RS50980B - Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba - Google Patents

Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba

Info

Publication number
RS50980B
RS50980B RSP-2009/0316A RSP20090316A RS50980B RS 50980 B RS50980 B RS 50980B RS P20090316 A RSP20090316 A RS P20090316A RS 50980 B RS50980 B RS 50980B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbonyl
methyl
dihydroxy
methylpiperazin
piperazin
Prior art date
Application number
RSP-2009/0316A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Swinnen
Agnes Bombrun
Jerome Gonzalez
Stefano Crosignani
Patrick Gerber
Catherine Jorand-Lebrun
Original Assignee
Merck Serono Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Serono Sa. filed Critical Merck Serono Sa.
Publication of RS50980B publication Critical patent/RS50980B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Derivat N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I),naznačeno time da: A se odabire iz -C(B)- i N; B je H ili B stvara vezu sa bilo R5 ili R7;R1 se odabire iz H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil C1-C6 alkil, heterocikloalkil C1-C6 alkil, heteroaril C1-C6 alkil, amino i alkoksi;R2 se odabire iz H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C8-cikloalkil,heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril;R3 se odabire iz H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil;R4, R5, R6 i R7 se nezavisno odabiraju od H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil;ili R4 i R7 form together a -CH2- linkage;n je broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6;Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiralni center (2) ima konfiguraciju odabranu između "S" i "R" i naznačeno time da hiralni center (3) ima "S"konfiguracije kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 29 patentnih zahteva.

Description

Polje tehnike
Ovaj pronalazak odnosi se na derivate N-hidroksiamida Formule (I), njihov farmaceutski sastav, i njihovu upotrebu za the terapiju i/ili profilaksu autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, raka, respiratornih bolesti i fibroze. Sasvim konkrentno, ovaj pronalazak je povezan za derivate N-hidroksiamida za modulaciju, odnosno inhibiciju aaktivnosti ili funkcije matriks metaloproteinaze, posebno gelatinaze i metaloelastaze.
Stanje tehnike
Metaloproteinaze su superporodica proteinaza (enzima koji su ime dobili po svojoj zavisnosti od jona jednog metala ion (cinka) na aktivnom položaju.
Matriks metaloproteinaze (MMPs) čine sub-porodicu metaloproteinaza čija je jedna od glavnih bioloških funkcija da katalizuje raspad vezivnog tkiva ili ekstracelilarne matrice svojom sposobnošću da hidrolizuje razuličite komponente tkiva ili matrice, kao što su kolageni, želatini, proteoglikani, fibronektini i elastin.
Porodica matriks metaloproteinaza dalje se deli po njihovoj funkciji i supstratima( Visse ai, 2003, Circ. Res., 92: 827- 839)\ obuhvata kolagene (MMP-1, MMP-8, MMP-13 i MMP-18), želatinaze (MMP-2 i MMP-9), stromelisine (MMP-3, MMP-10 i MMP-11), MMPs membranskog tipa (MT-MMP-1 do MT-MMP-6 i MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 i MMP-25), matrilisine (MMP-7 i MMP-26) i druge neklasifikovane MMPs kao što su metaloelastaze (MMP-12), enamelisine (MMP-20), epilisine (MMP-28), MMP-19, MMP-22 i MMP-23.
Uz njihovu ulogu na degradiranju vezivnog tkiva, MMPs su uključleni u biosintezu TNF-alfa i u post-translaciono procesiranje proteolize, odnosno odbacivanje biološki važnih proteina membrane( Hooper et ah, 1997, Biochem J., 321: 265- 279).MMPs na primer doprinose lokalnom razvoju i širenju malignih lezija i stoga su bili cilena suptanca za razvoj lekova protiv tumora{ Fingleton et al, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7( 3) :385- 397).Pokazano je da su poremećaji kao što su zapaljenske bolesti poput artritisa{ Clark et al, 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7( 1) : 19- 34),respiratorni poremećaji kao što su emfizem, ateroskleroza{ Galis et al., 2002, Circ. Res., 90:251- 262),neurološki poremećaji kao što su degenerativne bolesti nervnog sistema, multipla skleroza( Leppert et al, 2001, Brain Res. Rev.,Jtf;24P-257),periodontitis{ Ingman et al, 1996, J. Clin.<p>eriodontal, 23:127- 1132),prevremeni porođaj( Makratis et al, 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14( 3) : 170- 6) i zarastanje rana povezani saekspresijom i/ili aktivnošću MMPs.
Razvijen je široki spektar inhibitora matriks metaloproteinaze (MMPIs)( Skiles et al, 2001,
Curent Medicinal Chemishj, 8, 425- 474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63- 79;
Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12( l) :29- 43).Međutim, brojni MMPIs ispoljavaju mišićnoskeletni sindrom (tendonitis, fibroplazije, milazija, artralazija) kao dejstvo koje ograničava dozu. Sugerisano je da inhibicija MMP-1 ili MMP-14 može da bude odgovorna za ova dejstva.
Prema tome, postoji rastuća potreba da se razvijaju m inhibitori atriks metaloproteinaze sa dobro definisanim profilom specifičnopsti.
Zabeleženi su specifični inhibitori, posebno prema MMP-1, uključujući inhibitore MMP-13
( Stotnicki et al, 2003, Curent Opinion in Drug Discovery i Development, 6( 5) :742- 759),
inhibitore MMP-12( WO 01/ 83461),inhibitore MMP-2 i MMP-9{ Wada et al, 2002, J.
Biol. Chem. 45: 219- 232).
Vizoka relevantnost puta metaloproteinaze u nekim široko rasporostranjenim bolestima naglašava potrebu da se razviju inhibitori, uključujući selectivne inhibitore MMPs, posebno želatinaza kao što su MMP-2 i/ili MMP-9 i/ili MMP-12.
US2002/0115863 Al opisuje jedinjenja hidroksiamične kiseline. Ovi hidroksamati inhibiraju peptidil deformulaze (PDF), enzim koji je prisutan u prokariotama. Hidroksamati su opisani kao korisni antimikrobni agensi i antibiotici. Opisana jedinejnja ispoljavaju selektivnu inhibiciju peptidil deformulaze u poređenju sa drugim metaloproteinazama kao što su matriks metaloproteinaze (MMPs). Opisane su i metode sinteze i upotrebe.
Jedna razlika US2002/0115863 Al opisuje R-izomere na položaju 3 dok su jedinjenja ovog pronalaska S-izomeri. Kedinejnja ovog pronalaska se predlažu i u US2002/0115863 Al.
Kratak opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska jeste da se obezbede supstance koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju poremerćaja koji su povezani sa autoimunim poremećajima i/ili zapaljenskim bolestima, kardiovaskularnim bolestima, neurodegenerativnim bolestima, slogom, rakom, respiratornim bolestima, prevremenim porođajem, endometriozom i fibrozom.
Dodat icilj ovaog pronalaska jested a se obezbede supstance koje su pogodne za terapiju i/ili prevenciju multiple skleroze, artritisa, emfizema, hronične opstruktivne plućne bolesti i fibroze.
Svakako je i predmet ovog pronalaska da se obezbede to provide hemijska jedinjenja koja su u stanju da moduliraju, a posebno da inhibiraju aktivnost ili funckiju matriks metaloproteinaza, a posebno gelatinaza i elastaza kod sisara, i posebno kod ljudi.
Dodatni cilj ovog pronalaska jeste da se obezbedi jedna nova kategorija to provide farmaceutskih formulacija za lečenje i/ili prevencijuposredovanih boelsti koje su odabrane iz grupe autoimunih poremećaja, zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, šloga, raka, respiratornih bolesti, preveremenog porođaja, endometrioze i fibroze.
U svom prvom aspektu, ovaj pronazaka daje derivate N-hidroksiamida Formule (I):
naznačeno time da su A,R<1>,R<2>, R3,R4,R5,R<6>, R<7>,n definisani u detaljnom opisu.
U jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak daje upotebu jedinejnja u skladu sa Formulom (I) za upotrebu kao lek.
U trećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja u skladu sa Formulom (I) za pripremu jednog farmaceutskog sastava za lečenje poremećaja odabranih iz grupe autoimunih poremećaja, zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, sloga, raka, respiratornih bolesti, prevremenog porođaja, endometrioze i fibroze.
U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak daje jedan farmaceutski sastav koji obuhvata najmanje jedno jedinjenje u skladu sa Formulom (I) i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač, razblažiivač ili ekscipijent.
U sedmom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinejnja u skladu sa Formulom (IV):
naznačeno time da su A, R<1>, R2,R4,R5,R<6>, R<7>,n are definisani u detaljnom opisu. U osmom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom (V): naznačeno time da su A, R1, R2, R<4>, R<5>,<R6,>R71 n definisani u detaljnom opisu. U devetom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom (III):
naznačeno time da su A, R<1>, R<2>,R<4>,R<5>, R6 i R7 definisani u detaljnom opisu.
Detaljni opis pronalaska:
Sledeći paragrafi daju definicije različitih hemijskih delova koji čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i čija je namena da se primenjuju uniformno u celokupnim specifikacijama i u zahtevima, osim ako nije drugačije izričito navedeno u definiciji koja daje širu definiciju.
Izraz "MMPs" odnosi se na "matriks metaloproteinazes". Za novije prikaze MMPs, videti
Visse et al, 2003 gore; Fingleton et al, 2003, gore; Clark et al, 2003, gore i Doherty et
al, 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12( 5) :665- 707.
Dole se daju ilustrativni, ali ne ograničavajući primeri MMPs:
Kolagenaze:obično su povezane sa bolestima povezanim sa raspadom tkiva na bazi kolagena, npr. reumatoidni artritis i osteoartritis: MMP- 1 (poznat i pod imenom kolagenaza 1, ili fibroblastna kolagenaza), supstrats kolagen I, kolagen II, kolagen 111. gelatin, proteoglvcans. Smatra se da je prekomerna ekspresija ovog enzima povezana sa emfizemom, with hiperkeratozom i aterosklerozom, i prekomerno eksprimirana kod papilarnog karcinoma.
MMP- 8 (poznat i pod imenom kolagenaza 2, ili neutrofilna kolagenaza), supstrati kolagena I, kolagena II, kolagena III, kolagena V, kolagena VII, kolagena IX, prekomerne ekspresije želatina što može da dovede do hroničnih ulkus koji neće da zarastu.
MMP- 13 (poznat i pod imenom kolagenaza 3), supstrati kolagena I, kolagena II, kolagena III, kolagena IV, kolagena IX, kolagena X, kolagena KSIV, fibronektin, želatin, za koje je nedavno utvrđeno da su sami prekomerno eksprimirani kod raka dojke i uključeni u reumatoidni artritis.
Stromelizini:
MMP- 3 (poznat i pod imenom stromelizin 1), supstrati kolagena III, kolagena IV, kolagena V, kolagean IX, kolagean X, larninin, nidogen, gde se smatra daje prekomerna ekspresija uključena u aterosklerozua, aneurizme i restenoze.
Gelatinaze- smatra se da njihova inhibicija ima povoljno dejstvo na rak, a posebno na invazivno dejstvo i metastaze.
MMP- 2 (poznat i pod imenom gelatinaza A, 72 kDa gelatinaza, kolagenaze bazalne membrane, ili proteoglikanaza), supstrati Kolagena I, Kolagena II, Kolagena IV, Kolagena V, Kolagena VII, Kolagena X, Kolagena KSI, kolagena KSIV, elastin, fibronektin, želatin, nidogen, smatra se da su povezani sa progresijom tumora kroz specifičnost za tip IV Kolagen (vizoka ekspresija zabeležena kod solidnih tumoa i smatra se da je povezana sa njihovom sposobnošću da rastu, vrše invaziju, razvijaju nove krvne sudove i metastaziraju) i da su uključeni u akutnu inflamaciju i respiratorni distres sindrom{ Krishna et al, 2004,
Expert Opin. Invest. Drugs, 13( 3) : 255- 267).
MMP- 9 (poznat i pod imenom gelatinaza B, ili 92 kDa želatinaza), supstratis Kolagena I, Kolagena III, Kolagena IV, Kolagena V, Kolagena VII, kolagena X, Kolagena KSIV, elastin, fibronektin, gelatin, nidogen. Smatra se da je gore pomenuti enzim povezan sa progresijom tumora kroz specifičnost za tip IV Kolagen, da ga oslobađaju eozinofili kao odgovor na egzogene faktore kao što su zagađivači vazduha, alergeni I virusi, I a je uključen u inflamatorni odgovor kod multiple skleroze( Opdenakker et al, 2003, The Lancet Neurology, 2, 747- 756)i astmu i daje uključen u akutnu upalu pluća, respiratorni distres sindrom, hroničnu opstruktivnu plućna bolest (HOPB) i/ili astmu{ Krishna et al, 2004, gore).Smatra se da je MMP-9 uključen i u šlog{ Horstmann et al, 2003, Stroke,
34( 9) : 2165- 70).
Neklasifikovani MMPs:
MMP- 12 (poznat i pod imenom metaloelastaza, humana makrofagna elastaza, ili HME), supstrati fibronekctina, larninina, smatra se da igraju ulogu u inhibiciji tumorskog rasta i regulisanju inllamacija kao što su multipla skleroza( Vos et al, 2003, Journal of Neuroimmunolog) >, 138, 106- 114)i da igraju patološku ulogu kod emfizema, HOPB{ Belvisi et al, 2003, Inflamm. Res. 52: 95- 100)i kod ateroskleroze, aneurizme i restenoze.
Izraz " poremećaj povezan sa MMP " odnosi se na poremećaj koji može da se leči u skladu sa ovim pronalaskom koji obuhvata sve poremećaje kod kojih ekspresija i/ili aktivnost najmanje jednog MMP mora da se smanji nezavisno od uzroka takvih poremećaja. U takve poremećaje spadaju, na primer, oni koji su izazvani neodgovarajućom degradacijom ekstraceliularne matrice (ECM).
U ilustrativne, ali ne 1 ograničavajuće primerere poremećaja povezanih sa MMP spadaju: Rak kao što su tak dojke i solidni tumori; inflamatorni poremećaji kao što su na primer inflamatorna bolest creva i neuroinflamacija kao što je multipla skleroza; plućne boelsti kao što su hronična opstruktivan plućna bolest (HOPB), emfizem, astma, akutna pvoreda pluća, i akutni respiratorni distres sindrom; stomatološke boelsti kao što superiodontalna bolest i gingivitis; bolesti zglobova i kostiju kao što su osteoartritis i reumatoidni artritis; bolesti jetre kao što su fibroza jetre, ciroza i hronična bolest jetre; fibrotične bolesti kao što su pulmonarna fibroza, pankreatitis, lupus, glomeruloskleroza, sistemiska skleroza, fibroza kože, post-radijacijska fibroza i cistična fibroza; vaskularne patologije kao što su aneurizma aorte, ateroskleroza, hipertenzija, kardiomiopatija i infarkt miokarda; restenoza; oftalmološki poremećaji kao što su dijabetička retinopatija, sindrom suvog oka, degeneracija makule i ulceracija rožnjače i degenerative bolests centralnog nervnog sistema kao što su amiolrofična laterana skleroza.
"Ci-C6-alkil" odnosi se na monovalentne alkilne grupae koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj izraz se iiustruje grupama kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,ter/-butil,n-heksil i slično. Po analogiji, "C1-C12-alki]" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 12 atoma ugljenika, uključujući "Ci-C6-alkil" grupe i heptil, oktil, nonil, dekanoil, undekanoil i dodekanoil grupe, a "C1-C10-alkil" odnosi se na monovalentne aikil grupe koje imaju 1 do 10 atoma ugljenika, "Cj-Cs-alkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika i "C)-Cs-alkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 to 5 atoma ugljenika.
"Heteroalkil" odnosi se na Ci-Cj2 —alkil, po mogućstvu Ci-Cć-alkil, naznačeno time da najmanje jedan ugljenik bude zamenjen heteroatomom odabranim između O, N ili S, uključujući 2-metoksi etil.
"Aril" odnosi se na nezacićenu aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima samo jedan prsten( npr.,fenil) ili multiple kondenzovane prstenove( npr.,naftil). Aril uključuje fenil, naftil, fenantrenil i slično.
"Ci-Cć-alkil aril" odnosi se na arii grupe koje imaju CpCć-alkil supstituent, uključujući metil fenil, etil fenil i slično.
"Aril Cj-Cs-alkiP odnosi se na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući 3-fenilpropanoil, benzil i slično.
"Heteroaril" odnosi se na monocikličnu heteroaromatičnu, ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa spojenim prstenom. U posebne primere heteroaromatičnih grupa spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil. izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadia-zolil. 1,2,5-oksadiazolii, l,3,4-oksadiazolil,l,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksa-zolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ptalazinil, kvinoksalinil, cinnolinil, naptiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, izokvinolil, tetrazoiil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil. ksantenil ili benzokvinolil.
"Ci-Cć-alkil heteroaril" odnosi se na heteroaril grupe koje imaju a Cj-C6-alkil supstituent, uključujući metil furil i slično.
"Heteroaril Ci-C6-alkiI" odnosi se na Ci-Cć-alkiI grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući furil metil i slično.
"C2-C6-alkenil" odnosi se na alkenil grupe po mogućstvu one koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 ili 2 mesta alkenilne nezasićenosti. U preporučene alkenil grupe spadaju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2) i slično.
"C2-Cć-alkenil aril" odnosi se na aril grupe koje imaju jedan C2-C6-aIkenil supstituent, uključujući vinil fenil i slično.
"Aril C2-C6-alkenil" odnosi se na a C2-C6-alkenil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući fenil vinil i slično.
"C2-C6-aIkenil heteroaril" odnosi se na heteroaril grupe koje imaju jedan C2-C6-alkenil supstituent, uključujući vinil piridinil i slično.
"Heteroaril C2-Q,-alkenil" odnosi se na C?-C6-alkenil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući piridinil vinil i slično.
"C2-C6-alkinil" odnosi se na alkinil grupe posebno one koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1-2 mesta alkinil nezasićenosti, u preporučene alkinil grupe spadaju etinil (-OCH), propargii (-CH2C=CH), i slično.
"C3-C8-cikloalkil" odnosi se na zasićenu karbocikličnu grupu u kojoj od 3 do 8 atoma ugljenika imaju samo jedan prsten( npr.,cikloheksil) ili muitiple kondenzovane prstenove( npr.,norbornil). CVCVcikloalkil uključuje ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično.
"Heterocikloalkil" odnosi se na Cs-Cg-cikloalkil grupu u skladu sa gore datom definicjom, gde su do 3 atoma ugljenika zamenjena heteroatomima odabranim iz grupe koja se sastoji iz O, S, NR, R se definiše kao vodonik ili metil. Heterocikloalkil uključuje pirolidin, piperidin, piperazin. morfolin, tetrahidrofuran i slično.
"Ci-C6-alkil cikloalkiT odnosi se na C3-Cg-cikloalkil grupe koje imaju jedan Ci-C6-alkil supstituent, uključujući metil ciklopentil i slično.
"Cikloalkil Ci-CValkii" odnosi se na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan CrCs-cikloalkil supstituent, uključujući 3-ciklopentil propil i slično.
"Ci-C6-alkil heterocikloalkil" odnosi se na heterocikloalkil grupe koje imaju jedan Ci-Cg-alkil supstituent, uključujući 1-metilpiperazin i slično.
"Heterocikloalkil CpCValkii" odnosi se na Ci-Ce-alkil grupe koje imaju jedan heterocikloalkil supstituent, uključujući 4-metil piperidil i slično.
"Karboksi" odnosi se na grupu -C(0)OH.
"Karboksi C)-C6-alkir odnosi se na CrC6-alkil grupe koje imaju jedan karboksi supstituent, uključujući 2-karboksietil i slično.
"Acil" odnosi se na grupu -C(0)R gde R uključuju "Ci-Cn-alkil", po mogućstvu "C1-C6-alkil", "aril","hcicroaril", "CrC8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril C,-C6-alkil", "heteroaril Ci-C6-alkir\ 'C3-Cg-cikloalkil CrC6-alkil" ili "heterocikloalkil Ci-C6-alkiI". "Acil Ci-Cć-alkil" to Ct-C6-alkiI grupe koje imaju acil supstituent, uključujući acetil, 2-acetiletil i slično.
"Acil aril" odnosi se na aril grupe koje imaju acil supstituent, uključujući 2-acetilfenil i slično.
"Aciloksi" odnosi se na grupu -OC(0)Rgde R uključuju H, "CrC6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil'\ '■Cr,-Cs-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril CrC6-
alkil" ili "heteroaril C|-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenir', "aril C2-C6-alkinil", "helcroari! CVC6-alkinil", "cikloalkil Ci-C5-alkil", "heterocikloalkil Ci-C6-alkil".
"Aciloksi Cj-CValkil" odnosi se na Cj-C6-alkil grupe koje imaju jedan aciloksi supstituent, uključujući propionski kiseli etil ester i slično.
"Alkoksi" odnosi se na grupu -O-R gde R uključuje "Ci-C6-alkil" ili "aril" ili "hetero-aril" ili "aril Ci-C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C&-alkil". Preporučene alkoksi grupe uključuju na primer, metoksi, etoksi. fenoksi i slično.
"Alkoksi Ci-C(1-aikir odnosi se na alkoksi grupe koje imaju jedan CrC6-alkil supstituent, uključujući metoksi, metoksietil i slično.
"Alkoksikarbonil" odnosi se na the grupa -C(0)OR gde R uključuje H, "Cj-C6-aIkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili"aril C,-C6-alkil" ili "heteroaril Cj-Ce-alkiP' ili "heteroalkil". "Alkoksikarbonil C|-C,-alkil" odnosi se na Ci-C5-alkil grupe koje imaju jedan alkoksi karboni! supstituent, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slično. "AminokarboniP odnosi se na grupu -C(0)NR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik ili C|-G,-alkiI ili aril ili heteroaril ili "aril Ci-C6-a!kil" ili "heteroaril Ci-Cć-alkil", uključujući N-fen i I formamid.
"Aminokarbonil CpCr^alkil" odnosi se na Ci-CV-alkil grupe koje imaju jedan aminokarbonil supstituent, uključujući 2-(dimetilaminokarbonil)etil, N-etil acetamid, N,N-Dietil-acetamid i slično.
"Acilamino" odnosi se na grupu -NRC(0)R' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Cj-C6-alkil", "C2-C(,-alkenil", "C2-C6-alkinil", "Cj-Cg-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril CrC6-a)kil" ili "heteroaril CrC6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenir."aril C2-C6-a)kinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil CrC6-alkil", "heterocikloalkil Cj-Cy alkil".
"Acilamino CrC6-alkii" odnosi se na Cj-Cć-alkiI grupe koje imaju jedan acilamino supstituent, uključujući 2-(propionilamino)etil i slično.
"Ureido" odnosi se na grupu -NRC(0)NR'R" gde je svaki R, R', R" nezavisno vodonik, "Ci-C6-aIkil", "C2-CVa!kenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroarif,"aril Ci-C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil",
"heteroaril C2-C(,-alkenir, "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil C,-Cć-alkil", "heterocikloalkil C|-C6-alkil", i gde R' i R", zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, mog opziono da formiraju jedan 3-8-člani heterocikloalkil prsten.
"Ureido Ci-C(,-a!kir odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan ureido supstituent, uključujući 2-(A',-metilureido)etil i slično.
"Karbamate" odnosi se na grupu -NRC(0)OR' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Ci-C6-alkil", "C2-C()-alkcnil \ "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikIoalkir, "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "CrC:6-aikil aril" ili "heteroaril CrC6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenir. -aril C2-C6-alkiniI", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Cj-C6-a]kil", "heterocikloalkil Ci-CValkil".
"Amino" odnosi se na grupu -NR' gde je svaki R,R' nezavisno vodonik ili "G-Cć-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira jedan 3-8-člani heterocikloalkil prsten.
"Amino C|-C()-alkil" odnosi se na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan amino supstituent, uključujući 2-( l-pirolidinil)etil i slično.
"Amonijum" odnosi se na jednu pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>R'R", gde je svaki R,R',R" nezavisno "CrC6-alkil" ili "G-C6-alkil aril" ili "CrC6-aIkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili •'heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira jedan 3-8-člani heterocikloalkil prsten.
"Amonijum d-C,,-alkil"' odnosi se na C|-Cć-alkiI grupe koje imaju jedan amonijum supstituent, uključujući 1 -etilpirolidinium i slično.
"Halogen" odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo atome.
"Sulfoniloksi" odnosi se na grupua -OS02-R naznačeno time da se R odabira između sledećih: H, "G-G-alkir. "Ci-Cć-alkil" supstituisani halogenima,npr.,-OS02-CF3grupa, "C2-C6-alkenir\ "CVCValkinil", "C3-C8-cikIoalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril CrC6-alkif ili -heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-Cć-alkenil", "aril C-C(,-alkiniI", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil CrC6-alkil", "heterocikloalkil CrC6-alkil".
"Sulfoniloksi C -C'6-alkil" odnosi se na Ci-Cg-alkil grupe koje imaju jedan sulfoniloksi supstituent, uključujući 2-(metilsulfoniloksi)etil i slično.
"Sulfonil" odnosi se na grupa "-SO2-R" naznačeno time da R bude odabran između sledećih: H, "aril". "heteroaril", "C|-C6-alkiI", "Ci-C6-alkil" supstituisani halogenima,npr.,-SO2-CF3grupa. "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril"."aril G-C6-alkil" ili "heteroaril C,-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril CVCValkenil". "aril C2-Cć-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinir', "cikloalkil G-Ce-alkil", "heterocikloalkil C,-C6-alkil".
"Sulfonil Ci-C6-a]kil" odnosi se na C|-C5-alkil grupe koje imaju jedan sulfonil supstituent, uključujući 2-(metilsullbnil)etil i slično.
"Sulfinil" odnosi se na a grupa "-S(0)-R" naznačeno time da R se odabire iz H, "G-C6-alkil", "Ci-G-alkir supstituisani sa halogenima,npr.,a -SO-CF3 grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil","CrCs-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril G-C6-alkil" ili "heteroaril C,-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil CrCć-alkil".
"Sulfinil G-Ch-alkil" odnosi se na Ci-Ce-aikil grupe koje imaju a sulfinil supstituent, uključujući 2-(metilsullinil)etiI i slično.
"Sulfanil" odnosi se na grupas -S-R gde R uključuje H, "G-C6-alkil", "Ci-C6-a!kil" supstituisani sa halogenima,npr.,a-SO-CF3grupa, "C2-C6-aIkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkir". "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril CrC6-alkil" ili "heteroaril Cj-C6-alkil", "aril C2-G,-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "alkinilheteroaril C2-C6" "cikloalkil G-C6-alkil", "heterocikloalkil C,-C6-alkil". Preferirane sulfanil grupe uključuju metilsulfanil, etilsulfanil, i slično.
"Sulfanil Ci-Cć-alkil" odnosi se na G-Cs-alkil grupe koje imaju jedan sulfanil supstituent, uključujući 2-(etilsulfanil)etil i slično.
"Sulfonilamino" odnosi se na grupu -NRS02-R' gde svaki R, R' uključuju nezavisno vodonik, "C,-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloa]kil", "heterocikloalkil"."aril","heteroaril", "aril G-C6-alkiI" ili "heteroaril G-C6-alkil", "aril
C2-C6-alkenil'-. '-heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-aIkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil G-G-alkil"."heterocikloalkil C]-C6-alkil".
"Sulfonilamino C-C^-aikil" odnosi se na G-C6-alkil grupe koje imaju a sulfonilamino supstituent, uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i slično.
"Aminosulfonil" odnosi se na grupu -S02-NR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "CrC6-alkil". "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkiniI", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil". "aril","heteroaril", "aril C,-C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil". "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-aIkinil", "cikloalkil G-G-alkil","heterocikloalkil CrC6-alkiI".
"Aminosulfonil G-CV-alkM" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan aminosulfonil supstituent, uključujući 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i slično.
"Supstituisani ili nesupstituisani": Ako nije drugačije ograničeno definicijom pojedinačnog supstituenta, gore navedene grupe, kao što su "alkenil", "alkinil", "aril", "heteroarisa od 1 do 5 supstituenata koji su odabrani iz grupa koje sadrže "G-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "cikloalkil". "heterocikloalkil", "aril C,-C6-alkil ", "heteroaril C,-C6-aIkil ", "cikloalkil G-CValkil". "heterocikloalkil Ci-C6-alkil", "amino", "amonijum", "acil", "aciloksi", "acilamino"."aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "karbamat", "heteroaril","sulfinil". "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano. hidroksi. merkapto, nitro, i slično.
"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" odnosi se na soli ili komplekse doloe navedenih jedinjenja Formule (l).Primeri takvih soli uključuju, ali nisu ograničeni na bazni dodatak soli koji se formira reakcijom jedinjenja Formule (I) sa organskim ili neorganskim bazama kao što su hidroksid, karbonat ili bikarbonat metalnog katjona kao što su oni odabrani u grupi koja se sastoji od alkalnih metala (natrijum, kalijum ili litijum), alkalnih zemljanih metala (npr. kalcijum ili magnezijum), ili orgaskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim alkil aminom. Soli amina izvedene iz metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glukamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanediamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenediamina, N-
metilmorfolina. prokaina, piperidina, piperazina i slično se takođe uzimaju u obzir i ulaze u obim ovog pronalaska.
Uključene suz i soli koje se bodijaju kiselinskim dodatkom soli koja se pravi sa neorganskim kiselinama (npr. Hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, i slično), kao i soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, sukcinilna kiselina, jabučna kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoična kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, algininska kiselina, poliglutaminska kiselina, natalenska sulfonična kiselina, naftalenska disulfonična kiselina, i poli-galakturonska kiselina.
"Farmaceutski aktivni derivat'" odnosi se na svako jedinjenje koje po davanju primaocu, može da na direktan ili indirektan način dovede do aktivnosti koja je ovde opisana. Izraz "indirektno" obuhvata i prolekove koji se mogu konvertovati u aktivni oblik leka preko endogenih enzima ili metabolizma. Pomenuti prolek je se sastoji od samog jedinjenja aktivnog leka i hemijske grupe za maskiranje. OIvakva grupa za maskiranje može da bude ciklični acetonid Formule (F) naznačeno time da Y bude metil ili vodonik, i Y' bude metil, C2-C4alkil, fenil, benzil. opciono supstituisani sa jedan do tri supstituenta odabranih između sledećih: C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, hloro i fluoro;A,R<1>,R2,R<4>, R\ R<6>, R<7>'nsu definisani u detaljnom opisu.
"Enantiomerni višak" (ee) odnosi se na proizvode koji se dobijaju asimetričnom sintezom, t.j. sintezom koja uključuje ne-racematne početne materijale i/ili reagense ili sintezu koja
uključuje najmanje jedan enantioselektivni korak, gde se dobija višak jednog enantiomera reda veličine od najmanje oko 52% ee.
"Interferon" ili"IFN", kako se okoji uključuje comprising na primer svaki tip IFNs koji je pomenut u gornjem podnaslovu "Polje tehnike". Posebno se u gornju definiciju uključuju IFN-a, IFN-p i IFN-y. IFN-|3je preporučeni IFN u skladu sa ovim pronalaskom. IFN-P pogodan u skladu sa ovim pronalaskom komercijalno je dostupan npr. kao Rebif® (Serono), Avonex®
(Biogen) ili Betaferon® (Schering).
Izraz "interferon-beta (IFN-beta ili IFN-p)", kako se ovde koristi, ima nameru da uključi fibroblast interferon a posebno humanog porekla, kako se dobija izolacijom iz bioloških tečnosti ili kako se dobija tehnikom rekombinacije DNA iz prokariotskih ili eukariotskih ćelija domaćina, kao i njihove soli, funkcionalni derivati, varijante, analozi i aktivni fragmenti. Po mogućstvu. IFN-beta ovde treba da označava rekombinannti Interferon beta-la.
IFN-P pogodan u skladu sa ovim pronalaskom komercijalno je dostupan npr. kao Rebif®
(Serono), Avonex® (Biogen) ili Betaferon® (Schering). Upotreba interferona humanog porekla se takode preferira u skladu sa ovim pronalaskom. Izraz interferon, kako se ovde koristi, treba da obuhvati soli, funkcionalne derivate, varijante, analoge i njihove aktivne fragmente.
Rebif® (rekombinantni interferon-P) predstavlja najnovije dostignuće u terapiji interferonom za multiplu sklerozu (MS) i predstavlja značajan napredak u terapiji. Rebif® je interferon (IFN)-beta la, koji se proizvodi u ćelijskim linijama sisara. Utvrđeno je da interferon beta-la kada se daje supkutano tri puta nedeljno, da je efikasan za lečenje Relapsno-recidivirajuće multiple skleroze (RMS). Interferon beta-la može da ima pozitivno dejstvo na dugoročni tok MS tako što će smanjiti broj i težinu recidiva i smanjiti opterećenje bolečću i aktivnost i bolesti mereno pomoću MRI.
Doziranje IFN-P u lečenje relapsno-recidivirajuće MS u skladu sa ovim pronalaskom zavisi od tipa IFN-P koji se koristi.
U skladu sa ovim pronalaskom, gde je IFN rekombinantni IFN-plb koji se proizvodi u E. Coli, komercijalno dostupan pod zaštićenim imenom Betaseron®, može biti preferirano da se daje supkutano svaki drugi dan u dozi od oko 250 do 300 pg ili 8 MIU do 9.6 MIU po osobi.
U skladu sa ovim pronalaskom, gde je IFN rekombinantni IFN-pia, proizveden u ćelijama jajnika kineskog hrčka ( ćelije CHO), komercijalno dostupan pod zaštićenim imenom Avonex®, može biti prederirano da se daje intramuskularno jednom nedeljno u dozi od oko 30u.g do 33 u.g ili 6 MIU do 6.6 MIU po osobi.
U skladu sa ovim pronalaskom, gde je IFN rekombinantni IFN-pia, proizveden u ćelijama jajnika kineskog hrčka ( ćelije CHO), komercijalno dostupan pod zaštićenim imenom Rebif®, može biti preferirano da se daje supkutano tri puta nedeljno (3XN) u dozi od oko 22 do 44 pg ili 6 MIU do 12 MIU po osobi.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli Formule (I) su kiselinski dodaci soli formirani sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat ili bisulfat, fosfat ili vodonik fosfat, acetat, benzoat, sukcinat, fumarat, maleat, laktat, citrat, tartrat, glukonat, metanesulfonat, benzenesulfonat, ipara-toluenesulfonat soli.
Sada je utvrđeno da su jedinjenja ovog pronalaska modulatori matriks metaloproteinaza, posebno gelatinaza i elastaza, uključujući MMP-2 i/ili MMP-9 i/ili MMP-12. Kada se enzim matriks metaloproteinazeinhibira uz pomoć jedinjenja ovog pronalaska, inhibirani MMP(s) nisu u stanju da vrše enzimska, biološka i/ili farmakološka dejstva. Jedinjenja ovog pronalaska su prema tome korisna za prevenciju i terapiju autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, preveremenog porođaja, endometrioze, neurodegenerativnih bolesti, sloga, raka, respiratornih bolesti i fibroze.
U jednom svom obliku, ovaj pronalazak daje derivates Formule (I)
naznačeno time da:
A se odabite od sledećih -C(B)- i N;
B je H ili B formira vezu sa biloR<3>ili R<7>;
R<1>se odabire iz sledećih: H; opciono supstituisani Ci- Ce alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; opciono supstituisani C3-Cg-cikloalkil, uključujući cikloheksil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, halofenil kao što su fluorofenil (npr. 2-fluorofenil. 4-fluorofenil, 3-hlorofenil), hlorofenil (npr. 2-hlorofenil, 4-hlorofenil), hloro-2-fluorofenil i 2-fluoro-5-metoksifenil, cikloalkil fenil (npr. 4-cikloheksilfenil), alkil fenil (npr. 4-propilfenil. 4-tert-butilfeniI, 4-metil fenil), alkoksi fenil kao što su metoksi fenil (npr. 4-metoksifenil. 3,4-dimetoksifenil, 3-metoksifenil, 3-fluoro-4-metoksi fenil. 3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil), butoksi fenil (npr. 4-tert-butoksifenil), propoksi fenil (npr. 4-izopropoksifenil, 3-fluoro-4-izopropoksi fenil) i etoksi fenil (npr. 4-etoksifenil, 4-propoksi fenil, 2,2,2-trifluoroetoksifenil), cijanofenil (npr. 2-cijanofenil), trifluorometil fenil (npr. 4-trifluorometil fenil), trifluorometoksi fenil (4-trifluorometoksi)fenil), sulfonil fenil (npr. 4-(metilsulfonil)fenil, 4-(trifluorometil sulfonil)), amino fenil (npr. 4-(dimetilamino)fenil), bifenil (npr. 4-bifenil. metoksi bifenil, 4-fluorobifenil-4il, 4-metoksi bifenil-4-il, 4-bromobifenil-4iI), oksazolil fenil (npr. 1,3-oksazol-5-il)fenil i benzofuranil fenil (npr. 1-benzofuran-3-il)fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil (npr. 4-metilpiridin-2-il, 6-metilpiridin-2-il), halo piridinil kao što su hloro piridinil (npr. 6-hloropiridin-2-il, 5-hloropiridin-2-iI, 3,5-dihloropiridin-4-il) i bromo piridinil (5-bromopiridin-2-il), trifluorometil piridinil (npr. 3-(trifluorometil)piridin-2-il, 4-(trifluorometil)piridin-2-il, 5-(trifluorometiI) piridin-2-il), cijano piridinil (npr. 5-cijanopiridin-2-il), fenil piridinil (npr. 5-fenil piridin-2-il) i opciono supstituisani fused piridinil (npr. 4-[6-metil-2-(trifluorometil)kvinolin-4-il], 4-kvinolin-3-il, 4- kvinolin-5-il); uključujući opciono supstituisani pirazinil (npr. 4-pirazin-2-il); uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil (npr. 3-feniI-1,2,4-tiadiazolil-5-il); uključujući opciono supstituisani pirimidinil (npr. 4-pirimidinil-2-iI, 5-fluoropirimidin-2-il): uključujući opciono supstituisani oksadiazolil kao što su 5-feniI-l,2,4-oksadiazol-3-il, 4-piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il, 5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il i 5- (4-fluorofenil)-l ,3,4-oksadiazol-2-il; uključujući opciono supstituisani benzofuranil (npr. l-benzofuran-5-il); uključujući opciono supstituisani tienil (npr. 5-hloro-2-tienil) i uključujući opciono supstituisani benzodioksolil (npr. l,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il); opciono supstituisani CrCs-cikloalkil Cj-Cćalkil; opciono supstituisani heterocikloalkil CrC6alkil, uključujući 2-morfolin-4-iletil; opciono supstituisani heteroaril C\- C(, alkil, uključujući 2-tienil etil; opciono supstituisani amino, uključujući opciono supstituisani fenil amino (npr. fenil amino, 3-metoksifenil amino, 3-(dimetilamino)fenil amino, 4-etoksifenil amino), heteroaril amino (npr. 4-trifluorometil)pirimidin-2-il. 3-aminopiridin-2-il) i opciono supstituisani alkoksi, uključujući 4-(piridin-2-iloksi), 4-(trifluorometil)fenoksi i 2-hlorofenoksi;
R se odabire iz sledećih: H; opciono supstituisani C\- Ce alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; opciono supstituisani CVCs-cikloalkil, uključujući ciklopentil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani alkoksi kao što su fenil-metilene-oksi; opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, etoksi fenil ili trifluorometoksi fenil i opciono supstituisani heteroaril;
R se odabire iz sledećih: li. opciono supstituisani C|-Cćalkil, opciono supstituisani C2-C6alkenil i opciono supstituisani C:-Cćalkinil;
R4,R5,R<6>i R' se nezavisno odabiraju od H; opciono supstituisani Ci-C6alkil, uključujući metil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; ili R<4>i R<7>mogu zajedno da formiraju vezu -CH2-, na primer da naprave sa piperazineskim prstenom jedan 2,5-diazabiciklo[2.2. i ]hept-2-il prsten;
nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
Ugljenici (2) i (3) su dva hi ral na centra, naznačeno time da hiralni centar (2) ima jednu konfigutraciju koja se odabire iz među "S" i "R" i naznačeno time da hiralni centar (3) ima jednu "S" konfiguraciju.
Ova "S" konfiguracija hiralnog centra (3) je takva da se prerpostavlja da R<2>koji nosi ugljenik ima najniži prioritet među ugljenicima po Cahn-Ingold-Prelog pravilu hiralnosti
(videti Eliel et al., 1994, in " Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley lnterscience).
Dodatni hiralni centri mogu tla budu prisutni ujedinjenjima u skladu sa Formulom (I) i ovaj pronalazak ima nameru da obuhvati i optički aktivne forme kao što su enantiomeri, diastereomeri i njegove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa Formulom (I), gde je konfiguracija hiralnog centra (3) "S".
U preporučenom obliku, pronalazak Formule (I) ima sledeću Formulu la:
naznačeno time da A se odabire iz -CH i N; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R71 n su definisani u detaljnom opisu.
U drugom preporučenom obliku, pronalazak Formule (I) ima sledeću Formulu lb:
naznačeno time da je A atom ugljenika, a da su iR<1>,R<2>, R<3>, R<4>, R6, R7 ' n definisani u detaljnom opisu.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da se R1 odabire iz opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heteroarila.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<2>se odabire iz I I. opciono supstituisanog Ci-Cćalkila, opciono supstituisanog C2-C&alkenila i opciono supstituisanogi C2-C6alkinila.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R"se odabire iz opciono supstituisanog Ca-Cs-cikloalkila, uključujući ciklopentil i opciono supstituisani heterocikloalkil.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time daje R2 opciono supstituisani alkoksi, kao što su fenil-metilen-oksi.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R2 bude aril kao sto je opciono supstituisani fenil.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R3 bude H.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R4. R5 i R7 budu H.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da se R<6>odabire iz H i opciono supstituisanih G-Cć alkila, uključujući metil.
U još jednom dodatnom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R6 bude H.
U još jednom dodatnom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R6 bude metil.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time daR<4>iR<7>mogu zajedno da formiraju jednu -CH2- vezu, na primer da sa jednim piperazinskim prstenom formiraju 2,5-diazabiciklo[2.2. l]hept-2-il prsten .
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da konfiguracija hiralnih ugljenika bude (2S), (3S).
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da konfiguracija hiralnih ugljenika bude (2R), (3S).
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da A bude N.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da A bude -CH.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<1>se odabire iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil cijanofenil. trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil, 4-hloro-2-fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil, alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil. amino fenil. oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući opciono supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;
R se odabire iz sledećih: H; opciono supstituisani Cj-Cćalkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C.VG, alkenil, opciono supstituisani C2-C6alkinil i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilene-oksi;
R<3>,R<4>,R<5>iR<7>suH;R° se odab ire iz H i metila; A je N; i nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6, preferecnijalno odabran između I, 2 i 3.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da se R1 odabire iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil. alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil. amino fenil. oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril. uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil. trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fuzirani piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;
R<2>se odabire iz sledećih: H; opciono supstituisani C|-C6alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6alkenil, opciono supstituisani C2-C6alkinil i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilene-oksi;
R<3>, R<4>, R<5>iR'suH; R<6>se odab ire iz H i metila; A je -CH; i n je broj odabran između sledećih 1. 2. 3, 4, 5 i 6. preferencijalno odabran između 1, 2 i 3.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da se R<1>odabire iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil. trifluorometil fenil. trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil. alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril. uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil. trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil: uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil: uključujući opciono supstituisani tienil; supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;
R se odabire iz sledećih: H; opciono supstituisaniC\- Cealkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil, opciono supstituisani C2-Cćalkinil i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilene-oksi;
R<3>i R<5>are I I: Rh se odabire iz 11 i metil; R<4>i R<7>can form together a -CH2- linkage; A is N; i nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3,4, 5 i 6, preferencijalno odabran između 1, 2 i 3.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da se R<1>odabire iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil. trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil. alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil. amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil. trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući opciono supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;
R is opciono supstituisani aril. uključujući opciono supstituisani fenil, kao što su etoksi fenil;
R<3>,R<4>, R<5>i R7 su H; R<6>se odabire iz H i metila; A je N; i nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6, preferencijalno odabran između 1, 2 i 3.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da se R<1>odabire iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil. alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil (npr. l-benzofuran-3-il)fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući opciono supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;
R2 je opciono supstituisani fenil. kao što su etoksi fenil;
R3, R4, R5 i R7su H; R6 se odabire iz H i metila; A je N; i n je 3.
U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (lb) naznačeno time da se R<1>odabire iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil. trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil: alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil (npr. l-benzofuran-3-il)feniI; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil. fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil: uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući opciono supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstitu isan i benzod ioksol i I;
R<2>se odabire iz sledećih: II: opciono supstituisani Cj-Cćalkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani CVCr, alkenil, opciono supstituisani C2-C6alkinil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilene-oksi;
R3,R4iR6su H;
nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6, preferencijalno odabran između 1, 2 i 3.
Jedinjenja ovog pronalaska uključuju posebno one odabrane iz sledećih grupa: (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(2-piridinil)-l-piperazinil]karboniI} heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-l-piperazinil] karboniI}heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5Hiietil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin piperazin-! -il} karboni l)heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]karbonil} heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il] karboniljheksanamid; (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-N.2-dihidroksi-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]karbonil}heksanamid: (2S,3S)-6-(4-etoksiienil)-N.2-dihidroksi-3-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil] karboni I} heksanamid; (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-N.2-dihidroksi-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-l i l]karbon i I} heksanam id: (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-3-|[(2R)-4-(2-fiuorofenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksiheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-iI] karbonil}heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil} heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoksifeniI)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-N,2-di hidroksi-5-metilheksanamid; (2S3o>3-{[(2/0-4-(2-fluoro^^ metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-3-i [4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-5-metil heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-hloro-2-nuorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorotenil)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2R,3S)-3-{[(lS,4S)-5-(4-nuorofeni0-2,5-diazabiciklo[2.2J]hept-2Hl]karbonil>-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-melil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil]heksanamid; (2R3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-l-il} karbon i l)heksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil] heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-meti!-4-[4-(trifIuorometoksi)fenil] piperazin-1-il}karbonil)heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorolcnil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4K3-hlorofenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{l4-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il] karbon il}heksanamid; (2S,3S)-lM,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metii-4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-I-iljkarbonil} heksanamid; 3-[(4-biienil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-3,4-dideoksi-l-(hidroksiamino)-5-0-(fenilmetil)-L-treo-pentose; (2R,3S)-3-({4-|5-(4-fluoi o(eni I)-1,3,4-oksadiazol-2-i!]piperidin-l-il}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluoroi'cnil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]karboniI}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-iI)karbonil] heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il]karbonil} heksanamid; (2R,3S)-3-{ [4-(4-h!orofen i I )-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-il]karboniI }-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[4-(2-fliiorofcnil)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-rneti[ heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-iI]piperazin-l-il} karbon i l)heksanamid: (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(5-hloropiridin-2-il)piperazin-l-il]karboniI}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2S3S)-3-{[(2R)-4-(4-hl()rofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-n)ctil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-1 -il }karbonil)hcksanamid; (2R,3S)-3-benzil-N,2-dihidroksi-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)feniI]piperazin-l-il} butanamid; (2S,3S)-3-benzi)-N,2-dihidroksi-4-{(2R)-2-meti]-4-[4-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-1-il }-4-oksobutanamid; (2R,3S)-N,2-di!iidroksi-3-metil-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il} butanamid; (2S)-N,2-dihidroksi-3-mctil-4-K2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il}-4-oksobutanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-nuorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N>2-di hidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-di hidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5Hiietil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(rnetiIsulfonil)fenil] piperazin-1-il} karboni l)heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-!l(2R)-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-rnetilpiperazin-l-iI] karbonil}-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(l-benzofuran-3-iI)fenil]-2-metiIpiperazin-l-iI}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid: (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoksifenil)piperazin-l-il] karbon i I} heksan amid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-mctil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil] piperazin-1-iI}karbonil)heksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-te!i-butilfenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S3S)-3-{[(2R)-4-(5-f]iioropirirnidin-2-ii)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-di hidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-nictil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propiIfeniI)piperazin-l-iI] karbon i 11 heksanamid;
(2S,3S)-3-(ciklopentilmetil)-N,2-dihidroksi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifiuorometoksi) feniljpiperazin-1-il}-4-oksobutanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l,3-bcnzodioksol-5-iI)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-||(2R)-4-(4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karboniI}-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5Hiietil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)sulfoniI] fenil}piperazin-1 -iI)karbonil|heksanamid;
(2S,3S)-N,2-diln'droksi-3-:K2R)-4-(4'-metoksibifenil-4-i!)-2-metilpiperazin-l-i!] karbonil}-5-metil heksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cikloheksilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l-benzofuran-5-il)-2-metiIpiperazin^ metilheksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2Hlinuoro-l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karboniI}-N,2-d i h i d roks i - 5 -met i I he k sa n am id;
(2S3S)-3-{[(2R)-4-(34luoro-4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-metilpiperazin-l-iI] karboni!}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanainid;
(2S,3S)-3-( {(2R)-4-[3-nuo!()-4-(triflLiorometoksi)fenil]-2-metil piperazin-l-il} karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-3-il-piperazin-l-il]
karbon i I} heksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-mctil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metil fenil) piperazin-l-il] karboni I (heksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-||(2R)-4-(3-metoksifenil)-2-metil piperazin-l-il]karbonil}-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-3-[[(2R)-4-(4'-brornobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksi-5-meti I heksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-meti[-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil] piperazin-1-i 1} karboni Dheksanamid;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-4-(4-izopropoksifenil)-2-metil piperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanamid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-6-il piperazin-l-il] karboni! J heksanamid;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-l-il}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksananiid;
(2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metiJ-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(l,3-oksazol-5-il)fenil] piperazin-1-il}karbonil)heksanamid;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metilpiperazin-l-il}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-meti I heksanam id.
U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daju se Derivati N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za upotrebu kao medikament.
U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daje se farmaceutski sastav koji obuhvata najmanje jedan N-hidroksiamid derivat u skladu sa ovim pronalaskom i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens.
U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba Derivati N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (1) za pšripremu medikamenta za profilaksu i/ili terapiju poremećaja odabranih iz sledećih: autoimuni poremećaji, zapaljenske bolesti, šlog, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, rak, respiratorne bolesti i fibroza, uključujući multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, artritis, astmu, emfizem, prevremeni porođaj, endometriozu. hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, bolesti pluća jetre, fibrozu pankreasa , fibrozti kože i fibrozu jetre.
U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili lečenje poremećaja odabranih iz sledećih: inflamatornaa bolest creva, multipla skleroza i reumatoidni arthritis.
U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili lečenje poremećaja odabranih I zsledećih: astma, emfizem i hronična opstuktivna plućna bolest.
U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili lečenje poremećaja odabranih iz sledećih: fibroze pluća, pankreasa, kože i jetre.
U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (1) za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili lečenje poremećaja naznačeno time da je taj poremećaj rak
U dodatnom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (IV):
naznačeno time da A, R<1>. R<:>.R<4>,R5, R<6>,R<7>i n budu kao što su gore definisani.
U još jednom dodatnom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (IV) odabrano iz sledećih grupa: (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(2-piridinil)-l-piperazinil] karboniI}butil)-l,3-dioksoIan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((I S)-3-metil-I-{[4-(3-feniI-l,2,4-tiadiazol-5-il)-l-piperazini!] karbonil}butil)- i .3-dioksolan-4-on; (5S)-2.2-dimetil-5-[(IS)-3-inetil-l-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluoro metiI)piridin-2-il]piperazin-I -iI j karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2.2-dimetil-5-((IS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-piirđiniI) piperazinil] karbon il}butil)-1.3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetiI-5-((lS)-3-inetil-l-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-iIpiperazin-I-il] karbonil}butil)-1.3-dioksokin-4-on; (5S>5-((lS)-4-(4-etoksilcnii)-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] karbonil}butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-4-(4-etoksifcnil)-l-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] karbonil}butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on: (5S)-5-((lS)-4-(4-etoksirenii)-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil) piperazinil] karbonil}butil)-2.2-dimetil- i ,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(( lS)-4-(4-etoksifen i I)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazinil] karbonil}butil)-2.2-dimetil-1.3-dioksolan-4-on; (5S)-2.2-dimetil-5-((lS)-3-ineiil-l-{[(2R)-2-metil-4-pirirnidin-2-ilpiperazin-l-il] karbonil}butil)-1,3-dioksokm-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-nKHil-l-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}butii)-L3-dioksolan-4-on; (5S)-5-[(lS)-l-( !(2R)-4-|2-IUioro-5-(metiloksi)fenil]-2-metilpiperazin-l-iI}karbonil) -3-metilbuti l]-2,2-dimetil-1.3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-!j(2R)-4-(:^!^uorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on: (5R)-5-(( 1S)-1 -! 14-(4-meioksirenil)piperazin-1 -il]karbonil }-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l ,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(( 1S)-1 -! i (2R)-4-( -1 -hloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1 -il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1.3-đioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{|(2R)-4-(5-idoropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-di metil- 1,3-dioksolai i-l -on; (5R)-5-((IS)-l-{ |4-(4-niiomfenil)piperazin-l-il]karbonil}-3-metilbuti])-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-(( 1S)-1 - {| (1 S.4S)-.v i 4-tluorofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2. l]hept-2-il]karbonil}-3-metilbuti!)-2,2-dimetil-1.3 dioksolan-4-on; (5R)-2.2-dimetil-5-f( 1 S)-3-inctil-l-[(4-piridin-2-ilpiperazin-I-il)karbonil]butil}-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2.2-dimetil-5-[(lS)-3-metil-l-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-U karbonil)butil]-1.3-dioksolan-4-on; (5R)-5-(( 1 S)-l -! f4-(2-lliiorofenil)piperazin-l -il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2.2-dimetil-5-{(IS)-3-inetil-l-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)karbon dioksolan-4-on; (5S)-2.2-dimetil-5-{(lS)-3-nietil-]-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)oksi] fenil}piperazin-l -il)karboiiii |butil}-l ,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(( 1S)-1 -{l(2R)-4-liilcnil-4-iI-2-metMpiperazin-I-il]karboni!}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on: (5S)-5-((lS)-l-{|(2S)-4-(2-jkiorofenil)-2HTietilpiperazin-l-il]karbonil}-3-rneti] butil)-2,2-dimet i I -1,3 -d i o k so I a n -4 - o n: (5S)-5-((lS)-!-{l(2R)-4-(:i-iHorofeniI)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil>-3-iTietil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on: (5R)-22-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{^ karbonil}butil)-l J-đioksolan-4-on; (5S)-2.2-dimetil-5-(( 1 S)-3Hncti!-l-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-iI)piperazin-l-il]karbonil)butil)-1.3-dioksolan-4-on; 3-[(4-bifenil-4-ilpipc!azin-'-il )karbonil]-3,4-dideoksi-l,2-0-(l-metiletiliđene)-5-0-(fenilmctil)-L-treo-pcnlonična kiselina; (5R)-5-[( 1S)-1 -(! 4-i 5-(4-iluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piperidin-l -il}karbonil)-3-metiIbiitil]-2,2-dimeiil- i .3-<.;ioksolan-4-on; (5R)-5-((IS)-l-!|4-(4-!k:oroi'enil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-t-oii: (5R)-2.2-dimetil-5-!( IS)-V:notil-l-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il)karbonil] butil}-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2.2-dimetil-5-(( !S)-3-nictil-l-{[4-(5-piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-I-il]karboniI} butil)-1.3-điok:solan-4-on; (5R)-5-(( 1S)-1 - f |4-C4-hlc)rt)f'enil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-L3-dioksolan-4-on: (5S)-5-((lS)-l-{[4-(2-fluorc)fcni!)-l-piperazinil]karboniI}-3-metiIbutil)-2,2-dim dioksolan-4-on; (5R)-2,2-dimetiI-5-[( I S)-3-met^^ il}karbonil)butilJ-1,3-dioksoian-4-on; (5R)-5-(l-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-m^^^ butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-()ii: (5R)-5-((lS)-l-{|4-(5-hk)io|>iridin-2-^ l,3-dioksolan-4-on: (5R)-5-((l S)-l -(|4-(5-brornopiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-3-m l,3-dioksolan-4-on: (5S)-5-((lR)4-{[(2R)-4-(4-hlorofenil)-2-metilpiperazin-141]karbonil}-3-m^ butil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on: (5S)-2,2-dimetilo-[( Ii/etil-1-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifIuorometi])piridin-2-il] piperazin-1 -i 1} karbon, i i )hu! i I j-1,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-((lS)-143ciizJl-2-okso-2-{4-[4-(trifIuorometoksi)feniI]piperazin-14^ dimetii-l,3-dioksolan-4-oiv. (5S)-5-(( IS)-1 -bcnzil-2-; i 2l<)-2-metil-4-[4-(trifluoormetoksi)feniI]piperazin-l -iI}-2-oksoetil)-2,2-diirietii-i ..'.-a;<-K.solan-4-on; (5R)-2,2-dimetil-5-(( I S)-i -!iietil-2-okso-2-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il}etil)-l,3-dioksoia;.-4-on: (5S)-2,2-dimetil-5-( !-iv.cii:-2-f(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil]pip oksoetil)-l,3-dioks>)!an-T or:: (5S)-5-((IS)-l-{|;2R)-i-{ ,'••:!uorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1 -il]karbonil}-3-meti Ibuti 1 )-2.2-d i 111 e; i I - i .3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lR)-l-||(:^0-4-i-i-etoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1,3-dioksol;-..i~.-o /
(5S)-5-((l S)-I-i 1,2i; }-:•-! ' ■,-dimetoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l.3-cii-*k:;.)I.;r. -.-on;
(5S)-2,2-dimetil-5-[3-metil-l-({(2R^ il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-(( 1S)-1 -{[(2R)-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1 -il]karbonil }-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-[(lS)-l-({(2R)-4-[4-(]-benzo^ metilbutil]-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-2,2-dimetiI-5-(( 1 S)-3-metil-1 -{[(2R)-2-metiI-4-(4-propoksifenil)piperazin-1 - il]karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(lS)-3-metil-l-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil] piperazin-1-il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-m butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksoIan-4-on;
(5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperaz^ karboniI}butil)-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-(ciklopentilmetil)-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil^ piperazin-l-il}-2-oksoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-iI)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((1S)-l-{[(2R)-4-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksoIan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-2,2-dimetil-5-{(lS)-3-metil-l-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)suIfo^ fenil}piperazin-l-il)karbonil]butil}-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-(l-{[(2R)-4-(4-cikloheksilfenil)-2-metilpiperazin-l-i]]karbonil}-3-meti! butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksoIan-4-on;
(5S)-5-(( 1S)-1 -{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-1 -il] karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-(l-{[(2R)-4<3-fluoro-4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-3-met 2,2-dimetil-l ,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil^ metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-[(lS)-l-({(2R)-4-[3-lfuoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-2-metilpiperaz karbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-2,2-dimetil-5<(lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-3-ilpiperazin-l-iI] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-2,2-dimetil-5-(( 1 S)-3-metil-1 -{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1 -il] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(5-hloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;
(5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(3-metoksifeniI)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-one.
Jednom drugom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (V):
U još jednom dodatnom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (V) odabrano iz sledećih grupa: (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil]heksan kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-l-iI] karboniI}heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-rnetil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifIuorometil)piridin-2-il] piperazin-1-il}karbonil) heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]karbonil} heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metiI-4-piridin-2-ilpiperazin-l-iI]karbonil} heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il]karbonil} heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoksifenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-3-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil]heksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)feniI]piperazin-l-il}karbonil) heksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)karboniI]hek kiselina;
(2S3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trilfuorometoksi)fenil]piperazin-l-il}karbonil)heksanoična kiselina;
(2S3S)-3-{[(2R)-4-bifeniM-il-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-hIorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-l-iI] karbonil}heksanoična kiselina;
5-0-benzil-3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-3,4-dideoksi-L-treo-pentonična kiselina;
(2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]piperidin-l-il}karbonil)-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il)karbonil]heksanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-l ,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-{[4-(4-hIorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-24iidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]piperazin-l-il} karbonil)heksanoična kiselina;
(2R3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hid metiIheksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-{[4-(5-hloropiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-hlorofenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metii-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-1-il}karbonil)heksanoična kiselina;
(2R,3S)-3-benzil-2-hidroksi-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il} butanoična kiselina;
(2S,3S)-3-benzil-2-hidroksi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il}-4-oksobutanoična kiselina;
(2R,3S)-2-hidroksi-3-metil-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il} butanoična kiselina;
(2S)-2-hidroksi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il}-4-oksobutanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-l-il} karbonil)heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(l-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-l-il}karbonil)-2-hidroksi-5-metiIheksanoična kiselina;
(2S3S)-2-hidroksi-5-rnetil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoksifenil)piperazin-l -il] karbonil}heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-l-iI}karbonil)heksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metiIheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metiI-4-(4-propilfenil)piperazin-l-il] karboniljheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-(ciklopentilmetil)-2-hidroksi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi) fenil]piperazin-l -il}-4-oksobutanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(4-metoksifenii)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil} piperazin-l-il)karbonil] heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cikloheksilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-I-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoksifeniI)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-metilpiperazin-l-iI]karboniI}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-2-metilpiperazin-l-iI} karbonil)-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-3-ilpiperazin-l-iI]karbonil} heksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-5-metiI-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-l-il]karboniI}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina;
(2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(3-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-5-metilheksanoična kiselina.
Jedinjenja ovog pronalska nazvana su po standardima koji se koriste u programu "ACD/Name" koji je proizvela kompanija Advanced Chemistrv Development Inc., ACD/Labs (7.00 Release).
Jedinjenja Formule (I) su korisna ua terapiju i/ili profilaksu autoimunih bolesti, zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, sloga, raka, respiratornih bolesti, prevremenog porođaja, endometrioze i fibroze, uključujući multiplu sklerozu, artritis, emfizem,hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, fibrose jetre i pluća.
U drugom obliku, the jedinjenja jedinje4nja ovog pronalaska mogu da se koriste terapiju autoimunih bolesti, posebno demijelinizirajućih bolesti kao što su multipla skleroza, srna i li u kombinaciji sa nekim dodatnim agensom koji je koristan za lečenje autoimunih bolesti, naznačeno time da taj dodatni agesn na primer bude odabran iz sledećih jedinjenja: (a) Interferoni, npr. pegilirani ili ne-pegilirani interferoni, npr. Davani supkutano, intramuskularno ili oralnim putem, po mogućstvu je to interferon beta; (b) Glatiramer, npr. u acetatnoj formi; (c) Imunosupressivi sa with opciono antiproliferativnom/antineoplastičnom aktivnošću, npr. mitoksantron, metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid, ili steroidi, npr. metilprednizolon, prednizon ili deksametazon, ili agensi koji luče/sekretuju steroide, npr.ACTH; (d) Inhibitori adenozin deaminaze, npr. Cladribine; (e) Inhibitori ekspresije VCAM-1 ili antagonisti njegovih Uganda, npr. antagonisti a4/81 integrina VLA-4 i/ili alfa-4-beta-7 integrina, npr. natalizumab
(ANTEGRENO).
Derivati čiji su primeri dati u ovom pronalasku mogu se pripremiti od gotovih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Svakako se uzima u obzir da tamo gde se navode tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarača, itd.) mogu da se koriste i drugi eksperimentalni uslovi, osim ako drugačije nije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da se razlikuju da pojedinalnim reaktantima ili rastvaračima koji se ovde koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak za ovu oblast korišćenjem rutinskih procedura optimalizacije.
Kada se koriste kao farmaceutski preparati, jedinjenja ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog sastava. Otuda, farmaceutski sastavi koji uključuju jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens, prema tome, takođe ulaze u okvire ovog pronalaska. Stručnjak za ovu oblast zna za postojanje širokog spectra ovakvih nosača, razblaživač ili ekscipijenasa jedinjenja pogodnih da se formuliše jedan farmaceutski sastav.
Jedinjenja ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalno korišćenim adjuvansima, nosačina, razblaživačima ili ekscipijensima mogu zajedno da se kombinuju u farmaceutske sastave i njihove jedinice doziranja, i da se tako koriste u čvrstom stanju, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, ili kapsule punjene njima, sve za oralnu upotrebu, ili u obliku sterilnih injektabilnih rastvora za parenteralnu (uključujući supkutanu upotebu). Ovakvi farmaceutski sastavi i oblici njihovih jedinica doziranja mogu da uključuju jedinejnja u konvencionalnim proporcijama, sa dodatnim aktivnim jedinjenjima i principima, ili bez njih, i takve jedinice oblika doziranja mogu da sadrža svaku pogodnu efektivnu količinu aktivnog sastojka koja odgovara rasponu dnevnih doza koji namerava da se primenjuje.
Farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska mogu da se pripreme na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci i obuhvate najmanje jedno aktivno jedinjenje. Po pravilu, jedinjenja ovog pronalaska se daju u farmaceutski efektivnoj količini. Količinu jedinjenja koja će se stvarno i dati tipično utvrđuje lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanja koja će se lečiti, odabrani način davanja, konkretno jedinejnje koje se daje, starost, telesnu težinu, odgovor pojedinačnog bolesnika, težinu simptoma bolesnika, i slično.
Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu da se primenjuju na različite načine uključujući oralni, rekctalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. Sastavi za oralnu primenu mogu da imaju oblik tečnosti u refuzi u vidu rastvora, suspenzije ili praha za pravljenje istih. Češće je, međutim, da se ovi sastavi pakuju u oblike jedinica doziranja da bi se olakšalo precizno doziranje. Izraz "oblici jedinica doziranja" odnosi se na fizički razdvojene jedinice koje su pogodne za pojedinačno doziranje za humane ispitanike (pacijente) i druge sisare, gde svaka ova jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog materijala koja je izračunata da proizvede željeno terapijsko dejstvo, u vezi sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom. U tipične oblike doziranja spadaju već napunjene, prethodno izmerene ampule ili špricesi sa tečnošću ovog sastava, ili pilule, tablete, ili slično u slučaju čvrstih oblika. U ovakvim sastavima, derivat ovog pronalaska je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težinski ili preferencijalno od oko 1 do oko 40% težinski) gde preostali deo činie različiti hosači, podloge i pomoćna sredstva za obradu da se dobije željeni oblik doziranja.
U tečne oblike pogodne za oralni načlin davanja spadaju odgovarajući vodeni ili nevodeni nosači sa puferima, agensi za suspenziju ili dispenziju, boje, arome, i slično. Čvrsti oblici mogu da uključuju, na primer, svaki od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivni agens kao što je mikrorkistalna celuloza, guma tragacanth ili želatin; ekscipijens kao što je škrob ili laktoza, agens za razlaganje kao što su algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizni agens (glidant) kao što je koloidni silicijum diokside; zaslađivač kao što su saharoza ili saharin; ili aromatični agens kao što su pepermint, metil salicilat, ili aroma pomorandže.
Sastavi za parenteralnu upotrebu tipično se baziraju na injektabilnom sterilnom fiziološkom rastvoru ili slanom rastvoru sa fosfatnim puferom ili drugim injektabilnim nosačima koji su poznati u struci. Kao što je gore pomenuto, derivati N-hidroksiamida Formule (I) u takvim sastavima tipično predstavljaju manju komponentu, i često se kreću u rasponu od 0.05 do 10% težinski gde je ostalo injektabilni nosač, i slično.
Gore opisne komponente za oralno davane ili injektabilne (parenteralne) sastave su uglavnom reprezetnativne prirode. Dodatni materijali kao i tehnike obrade i slično dati su u Petom delu knjigeRemington' s Pharmaceutical Sciences,20. izdanje, 2000, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania, koja se ovim citiranjem uključuje u tekst.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati i u oblicima sa kontrolisanim (usporenim) oslobađanjem iz odgovarajućih sistema za oslobađanje lekova. Opis reprezentativnih materijala za kontolisano oslobađanje mogu da se nađu u citiranim metrijalima, u
Remington ' s Pharmaceutical Sciences.
Sintezaof jedinjenja ovog pronalaska:
Novi derivat u skladu sa Formulom (I) može da se opiše u skladu sa Formulom (I) iz gotovih početnih materijala korišćenjem nekoliko pristupa za sintezu, korišćenjem hemijskih protokola i za faze rastvora i za čvrste faze. Ovde će biti opisani primeri puteva sinteze.
Dole navodimo spisak skraćenica i šta one označavaju u tekstu koji sledi
aq (vodeni), h (čas), g (gram), L (litar), mg (miligram), MHz (Megaherc), min. (minut), mm (milimetar), mmol (milimol), mM (milimolar), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvivalent), mL (mililitar), u.L (mikrolitar), ACN (acetonitril), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftalen), Boe (tert-Butoksikarbonil), CDCI3(deuterisani hloroform), CD3OD (Deuterisani metanol), CH3CN (Acetonitril), c-hex (Cikloheksan), dba (dibenzliliden aceton), DCC (dicikloheksil karbodiimid), DCM (Dihlorometan), DIC (Diizopropil karbodiimid), DIEA (Diizopropiletil-amin), DMF (Dimetilformamid), DMSO (Dimetilsulfoksid), DMSO-dg (Deuterisni dimetilsulfoksid), dppf (l,l'-difenilfosfino ferocen), EDC (l-(3-Dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid), ESI (Elektro-sprej jonizacija), EtOAc (Etil acetat), Et20 (Dietil eter), EtOH (Etanol), Fmoc (9-Fluorenil metoksikarbonil), HATU (Dimetilamino-([l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)-metilen]-dimetil-amonijum heksafluorofosfat), HPLC (Visoko precizna tečna hromatografija ), iPrOH (2-propanol), K2C03(Kalijum karbonat), LC (tečna hromatografija), MeOH (Metanol), MgS04(Magnezijum sulfat), MS (masena spektrometrija), MTBE (Metil tert-butil eter), NaHC03(Natrijum bikarbonat), NaBH4(Natrijum borohidrid), NMM (N-metil morfolin), NMR (nuklearna magnetna rezonanca), RT (sobna temperatura), PyBOP<®>
(Benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat), Rt (retenciono vreme), SPE (ekstrakcija čvrste faze), TBTU (2-(l-H-benzotriazole-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluromium tetrafluoro borat), TEA (Trietilamin), TFA (Trifluorosirćetna kiselina), THF (Tetrahidrofuran), THP (Tetrahidropiranil), TLC (Tankoslojna hromatografija), UV (Ultravioletna).
Pristupi sintezi
Preporučeni proces za pripremu jedinjenja Formule (I) sastoji se od kupliranja dioksolanom zaštićene di-karboksilne kiseline Formule (II) sa odgovarjućim aminom (III) da se dobije intermedijat (IV) naznačeno time da A, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,<R6,>R<7>i n budu definisani kako je gore navedeno (Ilustracija 1 dole). Opšti protokoli za takvo kupliranje dati su dole u Primerima, korišćenjem uslova i metoda dobroi poznatim stučnjacima za ovu oblast da se pripremi amidna veza od jednog amina i jedne karboksilne kiseline ili derivata karboksilne kiseline (npr. kiseli hlorid), sa standardim agensom za kupliranje ili bez njega, to su npr. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP<®>, Izobutil hloroformat, l-metil-2-hloropiridinium jodide (Protektivna grupa reagens) ili drugi bez prisustva ili u prisustvu baza kao što su TEA, DIEA, NMM u odgovarajućem rastvaraču kao što su kao što su DCM, THF ili DMF.
Jedinjenja Formule (III) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti iz ovde opisnih protokola.
Jedna privblačna metoda za pripremu jedinjenja Formule (III) naznačeno time da A bude N i R<1>bude jedna opciono supstituisani aril ili heteroaril može da bude reakcija piperazina iz Formule (IX) sa aril halidom ili sulfonatom Formule (X) gde je X grupa koja odlazi kao što su Cl, Br, I, Ms, ili Tf, u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što su Pd(OAc)2ili Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), fosfina kao što su (+/-)-BiNAP, PPh3, P(p-Tol)3, l,l'-difenil fosfino ferocen (dppf) i jedne baze kao što su t-BuOK ili t-BuONa. U nekim slučajevima ada je aril halide ili sulfonat Formule (X) dovoljno reaktivan (npr. 2-hloro-piridin), reakcija može da se odvija i bez z paladijumskog katalizatora i bez fosfina.
Intermedijat (međuproizvod) Formule (IV) može da se reaguje sa hidroksilaminom ili sa zaštićenim hidroksilaminom H2NO-R<8>gde je e R<8>protektivna grupa kao što su t-butil, benzil, trialkilsilil ili ma koja odgovarajuća protectivna grupa, posle čega sledi poznati deprotektivni korak da se dobije jedinjenje Formule (I) (Ilustracija 2 dole).
Intermedijati Formule (II) mogu da se pripreme poznatim metodama ili protokolima koji su ovde opisani.
Alternativni način za pripremu jedinjenja jedinjenja Formule (I) može da bude kupliranje karboksilne kiseline Formule (V) sa hidroksilaminom ili sa protektovanim hidroksilaminom H2NO-R<8>gde je R<8>protektivna grupa kao što su t-butil, benzil, trialkilsilil, tetrahidropiranil (THP) ili ma koja druga pogodna protektivna grupa, bez standardnih agenasa zakupliranje ili sa njima, kao što su npr. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP<®>, Izobutil hloroformat, l-metil-2-hloropiridinium jodid (Mukajamin reagens), posle čega sledi poznati deprotektivni korak da se dobije jedinejnje Formule (I)
(Ilustracija 3 dole).
Podaci dobijeni pomoću HPLC dati u primerima opisanim dole dobijeni sun a sledeći načins. Kolone HPLCs: VVaters Xtera® MS Cg kolona 50 mm x 4.6 mm pri protoku od 2 mL/min za uslove A i B. Waters Xtera® MS Cg kolona 150 mm x 4.6 mm pri protoku od 1 mL/min za uslove C i D.
Uslovi A: 8 min gradijent od 0.1 % TFA u H20 do 0.07 % TFA u CH3CN.
Uslovi B: 8 min gradijent od 95% H20 do 100% CH3CN.
Uslovi C: 20 min gradijent od 95% H20 do 100% CH3CN.
Uslovi D: 20 min gradijent od 95% H20 do 40% CH3CN. UV detekcija (maxplot) za sve uslove.
The preparative HPLC vvere obtained with a Waters Xtera® Prep MS C&10 u.m kolona 300 mm x 30 mm; UV detection (254 nM i 220 nM); protok: 30 mL/min. The MS data provided in the primers described dole vvere obtained as follovved: Mass spectrum: LC/MS VVaters ZMD (ESI). The NMR data provided in the primers described dole vvere obtained as follovved: 'H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
U skladu sa daljim opštim procesom jedinjenja Formule (I) mogu da se konvertuju u alternativna jedinjenja Formule (I), korišćenjem odgovarajuće tehnike interkonverzije koja je poznata stručnjacima za ovu oblast.
Ako se gore navedeni skup opštih metoda sinteze ne može primeniti da se dobiju jedinjenja u skladu sa Formulom (I) i/ili neophodni međuproizvodi za sintezu jedinjenja Formule (I), treba koristiti odgovarajuće metode pripreme koje su poznate stručnjacima za ovu oblast. Po poravilu, putevi sinteze za svaku pojedinačlnu komponentu Formule (I) zavisiće od specifičnih supstituenata svakog molekula i po brzoj dostupnosti neophodnih međuproizvoda; i opet će svi ti faktori biti poznati stručnjacijma za ovu oblast. Kada se radi o metodama protekcije i deprotekcije, videti Philip J. Kocienski, u" Proctive Groups",Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nevv York, 1994 i Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts u" Protective Groups in organic Synthesis",Wiley Interscience, treće izdanje 1999. Stručnjaci za ovu oblast će prepoznati da se neke reakcije najbolje odvijaju kada je potencijalno reaktivna funkcionalnost na molekulu maskirana ili zaštićena (protekcija) jer se na taj način izbegavaju sporedne reakcije i/ili povećava se prinos reakcije. Primeri delova protektivnih grupa mogu se naći uPhilip J. Kocienski, 1994 gorei uGreene et al, 1999,gore.Potreba da se ima protektivna grupas izbor iste za određenu reakciju poznati su stručnjacima za ovu oblast, i zavise od prorode funkcionalne grupr koju treba zaštititi (hidroksi, amino, karboksi, itd.),structure i stabilnosti molekula čiji je supstituent deo uslova reakcije.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu izlovati u vezi sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz uparavanja odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljivi kiseli dodaci soli jedinjenja Formule (I), koji sadrže bazu u centru, mogu da se pripreme na konvencionalni način. Na primer, rastvor slobodne baze može da se tretira odgovarajućom kiselinom, ili čisto ili u odgovarajućem rastvoru, a dobijena so se može izolovati bilo filtracijom ili uparavanjem reakcionog rastvarača u vakuumu. Farmaceutski prihvatljive soli uz dodatak baze mogu se dobiti in a analogan način tretiranjem rastvora jedinjenja Formule (I) odgovarajućom bazom. Oba tipa soli mogu se dobiti ili međukonvertovati korišćenjem tehnike jonske razmene na smoli.
U tekstu koji sledi ovaj pronalazak će biti ilustrovan uz pomoć nekih primera, čija namera nikako nije da na bilo koji način ograniči sam obuhvat ovog pronalaska.
Korišćeni su sledeći komercijalno dostupni reagensi/ smole:
Diizopropil (S)-(-)-maIat (proizvođač: Avocado), 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (proizvođač: Fluka), 3-bromo-2-metilpropen (proizvođač: Aldrich), alil bromid (proizvođač: Fluka), HATU (proizvođač: Aldrich), 2,2-dimetoksipropan (proizvođač: Fluka), litijum bis(trimetilsilil) amid (proizv.: Aldrich), 4-bromofenetol (proizv.: Aldrich), l-bromo-4-(trifluorometoksi)benzen (proizv.: Aldrich), tri-o-tolilfosfin (proizv.: Aldrich), paladium(II) acetat (proizv.: Acros), bakar (II) hlorid (proizv.: Aldrich), 2-hloropiridin (proizv.: Aldrich), (R)-(-)-2-metilpiperazin (proizv.: Astatech), (S)-2-metil-piperazin (proizv.: Aldrich), l-(2-piridil) piperazin (proizv.: Aldrich), 3-fenil-5-piperazino-l,2,4-tiadiazol (proizv.: Maybridge), 2-bromopirimidin (proizv.: Aldrich), l-bromo-2-fluorobenzen (proizv.: Fluka), 2-hloro-4-(trifluorometiI) piridin (proizv.: ABCR), 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftalen (proizv.: Fluka), fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinium heksafluorofosfat (proizv.: Aldrich), diizo propi 1 (R)-(+)-malat (proizv.: Aldrich), l-(4-metoksifenil)-piperazin (proizv.: Chess), 2-hloro-4-metilpiridin (proizv.: Aldrich), 2-hloro-l-fluoro-4-metoksibenzen (proizv.: ABCR), l-bromo-4-hloro-2-fluorobenzen (proizv.: Aldrich), 2,5-dihloropiridin (proizv.: Aldrich), 4-(4-fluorofenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (proizv.: Acros), 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (proizv.: Acros), 4-(4-hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (proizv.: Aldrich), l-(2-tieniletiI)-piperazin (proizv.: Emkachem), 1-cikloheksilpiperazin (proizv.: Spectrum), 4-piperidineetanol (proizv.: Aldrich), 4-(4-fIuorofenil)piperidin hidrohlorid (proizv.: Arch), 4-propilpiperidin (proizv.: Aldrich), 1-Boc-piperazin (proizv.: Fluka), izonikotinska kiselina (proizv.: Fluka), 2-hloro-5-fluoropirimidin (proizv.: Karbocore), 2-Bromo-5-trifluorometil-piridin (proizv.: ABCR), 2,5-dibromopiridin (proizv.: Aldrich), l-bromo-4-propilbenzen (proizv.: Aldrich), 2-bromo-6-metoksinaftalen (proizv.: Fluka), l-bromo-4-trifluorometilbenzen (proizv.: Aldrich), 4-bromo-4'-fluorobifenil (proizv.: Pfaltz-Bauer), 1-bromo-4-(trifluorometoksi) (proizv.: Apollo), 44oromo-l,2-dimetoksibenzen (proizv.: Fluka), 4-fluorofenil metil sulfone (proizv.: ABCR), 54oromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan (proizv.: Fluorochem), 4-bromo-l,2-(metilenedioksi)benzen (proizv.: Aldrich), 14oromo-4-metoksibenzen (proizv.: Aldrich), l-hloro-4-(trifluorometanesuIfonil)benzen (proizv.: ABCR), l-bromo-4-tert-butilbenzen (proizv.: Aldrich), l-bromo-4-etoksibenzen (proizv.: Aldrich), l-bromo-4-hlorobenzen (proizv.: Fluka), 1-Boc-piperazin (proizv.: Fluka), thiofene-2-karbonil hlorid (proizv.: Aldrich), jodometan (proizv.: Aldrich), benzil bromid (proizv.: Fluka), (jodometil)ciklopentan (proizv.: Acros), 1 -bromo-3-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzen (proizv.: Apollo), 4'43romobifenil-4-il metil eter (proizv.: Aldrich), l-bromo-4-cikloheksilbenzen (proizv.: Lancaster), 5-bromo-l -benzofuran (proizv.: Mavbridge), 5-bromo-2,2-difluoro-l,3-benzodioksol (proizv.: Apollo), 4-bromo-2-fluoro-l-metoksibenzen (proizv.: Aldrich), 4,4-dibromobifenil (proizv.: Aldrich), 4-bromo-2-fluoro-l-(trifIuorometoksi)benzen (proizv.: Apollo), 6-bromokvinolin (proizv.: Maybridge), l-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzen (proizv.: Aldrich), l-bromo-4-metilbenzen (proizv.: Aldrich), 2-bromo-5-hIorothiofene(proizv.: Aldrich).
Među proizvod1: A 55/45 diastereoizomerna mešavina pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoate i pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoata.
U rastvor 2,3,4,5,6-pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-iI]-4-metilpentanoata (pripremljen u skladu sa WO 94/02447 ili slično kao uSeebach et al, 1990, Org. Syntheses, Coll Vol III, pl53- 159;5.0 g; 12.62 mmol; 1.0 eq.) u DCM (30 mL) dodat je TEA (1.81 mL; 12.62 mmol; 1.0 eq.). Posle 24 h reakcije na RT, rastvarač je uparen. Prečišćavanje pomoću hromatografije (Si02, gradijent počinje od 18/82 EtOAc/c-hex sve do 25/75 EtOAc/c-hex za oko 30 min) daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha (4.22 g; 84%) kao diastereoizomernu mešavinu 55/45 (određeno pomoću NMR). 'HNMR (CDCI3): 6 4.69 (d, 0.55H, J=4.5Hz), 4.53 (d, 0.45H, J=6Hz), 3.28 (m, IH), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.62 (m,3H), 1.59-1.48 (m,4H), 0.97 (m, 6H).
Među proizvod2: Dobijanje (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiseline
Koraka) Dobjanje di- izopropil ( 2R, 3S)- 2- alil- 3- hidroksibutanedioata(Međuproizvod2a):
U hladan (-78°C) rastvor diizopropil (S)-(-)-maIata (4.74 mL; 22.9 mmol; 1.0 eq.) u anhidrovanom THF (8.50 mL) sporo se dodaje pod argonom litijum bis(trimetilsilil)amid (48.1 mL; 1.0 M in THF; 48.11 mmol; 2.1 eq.) održavajući temperaturu ispod -66°C. Posle 45 min dodavanja, reakciona mešavina se meša na -78°C tokom 2h, a onda se dozvoljava da temperature reakcione mešavine dostigne 11°C. Posle lh na toj temperaturi, mešavina se hladi na -78°C i dodat je alil bromide (2.9 mL; 34.4 mmol; 1.5 eq.). Ovaj rastvor se meša preko noći i omogućava se da temperature dostigne RT. Zatim s e reakcija gasi ledenom vodom i vodenim zasićenim rastvorom NH4CI. Vodeni ekstrahovani sloj je ekstrahovan 3 puta pomoću EtOAc a kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim rastvorom NaCl, koji se suši nad MgS04i uparava da se dobije uklje narandžaste boje (5.4 g). Prečišćavanje pomoću hromatografije (Si02, 10/90 EtOAc/c-hex) daje naslovni proizvod u vidu a bezbojnog ulja (3.05 g, 51.5%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 5.76-5.59 (m, IH), 5.07-4.80 (m, 4H), 4.08 (d, J-2.3 Hz, IH), 3.03 (br s, IH), 2.80-2.72 (m, IH), 2.53-2.41 (m, IH), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Korak b) dobijanje di- izopropil ( 2R, 3S)- 2-[( 2E)- 3-( 4- etoksifenil)- 2- propenil]- 3-
hidroksibutanedioata
U rastvor diizopropil (2R,3S)-2-alil-3-hidroksibutanedioata (3.0 g; 11.6 mmol; 1.0 eq.) i DIEA (3.86 mL; 28.9 mmol; 2.4 eq.) u CH3CN (30.0 mL) dodat je 4-bromofenetol (2.0 mL; 13.9 mmol; 1.2 eq.). U ovaj rastvor dodata je mešavina tri-o-tolilfosfina (0.35 g; 1.16 mmol; 0.1 eq.) i paladijum(II) acetat (0.03 g; 0.12 mmol; 0.01 eq.) u CH3CN (3.0 mL) što je mešano u ultrazvukom pre dodavanja u reakcionua mešavinu. Ova reakcija se meša pod argonom u refluksu tokom 2.5 h, ohladi se do RT i rastvarači se upare pod snioženim pritiskom. Dobijeni ostatak se preuzima u EtOAc i ispire vodenim zasićenim rastvorom NaCl. Uparavanje rastvarača daje ulje (4.3 g). Prečišćavanje pomoću hromatografije (Si02, gradijenta od 20/80 EtOAc/c-hex do 100/0 EtOAc/c-hex) daje naslovni proizvod u vidu bezbojnog ulja (4.41 g, 100 %). M<+>(ESI): 379.3. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.46 (d, J=15.6 Hz, IH), 6.00-5.86 (m, IH), 5.05-4.83 (m, 2H), 4.13 (dd, J=7.0 Hz, J=3.0 Hz, IH), 3.90 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J=7.2 Hz, IH), 2.89-2.78 (m, IH), 2.70-2.55 (m, IH), 2.52-2.35 (m, IH), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22-1.00 (m, 12H).
Korake) Dobijanje diizopropil ( 2R, 3S)- 2-[ 3-( 4- etoksifenil) propil]- 3- hidroksibutane dioata
U rastvor diizopropil (2R,3S)-2-[(2E)-3-(4-etoksifenil)-2-propenil]-3-hidroksi butanedioata (2.0 g; 5.28 mmol; 1.0 eq.) u metanolu (154 mL) u atmosferi N2dodat je Pd/C (10%; 56 mg; 0.05 mmol; 0.01 eq.). Ova mešavina je potom hidrogenizovana pod 2 bara vodonika tokom 14 h na RT. Reakciona mešavina je potom filtrirana i uparena da se dobije ulje (1.91 g). Prečišćavanje pomoću hromatografije (Si02, 20/80 EtOAc/c-hex) daje naslovni proizvod u vidu bezbojnog ulja (1.9 g, 95%). M<+>(ESI): 381.2.<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.10-4.86 (m, 2H), 4.13 (br s, IH), 3.93 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (br s, IH), 2.76-2.67 (m, IH), 2.55-2.46 (m, 2H), 1.87-1.49 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24-1.10 (m, 12H).Korak d) Dobijanje ( 2R, 3S)- 2-[ 3-( 4- etoksifenil) propil]- 3- hidroksibutanedioične kiseline
U rastvor diizopropil (2R,3S)-2-[3-(4-etoksifenil)propil]-3-hidroksibutanedioata (25.4 g; 66.8 mmol; 1.0 eq.) u THF/voda (3/1; 500 mL) dodat je kalijum hidroksid (22.5 g; 400.5 mmol; 6.0 eq.) . Reakciona mešavinaje potom mešana tokom 3 dana na RT i organski sloj je ekstrahovan vodenim rastvorom NaOH (IM). Kombinovani vodeni slojevi su potom ispirani sa MBTE (2x), aciudifikovani do pHl vodenim rastvorom HC1 (37%) i ekstrahovani sa EtOAc. KOmbinovane organske faze su sušene nad MgS04i uparene da se dobije ulje narandžaste boje (22.9 g). Taj ostatak je preuzet u vodeni rastvor NaOH (5M, 46 mL). 30 mL vode se potom dodaje i dobijeni rastvor je acidifikovan do taloženja proizvoda (pH 3-4). Proizvod potom je filtriran da se dobije čvrsta supstanca bele boje (10.5 g, 49.6 %). Ova čvrsta supstanca je rastvorena u vodeni rastvor HC1 (IN) i ekstrahovana uz pomoć EtOAc da se posle uparavanja dobije the naslovni proizvod u vidu ulja bele boje (9.77 g; 49.4%) koje prelazi u čvrst ostanje po stajanju na RT. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 12.36 br s (2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.42 br s (IH), 4.08 (d, J=5.8 Hz, IH), 3.90 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, IH), 2.53-2.42 (m, 2H), 1.61-1.36 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak e) Dobijanje ( 2R)- 2-[( 4S)- 2, 2- dimetil- 5- okso- l, 3- dioksolan- 4- il]- 5-( 4- etoksi
fenil) pentanoične kiseline
U rastvor (2R,3S)-2-[3-(4-etoksifenil)propil]-3-hidroksibutanedioične kiseline (3.06 g; 10.33 mmol; 1.0 eq.) u acetonu (50.0 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (1.8 g; 17.6 mmol; 1.7 eq.) i bakar(II) hloride (135 mg; 1.03 mmol; 0.1 eq.). The dobijena reakciona mešavina se meša for 14 h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak preuzet u Et20. Filtracija na celitnom jastučiću daje naslovni proizvod u vidu a zelenkastog ulja koje se koristi u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.48 d (J=5.0 Hz, IH), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.10-2.81 (m, IH), 2.74-2.41 (m, 3H), 2.20-1.15 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Međuproizvod3: (3/?)-3-Metil-l-piridin-2-ilpiperazin
U rastvor (R)-2-metil piperazina (6.6 g, 0.066 mol) u ksilenu (100 mL) na 140°C pod azotom dodat je 2-hloro piridin (4 g, 0.035 mol) polako tokom perioda od of lh. Grejanje je nastavljeno još dodatnih 12h i ohlađeno je do RT. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak prečišćen je pomoću hromatografije korišćenjem hloroform metanola (8/2) kao eluenta da se dobije naslovni proizvod u vidu tečnosti (2.5 g, 40 %). TLC- Hloroform /MeOH (8/2); R/= 0.2. HPLC čistoća: 97%.
Među proizvod 4:(3,S)-3-meti!-l-piridin-2-ilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno prateći protokol koji se koristi za pripremuMeđuproizvoda 3,ali počevši od (S)-2-metil piperazina (43%). TLC- Hloroform / MeOH (8/2); ^=0.2.
Međuproizvod 5:(3/?)-l-(2-fluorofenil)-3-metilpiperazin
U mešavinu l-bromo-2-fluorobenzena (5.0 g, 28.5 mmol), (R)-2-metilpiperazina (3.15 g, 31.3 mmol) i natrijum-tert-butoksida (4.0 g, 42 mmol) u suvom toluenu (100 mL) pod azotom dodat je Pd(OAc)2(250 mg, 1.1 mmol) posle čega sledi BINAP (750 mg, 1.2 mmol). Reakciona mešavina je potom refluksovana tokom 16 h i ohlađena. Reakciona mešavina je oprana vodom, osušena i uparena do ostatka. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije koristeći hloroform/methanol (8/2) kao eluent da se dobije naslovno jedinjenje u vidu tečnosti (3.0 g, 55%). TLC-HIoroform/Metanol (9/1);R/.0.25. HPLC čistoća: 95%.
Međuproizvod6: (35)-l-(2-Fluorofenil)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem protokola koji je korišćen da se pripremiMeđuproizvod5, ali počinjući od (S)-2-metilpiperazina (40%). TLC-Hloroform/ Metanol (9/1); R/0.25. HPLC čistoća: 97%.
Međuproizvod7: 2-[(3/?)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin
U rastvor (R)-2-metil piperazina (4.0 g, 40 mmol) un ksilenu (100 mL) na 140°C pod azotom dodat je 2-bromo pirimidin (6.36 g, 40 mmol) polako tokom perioda od 30 min. Grejanje je nastavljeno još dodatnih 15 h i onda ohlađeno. Čvrsti talog je filtriran i sušen sukcijom, pa neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Ovaj proizvod je ekstrahovan saDCM (2 x 50 mL), osušen i uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu tečnosti (2.4 g, 34%). TLC- Hloroform/ MeOH (8/2); R/0.2.
Međuproizvod 8:2-[(3£)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidine hidrobromid
U rastvor (S)-2-metil piperazina (4.0 g, 40.0 mmol) u ksilenu (100 mL) na 140°C pod azotom dodat je 2-bromopirimidin (6.36 g, 40.0 mmol) polako tokom perioda od 30 min. Grejanje je nastavljeno još dodatnih 15 h pa ohlađeno. Čvrsti talog je filtriran i sušen pod sukcijom da se dobije naslovno jedinjenje (4 g, 40%). TLC- Hloroform/MeOH (8/2); R/0.15.
Međuproizvod9: (3i?)-3-Metil-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin
U rastvor (R)-2-metiI piperazina (4.0 g, 40 mmol) u ksilenu (100 mL) na 140°C pod azotom dodat je 2-hloro-4-trifluorometil piridin (7.26 g, 40.0 mmol) polako tokom perioda od 30 min. Grejanje je nastavljeno još dodatnih 12 h pa ohlađeno. Reakciona mešavina je uparena do ostatka, pa je ostatak prečišćena pomoću hromatografije koristeći hloroform/metanol (8/2) kao eluent da se dobije naslovno jedinjenje u vidu tečnosti (3.5 g, 36%). TLC-Hloroform / MeOH (8/2); R/0.25.
Međuproizvod 11:l-(5-fenil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)piperazine dihidrohlorid
Korak a) Dobijanje tert- butil 4- cijanopiperazine- l- karboksilata
U rastvor 1-Boc-piperazina (25 g, 0.13 mol) u anhidrovanom DCM (500 mL) na 0°C dodat je TEA (52 mL, 0.40 mol) posle čega ide rastvor cijanogen bromida (28.5 g, 0.27 mol) u anhidrovanom DCM (250 mL) polako tokom perioda od 30 min. Reakciona mešavina se meša na RT tokom 16 časova pa se ispire sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćena pomoću hromatografije korišćenjem hloroform/metanol (95/5) kao eluenta da se dobije 15 g (57%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - Hloroform/metanol (9/1): R/= 0.7.
Korak b) Dobijanje tert-butil 4-[(hidroksiamino)(imino)metil]piperazine-l-karboksilata
U rastvortert-butil4-cijanopiperazine-l-karboksilata (15 g, 76 mmol) u etanolu (150 mL) dodat je hidroksilamin (50% vodeni rastvor, 6.2 mL, 92 mmol) i reakciona mešavina se meša na RT for tokom 6 časova. Rastvarač je uparen pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana heksanom (100 mL) i filtrirana da se dobije 15 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - Hloroform / metanol (9/1): R/= 0.15.
Korake) Dobijanje tert- butil 4-( 5- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il) piperazine- J- karboksilata
U rastvor tert-butil 4-[(hidroksiamino)(imino)metil]piperazine-l-karboksilata (7 g, 28.6 mmol) u anhidrovanom DCM (150 mL) dodata je benzoična kiselina (3.49 g, 28.6 mmol) posle čega sledi diizopropil karbodiimid (DIC, 3.6 g, 28.6 mmol). Reakciona mešavina se meša na RT tokom 8 časova i filtrira. Filtrat je uparen i dobijeni ostatak je refkulsovan u piridin (100 mL) tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je rastvoren u DCM. Organski sloj je opran sa 10% vodenim rastvorom natrijuma bikarbonate, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije korišćenjem petrol eter/EtOAc (9/1) kao eluenta da se dobije 5 g (53%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - Pet ether/EtOAc (9/1): R/= 0.7). HPLC čistoća: 96%.
Korak d) Dobijanje l-( 5- fenil- l, 2t4- oksadiazol- 3- il) piperazine dihidrohlorida
Rastvortert-butil4-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazine-l-karboksiIata (5 g) u 2M rastvora HC1 u eteru (100 mL) se meša na RT tokom 6 časova. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da se dobije 4.3 g (93%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - Hloroform/metanol (8/2): Ry= 0.2. HPLC čistoća: 97%.
Međuproizvod 12:l-(piridin-4-il-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-piperazine đihidrohlorid
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaMeđuproizvod11 (koraci a do d) ali korišćenjem izonikotinske kiseline u koraku c). Naslovno jedinjenje je dobijeno u vidu čvrste supstance. TLC - Hloroform/metanol (8/2): R/= 0.2. HPLC čistoća: 97%.Međuproizvod 13:5-0-benzil-3-karboksi-3,4-dideoksi-l,2-(9-(]-metiIetiliden)-L-/reo-pentonična kiselina
Koraka) Dobijanje izopropil 5- 0- benzil- 3, 4- dideoksi- 3-( izopropoksikarbonil)- L- treo-
pentonata
U okruglu bocu sa tri grla, zapremine 250 ml pod N2, sipani su DIEA (15.0 mL, 100 mmol) i 2,2'-bipiridil (10 mg) u anhidrovanom THF (50 ml), ohladi se do 0°C i tretira sa n-BuLi (3 N, 34 mL, 100 mmol). Dobijeni rastvor se meša na 0°C tokom then cooled further dovvn to
-78°C i to reakciona mešavina dodat je kap po kap D-diizopropil malat (10.0 g, 0.0458
mol) rastvoren u suvom THF (50 mL). Posle ovog dodavanja, reakciona mešavina je zagrevana do -20°C a potom je dodat HMPA (16.5 mL, 91 mmol). U dobijenu mešavinu dodat je 2-jodoetil fenilmetil ether (pripremljen praćenjem protokola opisanog uMahboobi et al, 1988, Helv. Chimica Acta, 71( 8), 2034- 2041)(13.0 g, 50 mmol) rastvoren u anhidrovanom THF (25 mL) i reakciona mešavina se meša at -20°C tokom 1 h i potom pušta da preko noći dostigne sobnu temperaturu.
Ova reakcija je ugašena vvith vodenim zasićenim rastvorom NH4C1 i potom ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je acidifikovan vodenim rastvorom HC1 (1.5 N) i i dodatno ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, sušeni nad MgS04, koncentrovani, i potom prečišćeni hromatografijom kolone da se dobije naslovni međuproizvod (7.0 g) u vidu bezbojne tečnosti.
Korak b) Dobijanje 3- karboksi- 3, 4- dideoksi- 5- 0-( fenilmetil)- L- treo- pentonična kiselina
izopropil 5-0-benzil-3,4-dideoksi-3-(izopropoksikarboniI)-L-treo-pentonate (7 g, 19.8 mmol) je preuzet u THF (50 mL), ohladi se do 0°C i i tretiran sa KOH (5.5 g, 99 mmol) u vodi (50 mL). Dobijena mešavina se meša na RT tokom 3 h. THF je uklonjen i ostatak preuzet u vodi. Vodeni sloj je opran eterom (100 mL) i acidifikovan vodenim rastvorom HC1 (1.5 N), a potom dodatno ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL), opran vodom, osušen nad Na2S04i onda koncentrovan da se dobije naslovni proizvod u vidu bezbojne tečnosti (3-5 g).
Korak c) Dobijanje 5- 0- benzil- 3- karboksi- 3, 4- dideoksi- l, 2- 0-( l- metiletilidene)- L- treo-
pentoničnea kiselina
Međuproizvod 13je pripremljen praćenjem procedure za Međuproizvod 2 (korak e) ali počinjući od 3-karboksi-3,4-dideoksi-5-0-(fenilmetil)-L-treo-pentonične kiseline (3.2 g, 11.93 mmol). Sirovi proizvod (bezbojno ulje, 3.60 g, 98 % prinos) korišćen je u narednom koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja kao mešavina 2 diastereoizomera, 72/28). HPLC (Uslov A): Rt: 1.7 min i 1.8 (HPLC čistoća: 92.4 %).
(3S)-3-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)piperazine, (3i?)-l-(2-fluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperazine, (3i?)-l-(4-hloro-2-fIuorofenil)-3-metilpiperazine, (3i?)-l-(5-hloro piridin-2-il)-3-metilpiperazine, (3i?)-3-metil-l-(4-trifluorometoksifenil)-piperazine, (3/?)-l-bifenil-4-il-3-metil-piperazine, (37?)-l-(3-hlorofenil)-3-metil piperazine i (3/?)-3-metiI-l-(5-fenilpiridin-2-il)piperazinemogu da se dobiju sličnim protokolima tako što će se počinjati od 2-hloro-4-metilpiridina, 2-hloro-l-fluoro-4-metoksi benzena, 1 -bromo-4-hloro-2-fluorobenzena, odnosno 2,5-dihloropiridin, l-bromo-4-(trifluorometoksi)benzena, 4-bromobifenila, l-bromo-3-hlorobenzena i 2-hloro-5-fenilpiridina.
Međuproizvod 14:5-fluoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin
Rastvor 2-hloro-5-fluoropirimidina (239 mg, 1.80 mmol) i (R)-2-metilpiperazina (271 mg, 2.71 mmol) u iPrOH (1 mL) i DIEA (617 uL) zagrevan je u MW na 130°C tokom 30 min. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i sirovi proizvod (600 mg) je prečišćena pomoću hromatografije na silika DCM/metanolu (9/1) kao eluentu da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bele boje (416 mg, kvantitativno). TLC- DCM / MeOH(8/2); R/.0.3. 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.14 (s, 2H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.33 (brs, IH), 2.98-3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (t, J = 12.7 Hz, IH), 1.20 (m, 3H).
Međuproizvod 15:(3R)-3-metil-l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin
Suspenzija 2-bromo-5-trifluorometiI-piridina (237 g; 10.0 mmol; 1.0 eq.), (R)-2-metilpiperazina (2.00 g; 20.0 mmol; 2.0 eq.) i DIEA (1.94 g; 15.0 mmol; 1.5 eq.) u 4 mL DMA zagrevana je na 140°C tokom 14h. Ova mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Posle evaporacije rastvarača pod vakuumom, ostatak je rastvoren u 1/1 mešavini DCM / Et20. 4N rastvor HC1 dodat je (10 mL) a onda je sakupljen dobijeni talog i opran sa Et^O. Čvrsta supstanca je potom sipana u vodeni rastvor NaOH (5N, 20 mL) i dobijena mešavina je ekstrahovana sa Et20 (3X). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca narandžaste boje (1680 mg, 69%) koja se koristi bez dodatnog prečišćavanja za naredne korake. M<+>(ESI): 246.3. HPLC (Uslov A), Rt: 1.0 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Međuproizvod 16:l-(5-bromopiridin-2-il)piperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 15,ali počinjući od 2,5-dibromopiridina. Prečišćavanje pomoću hromatografije (DCM/MeOH 80/20) daje naslovno jedinjenje kao prah smeđe boje (73%). M<+>(ESI): 244.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.1 min (HPLC čistoća: 79.7 %).
Međuproizvod 17:(3R)-3-metil-l-(4-propilfenil)piperazin
Mešavina (R)-2-metiipiperazina (3.00 g, 30.0 mmol, 1.0 eq), 1 -bromo-4-propilbenzene (6.27 g, 31.5 mmol, 1.05 eq.), (+/-)-BINAP (747 mg, 1.2 mmol, 0.04 eq.) i natrijum tert-butoksida (4.32 g, 45.0 mmol, 1.5 eq.) u toluenu (70 mL) degasiranaje tokom 15 min sa
N2. Paladijum(II) acetat (337 mg, 1.5 mmol, 0.05 eq.) se potom dodaje odjednom.
Reakciona mešavina se potom zagreeva do refluksa tokom 16h a potom se ohladi do RT. Ova mešavina se potom filtrira na podlozi od crelita i ispire sa Et20. Kombinovani organski slojevi se potom peru sa H20 (3x), osuše nad MgS04, filtriraju i bivaju upareni da se dobije ulje tamno smeđe boje. Ovaj ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silicagelu (DCM/MeOH 80/20) da se dobije the naslovni proizvod kao ulje žute boje (2.35 g, 36%).
M+(ESI): 219.2.
Međuproizvod 18:(3R)-l-(6-metoksi-2-natfil)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 17,ali počinjući od 2-bromo-6-metoksinaftalena. Prečišćavanje pomoću hromatografije (DCM/MeOH 80/20) dalo je naslovno jedinjenje ka čvrstu supstancu beličaste boje (43%). HPLC (Uslov A), Rt: 2.2 min (HPLC čistoća: 98.4 %). M<+>(ESI): 257.2
Međuproizvod 19:(3R)-l-[4-(l-benzofuran-3-il)fenil]-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 17,ali počinjući od 3-(4-bromofenil)-l -benzofuran (koji je dobije kako je upisano uMalamas et al, 2000, J. Med. Chem., 43, 1293- 1310).Prečišćavanje pomoću hromatografije (DCM/MeOH 80/20) dalo je naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu bež boje (21%).
HPLC (Uslov A), Rt: 3.0 min (HPLC čistoća: 93.4 %). M<+>(ESI): 293.2
Međuproizvod 20:(3R)-3-metil-l-(4-propoksifenil)piperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 17,ali počinjući od 1 -bromo-4-propoksibenzene. Prečišćavanje pomoću hromatografije (DCM/MeOH 80/20) dalo je naslovno jedinjenje kao ulje smeđe boje (34%). HPLC (Uslov A), Rt: 1.9 min (HPLC čistoća: 80.2 %). M<+>(ESI): 235.2
Međuproizvod 21:(3R)-3-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 5,ali počinjući od l-bromo-4-trifluorometilbenzena. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCb/MeOH) daje naslovno jedinjenje čvrstu suptancu bledožute boje. M<+>(ESI): 245.2. HPLC (Uslov A), Rt: 2.31 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Međuproizvod 22:(3R)-l-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metiIpiperazin
Mešavina (R)-2-metilpiperazina (2.2 g, 22.1 mmol, 1.0 eq.), tris(dibenzilidene acetone)dipaladijuma(O) (607 mg, 0.66 mmol, 0.03 eq.) i (+/-)-BINAP (137 mg, 0.22 mmol; 0.01 eq.) u toluenu vvas degasiranaje 15 min podr N2. 4-bromo-4'-fluorobifenil (4.99 g, 19.9 mmol, 0.90 eq.) dodat je potom natrijum tert-butokside (2.97 g, 30.9 mmol, 1.4 eq.). Dobijena mešavina je zagrevana do 90°C tokom 14h. Ova reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana na podlozi od celita i oprana sa Et20. Kombinovani organski slojevi su potom oprani with H20 (3x), osušen nad MgS04, filtriran i uparen da se dobije ulje tamno smeđe boje. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silicagelu (DCM/MeOH 20/80) da se dobije naslovni proizvod kao čvrsta supstanca beličaste boje (3.0 g, 50%) M<+>(ESI): 271.3. HPLC (Uslov A), Rt: 2.8 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Međuproizvod23: l-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin, dihidrohlorid
Rastvor piperazina (2.0 g, 23.2 mmol), l-bromo-4-(trifluorometoksi)benzen (5.6 g, 23.2 mmol) i natrijum tert-butokside (3.3 g, 34.8 mmol) je pripremljen u anhidrovanom toluenu (50 mL). Taj rastvor je degasiran argoskim mehurićima tokom 10 min. Onda su dodati paladijum(II) acetat (260 mg, 1.16 mmol) i (+/-)-BINAP (580 mg, 0.93 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana polako sa RT do refluksa in a refluksu održavana 1 čas. Onda je reakciona mešavina ohlađena do RT i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je preuzet sa Et20 (200 mL), filtriran na celitu i opran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (MgS04) i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije ulje tamno smeđe boje. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (DCM/MeOH/25% aq. amonijak 80/20/2) daje ulje smeđe boje. Ovo ulje je preuzeto sa DCM/Et20 i tretirano aktiviranim ugljemna RT tokom 10 min. Posle filtracije na Celitu, ovaj rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Onda je rastvor HC1 IM u Et20 (25 mL) dodat kap po kap. Filtracija taloga, pranje sa Et20 i sušenje pod smanjenim pritiskom dali su 2.87 g (39%) naslovnog jedinjenja u vidu belog praha. M<+>(ESI): 247.2. HPLC (Uslov A), Rt: 2.4 min (HPLC čistoća: 98.6 %).
Međuproizvod 24:(3R)-3-metiI-1 -[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 20ali počinjući od (R)-(-)-2-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (DCM/MeOH) daje naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje. M<+>(ESI): 261.2.
HPLC (Uslov A), Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 100 %).
Međuproizvod 25:(3R)-l-(3,4-dimetoksifenil)-3-metilpiperazin
Mešavina of (R)-(-)-2-metilpiperazina (2.0 g, 20 mmol), 4-bromo-l,2-dimetoksibenzena (4.33 g, 20 mmol) i natrijum tert-butoksida (2.88 g, 30 mmol) je pripremljena u anhidrovanom toluenu (50 mL). Ovaj rastvor je degasiran mehurićima argona tokom 10 min. Onda su dodati paladijum(ll) acetat (220 mg, 1 mmol) i (+/-)-BINAP (500 mg, 0.8 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana u refluksu tokom 4 časa. Ostavljeno je da se reakciona mešavina ohladi do RT i razblaži sa Et20 (50 mL). Soli su uklonjene filtracijom na Celitu, a rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da se dobije ulje tamno smeđe boje. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCb/MeOH) dalo je smeđe ulje. Ovo ulje je preuzeto sa DCM/Et20, tretirano aktivnim ugljem na RT tokom 10 min i filtrirano na Celitu. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da se dobije 1.33 g (28%) naslovnog jedinjenja u vidu ulje žute boje. rvf(ESl): 237.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.2 min (HPLC čistoća: 93.2 %).
Međuproizvod 26:(3R)-3-metil-l-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin
Mešavina 4-fluorofenil metil sulfona (2.00 g), (R)-2-metilpiperazina (2.30 g) i K2CO3(3.20 g) u anhidrovanom DMF (80 mL) zagrejana je na 100°C tokom 5 časova. Reakciona mešavina je filtrirana da se uklone soli i rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije a ulje žute boje. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCVMeOH) gave 1.36 g (47%o) naslovnog jedinjenja as a pale yellow solid. M<+>(ESI): 255.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.0 min (HPLC čistoća: 100 %).Međuproizvod27: (3R)-l-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 25,ali počinjući od 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furana. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCla/MeOH) daje naslovno jedinjenje kao ulje smeđe boje. M<+>(ESI): 219.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.3 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Međuproizvod 28:(3R)-l-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod25, ali počinjući od 4-bromo-l,2-(metilenedioksi)benzena. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCl3/MeOH) daje naslovno jedinjenje kao ulje žute boje. M<+>(ESI): 221.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.3 min (HPLC čistoća: 100 %).
Međuproizvod 29:(3R)-l-(4-metoksifenil)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 25,ali počinjući od l-bromo-4-metoksibenzena. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCl3/MeOH) daje naslovno jedinjenje kao ulje žute boje. M<+>(ESI): 207.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.2 min (HPLC čistoća: 92.2 %).
Međuproizvod 30: (3R)-3-metil-l-{4-[(trifluorometil)suIfonil]fenil}piperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 26,ali počinjući od l-hloro-4-(trifluorometanesulfonil)benzena. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCl3/MeOH) daje naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu bledo žute boje. M<+>(ESI): 309.2. HPLC (Uslov A), Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Međuproizvod 31:(3R)-l-(4-tert-butilfenil)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod5 ali počinjući od l-bromo-4-tert-butilbenzena. Prečišćavanje pomoću hromatografije korišćenjem dihlorometan /metanola (8/2) kao eluenta dalo je naslovno jedinjenje u vidu tečnosti (1.5 g, 27%). M<+>(ESI): 233.3. HPLC (Uslov A), Rt: 2.8 min (HPLC čistoća: 96.6 %).
Međuproizvod32: (3R)-l-(4-etoksifenil)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 22ali počinjući od l-bromo-4-etoksibenzena. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCb/MeOH) daje naslovno jedinjenje čvrstu suptancu smeđe boje. M<+>(ESI): 221.3. HPLC (Uslov A), Rt: 1.5 min (HPLC čistoća: 97.6 %).
Međuproizvod 33:(3R)-l-(4-hIorofenil)-3-metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaMeđuproizvod 22ali počinjući od l-bromo-4-hlorobenzene. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (CHCl3/MeOH) daje naslovno jedinjenje čvrstu suptancu bež boje. M<+>(ESI): 211.2. HPLC čistoća: >96 %).
Međuproizvod 34:l-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]piperazin, dihidrohloride
Korak a)tert-Butil4-cijanopiperazine-l-karboksilat
U hladni (0°C) rastvor 1-Boc-piperazina (25 g, 0.13 mol) u suvom dihlorometanu (500 mL) dodat je TEA (52 mL, 0.40 mol) posle čega se dodaje rastvor cijanogen bromida (28.5 g, 0.27 mol) u anhidrovanom DCM (250 mL) tokom perioda od 30 min. Reakciona mešavina se meša na RT tokom 16 časova, zatim se ispire sa 10% aq. rastvora natrijum bikarbonata, vodom, slanim rastvorom i potom suši. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak prečišćena pomoću fleš hromatografije (CHCb/MeOH 95/5) da se dobije 15 g (57%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - CHCI3 / MeOH (9/1): R/=0.7.
Korak b)tert-Butil4-[(hidroksiamino)(imino)metiI]piperazin-14<.arboksilat
U rastvortert-butil4-cijanopiperazin-l-karboksilata (15 g, 76 mmol) u EtOH (150 mL) dodat je hidroksilamin (50% vodeni rastvor, 6.2 mL, 92 mmol) i reakciona mešavina se meša na RT tokom 6 časova. Rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je titruriran heksanom (100 mL) i filtriran da se dobije 15 g (80%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - CHC13 / MeOH (9/1): R/= 0.15. ?-
Korakc) tert-Butil 4-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]piperazine-l-karboksilat
U hladan (0°C) rastvortert-butil4-[(hidroksiamino)(imino)metil]piperazin-l-karboksilata (8 g, 32.7 mmol) u anhidrovanom DCM (150 mL) dodat je thiofen-2-karbonil hlorid (4.8 g, 32.7 mmol) a potom DIEA (7.2 mL, 39.2 mmol). Reakciona mešavina se meša na RT tokom 12 časova i potom se filtrira. Filtrat je uparen i ostatak refluksovan u piridinu (100 mL) tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak rastvoren u DCM. Organski sloj je opran sa 10% aq. rastvora natrijum bikarbonata, vode, slanog rastvora i osušen. Rastvarač je koncentrovana i ostatak prečišćen pomoću hromatografije (Pet. Ether/EtOAc 7/3) da se dobije 2.2 g (20%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - Pet ether / EtOAc (9/1): R/= 0.75. HPLC čistoća >97%.
Korak d) l-(5-(2-tienil)-l ,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin, dihidrohlorid
Rastvortert-butil4-(5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-karboksilat (2.2 g) u 2M HC1 in Et20 (50 mL) se meša na RT tokom 6 časova. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da se dobije 1.6 g (78%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. TLC - CHCI3/ MeOH (8/2): R/= 0.2. HPLC čistoća >98%.
(3,S)-3-metil-l-(4-rnetilpiridin-2-il)piperazine, (3/?)-l-(2-fluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperazin, (3/f)-l-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-metilpiperazin, (3i?)-l-(5-hloro piridin-2-il)-3-metilpiperazin, (3/?)-l-bifenil-4-iI-3-metil-piperazin, (37?)-l-(3-hlorofenil)-3-metil
piperazin i (3i?)-3-metil-l-(5-fenil-piridin-2-il)piperazin, (3i?)-l-(4-cikloheksilfenil)-3-metilpiperazin, (3i?)-l-(l-benzofuran-5-il)-3-metil piperazin, (3i?)-l-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-3-metilpiperazin, (3i?)-l-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-metilpiperazin, (3i?)-l-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-3-metilpiperazin, (3^?)-l-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-metilpiperazin, 3-[(3J?)-3-metilpiperazin-l-il]kvinolin, i (3R)-1-(5-hloro-2-tieniI)-3-metil piperazin mogu da se dobiju sličnim protokolima tako što će se početi od 2-hloro-4-metil piridina, 2-hloro-l-fluoro-4-metoksi benzena, l-bromo-4-hloro-2-fluorobenzena, 2,5-di hloropiridina, 4-bromobifenila, l-bromo-3-hlorobenzena, 2-hIoro-5-fenilpiridina, l-bromo-4-cikloheksilbenzena, 5-bromo-l-benzofurana, 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola, 4-bromo-2-fluoro-1 -metoksibenzena, 4-bromo-2-fluoro-1 - izopropoksi benzena, 4-bromo-2-fluoro-l-(trifluorometoksi)benzena, 3-bromokvinolina, odnosno 2-bromo-5-h loroth iofenay.
Međuproizvod35: Dobijanje (2^)-2-[(45)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksoIan-4-il] propanoične kiseline
Korak a) Dobijanje di-izopropil (2S,3R)-2-metil-3-hidroksibutanedioata
U hladan (-78°C) rastvor diizopropil-(5)-(-)-malata (4.72 mL, 22.9 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom THF (8.50 mL) dodat je polako rastvor (1 M) litijum bis(trimetilsilil)amida (48.1 mL, 48.1 mmol, 2.10 eq.) u THF. Ttemperaturaje podignuta do 20°C tokom 30 minuta, a pčotom ponovo spuštena na -78°C. Jodometan (1.7 mL, 28 mmol, 1.20 eq.) je dodat, a mešavina mešana na RT tokom 16 časova. Reakciona mešavina se potom ohladi do 0°C i dodat je zasićena rastvor NH4CI. Dobijena mešavina je razblažena vodom, ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Ove kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene nad MgS04, filtrirane i uparene pod smanjenim pritiskom. Ostatak je potom prečišćen pomoću hromatografije (SiC>2, 20/80 EtOAc/c-hex) da se dobije ovaj proizvod (mešavina of diatereoizomers) kao bezbojno ulje (3.77 g, 71%).
Korak b) Dobijanje ( 2$, 3R)~ 2- hidroksi- 3- metilsukcinična kiselina
Diizopropil (2S,3£)-2-hidroksi-3-metilsukcinat (3.70 g; 15.93 mmol; 1.0 eq.) je preuzet u THF (55 mL), ohladi se do 0°C i tretira sa KOH (5.36 g, 96 mmol) u vodi (18.5 mL). Dobijena mešavina se meša na RT tokom 48 h. THF je uklonjen i ostatak preuzet u vodi. Ovaj vodeni sloj je opran sa EtjO (100 mL) i acidifikovan vodenim rastvorom HC1 (1.5 N), a potom je ekstrahovan sa EtOAc (kontinuirana ekstrakcija tokom 20 časova). Ova organska faza je osušena nad Na2S04i potom koncentrovana da se dobije naslovni proizvod (mešavina diastereoizomera) kao ulje bledo žute boje (2.4 g, quant.).
Korak c) Dobijanje(2i?)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l ,3-dioksolan-4-il]propanoične kiseline
U rastvor (25,3i?)-2-hidroksi-3-metilsukcinična kiselina (2.40 g; 16.2 mmol; 1.0 eq.) u acetonu (80.0 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (3.98 g; 32.4 mmol; 2.0 eq.) i baker (II) hlorid (218 mg; 1.62 mmol; 0.1 eq.). Tako dobijena reakciona mešavina se meša tokom 4 h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak preuzet u CHCI3. Dodaje se aktivirani ugalj, a dobijena mešavina se meša jedan sat. Filtratcija na celčitnoj podlozi dala je naslovni proizvod (mešavina diastereoizomera) u vidu zelekastog ulja (2.48 g, 82%) koji se koristi u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Međuproizvod 36:(25)-2-[(4^)-2,2-dimetil-5-okso-l ,3-dioksolan-4-il]propanoična kiselina
Koraka) Dobijanje di- izopropil ( 2R, 3S)- 2- metil- 3- hidroksibutanedioata
U hladan (-78°C) rastvor diizopropil-(i?)-(+)-malata (9.4 mL; 45.8 mmol; 1.0 eq.) u anhidrovanom THF (17 mL) dodat je polako rastvor (1 M) litijum bis(trimetilsilil)amida (96.2 mL; 1.00 M; 96.2 mmol; 2.1 eq.) u THF. Temperatura je podignuta do 20°C tokom 30 minuta, a onda ponovo spuštena na -78°C. Dodat je jodometan (3.4 mL; 55.0 mmol; 1.2 eq.) i mešavina je mešana na RT tokom 16 časova. Reakciona mešavina se onda ohladi do 0°C i dodat je zasićena rastvor NH4CI. Tako dobijena mešavina je razblažena vodom, ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastvorom i osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je potom prečišćen pomoću hromatografije (Si02, 20/80 EtOAc/c-hex) da se dobije ovaj proizvod (mešavina of diastereoizomers) u vidu bezbojnog ulja (9.80 g, 92%).
Korak b) Dobijanje ( 2R, 3S)- 2- hidroksi- 3- metilsukcinična kiselina
Diizopropil (2/č,35)-2-hidroksi-3-metilsukcinat (9.75 g; 42.0 mmol; 1.00 eq.) je preuzet u THF (146 mL), ohladi se do 0°C i tretira sa KOH (14.1 g, 152 mmol) u vodi (49 mL). Tako dobijena mešavina se meša na RT tokom 48 h. THF je uklonjen i ostatak preuzet u vodi. Vodeni sloj je opran eterom (100 mL) i acidifikovan vodenim rastvorom HC1 (1.5 N), potom je ekstrahovan sa EtOAc (kontinuirana ekstrakcija tokom 20 časova). Organska faza je osušena nad Na2S04i onda koncentrovanaa da se dobije naslovni proizvod (mešavina of diastereoizomers) kao ulje bledo žute boje (2.49 g).
Korakc) Dobijanje ( 2S)- 2-[( 4R)- 2, 2- dimetil- 5- okso- l, 3- dioksolan- 4- il] propanoična
kiselina
U rastvor (2y?,350-2-hidrok;si-3-metilsukcinične kiseline (2.48 g; 16.8 mmol; 1.0 eq.) u acetonu (80.0 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (4.13 g; 33.6 mmol; 2.0 eq.) i bakar(II) hloride (226 mg; 1.68 mmol; 0.1 eq.). Ovako dobijena reakciona mešavina se meša tokom 16 h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak preuzet u CHCI3. Dodat je i aktivni ugalj pa je dobijena mešavina mešana jedan sat. Filtracija na celitnoj podlozi dala je naslovni proizvod (mešavina diatereoizomera) u vidu ulja zelenkaste boje (1.85 g, 59%) koje se koristi u narednom koraku bez dodatnog prčešćavanja.
Međuproizvod37: Dobijanje (2^)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksoIan-4-il]-3-fenilpropanoična kiselina
Korak a) Dobijanje Diizopropil (2R,3S)-2-benzil-3-hidroksisukcinate
U hladan (-78°C) rastvor diizopropil-(5)-(-)-maIata (4.72 mL, 22.9 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom THF (8.50 mL) dodat je polako rastvor (I M) litijum bis(trimetilsilil)amida (48.1 mL, 48.1 eq., 2.10 eq.) u tetrahidrofuranu. Temperatura je podignuta do 20°C tokom 30 minuta, a onda opet spuštena do -78°C. Benzil bromid (4.70 g; 27.5 mmol; 1.20 eq.) je dodat i mešavina je mešana na RT tokom 16 časova. Reakciona mešavina se potom ohladi do 0°C i dodaje se zasićena rastvor NH4CI. Dobijena mešavina je razblažena vodom, ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastovorom i osušeni nad MgSC^, filtrirani i upareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je onda prečišćen pomoću hromatografije (Si02, 20/80 EtOAc/c-hex) da se dobije ovaj proizvod u vidu bezbojnog ulja (3.00 g, 42%).
Korak b) Dobijanje ( 2R, 3S)- 2- benzil- 3- hidroksisukcinične kiseline
Diizopropil (2i?,3.S>2-benzil-3-hidroksisukcinate (2.90 g; 15.9 mmol; 1.0 eq.) je preuzet u THF (44 mL), ohladi se do 0°C i tretira sa KOH (3.17 g, 56.4 mmol) u vodi (14.5 mL). Ovako dobijena mešavina se meša na RT tokom 48 h. THF je uklonjen i ostatak preuzet u vodi. Taj vodeni sloj je opran eterom (100 mL) i acidifikovan vodenim rastvorom HC1 (1.5 N), i onda je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2S04i onda koncentrovani da se dobije naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (1.73 g, 82%).
Korak c) ( 2R)- 2-[( 4S)- 2, 2- dimelil- 5- okso- l, 3- dioksolan- 4- il]- 3- fenilpropanoična kiselina
U rastvor (2J?,3.S)-2-benzil-3-hidroksisukcinične kiseline (1.70 g; 7.58 mmol; 1.0 eq.) u acetonu (50.0 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (1.86 g; 15.2 mmol; 2.0 eq.) i bakar(II) hlorid (102 mg; 0.76 mmol; 0.1 eq.). Tako dobijena reakciona mešavina se meša tokom 2 h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak preuzet u CHCI3. Dodat je aktivirani ugalj i dobijena mešavina mešana jedan sat. Filtracija na celitnoj podlozi daje naslovni proizvod u vidu ulja zelenkaste boje (1.46 g) koje se koristi u narednom koraku bez dodatnog prčešćavanja.
Međuproizvod38: Dobijanje (2.S)-2-[(4i?)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-iI]-3-fenilpropanoične kiseline
Korak a) Dobijanje Diizopropil ( 2S, 3R)- 2- benzil- 3- hidroksisukcinata
U hladan (-78°C) rastvor diizopropil-(Jv)-(+)-malata (9.4 mL; 45.82 mmol; 1.00 eq.) u anhidrovanom THF (17 mL) dodat je polako rastvor (1 M) litijum bis(trimetilsilil)amida (96.2 mL; 1.00 M; 96.2 mmol; 2.10 eq.) u THF. Temperature je podignuta do 20°C tokom 30 minutes, a onda opet spuštena do -78°C. Dodat je benzil bromid (9.40 g; 55.0 mmol; 1.20 eq.) i ova mešavina je mešana na RT tokom 16 časova. Reakciona mešavina se potom ohladi do 0°C i dodat je zasićena rastvor NH4CI. Tako dobijena mešavina je razblažena vodom, ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastvorom i osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je potom prečišćen pomoću hromatografije (Si02, 20/80 EtOAc/c-hex) da se dobije ovaj proizvod u vidu bezbojnog ulja (9.76 g, 69%).
Korak b) ( 2R, 3S)- 2- benz. il- 3- hidroksisukcinična kiselina
Diizopropil (25',3i?)-2-benzil-3-hidroksisukcinate (9.76 g; 31.65 mmol; 1.00 eq.) je preuzet u THF (150 mL), ohladi se do 0°C i tretira sa KOH (10.65 g; 189.90 mmol; 6.00 eq.) u vodi (50 mL). Ovako dobijena mešavina se meša na RT tokom 48 h. THF je uklonjen i ostatak preuzet u vodi. Taj vodeni sloj je opran eterom (100 mL) i ohlađen do 0°C i oprezno acidifikovan vodenim rastvorom HC1 (1 N) do vrednosti pH 3.8. Čvrsta supstanca je onda odvojena i prikupljena filtracijom da se dobije naslovni proizvod (jedan diastereoizomer) kao čvrsta supstanca zelene boje (2.08 g, 29%).
Korakc) Dobijanje ( 2S)- 2-[( 4R)- 2, 2- dimetil- 5- okso- l, 3- dioksolan- 4- il]- 3- fenilpropanoična
kiselina
U rastvor (2/?,3,S)-2-benzil-3-hidroksisukcinične kiseline (2.08 g; 9.28 mmol; 1.00 eq.) u acetonu (50.0 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (2.3 mL; 18.55 mmol; 2.0 eq.) i bakar(II) hloride (124.73 mg; 0.93 mmol; 0.10 eq.). Ovako dobijena reakciona mešavina se meša tokom 4 h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak je preuzet u CHCI3. Dodat je aktivirani ugalj i dobijena mešavina je mešana jedan sat. Filtracija na celitnoj podlozi dala je naslovni proizvod (jedan diastereoizomer) u vidu ulja zelenkaste boje (1.81 g, 74%) used u narednom koraku bez dodatnog prčešćavanja.
Međuproizvod 39: Dobijanje (2R)-3-ciklopentil-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksoIan-4-il]propanoične kiseline
Korak a) Dobijanje diizopropil ( 2R, 3S)- 2-( ciklopentilmetil)- 3- hidroksisukcinate
U hladan (5°C) rastvor diizopropil-(S)-(-)-maIata (50.0 g, 229.1 mmol, 1.0 eq.) i (jodometil)cikiopentana (55.6 g, 264.6 mmol, 1.15 eq.) u anhidrovanom THF (250 mL) pod N2dodat je tokom perioda od 90 min. rastvor (IM) litijum bis(trimetilsilil)amida (481 mL; 1.0 M, 481.1 mmol, 2.1 eq.) u THF. Temperatura je zagrejana do 20°C i mešavina se meša tokom 15 časova sve do okončanja (monitoring pomoću TLC (Si02); cikloheksan 8- etil acetat2; tretirano molibdičnom kiselinom).
Korak b) Dobijanje ( 2R, 3S)- 2-( ciklopentilmetil)- 3- hidroksisukcinične kiseline
Rastvor kalijum hidroksida (183.2 mL; 5.0 M; 916.4 mmol, 4.0 eq.) u vodi dodat je u prethodnu previous reakcionu mešavinu i ovaj rastvor se meša na RT tokom 3 dana. MTBE (200 mL) je dodat u reakcionu mešavinu i posle 5 minuta dok se meša, odvojili su se slojevi i organska faza je ekstrahovana kalijum hidroksidom IN (4 x 100 mL). Kombinovai vodeni slojevi oprani su pomoću MTBE (2 x 150 mL) i ohlađeni do 5°C neprestano mešajući. Potom se dodaje koncentrovana hlorovodonična kiselina kap po kap dok se ne postigne pH = 3.9. Posle 30 minuta neprestano mešajući na 5°C, dobijena suspenzija je filtrirana da se dobije prvi prinos pola kalijumove soli u vidu belog praha (12.88 g, 22%). Filtrat je zasićen natrijum hloridom izbegavajući prekomentu saturaciju (nema čvrstog natrijum hlorida vidljivog u rastvora) i postaje vidljivo taloženje, radi se filtracija da se dobije drugi prinos pola kalijumove soli u vidu čvrste bele supstance (9.86 g, 17%). Ove serije se kombinuju i preuzimaju u 200 mL hlorovodonične kiseline i ekstrahuju etil acetatom (150 mL). Posle separacije faze, vodena faza bila je zasićena natrijum hloridom i ekstrahovana etil acetatom (150 mL). Ova petlja je ponavljana dva puta, a onda jekombinovana organska faza osušena nad MgS04, filtrirana i koncentrovanaa da se dobije the naslovni proizvod u vidu čvrste supstance narandžaste boje (18.97 g, 38%)
Korakc) Dobijanje ( 2R)- 3- ciklopentil- 2-[( 4S)- 2, 2- dimetil- 5- okso- l, 3- dioksolan- 4-
iljpropanoična kiselina
U rastvor (2R, 3S)-2-(ciklopentilmetil)-3-hidroksisukcinične kiseline (18.97 g, 87.73 mmol; 1.0 eq.) u acetonu (300 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (21.6 mL, 175.46 mmol, 2.0 eq.) i bakar (II) hlorid (1.18 g; 8.77 mmol, 0.1 eq.). Ovako dobijena reakciona mešavina se meša 16h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak je preuzet u CHC13 (200 mL). Dodat je aktivni ugalj (10 g) i tako dobijena mešavina se meša na RT tokom 30 minuta. Filtracija na podlozi od celita daje naslovni proizvod u vidu žućkastog ulja. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (Si60; 40-60 microns) uz eluciju Heptan/MTBE 60/40daje naslovni proizvod (16.30 g; 72.5%) u vidu bezbojnog ulja.
Primer 1: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-( 14-( 2- piridinil)- l- piperazinill
karboniUheksanamid (1)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 2, 2- dimetil- 5-(( lS)- 3- metil- l-{[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinil]
karbonil} butil)- 1, 3- dioksolan- 4- ona
U rastvor 55/45 diastereoizomerne mešavine pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoata i pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoata (Međuproizvod1,792.6 mg; 2.0 mmol; 1.0 eq.) u DMF (15 mL) dodat je l-(2-piridil)piperazin (326.5 mg; 2.0 mmol; 1.0 eq.). Posle 14 h reakcije na RT, rastvarač je uparen da se dobije ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije (SiC^) daje naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (kao mešavine 2 diastereoizomera 50/50). Ovaj product je rastvoren na iPrOH (10 mL) i držan na -20°C tokom 48h. Supernatant je odvojen i uparen da se dobije bezbojno ulje (301 mg, 40%, jedan diastereoizomer). M<+>(ESI): 376.3. HPLC (Uslov A): Rt: 5.0 min (HPLC čistoća: 77.1 %).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.22 (d, J=4.2 Hz, IH), 7.58-7.47 (m, IH), 6.74-6.63 (m, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, IH), 3.88-3.41 (m, 8H), 3.33-3.22 (m, IH), 1.89-1.62 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.99-0.88 (m, 6H).
Korak b) Dobijanje ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-{[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinil]
karbonil} heksanamida
U rastvor (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(2-piridinil)-l-piperazinil] karbonil}butil)-1,3-dioksolan-4-ona (250 mg; 0.67 mmol; 1.0 eq.) uiPrOH (5 mL) dodat je vodeni rastvor hidroksilamina (50%; 0.195 mL; 3.35 mmol; 5.0 eq.) i dobijena reakciona mešavina se meša na RT tokom 2.5 h. Posle evaporacije rastvarača, ova sirova mešavina prečišćena je hromatografijom reverzne-fase da se dobije naslovno jedinjenje (1) u vidu belog praha (74 mg; 31%). MXESI): 349.2; M<+>(ESI): 351.1. HPLC: Rt: 1.3 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 2: ( 2S. 3S)- N. 2- dihidroksi- 5- metil- 3- lf4- f3- fenil- l, 2, 4- tiadiazol- 5- in- l-piperazininkarboniUheksanamid( 2) Koraka) Dobijanje ( 5S)- 2, 2- dimetil- 5-(( lS)- 3- metil- l-{[ 4-( 3- fenil- l, 2, 4- tiadiazol- 5- il)- l-piperazinil] karbonil} butil) - 7, 3- dioksolan- 4- ona
U rastvor 55/45 diastereoizomerne mešavine pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoata i pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-i!]-4-metilpentanoata (Međuproizvod 1; 150.0 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) u DMF (1.5 mL) dodat je 3-fenil-5-piperazino-l,2,4-tiadiazol (93.2 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) i dobijena reakciona mešavina se meša na RT tokom 14 h. Vodeni rastvor HC1 (IN) je dodat i dobijena mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, i osušena nad MgS04, filtriran i uparen da se dobije jedno ulje. Taj ostatak je preuzet u CD3OD. Talog je isfiltriran i osnovna tečnost je uparen, a dobijeni ostatak je onda uparen pomoću hromatografije (Si02, gradijent od 2/1 do 1/1 c-hex/EtOAc u oko 30 min) da se dobije naslovni proizvod u vidu bezbojnog ulja (10 mg; 5.8%). M<+>(ESI): 459.0. HPLC (Uslov A): Rt: 4.5 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Korak b) Dobijanje ( 2S. 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-{[ 4-( 3- fenil- 1, 2, 4- tiadiazol- 5- il)- l-piperazinil)' karbonil} heksanamida
U rastvor (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -1-piperazinil]karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-ona (9.0 mg; 0.019 mmol; 1.0 eq.) u iPrOH (0.20 mL) dodat je vodeni rastvor hidroksilamina (50%; 0.0029 mL; 0.098 mmol; 5.0 eq.) i dobijena reakciona mešavina se meša na RT tokom 2 h. Evaporacija rastvarača dala je naslovni proizvod (2) u vidu bezbojnog ulja (9 mg; 100%). M"(ESI): 432.1; M<+>(ESI): 434.3. HPLC (Uslov A): Rt: 3.1 min (HPLC čistoća: 79.3 %).
Primer 3: r2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- rnetil- 3- ff( 2R)- 2- metil- 4- r4-( trifluorornctin piridin-2- illpiperazin- l- il} karbonil) heksanamid (3)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 2, 2- dimetil- 5-[( lS)- 3- metil- l-({( 2R)- 2- metil- 4-[ 4-( trifluoro
metil) piridin- 2- il] pipe ražin- l- il} karbonil) butil]- l, 3- dioksolan- 4- on
U 55/45 diastereoizomernu mešavinu pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-meti!pentanoata i pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-iI]-4-metilpentanoata (Međuproizvod 1, 484.8 mg; 1.22 mmol; 1.0 eq.) i trietilamina (339.13 ul; 2.45 mmol; 2.0 eq.) u DMF (10.0 mL) dodat je (3R)-3-metil-l-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin(Međuproizvod9, 300 mg; 1.22 mmol; 1.0 eq.). Posle 14 h reakcije na RT, rastvarač je uparen i ostatak rastvoren u eteru i ekstrahovan vodom (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni i upareni da se dobije jedno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću hromatografije da se dobije naslovni proizvod (170 mg; 30.4% kao mešavina 2 diastereoizomera). M<+>(ESI): 458.4. HPLC (Uslov A): Rt: 4.1 min (HPLC čistoća: 91.8%).
Korak b) Dobijanje ( 2R)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-({( 2R)- 2- metil- 4-[ 4-( trifluoro metil) - 2-
piridinil] piperazinil} karbonil) heksanamida
U rastvor (5S)-2,2-dimetil-5-[(lS)-3-metil-l-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluoro metil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-ona (142 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) u MeOH (5.0 mL) dodat je vodeni rastvor hidroksilamina (50%; 0.046 mL; 1.55 mmol; 5.0 eq.) i dobijena reakciona mešavina se meša na RT tokom 4.5 h. Evaporacijom rastvarača dobijeno je ulje. Taj ostatak je preuzet u MeOH/ACN (2 mL/1 mL) i prečišćen hromatografije reverzne-fase da se dobije the naslovni proizvod (3) u vidu belog praha (40 mg; 29.8%) kao jedan diastereoizomer. MTESI): 431.0; M<+>(ESI): 433.6. HPLC (uslov C): Rt: 10.8 min (HPLC čistoća: 98.7%).
Primer 4: ( 2S, 3S>- N<2- dihidroksi- 5- metil- 3-( f( 2R)- 2- metil- 4-( 2- piridinin
piperazinil! karbonil) heksanamid (4)
Koraka) Dobijanje ( 5S)- 2, 2- dimetil- 5-(( lS)- 3- metil- l-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 2- piridinil)
piperazinil] karbonil} butil)- l, 3- dioksolan- 4- ona
U hladan (0°C) rastvor (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoične kiseline (pripremljen u skladu saWO 94/ 0244ili slično kao uSeebach et al., 1990, Org. Syntheses. Coll. Vol. III, pl53- 159;7; 755.0 mg; 3.28 mmol; 1.0 eq.) i D1EA (1.18 mL; 6.89 mmol; 2.1 eq.) u DMF (4 mL) dodat je HATU (1.37 g; 3.61 mmol; 1.1 eq.) i dobijena reakciona mešavina se meša tokom 2 min na 0°C. (3R)-3-metil-l-piridin-2-ilpiperazin (Međuproizvod 3, 639.3 mg; 3.61 mmol; 1.1 eq.) se potom dodaje i ovako dobijena reakciona mešavina se meša tokom 14 h na RT. Wdodaje se voda, a mešavina je ekstrahovana pomoću Et20 (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni da se dobije ulje. Ovaj ostatak prečišćen je pomoću hromatografije (gradijent od 33% EtOAc u c-hex sve do 50% EtOAc u c-hex u oko 30 min) da se dobije naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (625 mg, 49%) kao mešavina 2 diastereoizomera (HPLC (Uslov D): Rt major: 13.7 min; Rt minor: 13.8 min; veći/manji: 55/45). M<+>(ESI): 390.3. HPLC (Uslov A), Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 97.4%).
Korak b) Dobijanje ( 2S. 3SJ- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 2- piridinil)
piperazinilJkarb onilj heksanam id
U rastvor (5S)-2,2-dimetil-5-((lR)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridiniI) piperazinil] karbonil} butil)-l,3-dioksolan-4-ona (517 mg; 1.33 mmol; 1.0 eq) u iPrOH (2.0 mL) dodat je vodeni rastvor hidroksilamina (391.5 ul; 6.64 mmol; 5.0 eq.) i dobijena reakciona mešavina se meša na RT tokom 40 min. HPLC analize su pokazale prisustvo 2 diastereoizomera (75/25). Ova reakciona mešavina je rastvorena u vodi (6 mL) i direktno prečišćena hromatografijom reverzne faze (veći diastereoizomer kao prvi eluirani vrh/šiljak, gradijent počinje od 100% H20 sve do 75% H20 u ACN tokom 5 min, a onda izokratski 75% H20 u ACN tokom 25 min; protok: 50 mL/min) da se dobije naslovni proizvod (4) u vidu belog praha (230 mg; 47%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.10 (m, IH), 7.58 (m, IH), 6.84 (m, IH), 6.69 (m, IH), 4.84-4.70 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.48 (m, 0.4H), 4.19 (m, IH), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.71-3.55 (m,0.6H), 3.30-3.07 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, IH), 1.94-1.76 (m, IH), 1.55-1.38 (m, 3H), 1.35 (d, 1.3H, J=6.7Hz), 1.23 (d, 1.7H, J=6.7Hz), 0.93 (m, 6H). M<+>(ESI): 365.2, M"(ESI): 363.2. HPLC (Uslov B), Rt: 2.4 min (HPLC čistoća: 97.6 %).
Primer5:( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-( f( 2S)- 2- metil- 4- piridin- 2- il piperazin- 1-
illkarboniljheksanamid( 5)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 2J- dimetil- 5-(( lS)- 3- metil- l-{[( 2S)- 2- metil- 4- piridin- 2-
ilpiperazin- l- il] karbonil} butil)- l, 3- dioksolan- 4- ona
U rastvor 55/45 diastereoizomerne mešavine pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoata i pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoata (Međuproizvod1,198 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) u DMF (4 mL) dodat je (3S)-3-metil-l-piridin-2-ilpiperazine (Međuproizvod4,88.6 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) i ovako dobijena reakciona mešavina se meša 48 h na RT. Dodata je voda, i ova mešavina je ekstrahovana pomopću Et20. Kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastvorom, osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni da se dobije ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije (SiO*2, gradijent od 10% EtOAc u c-hex sve do 40% EtOAc u c-hex tokom 15 min) daje naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (43 mg; 22%) (mešavina 2 diastereoizomera). M<+>(ESI): 390.3.
Korak b) Dobijanje ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-{[( 2S)- 2- metil- 4- piridin- 2-
ilpiperazin- l- il] karbonil} heksanamida
Naslovni proizvod (5) je pripremljen praćenjem procedure za Primer1(korak b) ali počinjući od (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-il piperazin-1-il]karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-ona (kao mešavine 2 diastereoizomera) (28 mg, 71%). M"(ESI): 363.2; M<+>(ESI): 365.2. HPLC: Rt: 1.4 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 6: ( 2S. 3S)- 6-( 4- etoksifenin- N<2- dihidroksi- 34K2RV2- metil- 4- piridin- 2-
ilpiperazin- l- illkarbonil} heksanamid (6)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lS)- 4-( 4- etohifenil)- l-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 2- piridini^
piperazinil] karboniljbutil)- 2, 2- dimetil- l , 3- dioksolan- 4- ona
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a) ali počinjući od (3R)-3-metil-1 -piridin-2-ilpiperazina(Međuproizvod 3)i (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-diokso!an-4-il]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiselina(Međuproizvod 2).Prečišćavanje pomoću hromatografije (Si02, gradijent od 33% EtOAc u c-hex sve do 50% EtOAc u c-hex u oko 30 min) daje naslovno jedinjenje u vidu čćvrste supstance narandžaste boje (190 mg; 52%. kao mešavina 2 diastereoizomera). M<+>(ESI): 496.5. HPLC (Uslov A):
Rt: 3.2 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korak b) Dobijanje ( 2S, 3S)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 2-
piridinil) piperazinil] karbonil} heksanamida
Naslovni proizvod (6) je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 1(korak b) ali počinjući od (5S)-5-(( 1 R)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)pipera zinil] karbonil}butil)-2,2-dimetiI-l,3-dioksolan-4-ona (185 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze (gradijent od 10/90 0.1%) TFA u ACN / 0.1% TFA u H20 sve do 40/60 0.1% TFA u ACN / 0.1% TFA u H20 tokom 20 min) daje naslovno jedinjenje ti vidu belog praha (160 mg; 91% kao mešavina 2 diastereoizomeras, 56/44). M"(ESI): 469.2; M<+>(ESI): 471.3. HPLC (uslov A): Rt: 2.2 min (HPLC čistoća: 100 %). HPLC (Uslov C): Rt: veći diast. 10.4 min; manji diast. 10.7 min veći/manji: 56/44.
Primer 7: as, 3S)- 6-( 4- etoksifenin- N, 2- dihidroksi- 3-{ K2S)- 2- metil- 4-( 2- piridinin
piperazinillkarboniUheksanamid (7)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lS)- 4-( 4- etoksifenil)- l-{[( 2S)- 2- metil- 4-( 2- piridinil)
piperazinil] karboniljbutil)- 2, 2- dimetil- l, 3- dioksolan- 4- ona
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za primer 4 (korak a) ali počinjući od (3S)-3-metil-l-piridin-2-ilpiperazina (Međuproizvod4)i (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiseline(Međuproizvod 2,168 mg; 0.5 mmol; 1.0 eq.). Prečišćavanje pomoću hromatografije (SiC>2, gradijent od 40% EtOAc u c-hex sve do 60% EtOAc u c-hex u oko 30 min) daje naslovno jedinjenje (126 mg; 51%, a kao mešavinu 2 diastereoizomera).
Korakb) Dobijanje ( 2SJR)- 6-( 4- etokifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-{[( 2S)- 2- metU^
piridinil) piperazinil]' karboniljheksanamida
Naslovni proizvod (7) je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 1(korak b) ali počinjući od (5S)-5-(( 1 R)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)pipera zinil] karbonil}butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ona (110 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) dajući posle purifikacije (hromatografije reverzne faze) čvrstu supstancu bele boje (51 mg; 49% kao mešavinu 2 diastereoizomera). Ivf(ESI): 469.3; M<+>(ESI): 471.4. HPLC (Uslov A): Rt: 2.2 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Primer 8: aS, 3S)- 6-( 4- etoksifenin- N, 2- dihidrol«i- 3-{ rf2R)- 2- metil- 4- pirirnidin- 2-
ilpiperazin- l- iUkarboniUheksanamid (8)
Koraka) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lS)- 4-( 4- etoksifenil)- l-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 2- pirimidinil)
piperazinil] karbonil} butil)- 2, 2- dimetil- l, 3- dioksolan- 4- ona
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a) ali počinjući od (2R)-2-[(4S)-2.2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiseline (Međuproizvod 2, 150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) i 2-[(3J?)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidina (Međuproizvod 7, 87 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.) dajući posle prečišćavanjs pomoću hromatografije (Si02, gradijent od 33% EtOAc u c-hex sve do 50% EtOAc u c-hex u oko 30 min) naslovno jedinjenje u vidu pene bele boje (110 mg; 45% kao mešavina 2 diastereoizomera). M<+>(ESI): 497.4. HPLC (Uslov A): Rt: 4.0 min (HPLC čistoća: 98.5%).
Korak b) Dobijanje ( 2S)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 2-
pirimidinil) piperazinil] karbonil} heksanamida
Naslovni proizvod (8) je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 1(korak b) ali počinjući od (5S)-5-(( 1 R)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil) piperazinil] karbonil}butil)-2,2-dimetil-l .3-dioksolan-4-ona (109 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze (gradijent od 20/80 0.1% TFA u ACN/ 0.1% TFA u H20 sve do 45/55 0.1% TFA u ACN / 0.1% TFA u H20 tokom 20 min) daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha (54 mg; 42% kao mešavinu 2 diastereoizomera, 68/32). M'(ESI): 470.2; M<+>(ESI): 472.2. HPLC (Uslov C): Rt: veći diast. 9.8 min; manji diast. 10.1 min veći/manji: 68/32. HPLC (Uslov A): Rt: 2.6 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 9: ( 2S, 3S)- 6-( 4- etoksifenilV3-{ K2R)- 4-( 2- fluorofenin- 2- metilDiperazin - 1-
iIlkarbonil}- N, 2- dihidroksiheksanamid (9)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lS)- 4-( 4- etoksifenil)- l-{(( 2R)- 4-( 2- jluorofenil)- 2- metil
piperazinil] karbonil} but il)- 2, 2- dimetil- l, 3- dioksolan- 4- ona
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a) ali počinjući od (2R)-24i(4S)-2.2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiseline (Međuproizvod 2, 150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) i (3i?)-l-(2-fluorofenil)-3-metil piperazina (Međuproizvod 5, 95 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.) daje posle prečišćavanja pomoću hromatografije (Si02, gradijent od 33%) EtOAc u c-hex sve do 50% EtOAc u c-hex u oko 30 min) naslovno jedinjenje u vidu pene bele boje (106 mg; 42%) kao mešavina 2 diastereoizomers). M<+>(ESI): 513.6. HPLC (Uslov A): Rt: 5.0 min (HPLC čistoća: 99 %).
Korak b) Dobijanje ( 2S)- 6-( 4- etoksifenil)- 3-{[( 2R)- 4-( 2- fluorofenil)- 2- metil
piperazinil] karbonil }- N, 2- dihidroksiheksanamida
Naslovni proizvod (9) je pripremljen praćenjem procedure za Primer 1 (korak b) ali počinjući od (5S)-5-((lR)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metiI piperazinil] karbonil}butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ona (112 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze (gradijent od 40/60 0.1% TFA u ACN / 0.1% TFA u H20 sve do 65/35 0.1% TFA u ACN / 0.1% TFA u H20 in 20 min) daje naslovni proizvod u vidu belog praha (82 mg; 76% kao mešavina 2 diastereoizomera, 67/33). M"(ESI): 486.1; M<+>(ESI): 488.1. HPLC (Uslov C): Rt: veći diast. 12.3 min; manji diast. 12.6 min veći/manji: 67/33.
Primer 10: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-( f( 2R)- 2- metil- 4- pirimidin- 2- il piperazin-l- illkarbonil} heksanamid (10)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od 2-[(3^)-3-metilpiperazin-l -iljpirimidina(Međuproizvod7). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"
(ESI): 364.2; M<+>(ESI): 366.0. HPLC (Uslov A): Rt: 2.0 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Primer 11: ( 2S. 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metiI- 3-( r( 2S)- 2- metiI- 4-( 4- metilpiridin- 2-
il) piperazin- l- il| karbonil} heksanamid (11)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (3S)-3-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 377.2; M<+>(ESI): 379.2. HPLC (Uslov A): Rt: 2.2 min (HPLC čistoća: 84.4 %).
Primer 12: ( 2S. 3S)- 3-( K2R)- 4-( 2- fluoro- 5- metoksifenin- 2- metilpiperazin- l- ill
karboniU- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (12)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (3R)-I-(2-fluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 410.2; M<+>(ESI): 412.3. HPLC (Uslov A): Rt: 3.1 min (HPLC čistoća: 68.2 %).
Primer 13:( 2S, 3SV3-{ K2jg)- 4-( 2- fluorofenil)- 2- metilpiperazin- l- inkarbonil}- 7V, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid (13)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od ( 3R)-] -(2-fluorofenil)-3-metil piperazina (Međuproizvod 5). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'
(ESI): 380.1; M<+>(ESI): 381.9. HPLC (Uslov A): Rt: 3.1 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 14: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 3-( f4- f4- metoksifeninpiperazin- l- ill karboniU- 5-
metilheksanamid (14)
Korak a) Dobijanje ( 5R)- 5-(( lS)- l-{[ 4-( 4- metoksifenil) piperazin- l- il] karbonil}- 3-
metilbutil) - 2, 2- c/ i metil - 1, 3 - dioksolan- 4- ona
U hladan rastvor (0°C) (2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-iI]-4-metilpentanoične kiseline (pripremljen u skladu sa W0 94/02447 ili slično kao uSeebach et al, 1990, Org. Syntheses, Coll Vol III, pl53- 159ali počinjući od diizopropil (R)-(+)-malata, 150 mg, 0.65 mmol) u anhidrovanom DCM (3 mL) dodato je u DIEA (115 u,L, 0.69 mmol) i flLioro-N.N,N',N'-tetrametilformamidinium heksafluorofosfat (190 mg, 0.72 mmol, Aldrich). Reakciona mešavina se meša na 0°C tokom 40 min. Zatim se dodaje rastvor l-(4-metoksifenil)-piperazina (138 mg, 0.72 mmol, Chess) i DIEA (115 u.L, 0.69 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL). Reakciona mešavina se meša tokom 1 hr na RT i potpom sipa u silicijumsku kolonu (30 g, vlažnos sa c-Hex/EtOAc 4:1). Prečišćavanje se obavlja sa gradijentom cHex/EtOAc 4:1 do c-Hex/EtOAc 1:1 tokom 30 min da se dobije 158 mg belog praha. Rekristalizacija od iPrOH dala je 112 mg (43%) naslovnog jedinjenja u vidu belog praha. HPLC, Rt: 3.02 min (čistoća: 99.0%). LC/MS, M<+>(ESI): 405.3. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J=8.7 Hz, IH), 3.87 (m, 3H). 3.78 (s. 3H), 3.73 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.15-3.00 (m, 4H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Korak b) Dobijanje ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 3-{[ 4-( 4- metoksifenil) piperazin- l- il] karbonilj-5- metilheksanamida ( 14)
U suspenziju (5R)-5-(( IS)-l-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutiI)-2,2-dimetil-l,3-diokso!an-4-ona (108 mg, 0.27 mmol) u iPrOH (4 mL) dodat je 50% vodeni rastvor hidroksilamina (80 u.L) i dobijena mešavina se meša na RT tokom 2 časa. Onda je čvrsta supstanca bele boje isfiltrirana, oprana vodom i sušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 56 mg (55%) naslovnog jedinjenja u vidu belog praha. HPLC, Rt: 1.57 min (čistoća: 99.1%). LC/MS, M<+>(ESI): 380.2, M'(ESI): 378.2. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7.01 (d, J=9.1 Hz. 2H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J=6.8 Hz, IH), 3.96 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m. IH), 3.49 (m, IH), 3.15-2.99 (m, 4H), 1.72 (m, IH), 1.54 (m, IH), 1.29 (m. I H), 0.96 (d. J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Primer 15: ( 2S, 3S)- 3-( r( 2R)- 4-( 4- hloro- 2- fluorofenil)- 2- metilpiperazin- l- ill karboniU-N. 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (15)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (3R)-1-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ES1): 414.2; M<+>(ESI): 416.2. HPLC (Uslov A): Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Primer 16: ( 2S, 3S)- 3-{ t( 2R)- 4-( 5- hloropiridin- 2- in- 2- metiIpiperazin- l- iU karbonill-N, 2- dihidroksi- 5- rnetilheksanamid (16)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a i b) ali počinjući od (3R)-l-(5-hIoropiridin-2-il)-3-metiIpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 397.2; M<+>(ESI): 399.2. HPLC (Uslov A): Rt: 1.4 min (HPLC čistoća: 97.7 %).
Primer 17: ( 2R, 3S)- 3-{| 4-( 4- fluorofenil) piperazin- l- illkarboniU- N, 2- dihidroksi- 5-
metilheksanamid(17)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 14(korak a i b) ali počinjući od l-(4-fluoro-fenil)-piperazine di-hidrohlorida i DIEA. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 366.2; M<+>(ESI): 368.2. HPLC (Uslov A): Rt: 2.1 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 18: ( 2R, 3S)- 3-{ r( lS, 4S)- 5-( 4- fluorofenin- 2, 5- diazabiciklor2. 2. 11hept- 2- ill
karboniU- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (18)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (lS,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciklo[2.2.1]heptane hlorida i DIEA. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. MTESI): 378.2; M<+>(ESI): 380.0. HPLC (Uslov A): Rt; 2.8 min (HPLC čistoća: 98.0<%>)<.>
Novi derivati u skladu sa Formulom (VI) mogu da budu pripremljeni od gotovih početnih materijala korišćenjem nekoliko pristupa sintezi, i korišćenjem hemijskih protokola i za faze rastvora i za faze čvrste supstance. Biće opisani primeri puteva sinteze.
Preporučeni proces za pripremu jedinjenja Formule (VI) sastoji se od kupliranja dioksolanom zaštićene di-karboksiIne kiseline Formule (VII) odgovarajućim aminom (VIII) da se dobije međuproizvod (IX) naznačeno time da E, R<1>i R<15>i n budu definisani kako je gore navedeno (Ilustracija 4 dole). Generalni protokoli za takva kupliranja su navedeni dole u Primerima, korišćenjem uslova i metoda koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast da se pripremi jedna amidna veza od jednog amina i karboksilne kiseline ili derivata karboksilne kiseline (npr. kiseli hlorid), uz prisustvo ili bez prisustva standardnih agenasa za kupliranje, kao što su npr. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP<®>, Izobutil hloroformate, I-metil-2-hloropiridinium jodide (Mukaivama's reagens) ili drugi, i uz prisustvo ili bez prisustva baza kao što su TEA, DIEA, NMM u odgovarajućim rastvaračima kao što su DCM, THF ili DMF.
Jedinjenja Formule (VIII) su komercijalno dostupna i mogu se nabaviti iz protokola koji su ovde opisani-
Međuproizvod Formule (IX) može da se reaguje sa hidroksilaminom ili može da se reaguje sa zaštićenim hidroksilaminom H2NO-R<8>gde je R<8>jedna protektivna grupa kao što su t-butil, benzil, trialkilsilil, tetrahidropiranil (THP) ili ma koja pogoda protektivna grupa, posle čega sledi poznati korak deprotekcije da se dobije jedinjenje Formule (VI) (Ilustracija 5 dole).
Podaci iz HPLC prikazani u primerima koji su opisani dole vvere dobijeni su na sledeći način. HPLC: VVaters Xtera® Cg 3.5 um kolona 50 mm x 4.6 mm; UV detekcija (maxplot); protok: 2 mL/min;
Uslovi: 8 min gradijent od 0.1% TFA u H20 do 0.07% TFA u CH3CN. Preparativni HPLC dobijen je pomoću VVaters Xtera® Prep MS Cg 10 um kolona 300 mm x 30 mm; UV detekcija 254 nM i 220 nM); protok: 30 mL/min. MS podaci dati u primerima koji su opisani dole were dobijeni su na sledeći način: Maseni spektar: LC/MS VVaters ZMD (ESI). Podaci NMR prikazani u primerima koji su opisani dole vvere dobijeni su na sledeći način:
'H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
Korišćeni su sledeći komercijalno dostupni reagensi:
Diizopropil (S)-(-)-malate (firme Avocado), 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (firme Fluka), 3-bromo-2-metilpropen (firme Aldrich), alil bromid (firme Fluka), HATU (firme Aldrich), 2,2-dimetoksipropan (firme Fluka), litijum bis(trimetilsilil)amid (firme Aldrich), 4-bromofenetol (firme Aldrich), l-bromo-4-(trifluorometoksi)benzen (firme Aldrich), tri-o-tolilfosfin (firme Aldrich), paladijum(II) acetat (firme Acros), bakar (II) hlorid (firme Aldrich), 1 -(2-piridil) piperazin (firme Aldrich), 1-(4-fluoro-fenil)-piperazin di-hidrohlorid (firme Aldrich), l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin (firme Mavbridge), 2-(piperidinium-4-iloksi)piridinium dihlorid (firme Aray), 6-piperazin-l-ilnikotinonitril (firme Maybridge), l-(6-metilpiridin-2-iI)piperazin (firme EmkaChem), 1 -(6-hIoropiridin-2-il)piperazin (firme Bionet), l-(5-h!oropiridin-2-il) piperazin (firme JVV-Pharmlab), l-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin (firme ABCR), 4-(2-hlorofenoksi)piperidinium hlorid (firme Aray), 1-(2-hlorofenil)piperazin (firme EmkaChem), 6-metil-4-piperazin-l-il-2-(trifluorometil)kvinolin (firme Maybridge), l-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin (firme Maybridge), I-(3,5-dihloropiridin-4-il) piperazin (firme Maybridge), l-(2-metoksifenil)piperazin (firme Fluka), l-(4-hloro fenil)piperazin (firme Acros), 2-piperazin-1-ilpirazin (firme EmkaChem), 4-(2-piperazin-l-iletil)morfoIin (firme EmkaChem), 2-piperazin-l-ilbenzonitril (firme EmkaChem), (lS,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabicikl o[2.2.1]heptan (firme Aldrich).Međuproizvod 2:(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l ,3-dioksolan-4-iI]-5-(4-etoksifenil) pentanoična kiselina
sintetizovana je kako je gore opisano.
Međuproizvod 2a:diizopropil (2R,3S)-2-alil-34iidroksibutanedioat
sintetizovan je kako je gore opisano.
Međuproizvod 10:(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-[4-(trifluoro metoksi)fenil]pentanoična kiselina
Koraka) Dobijanje diizopropil ( 2S, 3R)- 2- hidroksi- 3-{( 2E)- 3-[ 4-( trifluorometoksi)
fenil]- 2- propenil} butanedioate
U rastvor diizopropil (2R,3S)-2-alil-3-hidroksibutanedioata (Međuproizvod 2a, 5.0 g; 19.4 mmol; 1.0 eq.), TEA (6.23 mL; 46.5 mmol; 2.4 eq.) in CH3CN (50.0 mL) dodat je 1-bromo-4-(trifluorometoksi)benzen (5.13 g; 21.3 mmol; 1.1 eq.). U ovaj rastvor dodata je ultrazvučno tretirana mešavina tri-o-tolilfosfina (0.59 g; 1.94 mmol; 0.10 eq.) i paladijum(II) acetata (43.46 mg; 0.19 mmol; 0.01 eq.) u CH3CN (4 mL). Ova reakcija se meša na 80°C tokom 14 h, ohladi se do RT i rastvarači su upareni (rotavap). Ostatak je preuzet u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i potom zasićenim vodenim rastvorom NaCI i osušen nad MgS04. Evaporacija rastvarača dala je jedno ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije (Si02, gradijenta od 10/90 EtOAc/c-hex do 100/0 EtOAc/c-hex tokom 30 min.) dala je bezbojno ulje (6.98 g, 86.2%). M<+>(ES1): 419.2; IVf(ESI): 417.0.
Korak b) Dobijanje diizopropil ( 2S, 3R)- 2- hidroksi- 3-{ 3-[ 4-( trifluorometoksi) fenilj
propi1} butanedioata
U rastvor diizopropil (2S,3R)-2-hidroksi-3-{(2E)-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-propenil}butanedioata (6.98 g; 16.68 mmol; 1.00 eq.) u metanolu (105 mL) u atmosferi N2dodat je Pd-C (10%; 200 mg; 0.17 mmol; 0.01 eq.). Ova mešavina je onda hidrogenizovana pod 2 bara vodonika tokom 14h na RT. Reakciona mešavina potom je filtrirana i uparena da se dobije naslovno jedinjenje (6.95 g; 99.1 %).
Korak c) Dobijanje ( 2S, 3R)- 2- hidroksi- 3-{ 3-[ 4-( trifluorometoksi) fenil] propil}
butanedioične kiseline
U rastvor diizopropil (2S,3R)-2-hidroksi-3-{3-[4-(trifluorometoksi)fenil] propil}butanedioata (6.98 g; 16.6 mmol; 1.0 eq.) u THF/voda (3/1; 140 mL) dodat je kalijum hidroksid (5.59 g; 99.6 mmol; 6.0 eq.). Reakciona mešavina je potom mešana 14h na RT. Vodeni slojevi su acidifikovani vodenim rastvorom HC1 do pH 2, ekstrahovani sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su potom osušeni nad MgS04i uparen i da se dobije naslovno jedinjenje u vidu ulja (6.19 g), koje je korišćeno u narednim koracima bez dodatnog prčešćavanja.
Korak d) Dobijanje ( 2R)- 2-[( 4S)- 2, 2- dimetil- 5- okso- l, 3- dioksolan- 4- il]- 5-[ 4-( trifluoro
metoksi) fenilJpentanoične kiseline
U rastvor (2S,3R)-2-hidroksi-3-{3-[4-(trifluorometoksi)fenil]propil}butanedioične kiseline (5.58 g; 16.6 mmol; 1. 0 eq.) u acetonu (61 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (3.5 mL; 28.2 mmol; 1.70 eq.) i bakar(II) hlorid (220 mg; 1.66 mmol; 0.1 eq.). Ovako dobijena reakciona mešavina se meša 14 h na RT. Reakciona mešavina je uparena i ostatak je preuzet u Et20 i filtriran na podlozi od celita. Tečnosti su ponovo uparene i ostatak je tretiran aktivnim ugljem u Et20 i filtriran na podlozi od celita da se dobije aslovni proizvod u vidu ulja zelenkaste boje koji se koristi u narednom koraku bez dodatnog prčešćavanja.
(5.85 g; 93.7%). M<+>(ESI): 377.0; M"(ESI): 375.1.
Primer 19: ( 2S, 3RV6-( 4- etoksifenin- 3-([ 4-( 4- fluorofeniUpiperazin- l- ill karboniU- N, 2-
dihidroksiheksanamid (19)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lR)- 4-( 4- etoksifeml)- l-{[ 4-( 4- fluorofenil) piperazin- l-il] karbonil} but il)- 2, 2- dimetil- l, 3- dioksolan- 4- ona
U hladan (0°C) rastvor (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetiI-5-okso-l ,3-dioksolan-4-iI]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiseline (Međuproizvod 2, 150 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq) i DIEA (242 mg, 1.9 mmol, 4.1 eq) u anhidrovanom DMF (2 mL) dodat je dimetilamino-([ 1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)-metilene]-dimetil-amonijum heksafluorofosfat (186 mg, 0.49 mmol, 1.1 eq). Posle 2 min reakcije, dodat je l-(4-fluoro-fenil)-piperazine dihidrohloride i ova reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Voda se potom dodaje i vodena faza je ekstrahovana sa Et20 (3x). Ove kombinovane organske faze su osušene nad MgS04. filtrirane i koncentrovane. Ovo sirovo jedinjenje je prečišćeno na Silica gelu (gradijent od 33% EtOAc u c4iex to 50% u oko 30 min) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance beče boje (120 mg, 49 %). M<+>(ESI): 499.4; HPLC (Uslov A), Rt: 4.53 min (HPLC čistoća: 98.7%).
Korak b) ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- 3-{[ 4-( 4- fluorofenil) piperazin- l- il] karbonil}- N, 2-
dihidroksiheksanamida
U rastvor (5S)-5-((lR)-4-(4-etoksifenil)-l-{[4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil] karbonil}butil) -2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ona (120 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) u iPrOH (1 mL) dodat je a vodeni rastvor hidroksilamina (50%, 71 ul; 1.2 mmol; 5.0 eq.) i reakciona mešavina se meša tokom 45 min. CH3CN (4 mL) potom se dodaje i dobijena mešavina prečišćena pomoću preparativne hromatografije reverzne faze HPLC (gradijent od 25 % fo 45 % CH3CN sa sadržajem 0.1% TFA, u vodi sa sadržajem 0.1% TFA). Prikupljene frakcije su liofilizovane da se dobije naslovno jedinjenje (19) u vidu čvrste materije bele boje (75 mg, 66%). 'H NMR (CDC13;300 MHz) 5 7.1-6.99 (m, 6H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.26 (m, IH), 4.06 (m, IH), 3.96 (t, 2H, J=6.8Hz), 3.80 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 3.23-3.00 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 4H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H). M"(ESI): 472.1; M<+>(ESI): 474.6. HPLC: Rt: 3.2 min (HPLC čistoća: 93.7 %).
The jedinjenja Primera 20-49 su pripremljena pomoću procedure Primera 19 korišćenjem odgovarajućih amina (u prisustvu 1 eq. DIEA kada se amin korisni, on je jedna mono-hidrohloridna so, i u prisustvu 2 eq. DIEA kada je amin di-hidrohloridna so). Ovi proizvodi su prečišćeni preparativnom hromatografijom reverzne faze (HPLC).
Primer 20: ( 2S, 3R)- 3- K4- aniHnopiperidin- l- il) karbonill- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2-
dihidroksiheksanamid (20)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem N-fenilpiperidin-4-amina. M'(ESI): 468.0; M<+>(ESI): 470.3. HPLC: Rt: 2.5 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Primer 21: f2S3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-({ 4- r5-( trifluorometin piridin- 2-
il| piperazin- l- il) karbonil) heksanamid (21)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina. M"(ESI): 523; M<+>(ESI): 525. HPLC: Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 96 %).
Primer 22: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-([ 4-( piridin- 2- iloksi) piperidin- 1-
iHkarbonil} heksanamid (22)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer19 korišćenjem 2-(piperidinium-4-iloksi)piridinium dihlorida i DIEA. M(ESI): 470; M<+>(ESI): 472. HPLC: Rt: 2.8 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Primer 23: ( 2S, 3R)- 3-( f4-( 5- ciianopiridin- 2- il) piperazin- l- il] karbonil}- 6-( 4- etoksi
fenil)- N, 2- dihidroksiheksanamid(23)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem 6-piperazin-I-ilnikotinonitrila. M"(ESI): 480.6; M<+>(ESI): 482.8. HPLC: Rt: 3.2 min (HPLC čistoća: 96.2 %).
Primer 24: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N. 2- dihidroksi- 3-([ 4-( 6- metilpiridin- 2- in
piperazin- l- illkarbonil} heksanamid(24)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem l-(6-metil piridin-2-il)piperazina. M<+>(ESI): 471.3. HPLC: Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 80.2 %).
Primer 25: ( 2S13R)- 3-{ f4-( 6- hloropiridin- 2- il) piperazin- l- inkarbonil}- 6-( 4- etoksi
fenilVN, 2- dihidroksiheksanamid (25)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer19 korišćenjem l-(6-hloropiridin-2-il)piperazina. M"(ESI): 489.3; M^ESI): 491.7. HPLC: Rt: 3.8 min (HPLC čistoća: 98.1 %).
Primer 26: ( 2S. 3R)- 3-{[ 4- f5- hloropiridin- 2- il) piperazin- l- illkarbonil}- 6-( 4- etoksi
fenil)- N, 2- dihidroksiheksanarnid (26)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem l-(5-hloropiridin-2-il)piperazina. M'(ESI): 489; M<+>(ESI): 491. HPLC: Rt: 2.9 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 27: ( 2S, 3R)- 3-([ 4-( 4- hloro- 2- fluorofenil) piperazin- l- illkarbonil}- 6-( 4-
etoksifenil)- N, 2- dihidroksiheksanamid(27)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem l-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazina. MTESI): 506; M<+>(ESI): 508. HPLC: Rt: 4 min (HPLC
čistoća: 95.6 %).
Primer 28: f2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-(( 4- f4-( trifluorometil)
fenoksilpiperidin- l- iUkarbonil) heksanamid(28)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem 4-[4-(trifluorometil)fenoksi]piperidinium hloride i DIEA. M'(ESI): 537.1; M<+>(ESI): 540.6.
HPLC: Rt: 4.3 min (HPLC čistoća: 94.8 %).
Primer 29: f2S, 3RV3-{[ 4-( 2- hlorofenoksnpiperidin- l- illkarboniU- 6-( 4- etoksi fenil)-N, 2- dihidroksiheksanamid (29)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem 4-(2-hlorofenoksi)piperidinium hlorida i DIEA. M-(ESi): 503.8; M<+>(ESI): 505.0. HPLC: Rt: 4.1 min (HPLC čistoća: 90.7 %).
Primer30: ( 2S, 3RV3-( I4-( 2- hlorofeni]) piperazin- l- inkarbonil|- 6-( 4- etoksi fcnil)- N, 2-
dihidroksiheksanamid (30)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem l-(2-hlorofeniI)piperazina. M"(ESI): 488.0; M<+>(ESI): 490.1. HPLC: Rt: 3.8 min (HPLC čistoća: 96 %).
Primer 31: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-(( 4- f6- metiI- 2- ftrifluoro
metil) kvinolin- 4- il1piperazin- l- il} karbonil) heksanamid (31)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem 6-metil-4-piperazin-l-il-2-(trifluorometil)kvinolina. M"(ESI): 587.1; M<+>(ESI): 589.8. HPLC: Rt: 3.9 min (HPLC čistoća: 95.9 %).
Primer 32: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenin- N<2- dihidroksi- 3-(( 4- f3-( trifluorometin piridin- 2-
il] piperazin- l- iUkarbonii) heksanamid(32)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem l-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina. M'(ESI): 523.2; M<+>(ESI): 525.1. HPLC: Rt: 3.7 min (HPLC čistoća: 93 %).
Primer 33: ( 2S, 3R)- 3-{[ 4-( 3, 5- dihloropiridin- 4- il) piperazin- l- illkarbonil|- 6-(4-
etoksifenil)- N, 2- dihidroksiheksanamid(33)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem 1-(3,5-dihloropiridin-4-il)piperazina. M'(ESI): 522.9; M<+>(ES1): 525.0. HPLC: Rt: 3.2 min (HPLC čistoća: 97.1 %).
Primer 34: ( 2SJRV6-( 4- etoksifenin- N. 2- dihidroksi- 3- ir4-( 2- metoksifenin piperazin- 1-
illkarbonil} heksanamid(34)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem l-(2-metoksifeniljpiperazina. MTESI): 484.0; Ivf(ESI): 486.1. HPLC: Rt: 2.7 min (HPLC čistoća: 94.7 %).
Primer 35: ( 2S, 3R)- 3-( f4-( 4- hlorofenil) piperazin- l- illkarboniI}- 6-( 4- etoksi fenil)- N, 2-
dihidroksiheksanamid(35)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem l-(4-hlorofenil)piperazina. M"(ES1): 488.1; M<+>(ESI): 490.0. HPLC: Rt: 3.8 min (HPLC čistoća: 91 %).
Primer 36: ( 2S13R)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-[( 4- pirazin- 2- ilpiperazin- l -
iOkarbonillheksanamid (36)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem 2-piperazin-l-ilpirazina. M"(ESI): 456.7; M<+>(ESI): 458.6. HPLC: Rt: 2.7 min (HPLC čistoća: 85.8 %).
Primer 37: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N. 2- dihidroksi- 3-([ 4-( 2- morfolin- 4- iletil)
piperazin- l- ill karboniljheksanamid(37)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem 4-(2-piperazin-l-iletil)morfolina. M'(ESI): 491.1; M<+>(ESI): 493.4. HPLC: Rt: 1.8 min (HPLC čistoća: 90.2 %).
Primer 38: ( 2S, 3R)- 3-{[ 4-( 2- ciianofenil) piperazin- l- il1karbonil|- 6-( 4- etoksi fenil)- N, 2-
dihidroksiheksanamid (38)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem 2-piperazin-l-ilbenzonitril. tvf(ESI): 479.1; M<+>(ESI): 481.5. HPLC: Rt: 3.6 min (HPLC čistoća: 83 %).
Primer 39: ( 2S<3R)- 3-{ 14- f2- lfuorofenil) piperazin- l- inkarbonill- N, 2- dihidroksi- 6- f4-( trifluorometoksUfenillheksanamid (39)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem l-(2-fluorofenil)piperazina i (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l ,3-dioksolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoksi)fenil]pentanoične kiseline (Međuproizvod 10). M"(ESI): 512.6; M<+>(ES1): 514.7. HPLC: Rt: 3.9 min (HPLC čistoća: 93.4 %).
Primer 40: ( 2S, 3R)- 3-( f4-( 6- hloropiridin- 2- il) piperazin- l- illkarboniU- N, 2- di hidroksi-6- f4-( trilfuorometoksi) fenillheksanamid (40)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem l-(6-hloropiridin-2-iI)piperazina i (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-iI]-5-[4-(trifluorometoksi)feniI]pentanoične kiseline (Međuproizvod 10). M"(ESI): 529.0; M<+>(ES1): 531.1. HPLC: Rt: 4 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 41: ( 2S, 3R)- N, 2- dihidroksi- 3- f( 4- piridin- 2- ilpiperazin- l- iI) karbonil1- 6-[ 4-( trifluorometoksi) fenHlheksanamid (41)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 19 korišćenjem 1-piridin-2-ilpiperazina i (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-[4-(trifluoro metoksi)fenil]pentanoične kiseline (Međuproizvod 10). M'(ESI): 495.5; M<+>(ESI): 497.3. HPLC: Rt: 4.3 min (HPLC čistoća: 90.4 %).
Primer 42: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenii)- N, 2- dihidroksi- 3- K4- j[ 4-( trifluorometil)
pirimidin- 2- il] amino} piperidin- l- il) karbonil] heksanamid (42)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem N-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina. M"(ESI): 538.1; M<+>(ES1): 540.6. HPLC: Rt: 3.7 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Primer 43: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenin- N. 2- dihidroksi- 3-( f4- f( 3- metoksifenil)
amino| piperidin- l- iUkarbonil) heksanamid(43)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem N-(3-metoksifenil)piperidin-4-amina. M"(ESI): 498.2; M<+>(ESI): 500.3. HPLC: Rt: 2.7 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Primer 44: ( 2S, 3R)- 3-[( 4-{ f3-( dimetiIamino) feninamino} piperidin- l- il) karbonill - 6-( 4-
etoksifenil)- N, 2- dihidroksiheksanamid(44)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem N,N-dimetil-N'-piperidin-4-ilbenzene-l,3-diamina. M"(ESI): 511.2; M<+>(ESI): 513.3. HPLC: Rt: 2.5 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 45: ( 2S, 3R)- 3-(| 4- K3- aminopiridin- 2- il) aminolpiperidin- l- iUkarbonil)- 6-( 4-
etoksifenil)- N, 2- dihidroksiheksanamid(45)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjemN<2->piperidin-4-ilpiridine-2,3-diamina. M<+>(ESI): 486.3. HPLC: Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 96.3 %).
Primer 46: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenin- N, 2- dihidroksi- 3-({ 4- f( 4- hidroksifenil)
aminolpiperidin- l- il} karbonil) heksanamid (46)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem 4-(piperidin-4-ilamino)fenola. M<+>(ESI): 486.6. HPLC: Rt: 2.8 min (HPLC čistoća: 87.3 %).
Primer 47: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- 3-( r( lS, 4S)- 5-( 4- fluorofenil)- 2, 5- diaza
biciklo[ 2. 2. Uhept- 2- il] karboniU- N, 2- dihidroksiheksanamid(47)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 19korišćenjem (lS,4S)-5-(4-fluorofeniI)-5-aza-2-azoniabiciklo[2.2.1]heptan hlorida i DIEA. M"(ESI): 484.1; M<+>(ESI): 486.3. HPLC: Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Primer 48: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3- K4- piridin- 2- ilpiperazin- l- il)
karbonillheksanamid(48)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 14(korak a i b) ali počinjući od l-(2-piridil)piperazina (Aldrich). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 349.1; M<+>(ESI): 351.2. HPLC (Uslov A): Rt: 1.1 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 49: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-({ 4- f4-( trifluorometil) fenill piperazin- 1-
iUkarboniDheksanamid(49)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer14(korak a i b) ali počinjući od l-(4-trifluorometilfenil)-piperazina (Chess). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 416.3; M<+>(ESI): 418.3. HPLC (Uslov A): Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 98.8%).
Primer50:( 2R, 3S)- 3-{[ 4-( 2- lfuorofenil) piperazin- l- il] karboniU- N, 2- dihidroksi- 5-
metilheksanamid(50)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 14 (korak a i b) ali počinjući od l-(2-fluorofenil)piperazina (Aldrich). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 366.2; M<+>(ESI): 368.2. HPLC (Uslov A): Rt: 2.7 min (HPLC čistoća: 99.7%).
Primer 51: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3- K4- pirimidin- 2- ilpiperazin- l- il)
karbonillheksanamid (51)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer14(korak a i b) ali počinjući od l-(2-pirimidil)piperazina (Emkachem). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 350.2; M<+>(ESI): 352.2. HPLC (Uslov A): Rt: 1.4 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 52: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-((( 2R)- 2- metil- 4- 14-( trifluoro
metoksi) feninpiperazin- l- il} karbonil) heksanamid (52)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (3/^)-3-metil-l-(4-trifluorometoksifenil)-piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 446.2; M<+>(ESI): 448.3. HPLC (Uslov A): Rt: 4.0 min (HPLC čistoća: 83%).
Primer 53: ( 2S, 3S)- 3-{ f( 2R)- 4- bifeniI- 4- il- 2- metilpiperazin- l- il] karbonil}- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid (53)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (3/\)-l-bifenil-4-il-3-metil-piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 438.2; M<+>(ESI): 440.3. HPLC (Uslov A): Rt: 3.7 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 54: ( 2S, 3S)- 3-{[( 2S)- 4-( 2- fluorofenil)- 2- metilpiperazin- l- illkarbonil)- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid(54)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b) ali počinjući od (35)-l-(2-fluorofeniI-3-metilpiperazina (Međuproizvod 6). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"
(ESI): 380.2; M<+>(ESI): 382.1. HPLC (Uslov A): Rt: 3.1 min (HPLC čistoća: 92.4%).
Primer 55: ( 2S, 3SV3-{ f( 2R>- 4-( 3- hlorofenil)- 2- metilpiperazin- l- illkarboniU- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid (55)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a i b) ali počinjući od (3i?)-l-(3-hlorofenil)-3-metil-piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 396.2; M<+>(ESI): 398.1. HPLC (Uslov A): Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 98.5%).
Primer 56: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3- ir4-( 5- fenii- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il)
piperazin- l- il| karbonil} heksanamid (56)
Koraka) Dobijanje ( 5R)- 2, 2- dimetil- 5-(( lS)- 3- metil- l-{[ 4-( 5- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- l-piperaziniljkarboniljbutil)-!\ 3- dioksolan- 4- ona
U hladan rastvor (-15°C) (2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoične kiseline (150 mg, 0.65 mmol, pripremljen u skladu saWO 94/ 02447ili slično kao što je opisano uSeebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. III, pl53- 159ali počinjući od diizopropil (R)-(+)-malata) u anhidrovanom DCM (1.8 mL) dodaje se DIEA (115 uL, 0.69 mmol), l-hidroksi-7-azabenzotriazoI (89 mg, 0.65 mmol, Fluka) i fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinium heksafluorofosfat (206 mg, 0.78 mmol, Aldrich). Reakciona mešavina se meša na -15°C u trajanju od 15 min i na RT tokom 1 h, a onda se hladi na 0°C. Dodat je rastvor l-(5-fenil-[l ,2,4]oksadiazol-3-iI)piperazina (230 mg, 0.78 mmol, Međuproizvod 11 osnovno jedinjenje) i DIEA (115 uL, 0.69 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL). Reakciona mešavina se meša 5 časova na RT i potpm sipa u silica kolonu (ovlaženu sa c-Hex/EtOAc 4:1). Prečišćavanje se obavlja sa gradijentom cHex/EtOAc 4:1 do c-Hex/EtOAc 3:1 da se dobije 120 mg (42%) naslovnog jedinjenja u vidu belog praha. HPLC, Rt: 4.5 min (čistoća: 100%). LC/MS, M<+>(ESf): 443.3.
Korak b) Dobijanje ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-{[ 4-( 5- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
iljpiperazin- 1'- iljkarboniljheksanamida ( 58)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 14 (korak b) ali počinjući od (5i?)-2,2-dimetil-5-((15)-3-metil-l-{[4-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-l-piperazinil]karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-ona. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 416.2; M<+>(ESI): 418.3. HPLC (Uslov A): Rt: 3.1 min (HPLC čistoća: 99.3%).
Primer 57: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-{ f( 2R)- 2- metil- 4-( 5- fenilpiridin- 2-
il) piperazin- l- iIlkarbonil) heksanamid (57)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 4 (korak a i b) ali počinjući od (3^)-3-metil-l-(5-fenil-piridin-2-il)-piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ES1): 439.3; M<+>(ESI): 441.4. HPLC (Uslov A): Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 97.0%).
Primer 58: 3-[( 4- bifenil- 4- ilpiDerazin- l- il) karbonill- 3, 4- dideoksi- l-( hidroksi amino)- 5-Q-( fenilmetiI)- L- treo- pentose (58)
Korak a) Dobijanje 3-[( 4- bifenil- 4- ilpiperazin- l- il) karbonil]- 3, 4- dideoksi- l, 2- 0-( l-metiletilidene)- 5- 0-( fenilmetil)- L- treo- pentonične kiseline
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 4 (korak a) ali počinjući od 5-0-benzil-3-karboksi-3,4-dideoksi-l,2-(9-(l-metiletilidene)-L-/reo-pentonične kiseline (327 mg, 1.06 mmol, Međuproizvod 13). Prečišćavanje pomoću hromatografije na silicagelu EtOAc/c-hex (20/80) tokom 5 min sve do 50/50 za 20 min dalo je naslovni proizvod u vidu bezbojnog ulja (300 mg, 54%). M<+>(ESI): 529.4. HPLC (Uslov A): Rt: 4.9 min (HPLC čistoća: 90.7%).
Korak b) Dobijanje 3-[( 4- bifenil- 4- ilpiperazin- l- il) karbonil]- 3, 4- dideoksi- l-( hidroksiamino)- 5- 0-( fenilmetil)- L- treo- pentoze
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 4 (korak b) ali počinjući od 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-3,4-dideoksi-l,2-0-(l-metiletilidene)-5-0-(fenilmetil)-L-treo-pentonične kiseline (300 mg). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha (55 mg, 19%). M'(ESI): 502.1; M<+>(ESI): 504.2. HPLC (Uslov A): Rt: 3.6 min (HPLC čistoća: 94.1%).
Primer 59: ( 2R3SV3-(( 4-[ 5-( 4- lfuorofenil)- 1. 3, 4- oksadiazol- 2- illpiperidin- l-il} karboniI)- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (59)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer14(korak a i b) ali počinjući od 4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]piperidina (Peakdale). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"
(ESI): 433.3; M<+>(ESI): 435.3. HPLC (Uslov A): Rt: 2.7 min (HPLC čistoća: 97.8%).
Primer 60: ( 2R, 3S)- 3-{[ 4-( 4- fluorofenil)- 3, 6- dihidropiridin- l( 2H)- illkarbonill- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid (60)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 56(korak a i b) ali počinjući od 4-(4-fluorofenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridine hidrohlorida (Acros). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"
(ESI): 363.2; M<+>(ESI): 365.2. HPLC (Uslov A): Rt: 3.2 min (HPLC čistoća: 99.4%).
Primer 61: ( 2R. 3S)- N. 2- dihidroksi- 5- metil- 3- K4- fenil- 3, 6- dihidropiridin- lf2H)-iDkarbonillheksanamid(61)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 56 (korak a i b) ali počinjući od 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (Acros). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 345.2; M<+>(ESI): 347.2. HPLC (Uslov A): Rt: 3.1 min (HPLC čistoća: 99.4%).
Primer 62: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-( r4-( 5- piridin- 4- il- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
il) piperazin- l- illkarbonil| heksanamid (62)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer14(korak a i b) ali počinjući od l-(piridin-4-il-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-piperazin dihidrohlorida (Međuproizvod 12). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M~(ESI): 417.2; M<+>(ESI): 419.2. HPLC (Uslov A): Rt: 1.9 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 63: ( 2R, 3S)- 3-{ f4-( 4- hIorofenin- 3, 6- dihidropiridin- l( 2H)- inkarboniU- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid (63)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 56 (korak a i b) ali počinjući od 4-(4-hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (Aldrich). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. JvT (ESI): 379.3; M<+>(ESI): 381.2. HPLC (Uslov A): Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 99.2%).
Primer 64: ( 2S, 3R)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-(( 4-[ 2-( 2- tienil) etilI piperazin- 1-
il| karbonil) heksanamid (64)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-[( l' R)- 4-( 4- etoksifenil)- l-({ 4-[ 2-( 2- tienil) etil]- l-piperazinil} karbonil) butil]- 2, 2- dimetil- 1, 3- dioksolan- 4- ona
U hladan rastvor (0°C) (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-5-(4-etoksifenil)pentanoične kiseline (150 mg, 0.45 mmol, međuproizvod 2) u anhidrovanom DCM (3 mL) dodati su DIEA (80 uL, 0.47 mmol) i fluoro-N,N,N',N'-tetrametil formamidinium heksafluorofosfat (130 mg, 0.49 mmol, Aldrich). Reakciona mešavina se meša na 0°C tokom 30 min. Potom se dodaje rastvor l-(2-tieniletil)-piperazine (96 mg, 0.49 mmol, Emkachem) i DIEA (80 uL, 0.47 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL). Reakciona mešavina se meša tokom 3 časova na RT i ta potom sipa u silica kolonu (30 g, ovlaženu sa c-Hex/EtOAc 4:1). Prečišćavanje se obavlja sa gradijentom cHex/EtOAc 4:1 do c-Hex/EtOAc 1:1 tokom 30 min da se dobije 101 mg (44%) naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog ulja. M"(ESI): 513.2; M<+>(ESI): 515.4. HPLC, Rt: 3.4 min (čistoća: 97.9%).
Korak b) Dobijanje ( 2SJR)- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidrohi- 3-({ 4-[ 2-( 2- tienil) etU^
piperazin- l- il} karbonil) heksanamid ( 66)
U rastvor (5S)-5-[(lR)-4-(4-etoksifenil)-l-({4-[2-(2-tienil)etil]-l-piperazinil} karbonil) butil] -2,2-dimetil-l,3-dioksoIan-4-ona (101 mg, 0.20 mmol) u iPrOH (3 mL) dodat je 50% vodeni rastvor hidroksilamina (60 uL) a dobijena mešavina se meša na RT tokom 1 sata. Potom se dodaje vvater (12 mL) i dobijena mešavina je prečišćena pomoću hromatografije reverzne faze (korišćenjem mešavine vode i iPrOH u odnosu od 4:1 do 1:1 kao eluenta) da se dobije 40 mg (42%) naslovnog jedinjenja u vidu belog praha. MTESI): 488.4; M<+>(ESI): 490.4. HPLC, Rt: 2.5 min (čistoća: 97.0%).
Primer 65: ( 2S, 3R)- 3- K4- cikloheksilpiperazin- l- il) karbonin- 6-( 4- etoksifenil)- N, 2-
dihidroksiheksanamid (65)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 64 (korak a i b) ali počinjući od 1-cikloheksilpiperazina (Spectrum). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 460.3; M<+>(ESI): 462.3. HPLC (Uslov A): Rt: 2.3 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 66: ( 2S, 3RV6-( 4- etoksifenil)- N, 2- dihidroksi- 3-( r4-( 2- hidroksietil) piperidin- 1-
illkarboniUheksanamid (66)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 64 (korak a i b) ali počinjući od 4-piperidineetanola (Aldrich). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 421.2; M<+>(ESI): 423.3. HPLC (Uslov A): Rt: 2.5 min (HPLC čistoća: 78.8%).
Primer 67: ( 2S3RV6-( 4- etoksifenin- 3-{ f4-( 4- fluorofenil) piperidin- l- ill karbonil)- N, 2-
dihidroksiheksanamid (67)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure za Primer 64 (korak a i b) ali počinjući od 4-(4-fluorofenil)piperidin hidrohlorida (Arch). Kristalizacija iz reakcione mešavine praćena filtracijom i pranjem vodom daje naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 471.4; M<+>(ESI): 473.4. HPLC (Uslov A): Rt: 3.7 min (HPLC čistoća: 99.7%).
Primer 68: ( 2S, 3R)- N, 2- dihidroksi- 6-( 4- metoksifenil)- 3-[( 4- propilpiperidin- l-il) karbonil] heksanamid (68)
Naslovni proizvod je pripremljen praćenjem procedure zaPrimer 64(korak a i b) ali počinjući od (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-iI]-5-(4-metoksifenil) pentanoične kiseline (pripremljene praćenjem procedure za Međuproizvod 2 ali korišćenjem 4-bromoanizola u koraku b) i 4-propilpiperidina (Aldrich). Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu žutog praha. M'(ESl): 405.4; M<+>(ESI): 407.4. HPLC (Uslov A): Rt: 3.6 min (HPLC čistoća: 94.9%).
Primer 69: ( 2S, 3S)- 3- lf4-( 2- fluorofenil) piperazin- l- illkarbonill- N, 2- dihidroksi- 5-
metilheksanamid(69)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od l-(2-fluorofenil)piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu bledo ružičastog praha. M'(ESI): 366.2; M<+>(ESI): 368.4. HPLC (Uslov A), Rt: 2.7 min (HPLC čistoća: 95.1 %).
Primer 70: ( 2R, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-({ 4-[ 5- q- tienin- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
iHpiperazin- l- il) karbonil) heksanamid (70)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od l-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]piperazina. Naslovno jedinjenje prečišćeno je kristalizacijom u EtOAc / iP^O kao čvrsta supstanca skoro bele boje. M" (ESI): 422.4; M<+>(ESI): 424.4. HPLC (Uslov A), Rt: 2.9 min (HPLC čistoća: 97.8 %).Primer 71: ( 2R, 3S)- 3-( I( 2R)- 4-( 5- hloropiridin- 2- ii)- 2- metilpiperazin- l- illkarboniH-N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid(71)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(5-hloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin hidrobromida i DIEA. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. MTESI): 397.2; M<+>(ESI): 399.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.9 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Primer 72: ( 2R3S)- 34[ 4-( 5- hloropiridin- 2- il) piperazin- l- illkarbonil}- N2- dihidroksi-5- metilheksanamid (72)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer14(korak a i b), ali počinjući od l-(5-hloropiridin-2-il)piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 383.2; M<+>(ESI): 385.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.7 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Primer 73: ( 2R, 3S)- 3-{ f4-( 5- bromopiridin- 2- inpiperazin- l- illkarbonil?- N, 2- dihidroksi-5- metilheksanamid (73)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 14 (korak a i b), ali počinjući od 1 -(5-bromopiridin-2-il)piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M"(ESI): 427.0; M<+>(ESi): 429.2. HPLC (Uslov A), Rt: 1.8 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 74: ( 2S3S)- 3-{[( 2R)- 4-( 4- hlorofenil)- 2- metilpiperazin- l- illkarboniU- N, 2-
dihidroksi- 5- metiIheksanamid (74)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(4-hlorofenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 396.2; M<+>(ESI): 398.2. HPLC (Uslov A), Rt: 3.5 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 75: ( 2S. 3SVN, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-((( 2R)- 2- metii- 4- r5-( trifluorometil)
piridin- 2- illpiperazin- l- iUkarboniOheksanamid (75)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 4 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne fazedalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M" (ESI): 431.3; M<+>(ESI): 433.3. HPLC (Uslov A), Rt: 2.8 min (HPLC čistoća: 96.5 %). Primer 76: ( 2R, 3S)- 3- benzil- N, 2- dihidroksi- 4- okso- 4-{ 4-[ 4-( trifluorometoksi) fenillpiperazin- l- iUbutanamid (76)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od l-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha (prinos 63%). M"(ESI): 466.0; M<+>(ESI): 467.9. HPLC (Uslov A), Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Primer 77: ( 2S3S)- 3- benzil- N, 2- dihidroksi- 4- U2R)- 2- metil- 4-[ 4-( trifluoro
metoksi) feniIlpiperazin- l- il}- 4- oksobutanamid(77)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin dihidrohlorida. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance neznantno ružičaste boje (prinos 27%). M"(ESI): 480.3; M<+>(ESI): 482.2. HPLC (Uslov A), Rt: 3.8 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 78: ( 2R. 3S)- N, 2- dihidroksi- 3- meti[- 4- okso- 4-( 4-( 4-( trifluorometoksi)
fenillpiperazin- l- illbutanamid(78)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od l-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha (prinos 46%). M"(ESI): 375.2; M<+>(ESI): 377.4. HPLC (Uslov A), Rt: 2.6 min (HPLC čistoća: 97.0 %).
Primer 79: f2S)- N, 2- dihidroksi- 3- metiI- 4-{( 2R)- 2- metil- 4-[ 4-( trifluorometoksi)
fenillpiperaztn- l- U}- 4- oksobutanamid (79)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 4 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod (mešavina diastereoizomeras) u vidu belog praha (prinos 74%). IvT(ESI): 404.3; (ESI): 406.3. HPLC (Uslov A), Rt: 3.0 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Primer 80: ( 2S, 3S)- 3-([( 2R)- 4-( 4'- fluorobifenil- 4- i))- 2- metilpiperazin- l- iIl karbonil}-N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (80)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lS)- l-{[( 2R)- 4-( 4'- fluorobifenil- 4- il)- 2- metilpiperazin- l-il] karbonil}- 3- metilbutil)- 2, 2- dimetil- l, 3- dioksolan- 4- ona
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a) ali počinjući od (3R)-l-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metilpiperazina. Sirovi proizvod (mešavina 2 diastereoizomera) prečišćena je pomoću hromatografije (SiC>2, 20/80 iPr20/c-hex) da se dobije naslovno jedinjenje kao jedan diastereoizomer (21%). HPLC (Uslov A), Rt: 5.2 min (HPLC čistoća: 100 %). M<+>(ESI): 483.6.
Korak b) Dobijanje ( 2SJS)- 3-{ f( 2R)- 4-( 4'- fluorobifenil- 4- il)- 2- meti! piperazin- l- ilj
karbonil}- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamida
U suspenziju (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-iI)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil} -3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ona (230 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq) u mešavinu iPrOH (4 mL) i THF (4mL) dodat je 50% vodeni rastvor hidroksiiamina (0.08 mL, 1.43 mmol, 3.0 eq) . Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperature tokom 8h. Uparavanjem rastvarača dobija se čvrsta supstanca bele boje. Ovaj proizvod je opran pomoću iPr20 (2x), filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje u vidu belog praha (89%). M"(ESI): 456.3; M<+>(ESI): 458.4. HPLC (Uslov A), Rt: 3.9 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Primer 81: ( 2S, 3S)- 3-{ r( 2R)- 4-( 4- etoksifenil)- 2- metilpiperazin- l- illkarbonil}- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid(81)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(4-etoksifenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M" (ESI): 406.4; M<+>(ESI): 408.4. HPLC (Uslov A), Rt: 2.5 min (HPLC čistoća: 99.0 %). Primer 82: ( 2S, 3SV3-( K2m- 4-( 3, 4- dimetoksifenil)- 2- metilpiperazin- l- ill karboniU-N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (82)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(3,4-dimetoksifenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M"
(ESI): 422.4; M<+>(ESI): 424.4. HPLC (Uslov A), Rt: 2.1 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 83: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-((( 2R)- 2- metil- 4-[ 4-( metilsuifonil)
fenil1piperazin- l- iI) karbonil) heksanamid(83)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer80 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M" (ESI): 440.4; M<+>(ESI): 442.2. HPLC (Uslov A), Rt: 2.4 min (HPLC čistoća: 99.5 %). Primer 84: ( 2S3S)- N, 2- dihidroksi- 34f( 2R)- 4-( 6- metoksi- 2- naftil)- 2- mctiI piperazin- 1-illkarboniU- 5- metilheksanamid (84)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(6-metoksi-2-natfil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 442.5; M<+>(ESI): 444.5. HPLC (Uslov A), Rt: 3.3 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Primer 85: ( 2S, 3S)- 3-({( 2R)- 4- f4-( l- benzofuran- 3- il) fenill- 2- metilpiperazin- l- il}
karbonil)- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (85)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-[4-(l-benzofuran-3-il)fenil]-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 478.5; M<+>(ESI): 480.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.1 min (HPLC čistoća: 98.8 %).
Primer 86: ( 2S, 3SVN, 2- dihidroksi- 5- metil- 3- iK2R)- 2- metil- 4-( 4- propoksifenil)
piperazin- l- il1karbonil} heksanamid (86)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 80 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-(4-propoksifenil)piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M'(ESI): 420.5; M<+>(ESI): 422.5. HPLC (Uslov A), Rt: 2.8 min (HPLC čistoća: 98.1 %).
Primer 87: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-((( 2R)- 2- metil- 4- f4-( trifluorometil)
fenillpiperazin- l- il} karbonil) heksanamid (87)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]piperazine. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. M"(ESI): 430.4; M<+>(ESI): 432.4. HPLC (Uslov A), Rt: 3.7 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Primer 88: ( 2S, 3S)- 3-( f( 2R)- 4-( 4- tert~ butilfeiiin- 2- metilpipera2in- l- in karbonm- N, 2-
dihidroksi- 5- metHheksanamid (88)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(4-tert-butilfenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (prinos 33%). N<T>(ESI): 418.4; M<*>(ESI): 420.5. HPLC (Uslov A), Rt: 3.5 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Primer 89: ( 2S3S)- 3- fr( 2R)- 4-( 5- fluoropirimidin- 2- il)- 2- metilpiperazin- l- il] karbonil}-Na- dihidroksi- 5- metUheksanamid (89)
Korak a) Dobijanje ( 5S)- 5-(( lS)~ l-{[( 2R)- 4-( 5- fluoropirimidin- 2- il)- 2- metilpiperazin- l-il] karbonil}- 3- metilbutil)- 2, 2- dimetil- l, 3- dioksolan- 4- ona
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 4(korak a), ali počinjući od (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-il]-4-metilpentanoične kiseline i 5-fluoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidina. Sirova supstanca prečišćena je pomoću hromatografije on siliki korišćenjem gradijenta od EtOAc: cHex (0/10 to 4/6). Naslovno jedinjenje je izolovano kao ulje žute boje (413 mg, 75%). TLC (EtOAc: cHex 3:7) Rf = 0.25 ;<*>H NMR (DMSO-d6) 5: 8.16 (s, 2H), 4.85-5.0 (m, 0.6H), 4.41-4.52 (m, 3.4H), 4.23 (m, 0.4H), 3.46-3.67 (m, 0.6H), 2.80-3.20 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, IH), 1.056
(m, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.13-1.32 (m, 2H), 0.90 (m, 6H). HPLC (Uslov A) Rt: 4.26 min (HPLC čistoća : 96.1%). LC/MS: Nf (ESI): 409.6.
Korak b) Dobijanje ( 2S, 3S)- 3-{[( 2R)- 4-( 5- fluoropirimidin- 2- il)- 2- metilpiperazin- l-ilJ karbonil} - N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamida
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 4(korak b) ali počinjući od 5-fIuoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze dalo je naslovni proizvod u vidu belog praha. HPLC (Uslov A) Rt: 2.7 min (HPLC čistoća : 100%). LC/MS: M<+>(ESI): 284.4.
Primer 90: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metiI- 3-{[( 2R)- 2- metil- 4-( 4- propiIfenil) piperazin-l- il] karbonil} heksananiid(90)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer4 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-(4-propilfenil)piperazina. Prečišćavanje pomoću reverzne hromatografije faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M'(ESI): 404.4; M<+>(ESI): 406.4. HPLC (Uslov A), Rt: 3.2 min (HPLC čistoća: 90.8 %).
Primer 91: ( 2S, 3S)- 3-( ciklopentilmetil)- N, 2- dihidroksi- 4-{( 2R)- 2- metil- 4-[ 4-( trifluorometoksi) fenillpiperazin- l- ilM- oksobutanamid(91)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M" (ESI): 472.4; M<+>(ESI): 474.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.1 min (HPLC čistoća: 98.6 %).Primer 92: qS, 3SV3-{ K2R)- 4-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 2- metilpiperazin- l-illkarbonil}- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid(92)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer80 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-iI)-3-metilpiperazine. Prečišćavanje pomoću reverzne faze hromatografije daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. MTESI): 404.4; M<+>(ESI): 406.5. HPLC (Uslov A), Rt: 2.0 min (HPLC čistoća: 99.8<%>)<.>
Primer 93: ( 2S. 3S)- 3- il( 2R)- 4-( l, 3- benzodioksol- 5- in- 2- metilpiperazin- l- ill karboniU-N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid(93)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 80 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću reverzne faze hromatografije daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M' (ESI): 406.3; M<+>(ESI): 408.3. HPLC (Uslov A), Rt: 2.5 min (HPLC čistoća: 99.8 %). Primer 94; ( 2S3SVN. 2- dihidroksi- 34f( 2R)- 4-( 4- metoksifenin- 2- metilpiperazin- l-illkarboniU- 5- nietilheksanamid(94) Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure za Primer 80 (korak a i b), ali počinjući od (3R)-l-(4-metoksifenil)-3-metilpiperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M" (ESI): 392.4; rvf(ESI): 394.4. HPLC (Uslov A), Rt: 2.1 min (HPLC čistoća: 100 %). Primer 95: ( 2S, 3S)- N. 2- dihidroksi- 5- metil- 3- r(( 2RV2- metil- 4-( 4- Ktrifluoro metil) sulfonillfeniUpiperazin- l- il) karboninheksanamid (95)
Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure zaPrimer 80(korak a i b), ali počinjući od (3R)-3-metil-l-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}piperazina. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverzne faze daje naslovni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje. M"(ESI): 494.4; rvffJESI): 496.4. HPLC (Uslov A), Rt: 3.6 min (HPLC čistoća: 98.2<%>)<.>
Sledeći primeri 96-106 su pripremljeni u skladu sa metodom opisanom uPrimeru4 a počinje se od sledećih: (3i?)-l-(4'-metoksibifenil-4-il)-3-metilpiperazin, (3i?)-l-(4-cikloheksilfenil)-3-metilpiperazin, (3J?)-l-(l-benzofuran-5-il)-3-metilpiperazin, (3jR)-l-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-3-metilpiperazin, (3i?)-l-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-metiI piperazin, (3i?)-l-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-3-metilpiperazin, (3/?)-l-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-3-metilpiperazin, 3-[(3^)-3-metilpiperazin-l-il]kvinolin,( 3R)- 3-metil-l-(4-metilfenil)piperazin, (3R)-l-(3-metoksifenil)-3-metil piperazin odnosno( 3R)-\-(54iIoro-2-tienil)-3-metilpiperazina.
Primer 96: ( 2S3SVN, 2- dihidroksi- 3-{ taRV4- r4'- metoksibifenil- 4- il>- 2- metil
piperazin- l- illkarboniU- 5- metilheksanamid(96)
Primer 97: 2S, 3S)- 3- ir( 2R)- 4-( 4- cikloheksilfenil)- 2- metilpiperazin- l- illkarbonil) - N. 2-dihidroksi- 5- metilheksanamid (97)
Primer 98: ( 2S, 3S)- 3-{[( 2R)- 4-( l- benzofuran- 5- il)- 2- metilpiperazin- l- illkarboniU -
N, 2- dihidroksi- 5- metUheksanamid (98)
Primer 99: ( 2S, 3SV3-( K2R)- 4-( 2, 2- difluoro- 13- benzodioksol- 5- il)- 2- metilpiperazin- l-illkarboniU- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (99) Primer 100: ( 2S. 3SV3- fr( 2R)- 4-( 3- fluoro- 4- metoksifenil)- 2- metiIpiperazin- l-iUkarboniU- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (100)
Primer 101: ( 2S, 3S)- 3-{ f( 2R)- 4-( 3- fluoro- 4- izopropoksifenil)- 2- metilpiperazin- l- ill
karbonil}- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid (101)
Primer 102: ( 2S, 3S)- 3-({( 2R)- 4- r3- fluoro- 4-( trilfuorometoksi) fenill- 2- metil piperazin-l- il} karbonil)- N, 2- dihidroksi- 5- metiiheksanamid (102)
Primer 103: ( 2S, 3SVN, 2- dihidroksi- 5- metH- 3-{ K2R)- 2- metil- 4- kvinolin- 3- U piperazin-l- illkarbonil} heksanamid(103) Primer 104: ( 2S. 3S)- N. 2- dihidroksi- 5- metil- 3-([( 2R)- 2- metii- 4-( 4- metil fenil) piperazin- l- illkarboniUheksanamid (104)
Primer 105: ( 2S, 3S)- 3-([( 2RV4-( 5- hloro- 2- tienil)- 2- metilpiperazin- l- in karboniU- N, 2-
dihidroksi- 5- metilheksanamid (105)
Primer 106: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 3- U( 2R)- 4-( 3- metoksifenil)- 2- metil piperazin- 1-
inkarboniU- 5- metilheksanamid (106)
Sledeći primeri 107-114 mogu da budu pripremljeni u skladu sa metodom koja je opisana u gornjim primerima, a počinjući od sledećih: (3/v)-l-(4'-bromobifenil-4-il)-3-metilpiperazin, (3/?)-3-metii-l-[4-(2,2,2-trifluoro etoksi) fenil] piperazin, (3/t')-l-(4-/er/'-butoksifenil)-3-metilpiperazin,(3i?)-l-(4-izopropoksifenil)-3-metiIpiperazin, 6-[(3/x*)-3-meti]piperazin-]-il]kvinolin, (3/?)-l-[3,5-bis(trifluorometiI) fenil]-3-metilpiperazine, (3J?)-3-metil-l-[4-(l,3-oksazol-5-il) fenil]piperazin, odnosnoNJS-dimetil-4-[(3/?)-3-metilpiperazin-l-il]anilin.
Primer 107: ( 2St3S)- 3-{[ aR)- 4-( 4'- broinobifenil- 4- il)- 2- metilpiperazin- l- ill karboniU-N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid;
Primer 108: ( 2S, 3S)- N. 2- dihidroksi- 5- metil- 3- r(( 2R)- 2- metil- 4- f4- r2, 2, 2- trifluoro
etoksi) feninpiperazin- l- il} karbonil) heksanamid;
Primer 109: ( 2S, 3S)- 3-( f( 2R)- 4-( 4- tert- butoksifenil)- 2- metilpiperazin- l- ill karboniU-N, 2- dthidroksi- 5- metilheksanamid;
Primer 110:( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 3-{[( 2R)- 4-( 4- izopropoksifenil)- 2- metil piperazin- 1-
illkarboniU- 5- metilheksanamid;
Primer111:( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3-([( 2R)- 2- metil- 4- kvinoIin- 6- il piperazin-1- ill karboni!} heksanamid;
Primer 112: f2S. 3S)- 3-((( 2R)- 4- f3, 5- bis( trifluorometinfeniIl- 2- metiIpiperazin- l-il} karbonil)- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid
Primer 113: ( 2S, 3S)- N, 2- dihidroksi- 5- metil- 3- fi( 2R)- 2- metil- 4- r4-( l, 3- oksazol- 5-
il) feniI1piperazin- l- iUkarbonil) heksanamid;
Primer 114: ( 2S, 3S)- 3- ar2R)- 4- f4-( dimetilamino) fenin- 2- metiIpiperazin- l- iI|
karboniI)- N, 2- dihidroksi- 5- metilheksanamid.
Biološki eseji:
The jedinjenja ovog pronalaska mogu se podvrgavati sledećim esejima (testovima):
Primer 115:Test (esej) enzimske inhibicije
Jedinjenja ovog pronalaska testirana su da se proceni njihova aktivnost kao inhibitoraMMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-14 i MMP-12.
Protokol za testiranje MMP- 9
Jedinjenja ovog pronalaska testirana su na njihovu inhibitornu aktivnosti protiv 92kDa gelatinaza (MMP-9) u jednom testu korišćenjem kumarinom obeleženog peptidnog supstrata, (7-metoksikumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil) -Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR)( Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266).
Osnovni rastvori pripremljeni sun a sledeći način: Buter za testiranje: 100 mM Tris-HCI pH 7.6 sa sadržajem 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, i 0.05% Brij 35.
Supstrat: 0.4 mM McaPLGLDpaAR (firme Bachem) (0.437mg/ml) osnovni rastvor u 100% DMSO (čuva se na -20°C). Razblažiti do 8uMu buteru za testiranje.
Enzim: Rekombinantnai humana 92 kDa gelatinaza (MMP-9; APMA (4-aminofenil mercuric acetat) -aktiviran ako je neophodno) primereno razblažen u buteru za testiranje.
Test Jedinjenja su pripremljena inicijalno kao 10 mM rastvor jedinjenja u 100% DMSO, razblaženo do 1 mM u 100%) DMSO, a onda potom serijski razblaživana trostruko u 100% DMSO po kolonama od 1-10 ploče za mikrotiraciju sa 96 udubljenja u rasponu koncentracija za test, od 100uM (kolona 1) do 5.1 nM (kolona 10).
Ovaj test je rađen u ukupnoj zapremini od 100 uLpo udubčjenju na ploče za mikrotiraciju sa 96 udubljenja. Aktivirani enzim (20 pL) dodat jeu ova udubljenja, posle čega se dodaje 20 uL butera za testiranje. Dodate su i odgovarajuće koncentracije test jedinjenja rastvorene u 10 uL of DMSO a potom i 50 uL of McaPLGLDpaAR (8 uM, pripremljen razblaživanjem DMSO osnove u buteru za testiranje). Na svakih 10 koncentracija, rađen je pregled duplikata. U kontrolnim udubljenjima nije bilo ili enzima ili ispitivanog jedinjenja. Reakcija je inkubirana na 37°C tokom 2 časa. Fluorescencija na 405 nm merena je neposredno na n SLT Fluostar fluorometru (SL T Labinstruments GmbH, Grodig, Austria) korišćenjem 320 nm ekscitacije, ne prekidajući reakciju.
Dejstvo ispitivanog jedinjenja određeno je krivom odgovora na dozu kojas je generisana sa 10 duplikatnih koncentracija inhibitora. IC50(koncentracija jedinjenja potrebna da se dobije 50% smanjenje enzimske aktivnosti) dobijena je unošenjemj ovih podataka u sledeću jednačinu, Y = a + ((b - a) / (l + (c/X)<d>)). (Y = inhibicija postignuta za određenu dozu; X = doza u nM;a=minimum y ili nulta % inhibicija; b = maksimum y ili 100% inhibicija; c = IC50; d = nagib). Rezultat je zaokružen do jedne signifikatne cifre.
Protokol za testiranje MMP- 12
Jedinjenja ovog pronalaska testirana su na inhibitornu aktivnost protiv metaloelastaze (MMP-12) u testu korišćenjem kumarinom obeleženog peptidnog supstrata, (7-metoksikumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj test je isti kao što je opisano za test MMP-9, gore.
Protokol za testiranje MMP- 1
Jedinjenja ovog pronalaska testirana su na inhibitornu aktivnost protiv kolagenaze (MMP-1) in an assay korišćenjem kumarinom obeleženog peptidnog supstrata, (7-metoksikumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L -2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj test je isti kao što je opisano za test MMP-9, gore.
Protokol za testiranje MMP- 14
Jedinjenja ovog pronalaska testirana su na inhibitornu aktivnost protiv MMP-14 in an assay korišćenjem kumarinom obeleženog peptidnog supstrata, (7-metoksikumarin-4-il)acetil-
Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L -2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLD paAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj test je isti kao što je opisano za test MMP-9 gore.
Protokol za testiranje MMP- 2
Jedinjenja ovog pronalaska testirana su na inhibitornu aktivnost protiv gelatinaza A (MMP-2) u testu korišćenjem kumarinom obeleženog peptidnog supstrata, (7-metoksikumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofeniI]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj test je isti kao što je opisano za test MMP-9 gore.
Rezultsti su izraženi kao IC50(koncentracija jedinjenja potrebna da se dobije 50% smanjenje enzimske aktivnosti) i prikazani sun a Tabeli 1 dole za jedinjenja Formule (I) i na Tabeli 2 dole za jedinjenja Formule (VI).
Primer 116: IL-2-induced peritoneal recruitment limfocita
Davanje IL-2 intraperitonealno dovodi do migracije limfocita u intraperitonealnu šupljinu. Ovo je model ćelijske migracije do koje dolazi tokom inflamacije.
Protokol
Miševima C3H/HEN (Elevage Janvier, France) intraperitonealje ubrizgan IL-2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 ug/kg, u fiziolokom rastvoru).
Jedinjenja ovog pronalaska suspendovana su u 0.5% karboksimetilceluloze (CMC)/ 0.25% tween-20 i datas. c. ili p. o.(10 ml/kg) 15 min pre davanja IL-2.
24 časa posle davanja IL-2, peritonealni leukociti su prikupljeni pomoću 3 uzastopna ispiranja perito
Nealne šupljine sa 5 ml fiziološkog rastvroa puferovanog fosfateom (PBS)-lmM EDTA (+4°C). Ova suspenzija je centrifugirana (1700g x 10 min at +4°C). Dobijena peleta je suspendovana u 1 ml PBS-lmM EDTA.
Limfociti su prepoznavani i brojeni korišćenjem Beckman/Coulter brojača.
Dizajn eksperimenta
Životinje su podeljene u 6 grupa (po 6 miševa u svakoj grupi):
Grupa 1:(bazalni nivo) primilaje 0.5% CMC/0.25% tween-20 (nosač zajedinejnje ovog pronalaska) ifiziološki rastvor (nosač za IL-2);
Grupa 2:(kontrols IL-2) primila je 0.5% CMC/0.25% tween-20 i injekciju IL-2;
Grupa 3:Eksperimentalna grupa (Jedinjenje ovog pronalaska Doza 1) primila je jedinjenje ovog pronalaska i injekciju IL-2;
Grupa 4:Eksperimentalna grupa (Jedinjenje ovog pronalaska Doza 2) primila je jedinjenje ovog pronalaska i injekciju IL-2;
Grupa 5:Eksperimentalna grupa (Jedinjenje ovog pronalaska Doza 3) primila je jedinjenje ovog pronalaska i injekciju IL-2;
Grupa 6:Referentna grupa primila je referentno jedinjenje deksamethasone i injekciju IL-2.
Izračunavanje
Inhibicija regrutovanja limfocita izračunavana je na sledeći način:
Gde su Ly 1= broj limfocita u grupi 1 (E3/ul), Ly 2= Broj limfocita u grupi 2 (E3/ul), Ly X= Broj limfocita u grupi X (3-5) (E3/ul).
Rezultati za jedinjenja u skladu sa Formulom (I) prikazani su na Tabeli 3 i za jedinjenja u skladu sa Formulom (VI) na Tabeli 4 dole.
Primer 117: CCLj-indukovanimodel fibroze jetre
Karbon tetrahlorid (CCU) indukovao je fibrozu jetre kada se daje intraperitonealno{ Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21( 5) :475- 88).Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se procenjuju po njihovoj sposobnosti da spreče CCl4-indukovano stvaranje fibroznog tkiva.
Životinje
Pacovi Sprague-Dawley muškog pola, starosi 7 nedelja, težine približno 300 g , nabavljeni iz Charles River/Iffa-Credo, St-Germain/PArbresle, France.
Životinje su aklimatizovane 5 dana pre započinjenja eksperimenta, u klimatizovanim prostorijama, 2 životinje po kavezu, Temperatura: 22°C ± 2, Relativna vlažnost: 55%±10 Svetlost: 12časovni ciklus (7 - 19), Kavezi: Makrolon<®>kavez 42.5x26.6x15 koji sa svake strane imaju polcu za hranjenje od nerđajućeg čelika.
Studija je uključila sledeće grupe sap o 8 životinja, kako je navedeno dole:
Grupal:"Lažno tretirane" životinje receive CCI4vehicle (i.p.) ijednom dnevno, nosača ispitivane supstance (s.c.)
Grupa 2:Pozitivna kontrolna grupa prima CCU (i p.)>' jednom dnevno, nosača ispitivane supstance (s.c.)
Grupa 3:Eksperimentalna grupa prima CCU (i.p.), i jednom dnevno, 2 mg/kg s.c. jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.
Grupa4: Eksperimentalna grupa prima CCU (i.p.), i jednom dnevno, 10 mg/kg s.c. jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.
Grupa5: Eksperimentalna grupa prima CCI4(i.p.) i jednom dnevno, 20 mg/kg s.c. jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.
Pacovi su obeleženi na repovima. Oznake su proveravane i, ako je potrebno, obnovljene, posle svake CCI4injekcije.
Procedure
CCI4(Prolabo) u maslinovom ulju divan je na svaka 3 dana tokom tri nedelje intra-peritonealnom injekcijom (0,25 ml CCL/kg telesne težine, razblaženo u ulju u odnosu 1:1 vokvol do ukupne zapremine od 0.5 ml/kg). Životinje su merene svakodnevno. Ako im težina opadne za više od 10% od inicijalne vrednosti, životinja se isključuje iz studije.
Nosači i jedinjenja su korišćeni na sledeći način:
• CCI4 je divan u maslinovom ulju (Prolabo) u razblaženju 1:1; • Jedinjenje ovog pronalaska je suspendovano u 0.25 % Tween-80 i 0.25% karboksimetilcelulose u sterilnom 0.9% NaCI. Rastvor se čuva na 4°C tokom celog eksperimenta i koristi se svakoga dana da se pripremi suspenzija.
Jedinjenje ovog pronalaska se daje svakodnevno supkutanom (s.c.) injekcijom u zapremini od 5 ml/kg. Grupe 1 i 2 dobijale su s.c. 5 ml/kg nosača. Sveže pripremljeni rastvori su korišćeni svakog dana eksperimenta. I injkeicje su davane svakoga dana u isto vreme.
Tretman grupa u ovoj studiji započinjao je za svaku životinju u trenutku prvog davanja CCI4i nastavljen tokom 21 uzastopnih dana. Poslednje davanje ispitivane supstances ili nosača obavljeno je 1 dan pre žrtvovanja životinja.
Rezultati
Prijavljene su smrti, datum ii pretpostavljeni uzrok.
Nivoienzima u serumu
Životinje su žrtvovane 21 dan po dobijanju prve doze CCI4inhalacijom izofurana. Krv je uzimana individualno, u trenutku žrtvovanja, t.j. jedan dan po poslednjem davanju ispitivane supstance ili nosača. Krv je centrifugirana na t 4°C. Plazma je pažljivo
prikupljena i podeljena u tri frakcije. Nivoi aspartat amino transferaze (ASAT) i alanin amino transferaze (ALAT) u plazmi mereni su da se proceni nekroza jetre. Prikazani su povišeni nivoi ASAT i ALAT u serumu kontorlnih životinja i onih koje su primale jedinjenje ovog pronalaska u različitim dozama.
Histološka procena fibroze jetre
Fibroza jetre procenjivana je merenjem oblasti zahvaćene fibrozom u jetri korišćenjem mikrohotomije. Rezultati su izraženi kao procenat površine koja je fibrotična.
Jetra je uklonjena, disecirana su tri režnja a uzorci uklonjeni i fiksirani ili u 10% formaldehida ili zamrznuti na -80 °C.
Preparati jetre su ukalupljenio u parafin. Potom je rađeno rezanje i prebojavanje Siri us crvenim. Kvantifikacija fibroze u jetri rađena je na minimum 3 odsečka uzeta sa različitih lokacija u jetri. Kvantitativna analiza je obavljena korišćenjem analizatora slike (Imstar) i Morfostar softvera.
Izračunavan je procenat prosečne površine fibroze u jetrama ovih životinja u različitim grupama.
Primer 118: Model hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB)
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se procenjivani na njihovu sposobnost da preveniraju HOPB izazvanu dimom cigareta.
Miševi AJ ženskog pola (Harlan, 17-25 g) svakodnevno su izlagani dimu cigareta (CS) tokom 11 uzastopnih dana u grupama po 5, u pojedinačnim čistim komorama. Životinje su merene pre ovog tretmana, 6 . i 12. dana tretmana. CS je dobjen korišćenjem 1R1 cigareta kupljenih od Instituta za istraživanje duvana, Universitv of Kentuckv, USA i dozvoljeno je da ulazi u komore brzinom protoka od 100 ml/min.
Da bi se minimalizovali svi potencijalni problemi izazvani ponavljanim izlaganjem visokih nivoa CS svakodnevno, izlaganje ovih miševa CS povećavano je postepeno do maksimalno 6 cigareta od 5. do 11. dana (približno izlaganje od 48 min).
Placebo grupa miševa je takođe izulagana vazduhu svakodnevno, tokom jednake dužine vremena, i oni su bili kontrola (bez izlaganja CS).
Terapija
Jedinjenja ovog pronalaska pripremljena su u 0.5% karboksimetilcelulose Na soli (CMC, Sigma reference C-4888)kao nosaču.
Životinje su oralno dobijale dva puta na dan nasilnim oralnim unošenjem 5ml/kg, 1 h pre izlaganja vazduhu ili CS i 6 h posle prestanka izlaganja.
Kontrolne životinje (n=10) su primale nosač i izlagane vazduju do maksimum 50 minuta na dan. The kontrolna grupa (n=10) received vehicle i is exposed to CS (sve do a maksimum 6 cigareta na dan). Dodatne grupe su izlagane CS (sve do a maksimum od 6 cigareta na dan) i tretirane jednim od test jedinjenja ili referentnim jedinjenjem.
BronchoalveolarnalavažaanalizaCvtospin
24 čas a posle poslednjeg izlaganja CS, rađena je bronchoalveolarna lavaža na sledeći način: Traheja je disecirana u dubokoj anesteziji (natrijum pentobarbiton) i kanilirana korišćenjem Portex najlon intravenouskom kanilom skraćenom do otprilike 8 mm. Pažljivo je instiliran fosfatom puferovani fiziološki rastvor (PBS, Gibco) sa sadržajem 10 jedinica/ml heparina (0.4 ml) i povučen 3 puta. Tečnost dobijena lavažom je stavljena u Eppendorf tube i čuvana na ledu pre određivanja koje je usledilo. Potom je tečnost dobijena lavažom razdvojena centrifugiranjem. Uklonjen je supernatant i zamrznut za naredne analize. Ćelijski pelet is ponovo suspendovan u PBS i ukupni broj ćelija je izračunavan brojanjem prebojenih alikvota (Turks prebojavanje) pod microskopom korišćenjem hemocitometra.
Diferencijalno brojanje ćelija obavlja se na sledeći način: Rezidualni ćelijski pelet is diluted se razblažuje do približno 105 želija/ ml. Zapremina od 500 u, I se stavlja u levak citospin pločice i centrifugira 8 min na 800 rpm. Zatim se ta pločica suši na vazduhu korišćenjem 'Kvvik-Diff rastvora (Shandon) u skladu sa uputstvima proizvođača. Pločice se suše poklapaju, a diferencijalna slika se određuje korišćenjem svetlosne mikroskopije. Na svakoj pločici broji se do 400 ćelija, Ćelije se diferenciraju korišćenjem standardnih morfometrijskih tehnika.
Statistička analiza
Srednja vrednost +/- S.D izračunavana je za svaku eksperimentalnu grupu.
Rezultati su analizirani korišćenjem jednosmerne analize varijanse (ANOVA), posle čega je rađena Bonferonijeva korekcija za multipla poređenja. Nivo statističke značajnosti utvrđenje nap < 0.05.
Primer 119: Model eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa (EAE)
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se procenjivati na njihovu aktivnost kod multiple skleroze kod mišema.
Životinje
Korišćene su ženke miševa C57BL/6NCrlBR. Životinje su čuvane u žičanim kavezima (cm 32xl4xl3h) sa hranilicama od nerđajućeg čelika, na standardnoj ishrani (4RF21, Charles River, Italy) i ovdiad libitum.Od 7 dana, vlažne pelets su svakoga dana stavljane na dno kaveza. Korišćene su plastične boce uz autonatski sitem za dovod vode.
Eksperimentalne procedure
Miševi su imunizovani (dan = 0) s.c. injekcijom u levi bok 0.2 ml emulzije sastavljene od 200 ug MOG35.55peptida (Neosvstem, Strasbourg, France) in kompletnom Freundovom ajuvantu (CFA, Difco, Detroit, U.S.A.) sa sadržajem 0.5 mgMycobacterium tuberculosis.Odmah posle, primali su i.p. injekciju 500 ng pertussis toksina (List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A.) rastvorenog u 400 uL pufera (0.5 M NaCl, 0.017% Triton X-100, 0.015 M Tris, pH = 7.5). Drugog dana, životinje su primile drugu injekciju 500 ng pertussis toksina.
Sedmog dana, miševi su primili drugu dozu 200 ug MOG35.55peptida u CFA ubrizgano s.c. u desni bok. Počevši otprilike od 8-10. dana , ova procedura dovodi do progresivne paralvze koja počinje od repa, i penje se do prednjih udova.
Životinje su individualno merene i pregledane na prisustvo paralize koja je bodovana u skladu sa sledećim sistemom bodovanja (l):
0 = nema znakova bolesti
0.5 = delimična paraliza repa
1 = paraliza repa
1.5 = paraliza repa + delimična jednostrana paraliza zadnjih udova
2 = paraliza repa + obostrana slabost zadnjih udova ili delimična paraliza 2.5 = paraliza repa + delimična paraliza zadnjih udova (sniženi pelvis)
3 = paraliza repa +kompletna paraliza zadnjih udova
3.5 = paraliza repa + paraliza zadnjih udova + incontinencija
4= paraliza repa + paraliza zadnjih udova + slabost ili delimična paraliza prednjih udova
5 = moribundno stanje ili smrt
Mortalitet i klinički znaci praćeni su svakodnevno i to je radio tehničar koji nije znao koja životinja prima koji tretman.
Svakodnevno davanje ovih jedinjenja,, njihovih nosača, ili referentnih jedinjenja započinje 7. dana, i nastavlja se 15 ili 21 uzastopnih dana u svim grupama.
Histopatološki pregled
Na kraj uterapijskog perioda, svaka životinja je anestezirana natrijum pentobarbitalom i transkardijalno perfundovana sa 4% paraformaldehida kroz levu komoru. Pažljivo su disecirane kičmene moždine.
Preseci kičmene moždine pažljivo su stavljani u parafinske blokove. Potom su obavljana sečenja i prebojavanja hematoksilinom i eosinom i CD45 prebojavanje na inflamaciju, kao i prebojavanje Kluver-PAS (Luxol fast blue plus Schiffovo prepojavanje perjodnom kiselinom) i prebojavanje Bielchovvski za detekciju demijelinizacije i gubitka aksona.
U kičmenoj moždini, svaku pojedinačnu životinju merena je ukupna površina svih preseka na tačkama preseka mreže 10x10 pri uvećanju od 0.4x0.4 mm po mreži. Na svakom preseku brojeni su perivaskularni inflamatorni infiltrati da se dobije ukupna vrednost za svaku životinju i procenjeni broj infiltrapa po mm<2>. Površine demijelinizacije i gubitka aksona za svaku životinju su mereni kao tačke presena na mreži 10x10 pri uvećanju od 0.1x0.1 mm po mreži i izraženi kao procenat ukupne površine demijelinizacije u odnosu na ukupnu površinu preseka .
Procena podataka i statistička analiza
Rezultati kliničkih i histopatoloških posmatranja izraženi su kao srednja vrednost (±SEM) u svakoj terapijskoj grupi. Dobijene vrednosti u grupama koje su primale ispitivani proizvod upoređene su sa onima dobijenim u pozitivnoj kontrolnoj grupi. Značajnost razlika među grupama povezana sa kliničkim skorom analizirana je jednosmernom ANOVA, posle čega je, u slučaju značajnosti rađen i (p<0.05) Fisherov test.
Razlike među grupama na prisustvo perivaskularnih inflamatornih infiltrata i obim demijelinizacije i gubitka aksona u kičmenoj moždini, kao i podaci o telesnoj težini analizirani su jednosmernom ANOVA, posle čega je, u slučaju značajnosti rađen i (p<0.05) Fisherov test.
Primer 120: Priprema farmaceutske formulacije
Sledeći primeri formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske sastave u skladu sa ovim pronalaskom, ali se ne ograničavaju na njih.
Formulacija 1 - Tablete
Jedinjenje ovog pronalaska meša se kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu 1:2 . Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete sa 240-270 mg (80-90 mg) aktivnog derivata N-hidroksiamida po tableti) u tabletnoj presi.
Formulacija 2 - Kapsule
Jedinjenje ovog pronalaska meša se kao suvi prah with sa škrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Ova mešavina se puni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog derivata N-hidroksiamidapo kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
Jedinjenje ovog pronalaska (1250 mg), saharoze (1.75 g) i ksantanska guma (4 mg) se mešaju, propuštaju kroz sito No. 10 U.S. a potom umešaju u pripremljen rastvor milrocristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma i boja se razblažuju vodom i dodaju mešajući. Zatim se dodaje dovoljna količina vode da se dobije ukupna zapremina od t 5 mL.
Formulacija 4 - Tablets
Jedinjenje ovog pronalaska meša se kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu 1:2 . Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete sa 450-900 mg (150-300 mg) aktivnog derivata N-hidroksiamida po tableti) u tabletnoj presi.
Formulacija 5 - Injekcija
Jedinjenje ovog pronalaska se rastvara u puferovanom sterilnom fiziološkom rastovru , vodenom mediju za koncentraciju od otprilike 5 mg/ml.

Claims (30)

1. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I), naznačeno time da: A se odabire iz -C(B)- i N; B je H ili B stvara vezu sa bilo R<5>ili R<7>; R<1>se odabire iz H, C1-C6alkil, Ci-Cćalkenil, C2-C6alkinil, Ca-Cs-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, CrCs-cikloalkil C\- C6 alkil, heterocikloalkil CrC6alkil, heteroaril C|-C6alkil, amino i alkoksi; R<2>se odabire iz H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril; R<3>se odabire iz H, CpCs alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil;R<4>,R<5>,R<6>i R7 se nezavisno odabiraju od H, Cj-Cćalkil, C2-Cćalkenil, C2-C6alkinil; ili R<4>i R<7>form together a -CH2- linkage; nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3,4, 5 i 6; Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiralni center (2) ima konfiguraciju odabranu između "S" i "R" i naznačeno time da hiralni center (3) ima "S"konfiguracije kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa zahtevom 1, koji ima Formulu (la): naznačeno time da A se odabire iz CH i N; R<1>se odabire iz sledećih: H, C\- C(, alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Cs-Cg-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, Ca-Cg-cikloalkil C)-C6alkil, heterocikloalkil CpCćalkil, heteroaril Ci-Cćalkil, amino i alkoksi; R<2>se odabire iz sledećih:H, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ca-Cg-cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril; R<3>se odabire iz sledećih: H, CrC(, alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil; R<4>,R<5>, R<6>i R7 senezavisno odabiraju od sledećih: H, Ci-C6alkil, C2-Cćalkenil, C2-C6alkinil; ili R<4>i R<7>form together a -CH2- linkage; nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6; Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiralni center (2) ima konfiguraciju odabranu između "S" i "R" i naznačeno time da hiralni center (3) ima "S"konfiguracije kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da R<1>se odabire iz arila i heteroarila.
4. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da R<2>se odabire iz sledećih: H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil.
5. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim zahtevima 1 do 3 naznačeno time da R bude alkoksi.
6. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim zahtevima 1 do 3 naznačeno time da R<2>bude aril.
7. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim zahtevima 1 do 3 naznačeno time da se R odabire iz opciono supstituisanog Ca-Cs-cikloalkila i opciono supstituisanog heterocikloalkila.
8. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da R<3>bude H.
9. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da R4,R5 i R7budu H.
10. Derivat "N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da se R<6>odabire iz H i Ci-C6alkil.
11. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da R<5>i R<6>budu H i R<4>i R<7>mogu zajedno da formiraju vezu -CH2-.
12. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da konfiguracija hiralnih ugljenika bude (2S), (3S).
13. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da konfiguracija hiralnih ugljenika bude t (2R), (3S).
14. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da A bude N.
15. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da A bude -CH.
16. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim prethodnim zahtevima naznačeno time da se R1 odabire iz arila i heteroarila; R<2>se odabire iz iz sledećih: H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-Q>alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil i alkoksi; R3,R4,R5iR<7>are H; R<6>se odabire iz H i metila; A bude N; i n je broj odabran između sledećih 1, 2 i 3.
17. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa svim zahtevima 1 do 15 naznačeno time da se R1 odabire iz arila i heteroarila; R<2>je aril; R<3>, R<4>, R<s>iR<7>su H; R<6>se odabire iz H i metila; A je N; i nje broj odabran između sledećih 1, 2 i 3.
18. Derivat N- hidroksiamida u skladu sazahtevom 1 koji ima Formulau (lb): naznačeno time da A bude atom ugljenika; R<1>se odabire iz iz sledećih: H, Ci-Cćalkil, C2-Cćalkenil, C2-Cć alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C3-Cg-cikloalkil Ci-Cćalkil, heterocikloalkil C1-C6alkil, heteroaril Ci-Cćalkil, amino i alkoksi; R<2>se odabire iz iz sledećih: H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrCg-cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril; R<3>se odabire iz iz sledećih: H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil i C2-Cćalkinil; R<4>,R<6>i R<7>se nezavisno odabiraju od iz sledećih: H, CrC6alkil, C2-C6alkenil,C2- Cealkinil; ili R<4>i R<7>zajedno stvaraju vezu -CH2-; nje broj odabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6; Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiral centar (2) ima konfiguraciju odabranu iz "S" i "R" i naznačeno time da hiralni centar (3) ima "S" konfiguraciju kao i njene farmaceutski prihvatljive soli
19. Derivat N- hidroksiamida u skladu sa zahtevom 18 naznačeno time da se R<1>odabire iz arila i heteroarila; R<2>se odabire iz iz sledećih: H, Cj-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, alkoksi, aril, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>are H; i n je broj odabran između sledećih 1,2, 3, 4, 5 i 6.
20. Derivat N- hidroksiamida u skladu svim prethodnim zahtevima, odabran iz sledećih grupa: (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(2-piridinil)-l-piperazinil]karbonil} heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-l-piperazinil] karbonil}heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-1 -i 1}karbonil)heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metiI-4-(2-piridinil)piperazinil] karbonil} heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il] karbonil}heksanamid; (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-il piperazin-1-il]karbonil}heksanamid; (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-N,2-dihidroksi-3-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] karbonil} heksanamid; (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-il piperazin-1 -il]karbonil}heksanamid; (2S,3S)-6-(4-etoksifenil)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksiheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il] karboni 1} heksanam id; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il) piperazin-1-il]karbonil} heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoksifenil)-2-metilpiperazin-I-il]karbon^ hidroksi-5-metilheksanamid;(25,,35)-3-{[(2/^)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-^metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-3-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-5-metil heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-]-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(4-fIuorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2R,3S)-3-{[(IS,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciklo[22.1]hept-2-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil] heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metiI-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-l-il} karbonil)heksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metiI heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-I-il)karbonil] heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-meti]-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-1 -il}karbonil)heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofeniI)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-hlorofenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il]karbonil}heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il) piperazin-1-il]karboni]}heksanamid; 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-3,4-dideoksi-l-(hidroksiamino)-5-0-(fenilmetil)-L-treo-pentose; (2R3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]piperidin-l-il}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-iI) karbonil] heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il) piperazin-l-il]karbonil}heksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-iI]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metiI heksanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il] piperazin-1-il}karboniI)heksanamid; (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-iI)-2-meti!piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(5-hloropiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metil heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-hlorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metiI-3-({(2R)-2-metii-4-[5-(trifluorometiI)piridin-2-il] piperazin-1 -il}karbonil)heksanamid; (2R,3S)-3-benzil-N,2-dihidroksi il} butanamid; (2S,3S)-3-benzil-N,2-dihidroksi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trilfuorometoksi)fenil] piperazin-l-il} -4-oksobutanamid; (2R,3S)-N,2-dihidroksi-3-metil-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il} butanamid; (2S)-N,2-dihidroksi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-1 -il} -4-oksobutanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-di hidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil] piperazin-1 -il}karbonil)heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(l-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-l-il} karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoksifenil)piperazin-l-il] karbonil}heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil] piperazin-1 -i 1} karboni l)heksanam id; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-l-iI]karboniI}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-l-il]karbonil} heksanamid; (2S,3S)-3-(ciklopentilmetil)-N,2-dihidroksi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluoro metoksi)feniI]piperazin-l-il}-4-oksobutanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2 -dih idroksi -5 -meti lheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-4-(4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-1 -il] karbonil}-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)sulfonil] fenil}piperazin-l-il)karbonil]heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-4-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cikloheksilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-2-metil piperazin-1-il}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-3-ilpiperazin-l-il] karbonil}heksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metiI-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metil fenil) piperazin-1-il]karbonil}heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metiIheksanamid; (2S3S)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-4-(3-metoksifeniI)-2-rnetiIpiperazin-1 -il] karbonil}-5-metilheksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4,-bromobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(2,2,2-trifluoro etoksi) fenil]piperazin-1 -il }karbonil)heksanamid; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-3-{[(2R)-4-(4-izopropoksifenil)-2-metil piperazin-l-il] karbon i I} -5 -meti lheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-6-il piperazin-1-il]karbonil}heksanamid; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metiIpiperazin-l-il} karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid; (2S,3S)-N,2-dihidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(l,3-oksazol-5-il)feniI] pi perazin-1 - i 1} karbon i 1) heksanam id; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metilpiperazin-l-il}karbonil)-N,2-dihidroksi-5-metilheksanamid.
21. Jedinjenje u skladu sa svim zahtevima od 1 do 20 za upotrebu kao medikament.
22. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevima od 1 do 20 kao i njihovim mešavinama za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili lečenje od zapaljenskih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, sloga, raka, prevremenog porođaja, endometrioze, fibroze i respiratornih poremećaja.
23. Upotreba u skladu sa zahtevom 22 naznačeno time da se pomenute bolesti odabiraju iz grupe inflamatornie bolesti creva, multiple skleroze i reumatoidnog artritisa.
24. Upotreba u skladu sa zahtevom 22 naznačeno time da pomenute bolesti budu odabrane iz grupe uključujući astmu, emfizem i hronične obstruktivne plućne poremećaje.
25. Upotreba u skladu sa zahtevom 22 naznačeno time da pomenute bolesti budu odabrane iz grupe uključujući plućne fibroze, fibroze pankreasa, fibroze kože i jetre.
26. Upotreba derivata N- hidroksiamida u skladu sa svim zahtevima od 1 do 20 za modulaciju metaloproteinaza.
27. Farmaceutski sastav koji uključuje najmanje jedan derivat N-hidroksiamida u skladu sa svim zahtevima od 1 do 20 i njihov farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens.
28. Process u skladu sa Formulom (IV): naznačeno time da A, R<1>, R<2>, R<4>,R5,R<6>, R<7>i n budu kjako je definisano u prethodnim zahtevima.
29. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 28 odabrano iz sledećih grupa: (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(2-piridinil)-l-piperazinil] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-iI)-l-piperazinil] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-[(lS)-3-metiI-l-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluoro metil) piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-iI] karbonil }butil)-l, 3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] karboni 1} butil)-2,2-dimetiI-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] karbonil }butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil) piperazinil] karbonil}butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-4-(4-etoksifenil)-l-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazinil] karbonil }butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2!2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-iIpiperazin-l-il] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2S)-2-metil-4-(4-rnetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}butil)-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-[(lS)-l-({(2R)-4-[2-fluoro-5-(metiloksi)fenil]-2-metiIpiperazin-l-il} karbonil) -3-metilbutil]-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2.2- dimetil-l ,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-((lS)-l-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-ilJkarbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l ,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-((lS)-l-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1.3- dioksolan-4-on; (5R)-5-((lS)-l-{[(lS,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il] karbonil }-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2,2-dimetiI-5-{(lS)-3-metil-l-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)karbonin butil}-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2,2-dimetil-5-[(lS)-3-metil-l-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin karboni l)butil]-1,3 -d iokso lan-4-on; (5R)-5-((lS)-l-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan~4-on; (5R)-2,2-dimetil-5-{(lS)-3-metil-l-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil] butil}-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2>dimetil-5-{(lS)-3-metil-l-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorornetil)oksi] feni 1} piperazin-1 -i l)karbon i l]butil} -1,3-diokso lan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metiI butil)-2,2-dimetil-l ,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2S)-4-(2-fiuorofenil)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(3-hlorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(5-feniI-l,2,4-oksadiazol-3-il)-l-piperaziniI] karbonil}butil)-l,3-dioksoIan-4-on; (5S)-2,2-dirnetil-5-((lS)-3-rnetil-l-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il) piperazin-1-il]karbon i I} buti 1)-1,3-d ioksolan-4-on; 3-[(4-bifeniM-iIpiperazin-l-i])karbonil]-3,4-dideoksi-l,2-0-(l-metil etilidene)-5-0-(fenilmetil)-L-treo-pentoniena kiselina; (5R)-5-[(lS)-l-({4-[5-(4-fluorofenil)-l,3s4-oksadiazol-2-il]piperidin-l-il} karbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-l,3-dioksoian-4-on; (5R)-5-((lS)-l-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2,2-dimetil-5-{(lS)-3-metil-l-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il) karbonil] butil}-l ,3-dioksolan-4-on; (5R)-2)2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[4-(5-piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il) piperazin-1 -i l]karbonil} buti 1)-1,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-(( 1 S)-l - {[4-(4-hlorofeniI)-3,6-dih idropiridin-1 (2H)-il]karboni 1} -3 -metil butil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(( 1S)-1 -{[4-(2-fluorofenil)-1 -piperazinil]karbonil }-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-2,2-dimetiI-5-[(lS)-3-metil-l-({4-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il] piperazin-l-il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-(l-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-rnetil buti l)-2, 2 -d i met i 1 -1,3 -d iokso lan-4-on; (5R)-5-((lS)-l-{[4-(54iloropiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on;(5R)-5-(( 1S)-1 - {[4-(5-bromopiridin-2-i l)piperazin-1 -il]karboni 1} -3-metilbutil)-2, 2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lR)-l-{[(2R)-4-(4-hlorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-meti] butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetiI-5-[(lR)-3-metil-l-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometii) piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on; (5R)-5-((lS)-143enzil-2-okso-2-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il} etil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-benzil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorornetoksi)fenil]piperazin-l-il}-2-oksoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioksoIan-4-on; (5R)-2,2-dimetil-5-((lS)-l-metil-2-okso-2-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-1 - il}etil)-l ,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-(l-metil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-l-il} -2-oksoetil)-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4^ metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lR)-l-{[(2R)-4-(4-etoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-2^^iiraetil-5-[3HTietil-l-({(2R)-2-metil-4-[4-(metilsuIfonil)feniy piperazin-l-il } karbon i l)but i 1 ] -1,3-d ioksol an-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-[(lS)-l-({(2R)-4-[4-(l-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-l-il} karbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetiI-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-rnetil-4-(4-propoksifenil) piperazin-1-il]karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimeti1-5-[(lS)-3-rnetil-l-({(2R)-2-metil-4-[4Ktrifluorornetil)fenil] piperazin-l-il}karbonil)butil]-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-252-dimetil-5-((lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-l-il] karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-(ciklopentilmetiI)-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi) fenil] piperazin-l-il}-2-oksoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(253-dihidro-l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksoIan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(l)3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(( 1 S>-1 -{[(2R)-4-(4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-1 -iljkarbonil }-3-metil butil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-{(lS)-3-metil-l-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorom sulfonil]fenil}piperazin-l-il)karbonil]butil}-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il] karboniI}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(l-{[(2R)-4-(4-cikloheksilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(l-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbo butiI)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-(l-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-rnetoksifenil)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-3-metilbutil)-252-dimetil-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-[(lS)-l-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-2-metilpiper^^ il}karbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetiI-I,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetil-5-((IS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-kvinolin-3-ilpiperazin-l-il]karbonil}butil)-l,3-dioksolan-4-on; (5S)-2,2-dimetiI-5-((lS)-3-metil-l-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil) piperazin-1-i l]karboni 1} buti 1)-1,3 -d iokso lan-4-on; (5S)-5-((lS)-l-{[(2R)-4-(5-hloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-on; (5S)-5-((IS)-l-{[(2R)-4-(3-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-3-metilbutiI)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-one.
30. Jedinjenje odabrano iz sledećih grupa: (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-iI)karbonil]heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-l-il}karbonil) heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metiI-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il] karbonil} heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-iI] karbonil} heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-meti]-4-pirimidin-2-ilpiperazin karbonil} heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-rnetil-3-{[(2S)-2-rnetil-4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}heksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metiIheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-]-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-3-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-5-metil heksanoična kiselina; (2S3S)-3-{[(2R)-4-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil]heksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-l-il} karbonil) heksanoična kiselina; (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-rnetilheksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)karbonil]heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi) fenil]piperazin-l-il}karbonil)heksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metiI heksanoična kiselina; (2S,3 S)-3- {[(2S)-4-(2-f1uorofenil)-2-metilpiperazin-1 -i ljkarbon i 1} -2-h idroksi -5-metilheksanoična kiselina; (2S3S)-3-{[(2R)-4-(3-hlorofen^^ meti I heksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metiI-4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina; 5-0-benzil-3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-3,4-dideoksi-L-treo-pentonična kiselina; (2RJ3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-l53,4-oksadiazol-2-il]piperidin-l-il}karbonil>2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2R3S)-3-{[4-C4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-iI]karbonil}-2-hidroksi-5-metiIheksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il) karbonil]heksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il)piperazin-l-il]karbonil}heksanoična kiselina; (2R3S)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S>3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]piperazin-l-ilkarbonil)heksanoična kiselina; (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2R,3S)-3-{[4-(5-hloropiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina; (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-hlorofenil)-2-metilpiperazin-l-iI]karbonil}-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina; (2S3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil4-[5-(trilfuorometil)piridin piperazin-l-il}karbonil)heksanoična kiselina; (2R,3S)-3-benzil-2-hidroksi-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il}butanoična kiselina; (2S,3S)-3-benzil-2-hidroksi-4-{(2R)-2-metil-444-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-l-il }-4-oksobutanoična kiselina; (2R,3S)-2-hidroksi-3-metil-4-okso-4-{4-[4-(trifluorometoksi)fenil]piperazin-l-il}butanoična kiselina; (2S)-2-hidroksi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi)fenil] piperazin-l-il}-4- oksobutanoiČna kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5- metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetGksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-rnetil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-l-il}karbonil)heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(l-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-l-il} karbonil)-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoksifenil)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil] piperazin-l-il } karbonil)heksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]karboniI}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S3S)-2-hidroks^^ karboniI}heksanoična kiselina; (2S;3S)-3-(ciklopentilmetil)-2-hidroksi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoksi) fenil]piperazin-l-il}-4-oksobutanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-đihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metiIpiperazin-1 -i 1] karbonil}-2-hidroksi-5-metiIheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S}3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trilfuorometil)suIfo^^ fenil} piperazin-l-il)karboniI] heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(4'-metoksibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cjkloheksilfenil)-2-metilpiperazin-]-il]karbonil}-2-hid metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(l-benzofuran-5-il)-2-metiIpiperazin-l-il]karbonil}-2-hidroksi-5-metiIheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-2-rnetilpiperazin-l-il] karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il]karbonil}-2 hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-2-hidroksi-5-metilheksanoična kiselina; (2S3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]-2-metilpiperazin-]-il} karbonil)-2-hidroksi-5-metil heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-rnetil-4-kvinolin-3-ilpiperazin-l-il] karbonil} heksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metiIfenil)piperazin-l-il] karbonil}heksanoična kiselina; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-hloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-l-il]karb^ metilheksanoična kiselina; (2S,3S)-2-hidroksi-3-{[(2R)-4-(3-metoksifenil)-2-metilpiperazin-l-il] karbonil}-5-metilheksanoična kiselina.
RSP-2009/0316A 2004-07-26 2005-07-25 Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba RS50980B (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59111104P 2004-07-26 2004-07-26
EP04103574 2004-07-26
EP05100641 2005-01-31
US64892405P 2005-02-01 2005-02-01
PCT/EP2005/053616 WO2006010751A1 (en) 2004-07-26 2005-07-25 N-hydroxyamide derivatives and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50980B true RS50980B (sr) 2010-10-31

Family

ID=39243755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0316A RS50980B (sr) 2004-07-26 2005-07-25 Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8008302B2 (sr)
EP (1) EP1771421B1 (sr)
JP (1) JP5226307B2 (sr)
KR (1) KR20070046873A (sr)
CN (1) CN1989106B (sr)
AR (1) AR050435A1 (sr)
AT (1) ATE430133T1 (sr)
AU (1) AU2005266313B2 (sr)
BR (1) BRPI0513878A (sr)
CA (1) CA2570903C (sr)
CY (1) CY1109194T1 (sr)
DE (1) DE602005014236D1 (sr)
DK (1) DK1771421T3 (sr)
EA (1) EA012584B1 (sr)
ES (1) ES2325836T3 (sr)
HR (1) HRP20090360T1 (sr)
IL (1) IL180682A (sr)
MX (1) MX2007001022A (sr)
NO (1) NO20070994L (sr)
PL (1) PL1771421T3 (sr)
PT (1) PT1771421E (sr)
RS (1) RS50980B (sr)
SI (1) SI1771421T1 (sr)
WO (1) WO2006010751A1 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1660471T3 (pl) * 2003-08-23 2011-10-31 Vernalis R&D Ltd Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinaz
CA2592154C (en) * 2005-01-31 2014-03-18 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
DK2343286T3 (en) 2006-10-28 2015-04-13 Methylgene Inc Dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
JO2959B1 (en) * 2007-05-14 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor
WO2017041228A1 (zh) * 2015-09-08 2017-03-16 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
MA46589A (fr) * 2016-10-24 2019-08-28 Yumanity Therapeutics Inc Composés et utilisations de ces derniers
EP3566055B1 (en) 2017-01-06 2025-03-12 Janssen Pharmaceutica NV Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders
WO2019018795A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Yumanity Therapeutics COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US11655246B2 (en) 2017-11-30 2023-05-23 Step Pharma S.A.S. Aminothiazole compounds as inhibitors of CTPS1
US11505547B2 (en) 2017-11-30 2022-11-22 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP3492454A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 Step Pharma S.A.S. Compounds
ES3043183T3 (en) 2018-03-23 2025-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
EP3784234A1 (en) 2018-04-25 2021-03-03 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2019241131A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists
EP3846806A4 (en) 2018-09-04 2022-06-08 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists
PL3870574T3 (pl) 2018-10-23 2023-05-02 Step Pharma S.A.S. Pochodne aminopirymidyny/pirazyny jako inhibitory CTPS1
MX2021008903A (es) 2019-01-24 2021-11-04 Yumanity Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos.
WO2020245664A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Step Pharma S.A.S. N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2h-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN121378271A (zh) * 2019-10-07 2026-01-23 康蒂内乌姆医疗公司 毒蕈碱型乙酰胆碱m1受体拮抗剂
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
US11752149B2 (en) 2019-12-02 2023-09-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
CN116803983A (zh) * 2022-05-26 2023-09-26 杭州师范大学 一种组蛋白去乙酰化酶和热休克蛋白110KDa双靶点抑制剂及应用
CN115780487B (zh) * 2023-01-05 2023-05-05 河北东丽新材料有限公司 一种萃取剂及利用其处理4,4`-联苯醚二酐生产固废的方法
WO2025217141A1 (en) * 2024-04-09 2025-10-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds and compositions as modulators of mas-related g-protein receptor x2

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
AU2394795A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
WO2001083461A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
PL1660471T3 (pl) * 2003-08-23 2011-10-31 Vernalis R&D Ltd Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinaz

Also Published As

Publication number Publication date
CN1989106A (zh) 2007-06-27
CA2570903A1 (en) 2006-02-02
PL1771421T3 (pl) 2009-08-31
EP1771421B1 (en) 2009-04-29
JP2008507575A (ja) 2008-03-13
SI1771421T1 (sl) 2009-10-31
KR20070046873A (ko) 2007-05-03
US8247437B2 (en) 2012-08-21
HRP20090360T1 (hr) 2009-08-31
AR050435A1 (es) 2006-10-25
CY1109194T1 (el) 2014-07-02
WO2006010751A1 (en) 2006-02-02
IL180682A0 (en) 2007-06-03
AU2005266313A1 (en) 2006-02-02
ES2325836T3 (es) 2009-09-21
CA2570903C (en) 2013-09-17
DE602005014236D1 (de) 2009-06-10
AU2005266313B2 (en) 2011-08-25
EA200700037A1 (ru) 2007-08-31
CN1989106B (zh) 2013-12-04
DK1771421T3 (da) 2009-07-13
BRPI0513878A (pt) 2008-05-20
EP1771421A1 (en) 2007-04-11
PT1771421E (pt) 2009-05-25
NO20070994L (no) 2007-04-26
ATE430133T1 (de) 2009-05-15
IL180682A (en) 2011-11-30
US8008302B2 (en) 2011-08-30
MX2007001022A (es) 2007-04-12
US20110263628A1 (en) 2011-10-27
US20080021028A1 (en) 2008-01-24
EA012584B1 (ru) 2009-10-30
JP5226307B2 (ja) 2013-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8247437B2 (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
IL184538A (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
KR101220615B1 (ko) N-히드록시아미드 유도체 및 그의 용도
RS52193B (sr) Ciklični derivati sulfonil amina i njihova upotreba
CA2630551C (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
HK1101693A (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
RS52000B (sr) Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba
HK1115132B (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof