RS51106B - Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv - Google Patents

Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv

Info

Publication number
RS51106B
RS51106B RSP-2009/0401A RSP20090401A RS51106B RS 51106 B RS51106 B RS 51106B RS P20090401 A RSP20090401 A RS P20090401A RS 51106 B RS51106 B RS 51106B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inhibitors
pharmaceutically acceptable
diabetes
mmol
syndrome
Prior art date
Application number
RSP-2009/0401A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Hulin
David Walter Piotrowski
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51106(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of RS51106B publication Critical patent/RS51106B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Jedinjenje koje predstavlja (3,3-difluoropirolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirolidin-2-il)metanon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na selektivne inhibitore enzima dipeptidil peptidaze-IV (DPP-IV), njihove farmaceutske kompozicije, i na njihovu upotrebu za tretiranje bolesti i stanja povezanih sa proteinima koji su predmet procesuiranja sa DPP-IV.
STANJE TEHNIKE
DPP-IV (EC 3.4.14.5) je serin proteaza koja prvenstveno hidrolizuje N-terminal dipeptida proteina koji u 2-položaju imaju prolin ili alanin. Smatra se da DPP-IV učestvuje, između ostalog, u dijabetesu, toleranciji prema glukozi, gojaznosti, regulisanju apetita, lipidemiji, osteoporozi, metabolizmu neuropeptida i aktiviranju T-ćelija. U skladu sa tim, ordiniranje inhibitora DPP-IVin vivosprečava degradaciju N-terminala peptida substrata, što ima za posledicu veće koncentracije tih peptida u krvotoku i terapeutske koristi povezane sa ovim povišenim koncentracijama.
DPP-IV je impliciran u kontroli homeostaze glukoze, zato što njegovi substrati obuhvataju inkretinske peptide, peptid 1 nalik (GLP-1) i gastrični inhibitomi polipeptid (GIP). Otcepljivanje aminokiselina sa N-terminala iz ovih peptida, čini ih funkcionalno neaktivnim. Pokazano je da GLP-1 predstavlja efikasnu anti-dijabetsku terapiju kod pacijenata sa Tipom 2 dijabetesa, i da snižava potebu za insulinom uslovljenu hranom, kod pacijenata sa Tipom 1 dijabetesa. Smatra se da GLP-1 i/ili GIP regulišu sitost, lipidemiju i osteogenezu. Egzogeni GLP-1 je predložen za tretman pacijenata koji pate od akutnog koronarnog sindroma, angine pektoris i ishemičke bolesti srca.
Ordiniranje inhibitora DPP-IVin vivosprečava degradaciju GLP-1 i GIP na N-terminalu, što ima za posledicu veće koncentracije ovih peptida u krvotoku, povećano izlučivanje insulina i bolju toleranciju prema glukozi. Na osnovu ovih opažanja, inhibitori DPP-IV se smatraju agensima za tretman Tipa 2 dijabetesa, bolesti kod koje je poremećena tolerancija glukoze. Pore toga, tretman sa inhibitorima DPP-IV sprečava degradaciju Neuropeptida Y (NPY), peptida koji je povezan sa raznim poremećajima centralnog nervnog sistema, i Peptida YY, koji je povezivan sa gastrointestinalnim stanjima, kao što su čirevi, bolest iritabilne utrobe i inflammatoma bolest utrobe.
I pored ranog otkrića insulina i zatim njegove široke upotrebe u tretmanu dijabetesa, i kasnijih otkrića sulfonilurea (npr. chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, biguanida (npr., phenformin), metformina, tiazolidindiona (npr., rosiglitazone), i pioglitazona, kao oralnih hipoglikemičkih agenasa, tretman dijabetesa je još uvek manje nego zadovoljavajući.
Upotreba insulina, neophodna kod pacijenata sa Tipom 1 dijabetesa, i kod oko 10% pacijenata sa Tipom 2 dijabetesa, kod kojih su neefikasni trenutno raspoloživi oralni hipoglikemici, zahteva višestruke dnevne doze, obično sa samoubrizgavanjem. Određivanje odgovarajuće doze insulina traži česta određivanja koncentracije glukoze u urinu ili u krvi. Ordiniranje veće doze insulina izaziva hipoglikemiju, sa posledicama koje se kreću od blagih abnormalnosti sadržaja glukoze u krvi, do kome, pa čak i do smrti.
Tretman Tipa 2 dijabetesa se obično sastoji od kombinacije dijete, vežbanja, oralnih agensa, a u ozbiljnijim slučajevima, insulina. Međutim, klinički dostupni hipoglikemici mogu imati sporedne efekte koji ogranuičavaju njihovu upotrebu. Stalna potreba za hipoglikemičkim agensima, koji bi imali manje sporednih efekata ili da budu uspešni tamo gde drugi nisu, je očigledna.
Slaba kontrola hiperglikemije predstavlja direktan uzrok mnogobrojnih komplikacija (katarakta, neuropatija, nefropatija, retinopatija, kardiomiopatija), koje karakterišu uznapredovali Tip 2 dijabetesa. Pored toga, Tip 2 dijabetesa je prateća bolest koja je često pomešana sa hiperlipidemijom, aterosklerozom i hipertenzijom, dodatno doprinoseći ukupnom oboljevanju i smrtnosti, što se pripisuje ovim bolestima.
Epidemiološki podaci su jasno pokazali da je hiperlipidemija primami faktor rizika kod kardivaskulamih bolesti (CVD), usled ateroskleroze. Ateroskleroza je prepoznata kao vodeći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama Amerike i u Zapadnoj Evropi. CVD naročito dominira među osobama sa dijabetesom, najmanje jednim delom zbog postojanja kod ove populacije višestrukih, nezavisnih faktora rizika, kao što su netolerancija glukoze, hipertrofija leve pretkomore i hipertenzija. Stoga, uspešan tretman hiperlipidemije kod opšte populacije, a naročito kod osoba sa dijabetesom, ima izuzetan medicinski značaj.
Hipertenzija (visok krvni pritisak) je stanje koje se opaža kod mnogih pacijenata, za koje nije poznat agens ili poremećaj koji ga izaziva. Ova "esencijalna" hipertenzija je često povezana sa poremećajima, kao što su gojaznost, dijabetes i hipertrigliceridemija, a zna se da je hipertenzija pozitivno povezana sa srčanom insuficijencijom, bubrežnom insuficijencijom i moždanim udarom.
Hipertenzija može takođe da doprinese razvoju ateroskleroze i koronarnih bolesti. Hipertenzija, zajedno sa rezistentnošću prema insulinu i hiperlipidemijom, čini konstelaciju simptoma koji karakterišu metabolički sindrom, poznat takođe i kao sindrom rezistentnosti prema insulinu (IRS) i Sindrom X.
Gojaznost je dobro poznat i uobičajeni faktor rizika za razvoj ateroskleroze, hipertenzije i dijabetesa. Učestalost pojave gojaznosti i sa njom povezanih posledica je u porastu širom sveta. Danas je dostupno nekoliko farmakoloških agenasa koji efikasno i prihvatljivo smanjuju gojaznost.
Osteoporoza je progresivna sistemska bolest, koju karakteriše niska gustina kosti i pogoršanje mikroarhitekture koštanog tkiva, sa posledicom porasta loma kostiju i osetljivosti prema frakturama. Osteoporoza i posledice ugrožene jačinom kostiju, su značajan uzrok slabosti i povećanju oboljenja i smrtnosti.
Bolesti srca su glavni zdravstveni problem u čitavom svetu. Infarkti miokarda su značajan uzrok smrti među osobama sa bolestima srca. Akutni koronarni sindrom označava pacijente koji imaju, ili su pod visokim rizikom, razvoja akutnog infarkta miokarda (Ml).
Mada postoje dostupne terapije za tretman dijabetesa, hiperglikemije, hiperlipidemije, hipertenzije, gojaznosti i osteoporoze, postoji stalna potreba za alternativnim i poboljšanim terapijama.
Razne indikacije za inhibitore DPP-IV se diskutuju u: Augustvns, et al.,Curr. Medicinal Chem.,6, 311 (1999); Ohnuki, et al.,Drugs of the Future,1999, 24, 665-670 (1999); Villhauer, et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,36, 191-200 (2001); Drucker,Expert Opin. Invest. Drugs,12, 87-100 (2003); i VVeideman, et al.,Curr. Opin. Invest. Drugs,4, 412-420 (2003).
Nedavno su dobijena jedinjenja, koja oralno ordinirana inhibiraju DPP-IV, kao što su ona koja su opisana u International Application WO 02/14271.
Inhibitori DPP-IV, kao što su oni opisani u WO 02/14271, veruje se da deluju inhibiranjem razgradnje prirodnih hormona GLP-1 i GIP. Prema tome, bitno je da je u plazmi dostupna pogodna koncentracija inhibitora DPP-IV da inhibira DPP-IV, istovremeno sa izlučivanjem ovih hormona GLP-1 i GIP. Da bi se dostigle takve koncentracije u plazmi, poželjno je da se tokom vremena jedinjenja-inhibitori DPP-IV drže sa višom koncentracijom u plazmi, nego što se očekuje za druga jedinjenja inhibitore DPP-IV, kao što su ona opisana u WO 02/14271.
