RS51031B - Farmaceutski aktivni estri uridina - Google Patents

Farmaceutski aktivni estri uridina

Info

Publication number
RS51031B
RS51031B YUP-765/03A YUP76503A RS51031B RS 51031 B RS51031 B RS 51031B YU P76503 A YUP76503 A YU P76503A RS 51031 B RS51031 B RS 51031B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl chain
acid
compound
branched
Prior art date
Application number
YUP-765/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudy Susilo
Original Assignee
Trommsdorff Gmbh & Co.Kg.Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trommsdorff Gmbh & Co.Kg.Arzneimittel filed Critical Trommsdorff Gmbh & Co.Kg.Arzneimittel
Publication of YU76503A publication Critical patent/YU76503A/sh
Publication of RS51031B publication Critical patent/RS51031B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Jedinjenje, koje ima opštu formulu (I):gdeR predstavlja R"-COO;R' predstavlja vodonik ili hidroksi grupu;R" predstavlja monorazgranati ili multirazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, moninski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu ijednu trogubu vezu, razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu i jednu trogubu vezu, hidroksi grupa ili tiol grupa, koja sadrži razgranat ili nerazgranat i/ili zasićen ili nezasićen alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika i njihove farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

Opis patenta
Ovaj pronalazak se odnosi na nove estre uridina, njihovu upotrebu kao farmaceutski aktivnih agenasa protiv različitih bolesti, metode za izradu navedenih estara uridina i na farmaceutske smeše, koje sadrže najmanje jedan estar uridina kao aktivni sastojak. Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na kombinaciju leka. koja sadrži slobodne masne kiseline i/ili estre masnih kiselina i uridin, deoksiuridin, uridin monofosfat i/ili deoksiuridin monofosfat i na upotrebu takve kombinacije leka.
Stanje tehnike
Masne kiseline:
Karboksilne kiseline postoje u mnogim molekularnim oblicima. Prvo. treba se podsetiti da ukoliko većinu masnih kiselina pronađenih u lipidima čine monokarboksilne kiseline, neke od masnih kiselina su dikarboksilne i izgrađuju važne metaboličke proizvode prethodnih.
Da bi se precizno opisala struktura molekula masne kiseline, mora biti data dužina ugljeničnog lanca (broj ugljenikovih atoma), broj dvogubih veza i. takođe, tačan položaj ovih dvogubih veza. Ovo će definisati biološku reaktivnost molekula masnih kiselina.
Najveći broj masnih kiselina su jedinjenja ravnog lanca sa, u najvećem broju slučajeva sa parnim brojem atoma ugljenika. Dužine lanaca se kreću u rasponu od 2 do 80 atoma ugljenika, ali obično od 12 do 24. Masne kiseline sa lancem dugim 2 do 4 atoma ugljenika nazivaju se kratko-lančane, sa 6 do 10 srednje-lančane, a sa 12 sve do 24 nazivaju se masnim kiselinama dugog lanca. Njihove fizičke i biološke karakteristike su u vezi sa njihovom podelom u 3 klase.
Masne kiseline se dalje mogu podeliti u dobro-definisane familije, u skladu sa njihovom strukturom:
a) Zasićene masne kiseline
b) Monoenske masne kiseline
c) Polienske masne kiseline -prekinute metilenom
-prekinute polimetilenom
-konjugovane
-izdvojene
d) Mono- i multirazgranate masne kiseline
e) Masne kiseline, koje sadrže prsten ciklopropanske kiseline
furanoidne kiseline
epoksi kiseline
liponske kiseline
f) Acetilenske masne kiseline
g) Hidroksi masne kiseline
h) Masne kiseline koje sadrže sumpor
i) Dikarboksilne kiseline
j) Amidi masnih kiselina
k) Keto masne kiseline
Najjednostavnije masne kiseline su označene kao zasićene masne kiseline. One nemaju nezasićenih veza i ne mogu se izmeniti putem hidrogenacije ili halogenacije. Kada su prisutne dvostruke veze. masne kiseline su navedene kao nezasićene, mononezasićene (MUFA) kada je prisutna samo jedna dvostruka veza i polinezasićene (PUFA) kada imaju dve ili više dvostrukih veza, koje su obično razdvojene jednom metilenskom grupom (metilenom-prekinuta nezasićenost).
Da bi se opisale ove nezasićene masne kiseline, ponuđena su dva puta:
Terminologija hemičara:
Atomi ugljenika se broje od karboksilne grupe, koja stavlja naglasak na dvostruku vezu, koja je najbliža ovoj grupi. Kao primer : 18:2A9,12-oktadekadienska kiselina ili cis-9, cis-12-oktadekadienska kiselina, trivijalno ime: linoleinska kiselina. Dvostruke veze imaju uglavnom Z (cis) konfiguraciju, ali, isto tako, mogu imati i E (trans) konfiguraciju.
Terminologija biohemičara i fizologa:
Dvostruke veze se broje od metil grupe, koja određuje metaboličku familiju, označenu sa n-x (n je ukupan broj atoma ugljenika, x je položaj poslednje dvogube veze). Ostale dvogube veze su izvedene iz prve, dodavanjem 3
(ovo je najčešća struktura ne-konjugovanih masnih kiselina, ali ponekad dodavanjem 2, ove dvogube veze se nazivaju konjugovanim).
Tako se linoleinska kiselina (cf. Slika 1) ili cis-9, cis-12-oktadekadienska kiselina, takođe, označava u stenografskoj nomenklaturi, 18:2 (n-6). Ovo jedinjenje ima 18 atoma ugljenika, 2 dvostruke veze i 6 atoma ugljenika od poslednje dvostruke veze do terminalne metil grupe. U staroj literaturi ona je označena 18:2co6. 18-6=12, 12-3=9 odatle D9,12.
Zasićene masne kiseline imaju obično ravne lance i paran broj ugljenika (n= 4 - 30). One imaju opštu formulu: CH3(CH2)nCOOH. Tabela 1 rezimira neke zasićene kiseline i njihova odgovarajuća trivijalna imena.
Monoenske masne kiseline su mononezasićene prirodne masne kiseline, koje su široko rasprostranjene u živom svetu, gde se javljaju najčešće u vidu svojih cis-izomera. One imaju opštu stukturu CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOH. One mogu imati dvogubu vezu jedinstvenu po broju različitih položaja, ali su najčešće n-9 serije, kao oleinska kiselina iz maslinovog ulja (cis-9-oktadecenska kiselina) i iz zapravo svih semenskih ulja. Neke značajne monoenske kiseline su navedene ispod:
Oleinska kiselina je verovatno najčešća masna kiselina (60-70% u maslinovom ulju). Nekolicina pozicionih izomera oleinske kiseline postoji sa cis dvostrukom vezom u (n-12) ili (n-7) položaju, ali trans-izomeri su poznati: elaidinska kiselina (t9-oktadecenska kiselina) i t-vakcenska kiselina (t11-oktadecenska kiselina) su pronađene u rumenu i u lipidima životinja preživara.
Neuobičajena trans masna kiselina, t13-heksadecenska kiselina (trans-16:1 n-13) se javlja u fotosintetskim membranama eukariota kod viših biljaka i zelenih algi.
Polienske masne kiseline se, takođe, nazivaju polinezasićene masne kiseline (PUFA). Ove masne kiseline imaju 2 ili više cis dvogubih veza, koje su najčešće odvojene jedna od druge jednom metilenskom grupom (metilenom-prekinuti polieni). Linoleinska kiselina je tipičan član ove grupe. Neke druge polinezasićene masne kiseline podležu migraciji jedne od svojih dvostrukih veza, koje nisu ponovo metilenom-prekinute, a poznate su kao konjugovane masne kisline. Neke neuobičajene masne kiseline nemaju regularnu strukturu sa metilenskom grupom između dve dvostruke veze, pa su polimetilenom-prekinuti polieni. Oni su pronađeni u određenim klasama biljaka, morskim beskičmenjacima i insektima. Bromovane masne kiseline dugog lanca mogu se izolovati iz fosfolipida primitivnih morskih životinja, kao što su sunđeri.
Najznačajnije polienske masne kiseline se mogu rasporediti u grupe, u 2 serije sa opštom strukturnom karakteristikom: CH3(CH2)XCH=CH- sa x- 4 sa (n-6) serijama i x=1za (n-3) serije. Eikozapentaenska kiselina je najčešći polien (n-3) serija, koji ima dvogube veze na položajima 5, 8, 11, 14 i 17. Tabela 3 sažeto prikazuje najčešće polienske masne kiseline.
Najčešće polienske kiseline su oktadekatrienske kiseline (poznato je 7 vrsta). Eleostearinska kiselina (9c11t13t) je pronađena u tong ulju i ima industrijsku važnost, kalendinska kiselina (8t10t12c) je nađena uCalenđula officinalis,a katalpinska kiselina (9c11t13c) je nađena uCatalpa ovata.
Nedavno su opisane nove polienske masne kiseline sa različitom dužinom lanca i raznim tipovima nezasićenosti: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6 i, neočekivano, 22:7. Sve ove vrste imaju, kao zajedničku karakteristiku, 4 konjugovane dvogube veze, koje su sve cis, kao u 18:4, sa njihovim položajima na 6, 8, 10 i 12, nova konjugovana dokozaheptadekanska kiselina, koja ima dvogube veze na položajima 4, 7, 9, 11, 13, 16 i 19, nazvana je stelaheptaenska kiselina.
Među nezasićenim masnim kiselinama, prekinutim polimetilenom, koje su pronađene u biljnom carstvu, one kiseline koje imaju cis-5 etilensku vezu su prisutne u različitim izvorima. Tri najčešće masne kiseline sa ovom strukturom su taksolenska kiselina (sve-cis-5,9-18:2), pinolenska kiselina (sve-cis-5,9,12-18;3), koja je nađena u semenu četinara,Teucriuma,i, takođe, u tali ulju i sciadonska kiselina (sve-cis-5,11,14-20:3). Ove masne kiseline su prisutne u semenskom ulju u koncentracijama od oko 1% do oko 25%. Takođe su opisane slične vrste sa 4 dvogube veze.
Poznate su neke izoprenoidne masne kiseline. U ovoj grupi, najinteresantnija je retinolna kiselina (cf. Slika 1), koja se dobija iz retinola i ima važne funkcije u ćelijskoj regulaciji.
Mono- i multirazgranate masne kiseline, posebno monometil razgranate masne kiseline pronađene su u lipidima životinja i mikroorganizama, npr., mikobakterija. Kao u slučaju ugljovodonika, one imaju generalno ili izo- ili anteizo-strukturu. Na primer, 14-metil pentadekanska kiselina (izopalmitinska kiselina) je iz izo-serija, a 13-metil pentadekanska kiselina je iz odgovarajućih anteizo-serija. Dalji primeri za razgranate masne kiseline su pristanska kiselina i futanska kiselina, kao što je prikazano na Slici 1.
Neke masne kiseline sadrže u lancu ili ciklopropanski prsten (prisutni u bakterijskim lipidima) ili prsten ciklopropena (prisutni u nekim semenskim uljima) ili sadrže, na kraju lanca, ciklopentenski prsten (semenska ulja). Među ciklopropanskim kiselinama, laktobacilna kiselina (11,12-metilenoktadekanska kiselina) je nađena uglavnom u gram-negativnim bakterijama. Nedavno se pokazalo da je druga ciklopropan masna kiselina (9,10-metilenheksadekanska kiselina) prisutna u fosfolipidima srca i jetrenim mitohondrijima.
Ciklopropen kiseline su nađene u semenskim uljima Malvalesa i u semenskim uljima Baobaba, Kapoka i Mowraha. Među ciklopentenil kiselinama, šaulmugra kiselina je nađena u ulju šaulmugre iz semenjaFlacourtiaceae ( Hydnocarpus),koje se koristi u narodnoj medicini za lečenje lepre.
Epoksi kiseline su prisutne u brojnim semenskim uljima. Prirodne vrste su sve C18 jedinjenja, zasićena ili nezasićena. Na primer, 9,10-epoksistearinska i 9,10-epoksioktadek-12-enska (koronarna kiselina) kiselina su nađene u se me nj u suncokreta( Chrysanthemum).
Liponska kiselina (cf. Slika 1) se najpre razmatrala kao faktor rasta mikroorganizama, ali nije nađena samo u kvascima nego, isto tako, u jetri goveda, iz koje je prvi put izolovana u čistom obliku. Liponska kiselina se isto tako naziva tioktinska kiselina ili 1,2-ditiolan-3-pentanska kiselina. Nakon njene apsorpcije, ova kiselina se redukuje enzimatski, posredstvom NADH ili NADPH do dihidroliponske kiseline (ili 6.8-ditian oktanske kiseline) u različitim tkivima.
Pokazano je da je liponska kiselina, koja je najpre prikazana kao neophodna bakterijama, koenzim u sistemu otcepljivanja glicina i u dehidrogenaza kompleksu. Trenutno se liponska kiselina razmatra kao efikasan antioksidant, budući da ona sa svojom redukovanom formom konstituiše redoks par preko modulacije NADH/NAD odnosa. Prema tome, za liponsku kiselinu kao terapeutski agens se stiče poseban interes. Ona može ukloniti hidroksil i peroksil radikale, ali isto tako i helate tranzitornih metala. Takođe se smatra da je liponska kiselina možda najmoćniji od svih antioksidanata, ona može pružiti efikasnu zaštitu protiv mnogih bolesti srca, trenutno se koristi da se ublaže komplikacije dijabetesa.
Acetilenske masne kiseline, takođe poznate kao etinske kiseline, uključuju masne kiseline, koje sadrže trogubu vezu i, eventualno, jednu ili dve dvogube veze. Na primer, tarirna kiselina (6-oktadecinska kiselina) se nalazi u semenju taririja izPicramnia sow,biljke koja je autohtona u Gvatemali. Tabela 4 prikazuje dalje primere acetilenskih masnih kiselina.
U hidroksi masnim kiselinama hidroksilna grupa može postojti na različitim položajima u lancu ugljenika, koji može biti zasićen ili monoenski. Poznate su neke polihidroksi masne kiseline, koje se najčešće proizvode aktivnostima lipogenaze. 2-hidroksi kiseline (ili a-hidroksi kiseline) se nalaze u biljkama (lanac od 12 sve do 24 atoma ugljenika) i u voskovima životinjske vune, lipidima kože i specijalizovanim tkivima, uglavnom u mozgu. 2-hidroksitetrakozanska kiselina (cerebronska kiselina) i 2-hidroksi-15-tetrakozenska kiselina (hidroksinervonska kiselina) su konstituenti ceramidnog dela cerebrozida, a 3-hidroksi kiseline (ili (3-hidroksi kiseline) postoje u nekim bakterijskim lipidima. Dalji primeri su rinolenska kiselina (12-hidroksi-9-oktadecenska kiselina), koja je karakteristična za ulje zrna ricinusa i leskverolna kiselina, C20 homolog rinolenske kiseline (14-hidroksi-11 -eikozenska kiselina).
lako đikarboksilne kiseline ne postoje u merljivim količinama kao komponente životinjskih ili biljnih lipida, one su uopšteno važni metabolički proizvodi masnih kiselina, budući da se one dobijaju iz njih putem oksidacije. One imaju opšti tip formule: HOOC-(CH2)n-COOH. Đikarboksilne kiseline kratkog lanca su od velike važnosti u opštem metabolizmu i sve do n=3one se ne mogu smatrati lipidima, budući da je važna njihova rastvorljivost u vodi. Najjednostavniji od ovih intermedijera je oksalna kiselina (n=0), ostali su malonska (n=1), sukcinatna (n=2) i glutarna (n=3) kiselina. Drugi lipidni članovi grupe, koja je nađena u prirodnim proizvodima ili je proizvod sinteze ima "n:' vrednost od 4 sve do 21. Njihovi primeri su: adipinska kiselina (n=4), pimelinska kiselina (n=5), suberinska kiselina (n=6), azelinska kiselina (n=7), sebacinska kiselina (n=8), brazilna kiselina (n=11) i tapsinska kiselina (n=14).
Riboza i deoksiriboza:
Riboza i deoksiriboza su pentoze. Zbog svoje strukturne sličnosti sa furanom, riboza se, takođe, naziva ribofuranoza. Jedina strukturna razlika između riboze i deoksiriboze jeste nedostatak hidroksi grupe na položaju 2'C heterocikličnog prstena. Slika 2 prikazuje strukture riboze i deoksiriboze.
Nukleozidi i nukleotidi:
Ovo su jedinjenja u kojima je purinska ili pirimidinska baza kovalentno vezana na šećer. Ukoliko je baza vezana na ribozu, rezultat je ribonukleozid (baza + šećer = nukleozid), a ako je vezana na deoksiribozu, onda je nukleozid deoksiribonukleozid. U deoksiribozi OH-grupa na 2'C je zamenjena sa vodonikom, tako da postaje deoksi.
Vezivanje između baze i šećera uključuje 1'C OH-grupu šećera i N9 azot purina ili N1 pirimidina u N-beta-glikozidnom vezivanju. Nukleozidi, koji sadrže deoksiribozu imaju isti tip glikozidne veze.
Slika 2 prikazuje tri purinske baze uracil, citozin i timin.
Da bi se razlikovalo brojno označavanje prstena šećera i brojevna oznaka baze, prednost imaju brojevi šećera, npr. 3',5\ Zato se oznaka 5' odnosi na 5'C prstena šećera.
Ovo su fosfatni estri nukleozida i prilično su jake kiseline. Fosforna kiselina se uvek esterifikuje sa šećernom grupom (baza + šećer + fosfat = nukleotid). Fosforna kiselina može biti locirana na 2', 3' ili 5'C šećernog ostatka. Međutim, prirodni ribonukleotidi i deoksiribonukleotidi imaju fosfornu kiselinu na 5'C položaju.
Fosforna kiselina se može podvrći daljoj fosforilaciji da bi se proizveli difosfati i trifosfati, npr. ADP i ATP. Tako za svaki nukleotid monofosfat postoji, takođe, nukleotid difosfat i nukleotid trifosfat. Di i tri nukleotidi ne postoje u DNK ili RNK, samo monofosfat nukleotidi. Di i trifosfat nukleotidi postoje u prirodi i imaju veoma značajne uloge u mnogim aspektima biohemijskog metabolizma.
Cilj ovog pronalaska je da se obezbede nova jedinjenja i nove kombinacije lekova, koje se mogu koristiti u profilaksi i/ili lečenju različitih bolesti i poremećaja, koji uključuju dijabetes melitus tipa I i tip II, upalu, kancer, nekrozu, čireve želuca, neurodegenerativne bolesti (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest), neuropatijske bolesti, neuropatijski bol i polineuropatiju, bolesti perifernih i/ili centralnih nerava, degradaciju perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanje teškim metalima, ishemijske bolesti i ishemijsku bolest srca, bolesti jetre i disfunkciju jetre, alergije, kardiovaskularne bolesti, infekciju Chlamidijom pneumoniae i retrovirusne infekcije (HIV, AIDS), zajedno sa metodama za lečenje navedenog i farmaceutskim smešama, koje se koriste u okviru navedenih metoda.
Ovaj cilj je razjašnjen izlaganjem nezavisnih patentnih zahteva. Dalje pogodne karakteristike, aspekti i detalji pronalaska očigledni su iz zavisnih patentnih zahteva, opisa, primera i slika ove prijave.
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, koja imaju opštu formulu (I):
gde:
R predstavlja R"-COO:
R' predstavlja vodonik ili hidroksi grupu;
R" predstavlja lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, mono razgranati ili multi razgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski razgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika. polienski lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika. polienski razgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoinski razgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika. poliinski razgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika. lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu i jednu trogubu vezu, razgranati lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika. koji sadrži najmanje jednu dvogubu i jednu trogubu vezu, razgranati ili nerazgranati i/ili zasićeni ili nezasićeni lanac alkila sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži hidroksi grupu ili tiol grupu, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja sa opštom formulom (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju izvanrednu aktivnost prema različitim bolestima i poremećajima i zato su korisni kao farmaceutski aktivni agensi.
Jedinjenja u skladu sa formulom (I) mogu se sintetisati polazeći od nukleozida ili deoksinukleozida, sa zaštićenom hidroksi grupom. Kao zaštitne grupe za dve hidroksi grupe nukleozida na položajima 3 i 4, koriste se obično acetali, a poželjno ketali. Kao zaštitne grupe za hidroksi grupu deoksinukleozida na položaju 3 poželjno se koriste OH-zaštitne grupe za sekundarne alkohole, koje su osetljive na kiselinu. Ovi nukleozidi ili deoksinukleozidi sa zaštićenom OH grupom koriste se kao polazni materijal i reaguju sa karboksilnom kiselinom, halogenidom karboksilne kiseline, cijanidom karboksilne kiseline, azidom karboksilne kiseline i/ili anhidridom karboksilne kiseline. U slučaju kada se koristi ne-aktivirana karbbksilna kiselina, potrebni su reagensi, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), da bi se potpomoglo obrazovanje estra.
U slučaju kada se koristi hlorid, bromid. cijanid ili azid karboksilne kiseline, reakcionoj smeši se može dodati baza, poželjno organska baza, kao što je piridin, dimetil aminopiridin (DMAP), trietilamin, imidazol itd.
Obično se koriste ekvimolame količine (deoksi)nukleozida i karboksilne kiseline ili derivata karboksilne kiseline (halogenidi karboksilne kiseline, - cijanidi, -azidi, -anhidridi) u ovom postupku, ali se, isto tako, može koristiti veliki višak jednog reaktanta. Poželjni rastvarači obuhvataju polarne neprotonske rastvarače, kao što je dihlorometan, hloroform, DMF ili etri (THF, dioksan, dietiletar, TBDME, itd.).
U poslednjem koraku postupka, zaštitna OH grupa se ukloni, poželjno, pod blagim kiselim uslovima, opciono na povišenim temperaturama između 80 i 100°. Dobre rezultate su dali rastvarači kao što je sirćetna kiselina ili mešavina vode i sirćetne kiseline ili alkoholi, kao što je metanol ili etanol. Širok spektar organskih kiselina, kao što je benzen sulfonska kiselina, limunska kiselina, metan sulfonska kiselina, oksalna kiselina itd., može se koristiti u katalitičkim koncentracijama za otcepljivanje ketala ili acetala.
Dalje, ovo se izvodi kako bi bilo pogodno da se izvedu svi reakcioni koraci u uslovima mraka. Prečišćavanje proizvoda se izvodi u skladu sa standardnim postupcima, koji su ovoj oblasti dobro poznati.
Jedinjenja pronalaska su bazna i obrazuju farmaceutski prihvatljive soli sa organskim i neorganskim kiselinama. Primeri kiselina koje su pogodne za takvo obrazovanje soli su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, oksalna kiselina, maionska kiselina, salicilna kiselina, p-aminosalicilna kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, askorbinska kiselina, maleična kiselina, sulfonska kiselina, fosforna kiselina, perhlorna kiselina, azotna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, hidroksimaleična kiselina, piruvična kiselina, fenilsirćetna kiselina, benzojeva kiselina, p-aminobenzojeva kiselina, p-hidroksibenzojeva kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, azotasta kiselina, hidroksietansulfonska kiselina, etilensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftilsulfonska kiselina, sulfanilna kiselina, kamforsulfonska kiselina, porcelanska kiselina, bademova kiselina, o-metilbademova kiselina, hidrogen-benzensulfonska kiselina, pikrinska kiselina, adipinska kiselina, d-o-toliltartarna kiselina, tartronska kiselina, a-toluenska kiselina, (o, m, p)-toluenska kiselina, naftilamin sulfonska kiselina i druge mineralne ili karboksilne kiseline, dobro poznate stručnim licima u ovoj oblasti. Soli se pripremaju spajanjem oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline, kako bi se proizvela so na konvencionalan način.
Oblici slobodne baze mogu biti regenerisani obradom soli sa pogodnim razblaženim vodenim rastvorom baze, kao što je razblaženi vodeni natrijum hidroksid, kalijum karbonat, amonijak i natrijum bikarbonat. Oblici slobodne baze se razlikuju od njihovih odgovarajućih oblika soli, donekle u određenim fizičkim karakteristikama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali soli su inače ekvivalentne sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze za potrebe ovog pronalaska.
Jedinjenja pronalaska sa opštom formulom (I) pokazuju, takođe, kisele karakteristike, zbog uracilnog dela, i, pored toga, u zavisnosti od reagenasa, koji se koriste za obrazovanje estra, npr. u slučaju kada se koristi dikarboksilna kiselina za obrazovanje estra, prisutne su dalje kisele grupe, i jedinjenja pronalaska su u stanju da obrazuju soli, takođe, sa organskim ili neorganskim bazama. Zato, primera radi, ako se u molekulu nalaze supstituenti karboksilne kiseline, soli se mogu obrazovati sa neorganskim, kao i organskim bazama, kao što je, na primer, NaOH, KOH, NH4OH, tetraalkilamonijum hidroksid i slično.
Zato, pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju soli, koje se obrazuju dodavanjem baza, i koje se formiraju sa organskim ili neorganskim bazama. Joni obrazovani iz soli, koji se dobijaju iz takvih baza, mogu biti joni metala, npr., aluminijuma, joni alkalnih metala, kao što je natrijum ili kalijum, joni zemno-alkalnih metala, kao što je kalcijum ili magnezijum, ili joni soli amina. od kojih su brojni poznati za potrebe ovog pronalaska. Primeri obuhvataju alkalne ili zemno-alkalne hidrokside, alkalne ili zemno-alkalne alkokside, alkalne ili zemno-alkalne karbonate ili bikarbonate i/ili organske baze, kao što su, npr., amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, kao npr., etanolamin, glukamin, N-metil i N,N-dimetilglukamin, arilalkilamini, kao što su dibenzilamin i N,N-dibenziletilendiamin, niži alkilamini, kao što je metilamin, t-butilamin, prokain, niži alkilpiperidini, kao što je N-etilpiperidin, cikloalkilamini, kao što je cikloheksilamin ili dicikloheksilamin, morfolin, 1-adamantilamin, benzatin ili soli, dobijene iz aminokiselina, kao što su arginin, lizin, ornitin ili amida aminokiselina, koje su prirodno neutralne ili kisele. Fiziološki prihvatljive soli, kao što su soli natrijuma ili kalijuma i soli aminokiselina, mogu se medicinski koristiti, kao što je opisano ispod, i one su poželjne.
Jedinjenja ovog pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli korisne su u profilaksi i/ili tečenju dijabetesa melitusa tipa I i tipa II, upale, raka, nekroze, čireva želuca, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernih i/ili centralnih nerava, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijskih bolesti i ishemijske bolest srca, bolesti jetre i disfunkcije jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, infekcije Chlamidijom pneumoniae, depresije, gojaznosti, sloga, bola, astme i retrovirusnih infekcija (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije.
Dalje, jedinjenja sa opštom formulom (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za proizvodnju farmaceutske formulacije, koja je korisna kao stimulativni lek i/ili za profilaksu i/ili lečenje dijabetesa melitusa tipa I i tipa II, zapaljenja, raka, nekroze, čireva želuca, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernih i/ili centralnih nerava, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijskih bolesti i ishemijske bolest srca, bolesti jetre i disfunkcije jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, infekcije Chlamidijom pneumoniae, depresije, gojaznosti, šloga, bola i retrovirusnih infekcija (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije.
Pored toga, jedinjenja pronalaska su korisna kao stimulativni lekovi ili stimulansi. Kao što je ovde korišćen, izraz "stimulativni lek" ili "stimulans" se odnosi na farmaceutski aktivna jedinjenja. koja povremeno povećavaju brzinu telesnih funkcija. Temeljni farmakološki efekat stimulativnih lekova jeste da stimulišu centralni nervni sistem i periferni sistem organizma. Neki stimulansi deluju samo na specifični organ, kao što je srce, pluća, mozak ili nervni sistem. Stimulansi sadrže supstance, kao što je amineptin, amifenazol, amfetamini, bromantan, kafein. karfedon, kokain, efedrini, fenkamfamin, mezokarb, pentilentetrazol, pipradol, salbutamol, salmeterol, terbutalin i srodne supstance. Stimulansi, koji deluju na centralni nervni sistem sadrže metkation, tenamfetamin, MDMA, amfetamin, metamfetamin, fenetilin, metilfenidat, fenmetrazin, amfepramon, mezokarb, pemolin, fentermin i slično.
Stimulansi tipa amfetamina mogu se upotrebiti za lečenje poremećaja nedostatka pažnje, narkolepsije i gojaznosti. Pored te upotrebe stimulanasa, glavne terapeutske primene ovih psihoaktivnih stimulativnih lekova su anksioznost, depresija, epilepsija, psihoza i poremećaji spavanja.
Kao što je ovde korišćen:izraz "stimulisanje organizma" odnosi se na efekat jedinjenja pronalaska u skladu sa formulom (I) na specifične organe i posebno na centralni nervni sistem, što izaziva sličan terapeutski efekat, kao onaj koji se postiže upotrebom stimulanasa iz ove oblasti, kao što je prethodno razmotreno. Zato, jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljena za lečenje poremećaja nedostatka pažnje, narkolepsije, gojaznosti, anksioznosti, depresije, epilepsije, prevenciju psihoze i prevazilaženje zamaranja, lečenje astme i poremećaja spavanja, i mogu zameniti uobičajeni stimulans.
Uridinska i deoksiuridinska jedinjenja pronalaska sa opštom formulom (I) sadrže estre karboksilne kiseline, koji su dobijeni iz odgovarajuće masne kiseline, na položaju 5'C riboznog ili deoksiriboznog dela. Lanac alkila navedene masne kiseline sadrži 8 do 30 atoma ugljenika. Poželjni su oni lanci alkila, koji imaju 8 ili 10 do 24 atoma ugljenika, poželjniji oni, koji imaju 14 do 22 atoma ugljenika, još poželjniji lanci ca 18 do 22 atoma ugljenika, a najpoželjniji oni sa 18, 20 ili 22 atoma ugljenika.
Zato su poželjna ona jedinjenja pronalaska, gde R" predstavlja alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, mono-razgranati ili multi-razgranati lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, monoenski lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, monoenski razgranati lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, polienski lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, polienski razgranati lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, monoinski razgranati lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, poliinski lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, poliinski razgranati lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati i/ili zasićeni ili nezasićeni lanac alkila sa 8 do 24 atoma ugljenika, koji sadrži hidroksi grupu ili tiol grupu, a još poželjnija su jedinjenja gde R" predstavlja monoenski lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, monoenski razgranati lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, polienski lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, polienski razgranati lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati lanac alkila sa 8 do 20 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, monoinski • razgranati lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, poliinski lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika, poliinski razgranati lanac alkila sa 10 do 24 atoma ugljenika.
Takođe su poželjni lanci ugljenika sa parnim brojem atoma ugljenika.
Pogodne masne kiseline, koje se mogu u potrebiti za obrazovanje karboksilnih estara izložene su u odlomku opisa pod nazivom Masne kiseline, posebno u tabelama 1, 2, 3 i 4 ove prijave.
Karboksilne kiseline dugog lanca, kao što su navedene u Tabeli 1, razgranate ili višestruko razgranate karboksilne kiseline, kao izopalmitinska kiselina, pristanska kiselina ili futanska kiselina i monoenske kiseline, kao što su kratko prikazane u Tabeli 2, koje mogu biti upotrebljene za sintezu, predstavljaju jedinjenja pronalaska sa opštom formulom (I). Poželjna je upotreba acetilenskih kiselina, kao što je prikazano u Tabeli 4 i kiselina, koje nose hidroksi grupu, kao što je cerebronska kiselina, hidroksinervonska kiselina, ricinolna kiselina i leskverolna kiselina. Još poželjnije su nezasićene karboksilne kiseline. Primeri najuobičajnijih nezasićenih karboksilnih kiselina dati su u Tabeli 3 opisa. Dalji primeri su eleostearinska kiselina, katalpinska kiselina, kalendinska kiselina, dokozaheptadekanska kiselina, taksolna kiselina, pinolenska kiselina, skiadonska kiselina i retinoična kiselina.
Takođe su poželjne karboksilne kiseline, koje sadrže karbociklični ili heterociklični prsten. Primeri kiselina koje sadrže prsten su 11,12-metilenoktadekanska kiselina, 9,10-metilenheksadekanska kiselina, koronarna kiselina, takođe, poznata kao tioktinska kiselina ili njene redukovane forme, dihidroliponska kiselina, koja je, takođe, poznata kao 6,8-ditian oktanska kiselina.
Među nezasićenim karboksilnim kiselinama, koje sadrže prsten, poželjnije su linoleinska kiselina, y-linolenska kiselina, dihomo-v-linolenska kiselina, arahidonska kiselina, 7,10,13,16-dokozatetraenska kiselina, 4,7,10,13,16-dokozapentaenska kiselina, a-linolenska kiselina, stearidonska kiselina, 8,11,14,17-eikozatetraenska kiselina, EPA, DPA, DHA, medna kiselina, (f?,S>liponska kiselina, (S>liponska kiselina, (/^-liponska kiselina, eleostearinska kiselina, katalpinska kiselina, kalendinska kiselina, dokozaheptadekanska kiselina, taksolna kiselina, pinolenska kiselina, skiadonska kiselina i retinska kiselina.
Najpoželjnije su sledeće karboksilne kiseline: v-linolenska, a-linolenska, EPA, DHA, (/?.S)-liponska kiselina, (S)-liponska kiselina i (/^-liponska kiselina.
Zato su poželjna jedinjenja ovog pronalaska gde R" predstavlja dodekanil, heksadekanil, oktadekanil, eikozanil, dokozanil, tetrakozanil, cis-9-tetradecenil, cis-9-heksadecenil, cis-6-oktadecenil, cis-9-oktadecenil, cis-11-oktadecenil, cis-9-eikozenil, cis-11-eikozenil, cis-13-dokozenil, cis-15-tetrakozenil, 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil. 8,11,14-eikozatrienil, 5,8,11,14-eikozatetraenii, 7,10,13,16-dokozatetraenii, 4,7,10,13,16-dokozapentaenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-eikozatetraenil, 5,8,11,14,17-eikozapentaeniI, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10.13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8,11-eikozatrienil, 1,2-ditiolan-3-pentanil, 6,8-ditian oktanil, dokozaheptadekanil, eleostearil, kalendil, katalpil, taksoleil, pinoienil, skiadonil, retinil, 14-metilpentadekanil, pristanil, fitanil, 11,12-metilenoktadekanil, 9,10-metilenheksadekanil, 9,10-epoksistearil, 9,10-epoksioktadec-12-enil, 6-oktadecinil, t11-oktadecen-9-inil, 9-oktadecinil, 6-oktadecen-9-inil, t10-heptadecen-8-inil, 9-oktadecen-12-inil, t7,t11-oktadekadien-9-inil, t8,710-oktadekadien-12-inil, 5,8,11,14-eikozatetrainil, 2-hidroksitetrakozanil, 2-hidroksi-15-tetrakozenil. 12-hidroksi-9-oktadecenil i 14-hidroksi-11 -eikozenil.
Poželjnija su ona jedinjenja pronalaska, gde R" predstavlja 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil, 8.11,14-eikozatrienil, 5.8,11,14-eikozatetraenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-eikozatetraenil. 5,8,11,14,17-eikozapentaenil, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10.13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8,11-eikozatrienil, 1,2-ditiolan-3-pentanil i 6,8-ditian oktanil.
Najpoželjnija su sledeća jedinjenja sa opštom formulom (I):
Jedinjenje 1: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/-/-pirimidin-1-il)-3',4'-dihidroksi- tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2'/?,3'S,47?,5'/7)-oktadeka-6,9,12-trienske kiseline,
Jedinjenje 2: 5'-(2.4-diokso-3,4-dihidro-2^pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'/7,3'S,4'<y>9,5'/T)oktadeka-9,12.15-trienske kiseline.
Jedinjenje 3: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2Mpirimidin-1 -ir)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-iimetil estar(2'/£?,3'5>4'/7,5'/i)-ikoza-5,8,11,14,17-pentaenske kiseline,
Jedinjenje 4: 5!-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2Afpirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'/?,3'S,4'/?,5'/T)-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenske kiseline,
Jedinjenje 5: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2f/-pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2'/?,3'S,4'/?,5,/cj)-5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline,
Jedinjenje S5: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2Mpirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar( 2' R3S, 3' S, 4' R, 5' R)- 5-[1.2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline.
Jedinjenje R5: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2A/-pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar{ 2' R, 3R, 3' SA' ?=!, 5' R)- 5-[1.2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline,
Jedinjenje 5'; 5!-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2Mpirimidin-1-i!)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2'/7,3'S,4'/?,5'/<c>j)-6,8-dimerkapto-oktanske kiseline, i
farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja pronalaska sa opštom formulom (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli primenjuju se u dozi, koja odgovara efektivnoj koncentraciji u rasponu od 1-10000 mg, poželjno u rasponu od 1-5000 mg, još poželjnije u rasponu od 10-1000 mg, a najpoželjnije u rasponu od 100-800 mg.
Drugo poželjno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na kombinaciju najmanje jednog jedinjenja sa opštom formulom (I) i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli sa drugim terapeutskim lekovima, agensima ili jedinjenjima. Navedna dodatna terapeutska jedinjenja odabrana su iz grupe, koja se sastoji od vitamina i anti-retrovirusnih lekova. Pogodni vitamini su vitamin A, B1, B2, B6, B12, C, E i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na metodu za prevenciju i/ili lečenje dijabtetesa melitusa tipa I i tipa II, zapaljenja, raka, nekroze, čireva želuca, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernih i/ili centralnih nerava, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijskih bolesti i ishemijske bolest srca, bolesti jetre i disfunkcije jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, infekcije Chlamidijom pneumoniae, depresije, gojaznosti, šloga, bola, astme i retrovirusnih infekcija (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije, kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata primenu navedenom sisaru one količine najmanje jednog jedinjenja sa opštom formulom (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju bolesti. Takođe je izložena metoda za stimulisanje organizma, posebno specifičnih organa i/ili centralnog nervnog sistema sisara, posebno čoveka, koja uključuje korak primene navedenom sisaru one količine najmanje jednog jedinjenja pronalaska i/ili njihove soli, koja je efektivna u stimulisanju telesnih funkcija navedenog sisara.
Zato se u okviru navedne metode poželjno koriste uridinska ili deoksiuridinska jedinjenja pronalaska, gde R" predstavlja dodekanil, heksadekanil, oktadekanil, eikozanii, dokozanil, tetrakozanil, cis-9-tetradecenil. cis-9-heksadecenil, cis-6-oktadecenil, cis-9-oktadecenil, cis-11-oktadecenil, cis-9-eikozenil, cis-11-eikozenil, cis-13-dokozenil, cis-15-tetrakozenil, 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil, 8,11,14-eikozatrienil, 5,8,11,14-eikozatetraenil, 7,10,13,16-dokozatetraenil, 4,7,10,13,16-dokozapentaenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-eikozatetraenil, 5,8,11,14,17-eikozapentaenil, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8,11-eikozatrienil, 1,2-ditiolan-3-pentanil, 6,8-ditian oktanil, dokozaheptadekanil, eleostearil, kalendil, katalpil, taksoleil, pinolenil, skiadonil, retinil, 14-metil pentadekanil, pristanil, fitanil, 11,12-metilenoktadekanil, 9,10-metilenheksadekanil, 9,10-epoksistearil, 9,10-epoksioktadec-12-enil, 6-oktadecinil, t11-oktadecen-9-inil, 9-oktadecinii, 6-oktadecen-9-inil, t10-heptadecen-8-inil, 9-oktadecen-12-inil, t7,t11-oktadekadien-9-inil, t8,710-oktadekadien-12-inil, 5,8,11,14-eikozatetrainil, 2-hidroksitetrakozanil, 2-hidroksi-15-tetrakozenil, 12-hidroksi-9-oktadecenil i 14-hidroksi-11 -eikozenil.
Poželjnija su ona jedinjenja, gde R" predstavlja 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil, 8,11,14-eikozatrienil, 5,8.11,14-eikozatetraenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-eikozatetraenil, 5,8,11,14,17-eikozapentaenil, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8.11-eikozatrienil, 1,2-ditiolan-3-pentanil i 6,8-ditian oktanil.
U okviru navedenog metoda najpoželjnija su sledeća jedinjenja:
Jedinjenje 1: 5'-(2?4-diokso-3,4-dihidro-2/^pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi- tetrahidrofuran-2'-ilmetii estar(2' R, 3' SA'' F?, 5' R)-oktadeka-6,9,12-trienske kiseline,
Jedinjenje 2: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2A/-pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2,/?,3'5,4'</>?,5'</>i)-oktade ka-9,12,15-trienske kiseli ne,
Jedinjenje 3: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2A/-pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrah id rof u ran -2 '-i I meti I estar (2'ff,3'S,4'/?,5'/T)-ikoza-5,8,11,14,17-pentaenske kiseline,
Jedinjenje 4: S'^^-diokso-S^-dihidro^AZ-pirimidin-l -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2<W>,3'5,4'/<7>,5'</>:i)-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenske kiseline,
Jedinjenje 5: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2Mpirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2'/7,3'S',4'/?,5,/t)-5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline,
Jedinjenje S5: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/^pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2,/?,35,3'5,4'/?,5'/t)-5-[1.2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline,
Jedinjenje R5: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/^pirimidin-1 -il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2,/<£>?,3/?,3'5,4'/?,5'^)-5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline,
Jedinjenje 5': 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/^pirimidin-1 -il)-<3>\4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetii estar(2'/c7,3'5,4'/c?!5'/ci)-6,8-dimerkapto-oktanske kiseline, i
farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U okviru navedene metode pronalaska, jedinjenja sa opštom formulom (I) primenjuju se u dozi koja odgovara efektivnoj koncentraciji u rasponu od 1-10000 mg, poželjno u rasponu od 1-5000 mg, još poželjnije u rasponu od 10-1000 mg, a najpoželjnije u rasponu od 100-800 mg.
Dalje, takođe je pogodna primena najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u kombinaciji sa drugim terapeutskim lekovima, agensima ili jedinjenjima. Navedna dodatna terapeutska jedinjenja odabrana su iz grupe, koja se sastoji od vitamina i anti-retrovirusnih lekova. Pogodni vitamini su vitamin A, B1, B2, B6, B12, C, E i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje sa opštom formulom (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent, adjuvans i/ili razblaživače. Navedena farmaceutska smeša može dalje sadržavati dodatna terapeutski aktivna jedinjenja, koja se mogu odabrati iz grupe, koja se sastoji od vitamina i anti-retrovirusnih lekova. Posebno vitamini, kao vitamin A, B1, B2, B6, B12, C, E i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti dalje dodati.
Jedinjenja sa opštom formulom (I) i, takođe, kombinacije lekova ovog pronalaska, isto tako se mogu primeniti u formi njihovih farmaceutski aktivnih soli, opciono koristeći suštinski netoksičan farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijente, adjuvanse ili razblaživače. Lekovi ovog pronalaska pripremaju se u konvencionalnom čvrstom ili tečnom nosaču ili razblaživaču i konvencionalnom farmaceutski-izrađenom adjuvantu u pogodnom doznom nivou na poznati način. Poželjni preparati i formulacije su u primenjivoj formi, koja je pogodna za oralnu primenu. Ove primenjive forme, na primer, uključuju, pilule, tablete, film tablete, presvučene tablete, kapsule, praškove i depoe. Takođe su moguće i druge primenjive forme osim oralnih. Uridinska i deoksiuridinska jedinjenja pronalaska ili farmaceutski preparati i formulacije koje sadrže navedena jedinjenja mogu se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući, ali neograničavajući, injekcije (intravenske, intraperitonealne, intramuskularne, subkutane) putem apsorpcije preko epitelnih ili mukokutanih vlakana (oralna mukoza, rektalna i vaginalna epitelna vlakna, nazofaringealna mukoza, intestinalna mukoza): oralno, rektalno, transdermalno, površinski, intradermalno, intragastralno, intrakutano, intravaginalno, intravazalno, intranazalno. intrabukalno, perkutano, sublingvalno ili inhalacijom ili na bilo koji drugi način, raspoloživ u okviru farmaceutske struke.
U okviru izloženih metoda, farmaceutske smeše ovog pronalaska, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska sa opštom formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivni sastojak, uglavnom će biti primenjene u smeši sa pogodnim nosećim materijalima, pogodno odabranim, s obzirom na nameravani oblik primene. tj. oralne tablete, kapsule (ili čvrsto-punjene, polu-čvrsto punjene ili sa tečnim punjenjem), praškovi za pravljenje, oralni gelovi, eliksiri, disperzivne granule, sirupi, suspenzije i slično, a u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom. Na primer, za oralnu primenu u formi tableta ili kapsula, aktivni sastojak se može kombinovati sa bilo kojim oralnim ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što je laktoza, škrob, saharoza, celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, talk, manitol, etili alkohol (tečni oblici) i slično. Pored toga, kada je to poželjno ili potrebno, u smešu se, takođe, mogu uključiti pogodni vezujući agensi, lubrikanti, dezintegrišući agensi i agensi za boju. Praškovi i tablete mogu sadržati od oko 5 do oko 95 procenata smeše pronalaska.
Pogodni vezujući agensi obuhvataju škrob, želatin, prirodne šećere, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetske lepke, kao što su akacija, natrijum alginat, karboksimetil-celuloza, polietilen glikoi i voskovi. Među lubrikantima, za upotrebu u ovim doznim formama, mogu se pomenuti borna kiselina, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegratori uključuju škrob, metilcelulozu, gvar lepak i slično. Kada je to pogodno, takođe se mogu uključiti agensi za zaslađivanje i ukus i konzervansi. Neki od prethodno navedenih izraza, to jest dezintegratori, razblaživači, lubrikanti, vezujući agensi i slično, razmatrani su detaljnije u nastavku.
Pored toga, smeše ovog pronalaska mogu biti formulisane u formi trajnog oslobađanja, kako bi se obezbedilo oslobađanje sa kontrolisanom brzinom bilo jednog ili više komponenti ili aktivnih sastojaka da bi se optimizirali terapeutski efekti. Pogodne dozne forme za trajno oslobađanje uključuju presvučene tablete, koje sadrže omotače sa različitim brzinama razlaganja ili polimerne matrice sa kontrolisanim oslobađanjem, koje su impregnisane aktivnim komponentama i oblikovane u formu tableta ili kapsula koje sadrže takve impregnisane ili inkapsulirane porozne polimerne matrice.
Tečni oblici preparata uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primer mogu se pomenuti voda ili rastvori vodenog-propilen glikola za parenteralne injekcije ili dodatak zaslađivača i opacifera za oralne rastvore, suspenzije i emulzije. Tečni oblici preparata mogu, takođe, uključiti rastvore za intranazalnu primenu.
Aerosolni preparati, pogodni za inhalaciju i intranazalnu primenu mogu uključiti rastvore i čvrstu masu u formi praška, koji se mogu kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je inertni kompresovani gas, npr., azot. Među načinima oralne primene, inhalacija je poželjna forma za primenu jedinjenja ovog pronalaska.
Pri izradi supozitorija, prvo se rastopi vosak niske tačke topljenja, kao što je mešavina glicerida masne kiseline, kao što je kakao buter, a aktivni sastojak se homogeno rasprši unutar njega mešanjem ili sličnim miksovanjem. Rastopljena homogena smeša se zatim puni u pogodne kalupe određenih dimenzija, ostavi se da se ohladi i pri tom očvrsne.
Takođe su obuhvaćeni čvrsti oblici preparata, koji su predviđeni da se izmene, kratko pre upotrebe, u tečne forme preparata, ili za oralnu ili za parenteralnu primenu. Takve tečne forme uključuju rastvore, suspenzije i emulzije.
Uridinska i deoksiuridinska jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, biti preparati, koji se mogu osloboditi transdermalno. Transdermalne smeše mogu imati oblik krema, losiona, aerosola i/ili emulzija i mogu biti uključene u transdermalni flaster tipa matrice ili rezervoara, kao što je to uobičajeno u struci za ove namene.
Izraz kapsula odnosi se na specijalnu ambalažu ili omotač, izrađen od metil celuloze, polivinil alkohola ili denaturisanih želatina ili škroba za obuhvatanje ili držanje smeša, koje sadrže aktivne sastojke. Kapsule jakog omotača obično su izrađene od mešavina relativno jake strukture gela i želatina svinjske kože. Same kapsule mogu sadržati male količine boja, nepropustljivih agenasa, plasticizera i konzervanasa.
Tableta označava kompresovanu ili oblikovanu čvrstu doznu formu, koja sadrži aktivni sastojak sa pogodnim razblaživačima. Tableta može biti pripremljena kompresijom smeša ili granulacija, koje su dobijene vlažnim granulisanjem, suvim granulisanjem ili povezivanjem, koje je dobro poznato licu, stručnom u ovoj oblasti.
Izraz oralni gelovi odnosi se na aktivne sastojke koji su raspršeni ili su rastvorljivi u hidrofilnom polu-čvrstom matriksu.
Praškovi za pravljenje, odnose se na praskaste mešavine, koje sadrže aktivne sastojke i pogodne razblaživače koji mogu biti suspendovani u vodi ili sokovima.
Pogodni razblaživači su supstance, koje uglavnom sačinjavaju glavni deo smeše ili dozne forme. Pogodni razblaživači uključuju šećere, kao što su laktoza, saharoza, manitol i sorbitol, škrobove, dobijene iz pšenice, kukuruzne pirinča i krompira, i celuloze, kao što je mikrokristalna celuloza. Količina razblaživača u smeši može varirati od oko 5 do oko 95% u odnosu na težinu ukupne smeše, poželjno od 25 do oko 75%, još poželjnije od oko 30 do oko 60% po težini, a najpoželjnije od oko 40 do 50% po težini.
Izraz dezintegratori odnosi se na materijale, koji su dodati smešama da bi pomogli zasebno izdvajanje (dezintegraciju) i oslobađanje lekova. Pogodni dezintegratori uključuju škrobove, modifikovane "u hladnoj vodi rastvorljive'' škrobove, kao što su natrijum karboksimetil škrob, prirodni i sintetski lepci, kao što su seme lažne akacije, karaja, guar, tragakanta i agar, derivate celuloze, kao što su metilceluloza i natrijum karboksimetilcel.uloza, mikrokristalne celuloze i unakrsno-vezane mikrokristalne celuloze, kao što je natrijum kroskarmeloza, alginati, kao što su alginska kiselina i natrijum alginat, gline, kao što su bentoniti i penušave mešavine. Količina dezmtegranta u smeši može varirati od oko 1 do oko 40%, po težini smeše, poželjno 2 do oko 30% po težini smeše, još poželjnije od oko 3 do 20% po težini smeše, a najpoželjnije od oko 5 do oko 10% po težini.
Vezujući agensi predstavljaju supstance, koje vežu ili "slepljuju" zajedno praškove i čine ih spojivim obrazovanjem granuia, koje služe kao "adheziv" u formulaciji. Vezujući agensi daju kohezivnu snagu, koja je već raspoloživa u razblaživaču ili agensu za masu. Pogodni vezujući agensi uključuju šećere, kao što je saharoza, škrobove, dobijene iz pšenice, kukuruzne riže i krompira: prirodne lepke, kao što su akacija, želatin i tragakant; derivate morskog rastinja, kao što su alginska kiselina, natrijum alginat i amonijum kalcijum alginat; celulozne materijale, kao što su metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i hidroksipropil-metilceluloza; polivinilpirolidon i neorganske materije, kao što je magnezijum aluminijum silikat. Količina vezujućeg agensa u smeši može varirati od oko 1 do 30% po težini smeše, poželjno od oko 2 do oko 20% po težini smeše, poželjnije od oko 3 do oko 10% po težini, a još poželjnije od oko 3 do oko 6% po težini.
Izraz lubrikant odnosi se na supstancu, koja se dodaje doznom obliku da bi se omogućilo tableti, granulama, itd., da se posle kompresovanja oslobode iz kalupa ili matrice smanjujući trenje ili habanje. Pogodni lubrikanti uključuju metalne stearate, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat ili kalijum stearat: stearinsku kiselinu; voskove visoke tačke topljenja i lubrikante rastvorljive u vodi, kao što su natrijum hlorid, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum oleat, polietilen glikoli i dl-leucin. Lubrikanti se uglavnom dodaju u poslednjem koraku pre kompresovanje, budući da oni moraju biti prisutni na površini granula i između njih i delova prese za tablete. Količina lubrikanta u smeši može varirati u rasponu od oko 0.05 do oko 15% po težini smeše, poželjno 0.2 do oko 5% po težini smeše, poželjnije od oko 0.3 do oko 3%, a najpoželjnije od oko 0.3 do oko 1.5% po težini smeše.
Agensi za klizanje su materijali koji sprečavaju grudvanje i poboljšavaju karakteristike protoka granulacija, tako da je protok polagan i jednoličan. Pogodni agensi za klizanje uključuju silikon dioksid i talk. Količina agensa za klizanje u smeši može varirati u rasponu od oko 0.01 do 10% po težini smeše, poželjno 0.1 do oko 7% po težini ukupne smeše, poželjnije od oko 0.2 do 5%, po težini, a najpoželjnije od oko 0.5 do oko 2% po težini.
Agensi za boju su ekscipijenti, koji omogućavaju bojenje smeše ili doznog oblika. Takvi ekscipijenti mogu obuhvatiti stepene boje za hranu i stepene boje za hranu, koje su adsorbovane na pogodne adsorbente, kao što je glina ili aluminijum oksid. Količina agensa za boju može varirati u rasponu od oko 0.01 do 10% po težini smeše, poželjno od oko 0.05 do 6% po težini, poželjnije od oko 0.1 do oko 4% po težini smeše, a najpoželjnije od oko 0.1 do oko 1%.
Tehnike za formulisanje i primenu pronalazačkih jedinjenja ovog pronalaska mogu se naći u "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton PA. Pogodne smeše, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti rastvori jedinjenja u pogodnom tečnom farmaceutskom nosaču ili bilo koja druga formulacija, kao što su tablete, pilule, film tablete, presvučene tablete, dražeje, kapsule, prašci i depoi, gelovi, sirupi, žitke smeše, suspenzije, emulzije i slično.
Toksičnost i terapeutska efikasnost pronalazačkih jedinjenja može se odrediti standardnim farmaceutskim, farmakološkim i toksikološkim postupcima u kulturama ćelija ili eksperimentima na životinjama za utvrđivanje LD50(doza koja je letalna za 50% populacije) i ED50(doza koja je terapeutski efektivna u 50% populacije). Dozni odnos između toksičnog i terapeutskog efekta je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos između LD50i ED50. Dozaža jedinjenja poželjno se proteže unutar raspona cirkulišuće koncentracije, koje uključuju ED50 sa malo ili nimalo toksičnosti. Aktuelna količina primenjene smeše zavisiće od onoga koji se leči, njegove težine, ozbiljnosti bolesti, načina primenjivanja i suda lekara koji vrši prepisivanje.
Dalje, još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na kombinaciju lekova koji uključuju najmanje jednu masnu kiselinu i/ili alkil estar masne kiseline, izabran iz grupe, koja obuhvata: linoleinsku kiselinu, y-linolensku kiselinu, dihomo-y-linolensku kiselinu, arahidonsku kiselinu, 7,10,13,16-dokosatetraenoinsku kiselinu, 4,7,10,13,16-dokosapentaenoinsku kiselinu, ot-linolensku kiselinu, stearidonsku kiselinu, 8,11,14,17-eikosatetraenoinsku kiselinu, EPA, DPA, DHA, Mednu kiselinu, eleostearinsku kiselinu, kalendinsku kiselinu, katalpinsku kiselinu, stelaheptaenoinsku kiselinu, taksoleinsku kiselinu, pinolensku kiselinu, sciadonsku kiselinu, retinoičnu kiselinu, izopalmitinsku kiselinu, pristansku kiselinu, fitansku kiselinu, 11,12-metilenoktadekansku kiselinu, 9,10-metilenheksadekansku kiselinu, koronarnu kiselinu, (/9,^-liponsku kiselinu, (S)-liponsku kiselinu, (^-liponsku kiselinu, (ff,^-6,8-ditian oktansku kiselinu, (^-6,8-ditian oktansku kiselinu, (^-6,8-ditian oktansku kiselinu, tarirnu kiselinu, santalbinsku kiselinu, stearolinsku kiselinu, 6,9-oktadeceninsku kiselinu, pirulinsku kiselinu, crepeninsku kiselinu, heisterinsku kiselinu, t8,t10-oktadekadien-12-insku kiselinu, ETYA, cerebronsku kiselinu, hidroksinervonsku kiselinu, ricinoleinsku kiselinu, lezkverolinsku kiselinu, brazilinsku kiselinu, tapsičnu kiselinu i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili C1-C7 alkil estar linoleinske kiseline, C1-C7 alkil estar y-linolenske kiseline, C1-C7 alkil estar dihomo-y-linolenske kiseline, C1-C7 alkil estar arahidonske kiseline, C1-C7 alkil estar 7,10,13,16-dokosatetraenske kiseline, C1-C7 alkil estar 4,7,10,13,16-dokosapentaenske kiseline, C1-C7 alkil estar cc-linolenske kiseline, C1-C7 alkil estar stearidonske kiseline, C1-C7 alkil estar 8,11.14,17-eikosatetraenske kiseline, C1-C7 alkil estar EPA, C1-C7 alkil estar DPA, C1-C7 alkil estar DHA, C1-C7 alkil estar Medne kiseline, C1-C7 alkil estar eleostearinske kiseline, C1-C7 alkil estar kalendinske kiseline, C1-C7 alkil estar katalpinske kiseline, C1-C7 alkil estar stelaheptaenoinske kiseline. C1-C7 alkil estar taksoleinske kiseline, C1-C7 alkil estar pinolenske kiseline. C1-C7 alkil estar sciadonske kiseline, C1-C7 alkil estar retinoične kiseline. C1-C7 alkil estar izopalmitinske kiseline, C1-C7 alkil estar pristanske kiseline, C1-C7 alkil estar fitanske kiseline, C1-C7 alkil estar 11,12-metilenoktadekanske kiseline, C1-C7 alkil estar 9,10-metilenheksadekanske kiseline, C1-C7 alkil estar koronarne kiseline, C1-C7 alkil estar (/?.S)-liponske kiseline, C1-C7 alkil estar (5)-liponske kiseline, C1-C7 alkil estar (/^-liponske kiseline, C1-C7 alkil estar (/7,5)-5,8-ditian oktanske kiseline, C1-C7 alkil estar (/?)-6,8-ditian oktanske. kiseline, C1-C7 alkil estar (£)-6,8-ditian oktanske kiseline, C1-C7 alkil estar tarirne kiseline, C1-C7 alkil estar santalbinske kiseline, C1-C7 alkil estar stearolinske kiseline, C1-C7 alkil estar 6,9-oktadeceninske kiseline. C1-C7 alkil estar pirulinske kiseline, C1-C7 alkil estar crepeninske kiseline. C1-C7 alkil estar heisterinske kiseline, C1-C7 alkil estar C1-C7 alkil estar t8,t10-oktadekadien-12-inske kiseline, C1-C7 alkil estar ETYA, C1-C7 alkil estar cerebronske kiseline, C1-C7 alkil estar hidroksinervonske kiseline, C1-C7 alkil estar ricinoleinske kiseline, C1-C7 alkil estar lezkverolinske kiseline, C1-C7 alkil estar brazilinske kiseline, C1-C7 alkil estar tapsične kiseline, zajedno sa najmanje jednim nukleozidom i/ili nukleotidnim jedinjenjem, izabranim iz grupe, koja se sastoji od: uridina, deoksiuridina. uridin monofosfata, deoksiuridin monofosfata i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Poželjna je kombinacija uridina, deoksiuridina. uridin monofosfata ili deoksiuridin monofosfata sa linoleinskom kiselinom, y-linolenskom kiselinom, dihomo-y-linolenskom kiselinom, arahidonskom kiselinom, 7,10,13,16-dokosatetraenskom kiselinom, 4,7,10,13,16-dokosapenta-enskom kiselinom, a-linolenskom kiselinom, stearidonskom kiselinom, 8.11,14,17-eikosatetraenskom kiselinom, EPA, DPA, DHA, Mednom kiselinom,( RS)-ilponskom kiselinom,(S)-i!ponskorokiselinom, (^J-liponskomkiselinom,( H, Sj-5.8-ditian oktanskom kiselinom, (/^-6,8-ditian oktanskom kiselinom, (S)-6,8-ditian oktanskomkiselinom,eieostearinskom kiselinom, kataipinskomkiselinom, kalendinskom kiselinom, dokosahepta-dekanskom kiselinom,taksoleinskom kiselinom, pinoienskcmkiselinom,sciadonskom kiselinom,retinoičnom kiselinom i/ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i/ili C1-C7 alki! estrcm linoieinske kiseline,C1-C7alkilestrom v-linolenske kiseline, C1-C7 alkil estrom dihomo-y-linolenske kiseline, C1-C7 alkil estrom arahidonske kiseline, C1-C7 alkil estrom 7,10,13,16-dokosatetraenske kiseline, C1-C7 alki! estrom 4.7,10,13,16-dokosapentaenske kiseline. C1-C7 alkil estrom a-linolenske kiseline, C1-C7 alkil estrom stearidonske kiseline, C1-C7 alkil estrom 8.11.14,17-eikosatetraenske kiseline. C1-C7 aikil estrom EPA. C1-C7 alkil estrom DPA. C1-C7 alkil estrom DHA. C1-C7 alkil estrom Medne kiseline, C1-C7 alkil estrom (/?.S)-lipcnske kiseline. C1-C7 alki! estrom (S)-iiponske kiseline. C1-C7 aikii estrom (/j)-liponske kiseline. C1-C7 alki! estrom (/?.S)-6,8-diiian oktanske kiseline. C1-C7 alkil estrom (£)-6,8-ditian oktanske kiseline. C1-C7 alkil estrom (S)-6,8-ditian oktanske kiseline, C1-C7 alki! estrom elecstearinske kiseline, C1-C7 alki! estrom katalpinske kiseline, C1-C7 alkil estrom kalendinske kiseline. C1-C7 alkil estrom dokosaheptadekanske kiseline, C1-C7 alkil estrom takscleinske kiseline, C1-C7 alkil estrom pinolenske kiseiine, C1-C7 aikil estrom sciadonske kiseline i/ili C1-C7 aikil estrom retinoične kiseline.
Poželjinja je kombinacija leka. koja uključuje uridin. deoksiuridin, uridin monofosfat ili deoksiuridin monofosfat sa y-iinolenskom. a-linolenskom, EPA, DHA, (/?.,5)-6,8-ditian oktanskom kiselinom. (/t)-6.8-ditian oktanskom kiselinom, (^-6,8-ditian oktanskom kiselinom. (/9,5)-liponskom kiselinom, ( S)-liponskom kiselinom, (/^-liponskom kiselinom i/ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i/ili v-linolen C1-C7 alkil estrom, a-linolen C1-C7 alkil estrom, EPA C1-C7 alkil estrom, DHA C1-C7 alkil estrom, C1-C7 alkil estrom (/9,S)-6,8-ditian oktanske kiseline, C1-C7 alkil estrom (/^-6,8-ditian oktanske kiseline, C1-C7 alkil estrom (S)-6,8-ditian oktanske kiseline. C1-C7 alkil estrom (/?,S)-liponske kiseline, C1-C7 alkil estrom (S)-liponske kiseline i/ili C1-C7 alkil estrom (fi)-liponske kiseline.
Najpoželjnija je kombinacija leka (/?,S)-liponske kiseline, (S)-liponske kiseline, (/i)-liponske kiseline, (/7,5)-6,8-ditian oktanske kiseline, (/i)-6,8-ditian oktanske kiseline i/ili (S)-6,8-ditian oktanske kiseline i/ili C1-C7 alkil estar (/?,S)-liponske kiseline, C1-C7 alkil estar (5)-liponske kiseline, C1-C7 alkil estar (/?)-liponske kiseline, C1-C7 alkil estar{ RS)- 6. 8- d\\\ anoktanske kiseline, C1-C7 alkil estar (/^-6,8-ditian oktanske kiseline i/ili C1-C7 alkil estar (S)-6,8-ditian oktanske kiseline sa uridinom, deoksiuridinom, uridin monofosfatom ili deoksiuridin monofosfatom i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prikladni alkoholi za obrazovanje C1-C7 alkil estara gore pomenutih masnih kiselina su: metanol, etanol, propanol, izo-propanol, butanol, sek-butanol, terc-butanol, izo-butanol, pentanol, izo-pentanol, ciklopentanol, heksanol, cikloheksanol, heptanol.
Navedena kombinacija leka može dalje obuhvatati pogodne farmaceutski prihvatljive nosače, podloge, adjuvanse i/ili razblaživače, kao što je gore detaljno opisano.
Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu navedene kombinacije leka za profilaksu i/ili lečenje dijabetes melitusa tipa I i tipa II, upale, kancera, nekroze, želudačnih čireva, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijske bolesti i ishemijske bolesti srca, bolesti jetre i disfunkcionisanja jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, upale pluća izazvane Chlamydia-om, depresije, gojaznosti, udara, bola i infekcija retrovirusima (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije. Dalje, kombinacija leka, koja uključuje najmanje jedno jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se koristiti kao stimulišući lek, posebno za lečenje poremećaja nedostatka pažnje, narkolepsije, gojaznosti, straha, depresije, epilepsije, psihoza i poremećaja spavanja i za stimulaciju specifičnih telesnih funkcija, posebno centralnog nervnog sistema.
Navedena kombinacija leka može, takođe, biti upotrebljena za proizvodnju farmaceutske formulacije ili preparata za profilaksu i/ili lečenje dijabetes melitusa tipa I i tipa II, upale, kancera, nekroze, želudačnih čireva, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijske bolesti i ishemijske bolesti srca, bolesti jetre i disfunkcionisanja jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, upale pluća izazvane Chlamydia-om. depresije, gojaznosti, udara, bola i infekcija retrovirusima (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije. Navedena farmaceutska formulacija, koja obuhvata kombinaciju leka, takođe je korisna kao stimulans sa ciljem da leči poremećaje nedostatka pažnje, narkolepsiju, gojaznost, strah, depresiju, epilepsiju, psihoze i poremećaje spavanja i da stimuliše specifične telesne funkcije, posebno centralnog nervnog sistema.
Navedena farmaceutska formulacija ili preparat se može proizvesti u obliku prikladnom za intravenozno, intraperitonealno, intramuskularno, subkutano, oralno, rektalno, epitelijalno, intestinalno, transdermalno, površinsko, intradermalno, intragastralno, intrakutano, intravaginalno, intravazalno, intranazalno, intrabukalno, perkutano, sublingvalno ili bilo koje drugo primenjivanje. Dalje, navedena farmaceutska formulacija može, takođe, obuhvatati najmanje jedan značajno netoksičan farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu, adjuvans ili razblaživač, kao što je gore detaljno opisano.
Osmišljena kombinacija leka se primenjuje u dozi koja odgovara efektivnoj koncentraciji u opsegu od 1-15000 mg, poželjno 1-8000 mg, poželjnije 1-5000 mg, čak još poželjnije u opsegu od 10-2000 mg, najpoželjnije u opsegu od 100-1000 mg.
Drugi aspekt prednosti ovog pronalaska je usmeren na pomenutu kombinaciju leka, koja dalje obuhvata drugi terapeutski agens ili jedinjenje, gde je dalje navedeno terapeutsko jedinjenje izabrano iz grupe, koja uključuje vitamine i anti-retrovirusne lekove. Prikladni vitamini su vitamin A, B1, B2, B6, B12, C, E i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Po prvi put je, takođe, otkrivena metoda za sprečavanje i/ili lečenje dijabetes melitusa tipa I i tipa II, upale, kancera, nekroze, želudačnih čireva, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijske bolesti i ishemijske bolesti srca, bolesti jetre i disfunkcionisanja jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, upale pluća izazvane Chlamydia-om, depresije, gojaznosti, udara, bola i infekcija retrovirusima (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije, kod sisara, uključujući čoveka, a koja obuhvata primenjivanje pomenutom sisaru količine navedene kombinacije leka delotvorne u lečenju navedenih bolesti ili disfunkcija. Kao dodatak ovome, opisana je metoda za stimulisanje organizma i specifičnih telesnih funkcija pomenutog sisara, uključujući primenjivanje pomenutom sisaru količine navedene kombinacije leka delotvorne da stimuliše organizam i navedene telesne funkcije.
Ovom inventivnom metodom kombinacija lekova se primenjuje u dozi, koja odgovara efektivnoj koncentraciji u opsegu od 1-30000 mg, poželjno u opsegu od 10-20000 mg, još poželjnije u opsegu 50-15000 mg, čak još poželjnije u opsegu od 100-10000 mg i najpoželjnije u opsegu od 1000-6000 mg.
Opis slika:
Slika 1 prikazuje grupu izabranih masnih kiselina;
Slika 2 prikazuje ribozu, deoksiribozu i nukleozide uracila, citozina i timina,
baznih ostataka jedinjenja opšte formule (I);
Slika 3 prikazuje strukture šest visoko aktivnih jedinjenja opšte formule (I): Jedinjenje 1: (2'/?,3'S,4'/?,5'/T)-oktadeka-6,9.12-trienska kiselina 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/S</->pirimidin-1-il)-3\4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar,
Jedinjenje 2: (2'tf,3'S,4'tf,5'/^-oktadeka-9,12,15-trienska kiselina 5'- (2,4-diokso-3,4-dihidro-2/fpirimidin-1-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar,
Jedinjenje 3: (2'yc7,3'5,4'/?,5'/T)-ikoza-5,8,11,14,17-pentaenska kiselina 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/^pirimidin-1-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar,
Jedinjenje 4: (2'/?,<3>'S,<4>'H5'</>T)-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenska
kiselina 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2A/-pirimidin-1-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar,
Jedinjenje 5: (2'/T',3'S,4,/7,5'/c?)-5-Š1,2Ćditiolan-3-il-pentanska kiselina 5'- (2,4-diokso-3,4-dihidro-2Mpirimidin-1-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar i
Jedinjenje 5': (2'/?,3'S,4,/7,5'/i)-6,8-dimerkapto-oktanska kiselina 5'- (2,4-diokso-3,4-dihidro-2A/-pirimidin-1-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-iImetil estar.
Slika 4 prikazuje dejstvo jedinjenja 5' na koncentraciju dopamina u striatumu pacova. Štetno malonatom izazvano ispražnjavanje dopamina u striatumu pacova može se skoro sasvim kompenzovati primenom relativno niskih koncentracija jedinjenja 5';
Slika 5a prikazuje da jedinjenje 5<:>može značajno povećati koncentraciju 5-HT u supstanciji nigra pacova: Slika 5b prikazuje da jedinjenje 5' može značajno povećati nivo 5-HIAA u supstanciji nigra pacova.
Primeri
Primer 1: Opšti postupak za esterifikaciju
1 mol ekvivalent masne kiseline je rastvoren u polarnom aprotonskom rastvaraču. Poželjni rastvarači su dihlorometan, hloroform ili etri. kao što je THF. 0.1 - 2.0 mol ekvivalenta, poželjnije 0.5 do 1.2 mol ekvivalenta, dicikloheksilkarbodiimida (DCC), poželjno rastvorenog u reakcionom rastvaraču, je dodato u jednoj porciji. Posle par minuta, rastvoru je pridodat 1.0 mol ekvivalent zaštićenog nukleozida ili deoksinukleozida i posle još par minuta, dodata je katalitička ili semi-ekvimolarna količina dimetil aminopiridina (DMAP). Reakciona smeša je mešana tokom 10 do 20 sati u uslovima bez svetla. Prečišćavanje dobijenih proizvoda je izvedeno u skladu sa standardnim postupcima, dobro poznatim u oblasti struke.
Primer 2: Opšti postupak za otcepljivanje ketala
Otcepljivanje ketala se izvodi u uslovima kisele sredine. Na primer, mogu se koristiti benzilsulfonske kiseline ili druge organske kiseline, rastvorene u organskim rastvaračima. Najbolji rezultati se dobijaju sa sirćetnom kiselinom, a najbolje sa 80%-tnom sirćetnom kiselinom. Reakcija se normalno izvodi na povišenoj temperaturi, poželjno između 80°C i 100°C tokom nekoliko sati, poželjno 2 do 6 sati, zavisno od stabilnosti reaktanata. Posle neutralizacije, prečišćavanje jedinjenja u skladu sa opštom formulom (I) se izvodi u skladu sa standardnim postupcima, dobro poznatim stručnim osobama.
Primer 3: Sinteza jedinjenja 3
Korak 1: Esterifikacija
2.00 g (6.61 mmol) EPA je rastvoreno pod azotom u 10 ml dihlorometana. Dodato je 1.38 g (1.16 mmol) DCC, rastvorenog u 20 ml dihlorometana i posle 5 minuta, dodato je 1.88 g (6.61 mmol) zaštićenog uridina ketalom kako je dobijeno u koraku 1, prema primeru 5. Posle još 5 minuta, rastvoru je pridodato 25 mg DMAP. Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi u mraku. Nastali rastvor je razblažen sa 30 ml MTBE (metil terc-butil etar), filtriran i ukoncentrisan. Smeđi i uljasti ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom heksan : izopropanola (5:1) kao eluenta. Dobijeno je bezbojno ulje.
Prinos: 3.42 g (6.01 mmol, 91%)
Korak 2: Otcepljivanje ketala
3.10 g (5.45 mmol) ketalom zaštićenog jedinjenja 3 kako je dobijeno u koraku 1, je rastvoreno u 40 ml 80%-tne sirćetne kiseline i zagrevano do otprilike 95°C u toku 4.5 sata. Sirćetna kiselina je uklonjena pod
sniženim pritiskom, a ostatak ponovo rastvoren u 50 ml etil acetata, ispran zasićenim rastvorom NaHC03, dva puta slanim rastvorom, osušen nad Na2S04i ukoncentrisan. Dobija se smeđe ulje, koje se prečišćava hromatografijom na koloni, upotrebom dihlorometan : metanola (10:1) kao eluenta. Dobija se svetio žuto i visoko viskozno ulje.
Prinos: 1.52 g (2.88 mmol, 53%)
Jedinjenje 3:
MS (m/z(%)): 528 (2,37) IVT; 113 (100)
<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3):
5= 0.98 (t,3H),1.69-1.76 (m,2H), 2.05-2.16 (m,4H), 2.35-2.39 (m,2H), 2.79-2.87 (m,8H), 4.12-4.14 (m,1H), 4.25-4.32 (m,2H), 4.35-4.44 (m,2H), 5.28-5.46 (m,10H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.15 (S,1H)
,<3>C-NMR (100.6MHz; CDCI3):
5= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20, 70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63, 173.92
Jedinjenja 1 i 2 su sintetisana u skladu sa gore pomenutim postupkom u kom se EPA zamenjuje bilo sa y-linolenskom kiselinom, bilo sa a-linolenskom kiselinom. Prinosi su preko 90% za korak 1 i oko 50% za korak 2.
Primer 4: Sinteza jedinjenja 4
Korak 1: Esterifikacija
2.20 g (6.70 mmol) DHA je rastvoreno pod azotom u 20 ml dihlorometana. Dodaje se DCC, rastvoren u 20 ml dihlorometana i posle 5 minuta, doda se 1.90 g (6.69 mmol) ketalom zaštićenog uridina, kao što je dobijen u koraku 1, u primeru 5. Posle još 5 minuta u rastvor se pridodaje 40 mg DMAP. Reakcija se izvodi u mraku. Dobijeni rastvor se razblaži sa 20 ml MTBE, filtrira, ispira sa 10 ml MTBE i ukoncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, upotrebom heksan : etil acetata (2:1) kao eluenta. Dobija se bezbojno ulje.
Prinos: 3.15 g (5.30 mmol, 79%).
Korak 2: Otcepljivanje ketala
3.10 g (5.21 mmol) ketalom zaštićenog jedinjenja 4, kako je dobijeno u koraku 1, je rastvoreno u 125 ml 80%-tne sirćetne kiseline i zagrevano do otprilike 95°C. Reakcija je detektovana TLC-om ili HPLC-om. Posle dva sata na 95°C, oko 90% početnog materijala se konvertovalo u
jedinjenje 4. Sirćetna kiselina je uklonjena pod sniženim pritiskom, a ostatak se ponovo rastvori u 20 ml etil acetata, ispere zasićenim rastvorom NaHC03, dva puta slanim rastvorom, osuši nad Na2S04i ukocentriše. Dobija se smeđe ulje, koje se prečisti hromatografijom na koloni, upotrebom dihlorometan : izopropanola (10:1) kao eluenta. Dobija se svetio žuto i visoko viskozno ulje.
Prinos: 1.20 g (2.17 mmol, 42%).
Jedinjenje 4:
MS (m/z(%)): 555 (2,37) fvT; 113 (100)
<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3):
5= 0.98 (t,3H), 2.05-2.12 (m,2H), 2.40-2.45 (m,4H), 2.80-2.89 (m,1H), 3.52 (d,1H), 4.13-4.16 (m,1H), 4.25-4.32 (m,2H), 4.36-4.44 (m,2H), 5.15 (d,1H), 5.29-5.47 (m,12H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.10 (s,1H)
<13>C-NMR (100.6MHz; CDCI3):
5= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24, 70.23, 75.04, 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88. 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56, 172.61
Primer 5: Sinteza jedinjenja 5
Korak 1: Ketalizacija
27.7 g uridina se rastvori pod azotom u 250 ml anhidrovanog acetona i 11.8 g 2,2-dimetoksipropana. Posle dodavanja 0.3 ml conc. sumporne kiseline, reakciona smeša se meša oko 20 h na sobnoj temperaturi.
Tokom ovog vremena obrazuje se fini voluminozni talog. Posle filtriranja, preostali rastvor se tretira sa 2 ml trietilamina u 80 ml dihlorometana i zatim se potpuno ispira.
Prinos: 21.9 g (77.0 mmol, 68%)
Tačka topljenja: 159-160°C
Prinos se dalje može uvećati smanjivanjem zapremine acetona za oko trećinu i dodavanjem heptana, kao anti-rastvarača, kao i hlađenjem mešavine do 0-5°C pre filtacije. Mogu se dobiti prinosi u opsegu 80-85%.
Zbog troškova reakcija, pokazalo se da se anhidrovani aceton može zameniti koncentrovanim acetonom, koji ima sadržaj vode od 0.1%
(tež/tež), a da pri tome nema uticaja na prinos.
Korak 2: Esterifikacija
4.00 g DL-a-liponske kiseline je rastvoreno pod azotom u 50 ml dihlorometana i doda se 4.00 g DCC (dicikloheksilkarbodiimid) rastvorenog u 70 ml dihlorometana. Posle 5 minuta, rastvoru se pridoda 5.51 g ketala dobijenog u koraku 1 i posle još 5 minuta, doda se 150 mg DMAP-a (dimetilaminopiridin). Rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, razblažen sa 100 ml MTBE (metil terc-butil etar) i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i preostalo ulje prečišćeno hromatografijom na silikatnoj koloni, upotrebom heksan : etil acetata (1:2) kao eluenta. Dobija se žuto viskozno ulje.
Prinos: 8.06 g (17.1 mmol, 88%)
Reakcija koraka 2 se. takođe, može izvesti u etil acetatu uz prednost da se proizvod reakcije može bez prečišćavanja direktno podvrći reakcijskim uslovima koraka 3. Posle mešanja reakcione smeše tokom noći na sobnoj temperaturi, neznatni višak DCC-a hidrolizuje se do DCU-e (dicikloheksil urea) ispiranjem sa 10%-tnom limunskom kiselinom, a višak DL-a-liponske kiseline se lako ukloni ispiranjem sa vodenim rastvorom NaHC03. DCU se uklanja tokom postupka, filtracijom. Prinosi su između 50 i 90%, zavisno od skale i rastvarača.
Osim DCC/DMAP, takođe su i pivaloil hlorid/DMAP ispitivani kao efektivni kuplujući agensi. Umesto dihlorometana se mogu koristiti rastvarači, kao što su toluen ili etri, kao što su THF ili dioksan. Umesto DCC-a se mogu koristiti N,N'-karbonil diimidazol ili izobutil estar hloroformske kiseline.
Korak 3: Deprotekcija
11.7 g ketalom zaštićenog jedinjenja 5, kako je dobijeno u koraku 2, mešano je tokom 5.5 h u 300 ml sirćetne kiseline na temperaturi od oko 95°C. Posle toga, sirćetna kiselina se ukloni pod vakuumom, a ostatak se ponovo rastvori u 150 ml etil acetata. Navedeni rastvor se ispira dva puta sa po 70 ml zasićenog rastvora NaHC03, a odmah zatim, dva puta sa po 100 ml zasićenog rastvora NaCI. Rastvor se osuši nad Na2S04i rastvarao ukloni skoro potpuno (koncentraciju do suva treba izbegavati). Pepeljast ostatak se ponovo rastvori u 150 ml etil acetata i opciono tretira ultrazvukom tokom 2-3 minuta dok se formira žuti talog. Talog (jedinjenje 5) se izdvoji filtracijom, ispira etil acetatom i suši. Pored etil acetata, ispitani su i n-BuOH, toluen, 1-pentanol, acetonitril ili mešavine ovih rastvarača kao alternativni taložni rastvarači.
Prinos: 7.42 g (17.2 mmol, 69%)
Jedinjenje 5:
Tačka topljenja: 95-97°C
Čistoća: >98% (HPLC)
MS (m/z(%)): 432 (7,9) fvT; 113 (100)
'H-NMR (400 MHz; d4-metanol):
5= 1.41-1.50 (m,2H), 1.57-1.72 (m,4H), 1.82-1.90 (m,1H), 2.37-2.47 (m,3H), 3.04-3.18 (m,2H), 3.51-3.57 (m,1H), 4.06-4.19 (m,3H), 4.29-4.37 (m,2H), 5.71 (d,1H), 5.80 (d,1H), 7.66 (d,1H)
,<3>C-NMR (100.6MHz; d4-metanol):
5= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Primer 6: Sinteza jedinjenja S- 5
Jedinjenje S-5 je sintetisano u skladu sa reakcionim postupcima, kao što je navedeno u primeru 5. Umesto DL-a-liponske kiseline koristi se enantiomerno čista S-ct-liponska kiselina.
Jedinjenje S-5:
Tačka topljenja: 109-110°C
'H-NMR (400 MHz; d6-DMSO):
5= 1.30-1.40 (m,2H), 1.47-1.56 (m,3H), 1.59-1.68 (m,1H), 1.77-1.87 (m,1H), 2.30-2.40 (m,3H), 3.04-3.18 (m,2H), 3.53-3.60 (m,1H), 3.88-3.97 (m,2H), 4.02-4.06 (m,1H), 4.13-4.23 (m,2H), 5.21 (d,1H), 5.40 (d,1H), 5.62 (d,1H), 5.71 (d,1H), 7.57 (d,1H)
Primer 7: Sinteza jedinjenjaR - 5
JedinjenjeR- 5je sintetisano u skladu sa reakcionim postupcima, kao što je navedeno u primeru 5. Umesto DL-a-liponske kiseline koristi se enantiomerno čista /?-a-liponska kiselina.
JedinjenjeR- 5:
Tačka topljenja: 88-89°C
'H-NMR (400 MHz; d6-DMSO):
5= 1.30-1.40 (m,2H), 1.47-1.56 (m,3H), 1.59-1.68 (m,1H), 1.79-1.86 (m,1H), 2.30-2.41 (m,3H), 3.04-3.17 (m,2H), 3.53-3.60 (m,1H), 3.88-3.97 (m,2H), 4.02-4.06 (m,1H), 4.13-4.24 (m,2H), 5.21 (d,1H), 5.40 (d,1H), 5.62 (d,1H), 5.71 (d.1H), 7.58 (d,1H), 11.27 (s,1H). Primer 8: Sinteza jedinjenja 5'
2.28 g (5.27 mmol) jedinjenja 5 je rastvoreno u 40 ml metanola u inertnoj atmosferi. Rastvor je ohlađen do 0°C i dodavano je 2.50 g (66.1 mmol) natrijum borhidrida, u malim porcijama, tokom 15 minuta. Tokom dodavanja NaBH4žuti rastvor postaje bezbojan. Po završetku dodavanja natrijum borhidrida, rastvor se meša u toku 45 minuta, razblaži sa 50 ml vode i zakiseli sa koncentrovanom HCI do pH=1. Dodaje se 50 ml hloroforma, organski sioj se izdvoji, ispere dva puta sa 10 ml slanog rastvora, osuši nad Na2S04i ukoncentriše. Posle prečišćavanja, jedinjenje 5' se dobija u vidu bezbojnog ulja.
Prinos: 1.63 g (3.75 mmol, 71%)
Jedinjenje 5:
MS (m/z(%)): 401 (18.0)M<+>- H2S; 113 (100)
'H-NMR (400 MHz; d6-DMSO):
5= 1.30-1.79 (m,7H), 1.32-1.43 (m,2H), 1.85-1.94 (m,1H), 2.33-2.40 (m,2H), 2.61-2.76 (m,2H), 2.88-2.96 (m,1H), 4.15 (S, br., 1H), 4.26 (S. rx, ,2H), 4.32-4.42 (m,2H), 5.75 (d,1H), 5.83 (d,1H), 7.58 (d,1H), 10.32 (s, br., 1H)
<13>C-NMR (100.6 MHz, d6-DMSO):
5 = 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Primer 9: Dijabetes i polineuropatija
Model, korišćen za određivanje dejstva jedinjenja ovog pronalaska na lečenje dijabeta i/ili polineuropatije obuhvata upotrebu in-vitro isečaka hipokampusa za otkrivanje preosetljivosti piramidnih ćelija, zahvaljujući uvećanju koncentracije glukoze. Navedena preosetljivost se može antagonizovati dozno-zavisnom upotrebom jedinjenja opšte formule (I).
Isečci hipokampusa pacova su potvrđen model za određivanje interakcije između supstance leka, koja je u direktnom kontaktu sa nervnim tkivom. Interakcija između farmaceutski aktivnog jedinjenja i tkiva mozga se može direktno ispitati, zato što se održava trodimenzionalna struktura tkiva u okviru in-vitro isečaka hipokampusa. Navedena jedinjenja deluju na posebnu populaciju nervnih ćelija, piramidne ćelije hipokampusa. Poznato je da sinapsa između piramidnih ćelija i Schaffer-kolaterala (koje mogu biti električno stimulisane) koristi neurotransmiter glutamat za proces prenosa signala. Rezultat električne stimulacije, takozvani populacioni klin, predstavlja količinu aktiviranih piramidnih ćelija. Drugi poznati modeli dozvoljavaju in-vitro određivanje nervne mreže samo u okviru vremenskog okvira do 8 sati. Prednost ovog modela je da se nervna mreža može analizirati in-vitro tokom mnogo dužeg perioda po hemijskoj ili elektronskoj provokaciji ćelija. Ćelije se dovode do povišenog nivo stimulacije, koji omogućava dugotrajno merenje farmakološki aktivnih jedinjenja pod pato-fiziološkim uslovima (W. Dimpfer et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapv 1991, 1142-1148: W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527).
Materijali & Metode
U okviru ove metode nivo stimulacije je povišen pomoću uvećane koncentracije glukoze u superfuzionom medijumu sa ciljem merenja antagonističkog dejstva jedinjenja ovog pronalaska. Zbog činjenice da se ct-liponska kiselina primenjuje u ovoj metodi (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527), jedinjenje 5' je odabrano kao najsrodnije jedinjenje kako bi se proizveli razumni rezultati kada se uporede ct-liponska kiselina i uridin sa jedinjenjem 5'. Zato se a-liponska kiselina i uridin biraju kao reference. 21 odrasli mužjak CD pacova se koristi u okviru ovog ispitivanja. Hipokampus se izoluje po anesteziranju i eksangvinaciji test životinja. Središnji deo hipokampusa se fiksira pomoću lepka u fosfatom-puferovanom slanom rastvoru (NaCI: 124 mM, KCI: 5 mM, CaCI2: 2 mM, MgS04: 2 mM, NaH2P04: 1.25 mM, NaHC03: 26 mM, glukoza: 10 mM; kontrolni rastvor: ACSF; Cari Roth, Karisruhe, Germany). Zatim se hipokampus seče u slojeve od 400 jiM pomoću Vibratom-a (Rhema Labortechnik). Isečci hipokampusa se čuvaju najmanje jedan sat pre izvođenja testa u inkubacionom prostoru pod karbogenom (S.J. Schiff, G.G. Somjen, Brain Research 1985, 345, 279-284).
Eksperiment je izveden u takozvanom "Base Unit with Haas Top<:>aparatu (Medical Svstems Corporation, U.S.A.) na temperaturi od 35°C u skladu sa protokolom H.L Haas-a i R.W. Green-a (Neurotransmitter and cortical function; ed. M. Avoli, T.A. Reader, R.W. Dykes and P. Gloor, pp. 483-494, Plenum Publishing Corp.). Isečak hipokampusa je položen na parče gaze i polivan pomoću peristaltičkih pumpi. Test aparat je pulziran karbogenom (brzina protoka: 200 ml na sat) sa ciljem održavanja neophodnog snabdevanja kiseonikom.
CA2-oblast je stimulisana pomoću generatora stimulusa (laboratorijski računar, Pro Science) i bipolarne koncentrične čelične elektrode (Rhodes Medical Svstems, U.S.A.). Koršćena je pulzirajuća širina od 200 |is i konstantno je održavan strujni opseg na 200 uA Generator stimulusa je oslobodio četiri pojedinačna stimulaciona signala u okviru intervala od po 20 sekundi, što je oslobodilo ukupan broj od četiri populaciona klina u isečku hipokampusa. Izračunata je srednja vrednost četiri amplitude klinova.
Rezultati
Prethodni podaci o tome kako a-liponska kiselina može antagonizovati preosetljivost indukovanu povećanom koncentracijom glukoze su se mogli reprodukovati (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527). Dalje, kao druga referenca se koristio uridin. Električni odgovor hipokampičnih piramidnih ćelija u obliku populacionog klina je uvećan za oko 160% tokom prisustva od 30 mM glukoze u poređenju sa početnom vrednošću od otprilike 1 mV. Sve tri supstance, a-liponska kiselina, uridin i jedinjenje 5', su sposobne da smanje dozno-zavisno povišen nivo stimulacije.
Može se prikazati da je jedinjenje 5' bilo aktivno u okviru opsega od 1-25 u.M, dok je navedeni opseg koncentracije uvećavan do oko 100 u.M za uridin. a-liponska kiselina je pokazala skoro linearan efekat do koncentracije od 400<p>-M. Zbog toga, izračunate IC50vrednosti za jedinjenje 5' su 5 u.M, za uridin 40 iiM i za a-liponsku kiselinu, IC50vrednost je otprilike 200 uM
Direktno poređenje dejstva jedinjenja 5' sa a-liponskom kiselinom i uridinom na uvećavanje glukozom-indukovane preosetljivosti se može izvesti upotrebom gore opisanog modela. Povišen nivo preosetljivosti hipokampičnih piramidnih ćelija se može najdelotvornije tretirati jedinjenjem 5', dok uridin i a-liponska kiselina pokazuju samo slabe efekte.
Zbog toga, može se naglasiti da je jedinjenje 5' sposobno da značajno smanji uvećanu preosetljivost i, na taj način, jedinjenja u skladu sa opštom formulom (I) se mogu koristiti kao farmaceutski aktivni agensi u lečenju dijabeta i polineuropatije.
Primer 10: Dijabetes i polineuropatija
U skladu sa postupkom i modelom, kao što je prikazano u Primeru 9, takođe su ispitana jedinjenja S-5 i /7-5, a rezultati ispitivanja su upoređeni sa onim, dobijenim za uridin i a-liponsku kiselinu.
Meren je populacioni klin aktiviranih piramidnih ćelija, kao odgovor na električnu stimulaciju. Amplituda klina populacije predstavlja količinu aktiviranih piramidnih ćelija. Električni odgovor piramidnih ćelija hipokampusa u obliku klina populacije povećan je za oko 160% do 170% tokom prisustva 30 mM glukoze, u poređenju sa početnom vrednošću od približno 1 mV. Amplituda klina populacije merena je u u.V, a srednja vrednost je izračunata iz najmanje tri izmerene amplitude.
Može se demonstrirati da je jedinjenjeR- 5aktivno u okviru raspona od 1-15 u.M, dok je jedinjenje 5-5 aktivno u okviru raspona od 1-10 uM Kao što je prethodno opisano, uridin pokazuje aktivnost unutar raspona koncentracija od 1-100 u.M, a a-liponska kiselina pokazuje gotovo linearan efekat sve do koncentracija od 400 u,M. Izračunata IC50-vrednost za jedinjenje 5-5 je 4 u.M, za jedinjenjeR- 5je 8 u.M, za uridin 40 u.M, a za a-liponsku kiselinu IC50-vrednost iznosi približno 200 u.M.
Poređenje efekata jedinjenja 5', 5-5 iR- 5sa IC50-vrednostima unutar raspona od 4 - 8 jllM sa a-liponskom kiselinom (IC50-vrednost « 200 u.M) i uridinom (IC50-vrednost « 40 jiM) na pojačavanje preosetljivosti indukovane glukozom, može biti izvedeno korišćenjem prethodno opisanog modela. Navedeno poređenje pokazuje da su jedinjenja ovog pronalaska u stanju da redukuju nivo preosetljivosti piramidnih ćelija hipokampusa na vrlo sličan način, dok uridin i a-liponska kiselina pokazuju mnogo slabije efekte.
Prema tome, može se utvrditi da su jedinjenja ovog pronalaska u stanju da značajno redukuju povećanu preosetljivost piramidnih ćelija i zbog toga su farmaceutski efikasni agensi za lečenje dijabeta i polineuropatije.
Primer 11: Neuroprotektivni efekti
Kao što je ovim primerom dokazano, jedinjenja ovog pronalaska pokazuju neuroprotektivnu moć. Neuroprotektivni efekti a-liponske kiseline i mnogo izrazitiji efekti dihidroliponske kiseline dobro su poznati (P. Wolz, J. Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Basel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, pp. 205-225). Zato je dihidroliponska kiselina izabrana kao pozitivna kontrola u svrhu poređenja. Jedinjenje ovog pronalaska koje je najsličnije dihidroliponskoj kiselini je jedinjenje 5'. Model miša, kao što je u nastavku opisano, upotrebljen je da bi se ispitao dozno-zavisni neuroprotektivni efekat jedinjenja 5' u poređenju sa dihidroliponskom kiselinom i u poređenju sa netretitanim miševima, tj. sa miševima, koji su tretirani sredstvom, ali bez aktivnog sastojka.
Materijali & metode
Permanentna fokalna cerebralna ishemija kod miševa:
U skladu sa metodom, koju je opiso VVelsh sa sar. (J. Neurochem 1987. 846-851), na mužjacima NMRI miševa (12 do 17 životinja u grupi) je izvršena permanentna okluzija srednje cerebralne arterije (MCA). Ubrzo nakon što su miševi anestezirani sa tribromoetanolom (600 mg/kg intraperitonealno), izdubljena je mala rupica u lobanji da bi se došlo do srednje cerebralne arterije. Deblo srednje cerebralne arterije i oba ogranka zapušena su putem elektrokoagulacije. Telesna temperatura je održavana na 37°C ± 1°C pomoću lampe za zagrevanje tokom hirurške procedure. Zatim su miševi držani na temperaturi sredine od 30°C tokom 2 sata po MCA okluziji.
Za histološku evaluaciju, miševi su ponovo anestezirani tribromoetanolom i punjeni intraperitonealno sa 1.5% rastvorom neutral red (0.5 ml) 2 dana po okluziji srednje cerebralne arterije. Mozgovi su im odstranjeni i čuvani u fiksativu (4% formalin u rastvoru fosfatnog pufera, pH 7.4) tokom 24 sata.
U ovom modelu fokalne cerebralne ishemije kod miševa, utvrđeno je da je samo tkivo korteksa pod infarktom, i dalje, da zapremina infarkta korelira sa infarktnom površinom (C. BackhauG et al., J. Pharmacol. Methods 1992, 27, 27-32). Tkivo na površini mozga koje nije obojeno bojom neutral red utvrđeno je (u kvadratnim milimetrima) kao površinsko područje pod infarktom, koristeći imidžing analitički sistem (Kontron, Eching, Nemačka) u skladu sa publikacijom C. BackhauG.
Injekcija jedinjenja 5', dihidroliponske kiseline i samog sredstva izvedena je intraperitonealno 1 sat pre MCA okiuzije. Jedinjenje 5' i dihidroliponska kiselina rastvoreni su u 25% makrogolu 400 (sredstvo). Injicirani volumen bio je uvek 0.25-0.30 ml po mišu. Korišćene su doze od 100, 150 i 500 mg/kg jedinjenja 5' i 150 mg/kg dihidroliponske kiseline. Kontrolna grupa je primala samo sredstvo (0.25-0.30 ml 25%-tnog makrogola 400 po mišu).
Rezultati
Rezultati su dati kao srednja vrednost ± SD (standardna devijacija). Razlike između životinja tretiranih jedinjenjem 5', dihidroliponskom kiselinom i samim sredstvom statistički su evaluirani u skladu sa ANOVA i DUNCAN testom.
U prvim serijama eksperimenata može se dokazati da jedinjenje 5' značajno redukuje infarktnu regiju na površini mozga miša kada se primenjuje u koncentraciji od 100 mg u 0.25-0.30 ml sredstva (cf. Tabela 6).
Tabela 6: Uticaj jedinjenja 5' i dihidroliponske kiseline na infarktnu površinu po permanentnoj MCA okluziji kod NMRI miševa
Ovaj efekat nije jasno dozno-zavisan, budući da izgleda da se smanjuje sa povećanjem doze jedinjenja 5'. Zato je predviđeno da se maksimalni neuroprotektivni efekat postiže negde između 20 mg/kg - 100 mg/kg jedinjenja 5' po mišu. Ovi rezultati pokazuju da se male doze jedinjenja ovog pronalaska mogu upotrebiti da bi se postiglo značajno smanjenje infarktne površine mozga.
Srednja vrednost infarktne površine, koja je dobijena kod miševa koji su tretirani sa 500 mg/kg jedinjenja 5' statistički nije dalje smanjivana u poređenju sa kontrolama. Izgleda da je najizrazitiji efekat najmanje doze jedinjenja 5', a pri većim koncentracijama jedinjenja 5' se zapaža smanjenje neuroprotektivnog efekta. Pri koncentraciji od 500 mg/kg jedinjenja 5', zapaža se samo blagi neuroprotektivni efekat dok dihidroliponska kiselina uopšte ne pokazuje efekat i ne smanjuje infarktnu površinu u ovoj studiji.
Rezultati koji su prethodno razmotreni jasno pokazuju neuroprotektivni efekat jedinjenja 5'. Pored toga, opisano je povoljno otkriće da se maksimalni neuroprotektivni efekat postiže pri niskim koncentracijama. Tako se pokazalo da se jedinjenja ovog pronalaska mogu koristiti kao anti-ishemijski lekovi da bi se, na primer, lečio šlog. Dalje, nisu otkriveni toksični efekti kod miševa podvrgnutih gore-pomenutoj metodi.
Primer 12: Neuroprotektivni efekti
Ovaj primer je odabran da bi se odredio efekat jedinjenja ovog pronalaska pri koncentraciji dopamina, njegovog metabolita 3,4-dihidroksifenil sirćetne kiseline (DOPAC) i 5-hidroksitriptamina (5-HT ili serotonin) i njegovog metabolita, 5-hidroksiindol sirćetne kiseline (5-HIAA) u substantia nigra i Striatumu VVistar pacova (Charles River, Sulzbach Rosenberg).
Dva navedena regiona mozga odabrana su kako bi se ispitali dopaminergički neuroni, budući da je dobro poznato da su navedeni neuroni senzitivni na neurotoksine, koji mogu prouzrokovati M. Parkinson, Alzheimer i Chorea Huntington. Metoda, kao što je u nastavku opisana, korišćena je da se utvrde degenerativni procesi. Natrijum malonat se koristi kao neurotoksična supstanca u okviru navedene metode.
Materijali & metode
Poznato je da natrijum malonat povećava oslobađanje dopamina u Striatumu test životinja. Kao test životinje korišćene su grupe od šest VVistar pacova. Tako je, kao indikator da bi se utvrdio štetan efekat neurotoksina, korišćena koncentracija dopamina.
100 mg jedinjenja 5' je rastvoreno u 5 ml 50%-tnog propan-1,2-diola (Merck, Darmstadt). Četiri porcije od 5 ml jedinjenja 5' daju se intraperitonealno test životinjama. Prva porcija se daje uveče prvog dana testa, druga porcija tokom sledećeg jutra, treća porcija uveče drugog dana testa, a poslednja porcija tokom jutra trećeg dana testa. Trideset minuta posle poslednje primene jedinjenja 5', 2 u.mola natrijum malonata, rastvorenog u fiziološkom rastvoru natrijum hlorida, injicira se u levi Striatum
pomoću precizne pumpe (brzina protoka 0.5 uJ/min) pošto su pacovi anestezirani (Ketamin: 80 mg/kg i Xylasin: 6-10 mg/kg).
Četiri dana nakon primene natrijum malonata. Striatum i tretirani i netretirani deo substantiae nigra se zasebno iseku. izmere, homogenizuju sa perhlomom kiselinom i centrifugiraju. Alikvoti supernatanata se uzastopno podvrgavaju HPLC-u i pomoću HPLC-ELCD-a se kolorimetrijski izmeri količina dopamina, DOPAC-a, 5-HT-a, 5-HIAA-e i 3-metoksitiramina.
Rezultati
Primena natrijum malonata vodi ka smanjenju dopamina i njegovih metabolita HVA i DOPAC-a. Neurotoksin malonat smanjuje koncentraciju dopamina (-44%, p<0.001) i DOPAC-a (-30%. p<0.001). Jedinjenje 5' je u stanju da poveća koncentraciju dopamina (+18%, p<0.05) i DOPAC-a (+10%, p<0.05) u Striatumu. Dalje, može se pokazati da primena malonata zajedno sa jedinjenjem 5' ne vodi tako dramatičnom smanjenju koncentracije dopamina i DOPAC-a. Dodatna primena jedinjenja 5' kompenzuje efekat malonata (+44% više dopamina u poređenju sa primenom samog malonata)
(cf. Slika 4).
Dalje, može se pokazati da primena jedinjenja 5' dramatično povećava nivo 5-HT i njegovog metabolita 5-HIAA (cF. Slike 5a i 5b). U slučajevima smanjenih koncentracija 5-HT i 5-HIAA, primena jedinjenja 5' je bila u stanju da značajno poveća nivoe 5-HT i 5-HIAA do normalnih koncentracija. Na taj način, primena jedinjenja 5' kompenzuje ili nad-kompenzuje oslabljeni efekat koncentracija 5-HT i 5-HIAA.
Gore izloženi rezultati jasno pokazuju neuroprotektivni efekat jedinjenja 5'. Povoljna otkrića pokazuju da je jedinjenje5<:>u stanju da kompenzuje štetni efekat neurotoksina i da je u stanju da poveća koncentracije 5-HT i 5-HIAA. Na taj način je bilo dokazano da se jedinjenja ovog pronalaska mogu koristiti kao lekovi za lečenje, na primer, M. Parkinson, Alzheimer, Chorea Huntington ili depresije.

Claims (25)

1. Jedinjenje, koje ima opštu formulu (I): R predstavlja R"-COO; R' predstavlja vodonik ili hidroksi grupu; R" predstavlja monorazgranati ili multirazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, moninski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu ijednu trogubu vezu, razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu i jednu trogubu vezu, hidroksi grupa ili tiol grupa, koja sadrži razgranat ili nerazgranat i/ili zasićen ili nezasićen alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R" predstavlja cis-9-tetradecenil, cis-9-heksadecenil, cis-6-oktadecenil, cis-9-oktadecenil, cis-11-oktadecenil, cis-9-ejkozenil, cis-11-ejkozenil, cis-13-dokozenil, cis-15-tetrakozenil, 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil, 8,11,14-ejkozatrienil, 5,8,11,14-ejkozatetraenil, 7,10,13,16-dokozatetraenil, 4,7,10,13,16-dokozapentaenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-ejkozatetraenil, 5,8,11,14,17-ejkozapentaenil, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8,11-ejkozatrienil, l,2-ditiolan-3-pentanil, 6,8-ditian oktanil, dokozaheptadekanil, eleostearil, kalendil, katalpil, taksoleil, pinolenil, sciadonil, retinil, 14-metil pentadekanil, pristanil, fitanil, 11,12-metilenoktadekanil, 9,10-metilenheksadekanil, 9,10-epoksistearil, 9,10-epoksioktadec-12-enil, 6-oktadecinil, tll-oktadecen-9-inil, 9-oktadecinil, 6-oktadecen-9-inil, tlO-heptadecen-8-inil, 9-oktadecen-12-inil, t7,tl l-oktadekadien-9-inil, t8,t 10-oktadekadien-12-inil, 5,8,11,14-ejkozatetrainil, 2-hidroksitetrakozanil, 2-hidroksi-15-tetrakozenil, 12-hidroksi-9-oktadecenil i 14-hidroksi-l 1-ejkozenil.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje odabrano iz grupe, koja obuhvata: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'i?,3'1S',4'7?,5'i?)-oktadeka-6,9,12-trienske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'/?,3'5,,4'i?,5'/?)-oktadeka-9)12,15-trienske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'i?,3'5',4'7?,5,^)-ikoza-5,8,l 1,14,17-pentaenske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar( TR, 3 ' SA' Rč '/?)-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenskekisel ine, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'/?,3'5,4'^,5'/?)-5-[l,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline, S'^^-diokso-S^-dihidro^H-pirimidin-l-iO^'^'-dihidroksi-tetrahidrofuran^'-ilmetil estar (2'i?,35',3'1S,,4'7?,5'^)-5-[l,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'i?,3i?,3'5',4,y?,5'i?)-5-[l,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'i?,3'5,4'i?,5'i?)-6,8-dimerkapto-oktanske kiseline, i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
4. Upotreba jedinjenja, koje ima opštu formulu (I): R predstavlja R"-COO; R' predstavlja vodonik ili hidroksi grupu; R" predstavlja monorazgranati ili multirazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika. monoenski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, moninski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu ijednu trogubu vezu, razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu i jednu trogubu vezu, hidroksi grupa ili tiol grupa, koja sadrži razgranat ili nerazgranat i/ili zasićen ili nezasićen alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao farmaceutski aktivnih agenasa.
5. Upotreba jedinjenja, koje ima opštu formulu (I): gde R predstavlja R"-COO; R' predstavlja vodonik ili hidroksi grupu; R" predstavlja monorazgranati ili multirazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, monoenski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika. monoenski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, polienski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugijenika, polienski razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, razgranati ili nerazgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, moninski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, poliinski razgranat alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu ijednu trogubu vezu, razgranati alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu i jednu trogubu vezu, hidroksi grupa ili tiol grupa, koja sadrži razgranat ili nerazgranat i/ili zasićen ili nezasićen alkilni lanac sa 8 do 30 atoma ugljenika i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao stimulišućih lekova i/ili za profilaksu i/ili lečenje dijabetes melitusa Tip I i Tip U, upale, kancera, nekroze, želudačnih čireva, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijske bolesti i ishemijske bolesti srca, bolesti jetre i disfunkcije jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, upale pluća izazvane Chlamydia-om, depresije, gojaznosti, sloga, bola i/ili infekcija retrovirusima (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije.
6. Upotreba prema patentnom zahtevu 4 ili 5 jedinjenja opšte formule (I) i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutske formulacije korisne kao stimulativni lek i/ili za profilaksu i/ili lečenje dijabetes melitusa Tip I i Tip II, upale, kancera, nekroze, želudačnih čireva, neurodegenerativnih bolesti (Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti), neuropatijskih bolesti, neuropatijskog bola i polineuropatije, bolesti perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, degradacije perifernog i/ili centralnog nervnog sistema, trovanja teškim metalima, ishemijske bolesti i ishemijske bolesti srca, bolesti jetre i disfunkcije jetre, alergija, kardiovaskularnih bolesti, upale pluća izazvane Chlamydia-om, depresije, gojaznosti, šloga, bola i/ili infekcija retrovirusima (HIV, AIDS), uključujući oportunističke infekcije.
7. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačena time što R" predstavlja monogranat ili multirazgranat alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, monoenski alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, monoenski razgranat alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, polienski alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, polienski razgranati alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, razgranat ili nerazgranat alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, monoinski razgranat alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, poliinski alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, poliinski razgranati alkiini lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika, hidroksi grupa ili tiol grupa, koja sadrži razgranat ili nerazgranat i/ili zasićen ili nezasićen alkilni lanac sa 8 do 24 atoma ugljenika.
8. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačena time što R" predstavlja monoenski alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika, monoenski razgranat alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika, polienski alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika, polienski razgranati alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika, razgranat ili nerazgranat alkilni lanac sa 8 do 20 atoma ugljenika, koji sadrži karbociklični ili heterociklični prsten, monoinski alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugijenika, monoinski razgranat alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika, poliinski alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika, poliinski razgranati alkilni lanac sa 10 do 24 atoma ugljenika.
9. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačena time što R" predstavlja ostatak sa parnim brojem atoma ugljenika.
10. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time što R" predstavlja cis-9-tetradecenil, cis-9- heksadecenil, cis-6-oktadecenil, cis-9-oktadecenil, cis-11-oktadecenil, cis- 9-ejkozenil, cis-1 l-ejkozenil, cis-13-dokozenil, cis-15-tetrakozenil, 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil, 8.11,14-ejkozatrienil, 5,8,11,14-ejkozatetraenil, 7,10,13,16-dokozatetraenil, 4,7,10,13,16-dokozapentaenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-ejkoza-tetraenil, 5,8,11,14,17-ejkozapentaenil, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8,11-ejkozatrienil, l,2-ditiolan-3-pentanil, 6,8-ditian oktanil, dokozaheptadekanil, eleostearil, kalendil, katalpil, taksoleil, pinolenil, skiadonil, retinil, 14-metilpentadekanil, pristanil, fitanil, 11,12-metilenoktadekanil, 9,10-metilenheksadekanil, 9,10-epoksi-stearil, 9,10-epoksioktadek-12-enil, 6-oktadecinil, ti 1-oktadecen-9-inil, 9-oktadecinil, 6-oktadecen-9-inil, tlO-heptadecen-8-inil, 9-oktadecen-12-inil, t7,tl l-oktadekadien-9-inil, t8,710-oktadekadien-12-inil, 5,8,11,14-ejkoza-tetrainil, 2-hidroksitetrakozanil, 2-hidroksi-15-tetrakozenil, 12-hidroksi-9-oktadecenil i 14-hidroksi-l 1 - ejkozenil.
11. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačena time što R" predstavlja 9,12-oktadekadienil, 6,9,12-oktadekatrienil, 8,11,14-ejkozatrienil, 5,8,11,14-ejkozatetraenil, 9,12,15-oktadekatrienil, 6,9,12,15-oktadekatetraenil, 8,11,14,17-ejkoza-tetraenil, 5,8,11,14,17-ejkozapentaenil, 7,10,13,16,19-dokozapentaenil, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenil, 5,8,11-ejkozatrienil, l,2-ditiolan-3-pentanil i 6,8-ditian oktanil.
12. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što je jedinjenje odabrano iz grupe, koja se sastoji od: 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'i?,3'5',4'i?,5'i?)-oktadeka-6,9,12-trienske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'/?,3'S',4'i?,5'/?)-oktadeka-9,12,15-trienske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2\rU^47^,5\K)-ikoza-5,8,l 1,14,17-pentaenske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-iI)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2' R, 3 'S,4'i?,5 'fl)-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenskekiseline, S'^^-diokso-S^-dihidro^H-pirimidin-l-iO-S'^'-dihidroksi-tetrahidrofuran^'-ilmetil estar (2'i?,3'5,4'/?,5'/?)-5-[l,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline, 5'-(2,4-d iokso-3,4-d ih idro-2H-pirim ^ estar (2'^S^S'^^'^S'^-S-Il^jditiolan-S-il-pentanske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar(2'^,3^,3'.S',4'i?,5'i?)-5-[l,2]ditiolan-3-il-pentanske kiseline, 5'-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-3',4'-dihidroksi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil estar (2'/?,3'5,4'i?,5'ii!)-6,8-dimerkapto-oktanske kiseline, i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
13. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 12, naznačena time što se jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuju u dnevnoj dozi, koja odgovara efektivnoj koncentraciji u opsegu od 1 - 10000 mg.
14. Upotreba prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što se jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje u dnevnoj dozi, koja odgovara efektivnoj koncentraciji u opsegu od 1 - 5000 mg.
15. Upotreba prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što se jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje u dnevnoj dozi, koja odgovara efektivnoj koncentraciji u opsegu od 10 -1000 mg.
16. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 15, naznačena time što se najmanje jedno jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim jedinjenjima.
17. Upotreba prema patentnom zahtevu 16, naznačena time što su navedena dodatna terapeutska jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od vitamina i anti-retrovirusnih lekova.
18. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što su navedeni vitamini: vitamin A, BI, B2, B6, BI2, C, E i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 18, naznačena time što se najmanje jedno jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje intravenozno, intraperitonealno, intramuskularno, subkutano, mukokutano, oralno, rektalno, transdermalno, površinski, intradermalno, intragastralno, intrakutano, intravaginalno, intravazalno, intranazalno, intrabukalno, perkutano, sublingvalno ili inhalacijom.
20. Postupak izrade jedinjenja opšte formule (I), naznačen time što u navedenom postupku: a) deoksiuridin sa zaštićenom 3 hidroksi grupom ili uridin sa zaštićenim 3 i 4 hidroksi grupama reaguju sa karboksilnom kiselinom, halogenidom karboksilne kiseline, cijanidom karboksilne kiseline, azidom karboksilne kiseline i/ili anhidridom karboksilne kiseline; i b) otklanja se zaštita sa hidroksi grupe(a).
21. Farmaceutska kompozicija, koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje opšte formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu, adjuvans i/ili razblaživač.
22. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što dalje obuhvata dodatno terapeutski aktivno jedinjenje.
23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što je navedeno dodatno terapeutski aktivno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od vitamina i anti- retrovirusnih lekova.
24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 23, naznačena time što su navedeni vitamini: vitamin A, BI, B2, B6, BI2, C, E i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 21 do 24, naznačena time što je navedena farmaceutska kompozicija prikladna za intravenozno, intraperitonealno, intramuskularno, subkutano, mukokutano, oralno, rektalno, transdermalno, površinsko, intradermalno, intragastralno, intrakutano, intravaginalno, intravazalno, intranazalno, intrabukalno, perkutano, sublingvalno primenjivanje ili za inhalaciju.
YUP-765/03A 2001-04-30 2002-04-29 Farmaceutski aktivni estri uridina RS51031B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110608 2001-04-30
US28809001P 2001-05-03 2001-05-03
EP01124879 2001-10-18
US33042901P 2001-10-22 2001-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU76503A YU76503A (sh) 2006-05-25
RS51031B true RS51031B (sr) 2010-10-31

Family

ID=32598659

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-765/03A RS51031B (sr) 2001-04-30 2002-04-29 Farmaceutski aktivni estri uridina
RSP-2010/0077A RS20100077A (sr) 2001-04-30 2002-04-29 Farmaceutski aktivni estri uridina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0077A RS20100077A (sr) 2001-04-30 2002-04-29 Farmaceutski aktivni estri uridina

Country Status (5)

Country Link
US (4) US7560442B2 (sr)
JP (1) JP4880190B2 (sr)
EA (1) EA200301204A1 (sr)
EE (1) EE201100023A (sr)
RS (2) RS51031B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20050158258A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-21 Mary Kay Inc. Methods and compositions for the treatment of skin changes associated with aging and environmental damage
US8084500B2 (en) * 2005-01-14 2011-12-27 Nutrition Therapeutics, Inc. Method of using catalpic acid to treat dyslipidemia
US7687544B2 (en) * 2005-01-14 2010-03-30 Nutrition Therapeutics, Inc. Method of using catalpic acid to treat type 2 diabetes and associated disorders
US8420122B2 (en) * 2006-04-28 2013-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
EP2012753A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-14 Schering Corporation Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0]hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
WO2009097596A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Paul Griffin Compositions and methods for the treatment of chronic infections
US8329663B2 (en) * 2008-01-31 2012-12-11 Paul Griffin Compositions and methods for the treatment of chronic infections
CN102088965B (zh) * 2008-05-13 2013-05-08 根梅迪卡治疗公司 水杨酸盐(酯)缀合物在制备用于治疗代谢性病症的药物中的应用
US8950583B2 (en) * 2008-12-06 2015-02-10 Ermes Medical Company Limited Method to remove heavy metals from a mammal
JP2012520342A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート
CN102421424A (zh) * 2009-03-16 2012-04-18 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的组合疗法
US8575218B2 (en) * 2009-09-28 2013-11-05 The University Of Kentucky Research Foundation Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor
EP2483239A4 (en) * 2009-09-28 2014-09-03 Univ Kentucky Res Found THIOL-CONTAINING COMPOUNDS FOR REMOVING ELEMENTS FROM A CONTAMINATED ENVIRONMENT AND USE METHOD THEREFOR
US8426368B2 (en) * 2010-03-25 2013-04-23 The University Of Kentucky Research Foundation Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet
JP2012041283A (ja) * 2010-08-17 2012-03-01 Porien Project Kk 血管新生抑制剤
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
CN105612155A (zh) * 2012-05-10 2016-05-25 塞利克斯比奥私人有限公司 治疗局部疼痛的组合物和方法
KR102325668B1 (ko) * 2013-10-23 2021-11-12 켐진스 코포레이션 고체 표면에 생체분자의 강한 고정용 디티올란 기능화된 뉴클레오시드 아미디트 및 지지체
WO2016008603A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Food intake, body weight and glucose metabolism regulation by modulation of p2y6 receptor signaling
EP3002010A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Food intake, body weight and glucose metabolism regulation by modulation of P2Y6 receptor signaling
KR102354784B1 (ko) 2015-08-05 2022-01-25 메트로 인터내셔널 바이오테크 엘엘씨 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체 및 그 용도
GB2542881B (en) 2015-10-02 2020-01-01 Carr Andrew Crystal forms of ß-nicotinamide mononucleotide
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
EP3558312A4 (en) 2016-12-21 2021-01-13 Newsouth Innovations Pty Limited METHODS FOR INCREASING VASCULAR DENSITY
US11180521B2 (en) 2018-01-30 2021-11-23 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide riboside analogs, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US11939348B2 (en) 2019-03-22 2024-03-26 Metro International Biotech, Llc Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
US10618927B1 (en) * 2019-03-22 2020-04-14 Metro International Biotech, Llc Compositions and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
BR112023024712A2 (pt) 2021-05-27 2024-02-15 Metro Int Biotech Llc Sólidos cristalinos de mononucleotídeo de ácido nicotínico e ésteres dos mesmos e métodos de fabricação e uso

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8319073D0 (en) * 1983-07-14 1983-08-17 Efamol Ltd Fatty acid compositions
DE3883374T2 (de) * 1987-10-28 1993-12-09 Pro Neuron Inc Acylatiertes uridin und cytidin und deren verwendungen.
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004531543A (ja) 2004-10-14
US7915234B2 (en) 2011-03-29
US7417034B2 (en) 2008-08-26
RS20100077A (sr) 2010-10-31
US20050065110A1 (en) 2005-03-24
US7396826B2 (en) 2008-07-08
JP4880190B2 (ja) 2012-02-22
EA200301204A1 (ru) 2004-04-29
YU76503A (sh) 2006-05-25
EE201100023A (et) 2011-08-15
US7560442B2 (en) 2009-07-14
US20050043269A1 (en) 2005-02-24
US20040121979A1 (en) 2004-06-24
US20050043394A1 (en) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7417034B2 (en) Pharmaceutically active uridine esters
EP1390378B1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
AU2002308068A1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
DK174400B1 (da) Acylderivater af deoxyribonucleosider og farmaceutiske præparater indeholdende disse
AU2002361126B2 (en) Geranyl compounds
US20130210757A1 (en) Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
MXPA06010075A (es) Compuestos terapeuticos.
RS50629B (sr) Amidni prolek gemcitabina, kompozicije i njihova primena
RU2158269C2 (ru) Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2&#39;,3&#39;-(ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении
ZA200308420B (en) Pharmaceutically active uridine esters.
CA3243518A1 (en) Compounds based on nicotine riboside and nicotine riboside and their derivatives
AU2008200720B2 (en) Geranyl compounds
EA052307B1 (ru) Соединения на основе никотината и никотинамидрибозида и их производные
AU2722688A (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
HK1065318A (en) Pharmaceutically active uridine esters