RS51065B - Nova jedinjenja piridinilaminoalkilen- i piridiniloksialkilen-ciklopropanamina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Nova jedinjenja piridinilaminoalkilen- i piridiniloksialkilen-ciklopropanamina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS51065B
RS51065B RSP-2009/0450A RSP20090450A RS51065B RS 51065 B RS51065 B RS 51065B RS P20090450 A RSP20090450 A RS P20090450A RS 51065 B RS51065 B RS 51065B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
branched
linear
compound
methyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
RSP-2009/0450A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Lestage
Solo Goldstein
Claude Guillonneau
Yves Charton
Brian Lockhart
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS51065B publication Critical patent/RS51065B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nova polisupstituisana jedinjenja piridinilaminoalkilen- i piridiniloksialkilen-ciklopropanamina, postupak njihove izrade i na farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su posebno korisna sa farmakološkog aspekta zbog njihove specifične interakcije sa centralnim nikotinskim receptorima tipa a4(32, pronašavši svoju primenu u lečenju neuropatologija udruženih sa moždanim starenjem, poremećaja raspoloženja, bola i odvikavanju od pušenja.
Starenje populacije nagomilavanjem životnog iskustva kao uzrok, paralelno ima za posledicu veliko povećanje incidence neuropatologija povezanih sa starenjem, a između ostalog, Alchajmerove bolesti. Glavne kliničke manifestacije moždanog starenja i naravno neuropatologije povezane sa starenjem su nedostaci funkcija pamćenja i kognicije, koji mogu dovesti do demencije. Većinom je dokazano da među različitim neurotransmiterima, acetilholin drži jedno nadmoćno mesto za funkcije pamćenja i da su holinergični neuronski putevi dramatično oštećeni kod izvesnih neurodegenerativnih bolesti ili u manjku aktivacije kod moždanog starenja. Zbog toga, brojni terapeutski pristupi ciljaju da ometaju destrukciju neuromedijatoraputeminhibicije acetilholin-esteraze ili traže da se umetnu na mesto deficitarnog neuromedijatora. U ovom poslednjem slučaju, predloženi holinergični agonisti su muskarinskog tipa, specifični za post-sinaptičke receptore M1.
Nedavno je dokazano da je holinergično oštećenje u osnovi Alchajmerove bolesti napadom duž neurona koji nose nikotinske receptore kao i onih koji nose muskarinske receptore (Schroder et Coll., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Osim toga, brojna istraživanja su dokazala da nikotin poseduje olakšavajuća svojstva u vezi sa pamćenjem (Prog. Neuropsvchopharmacol., 1992, 16, 181-191) i da se te osobine isto tako odnose i na funkcije pamćenja (Psvchopharmacol., 1996, 123, 88-97) kao na sposobnosti koncentracije i budnosti (Psvchopharmacol., 1995, 118, 195-205). Sem toga, nikotin ispoljava neuroprotektivna dejstva u odnosu na ekscitotoksična sredstva kao što je glutamat (Brain Res., 1994, 644, 181-187).
Skup ovih podataka je najverovatnije povezan sa epidemiološkim ispitivanjima koja su pokazala nižu incidencu Alchajmerove ili Parkinsonove bolesti kod osoba koje su pušači. Sem toga, nekolicina istraživanja je dokazala korist od nikotina u lečenju poremećaja raspoloženja, kao što su depresivna stanja, anksioznosti ili šizofrenije. Na kraju, dokazano je da nikotin poseduje antalgična svojstva. Celina terapeutskih svojstava nikotina, kao i onih koja su opisana kod drugih nikotinskih sredstava, je usmerena na aktivnost prema centralnim receptorima koji se strukturno i farmakološki razlikuju od perifernih receptora (mišić i ganglion). Centralni receptori tipa a4|32 su najviše zastupljeni u centralnom nervnom sistemu i upleteni su u najveći deo terapijskih dejstava nikotina (Life Sci., 1995, 56, 545-570).
Veći broj dokumenata, kao Svnlett, 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 i 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc, 1987, 109(13), 4036-4046, ili nekoliko patenata ili zahteva patenata, kao što su DE 36 08 727, EP 124 208 ili WO 94/10158 opisuju i zahtevaju jedinjenja koja sadrže jedan 1,1 ili 1,2-disupstituisani ciklopropanski motiv. Ni jedna od ovih referenci ne opisuje ili ne sugeriše kod ovih jedinjenja specifičnu farmakološku aktivnost prema nikotinskim receptorima i posebno, prema centralnim nikotinskim receptorima tipa a4|32, što je jedinstveno svojstvo jedinjenja koje opisuje Zahtevalac. Zahtev patenta EP 1 170 281 opisuje 1,1 i 1,2-disupstituisana ciklo-propanska jedinjenja koja su nikotinski ligandi.
Jedinjenja ovog pronalaska su, prema tome, nova i sastavljena su od mnogobrojnih selektivnih nikotinskih liganada centralnog receptorskog pod-tipa a402. Na ovaj način, ona se koriste u lečenju nedostataka pamćenja povezanog sa moždanim starenjem i neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Pikova bolest, Korsakofljeva bolest i frontalne demencije i pod-kortikalne, kao i u lečenju poremećaja raspoloženja, Turetovog sindroma, sindroma hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, zavisnosti od pušenja i lečenju bola. Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
n predstavlja ceo broj sadržan između 1 i 6 uključujući,
X predstavlja atom kiseonika ili NR6grupu,
Y predstavlja atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da kada Y predstavlja atom azota Rd nije prisutno,
Z predstavlja atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da kada Z predstavlja
atom azota, Rc nije prisutno,
Rii R2, isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C-rC6)alkil grupu ili linearni ili razgranati (CVC-6) arilalkil ,
R3i R4, isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu,
R5predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, halogen,
hidroksi, linerani ili razgranati (Ci-C6)alkoksi, cijano, nitro, linearni ili razgranati (C2-C6)acil, linearni ili razgranati (CrC6)alkoksikarbonil, linearni ili razgranati (Ci-CeJtrihalogenoalkil, linearni ili razgranati (CrC6) trihalogenoalkoksi, amino koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve
linearne ili razgranate (Ci-C6)alkil grupe, aril ili heteroaril,
R6predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili
linearnu ili razgranatu (CrC6)arila!kil grupu,
Ra. Rb, Rc. Rdi Refsti ili različiti, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, halogen, linearni ili razgranati (CrC^nalogenoalkil, hidroksi, linearni ili razgranati (C^-Ce) alkoksi, linearni ili razgranati (CrC6)hidroksialkil, cijano, nitro, karboksi, izotiocijanat, linearni ili razgranati (C2-C6)acil, linearni ili razgranati (CrC6) alkoksikarbonil, linearni ili razgranati (Cj-CeJtrihalogenoalkil, linearni ili razgranati (CrC6)trihalogenoalkoksi, linearni ili razgranati (CrC6)alkiltio, alkiKCrCeJkarbonilamino deo alkila koji je linearan ili razgranat, halogenoalkil(Ci-C6)karbonilamino deo alkila koji je linearan ili razgranat, aminokarbonil, amino koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve linearne ili razgranate ( Ci- C6) a\ k\\ grupe, tetrazolil,
pod aril grupom se podrazumeva: fenil, bifenil, naftil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, indanil i indenil grupa, svaka od ovih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od: halogena, linearnog ili razgranatog (C^Ce) alkila, hidroksi, cijano, nitro, lineranog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, linearnog ili razgranatog (C2-C7)acila, linearnog ili razgranatog (CrC6)alkoksikarbonila, linearnog ili razgranatog (d-C^trihalogenoalkila, linearnog ili razgranatog (CrC6) trihalogenoalkoksi i, amino opciono supstituisan sa jednom ili dve linearne ili razgranate (CrC6)alkil grupe,
pod heteroarilnom grupom se. podrazumeva monociklični aromatični sistem ili biciklični od 5 do 12 članova, koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma,
odabrana od kiseonika, azota i sumpora i, gde jedan od prstenova, u slučaju bicikličnog sistema, ima aromatični karakter, drugi prsten može biti aromatičan ili delimično hidrogenizovan, svaka od tih grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, koje su odabrane od substituenata koji su prethodno definisani za slučaj aril grupe.
Prema jednoj korisnoj varijanti pronalaska, jedinjenja koja imaju prednost su jedinjenja formule (l/A):
u kojoj su : Rl R2, R3, R4, R5, Ra, Rb. Rc, Rđ, Re-X i n, kao što su prethodno definisani.
Prema drugoj korisnoj varijanti pronalaska, jedinjenja koja imaju prednost su jedinjenja formule (l/B):
u kojoj su : Rl R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, R<j, Re, X i n, kao što su prethodno definisani.
Prema trećoj korisnoj varijanti pronalaska, jedinjenja koja imaju prednost su jedinjenja formule (l/C):
u kojoj su : Rl R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X i n, kao što su prethodno definisani.
Jedinjenja pronalaska koja imaju prednost su jedinjenja u kojima je n ceo broj koji ima vrednost 1.
Supstituenti R- i i R2koji imaju prednost prema pronalasku su atom vodonika i linearna ili razgranala (Ci-Ce)alkil grupa.
Još poželjniji R1i R2supstituenti, koji imaju prednost prema pronalasku su atom vodonika i metil grupa.
Supstituenti R3i R4koji imaju prednost prema pronalasku su atom vodonika i metil grupa.
Supstituent R5koji ima prednost prema pronalasku je atom vodonika, atom halogena i linearna ili razgranata (CrC6)alkil grupa.
Supstituent R5koji ima prednost prema pronalasku je atom vodonika i metil grupa.
Korisno, jedinjenja pronalaska koja imaju prednost su jedinjenja u kojima Y predstavlja atom azota i Z predstavlja atom ugljenika koji je opciono supstituisan sa Rc
Korisno, jedinjenja pronalaska koja imaju prednost su jedinjenja u kojima Y predstavlja atom azota, Z predstavlja atom ugljenika, Rapredstavlja atom vodonika, Rbpredstavlja atorti vodonika, Rcpredstavlja atom vodonika i Repredstavlja atom vodonika.
Korisno, jedinjenja pronalaska koja imaju prednost su jedinjenja u kojima Y predstavlja atom ugljenika, koji je eventualno supstituisan sa Rdi Z predstavlja atom azota.
Korisno, jedinjenja pronalaska koja imaju prednost su jedinjenja u kojima Y predstavlja atom ugljenika, Z predstavlja atom azota, Rapredstavlja atom vodonika, Rbpredstavlja atom vodonika, Rdpredstavlja atom vodonika i Repredstavlja atom vodonika.
Oznaka (1S,2S), (1R2R) koja prati ime jedinjenja označava da je dobijeni proizvod racemska smeša i, prema tome, da su prisutne dve konfiguracije.
U svrhu primera:
(1S.2S), (1/?,2/<:>?)-2-metil-1-[(3-piridiniloksi)metil]ciklopropanamin označava da dobijeni proizvod, racemska smeša, sadrži (1S,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloksi) metiljciklopropanamin i (1 R,2ft)-2-etil-1 -[(3-piridiniloksi)metil]ciklopropanamin
Oznaka( R ili S)pored imena označava da je dobijeni proizvod jedan čisti optički enantiomer. Prisustvo (-) i/ili (+) jeste znak mogućnosti rotacije.
Oznaka( R, S)pored imena jedinjenja označava da je dobijeni proizvod racemska smeša i, prema tome, da su prisutne dve konfiguracije.
Oznaka (1S.2S) ili( 1R, 2R)pored imena jedinjenja označava da je dobijeni proizvod čisti optički enantiomer. Prisustvo (-) i/ili (+) jeste znak mogućnosti rotacije.
U svrhu primera:
(1 S,2S) ili (1 R2R)-(-)-/V,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloksi)metil]ciklopropanamin dihlorhidrat, označava daje dobijeni proizvod, čisti optički enantiomer, (1S,2S)-(-)-/V,2-dimetil-1-[(3-piridiniloksi)metil]ciklopropanamin dihlorhidrat ili(1R,2/?)-(-)-A/,2-dimetil-1-[(3-piridiniloksi)metil]ciklopropanamin dihlorhidrat.
Pod enantiomerom a i enantiomerom (3, podrazumevaju se čisti optički enantiomer! odgovarajuće racemske smeše.
Poželjna jedinjenja pronalaska, u jednom posebno korisnom ostvarenju su: [1-({[5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat [1-({[6-hloro-5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin dihlorhidrat [1-({[5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat [1-({[5-(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin hlorhidrat [1-({[6-hloro-5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin hlorhidrat {1-[({6-hloro-5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oksi)metil]-ciklopropil}metilamin dihlorhidrat [1-({[6-hloro-5-(3,5-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin hlorhidrat N-[3-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-fenil]acetamid hlorhidrat,
etil 4-(2-hloro-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)benzoat dihlorhidrat 4- (2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzamid hlorhidrat hlorhidrat 4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzojeve kiseline,
(1-{[(2-hloro-3,4'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)-metilamin dihlorhidrat, {1-[({6-hloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}metilamin dihlorhidrat,
[1-({[5,6-bis(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat, 5- (4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}piridin-3-amin trihlorhidrat
Enantiomeri i dijastereoizomeri poželjnih jedinjenja, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, sastavni su deo pronalaska.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina mogu se navesti, ne u smislu ograničavanja, sledeće kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvatna, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metan sulfonska, kamforna i td...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti, bez cilja ograničavanja: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, tercbutilamin i td...
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), koji se karakteriše time što se kao početni proizvod koristi jedinjenje formule (II):
u kojoj R'2predstavlja atom vodonika, metil grupu ili terc-butoksikarbonil grupu i, Ri, R3, R4, R5, X i n su, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenja formule (II) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (III): u kojoj W predstavlja grupu -Sn(C4H9)3, -B(OH)2i i Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y i Z su, kao što su definisani za formulu (I), u prisustvu Pd(PPh3)4u baznoj sredini kako bi se dobila jedinjenja formule (IV):
u kojoj su Rl R'2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Rei n, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (IV) se podvrgavaju prisustvu hlorovodonične kiseline, u slučaju gde R'2predstavlja terc-butoksikarbonil grupu, kako bi se izvela jedinjenja formule (l/a), poseban slučaj jedinjenja formule (I):
u kojoj su Ri, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Rei n, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (l/a) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (V):
u kojoj R"2predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili linearnu ili razgranatu arilalkil(CrC6) grupu i, L2predstavlja uobičajenu odlazeću grupu u organskoj herniji, u baznoj sredini da bi se dobila jedinjenja formule (l/b), poseban slučaj jedinjenja formule (I):
u kojoj su Ri, R"2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Rei n, kao što su prethodno definisani,
skup jedinjenja formula (l/a) i (l/b) obrazuju skup jedinjenja pronalaska koja se, u slučaju da treba, prečišćavaju prema klasičnim tehnikama prečišćavanja, koja se mogu razdvojiti u svoje različite izomere prema klasičnim tehnikama razdvajanja i, koja se mogu transformisati, u slučaju da treba, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Prema jednoj varijanti pronalaska, jedinjenja formule (II), u slučaju gde X predstavlja atom kiseonika, R3i R4svaki predstavlja atom vodonika i R'2predstavlja terc-butoksikarbonil grupu, formula (ll/a):
u kojoj Boe predstavlja terc-butoksikarbonil grupu i Ri, R5i n su, kao što su prethodno definisani,
može se proizvesti polazeći od jedinjenja formule (VI):
u kojoj je n, kao što je prethodno definisano, koje se stavlja da reaguje sa difenilfosforil azidom u baznoj sredini zatim, stavlja se u prisustvo terc-butanola da bi se dobila jedinjenja formule (VII):
gde su n i Boe, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (VII) se stavljaju da reaguju sa grupom formule (VIII):
u kojoj RS predstavlja linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu ili linearnu ili razgranatu arilalkil(CrC6) grupu i, t-i predstavlja uobičajenu odlazeću grupu u organskoj herniji, u baznoj sredini da bi se dobila jedinjenja formule (IX): gde su R'i, Boe i n, kao što su prethodno definisani, jedinjenja formula (VII) i (IX) obrazuju jedinjenja formule (X): gde je Pm, kao što je definisan za formulu (I) i Boe i n su, kao što su prethodno definisani, jedinjenja formule (X) se stavljaju u prisustvo redukujućeg sredstva da bi se dobila jedinjenja formule (XI):
gde su R^ Boe i n, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (XI) se stavljaju u prisustvo ugljen tetrabromida i trifenilfosfina da bi se dobila jedinjenja formule (XII):
gde su R1p Boe i n, kao što su prethodno definisani, jedinjenja formule (XII) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (XIII):
u kome je R5, kao što je definisan za formulu (I), u baznoj sredini kako bi se dobila jedinjenja formule (ll/a), kako su prethodno definisana.
Prema drugoj varijanti pronalaska, jedinjenja formule (II), u slučaju gde X predstavlja atom kiseonika, n ima vrednost 1, R'2predstavlja metil grupu i jedna od grupa R3ili R4predstavlja metil grupu i druga grupa R3ili R4predstavlja atom vodonika, formula (ll/b):
u kojoj su Ri i R5, kao što su prethodno definisani, može se proizvesti polazeći od 1,2-dibromopropana i etil izocijanata u baznoj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule (XIV): jedinjenje formule (XIV) se podvrgava redukujućem sredstvu kako bi se izvelo jedinjenje formule (XV): jedinjenje formule (XV) koje se stavlja da reaguje sa jedinjenjem formule (XVI): u kome je R5, kao što je prethodno definisano, u baznoj sredini da bi se izvela jedinjenja formule (XVII):
u kome je R5, kao što je prethodno definisano,
jedinjenja formule (XVII) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (VIII), kao što je prethodno definisano, pod istim uslovima kao za jedinjenja formule (VII), kako bi se izvela jedinjenja formule (XVIII):
u kojoj su R^ i R5, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formula (XVII) i (XVIII) obrazuju jedinjenja formule (ll/b), kako je prethodno definisano.
Prema jednoj drugoj varijanti pronalaska, jedinjenja formule (II), u slučaju gde X predstavlja NR6grupu i R'2predstavlja terc-butoksikarbonil grupu, formula (II/c): u kojoj su Ri, R3, R4, R5, R6, Boe i n, kao što su prethodno definisani, može da se proizvede polazeći od jedinjenja formule (XI), kako je prethodno definisano, koje se stavlja u prisustvo oksalil hlorida i DMSO da bi se izvela jedinjenja formule (XIX):
u kojoj su R1, R3, R4, Boe i n, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (XIX) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (XX):
u kojoj je R5, kao što je prethodno definisano, u prisustvu sirćetne kiseline koju sledi natrijum cijanoborohidrid, kako bi se dobila jedinjenja formule (XXI):
u kojoj su R1, R3, R4, R5, Boe i n, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (XXI) se :
• ili stavljaju zajedno sa mravljom kiselinom i sirćetnim anhidridom da bi se izvela jedinjenja formule (XXII):
u kojoj su Pm, R3, R4, R5, Boe i n, kao što su prethodno definisani,
jedinjenja formule (XXII) se stavljaju zajedno sa kompleksom dimetilsumpornog borana kako bi se dobila jedinjenja formule (XXIII):
u kojoj su Rl R3iR4, R5, Boe i n, kao što su prethodno definisani, • ili podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (XXIV): u kome R'6predstavlja linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu ili linearnu ili razgranatu arilalkiKCVCe) grupu i, L6predstavlja uobičajenu odlazeću grupu u organskoj herniji, u baznoj sredini da bi se dobila jedinjenja formule (XXV):
u kojoj suRi,R3, R4, R5, R'6, Boe i n, kao što su prethodno definisani, jedinjenja formula (XXI), (XXIII) i (XXV) obrazuju jedinjenja formula (II/c), kako su prethodno definisana.
Jedinjenja ovog pronalaska, osim njihovih farmakoloških svojstava kao nikotinskih liganada i selektivnosti za receptorski pod-tip a4(32, koriste se u tretmanu nedostatka pamćenja povezanog sa moždanim starenjem i neurodegenerativnih bolesti, kao što su: Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Pickova bolest, Korsakoffljeva bolest i frontalne i sub-kortikalne demencije, kao i za lečenje poremećaja raspoloženja, Turetovog sindroma, sindroma hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, zavisnosti od pušenja i lečenju bola.
Ovaj pronalazak, isto tako, za cilj ima farmaceutske smeše koje kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I), jedan od njegovih izomera ili jednu od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, samo ili zajedno sa jednom ili više inertnih podloga ili vehikuluma koji nisu otrovni i farmaceutski su prihvatljivi.
Farmaceutske smeše koje su u skladu sa pronalaskom, za parenteralne injekcije obuhvataju, između ostalog, sterilne vodene i ne-vodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituisanje injektabilnih rastvora ili disperzija.
Farmaceutske smeše koje su u skladu sa pronalaskom, za oralno primenjivanje čvrste supstance obuhvataju, između ostalog, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne pilule, podeljene praškove, želatinske kapsule, granule, a za oralno primenjivanje tečnosti, nazalno, bukalno ili okularno, između ostalog, obuhvataju: emulzije, rastvore, suspenzije, kapi, sirupe i aerosole.
Farmaceutske smeše za rektalno ili vaginalno primenjivanje su, poželjno, supozitorije, a takve, kakve se primenjuju per- ili trans-kutano obuhvataju, između ostalog, praškove, aerosole, kremove, masti, gelove i flastere.
Prethodno navedene farmaceutske smeše ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Od inertnih podloga ili vehikuluma, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi, mogu se ilustrativno navesti: diluenti, rastvarači, konzervansi, vlažeća sredstva, emulgatori, sredstva za dispergovanje, sredstva za elastičnost, sredstva za bubrenje, dezintegrišuća sredstva, sredstva za protočnost, lubrikanti, absorbanti, sredstva za suspendovanje, boje, mirisi i td...
Doziranje koje se primenjuje varira u skladu sa godinama i težinom pacijenta, načina primenjivanja, farmaceutske smeše koja se koristi, prirode i ozbiljnosti bolesti i doze koje lečenje eventualno udružuje. Doziranje se kreće od od 1 mg do 500 mg u jednoj ili više doza dnevno.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Korišćeni polazni proizvodi su poznati proizvodi ili su pripremljeni u skladu sa poznatim proizvodnim načinima. Različite izrade vode sintetskim intermedijerima koji se koriste za proizvodnju jedinjenja pronalaska.
Strukture opisanih jedinjenja u primerima i u izradama, određene su prema uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvena, nuklearna magnetna rezonanca, masena spektrometrija...).
Tačke topljenja su određene ili na platinskom Koflerovom grejaču ili na platinskom grejaču pod mikroskopom.
IZRADA 1 :
ferc-butil (1-{[(5-bromopiridin-3-il)oksi]metil}ciklopropil)metilkarbamata
Korak 1: metil 1 - l ( terc - butoksikarbonil ) aminolciklopropankarboksilat
Rastvor od 80 g 1-(metoksikarbonil)ciklopropankarboksilne kiseline, 78 ml trietilamina u 550 ml toluena, kojem je dodato 152 g difenilfosforil azida, grejan je na 80°C. Posle zaustavljanja oslobađanja gasa, temeratura je vraćena na 50°C i dodat je 61 g terc-butanola. Nakon 7 sati reakcije na 80°C, sredina je ukoncentrisana. Ostatak je ponovo stavljen u etar, ispran zasićenim rastvorom Na2C03i zatim, 1N rastvorom hlorovodonične kiseline, onda rastvorom NaHC03. Posle sušenja i uparavanja organske faze, ostatak je pokupljen sa 300 ml cikloheksana i onda, ukoncentrisan do suva. Dobijeni ostatak je triturisan u pentanu, filtriran zatim osušen, omogućavajući izolovanje očekivanog proizvoda.
Korak 2 : metil 1 -[( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolcikloDroDankarboksilat
U rastvor, ohlađen na 5°C, od 99,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1, 1,71 g anhidrida dimetilformamida, u frakcijama je dodato 24,7 g natrijum hidrida od 60%. Nakon 15 minuta na 5°C zatim, 3 sata na temperaturi sredine, kap po kap, dodato je 38,2 ml metil jodida. Posle 20 sati reakcije, sredina je uparena. Ostatak je ponovo stavljen u etar, onda je obrađen klasičnim načinom. Hromatografija na silika gelu (dihlorometan) omogućava izolovanje očekivanog proizvoda.
Korak 3 : terc - butil 1 - fhidroksimetil ) ciklopropil ( metil ) karbamata
U rastvor od 23 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 2, u 100 ml tetrahidrofurana, dodat je rastvor od 100 ml 2M litijum borohidrida u tetrahidrofuranu. Nakon 20 sati mućkanja na temperaturi sredine zatim, 8 sati na refluksu, reakciona sredina je ohlađena na 0°C, hidrolizovana, razblažena u etru, dekantovana, osušena i ukoncentrovana. Hromatografijom ostatka na silika gelu (dihlorometan/ tetrahidrofuran : 95/5) omogućava se izolovanje očekivanog proizvoda.
Kora/ c 4 : terc - butil 1 '( bromometil ) cikloprooil ( metil ) karbamata
U rastvor od 4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 3 u 100 ml etra, dodato je, na 20°C, 7,9 g trifenilfosfina zatim, 9,9 g tetrabromometana. Posle 24 sata mućkanja, filtracije i ukoncentrisavanja do suvog, hromatografijom na silika gelu (dihlorometan) omogućava se izolovanje očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja : 62-64°C
Korak 5 : terc - butil ( 1 -{[( 5 - bromopiridin - 3 - il ) oksnmetil ) ciklopropil )
metilkarbamata
12,3 g kalijum hidroksida u obliku praška je dodato rastvoru od 13,1 g 5-bromopiridin-3-ola u 375 ml DMF-a. Reakciona sredina je mućkana u toku 20 minuta. 8 sati je držana na 85°C, zatim je uparen DMF. Sa ostatkom je ponovljeno u 10% vodenom rastvoru litijum hlorida i ekstrahovano višestruko sa etil acetatom, osušeno nad natrijum sulfatom i zatim, upareno. Hromatografijom na silici (dihlorometan/ tetrahidrofuran : 98/2) omogućava se dobijanje 23,9 g očekivanog proizvoda.
IZRADA2:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-hloropiridin-3-il)oksi]metil}ciklopropil)metilkarbamata
9,5 g cezijum karbonata je dodato u rastvor od 7,3 g jedinjenja dobijenog u koraku 4 izrade 1 i 7,5 g 5-bromo-6-hloropiridin-3-ola u 200 ml 2-butanona. Reakciona sredina je držana 20 sati na refluksu, onda je uparen butanon. Sa ostatkom je ponovljeno u zasićenom vodenom rastvoru natrijum karbonata, a zatim je višestruko ekstrahovan u etru. Sjedinjene etarske faze su zatim isprane sa zasićenim vodenim rastvorima natrijum karbonata i natrijum hlorida, onda su osušene nad natrijum sulfatom i ukoncentrisane kako bi se dobilo 10,6 g očekivanog proizvoda.
IZRADA3:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)oksi]metil}ciklopropil)metilkarbamata13 g cezijum karbonata je dodato u rastvor od 10,5 g jedinjenja dobijenog u koraku 4 izrade 1 i 7,5 g 5-bromo-6-metilpiridin-3-ola u 300 ml 2-butanona. Reakciona sredina je držana 20 sati na refluksu. Posle vraćanja na temperaturu sredine, čvrste materije su filtrirane i uparen je butanon. Hromatografijom na silici (dihlorometan/ butanon : 95/5) omogućava se dobijanje 14,8 g očekivanog proizvoda.
IZRADA 4:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-fluoropiridin-3-il)oksi]metil}ciklopropil)
metilkarbamata
12,9 g cezijum karbonata je dodato u rastvor od 10,5 g jedinjenja dobijenog u koraku 4 izrade 1 i 5,8 g 5-bromo-6-fluoropiridin-3-ola u 300 ml butanona. Reakciona sredina je grejana 20 h na refluksu zatim, filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je ponovo stavljen u dihlorometan. Nakon ispiranja sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i sušenja nad natrijum sulfatom, organska faza je ukoncentrisana. Hromatografijom na silici (dihlorometan/butanon : 98/2) omogućava se dobijanje 10,7 g očekivanog proizvoda.
IZRADA 5.
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-hloropiridin-3-il)oksi]metil}ciklopropil)karbamata
Korak 1: terc - butil l - fhidroksimetiDciklopropilkarbamata
U rastvor od 23 g jedinjenja dobijenog u koraku 1 izrade 1 u 100 ml tetrahidrofurana, dodat je rastvor od 100 ml 2M litijum borohidrida u tetrahidrofuranu. Nakon 20 sati mućkanja na temperaturi sredine zatim, 8 sati na refluksu, reakciona sredina je ohlađena na 0°C, hidrolizovana, razblažena u etru, dekantovana, osušena i ukoncentrovana. Hromatografijom ostatka na silika gelu (dihlorometan/tetrahidrofuran : 95/5) omogućava se izolovanje očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja : 80-82°C
Korak 2: terc - butil ri -( bromometil ) cikloDroDil1karbamata
Rastvor od 92,5 ugljentetrabromida u 150 ml etra je dodat na temperaturi sredine u rastvor od 34,5 g jedinjenja iz prethodnog koraka 1 i 73,5 g trifenilfosfina u 750 ml etra. Posle 20 h mućkanja, reakciona sredina je filtrirana i ukoncentrisana. Hromatografija na silika gelu (dihlorometan/cikloheksan : 50/50) omogućava dobijanje 15 g očekivanog proizvoda.
Korak 3 : terc - butil ( 1 -{ f ( 5 - bromo - 6 - hlorooiridin - 3 - il ) oksilmetil ) ciklopropil )
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku u izradi 3, korišćenjem jedinjenja iz prethodnog koraka 2 i zamenjujući 5-bromo-6-metilpiridin-3-ol sa 5-bromo-6-hloropiridin-3-olom.
IZRADA 6:(1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oksi]metil}-N,2-dimetilciklopropanamin
Korak 1 : etil ( 1R , 2S ),( 1S , 2R )- 1 - izociiano - 2 - metilciklooropankarboksilat
Rastvor od 2,5 g etil izocijanata, 2,3 cm<3>1,2-dibromopropana, 25 cm<3>dimetil sulfoksida i 60 cm<3>etra je dodato, kap po kap, tokom jednog sata, u suspenziju od 1,93 g natrijum hidrida od 60% u ulju u 20 cm<3>etra. Posle 2 sata grejanja na refluksu, reakciona sredina je ohlađena i izručena preko smeše od 50 cm<3>ledene vode i 50 cm<3>etra. Vodena faza je dekantovana i ekstrahovana nanovo u etru (3x40 cm<3>). Sjedinjene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad natrijum sulfatom i uparene. Hromatografija na silici (dihlorometan/tetrahidrofuran : 97/3) omogućava dobijanje 4,88 g očekivanog proizvoda.
Dijastereoizomerni prinos: 90/10.
Korak 2 : l ( 1R , 2S ),( 1S , 2R )- 2 - metil - 1 -( metilamino ) cikloorooillmetanol
Rastvor od 4,88 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 85 cm3 etra je, kap po kap, dodat u suspenziju od 3,73 g litijum aluminijum hidrida u 250 cm3 etra. Reakciona smeša je 4 sata držana na refluksu zatim, mućkana 16 sati na temperaturi sredine. Reakciona sredina je ohlađena u ledenom kupatilu pre dodavanja natrijum sulfata prožetog vodom. Nakon dva sata mućkanja čvrste materije se filtriraju, etarska faza se osuši nad natrijum sulfatom zatim, upari kako bi se dobilo 2,75 g očekivanog proizvoda.
Dijastereoizomerni prinos: 90/10.
Korak 3: ( 1S . 2RM1R , 2S )- 1 - M5 - bromo - 3 - oiridinil ) oksilmetil }- N . 2 -
dimetilciklopropanamin
1,7 g natrijum hidrida od 60% u ulju je dodato u 4,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 2 u 160 cm<3>dimetilformamida. Reakciona sredina je mućkana jedan sat na temperaturi sredine zatim je, kap po kap, dodato 10,2 g 3,5-dibromopiridina. Reakciona sredina je grejana 16 sati na 60°C, zatim je uparen dimetilformamid. Ostatak je ponovo stavljen u 300 cm<3>etra. Organska faza je isprana vodenim rastvorom litijum hlorida, onda je osušena nad natrijum sulfatom i ukoncentrisana. Hromatografijom preko silike (dihlorometan/metanol : 96/4) omogućava se dobijanje 4,86 g očekivanog jedinjenja.
Masena spektrometriia ( ESI) : m/z = 271,1 Th ([M+H]<+>)
IZRADA 7:
terc-butil 1 -(formil)ciklopropil(metil)karbamata
U rastvor koji sadrži 25,8 g oksalil hlorida u 430 ml dihlorometana, doda se, na -60°C, 33,5 g dimetilsulfoksida u toku 20 minuta. Posle 20 minuta mućkanja na -60°C, doda se mešavina koja sadrži 34,3 g jedinjenja iz koraka 3 u izradi 1 u 100 ml dihlorometana u toku 1 sata na -60°C. Nakon 30 minuta mućkanja na - 60°C, izruči se 81 ml trietilamina u toku 20 minuta na -60°C, zatim se ostavi da se temperatura popne na 20°C. Izruči se 60 ml vode, dekantuje i vodena faza višestruko ekstrahuje u dihlorometanu. Sjedinjene dihlorometanske faze isperu se zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuše nad natrijum sulfatom, onda se ukoncentrišu do suvog. Hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/tetrahidrofuran : 97/3) omogućava se dobijanje 31,2 g očekivanog proizvoda.
IZRADA 8 :terc-butil (1-{[(5-bromopiridin-3-il)amino]metil}ciklopropil)metilkarbamata
Doda se 6 ml sirćetne kiseline u rastvor koji sadrži 6 g jedinjenja iz izrade 7 i 5,2 g (0,03 mol) 3-amino-5-bromopiridina u 60 mL metanola. Mućka se 30 minuta na temperaturi sredine. Ohladi se na 5°C i doda se, iz delova, 2,44 g natrijum cijanoborohidrida. Mućka se 4 sata na temperaturi sredine. Izruči se 6,3 ml vode i ukoncentriše do suvog. Ostatak se ponovo upotrebi u 30 mL zasićenog rastvora kalijum karbonata u vodi i ekstrahuje se u dihlorometan. Filtrat se osuši nad natrijum sulfatom, onda se ukoncentriše. Hromatografijom preko silike (dihlorometan/butanon : 90/10) omogućava se dobijanje 7,6 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja ( cap): 96°C
IZRADA 9:
terc-butil (1-{[(5-bromopiridin-3-il)(metil)amino]metil}ciklopropil)metilkarbamat
Korak 1 : terc - butil ( 1 -/ F ( 5 - bromopiridin - 3 - il )( formil ) aminolmetil ) ciklopropil )
metilkarbamata
U 7,64 g jedinjenja iz izrade 8, na 0°C u toku 20 minuta, doda se 2,69 mL mravlje kiseline u 5,38 mL sirćetnog anhidrida. Tokom 2 sata drži se na 50°C. Ostavi se da se ohladi do 20°C i doda se 5,38 mL tetrahidrofurana. Ohladi se na -20°C. Doda se 7,64 g jedinjenja iz izrade 8 koje je rastvoreno u 11 mL tetrahidrofurana. Mućka se 1 sat na -20°C, onda se 20 sati drži na 0°C. Ukoncentriše se do suvog i ostatak se ponovo stavi u dihlorometan. Ispira se dva puta sa vodenim 10% rastvorom natrijum karbonata, osuši nad natrijum sulfatom i ukoncentriše do suvog. Hromatografija na silici (dihlorometan/butanon : 90/10) omogućava dobijanje 8,09 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : terc - butil ( 1 -( f ( 5 - bromopiridin - 3 - il )( metil ) aminolmetil ) cikloorooil )
metilkarbamata
5 mL kompleksa boran dimetilsulfida (BMS) u rastvoru od 7,7 g (0,02 mol) proizvoda dobijenog u prethodnom koraku 1 u 80 mL tetrahidrofurana se ohladi na 0°C. Ostavi se da se temperatura popne do 20°C, zatim se drži na refluksu 3 sata. Ohladi se na 0°C, onda se doda 10 mL metanola, kap po kap. Ukoncentriše se do suvog i ostatak se ponovo stavi u dihlorometan. Ispira se sa 10% vodenim rastvorom natrijum karbonata, osuši nad natrijum sulfatom i ukoncentriše do suvog. Hromatografija na silici (dihlorometan) omogućava dobijanje 5,68 g očekivanog proizvoda.
IZRADA 10:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-hloropiridin-3-il)amino]metil}ciklopropil)
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku u izradi 8 zamenjujući 3-amino-5-bromopiridin sa 3-amino-5-bromo-6-hloropiridinom.
IZRADA 11:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-hloropiridin-3-il)(metil)amino]metil}ciklopropil)
metilkarbamata
Korak 1: terc - butil ( 1 - ff ( 5 - bromo - 6 - hloropiridin - 3 - il )( formil ) amino1metil )
ciklopropiDrnetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u izradi 9 zamenjujući jedinjenje iz izrade 8 sa jedinjenjem iz izrade 10.
Korak 2 : terc - butil ( 1 -{ F ( 5 - bromo - 6 - hloropiridin - 3 - il )( metil ) aminolmetil )
ciklopropiDrnetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u izradi 9 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
IZRADA 12:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)amino]metil}ciklopropil)
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku u izradi 8 zamenjujući 3-amino-5-bromopiridin sa 3-amino-5-bromo-6-metilpiridinom.
IZRADA 13:
terc-butil (1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)metil)amino]metil}ciklopropil)
metilkarbamata
Korak 1: terc - butil ( 1 -{ r ( 5 - bromo - 6 - metiloiridin - 3 - il )( formil ) aminolmetil )
ciklopropiDrnetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u izradi 9 zamenjujući jedinjenje iz izrade 8 sa jedinjenjem iz izrade 12.
Korak 2 : terc - butil ( 1 -{[( 5 - bromo - 6 - metilpiridin - 3 - il ) metil ) aminolmetil }
ciklo<p>ro<p>iDrnetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u izradi 9 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Primer 1:
[1-({[5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil 11 - UI5 -( 3 - metoksifenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropilJ -
metilkarbamata
1 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato, pod azotom, u rastvor od 6,3 g jedinjenja iz izrade 1 u 120 ml toluena. Sredina je mućkana 20 minuta zatim, dodati su rastvor od 4,09 g (3-metoksifenil)borne kiseline u 110 ml etanola i 60 ml vodenog zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Reakciona sredina je držana 4h na 80°C, onda je filtrirana i odlivena. Organska faza je isprana sa 10% rastvorom natrijum hidrogen karbonata, zatim sa 10% rastvorom natrijum hlorida, onda je osušena nad natrijum sulfatom i ukoncentrisana. Hromatografijom ostatka na silici (dihlorometan/ tetrahidrofuran : 97/3) omogućava se dobijanje 5,06 g očekivanog proizvoda.
Korak 2: f1 -({ f5 -( 3 - metoksifenil ) piridin - 3 - il1oksi ) metil ) cikloprooil1metilamin
dihlorhidrat
50 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 25 ml dioksana. Sredina je mućkana 20 h, razblažena u etru zatim, filtrirana kako bi se dobilo 4,6 g željenog proizvoda.
Tačka topljenja ( cap): 210-212°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 285,1582 Th (TM+H]+)
Primer 2:metil[1-({[5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]amin dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil metilf1 -({ f5 -( 4 - metilfeniDpiridin - 3 - il1oksi } metil ) cikloprooil1
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-metilfenil)bornom kiselinom.
Korak 2: metilf1 -(/ f5 -( 4 - metilfenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropilJamjn
dihlorhidrat
10 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 0,78 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 5 ml dioksana. Sredina je mućkana 20 h, onda su upareni rastvarači. Ostatak je rastvoren u etanolu i zatim je etanol uparen. Kristalisani proizvod je mućkan u prisustvu etra, zatim je filtriran i osušen kako bi se dobilo 0,7 g (98%) očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja ( cap): 218-223°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 269,1643 Th ([M+H]+)
Primer 3 :
[1-({[5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil [ 1 -{ ft5 -( 4 - metoksifenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropill -
metil -
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-metoksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2: f1 -( ff5 - f4 - metoksifenil ) piridin - 3 - inoksi } metil ) ciklopropil1metilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 215-220°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 285,1585 Th ([M+H]+)
Primer 4 :
metil(1-{[(5-fenilpiridin-3-il)oksi]metil}ciklopropil)amin dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil metil ( 1 -( f ( 5 - feniloiridin - 3 - il ) oksi ] metil ) ciklopropil ) karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa fenilbornom kiselinom.
Korak 2 : metil ( 1 -{ f ( 5 - fenilpiridin - 3 - il ) oksilmetil } cikloorooil ) amin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 205-210°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 255,1481 Th ([M+H]<+>)
Primer 5 :
[1-({[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil F1 -({ f5 - 4 - fluorofenil ) piridin - 3 - inoksi } metil ) cikloprooil1metil -
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-fluorofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: n - f { f5 -( 4 - fluorofenil ) Diridin - 3 - il ] oksi } metil ) ciklopropinmetilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 218-223°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 273,1402 Th ([M+H]+)
Primer 6 :
[1-({[5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil f1 -({ f5 - 4 - nitrofenil ) oiridin - 3 - il1oksi } metil ) ciklopropinmetil -
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bomu kiselinu sa (4-nitrofenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : f1 -({ f5 -( 4 - nitrofenil ) oiridin - 3 - inoksi } metil ) cikloorooill - metilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 212-217°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 300,1340 Th ([M+H]+)
Primer 7:
[1-({[5-(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil f1 -( ff5 - 4 - hlorofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropillmetil -
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-hlorofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: f1 -({ l5 -( 4 - hlorofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropillmetilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 208-213°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 289,1108 Th ([M+H]+)
Primer 8: [1 -({[6-hloro-5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -({[ 6 - hloro - 5 -( 3 - metoksifenil ) oiridin - 3 - il1oksi ) metil )-cikloorooillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1.
Korak 2: ri -({ F6 - hloro - 5 -( 3 - metoksifenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil )- cikloprooin
metilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 319,1219 Th ([M+H]+)
Primer 9 :
(1-{[(6-hloro-5-fenilpiridin-3-il)oksi]metil}-cikIopropil)-metilamin dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil ( 1 -{ f ( 6 - hloro - 5 - fenilpiridin - 3 - il ) oksilmetil ) cikloorooin
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa fenilbornom kiselinom.
Korak 2: ( 1 - ff ( 6 - hloro - 5 - fenilpiridin - 3 - il ) oksilmetil )- cikloprooillmetilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap) : 130-135°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 289,1094 Th ([M+H]<+>)
Primer 10: [1-({[6-hloro-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -({[ 6 - hloro - 5 -( 4 - metilfenil ) piridin - 3 - inoksi ) metil )-cikloorooillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-metilfenil)bornom kiselinom.
Korak 2: F1 -({[ 6 - hloro - 5 -( 4 - metilfenil ) piridin - 3 - inoksi } metil )- cikloorooill
metilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 150-155°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 303,1249 Th ([M+H]+)
Primer 11:
[1-({[5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -({ f6 - hloro - 5 -( 4 - metoksifenil ) piridin - 3 - inoksi ) metil )
ciklopropill - metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-metoksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2: F1 -({ f5 -( 4 - metoksifenil ) piridin - 3 ' il1oksi ) metil )- ciklopropillmetilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap) : 180-185°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 319,1199 Th ([M+Hf)
Primer 12:[1-({[6-hloro-5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
hlorhidrat
Korak 1 : terc - butil F1 -( fF6 - hloro - 5 -( 4 - nitrofenil ) piridin - 3 - inoksi ) metil ) ciklopropill
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 stavljajući u reakciju 1,1 g jedinjenja iz izrade 2 i 0,7 g (4-nitrofenil)borne kiseline. Hromatografijom na silici (dihlorometan/tetrahidrofuran : 97/3) omogućava se dobijanje 0,63 g očekivanog proizvoda.
KoraAr 2: F1 -( fF6 - hloro - 5 -( 4 - nitrofenil ) oiridin - 3 - illoksi }- metil ) ciklopropill
metilamin hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap) . 145-150°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 334,0945 Th ([M+H]<+>)
Primer 13:
[1-({[5-(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin hlorhidrat
Korak 1 : terc - butil ri -( fr6 - hloro - 5 -( 4 - hlorofeninoiridin - 3 - illoksi } metin
ciklooro<p>iljmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 12 zamenjujući (4-nitrofenil)bomu kiselinu sa (4-hlorofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: n -( fr5 -( 4 - hlorofenil ) oiridin - 3 - illoksnmetil )- ciklooroDillmetilamin
hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap) : 160-165°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323,0699 Th ([M+H]<+>)
Primer 14: [4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)fenil]metanol
dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil { 1 - fm - hloro - 5 - f4 -( hidroksimetil ) fenmDM
ciklopropiDrnetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-hidroksimetilfenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : [ 4 -( 2 - hloro - 5 -{[ 1 -( metilamino )- cikloprooillmetoksi ) piridin - 3 - il ) fenill
metanol dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap) : 142-146°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 319 Th ([M+H]+)
Primer 15 :[1-({[5-(4-hlorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil [ 1 -({ f5 -( 4 - hlorofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - illoksi ) metil )
ciklopropillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-hlorofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: [ 1 -({ F5 -( 4 - hlorofenil )- 6 - metiloiridin - 3 - ill - oksi } metil ) cikloprooill
metilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 194-199°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 303,1 Th ([M+H]<+>)
Primer 16:[1-({[5-(3-hlorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil 1 -({[ 5 -( 3 - hlorofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - inoksi ) metil ) cikloorooill
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-hlorofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: F1 -( fF5 -( 3 - hlorofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - in - oksi ) metil ) ciklopropill
metilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap) : 223-227°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 303,1 Th ([M+H]<*>) ;Primer 17 :3- (2-metil-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzonitril;dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil ri -({ f5 -( 3 - ciianofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - illoksi ) metil );ciklooropillmetilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : 3 -( 2 - metil - 5 -{ f 1 -( metilamino ) ciklopropill - metoksi ) piridin - 3 - il );benzonitril dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka topljenja ( cap): 238-242°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 294,2 Th ([M+H]<+>) ;Primer 18 :4- (2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzonitril;hlorhidrat;Korak 1: terc - butil 1 -({ F6 - hloro - 5 -( 4 - ciianofenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil );ciklooropillmetilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 12 zamenjujući (4-nitrofenil)bornu kiselinu sa (4-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2:4 -( 2 - hloro - 5 -{ l1 -( metilamino ) ciklopropill - metoksi ) piridin - 3 - il );benzonitril hlorhidrat;8 ml rastvora 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 0,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 100 ml acetonitrila. Nakon 16 h mućkanja, reakciona sredina je razblažena u etru i talog je filtriran. Talog je rastvoren u etanolu, rastvor je ukoncentrisan, zatim je dobijeni ostatak ponovo rastvoren u etanolu. Posle razblaživanja u etru i filtriranja, dobija se 0,53 g očekivanog jedinjenja. ;Tačka topljenja ( cap): 215-220°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 314 Th ([M+H]+) ;Primer 19 :4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzonitril;dihlorhidrat;Koraft 1: terc - butil ri -{ ff5 -( 4 - ciianofenil )- 6 - metiloiridin - 3 - illoksi } metm;ciklooro<p>illmetilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Kora/ f2;4 - f2 - metil - 5 - ff1 - fmetilamino ) ciklopropilJ - metoksi ) piridin - 3 - il );benzonitril dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 18 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka topljenja ( cap) : 220-224°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 294,1622 Th ([M+H]<+>) ;Primer 20 :;4-(5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-benzonitril dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil f1 -({ F5 -( 4 - ciianofenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) cikloorooin;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2:4 -( 5 -{ F1 -( metilamino ) ciklopropillmetoksi } piridin - 3 - il )- benzonitril;dihlorhidrat;7,5 ml trifluorosirćetne kiseline je dodato u rastvor od 0,85 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 7,5 ml dihlorometana. Posle 20 sati mućkanja, reakciona sredina je ukoncentrisana do suvog i ponovljeno je sa smešom dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je ;dekantovana, osušena preko natrijum sulfata i onda ukoncentrisana. Hromatografijom ostatka na silici (toluen/etanol : 93/7) omogućava se izolovanje baze željenog jedinjenja. Posle rastvaranja baze u etru, dodavanja u etar rastvora hlorovodonične kiseline, filtracije i sušenja, dobija se 0,52 g očekivanog proizvoda. ;Tačka topljenja ( cap): 150-160°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 280,1439 Th ([M+H]+) ;Primer 21: ;3-(5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-benzonitril dihlorhidrat;Korak 1 : terc - butil f1 -(( f5 -( 3 - ciianofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropill;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2:3 -( 5 -{ f1 -( metilamino ) ciklopropillmetoksi } piridin - 3 - il )- benzonitril;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 20 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka topljenja ( cap): 110-120°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 280,1435 Th ([M+H]+) ;Primer 22:[1-({[5-(4-hlorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Korak 1: terc - butil f1 -({[ 5 -( 4 - hlorofenil )- 6 - fluoropiridin - 3 - i \ loksi } metil );cikloorooill metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-hlorofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2: f1 -({ f5 -( 4 - hlorofenil )- 6 - fluorooiridin - 3 - inoksi }- metil ) ciklopropill;metilamin hlorhidrat;2,5 ml trifluorosirćetne kiseline je dodato u rastvor od 0,4 g jedinjenja iz prethodnog koraka 1 u 5 ml dihlorometana. Posle 20 sati mućkanja, reakciona sredina je ukoncentrisana do suvog i ponovljeno je sa smešom dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je dekantovana, osušena preko natrijum sulfata i onda ukoncentrisana. Dobijena baza je ponovo stavljena u etanol i hlorhidrat je istaložen dodavanjem rastvora hlorovodonične kiseline u etru, zatim razblaživanjem u etru. Nakon filtriranja i sušenja se dobija 0,24 g očekivanog proizvoda. ;Tačka topljenja ( cap): 55-60°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 307,1043 Th ([M+H]+) ;Primer 23:[1 -({[5-(3-hlorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Kora/ f 1: terc - butil ri -( fr5 -( 3 - hlorofenil )- 6 - fluorooiridin - 3 - illoksi } mem;ciklopropiljmetilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-hlorofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2: ri -(( f5 -( 3 - hlorofenil )- 6 - fluoropiridin - 3 - inoksi } metil )- cikloDropin;metilamin dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 22 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 126-130°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 307,1018 Th ([M+H]+) ;Primer 24 :4-(2-fluoro-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi]piridin-3-il)benzonitril;hlorhidrat;Korak 1: terc - butil f1 -({ f6 - fluoro - 5 -( 4 - ciianofenil ) piridin - 3 - inoksi ) metil );ciklopropillmetilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : 4 -( 2 - fluoro - 5 -/ ri -( metilamino ) cikloDroDill - metoksi ) Diridin - 3 -;iDbenzonitril;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 22 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka topljenja ( cap): 90-105°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 298,1370 Th ([M+M]+) ;Primer 25 :3-(2-fluoro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzonitril;hlorhidrat;Korak 1: terc - butil F1 -({[ 6 - fluoro - 5 -( 3 - ciianofenil ) Diridin - 3 - illoksi ) metil );ciklo<p>rooillmetilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : 3 -( 2 - fluoro - 5 - ff 1 -( metilamino ) cikloDrooillmetoksi ) piridin - 3 - il );benzonitril hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 22 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka topljenja ( cap): 211-215°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 298,1363 Th ([M+H]+) ;Primer 26: [1-({[6-hloro-5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;0,16 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (Pd(PPh3)4) je dodato pod argonom u rastvor od 1,63 g jedinjenja iz izrade 2 u 30 ml toluena. Sredina je mućkana 45 ;minuta, zatim su dodati rastvor od 0,59 g (4-fluorofenil)borne kiseline u 15 ml etanola i 15 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Reakciona sredina je držana 4h30 na 85°C, zatim je filtrirana i dekantovana. Organska faza je osušena nad natrijum sulfatom i ukoncentrisana kako bi se dobilo 1,95 g sirovog vezanog proizvoda. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u 15 ml dihlorometana, zatim je dodato 3,5 ml trifluorosirćetne kiseline. Nakon 20 sati mućkanja, završeno je uklanjanje zaštite i reakciona sredina je ukoncentrisana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni RP18 12-25u ( voda / trifluorosirćetna kiselina : 1000 / 2,5 do voda / acetonitril / trifluorosirćetna kiselina : 750 / 250 / 2,5 ). Hromatografske frakcije su analizirane i sjedinjene, zatim je uparen acetonitril. Zaostali vodeni rastvor je neutralisan, zatim je zasićen sa čvrstim natrijum hidrogenkarbonatom i onda ekstrahovan u etil acetatu. Nakon sušenja preko natrijum sulafata i ukoncentrisavanja organske faze, od dobijene baze se pravi rastvor u etanolu i dodaje se 1,5 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Posle koncentrisanja i kristalisanja, dobija se, nakon ispiranja sa etrom i sušenja, 0,86 g očekivanog proizvoda. ;Tačka toplienia ( cap): 194-196°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 307,0998 Th ([M+H]<+>) ;Primer27 :[1-({[5-(3-aminofenil)-6-hloropiridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3-aminofenil)bornom kiselinom. ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 304,1146 Th ([M+H]+) ;Primer 28:[1-({[6-hloro-5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3-nitrofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 229-232°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 334,0923 Th ([M+H]<+>) ;Primer 29 :{1-[({6-hloro-5-t4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oksi)metil]-ciklopropil}metilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (4-metiltiofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 144-148°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 335,0952 Th ([M+H]<+>) ;Primer30:[1 -({[6-hloro-5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (4-etilfenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 112-114°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 317,1382 Th ([M+H]+) ;Primer 31:[1 -({[6-hloro-5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (2-metilfenil)bomom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 130-132°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 303,1326 Th {[M+H]+) ;Primer 32 :[1-({[6-hloro-5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3-fluorofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 172-175°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 307,0976 Th ([M+H]<+>) ;Primer 33:[1-({[6-hloro-5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3-metilfenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 152-154°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 303,1239 Th ([M+H]+) ;Primer 34 :[1-({[6-hloro-5-(3-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3-hlorofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 182-184°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323,0724 Th ([M+H]<+>) ;Primer 35:3-(2-hloro-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-benzonitril;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3-cijanofenil)bornom kiselinom. ;Tačka to<p>lienia ( cap): 228-232°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 314,1034 Th ([M+H]+) ;Primer 36:[1-({[6-hloro-5-(2,3,4-trimetoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (2,3,4-trimetoksifenil)bornom kiselinom. ;Tačka to<p>lienia ( cap) : 168-170°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 379,1433 Th ([M+H]+) ;Primer 37:[1-({[6-hloro-5-(3,4,5-trimetoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (3,4,5-trimetoksifenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 138-140°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 379,1436 Th ([M+H]+) ;Primer 38 :{1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-hloropiridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil};metilamin hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa [3,5-bis(trifluorometil)fenil]bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cas): 182-188°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 425,0875 Th ([M+H]<+>) ;Primer 39:[1-({[6-hloro-5-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (2,5-difluorofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 140-142°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 325,0887 Th ([M+H]<+>) ;Primer 40 :[1-({[6-hloro-5-(2,5-dihlorofenil)piridin-3-ii]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bomu kiselinu sa (2,5-dihlorofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 140-142°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 357,0330 Th ([M+H]<+>) ;Primer 41 :[1-({[6-hloro-5-(3,5-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fiuorofenil)bornu kiselinu sa (3,5-dihlorofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 186-188°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 357,0308 Th ([M+H]<+>) ;Primer 42 :[1-({[6-hloro-5-(2,6-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa (2,6-dihlorofenil)bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap): 182-186°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 357,0322 Th ([M+H]<+>) ;Primer 43:N-[3-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)fenil]acetamid;hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 26, zamenjujući (4-fluorofenil)bornu kiselinu sa ({3-[(metilamino)karbonil]fenil})bornom kiselinom. ;Tačka toplienia ( cap) : 220-222°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 346,1324 Th ([M+H]+) ;Primer 44: ;[1-({[5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil F1 -({[ 5 -( 3 - metilfenil ) Diridin - 3 - illoksi ) metil ) cikloDroDil1;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-metilfenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : f1 -({ F5 -( 3 - metilfenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklooropillmetilamin;dihlorhidrat;25 ml 1,5N rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu je dodato u 0,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. Sredina je mućkana 20 h zatim je dodato 10 ml 6N rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu kako bi se završilo uklanjanje zaštite. Posle 20 h dodatnog mućkanja, reakciona sredina je dovedena do 100 ml sa etrom i talog je filtriran i osušen kako bi se dobilo 0,64 g očekivanog proizvoda. ;Tačka toplienia ( cap): 215-218°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 269,1655 Th ([M+H]+) ;Primer 45 :;[1-({[5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil F1 -( FF5 -( 3 - nitrofenil ) piridin - 3 - H1oksi ) metil ) ciklopropin;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-nitrofenil)bomom kiselinom. ;Korak 2: F1 -( fF5 -( 3 - nitrofenil ) piridin - 3 - inoksi ) metil ) ciklopropill - metilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 220-225°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 300,1347 Th ([M+H]+) ;Primer 46: ;[1-({[5-(3-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil F1 - fFF5 -( 3 - hlorofenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropill;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-hlorofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : f1 -({ F5 -( 3 - hlorofenil ) oiridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropillmetilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 230-235°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 289,1074 Th ([M+H]<+>) ;Primer 47: ;[1-({[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil f1 -({[ 5 -( 3 - fluorofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropill;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-fluorofenil)bornom kiselinom. ;Kora/ r 2: f1 -({[ 5 -( 3 - fluorofenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropil1 - metilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 210-214°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 273,1387 Th ([M+H]+) ;Primer 48:metil{1-[({5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}amin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil metilf1 - f ({ 5 - l4 -( metiltio ) fenil ) piridin - 3 - il ) oksi ) metill;ciklopropiDkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa [4-(metiltio)fenil]bornom kiselinom. ;Korak 2 : metil { 1 - F ({ 5 - F4 - fmetiltio ) fenillpiridin - 3 - il } oksi )- metillcikloorooil ) amin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 232-235°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 301,1367 Th ([M+H]+) ;Primer 49 :;[1-({[5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil ri - fff5 -( 4 - etilfenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropin;metilkarbama ta;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-etilfenil)bornom kiselinom. ;Kora/ r 2: [ 1 -({ f5 -( 4 - etilfenil ) piridin - 3 - inoksi } metil ) cikloprooilhmetilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 197-200°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 283,1796 Th ([M+H]<+>) ;Primer 50 :;metil[1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]amin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil metiiri -({ f5 -( 2 - metilfenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropin;karbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (2-metilfenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : metilf1 -( ff5 -( 2 - metilfenil ) piridin - 3 - illoksi } metil )- cikloprooillamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 192-196°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 269,1660 Th ([M+H]<+>) ;Primer 51: [1-({[5-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Kora/ r 1: terc - butil F1 -({ f5 -( 2 , 5 - difluorofenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) cikloorooin -;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (2,5-difluorofenil)bornom kiselinom. ;Korak2:I1 -({ f5 -( 2 . 5 - difluorofenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklooropillmetilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 188-192°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 291 Th ([M+H]<+>) ;Primer 52: [1-({[5-(3,5-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Korak 1: terc - butil ! 1 -({ f5 -( 3 , 5 - dihlorofenil ) oiridin - 3 - illoksi ) metil ) cikloorooin -;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3,5-dihlorofenil)bomom kiselinom. ;Korak 2 : [ 1 - tt [ 5 -( 3 . 5 - dihlorofenil ) piridin - 3 - il ] oksi ) metil ) ciklopropillmetilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 215-220°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323 Th ([M+H]<+>) ;Primer 53: metil[1 -({[5-(3,4,5-trimetoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)cikIopropil]amin;hlorhidrat;Korak 1: terc - butil metiiri - fff5 - f3 . 4 . 5 - trimetoksifenil ) piridin - 3 - illoksi ) metil );ciklopropill - karbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3,4,5-trimetoksifenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : metilf1 -({[ 5 -( 3A . 5 - trimetoksifenil ) piridin - 3 - illoksi )- metil ) ciklopropill;amin hlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 116-120°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 345,1801 Th ([M+H]<+>) ;Primer 54 :[1-({[5-(2,5-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Korak 1 : terc - butil f1 -({[ 5 -( 2 , 5 - dihlorofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropill -;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (2,5-dihlorofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : ri -({ f5 -( 2 , 5 - dihlorofenil ) piridin - 3 - inoksi ) metil ) ciklopropillmetilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Tačka toplienia ( cap): 195-200°C ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323 Th ([M+H]<+>) ;Primer 55 :[1-({[5-(2,6-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat;Kora/ r 1 : terc - butil [ 1 -({ f5 -( 2 , 6 - dihlorofenil ) piridin - 3 - il1oksi ) metil ) ciklooropill -;metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (2,6-đihlorofenil)bornom kiselinom. ;Korak 2 : F1 -( fF5 - f2 , 6 - dihlorofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropillmetilamin;dihlorhidrat;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. ;Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323,0699 Th ([M+H]<+>) ;Primer 56 :;{1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oksi)metil] ciklopropiljmetilamin;hlorhidrat;Korak 1: terc - butil F1 - F ({ 5 - F3 , 5 - bis ( trifluorometil ) fenilloiridin - 3 - il } oksi ) metill;ciklopropiD - metilkarbamata;Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1, zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa [3,5-bis(trifluorometil)fenil]bornom kiselinom. ;Kora* 2 ; F1 - ff { 5 - f3 , 5 - bis ( thfluorometil ) fenillfeninpiridin - 3 - il ) oksi ) metili
ciklopropilhmetilamin hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap) : 132-136°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 391,1249 Th (fM+H]+)
Primer 57 :metil[1 -({[5-(2,3,4-trimetoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]amin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil metilF1 -({ f5 -( 2 . 3 . 4 - trimetoksifenil ) piridin - 3 - il1oksi } metil )
ciklopropill - karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (2,3,4-trimetoksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : n -( ff5 -( 2 , 3 , 4 - trimetoksifenil ) piridin - 3 - in - oksi ) metil ) ciklooropillamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 345,1783 Th ([M+H<f>)
Primer 58:N-[3-(5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-fenil]-acetamid
dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil { 1 - F ({ 5 - F3 - facetilamino ) fenil1piridin - 3 - il ) oksi ) metill
cikloprooil ) metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1, zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa [3-(acetilamino)fenil]bornom kiselinom.
Korak 2 : N - F3 -( 5 -( F1 -( metilamino ) ciklopropillmetoksi } piridin - 3 - il ) fenil1acetamid
dihlorhidrat
1,05 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku 1 je rastvoreno u 5 ml etanola i dodato je 15 ml 5N rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Posle 20 sati mućkanja, reakciona sredina je ukoncentrisana do tri-četvrtine i razblažena etrom. Talog je stavljen u zasićeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan je u etil acetatu. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i onda uparena. Dobijena smeša je podvrgnuta hromatografiji preko 40 g silike kako bi se izolovalo 0,13 g baze očekivanog proizvoda. Baza je satvljena u etanol, posle dodavanja rastvora hlorovodonične kiseline u etru i filtriranja ponovo se dobija čvrsta materija koja se sakuplja i liofilizuje da bi se dobilo 0,14 g očekivanog proizvoda.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 312,1704 Th ([M+H]+)
Primer 59 :
[1-({[5-(3-aminofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin
trihlorhidrat
Korak 1: terc - butil F1 -(( f5 -( 3 - aminofenil ) piridin - 3 - il1oksi ) metil ) ciklopropin
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1, zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-aminofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: f1 - f { f5 -( 3 - aminofenil ) oiridin - 3 - illoksi } metil )- ciklooropillmetilamin
trihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 44 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 185-190°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 270,1604 Th ([M+H]<+>)
Primer 60:[1-({[5-(3-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -({ r5 -( 3 - aminofenil )- 6 - fluoropiridin - 3 - illoksi } metil )
ciklooro<p>illmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-aminofenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : [ 1 -({[ 5 -( 3 - aminofenil )- 6 - fluorooiridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropill
metilamin dihlorhidrat
75 ml dioksana zatim, 10 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu, dodato je u 1,03 g dobijenog proizvoda u prethodnom koraku 1. Doda se 50 ml etanola da bi se postigla potpuna homogenizacija reakcione sredine. Nakon 20 h mućkanja, rastvarači se upare, ostatak ponovo stavi u rastvor natrijum karbonata i ekstrahuje sa dihlorometanom. Posle sušenja nad natrijum sulfatom, organska faza se ukoncentriše i dobijeni ostatak se podvrgne hromatografiji preko silike (dihlorometan/metanol : 97/3) kako bi se dobilo 0,53 g baze očekivanog proizvoda. Po dodavanju rastvora hlorovodonične kiseline u etru i filtriranja, dobija se 0,5 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 158-161°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 288,1488 Th ([M+H]<+>)
Primer 61:[1-({[5-(3-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
trihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -({ f5 -( 3 - aminofenil )- 6 - metiloiridin - 3 - illoksi ) metil )
ciklooropillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-aminofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: F1 -({[ 5 -( 3 - aminofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - illoksi }- metil )- ciklopropill
metilamin trihlorhidrat
40 ml dioksana zatim, 10 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu, dodato je u 1,05 g dobijenog proizvoda u prethodnom koraku 1. Doda se 40 ml etanola da bi se postigla potpuna homogenizacija reakcione sredine. Nakon 20 h mućkanja, rastvarači se upare, ostatak ponovo stavi u minimum etanola. Posle razblaživanja u etru i filtriranja, dobija se 0,71 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 222-228°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 284,1783 Th ([M+H]<+>)
Primer 62:etil 4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)benzoat
dihlorhidrat
Korak 1 : etil 4 - l5 -({ 1 - l ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropil } metoksi )- 2 -
hloro - oiridin - 3 - illbenzoat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bomu kiselinu sa (4-etoksi-karbonilfenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : etil 4 -( 2 - hloro - 5 - U 1 -( metilamino ) cikloorooillmetoksi ) oiridin - 3 - il )
benzoat dihlorhidrat
5 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 0,5 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku 1 u 5 ml dioksana i 5 ml etanola.
Nakon 20 sati mućkanja u potpunosti je uklonjena zaštita i reakciona sredina je ukoncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni RP18 12-25u (voda/trifluorosirćetna kiselina : 1000/2,5 do voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina: 450/550/2.5). Hromatografske frakcije su sjedinjene zatim je uparen acetonitril. Zaostali vodeni rastvor je neutralisan i onda zasićen sa čvrstim natrijum hidrogen karbonatom, a zatim je ekstrahovan u etil acetatu. Nakon sušenja nad natrijum sulfatom i koncentrisanja organske faze; dobijena baza je stavljena u rastvor u etanolu i dodat je 4N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu. Posle koncentrisanja i kristalisanja, dobija se, po ispiranju u etru i sušenju, 0,25 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 146-148°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 361,1357 Th ([M+H]+)
Primer 63:
etil 3-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)benzoat
dihlorhidrat
Korak 1: etil 3 - f5 -({ 1 - I ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklooropil ) metoksi )- 2 -
hloropiridin - 3 - illbenzoat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-etoksi-karbonilfenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : etil 3 -( 2 - hloro - 5 -{ ri -( metilamino ) cikloprooillmetoksi )- piridin - 3 - il )
benzoat dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 62 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1. Konačni proizvod je stavljen u vodu i potom liofilizovan.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 361,1328 Th ([M+H]+)
Primer 64 :[1-({[6-hloro-5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]amin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -({ f6 - hloro - 5 -( 4 - metoksifenil ) oiridin - 3 - illoksi ) metil )
ciklopropill - karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-metoksifenil)bornom kiselinom.
Tačka topljenja ( cap) : 131°C
Korak 2 : [ 1 -({ l6 - hloro - 5 -( 4 - metoksifenil ) piridin - 3 - illoksi } metil )- cikloDroDinamin
dihlorhidrat
2ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 1,64 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku 1 u 40 ml metanola. Nakon 20 sati mućkanja, rastvarači su upareni i ostatak je trituriran u etru, nakon toga, filtriran. Čvrsta masa je pokupljena sa 20 ml 1,5N rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu. Greje se do rastvaranja, potom se ostavi da se reakciona sredina koja kristališe vrati na temperaturu sredine. Nakon filtriranja i sušenja, dobija se 0,95 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 207-211 °C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 305,1046 Th ([M+H]+)
Primer 65:[1-({[6-hloro-5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]dimetilamin
hlorhidrat
Rastvor od 1,28 g jedinjenja iz koraka 1 u primeru 11 u 12,5 ml mravlje kiseline je mućkan 2 h na temperaturi sredine. Dodato je 12,5 ml rastvora od 40% formaldehida u vodi, potom je reakciona sredina grejana 2 h na 70°C. U reakcionu sredinu je dodato još 2,5 ml mravlje kiseline i 2,5 ml rastvora formaldehida i grejanje na 70°C je nastavljeno još 2 h. Reakciona sredina je ukoncentrisana, zatim je dodato 15 ml zasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata i ekstrahovano je u dihlorometanu. Dihlorometan je osušen nad natrijum sulfatom i uparen. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silike (dihlorometan/metanol : 97/3) kako bi se izolovalo 0,63 g baze. U rastvor prethodno izolovane baze u 5 ml etanola dodato je 1,1 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Reakciona sredina je razblažena sa 100 ml etra i mućkana 30 min. Nakon filtriranja i sušenja dobija se 0,57 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap) : 208-210°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 333,1377 Th ([M+H]+)
Primer 66 :[1 -({[6-hloro-5-(hlorometil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metiIamin
hlorhidrat
Korak 1 : terc - butil 1 -( U6 - hloro - 5 -( hlorometil ) piridin - 3 - illoksi ) metil ) cik1opropill
metilkarbamata
1,65 g trifenilfosfina je dodato u rastvor od 2 g jedinjenja dobijenog u koraku 1 u primeru 14 u 10 ml ugljentetrahlorida. Sredina je držana na refluksu do nestanka prve materije tankoslojnom hromatografijom, potom je ohlađena do temperature sredine i filtrirana. Filtrat je ukoncentrisan i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silike (dihlorometan/tetrahidrofuran : 97/3) kako bi se dobilo 1,8 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : f1 - fff6 - hloro - 5 - fhlorometil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropillmetilamin
hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 136-140°C
Primer 67:4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)benzamid
hlorhidrat
1,2 g kalijum karbonata je dodato u rastvor od 2,2 g jedinjenja dobijenog u koraku 1 u primeru 18 u 30 ml dimetilsulfoksida. Reakciona sredina je ohlađena na 0-5°C pomoću smeše vode i leda, potom je, kap po kap, dodato 3,6 ml 30% vodenog rastvora vodonik peroksida. Nakon 45 minuta mućkanja, reakciona sredina je razblažena vodom i onda filtrirana. Sakupljena čvrsta masa je isprana u vodi i stavljena u etil acetat. Rastvor etil acetata je osušen preko natrijum sulfata, potom je ukoncentrisan. 2,1 g sirovog intermedijera, terc-butil [1-({[5-(aminokarbonil)-6-hloropiridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilkarbamata, stavljeno je u 10 ml etanola, a zatim je dodato 15 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Nakon 20 h mućkanja, reakciona sredina je razblažena u etru i onda filtrirana. Sakupljena čvrsta masa je podvrgnuta hromatografiji na koloni RP18, 12-25u, (voda/trifluorosirćetna kiselina: 1000/2,5 do voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina: 675/325/2,5).
Hromatografske frakcije su sjedinjene i onda je uparen acetonitril. Zaostali vodeni rastvor je neutralisan i onda zasićen sa čvrstim natrijum hidrogen karbonatom, a zatim je ekstrahovan u dihlorometanu. Nakon sušenja nad natrijum sulfatom i koncentrisanja organske faze, od nastale baze se pravi rastvor u 25 ml etanola i dodaje se 1 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Posle koncentrisanja i kristalisanja u etru, filtrira se i suši da bi se dobilo 1,1 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 130°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 332,1184 Th ([M+H]+)
Primer 68:dihlorhidrat 3-(5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-benzojeve
kiseline
Korak 1 : 3 - f5 -({ 1 - f ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropil ) metoksi )
piridin - 3 - illbenzojeva kiselina
25 ml 0,4 M vodenog rastvora natrijum karbonata i 0,58 g (3-karboksifenil)borne kiseline je dodato u rastvor od 1 g jedinjenja iz izrade 1 u 25 ml acetonitrila. Nakon 45 min mućkanja pod argonom, dodato je 0,15 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i onda je reakciona mešavina grejana 5h30 na 80°C. Reakciona sredina je filtrirana vruća i pH ohlađenog filtrata je podešen na 5,5 pomoću pHmetra, dodavanjem 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona sredina je ekstrahovana u etil acetatu. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i zatim ukoncentrisana. Hromatografijom na silici (dihlormetan/metanol: 97/3) omogućava se izolovanje 0,9 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : dihlorhidrat 3 -( 5 - ff1 -( metilamino ) ciklopropinmetoksi } piridin - 3 ' il )
benzojeve kiseline
5 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 0,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 10 ml dioksana. Sredina je mućkana 20 h, razblažena u etru zatim, filtrirana. Sakupljena čvrsta masa je stavljena u 25 ml vode kako bi se posle liofilizacije dobilo 0,595 g očekivanog proizvoda.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 299,1374 Th ([M+Hf)
Primer69 :Dihlorhidrat 4-(5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-4-il)-benzojeve
kiseline
Korak 1 : 4 - r5 -(( 1 -[( terc - butoksikarbonilHmetil ) aminolcikloorooil }- metoksi )
piridin - 3 - illbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, zamenjujući (3-karboksifenil)bornu kiselinu sa (4-karboksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 4 -( 5 - đ1 -( metilamino ) ciklopropillmetoksi ) piridin - 4 - il )
benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESO m/ z = 299,1372 Th ([M+H]+)
Primer 70 :Hlorhidrat 3-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)
benzojeve kiseline
Korak 1 : 3 -[ 5 -({ 1 - F ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropH } metoksi )- 2 -
hIoropiridin - 3 - illbenzojeva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1.
Korak 2 : hlorhidrat 3 -( 2 - hloro - 5 -{[ 1 -( metilamino ) ciklopropil1metoksil - piridin - 3 -
il ) benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ES \) m/ z = 333,1004 Th ([M+H]+)
Primer 71:
Hlorhidrat 4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-benzojeve kiseline
Korak 1 : 4 - f5 -({ 1 - F ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropil ) metoksi )- 2 -
hlorooiridin ~ 3 - il1benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-karboksifenil)bornu kiselinu sa (4-karboksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : hlorhidrat 4 -( 2 - hloro - 5 -{ f1 -( metilamino ) ciklooropUlmetoksi )- piridin - 3 -
il ) benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 333,1003 Th ([M+H]<+>)
Primer 72 :Dihlorhidrat 3-(2-fluoro-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)
benzojeve kiseline
Korak 1 : 3 - f5 -( f1 - l ( terc - butoksikarbonil )( metil ) amino1ciklopropil ) metoksi )- 2 -
fluoropiridin - 3 - illbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1.
Korafr 2 : dihlorhidrat 3 -( 2 - fluoro - 5 -{ f1 -( metilamino ) cikloorooil1metoksi ) piridin -
3-/ 7) benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 317,1315 Th ([M+H]+)
Primer 73:Dihlorhidrat 4-(2-fluoro-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)
benzojeve kiseline
Korak 1 : 4 - l5 -({ 1 - lfterc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropil } metoksi )- 2 -
fluoropiridin - 3 - inbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-karboksifenil)bornu kiselinu sa (4-karboksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 4 -( 2 - fluoro - 5 -{ F1 -( metilamino ) ciklopropinmetoksi )-piridin - 3 - il ) benzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka to<p>lienia ( cap): 211-215°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 317,1324 Th ([M+H]<+>)
Primer 74: Dihlorhidrat 3-(2-metil-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)
benzojeve kiseline
Korak 1 : 3 - F5 -({ 1 - F ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropil ) metoksi )- 2 -
metilpiridin - 3 - illbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1.
Korak 2 : dihlorhidrat 3 -( 2 - metil - 5 -{ F1 -( metilamino ) ciklooropinmetoksi ) piridin -
3-/ 7) benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 210-215°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 313,1515 Th ([M+H]+)
Primer 75: Dihlorhidrat 4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)
benzojeve kiseline
Kora/ c1 : 4 - F5 -({ 1 - I ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklopropil } metoksi )- 2 -
metilpiridin - 3 - illbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 68, korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-karboksifenil)bornu kiselinu sa (4-karboksifenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 4 -( 2 - metil - 5 -{ f1 -( metilamino ) cikloorooil ] metoksi ) piridin -
3 - il ) benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 228-235°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 313,1580 Th ([M+H]<+>)
Primer 76:
(1-{[(2-hloro-3,3'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)-metilamin dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil ( 1 -{[( 2 - hloro - 3 , 3 '- bipiridin - 5 - il ) oksilmetil ) cikloprooil )
metilkarbamata
0,87 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato pod azotom u rastvor od 2,91 g jedinjenja iz izrade 2 u 45 ml toluena. Sredina je mućkana 20 minuta, zatim je dodat rastvor od 3 g 3-(1,1,1-tributilstanil)piridina u 6 ml toluena i reakciona sredina je držana 20 h na refluksu. Druga frakcija od 0,87 g Pd(PPh3)4je dodata i refluks je nastavljen 24 h. Posle hlađenja, reakciona sredina je razblažena sa 120 ml toluena zatim, isprana sa 50% vodenim rastvorom kalijum karbonata. Organska faza je osušena nad natrijum sulafatom i ukoncentrisana. Hromatografijom preko silike (dihlorometan/ butanon : 97/3 do dihlorometan/butanon : 80/20) omogućava se dobijanje 1,76 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : ( 1 -{ F ( 2 - hloro - 3 , 3 '- bipiridin - 5 - il ) oksi1metil ) cikloprooil )- metilamin
dihlorhidrat
24,6 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 2,46 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 24,6 ml metanola. Nakon 20h mućkanja, rastvarači su upareni i ostatak stavljen u 50% vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovan u dihlorometan. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silici (dihlorometan/metanol : 97/3) kako bi se izolovalo 1,05 g baze. Baza je stavljena u 120 ml etanola i dodat je rastvor hlorovodonične kiseline u etanolu do kiselog pH.
Reakciona sredina je ukoncentrisana zatim, triturisana u etru kako bi se, po kristalisanju, filtriranju i sušenju, dobilo 1,15 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 210-215°C
Masena spektrometriia( ESI ) m/ z= 290,1037 Th ([M+H]+)
Primer 77: Dihlorhidrat (1-{[(2-hloro-3,4'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)-metilamina
Korak 1 : terc - butil ( 1 -{ r ( 2 - hloro - 3A '- bioiridin - 5 - il ) oksnmetil } cikloorooil ) m ^
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 76, zamenjujući 3-(1,1,1-tributilstanil)piridin sa 4-(1,1,1-tributilstanil)piridinom.
Korak 2 : dihlorhidrat ( 1 - M2 - hloro - 3A '- bioiridin - 5 - il ) oksnmetmcikloorooil )
metilamino
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 76, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 125-130°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 290,1035 Th (TM+H]+)
Primer 78: Dihlorhidrat (1-{[(2-fluoro-3,3'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)-metilamina
Korak 1 : terc - butil ( 1 -{ F ( 2 - fluoro - 3 , 3 '- bipiridin - 5 - il ) oksiJmetil } ciklopropil ) metil -
karbamata
0,76 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma ( je dodato pod azotom u rastvor od 2,5 g jedinjenja iz izrade 4 u 40 ml toluena. Sredina je mućkana 20 minuta zatim, dodat je rastvor od 2,6 g 3-(1,1,1-tributilstanil)piridina u 5 ml toluena i reakciona sredina je držana 20 h na refluksu. Nakon hlađenja, reakciona sredina je razblažena sa toluenom, onda isprana sa 50% vodenim rastvorom kalijum karbonata. Organska faza je osušena nad natrijum sulfatom i ukoncentrisana. Hromatografija preko silike (dihlorometan/ butanon : 97/3 do dihlorometan/butanon : 90/10) omogućava dobijanje 1,66 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : Dihlorhidrat ( 1 -{ r ( 2 - fluoro - 3 . 3 '- bioiridin - 5 - il ) oksnrnetil ) cikloorooil )-metilamina16 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 1,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 100 ml etanola. Posle 20 h mućkanja, rastvarači su upareni, ostatak je rastvoren u minimumu etanola i dodat je etar. Mućka se 20 h, rastvarači se dekantuju i ponovo se doda etar u čvrsti ostatak da bi se, po kristalisanju, filtriranju i sušenju, dobilo 0,7 g očekivanog proizvoda.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 274,1365 Th ([M+H]<+>)
Primer 79: Dihlorhidrat (1-{[(2-fluoro-3,4'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)-metilamina
Korak 1 : terc - butil ( 1 - U ( 2 - fluoro - 3 , 4 '- bipiridin - 5 - il ) oksilmetil ) ciklopropil ) metil -
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 78, zamenjujući 3-(1,1,1-tributilstanil)piridin sa 4-(1,1,1-tributilstanil)piridinom.
Korak 2 : dihlorhidrat ( 1 -( f ( 2 - fluoro - 3 , 4 '- bipiridin - 5 - il ) oksnmetil ) ciklopropil )-metilamin24 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 2,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 120 ml etanola. Nakon 20h mućkanja, rastvarači su upareni i ostatak stavljen u 50% vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovan u dihlorometan. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silici (dihlorometan/metanol : 97/3). Baza je rastvorena u minimumu etanola i dodat je rastvor hlorovodonične kiseline u etru do kiselog pH. Reakciona sredina je ukoncentrisana zatim, triturisana u etru kako bi se, po kristalisanju, filtriranju i sušenju, dobilo 1 g očekivanog proizvoda.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 274,1344 Th ([M+Hj+)
Primer 80:
metil (1 -{[(2-metil-3,3'-bipiridin-5-il)oksi]metil}-ciklopropil)amin trihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil metil ( 1 -( f ( 2 - metil - 3 , 3 '- bipiridin - 5 - il ) oksilmetil ) cikloorooil )-karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 78 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 4.
Korak 2 : trihlorhidrat metil ( 1 - m2 - metil - 3 . 3 '- bioiridin - 5 - inoksiImetil ) cikloorooil -
amin
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 78, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 270,1619 Th ([M+H]<+>)
Primer 81:
metil(1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)amin trihlorhidrat
Kora/ f 1 : terc - butil metil ( 1 -{ f ( 2 - metil - 3A '- bipiridin - 5 - il ) oksi1metil ) ciklopropil }-
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 78 korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 4 i, zamenjujući 3-(1,1,1 -tributilstanil)piridin sa 4-(1,1,1 -tributilstanil)piridinom.
Korak 2 : trihlorhidrat metil ( 1 - ff ( 2 - metil - 3 , 4 '- bipiridin - 5 - il ) oksilmetil } ciklopropil )
amin
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 78, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 130-138°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 270,1609 Th ([M+H]+)
Primer 82: [1-({[5-(4-aminofenil)-6-hloropiridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -( ff5 -( 4 - aminofenil )- 6 - hlorooiridin - 3 - inoksi ) metil )
ciklopropillmetilkarbamata
0,67 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato pod azotom u rastvor od 1 g jedinjenja iz izrade 2 i 4-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-20il)anilina u 30 ml tetrahidrofurana. Sredina je mućkana 20 minuta, onda je dodat rastvor od 1,65 g natrijum karbonata u 10 ml vode i reakciona sredina je grejana 20 h na 60OC. Rastvarači su upareni zatim je ostatak pokupljen u rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan u dihlorometan. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana. Hromatografija na silici (dihlorometan/etil acetat : 98/2 do 90/10) omogućava dobijanje 0,87 g očekivanog proizvoda.
Korak 2: F1 -({ F5 -( 4 - aminofenil )- 6 - hloropiridin - 3 - il ] oksi ) metil ) ciklopropill
metilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 240-243°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 304 Th ([M+H]<+>)
Primer 83 :[1-({[5-(4-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin
dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil F1 -( fF5 -( 4 - aminofenil )- 6 - fluoropiridin - 3 - inoksi ) metil )
ciklopropillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 82 korišćenjem jedinjenja iz izrade 4 umesto jedinjenja iz izrade 2.
Korak 2: F1 -({[ 5 -( 4 - aminofenil )- 6 - fluoropiridin - 3 - il1oksi } metil )- ciklopropill
metilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 22 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 225-230°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 288,1521 Th ([M+H]<+>)
Primer 84 :
4-{5-[(1-aminociklopropil)metoksi]-2-hloropin'din-3-il}fenol dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil M -( ff6 - hloro - 5 -( 4 - hidroksifenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklo -
orooillkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 82 korišćenjem jedinjenja iz izrade 5 umesto jedinjenja iz izrade 2 i, zamenjujući 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenolom.
Korak 2: 4 -{ 5 - Ff1 - aminociklopropil ) metoksi1 - 2 - hloropiridin - 3 - il )- fenol
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): razgradnja > 200°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 291,0894 Th ([M+H]+)
Primer 85 :
4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)fenol dihlorhidrat
Korak 1: terc - butil 1 -({ f6 - hloro - 5 -( 4 - hidroksifenil ) piridin - 3 - illoksi } metil )
ciklopropill - metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 82 zamenjujući 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolan-2-il)fenolom.
Korak 2: 4 -( 2 - hloro - 5 -( f1 - fmetilamino ) ciklopropinmetoksi )- oiridin - 3 - il ) fenol
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 216-220°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 305,1062 Th ([M+H]+)
Primer 86 :2-hloro-N-[4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)fenil]
acetamid hlorhidrat
Korak 1: terc - butU f1 - m6 - hloro - 5 - f4 - r ( hloroacetmaminolfenmpiridin - 3 - il ) oksi1
metil }- ciklopropil ) metilkarbamata
0,44 g hlorida hloracetila je, na 10OC, dodato u rastvor od 1,5 g jedinjenja dobijenog u koraku 1 primera 82 i 0,54 ml trietilamina u 20 ml tetrahidrofurana. Reakciona sredina je mućkana 20 h na temperaturi sredine zatim ukoncentrisana. Ostatak je pokupljen u smešu etra i vode, onda ukoncentrisan. Organska faza je odlivena zatim, osušena nad natrijum sulfatom i ukoncentrisana da bi se dobilo 1,7 g očekivanog proizvoda.
Kora/ c2:2 - hloro - N - f4 -( 2 - hloro - 5 -{ H -( metilamino ) cikloproDill - metoksi } piridin - 3 -
U ) fenillacetamid hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 140-144°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 380,0928 Th ([M+H]<+>)
Primer 87 :[1-({[6-hloro-5-(4-izotiocijanatofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin
hlorhidrat
Korak 1 : terc - butil f1 -({[ 6 - hloro - 5 -( 4 - izotiociianato1enil ) piridin - 3 - illoksi } metil )-ciklopropillmetilkarbamata
Rastvor od 1,05 g natrijum hidrogenkarbonata u 20 ml vode je dodat u rastvor od 1,01 g jedinjenja dobijenog u koraku 1 primera 82 u 20 ml tetrahidrofurana. Zatim je dodato 1,38 g tiofozgena u vidu kapi, onda je oranž reakciona smeša mućkana jedan sat na temperaturi sredine. Dodato je 30 ml vodenog zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i reakciona sredina je ekstrahovana u dihlorometan. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana. Hromatografija na silici (dihlorometan/tetrahidrofuran : 98/2) omogućava dobijanje 1 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : F1 -(/ f6 - hloro - 5 -( 4 - izotiociianatofenil ) piridin - 3 - illoksi )- metil ) ciklopropilJ
metilamin hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 172-176°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 346,0770 Th ([M+H]<+>)
Primer 88 : metil{1-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}amin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil metilf1 - m5 - l3 -( 2H - tetrazol - 5 - il ) fenilloiridm ^^
ciklo<p>rooillkarbamata
1,2 g azidotrimetiletena je dodato u rastvor od 0,7 g jedinjenja dobijenog u koraku 1 primera 21 u 20 ml toluena. Reakciona smeša je držana 20 h na refluksu, onda je ukoncentrisana. Hromatografija na silici (dihlorometan/metanol : 95/5) omogućava dobijanje 0,7 g očekivanog proizvoda.
Kora/ f 2 : metil { UU5 - l3 -( 2H - tetrazol - 5 - il ) fenmDM
amin dihlorhidrat
10 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 0,65 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 10 ml etanola. Posle 20 h mućkanja, reakciona sredina je razblažena sa etrom i onda filtrirana. Sakupljena čvrsta masa je stavljena u vodu i vodeni rastvor je liofilizovan da bi se dobilo 0,49 g očekivanog proizvoda.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323,1595 Th ([M+H]+)
Primer 89 : metil{1-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}amin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil metMU ( <5 -( 4 -( 2H - tetrazol - 5 - il ) feniliDm ^^
cikloproDitfkarbaniata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 88 korišćenjem jedinjenja iz koraka 1 u primeru 20 umesto jedinjenja iz koraka 1 u primeru 21.
Korak 2 : metiU14U5 - T4 -( 2H - tetrazol - 5 - il ) feninpiridin - 3 ^
amin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 88 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 323,1610 Th ([M+H]+)
Primer 90:
{1-I({6-hloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}metilamin dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil { 1 - r ({ 6 - hloro - 5 - f4 '( 2H - tetrazol - 5 - il ) feninoiridin - 3 - in ^^
metilhcikloorooillkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 88 korišćenjem jedinjenja iz koraka 1 u primeru 18 umesto jedinjenja iz koraka 1 u primeru 21.
Korak 2: { 1 - M6 - hloro - 5 - r4 -( 2H - tetrazol - 5 - il ) feninDiridm ^^
ciklo<p>ro<p>iDmetilamin dihlorhidra t
6 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor od 0,84 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 15 ml etanola. Nakon 20 h mućkanja, reakciona sredina je razblažena sa etrom i onda filtrirana kako bi se dobilo, posle sušenja čvrste mase, 0,75 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja ( car): razgradnja >160°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 357,1216 Th ((M+H]+)
Primer 91:
{1-[({6-hloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}metilamin dihlorhidrat
Korak 1 : 3 -( 2 - hloro - 5 -{[ 1 -( metilamino ) ciklopropillmetoksi ) piridin - 3 - il )
benzonitril
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1 korišćenjem jedinjenja iz izrade 2 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (3-cijanofenil)bornom kiselinom.
Kora/ f 2 : terc - butil / 1 - Fff6 - hloro - 5 - r3 - f2H - tetrazol - 5 - il ) fenilloiridin - 3 - il ) oksi )
metilJ - cikloorooiDmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 88 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Kora/ f3:{ 1 - IU6 - hloro - 5 - I3 -( 2H - tetrazol - 5 - il ) feninDiridM ^
ciklopropiDmetilamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 88 korišćenjem jedinjenja iz prethodnog koraka 2.
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 357,1230 Th ([M+H]+)
Primer 92:(1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropanamin dihlorhidrat
0,17 g tetrakis(trifenilofsfin)paladijuma je dodato pod azotom u rastvor od 1 g jedinjenja iz izrade 6 u 20 ml toluena. Sredina je mućkana 20 minuta zatim, dodati su rastvor od 0,61 g (2-metilfenil)borne kiseline u 10 ml etanola i 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Reakciona sredina je držana 12 h na 80°C, onda je filtrirana i dekantovana. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni RP 18, 12-25u, (voda/ trifluorosirćetna kiselina : 1000/2,5 do voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina : 800/200/ 2,5). Hromatografske frakcije su sjedinjene, onda je uparen acetonitril. Zaostali vodeni rastvor je neutralisan zatim, zasićen sa čvrstim natrijum hidrogenkarbonatom i onda ekstrahovan u dihlorometanu. Posle sušenja preko natrijum sulfata i koncentrisanja organske faze, 0,57 g dobijene baze se stavlja u rastvor u 10 ml etanola i dodaje se 1,35 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Nakon koncentrisanja i kristalisanja u etru, filtrira se i suši se kako bi se dobilo 0,51 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 198-201°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 282 Th ([M+H]<+>)
Primer 93 :(1S,2R)J(1R,2S)-1-[({5-[3>5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oksi)metil]-N,2-
dimetil-ciklopropanamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku u primeru 92 zamenjujući (2-metilfenil) bornu kiselinu sa [3,5-bis(trifluorometil)fenil]bornom kiselinom.
Tačka toplienia ( cap): 117-120°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 405,1418 Th ([M+H]<+>)
Primer 94:(1S,2R),(1R,2S)-N!2-dimetil-1-({[5-(2,3,4-trimetoksifenil)-piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropanamin dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku u primeru 92 zamenjujući (2-metilfenil) bornu kiselinu sa (2,3,4-trimetoksifenil)bornom kiselinom.
Tačka toplienia ( cap): 196-199°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 359,1964 Th ([M+H]+)
Primer 95: [1-({[5,6-bis(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin
dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil ft-(/ r5. 6- bfs^ 4- n/ orofeni7) p/ f/ d/ n- 3-// 7oksf>met//) c/ <c/ oprop// 7-
metilkarbamata
Jedinjenje, proizvod disubstitucije, je dobijeno u vreme koraka 1 u primeru 13.
Korak 2 : [ 1 -({ f5 , 6 - bis ( 4 - hlorofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropinmetilamin
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 220-225°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 399,1033 Th ([M+H]+)
Primer 96 :[1-({[5,6-bis(4-nitrofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin
dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil ri -( ff5 . 6 - bisf4 - nitrofeninoiridin - 3 - illoksi ) metil ) cikloprooil1 -
metilkarbamata
Jedinjenje, proizvod disubstitucije, je dobijeno u vreme koraka 1 u primeru 12.
Korak 2 : ri -( fl5 . 6 - bis ( 4 - nitrofenil ) oiridin - 3 - illoksi ) metil ) ciklopropillmeW ^
dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 215-220°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 421,1500 Th ([M+Hf)
Primer 97: 4,4'-(5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-2,3-diil)-dibenzonitril
dihlorhidrat
Korak 1 : terc - butil f1 -({ l5 , 6 - bis ( 4 - ciianofenil ) piridin - 3 - illoksi } metil ) ciklopropill -
metilkarbamata
Jedinjenje, proizvod disubstitucije, je dobijeno u vreme koraka 1 u primeru 18.
Korak 2: 4 , 4 '-( 5 - ff1 -( metilamino ) ciklopropillmetoksi ) piridin - 2 . 3 - diil )-dibenzonitril dihlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 2 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka topljenja ( cap): 205-208°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 381,1718 Th ([M+H]+)
Primer 98 :[1-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]metilamin
trihlorhidrat
Korak 1: terc - butil f1 -( ff5 -( 4 - aminofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - inoksi ) metil )
cikloorooill - metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 1, korišćenjem jedinjenja iz izrade 3 umesto jedinjenja iz izrade 1 i zamenjujući (3-metoksifenil)bornu kiselinu sa (4-aminofenil)bornom kiselinom.
Korak 2: f1 -(/ r5 -( 4 - aminofenil )- 6 - metiloiridin - 3 - inoksi }- metil ) cikloorooill
metilamin trihlorhidrat
40 ml dioksana zatim, 10 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u 1,05 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku 1. Dodato je 40 ml etanola kako bi se postigla potpuna homogenizacija reakcione sredine. Posle 20 h mućkanja, rastvarači su upareni i ostatak pokupljen sa minimumom etanola. Nakon razblaživanja u etru, filtriranja i sušenja, dobija se 0,9 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 245-250°C
Masena spektrometriia ( ESI) m/ z = 284,169 Th ([M+H]+)
Primer 99:dihlorhidrat 3-[5-({[1 -(metilamino)ciklopropil]metil}-amino)piridin-3-il]benzojeve
kiseline
Korak 1 : 3 -{ 5 - l ({ 1 - f ( terc - butoksikarbonil )( metil ) amino1ciklopropil )- metil ) aminol
piridin - 3 - il } benzoieva kiselina
Jedno za drugim se dodaju rastvor koji sadrži 3,96 g natrijum karbonata u 94 mL vode zatim, 2,05 g 3-karboksifenilborne kiseline u smeši koja se sastoji od 140 mL acetonitrila i 4,68 g jedinjenja iz izrade 8. Mućka se 1 sat pod azotom, onda se doda 0,55 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Mućka se 1 sat na 20°C, onda 20 sati na refluksu. Ukoncentriše se do suvog, ponovo stavi u 40 mL vode i, ekstrahuje u etru nekoliko puta. Vodena faza se zakiseli pomoću N hlorovodonične kiseline do pH 5,5. Ekstrahuje se u dihlorometan, osuši preko natrijum sulfata i koncentriše do suvog. Hromatografijom na silici (dihlorometan/metanol : 95/5) omogućava se dobijanje 2,4 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 109°C
Korak 2 : dihlorhidrat 3 - r5 -({ f1 -( metilamino ) ciklooropill - metil ) amino ) piridin - 3 ~ il1
benzojeve kiseline
Rastvori se 2,26 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1 u 44 mL dioksana. Doda se 44 mL 4M hlorovodonične kiseline u dioksanu, onda se, nakon jednog sata mućkanja, 7,3 mL vode. Mućka se 20 sati. Odlije se, talog ispere sa etrom i osuši na 60°C pod 0,5 tora. Dobija se 1,96 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 248-250°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H, Q/ CHaCN) m/ z = 298,1527 Th ([M+H]+)
Primer 100:dihlorhidrat 4-[5-({[1 -metilamino)ciklopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzojeve
kiseline
Korak 1 : 4 -{ 54 ({ 1 - F ( terc - butoksikarbonil )( metil ) amino1ciklopropilhmetil ) aminol
oiridin - 3 - il ) benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, zamenjivanjem 3-karboksifenilborne kiseline sa 4-karboksifenilbornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 4J5 -({ f1 - metilamino ) ciklopropillmetil )- amino ) oiridin - 3 - ill
benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 256-260°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?Q/ CHr, CN) m/ z = 298,1522 Th ([M+H]+)
Primer 101:dihlorhidrat 4-[5-(metil-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metil}amino)-piridin-3-il]
benzojevekiseline
Korak 1 : 4 -{ 5 - f ({ 1 ~ f ( terc - butoksikarbonil )( metil ) amino1cikloprooil } metil )-( metil )
aminoloiridin - 3 - il ) benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 9 umesto jedinjenja iz izrade 8 i, zamenjivanjem 3-karboksifenilborne kiseline sa 4-karboksifenilbornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 4 - f5 -( metilfri -( metilamino ) cikloorooil1metm -
amino ) Diridin - 3 - illbenzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ES \) ( H, Q/ CHsCN) m/ z = 312,1676 Th ([M+H]+)
Primer 102 :dihlorhidrat 3-[5-(metil{[1 -(metilamino)ciklopropil]metil}amino)-piridin-3-ilj
benzojeve kiseline
Korak 1 : 3 -{ 5 - f (( 1 - Iterc - butoksikarbonil )( metil ) aminolcikloorooil } metil )-( metil )
aminolpiridin - 3 - illbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 9 umesto jedinjenja iz izrade 8.
Korak 2 : dihlorhidrat 3 - f5 -( metilfl1 -( mettiamino ) cikloDroDillmetil } amino ) oiridin -
3 - illbenzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) ( H, Q/ CH, CN) m/ z = 312,1689 Th ([M+H]+)
Primer 103 :
trihlorhidrat 2-hloro-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]metil}-3,3'-bipiridin-5-amina
Korafc 1 : terc - butil ( 1 -([( 2 - hloro - 3 , 3 '- bipiridin - 5 - il ) aminolmetil } cikloDroDil )
metilkarbamata
Tokom 1 sata, na 20°C, mućka se mešavina sastavljena od 1 g jedinjenja iz izrade 10, 25 mL toluena i 0,15 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Jedno za drugim se dodaje 0,39 g piridin 3-borne kiseline, 12,5 mL etanola i 12,5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Drži se 20 sati na 80°C uz delotvorno mućkanje. Nakon hlađenja, dodaje se toluen, dekantuje, organska faza suši nad natrijum sulfatom i koncentriše do suvog. Hromatografija na silici (dihlorometan/tetrahidrofuran : 97/3) omogućava dobijanje 0,99 g očekivanog proizvoda.
Korak 2: trihlorhidrat 2 - hloro - N - ni -( metilamino ) cikloDroDillmetil }- 3 . 3 '-
bipiridin - 5 - amina
Na temperaturi sredine, u toku 20 sati se mućka 1,0 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku 1 sa 50 mL etanola i 10 mL 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu. Razblažuje se sa etrom zatim, odlije i suši na 60°C pod 1 torom. Dobija se 0,78 g željenog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 180-185°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?Q/ CH?CN) m/ z = 289,1219 Th ([M+H]+)
Primer 104 :dihlorhidrat 3-[2-hloro-5-({[1-(metilamino)ciklopropil]metil}amino)piridin-3-il]
benzojeve kiseline
Korak 1 : 3 -{ 5 - l ({ 1 -[ terc - butoksikarbonil )( metil ) amino1cikloDropil ) metil )- amino1 -
2 - hlorooiridin - 3 - il ) benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 10 umesto jedinjenja iz izrade 8.
Kora/ r 2: dihlorhidrat 3 -[ 2 - hloro - 5 -({[ 1 -( metilamino ) cikloorooinmetil ) amino )
Diridin - 3 - inbenzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 140-145°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?Q/ CH3CN) m/ z = 312,1689 Th ([M+H]+)
Primer 105 :dihlorhidrat 4-[2-hloro-5-({[1-(metilamino)ciklopropil]metil}-amino)piridin-3-il]
benzojeve kiseline
Korak 1 : 4 -{ 5 - f ({ 1 -( terc - butoksikarbonil ) metil ) amino ] ciklopropil ) metil )- aminoh
2 - hlorooiridin - 3 - il } benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 10 umesto jedinjenja iz izrade 8 i, zamenjivanjem 3-karboksifenilborne kiseline sa 4-karboksifenilbornom kiselinom.
Korak 2: dihlorhidrat 4 -[ 2 - hloro - 5 -( tf1 -( metilamino ) ciklopropilhmetil } amino )
oiridin - 3 - illbenzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 175-182°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?0/ CH, CN) m/ z = 332,1147 Th ([M+H]+)
Primer 106:
dihlorhidrat 2-hloro-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Korak 1: terc - butil ( 1 -{ f ( 2 ~ hloro - 3A '- bipiridin - 5 - il ) aminolmetil ) ciklopropil )
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 103, zamenjivanjem piridin 3-borne kiseline sa piridin 4-bornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 2 - hloro - N -/ ri -( metilamino ) ciklopropilJmetil }- 3 , 4 '- bipiridin -
5 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103 korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 100-110°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H, Q/ CH2CN) m/ z = 289,1219 Th (TM+H]+)
Primer 107:
dihlorhidrat 6-hloro-5-(4-hlorofenil)-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}piridin-3-amina
Kora/ r 1: terc - butil [ 1 -( ff6 - hloro - 5 -( 4 - hlorofenil ) piridin - 3 - illamino } metii )
ciklopropill - metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 103, zamenjivanjem 3-piridinbome kiseline sa (4-hlorofenil)bornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 6 - hloro - 5 -( 4 - hlorofenil )- N - ni -( rnetilamino ) cikloDrooilh
metil ) oiridin - 3 - amina
Doda se 18 mL 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu u 2 g proizvoda nastalog u prethodnom koraku 1 u rastvoru u 80 mL dioksana. Mućka se 16 sati na 20°C i razblaži sa 80 mL etra. Mućka se 1 sat, odlije i talog osuši na 50°C pod 1 torom. Dobija se 1,57 g očekivanog proizvoda.
Tačka toplienia ( cap): 128-139°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?G7CH, CN) m/ z = 332,0876 Th ([M+H]<+>)
Primer 108:
dihlorhidrat 5-(4-aminofenil)-6-hloro-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}
piridin-3-amina
Korak 1: terc - butil f1 -({ F5 -( 4 - aminofenil )- 6 - hloroDiridin - 3 - illamino ) metil )
ciklooropin - metilkarbamata
U atmosferi azota, u toku 30 minuta se mućka mešavina sastavljena od 2,0 g jedinjenja iz izrade 10, 0,25 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i 1,33 g 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-boran-2-il)anilina u 60 ml THF-a. Doda se 3,2 g kalijum karbonata rastvorenog u 20 mL vode. Mućka se 20 sati na 60°C. Koncentriše se do suvog. Ponovo se stavlja u vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahuje u dihlorometanu. Dihlorometanska faza se suši nad natrijum sulfatom i koncentriše do suvog. Hromatografija na silici (dihlorometan/butanon : 93/7) omogućava dobijanje 1,67 g očekivanog proizvoda.
Korak 2 : dihlorhidrat 5 -( 4 - aminofenil )- 6 - hloro - N -{ f1 -( metilamino )- cikloDroDill
metilioiridin - 3 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap) : 190-196°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H? Q/ CH; CN) m/ z = 303,1 Th ([M+Hf)
Primer 109: 4-[2-hloro-5-({[1 -(metilamino)ciklopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzonitril
hlorhidrat
Korak 1: terc - butil F1 - f { F6 - hloro - 5 -( 4 - ciianofenil ) piridin - 3 - illamino ) metil )
ciklo<p>rooillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 103, zamenjivanjem piridin 3-borne kiseline sa (4-cijanofenil)bornom kiselinom.
Kora/ c 2:4 - F2 - hloro - 5 -({ F1 -( metilamino ) ciklopropil1metil ) amino )- piridin - 3 - in
benzonitril hlorhidrat
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 107, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) ( H2Q/ CHa CN) m/ z = 313,1 Th ([M+H]<+>)
Primer 110:
dihlorhidrat 4-[2-hloro-5-(metil{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}amino)piridin-3-il] benzojeve kiseline
Korak 1:4 -/ 5 - f (/ 1 - ffterc - butoksikarbonil )( metil ) amino1cikloprooil ) metil -( metil )
amino1 - 2 - hlorooiridin - 3 - inbenzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 11 umesto jedinjenja iz izrade 8 i, zamenjivanjem 3-karboksifenilborne kiseline sa 4-karboksifenilbornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 4 - F2 - hloro - 5 -( metil { F1 -( metilamino ) cikloDrooil1 - metil )
amino ) piridin - 3 - ill benzojeve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 138-145°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H2 0/ CH3CN) m/ z = 346,1 Th ([M+H]<+>)
Primer 111:
dihlorhidrat 2-hloro-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Korak 1: terc - butil ( 1 - fF ( 2 - hloro - 3 , 4 '- bipiridin - 5 - il )( metil ) amino ] metil } ciklooropil )
metilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja iz izrade 11 umesto jedinjenja iz izrade 10 i, zamenjivanjem piridin 3-borne kiseline sa piridin 4-bornom kiselinom.
Korak 2 : dihlorhidrat 2 - hloro - N - metil - N -{ F1 -( metilamino ) ciklooropil ]- metil )- 3 , 4 '-
bipiridin - 5 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 110-120°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H2Q/ CHa CW m/ z = 303,1 Th ([M+H]<+>)
Primer 112:dihlorhidrat 4-[2-metil-5-({[1-(metilamino)ciklopropil]metil}-amino)piridin-3-il]
benzojeve kiseline
Korak 1:4 - f5 - F ({ 1 - F ( terc - butoksikarbonil )( metil ) amino1cikloorooil } metil )-aminol - 2 - metiloiridin - 3 - il ) benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 12 umesto jedinjenja iz izrade 8 i, zamenjivanjem 3-karboksifenilborne kiseline sa 4-karboksifenilbornom kiselinom.
Korak 2: dihlorhidrat 4 - F2 - metil - 5 -({ Fl -( metilamino ) ciklopropill - metil ) amino )
piridin - 3 - illbenzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 241-245°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H70/CH 3CN) m/ z = 312,2 Th ([M+H]+)
Primer 113:
trihlorhidrat 2-metil-N-{[1-(metilamino)ciklopropillmetil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Korak 1: terc - butil metil ( 1 -/ f ( 2 - metil - 3 , 4 '- bipiridin - 5 - il ) amino1metil ) ciklopropil )
karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja iz izrade 12 umesto jedinjenja iz izrade 10 i, zamenjivanjem piridin 3-borne kiseline sa piridin 4-bornom kiselinom.
Korak 2: trihlorhidrat 2 - metil - N -{ l1 -( metifamino ) ciklopropillmetil }- 3 . 4 '-
bipiridin - 5 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 240-248°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?Q/ CH. CN) m/ z = 269,2 Th ([M+H]<+>)
Primer 114 :
trihlorhidrat 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}
piridin-3-amina
Korak 1: terc - butil [ 1 -( ff5 -( 4 - aminofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - illamino ) metil )
cikloprooillmetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 108, korišćenjem jedinjenja iz izrade 12 umesto jedinjenja iz izrade 10.
Korak 2 : trihlorhidrat 5 -( 4 - aminofenil )- 6 - metil - N -{ f1 -( metilamino )- ciklooropin
metil ) piridin - 3 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 190-200°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H? Q/ CH, CN) m/ z = 283,2 Th ([M+H]<+>)
Primer 115 :
dihlorhidrat 4-[2-metil-5(metil{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}amino)piridin-3-
iTJbenzojeve kiseline
Korak 1:4 -{ 5 - l ({ 1 - f ( terc - butoksikarbonil )( metil ) aminolciklooropil ) metil )-( metil )
amino1 - 2 - metilpiridin - 3 - il ) benzoieva kiselina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja iz izrade 13 umesto jedinjenja iz izrade 9 i, zamenjivanjem 3-karboksifenilborne kiseline sa 4-karboksifenilbornom kiselinom.
Korafr2:dihlorhidrat 4 - f2 - metil - 5 ( metil { F1 -( metilamino ) cikloprooilhmetil } amino )
piridin - 3 - illbenzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 99, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?Q/ CHa CN) m/ z = 326,1870 Th ([M+H]+)
Primer 116:
trihlorhidrat N,2-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-
amina
Korak 1 ; terc - butil metil ( 1 '-{ Irmetil ( 2 - metil - 3 . 4 '- bioiridin - 5 - il ) aminolmetili
ciklopropiD - karbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja iz izrade 13 umesto jedinjenja iz izrade 10 i, zamenjivanjem piridin 3-borne kiseline sa piridin 4-bornom kiselinom.
Korak 2 : trihlorhidrat N . 2 - dimetil - N -{ f1 -( metilamino ) cikloorooil1metil }- 3 . 4 '-
bipiridin - 5 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 182-187°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H?Q/ CHa CN) m/ z = 283,2 Th ([M+H]<+>)
Primer 117:
trihlorhidrat 5-(4-aminofenil)-N,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)-ciklopropil]metil}
piridin-3-amina
Korak 1: terc - butil ( 1 -{ fl5 - f4 - aminofenil )- 6 - metilpiridin - 3 - illfmetil ) aminolmetil )
ciklopropiDrnetilkarbamata
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 1 u primeru 108, korišćenjem jedinjenja iz izrade 13 umesto jedinjenja iz izrade 10.
Kora/ r2:trihlorhidrat 5 -( 4 - aminofenil )- N . 6 - dimetil - N - ff1 - fmetilamino )-cikloorooill metil } piridin - 3 - amina
Jedinjenje je dobijeno prema postupku iz koraka 2 u primeru 103, korišćenjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 1.
Tačka toplienia ( cap): 235-240°C
Masena spektrometriia ( ESI) ( H2Q/ CH? CN) m/ z = 297,2 Th ([M+H]<+>)
FARMAKOLOŠKA ISPITIVANJA JEDINJENJA PRONALASKA
Primer A:
Premeštanje fiksacije J,[<125>J]-a-bungarotoksinana nikotinskim receptorima na
električnom organu trnjače
Ovo istraživanje, izvedeno prema postupku opisanom u J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, ima za cilj ispitivanje afiniteta jedinjenja ovog pronalaska za nikotinske receptore "mišićnog tipa". Membrane (1-5 ng/ml) električnog organa trnjače (vrsta ribe, prim.prev.) su inkubirane (1h, 22°C) u prisustvu niza koncentracija (0,01-10fxM) svakog jedinjenja pronalaska (razblaženje započinje sa osnovnim rastvorom od 10 mM u DMSO) u prisustvu [125J]-a-bungarotoksina (A.S. : 7,4 TBq/mmol: 0,2 nM) u Krebsovom puferu (Tris-HCI 50mM, KCI5 mM, MgCI21mM, CaCI22 mM, NaCI 100 mM, pH 7.4) sa 0,01% BSA, konačne zapremine od 500 uJ. Ne-specifično vezivanje je određeno inkubacijom membrana u prisustvu a-bungarotoksina (1 nM).
Rezultati pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska ne poseduju ni malo značajnog afiniteta prema nikotinskim receptorima "mišićnog tipa" sve do koncentracije od 10
HM.
Primer B:
Premeštanje fiksacije [<3>H]-epibatidinananikotinskim receptorima IMR32 ćelija
Ovo istraživanje, izvedeno prema tehnici opisanoj u Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287, ima za cilj određivanje afiniteta jedinjenja ovog pronalaska za nikotinske receptore "ganglionskog tipa" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138).
Membrane (250 n.g/ml) ćelija neuroblastoma IMR-32 su inkubirane (2h, 20°C) u prisustvu niza koncentracija (0,01-10^M) svakog jedinjenja pronalaska (razblaženje započinje osnovnim rastvorom od 10 mM u DMSO) i (±)-[<3>H]-epibatidina (A.S. : 2464 GBq/mmol : 1,5 nM) u fosfatnom puferu (NaH2P0420 mM, pH 7.4) konačne zapremine od 250 u,l. Ne-specifično vezivanje je određeno inkubacijom membrana u prisustvu 300^M (-)nikotina.
Rezultati pokazuju da sva jedinjenja ovog pronalaska nemaju ni malo značajnijeg afiniteta prema nikotinskim receptorima "ganglionskog tipa" sve do koncentracije od 10^M.
Primer C:
Premeštanje fiksacije [<3>H]-oksotremorina-M na muskarinskim receptorima
mozga pacova
Ovo istraživanje, izvedeno prema postupku opisanom u Naumvn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, ima za cilj određivanje afiniteta jedinjenja ovog pronalaska za muskarinske receptore.
Membrane (250 |Lig/ml) mozga pacova su inkubirane (2h, 20°C) u prisustvu niza koncentracija (0,01-10^M) svakog jedinjenja pronalaska (razblaženje započinje osnovnim rastvorom od 10 mM u DMSO) i [<3>H]-oksotremorina-M (A.S. : 3174 GBq/mmol : 2 nM) u fosfatnom puferu (NaH2P0420 mM, pH 7.4) konačne zapremine od 250 |xl. Specifično vezivanje je određeno inkubacijom membrana u prisustvu atropina (1^M). Afinitet jedinjenja ovog pronalaska prema muskarinskim receptorima je opisan određivanjem K\.
Rezultati su dokazali da su sva jedinjenja ovog pronalaska, do koncentracije od 10^M, lišena afiniteta prema muskarinskim receptorima.
Primer D:
Premeštanje fiksacije [<125>J]-a-bungarotoksina na nikotinskim receptorima"cc7
tipa" mozga pacova
Ovo istraživanje, izvedeno prema postupku opisanom u Molec. Pharmacol., 1986, 30, 427-436, ima za cilj određivanje afiniteta jedinjenja ovog pronalaska za centralne nikotinske receptore tipa a7.
Membrane (1000 ng/ml) mozga pacova su inkubirane (5h, 37°C) u prisustvu niza koncentracija (0,01-10 ?M) svakog jedinjenja ovog pronalaska (razblaženje započinje osnovnim rastvorom od 10 mM u DMSO) i [125J]-a-bungarotoksina (A.S. : 7,4 TBq/mmol : 1 nM) u Krebsovom puferu (Tris-HCI 50mM, Cl 5 mM, MgCI21mM, CaCI22 mM, NaCI 100 mM, pH 7.4) sa 0,05% BSA, konačne zapremine od 500 ?. Ne-specifično vezivanje je određeno inkubacijom membrana u prisustvu a-bungarotoksina (1^M).
Afinitet jedinjenja ovog pronalaska prema nikotinskim receptorima tipa a7 je opisan određivanjem K,.
Rezultati ukazuju da su sva jedinjenja ovog pronalaska, do koncentracije od 10\ iM,lišena afiniteta prema centralnim nikotinskim receptorima tipa a7. Izvesna jedinjenja pronalaska ispoljavaju vrednost K, reda od 10^M.
Primer E:
Premeštanje fiksacije [<3>H]-citizina na nikotinskim receptorima"a4|32tipa"
mozga pacova
Ovo istraživanje, izvedeno prema postupku opisanom u Molec. Pharmacol., 1990, 39, 9-12, ima za cilj određivanje afiniteta jedinjenja ovog pronalaska prema centralnim nikotinskim receptorima tipa a4p2.
Membrane (250 |j.g/ml) mozga pacova su inkubirane (2h, 20°C) u prisustvu niza koncentracija (0,01-10 (xM) svakog jedinjenja ovog pronalaska (razblaženje započinje osnovnim rastvorom od 10 mM u DMSO) i [<3>H]-citizina (A.S. : 1184 GBq/mmol : 2 nM) u fosfatnom puferu (NaH2P0420mM, pH 7.4), konačne zapremine od 250 ?). Ne-specifično vezivanje je određeno inkubacijom membrana u prisustvu 10 \ xM (-)nikotina. Afinitet jedinjenja ovog pronalaska prema centralnim nikotinskim receptorima tipa a4(32 je opisan određivanjem K,.
Dobijeni rezultati su pokazali da jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju snažan afinitet prema centralnim nikotinskim receptorima tipa a4(32 sa vrednostima Kjreda od 1 nM.
Ovi rezultati, kao što su dobijeni u primerima A do D, ukazuju da su jedinjenja ovog pronalaska moćni ligandi specifičnih centralnih nikotinskih receptora tipa a4p2.
Primer F:
In vivomerenje oslobađanja acetilholina putem intra-kortikalne mikrodijalize
kod budnih Wistar pacova
Sistemsko primenjivanje nikotina i nikotinskih agonista uzrokuju povećanjein vivoacetilholina u izdignutim moždanim regionima (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Sonda mikrodijalize je implantirana u nivou srednjeg prefrontalnog korteksa mužjaka VVistar pacova. Šest ili sedam dana nakon implantacije sonde, oni se podvrgavaju perfuziji sa Ringerom (NaCI 147 mM, KCI 2.7 mM, CaCI21.2 mM, MgCI21 mM, neostigmin 20 nM) u količini od 1 |xl/min kod životinja koje su oslobođene kretanja. Posle 2 sata držanja životinja, ispitivani proizvod je primenjen intraperitonealnim putem. Životinjska grupa svedoka prima rastvarač proizvoda. Zatim, sakupljaju se dijalizati (30 \ x\) svakih 30 minuta tokom 4 sata da bi se izmerile kortikalne ekstra-sinaptičke koncentracije acetilholina, putem HPLC-a uz amperometrijsku detekciju. Rezultati su izraženi u pg acetilholina/dijalizat, a upoređivanje inter-grupa je izvedeno analizom varijanse sa 2 faktora (tretman x vreme) sa ponovljenim merenjima u toku vremena.
Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska povećavaju kortikalno oslobađanjein vivoacetilholina na dozno-zavisni način za doze od 1 do 10 mg/kg IP i označavaju osobine agonista a4p2 jedinjenja ovog pronalaska. Tako, jedinjenje iz primera 1, povećava oslobađanje acetilholina ( + 72 % ) pri dozi od 10 mg/kg IP, a ono iz primera 18 od + 104 % pri istoj dozi.
Primer G:
Abdominalne torzije izazvane fenil-p-benzohinonom (PBQ) kod NMRI miševa
Intraperitonealna primena alkoholnog rastvora PBQ dovodi do abdominalnih grčeva kod miševa (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Ovi grčevi se karakterišu ponavljanim kontrakcijama abdominalne strukture, koji su udruženi sa istezanjem zadnjih butova. Većina analgetika antagonizuje ove abdominalne grčeve (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). U t=0 min., životinje su izmerene i ispitivani proizvod je primenjen IP putem. Životinjska grupa svedoka prima rastvarač proizvoda. U t=30 min., alkoholni rastvor PBQ (0.2%) je primenjen IP putem u zapremini od 0,25 ml/miš. Neposredno po primeni PBQ, životinje se stavljaju pod cilindre od pleksiglasa (L=19,5 cm; D.l.=5 cm). Od t=35 min do t=45 min. posmatrana je reakcija životinja i izvođač ogleda je zabeležio ukupni broj abdominalnih grčeva po životinji. Rezultati su prikazani putem procenta inhibicije broja abdominalnih grčeva koji su izmereni kod životinja svedoka na aktivnu dozu ispitivanog jedinjenja.
Dobijeni rezultati pokazuju inhibiciju od -80% za aktivne doze od 10 mg/kg IP. Ovo dokazuje da su jedinjenja pronalaska obezbeđena antalgičnim svojstvima. Na primer, jedinjenja 81 i 106, umanjuju pri dozi od 10 mg/kg IP, abdominalne grčeve od -90%, odnosno -87%.
Primer H:
Društveno prepoznavanje kod VVistar pacova
Prvobitno opisan 1982. (J. Comp. Phvsiol., 1982, 96, 1000-1006), test društvenog prepoznavanja je odmah predložen od strane raznih autora
(Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268)
za ispitivanje mnemokognitivnih efekata novih jedinjenja. Utemeljen na prirodnom izrazu olfaktivne memorije pacova i na njegovom prirodnom zaboravljanju, ovaj test omogućava procenjivanje pamćenja odraslog pacova putem prepoznavanja jednog istorodnog mlađeg. Mladi pacov (21 dan), slučajno uhvaćen, smešta se u kavez za čuvanje jednog starijeg pacova, u toku 5 minuta. Jednim posrednim video uređajem, izvođač ogleda posmatra ponašanje društvenog upoznavanja odraslog pacova i izmeri ukupno trajanje. Zatim se mladi pacov sklanja iz kaveza starijeg pacova i, stavlja se u zasebni kavez do sledećeg predstavljanja. Odrasli pacov prima dakle
proizvod koji se testira intraperitonealnim putem i, 2 sata kasnije, ponavlja se susret sa mladim pacovom (5 minuta). Događaj društvenog prepoznavanja se nanovo posmatra i meri se njegovo trajanje. Presudni kriterijum je razlika (T2-T1), izražena u sekundama, vremena "prepoznavanja" 2 slučaja.
Dobijeni rezultati pokazuju razliku (T2-T1) koja je između -16 i -26 s za doze od 3 do 10 mg/kg IP. Ovo dokazuje da jedinjenja pronalaska povećavaju memorisanje na veoma značajan način i pri slabim dozama. Dobijeni rezultati pokazuju razliku (T2-T1) koja je između -16 i -26 za doze od 3 do 10 mg/kg IP za jedinjenje iz primera 1.
Primer I:
Farmaceutska smeša za 1000 pilula doze 100 mg

Claims (15)

1. Jedinjenja formule (I): u kojoj: n predstavlja ceo broj sadržan između 1 i 6 uključujući, X predstavlja atom kiseonika ili NR6grupu, Y predstavlja atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da kada Y predstavlja atom azota Rd nije prisutno, Z predstavlja atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da kada Z predstavlja atom azota, Rc nije prisutno, Rii R2, isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu ili linearni ili razgranati (CrCe) arilalkil, R3i R4, isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, R5predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, halogen, hidroksi, linerani ili razgranati (CrC6)alkoksi, cijano, nitro, linearni ili razgranati (C2-C6)acil, linearni ili razgranati (CrC6)alkoksikarbonil, linearni ili razgranati (d-CeJtrihalogenoalkil, linearni ili razgranati (CrC6) trihalogenoalkoksi, amino koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve linearne ili razgranate (CrCeJalkil grupe, aril ili heteroaril, R6predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (Ci-Cejalkil grupu ili linearnu ili razgranatu (CrC6)arilalkil grupu, Ra, Rb, Rc, Rdi Reisti ili različiti, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, halogen, linearni ili razgranati (CrC6)halogenoalkil, hidroksi, linearni ili razgranati (CrC6) alkoksi, linearni ili razgranati (C1-C6)hidroksialkil, cijano, nitro, karboksi, izotiocijanat, linearni ili razgranati (C2-C6)acil, linearni ili razgranati (CrC6) alkoksikarbonil, linearni ili razgranati (d-Ce^rihalogenoalkil, linearni ili razgranati (CrC6)trihalogenoalkoksi, linearni ili razgranati (CrC6)alkiltio, alkil(Ci-C6)karbonilamino deo alkila koji je linearan ili razgranat, halogenoalkil(C1-C6)karbonilamino deo alkila koji je linearan ili razgranat, aminokarbonil, amino koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve linearne ili razgranate (Ci-C6)aikil grupe, tetrazolil, pod aril grupom se podrazumeva: fenil, bifenil, naftil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, indanil i indenil grupa, svaka od ovih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od: halogena, linearnog ili razgranatog (CrC6) alkila, hidroksi, cijano, nitro, lineranog ili razgranatog (CrC6)alkoksi, linearnog ili razgranatog (C2-C7)acila, linearnog ili razgranatog (CrC6)alkoksikarbonila, linearnog ili razgranatog (CrC6)trihalogenoalkila, linearnog ili razgranatog (CrC6) trihalogenoalkoksi i, amino opciono supstituisan sa jednom ili dve linearne ili razgranate (CVCeJalkil grupe, pod heteroarilnom grupom se podrazumeva monociklični aromatični sistem ili biciklični od 5 do 12 članova, koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota i sumpora i, gde jedan od prstenova, u slučaju bicikličnog sistema, ima aromatični karakter, drugi prsten može biti aromatičan ili delimično hidrogenizovan, svaka od tih grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, koje su odabrane od substituenata koji su prethodno definisani za slučaj aril grupe.
2. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što predstavljaju jedinjenja formule (l/A): u kojoj su : Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X i n, kao što su prethodno definisani.
3. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što predstavljaju jedinjenja formule (l/B): u kojoj su : Fm, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X i n, kao što su prethodno definisani.
4. Jedinjenja formule ( I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što predstavljaju jedinjenja formule (l/C): u kojoj su :RuR2, R3, R4, R5. Ra, Rb, Rc, Re, X i n, kao što su prethodno definisani.
5. Jedinjenja formule ( I ), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je n ceo broj sa vrednošću 1, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
6. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što R1i R2, isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
7. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što R3 i R4, isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili metil grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
8. Jedinjenja formule (I ), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što R5predstavlja atom vodonika, atom halogena ili metil grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
9. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što R6predstavlja atom vodonika i metil grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
10. Jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koja su : [1-({[5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat [1-({[6-hloro-5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin dihlorhidrat [1-({[5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat [1-({[5-(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin hlorhidrat [1-({[6-hloro-5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin hlorhidrat {1-[({6-hloro-5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oksi)metil]-ciklopropil}metilamin dihlorhidrat [1-({[6-hloro-5-(3,5-dihlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)-ciklopropil]metilamin hlorhidrat N-[3-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)-fenil]acetamid hlorhidrat, etil 4-(2-hloro-5-{[1 -(metilamino)ciklopropil]metoksi}-piridin-3-il)benzoat dihlorhidrat 4- (2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzamid hlorhidrat hlorhidrat 4-(2-hloro-5-{[1-(metilamino)ciklopropil]metoksi}piridin-3-il)benzojeve kiseline, (1-{[(2-hloro-3,4'-bipiridin-5-il)oksi]metil}ciklopropil)-metilamin dihlorhidrat, {1-[({6-hloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oksi)-metil]ciklopropil}metilamin dihlorhidrat, [1-({[5,6-bis(4-hlorofenil)piridin-3-il]oksi}metil)ciklopropil]-metilamin dihlorhidrat,
5- (4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciklopropil]-metil}piridin-3-amin trihlorhidrat njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
11. Postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), n a z n a č e n t i m e što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II): u kojoj R'2predstavlja atom vodonika, metil grupu ili terc-butoksikarbonil grupu i, R1tR3, R4, R5, X i n su, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenja formule (II) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (III): u kojoj W predstavlja grupu -Sn(C4H9)3r-B(OH)2i i Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y i Z su, kao što su definisani za formulu (I), u prisustvu Pd(PPh3)4u baznoj sredini kako bi se dobila jedinjenja formule (IV): u kojoj su Ru R'2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re i n, kao što su prethodno definisani, jedinjenja formule (IV) se podvrgavaju prisustvu hlorovodonične kiseline, u slučaju gde R'2predstavlja terc-butoksikarbonil grupu, kako bi se izvela jedinjenja formule (l/a), poseban slučaj jedinjenja formule (I): u kojoj su Rl R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re i n, kao što su prethodno definisani, jedinjenja formule (l/a) se podvrgavaju reakciji sa jedinjenjem formule (V): u kojoj R"2predstavlja linearnu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu ili linearnu ili razgranatu arilalkiKCi-Ce) grupu i, L2predstavlja uobičajenu odlazeću grupu u organskoj herniji, u baznoj sredini da bi se dobila jedinjenja formule (l/b), poseban slučaj jedinjenja formule (I): u kojoj suRhR"2, R3, R4, R5iX, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re i n, kao što su prethodno definisani, skup jedinjenja formula (l/a) i (l/b) obrazuju skup jedinjenja pronalaska koja se, u slučaju da treba, prečišćavaju prema klasičnim tehnikama prečišćavanja, koja se mogu razdvojiti u svoje različite izomere prema klasičnim tehnikama razdvajanja i, koja se mogu transformisati, u slučaju da treba, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
12. Farmaceutske smeše koje, kao aktivni princip, sadrže najmanje jedno jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, samo ili u kombinaciji sa jednom ili više inertnih podloga ili vehikuluma, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
13. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 12, koje kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koje se koriste kao specifični nikotinski ligand receptora a4|32.
14. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 12, koje kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koje se koriste u lečenju nedostatka pamćenja povezanog sa moždanim starenjem i u neurodegenerativnim bolestima, kao i za tečenje poremećaja raspoloženja, Turetovog sindroma, sindroma hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, duvanskih zavisnika i bola.
15. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 12, koje kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koje se koriste u lečenju nedostatka pamćenja povezanog sa Alchajmerovom bolesti, Parkinsonovom bolesti, Pikovom bolesti, Korsakofljevom bolesti ili frontalnim i sub-kortikalnim demencijama.
RSP-2009/0450A 2006-01-30 2007-01-30 Nova jedinjenja piridinilaminoalkilen- i piridiniloksialkilen-ciklopropanamina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS51065B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0600784A FR2896800B1 (fr) 2006-01-30 2006-01-30 Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/FR2007/000170 WO2007085750A1 (fr) 2006-01-30 2007-01-30 Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene- et pyridinyloxyalkylene- cyclopropanamines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51065B true RS51065B (sr) 2010-10-31

Family

ID=37102591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0450A RS51065B (sr) 2006-01-30 2007-01-30 Nova jedinjenja piridinilaminoalkilen- i piridiniloksialkilen-ciklopropanamina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20100317698A1 (sr)
EP (1) EP1979321B9 (sr)
JP (1) JP2009525311A (sr)
KR (1) KR101050910B1 (sr)
CN (1) CN101374814B (sr)
AR (1) AR059221A1 (sr)
AT (1) ATE437857T1 (sr)
AU (1) AU2007209235B2 (sr)
BR (1) BRPI0710443A2 (sr)
CA (1) CA2640482C (sr)
CY (1) CY1109477T1 (sr)
DE (1) DE602007001779D1 (sr)
DK (1) DK1979321T3 (sr)
EA (1) EA015227B1 (sr)
ES (1) ES2330899T3 (sr)
FR (1) FR2896800B1 (sr)
GE (1) GEP20105090B (sr)
HR (1) HRP20090523T1 (sr)
MA (1) MA30222B1 (sr)
MY (1) MY149068A (sr)
NO (1) NO20083753L (sr)
PL (1) PL1979321T3 (sr)
PT (1) PT1979321E (sr)
RS (1) RS51065B (sr)
SI (1) SI1979321T1 (sr)
UA (1) UA88116C2 (sr)
WO (1) WO2007085750A1 (sr)
ZA (1) ZA200806399B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2342192A4 (en) * 2008-10-14 2012-05-09 Psychogenics Inc NICOTINACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS AND THEIR USES
US8975261B2 (en) 2011-05-24 2015-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryloxmethyl cyclopropane derivatives as PDE10 inhibitors
AU2015311805B2 (en) * 2014-09-05 2020-04-02 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US20180311238A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Saniona A/S Selective Agonist Of a6 Containing nAChRs
CN110483392A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 上海海和药物研究开发有限公司 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1185514A1 (en) * 1999-06-07 2002-03-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
JP2001261652A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Suntory Ltd 二置換イミノヘテロサイクリック化合物
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
FR2889187B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysusbstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2640482C (fr) 2011-04-19
PL1979321T3 (pl) 2009-10-30
FR2896800B1 (fr) 2008-04-11
WO2007085750A1 (fr) 2007-08-02
ATE437857T1 (de) 2009-08-15
US20100317698A1 (en) 2010-12-16
AR059221A1 (es) 2008-03-19
JP2009525311A (ja) 2009-07-09
BRPI0710443A2 (pt) 2011-08-16
ES2330899T3 (es) 2009-12-16
AU2007209235A1 (en) 2007-08-02
MA30222B1 (fr) 2009-02-02
CA2640482A1 (fr) 2007-08-02
HRP20090523T1 (hr) 2009-11-30
FR2896800A1 (fr) 2007-08-03
EA200801681A1 (ru) 2009-02-27
UA88116C2 (ru) 2009-09-10
AU2007209235B2 (en) 2011-03-03
EP1979321B1 (fr) 2009-07-29
CY1109477T1 (el) 2014-08-13
MY149068A (en) 2013-07-15
SI1979321T1 (sl) 2009-12-31
CN101374814A (zh) 2009-02-25
ZA200806399B (en) 2009-11-25
PT1979321E (pt) 2009-08-31
DE602007001779D1 (de) 2009-09-10
CN101374814B (zh) 2011-05-25
EP1979321A1 (fr) 2008-10-15
HK1126190A1 (en) 2009-08-28
NO20083753L (no) 2008-10-10
GEP20105090B (en) 2010-10-11
KR20080090564A (ko) 2008-10-08
EP1979321B9 (fr) 2010-02-17
EA015227B1 (ru) 2011-06-30
KR101050910B1 (ko) 2011-07-20
DK1979321T3 (da) 2009-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5993472B2 (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーター
RS51065B (sr) Nova jedinjenja piridinilaminoalkilen- i piridiniloksialkilen-ciklopropanamina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US20030152520A1 (en) 5-Substituted-2-arylpyridines
EP2729447B1 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
JP3720735B2 (ja) 新規な１，１−及び１，２−ジ置換シクロプロパン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物
PT2763969E (pt) Derivados etinílicos como moduladores do receptor metabotrópico do glutamato
KR20120095481A (ko) Ｈｃｎ 차단제로서의 아미노-헤테로아릴 유도체
CA3162532A1 (en) Antibacterial quinolines
WO2007012761A1 (fr) Nouveaux composes 1,1-pyridinyl aminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP7427665B2 (ja) 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための６－ヒドロキシ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド誘導体
HK1196367B (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
HK1196367A (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor