RS51079B - Novi naftalenski derivati, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents
Novi naftalenski derivati, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadržeInfo
- Publication number
- RS51079B RS51079B RSP-2009/0502A RSP20090502A RS51079B RS 51079 B RS51079 B RS 51079B RS P20090502 A RSP20090502 A RS P20090502A RS 51079 B RS51079 B RS 51079B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- well
- disorders
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenje formule (I):ili N-[3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid, njegovi enantiomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom.Prijava sadrži još 6 zavisnih patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na nove naftalenske derivate, postupak njihove proizvodnje i na farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i ispoljavaju veoma korisna farmakološka svojstva koja se tiču melatoninergičnih receptora.
Brojna ispitivanja su istakla ovih poslednjih deset godina glavnu ulogu melatonina (N-acetil-5-metoksitriptamin) u brojnim fiziopatološkim pojavama, kao i u kontroli cirkadijalnih ritmova. Međutim, on ima prilično kratko vreme polu-života zahvaljujući brzom metabolisanju. Prema tome, veoma je korisna mogućnost stavljanja na raspolaganje kliničaru metabolički stabilnijih analoga melatonina i koji ispoljavaju agonističku ili antagonističku prirodu, od čega se može očekivati nadmoćniji terapeutski efekat od onog kog proizvodi sam hormon.
Osim njegovog korisnog dejstva na poremećaje cirkadijalnog ritma (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) i spavanja (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), ligandi melatoninergičnog sistema imaju korisna farmakološka dejstva na centralni nervni sistem, pored ostalog, anksiolitička i antipsihotička (Neuropharmacologv of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgetska (Pharmacopsvchiat,, 1987, 20, pp. 222-223), kao i za lečenje Parkinsonove bolesti (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) i Alchajmerove bolesti (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Na isti način, ova jedinjenja ispoljavaju aktivnost i prema izvesnim kancerima (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford Universitv Press, 1988, pp. 164-165), nad ovulacijom (Science 1987, 227, pp. 714-720), nad dijabetom (Clinical Endocrinologv, 1986, 24, pp. 359-364) i u lečenju gojaznosti (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ova različita dejstva se izvršavaju pomoću intermedijera specifičnih receptora melatonina. Istraživanja molekularne biologije su pokazala da postojanje nekoliko receptorskih pod-tipova koji mogu vezati ovaj hormon (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). Neki od ovih receptora se mogu lokalizovati i opisati za različite vrste među sisarima. Za bolje razumevanje fizioloških funkcija ovih receptora, veliku korist ima to što na raspoloženju stoje selektivni ligandi.
Osim toga, ova jedinjenja reagujući selektivno sa jednim ili drugim od ovih receptora mogu biti za kliničara odlični lekovi za lečenje patologija povezanih sa melatoninergičnim sistemom, od kojih su neka pomenuta ranije. Naftalenski derivati su opisani kao modulatori melatoninskih receptora u Marot et al. (J. Med. Chem. 1998, 41, pp. 4453-4465) i u zahtevu patenta EP 0994 102.
Jedinjenja ovog pronalaska, sem što su nova, ispoljavaju izuzetno veliki afinitet za receptore melatonina.
Pokazuju, osim toga, jak afinitet prema receptorima 5-HT2c, što za efekat ima pojačavanje zapaženih svojstava sa melatoninergičnim receptorima, pre svega u oblasti depresije.
Ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) :
njegove enantiomere, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti, ne u smislu ograničavanja, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, tercbutilamin, itd.
Još preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su A/-[3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid, /V-[(2S)-3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil] propanamid i, A/-[(2R)-3-hidroksi-2-(7-metoksi-1 -naftil)propil]propanamid.
Adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom jedinjenja pronalaska koja imaju prednost integralni su deo pronalaska.
Pronalazak podjednako obuhvata i postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) koji se karakteriše time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II): koje se u baznoj sredini podvrgava dejstvu dimetil karbonata da bi se dobilo jedinjenje formule (III) :
koje se podvrgava redukciji u prisustvu hidrida kako bi se dobilo jedinjenje formule
(IV):
koje se kondenzuje sa propanoil hloridom da bi se dobilo jedinjenje formule (I),
koje se može prečistiti prema klasičnim tehnikama razdvajanja, koje se transformiše, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom i od kojih se mogu razdvojiti enantiomeri na hiralnoj koloni u skladu sa klasičnom tehnikom razdvajanja.
Farmakološko ispitivanje derivata pronalaska pokazuje da su netoksična, bogata snažnim selektivnim afinitetom prema receptorima melatonina i da poseduju važna dejstva u centralnom nervnom sistemu i, posebno, ističu terapeutska svojstva nad poremećajima spavanja, antidepresivna svojstva, anksiolitička, antipsihotička, analgetska, kao i dejstva na mikrocirkulaciju, koja dozvoljavaju potvrdu da su proizvodi pronalaska korisni u lečenju stresa, poremećaja spavanja, anksioznosti, sezonskih depresija ili depresije major, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanice i umora kao posledice vremenske razlike, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, nesanice, psihotičkih poremećaja, epilepsije, dijabeta, Parkinsonove bolesti, senilne demencije; različitih poremećaja koji su u vezi sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alchajmerove bolesti, kao i za poremećaje moždane cirkulacije. U drugom domenu aktivnosti, izgleda da se u lečenju, proizvodi pronalaska mogu koristiti za seksualne disfunkcije, da poseduju svojstva inhibitora ovulacije, imunomodulatora i da su pogodni da se koriste u tretmanu kancera.
Jedinjenja će se pre svega koristiti za lečenja depresije major, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledice vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Na primer, jedinjenja će se koristiti za lečenje depresije major, sezonskih depresija i poremećaja spavanja.
Ovaj pronalazak, isto tako, za cilj ima farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I), samo ili u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se navesti posebno one koje su prikladne za oralno, parenteralno, nazalno, per ili transkutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno primenjivanje, a između ostalog, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne pilule, podeljeni praškovi, paketi, želatinske kapsule, glosete, tablete, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu i ampule čiji se sadržaj pije ili su injektabilne.
Doziranje varira u skladu sa polom, starošću i težinom pacijenta, putem primenjivanja, prirodom terapeutske indikacije ili, eventualno pridruženih tretmana i kreće se između 0,01 mg i 1 g tokom 24 časa u jednoj ili više doza.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak i ni na koji način ga ne ograničavaju.
Primer 1:/V-[3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid
Korak A :Metil cijano(7-metoksi-1-naftil)acetat
(7-metoksi-naft-1-il)acetonitril (20 g) je rastvoren u 150 ml anhidrovanog tetrahidrofurana. Na temperaturi sredine je dodat natrijum hidrid (202,8 mmol) i sredina je grejana na refluksu tokom 30 minuta. Oprezno je dodat dimetil karbonat (12 ml) i reakciona sredina je grejana na refluksu tokom 30 minuta. Sredina je sipana u ledenu vodu i vodena faza zakiseljena sa 21 ml 37% rastvora hlorovodonične kiseline i onda ekstrahovana 2 puta sa 100 ml etra. Organska faza je isprana sa vodom, osušena, odbojena i uparena. Dobijeno ulje se taloži u etru i obrazovani talog se odlije zatim, rekristališe kako bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu bele čvrste materije.
Tačka topljenja: 80 - 82°C
Korak B :hidrohlorid 3-amino-2-(7-metoksi-1-naftil)-1-propanola
Aluminijum hlorid (80 mmol), koji je rastvoren u 200 ml anhidrovanog etra, dodat je u suspenziju mešovitog hidrida aluminijuma i litijuma na 0°C u 300 ml anhidrovanog etra. Nakon 10 minuta mućkanja, doda se jedinjenje dobijeno u koraku A (20 mmol) u rastvoru u 200 ml anhidrovanog etra. Posle 30 minuta, sredina se oprezno i na hladnom hidrolizuje sa rastvorom sode (10 g; 40 ml). Obrazovani talog se onda filtrira i obilno ispere u etru. Dobijeni ostatak nakon uparavanja se ponovo stavi u vodu i vodena faza se ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se zatim ispere sa vodom, osuši, odboji, zatim se tretira sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom i upari. Dobijeno ulje taloži se u etil acetatu i formirani talog se odlije, zatim rekristališe kako bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu bele čvrste materije.
Tačka topljenja : 164 - 166°C
Korak C :A/-[3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid
Jedinjenje dobijeno u koraku B (3,73 mmol) je stavljeno u rastvor u 100 ml smeše voda-etil acetat (50/50). Dodat je kalijum karbonat (11,2 mmol) i reakciona sredina je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu. Kap po kap je dodat propanoil hlorid (4,6 mmol) i sredina je mućkana u toku 15 minuta na hladnom. Na kraju reakcije, organska faza je isprana sa rastvorom hlorovodonične kiseline (1M), isprana u vodi, osušena i uparena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta masa se rekristališe u acetonitrilu da bi se dobio naslovljeni proizvod u obliku bele čvrste materije.
Tačka topljenja : 128 - 129°C
Mikroanaliza elemenata:
Jedinjenje dobijeno u Primeru 1 se prečisti na hiralnoj koloni (R,R)WHELK0-1 sa eluentom toluen/n-propanol (100/25) i detekcijom na 340 nm, da bi se došlo do Primera 2 i 3 :Primer2 :/V-[(2S)-3-hidroksi-2-(7-metoksi-1 -naftil)propil]propanamidPrimer3 :/V-[(2R)-3-hidroksi-2-(7-metoksi-1 -naftil)propil]propanamid
FARMAKOLOŠKA ISPITIVANJA
PRIMER A : Ispitivanje žestine toksičnosti
Žestina toksičnosti se procenjuje nakon oralnog primenjivanja grupi od 8 miševa (26±2 grama). Životinje se posmatraju u pravilnim intervalima u toku od prvog dana i svakodnevno tokom dve sedmice po tretmanu. Ispitana je DL 50, koja dovodi do smrti od 50% životinja, i pokazalo se da jedinjenja pronalaska imaju neznatnu toksičnost.
PRIMER B : Test snažnosti plivanja
Jedinjenja pronalaska su testirana u modelu ponašanja, testu snažnosti plivanja.
Aparatura je sastavljena od jednog cilindra od pleksiglasa koji je napunjen vodom. Životinje su pojedinačno testirane tokom trajanja od 6 minuta. Na početku svakog testa, životinja se postavlja u centar cilindra. Zabeleži se vreme nepokretnosti. Svaka životinja se proceni nepokretnom kada prestane da se koprca i kada se smiri površina vode, nepokretna, samo pokreti joj omogućavaju da održi glavu izvan vode.
Nakon primenjivanja 40 minuta pre početka testa, jedinjenja pronalaska na značajan način umanjuju trajanje do nepokretnosti potvrđujući njihovu antidepresivnu aktivnost.
PRIMER C : Ispitivanje vezivanja za melatoninske receptore MTiiMT2
Ogledi vezivanja za receptore MT, ili MT2su izvedeni upotrebom 2-[125J]-jodomelatonina kao referentnog radioliganda. Zaostala radioaktivnost je određena uz pomoć tečnog scintilacionog brojača. Kompetitivni ogledi vezivanja su zatim izvedeni u triplikatu sa različitim testiranim jedinjenjima. Za svako jedinjenje je testiran jedan niz različitih koncentracija. Rezultati omogućavaju određivanje afiniteta vezivanja za testirana jedinjenja (Ki).
Primera radi, jedinjenje dobijeno u Primeru 1 ispoljava Ki(MTi) od 1,4 nM i Ki(MT2) od 3,2 nM.
PRIMER D :Ispitivanje vezivanja za serotoninergične receptore 5- HT2C
Afinitet jedinjenja za humani receptor 5-HT2cje ispitan na membranskim preparatima CHO ćelija koje na nepromenljiv način eksprimiraju ovaj receptor.
Inkubacija se izvodi u puferu TRIS 50 mM, pH 7,4 koji sadrži MgCI210 mM i BSA 0,1% u prisustvu [<3>H]Mesulergine (1nM) i 25fmol/ml receptora. Ne-specifično vezivanje se određuje u prisustvu 10^M mianserina.
Reakcija se zaustavlja dodavanjem pufera TRIS 50 mM, pH 7,4, zatim sledi etapa filtriranja i 3 uzastopna ispiranja : vezana radioaktivnost na membranama zaostalim na filtrerima (GF/B prethodno tretiran u 0.1% PEI) izbrojana je tečnom scintilacijom.
Dobijeni rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska sa afinitetom za 5-HT2creceptor sa Ki < 10[ iM.
PRIMERE : Dejstvo jedinjenja pronalaska na cirkadijalne ritmove
lokomotorne aktivnosti pacova
Upletenost melatonina u uzrokovanje, putem menjanja dan/noć, većine fizioloških cirkadijalnih ritmova, biohemijskih i reaktivnih omogućava da se ustanovi farmakološki model za istraživanje melatoninergičnih liganada.
Dejstva molekula su testirana na brojnim parametrima i, naročito, na cirkadijalnim rimovima lokomotorne aktivnosti koja predstavlja neznatni pokazatelj aktivnosti endogenog cirkadijalnog sata.
U tom istraživanju, ispituju se dejstva tih molekula na naročit eksperimentalni model, naime, pacov se smešta u privremenu izolaciju (stalni mrak).
Eksperimentalni protokol
Mužjaci pacova starosti od jednog meseca se podvrgavaju već od svog dolaska u laboratoriju jednom svetlosnom ciklusu od 12 h svetla u 24 h (LD 12:12). Nakon 2 do 3 sedmice prilagođavanja, smeštaju se u kaveze opremljene točkom koji je povezan sa jednim sistemom za registrovanje da bi se detektovale faze lokomotorne aktivnosti i da bi se tako pratili noćni ritmovi (LD) ili cirkadijalni (DD).
Čim registrovani ritmovi pokažu jednu stabilnu reakciju tokom svetlosnog ciklusa (LD) 12 : 12, pacovi se stavljaju u stalni mrak (DD).
Dve do tri sedmice kasnije, kada se slobodni tok (ritam koji odslikava onaj koji diktira endogeni sat) jasno ustanovi, pacovi dobijaju svakodnevno primanje testiranog molekula.
Posmatranja su realizovana zahvaljujući vizualizaciji ritmova aktivnosti:
- uzrokovanje ritmova aktivnosti svetlosnim ritmom,
- nestanak reaktivnih ritmova u stalnom mraku,
- reaktivnost svakodnevnim primanjem molekula; prolazni efekat ili dugotrajan.
Softver omogućava :
merenje trajanja i jačine dejstva perioda ritma kod životinja na slobodi i tokom
tretmana,
- eventualno isticanje spektralnom analizom postojanja cirkadijalnih sastojaka i onih koji to nisu (na primer, ultradieni).
Rezultati
Jasno se pokazuje da jedinjenja pronalaska omogućavaju delovanje na moćan način na cirkadijalni ritam putem melatoninergičnog sistema.
PRIMER F : Test kaveza svetio/ tama
Jedinjenja pronalaska su testirana u reaktivnom modelu, test kaveza svetio/tama, koji omogućava otkrivanje anksiolitičkog dejstva molekula.
Oruđe je sastav od dve kutije sa polivinilnim poklopcima od pleksiglasa. Jedna od ovih kutija je mračna. Jedna lampa se postavlja iznad druge kutije dajući svetlosnu jačinu u centru ispod nje otprilike 4000 lux. Svetlosnu kutiju od mračne kutije razdvaja neprovidan tunel od plastike. Životinje su pojedinačno testirane tokom vremena od 5 min. Tavanica svake kutije je očišćena između svake seanse. Na početku svakog testa, miševi se stavljaju u tunel, prema mračnoj kutiji. Za miševe vreme protiče u izučavanju kutije i registrovani su brojnih prolazi kroz tunel pre prvog ulaska u mračnu kutiju.
Nakon primene jedinjenja 30 min pre početka testa, jedinjenja pronalaska na značajan način povećavaju vreme provedeno u izučavanom kavezu, kao i broj prolazaka, što pokazuje anksiolitičko dejstvo derivata pronalaska.
PRIMER G : Farmaceutska smeša : pilule
1000 pilula doze od 5 mg A/-[3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamida
Claims (7)
1. Jedinjenje formule (I):
ili N-[3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid,
njegovi enantiomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom.
2. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je A/-[(2S)-3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom.
3. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je /V-[(2R)-3-hidroksi-2-(7-metoksi-1-naftil)propil]propanamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom.
4. Postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačen timešto se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II):
koje se u baznoj sredini podvrgava dejstvu dimetil karbonata da bi se dobilo jedinjenje formule (III):
koje se podvrgava redukciji u prisustvu hidrida kako bi se dobilo jedinjenje formule (IV):
koje se kondenzuje sa propanoil hloridom da bi se dobilo jedinjenje formule (I),
koje se može prečistiti prema klasičnim tehnikama razdvajanja, koje se transformiše, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom i od kojih se mogu razdvojiti enantiomeri na hiralnoj koloni u skladu sa klasičnom tehnikom razdvajanja.
5. Farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili jednu od njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
6. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 5, koje se koriste za proizvodnju lekova za lečenje poremećaja melatoninergičnog sistema.
7. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 5, koje se koriste za proizvodnju lekova za lečenje poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, depresije major ili sezonskih depresija, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanice i umora kao posledice vremenske razlike, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, nesanice, psihotičkih poremećaja, epilepsije, dijabeta, Parkinsonove bolesti, senilne demencije; različitih poremećaja koji su u vezi sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alchajmerove bolesti, kao i za poremećaje moždane cirkulacije, kao i za seksualne disfunkcije, isto tako i kao inhibitori ovulacije, imunomodulatori i u tretmanu kancera.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0605917A FR2903102B1 (fr) | 2006-06-30 | 2006-06-30 | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51079B true RS51079B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=37906940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0502A RS51079B (sr) | 2006-06-30 | 2007-06-29 | Novi naftalenski derivati, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7462741B2 (sr) |
| EP (1) | EP1873140B1 (sr) |
| JP (1) | JP4675938B2 (sr) |
| KR (1) | KR100912163B1 (sr) |
| CN (1) | CN101096346B (sr) |
| AR (1) | AR061740A1 (sr) |
| AT (1) | ATE444278T1 (sr) |
| AU (1) | AU2007203044A1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0702817A (sr) |
| CA (1) | CA2593621C (sr) |
| CY (1) | CY1109663T1 (sr) |
| DE (1) | DE602007002591D1 (sr) |
| DK (1) | DK1873140T3 (sr) |
| EA (1) | EA012283B1 (sr) |
| ES (1) | ES2334278T3 (sr) |
| FR (1) | FR2903102B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20094745B (sr) |
| HR (1) | HRP20090632T1 (sr) |
| MA (1) | MA29223B1 (sr) |
| MX (1) | MX2007007899A (sr) |
| MY (1) | MY142817A (sr) |
| NO (1) | NO20073295L (sr) |
| NZ (1) | NZ556188A (sr) |
| PL (1) | PL1873140T3 (sr) |
| PT (1) | PT1873140E (sr) |
| RS (1) | RS51079B (sr) |
| SG (1) | SG138589A1 (sr) |
| SI (1) | SI1873140T1 (sr) |
| TW (1) | TWI326679B (sr) |
| UA (1) | UA93190C2 (sr) |
| WO (1) | WO2008000968A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200704955B (sr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2903101B1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-09-26 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2921473B1 (en) * | 2012-10-09 | 2017-09-27 | Jiangxi Synergy Pharmaceutical Co. Ltd. | 1-cyan-1-(7-methoxyl-1-naphtyl) methanol ester compound and preparation method and use thereof |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| CN102875415B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-08-20 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689124A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Adir | Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2737725B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-10-31 | Valentonine | Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament |
| FR2771739B1 (fr) * | 1997-11-28 | 2001-04-20 | Adir | Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2784375B1 (fr) | 1998-10-12 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2903101B1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-09-26 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2006
- 2006-06-30 FR FR0605917A patent/FR2903102B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-14 MY MYPI20070960A patent/MY142817A/en unknown
- 2007-06-18 MA MA30015A patent/MA29223B1/fr unknown
- 2007-06-26 ZA ZA200704955A patent/ZA200704955B/xx unknown
- 2007-06-26 SG SG200704785-5A patent/SG138589A1/en unknown
- 2007-06-27 MX MX2007007899A patent/MX2007007899A/es active IP Right Grant
- 2007-06-27 UA UAA200707268A patent/UA93190C2/ru unknown
- 2007-06-28 NZ NZ556188A patent/NZ556188A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-28 NO NO20073295A patent/NO20073295L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-28 US US11/823,771 patent/US7462741B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 KR KR1020070064103A patent/KR100912163B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-29 GE GEAP200710154A patent/GEP20094745B/en unknown
- 2007-06-29 AU AU2007203044A patent/AU2007203044A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-29 RS RSP-2009/0502A patent/RS51079B/sr unknown
- 2007-06-29 SI SI200730089T patent/SI1873140T1/sl unknown
- 2007-06-29 WO PCT/FR2007/001105 patent/WO2008000968A1/fr not_active Ceased
- 2007-06-29 CA CA2593621A patent/CA2593621C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-29 PL PL07290819T patent/PL1873140T3/pl unknown
- 2007-06-29 EA EA200701178A patent/EA012283B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-29 AR ARP070102912A patent/AR061740A1/es unknown
- 2007-06-29 PT PT07290819T patent/PT1873140E/pt unknown
- 2007-06-29 ES ES07290819T patent/ES2334278T3/es active Active
- 2007-06-29 DE DE602007002591T patent/DE602007002591D1/de active Active
- 2007-06-29 EP EP07290819A patent/EP1873140B1/fr active Active
- 2007-06-29 BR BRPI0702817-2A patent/BRPI0702817A/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-29 AT AT07290819T patent/ATE444278T1/de active
- 2007-06-29 CN CN2007101362902A patent/CN101096346B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-29 JP JP2007171622A patent/JP4675938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-29 TW TW096123645A patent/TWI326679B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-29 DK DK07290819T patent/DK1873140T3/da active
-
2009
- 2009-11-27 HR HR20090632T patent/HRP20090632T1/hr unknown
- 2009-12-16 CY CY20091101309T patent/CY1109663T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101096348A (zh) | 新萘化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| RS54470B1 (sr) | Derivati kateholamina korisni za tretman parkinsonove bolesti | |
| RS51079B (sr) | Novi naftalenski derivati, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske smeše koje ih sadrže | |
| FR2763335A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1466604B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour traiter les troubles du système mélatoninergique | |
| KR100912162B1 (ko) | 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| CN101687772A (zh) | 新的萘衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN101522617A (zh) | 新的吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物 | |
| JP4015546B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| FR2918369A1 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20100029262A (ko) | 나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HK1111403B (en) | New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2918368A1 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HK1111402A (en) | New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN102224138A (zh) | 吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物 | |
| HK1111677A (en) | New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BR112019008197B1 (pt) | Composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica e uso do composto | |
| HK1143571A (en) | Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1143570A (en) | Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1131976A (en) | Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |