RS51061B - Nova jedinjenja analozi kamptotecina, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents
Nova jedinjenja analozi kamptotecina, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadržeInfo
- Publication number
- RS51061B RS51061B RSP-2009/0501A RSP20090501A RS51061B RS 51061 B RS51061 B RS 51061B RS P20090501 A RSP20090501 A RS P20090501A RS 51061 B RS51061 B RS 51061B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- alkyl
- groups
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja analoge kamptotecina, koji imaju cetonski prsten E sa substituentom aminoalkilkarboniloksi ili derivatom pomenutog substituenta, na postupak za njihovu proizvodnju i na farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Kamptotecin (CPT), alkaloid koji je izolovan izCamptotheca accuminata,jeste antikancerozno sredstvo koje poseduje široki spektar dejstva. Njegov nerastvorni karakter dugoročno je usmerio istraživače prema rastvorljivim solima koje su se pokazale inaktivne i toksične.
Još jedan drugi problem proizilazi iz nedostatka stabilnosti prstena E. Dejstvo, funkcija laktona u prstenu E, je u ravnoteži u fiziološkoj sredini sa otvorenim oblikom hidroksi-kiseline. Ovaj poslednji je inaktivan i čini se ima naročito unutrašnju toksičnost [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Pokušaji modifikovanja ovog prstena, kako bi se učinio stabilnijim, odvodila su, posebno atom kiseonika prstena koji je zamenjivan atomom azota ili sumpora, ali u svakom slučaju postoji gubljenje farmakološke aktivnosti što dakle potvrđuje važnost laktona /Journal of Medicinal Chemistrv, 32, 715 (1989)]. Druge strukturne modifikacije prstena E u CPT opisane su u nastavku, naročito u patentu EP 1101765. Ova nova jedinjenja se karakterišu zamenjivanjem laktona jednom cetonskom prstenastom funkcijom.
Ovaj pronalazak se odnosi na analoge kamptotecina koji sadrže cetonsku funkciju na prstenu E od pet članova i gde na istom prstenu postoji aminoalkilkarboniloksi grupa, ili neki njen derivat, koja zamenjuje hidroksilnu funkciju u alfa u cetonu.
Ova modifikacija donosi jedinjenjima pronalaska farmakološku aktivnost koja povećava naročito njihovo svojstvo citotoksičnosti.
Ona će se prema tome moći koristiti za proizvodnju lekova korisnih u lečenju kanceroznih bolesti.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
• Alk predstavlja alkil grupu,
• Pm, R2, R3, Pmi R5su nezavisno izabrani od atoma vodonika, halogena, grupe alkil, alkenil, alkinil, polihalogenoalkil, cikloalkil koja je eventualno supstituisana, cikloalkilalkil koja je eventualno supstituisana, aril koja je eventualno supstituisana, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, nitro, cijano, aciloksi, -C(0)-R, i grupa -(CH2)p-NRaRb i -0-C(0)-N-RaRb, u kojima R predstavlja grupu alkil, alkoksi ili amino (eventualno supstituisana na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), p je ceo broj sadržan između 0 i 6, Rai Rbnezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril eventualno supstituisan, arilalkil eventualno supstituisan ili svakako Rai Rb, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, obrazuju grupu pirolil, piperidinil ili piperazinil, svaka od ovih cikličnih grupa može biti supstituisana,
ili svakako dve susedne grupe R2, R3, R4i R5, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, formiraju grupu -T-(CRcRd)t-T'-, u kojoj T i T, isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, sumpora ili grupu N-Re; Rci Rd, isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili halogena; t je ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3; i Repredstavlja atom vodonika, grupu alkil ili benzil, • Rsoi R90nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu hidroksi, alkil ili alkoksi, • Rsii R91nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, alkenil, alkinil ili uhvaćeni dva po dva na susednim ugljenicima, formiraju zajedno jednu vezu , ili grupu oksiran ili svakako dve dvojne grupe (R8oi R81) i/iii (R90i R91) zajedno obrazuju okso grupu ili grupu -0-(CH2)n-0-, tije pri tome ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3, • X i X', isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, sumpora, amino grupu ili alkilamino,
• Alk' predstavlja alkilenski, alkenilenski ili alkinilenski lanac,
• G predstavlja grupu NR6R7, gde:
i) ili R6, R7nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil, aril koji je eventualno supstituisan, arilalkil koji je eventualno supstituisan, cikloalkil koji je eventualno supstituisan, cikloalkilalkil koji je eventualno supstituisan, heteroaril koji je eventualno supstituisan ili heteroarilalkil koji je eventualno supstituisan, ii) ili R6i R7obrazuju zajedno sa atomom azota heterocikloalkil grupu monocikličnu od 5 do 8 članova ili bicikličnu
od 5 do 11 članova u kojima:
■ Y predstavlja atom azota, kiseonika ili CH2grupu i
■ R8predstavlja atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil koji je eventualno supstituisan, cikloalkilalkil koji je eventualno supstituisan, aril koji je eventualno supstituisan, arilalkil koji je eventualno supstituisan, heterocikloalkil koji je eventualno supstituisan, heterocikloalkilalkil koji je eventualno supstituisan, heteroaril koji je eventualno supstituisan, heteroarilalkil koji je eventualno supstituisan,
njihove enantiomere, dijastereoizomere, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom,
uz razumevanje da:
- izraz alkil označava lanac od 1 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat,
- izraz alkenil označava lanac od 2 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat i, koji sadrži od 1 do 3 dvogube veze, - izraz alkinil označava lanac od 2 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat i, koji sadrži od 1 do 3 trogube veze, - izraz alkilen označava bivalentni linearan ili razgranat radikal, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkenilen označava bivalentni linearan ili razgranat radikal, koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 dvogube veze, - izraz alkinilen označava bivalentni linearan ili razgranat radikal, koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 trogube veze, - izraz acil označava linearni ili razgranati alkil-karbonil radikal, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkoksi označava alkil-oksi radikal u kome je alkil grupa linearna ili razgranata, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz aciloksi označava acil-oksi radikal u kome je acil grupa linearni ili razgranati alkilkarbonil radikal, - izraz ariloksialkil označava aril-oksi-alkil grupu u kojoj je alkil grupa linearna ili razgranata, koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izrazi arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, označavaju radikale: arilalkil, cikloalkil-alkil, heteroaril-alkil, heterocikloalkil-alkil, u kojima alkil grupa označava lanac od 1 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat, - izraz polihalogenoalkil označava linearni ili razgranati ugljenični lanac, koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika i od 1 do 7 atoma halogena,
- izraz halogen označava atome fluora, hlora, broma ili joda,
- izraz aril označava grupu fenil, naftil, indanil, indenil, dihidronaftil ili tetrahidronaftil,
- izraz cikloalkil označava jedan mono ili bicikličan ugljovodonik, koji sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i eventualno je nezasićen sa 1 ili 2 nezasićenja, - izraz heteroaril označava jednu mono ili bicikličnu grupu u kojoj je najmanje jedan od prstenova aromatičan, koja sadrži od 5 do 11 članova i od 1 do 4 heteroatoma, odabrana od azota, kiseonika i sumpora, - izraz heterocikloalkil označava jednu mono ili bicikličnu grupu, koja je zasićena ili nezasićena sa 1 ili 2 nezasićenja, koja sadrži od 4 do 11 članova i ima od 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, - izraz "eventualno supstituisan" dok se odnosi na grupe aril ili arilalkil; cikloalkil ili cikloalkilalkil; heteroaril ili heteroarilalkil; i heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; označava da grupe: aril; cikloalkil; heteroaril; i heterocikloalkil pojedinačno mogu biti supstituisane sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta, odabrana od atoma halogena, grupe alkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, hidroksi, merkapto, cijano, nitro, amino (eventualno supstituisan sa jednom ili dve alkil grupe), acil, formil, aminokarbonil (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom alkil grupom), alkoksikarbonil, karboksi i sulfo, - izraz "eventualno supstituisan" dok se odnosi na grupe pirolil, piperidinil ili piperazinil označava da razmatrane grupe mogu biti substituisane sa 1 do 3 iste ili različite grupe, odabrane od alkila, alkoksi, arila, arilalkila, ariloksi i ariloksialkila.
Korisni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Alk predstavlja etil grupu.
Drugi korisni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Raoi Rbizajedno obrazuju okso grupu, ili svakako R9o i R91zajedno obrazuju okso grupu, ili R80i R8i, kao i R90 i R91obrazuju dve okso grupe. Prednost ima kada R80i R8izajedno obrazuju okso grupu i R90i R91svaki predstavljaju atom vodonika.
Poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima R5predstavlja atom vodonika.
Druga poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima su R2, R3i R4odabrani od atoma vodonika, halogena, grupe alkil ili alkoksi.
Druga poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima R3i R4zajedno obrazuju grupu metilendioksi ili etilendioksi (prednost ima metilendioksi).
Korisna jedinjenja formule (I) su ona u kojima R2predstavlja atom vodonika.
Jedan posebno koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima R1predstavlja grupu alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil (prednost ima cikloalkil).
Drugi korisni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojimaRipredstavlja aril grupu koja je eventualno supstituisana (prednost ima fenil).
Jedan drugi aspekt pronalaska, jednako koristan, odnosi se na jedinjenja formule (I) u kojima G predstavlja grupu NR6Rzu kojoj R6i R7zajedno sa atomom azota obrazuju monocikličnu heterocikloalkil grupu (korisno zasićenu):
od 5 do 8 članova (najbolje od 6 članova) u kojoj Y predstavlja atom azota, kiseonika ili CH2grupu (najbolje CH2) i R8predstavlja atom vodonika ili alkil grupu (najbolje vodonik).
Druga poželjna jedinjenja su ona koja pripadaju opštoj formuli (I) u kojima Alk predstavlja alkilen grupu (najbolje -CH2-CH2-).
Poželjna jedinjenja pronalaska su ona u kojima X i X', isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika ili sumpora (najbolje kiseonika).
Posebno korisna jedinjenja pronalaska su 3-piperidinopropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13-metil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta-[6,7]indolizino[1,2-6]hinolin-7-il; 3-piperidinopropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9, 10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]-indolizino[1,2-£>]hinolin-7-il; i 3-heksahidrociklopenta [c]pirol-2(1 H)-ilpropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]-indolizino[1,2-o]hinolin-7-il.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), koji se karakteriše time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II) koje je sintetisano kako je opisano u EP 1101765: u kom su Alk, R,, R2, R3, R4, RsRso, R8i, R90i R91, kao što su definisani za formulu (I), gde se hidroksi grupa na C7transformiše u X"H sa X" koje predstavlja grupu SH, amino ili alkilamino kako bi se izvelo jedinjenje formule (III)
u kojoj su Alk, Rl R2, R3, R4, R5Rso, R8i, R90 i R91, kao što su definisani za formulu (I), i X" je, kao što je prethodno definisano,
jedinjenja formule (II) ili (III) se kondenzuju sa reaktivom (IV):
u kom su G, Alk' i X', kao što su definisani za formulu (I) i gp je odlazeća grupa, kao Hal, OH, SH, NR'R", OC(0)R', gde R', R" predstavljaju grupe alkila,
kako bi se izvelo jedinjenje formule (I),
uz razumevanje da u cilju pojednostavljenja gornjeg postupka, gde reaktivne grupe predstavljene sa R80, Rei, R90i R91mogu biti zaštićene uz pomoć klasičnih zaštitnih grupa i kojima zaštita može biti uklonjena u povoljnom trenutku sinteze i, gde kada dve od ovih grupa zajedno obrazuju vezu, ova poslednja može da se uvede u svakom procenjenom trenutku korisnom za stručno lice kako bi se olakšala sinteza,
jedinjenja formule (I):
- mogu se, za slučaj da se dogodi, prečistiti prema klasičnoj tehnici prečšćavanja,
- u kojima se razdvajaju, za slučaj da se dogodi, stereoizomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja, - koja se transformišu, ukoliko se želi, u njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Ovaj se pronalazak, isto tako, odnosi na intermedijere sinteze (IM'):
gde:
• Alk predstavlja alkil grupu,
• R-i, R2, R3, R4i R5su nezavisno izabrani od atoma vodonika, halogena, grupe alkil, alkenil, alkinil, polihalogenoalkil, cikloalkil koja je eventualno supstituisana, cikloalkilalkil koja je eventualno supstituisana, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, nitro, cijano, aciloksi, -C(0)-R, i grupa -(CH2)p-NRaRbi -0-C(0)-N-
RaRb, u kojima R predstavlja grupu alkil, alkoksi ili amino (eventualno supstituisana na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), p je ceo broj sadržan između 0 i 6 i, Rai Rbnezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril eventualno supstituisan, arilalkil eventualno supstituisan ili, svakako Rai Rb, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, obrazuju grupu pirolil, piperidinil ili piperazinil, svaka od ovih cikličnih grupa može opciono biti supstituisana i, najmanje dve susedne grupe R2, R3, R4i R5, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, formiraju grupu -T-(CRcRd)t-T'-, u kojoj T i T\ isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, sumpora ili grupu N-Re; Rci Rd, isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili halogena; t je ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3; i Re predstavlja atom vodonika, grupu alkil ili benzil, uz uslov da najmanje jedna od dve grupe Rcili Rdpredstavlja atom halogena kada T i T svaki predstavljaju atom kiseonika i X predstavlja atom kiseonika,
• Reo i R90nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu hidroksi, alkil ili alkoksi,
• R81i R9-1 nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, alkenil, alkinil ili uhvaćeni dva po dva na susednim ugljenicima, formiraju zajedno jednu vezu, ili grupu oksiran ili, svakako dve dvojne grupe (R80i R8i) i/ili (R90i R91) zajedno obrazuju okso grupu ili grupu -0-(CH2)ti-0-, U je pri tome ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3,
• X predstavlja atom kiseonika, sumpora ili amino grupu ili alkilamino,
njihove enantiomere, dijastereoizomere, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se navesti posebno one koje su prikladne za oralno, parenteralno, nazalno primenjivanje, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne pilule, želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu i td...
Doziranje koje se koristi varira prema starosti i težini pacijenta, prirodi i ozbiljnosti bolesti, kao i od puta primenjivanja. Ono može biti oralno, nazalno, rektalno ili parenteralno (između ostalog intravenozno). Uopšteno, pojedinačno doziranje za lečenje se kreće između 0,1 i 500 mg od 1 do 3 puta tokom 24 časa.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak i ne ograničavaju ga ni na koji način.
Strukture jedinjenja opisanih u primerima i u izradama su određene prema uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvena, RMN, masena spektrometrija...).
Polazna jedinjenja formule (II) i (III') u kojima X predstavlja atom kiseonika, sintetisana su u skladu sa eksperimentalnim uslovima opisanim u patentu EP 1101765 i prilagođena su uz pomoć službenih stručnih dokumenata, poznatih stručnom licu, u jedinjenja pronalaska. Primera radi, izrade 1 do 6 objašnjavaju, ni na koji način ne ograničavajući, način prilagođavanja sinteze opisane u patentu EP1101765 za jedinjenja pronalaska.
IZRADA 1:7-etil-7-hidroksi-2,3-metilendioksi-13-metil-9,12-dihidro-7H-ciklopenta
[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-8,10-dion
Naslovljeno jedinjenje se proizvodi prema postupku, koji je opisan u Primeru 11 u patentu EP 1101765, zamenjivanjem 2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioksi-hinoleina sa 2-bromo-3-bromometil-4-metil-6,7-metilendioksihinoleinom.
IZRADA 2:7-etil-7-hidroksi-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-9,12-dihidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-8,10-dion
Naslovljeno jedinjenje se proizvodi prema postupku, koji je opisan u Primeru 11 u patentu EP 1101765, zamenjivanjem 2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioksi-hinoleina sa 2-bromo-3-bromometil-4-ciklobutil-6,7-metilendioksihinoleinom.
IZRADA3 :7-etil-2,3-difluorometilendioksi-7-hidroksi-13-[3-piperidinopropil]-9,12-
dihidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-8,10-dion
Naslovljeno jedinjenje se proizvodi prema postupku, koji je opisan u Primeru 11 u patentu EP 1101765, zamenjivanjem 2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioksi-hinoleina sa 2-bromo-3-bromometil-4-piperidinopropil-6,7-difluorometilendioksi-hinoleinom.
Mikroanaliza elemenata :
IZRADA 4:7-etil-7-hidroksi-2,3-dmuorometilendioksi-13-ciklobutil-9,12-dihidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-8,10-dion
Naslovljeno jedinjenje se proizvodi prema postupku, koji je opisan u Primeru 11 u patentu EP 1101765, zamenjivanjem 2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioksi-hinoleina sa 2-bromo-3-bromometil-4-ciklobutil-6,7-difluorometilendioksihinoleinom.
Mikroanaliza elemenata :
IZRADA 5:7-etil-7-hidroksi-2,3-difluorometilendioksi-13-izopropil-9,12-dihidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-fc]hinolin-8,10-dion
Naslovljeno jedinjenje se proizvodi prema postupku, koji je opisan u Primeru 11 u patentu EP 1101765, zamenjivanjem 2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioksi-hinoleina sa 2-bromo-3-bromometil-4-izopropil-6,7-difluorometilendioksihinoleinom.
Mikroanaliza elemenata :
IZRADA 6:7-etil-7-hidroksi-2,3-difluorometilendioksi-9,12-dihidro-7H-ciklopenta
[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-8,10-dion
Naslovljeno jedinjenje se proizvodi prema postupku, koji je opisan u Primeru 11 u patentu EP 1101765, zamenjivanjem 2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioksi-hinoleina sa 2-bromo-3-bromometil-6,7-difluorometilendioksihinoleinom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 1:3-piperidinopropanoat 7-etil-2,3-metilen-dioksi-13-metil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-/j]hinolin-7-il hlorhidrat
U suspenziju od 0,8 g (2 mmol) jedinjenja iz izrade 1, u 150 ml dihlorometana je dodato, jedno za drugim, 1,13 g (7,2 mmol) 3-piperidin-1-ilpropanske kiseline, 2,28 g (12,7 mmol) hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida i, 0,34 g (2,78 mmol) 4-dimetilaminopiridina. Reakciona sredina je mućkana 24 časa na temperaturi sredine zatim, filtrirana. Filtrat je ispran uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata, onda sa vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja rastvarača pod vakuumom, ostatak je rastvoren u rastvoru dihlorometana koji sadrži 30% etanola. Dodato je 0,57 ml 1N hlorovodonične kiseline i formirani talog je filtriran i rekristalisan u acetonitrilu kako bi se dobilo očekivano jedinjenje.
PRIMER 2:3-piperidinopropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13'-ciklobutil]-8,10-
diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7W-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il
hlorhidrat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kako je opisano u primeru 1, zamenjujući polazni proizvod : jedinjenje iz izrade 1, sa onim iz izrade 2.
Maseni spektar :(Mh<T>) m/z = 570,3
PRIMER 3:2,3-difluorometilendioksi-7-etil-8,10-diokso-13-[3-(1-piperidinil)propil-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kako je opisano u primeru 1, zamenjujući polazni proizvod : jedinjenje iz izrade 1, sa onim iz izrade 3.
PRIMER 4:2,3-difluorometilendioksi-7-etil-8,10-diokso-13-ciklobutil-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kako je opisano u primeru 1, zamenjujući polazni proizvod : jedinjenje iz izrade 1, sa onim iz izrade 4.
PRIMER 5:2,3-difluorometilendioksi-7-etil-8,10-diokso-13-izopropil-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kako je opisano u primeru 1, zamenjujući polazni proizvod : jedinjenje iz izrade 1, sa onim iz izrade 5.
PRIMER 6:2,3-difluorometilendioksi-7-etil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7W-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-6]hinolin-7-il 3-piperidinobutanoat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kako je opisano u primeru 1, zamenjujući 3-piperidinopropansku kiselinu sa 4-piperidinobutanskom kiselinom i, polazni proizvod : jedinjenje iz izrade 1 sa onim iz izrade 6.
Jedinjenja iz primera 7 do 12 (pogledati ispod) se dobijaju prilagođavanjem eksperimentalnih protokola 1 do 6 sa odgovarajućem substratima.
PRIMER 7:7-etil-2,3-difluoro-13-izopropil-8,10-diokso-8,9I10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-/}]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 8:7-etil-2,3-difluoro-8-[2-(1,3-dioksolan)il]-13-izopropil-10-okso-8,9,10(12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]-indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 9:13-13-[benzil(metil)amino]propil}-7-etil-2,3-difluoro-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il
3-morfolinopropanoat
PRIMER 10:2,3-(difluorometilendioksi)-7-etil-8,10-diokso-13-ciklobutil-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-D]hinolin-7-il 3-dimetilaminopropanoat
PRIMER 11:2,3-etilendioksi-7-etil-8,10-diokso-13-metoksietil-8,9,10,12-tetrahidro-7W-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinobutanoat
PRIMER 12:2,3-etilendioksi-7-etil-8J0-diokso-13-dimetilaminornetil-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6J]indolizino[1,2-6]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 13:2,3-metilendioksi-7-etil-8,10-diokso-13-metil-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 14:3-hloro-7-etil-2-fluoro-8.9.10-triokso-8.9.10.12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-fc]hinolin-7-il 3-(4-metilpiperazino)propanoat
PRIMER 15:3-hloro-7-etil-2-fluoro-8,9,10-triokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-cidopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-(4-metilpiperazino)propanoat
PRIMER 16:2,3-metilendioksi-7-etil-8,10-diokso-13-cikloheksil-8,9s10,12-tetra-
hidro-7W-ciklopenta-[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 17:13-ciklobutil-7-etil-2-fluoro-8,10-diokso-3-(1-piperidinil)-8,9,10,12-tetrahidro-7/V-ciklopenta[6,7]indoiizino[1,2-)b]hinolin-7-il 3-(4-metilpiperazino)
propanoat
PRIMER 18:13-(4-metilpiperazinometil)-7-etil-2,3-etilendioksi-8,10-diokso-8,9,10,
12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-(4-metilpiperazino)
propanoat
PRIMER 19:3-hloro-7-etil-2-metil-8,9)10-triokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-jb]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 20 :7-etil-2-hidroksi-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7W-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 21 :7-etil-2,3-metilendioksi-13-(2-metil-1-propenil)-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7W-ciklopenta[6,7]-indolizino[1,2-/)]hinolin-7-il 3-piperidinopropanoat
PRIMER 22 :7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2
(1H)-ilpropanoat hlorhidrat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao što je opisano u primeru 1, zamenjivanjem 3-piperidinopropanske kiseline sa 3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1r7)-il-propanskom kiselinom i, polaznog proizvoda : jedinjenja iz izrade 1 sa onim iz izrade 2.
PRIMER 23 :7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-[(4aR,8aS)-oktahidroizohinolin-2(1H)-il]propanoat hlorhidrat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao što je opisano u primeru 1, zamenjivanjem 3-piperidin-1-ilpropanske kiseline sa 3-[(4aR,8aS)-oktahidroizohinolin-2(1 /-/)-il]-propanskom kiselinom i, polaznog proizvoda : jedinjenja iz izrade 1 sa onim iz izrade 2.
PRIMER 24 :7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7W-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il 3-[(6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizo-
hinolin-2(1 W)-il]propanoat hlorhidrat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao što je opisano u primeru 1, zamenjivanjem 3-piperidin-1-ilpropanske kiseline sa 3-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H)-il)-propanskom kiselinom i, polaznog proizvoda : jedinjenja iz izrade 1 sa onim iz izrade 2.
FARMAKOLOŠKA ISPITIVANJA
PRIMER A:Aktivnostin vitro
Korišćeni su,in vitro,mišija leukemija L1210 i humani karcinomi kolona HCT116 i HT29. Ćelije su uzgajane u sredini koja sadrži komplet kulture RPMI 1640 sa 10% telećeg fetalnog seruma, 2 mM glutamina, 50 U/ml penicilina, 50 ug/ml streptomicina i 10 mM Hepes-a, pH : 7,4. Ćelije su razdeljene u mikroploče i izložene citotoksičnim jedinjenjima tokom 4 dvostruka vremena, ili 48 sati (L1210) ili 96 sati (HCT116 i HT29). Onda je, pomoću kolorimetrijskog testa, Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)), određen broj živih ćelija. Rezultati su izraženi kao IC50, koncentracija citotoksičnosti koja inhibira 50% proliferacije tretiranih ćelija.
Pokazalo se da su jedinjenja pronalaska moćno citotoksična, IC5osu jasno ispod nM.
PRIMER B :Toksičnostin vivo
Proizvodi su formulisani u smeši tween/voda, primenjeni intravenoznim (i.v.) putem (primenjivanje u toku tri nedelje, po jednom sedmično, injekciona zapremina je od 0.2 ml/mišu sa rastućim dozama proizvoda od 6,25; 12,5; 25 i 50 mg/kg) 'golim' miševima (bab/c isporučeni od Iffa Credo) teški 20tak grama. Maksimalna podnošljiva doza (DMT) je najjača doza koja ne dovodi do smrti, niti do gubitka težine većeg od 20%.
Primera radi, jedinjenje iz primera 2 poseduje DMT od 25 mg/kg (intravensko primenjivanje, 1 put nedeljno u toku 3 nedelje) što je dva puta manje toksično nego njegov strukturno blizak homolog koji je "neesterifikovan" (jedinjenje iz Izrade 2) za istu aktivnostin vivona HCT116.
PRIMER C :Farmaceutska smeša
Formula izrade za 1000 pilula doze od 10 mg :
Claims (19)
1. Jedinjenja formule (I):
u kojoj: • Alk predstavlja alkil grupu, • R-i, R2, R3, R4i R5su nezavisno izabrani od atoma vodonika, halogena, grupe alkil, alkenil, alkinil, polihalogenoalkil, cikloalkil koja je eventualno supstituisana, cikloalkilalkil koja je eventualno supstituisana, aril koja je eventualno supstituisana, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, nitro, cijano, aciloksi, -C(0)-R, i grupa -(CH2)p-NRaRbi -0-C(0)-N-RaRb, u kojima R predstavlja grupu alkil, alkoksi ili amino (eventualno supstituisana na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), p je ceo broj sadržan između 0 i 6, Rai Rbnezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril eventualno supstituisan, arilalkil eventualno supstituisan ili svakako Rai Rb, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, obrazuju grupu pirolil, piperidinil ili piperazinil, svaka od ovih cikličnih grupa može biti supstituisana, ili svakako dve susedne grupe R2, R3, R4i R5, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, formiraju grupu -T-(CRcRđ)t-T'-, u kojoj T i T, isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, sumpora ili grupu N-Re; Rc i Rd, isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili halogena; t je ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3; i Repredstavlja atom vodonika, grupu alkil ili benzil, • R80i R90nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu hidroksi, alkil ili alkoksi, • R8i i R91nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, alkenil, alkinil ili uhvaćeni dva po dva na susednim ugljenicima, formiraju zajedno jednu vezu , ili grupu oksiran ili svakako dve dvojne grupe (R8oi R8i) i/ili (R90i R91) zajedno obrazuju okso grupu ili grupu -0-(CH2)ti-0-, tije pri tome ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3, • X i X', isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, sumpora, amino grupu ili alkilamino, • Alk' predstavlja alkilenski, alkenilenski ili alkinilenski lanac, • G predstavlja grupu NR6R7, gde: i) ili R6, R7nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil, aril koji je eventualno supstituisan, arilalkil koji je eventualno supstituisan, cikloalkil koji je eventualno supstituisan, cikloalkilalkil koji je eventualno supstituisan, heteroaril koji je eventualno supstituisan ili heteroarilalkil koji je eventualno supstituisan, ii) ili R6i R7obrazuju zajedno sa atomom azota heterocikloalkil grupu monocikličnu od 5 do 8 članova ili bicikličnu
od 5 do 11 članova u kojima: ■ Y predstavlja atom azota, kiseonika ili CH2grupu i ■ R8predstavlja atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil koji je eventualno supstituisan, cikloalkilalkil koji je eventualno supstituisan, aril koji je eventualno supstituisan,
arilalkil koji je eventualno supstituisan, heterocikloalkil koji je eventualno supstituisan, heterocikloalkilalkil koji je eventualno supstituisan, heteroaril koji je eventualno supstituisan, heteroarilalkil koji je eventualno supstituisan,
njihove enantiomere, dijastereoizomere, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom,
uz razumevanje da: - izraz alkil označava lanac od 1 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat, - izraz alkenil označava lanac od 2 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat i, koji sadrži od 1 do 3 dvogube veze, - izraz alkinil označava lanac od 2 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat i, koji sadrži od 1 do 3 trogube veze, - izraz aikilen označava bivalentni linearan ili razgranat radikal, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkenilen označava bivalentni linearan ili razgranat radikal, koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 dvogube veze, - izraz alkinilen označava bivalentni linearan ili razgranat radikal, koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 trogube veze, - izraz acil označava linearni ili razgranati alkil-karbonil radikal, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkoksi označava alkil-oksi radikal u kome je alkil grupa linearna ili razgranata, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz aciloksi označava acil-oksi radikal u kome je acil grupa linearni ili razgranati alkilkarbonil radikal, - izraz ariloksialkil označava aril-oksi-alkil grupu u kojoj je alkil grupa linearna ili razgranata, koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izrazi arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, označavaju radikale: arilalkil, cikloalkil-alkil, heteroaril-alkil, heterocikloalkil-alkil, u kojima alkil grupa označava lanac od 1 do 6 atoma ugljenika, koji je linearan ili razgranat, - izraz polihalogenoalkil označava linearni ili razgranati ugljenični lanac, koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika i od 1 do 7 atoma halogena, - izraz halogen označava atome fluora, hiora, broma ili joda, - izraz aril označava grupu fenil, naftil, indanil, indenil, dihidronaftil ili tetrahidronaftil, - izraz cikloalkil označava jedan mono ili bicikličan ugljovodonik, koji sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i eventualno je nezasićen sa 1 ili 2 nezasićenja, - izraz heteroaril označava jednu mono ili bicikličnu grupu u kojoj je najmanje jedan od prstenova aromatičan, koja sadrži od 5 do 11 članova i od 1 do 4 heteroatoma, odabrana od azota, kiseonika i sumpora, - izraz heterocikloalkil označava jednu mono ili bicikličnu grupu, koja je zasićena ili nezasićena sa 1 ili 2 nezasićenja, koja sadrži od 4 do 11 članova i ima od 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, - izraz "eventualno supstituisan" dok se odnosi na grupe aril ili arilalkil; cikloalkil ili cikloalkilalkil; heteroaril ili heteroarilalkil; i heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; označava da grupe: aril; cikloalkil; heteroaril; i heterocikloalkil pojedinačno mogu biti supstituisane sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta, odabrana od atoma halogena, grupe alkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, hidroksi, merkapto, cijano, nitro,
amino (eventualno supstituisan sa jednom ili dve alkil grupe), acil, formil, aminokarbonil (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom alkil grupom), alkoksikarbonil, karboksi i sulfo, - izraz "eventualno supstituisan" dok se odnosi na grupe pirolil, piperidinil ili piperazinil označava da razmatrane grupe mogu biti substituisane sa 1 do 3 iste ili različite grupe, odabrane od alkila, alkoksi, arila, arilalkila, ariioksi i ariloksialkila.
2. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima Alk predstavlja etil grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
3. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima R8oi Rsi zajedno obrazuju okso grupu ili svakako, R90 i R91zajedno obrazuju okso grupu ili, R8oi Rei, kao i R90i R91formiraju dve grupe okso, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
4. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima R5predstavlja atom vodonika, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
5. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima su R2, R3i R4odabrani od atoma vodonika; halogena, grupe alkil ili alkoksi, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
6. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima R3i R4zajedno obrazuju grupu metilendioksi ili etilendioksi, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
7. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima R2predstavlja atom vodonika, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
8. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojimaR^predstavlja grupu alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
9. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima Ripredstavlja aril grupu, koja je opciono supstituisana, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
10. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima G predstavlja grupu NReR7gde R6i R7zajedno sa atomom azota formiraju heterocikloalkilnu grupu monocikličnu
od 5 do 8 članova u kojoj Y predstavlja atom azota, kiseonika ili CH2grupu i R8predstavlja atom vodonika ili alkil grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
11. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima Alk' predstavlja alkilen grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
12. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kojima X i X', isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika ili sumpora, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
13. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je 3-piperidinopropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13-metil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciklopenta[6,7] indolizino[1,2-b]hinolin-7-il, njegovi enantiomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
14. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je 3-piperidinopropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetrahidro-7/-/-ciklopenta[6,7] indolizino[1,2-o]hinolin-7-il, njegovi enantiomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
15. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je 3-heksahidrociklopenta[c] pirol-2(1 H)-ilpropanoat 7-etil-2,3-metilendioksi-13-ciklobutil-8,10-diokso-8,9,10,12-tetra-hidro-7H-ciklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-7-il, njegovi enantiomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
16. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačen timeda se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II), sintetisano kako je opisano u EP 1101765 :
u kom su Alk, Ri, R2, R3, R4, RsRao, R«i, R90 i R91, kao što su definisani za formulu (I), gde se hidroksi grupa na C7transformiše u X"H sa X" koje predstavlja grupu SH, amino ili alkilamino kako bi se izvelo jedinjenje formule (III)
u kojoj su Alk, R1p R2, R3, R,, R5R80, Rei, R90i R91, kao što su definisani za formulu (I), i X" je, kao što je prethodno definisano,
jedinjenja formule (II) ili (III) se kondenzuju sa reaktivom (IV):
u kom su G, Alk' i X', kao što su definisani za formulu (I) i gp je odlazeća grupa, kao Hal, OH, SH, NR'R", OC(0)R', gde R', R" predstavljaju grupe alkila,
kako bi se izvelo jedinjenje formule (I),
uz razumevanje da u cilju pojednostavljenja gornjeg postupka, gde reaktivne grupe predstavljene sa R8o, Rei, R90i R91mogu biti zaštićene uz pomoć klasičnih zaštitnih grupa i kojima zaštita može biti uklonjena u povoljnom trenutku sinteze, gde hidroksi grupe prisutne na ovim istim položajima mogu biti oksidovane klasičnim hemijskim postupcima do grupe okso, koje nasuprot, okso grupama prisutnim na ovim istim položajima mogu biti redukovane pomoću klasičnih reduktanata, u svakom korisnom trenutku sinteze i, gde kada dve od ovih grupa zajedno obrazuju vezu, ova poslednja može da se uvede u svakom procenjenom trenutku korisnom za stručno lice kako bi se olakšala sinteza,
jedinjenja formule (I): - mogu se, za slučaj da se dogodi, prečistiti prema klasičnoj tehnici prečšćavanja, - u kojima se razdvajaju, za slučaj da se dogodi, stereoizomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja, - koja se transformišu, ukoliko se želi, u njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
17. Jedinjenja formule (III'):
u kojima : • Alk predstavlja alkil grupu, • Ri, R2, R3>R4i R5su nezavisno izabrani od atoma vodonika, halogena, grupe alkil, alkenil, alkinil, polihalogenoalkil, cikloalkil koja je eventualno supstituisana, cikloalkilalkil koja je eventualno supstituisana, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, nitro, cijano, aciloksi, -C(0)-R, i grupa -(CH2)p-NRaRbi -0-C(0)-N-RaRb, u kojima R predstavlja grupu alkil, alkoksi ili amino (eventualno supstituisana na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), p je ceo broj sadržan između 0 i 6 i, Rai Rbnezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, acil, aril eventualno supstituisan, arilalkil eventualno supstituisan ili, svakako Rai Rb, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, obrazuju grupu pirolil, piperidinil ili piperazinil, svaka od ovih cikličnih grupa može opciono biti supstituisana i, najmanje dve susedne grupe R2, R3, R4i R5, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, formiraju grupu -T-(CRcRd)t-T'-, u kojoj T i T, isti ili različiti, predstavljaju atom kiseonika, sumpora ili grupu N-Re; Rci Rd, isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili halogena; t je ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3; i Repredstavlja atom vodonika, grupu alkil ili benzil, uz uslov da najmanje jedna od dve grupe Rcili Rdpredstavlja atom halogena kada T i T' svaki predstavljaju atom kiseonika i X predstavlja atom kiseonika, • Reoi R90nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu hidroksi, alkil ili alkoksi, • R81i R91nezavisno predstavljaju atom vodonika, grupu alkil, alkenil, alkinil ili uhvaćeni dva po dva na susednim ugljenicima, formiraju zajedno jednu vezu, ili grupu oksiran ili, svakako dve dvojne grupe (RBo i R8i) i/ili (R90i R91) zajedno obrazuju okso grupu ili grupu -0-(CH2)ti-0-, tije pri tome ceo broj sadržan između 1 i uključiv 3, • X predstavlja atom kiseonika, sumpora ili amino grupu ili alkilamino,
njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
18. Farmaceutske smeše koje kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 15, samo ili u kombinaciji sa jednom ili više inertnih podloga ili vehikuluma koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
19. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 18, koje sadrže najmanje jedan aktivni princip, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 15, koje se koriste za proizvodnju lekova korisnih za lečenje kanceroznih bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0508365A FR2889528B1 (fr) | 2005-08-05 | 2005-08-05 | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2006/001900 WO2007017584A1 (fr) | 2005-08-05 | 2006-08-04 | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51061B true RS51061B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=36216982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0501A RS51061B (sr) | 2005-08-05 | 2006-08-04 | Nova jedinjenja analozi kamptotecina, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100168150A1 (sr) |
| EP (1) | EP1910376B1 (sr) |
| JP (1) | JP2009505963A (sr) |
| KR (1) | KR20080032006A (sr) |
| CN (1) | CN101233140B (sr) |
| AR (1) | AR055596A1 (sr) |
| AT (1) | ATE444297T1 (sr) |
| AU (1) | AU2006277862A1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0614522A2 (sr) |
| CA (1) | CA2617951A1 (sr) |
| CY (1) | CY1110545T1 (sr) |
| DE (1) | DE602006009524D1 (sr) |
| DK (1) | DK1910376T3 (sr) |
| EA (1) | EA014754B1 (sr) |
| ES (1) | ES2334263T3 (sr) |
| FR (1) | FR2889528B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20115229B (sr) |
| HR (1) | HRP20090651T1 (sr) |
| MA (1) | MA29648B1 (sr) |
| MX (1) | MX2008001559A (sr) |
| NO (1) | NO20081157L (sr) |
| NZ (1) | NZ565397A (sr) |
| PL (1) | PL1910376T3 (sr) |
| PT (1) | PT1910376E (sr) |
| RS (1) | RS51061B (sr) |
| SI (1) | SI1910376T1 (sr) |
| UA (1) | UA95254C2 (sr) |
| WO (1) | WO2007017584A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200801992B (sr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2889527A1 (fr) * | 2005-08-05 | 2007-02-09 | Servier Lab | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699876B2 (en) * | 1999-11-18 | 2004-03-02 | Les Laboratoires Servier | Camptothecin analogue compounds |
| FR2801309B1 (fr) * | 1999-11-18 | 2002-01-04 | Adir | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6403604B1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-06-11 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based camptothecin derivatives |
| WO2003101998A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives |
| CN100443486C (zh) * | 2002-09-11 | 2008-12-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 7-酯化和7,20-双酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
| FR2889527A1 (fr) * | 2005-08-05 | 2007-02-09 | Servier Lab | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2005
- 2005-08-05 FR FR0508365A patent/FR2889528B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-04 GE GEAP200610545A patent/GEP20115229B/en unknown
- 2006-08-04 KR KR1020087005341A patent/KR20080032006A/ko not_active Ceased
- 2006-08-04 NZ NZ565397A patent/NZ565397A/en unknown
- 2006-08-04 EP EP06794287A patent/EP1910376B1/fr active Active
- 2006-08-04 AU AU2006277862A patent/AU2006277862A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-04 CA CA002617951A patent/CA2617951A1/fr not_active Abandoned
- 2006-08-04 ZA ZA200801992A patent/ZA200801992B/xx unknown
- 2006-08-04 AR ARP060103406A patent/AR055596A1/es unknown
- 2006-08-04 BR BRPI0614522-1A patent/BRPI0614522A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-04 EA EA200800392A patent/EA014754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-04 RS RSP-2009/0501A patent/RS51061B/sr unknown
- 2006-08-04 SI SI200630464T patent/SI1910376T1/sl unknown
- 2006-08-04 DE DE602006009524T patent/DE602006009524D1/de active Active
- 2006-08-04 CN CN2006800280345A patent/CN101233140B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-04 HR HR20090651T patent/HRP20090651T1/hr unknown
- 2006-08-04 US US11/990,104 patent/US20100168150A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-04 WO PCT/FR2006/001900 patent/WO2007017584A1/fr not_active Ceased
- 2006-08-04 DK DK06794287T patent/DK1910376T3/da active
- 2006-08-04 UA UAA200802669A patent/UA95254C2/ru unknown
- 2006-08-04 AT AT06794287T patent/ATE444297T1/de active
- 2006-08-04 PT PT06794287T patent/PT1910376E/pt unknown
- 2006-08-04 ES ES06794287T patent/ES2334263T3/es active Active
- 2006-08-04 MX MX2008001559A patent/MX2008001559A/es active IP Right Grant
- 2006-08-04 JP JP2008524548A patent/JP2009505963A/ja active Pending
- 2006-08-04 PL PL06794287T patent/PL1910376T3/pl unknown
-
2008
- 2008-01-28 MA MA30600A patent/MA29648B1/fr unknown
- 2008-03-05 NO NO20081157A patent/NO20081157L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-09 CY CY20091101160T patent/CY1110545T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20090651T1 (hr) | 2010-01-31 |
| FR2889528B1 (fr) | 2007-09-07 |
| NO20081157L (no) | 2008-03-05 |
| NZ565397A (en) | 2011-06-30 |
| CN101233140A (zh) | 2008-07-30 |
| ATE444297T1 (de) | 2009-10-15 |
| FR2889528A1 (fr) | 2007-02-09 |
| DE602006009524D1 (de) | 2009-11-12 |
| EP1910376B1 (fr) | 2009-09-30 |
| CA2617951A1 (fr) | 2007-02-15 |
| PT1910376E (pt) | 2009-11-05 |
| PL1910376T3 (pl) | 2009-12-31 |
| EA014754B1 (ru) | 2011-02-28 |
| GEP20115229B (en) | 2011-06-10 |
| KR20080032006A (ko) | 2008-04-11 |
| WO2007017584A1 (fr) | 2007-02-15 |
| DK1910376T3 (da) | 2010-01-11 |
| CN101233140B (zh) | 2011-05-25 |
| UA95254C2 (ru) | 2011-07-25 |
| US20100168150A1 (en) | 2010-07-01 |
| AR055596A1 (es) | 2007-08-29 |
| EP1910376A1 (fr) | 2008-04-16 |
| CY1110545T1 (el) | 2015-04-29 |
| SI1910376T1 (sl) | 2010-01-29 |
| MA29648B1 (fr) | 2008-07-01 |
| AU2006277862A1 (en) | 2007-02-15 |
| JP2009505963A (ja) | 2009-02-12 |
| HK1123048A1 (en) | 2009-06-05 |
| ES2334263T3 (es) | 2010-03-08 |
| ZA200801992B (en) | 2009-07-29 |
| MX2008001559A (es) | 2008-02-15 |
| EA200800392A1 (ru) | 2008-08-29 |
| BRPI0614522A2 (pt) | 2019-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080032007A (ko) | 신규의 캄토테신 유도체 화합물, 그들의 제조 방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6509345B2 (en) | Camptothecin analogue compounds | |
| RS51061B (sr) | Nova jedinjenja analozi kamptotecina, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže | |
| JP2004535405A (ja) | 新しい三環式ジヒドロキノリン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| US6699876B2 (en) | Camptothecin analogue compounds | |
| WO2010007248A2 (fr) | Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP4308156B2 (ja) | 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| US20040180917A1 (en) | Novel tricyclic dihydro-quinoline derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HK1123047A (en) | Novel camptothecin analogues compounds, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| KR101398591B1 (ko) | 제암성 활성을 갖는 캠토테신 유도체 | |
| HK1123048B (en) | Novel camptothecin analogues compounds, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| WO2007048918A1 (fr) | Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a six chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2892417A1 (fr) | Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a sept chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |