RS51020B

RS51020B - Izoksazolni derivat za ublažavanje neuropatskog bola

Info

Publication number: RS51020B
Application number: RSP-2009/0477A
Authority: RS
Inventors: Mauro Napoletano; Ermanno Moriggi
Original assignee: Zambon S.P.A.
Priority date: 2004-11-16
Filing date: 2005-11-14
Publication date: 2010-10-31
Also published as: US7834040B2; EP1817029A1; EA013905B1; DE602005016711D1; EA200701086A1; WO2006053860A1; CA2586664A1; EP1817029B1; SI1817029T1; US20080108679A1; ITMI20042187A1; DK1817029T3; ATE442848T1; ES2331921T3; HRP20090592T1; CA2586664C; CY1110563T1; PT1817029E; PL1817029T3

Abstract

Izoksazolni derivat formule (I)ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju neuropatskog bola.Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na nove farmaceutske primene izoksazolnog derivata. Naročito, predstavljeni pronalazak se odnosi na izoksazolni derivat formule (I)

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u pripremi leka za lečenje neuropatskog bola.

[0002] Jedinjenje formule (I) je takođe poznato kao Z 4105.

[0003] Bol se obično definiše kao neprijatno čulno i emocionalno iskustvo povezano

sa realnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva i opisan je na osnovu takvog oštećenja.

[0004] Naročito, neuropatski bol je posledica oštećenja centralnog i/ili perifernog nervnog sistema. To je naime anatomska i/ili funkcionalna anomalija mehanizma koji signalizira bol, bez aktivacije nociceptora.

[0005] Procenjeno je da u Italiji oko 6% populacije u nekom periodu života pati od epizodnog ili konstantnog neuropatskog bola. Ovde je reč o oko 4 miliona ljudi, od čega 2/3 miliona pati od njega na hroničan način.

[0006] Neuropatski bol se javlja u različitim oblicima koji sadrži spontani bol (bolni osećaj bez spoljašnje stimulacije), alodiniju (bolan osećaj kao odgovor na obično bezopasnu stimulaciju) i hiperalgeziju (snažan bolan osećaj kao odgovor na mali bolni stimulus).

[0007] Simptomi koje karakteriše ovaj bol obično variraju od pacijenta do pacijenta, ali generalno oni se osećaju kao oštar bol koji peče ili kontinuirani ubodi, štipanje, ubodi igle, ukočenost ekstremiteta i/ili električni šokovi.

[0008] Najčešći uzroci neuropatskog bola mogu da obuhvataju, na primer, bolesti kao što su dijabetes, herpes zoster, paralitički šlog, reumatoidni artritis, bol u lumbosakralnom predelu i facijalna neuralgija. Nervna lezija koja izaziva početak neuropatskog bola može biti poslenica različitih hirurških operacija, kao što su na primer safenektomija, ili trauma kao što su, na primer, automobilske nezgode. Pored toga, neuropatski bol se može javiti istovremeno sa nervnim degenerativnim bolestima, degenerativnim bolestima kostiju, metaboličkim bolestima, kancerom, infekcijama, inflamatornim stanjima, radioterapijom i hemoterapijom protiv kancera.

[0009]Malo je verovatno da se neuropatski bol leči i on trenutno predstavlja jedan od najfrustirrajućih problema antalgične terapije. Klasični analgetici su često neefikasni, uključujući sam morfijum. Često se pribegava pahjativnim farmakološkim terapijama sa antidepresivima ili antikonvulzantiraa, ili invazivnijim tehnikama kao što su blok anestezija, neurostimulacije ili hirurške operacije, ali nažalost specifični ublažavajući tretmani još uvek ne postoje.

[0010]S obzirom na to daje neuropatski bol terapeutska oblast za koju još uvek nije dat adekvatan farmakološki odgovor, postoji kontinuirana potraga za novim lekovima koji su efikasniji u ublažavanju ove patologije.

[0011]Nedavna ispitivanja sugerišu postojanje veze između fenomena povezanog sa pamćenjem i učenjem i kroničnog bola, ona su dala nagoveštaj za primenu nootropnih jedinjenja za lečenje neuropatskog bola.

[0012]U skladu sa ovom tendencijom, patentna prijava US 2004/0063776 opisuje primenu pirolidonskih derivata koji sadrže nootropna jedinjenja, kao što su nefiracetam i oksiracetam, koji su poznati kao poželjna jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju neuropatskog bola.

[0013]Širenjem ovog aspekta, Rashid et al. su pokazali da, budući da nootropni lek nefiracetam ima snažan analgetički efekat, drugi nootropni lekovi slični nefiracetamu kao što su piracetam, oksiracetam i levitiracetam, ne proizvode značajne analgetičke efekte u pogledu na neuropatski bol (Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics 303: 226-231, 2002).

[0014]Zatim, Scapecchi et al. su, posle otkrića da poznati nootropni lekovi koji pripadaju hemijskoj seriji sa veoma sličnom strukturom, imaju suprotna ponašanja kada se testiraju kod neuropatskog bola, došli do zaključka da mehanizam delovanja jedinjenja aktivnih kod neuropatskog bola izgleda da nije povezan sa mehanizmom koji određuje povećanje kognitivnih sposobnosti (Bioorg. Med. Chem. 12: 71-85,2004).

[0015]Pronalazači predstavljenog pronalaska su našli da je jedinjenje formule (I) kao što je definisano u prethodnom tekstu, čija je aktivnost kao nootropa poznata (videti Journal of Drug Development 6(4): 159-170,1994), efikasno u lečenju neuropatskog bola.

[0016]Ovaj rezultat, nezavisno od toga što je nov, može se smatrati proizvodom inventivnog napora pronalazača predstavljenog pronalaska, jer nije očigledno mišljenje daje nootropno jedinjenje takođe efikasno u lečenju neuropatskog bola u pogledu navoda koji su dali Rashid i Scapecchi koji ističu veliku varijabilnost u ponašanju nootropnih lekova, čak veoma sličnih po strukturi, u lečenju neuropatskog bola.

[0017]Prema tome, prvi predmet predstavljenog pronalaska je izoksazolni derivat formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u pripremi leka za lečenje neuropatskog bola.

[0018]Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) su soli farmaceutski prihvatljivih organskih i neorganskih baza kao što su, na primer, natrijum, kalcijum, magnezijum ili kalijum hidroksid, amonijum, lizin, arginin, cistein, 2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol, megluniin, piperazdn, dietilamin, benzatin i 4-fenilcikloezilamin.

[0019]Jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljeni, na primer, pomoću sledećeg postupka opisanog u međunarodnoj prijavi patenta WO 88/09330.

[0020]Prema predstavljenom pronalasku termin "lečiti" ili "tretman" sadrži prevenciju pre početka, poboljšanje i/ili eliminaciju neuropatskog bola kada se on već javio. U preventivnom tretmanu, jedinjenje prema pronalasku se može primenjivati na subjekta kod koga postoji rizik od razvoja neuropatskog bola. U terapeutskom tretmanu, jedinjenje prema pronalasku se može primenjivati na subjekta koji oseća neuropatski bol.

[0021]Terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku zavise od nekoliko faktora kao što su starost, opšte fiziološko stanje pacijenta, pojedinačni odgovor na terapiju, način primene i korišćena farmaceutska kompozicija. Međutim, terapeutske doze su generalno obuhvaćene između 1 mg i oko 3000 mg, poželjno između oko 30 mg i oko 2000 mg, dnevno, podeljeno u jednu ili više primena.

[0022]Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku za primenu u terapiji i/ili u profilaksi patologije naznačene u prethodnom tekstu mogu se koristiti u farmaceutskom obliku pogodnom za oralnu, rektalnu, sublingvalnu, parentalnu, topikalnu, transdermičku primenu ili primenu putem inhalacije. Poželjan način primene jedinjenja prema pronalasku je oralni način.

[0023]Drugi predmet predstavljenog pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži, kao aktivno jedinjenje, jedinjenje formule (I) kao stoje definisano u prethodnom tekstu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje farmaceutski prihvatljiv inertni punilac.

[0024]Prema predstavljenom pronalasku, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so izborno mogu biti primenjeni u kombinaciji sa drugim ili više jedinjenja efikasnih u lečenju neuropatskog bola izabranog iz grupe koju čine, na primer, antikonvulzanti (na primer, gabapentin, karbamazepin, topiramat i fenitoin), tro-ciklični antidepresivi (na primer, amitriptilin, klomipramin, imipramin i nortriptilin), ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi (na primer, ibuprofen, naproksen, diklofenak, inđometacin i acetilsalicilna kiselina), opijati (na primer, morfijum) i inhibitori ciklooksigenaze-2 enzima (na primer celekoksib, rofekoksib, valdekoksib i parekoksib).

[0025]Prema tome sledeći predmet predstavljenog pronalaska su farmaceutska jedinjenja koja sadrže kao aktivno sredstvo, jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa najmanje drugim jedinjenjem efikasnim u lečenju neuropatskog bola i najmanje farmaceutski prihvatljiv inertni punilac.

[0026]Farmaceutske kompozicije koje su predmet predstavljenog pronalaska mogu biti tečne, pogodne za oralnu i/ili parentalnu primenu kao što su, na primer, kapi, sirupi, injektabilni rastvori spremni za upotrebu ili pripremljeni razblaženjem liofilizovanog proizvoda i čvrste ili polu-čvrste kao što su tablete, kapsule, granulati, praškovi, pelete, vaginalne supozitorije, preparati supozitorije, kreme, masti, gelovi, melemi; ili čak rastvori, suspenzije, emulzije ili drugi oblici pogodni za primenu inhalacijom ili transdermalnom primenom.

[0027]Prema predstavljenom pronalasku, termin inertni punilac označava neaktivnu ili inertnu, i prema tome bezopasnu komponentu, jer ona nema farmakološku aktivnost, koja se koristi kao nosač ili razblaživač aktivnog jedinjenja. Farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su dobro poznati u tehnici i oni sadrže, na primer, razblaživače, sredstva za raspadanje, sredstva za zgušnjavanje, boje, sredstva za agregaciju, lubrikante, aromatizujuća sredstva i sredstva za bojenje. Inertni punilac ili pogodni inertni punioci su izabrani na osnovu farmaceutskog oblika, načina primene, željene brzine oslobađanja i/ili postupka pripreme aktivnog elementa.

[0028]Priprema farmaceutskih kompozicija prema pronalasku izvodi se primenom tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.

[0029]Jedinice pakovanjakoje sadrže farmaceutsku kompoziciju kao što je definisana u pethodnom tekstu zajedno sa uputstvima za primenu navedenih kompozicija u lečenju neuropatskog bola sadržane su takođe u predstavljenom pronalasku.

[0030]Postupak za lečenje neuropatskog bola koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) kao što je definisano u prethodnom tekstu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dalje je sadržan u predmetima predstavljenog pronalaska.

[0031]Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje neuropatskog bola koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) kao što je definisano u prethodnom tekstu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa najmanje drugim jedinjenjem koje je efikasno u lečenju neuropatskog bola izabranog među onima koji su navedeni u prethodnom tekstu.

[0032]Efikasnost jedinjenja formule (I) testirana je eksperimentalno u dva različita modela neuropatskog bola uzrokovanog hroničnom konstriktivnom lezijom išijadičnog nerva zadnje noge pacova (CCI) i ligamentom kičmenog nerva pacova (SNL), prema postupku prikazanom u sledećem eksperimentalnom delu.

EKSPERIMENTALNI DEO

[0033J U grupu mužjaka pacova Wistar soja uvedena je periferna neuropatija pomoću podvezivanja išijadičnog nerva (CCI) prema modelu koji su dali Bennet i Xie (Pain 33: 87-107,1988).

[0034]U drugu grupu mužjaka pacova VVistar soja uvedena je periferna neuropatija pomoću podvezivanja kičmenog nerva prema modifikovanom postupku koji su opisali Kim i Chung koji se sastoji od podvezivanja dva (L5-L6) od tri kičmena nerva koji formiraju išijadični nerv (Pain 50: 355-363, 1992).

[0035]U cilju procene neuropatskog bola, razvoj mehaničke alodinije meren je izračunavanjem srednje vrednosti praga osećaja bola u nogama životinja kao odgovor na mehaničke stimuluse, praćenjem postupka koji su opisali Chaplan et al. (Journal Neurosci. Method. 53:55-63, 1964).

[0036]U prvoj grupi eksperimenata merenja su izvedena pre i 14 dana posle podvezivanja kičmenog nerva (CCI). U drugoj grupi eksperimenata isti parametar je slično procenjivan pre i 14 dana posle podvezivanja kičmenog nerva (SNL). U obe grupe, prag mehaničke alodinije je meren pre (pre tretmana) i 0.5, 1, 2, 4 i 6 časova posle tretmana oralnom primenom sa jedinjenjem formule (I) u dozama od 3, 30 i 300 mg/kg.

[0037]Jedinjenje formule (I) na način zavistan od doze smanjilo je mehaničku alodiniju u modelu CCI i u modelu SNL neuropatskog bola; pri čemu je nađeno da je alodinijski efekat statistički značajan već počevši od niže doze od 3 mg/kg u oba modela. Ovaj efekat je zabeležen do 6 časova posle tretmana.

[0038]Ovi rezultati potvrđuju da jedinjenje formule (I), koje izrazito smanjuje neuropatsku alodiniju indukovanu sa CCI i SNL, može biti efikasno u kontroli neuropatskog bola.

Claims

1.Izoksazolni derivat formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju neuropatskog bola.

2. Kompozicija za primenu u lečenju neuropatskog bola, naznačena time što kompozicija sadrži, kao aktivno jedinjenje, jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje farmaceutski prihvatljiv inertni punilac.

3. Primena izoksazolnog derivata formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje neuropatskog bola.

4. Primena kompozicije u proizvodnji leka za lečenje neuropatskog bola, naznačena time što kompozicija sadrži, kao aktivno jedinjenje, jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje farmaceutski prihvatljiv inertni punilac.

5. Jedinica pakovanja naznačena time što sadrži farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 2 zajedno sa uputstvima za upotrebu navedene kompozicije u lečenju neuropatskog bola.

6. Farmaceutske kompozicije naznačene time što sadrže, kao aktivno sredstvo, jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa najmanje drugim jedinjenjem efikasnim u lečenju neuropatskog bola i najmanje farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem.