RS51005B - Analozi lipoksina a4 - Google Patents

Analozi lipoksina a4

Info

Publication number
RS51005B
RS51005B YUP-384/04A YUP38404A RS51005B RS 51005 B RS51005 B RS 51005B YU P38404 A YUP38404 A YU P38404A RS 51005 B RS51005 B RS 51005B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
aralkyl
straight
Prior art date
Application number
YUP-384/04A
Other languages
English (en)
Inventor
John Bauman
William Guilford
John Parkinson
Werner Skuballa
Babu Subramanyam
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23325714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51005(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of RS38404A publication Critical patent/RS38404A/sr
Publication of RS51005B publication Critical patent/RS51005B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na analoge lipoksina A4, njihovu upotrebu u lečenju inflamatornih i autoimunih poremećaja i inflamacije pulmonalnog i respiratornog trakta, i farmaceutske kompozicije koje sadrže analoge i postupke njihovog pripremanja.
Opis uooredne naučne literature
Lipoksini, zajedno sa leukotrienima, prostaglandinima, i tromboksanima, čine grupu biološki aktivnih oksigenovanih masnih kiselina koje se sve zajedno nazivaju ejkozanoidi. Ejkozanoidi su potpuno sintetizovane de novo iz membrare fosfolipida putem kaskade arašidonske kiseline enzima. Od njihovog inicijalnog otkrića godine 1984, postalo je očigledno da lipoksini, kji su strukturalno jedinstvena klasa ejkozanoida, poseduju moćne antiinflamatorne osobine koje sugerišu da mogu imati terapeutski potencijal (Serhan, C.N.,Prostaglandins(1997), Vol. 53, pp. 107-137; O'Meara, Y.M. et al.,Kidney Int.(Suppl.) (1997), Vol. 58, pp. S56-S61; Brady, H.R. et al.,Curr. Opln. Nephrol. Hypertens.(1996), Vol. 5, pp. 20-27; i Serhan, C.N.,Biochem. Biophys. Acta.(1994), Vol. 1212, pp. 1-25). Od posebnog interesa je sposobnost lipoksina da antagonizuju pro-inflamatorne funkcije leukotriena dodatno drugim inflamatornim sredstvima kao što je platelet aktivacioni faktor, FMLP, imuni kompleksi i TNFa. Lipoksini su tako moćna anti-neutrofilna (PMN) sredstva koja inhibiraju PMN hemopremeštanje, homotipnu agregaciju, adheziju, migraciju kroz endotelijalne i epitelijalne ćelije, marginaciju/dijapedezu i infiltracije tkiva (Lee, T.H., et al.,Clin. Sci.
(1989), Vol. 77, pp. 195-203; Fiore, S., et al.,Biochemistr/(1995), Vol. 34, pp. 16678-16686; Papvianni, A., et al.,J. Immunol.(1996), Vol. 56, pp. 2264-2272; Hedquist, P., et al.,Acta. Physiol. Scand.(1989), Vol. 137, pp. 157-572; Papvianni, A., et al.,Kidney Intl.(1995), Vol. 47, pp. 1295-1302). Dodatno, lipoksini su sposobni da regulišu naniže ekspresiju endotelijalnog P-selektina i adhezivnost za PMN-ove (Papvianni, A., et al.,J. Immunol.
(1996), Vol. 56, pp. 2264-2272), kontrakciju bronhijalnog i vaskulamog glatkog mišića, kontrakciju i adhezivnost ćelija koje nose poruku (Dahlen, S.E., et al.,Adv. Exp. Med. Biol.(1988), Vol. 229, pp. 107-130; Christie, P.E., et al.,Am. Rev. Respir. Dis.(1992), Vol. 145, pp. 1281-1284; Badr, K.F., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.(1989), Vol. 86, pp. 3438-3442; i Brady, H.R., et al.,Am. J. Physiol.(1990), Vol. 259, pp. F809-F815) i hemopremeštanje eozinofila i degranulaciju (Sovombo, O., et al.,Allergy
(1994), Vol. 49, pp. 230-234).
Ovaj jedinstveni anti-inflamatorni profil lipoksina, posebno lipoksina A4, ubrzava interes za iskorištavanje njihovog potencijala kao terapeutika za lečenje inflamatornih ili autoiminih poremećaja i inflamacije pulmonalnog i respiratornog trakta. Takvi poremećaji i inflamacija koji prikazuju izraženi inflamatorni infiltrat su od posebnog interesa i uključuju dermatološke poremećaje, kao što su psorijaza, i reumatoidni artritis, i respiratorni poremećaji, kao što je astma.
Kao sa drugim endogenim ejkozanoidima, lipoksini koji se prirodno pojavljuju su nestabilni proizvodi koji se brzo metabolišu i dezaktiviraju (Serhan, C.N.,Prostaglandins(1997), Vol. 53, pp. 107-137). Ovo ograničava razvoj polje istraživanja lipoksina, posebno u pogledu na in vivo farmakološko procenjivanje anti-inflamatornog profila lipoksina. Nekoliko U.S. Patenata su izdani usmeravanjem na jedinjenja koja imaju aktivan poližaj lipoksina A4, ali sa dužim polu-životom tkiva. Videti, n.pr. U.S. Patent brojeve 5,441,951 i 5,648,512, otkrića koja su ovde u potpunosti inkorporisana putem reference. Ova jedinjenja zadržavaju aktivnost vezivanja receptora lipoksina A4i moćne in vitro i in vivo anti-inflamatorne osobine prirodnih lipoksina (Takano, T., et al.,J. Clin. Invest.(1-998), Vol. 101, pp. 819-826; Scalia, R., et al.,Proc. /Var/. Acad. Sci.(1997), Vol. 94, pp. 9967-9972; Takano, T., et al.,J. Exp. Med.(1997), Vol. 185, pp. 1693-1704; Maddox, J.F., et al.,J. Biol. Chem.(1997), Vol. 272, pp. 6972-6978; Serhan, C.N., et al.,Biochemistry (1995),Vol. 34, pp. 14609-14615).
KRATKA SUŠTINA PRONALASKA
Ovaj pronalazak je usmeren na moćne, selektivne i metabolički/hemijski stabilne analoge lipoksina A4i na njihovu upotrebu u lečenju inflamatornih i autoimunih poremećaja i inflamacije pulmonalnog ili respiratornog trakta kod sisara, posebno ljudi.
U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (I) ili formule (II):
pri čemu:
su svaki R1, R<2>i R<3>nezavisno halo, -OR<6>, -SR<6>, -S(0)tR<7>(<g>de je 11 ili 2) ili -N(R<7>)R8;ili R<1>i R<2>zajedno sa ugljenicima na koje su zakačeni formiraju monocikličnu heterocikličnu strukturu odabranu od sledećeg: ili R<1>i R<2>zajedno sa ugljenicima na koje su zakačeni formiraju sledeću bicikličnu heterocikličnu strukturu:
(gde je q 0 do 3, p je 1 do 4 a svaki R<15>je vodonik, alkil, aralkil ili aril);
svaki R4 je -R9-R1<2>, -R9-R<13->R<1>1,-R<9->O-R<10->R<11>, -R<9->0-R<12>, -R<9->C(O)-R1<0->R<11>, -R9-N(R7)-R10-R<11>, -R<9->S(O)»-R<10->R<11>(gde je t 0 do 2), ili -R<9->C(F)2-R<9->R<11>;
svaki R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila, haloalkoksija) ili aralkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila i haloalkoksija);
svaki R<6>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil, -C(0)OR<7>, - C(S)R<7>, -C(0)OR<14>, -C(S)OR<14>, -C(0)N(R7)R<8>, ili -C(S)N(R<7>)R<8>;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, aril, ili aralkil;
R<8>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<14>, ili cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabaranih iz grupe koja se sastoji od alkila, -N(R<7>)2, i -C(0)OR<7>);
svaki R<9>je nazavisno direktna veza ili sa lancem u normalnom nizu ili račavasti alkilen lanac;
svaki R<10>je nazavisno s lance u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen;
svaki R<11>je nazavisno -C(0)OR<7>, -C(0)N(R<7>)2, -P(0)(OR<7>)2, - S(0)2OR<7>, -S(0)2N(H)R7 ili tetrazol;
R<12>je aril (supstituisan sa -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2i opciono sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila i haloalkoksija) ili aralkil (supstituisan sa -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2i opciono sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila i haloalkoksija);
R<13>je račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac ili cikloalkilen; i
R14 je alkil, aril ili aralkil;
kao jedan stereoizomer, smeša stereoizomera, racemska smeša stereoizomera; ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije korisne u lečenju inflamatornog ili autoimunog poremećaja kod sisara, posebno čoveka, pri čemu se kompozicija sastoji od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca i terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili formule (II) kako su gore opisana.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije korisne u lečenju inflamacije pulmonalnog ili respiratornog trakta kod sisara, posebno čoveka, pri čemu se kompozicija sastoji od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca i terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili formule (II) kako su gore opisana.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na postupke za lečenje inflamatornog ili autoimunog poremećaja kod sisara, posebno čoveka, pri čemu se postupak sastoji od davanja sisaru kome je potrebna terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili (II) kao su gore opisana.
U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na postupke lečenja inflamacije pulmonalnog ili respiratornog trakta kod sisara, pri čemu se postupak sastoji od davanja sisaru, posebno čoveku, kome je potrebna, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili (II) kao su gore opisana.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
A. Definicije
"Alkil" se odnosi na s lancem u normalnom nizu ili račvasti lanac ugljovodonik radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenost, i koji ima od jednog do osam atoma ugljenika, i koji je zakačen na ostatak molekula putem jednogube veze, n.pr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), i slično. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, alkil radikal može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, nitro, -R<9->OR<6>, -R<9->N=N-0-R<16>, -R<9->N(R<6>)2, -R<9->C(0)R<6>, -R<9->C(0)OR<6>, -R<9->C(0)N(R<6>)2, -R<9->N(R<6>)C(0)OR<16>, -R<9->N(R<6>)C(0)R<6>, -R<9->S(0)tOR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tN(R<6>)2(gde je t 0 do 2) gde je svaki R<6>i R<9>kako je to definisano u Suštini pronalaska a svaki R<16>je vodonik, alkil ili aralkil. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, razume se da takva supstitucija može nastupiti na bilo kom ugljeniku alkil grupe.
"Alkilen lanac" se odnosi na s lancem u normalnom nizu ili račvasti divalentni lanac ugljovodonika koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenost i koji ima od jednog do osam atoma ugljenika, n.pr., metilen, etilen, propilen, n-butilen.
"Alkenil" se odnosi na s lancem u normalnom nizu ili račavasti monovalentni lanac ugljovodonik radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji sadrži bar jednu dvogubu vezu, koji ima od dva do osam atoma ugljenika, i koji je zakačen na ostatak molekula jednogubom vezom,
n.pr., etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, i slično. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, alkenil radikal može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, nitro, -R<9->OR<6>, -R<9>-N=N-0-R<16>, -R<9->N(R<6>)2, -R<9>-C(0)R<6>, -R<9->C(0)OR<6>, -R<9->C(0)N(R<6>)2, -<R9->N(R<6>)C(0)OR<16>, -R<9->N(R<6>)C(0)R<6>, -R<9->S(0)tOR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tR<6>(gde je t 0 do 2), - R<9->S(0)tN(R<6>)2(gde je t 0 do 2) gde je svaki R<6>i R<9>kako je to definisano u Suštini pronalaska a svaki R<16>je vodonik, alkil ili aralkil. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, razume se da takva supstitucija može nastupiti na bilo kom ugljeniku alkenil grupe.
"Alkenilen lanac" se odnosi na s lancem u normalnom nizu ili račvasti divalentni lanac ugljovodonika koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, sadrži bar jednu dvogubu vezu i ima od dva do osam atoma ugljenika, n.pr., etenilen, prop-1-enilen, but-1-enilen, pent-1-enilen, heksa-1,4-dienilen.
"Alkinil" se odnosi na s lancem u normalnom nizu ili račvasti monovalentni lanac ugljovodonik radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, sadrži bar jednu trogubu vezu, ima od dva do osam atoma ugljenika, i koji je zakačen na ostatak molekula putem jednogube veze, n.pr., etinil, prop-1-inil, but-1-inil, bent-1-inil, pent-3-inil, i slično. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, alkinil radikal može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, nitro, -R<9>-OR<6>, -R<9->N=N-0-R<16>,-R9-N(R<6>)2, -R<9->C(0)R<6>,
-R<9->C(0)OR<6>, -R<9->C(0)N(R<6>)2, -R<9->N(R<6>)C(0)OR<16>, -R<9->N(R<6>)C(0)R<6>, -R<9->S(0)tOR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tN(R<6>)2(gde je t 0 do 2) gde je svaki R<6>i R<9>kako je to definisano u Suštini
pronalaska a svaki R<16>je vodonik, alkil ili aralkil. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, razume se da takva supstitucija može nastupiti na bilo kom ugljeniku alkinil grupe.
"Alkinilen lanac" se odnosi na s lancem u normalnom nizu ili račvasti divalentni lanac ugljovodonika koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, sadrži bar jednu trogubu vezu i koji ima od dva do osam atoma ugljenika, n.pr., etilen, prop-1-inilen, but-1-inilen, pent-3-inilen, heksa-1,4-diinilen.
"Alkoksi" se odnosi na radikal formule -ORagde je Raalkil radikal kako je to gore definisano, n.pr., metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izo-propoksi), n-butoksi, n-pentoksi, 1,1-dimetiletoksi (t-butoksi).
"Amino" se odnosi na -NH2radikal.
"Aril" se odnosi na fenil ili naftil radikal. Osim ukoliko nije specifično navedeno drugačije u opisu, pojam "aril" ili prefiks "ar-" (kao što je to "aralkil") uključuju aril radlkale koji mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, halo, haloalkila, cijano, nitro, arila, aralkila, cikloalkila, -R<9->OR<6>, -R<9->N=N-0-R<16>, -R<9->N(R<6>)2, -R9-C(0)R6 -R<9->C(0)OR<6>, -R<9->C(0)N(R<6>)2, -R<9->N(R<6>)C(0)OR<16>, -R<9->N(R<6>)C(0)R<6>, -R<9->S(0),OR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tN(R<6>)2(<g>de je t 0 do 2) gde je svaki R<6>i R<9>kako je to definisano u Suštini pronalaska a svaki R<16>je vodonik, alkil ili aralkil. Osim ukoliko se ne tvrdi drugačije specifično u opisu, razume se da takva supstitucija može nastupiti na bilo kom ugljeniku aril grupe.
"Aralkil" se odnosi na radikal formule -RaRbgde je Raalkil radikal kako je to gore definisano a Rbje aril radikal kako je to gore definisano, n.pr., benzil.
Aril radikal može biti opciono supstituisan kako je to gore opisano.
"Karboksi" se odnosi na -C(0)OH radikal.
Kako seio ovde koristi, jedinjenja koja su "komercijalno dostupna" mogu biti dobijenaiza standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milvvaukee VVi, uključujući Sigma Chemical Ifluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lanchasire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornvvall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crestcent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Codac Companv (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornvvall U.K.), Lancaster Svnthesis (VVintham NH), Mavbridge Chemical Co. Ltd. (Cornvvall UK), Parish Chemical Co. (Orem UT), Tfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rochford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Nemačka), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunsvvick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans VVorld Chemicals, Inc. (Rockville MD) i VVako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Kako se to ovde koristi, "postupci poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke" može biti identifikovano kroz različite knjige referenci i baze podataka. Odgovarajuće knjige referenci i studija koje daju u detalje sintezu reaktanata korisnih u pripremanju jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili obezbeđuju reference članaka koji opisiju pripremanje, uključuju na primer, "Svnthetic Organic Chemistrv", Jonh Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations, " 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistrv", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wil§y-lnterscience, New York, 1992. Specifični i analogni reaktanti mogu takođe biti identifikovani kroz indekse hemakalija pripremljenih od strane Chemical Abstract Service od the American Chemical Society, koji su dostupni u najvećem broju javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i kroz on-lajn baze podataka (the American Chemical Society, VVashington, D.C., www. acs. orq mogu se kontaktirati za više detalja). Hemikalije koje su poznate ali ne i komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene od strane kuća za uobičajenu hemijsku sintezu, dok mnoge od standardnih kuća za nabavku hemikalija (n.pr., one koje su gore navedene po redu) obezbeđuju uobičajene usluge sinteze.
Kako se to ovde koristi "odgovarajući uslovi" za obavljanje sintetičkog koraka su eksplicitno dati ovde ili mogu biti primećene putem reference prema publikacijama usmerenim na postupke koji se upotrebljavaju u sintetičkoj organskoj herniji. Knjige referenci i studija koje su prethodno određene koje daju podrobno sintezu reaktanata korisnih za pripremanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska, će takođe dati odgovarajuće uslove za obavljanje sintetičkog koraka prema sadašnjem pronalasku.
"Klafrati" kako se to ovde koristi se odnose na supstance koje učvrsti gasove, tečnosti ili jedinjenja kao uključeni kompleksi tako da se
kompleksom može rukovati u čvrstom obliku a uključeni konstituent (ili "gost" molekul) se potom oslobađa dejstvom rastvarača ili putem topljenja. Pojam "klatrat" se ovde koristi interchangeablv sa fazom "uključeni molekul" ili sa frazom "uključeni kompleks". Klafrati koji se korist u trenutnom pronalasku se pripremaju iz ciklodekstrina. Za ciklodekstrine je svuda poznato da imaju sposobnost da formiraju klafrate (odnosn, uključena jedinjenja) za različitim molekulima. Videti, na primer,Inclusion Compou^ ds,izdato od strane J.L. Atvvood, J.E.D. Davies, i D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion",Topics in Current Chemistry(1988), Vol. 149, pp. 2-44; VVeber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules",Topics in Current Chemistry(1988), Vol, 149, pp. 45-135; i MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena",Chemical Society Reviews(1978), Vol. 7, No. 1, pp. 65-87. Za konverziju u ciklodekstrin klatrate je poznato da povećava stabilnost i rastvorljivost određenih jedinjenja, pri čemu olakšava njihovu upotrebu kao farmaceutskih agenasa. Videti, na primer, Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industrv",Angevv. Chem. Int. Ed. Engl.(1980), Vol. 19, pp. 344-362; U.S. Patent br. 4,886,788 (Schering AG); U.S. Patent br. 6,355,627 (Takasago); U.S. Patent br. 6,288,119 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent br. 6,110,969 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent br. 6,235,780 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent br. 6,262,293 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent br. 6,225,347 (Ono Pharmaceuticals); i U.S. Patent br. 4,935,446 (Ono Pharmaceuticals).
"Ciklodekstrin" se odnosi na ciklične oligosaharide koji se sastoje od bar šest glukopiranoza jedinica koje su pridružene zajedno putem a(1-4)veza.
Oligosaharidi prsten formira ispupčenje sa primarnim hidroksilnim grupama ostataka glukoze koja leži na uskom kraju ispupčenja. Sekundarne glukopiranoza hidroksilne grupe su locirane na širem kraju. Za ciklodekstrine je pokazano da formiraju uključene komplekse sa hidrofobičnim milekulima u tačnim rastvorima vezivanjem molekula u njihove šupljine. Formiranje takvih kompleksa štiti "gost" molekul od gubitka isparavanjem, od napada od strane kiseonika, vidljivog i ultraljubičastog svetla iQd intra- i intermolekularnih reakcija. Takvi kompleksi takođe služe da "učvrste" isparljiv materijal dok se kompleks ne sretne sa vrućim vlažnim okruženjem, u kom će trenutku kompleks da se rastvori i disocira u gost molekul i ciklodekstrin. U svrhe ovog pronalaska, šest-glukoza jedinica koja sadrži ciklodekstrin je specifikovana kao a-ciklodekstrin, dok su ciklodekstrini sa sedam i osam glukoza ostataka označeni kao p-ciklodekstrin i y-ciklodekstrin, svaki posebno. Najuobičajenija alternativa ciklodekstrin nomenklaturi je imenovanje ovih jedinjenja kao cikloamiloza.
"Cikloalkil" se odnosi na stabilni monovalentni monociklični ili biciklični radikal ugljovodonika koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, ima tri do deset atoma ugljenika, i koji je zasićen i zakačen na ostatak molekula putem jednogube veze, n.pr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, dekalinil.
Osim ukoliko nije specifično navedeno drugačije u opisu, pojam "cikloalkil" ima nameru da uključi cikloalkil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više suptituenata nezavisno odabranih od grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, halo, haloalkila, haloalkenila, cijano, nitro, arila, aralkila, cikloalkila, heterociklila, heterociklilalkila, -R<9->OR<6>, -R<9->N=N-0-R<16>, -R<9->N(R<6>)2, -R<9->C(0)R<6>, -R<9->C(0)OR6,-R<9->C(0)N(R<6>)2>-R<9->N(R<6>)C(0)OR<16>, -R<9->N(R<6>)C(0)R<6>, -R<9->S(0)tOR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tR<6>(gde je t 0 do 2), -R<9->S(0)tN(R<6>)2(gde je t 0 do 2) gde je svakiR<6>iR<9>kako je to definisano u Suštini pronalaska a svaki R<16>je vodonik, alkil ili aralkil. Osim ukoliko nije specifično navedeno drugačije u opisu, razume se da takva supstitucija može nastupiti na bilo kom ugljeniku cikloalkil grupe.
"Cikloalkilen" se odnosi na stabilni divalentni monociklični ili biciklični ugljovodonik koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, ima od tri do deset atoma ugljenika, i koji je zasićen i zakačen za ostatak molekula putem dve jednogube veze, n.pr., ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen, dekalinilen i slično. Osim ukoliko nije specifično navedeno drugačije u opisu, pojam "cikloalkilen" se smatra da uključuje cikloalkilen ostatke koji su opciono suptituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila, haloalkoksija, hidroksija, amino, i karboksija.
"Halo" se odnosi na bromo, hloro, jodo ili fluoro.
"Haloalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kako je to gore definisano, n.pr., trifluorometil, difluorometil, tihlorometil, 2,2,2-tirfIuoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluorpropil, 1-bromometil-2-bromoetil.
"Haloalkoksi" se odnosi na radikal formule -ORcgde je Rchaloalkil radikal kako je to gore definisano, n.pr., trifluorometoksi, difluorometoksi, trihlorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-fluorometil-2-fluoroetoksi, 3-bromo-2-fluoropropoksi, 1-bromometil-2-bromoetoksi.
"Sisar" uključuje ljude i dimaće životinje, kao što su mačke, psi, svinje, goveda, ovde, koze, konji, zečevi.
"Opcioni" ili "opciono" znači da potonji opisani događaji posledica mogu ili mogu da se ne dese, i da opis uključuje instance gde navedeni događaj ili posledica nastupaju ili instance gde se to ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani aril" znači da aril radikal miže ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.
"Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli.
"Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje su formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propijonska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunova kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfo kiselina, etansulfokiselina, p-toluensulfo kiselina, salicilna kiselina.
"Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju iz dodavanja neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli izvedene iz
neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aliuminijum soli i slično. Pretpostavljene neorganske soli su amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, i magnezijum soli. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine ukljčujući supstituisane amine koji se pojavljuju u prirodi, ciklične amine i bazne jon izmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilenediamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin smole i slično. Posebno pretpostavljene organske baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kafein.
"Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" imaju nameru da naznače jedinjenje koje je dovoljno robustno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i formulaciju u efikasni terapeutski agens.
"Terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja pronalaska koja je, kada se da sisaru, posebno čoveku, kome je neophodna, dovoljna da se izvede lečenje, kako je to dole definisano, inflamatornih ili autoimunih poremećaja ili inflamacije pulmonalnog ili respiratornog trakta. Količina jedinjenja pronalaska koja konstituiše "terapeutski efektivnu količinu" će se rezlikovati u zavisnosti od jedinjenja, inflamatornog ili autoimunog poremećaja, ili inflamacije pulmonalnog ili respiratornog trakta, i od njihove ozbiljnosti, i starosti sisara koji se leči, ali može rutinski biti određena od strane stručnjaka u ovoj oblasti nauke imajući u vidu njegovo sopstveno znanje i ovo otkriće.
"Lečiti" ili "lečenje" kako se to ovde koristi pokriva lečenje inflamatornog ili autoimunog poremećaja kod sisara, pretpostavljeno čoveka, ili lečenje inflamacije pulmonalnog ili respiratornog trakta kod sisara, pretpostavljeno čoveka, i uključuje:
(i) prevenciju od pojavljivanja poremećaja ili inflamacije kod sisara, posebno, kada je takav sisar predisponiran na poremćaj ali još jv nije dijagnostikovano da ga ima; (ii) inhibiciju poremećaja ili inflamacije, odnosno, zaustavljanje njihovog razvoja; ili (iii) ublažavanje poremećaja ili inflamacije, odnosno, izazivanje regresije poremećaja ili inflamacije.
Jedinjenja pronalaska, kao jedan stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i mogu se tako podići do enantiomera, diasteromera, i drugih steroizomernih oblika koji mogu biti definisani, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za amino kiseline. Sadašnji pronalazak ima nameru da uključi sve takve moguće izomere, kao i, njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)-izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagensa, ili rešena upotrebom konvencionalnih tehnika. Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olifinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i ukoliko nije specifikovano drugačije, ima se namera da jedinjenja uključe oba i E i Z geometrijske izomere. Na isti način, tautomerni oblici se takođe imaju uključiti.
Nomenklatura koja se ovde koristi je modifikovani oblik sistema I.U.P.A.C. nomenklature gde su jedinjenja pronalaska ovde imenovana kao derivati heksadekanski ostatci. Na primer, sledeća jedinjenja formule (I) gde su R1, R2 i R3 svaki -OR<6>((gde je R<6>vodonik);R<4>je -R<9->O-R10-R11(gde je R<9>direktna veza, R<10>je metilen a R<11>je -C)0=OH); a R<5>je fenil supstituisan na 4-poziciji sa fluoro, odnosno,
je ovde nazvano kao (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina. Osim ako nije drugačije navedeno putem nomenklature, imena jedinjenja imaju nameru da uljuče bilo koji pojedinačni stereoizomer, enantiomer, racemat ili njihovu smešu.
U svrhe ovog otkrića, u onim jedinjenjima pronalaska gde R<1>i R<2>zajedno sa ugljenicima na koje su zakačeni formiraju sledeće heterociklične strukture: razume se da te strukture uključuju sledeće reversne strukture:
B. Korisnost iedinienia pronalaska
Jedinjenja pronalaska su analozi lipoksina A4koji imaju sličnu biološku aktivnost prirodnog lipoksina A4, ali sa pojačanom otpornošću na metabolitičku degradaciju. U skladu sa tim, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju inflamatornih i autoimunih poremećaja kod sisara, posebno kod ljudi. Posebno, jedinjenja pronalaska su korisna u inhibiranju akutne ili hronične inflamacije ili inflamatornog ili autoimunog odgovora koji je posredovan putem neutrofila, eozinofila, T limfocita, NK ćelija i drugih imunih ćelija koje doprinose patogenezi inflamatornih, imunih ili autoimunih bolesti. Jedinjenja su takođe korisna u lečenju proliterativnih poremećaja uključujući, ali ne ograničavajući na, one povezane sa rastrojstvima kod inflamatornog ili imunog odgovora, kao što je kancer. Jedinjenja su takođe korisna kao inhibitori angiogenskih odgovora u patogenezi kancera.
U skladu sa tim, jedinjenja se mogu koristiti da se leče sledeći inflamatorni i autoimuni poremećaji kod sisara, posebno ljudi: anafilaktičke reakcije, alergijske reakcije, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, hemijski i ne-specifjčno iritantni kontaktni dermatitis, urtikarija, atopični dermatitis, psorijaza, septički ili endotoksični šok, hemoragični šok, sindromi slični šoku, sindromi curenja kapilara izazvani imunoterapijom kancera, akutni respiratorni sindrom bola, traumatski šok, imuno- i patogeno-izazvane pneumonije, imuna kompleksom-posredovana pulmonalna povreda i hronična obstruktivna polmonalna bolest, inflamatorne bolesti utrobe uključujući ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest i post-hirurška trauma, gastrointestinalni čirevi, bolesti povezane sa ishemija-reperfuzija povredom uključujući akutnu miokardijalnu ishemiju i infarkt, aktuni renalni pad, ishemične bolesti utrobe i akutni hemoragični ili ishemični udar, imuno-kompleks-posredovani glomerulonefritis, autoimune bolesti uključujući diabetis mellitus zavisan od insulina, skleroza multipleks, reumatoidni artritis, osteoartritis i sistemski lupus ervthematosus, akutno i hronično odbacivanje transplantiranog organa, transplant arterioskleroze i fibroze, kardiovaskularni poremećaji uključujući hipertenziju, aterosklerozu, aneurizmu, kritična ishemija noge, periferna arterijska okulzivna bolest i Reynaud-ov sindrom, komplikacije kod dijabetisa uključujući nefropatiju, neuropatiju i retinopatiju, okularni poremećaji uključujući makularnu degeneraciju i glaukom, neurodegenerativni poremećaji uključujući odloženu neurodegeneraciju kod moždanog udara, Alzheimer-ova bolest, Parkinskon-ova bolest, encefalitis i HIV demencija, inflamatorni i neuropatski bol, uključujući artritični bol, periodontalna bolest uključujući gingivitis, infekcije uha, migrenu, benignu hiperplaziju prostate, kanceri uključujući, ali ne ograničavajući na, leukemije i limfomi, kancer prostate, kancer dojke, kancer pluća, malingi melanom, renalni karcinom, tumori glave i vrata i kolorektalni kancer.
Jedinjenja su takođe korisna u lečenju folikulitisa izazvanog inhibitorima epidermalnog faktora rasta (EGF) ili kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (E$FR) koja se koristi u lečenju čvrstih tumora. Kliničke probe su otkrile folikulitis (inflamacija follicle kose koja se manifestuje putem ozbiljnog akni sličnog osipa kože na licu, grudima i gornjem delu leđa) kao glavnu dozu - ograničavajući sporedni efekat takvih lečenja. Takav folikulitis je povezan sa infiltracijom neutrofila što sugeriše da su proizvodi koji se izluče putem aktiviranih neutrofila uzrok inflamacije. Analozi lipoksina A4 trenutnog pronalaska inhibiraju od strane neutrofila ili eozinofila posredovanu inflamaciju, i stoga su korisni u lečenju takvog folikulitisa, pri čemu poboljšavaju kvalitet života pacijenata sa lečenim kancerom ali takođe dopuštaju povećanje doze EGF inhibitora ili EGFR kinaza inhibitora ili produženje trajanja lečenja, što rezultira u poboljšanoj efikasnosti željenog inhibitora.
Jedinjenja su takođe korisna u lečenju pulmonalne ili respiratorne inflamacije, uklučujući, ali ne ograničavajući na, astmu, hronični bronhitis, bronhiolitis, bronhiolitis obliterans (uključujući takav sa organizovanjem pneumonije), alergijsku inflamaciju respiratornog trakta (uključujući rinitis i sinusitis), eozinofilični granulom, pneumonije, pulmonalne fibroze, pulmonalne manifestacije bolesti vezivnog tkiva, akutna i hronična povreda pluća, hronične obstruktivne pulmonalne bolesti, respiratorni sindrom bola kod odraslih osoba, i drugi ne-infektivni inflamatorni poremećaji pluća koji se karakterišu infiltracijom eazinofila.
Na primer, jedinjenja pronalaska su korisna u inhibiciji: eazinofilom posredovane inflamacije pluća ili tkiva; neutrofilom posredovana inflamacija pluća; limfocitom posredovana inflamacija pluća; proizvodnja citokina i hemokina, uključujući interleukin-5, interleukin-13 i eotaksin; generacija lipidnog medijatora, uključujući prostaglandin E2 i cisteinil leukotriene; hiper-odgovaranje vazdušnog puta; i vaskularna inflamacija i inflamacija vazdušnog puta.
C. Testiranje jedinjenja pronalaska
Obeležje inflamacije je adhezija i transmigracija neutrofila, oezinofila i drugih inflamatornih ćelija kroz endotelijum. Sličan proces je primećen za migraciju ćelija kroz polarizovane epitelijalne ćelije kje se pojavljuju u plućima, gastrointestinalnom traktu i drugim organima. Modeli ćelijske kulture ovih procesa su dostupni i koriste se da pokažu da lipoksin A4i stabilni analozi lipoksina A4inhibiraju transmigraciju humanih neutrofila kroz humane endotelijalne ćelije i epitelijalne ćelije, uključujući humanu intestinalnu ćelijsku liniju T84. U skladu sa tim, stručnjak iz ove oblasti nauke može da testira jedinjenja pronalaska na nijihovu sposobnost da inhibiraju transmigraciju humanih neutrofila i eozinofila kroz humane endotelijalne ćelije i epitelijalne ćelije obavljanjem ogleda sličnog onom opisanom kod Colgan, S.P., et al.,J. Clin. Invest.(1993), Vol. 92, No. 1, pp. 75-82 i Serhan, C.N., et al.,Biochemistr/ (1995),Vol. 34, No. 44, pp. 14609-14615. Model punjenja vazduha i/ili model mišjim zimosanom izazvan peritonitis mogu se upotrebljavati da se proceniin vivoefikasnost jedinjenja pronalaska u lečenju odgovora na inflamaciju. Ovo su akutni eksperimentalni modeli inflamacije koji se karakterišu infiltriranjem inflamatornih ćelija u lokalizovanu oblast. Videti, n.pr.,in vivooglede opisane kod Ajuebor, M.N:, et al.,lmmunology(1998), Vol. 95, pp. 625-630; Gronert, K., et al.,Am. J. Pathol.
(2001), Vol. 158, pp. 3-9; Pouliot, M., et al.,Biochemistry (2000),Vol. 39, pp. 4761-47S8; Clish, C.B., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.(1999), Vol. 96, pp. 8247-8252; i Hachicha, M., et al.,J. Exp. Med.(1999), Vol. 189, pp. 1923-30.
Životinjski modeli (odnosno,in vivoogledi) mogu biti iskorišteni da se utvrdi efikasnost jedinjenja pronalaska u lečenju astme i povezanih poremećaja pulmonalnog i respiratornog trakta, uključujući, ali ne ograničavajući na, astmu. Videti, n.pr., oglede opisane kod De Sanctis, G.T., et al.,Journal of Clinical Investigation(1999), Vol. 103, pp. 507-515 i Campbell, et al.,J. Immunol.(1998), Vol. 161, No. 12, pp. 7047-7053.
D. Davanje jedinjenja pronalaska
Davanje jedinjenja pronalaska, kao jediničnih stereoizomera, smeše stereoizomera, ili kao racemske smeše stereoizomera; ili kao njihovog ciklodekstrin klatrata, ili kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, u čistom obliku ili u odgovarajućoj farmaceutskpj kompoziciji, može se obaviti putem bilo kog prihvaćenog načina davanja ili agenasa koji služe za slična iskorištavanja. Tako davanje može biti, na.primer, oralno, nazalno, parenteralno, pulmonalno, mesno, transdermalno, ili rektalno, u obliku čvrstog, polu-čvrstog, liofilisanog pudera, ili tečnih oblika doze, kao što su na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične i od tvrdog želatina kapsule, puderi, rastvori, suspenzije, aerosoli, flasteri, i slično, pretpostavljeno u jediničnim oblicima doze odgovarajućim za prosto davanje preciznih doza. Kompozicije će uključiti konvencionalan farmaceutski nosač ili inertni punilac i jedinjenje pronalaska kao aktivno sredstvo, i, dodatno, može uključiti druge medicinske agense, farmaceutske agense, nosače, adjuvante, itd.
\
Uopšteno govoreći, u zavisnosti od nameravanog načina davanja, farmaceutski prihvatljive kompozicije će sadržati oko 0,1% do oko 99,9% po masi jeidnjenje(a) pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, i 99,9 do 1,% po masi odgovarajući farmaceutski inertni punilac. Pretpostavljeno, kompozicija će biti oko 5% do 75% po masi jedinjenje (a) pronalaska, ili kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, sa ostatkom koji su odgovarajući farmaceutski inertni punioci.
Pretpostavljeni put davanje je oralni, upotrebom pogodnog režima dnevne doze koji se može podesiti prema stepenu ozbiljnosti bolesti-stanja koje se ima lečiti. Za takvo oralno davanje, farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje(a) pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, se formira pugdm inkorporacije jednog ili više normalno uposlenih farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca, kao što su, na primer, farmaceutski stepeni manitola, laktoza, škrob, prethodno želatinizirani škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, derivati celuloza etra, glukoza, želatin, saharoza, citrat, propil galat, i slično. Takve kompozicije će uzeti oblik rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, pudera, formulacija za odloženo oslobađanje i slično.
Pretpostavljeno takve kompozicije će biti u obliku kapsule, kapleta ili tablete i prema tome takođe će sadržati razređivač kakav je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat, i slično; dezintegrant kao što je kroskarmeloza natrijum ili od toga nastali derivati; mazivo kao što je magnezijum stearat i slično; i vezivno sredstvo kao što je škrob, guma arabika, polivinilpirolidon, želatin, derivati celuloza etra, i slično.
Jedinjenja pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti formulisani u supozitorij upotrebom, na primer, oko 0,5% do oko 50% aktivnog sastojka smeštenog u nosaču koji se polako rastvara u telu, n.pr., polioksietilen glikoli i polietilen glikoli (PEG), n.pr., PEG 1000 (96%) i PEG 4000 (4%).
Tečne kompozicije koje se farmaceutski mogu davati mogu, na primer, biti pripremljene rastvaranjem, dispergovanjem, itd., jedinjenja pronalaska (oko 0,5% do oko 20%), kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, i opcioni farmaceutski prihvatljivi adjuvanti u nosaču, kao što su, na primer, voda, slani rastvor, vodena dekstroza, glicerin, etanol i slično, da time formiraju rastvor ili suspenziju.
Ukoliko se to želi, farmaceutska kompozicija pronalaska može takođe da sadrži manje količine pomoćnih supstanci kao što su agensi za vlaženje ili emulgovanje, pH puferski agensi, antioksidanti, i slično, kao što su, na primer, limunova kiselina, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, butilovani hidroksitoluen, itd.
Aktuelni postupci pripremanja takvih oblika doze su poznati, i biće očigledni, stručnjacima iz ove oblasti nauke; na primer, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Companv, Easton, Pennsyl\^ania, 1990). Kompozicija koji se daje će, u svakom slučaju, sadržati terapeutski efektivnu količinu jedinjenja pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, za lečenje bolesti-stanja koje se karakteriše inflamacijom u skladu sa učenjima ovog pronalaska.
Jedinjenja pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, se daju u terapeutski efektivnoj kiličini koji će varirati u zavisnosti od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je uposleno; metaboličku stabilnost i dužinu dejstva jedinjenja; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, i dijetu pacijenta; način i vreme davanja; brzinu excretion; kombinaciju leka; ozbiljnost određene bolesti-stanja; i terapiju kojoj je podvrgnut domaćin. Uopšteno govoreći, terapeutski efektivna dnevna doza je od oko 0,14mg do oko 14,3mg/kg telesne težine na dan po jedinjenju pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so; pretpostavljeno, od oko 0,7mg do oko 10mg/kg telesne težine na dan; a najpoželjnije, od oko 1,4mg do oko 7,2mg/kg telesne težine na dan. Na primer, za davanje osobi teškoj 70 kg, doza jedinjenja pronalaska će biti u rasponu od oko 10 mg do oko 1,0 gram na dan, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njihov ciklodekstrin klatrat, ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so, pretpostavljeno od oko 50 mg do oko 700 mg na dan, a najpoželjnije od oko 100 mg do oko 500 mg na dan.
E. Pretpostavljene realizacije
Od jedinjenja pronalaska kako su postavljena gore u Suštini pronalaska, posebno je pretpostavljeno nekoliko grupa jedinjenja.
U skladu sa tim, pretpostavljena grupa jedinjenja pronalaska su ona jedinjenja formule (I):
pri čemu:
su svakiR<1>,R<2>iR<3>nezavisno halo, -OR<6>, -SR<6>, ili -N(R<7>)R<8>;
svaki R4 je -R<9->R<12>, -R9-R13-R11,-R<9->O-R10-R11,-R<9>-0-R12,-R<9->C(O)-R1<0->R<11>, -R9-N(R7)-R10-R<11>, -R9-S(O)rR10-R11 (gde je t 0 do 2), ili -R<9>-C(F)2-R9-R11;
svaki R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila, haloalkoksija) ili aralkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo i haloalkoksija);
svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aralkil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil;
R<8>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil ili cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabaranih iz grupe koja se sastoji od alkila, -N(R<7>)2, i -C(0)OR<7>);
svaki R<9>je nazavisno direktna veza ili sa lancem u normalnom nizu ili račavasti alkilen lanac;
svaki R<10>je nazavisno s lance u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen;
svaki R<11>je nazavisno -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2;
R<12>je aril (supstituisan sa -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2i opciono sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija) ili aralkil (supstituisan sa -C(0)OR<7>ili - C(0)N(R<7>)2i opciono sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija);
R<13>je račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac ili cikloalkilen.
Od ove grupe jedinjenja, pretpostavljena podgrupa jedinjenja je ona podgrupa jedinjenja gde:\su svakiR1, R<2>i R<3>nezavisno halo, -OR<6>, ili -SR<6>;
R<4>je-R<9->O-R10-R<11>;
R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija) ili aralkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija);
svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aril ili aralkil;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil;
R<9>je direktna veza ili sa lancem u normalnom nizu ili račavasti alkilen lanac;
svaki R<10>je s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; i
svaki R<11>je -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2.
Od ove podgrupe jedinjenja, pretpostavljena klasa jedinjenja je ona klasa jedinjenja gde: svaki R1, R2i R3je -OR6;
R4je _R9.O-R10-R11;
?
R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, haloalkila, haloalkoksija);
R6 je vodonik, alkil, aril ili aralkil;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil;
R9 je direktna veza;
R<10>je s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac; i
R<11>je -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2.
Od ove klase jedinjenja, pretpostavljena jedinjenja su odabrana od grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: (5S,6R,7E,9E>11Zl13E)15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina, metil estar; i
(SS.eR.TE.SE.IIZ.ISE.ISSJ-ie^-fluorofenoksO-S.e.lS-trihidroksi-S-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina.
Sledeća pretpostavljena grupa jedinjenja pronalaska je ona grupa jedinjenja sa formuiom (II):
gde:
su svaki R1,R<2>iR<3>nezavisno halo, -OR<6>, -SR<6>, ili -N(R<7>)R<8>;
svaki R<4>je -R9-R1<2>, -R9-R<13->R<1>1,-R<9->O-R10-R11,-R<9->0-R<12>, -R<9->C(O)-R<10->R<11>, -R<9->N(R7)-R10-R1<1>, -R<9->S(O),-R<10->R<11>(gde je t 0 do 2), ili -R<9>-C(F)2-R<9->R<11>;
svaki R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija) ili aralkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija);
svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aralkil, -C(O) R<7>ili - C(0)OR<7>;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil;
R<8>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil, ili cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabaranih iz grupe koja se sastoji od alkila, -N(R<7>)2, i -C(0)OR<7>);
svaki R<9>je nazavisno direktna veza ili sa lancem u normalnom nizu ili račavasti alkilen lanac;
svaki R<10>je nazavisno s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen;
svaki R<11>je nazavisno -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2;
R<12>je aril (supstituisan sa -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2i opciono sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija) ili aralkil (supstituisan sa -C(0)OR<7>ili - C(0)N(R<7>)2i opciono sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija);
R<13>je račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac ili cikloalkilen.
Od ove grupe jedinjenja, pretpostavljena podgrupa jedinjenja je ona podgrupa jedinjenja gde: su svakiR<1>,R2iR<3>nezavisno halo, -OR<6>ili -SR<6>;
R<4>je-R<9->O-R10-R<11>;
a R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija) ili aralkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija);
svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aril ili aralkil;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil;
R<9>je direktna veza ili sa lancem u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac;
R<10>je s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; i
svaki R<11>je -C(0)OR<7,>ili -C(0)N(R<7>)2.
Od ove podgrupe jedinjenja, pretpostavljena klasa jedinjenja je ona klasa jedinjenja gde: svaki R1,R2i R3je -OR6;
R4je -R9-O-R10-R11;
R<5>je aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkoksija, halo, i haloalkoksija);
\R<6>je vodonik, alkil, aril, ili aralkil;
svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, aril, ili aralkil;
R9 je direktna veza;
R<10>je s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkenilen lanac, s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinilen lanac; i
R<11>je -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2.
Od ove klase jedinjenja, pretpostavljena jedinjenja su odabrana od grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina;
(5S,6S,7E,9E, 11Z, 13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar; i
(5S,6S,7E,9E, 11Z, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina.
Od postupaka koji koriste jedinjenja pronalaska kako su gore postavljena u Suštini pronalaska, pretpostavljena upotreba jedinjenja je lečenje psorijaze, atopični dermatitis, skleroza multipleks ili akutni hemoragični ili ishemični moždani udar kod ljudi. Sledeća pretpostavljena upotreba ovih jedinjenja je lečenje astme kod ljudi.
F. Pripremanje jedinjenja pronalaska
Razume se da su sledeći opis, kombinacije supstituenata i/ili promenjljivih opisanih formula dozvoljeni samo ako takvi doprinosi rezultiraju u stabilnim jedinjenjima.
Takođe će se ceniti od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke da u dole opisanim postupcima funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja mogu imati potrebu da budu zaštićena odgovarajućim zaštitnim grupama. Takve funkcionalne grupe uključuju hidroksi, amino, merkapto i karbonsku kiselinu. Odgovarajuće zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil ili diarilalkilsilil (n.pr., t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tatrahidropiranil, benzil, i slično. Odgovarajuće zaštitne grupe za amino, amidino i gvanidino uključuju t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično. Odgovarajuće zaštitne grupe za merkapto uključuju -C(0)-R (gde je R alkil, aril ili aralkil), p-metoksibenzil, tritil i slično. Odgovarajuće zaštitne grupe za karbonsku kiselinu uključuju alkil, aril ili aralkil estre.
Zaštitne grupe mogu biti dodate ili uklonjene prema standardnim tehnikama, koje su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke i i kako su ovde opisane.
Upotreba*zaštitnih grupa je opisana detaljno kod Green, T.W. and P.G.M: VVutz, Protective Groups in Organic Svnthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience. Zaštitna grupa može takođe biti polimer smola kao što je Wang smola ili 2-hlorotritil hlorid smola. ;Takođe će se ceniti od strane stručnjaka u ovoj oblasti nauke, iako takvi zaštićeni derivati jedinjenja formule (I) i formule (II), kako je to opisano gore u Suštini pronalaska, ne moraju da poseduju famrakološku aktivnost kao takvu, mogu biti davani sisarima koji imaju inflamatorni ili autoimuni poremećaj, ili inflamaciju pulmonalnog i respiratornog trakta, i potom se metabolišu u telu da formiraju jedinjenja pronalaska koja su farmakološki aktivna. Takvi derivati mogu prema tome biti opisani kao "prolekovi". Svi prolekovi jedinjenja formule (I) i (II) su uključeni u obim pronalaska. ;U pogodne svrhe, samo su jedinjenja pronalaska gde je R<9>veza a R<1>, R2 i R<3>su hidroksi opisani u sledećim Reakcionim šemama. Takođe se ima razumeti, da će ipak, stručnjak iz ove oblasti nauke biti sposoban da napravi druga jedinjenja pronalaska u svetlu sledećeg otkrića, uključujući Preparate i Primere, i informaciju poznatu stručnjacima iz oblasti hemijske sinteze. ;1. Pripremanje jedinjenja formule ( D) ;Jedinjenja formule (D) su intermedijarni proizvodi u pripremanju pronalaska. Pripremaju se kako je to opisano u donjoj Reakcionoj šemi 1: ;Jedinjenja formule (A) i formule (Aa) su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena prema postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Uopšteno govoreći, jedinjenja formule (D) se pripremaju prvo tretiranjem jedinjenja formule (A) sa ketonom formule (Aa) u prisustvu kiseline, pretpostavljeno sumporne kiseline, na ambijentalnoj temperaturi oko 30 minuta do oko 2 sata, pretpostavljeno oko 1,5 sat. Vrednost pH rezultirajuće reakcionte smeše se onda podešava na oko pH 7,0 sa odgovarajućom bazom. Jedinjenje formule (B) se onda izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolacije, kao što je filtriranje ili koncentracija. ;Jedinjenje formule (B) u protonskom rastvaraču, pretpostavljeno vodi, se onda tretira sa odgovarajućim redukcionim sredstvom, pretpostavljeno natrijumborhidridom, na temperatuream između oko 0°C i 5°C. Reakciona smeša se meša oko 1 sat do oko 2 sata, pretpostavljeno oko 2 sata, pre nego što se doda blaga kiselina da se potroši višak prisutnog redukcionog sredstva i da se podesi pH naoko pH 6,0. Rezultirajuća reakciona smeša se ohladi do između oko 0°C i 5°C. Agens za cepanje glikola, kao što je natrijumperjodat, se potom dodaje smeši. Rezultirajuća reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi oko 1 sat do oko 2 sata, pretpostavljeno oko 2 sata. Jedinjenje formule (D) se onda izoluje iz reakcione smeše standardnim tehnikama izolacije, kao što je organska ekstrakcija i koncentracija. ;Alternativno, drugi alkil, aril i aralkil ketoni mogu se upotrebiti umesto ketona formule (Aa) da se formira ketai formule (B). Dodatno, može se upotrebiti odgovarajući aldehid umesto ketona formule (Aa) da se formira korespondirajući acetal, koji može dalje biti tretiran kako je to ovde opisano da se formira jedinjenje formule (D). Za opis različitih zaštitnih grupa za 1,2-diole, videti Green, T.W. and P.G.M. VVutz, Protective Groups in Organic Svnthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-lnterscience. ;2. Pripremanje jedinjenja formule ( M) ;Jedinjenja formule (M) su intermedijarni proizvodi u pripremanju jedinjenja pronalaska. Ona su pripremljena kao je to dole opisano u Reakcionoj šemi 2 pri čemu jeR7<a>alkil, aril ili aralkil, R<10>je kako je to opisano u Suštini pronalaska, svaki R<14>je nezavisno vodonik ili alkil, R<14a>je vodonik ili alkil, a Xti X2su svaki nezavisno halo: Jedinjenja formule (E), formule (Ee), formule (H) i formule (K) su komercijalno dostupna, ili mogu biti pripremljena prema postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Uopšteno, jedinjena formule (M) se pripremaju prvo uklanjanjem vode, ukoliko je to potrebno, iz jedinjenja formule (E) putem standardnih tehnika. Jedinjenje formule (E), u aprotonskom anhidrovanom rastvaraču, kao što je aceton k?da je svak R<14>metil a R<14a>vodonik, se onda tretira sa jedinjenjem formule (Ea) u prisustvu kiselinskog katalizatora, kao što je d1-10-kamforsulfo kiselina, na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša oko 2 sata do oko 4 sata, pretpostavljeno oko 3 sata, i onda čini baznom dodavanjem baze kao što je gas amonijak. Onda se izoluje jedinjenje formule (F) putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je filtriranje, koncentracija, organska ekstrakcija i koncentracija. ;Vodeni rastvor jedinjenja formule (F) se onda tretira sa redukcionim sredstvom, pretpostavljeno hladnim natrijumborhidridom u vodi. Rezultujuća reakciona cmeša se meša oko 3 sata do oko 6 sati, pretpostavljeno oko 5 sati, i onda tretira sa kiselinom, pretpostavljeno sirćetnom kiselinom, da ukloni višak borhidrida i da se podesi pH do oko 6,0. Jedinjenje formule (G) se izoluje iz reakcione smeše standardnim tehnikama, kao što je ekstrakcija vodenog sloja i njegova koncentracija. ;Jedinjenje formule (G) se onda tretira sa jedinjenjem formule (H) u prisustvu baze, pretpostavljeno natrijumhidroksida. Reakciona smeša se meša oko 6 sati do oko 24 sata, pretpostavljeno oko 12 sati. Jedinjenje formule (J) se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja i rastvara u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno dimetilformamidu (DMF), Onda se dodaje rastvoru jedinjenje formule (K), i rezultirajuća smeša se meša oko 6 sati do oko 24 sata, pretpostavljeno oko 12 sati. Onda se izoluje iz reakcione smeše jedinjenje formule (L) standardnim tehnikama izolovanja, kao što je pranje soli, ekstrakcija i koncentracija. ;Jedinjenje formule (L) u vodi i polarnom aprotonskom ko-rastvaraču, kao što je aceton, se tretira sa agensom za cepanje glikola, kao što je natrijumperjodat. Izoluje se jedinjenje formule (M) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija, pranje soli i koncentracija. ;3 Pripremanje jedinjenja formule ( Q) ;Jedinjenja formule (Q) su intermedijarni proizvodi u pripremanju jedinjenja pronalaska. Pripremaju se kako je to dole opisano u Reakcionoj šemi 3 pri čemu je Ph fenil a PG^je zaštitna grupa za trogubu vezu, n.pr., fenildimetilsilil, difenilmetilsilil, ili trimetilsilil: ;Jedinjenje formule (N) je komercijalno dostupno ili može biti pripremljeno postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Uopšteno, VVittig reagens formule (Q) se priprema prvo dehidrogenovanjem jedinjenja formule (N) tretmanom sa organometalnim jedinjenjem, pretpostavljeno n-butillitijumom, na temperaturama između -30°C i -15°C, pretpostavljeno oko -20°C. Zaštitna grupa, pretpostavljeno trimetilsilil, se potom dodaje jedinjenju pod standardnim uslovima generacije zaštitne grupe. Zaštićeno jedinjenje formule (O) se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što su ekstrakcija organskih slojeva i koncentracija. ;Jedinjenje formule (O) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno dihlormetanu, se onda tretira sa reagensom za bromovanje, kao što je N-bromosukcinimid, u prisustvu trifenilfosfina na temperaturama između oko - 10°C i oko 0°C. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature i meša se oko 1 sat do oko 3 sata, pretpostavljeno 2 sata. Izoluje se jedinjenje formule (P) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što su koncentracija i pretvaranje u prašak sa inertnim organskim rastvaračem, kao što je heksan. ;Jedinjenje formule (P) se onda tretira sa malim viškom molarne količine triarilfosfma, pretpostavljeno trifenilfosfinom, pod standardnim uslovima za formiranje VVittig reagensa da se formira ylide fosfora formule (Q) (VVittig reagens reakcija). ;4. Pripremanje jedinjenja formule ( W) ;Jedinjenja formule (W) su intermedijarni proizvodi u pripremanju jedinjenja pronalaska. Ona se pripremaju kako je to dole opisano u Reakcionoj šemi 4 gde je PG^zaštitna grupa,X^je halo, R<10>je kako je to gore opisano u Suštini pronalaska, a R7aiR7bsu svaki nezavisno alkil, aril ili aralkil: Jedinjenja formule (D) i formule (Q) se pripremaju postupcima koji su ovde otkriveni. Jedinjenja formule (S) su komercijalno dostupna, ili mogu biti pripremljena prema postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Uopšteno, jedinjenja formule (W) se pripremaju prvo tretiranjem jedinjenja formule (D) sa malim viškom molarne količine jedinjenja formule (Q) pod standardnim uslovima VVittig reakcije da se formira jedinjenje formule (R), koje je iztlovano iz reakcione smeše standardnim tehnikama izolovanja. ;Jedinjenje formule (R) se onda tretira sa jedinjenjem formule (S) u aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF) u prisustvu jake baze, kao što je natrijumhidroksid, i na temperaturi od oko 50°C do oko 70°C, pretpostavljeno oko 63°C. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do ambijentalne temperature. Izoluje se jedinjenje formule (T) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je organska ekstrakcija i koncentracija. ;Jedinjenje formule (T) u aprotonskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid, se tretira sa elementarnim jodom na ambijentalnoj temperaturi pod standardnim uslovima. Geometrijski izomer formule (U) se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja. ;Jedinjenje formule (U) u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, se onda deprotektuje i hidroliše u jedinjenje formule (V) pod standardnim uslovima deprotekcije i hidrolize. Izoluje se jedinjenje formule (V) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija i koncentracija. Jedinjenje formule (V) u aprotonskom rastvaraču se onda tretira sa agensom za esterifikovanje, kao što je trimetilsilildiazometan, pod standardnim uslovima esterifikacije da se formira jedinjenje formule (W), koje se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija, koncentracija i prečišćavanje putem hromatografije. ;5. Pripremanje jedinjenja formule ( Ta) i formule ( Ua) ;Jedinjenja formule (Ta) i formule (Ua) su intermedijarni proizvodi u pripremanju jedinjenja pronalaska i mogu biti pripremljena kako je to dole opisano u Reakcionoj šemi 5 pri čemu je R<7a>alkil, aril ili aralkil, R10 je kako je to gore opisano u Suštini pronalaska, R<14>je alkil a R14a je vodonik ili alkil: Jedinjenja formule (Q) i formule (M) se pripremaju prema postupcima koji su ovde otkriveni. ;Uopšteno, jedinjenja formule (Ua) se pripremaju prvo tretiranjem jedinjenja formule (M) sa malom količinom molarnog viška jedinjenja formule (Q) pod standardnim uslovima VVittig reakcije da se formira jedinjenje formule (Ta), koje se onda tretira sa elementarnim jodom pod sličnim uslovima koji su gore opisani da se formiraju jedinjenja formule (Ua). Jedinjenje formule (Ua) se onda tretira na sličan način kako je to gore opisano za jedinjenja formule (U) da se formira odgovarajuće jedinjenje formule (W) kako je to gore opisano. ;6. pripremanje jedinjenja formule ( DD) ;Jedinjenja formule (DD) su intermedijarni proizvodi u pripremanju jedinjenja pronalaska. Pripremaju sa na način kako je to opisano dole u Reakcionoj šemi 6 gde je R<5>kako je to gore opisano u Suštini pronalaska, a X2je halo: Jedinjenja formule (X), N,0-dimetilhidrokilamin, etinilmagnezijum bromid i 3,5-dinitrobenzoil hlorid su komercijalno dostupna, ili mogu biti pripremljena postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Uopšteno, jedinjenja formule (DD) se pripremaju prvo tretiranjem jedinjenja formule (X) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno metilenhloridu, sa količinom molarnog viška acil halid reagensa, pretpostavljeno oksalil hloridom, na ambijentalnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se dopušta da se meša oko 6 sati do oko 24 sata, pretpostavljeno oko 12 sati. Jedinjenje formule (Y) se izoluje iz reakcione smeše standardnim tehnikama izolovanja, kao što ja koncentracijain vacuo.;Jedinjenje formule (Y) se onda tretira sa hidroksilaminom, pretpostavljeno, N,0-dimetilhidrokilaminom ili sa 1,2-oksazolidinom, u prisustvu alkalne baze, kalijum karbonata, pod standardnim uslovima acilovanja amina. Izoluje se iz reakcione smeše jedinjenje formule (Z) putem standardnihz tehnika izolovanja, kao što su organska ekstrakcija i koncentracija. ;Jedinjenje formule (Z) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno THF, se onda tretira sa odgovarajućim Grignard reagenskom, kao što je HCsCMgBr pod standardnim uslovima da se formira jedinjenje formule (AA), koje se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija organskog rastvarača, filtriranje i koncentracija. Jedinjenje formule (AA) se onda tretira sa hiralnim redukcionim sredstvom pod standardnim uslovima redukcije da se formira jedinjenje formule (BB), koje se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je filtriranje, koncentracija i prečišćavanje putem hromatografije bleska, kao smeša enantiomera. Enantiomerni višak semoće utvrditi hiralnom analitičkom HPLC. ;Enantiomerni višak se poboljšava putem rekrisalizacije aril estra koji se formira tretiranjem jedinjenja formule (BB) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno metilen hloridu, sa količinom molarnog viška aroil halida, pretpostavljeno 3,5-dinitrobenzoil hloridom, na temperaturi između oko -5°C i 0°C, u prisustvu baze, pretpostavljeno trietilamina, i aktivacione kiličine dimetilaminopiridina (DMAP). Reakciona smeše se meša na ambijentalnoj temperaturi oko 30 minuta do 1 sat, pretpostavljeno 40 minuta. Jedinjenje formule XBba) se izoluje iz reakcione smeše putem standarnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija, filtriranje i rekristalizacija i utvrđuje se putem analitičke HPLC da ima više od 98% enantiomernog viška. ;Jedinjenje formule (Bba) u protonskom rastvaraču, pretpostavljeno metanolu, se tretira sa alkalnom bazom, pretpostavljeno kalijumkarbonatom. Reakciona smeša se meša oko 3 sata do oko 5 sati, pretpostavljeno 3,5 sata i reakcije se onda priguši dodavanjem kiseline, pretpostavljeno sirćetne kiseline. Jedinjenje formule (BB) koje ima 98% enantiomerni višak se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je filtriranje i koncentracija filtrata. ;Jedinjenje formule (BB) se onda tretira sa sredstvom za halogenovanje, pretpostavljeno N-bromosukcinimidom, u prisustvu katalizatora, kao što je srebro nitrat, na ambijentalnoj temperaturi. Onda se izoluje iz reakcione smeše jedinjenje formule (CC) putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je koncentracijain vacuo,filtriranje i elucija sa organskim rastvaračima. ;Jedinjenje formule (CC) se onda hidrogenuje pod standardnim uslovima hidrogenovanja za trogube veze, kao što je tretman sa redukcionim sredstvom, pretpostavljeno smešom litijum aluminijum hidrida i aluminijum hlorida, da se formira jedinjenje formule (DD), koje se izoluje iz reakcione smeše standardnim tehnikama izolovanja. ;7. Pripremanje jedinjenje formule ( la), formule ( lb) i formule ( lla) ;Jedinjenja formule (la), formule (lb) i formule (lla) su jedinjenja pronalaska. Pripremaju se kako je to opisano dole u Reakcionoj šemi 7 pri čemu su R<5>i R<10>kakove to gore opisano u Suštini pronalaska a R<7b>je alkil, aril ili aralkil: Jedinjenja formule (DD) i formule (W) se pripremaju postupcima koji su ovde otkriveni. Alternativno, jedinjenja koja korespondiraju sa jedinjenjima (W) koja su sačinjena iz jedinjenja formule (Ua) mogu se upotrebiti u gornjoj reakcionoj šemi da proizvedu odgovarajuća jedinjenja pronalaska. ;Uopšteno, jedinjenja formule (la), formule (lb) i formule (lla) se pripremaju prvo tretiranjem jedonjenja formule (DD) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljenoTHF, sa jedinjenjem formule (W) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno THF, pod standardnim uslovima Sonogashira sparivanja, kao što je u prisustvu barakjodida, amin baze i paladijum katalizatora. Reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi oko 30 minuta do oko 1 sat, pretpostavljeno oko 45 minuta. Izoluje se jedinjenje formule (EE) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je filtriranje, elucija sa organskim rastvaračem i prečišćavanje putem hromatografije. ;Jedinjenje formule (EE) u protonskom rastvaraču, pretpostavljeno metanolu, se onda tretira sa kiselinom, pretpostavljeno hlorovodoničnom kiselinom. Reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi oko 12 sati do oko 48 sati, pretpostavljeno oko 48 sati. Iz reakcione smeše se izoluje jedinjenje formule (lla) putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je podešavanje pH reakcione smeše na pH 7,0 i prečišćavanje putem hromatografije reversne faze. ;Jedinjenja formule (lla) u protonskom rastvaraču, pretpostavljeno metanolu, se onda redukuje do jedinjenja formule (la) putem postupka opisanog kodHelv. Chim. Acta.(1987). Jedinjenje formule (la) se onda hidrolizuje do jedinjenja formule (lb) pod standardnim uslovima hidrolize u baznoj sredini. Dodatno, jedinjenja formule (lla) u protonskom rastvaraču, pretpostavljeno metanolu, mogu onda biti hidrolizovana pod standardnim uslovima hidrolize u baznoj sredini da se formiraju jedinjenja formule (lla) u kome je R<7b>vodonik. ;8. Pripremanje jedinjenja formule ( llb) ;Jedinjenja formule (llb) su jedinjenja pronalaska. Ona su pripremljena kako je to dole opisano u Reakcionoj šemi 8 pri čemu su q, p, R<5>,R<10>, iR15kako je to opisano u Suštini pronalaska a R7b je alkil, aril ili aralkil: Jedinjenja formule (E), (FF), (Q), i (Sa) su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena prema postupcima koji su ovde otkriveni ili putem postupaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Uopšteno, jedinjenja formule (llb) se pripremaju prvo mešanjem smeše jedinjenja formule (E) i bakarsulfata u jedinjenju formule (FF) pod azotom dok se jaka kiselina, kao što je sumporna kiselina, dodaje reakcionij smeši. Rezultujuća reakciona smeša se zagreje do ambijentalne temperature, pretpostavljeno oko 29°C, i dopušta joj se da se meša između oko 8 sati i 16 sati, pretpostavljeno oko 12 sati. Reakciona smeša se filtrira i rezultujući filtrat se opere sa organskim rastvaračem, pretpostavljeno etilacetatom. Filtrat se onda tretira sa bazom, pretpostavljeno amonijum hidroksidom, i rezultujuća čvrsta supstanca se uklanja filtriranjem. Izoluje se jedinjenje formule (GG) iz filtrata putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija organskim rastvaračima i dalje filtriranje. ;\ ;Količina molarnog viška redukcionog sredstva, kao pto je natrijumborhidrid, u protonskom rastvaraču, kao što je metanol, se onda ohladi do oko 0°C i potom tretira sa jedinjenjem formule (GG) u protonskom rastvaraču, kao što je metanol. Rezultujućoj reakcionoj smeši se dopušta da se meša između oko 4 sata do oko 8 sati, pretpostavljeno oko 4 sata. Po završetku željene reakcije, kiselina, pretpostavljeno sirćetna kiselina, se onda dodaje reakcionoj smeši da potroši višak redukcionog sredstva i da se podesi pH reakcione smeše do oko pH 6. Onda se izoluju jedinjenje formule (HH) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je filtriranje, koncentracija čvrstih supstanci, ekstrakcija organskim rastvaračem, i taloženje. ;Smeša jedinjenja formule (HH) i jedinjenja formule (Sa) u aprotonskom rastvaraču, kao što je toluen se onda mešaju a dodaje se alkalna baza, kao što je natrijum hidroksid u vodi. Katalizator transfera faze, kao što je tetrabutilamonijum sulfat, se dodaje reakcionoj smeši i reakciona smeša se meša između oko 8 sata i 16 sati, pretpostavljeno oko 12 sati. Izoluje se jedinjenje formule (JJ) iz reakcone smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija sa baznim organski rastvaračima, koncentracija, i hromatografija. ;Jedinjenje formule (JJ) u polarnom organskom rastvaraču, kao što je aceton, se onda tretira sa količinom molarnog viška perjodata u vodi. Rezultujuća reakciona smeša se onda meša energično pod azotom od oko 4 sata do oko 8 sati, pretpostavljeno oko 4 sata. Rastvarač se uklanjain vacuona ambijentalnoj temperaturi. Izoluje se jedinjenje formule (KK) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija organskim rastvaračem i koncentracija organskih slojeva. ;Jedinjenje formule (Q) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno THF se ohladi do oko -30°C pod andihrovanim uslovima i onda tretira postepeno sa jakom bazom, pretpostavljeno n-butillitijumom. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do oko 0°C i meša se između oko 15 minuta i 1 sat, pretpostavljeno oko 15 minuta. Reakciona smeša se onda ohladi do ok - 30°C i potom tretirasa ekvimolarnom količinom jedinjenja formule (KK) u aprotonskom rastvaraču, pretpostavljeno THF. Rezultujuća reakciona smeša se meša između oko 30 minuta do 2 sata, pretpostavljeno oko 1 sat na temperaturi od oko -30°C. Reakcija se priguši dodavanjem odgovarajuće kiseline, kao što je kalijum fosfat. Jedinjenje formule (LL) se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je pranje soli, koncentracija, i taloženje. ;Jedinjenje formule (LL) se tretira na način sličan tretmanu jedinjenja formule (T) u gornjoj Reakcionoj šemi 4 da se dobije jedinjenje formule (MM) koje se onda tretira na način sličan tretmanu jedinjenja formule (U) u gornjoj Reakcionoj šemi 4 da se dobije jedinjenje formule (NN). ;Jedinjenje formule (NN) se onda tretira sa jedinjenjem formule (DD) na način sličan onom opisanom za tretman jedinjenja formule (W) u gornjoj Reakcionoj šemi 7 da se dobije jedinjenje formule (llb). ;9. Pripremanje jedinjenja formula ( llc) i ( lld) ;Jedinjenja formula (llc) i (lld) su ista jedinjenja kao jedinjenja formule (lla) koja su gore opisana, osim što je početni materijal iz kojeg se pripremaju, odnosno, jedinjenje formule (llb), pripremljeno različitom sintezom nego početni materijal za jedinjenja formule (lla). U skladu sa tim, jedinjenja formula (llc) i (lld) se pripremaju kako je to dole opisano u Reakcionoj šemi 9 pri čemu su q, p, R5,R1<0>, i R<15>kako je to gore opisano u Suštini pronalaska a R<7b>je alkil, aril ili aralkil: Jedinjenja formule (llb) se pripremaju kako je to gore opisano u Reakcionoj šemi 8. ;Uopšteno, jedinjenja formule (li) i (lld) se pripremaju prvo tretiranjem jedinjenja formule (llb) sa kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, pretpostavljeno sirćetna kiselina, pretpostavljeno razređena sa organskim rastvaračem, kao što je etilacetat, na temperaturama između oko 50°C i oko 60°C, pretpostavljeno na oko 50°C, tokom vremena između oko 10 sati i oko 20 sati, pretpostavljeno 20 sati. Organski reagensi i rastvarači se uklanjaju destilacijomin vacuo.Jedinjenje formule (II) se izoluje iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je ekstrakcija organskim rastvaračima i koncentracija. Jedinjenje formule (llc) se onda tretira uslovima hidrilize i onda se izoluje jedinjenje formule (lld) iz reakcione smeše putem standardnih tehnika izolovanja, kao što je hromatografija. ;Dodatno gore opisanim Reakcionim šemama i sledećim Preparatima i Primerima, druga jedinjenje pronalaska mogu biti pripremljena prema postupku poznatom onim koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. ;Na primer, jedinjenja pronalaska gdeR<1>-SR<6>, -S(0)tR<7>, ili -N(R<7>)R<8>(gde su R<6>, R<7>i R<8>vodonik) mogu biti pripremljeni tretiranjem jedinjenja formule (EE) ili jedinjenja formule (U) (kako je to gore opisano) sa odgovarajućim hidroksi-zaštitnim agensom da se zaštiti slobodna hidroksi grupa, i onda tretiranjem zaštićenog jedinjenja formule (EE) ili jedinjenja formule (U) sa odgovarajućom kiselinom da bi se cepao katal. Rezultirajuće di-hidroksi jedinjenje može onda biti tretirano pod standardnim uslovima hidrolize u kiseloj sredini da se formira odgovarajući lakton. Slobodan hidroksi može onda biti derivatizovan da formira odgovarajuću odlazeću grupu, i potonja supstitucija sa odgovarajućim supstituisanim tiolom ili aminom, praćeno hidrolizom u kiseloj sredini koja će formirati jedinjenje pronalaska gde je R<1>- SR<6>, -S(0)tR<7>, ili -N(R<7>)R<8>. ;Jedinjenje pronalaska gde je R<3>-SR<6>, -S(0)tR<7>, ili -N(R<7>)R<8>mogu biti pripremljena derivatizovanjem slobodnog hidroksija jedinjenja formule (EE) da se formira odgovarajuća odlazeća grupa, i potom reagovanjem derivatizovanog jedinjenja sa odgovarajućim supstituisanim nukleofilom. ;Jedinjenja pronalaska gde je R<2>R<1>-SR<6>, -S(0)tR<7>, ili -N(R<7>)R<8>mogu biti pripremljena pripremanjem laktona kako je to gore opisano, i potom zaštitom slobodnog hidroksija kako je to gore opisano. Rezultirajuće jedinjenje može onda biti tretirano standardnim uslovima hidrolize u kiseloj sredini da se formira odgovarajuća kiselina. Slobodna hidroksi grupa može onda biti derivatizovana da se formira odgovarajuća odlazeća grupa, i potom supstitucija sa odgovarajućim supstituisanim nukleofilom, prećeno de-protekcijom će formirati jedinjenja pronalaska gde je R<2->SR<6>, -S(0)tR<7>, ili - N(R<7>)R<8>. ;Jedinjenja pronalaska gde je R<4->R<b->N(R<7>)-R<10->R<11>mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja formule (F) kako je to gore opisano sa odgovarajućim supstituisanim aminom pod standardnim uslovima redukcione aminacije i potom tretiranjem rezultirajućeg jedinjenja na način kako je to gore opisano da se formira odgovarajuće jedinjenje pronalaska. Jedinjenja pronalaska gde je R<4>-R<9->N(R<7>)-R<10->R<11>mo<g>u biti pripremljena derivatizovanjem primarnog hidroksija jedinjenja formule (G) kako je to gore opisano da se formira odgovarajuća odlazeća grupa, i potom reagovanjem rezultirajućeg jedinjenja sa odgovarajućim tiol alkoksidom da se formira željeni proizvod, koji može dalje biti oksidiran pod standardnim uslovima oksidacije da se formira željeno sulfinil ili sulfonil jedinjenje. ;Jedinjenja pronalaska gde R<1>i R<2>zajedno sa ugljenicima na koje su zakačeni formiraju monocikličnu heterocikličnu strukturu odabaranu iz sledećeg: ;mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja formule (la) ili (lla) kako je to gore opisano pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od hidroksija, tiola ili amina sa odgovarajućim sredstvom za acilovanje, kao što je fosgen, pod kiselim uslovima. ;Jedinjenja pronalaska gde je R4 -R9-R13-R11 mogu biti pripremljena prema postupcima sličnim onim objavljenim kod Rodriguez, A.R., et al.,Tetrahedron Letters(2001), Vol. 42, pp. 6057-6060. ;Jedinjenja pronalaska gde je R<4>-R<12>mogu biti pripremljena derivatizovanjem jedinjenja formule (G) kako je to gore opisano da se formira odgovarajuća odlazeća grupa na primarnom hidroksiju, i potom tretiranjem rezultirajućeg jedinjenja sa odgovarajućim hidroksi zaštitnim agensom da bi se zaštitili preostali hidroksiji. Odlazeća grupa može onda biti premeštena sa odgovarajućim aril kupratom ili Grignard-ovim reagensom. ;Jedinjenja pronalaska gde jeR<4>-R9-O-R10-R<11>mo<g>u biti pripremljena prema postupcima koji su ovde opisani upotrebom odgovarajuće supstituisane soli haloalkanske kiseline, soli haloalkenske kiseline, soli haloalkinske kiseline ili soli halocikloalkanske kiseline. Alternativno, jedinjenje gde je R10 cikloalkilen može biti pripremljeno alkilovanjem odgovarajućeg jedinjenja koje sadrži alkenilen sa odgovarajućim alkil dihalidom. ;Jedinjenja pronalaska gde je R<4->R<9->0-R<12>mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja formule (G) sa odgovarajućim haloaralkilom (gde je halo na alkil lancu) pod uslovima supstitucije. ;Jedinjenja pronalaska gde je R<4>-R<9->C(O)-R10-R<11>mogu biti pripremljena hidratacijom odgovarajućeg jedinjenja pronalaska gde je R<4->R<9>-R13-R<11>pri čemu je R<13>alkenilen lanac pod standardnim uslovima hidratacije da se formira odgovarajući alkohol, i potom oksidacijom alkohola u odgovarajući keton. ;Jedinjenja pronalaska gde je R<4>-R<9->N(R<7>)-R<10->R<11>ili -R<9->S(O),-R10-R11mogu biti pripremljena na sličan način kako je to gore opisano za jedinjenja gde su R<b>i<Rb>-SR<6,>-S(0)t-R7 i -N(R<7>)R<8.>;Jedinjenja pronalaska gde je R<4>-R<9>-C(F)2-R<9->R<11>mogu biti pripremljena iz odgovarajućeg ketona upotrebom odgovarajućeg reagensa za fluorovanje, kao stoje (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST). ;Jedinjenja pronalaska gde je R<6>alkil, aril, aralkil, -C(0)R<7>, -C(S)R<7>, - C(0)OR<14>, ili -C(S)OR<14>mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja formule (la) ili (lla) sa odgovarajućim halidom pod standardnim uslovima supstitucije. Jedinjenja pronalaska gde je R<6>-C(S)R<7>, -C(0)N(R<7>)R<8>, ili - C(S)N(R<7>)R<8>mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja formule (la) ili (lla) sa odgovarajućim supstituisanim izocijanatom ili izotiocijanatom. ;Sva jedinjenja pronalaska kako se gore pripremaju koja postoje u obliku slobodne baze ili kiseline mogu biti konvrertovana u njihove farmaceutski prihvatljive soli putem tretmana sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom ili kiselinom. Soli jedinjenja koja su gore pripremljena mogu biti konventovane u njihov oblik slobodne baze ili kiseline standardnim tehnikama. Razume se da polimorfni, amorfni oblici, anhidrati, hidrati, solvati i soli jedinjenja pronalaska imaju nameru da budu u rasponu pronalaska. ;Da bi se pripremili ciklodekstrin klafrati ovog pronalaska, anaiozi lipoksina A4formule (I) i (II), ili anaiozi lipoksina A4koji su opisani i za koje je zatražena zaštita u U.S. Patentu br. 5,441,951; U.S. Patentu br. 5,079,261; U.S. Patentu br. 5,648,512; i U.S. Patentu br. 6,048,897, kako su opisani u Suštini pronalaska, mogu biti rastvoreni u farmakoliški prihvatljivom rastvaraču, n.pr., u alkoholu, pretpostavljeno etanolu, u ketonu, n.pr., acetonu ili u etru, n.pr., dietil etru, i mešaju se sa vodenim rastvorima a-ciklodekstrina, p-ciklodekstrina ili y-ciklodekstrina, pretpostavljeno p-ciklodekstrina, na 20°C do 80°C; ili kiseline analoga lipoksina A4kako je gore definisano u Suštini pronalaska u obliku vodenih rastvora njihovih soli (n.pr., Na" ili K" soli) mogu biti domešane sa ciklodekstrinom i potonji rastvor sa ekvivalentnom kiličinom kiseline (n.pr., HCI ili H2S04) da se dobije odgovarajući ciklodekstrin klatrat. ;Na ovom mestu ili posle hlađenja, odgovarajući ciklodekstrin klatrati se odvajaju u obliku kristala. Pa ipak, takođe je moguće konvertovati uljana i takođe kristalna jedinjenja formule (I) i/ili formule (II), kako je to definisano gore u Suštini pronalaska, prilično dugim mešanjem (n.pr., 1 sat do 14 dana) na ambijentalnoj temperaturi, tretmanom sa vodenim rastvorom ciklodekstrina, u odgovarajući oblik ciklodekstrin klatrata. Klatrati onda mogu biti izolovani kao čvrsti, sa slobodnim protokom kristali usisavanjem rastvarača i sušenjem. ;Ciklodekstrini koji se upotrebljavaju u ovom pronalasku su komercijalno dostupni, na primer, od Aldrich Chemical Co., ili mogu biti pripremljeni postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti nauke. Videti, na primer, Croft, A.P. et al., "Svnthesis of Chemicallv Modified Cyclodextrins",Tetrahedron(1983), Vol. 39, No. 9, pp. 1417-1474. Odgovarajući ciklodekstrini će uključiti različite grupe onih koji proizvode klafrate jedinjenja formule (I) i formule (II) kako je to gore postavljeno. Videti, na primer, J.E.F. Revnolds (ed.) Martindale, Teh Extra Pharmacopoeia 28th ed. The Pharmaceutical Press, London 1982, p. 333 i 389-390 i O.-A. Neumueller (ed.), Roempps Chemie-Lexikon, 8. Aufl. Frankh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, p. 763-764, 841, 1053-1054. ;Putem odabira odgovarajućih kiličina ciklodekstrina i vode moguće je dobiti nove klafrate u stehiometrijskoj kompoziciji sa sadržajem efektivne supstance koja se može reprodukovati. Klatrati mogu biti upotrebljeni u suvom higroskopnom obliku ili manje higroskopnom obliku koji sadrži vodu. Tipični molarni odnosi ciklodekstrina prema jedinjenju formule (I) ili jedinjenju formule (II) je 2:1 (ciklodektrin:jedinjenje). ;Sledeća specifična pripremanja i primeri su obezbeđeni kao vodič koji asistira u izvođenju pronalaska, i namaju nameru da ograničavaju obim pronalaska. ;PRIPREMANJE 1 ;Jedinjenja formule (B) i (D) ;A. ? Talog D-riboze (50 g, 0,33 mol) u acetonu (500 ml_) se meša na ambijentalnoj temperaturi pošto se doda koncentrovana sumporna kiselina (1,25 mL). Reakciona smeša se meša 30 minuta da se dobije bistri rastvor i onda meša dodatno jedan sat. Vrednost pH reakcione smeše se podesi na oko pH 7 sa kalcijum hidroksidom (-7,0 g). Rezultirajući talog se filtrira kroz jastučić celita. Filtrat se koncentriše da se dobije 64,8 g D-ribofuranoza-3,4-acetonid, jedinjenje formule (B) kao blago obojeno ulje, NMR: (CDCI3) 5 1,30 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) 2,05 (s, 1), 3,7 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,38 (d, 1H) ppm. ;B. Na sličan način mogu biti pripremljena jedinjenja koja korespondiraju sa jedinjenjem formule (B). ;C. Talog natrijumborhidrida (10,7 g, 0,34 mol) u vodi (0,75 L) se ohladi u ledenom kupatilu i tretira sa D-ribofuranoza-3,4-acetonidom (64,6 g, 0,34 mol) u vodi (1,25 L). Reakciona smeša se meša oko 2 sata pre dodavanje sirćetne kiseline (-23 mL) da potroši višak borhidrida i da podesi pH do oko pH 6. Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu pre dodavanja natrijumperjodata (72,7 g, 0,34 mol) u porcijama. Reakciona smeša semeša oko 2 sata na ambijentalnoj temperaturi, koncentriše pod smanjenim pritiskom i ekstrakuje sa etilacetatom (3x). Kombinovani rastvori etilacetata se operu sa slanim rastvorom, osuše preko natrijumsulfata, i koncentrišu da daju 47,4 g (3,4-izopropiliden)eritroza, jedinjenje formule (D), kao bezbojno viskozno ulje: NMR (DMSO) 6 1,22 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,12 (m, 1H) ppm. ;D. Na sličan način mogu se pripremiti druga jedinjenja formule (D) ;APRIPREMANJE 2 ;Jedinjenja formule (F), formule (G), formule (L) i formule (M) ;A. Talog L-ramnoza hidrata (100 g, 0,55 mol) se suspenduje u 1:1 smeši acetona i toluena (1 L) i koncentiše. Postupak se ponavlja tri puta upotrebom povećavanja visokih koncentracija toluena. Boca se postavi pod visoki vakuum da se uklone tragovi toluena. Anhidrovani ostatak se rastvara u acetonu (600 mL) i tretira sa metoksipropenom (68 mL, 0,71 mol), piridinium tozilatom (3 g) i d1-10-kamforsulfo kiselinom (3 g). Reakcija se meša na ambijentalnoj temperaturi oko 3 sata. Reakciona smeša se bazifikuje ključanjem u amonijak gasu i sirupasta tečnost se rastvara u vodi i ekstrakuje etilacetatom (3x). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom (2x) i slanim rastvorom, osuše, i koncentrišu da daju 102 g (3,4-izopropiliden)ramnozu, jedinjenje formule (F), kao viskozno ulje;<1>H NMR (CDCI3) 5 1,32 (m, 6H), 1,45 (s, 3H) 3,92 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,2 (s, 1H) ppm. ;B. Talog natrijumborhidrida (52 g, 1,4 mmol) u vodi (600 mL) se ohladi u ledenom kupatilu i tretira sa (3,4-izopropiliden)ramnozom (78 g, 0,38 mmol) u vodi (900 mL). Reakciona smeša se meša oko 5 sati pre dodavanja sirćetne kiseline da potroši višak borhidrida i da podesi pH na oko pH 6 (oko 130 mL). Vodeni sloj se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Ostatak ( u minimalnoj količini vode) se ekstrakuje sa etilacetatom (3x). Kombinovani organski slojevi se osuše, i koncentrišu da daju 70 g 5-(hidroksimetil)-4-(1,2-dihidroksipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan, jedinjenje formule (G), kao bezbojno viskozno ulje;<1>H NMR (CD3OD) 6 1,23 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H) ppm. C. Rastvor 4-(hidroksimetil)-5-(1,2-dihidroksipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (63 g, 0,33 mol) i natrijumjodoacetat (75 g, 0,36 mol) u vodi se tretira sa čvrstim natrijum hidroksidom (16 g, 0,35 mol). Reakciona smeša semeša preko noći i onda opere sa etilacetatom i etrom. Vodeni sloj se koncentriše. Rezultirajući ostatak se rastvara u DMF (20 mL) i tretira sa jodometanom (37 mL, 0,6 mol). Rezultujuća reakciona smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se razređuje sa dve zapremine slane vode i ekstrakuje sa etilacetatom (6x). Kombinovani organski slojevi se osuše, i koncentrišu da daju 20 g 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihidroksipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, jedinjenje formule (L), kao bezbojno viskozno ulje;<1>H NMR (CDCI3) 5 1,27 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,4 (m, 2H)ppm. D. Rastvor 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihidroksipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar (20 g, 72 mmol) u acetonu (20 mL) se razblažuje sa vodom (400 mL) i tretira sa čvrstim natrijum perjodatom (26,13 g, 122 mmol). Reakcija se analizira putem TLC i potpuno se završava posle mešanja 1 sat. Reakciona smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3x). Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše, i koncentrišu da daju 12,6 g 2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, jedinjenje formule (M), kao slabo žuto viskozno ulje;<1>H NMR (CDCI3) 6" 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 9,64 (d, 1H)ppm. ;E. Na sličan način se pripremaju sledeća jedinjenja formule (M): ;\ ;2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, metil estar; ;2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dietil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dietil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dietil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, metil estar; ;2-[[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, metil estar; ;2-[[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, t-butil estar; i ;2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, t-butil estar; ;PRIPREMANJE 3 ;Jedinjenja formule (O), formule (P) i formule (Q) ;A. Rastvor pent-2-en-4-in-1-ol (58 g, 0,7 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) (1,0 L) pod atmosferom azota u 3,0 L 4-sa kružnim grlom-na dnu boca se mehanički meša i hladi u suvi led/2-propanol kupatilu dok se rastvor n-butillitijuma u heksanu (0,35 L, 2M, 0,77 mol) dodaje pri brzini da se održi temperatura ispod -20°C. Posle 10 minuta, dodaje se fini hlorotrimetilsilan (93 g, 0,77 mol). Reakciji se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature tokom oko 1 sat. Reakcija se tretira sa zasićenim amonijum hloridom i razblažuje se heksanom. Vodeni sloj se opere sa heksanom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše i koncentrišu. Ostatak se rastvara u THF (-690 mL), tretiraju sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (75 mL), i meša preko noći. Vodeni sloj se odvaja i opere sa etrom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom (3x) i slanim rastvorom, osuše i koncentrišu da se dobije 106 g ulja. Ostatak se destilira pod vakuumom kroz 15 cm kolonu sa dvostrukim zidovima da se dobije 72,6 g 5-trimetilsililpent-2-en-4-in-1-ol, jedinjenje formule (O), kao skoro bezbojno ulje; b.p. 71-77°C / 0,4 mm Hg;<1>H NMR (300 mHz, CDCI3) 5 0,18 (s, 9H), 1,7 (bs, 1H), 4,18 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,29 (dm, 1H) ppm. ;B. N-Bromosukcinimid (85,3 g, 0,48 mol) se dodaje u porcijama skoro homogenom rastvoru trifenilfosfina (128,2 g, 0,49 mol) i 5-trimetilsililpent-2-en-1-ola (72,5 g, 0,47 mol) u dihlormetanu (600 mL) pod azotom i hladi se u suvi led/2-propanol kupatilu do inicijalne temperature ispod -20°C. Interna temperatura reakcione smeše se održava na -10°C do 0°C tokom dodavanja podešavanjem brzine dodavanja. Kupatilu se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature. Posle 2 sata, reakcija je završena^Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom do tanke smese i ostatak se pretvara u prašak sa heksanom (250 mL). Suspenzija se filtrira i čvrsti delovi i silika gel se isperu sa heksanom (10 x 150 mL) da se dobije 44 g (89% prinos) 1-bromo-5-trimetilsililpent-2-en-4-in, jedinjenje formule (P), kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 mHz, CDCI3) 5 0,19 (s, 9H), 3,95 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,31 (dt, 1H) ppm. C. Trifenilfosfin (64,1 g, 0,244 mol) se dodaje rastvoru 1-bromo-5-trimetilsililpent-2-en-4-ina (44,26 g, 0,204 mol) u toluenu (204 mL). Smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom azota. Posle 3 dana suspenzija se razređuje sa metil terc-butil etrom (408 mL), meša 1 sat na ambijentalnoj temperaturi, i talog se sakuplja filtriranjem. Kolač filtera se opere sa metil terc-butil etrom i osuši pod vakuumom na 30°C da se dobije 79 g 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenil-fosfonijum bromid, jedinjenje formule (Q), kao nepravilno beli puder:<1>H NMR (300 mHz, CDCI3) 5 0,14 (s, 9H), 5,08 (dd, 2H), 5,91 (dt, 1H), 6,22 (dd, 1H), 7,6-8,0 (m, 15H); Anal. Izračunata za C26H28BrPSi zahteva C 65,13, H 5,89, Br 16,66, P 6,46; pronađeno C 64,95, H 5,78, Br 16,96, P 6,31. D. Na sličan način mogu biti pripremljena ostala jedinjenja formule ;(Q)- ;PRIPREMANJE 4 ;Jedinjenja formule (R), formule (T), formule (U), formule (V), formule (L),, ;formule (MM), i formule (NN) ;A. Talog 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenil-fosfonijum bromida (115 g, 0,24 mol) u THF (1 L) se meša pod azotom, ohladi u suvi led/2-propanol kupatiliu, i tretira sa rastvorom n-butillitijuma u heksanu (2M, 120 mL, 0,24^r»ol) putem kapljičastog dodavanja. Posle oko 5 minuta, kupatilo za hlađenje se uklanja i temperaturi reakcione smeše se dopušta da se povisi do <0°C (interno). Reakciona smeša se postavlja ponovo u suvi led/2-propanol kupatilo. Reakciona smeša se meša kao rastvor (2,3-izopropiliden)eritroza (36,6 g, 0,23 mol) u 200 mL THF koji se dodaje kapljičasto. Reakcionoj smeše se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature preko noći. Reakciona smeša se onda ohlasi sa suvi led/2-propanol i tretira se sa zasićenom NH4CI. Rezultirajući vodeni sloj se opere sa etilacetatom, organski slojevi se kombinuju i operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, tretiraju sa silika gelom i koncentrišu. Heksan/etilacetat (3:1) se dodaje smeše da nataloži nečistoće, i rastvor se filtirira i koncentriše. Rezultirajući ostatak se tretira sa etrom i heksanom (1:1), silika gelom, filtrira i koncentriše da da 50 g proizvoda. Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu upotrebom etra u heksanu kao gradijenta daje 13,9 g smeše (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan i (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan, jedinjenje formule (R); NMR samo za (1Z.3E) izomer:<1>H NMR (CDCI3) 5 0,1 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,4 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,03 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H) ppm. ;B. Rastvor smeše (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan i (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan (14 g, 50 mmol) i t-butil bromoacetata (9,6 mL, 65 mmol) u 150 mL THF se ohladi u ledenom kupatilu i tretira sa čvrstim natrijuhidridom (60%, 2,5 g, 65 mmol). Talogu se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature preko noći, Reakcija se analizira sa TLC i oko 40% je završena> Reakcija se onda zagreva u uljanom kupatilu sa temperaturom 63°C oko 7 sati. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi i sipa se u smešu leda, etilacetata, zasićenog amonijumhlorida. Vodeni sloj se opere sa etilacetatom (2x). Kombinovani organski slojevi se opreu sa vodom i slanim rastvorom, osuše tretiraju sa silika gelom i koncentrišu. Prečišćavanje putem hromatografije na siliga gelu upotrebom etra u heksanu kao gradijenta daje 5,2 g smeše 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, 1,1-dimetiletil estar i 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-iljmetoksijetanska kiselina, 1,1-dimetiletil estar, jedinjenje formule (T); NMR samo za (1Z,3E) izomer:<1>H NMR (CDCI3) 5 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H) ppm. C. Rastvor smeše 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, 1,1-dimetiletil estar i 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, 1,1-dimetiletil estar u metilen hloridu se tretira sa jodom dok se ne dobije trajna crvena boja. Smeši se dopušta da odstoji preko noći. NMR analizapokazuje da je konverzija završena. Reakcija se tretira sa vodenim rastvorom Na2S204i opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši, tretira sa silika gelom i koncentriše da da 4,3 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, 1,1-dimetiletil estar, jedinjenje formule (U), kao viskozno ulje;<1>H NMR (CDCI3) 5 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm. D. Na sličan način i upotrebom jedinjenja formule (LL) sačinjeno je sledeće jedinjenje formule (MM): 1,1-dimetil {{(2S,3R)-3-[(1 E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-il]metoksi]etanoat, [a]D= -14,351 (10,566 mg/c3 u MeOH);<1>H NMR (CDCI3) 5 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H) ppm. ;E. Rastvor 2-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, 1,1-dimetiletil estar u THF se tretira sa rastvorom tetrabutilamonijumfluorida u THF u porcijama. Reakciona smeša se onda meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa voda i 1N NaOH rastvorom (1:1) i meša preko noći. Reakciona smeša se sipa u smešu etilacetata i zasićenog amonijumhlorida. Vodeni sloj se opere sa etilacetatom (2x). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, tretiraju sa silika gelom i koncentrišu da daju 2,8 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, jedinjenje formule (V), kao ulje:<1>H NMR (CDCI3) 5 1,37 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H) ppm. ;F. Na sličan način i upotrebom jedinjenja formule (MM) priprema se sledeće jedinjenje formule (NN): 1,1-dimetil {{(2S,3R)-3-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-1,4-dioksasprro[4,5]dec-2-il]metoksi]etanoat,<1>H NMR (CDCI3) 5 0,13 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,02 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,38 (q, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm. ;G. Rastvor 2-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina u THF se ohladi u ledenom kupatilu i tretira sa rastvorom trimetilsilildiazometana u THF u porcijama. Višak diazometana se razloži sa sirćetnom kiselinom i smeša se razredi sa etrom i opere vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom (2x), i slanim rastvorom, osuši, tretira sa silika gelom i koncentriše. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu upotrebom etra u heksanu kao gradijenta dalje 0,9 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, jedinjenje formule (W), kao ulje:<1>H NMR (CDCI3) 5 1,37 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,60 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm. ;H. Na sličan način kako je to gore opisano pripremljena su sledeća jedinjenja koja korespondiraju sa jedinjenjima formule (W). ;2-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, t-butil estar; ;2-[2-[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[2-[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, t-butil estar; ;2-[2-[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]etoksi]etanska kiselina, metil estar; ;2-[3-[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]propoksi]etanska kiselina, etil estar; ;2-[3-[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]propoksi]etanska kiselina, t-butil estar; ;2-[3-[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]propoksi]etanska kiselina, metil estar; ;4-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]buterna kiselina, etil estar; ;4-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]buterna kiselina, t-butil estar; ;4-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]buterna kiselina, etil estar; ;4-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]buterna kiselina, t-butil estar; ;PRIPREMANJE 5 ;Jedinjenja formule (Ta) i formule (Ua) ;A. Talog 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenil-fosfonijum bromida, jedinjenje formule (Q), (8,5 g, 17,7 mmol) u THF (120 mL) se meša pod azotom, ohladi u suvi led/acetonitril kupatilu, i tretira sa rastvorom n-butillitijuma u heksanu (2M, 8 mL, 16 mmol) putem kapljičastog dodavanja. Suvo ledeno kupatilo se zameni sa ledenim kupatilom i reakciona smeša se meša oko 15 minuta sve dok se ne dobije homogena smeša. Suvo ledeno kupatilo se zameni i reakciona smeša se tretira sa rastvorom 2-[[(4S,5S)-5-formil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estrom, jedinjenjem formule (M), (3,7 g, 16 mmol) u 60 mL THF. Reakciona smeša se meša u suvom ledenom kupatilu 1 sat, koje se onda menja sa ledenim kupatilom. Posle 1. sata, reakciona smeša se razredi sa etrom i monobaznim kalijum fosfatom. Vodeni sloj se opere sa etrom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, filtriraju kroz jastuče silika gela, i koncentrišu. Heksan/etilacetat (-3:1 smeša) se dodaje ostatku da se natalože nečistoće. Ostatak se filtrira i koncentriše. Rezultirajući ostatak se tretira sa etrom i heksanom (1:1), prećeno silika gelom, filtriranjem i koncentracijom da se dobije 9,2 g 1:3 smeše trifenilfosfin oksida i 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, jedinjenje formule (Ta); 1H NMR (CDCI3) 6" 0,01 (s, 9H), 1,2 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,32 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,98 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H) ppm (NMR je samo za estar). ;B. Rastvor gornjeg ostatka u metilen hloridu se tretira sa dovoljnom količinom joda da se održi crvena boja i dopušta se da odstoji 3 sata na svetlosti. Reakciona smeša se onda tretira sa zasićenim vodenim natrijum hiposulfitom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira kroz jastuče silika gela, i koncentriše da se dobije 4,53 g proizvoda. Hromatografija na silika gelu upotrebom 5 do 100% etra u heksanu kao gradijenta daje 2,74 g 2-[[(4S,5R)-5-[(1 E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, jedinjenje formule (Ua);<1>H NMR (CDCI3) 5 0,01 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm. C. Na sličan način mogu se pripremiti druga jedinjenja formule (Ua). ;PRIPREMANJE 6 ;Jedinjenja formule (Z), formule (Z), formule (AA), formule (BB), formule (CC) ;i formule (DD) ;A. Oksalil hlorid (60 mL, 686 mmol) i dimetilformamid (DMF) (8 kapi, kat.) se dodaju izmešanoj suspenziji 2-(4-fluorofenoksi)etanske kiseline (97,3 g, 572 mmol) u dihlormetanu (500 mL) Posle 22 sata, smeša se koncentriše pod vakuumom da se dobije 108 g 2-(4-fluorofenoksi)etanska kiselina hlorid, jedinjenje formule (Z), kao žuto ulje u kvantitativnom prinosu;<1>H NMR (CDCI3) 5 4,90 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,99 (m, 2H) ppm. ;B. 2-(4-Fluorofenoksi)etanska kiselina hlorid se polako dodaje izmešanoj suspenziji N.O-dimetilhidroksiamin hidrohlorida (55,80 g, 572 mmol) u zasićenom K2C03i etilacetatu (375 mL). Nastupa skromna eksotermička reakcija (reakcije većih razmera se ohlade u ledenom kupatilu) i posle 20 minuta, reakciona smeša se podeli između vode i etra. Sloj etra se opere sa 1M HCI i zasićenim NaCI, osuši preko Mg S04. Osušeni rastvor se filtrira i koncentriše pod vakuumom da se dobije N-metoksi-N-metil-2-(4-fluorofenoksi)etanamid, jedinjenje formule (Z), kao žuto ulje koje se učvrsti u nepravilno bele čvrste kristale, 113,05 g (73% prions iz početne kiseline);<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) ppm. C. Rastvor etinilmagnezijum bromida (0,5 M, u THF, 508 mL, 254 mmol), se dodaje polako, da struji na dole po zidu boce, u ledenoj vodi ohlađenom rastvoru N-metoksi-N-metil-2-(4-fluorofenoksi)etanamida (20,00 g, 74 mmol) u THF (100 mL). Posle dodatnih 30 minuta na 0°C, reakciona smeša se sipa u energično izmešanu smešu 1M NaH2S04(1700 mL) i etra (1 L). Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrakuje sa etrom (700 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom i osuše preko MgS04, filtrira, i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti elutovanje kroz zapušač od silika gela (10 cm x 3 cm) sa 1:4 etar:pet. Etar da se dobije 27,65 c (91% prinos) 4-(4-fluorofenoksi)-1-butin-3-ona, jedinjenje formule (AA), kao čvrsta supstanca koja se topi na niskoj temperaturi;<1>H NMR (CDCI3) 5 3,40 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (t, 2H) ppm. D. Rastvor R-Alpine-Borane<®>(0,5 M u THF, 930 mL, 465 mmol) se isparava do suvog stanja pod vakuumom da se dobije oko 150 g razređenog sirupa. 4-(4-Fluorofenoksi)-1-butin-3-on (27,6 g, 155 mmol) se dodaje i kada se primeti eksotermička reakcija, reakciona smeša se ohladi sa led/voda kupatilom, a onda se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature. Posle dva dana, reakciona smeša se ohladi do 0°C i dodaje se acetaldehid (26 mL, 465 mmol) da se priguši višak reagensa. Posle mešanja na ambijentalnoj temperaturi 2 sata, reakciona smeša se postavi pod vakuum i meša prvo na 0°C jedan sat, onda na 65°C 2 sata. Reakciona smeša se ohladi do ambijentalne temperature i dodaje se etar (300 mL) pod azotom. Etanolamin (30 mL, 465 mmol) se dodaje kapljičasto na 0°C i rezultirajuća reakciona smeša se uskladišti u zamrzivač preko noći. Rezultirajući talog se uklanja filtriranjem i opere sa hladnim etrom. Kombinovani filtrati se koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti pitfem hromatografije bleska na 2,5 L koloni silika gela sa 10-25% etil acetata u heksanu kao eluent da se dobije 27 g (3S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-butin, jedinjenje formule (BB), u kvantitativnom prinosu;<1>H NMR (CDCI3) 5 2,56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H). Za ovaj materijal je utvrđeno da je oko 64% ee baziran na hiralnoj HPLC njegovog 3,5-dinitrobenzoil estra (videti dole). ;E. Rastvoru (3S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-butina (proc. 490 mmol) u metilen hloridu (1 L) se dodaje 3,5-dinitrobenzoil hlorid (125 g, 539 mmol) na između -5°C i 0°C, praćeno sporim dodavanjem trietilamina (10,8 mL, 77 mmol) i katalitičke količine dimetilaminopiridina (DMAP) (20 mg). Pošto se smeša meša na ambijentalnoj temperaturi 40 minuta, reakcija se oprezno podeli između metilen hlorida i vodene NaHC03. Vodeni sloj se ekstrakuje sa dihlormetanom, i kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i slanim rastvorom, i osuše preko Na2S04. Rastvor se filtrira kroz jastuče silika gela sa metilen hloridom što daje sirovi proizvod kao štavna čvrsta supstanca. Brza rekristalizacija iz 99:1 smeše metanol:sirćetna kiselina (5 L) daje 101 g enantiomerno obogaćenog proizvoda, (3S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-(3'.5'-dinitrobenzoil)oksi-1-butin, jedinjenje formule (Bba) kao sitnozrnaste bele iglice kristala. Za ovaj materijal je utvrđeno da ima više od 98% ee putem analitičke HPLC upotrebom Diacel Chiralpak AD<®>;(4,6 X 250 mm, 60% 2-propanol/heksan, 1 mL/min), koji odvaja (R) (11,5 min) i (S) (19,3 min) enantiomere;<1>H NMR (CDCI3) 5 2,65 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,0 (t, 2H), 9,15 (s, 2H), 9,25 (s, 1H) ppm. ;F. Rastvoru (3S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-(3\5'-dinitrobenzoil)oksi-1-butina (10,35 g, 98% ee, 27,6 mmol) u THF (115 mL), se dodaje metanol (115 mL) i K2C03(0,58 g). Posle 3,5 sata mešanja, reakciona smeša se priguši ss sirćetnom kiselinom (2 mL). Rastvarači isparavaju i rezultirajući talog se filtrira i čvrsta supstance se opere sa etrom. Filtrat se koncentriše i ponavlja se sekvenca pranja filtriranje/etar. Koncentracija daje 4,02 g (3S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-butin (98% ee), jedinjenje formule (BB);<1>H NMR (CDCI3) 5 2,56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H). ;G. Smeša (3S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-butina (2,5 g, 14 mmol), N-bromosukcinimida (NBS) (2,74 g, 15,4 mmol) i AgN03(0,12 g, 0,7 mmol) u acetonu (70 mL) se meša na ambijentalnoj temperaturi. Bledi rastvor postaje zamućen tokom 30 minuta. Smeša se koncentriše pod vakuumom i rezultirajući ostatak se filtrira kroz zapušač silika gela (1X5 cma9 elutovan sa 1-4 etilacetatheksan da se dobije (3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-butin, jedinjenje formule (CC), kao bledo žuto ulje koje sadrži nešto etilacetata, 4,75 g (kvant.);<1>H NMR (CDCI3) 5 3,95-4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,97 (m, 2H) ppm. ;H. AICJ3(2,79 g, 21 mmol) se dodaje u porcijama smeši litijum aluminijum hidrida (LAH) (1,06 g, 28 mmol) i etra (70 mL). Rastvor (3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-butin (14 mmol) u etru (10 mL) se dodaje oprezno. Primećuje se energična reakcija sa evolucijom gasa. Smeša se zagreva do refluka u vodenom kupatilu tokom 30 minuta. Reakciona smeša se onda ohladi do 0°C i tretira sa 2,8 mL vode (spora, energična reakcija), 2,8 mL 15% NaOH, i konačno 8,4 mL vode. Rezultirajuća suspenzija se onda meša 10 minuta, filtrira i čvrsti delovi se operu sa THF i etrom. Rastvor se koncentriše pod vakuumom da se dobije 2,94 g (81% prinos za dva koraka) (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-buten, jedinjenje formule (DD);<1>H NMR (CDCI3) 5 2,41 (t, 1H), 3,85 (dd.VlH), 3,99 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,97 (t, 2H) ppm. I. Na sličan način mogu se pripremiti druga jedinjenja formule ;(DD). ;PRIPREMANJE 7 ;Jedinjenja formule (EE) ;A. U pod plamenom osušenu bocu, rastvor (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-butena (0,84 g, 3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,13 g, 0,2 mmol) i bakar(l) jodida (60 mg, 0,3 mmol) u THF (50 mL) i dietilaminu (5 mL, 48 mmol) se pažljivo deoksigenizuje ključanjem u argonu gasu 45 minuta. Reakcija se meša kako se dodaje 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, (0,9 g, 3,2 mmol) u THF (50 mL), koji je deoksigenizovan ključanjem u argonu 45 minuta. Posle oko 4 sata, reakcija je obavljena. Reakciona smeša se razređuje sa heksanom i filtrira kroz jastučić silika gela i silika gel se elutuje sa etrom. Kombinovani filtrati se koncentrišu da daju ulje. Prečišćavanje putem hromatografije upotrebom 20-75% gradijente etra u heksanu daje 1,1 g 2-[[(4S,5R)-5- ;[(1E,3E,6Z,8S)-8-hidroksi-9-(4-fluorofeniksi)-1,3,6-nonatrien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, jedinjenje formule (EE), kao ulje;<1>H NMR (CDCI3) 5 1,37 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm. ;B.A Na sličan način mogu se pripremiti druga jedinjenja formule ;(EE). ;PRIPREMANJE 8 ;Jedinjenja formule (GG) ;A. Talog bakar sulfata (175 g, 1,09 mol, 2 ekv.) i ramnoza hidrata (100 g, 0,55 mol) u sveže destilisanom cikloheksanonu (330 g) se meša pod azotom dok se koncentrovana sumporna kiselina (1,5 mL) dodaje odjednom. Reakciona smeša se zagreje do oko 29°C interno. Reakcionoj smeši se dopušta da se meša preko noći. Reakcija se analizira putem TLC (etilacetat) i obavljena je. Reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita i čvrste supstance se opreu sa etilacetatom. Filtrat se tretira sa oko 1,5 mL koncentrovanog amonijum hidroksida do pH 7, a rezultirajući čvrsti delovi se uklanjaju filtriranjem. Filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije bezbojno ulje. Ostatak se rastvara u etru i tretira sa heksanom i dopušta da odstoji preko noći. Rezultirajuća čvrsta supstanca se izoluje filtriranjem i osuši da se dobije 92,3 g (0,31 mol, 57%) (2R,3R)-3-(1,2-dihidroksipropil)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-karboksaldehid, kao nepravilno belo čvrsto telo; [a]D = +0,457 (10,485 mg/c<3>MeOH);<1>H NMR (CDCI3) 5 1,34 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,6 (m, 8H), 2,78 (d, 1H), 3,0 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,4 (s, 1H) ppm. ;B. Na sličan način se pripremaju druga jedinjenja formule (GG). ;PRIPREMANJE 9 ;Jedinjenja formule (HH) ;\ ;A. Talog natrijumborhidrida (34,2 g, 0,9 mol) u metanolu (400 mL) se ohladi u ledenom kupatilu i tretira sa (2R,3R)-3-(1,2-dihidroksipropil)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-karboksaldehidom (92 g, 0,27 mol) rastvorenom u 200 mL metanola. Reakciona smeša se meša oko 4 sata. Reakcija je obavljena i sirćetna kiselina se dodaje da potroši višak borhidrida i da podesi pH na oko 6 (oko 120 mL). Reakciona smeša se koncentriše i rastvara u etilacetatu. Relzultirajuće čvrsto telo se uklanja filtriranjem. Kombinovani filtrati se osuše, i koncentrišu da daju blago žuto viskozno ulje. Ostatak se rastvara u etru i tretira sa heksanom da nataloži proizvod. Čvrsti oblici se izoluju filtriranjem i osuše da daju 81,2 g (2R,3S) a<2->(1-hidroksietil)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2,3-dimetanol kao nepravilno belo čvrsto telo: [a]D = +5,494(10,119 mg/c3 MeOH); 1H NMR (CDCI3) 5 1,28 (d, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,7 (m, 8H), 3,42 (dd, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H)ppm. ;B. Na sličan način pripremaju se druga jedinjenja formule (HH). ;PRIPREMANJE 10 ;Jedinjenja formule (JJ) ;A. Smeša (2R.3S) a<2->(1-hidroksietil)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2,3-dimetanola (81 g, 0,32 mol) i t-butil bromoacetata (77 g, 0,39 mol, 1,2 ekv.) u 1 L toluena se meša sa mehaničkom mešalicom dok se dodaje 80 mL natrijum hidroksida u vodi (25% po masi). Katalizator transfera faze, tetrabutilsmonijum sulfat (7,8 g, 23 mmol, 0,07 ekv.), se dodaje i reakciona smeša se meša preko noći i prati putem TLC. Reakciona smeša se razredi sa etilacetatom i zasićenim bodenim monobaznim kalijum fosfatom. Kombinovani organski slojevi se osuše i koncentrišu da se dobije bistro ulje. Hromatografija na 1 Kg silika gela upotrebom kao gradijenta u koraku 20% etra u heksanu daje čistu frakciju koja se kombinuje sa ranijom frakcijom da se dobije 50,8 g (44%) 1,1-dimetiletil 2-[[(2S,3R) 3-(1,3-dihidroksipropil)-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-il]metoksijacetat kao ulje: [a]D = +8,587 (10,301 mg/c<3>MeOH);<1>H NMR (CDCI3) 5 1,24 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H) ppm. ;B. Na sličan način pripremaju se druga jedinjenja formule (JJ). ;PRIPREMANJE 11 ;Jedinjenja formule (KK) ;A. Rastvor 1,1-dimetiletil 2-[[(2S,3R) 3-(1,3-dihidroksipropil)-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-il]metoksi]acetata (50 g, 138 mmol) u acetonu (350 mL) se tretira sa rastvorom perjodata (50 g, 235 mmol, 1,7 ekv.) u vodi (1,2 L). Reakciona smeša se meša energično pod azotom i prati putem TLC. Posle otprilike 4 sata, reakcija je obavljena ptuem TLC analize. Aceton se uklanja pod redukovanim pritiskom bez zagrevanja. Reakciona smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše i koncentrišu pod redukovanim pritiskom bez zagrevanja da se dobije 40 g 1,1-dimetiletil 2-[[(2S,3S) 3-formil-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-iljmetoksijacetat kao bistro ulje: [a]D = -1,142 (10,147 mg/c<3>MeOH);<1>H NMR (CDCI3) 5 1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,61 (m, 8H), 1,73 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H)/*3,72 (dd, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,52 (m, 1H), 9,62 (s, 1H)ppm.
B. Na sličan način pripremaju se druga jedinjenja formule (KK).
PRIPREMANJE 12
Jedinjenja formule (LL)
A. Talog 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenil-fosfonijum bromida, jedinjenja formule (Q), (67,1 g, 0,14 mol) u THF (875 mLI se meša pod azotom, hladi u suvom ledenom acetonitril kupatilu (-30°C interno), i tretira sa rastvorom n-butillitijuma (66,5 mL, 0,133 mol, 2M u heksanu) putem kapljičastog dodavanja. Suvo ledeno kupatilo se zameni sa ledenim kupatilom i reakcija se meša oko 15 minuta do homogenosti, dobija se smeša crvene boje. Suvo ledeno kupatilo se zameni i reakciona smeša se hladi do oko -30°C. Reakciona smeša se tretira sa rastvorom 1,1-dimetiletil 2-[[(2S,3S) 3-formil-1,4-dioksaspiro[4,5jdek-2-il]metoksi]acetatom (40 g, 0,127 mol) u 125 mL THF. Reakciona smeša se meša 1 sat u suvom ledenom kupatilu. Sa internom temperaturom od oko -30°C, reakciona smeša se razređuje sa zasićenim kalijum fosfatom (pH=5). Vodeni sloj se opere sa etrom (3x). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, tretiraju sa silika gelom, i koncentrišu. Ostatak se razređuje sa oko 3:1 smešom heksana prema etilacetatu da se natalože nečistoće. Rezultirajući talog se filtrira i čvrsto telo se opere sa smešom heksan/etilacetat. Filtrat se koncentriše. Postupak se ponavlja upotrebom smeše etra i heksana (1:1) i tretmanom sa silika gelom da se dobije 50,29 g 1,1-dimetiletil [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-il]metoksi]etanoat kao ulje. Proton NMR analiza proizvoda koji naznačava smešu 2:1 E,Z- prema E,E-izomerima. Podasi za Z,E izomer mogu biti ekstrakovani iz smeše: 1H NMR (CDCI3) 5 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H) ppm.
B. Na sličan način pripremaju se druga jedinjenja formule (KK).
Primer 1
Jedinjenja formule (lla)
A. Rastvor 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S)-8-hidroksi-9-(4-fluorofenoksi)-1,3,6-nonatrien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]etanska kiselina, metil estar, (1,1 g, 1,8 mmol) u metanolu (25 mL) se tretira sa 1 mL 1 N hlorovodonične kiseline i reakcija se meša 2 dana. Vrednost pH reakcije se podešava do neutralnosti. Prečišćavanje na preparativnoj refersnoj fazi polu-prip kolone upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi daje prinos 1,1 g (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11 -inska
kiselina, metil estar, kao ulje;<1>H NMR (CDCI3) 5 3,67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,73
(dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,04 (dt, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,9 (m, 4H) ppm.
B. Na sličan način priprema se sledeće jedinjenje formule (lla): (5S,6S,7E,9E, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar. C. \ Rastvor (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar, (0,4 g, 0,95 mmol) u metanolu (20 mL) se tretrira sa 1 N NaOH (teč) (4 mL, 4 mmol) rastvorom i mućka se i dopušta da odstoji tri sata. Reakciona smeša se onda tretira sa zasićenim kalijum monofosfatom i sipa na HP20 kolonu. Elucija sa gradijentom metanola u vodi daje 0,35 g (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselinu, koja se učvrsti posle stajanja;<1>H NMR (CDCI3) 5 3,63 (m, 2H), 3,667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150 (t, 1H), 4,498 (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 3,988 (m, 2H) ppm. D. Na sličan način priprema se sledeće jedinjenje formule (lla);
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina.
E. Na sličan način kako je gore opisano pripremaju se sledeća jedinjenja formule (II): (2E,5S,6R,7E,9E,13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-2,7,9,13-tetraen-11-inska kiselina;
(2E,5S,6R,7El9El13EI15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-2,7,9,13-tetraen-11-inska kiselina, metil estar;
(5R,6R,7E,9E,13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina;
(5R,6R,7E,9E,13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar;
(5S,6R,7E,9E, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11 -inamid;
(5S,6R,7E,9E, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-N,N-dimetil-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inamid;
(7S,8R,9E, 11E, 15E, 17S)-18-(4-fluorofenoksi)-7,8,17-trihidroksi-5-oksaoktadeka-9,11,15-trien-13-inska kiselina;
(7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-fluorofenoksi)-7,8,17-trihidroksi-5-oksaoktadeka-9,11,15-trien-13-inska kiselina, metil estar;
(5S,6R,7E,9E, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-tiaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-azaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,15-dihidroksi-6-(metilamino)-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina; i
(5S,6R,7E,9E, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,15-dihidroksi-6-amino-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina.
F. Jedinjenje formule (lla) kako su gore pripremljena se tretiraju sa odgovarajućim agensom za acilovanje, kao što je fosgen, pod kiselim uslovima da se dobije prinos sledećih jedinjenja: [[5-[(1 E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoksi)-9-hidroksi-1,3,7-dekatrien-5-inil]-2-okso-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]sirćetna kiselina;
[[5-[(1 E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoksi)-9-hidroksi-1,3,7-dekatrien-5-inil]-2-okso-1,3-oksatiolan-5-il]metoksi]sirćetna kiselina; i
[[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoksi)-9-hidroksi-1,3,7-dekatrien-5-inil]-2-okso-5-oksazolidinil]metoksi]sirćetna kiselina.
Primer 2
Jedinjenja formule (llb)
A. Rastvor (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-1-butena (16,6 g, 63 mmol), čvrstog tetrakistrifenilfosfinPd(=) (3,67 g, 3 mmol), i Cu(l) jodida (1,2 g, 6,3 mmol) u dietilaminu (50 mL) i THF (800 mL) se meša i deoksigenizuje ključanjem argona kroz smešu 90 minuta. Dodavanje argona se nastavlja dok se slično deoksigenizovani rastvor (ključanje argona) 1,1-dimetiletil [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-heksadien-5-inil]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-il]metoksi]etanoata (23 g, 63 mmol) u 200 mL THF kapljičasto dodaje tokom oko 3 sata. Reakcija se prati putem TLC analize. Posle oko 2 dodatna sata, reakcija je obavljena putem TLC analize. Reakciona smeša se razređuje sa heksanom (oko 400 mL), tretira sa silika gelom (oko 40 g) i filtrira. Čvrsto telo se opere sa 1.1 rastvorom etra i heksana. Filtrat se koncentriše da se dobije 36,8 g ulja. Ostatak se rastvori u etru, tretira sa heksanom, i dopušta se da odstoji preko vikenda. Krajnje obojeni materijal se ukloni filtriranjem kroz jastuče silika gela i proizvod se elutuje sa etrom. Željene frakcije se koncentrišu da daju ulje. Prečišćavanje putem hromatografije na 1 Kg silika gela upotrebom 15-50% gradijenta etra u heksanu daje 16,9 g 1,1-dimetiletil [[(2S,3R)-3-[(1 E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorofenoksi)-9-hidroksi-1,3,7-dekatrien-5-inil]-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-iljmetoksijetanoata kao ulje: [a]D = -21,174 (10,165 mg/c<3>u MeOH);<1>H NMR (CDCI3) 5 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 2,42 (s, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,38 (q, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm.
B. Na sličan način pripremaju se druga jedinjenja formule (llb).
Primer 3
Jedinjenja formule (llc) i formule (lld)
A. Rastvor 1,1-dimetiletil [[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorofenoksi)-9-hidroksi-1,3,7-dekatrien-5-inilj-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-2-iljmetoksijetanoata (1 g, 2,8 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) i postavlja na 55°C uljanom kupatilu 20 sati. Reakcija se obavlja putem TLC analize. Sirćetna kiselina i etilacetat se uklanjaju destilacijom pod visokim vakuumom. Ostatak se razredi sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom (3x). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, zasićenim vodeim natrijum karbonatom, vodom, i slanim rastvorom, osuše i koncentrišu da se dobije 0,9 g ulja. Hromatografija na HP-20 koloni koja elutuje sa gradijentom metanola u vodi daje (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11 -inska kiselina, t-butil estar (jedinjenje formule (llc)). Kombinovane frakcije se tretiraju sa rastvorom 1 N natrijum hidroksida (2 mL) i koncentriše. Reakcija je obavljena putem TLC posle oko 1 sat i postavlja na HP20 koloni. Hromatografija upotrebom gradijenta metanola u vodi daje 0,3 g (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina; koja prelazi u čvrsto stanje odstojeći;<1>H NMR (CDCI3) 5 3,63 (m, 2H), 3,667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150 (t, 1H), 4,498 (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H),
6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,596 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 6,988 (m, 2H) ppm.
B. Na sličan način se pripremaju jedinjenja formule (llc) i formule (lld).
Primer 4
Jedinjenja formule (I)
A. Aktivirani cink se priprema iz 10 g zinka i redukcijom obavljenom upotrebom postupka opisanog kod Helv. Chim. Acta (1987), Vol. 70, p. 1025). Rastvor (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar, (0,8 g, 1,2 mmol) u metanolu (4 mL) se dodaje talogu aktiviranog cinka u razmeri 1:1 metanol:voda (45 mL). Balon se meša energično pod azotom tokom 24-60 sati. Smeša se filtrira kroz jastuče Celite 545 i ispere sa metanolom (3x25 mL). Prečišćavanje putem hromatografije na reversnoj polu-prip koloni upotrebom gradijenta acetonitrila i vode daje 55 mg (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina, metil estar, kao ulje;<1>H-NMR (400 mHz, metanol-d4) 5 3,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 2^), 4,13 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,36 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,96 (m, 5H) ppm.
B. Na sličan način mogu biti pripremljena druga jedinjenja formule
(I).
C. Rastvor (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina, metil estar, (25 mg, 59 nMol) u metanolu (5 mL) se tretira sa 1 N NaOH (vod) (25 |j.L, 25(imol) rastvorom i mućka a potom mu se dopušta da odstoji. Posle završetka, reakcija se tretira sa zasićenim kalijum monofosfatom. Prečišćavanje putem hromatografije na HP20 kolini elutovanoj sa vodenim metanol gradijentom daje 10 mg (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraensku kiselinu;<1>H-NMR (CD3OD) 6 3,6 (m, 3H), 3,88 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 6,03 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,95 (m, 5H) ppm. D. Na sličan način kako je to gore opisano, pripremaju se sledeća jedinjenja formule (I): (2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksiheksa-2,7,9,11,13-dekapentanska kiselina;
(2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksiheksa-2,7,9,11,13-dekapentanska kiselina, metil estar;
v (5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetranska kiselina;
(5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetranska kiselina, metil estar;
(5S,6R,7E,9E, 11Z, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenamid;
(5S,6R,7E,9E, 11Z, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-N,N-dimetil-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenamid;
(7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-fluorofenoksi)-7,8>17-trihidroksi-5-oksa-9,11,13,15-oksadekatetranska kiselina;
(7S,8R,9E, 11E, 13Z, 15E, 17S)-18-(4-fluorofenoksi)-7,8,17-trihidroksi-5-oksa-9,11,13,15-oksadekatetranska kiselina, metil estar;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-tia-7,9,11,13-heksadekatetranska kiselina;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-aza-7,9,11,13-heksadekatetranska kiselina;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,15-dihidroksi-6-(metilamino)-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetranska kiselina; i
v (5S,6R,7E,9E, 11Z, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,15-dihidroksi-6-amino-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetranska kiselina.
Primer 5
Ovaj primer ilustruje pripremanje reprezentativnih farmaceutskih kompozicija za oralno davanje koji sadrže jedinjenje pronalaska, kao jedinični stereoizomer, ili kao recemsku smešu stereoizomera, ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so:
A.
Gornji sastojci su pomešani i dispergovani u kapsule od želatina sa tvrdom-Ijuskom koje sadrže 100 mg svaka, a jedna kapsula bi bila otprilike ukupna dnevna doza.
B.
Gornji sastojci sa izuzetkom magnezijum stearata su kombinovani i granulirani upotrebom vode kao tečnosti za granulaciju. v Formulacija se onda osuši, meša sa magnezijum stearatom i formira u tablete sa odgovarajućom mašinom za pravljenje tableta.
C.
Jedinjenje pronalaska se rastvara u propilen glikolu, polietilen glikolu 400 i polisorbatu 80. Dovoljna količina vode se onda dodaje sa mešanjem da se dobije 100 mL rastvora koji se filtrira i stavlja u boce.
D.
Gornji sastojci se tope, mešaju i pune u meke elastične kapsule.
E.
Jedinjenje pronalaska se rastvara u celuloza/solana rastvoru, filtrira i stavlja u boce za upotrebu.
Primer 6
Ovaj primer ilustruje pripremanje reprezentativne farmaceutske formulacije za parenteralno davanje koja sadrži jedinjenje pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera;
ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Jedinjenje pronalaska se rastvara u propilen glikolu, polietilen glikolu 400 i polisorbatu 80. Dovoljna količina 0,9% slanog rastvora se onda dodaje sa mešanjem da se dobije 100 mL I.V. rastvora koji se filtrira kroz filter membranu od 0,2 m i pakuje pod sterilnim uslovima.
Primer 7
Ovaj primer ilustruje pripremanje reprezentativne farmaceutske formulacije u oblik supozitorija koji sadrži jedinjenje pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Sastojci se tope zajedno u mešaju u parnom kupatilu, i sipaju u modle koje sadrže 2,5 g ukupne težine.
Primer 8
Ovaj primer ilustruje pripremanje reprezentativne farmaceutske formulacije za insuflaciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Sastojci se melju, mešaju, i pakuju u insuflator opremljen sa pumpom za doziranje.
Primer 9
Primer ilustruje pripremanje reprezentativne farmaceutske formulacije u nebularnom obliku koja sadrži jedinjenje pronalaska^ kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Jedinjenje pronalaska se rastvara u etanolu i meša sa vodom. Formulacija se onda pakuje u nebulajzer opremljen sa pumpom za doziranje.
Primer 10
Ovaj primer ilustruje pripremanje reprezentativne farmaceutske formulacije u oblik aerosola koja sadrži jedinjenje pronalaska, kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, ili kao racemska smeša stereoizomera; ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Jedinjenje pronalaska se disperguje u oleinsku kiselinu i reaktivnim sredstvima. Rezultujuća smeša se onda sipa u aerosol kontejner koji se podešava putem ventila za merenje.
v
Primer 11
(In Vitro ogled)
Ogledi trans-epitelneitrans-endotelijalne migracije
Kulturahumanih endotelijalnih ćelija pupčane vene ( HUVEC) : Humane endotelijalne ćelije pupčane vene (HUVEC) se kultivišu prema postupcima otkrivenim kod Serhan, C.N:, et al.,Biochemistry(1995), Vol. 34, No. 44, pp. 14509-14615. Tačnije, HUVEC se upotrebljavaju na prolazima 1 i 2 i izoluju se varenjem kolegenaze (0,1% koolageneaze, CLS3; VVorthington Biochem. Corp., Freehold, New Jersey) i razmnožavaju se na želatinom obloženim pločama kulture ćelija (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) u RPMI 1640 medijumu ćelijske kulture (Bio VVhittaker Inc., VValkersville, Marvland) dopunjenim sa 15% serumom goveđeg mladunčeta (BCS) (Hvclone Laboratories, Logan, Utah), 15% NU-serumom (Collaborative Research Inc., Lexington, Massachusetts), 50 fxg/mL endotelijalnim mitogenom (Biomedical Technologies Inc., Stoughton, Massachusetts), 8 jedinica/mL heparina, 50 jedinica/mL penicilina, i 50 |j.g/mL streptomicinom. Za oglede trans mig racije HUVEC se zaseju i gaje da se sliva na želatinom obložene (1%) polikarbonantne propustljive nosače (umetke) sa površinom od 0,33 cm<2>(Costar Inc., Cambridge, MA).
Kultura epitelijalne ćelije:
T84ćelije se uzgajaju u 1:1 smeši dulbecco-ovog mod(fikovanog Eagle medijuma i Hams F-12 medijuma dodatno snabdevenim sa 15 mM HEPES puferom (pH 7,5), 14 mM NaHC03, 40 (j.g/mL penicilinom, 8 (ag/mL ampicilinom, 90jig/mL streptomicinom, i sa 5% seruma novorođenog mladunčeta (Dharmasathaphorn et al., 1990). Za apikalne do bazolateralne eksperimente transmigracije, T84monoslojevi se uzgajaju na kolagenom obloženim, polikarbonatnim propustljivim nosačima (umetcima) sa površinom od 0,33 cm<2>(Costar Inc., Cambridge, MA) kako je to opisano kod Parkos, C.A., et a!.,J. din. Invest.(1991), Vol. 88, pp. 1605-1612. Za fiziološki usmerene, bazolateralne do apikalne eksperimente transmigracije neutrofila, T84ćelije se postavljaju na ploču sa donje strane 0,33 cm<2>polikarbonatnih filetera koji su blago obloženi sa kolagenom repa-pacova kako je to opisano kod Parkos, C.A., et al.. Dopušteni rast invertnih monoslojeva, koji tako dopuštaju neutrofilima da se smeste putem gravitacije u neposredni subepitelijalni deo.
Ogled:
Humani polimorfonuklearni leukociti (PMN) se izoluju iz normalnih humanih dobrovoljaca i suspenduju pri koncentraciji od 5x10<7>ćelija/mL u modifikovanom Hanks izbalansiranom slanom rastvoru (HBSS), bez Ca<2+>i Mg<2+>, sa 10 mM Hepes, pH 7,4, (Sigma). Pre dodavanja PMN, monoslojevi T84epitelijalnih ili HUVEC endotelijalnih ćelija se ekstenzivno ispiraju u HBSS da se otklone preostale serum komponente. PMN je prethodno izložen jedinjenjime pronalaska pri koncentraciji u rasponu od 10~<11>do 10~<7>M 15 minuta na 25°C. Ogled transmigracije se obavlja dodavanjem PMN (40^iL) HBSS-u (koji sadrži Ca<2+>i Mg<2+>, 160 jiL) u gornje komore pošto se doda hemoatraktant (10 nM fMLP) suprotnim (donjim) komorama. PMN se ne pere oslobođen od jedinjenja pronalaska pre dodavanjavna monoslojeve. PMN (1x106) se doaju u nultom vremenu. Transmigraciji se dopušta da se nastavi 60 minuta. Svi eksperimenti se obavljaju u okruženju na 37 °C da se osigura da se endotelijalni/epitelijalni monoslojevi, rastvori, plastična oprema, itd., održavaju na uniformnoj temperaturi od 37 °C. Transmigracija se kvantifikuje ogledanjem na PMN azurofilične granule markeru mijeloperoksidaze (MPO). Posle svakog ogleda transmigracije, ne-spojeni PMN se ekstenzivno operu sa površine monosloja i PMN ekvivalenti (PMN CE), procenjeni u odnosu na standardnu krivu, se procenjuju kako se broj PMN koji su kompletno prešle na monosloj (na primer, preko monosloja u rezervoar kupatila).
Jedinjenja pronalaska, kada se testiraju u ovom ogledu, demonstriraju sposonbost da inhibiraju transmigraciju PMN preko polarizovanih monoslojeva epitelijalnih ćelija i vaskularnih endotelijalnih ćelija, koji su položaji dva važna imuna događaja u odbrani domaćina i inflamaciji.
Primer 12
(In vivo ogled)
Ogled hemopremeštanja
Eksperimenti hemopremeštanja se obavljaju na sveže pripremljenim neutrofilima (PMN) dobijenih iz cele krvi date od strane zdravih dobrovoljaca. Krv se antikoaguliše (heparin), centrifugira pri maloj brzini i sa plateletom bogatom plazma se uklanja usisavanjem. Preostala krv se meša sa jednakom zapreminom fosfatom puferovanim slanim rastvorom minus Ca<2+>/Mg<2+>, pH 7,4 (PBS"<A>) i dodaje se jednaka zapremina 3% dekstrana u PBS"'", uzorak se izmeša i dopušta mu se da se stiša. Gornji sloj obogaćen belim krvnim zrncima (~25 mL) se nanese na 15 mL jastuk^FicolI-Hvpaggue i centrifugira na 400 g 30 minuta na 18-22 °C. Gornji slojevi su usisani PMN celijska peleta se podvrgava hipotoničnom lizisu crvenog krvnog zrnca. PMN se opere dva puta i resuspenduje u Hank's Balanced Salt Solutin minusCa2+/Mg<2+>, pH 7,4 (HBSS"'") na 1x10"<7>ćelija/mL u cevi centrifuge. 2,5^M Calcein-AM (Molecular Probes cat #C3100) se dodaje i ćelije se inkubiraju 25 minuta na ambijentalnoj temperaturi, onda postavljaju u inkubator sa temperaturom 37 °C 5 minuta. Ćelije se onda centrifugiraju i operu dva puta u HBSS"<7>" da se ukloni preostali Calcein-AM. Neutrofili se konačno resuspenduju na 2x107/ml_ sa HBSS"'" + 10 mM HEPES, pH 7,4.
Ogledi hemopremeštanja se obavljaju na specijalnim pločama sa 96 bazenčića. Filter of 3 jam se vezuje za metalni ram i selektivno se oblaže sa hidrofobičnom maskom oko svakog bazenčića. Hidrofobična maska dopušta direktno dodavanje ćelija gornju stranu filtera. Neutrofili (15^L, 1,5x10<5>ćelija/bazenčić) se dodaju na vrh ChemoTx® ploče (Cat #101-3). Za proučavanja inhibicije, PMN se prethodno inkubira 15 minuta sa jedinjenjem pronalaska. Pre dodavanja PMN na gornju komoru, 30 |iL hemoatraktanta (10 nM fMLP ili 10 nM LTR4ili F-12 medijum kulture (bez crvenog fenola) se dodaje donjoj komori, filter podmetač se onda postavi na mesto i dodaje se PMN na filter sa 8-kanalnom uređajem za pipete. Ogled ploča se inkubira 90 minuta na 5% C02+95% vazduha na 37°C. Posle inkubacije, filter podmetač se uklanja i ploča se čita u Victor II čitaču ploče (485nm-pobuđivanje/535nm emisija). Fluorescentno označene ćelije koje su migrirale kroz filter u donju komoru se mere.
Kada se testira u ovom ogledu, jedinjenje pronalaska demonstriraju sposobnost da inhibiraju hemopremeštanje humanog neutrofila.
v
Primer 13
(In vivo ogled)
Mišji cimosanom izazvani model peritonitisa
Sledeći ogled se upotrebljava da se proceni sposobnost jedinjenja pronalaska da inhibiraju inflamaciju koju karakteriše ćelijska infiltracija u lokalizovanu oblast.
Jedinjenje pronalaska u 0,1% etanol/PBS nosaču se daje intravenoznim putem, intra-peritonelno, potkožno ili intra-gastričnim davanje šest do osam nedelja starim FVB miševima (prosečno 21 g) kupljenim od Charles River Laboratories. Za intra-gastrična proučavanja, 200^iL koncentracije svakog jedinjenja se isporučuje upotrebom životinjskih igala za hranjenje. Otprilike četrdeset pet minuta kasnije, 1 mL (1 mg/mL) cimosana A se ubrizgava u peritoneum. Dva i po sata posle intra-peritonelnog ubrizgavanja, miševi se eutanizuju sa prekomernom dozom izoflurana i sakupljaju se peritonelne lavaže sa 5 mL PBS koji sadrži kalcijum i magnezijum. Ukupni leukociti se prebroje putem svetlosne mikroskopije i izračunava se procenat inhibicije u odnosu na kontrolu sa nosačem. Za diferencijalne inhibitorne efekte na neutrofilima, eosinofilima, monocitima i limfocitima, -250.000 ćelija se transferiše na staklene slajdove i oboji sa 0,4% VVright Giemsa Stain, izdiferencirane putem brojanja pod mikroskopom (x40) i izračunava se procenat inhibicije u odnosu na kontrolu sa nosačem.
Kada se testira u ovom ogledu, jedinjenja pronalaska demonstriraju sposobnost da inhibiraju migraciju inflamatornih ćelija (odnosno, neutrofila, monocita, i limfocita) u peritoneum. Prema tome, jedinjenja pronalaska pokazuju da su korisna u lečenju inflamatornog poremećaja uin vivomodelu.
Primer 14
(In vivo ogled)
Sledeći ogled može biti izveden na sličan način kao ogled opisan kod Campbell, E.M., etal.,J. Immunol.(1998), Vol. 161, No. 12, p. 7047-7053. Ogled iskorištava CBA/J miševa načinjenih osetljivima sa rastvorljivim antigenima buba Švabe u nekompletnom Freund-ovom adjuvantu intraperitonelno. Ogled koristi 6-8 životinja u svakoj grupi/vremenskoj tački, uključujući grupu za kontrole. Posle 14 dana, miševi se načine osetljivim sa rastvorljivim antigenom buba Švabe putem intranazalnog davanja, praćeno 3-5 dana kasnije sa intratrahealnim ubrizgavanjem antigena buba Švabe. Miševima može biti dat drugi intratrahealni izazov 48 sati posle primarnog. Pre konačnog izazova, alergični miševi primaju jednu od 3 doza jedinjenja pronalaska. Posle 8 i 24 sata posle izazova, miševi se ispituju na hiperreaktivnost vazdušnog puta i akumulacija podsetova leukocita se prate u bronhoalveolarnoj lavaži (BAL) i histoliškim sekcijama. Drugi izazov se daje u vreme kada pronađena značajna količina inflamacije u i oko vazdušnog puta, uklučujući eozinofile. Ovaj scenario je reprezentativan za ono što se dešava kod hroničnih astmatičara. Ovaj odgovor hronične faze je mnogo ozbiljniji i ima značajno više nivoe infiltriranja leukocita i sinergističko povećanje u broju i aktivaciji eozinofila. Inflamacija zavisi od Th1 tipa imunog odgovora. Ova analiza dopušta identifikaciju da li jedinjenje pronalaska može da umanje odgovor, odnosno, migraciju leukocita i klinički relevantnu fiziologiju vazdušnog puta.
v
Dodatno gornjoj analizi, različiti uzorci se sakupljaju iz proučavanja, uključujući BAL fluid i tkivo pluća, dalje analize se mogu sprovesti da utvrde način u kome jedinjenja pronalaska umanjuju odgovore. Specifično, citokin (IL-4, IL-5, IL10, IL-13, IL-18, TNF, IFN, itd.) nivoi u homogenatima BAL fluida i tkiva pluća mogu biti analizirani, kao i nivoi peroksidaze histamina i eozinofila (videti Wu, W., et al.,Journal of Clinical Investigation(2000), Vol. 105, pp. 1455-1463).
Životinje:
Ženski C57/BL6 miševi su kupljeni od bilo The Jackson Laboratorv, (Bar Harbor, ME) ili Charles River Breeding Laboratories (VVilmington, MA) i održavaju se u standarnim od patogena oslobođenim uslovima. Svi materijali se dobijaju od Sigma Chemical Companv (St. Louis, MO) osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Činjenje osetljivim i indukcija odgovora vazdušnog puta:
Normalni C57/BL6 miševi se imuniziraju sa 10jag alergena buba Švabe (Bayer) u IFA na nulti dan. Da bi se lokalizovao odgovor na pluća, miševima se daju intranazalno 10 u,g alergena buba Švabe u 10^L razređivača na dan 14. Ovaj inicijalni intranazalni alergenom izaziva mali celularni infiltrat u pluća miševa posle histološkog ispitivanja. Miševi se onda izazivaju 6 dana kasnije (ovde i nadalje primarni odgovor na izazov) putem intratrahealnog davanja 10 \ ig alergena buba Švabe u 50 u.L sterilnog PBS ili samo sa PBS (tečni nosač). Magnituda regrutovanja leukocita u oba kontrolnom nosaču i miševima izazvanim sa alergenom buba Švabe se ispituje histološki. Samo miševi izazavani sa alergenom buba Švabe pokazuju zana^ajan inflamatorni odgovor koji uključuje infiltriranje mononuklearne ćelije i eozinofila. Nekim miševima je dato drugo intratrahealno ubrizgavanje bilo alergena buba Švabe (10^g u 50 p.L) ili razređivač kao kontrola i potom su analizirani (sekundarni odgovor na ponovni izazov). U odvojenim proučavanjima, dejstvo anti-murin MIP-1a i anti-murin eotaksin poliklonalnih antitela na odgovore izazvane sa alergenom buba Švabe se procenjuju davanjem miševima koji su učinjeni osetljivima i.p. doze antitela (0,5 mL, titri od 10<6>/mL) 1 sat pre svakog izazova alergenom. Normalni zečji serum (NRS) se upotrebljava kao kontrola. Poliklonalna antitela su ranije demonstrirala da blokiraju hemoprenošenje mišjeg eozinofilain vitro.
Merenje hiperaktivnosti vazdušnog puta:
Hiperaktivnost vazdušnog puta se meri upotrebom Buxco mišjeg pletismografa, koji je specifično dizajniran za nisko plimske zapremine (Buxco) kako je to ranije opisano kod Lukacs, N.W., et al., J. Immunol.
(1992, Vol. 13, pp. 501. Ukratko, miš koji se testira se anestezira sa natrijum pentobarbitalom i inkubira putem kanilovanje traheje sa metalnom cevi promera 18. Miš se potom ventilira sa Harvard pumpnim ventilatorom (plimska zapremina = 0,4 mL, fekvencija = 120 udisaja/min., pozitivni krajnji-izdisajni pritisak 2,5 do 3,0 cm H20 i repna vena se cannulated sa 27-gauge iglom za ubrizgavanje metaholin izazova. Pletismograf se zapečati i čitanja se prate putem kompjutera. Pošto je kutija zatvoreni sistem, promena u zapremini pluća je predstavljena promenom u pritisku u kutiji (Pkutija)> koji se meri diferencijalnim transduktorom. Sistem se kalibrira sa brizgalica koja isporučuje poznatu zapreminu od 2 mL. Drugi transduktor se upotrebljava da meri pritisak slobodnih tokova pri otvaranju traheja cevi (Paw), koja se odnosi na telo kutije (odnosno, pleuralni pritisak, i da obezbedi merenje transpulmonalnog pritiska (Ptp = Paw-Pkutija)- Transduktor traheje se kalibrira pri konstantnom pritisku od 20 cm H20. Otpor se izračunava Buxco-ovom softverom deljenjem promen u pritisku (Ptp) sa promenom u protoku (F)
(5Ptp/5F; jedinice = cm H20/mL/s) u dve vremenske tačke od krive zapremine, bazirane na procentu udisajne zapremine. Kada se miš navuče na kutiju ona se ventilira 5 minuta pre dobijanja čitanja. Kada se jednom osnovni nivoi stabilizuju i uzmu se inicijalna čitanja, daje metaholin izazov
preko repne vene sa kanila. Posle utvrđivanja krive doza-odgovor (0,001 do 0,5 mg), bira se optimalna doza (0,1 mg metaholina) koja se upotrebjava kroz ostatak eksperimenata u ovom proučavanju. Posle izazova metaholinom, odgovor se prati i vrh otpornosti vazdušnog puta se beleži kao mera hiperaktivnosti vazdušnog puta.
Jedinjenja pronalaska, kada se testiraju u gornjem ogledu, demonstriraju sposobnost da smenje otpornost vazdušnog puta na životinjskom modelu kod astme.
Kako je sadašnji pronalazak opisan u pogledu njegovih specifičnih realizacija, treba da se razume od strane stručnjaka u ovoj oblasti nauke da različite promene moug biti učinjenje i da ekvivalenti mogu biti zamenjeni bez napuštanja istinskog duha i obima pronalaska. Dodatno, mnoge modifikacije mogu biti učinjene da se prilagodi određenoj situaciji, materijalu, kompoziciji koja je u pitanju, postupku, koraku ili koracima u postupku, u odnosu na predmet, duh i obim sadašnjeg pronalaska. Sve takve modifikacije su uključene u obim ovde navedenih zahteva.

Claims (22)

1. Jedinjenje formule (I) ili formule (II): , naznačeno time, što:su svaki R<1>, R<2>iR<3>nezavisno halo, -OR<6>, -SR<6>, -S(0),R<7>(gde je 11 ili 2) ili -N(R<7>)R<8>; ili R<1>i R<2>zajedno sa ugljenicima na koje su zakačeni formiraju monocikličnu heterocikličnu strukturu odabranu od sledećeg: ili R<1>i R<2>zajedno sa ugljenicima na koje su zakačeni formiraju sledeću bicikličnu heterocikličnu strukturu: gde je q 0 do 3, p je 1 do 4 a svaki R<15>je vodonik, alkil, aralkil ili aril; svaki R4je -R9-O-R10-R11; svaki R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, haloalkil, haloalkoksi ili aralkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, haloalkil i haloalkoksi; svaki R<6>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil, -C(0)OR<7>, - C(S)R<7>, -C(0)OR<14>, -C(S)OR<14>, -C(0)N(R<7>)R<8>, ili -C(S)N(R<7>)R<8>; svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, aril, ili aralkil; R<8>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<14>, ili cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabaranih iz grupe koja se sastoji od alkila, -N(R<7>)2, i -C(0)OR<7>; svaki R<9>je nazavisno direktna veza ili ravan ili račavasti alkilen lanac; svaki R<10>je nazavisno ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; svaki R<11>je nazavisno -C(0)OR<7>, -C(0)N(R<7>)2, -P(0)(OR<7>)2, - S(0)2OR<7>, -S(0)2N(H)R<7>ili tetrazol; i R14 je alkil, aril ili aralkil; kao jedinični stereoizomer, smeša stereoizomera, racemska smeša stereoizomera; ili kao njegov ciklodekstrin klatrat, ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od formule (I): . naznačeno time, što:su svaki R1, R2 i R<3>nezavisno halo, -OR<6>, -SR<6>, ili -N(R<7>)R<8>; svaki R4je-R9-O-R10-R11; R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, haloalkil, haloalkoksi ili aralkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo i haloalkoksi; svaki R<6>je nazavisno vodonik, alkil, aralkil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>; svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil; R<8>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabaranih iz grupe koja se sastoji od alkila, -N(R7)2, i -C(0)OR7; svaki R<9>je nazavisno direktna veza ili ravan ili račavasti alkilen lanac; svaki R<10>je ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; svaki R<11>je nazavisno -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno time,što: su svaki R<1>, R<2>iR<3>nezavisno halo, -OR<6>, ili -SR<6>;R4je -R9-O-R10-R11; R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi ili aralkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi; svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aril ili aralkil; svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil; R9 je direktna veza ili ravan ili račavasti alkilen lanac; R10 je ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; i svaki R11 je -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3,naznačeno time,što: svaki R1, R2 i R3je -OR6; R4je -R9-O-R10-R11; R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, haloalkil, haloalkoksi; R<6>je vodonik, alkil, aril ili aralkil; svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil; R9 je direktna veza; R<10>je ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac; i R11je -C(0)OR7 ili -C(0)N(R7)2.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4,naznačeno time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od sledećeg: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3- oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina, metil estar; i V. (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenska kiselina.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od formule (II): . naznačeno time, što:su svaki R<1>,R2iR<3>nezavisno halo, -OR<6>, -SR<6>, ili -N(R<7>)R<8>; svaki R4je -R9-O-R10-R11; R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi ili aralkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi; svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aralkil, -C(O) R<7>ili - C(0)OR<7>; svaki R<7>je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil; R<8>je nazavisno vodonik, alkil, aril, aralkil, ili cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabaranih iz grupe koja sadrži alkil, -N(R7)2, i-C(0)OR<7>; svaki R<9>je nazavisno direktna veza ili ravan ili račavasti alkilen lanac; svaki R10 je nazavisno ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; svaki R<11>je nazavisno -C(0)OR7 ili -C(0)N(R<7>)2.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što: su svaki R<1>, R<2>i R<3>nezavisno halo, -OR<6>ili -SR<6>; R4je -R9-O-R10-R11; R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi ili aralkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi; svaki R6 je nazavisno vodonik, alkil, aril ili aralkil; svaki R<7>je nezavisno vodonik, alkil, aril, ili aralkil; R9 je direktna veza ili ravan ili račavasti alkilen lanac; R<10>je ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen; i R11 je -C(0)OR<7>,ili -C(0)N(R<7>)2.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7,naznačeno time,što: svaki R1, R2iR3je -OR6; R4je -R9-O-R10-R11; R<5>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, i haloalkoksi; R6 je vodonik, alkil, aril, ili aralkil; svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, aril, ili aralkil; R9 je direktna veza; R<10>je ravan ili račvasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac; i R<11>je -C(0)OR<7>ili -C(0)N(R<7>)2.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8,naznačeno time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od sledećeg: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar; (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina; (5S,6S,7E,9E, 11Z, 13E, 15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5.6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina, metil estar; i (5S,6S,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksi)-5,6,15-trihidroksi-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-inska kiselina.
10. Farmaceutska kompozicija korisna u lečenju inflamatornog i autoimunog poremećaja kod sisara,naznačena time,što se kompozicija sastoji od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca i terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili formule (II) prema zahtevu 1.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10,naznačena time,što je sisar čovek.
12. Farmaceutska kompozicija korisna u lečenju inflamacije pulmonalnog . ? ili respiratornog trakta kod sisara,naznačena time,što se kompozicija sastoji od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca i terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili formule (II) prema zahtevu 1.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12,naznačena time,što je sisar čovek.
14. Upotreba terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili (II) prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje inflamatorenog ili autoimunog poremećaja kod sisara.
15. Upotreba prema zahtevu 14,naznačena time,što je sisar čovek.
16. Upotreba prema zahtevu 15,naznačena time,što je inflamatorni ili autoimuni poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od sledećeg: alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, hemijski i ne-specifično iritantni kontaktni dermatitis, urtikarija, atopični dermatitis, psorijaza, akutna miokardijalna ishemija i infarkt, akutni hemoragični ili ishemični moždani udar, skleroza multipleks, reumatoidni artritis, osteoartritis i sistemski lupus ervthematosus, akutno i hronično odbacivanje transplantiranog organa, transplant arterioskleroze i fibroze, kardiovaskularni poremećaji uključujući hipertenziju, aterosklerozu, aneurizmu, kritična ishemija noge, periferna arterijska okulzivna bolest i Reynaud-ov sindrom, dijabetska nefropatija, dijabetska neuropatija i dijabetska retinopatija, odložena neurodegeneracija kod moždanog udara, Alzheimer-ova bolest, Parkinskon-ova bolest, benigna hiperplazija prostate, leukemija, limfoma, kancer prostate, kancer dojke, kancer pluća, maligni metanom, renalni karcinom, tumori glave i vrata i kolorektalni kancer.
17. Upotreba terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili formule (II) prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje pulmonoalne inflamacije ili inflamacije respiratornog trakta kod sisara.
18. Upotreba prema zahtevu 17,naznačena time,što je sisar čovek.
19. Upotreba prema zahtevu 15,naznačena time,što je inflamatorni ili autoimuni porimećaj odabran od grupe koja se sastoji od sledećeg: septički ili endotoksični šok, hemoragični šok, sindromi slični šoku, sindromi curenja kapilara izazvani imunoterapijom kancera, akutni respiratorni sindrom bola, traumatski šok, imuno- i patogeno-izazvane pneumonije, imuna kompleksom-posredovana pulmonalna povreda, imuna kompleksom-posredovana hronična obstruktivna polmonalna bolest, inflamatorne bolesti utrobe, akutni renalni pad, ishemična bolest utrobe, imuno-kompleksom-posredovani glomerulonefritis diabetis mellitus zavisan od insulina, okularni poremećaji, HIV demencija, encefalitis, inflamatorni i neuropatski bol.periodontalna bolest, i infekcije uha.
20. Upotreba prema zahtevu 19,naznačena time,što je inflamatorni ili autoimuni poremećaj inflamatorna bolest utrobe odabrana od grupe koja se sastoji od Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa i gastrointestinalnih čireva.
21. Upotreba prema zahtevu 20,naznačeno time,što je inflamatorni ili autoimuni poremećaj Crohn-ova bolest.
22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 6 i 7,naznačeno timer što „ ima sledeću formulu lla: pri čemu, R5 je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, haloalkil i haloalkoksi ili aralkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halo, haloalkil i haloalkoksi; R7b je alkil, aril ili aralkil; i R10 je ravan ili račavasti alkilen lanac, ravan ili račvasti alkenilen lanac, ravan ili račvasti alkinilen lanac ili cikloalkilen.
YUP-384/04A 2001-11-06 2002-11-05 Analozi lipoksina a4 RS51005B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33868401P 2001-11-06 2001-11-06
PCT/US2002/035318 WO2003040080A2 (en) 2001-11-06 2002-11-05 Lipoxin a4 analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS38404A RS38404A (sr) 2006-12-15
RS51005B true RS51005B (sr) 2010-10-31

Family

ID=23325714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-384/04A RS51005B (sr) 2001-11-06 2002-11-05 Analozi lipoksina a4

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6831186B2 (sr)
EP (1) EP1472209B1 (sr)
JP (4) JP2005508380A (sr)
KR (1) KR100958216B1 (sr)
CN (2) CN1612852A (sr)
AR (1) AR037252A1 (sr)
AT (1) ATE424380T1 (sr)
AU (1) AU2002348167B2 (sr)
BR (1) BR0213940A (sr)
CA (3) CA2706661C (sr)
CO (1) CO5580762A2 (sr)
CY (1) CY1110472T1 (sr)
DE (1) DE60231435D1 (sr)
DK (1) DK1472209T3 (sr)
EC (1) ECSP085137A (sr)
ES (1) ES2323769T3 (sr)
IL (2) IL161811A0 (sr)
MX (1) MXPA04004300A (sr)
NO (1) NO329004B1 (sr)
NZ (1) NZ532672A (sr)
PE (1) PE20030566A1 (sr)
PL (1) PL207597B1 (sr)
PT (1) PT1472209E (sr)
RS (1) RS51005B (sr)
RU (1) RU2382026C2 (sr)
SI (1) SI1472209T1 (sr)
TW (1) TWI331992B (sr)
UY (1) UY27531A1 (sr)
WO (1) WO2003040080A2 (sr)
ZA (1) ZA200404393B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166716A1 (en) * 2001-11-06 2003-09-04 Serhan Charles N. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins and their stable analogs in the treatment of asthma and inflammatory airway diseases
US6831186B2 (en) * 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs
US7327448B2 (en) * 2004-07-29 2008-02-05 Optech Ventures Llc Laser-ultrasonic detection of flip chip attachment defects
US20060154981A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Alcon, Inc. Method of reducing intraocular pressure and treating glaucoma
WO2007024589A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phagocyte enhancement therapy for atherosclerosis
US7687539B1 (en) 2005-11-07 2010-03-30 Alcon Research, Ltd. Method of treating ocular allergy
TW200816991A (en) * 2006-08-23 2008-04-16 Bayer Schering Pharma Ag Treatment and prevention of intestinal fibrosis
EP2077819A4 (en) * 2006-09-28 2011-05-25 Follica Inc PROCESSES, KITS AND COMPOSITIONS FOR PRODUCING NEW HAIRFOLLICLES AND GROWING HAIR
ZA200902909B (en) * 2006-11-07 2010-07-28 Alcon Res Ltd Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders
PE20081571A1 (es) * 2006-12-04 2009-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Acido cristalino de analogos de lipoxina a4 y metodos de prepararlo
PE20081200A1 (es) * 2006-12-04 2008-11-06 Bayer Schering Pharma Ag Sal de potasio cristalina de analogos de lipoxina a4
US20090036530A1 (en) * 2006-12-04 2009-02-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making
CA2684604A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treating skin conditions
WO2009038671A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-26 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Oxylipin compounds for treating autoimmune diseases
US20100324138A1 (en) * 2007-10-29 2010-12-23 Bazan Nicolas G Lipoxin A4 Protection for Retinal Cells
WO2009058958A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Lipoxin a4 protection for cornea endothelial cells
CA2723769A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Anhydrous and hydrate forms of crystalline 2-((2s, 3r, 4e, 6e, 1oe, 12 s)-13-(4-fluorophenoxy)-2,3, 12-(trihydroxytrideca-4, 6, 10-trien-8- ynyl)oxy) acetic acid
TW201039815A (en) * 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US10600073B2 (en) * 2010-03-24 2020-03-24 Innovid Inc. System and method for tracking the performance of advertisements and predicting future behavior of the advertisement
AU2011338530B2 (en) 2010-12-06 2017-06-15 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
KR20150036022A (ko) * 2012-07-13 2015-04-07 솔베이(소시에떼아노님) 삼중 결합을 포함한 플루오르화 카보닐 화합물, 및 그의 제조 방법과 용도
EP3576843A4 (en) 2017-01-31 2020-11-11 The Brigham and Women's Hospital, Inc. ALX RECEIVER LIGANDS DEFINING A BIOCHEMICAL ENDOTYPE FOR INFLAMMATION-BASED DISEASES
EP3870169A4 (en) * 2018-10-23 2022-06-29 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Lipoxin a4 analogs and uses thereof
KR102086298B1 (ko) * 2019-10-15 2020-03-06 건국대학교 산학협력단 리폭시게나아제 조합반응에 의한 리폭신 유사체의 제조방법 및 이로부터 제조된 리폭신 유사체
CN114890978B (zh) * 2022-04-19 2023-07-25 宿迁医美科技有限公司 酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650435A (en) 1991-04-01 1997-07-22 Madara; James L. Modulation of inflammation related to columnar epithelia
AU692453B2 (en) * 1993-06-15 1998-06-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds
US5441951A (en) 1994-06-15 1995-08-15 Brigham & Women's Hospital Lipoxin compounds
US6048897A (en) * 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
AU7215294A (en) 1993-06-29 1995-01-24 Brigham And Women's Hospital Modulation of inflammation related to columnar epithelia
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
US6008205A (en) 1997-04-04 1999-12-28 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Polyisoprenyl phosphate stable analogs for regulation of neutrophil responses
DK1163204T3 (da) 1999-03-18 2005-12-19 Brigham & Womens Hospital Lipoxinforbindelser og deres anvendelse
EP1165066B1 (en) * 1999-03-18 2005-11-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of lipoxin compounds for inhibiting of tnf-alpha initiated neutrophil response
US6353026B1 (en) 1999-03-18 2002-03-05 Brigham And Women's Hospital Regulation of phospholipase D activity
WO2001007664A2 (en) 1999-07-27 2001-02-01 Iowa State University Research Foundation, Inc. Genome analysis
PT1228027E (pt) 1999-11-09 2004-08-31 Alcon Inc Derivados de 15-hete com heteroatomo substituinte em posicao 3 e homologos com dois carbonos e metodos de utilizacao
DE60008143T2 (de) 1999-11-09 2004-12-30 Alcon, Inc. Lipoxin-a4 und deren analoge zur behandlung von trockenen augen
US7700650B2 (en) 2000-03-20 2010-04-20 Trustees Of Boston University Lipoxin analogs and method for the treatment of periodontal disease
US6831186B2 (en) * 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs

Also Published As

Publication number Publication date
RS38404A (sr) 2006-12-15
NO329004B1 (no) 2010-07-19
SI1472209T1 (sl) 2009-08-31
DK1472209T3 (da) 2009-06-29
EP1472209A2 (en) 2004-11-03
MXPA04004300A (es) 2004-08-11
CA2466418A1 (en) 2003-05-15
BR0213940A (pt) 2005-03-15
AR037252A1 (es) 2004-11-03
DE60231435D1 (de) 2009-04-16
PT1472209E (pt) 2009-06-12
RU2004117546A (ru) 2006-01-10
JP4510919B2 (ja) 2010-07-28
US6831186B2 (en) 2004-12-14
ZA200404393B (en) 2005-11-30
US20030139376A1 (en) 2003-07-24
WO2003040080A3 (en) 2004-01-29
PL207597B1 (pl) 2011-01-31
JP2005508380A (ja) 2005-03-31
US7928255B2 (en) 2011-04-19
KR100958216B1 (ko) 2010-05-17
US20070037864A1 (en) 2007-02-15
CA2466418C (en) 2011-11-01
CA2706872C (en) 2013-03-19
UY27531A1 (es) 2003-06-30
HK1109390A1 (en) 2008-06-06
PL371928A1 (en) 2005-07-11
US20070105949A1 (en) 2007-05-10
CA2706661C (en) 2013-03-12
JP5065315B2 (ja) 2012-10-31
ATE424380T1 (de) 2009-03-15
CA2706872A1 (en) 2003-05-15
JP2009280584A (ja) 2009-12-03
ECSP085137A (es) 2009-01-30
CY1110472T1 (el) 2015-04-29
ES2323769T3 (es) 2009-07-24
US7994346B2 (en) 2011-08-09
JP5457501B2 (ja) 2014-04-02
CO5580762A2 (es) 2005-11-30
NO20042336L (no) 2004-06-04
JP2009149669A (ja) 2009-07-09
KR20050043745A (ko) 2005-05-11
AU2002348167B2 (en) 2009-05-21
IL161811A0 (en) 2005-11-20
CN101054344B (zh) 2011-12-07
US20040162433A1 (en) 2004-08-19
CN1612852A (zh) 2005-05-04
WO2003040080A2 (en) 2003-05-15
EP1472209B1 (en) 2009-03-04
RU2382026C2 (ru) 2010-02-20
PE20030566A1 (es) 2003-09-25
TW200302082A (en) 2003-08-01
JP2012214479A (ja) 2012-11-08
US7223798B2 (en) 2007-05-29
TWI331992B (en) 2010-10-21
CA2706661A1 (en) 2003-05-15
CN101054344A (zh) 2007-10-17
NZ532672A (en) 2006-04-28
IL161811A (en) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51005B (sr) Analozi lipoksina a4
AU2002348167A1 (en) Lipoxin A4 analogs
US7932290B2 (en) Method for the treatment of metabolic disorders
WO1997035835A1 (en) 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives
HK1109390B (en) Lipoxin a4 analogs
EP1144348B1 (fr) Inhibiteurs de lta4 hydrolase
JPH07121932B2 (ja) ジヒドロベンゾフラノン誘導体
KR20110010755A (ko) 결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태
US20090036530A1 (en) Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making
HK1154819A (en) Anhydrous and hydrate forms of crystalline 2- ( (2s, 3r, 4e, 6e, 1oe, 12s) -13- (4-fluorophenoxy) -2,3, 12- (trihydroxytrideca-4, 6, 10-trien-8-ynyl) oxy) acetic acid
AU2004235617A1 (en) Lipoxin compounds and their use