RS51016B - Derivati indol-1-il sirćetne kiseline koji imaju aktivnost antagonista pgd2 - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (I):naznačeno time stoje R1 halo ili cijano; R2 je C1-C4 alkil; iR3 je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C6 alkil, halo ili -SO2(C1-C6 alkil);ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, rastvor ili kompleks. Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.

Description

[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao farmaceutska sredstva, na postupke za pripremu ovih jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i na njihovu primenu u lečenju i prevenciji alergijskih bolesti kao što su astma, alergijski rinitis i atopijski dermatitis i druge inflamatorne bolesti posredovane preko prostaglandina D2(PGD2) koji deluje na CRTH2 i/ili DP receptom na ćelijama uključujući eozinofile, bazofile i Th2 limfocite.

[0002]PGD2je ejkozanoid, klasa hemijskih medijatora sintetisanih od strane ćelija kao odgovor na lokalno oštećenje tkiva, normalne stimuluse ili hormonske stimuluse, ili preko puteva ćelijske aktivacije. Ejkozanoidi se vezuju za specifične receptore na ćelijskoj površini na širokom opsegu različitih tkiva u telu i posreduju različite efekte u ovim tkivima. Poznato je da se PGD2proizvodi u mastocitima, makrofagama i Th2 limfocitima i detektovan je u visokim koncentracijama u disajnim putevima astmatičnih pacijenata kojima je dat antigen (Murray et al, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Ukapavanje PGD2u disajne puteve može da izazove mnoge karakteristike astmatičnog odgovora uključujući bronhokonstrikciju (Hardy et al, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518) i nagomilavanje aozinofila (Emery et al, (1989) J. Appl. Phvsiol. 67: 959-962).

[0003]Potencijal egzogeno primenjenog PGD2da indukuje inflamatorne odgovore potvrđen je primenom transgenih miševa koji prekomerno eksprimiraju humanu PGD2sintazu koja ispoljava preuveličanu eozinofilnu inflamaciju pluća i proizvodnju Th2 citokina kao odgovor na antigen (Fujitani et al, (2002) J. Immunol. 168: 443-449).

[0004]Prvi receptor specifičan za PGD2koji je otkriven je DP receptor koji je povezan sa povećanjem unutarćelijskih nivoa cAMP. Međutim, smatra se da PGD2posreduje veliki deo svoje proinflamatorne aktivnosti preko interakcije sa G protein-spojenim receptorom označenim kao CRTH2(hemoatraktantni receptor-homologi molekul eksprimiran na Th2 ćelijama) koji je eksprimiran od strane Th2 limfocita, eozinofila i bazofila (Hirai et al,

(2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, i EP0851030 i EP-A-1211513 i Bauer et al, EP-A-1170594). Čini se da je jasno daje efekat PGDt na aktivaciju Th2 limfocita i eozinofila posredovan preko CRTH2, s obzirom na to da selektivni agonisti CRTH2 - 13,14 dihidro-15-keto-PGD2 (DK-PGD2) i 15R-metil-PGD2 mogu da izazovu ovaj odgovor i da su efekti PGD2 blokirani preko anti-CRTH2 antitela (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Suprotno tome, selektivni agonist DP - BW245C ne stimuliše migraciju Th2 limfocita ili eozinofila (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergv Clin. Immunol. 108: 982-988). Na osnovu ovog dokaza, antagonizacija PGD2na CRTH2 receptom je privlačan pristup za tretman inflamatorne komponente Th2-zavisnih alergijskih bolesti kao što su astma, alergijski rinitis i atopijski dermatitis.

[0005]EP-A-1170594 sugeriše da se postupak na koji se odnosi može koristiti za identifikaciju jedinjenja koja se koriste u lečenju alergijske astme, atopijskog dermatitisa, alergijskog rinitisa, autoimune bolesti, reperfuzione povrede i određenog broja inflamatornih stanja, pri čemu su sve ove bolesti posredovani preko aktivnosti PGD2na CRTH2 receptom.

[0006]Jedinjenja koja se vezuju za CRTH2 navedena su u WO-A-03066046 i WO-A-03066047. Ova jedinjenja nisu nova, ali su prva otkrivena, zajedno sa sličnim jedinjenjima, u GB 1356834, GB 1407658 i GB 1460348, gde je navedeno da ona imaju anti-inflamatorno, analgetičko i antipiretičko delovanje. U WO-A-03066046 i WO-A-03066047 navodi se da su jedinjenja na koja se odnose modulatori aktivnosti CRTH2 receptora i prema tome se korisna u lečenju ili prevenciji opstruktivnih bolesti disajnih puteva kao što su astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i određen broj drugih bolesti uključujući različita stanja kostiju i zglobova, kože i očiju, gastrointestinalnog trakta, centralnog i perifernog nervnog sistema i drugih tkiva kao i odbacivanje alotransplanta.

[0007]PL 65781 i JP 43-24418 takođe se odnose na derivate indola koji su slični po strukturi indometacinu i, kao indometacin, navedeno je da imaju anti-inflamatorno i antipiretičko delovanje. Na taj način, iako ovo ne mora biti jasno u vreme kada su ovi dokumenti objavljeni, jedinjenja koja oni opisuju su inhibitori COX, što predstavlja delovanje koje se dosta razlikuje od od onog kod jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Zaista, inhibitori COX su kontraindikovani u lečenju mnogih bolesti i stanja, na primer astme i inflamatorne bolesti creva za koje su jedinjenja prema predstavljenom pronalasku korisna, iako se nekada mogu koristiti za lečenje artritičkih stanja.

[0008]Pronalazači predstavljenog pronalaska su otkrili seriju indol sirćetnih kiselina koje su naročito aktivni antagonisti PGD2na CRTH2 receptoru.

[0009]WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 i WO-A-0164205 svi se odnose na indol sirćetne kiseline. Međutim, navedeno je da su ova jedinjenja inhibitori aldoza reduktaze korisni u lečenju dijabetes melitusa (WO-A-9950268, V/O-A-0032180 i WO-A-0164205) ili hipouricemična sredstva (WO-A-0151849).

[0010]US 4,363,912 takođe se odnosi na indol sirćetne kiseline za koje je navedeno da su inhibitori tromboksan sintetaze i da su korisne u lečenju stanja kao što su tromboza, ishemična bolest srca i šlog. Jedinjenja su sva supstituisana sa piridil grupom.

[0011]WO-A-9603376 se odnosi na jedinjenja za koja je navedeno da su inhibitori sPLA2koji su korisni u lečenju bronhijalne astme i alergijskog rinitisa. Ova jedinjenja su amidi ili hidrazidi pre nego karbonske kiseline.

[0012]JP 2001247570 se odnosi na postupak za proizvodnju 3-benzotiazolilmetil indol sirćetne kiseline, za koju je navedeno daje inhibitor aldoza reduktaze.

[0013]US 4,859,692 se odnosi na jedinjenja za koja je navedeno da su antagonisti leukotriena korisni za lečenju stanja kao što su astma, polenska groznica i alergijski rinitis kao i određenih inflamatornih stanja kao što su bronhitis, atopijski i ektopijski ekcem. Međutim, J. Med. Chem., 6(33), 1781-1790 (1990), koji ima iste autore kao ova prethodna patentna prijava, navodi da jedinjenja sa grupom sirćetne kiseline na azotu indola nemaju značajnu peptidoleukotriensku aktivnost. U pogledu ovoga, najviše iznenađuje to što su jedinjenja prema predstavljenom pronalasku, koja sva imaju grupu sirćetne kiseline na azotu indola, korisna za lečenje stanja kao što su astma, polenska groznica i alergijski rinitis.

[0014]US 4,273,782 se odnosi na indol sirćetne kiseline supstituisane imidazolom za koje je navedeno da su korisne u lečenju stanja kao što su tromboza, ishemična bolest srca, šlog, prolazni ishemični napad, migrena i vaskularne komplikacije dijabetesa. U ovom dokumentu se ne navode stanja posredovana preko aktivnosti PGD2na CRTH2 receptom.

[0015]US 3,557,142 se odnosi na 3-supstituisane-l-indol karbonske kiseline i estre za koje je navedeno da su korisni u lečenju inflamatornih stanja.

[0016]VVO-A-03/097598 se odnosi na jedinjenja koja su antagonisti CRTH2 receptora. Ona nemaju aromatični supstituent.

[0017]Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) se odnosi na postupak za pripremu indol sirćetnih kiselina supstituisanih imidazolom od odgovarajućih estara. Navedeno je da su jedinjenja na koja se odnosi ovaj dokument inhibitori tromboksan sintetaze.

[0018]EP-A-0539117 se odnosi na derivate indol sirćetne kiseline za koje je navedeno da su antagonisti leukotriena.

[0019]US 2003/0153751 se odnosi na jedinjenja koja su inhibitori sPLA2. Sva jedinjenja navedena kao primeri imaju velike supstituente na 2- i 5-položajima sistema indola.

[0020]US 2004/011648 opisuje derivate indol sirćetne kiseline koji su inhibitori PAI-1. Nije sugerisano da jedinjenja mogu imati antagonistističku aktivnost prema CRTH2.

[0021]WO 2004/058164 se odnosi na jedinjenja za koja je navedeno da su modulatori astme i alergijske inflamacije. Nije pokazana nikakva aktivnost za derivate indol sirćetne kiseline.

[0022]Jedinjenja koja se vezuju za CRTH2 receptor navedena su u WO-A-03/097042 i WO-A-03/097598. Ova jedinjenja su indol sirćetne kiseline i u WO-A-03/097042 sistem indola je fuzionisan na 2-3 položajima za 5-7 člani karbocikličan prsten. U WO-A-03/097598 pirolidin grupa se nalazi na 3-položaj u indola.

[0023]WO-A-03/101981 i WO-A-03/101961 se odnose na jedinjenje za koje je navedeno da je antagonist CRTH2 i koje je indol sirćetna kiselina sa -S- ili -SO2- grupom vezanom za 3-položaj indola.

[0024]U našoj patentnoj prijavi PCT/GB2004/004417, navodimo indol karbonske kiseline koje su naročito aktivni antagonisti CRTH2. Predstavljena prijava se odnosi na slična jedinjenja koja su čak još aktivnija.

[0025]U prvom aspektu predstavljene prijave, dato je jedinjenje opšte formule (I):

u kome je R<1>jednako halo ili cijano;

R2jeCi-C4 alkil; i

R3 je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od C|-Cćalkil, halo ili -S02(C,-C6alkil);

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili kompleks.

[0026]U predstavljenoj specifikaciji "Ci-Cćalkil" se odnosi na pravolančani ili sa granatim lancem zasićeni ugljovodonični lanac koji ima jedan do šest atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata ili sa jednom ili više C3-C7cikloalkil grupa. Primeri obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, t-butil, n-heksil, trifluorometil, 2-hloroetil, metilenciklopropil, metilenciklobutil i metilenciklopentil.

[0027]"C1-C4alkil" ima slično značenje sa tom razlikom što sadrži od jedan do četiri atoma ugljenika.

[0028]C3-C7cikloalkil označava zasićeni 3 do 7 -člani karbocikličan prsten. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0029]U predstavljenoj specifikaciji, "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.

[0030]Odgovarajuće farmaceutski i veterinarski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) obuhvataju bazne adicione soli kao što su soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, aluminijuma, cinka, magnezijuma i soli drugih metala kao i amonijum, holin, dietilamin, TR1S, dietanolamin, etanolamin, etil diamin, piperazin soli i druge dobro poznate bazne adicione soli.

[0031]Gde je pogodno, farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli mogu takođe da obuhvataju soli organskih kiselina, naročito karbonskih kiselina, uključujući, ali bez ograničenja na, acetat, trifluoroacetat, laktat, glukonat, citrat, tartrat, maleat, malat, pantotenat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, butirat, diglukonat, ciklopentanat, glukoheptanat, glicerofosfat, oksalat, heptanoat, heksanoat, fumarat, nikotinat, pamoat, pektinat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, proprionat, tartrat, laktobionat, pivolat, kamforat, undekanoat i sukcinat, organskih sulfonskih kiselina kao što su metansulfonat, etansulfonat, 2-hidroksietan sulfonat, kamforsulfonat, 2-naftalensulfonat, benzensulfonat, p-hlorobenzensulfonat i p-toluensulfonat; i neorganskih kiselina kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, hemisulfat, tiocijanat, persulfat, forsforne i sulfonske kiseline.

[0032]Soli koje nisu farmaceutski ili veterinarski prihvatljive mogu i dalje biti korisne kao intermedijeri.

[0033]Ako je hiralni centar ili drugi oblik izomemog centra prisutan u jedinjenju prema predstavljenom pronalasku, svi oblici takvog izomera ili više izomera, uključujući enantiomere i diastereoizomere, su određeni tako da ovde budu pokriveni. Jedinjenja prema pronalasku koja sadrže hiralni centar mogu se koristiti kao racemske smeše, enantiomerno obogaćena smeša ili racemska smeša može biti razdvojena primenom dobro poznatih tehnika i pojedinačan enantiomer se može koristiti sam.

[0034]U poželjnim jedinjenjima prema predstavljenom pronalasku, nezavisno ili u kombinaciji, R<1>je halo i R2 je metil ili etil.

[0035]Naročito je poželjno daje R 1 jednako fluoro i R" je metil.

[0036]Naročito aktivna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju sledeća: [3-(l-Benzensulfonil-lH-pirol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-l-il]-sirćetna kiselina;

{5-Fluoro-2-metil-3-[l-(toluen-4-sulfonil)-lH-pirol-2-ilmetil]-indol-l-il}-sirćetna kiselina; i

{3-[l-(2,4-Difluoro-benzensulfonil)-lH-pirol-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metil-indol-l-il}-sirćetna kiselina.

[0037]Naročito poželjne soli jedinjenja prema predstavljenom pronalasku obuhvataju: soli kalijuma, natrijuma, amonijum, lizin, dietilamin, TRIS, piperazin, etil diamin i etanolamin soli.

[0038]Jedinjenje opšte formule (I) može biti izvedenoin vivood proleka. Prolek može biti jedinjenje opšte formule (II):

u kome su R<1>, R2 iR<3>kao što su definisani za opštu formulu (I); i

R<4>je C,-C6alkil, aril, (CH2)mOC(=0)C,-C6alkil, (CH2)mN(R<5>)2, CH((CH2)mO(C-0)R<6>)2;

m je 1 ili 2;

R<5>je vodonik ili metil;

R6jeC,-C18 alkil.

[0039]Ova jedinjenja opšte formule (II) su nova i prema tome, u sledećem aspektu pronalaska dato je jedinjenje opšte formule (II) kao što je definisano u prethodnom tekstu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili kompleks.

[0040]Primeri naročito pogodnih R<4>grupa kada se jedinjenje opšte formule (II) koristi kao prolek obuhvataju: metil, etil, propil, fenil, CH2OC(=0)tBu, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2ili CH(CH20(C=:0)R6)2 gde je R<6>kao što je definisan u prethodnom tekstu.

[0041]Neka od najpoželjnijih jedinjenja opšte formule (II) su C|-Q, alkil, aril, (CH2)mOC(=0) C,-C6alkil, (CH2)mN(R<5>)2, CH((CH2)m0(C=0)R<6>)2estri [3-(l-benzensulfonil-lH-pirol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-l-il]-sirćetne kiseline.

[0042]Kada jedinjenje opšte formule (II) deluje kao prolek, ono se kasnije transformiše u lek delovanjem esteraze u krvi ili u tkivu pacijenta.

[0043] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se pripremiti od jedinjenja opšte formule (II) u kojoj je R<12>jednako Ci-Cćalkil hidrolizom sa alkalijom kao što je natrijum ili litijum hidroksid. Reakcija se može izvesti u vodenom rastvaraču ili organskom rastvaraču ili smeši ova dva. Tipičan rastvarač korišćen za reakciju je smeša tetrahidrofurana i vode.

[0044] Prema tome, u sledećem aspektu pronalaska, dat je postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I), postupak koji sadrži hidrolizu jedinjenja opšte formule (II) sa bazom.

[0045] Jedinjenja opšte formule (II) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opšte formule (III):

u kojoj su R<1>, R2 i R<4>kao što su definisani u prethodnom tekstu;

sajedinjenjem opšte formule (IV):

u kojoj je R<J>kao što je definisan za opštu formulu (I);

pod kiselim uslovima.

[0046] Poželjno je hladiti reakcionu smešu do temperature od oko -5 do 5°C na početku i zatim završiti reakciju na sobnoj temperaturi.

[0047] Jedinjenja opšte formule (IV) su poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike i lako su dostupna ili se mogu pripremiti pomoću poznatih postupaka.

[0048] Jedinjenje opšte formule (III) može biti pripremljeno od jedinjenja opšte formule (V):

u kojoj su R i R kao što su definisani za opštu formulu (I);

reakcijom sa etilbromoacetatom u prisustvu slabe baze kao što je kalijum karbonat i u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid (DMF).

[0049]Jedinjenja opšte formule (V) su lako dostupna ih se mogu pripremiti pomoću poznatih postupaka.

[0050] Jedinjenja opštih formula (I) i (II) su korisna u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanih preko aktivnosti PGD2na CRTH2 receptom, pri čemu taj postupak sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom odgovarajuće količine jedinjenja opšte formule (I) ili (II).

[0051] Prema tome, u sledećem aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje opšte formule (I) ili (II) za primenu u medicini.

[0052] Jedinjenja su naročito korisna za lečenje naročito za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti i stanja posredovanih preko PGD?na CRTH2 receptom.

[0053] Takve bolesti i stanja obuhvataju alergijsku astmu, perenijalni alergijski rinitis, sezonski alergijski rinitis, atopijski dermatitis, kontaktnu hipersenzitivnost (uključujući kontaktni dermatitis), konjuktivitis, naročito alergijski konjuktivitis, eozinofilni bronhitis, alergije na hranu, eozionofilni gastroenteritis, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis i Crohn-ovu bolest, mastocitozis i takođe druge PGD2-posredovane bolesti, na primer autoimune bolesti kao što je hiper IgE sindrom i sistemski lupus eritematodes, psorijazu, akne, multiplu sklerozu, odbacivanje alotransplanta, reperfuzionu povredu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, kao i reumatoidni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis; i takođe neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, šlog i amiotrofna lateralna skleroza.

[0054] U sledećem aspektu pronalaska, data je primena jedinjenja opšte formule (I) ili (II) u pripremi sredstva za lečenje alergijske astme, perenijalnog alergijskog rinitisa, sezonskog alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, kontaktne hipersenzitivnosti (uključujući kontaktni dermatitis), konjunktivitisa, naročito alergijskog konjunktivitisa, eozinofilnog bronhitisa, alergija na hranu, eozinofilnog gastroenteritisa, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa i Crohn-ove bolesti, mastocitoze i takođe dmgih PGD2-posredovanih bolesti, na primer autoimunih bolesti kao što je hiper IgE sindrom i sistemski lupus eritematodes, psorijaza, akne, multipla skleroza, odbacivanje alotransplanta, reperfuziona povreda, hronična opstruktivna bolest pluća, kao i reumatoidni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis i neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, šlog i amiotrofna lateralna skleroza.

[0055] Jedinjenja opšte formule (I) ili (II) moraju biti formulisana na odgovarajući način u zavisnosti od bolesti ili stanja koja se leče.

[0056]Prema tome, u sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) ili (II) zajedno sa farmaceutskim inertnim puniocem ili nosačem. Drugi aktivni materijali takođe mogu biti prisutni, kao što se može smatrati odgovarajućim ili preporučljivim za bolest ili stanje koje se leči ili čija se pojava sprečava.

[0057] Nosač, ili, ako je pristno više od jednog, svaki od nosača, mora biti prihvatljiv u smislu daje kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za primaoca.

[0058] Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, nazalnu, bronhijalnu (inhaliranjem), topikalnu (uključujući kapi za oči, bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu i intradermalnu) primenu i mogu se pripremiti pomoću svih postupaka koji su dobro poznati u stanju farmaceutske tehnike.

[0059] Način primene će zavisiti od stanja koje se leči, ali poželjne kompozicije su formulisane za ne-oralnu primenu, na primer, nazalnu, bukalnu ili topikalnu primenu, uključujući topikalnu primenu na oko, intravenoznu, bronhijalnu, intramuskularnu, subkutanu primenu.

[0060] Takve kompozicije su naročito korisne u lečenju bolesti i stanja kao što su alergijska astma, perenijalni alergijski rinitis, sezonski alergijski rinitis, atopijski dermatitis, kontaktna hipersenzitivnost (uključujući kontaktni dermatitis), konjunktivitis, naročito alergijski konjuktivitis, eozinofilni bronhitis, ulccerozni kolitis, autoimune bolesti kao što je psorijaza, akne, multipla skleroza, hronična opstruktivna bolest pluća, kao i reumatoidni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis.

[0061] Kompozicija može biti pripremljena dovođenjem u vezu prethodno definisanog aktivnog sredstva sa nosačem. Uopšteno, formulacije su pripremljene ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sredstva sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, i zatim ako je neophodno oblikovanjem proizvoda. Pronalazak se odnosi na postupke za pripremu farmaceutske kompozicije koji sadrže dovođenje novog jedinjenja opšte formule (I) ili (II) u vezu ili u dodir sa farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim nosačem ili prenosiocem.

[0062] Formulacije za oralnu primenu u predstavljenom pronalasku mogu biti predstavljene kao: odvojene jedinice kao što su kapsule, kesice sa praškom ili tablete gde svaka od nih sadrži unapred određenu količinu aktivnog sredstva; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija aktivnog sredstva u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda u ulju; ili kao bolus itd.

[0063]Za kompozicije za oralnu primenu (npr. tablete i kapsule), termin "prihvatljiv nosač" obuhvata nosače kao što su uobičajeni inertni punioci npr. vezujuća sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragakant, polivinilpirolidon (Povidon), metilceluloza, etilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, saharoza i škrob; punioci i nosači, na primer kukuruzni škrob, želatin, laktoza, saharoza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, dikalcijum fosfat, natrijum hlorid i alginska kiselina; i lubrikanti kao što su magnezij um stearat, natrijum stearat i drugi metalni stearati, glicerol stearat stearinska kiselina, silikonska tečnost, talk voskovi, ulja i koloidni silicijum dioksid. Sredstva za poboljšanje ukusa kao što je nana, ulje od zimzelena, aroma trešnje i slično takođe se mogu koristiti. Može biti poželjno dodati boju kako bi se oblik doze napravio takav da se može jednostavno identifikovati. Tablete takođe mogu biti obložene postupcima koji su dobro poznati u tehnici.

[0064] Tableta se može napraviti presovanjem ili kalupljenjem, izborno sa jednim ili više dopunskih sastojaka. Presovane tablete mogu biti pripremljene presovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sredstva u slobodnom tečnom obliku kao što su prašak ili granule, izborno pomcšan sa vezujućim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim sredstvom ili raspršivim sredstvom. Kalupljene tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše jedinjenja u prahu ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu izborno biti obložene ili sa zarezom i mogu biti formulisane tako da se obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstva.

[0065] Druge formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju lozenge koje sadrže aktivno sredstvo u aromatičnoj bazi, obično saharozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivno sredstvo u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta koje sadrže aktivno sredstvo u pogodnom tečnom nosaču.

[0066] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, međutim, poželjno je da se jedinjenje primenjuje drugim načinom sem oralnog. Za topikalnu primenu na kožu, jedinjenja opšte formule (I) ili (II) mogu biti sastavljena u kremi, masti, želeu, rastvoru ili suspenziji itd. Formulacije kreme ili masti koje se mogu koristiti za lek su uobičajene formulacije dobro poznate u tehnici, na primer, kao što je opisano u standardnim farmaceutskim udžbenicima kao stoje Britanska farmakopeja.

[0067] Jedinjenja opšte formule (I) ili (II) mogu se koristiti za lečenje respiratornog trakta nazalnom, bronhijalnom ili bukalnom primenom, na primer, aerosolova ili sprejeva koji mogu da rasprše farmakološki aktivni sastojak u obliku praška, u obliku kapi rastvora ili suspenzije. Farmaceutske kompozicije sa osobinama raspršivanja praška obično sadrže, pored aktivnog sastojka, tečni propelant sa tačkom ključanja ispod sobne temperature i, ako je potrebno, dodatke, kao što su tečna ili čvrsta ne-jonska ili anjonska površinski aktivna sredstva i/ili razblaživači. Farmaceutske kompozicije u kojima je farmakološki aktivni sastojak u rastvoru sadrže, pored ovoga, pogodan propelant, i pored toga, ako je neophodno, dodatni rastvarač i/ili stabilizator. Umesto propelanta, takođe se može koristiti komprimovani vazduh, pri čemu je moguće da se on proizvodi prema potrebi pomoću pogodnog uređaja za kompresiju i širenje.

[0068] Parenteralne fomrulacije generalno će biti sterilne.

[0069] Tipično, doza jedinjenja će biti od oko 0.01 do 100 mg/kg; tako da se održava koncentracija leka u plazmi u koncentraciji koja je efikasna u inhibiciji PGD2na CRTH2 receptom. Tačnu količinu jedinjenja opšte formule (I) ili (II) koja je terapeutski efikasna, i način koji je najbolji za primenu takvog jedinjenja, jednostavno može odrediti stručnjak iz date oblasti tehnike poređenjem nivoa sredstva u krvi sa koncentracijom potrebnom da bi se dobio terapeutski efekat.

[0070] Jedinjenja opšte formule (I) ili (II) mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sredstava koja su korisna u lečenju bolesti i stanja navedenih u prethodnom tekstu, iako ova aktivna sredstva nisu neophodno inhibitori PGD2na CRTH2 receptom.

[0071] Prema tome, farmaceutska kompozicija opisana u prethodnom tekstu može dodatno da sadrži jedno ili više od ovih aktivnih sredstava.

[0072] Takođe je data primena jedinjenja opšte formule (I) ili (II) u pripremi sredstva za lečenje bolesti i stanja posredovanih preko PGD2na CRTH2 receptom, pri čemu sredstvo takođe sadrži dodatno aktivno sredstvo korisno za lečenje istih bolesti i stanja.

[0073] Ova dodatna aktivna sredstva koja mogu imati potpuno različit način delovanja obuhvataju postojeće terapije za alergijske i druge inflamatorne bolesti uključujući: P2 agoniste kao što je salmeterol;

kortikosteroide kao što je flutikazon;

antihistaminike kao što je loratidin;

antagoniste leukotriena kao što je montelukast;

terapije anti-IgE antitela kao što je omalizumab;

anti-infektivna sredstva kao što je fuzidinska kiselina (naročito za lečenje atopijskog dermatitisa);

sredstva protiv gljivica kao što je klotrimazol (naročito za lečenje atopijskog dermatitisa);

imunosupresanti kao što je takrolimus i naročito pimekrolimus u slučaju inflamatorne bolesti kože.

[0074]Antagonisti CRTH2 takođe se mogu kombinovati sa terapijama koje su u razvoju za inflamatorne indikacije uključujući: druge antagoniste PGD?koji deluju na drugim receptorima, kao što su antagonisti DP;

inhibitore fosfodiesteraze tip 4 kao što je cilonilast;

lekove koji moduliraju proizvodnju citokina kao što su inhibitori TNFa konvertujućeg enzima (TACE);

lekove koji moduliraju aktivnost Tli2 citokina IL-4 i IL-5 kao što je blokiranje monoklonalnih antitela i rastvorljivih receptora;

agoniste PPAR-v kao što je rosiglitazon;

inhibitore 5-lipoksigenaze kao što je zileuton.

[0075]U sledećem aspektu pronalaska, dat je proizvod koji sadrži jedinjenje opšte formule (I) ili (II) i jedno ili više sredstava navedenih u prethodnom tekstu kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u lečenju bolesti ili stanja posredovanog preko aktivnosti PGDona CRTH2 receptom.

[0076]Pronalazak će sada biti opisan detaljnije u vezi sa sledećim neograničavajućim primerom.

Primer1 -Priprema [ 3-( l- Benzensulfonil- lH- pirol- 2- ilmetiI)- 5- lfuoro- 2- metil-

indol- l- ill- sirćetne kiseline ( Jedinjenje 1)

a. EtiI-(5-fluoro-2-metilindoliI-l-acetat)

[0077]Kalijum karbonat (139.1 g, 1.0 mol) je dodat u jednom delu u mešani rastvor 5-fluoro-2-metilindola (30.0 g, 0.2 mol) u N,N-dimetilformamidu (300 ml) na sobnoj temperaturi. Zatim je u jednom delu dodat etil bromoacetat (22.3 ml, 0.2 mol) i dobijena smeša je mešana na 90°C u trajanju od 18 časova. Zatim je dodat višak kalijum karbonata (69.1 g, 0.5 mol) i etil bromoacetata (11.1 ml, 0.1 mol) i smeša je mešana na 90°C još 24 časa. Zatim je dodat kalijum karbonat (27.6 g, 0.2 mol) i smeša je mešana na 90°C u trajanju od 24 časa, hlađena do sobne temperature i zatim je dodata voda (500 ml). Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (5 x 500 ml) i spojeni organski ekstrakti su zatim sušeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo viskozno braon ulje koje je prečišćeno „flash" hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom: heptanom (2:1) da bi se dobio estar (22.84 g, 48%) kao bež čvrsta supstanca, 6H(250 MHz, CDC13) 7.18 (IH, dd, J 9.5, 2.4 Hz, Ar), 7.08 (IH, dd, J 8.8, 4.2 Hz, Ar), 6.89 (IH, td, J 9.1, 2.5 Hz, Ar), 6.27 (IH, s, CH), 4.76 (2H, s, CH2C02Et), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz, CH2COCH2CH3), 2.4 (3H, s, CCH3), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz, CH2COCH2CH3); Tr = 1.51 min,m/ z(ES<+>), (M+H)<+>236.20.

b. etil estar [3-(l-benzensulfonil-lH-pirol-2-ilmetil)-5-lfuoro-2-metil-indol-l-il]-sirćetne kiseline

[0078] Trietilsilan (1.3 ml, 8 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.36 ml, 5 mmol) redom su dodavani ukapavanjem u mešani rastvor etil estra (5-fluoro-2-metil-indol-l-il)-sirćetne kiseline (379 mg, 1.61 mmol) i fenilsulfonil pirol-2-karboksaldehida (411 mg, 1.75 mmol) u dihlorometanu (20 ml) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 čas i zatim na sobnoj temperaturi 3 časa. Dobijena smeša je razblažena sa dihlorometanom (50 ml), isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbnonata (2 x 50 ml), fiziološkim rastvorom (50 ml), sušena i zatim koncentrovanain vacuo.Trituracija sa terc-butil metil etrom i heptanom dala je indol (458 mg, 62%) kao svetio braon čvrstu supstancu, Tr = 1.74 min (96%),m/ z(ES<+>)

(M+H)<+>455.01.

c. [3-(l-Benzensulfonil-lH-pirol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-l-il]-sirćetna kiselina

[0079] Litijum hidroksid monohidrat (138 mg, 3.3 mmol) je dodat u jednom delu u mešani rastvor etil estra [3-(l-benzensulfonil-lH-pirol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-l-il]-sirćetne kiseline (507 mg, 1.1 mmol) u tetrahidrofuranu : vodi (2:1; 10 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Rastvor je podešen do pH 1 sa IM hlorovodoničnom kiselinom i zatim koncentrovanin vacuoda bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je podeljena između atil acetata (30 ml) i vode (30 ml) i zatim je odvojen organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 ml) i spojeni organski ekstrakti su zatim sušeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. Prečišćavanje „flash<*>' hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10% metanolom : dihlorometanom dalo je karbonsku kiselinu (130 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu, 5h(250 MHz, d6-DMSO) 7.84 (2H, d J 7.1 Hz, Ar), 7.74 (IH, d J 7.1 Hz, Ar), 7.65-7.59 (2H, ni, Ar), 7.44-7.41 (IH, m, Ar), 7.35-7.30 (IH, m, Ar), 6.82 (IH, td J 9.3, 2.4 Hz, Ar), 6.42 (IH, dd .1 9.8, 2.4 Hz, Pirol-CH), 6.23-6.21 (IH, m, Pirol-CH), 5.56 (IH, br s, Pirol-CH), 4.94 (2H, s, CH2-Pirol), 4.02 (2H, s, CH2C02H), 2.52 (3H, maskirani s, CCH3); Tr = 1.63,m/ z(ES<+>)

(M+H)+ 427.19.

Primer 2-Sinteza ( 5- Fluoro- 2- metU- 3- H-( toluen- 4- sulfonil)- lH- pirol- 2- ilmetill-

indol- l- iU- sirćetne kiseline ( Jedinjenje2)

[0080]Jedinjenje 2 je pripremljeno prema postupku koji je opisan za Jedinjenje 1 primenom odgovarajuće izabranih početnih materijala. 8h(400 MHz, d6-DMSO) 7.68 (2H, d J 8.6 Hz, Ar), 7.38 (3H, m, Ar), 7.29 (IH, dd J 8.8, 4.4 Hz, Ar), 6.79 (IH, td J 9.2, 2.5 Hz, Ar), 6.27 (IH, dd J 10.0,2.4 Hz, Ar), 6.19 (IH, t J 3.4 Hz, Pirol-CH), 5.55 (IH, m, Pirol-CH), 4.92 (2H, s, CH2-Pirol), 3.98 (2H, s, CH2C02H), 2.37 (3H, s, CCH3), 2.10 (3H, s, ArCH3); Tr = 2.11,m/ z(ES<+>) (M+H)<+>441.26.

Primer3 -Sinteza { 3- fl-( 2, 4- Dilfuoro- benzensulfonil)- lH- pirol- 2- ilmetil]- 5-fluoro- 2- metil- indol- l- il)- sirćetne kiseline

[0081]Jedinjenje 3 je pripremljeno prema postupku koji je opisan za Jedinjenje 1 primenom odgovarajuće izabranih početnih materijala. 8h(400 MHz, d6-DMSO) 7.69 (IH, m, Ar), 7.42 (IH, m, Ar), 7.34 (IH, m, Ar), 7.23 (IH, dd J 8.8, 4.4 Hz, Ar), 7.09 (IH, td .1 8.2, 2.3 Hz, Ar), 6.76 (IH, td J 9.3, 2.4 Hz, Ar), 6.35 (IH, dd J 10.2, 2.4 Hz, Ar), 6.26 (IH, t .1 3.4 Hz, Ar), 5.86 (IH, bs, Pirol-CH), 4.88 (2H, s, CH2-Pirol), 4.01 (2H, s, CH2C02H), 2.15 (3H, s, CCH3); Tr = 2.17,m/ z(ES<+>) (M+H)<+>463.09.

Primer 4-Merenje CRTH2 antagonističke aktivnosti

Materijal i metode

Materijal

[0082]Kalcijum-3 boja je kupljena iz Molecular Devices (VVokingham, UK). „Monopolv resolving" podloga je dobijena iz Dainippon Pharmaceuticals (Osaka, Japan). Macs anti-CD16 mikrokuglice su iz Miltenvi biotec (Bisley, Surrey). ChemoTx ploče su kupljene iz Neuroprobe (Gaithesburg, MD). Poli-D-lizinom obložene 96-komorne ploče su dobijene iz Greiner (Gloucestershire, UK). [<3>H]PGD2je iz Amersham Biosciences (Buckinghamshire, UK). [<3>H]SQ29548 je kupljen iz Perkin Elmer Life Sciences (Buckinghamshire, UK). Svi drugi reagensi su dobijeni iz Sigma-Aldrich (Dorset, UK), osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

Metode

Celijska kultura

[0083]Ćelije jajnika kineskog hrčka su transficirane sa CRTH2 ili DP receptorima (CHO/CRTH2 i CHO/DP) i održavane su u kulturi u vlažnoj atmosferi na 37°C (5% C02) u minimalnoj esencijalnoj podlozi (MEM) dopunjenoj sa 10% fetusnim goveđim serumom, 2 mM glutaminom i 1 mg ml"<1>aktivnim G418. Ćelije su pasažirane svakih 2-3 dana. Za test vezivanja radioaktivnog Uganda, ćelije su pripremljene u posudama sa trostrukim slojem ili u 175 cm četvrtastim posudama (za preparat memabrane). Za test mobilizacije kalcijuma, ćelije su gajene u 96 komornoj ploči 24 časa pre testa u gustini od 80,000 ćelija po komorici.

Priprema ćelijskih membrana

[0084]Membrane su pripremljene ili od CHO/CRTH2 i CHO/DP ćelija, ili od trombocita (kao izvor TP receptora). CHO ćelije koje su gajene do konfluentnosti su isprane sa PBS i odvojene primenom Versene rastvora (15 ml po posudi). Kada su ćelije gajene u 175 cm" 7 četvrtastim posudama, sakupljene su lomljenjem na sitne komade u PBS. C'elijske suspenzije su centrifugirane (1,700 rpm, 10 min, 4°C) i resuspendovane u 15 ml pufera (1 x HBSS, dopunjenog sa 10 mM HEPES, pH 7.3). Ćelijske suspenzije su zatim homogenizovane primenom Ultra Turrax podešenog na 4-6 u trajanju od 20 s. Homogenat je centrifugiran na 1,700 rpm u trajanju od 10 min i supernatant je sakupljen i centrifugiran na 20,000 rpm u trajanju od 1 časa na 4°C. Dobijeni talog je resuspendovan u puferu i čuvan na -80°C u alikvotama opd 200-500 ul. Koncentracija proteina je određena pomoću postupka koji je dao Bradford (1976), primenom goveđeg serum albumina kao standarda. Trombociti su isprani centrifugiranjem na 600 x g u trajanju od 10 min i resuspendovani u ledeno-hladnom test puferu (10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM glukoza, 120 mM NaCL 10 uM indometacin) i direktno centrifugirani na 20,000 rpm u trajanju od 30 min na 4°C. Dobijeni talog je tretiran kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Testovi vezivanja radioaktivnog Uganda

[0085]Eksperimenti vezivanja [<3>H]PGD2(160 Ci/mmol) su izvedeni na membranama pripremljenim kao što je opisano u prethodnom tekstu. Testovi su izvedeni u krajnjoj zapremini od 100 ul pufera (1XHBSS/HEPES 10 mM, pH 7.3). Ćelijske membrane (15 ug). Ćelijske membrane 15 mg su prethodno inkubirane na sobnoj temperaturi sa različitim koncentracijama konkurentnog liganda u trajanju od 15 min. Zatim je dodat [3H]PGD2 (mol, krajnja koncentracija) i inkubacija je nastavljena još jedan čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena dodavanjem 200 ui ledeno hladnog test pufera u svaku komoricu, nakon čega sledi brzo filtriranje kroz Whatman GF/B filtere od staklenog vlakna primenom Unifilter uređaja za sakupljanje ćelija (PerkinElmer Life Sciences) i šest ispiranja od 300 ul ledeno hladnog pufera. Unifilter ploče su sušene na sobnoj temperaturi najmanje 1 čas i radioaktivnost zadržana na filterima je određivana na Beta Trilux brojaču (PerkinElmer Life Sciences), posle dodavanja 40 ul Optiphase Hi-Safe 3 (NVallac) tečne scintilacije. Specifično vezivanje nije određeno u prisustvu 10 uM neobeleženog PGD2. Testovi su izvedeni u duplikatu.

[0086]Rezultati eksperimenata vezivanja radioaktivno obeleženih liganada za vezivanje Jedinjenja 1 i 2 za CRTH2 i DP receptore prikazani su u Tabeli 1.

Claims (16)

1. Jedinjenje opšte formule (I): naznačeno time što je R<1>halo ili cijano; R2jeCrC4 alkil; i R3 je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od C\- Ce alkil, halo ili -S02(Ci-C6alkil); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, rastvor ili kompleks.

2. Jedinjenje opšte formule (II): naznačeno time što suR, R~ i R kao što su definisani za opštu formulu (I); i R<4>je C,-C6alkil, aril, (CH2)mOC(=0)C,-C6alkil, (CH2)mN(R<5>)2, CH((CH2)mO(C=0)R<6>)2; m je 1 ili 2; R<5>je vodonik ili metil; R<6>jeC,-C18alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, rastvor ili kompleks.

3. So jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je to so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, aluminijuma, cinka, magnezijuma, amonijuma so, holin, dietilamin, TRIS, dietanolamin, etanolamin, etil diamin, piperazin, acetat, trifluoroacetat, laktat, glukonat, citrat, tartrat, maleat, malat, pantotenat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, butirat, diglukonat. ciklopentanat, glukoheptanat, glicerofosfat, oksalat, heptanoat, heksanoat, fumarat, nikotinat, pamoat, pektinat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, proprionat, tartrat, laktobionat, pivolat, kamforat, undekanoat i sukcinat so, so organskih sulfonskih kiselina kao što je metansulfonat, etansulfonat, 2-hidroksietan sulfonat, kamforsulfonat, 2-naftalensulfonat, benzensulfonat, p-hlorobenzensulfonat i p-toluensulfonat so; i soli neorganskih kiselina kao što je hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, hemisulfat, tiocijaanat, persulfat, so fosforne kiseline ili sulfonske kiseline.

4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što, nezavisno ili * u kombi• naciji, R i je halo i • R 9 je metil ili etil.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je R<1>fluoro i R<2>je metil.

6. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2 naznačeno time što je to jedinjenje: [3-( 1 -Benzensulfonil-1 H-pirol-2-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1 -il]-sirćetna kiselina; {5-Fluoro-2-metil-3-[ 1 -(toluen-4-sulfonil)-1 H-pirol-2-ilmetil]-indol-1 -il} -sirćetna kiselina; ili {3 - [ 1 -(2,4-Difluoro-benzensulfonil)-1 H-pirol-2-ilmetil] -5 -fluoro-2-metil-indol -1 -il} - sirćetna kiselina; ili njihov Ci-C6alkil, aril, (CH2)mOC(=0)C|-C6alkil, (CH2)mN(R<5>)2ili CH((CH2)mO(C==0)R<6>)2estar, u kome su R<5>i R<6>kao što su definisani u patentnom zahtevu 2.

7. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što sadrži hidrolizu jedinjenja prema patentnom zahtevu 2 sa bazom.

8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za primenu u medicini.

9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za primenu u lečenju ili prevenciji alergijske astme, perenijalnog alergijskog rinitisa, sezonskog alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, kontaktne hipersenzitivnosti (uključujući kontaktni dermatitis), konjunktivitisa, naročito alergijskog konjunktivitisa, eozinofilnog bronhitisa, alergija na hranu, eozinofilnog gastroenteritisa, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa i Crohn-ove bolesti, mastocitoze i takođe drugih PGD2-posredovanih bolesti, na primer autoimunih bolesti kao što je hiper IgE sindrom i sistemski lupus eritematodes, psorijaza, akne. multipla skleroza, odbacivanje alotransplanta, reperfuziona povreda, hronična opstruktivna bolest pluća, kao i reumatoidni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis i neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, šlog i amiotrofna lateralna skleroza.

10. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 u pripremi sredstva za lečenje alergijske astme, perenijalnog alergijskog rinitisa, sezonskog alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, kontaktne hipersenzitivnosti (uključujući kontaktni dermatitis), konjunktivitisa, naročito alergijskog konjunktivitisa, eozinofilnog bronhitisa, alergija na hranu, eozinofilnog gastroenteritisa, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa i Crohn-ove bolesti, mastocitoze i takođe drugih PGD2-posredovanih bolesti, na primer autoimunih bolesti kao što je hiper IgE sindrom i sistemski lupus eritematodes, psorijaza, akne, multipla skleroza, odbacivanje alotransplanta, reperfuziona povreda, hronična opstruktivna bolest pluća, kao i reumatoidni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis i neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, šlog i amiotrofna lateralna skleroza.

11. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 zajedno sa farmaceutskim inertnim puniocem ili nosačem.

12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 za primenu nazalnom, bukalnom ili topikalnom primenom, uključujući topikalnu primenu na oko.

13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 ili 12 naznačena time što dalje sadrži dodatno aktivno sredstvo.

14. Primena prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što sredstvo takođe sadrži dodatno aktivno sredstvo.

15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13 ili primena prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što dodatno aktivno sredstvo sadrži: P2 agoniste kao stoje salmeterol; kortikosteroide kao što je flutikazon; antihistaminike kao što je loratidin; antagoniste leukotriena kao što je montelukast; terapije anti-IgE antitela kao što je omalizumab; anti-infektivna sredstva kao što je fuzidinska kiselina (naročito za lečenje atopijskog dermatitisa); sredstva protiv gljivica kao što je klotrimazol (naročito za lečenje atopijskog dermatitisa); imunosupresante kao što je takrolimus i naročito pimekrolimus u slučaju inflamatorne bolesti kože; druge antagoniste PGD?koji deluju na drugim receptorima, kao što su antagonisti DP; inhibitore fosfodiesteraze tip 4 kao što je cilonilast; lekove koji moduliraju proizvodnju citokina kao što su inhibitori TNFa konvertujućeg enzima (TACE); lekove koji moduliraju aktivnost Th2 citokina IL-4 i IL-5 kao što je blokiranje monoklonalnih antitela i rastvorljivih receptora; agoniste PPAR-y kao što je rosiglitazon; inhibitore 5-lipoksigenaze kao što je zileuton.

16. Proizvod naznačen time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 i jedno ili više sredstava navedenih u patentnom zahtevu 15 kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u lečenju ili prevenciji alergijske astme, perenijalnog alergijskog rinitisa, sezonskog alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, kontaktne hipersenzitivnosti (uključujući kontaktni dermatitis), konjunktivitisa, naročito alergijskog konjunktivitisa, eozinofilnog bronhitisa, alergija na hranu, eozinofilnog gastroenteritisa, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa i Crohn-ove bolesti, mastocitoze i takođe drugih PGD2-posredovanih bolesti, na primer autoimunih bolesti kao što je hiper IgE sindrom i sistemski lupus eritematodes, psorijaza, akne, multipla skleroza, odbacivanje alotransplanta, reperfuziona povreda, hronična opstruktivna bolest pluća, kao i reumatoidni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis i neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, šlog i amiotrofna lateralna skleroza.