Stoga, ono što je potrebno, to je jedinjenje inhibitor DPP-IV koje se oralno ordinira, koje je ekvivalentne ili bolje aktivnosti kao inhibitor DPP-IV, i koje tokom vremena održava višu koncentraciju u plazmi.
U VVO03/00250 se opisuju 3-fluoro pirolidini, a u VVO2005/019168 se opisuju fluorovani derivati lizina, koji su inhibitori DPP-IV.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje (3,3-difluoropirolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirolidin-2-il)metanon, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od:
(a) jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog nosača, tečnog nosača, razblaživača ili ekscipijenta.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretiranju nekog stanja posredovanog sa dipeptidil peptidazom-IV kod nekog sisara.
Ovaj pronalazak se još odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretiranje stanja posredovanih sa dipeptidil peptidazom-IV kod nekog sisara.
Jedinjenje i farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska su korisni za tretman dijabetesa, poželjno Tipa 2 dijabetesa.
Jedinjenje i farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska su takođe korisni za tretman stanja koja se odnose na dipeptidil peptidazu-IV, koja se, ali bez ograničavanja, odnose na Tip 2 dijabetesa; Tip 1 dijabetesa, poremećenu toleranciju glukoze, hiperglikemiju, metabolički sindrom (sindrom X i/ili sindrom rezistentnosti prema insulinu), glukozuriju, metaboličku acidozu, artritis, kataraktu, dijabetsku neuropatiju, dijabetsku nefropatiju, dijabetsku retinopatiju, dijabetsku kardiomiopatiju, gojaznost, stanja koja se pogoršavaju sa gojaznošću, hipertenziju, hiperiipidemiju, aterosklerozu, osteoporozu, osteopeniju, slabost, gubitak kosti, frakture kostiju, akutni koronarni sindrom, nizak rast usled nedostatka hormona rasta, neplodnost usled sindroma policističnih jajnika, anksioznost, depresiju, insomniju, hronični zamor, epilepsiju, poremećaje u ishrani, hronični bol, zavisnost od alkohola, bolesti povezane sa pokretljivošću u intestinumu, čireve, sindrom iritabilne utrobe, sindrom inflamatome utrobe; sindrom kratke utrobe; i prevenciju od napredovanja bolesti kod Tipa 2 dijabetesa.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Termini koji se koriste u opisivanju ovog pronalaska imaju sledeća značenja.
Fraza "farmaceutski prihvatljiv" pokazuje da je nazačeni nosač, tečni nosač, razbiaživač, ekscipijent(i), i/ili so, obično hemijski i/ili fizički kompatibilan sa drugim satojcima koji čine formulaciju, a fiziološki kompatibilan sa njihovim primaocem.
Sadržaj atoma ugljenika u raznim ostacima koji sadrže ugljovodonik, može se označiti prefiksom koji pokazuje maksimalan i minimalan broj atima ugljenika u tom ostatku, na primer, prefiksi (Ca-Cb)alkil i Ca-balkil, pokazuju alkil ostatak sa celim brojem "a" do "b" atoma ugljenika, zaključno. Tako, na primer, (Ci-Ce)alkil i Ci-6alkil se odnose na alkil gupu sa od jedan od šest atoma ugljenika, zaključno.
Termin "alkil" označava ravan ili račvast lanac atoma ugljenika, u kome alkil grupa opciono sadrži jednu ili više dvogubih ili trogubih veza, ili neku kombinaciju dvogubih i trogubih veza. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, vinil, alil, 2-metilpropenil, 2-butenil, 1,3-butadienil, etinil, propargil, i slično.
Termin "alkoksi" se odnosi na ravan ili račvast, monovalentan, zasićeni alifatični lanac atoma ugljenika vezan za atom kiseonika, koji je pripojen strukturi jezgra. Primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izo-butoksi, te/c-butoksi, i slično.
Termin "cikloalkil" označava zasićenu monocikličnu ili bicikličnu cikloalkil grupu. Cikloalkil grupe mogu opciono biti fuzionisane sa aromatičnim ugljovodonicima, kao što je benzen, formirajući fuzionisane cikloalkil grupe, kao što je indanil, i slično. Primeri cikloalkil grupa su cikbpropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično.
Termin "halogen" ili "halo" predstavlja hloro, bromo, fluoro, i jodo atome i supstituente.
Termin "aril" označava monocikličnu ili policikličnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu, na primer, antracenil, fluorenil, naftil, fenantrenil, fenil, i slično.
Termin "arilalkil" označava alkil grupu, kao što je gore definisana, pri čemu je najmanje jedan od njenih atoma vodonika supstituisan sa aril grupom, takođe kao što je gore definisana. Primeri arilalkil grupa su, između ostalih, benzil grupe.
Termin "heterocikloalkir, koji se koristi, pozivajući se i na HET gore, odnosi se na zasićeni četvoro- do osmo-člani heterociklični prstenasti sistem, opciono fuzionisan sa peto- ili šesto-članim aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenastim sistemom. Primere heterocikloalkil grupa čine homopiperazinil, piperazinil, piperidil, pirolidinil, azetidinil, 2-aza-biciklo[2.2.1 jheptanil, 3-aza-biciklo[3.1 .Ojheksanil, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1 ]□ heptanil, 5,6,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirazinil, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-ajpirazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidil, 5,6,7,8-tetrahidropiirdo[4,3-d]pirimidil, oktahidropirolo[3,4-b]pirolil, oktahidropirolo[3,4-c]pirolil, 6-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktanil, 2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidil], spiro[inden-1,4'-piperidil], 1 -oksa-8-azaspiroI4.5]dekanil, 8-azabiciklo[3.2.1 Joktanil, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f][1,4]oksazepinil, heksahidro-2H-pirolo[3,4-d]izotiazolil-1,1 -dioksid, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]tirazolo[4,3-g][1,4]diazepinil, 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazinil, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]tirazolo[4,3-a]pirazinil, 7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-alpirimidil, 7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidil, pirazolo[1,5-ajpirimidil, i slično.
Termin "heteroaril" označava monociklični ili policiklični aromatični heterociklični prstenasti sistem. Primere heteroaril grupa čine benzoizotiazolil, benzizoksazolil, benzooksazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolii, cinolinil, furanil, furopiridil, imidazolopirimidil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolil, izotiazolil, izoksadiazolil, izoksazolil, oksazolopiridil, oksadiazolil, oksazolil, ftalazinil, pteridinil, pirazinil, piridazinil, pirolopirimidil, pirolopiridil, pirazolopirimidil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirolil, hinazolil, hinolil, hinoksalinil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolopiridil, tienopiridil, tienil, triazinil, triazolil, 1,1-diokso-1H-1,2-benzoisotiazolil, oksazolopiridil, i slično.
Termin "okso", označava karbonilnu grupu formiranu kombinacijom atoma ugljenika i atoma kiseonika.
Termin "supstituisan" označava da je atom vodonika u molekulu zamenjen sa različitim atomom ili molekulom. Atom ili molekul, koji zamenjuje atom vodonika se naziva "supstituent."
Simbol "-" predstavlja kovalentnu vezu.
Fraza "inertni rastvarač" se odnosi na neki rastvarao ili smešu rastvarača, koji ne stupaju u interakciju sa polaznim materijalima, reagensima, intermedijarima ili proizvodima, na način koji štetno utiče na njihove željene osobine.
Termini "tretiranje", "tretiran" ili "tretman", kako se ovde koriste, obuhvataju preventivnu (npr. profilaktičku), palijativnu i kurativnu upotrebu, ili rezultate.
Fraza "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja (i) tretira ili deluje preventivno na posmatranu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) prigušuje, ublažava ili eiiminiše jedan ili više simptoma posmatrane bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma posmatrane bolesti, stanja ili poremećaja, koji su ovde opisani.
Termin "sisar" je pojedinačno animalno biće, koje je član taksonomne klase Sisari. Klasu Sisara čine, na primer, humana bića, majmuni, šimpanze, gorile, marva, svinje, konji, ovce, psi, mačke, miševi i pacovi. U ovom pronalasku poželjan sisar je humano biće.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu razdvojiti na čiste enantiomere postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer formiranjem dijastereoizomemih soli, koje se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom; formiranjem dijastereoizomemih derivata ili kompleksa, koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, hromatografijom gas-tečnost ili tečnost; selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa nekim reagensom koji je specifičan na enantiomer, na primer enzimatskom esterifikacijom; ili hromatografijom gas-tečnost ili tečnost u hiralnoj sredini, na primer na hiralnom nosaču, na primer siicijum-dioksidu za koji je vezan hiralni ligand, ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Podrazumeva se da ako se željeni stereoizomer konvertuje u neki drugi hemijski entitet, jednom od procedura razdvajanja opisanih gore, da je potreban još i sledeći korak, da se oslobodi željeni enantiomemi oblik. Alternativno, specifični stereoizomeri se mogu sintetizovati korišćenjem nekog optički aktivnog polaznog materijala, pomoću asimetrične sinteze, koristeći optički aktivne reagense, substrate, katalizatore ilii rastvarače, ili konvertovanjem jednog stereoizomera u drugi, asimetričnom transformacijom.
Ukoliko pomenuto jedinjenje sadrži jedan ili više dodatnih stereogenih centara, oni koji su verzirani u stanju tehnike shvataju da su svi dijastereoizomeri i dijastereoizomerne smeše jedinjenja koja su ovde ilustrovana i diskutovana, unutar obima ovog pronalaska. Ovi dijastereoizomeri se mogu izolovati postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer, kristalizacijom, hromatografijom gas-tečnost ili tečnost. Alternativno, intermedijari u toku sinteze mogu postojati kao racemske smeše, i biti podvrgnuti razdvajanju, postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer stvaranjem dijastereoizomemih soli, koje se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom; formiranjem dijastereoizomemih derivata ili kompleksa koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, hromatografijom gas-tečnost ili tečnost; selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa nekim reagensom koji je specifičan na enantiomer, na primer enzimatskom esterifikacijom; ili hromatografijom gas-tečnost ili tečnost u hiralnoj sredini, na primer na hiralnom nosaču, na primer od silicijum-dioksida sa vezanim hiralnim ligandom, ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Podrazumeva se, da ukoliko se željeni stereoizomer konvertje u neki drugi hemijski entitet, jednom od procedura razdvajanja opisanih gore, da je potreban i sledeći korak u kome se oslobodi željeni enantiomemi oblik. Alternativno, specifični stereoizomeri se mogu sintetizovati asimetričnom sintezom, koristeći optički aktivne reagense, substrate, katalizatore ili rastvarače, ili konvertovanjem jednog stereoizomera u drugi, asimetričnom transformacijom.
Neka jedinjenja mogu postojati u raznim stabilnim konformacionim oblicima, koji mogu biti razdvojeni. Torziona asimetrija, usld ograničene rotacije oko asimetrične proste veze, na primer zbog steme smetnje ili napona u prstenu, može dozvoliti razdvajanje različitih konformera. Ovaj pronalazak obuhvata svaki konformacioni izomer jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove smeše. Stručnjaci znaju da neka jedinjenja mogu postojati u tautomemom obliku, tj., da postoji ravnoteža između dva izomera, koji se nalaze u brzoj ravnoteži jedan sa drugim. Uobičajeni primer tautomerizma je keto-enolni tautomerizam, tj. Primeri ovakvih jedinjenja su, između ostalih, hidroksipiridini (piridoni) i hidroksipirmidini (pirimidoni). Posebno, osoba koja je verzirana u stanju tehnike shvata da hidroksipiridin može postojati kao dva odvojena tautomera, npr.,
Stepen prisustva jednog tautomera u odnosu na drugi, zavisi od raznih faktora, uključujući shemu supstitucije i vrstu rastvarača. Druge primere, u skladu sa ovim pronalaskom, prepoznaće oni koji su verzirani u stanju tehnike. Svi tautomemi oblici su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatizovanom, kao i u solvatizovanim oblicima sa raznim farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol, i slično, i namera je da ovaj pronalazak obuhvati nesolvatizovane oblike, solvatizovane oblike i smeše solvatizovanih oblika.
Neka jedinjenja i njihove soli i solvati mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika. Polimorfi čine deo ovog pronalaska, a mogu se dobiti kristalizacijom jedinjenja iz ovog pronalaska pod različitim uslovima. Na primer, korišćenjem različitih rastvarača ili različitih smeša rastvarača za rekristalizaciju; kristaizacijom na različitim temperaturama; raznim načinima hlađenja, koji se kreću od vrlo brzog do vrlo sporog hlađenja tokom kristalizacije. Polimorfi se mogu takođe dobiti zagrevanjem ili topljenjem jedinjenja iz ovog pronalaska, a zatim postepenim ili brzim hlađenjem. Prisustvo polimorfa se može odrediti pomoću čvrste probe za NMR spektroskopiju, IR spektroskopijom, diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, difrakcijom X-zraka praha, ili sličnim drugim tehnikama.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe i izotopki obeležena jedinjenja, koja su identična sa ovima koja su ovde opisana, izuzev činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili atomskog broja koji se obično sreće u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, hlora, joda i fluora, kao što su2H,3H,<13>C,14C, 1<5>N, 180,170,<X>S, * C\,<125>l,<129>l i<18>F, respektivno. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja ili ovih prolekova, koji sadrže gore pomenue izotope i/ili druge izotope, drugih atoma, su unutar obima ovog pronalaska. Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C sukorisna u testovima raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Tricijumovani (tj.,<3>H), i ugljenik-14 (tj.,<14>C) izotopi su naročito poželjni zbog lakoće njihovog dobijanja i mogućnosti detekcije. Pored toga, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterjum (tj.,<2>H), može pružiti izvesne terapeutske prednosti, koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog poluvremenain vivoili smanjene potrebe kod doziranja, pa stoga, pod nekim okolnostima mogu biti poželjni. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu se obično dobiti obavljanjem procedura koje su opisane u Shemama i/ili Primerima u nastavku, zamenom lako dostupnih obeleženih reagenasa umesto ragenasa koji nisu izotopski obeleženi.
Farmaceutski prihvatljive soli, kako se ovde koristi, u odnosu na jedinjenja iz ovog pronalaska, su farmaceutskiki prihvatljive neorganske i organske soli pomenutih jedinjenja. Ove soli se mogu dobitiin situza vreme konačnog izolovanja i prečišćavanja nekog od ovih jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem jedinjenja ili prolekova sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom, pa izolovanjem tako formirane soli. Reprezentativne soli su, ali bez ograničavanja, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, oksalat, bezilat, palmitat, pamoat, malonat, stearat, laurat, malat, borat, benzoat, laktat, fosfat, heksafluorofosfat, benzensulfonat, tozilat, formijat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartrat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktobionat i laurilsulfonat, i slično. Ove mogu takođe da sadrže i katjone, na bazi alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično, kao i netoksične amonijumove, kvaternerne amonijumove i aminske katjone, kao što su, ali bez ograničavanja, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, i slično. Za dodatne primere, videti na primer, Berge, et al.,J. Pharm. Sci.,66, 1-19 (1977).
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu izolovati i koristiti kao takva, ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata. U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenja sa više baznih atoma azota mogu formirati soli sa različitim brojem ekvivalenata kiseline. Stručnjaci podrazumevaju da su sve takve soli unutar obima ovog pronalaska.
Prolek jedinjenja iz ovog pronalaska se može formirati na konvencionalan način sa nekom funkcionalnom grupom ovog jedinjenja, kao što su amino, hidroksi ili karboksi grupa. Termin "prolek" označava jedinjenje koje se transformišein vivo,dajući jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja. Ova transformacija se može obaviti raznim mehanizmima, kao što je hidroliza u krvi. Diskusija o upotrebi prolekova je data u T. Higuchi i W. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14, A.C.S. Svmposium Series, i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
Na primer, ako jedinjenje iz ovog pronalaska sadrži amin kao funkcionalnu grupu, prolek se može formirati zamenom atoma vodonika u toj amino grupi sa grupom, kao što je R-karbonil, RO-karbonil, NRR'-karbonil, gde su R i R\ svaki nezavisno, (CrCi0)alkil, (C3-C7)cikloalkil, benzil, ili je R-karbonil prirodna a-aminoacil ili prirodna a-aminoacil-prirodna-a-aminoacil, -C(OH)C(0)OY' grupa, gde Y' predstavlja H, (d-C6)alkil ili benzil, -C(OY0)Yi, gde Y0predstavlja (Ci-C4)alkil, a Yi predstavlja (Ci-C6)alkil, karboksi(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C4)alkil ili mono-N- ili di-^/V^d-CeJalkilaminoalkil, -C(Y2)Y3, gde Y2predstavlja H ili metil, a Y3je mono-N- ili di-/V,/V-(Ci-C6)alkilamino, morfolino, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il.
Slično, ukoliko jedinjenje iz ovog pronalaska sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu, prolek se može formirati zamenom atoma vodonika iz alkoholne grupe, sa grupom kao što je (Ci-Cejalkanoiloksimetil, 1-((Ci-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((Ci-C6)alkanoiloksi)etil, (Ci-C6)alkoksikarboniloksimetil, A/-(Ci-C6)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (Ci-C6)alkanoil, a-amino(C1-C4)alkanoil, arilacil and a-aminoacil ili <x-aminoacil-a-aminoacil, gde se svaka a-aminoacil grupa nezavisno bira između L-aminokiselina koje se nalaze u prirodi, P(0)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alkil)2 ili glikozil (radikal koji se izvodi uklanjanjem hidroksil grupe iz hemiacetalnog oblika nekog ugljenog hidrata).
Ukoliko jedinjenje iz ovog pronalaska sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek prolek može činiti estar, formiran zamenom atoma vodonika ove kisele grupe sa grupom kao što je (CrC6)alkil, (C2-Ci2)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil, koja ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1 -metil-1 -(alkanotloksi)-etil, koja ima 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil, koja ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-{alkoksikarboniloksi)etii, koja ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil, koja ima od 5 do 8 atoma ugljenika, /V-(alkoksikarbonil) aminometil, koja ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(A/-(alkoksikarbonil)amino)etil, koja ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-A/,A/-(Ci-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je p-dimetilaminoetil), karbamoil-(Ci-C2)alkil, A/,/V-di(Ci-C2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino (C2-C3)alkil.
Obično, jedinjenje iz ovog pronalaska se može dobiti postupcima koji obuhvataju proces koji je poznat u stanju tehnike hernije, u pogledu opisa koji je ovde dat. Neki procesi za proizvodnju jedinjenja iz ovog pronalaska su ilustrovani u reakcionim shemama koje slede. Drugi procesi su opisani u eksperimentalnom odeljku. Postupci koji su opisani u ovim Shemama i Primerima namenjeni su egzemplarnim potrebama za ovaj pronalazak, a ne treba da se shvate kao bilo kakvo njegovo ograničenje.
Neka od polaznih jedinjenja, koja se opisuju u Shemama i Primerima, dobijena su kao što je ovde ilustrovano. Sva druga polazna jedinjenja se mogu dobiti iz opštih komercijalnih izvora, kao što je Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.
U diskusijama u nastavku koriste se sledeće skraćenice:
BOC terc-butoksikarbonil,
Cbz benziloksikarbonil,
DMF A/,A/-dimetilformamid,
NMP A/-metil-2-pirolidinon,
DMAC /V,A/-dimetilacetamid,
DME dimetoksietan,
DMSO dimetilsulfoksid,
EtOAC etilacetat,
EtOH etanol,
MeOH metanol,
TFA trifluorosirćetna kiselina,
TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline,
TEA trietilamin,
THF tetrahidrofuran,
DIPEA (iizopropiletilamin,
EDC 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-karbodiimid),
DCC dicikloheksilkarbodiimid,
CDI 1,1'-karbonildiimidazol,
HATU(0-7-azabenzotriazol-1 -yl)-A/, N, N', A/'-tetrametiluroniumheksafluorofosfat, HOAT 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol,
HOBT /V-hidroksibenzotriazol, i
EEDQ 2-etoksi-1 -etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin.
Generalizovani postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prikazan je u Shemi 1, niže
gde su
Ri predstavlja -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkoksi, -(Ci-C6)arilalkil, -NRaRb>hidroksi, cijano, aril ili heteroaril, gde su pomenuti -{Ci-CeJalkiI, pomenuti aril ili pomenuti heteroaril, opciono supstituisani, nezaviso, sa jedan do tri -COOH, -C(0)(Ci-C6)alkoksi, -C(0)(Ci-Ce)alkil, -C(0)NRaRb, cijano, halogen, nitro, trifluorometil, -(Ci-C6)alkil, -(Ci-Ce)alkoksi, -(C3-C6)cikloalkil ili fenil, i gde su Rai Rb, nezavisno, vodonik, -(C-rC6)alkil, aril ili heteroaril, ili Ra i Rb, uzeti zajedno sa atomom azota zakoji su vezani, formiraju četvoro- do šesto-člani heterociklični prsten, pri čemu pomenuti prsten opciono sadrži dodatno jedan ili dva azota, kiseonik ili sumpor, kao heteroatome prstena;
R2i R3su, nezavisno, vodonik, halogen, -(Ci-C6)alkil ili -(C3-Cs)cikloalkil;
Q je kovalentna veza, -C(O)- ili -SO2-;
HET predstavlja heterocikloalkil prstenasti ostatak, opciono supstituisan sa:
(A) jedan do četiri -(Ci-C6)alkil, opciono supsatiusan sa jedan do šest atoma halogena,
-(Ci-C6)alkoksi, cijano, halogen, hidroksi ili -NRaRb, ili (B) -{Ci-C6)arilalkil, opciono
supstituisan sa jedan do šest atoma halogena, -(CrC6)alkoksi, cijano, halogen, hidroksi, ili -NRaRb;
n je nula ili jedan;
X je -CH2-, -CHF- ili -CF2-, a
Y je -CH2-, -CHF- ili -CF2-,
pod uslovm da kada je n jednako jedan, X i Y nisu oba CH2, a kada je n jednako nula, X je -CH2-; i
Z je vodonik ili cijano.
U Shemi 1, jedinjenje formule (II), koje se dobija kao što je opisano u Shemi 2, pri čemu P predstavlja zaštitnu grupu za azot, se deprotektuje u skladu sa poznatim postupcima. Ukoliko P predstavlja BOC, deprotekcija se tipično obavlja prvo tretiranjem (II), rastvorenog u rastvaraču, kao što je EtOAc, etar, dioksan ili voda, uz opciono hlađenje na pogodnu temperaturu, kao što je oko 0°C, sa kiselinom (npr., hlorovodonik), tokom pogodnog vremena, kao što je od oko 5 min do oko 1 h. Ovaj rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu (ST), pa sledi mešanje još jedan period vremena, tipično od oko 30 min do oko 16 h. Poželjno je da se reakciona smeša meša oko 15 min, ostavi da dođe na sobnu temperaturu, zatim meša još 30 min. Alternativno, (II) se rastvori u TFA, pa se posle pogodnog vremena (npr., oko 30 min do oko 24 h), ukloni višak TFA pod vakuumom, a zaostali proizvod se triturira u nekom rastvaraču, kao što je etar. Ukoliko P predstavlja Cbz, deprotekcija se može obaviti hidrogenolizom u prisustvu katalizatora, kao što je 10% paladijum ili paladijum-hidroksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je EtOH ili EtOAC, na pritisku od oko 2,1 bar do oko 4,1 bar, tokom dovoljno vremena, obično preko noći, na temperaturi između od oko 20°C i oko 80°C. Poželjno je da se ova hidrogenoliza ostvaruje na pritisku od oko 3,1 bar, na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja formule (II) se mogu dobiti kuplovanjem odgovarajuće supstituisanog derivata karboksilne kiseline (III) sa odgovarajuće supstituisanim derivatom amina (IV), kao što je pokazano niže, u Shemi 2.
Kuplovanje se tipično obavlja kombinovanjem (III) i (IV), u rastvaraču inertnom prema reakciji, poželjno u aprotonskom rastvaraču, kao što je acetonitril, dihlorometan, DMF, THF ili hlorofonm. Zatim se doda agens za kuplovanje, kao što je EDC, HATU; DCC, EEDQ, CDI, pivaloil hlorid ili dietilfosforilcijanid, opciono u prisustvu baze, kao što su TEA ili piridin, i opcionog adjuvanta, kao što je HOBT ili HOAT. Ovokuplovanje se tipično obavlja na temperaturi između oko 0°C i oko 50° C, za pogodno vreme, kao što je od oko 1 h do oko 24 h, na primer oko 16 h. Diskusiju drugih uslova korisnih za kuplovanje karboksilnih kiselina, videti u Houben- Weil, Vol. XV, Part II, E. VVunsch, Ed., G. Theime Verlag, (1974), Stuttgart; M. Bodanskv, "Principles of Peptide-Svnthesis", Springer-Verlag Berlin (1984); i u 'The Peptides: Analvsis, Svnthesis and Biologv" (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vols. 1-5 (Academic Press NY 1979-1983). Jedinjenja formule (III) i (IV) se mogu dobitipoznatim postupcima, ili alternativno, u skladu sa egzemplarnim procedurama dobijanja opisanim niže. Za egzemplarna dobijanja preparata amina formule (IV), videti, PCT International Application Publication No. WO 2003/101958 i U.S. Pat. No. 6,710,040, čiji opisi su ovde priključeni kroz citat.
Alternativno, jedinjenja formule (II) se mogu dobiti kao što je opisano niže, u Shemi 3.
U Shemi 3, jedinjenja formule (II) se dobijaju redukcionim aminovanjem zaštićenog ketona (V); koji se dobija, kao što je opisano niže, u Shemi 4, sa odgovarajuće supstituisanim heterocikloalkilaminom (VI). Ove reakcije aminovanja su dobro pozante onome koje verziran u stanju tehnike. Videti, na primer, A.F. Abdel-Magid, et al.,J. Org. Chem., 61,3849 (1996); R.F. Borch, et al.,J. Am. Chem. Soc.,93, 2897 (1971); i S. Bhattacharyya, et al.,Synlett,1079 (1995). Amini formule (VI) su dobro poznati u relevantnom stanju tehnike, a mogu se dobiti komercijalno ili pripremiti poznatim postupcima. Videti na primer, D.A. Horton, et al.,Chem. Rev.,103, 893-930 (2003), H. Fukui, et al,Heterocycles,56, 257-264 (2002), M.Y. Chu-Moyer, et al.,J. Org. Chem.,60, 5721-5725 (1995), i J.P. Yevich, et al.,J. Med. Chem.,29, 359-369 (1986).
Tipično, (V) i (VI) se kondenzuju u prisustvu redukcionog agensa, kao što je natrijum-borhidrid, natrijum-cijanoborhidrid, natrijum-triacetoksiborhidrid, tetrametilamonijum triacetoksiborhidrid ili vodonik, u prisustvu nekog katalizatora (10% Pd/C, platina-oksid, itd.), opciono u prisustvu neke kiseline (npr. sirćetna kiselina (AcOH), hlorovodonična kiselina, itd.). Kuplovanje se normalno ostvaruje u inertnom rastvaraču, kao što su 1,2-dihloroetan, THF, DMF, EtOH ili MeOH. Ova reakcija se obavlja na pogodnoj temperaturi, kao što je od oko 0 do 50°C, u pogodnom periodu vremena, kao što je od oko 1 h do oko 24 h, na primer, oko 16 h.
Jedinjenja formule (V) se mogu dobiti kao što je opisano niže, u Shemi 4, počevši od odgovarajuće komercijalno dostupne karboksilne kiseline (VII), ketokarboksilne kiseline (IX) ili ketoestra (X).
U Koraku 1 Sheme 4, zaštićena kiselina (VII) se kupluje sa aminom (IV), kao što je gore opisano u Shemi 2, dajući alkohol (VIII).
In Koraku 2 Sheme 4, oksidiše se alkohol (VIII) u keton (Va), tretiranjem (VIII) sa nekim oksidacionim agensom, u inertnom rastvaraču. Primere odgovarajućih oksidacionih agenasa čine piridin/sumor-trioksid u DMSO; natrijum-hipohlorit u vodi, u prisustvu natrijum-bromida i katalizatora TEMPO, slobodni radikal (2,2,6,6-tetrametiM-piperidiniloksi); reagensi na bazi hroma, kao što su hrom-trioksid, piridinijum dihromat, ili piridinijum hlorohromat; i oksalil hlorid u DMSO, u prisustvu nekog terciarnog amina. Primeri inertnih rastvarača za ovu reakciju su dihlorometan, EtOAc, toluen ili piridin. Oksidacija se tipično obavlja na temperaturi između oko -78°C i oko 50°C, tokom između 1 h i oko 24 h, na primer, oko 16 h. Ove oksidacije su dobro poznate onom koje verziran u stanju tehnike. Videti, na primer, M. Tamaki, et al.,J. Org. Chem.,66, 3593
(2001) i X-l. Qiu, et al.,J.Org. Chem.,67, 7162 (2002).
U Koraku 3 Sheme 4, prvo se kupluje zaštićena ketokarboksilna kiselina (IX) sa aminom (IV) , kao što je opisano gore u Shemi 2, dajući (Va), koji se zatim alkiluje, dajući keton (V) . Ovo alkilovanje se tipično ostvaruje prvo formiranjem enamina, reagovanjem ketona (Va) sa nekim sekundarnim aminom, na primer, pirolidinom, piperidinom ili morfolinom, a zatim sledi tretman sa agensom za alkilovanje, opciono u prisustvu neke baze, kao što je kalijum-karbonat. Tipično, ova reakcija se obavlja u rastvaraču kao što je benzen, toluen, acetonitril ili dioksan. Ovakve konverzije su dobro poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike. Videti, na primer, G. Stork, et al.,J. Am. Chem. Soc.,85, 207 (1963); M.vV. Holladav, et al.,J. Med. Chem.,34, 455 (1991); i P. Barraclough, et al.,Tetrahedron,51, 4195 (1995).
U 5. Koraku Sheme 4, zaštićeni ketoestar (X), pri čemu R predstavlja neki alkil ili arilalkil ostatak, se alkiluje, pod uslovima koji su prethodno opisani u Koraku 4, dajući ketoestar
(XI).
U 6. Koraku Sheme 4, saponifikuje se ketoestar (XI), dajući odgovarajuću karboksilnu kiselinu, koja se u Koraku 7 kupluje sa odgovarajuće supstituisanim aminom (IV), kao što je već opisano gore u Shemi 2. Ovaj korak saponifikacije se tipično obavlja rastvaranjem (XI) u rastvaraču mešljivom sa vodom, kao što je MeOH ili EtOH, i u vodi, u prisustvu neke baze, kao što je litijum-hidroksid ili natrijum-hidroksid. Ova saponifikacija se ostvaruje na pogodnoj temperaturi, kao što je između oko 0 °C i oko 100°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom nekog pogodnog vremena, kao što je između oko 1 h i oko 24 h, na primer, oko 16 h.
Poželjno je da farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (IA), ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač, tečni nosač, razblaživač ili ekscipijent.
Poželjnije je da farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja (3,3-difluoropirolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirolidin-2-il)metanona, ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja; i farmaceutski prihvatljiv nosač, tečni nosač, razblaživač ili ekscipijent.
Farmaceutske kompozicije formirane kombinovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivih nosača, tečnih nosača ili razblaživača, zatim se lako ordiniraju u brojnim oblicima za doziranje, kao što su tablete, prahovi, pastile, sirupi, injektibilni rastvori i slično. Ukoliko se želi, ove farmaceutske kompozicije mogu sadržati i dodatne sastojke, kao što su agensi za ukus, veziva, ekscipijenti i slično.
Dakle, za potrebe oralnog ordiniranja, mogu se koristiti tablete, koje sadrže razne ekscipijente, kao što su natrijum-citrat, kalcijum-karbonat i/ili kalcijum-fosfat, zajedno sa raznim dezintegrantima, kao što su škrob, alginska kiselina i/ili neki kompleksni silikati, zajedno sa agensima za vezivanje, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i/ili akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja često se koriste lubrikanti, kao što je magnezijum-stearat, natrijum-laurilsuffat i talk. Čvrste kompozicije slične vrste se mogu takođe koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali za ovo su laktoza ili mlečni šećer i polietilenglikoli visoke molame mase. Ukoliko se za oralno ordiniranje žele suspenzije ili eliksiri u vodi, aktivni farmaceutski agens se tada može kombinovati sa raznim agensima za zaslađivanje i aromatizovanje, bojenim materijama ili bojama, i ako se želi, agensima za emulgovanje ili suspendovanje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i/ili njihove kombinacije.
Za parenteralno ordiniranje, mogu se koristiti jedinjenja ili kompozicije iz ovog pronalaska u susamovom ili kikirikijevom ulju, propilenglikolu u vodi, ili u sterilnim vodenim rastvorima. Ovi vodeni rastvori treba da su pogodno puferovani, ukoliko je to potrebno, a tečni razblaživač se prvo načini izotoničnim sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze. Ovi vodeni rastvori su naročito pogodni za intravenozno, intramuskulamo, subkutano i intraperitonealno ordiniranje. U vezi sa tim, sterilni vodeni medijumi koji se koriste, su lako dostupni preko standardnih tehnika, poznatih onima koji su verzirani u stanju tehnike.
Za intranazalno ordiniranje ili ordiniranje inhalacijom, pogodno je da se jedinjenja ili kompozicije iz ovog pronalaska oslobađaju u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera za rasprišavanje sa pumpicom, koju pritiskuje ili pumpa pacijent, ili kao aerosolni sprej, iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog propelanta, npr. dihlorodrfluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, jediničnu dozu može da određuje ventil kroz koji se oslobađa odmerena količina. Kontejner pod pritiskom ili nebulizator, može sadržati rastvor ili suspenziju jedinjenja iz ovog pronalaska. Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalsaka i pogodne praskaste osnove, kao što je laktoza ili škrob.
Postupci za dobijanje raznih farmaceutskih kompozicija sa nekom količinom aktivnog sastojka su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike, ili će biti poznati u svetlu ovog opisa. Za primere postupaka za dobijanje farmaceutskih kompozicija, videti "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 19th Edition (1995).
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja; neko drugo jedinjenje, koje je antidijabetski agens, koji se bira između insulina i analoga insulina; insulinotropina; bigvanida; a2-antagonista i imidazolina; glitazona; inhibitora aldoza reduktaze; inhibitora glikogen fosforilaze; inhibitora sorbitol dehidrogenaze; inhibitora oksidacije masnih kiselina; inhibitora a-glukozidaze; p-agonista; inhibitora fosfodiesteraze; agenasa za snižavanje iipida; agenasa protiv gojaznosti; vanadata i kompleksa vanadijuma i kompleksa peroksovanadijuma; antagonista amilina; antagonista glukagona; sekretagoga hormona rasta; inhibitora glukoneogeneze; analoga somatostatina; antilipolitičkih agenasa; proleka antidijabetskih agenasa, ili farmaceutski prihvatljive soli antidijabetskih agenasa i prolekova.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na komplet koji sadrži: prvi oblik za doziranje, koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja; i drugi oblik za doziranje, koji se sastoji od nekog antidijabetskog agensa, koji se bira između insulina i analoga insulina; insulinotropina; bigvanida; a2-antagonista i imidazolina; glitazona; inhibitora reductaze aldoze; inhibitora glikogen fosforilaze; inhibitora dehidrogenaze sorbitola; inhibitora oksidacije masnih kiselina; inhibitora a-glukozidaze; p-agonista; inhibitora fosfodiesteraze; agenasa za snižavanje lipida; agenasa protiv gojaznosti; vanadata i vanadijumovih kompleksa i peroksovanadijumovih kompleksa; antagonista amiiina; antagonista glukagona; sekretagoga hormona rasta; inhibitora glukoneogeneze; analoga somatostatina; antilipolitičkih agenasa; prolekova ovih antidijabetskih agenasa, ili farmaceutski prihvatljivih soli ovih antidijabetskih agenasa i proleka; i neki kontejner za držanje pomenutog prvog oblika za doziranje (a) i pomenutog drugog oblika za doziranje (b). U poželjnoj realizaciji ovog kompleta, i prvi i drugi oblik za doziranje nezavisno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za identifikaciju agensa koji je sekretagog insulina za dijabetes, koji se sastoji od: ordiniranja nekog agensa iz ovog pronalsaka gladnom mišu KK/H1J sa dijabetskim simptomima; pa ispitivanja odgovora u ovom mišu na naknadni izazov sa oralnom glukozom, pri čemu, ako pomenuti miš pokaže poboljšanje u simptomima, pomenuti agens se identifikuje kao pogodan za tretman Tipa 2 dijabetesa, Tipa 1 dijabetesa, poremećene tolerancije glukoze, hiperglikemije, metaboličkog sindroma (sindrom X i/ili sindrom rezistentnosti prema insulinu), glukozurije, metaboličke acidoze, artritise, katarakte, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, dijabetske kardiomiopatije, gojaznosti, stanja koja se pogoršavaju sa gojaznošću, hipertenzije, hiperlipidemije, ateroskleroze, osteoporoze, osteopenije, slaboste, gubitka kosti, frakture kosti, akutnog koronarnog sindroma, niskog rasta usled nedostatka hormona rasta, neplodnosti usled sindroma policističnih jajnika, anksioznosti, depresije, insomnije, hroničnog zamora, epilepsije, poremećaje u ishrani, hroničnog bola, zavisnosti od alkohola, bolesti povezanih sa intestinalnom pokretljivošću, čireva, sindroma iritabilne utrobe, sindroma inflamatome utrobe; sindroma kratke utrobe, i za sprečavanje napredovanja kod Tipa 2 dijabetesa.
Obično, efikasna doza za jedinjenja iz ovog pronalaska je u opsegu od 0.01 mg/kg/dan do 30 mg/kg/dan, poželjno 0.01 mg/kg/dan do 5 mg/kg/dan aktivnog jedinjenja, u jednoj ili podeljenim dozama. Međutim, izvesne varijacije u doziranju moraju se dešavati, zaisno od stanja subjekta koji treba da se tretira. Individualni odgovor na doziranje će, u svakom slučaju, odrediti odgovarajuću dozu za svakog pojedinog subjekta. Lekari će znati da se "kg" odnosi na telesnu masu pacijenta, merenu u kilogramima.
Jedinjenja ili kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u jednoj (npr, jedanput na dan) ili više doza, ili konstantnom infuzijom. Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, tečnim nosačima ili razblaživačima, bilo u jednoj ili u više doza. Pogodni farmaceutski nosači, tečni nosači i razblaživaći su inertni čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni vodeni rastvori i razni organski rastvarači.
Jedinjenja ili kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati, subjektu kome je takav tretman potreban, raznim konvencionalnim putevima ordiniranja, uključujući oralni i parenteralni (npr., intravenozni, subkutani ili intramedulami). Dalje, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati intranazalno, zatim kao supozitorija, ili korišćenjem "fleš" formulacije, tj., omogućavanjem medikamentu da se rastvori u ustima, bez potrebe za upotrebu vode.
EKSPERIMENTALNA PROCEDURA
Ukoliko se drugačije ne naglasi, svi reaktanti su dobijeni iz komercijalnih izvora.
Fleš hromatografija je obavljana u skladu sa postupkom koji su opisali W.C. Still et al. uJ. Org. Chem.,43,2923 (1978).
PREPARATI
Jedinjenja i intermedijari iz ovog pronalaska su obično imenovani u skladu sa preporukama IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistrv) za nomenklaturu u Organskoj herniji, i sa pravilima za CAS lndex.
Preparat 1
terc- butil-( 2SV2- r( 3. 3- difluoropirolidin- 1- i0karbonil1- 4- oksopirolidin- 1- karbok^
Korak 1: terc- butil-( 2S, 4R)- 2-[( 3, 3<Iifluompimlidin- 1- il) katrx) nil]- 4- hidmte^
karboksilat
Doda se TEA (0.77 mL, 5.5 mmol) u suspenziju 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (0.79 g, 5.5 mmol;Synlett,55 (1995)), u 10 mL dihlorometana. Posle 5 min dodaju se, (4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-L-prolin (1.16 g, 5 mmol), HOBt (0.74 g, 5.5 mmol) i EDC (1.05 g, 5.5 mmol). Posle mešanja ove reakcije preko noći, smeša se redom opere sa zasićenim natrijum-bikarbonatom i rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom (Biotage® Flash 40S (A Dynax Corp.; Charlottesville, VA), 9:1 dihlorometan:metanol), dajući 1.07 g svetloružičaste pene. Dodatna masa proizvoda (0.26 g) se dobije ponavljanjem ekstrakcija vodenog sloja sa dihlorometanom, dajući tako ukupni prinos od 1.33 g (83%). MS m/z 321
(MH+).
Korak 2:
Dodaje se u kapima DMSO (0.57 mL, 8 mmol) u 3 mL dihlorometana u rastvor oksalil hlorida (0.38 mL, 4.4 mmol) u 10 mL dihlorometana, na - 65°C. Posle 5 min, doda se rastvor proizvoda iz Koraka 1 (1.28 g, 4 mmol) u 20 mL dihlorometana. Posle 15 min doda se TEA (2.79 mL, 20 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na ST. Posle 2 h, ova smeša se prespe na led. Odvoji se organski sloj, pa redom opere sa 10% rastvorom NaHC03i rastvorom soli, osuši (MgS04), i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom (Biotage® Flash 40S, 95:5 dihlorometan:MeOH), dajući 765 mg (60%) naslovljenog jedinjenja. MS m/z 319 (MH+).
Alternativno, terc-butil-{2 S)-2-{(3,3-d ifluoropi rolid in-1 -il)karbonil]-4-oksopirolidin-1 - karboksiiat se može dobiti u skladu sa sledećom procedurom.
Rastvore se 1-(terc-butoksikarbonil)-4-okso-L-prolin (6.88 g, 30 mmol), HOBt (4.46 g, 33 mmol), EDC (6.326 g, 33 mmol), i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (4,52 g, 31.5 mmol) u 100 mL dihlorometana, pa se reakciona smeša ohladi na 0° C u rashladnom kupatilu sa ledom, pre nego što se doda TEA (8.4 mL, 60 mmol). Reakciona smeša se zatim ostavi da se zagreje na ST. Posle mešanja preko noći, doda se zasićeni natrijum-bikarbonat (100 mL), a vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-surfata, filtriraju i koncentrišu. Ostatak se prečisti homatografijom (Biotage® Flash 40M, eluiranje sa 1:10 dihlorometan:heksani), dajući naslovljeno jedinjenje 7.85 g (prinos 82%). MS (El) m/z 319.3 (MH+).
Preparat 2
terc- butil ( 2S)- 2- ff ( 3R*. 4S*)- 3. 4- dif luoropirolidin- 1 - illkarbonilM- oksopirolidin- 1 -
karboksiiat
Korak 1: terc- butil ( 2SAR)- 2-{[( 3R\ 4S*)- 3J- dilfuoropimlidin- 1- il] karbon^
hidroksipirolidin- 1- karboksiiat
Kupluje se (4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-L-prolin (2.31 g, 10 mmol) sa (3R,4S)-rel-3,4-difluoropirolidin hidrohloridom (1.44 g, 10 mmol, Preparat 4), analognim načinom onome koji je opisan u Koraku 1, Preparata 1, dajući 2.15 g (67%) naslovljenog proizvoda kao beličastu penu. MS m/z 321 (MH+).
Korak 2:
Proizvod iz Koraka 1 (1.97 g, 6.15 mmol) se oksidiše na način analogan onom koji je već opisan u Koraku 2 Preparata 1, dajući 0.74 g (38%) naslovljenog jedinjenja, kao svetložutu čvrstu supstancu. MS m/z 319 (MH+).
Preparat 3
( 4SV1-( terc- butoksikarbonin- 4-( 4- pirimidin- 2- ilpiperazin- 1- ilVL- prolin
Rastvore se 1-(terc-butoksikarbonil)-4-okso-L-prolin (1.0 g, 4.4 mmol), 2-piperazin-1-ilpirimidin (0.73 g, 4.4 mmol) i sirćetna kiselina (275 PL, 4.6 mmol) u 20 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana, pa se doda natrijum-triacetoksiborhidrid (1.85 g, 8.7 mmol). Posle 24 h mešanja na ST, reakciona smeša se tretira sa zasićenim NaHC03. Podesi se pH na 7 dodavanjem čvrstog NaHCOai koncentrovane HCI, pa se smeša ekstrahuje dihlorometanom, osuši iznad MgSCu, filtrira i koncentriše, dajući 1.0 (61 %) sirovog materijala, koji je bio dovoljno čist za narednu upotrebu. MS m/z 378 (MH+).
Preparat 4
( 3R. 4S)- rel- 3. 4- difluoro- pirolidin hidrohlorid
Korak 1: 2, 5- dihidro- pirol- l- karboksilna kiselina benzil estar
Doda se 3-pirolin (10 g, 0.145 mol) u gustu suspenziju natrijum-bikarbonata (14 g, 0.17 mol) u toluenu (100 mL). Ova smeša se ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje benzil hloroformijat (23 mL, 0.16 mol). Posle mešanja preko noći, ovaj rastvor se razblaži dihlorometanom, opere hladnom vodom i rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše do svetložutog ulja, koje se destiliše pod vakuumom. Temp. ključanja 119-126°C (4,2 mbar).
Korak 2: 6- oksa- 3- aza- biciklo[ 3, 1, 0] heksan- 3- karboksilna kiselina benzil estar
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (3.0 g, 15 mmol) se rastvori u smeši acetonitrila (100 mL) i vode (70 mL), koja sadrži etilendiamin tetraacetat, dinatrijumovu so dihidrat (11 mg, 0.03 mmol). Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se tokom 10 min dodaje 1,1,1-trifluoroaceton (14.5 mL, 160 mmol). Tokom 40 min, u porcijama se dodaje kalijum-peroksimonosulfat (45 g, 74 mmol), uz održavanje pH na 7, dodavanjem natrijum-bikarbonata. Ova smeša se 1,5 h meša na 0°C, zatim prespe u vodu, pa ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu do bezbojnog ulja (3.45 g; 100%).
Korak 3: ( 3RSARS)- 3- fluoro- 4- hidmksi- pirolidin- 1- karboksilna kiselina benzil estar
Smeša TEA trihidrofluorida (1.95 mL, 12 mmol) i naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (2.62 g, 12 mmol) zagreva se 3 h na 155 °C, ohladi i raspodeli između vode i dihlorometana. Vodena faza se ponovo ekstrahuje dihlorometanom, a kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu. Ostatak se prečisti fleš homatografijom (1% metanol u dihlorometanu) dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio ulje (1.14 g, 40%).
Korak 4: ( 3RAS)- ml- 3, 4^ difluoro- pirolidin- 1- karboksilna kiselina benzil estar
Rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 3 u dihlorometanu (15 mL) se ohladi na -50°C pa se doda [bis(2-metoksietil)amino]sumpor-trifluorid (1.3 mL, 6.9 mmol). Ovaj rastvor se tokom 18 h zagreva na sobnoj temperaturi, a zatim raspodeli između vode i EtOAc. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (dihlorometan), dajući proizvod kao mrko ulje (1.14 g, 40%).
Korak 5:
Rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 4 (675 mg, 2.8 mmol) u EtOH (10 mL), koji sadrži 10% Pd/C (200 mg), hidrogenuje se 18 h na 2,8 bar u Par-ovom reaktoru. Ovaj rastvor se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat koncentriše do suva, dajući kao ostatak žutu čvrstu supstancu (400 mg, 1009'°).
Preparat 5
( S)- 2-( 3- fluoro- azetidin- 1- karbonil)- 4- okso- pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butil estar
Korak 1: benzhidril- 3- fiuoro- azetidin hidrohlorid
Rastvori se 1-benzhidril-azetidin-3-ol (5.0 g, 20.9 mmol) u 50 mL benzena, ovaj rastvor se ohladi na 15°C, pa se u kapima dodaje (dietilamino)sumpor-trifluorid (10.1 g, 62.7 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, doda se zasićeni natrijum-bikarbonat. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti homatografijom (Biotage® 40S. 10% EtOAc/heksani). Ovaj proizvod se rastvori u EtOAc, tretira sa HCI (15 mL, 2M u etru), kratko zagreva i koncentriše. Talog se triturira sa etrom, filtrira i osuši, dajući 2.58 g naslovljenog jedinjenja. MS m/z 242.3 (MH+).
Korak 2: 3- fluoro- azetidin hidrohlorid
Rastvor proizvoda iz Koraka 1 (2.58 g, 9.3 mmol) u 30 mL metanola, koji sadrži 10% Pd/C (0.38 g) se hidrogenuje 60 h na 2,1-3,4 bar, u Parr-ovom reaktoru. Ovaj rastvor se filtrira kro dijatomejsku zemlju, a firtrat koncentriše do suva. Ovaj talog se rekristališe iz MeOH/EtOAc, dajući 0.62 g (60%) naslovljenog jedinjenja.
Korak 3:
Pomešaju se pod azotom /v-terc-Boc-4-okso-L-prolin (917 mg, 4 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Koraka 2 (446 mg, 4 mmol) i HATU (1.673 g, 4.4 mmol) u anhidrovanom metilenhloridu. Ovaj rastvor se ohladi u rashladnom kupatilu sa ledom, pre nego što se doda DIEA (1.4 mL, 8 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se preko noći zagreje na ST. Doda se zasićeni natrijum-bikarbonat, razdvoje faze, pa vodena faza ekstrahuje metilenhloridom. Kombinovani organski rastvori se operu rastvorom soli, pa se osuše iznad magnezijum-sulfata. Sirovi proizvod (2.11 g) se prečisti homatografijom (Biotage® Flash 40S, 95:5 EtOAc.MeOH) dajući naslovljeno jedinjenje, kao svetloružičastu penu (1.06 g, 92%). MS m/z 287.3 (MH+).
Preparat 6
fS)- 2-(( S)- 3- fluoro- pirolidin- 1 - karponilM- okso- pirolidin- l - karboksilna kiselina terc- butil
estar
Pomešaju se A/-fe/r-Boc-4-okso-L-prolin (2.29 g, 10 mmol), (S)-3-fluoropirolidin hidrohlorid (1.38 g, 11 mmol) i TEA (2.09 mL, 15 mmol) u anhidrovanom metilenhloridu (30 mL), pod azotom. Doda se HOBT (2.03 g, 15 mmol), pa se smeša ohladi na 0°C u rashladnom kupatilu sa ledom, pre nego što se doda EDC (2.10, 11 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na ST, pa se meša preko noći. Ova smeša se opere zasićenim natrijum-bikarbonatom i rastvorom soli, pa osuši iznad magnezijum-sulfata. Ovaj sirovi materijal (3.15 g) se rekristališe iz smeše heksan:EtOAc (2:1), dajući naslovljeno jedinjenje, kao svetložute iglice (2.18 g, 73%). MS m/z 301.3 (MH+).
Preparat 7
( 2S. 4SV2-( 3. 3- difluoro- pirolidin- 1 - karboni0- 4- piperazin- 1 - il- pirolidin- 1 - karboksilna
kiselina te/ r- butil estar
Step) 1: 4J( 3S, 5S)- 1- terc- butoksikarbonil- 5-( 3, 3<iiflu
piperazin- 1- karboksilna kiselina benzil estar
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Preparata 1 (1.59 g, 5 mmol) i 1-(benziloksikarbonil)piperazina (1.21 g, 5.5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) doda se AcOH (0.3 mL, 1.05 ekviv.), a zatim natrijum-triacetoksiborhidrid (2.119 g, 10 mmol). Reakciona smeša se 4 h meša na ST. Doda se zasićeni natrijum-bikarbonat, a proizvod se ekstrahuje metilenhloridom. Organska faza se opere rastvorom soli i osuši iznad magnezijum-sulfata. Posle isparavanja, sirovi proizvod (2.28 g žuta pena) se prečisti fleš homatografijom, uz eluiranje sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu (1.28 g, 49%). MS m/z 523.3 (MH+).
Korak 2:
Proizvod iz Koraka 1 (1g, 1.91 mmol) se rastvori u EtOH (50 mL), pa se pažljivo dodaje 10% Pd/C (1g, 1 ekviv.m/ m),a zatim 1,4-cikloheksadien (1.81 mL, 10 ekviv.). Smeša se preko noći blago meša u hermetizovanom balonu, na ST. Reakciona smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i koncentriše, dajući proizvod kao žutu polučvrstu supstancu (758 mg, 100%). MS m/z 389.4 (MH+).
Preparat 8
( SY- 2-( 3. 3- difluoor- azetidin- 1 - karbonil)- 4- okso- pirolidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butil
estar
Pomešaju se A/-terc-BOC-4-okso-L-prolin (458 mg, 2 mmol), 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (258 mg, 2 mmol) (dobijen kao što je opisano u WO 2000/47582) i DIPEA (0.35 mL, 2 mmol) u anhidrovanom metilenhloridu (10 mL), pa se ohlade na 0<8>C. Zatim se u jednoj porciji doda HOBT (405 mg, 3 mmol), pa EDC hidrohlorid (422 mg, 2.2 mmol). Dobijena smeša se ostavi da se zagreje na ST, pa se meša preko noći. Doda se zasićeni natrijum-bikarbonat, odvoji se organski sloj, a vodena faza ekstrahuje sa metilenhloridom. Kombinovani organski ekstrakti se dva puta operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod (570 mg) se triturira sa smešom heksani:metilenhlorid (10:1), filtrira i osuši u vakuum sušnici, dajući 510 mg (prinos 84%) naslovljenog proizvoda kao svetlooranž prah. MS (m/z): 305.1
(MH+).
Preparat 9
( 2S. 4SM- fluoro- pirolidin- 2- karbonitril hidrohlorid
Korak 1: ( 2S, 4S)- 4- fluoro- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- terc- butil estar 1-( 2, 5-
diokso- pirolidin- 1- il) estar
U rastvor /V-terc-BOC-cis-4-fluoro-L-prolina (700 mg, 3 mmol) u anhidrovanom DMF (8 mL) doda se na 0°C, u jednoj porciji /V-hidroksisukcinimid (380 mg, 3.3 mmol), a zatim u malim porcijama 1,3-diizopropilkarbodiimid (391 mg, 3.1 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na ST, pa se meša preko noći. Ova smeša se razblaži sa 100 mL vode, sakupi talog, opere hladnom vodom i suši preko noći u vakuum sušnici. Ovaj proizvod (1.093 g) se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 331.3 (MH+).
Korak 2: ( 2SAS)- 2- kamamoil- 4- fluom- pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butil estar
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (1.03 g, 3.12 mmol) se rastvori u dioksanu (12 mL), na ST, pa se ovaj rastvor tretira ukapavanjem koncentrovanog amonijum-hidroksida u vodi (10 mmol). Dobijeni gust rastvor se meša 3 h na ST, zatim zakiseli sa 6M HCI do pH 4-5, pa ekstrahuje metilenhloridom (2x). Kombinovani ekstrakti se operu zasićenim natrijum-bikarbonatom i rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući 562 mg (prinos 78%) bistrog ulja. MS m/z 233.3 (MH+).
Korak 3: ( 2S, 4S)- 2- cijano- 4- fluoro- pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butil estar
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (550 mg, 2.37 mmol) i suvog piridina (0.4 mL, 2 ekviv.) u anhidrovanom metilenhloridu (15 mL), na 0°C, doda se rastvor TFAA u 2 mL metilenhlorida, pod azotom. Ovaj rastvor se 2 h meša na 0°C, a zatim 1 h na ST. Reakciona smeša se opere zasićenim natrijum-bikarbonatom u vodi i rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti fleš homatografijom na silikagelu, dajući 458 mg (prinos 90%) ulja koje očvrsne pri stajanju. MS m/z 215.3 (MH+).
Korak 4:
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 3 (400 mg) se rastvoriu suvom acetonitrilu (8 mL), pa se pod azotom doda 0.5 mL 4M HCI u dioksanu. Dobijeni rastvor se preko noći meša na ST, a pri tome formirani beli talog se osuši u vakuum sušnici, dajući 128 mg (prinos 46%) naslovljenog jedinjenja. MS m/z 115.1 (MH+). Iz filtrata se može dobiti još proizvoda.
Preparat 10
( 2SM. 4- difluoro- pirolidin- 2- karbonrtril hidrohlorid
Korak 1; N- terc- BOC- 4, 4- difluoropirolidin- 2- karbonitril
U rastvor A/-/e/r-BOC^,4-difluoropirolidin-L-prolin amida (250 mg, 1 mmol) i suvog piridina (97 PL, 1.2 ekviv.) u anhidrovanom metilenhloridu, na 0°C, doda se rastvor TFAA (252 mg, 1.2 ekviv.) u 1 mL anhidrovanog metilenhlorida. Ovaj rastvor se ostavi da se zagreje na ST, pa se meša 36 h. Reakcija se tretira zasićenim amonijum-hloridom, organska faza opere redom, sa 1M HCI, zasićenim natrijum-bikarbonatom i rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući 252 mg bele polučvrste supstance. MS m/z 233.1 (MH+).
Korak 2:
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (245 mg) se rastvori u suvom acetonitrilu (10 mL), pa se doda 0.5 mL 4M HCI. Dobijeni rastvor se 5 h meša na ST, pa se uklone rastvarači. Ostatak se triturira sa EtOAc, talog filtrira i zatim osuši pod visokim vakuumom, dajući 105 (prinos 59%) naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS m/z 133.2
(MH+).
Jedinjenja formule (I), njegovi stereoizomeri, i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja i stereoizomera, mogu se dobiti kao što je opisano u Primerima koji slede. Slobodne baze jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti iz oblika njihovih soli na konvenciionalne načine, kao što su opisani u Primeru 113, niže.
Primer 1 ( niie deo ovog pronalaska)
(( 2S. 4SM-( 4-( 3-( trilfuorometilfteninpfo^
metanon dihidrohlorid
Korak 1: terc- butil ( 2SJS)- 2-[( 3, 3- difluoropirolidin- 1- il) kantonil]- 4^
fenil] piperazin- 1- il} pirolidin- 1- karboksiiat
Naslovljeno jedinjenje iz Preparata 1 (96 mg, 0.3 mmol), 1-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin (70 mg, 0.3 mmol) i AcOH (18 uL, 0.3 mmol) se rastvore u 8 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana. Doda se natrijum-triacetoksiborhidrid (127 mg, 0.6 mmol). Posle 3 h mešanja ove reakcije na ST, reakcija se tretira zasićenim natrijum-bikarbonatom, ekstrahuje sa EtOAc, opere rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ovaj sirovi materijal se prečisti homatografijom (Biotage® Flash 40S, 95:5 dihlorometan:MeOH), dajući 126 mg (79%) naslovljenog jedinjenja kao belu penu. MS m/z 533 (MH+).
Korak 2:
Proizvod iz Koraka 1 (120 mg, 0.225 mmol) se tretira sa 4M HCI u dioksanu (5 mL). Posle 2 h na ST, smeša se koncentriše do suva, triturira etrom, filtrira i osuši pod vakuumom, dajući 92 mg naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS m/z 433 (MH+).
Primer 113
( 3. 3<iifluoropirolidin- 1- ilVff2S. 4SM-( 4-( pirimidin- 2- inpiperazin- 1- inDirolidin- 2- in-
metanon
Kora/f 1: ( S)- 2-( 3, 3- difluom- pirolidin- 1- karbonil)- 4- oks^ kiselina
terc- butil estar
U reaktor se stavi (S)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar (6.6 kg, 1.0 ekviv.), a zatim se doda dihlorometan (15 zapremina). Reakciona smeša se ohladi na 0°C. Tokom 30 min dodaje se trietilamin (4.82 L, 1.2 ekviv.). Na kraju dodavanja trietilamina ova smeša pređe iz suspenzijeu bistar rastvor. Smeša se 10 min drži na 0°C do 5°C. Polako se dodaje pivaloil hlorid (3.65 kg, 1.05 ekviv.), uz održavanje temperature reakcije na 0°C do 5°C. Reakciona smeša postane crna i gusta suspenzija. Uzimaju se uzorci reakcione smeše da se pomoću HPLC (koristeći dietilamin za derivatizaciju) utvrdi da li je reakcija završena posle držanja 1 h na 0°C do 5°C. U gornju smešu se tokom 10 min šaržira 3,3-difluoro-pirolidin hidrohlorid (4.13 kg, 1.0 ekviv.) na temperaturi -10<*>C do 0°C. Tokom 70 min, polako se uvodi trietilamin (4.0 L, 1.0 ekviv.) na -10°C do 0°C. Po završetku dodavanja trietilamina, smeša se 1 h meša na 0 do 5°C. Test HPLC pokazuje da je reakcija završena (-1% polaznog materijala). Reakcija se tretira vodom (10 zapremina), na 0°C do 5 °C. Smeša se zagreje na 20°C do 25°C. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere sa 0.5 M HCI (5 zapremina). Organski sloj se ponovo opere sa kombinovanim 5% NaHC03(2 zapremine) i na pola zasićenim rastvorom soli (1.64 M, 3 zapremine). Ovaj organski rastvor se koncentriše pod atmosferskim pritiskom na malu zapreminu, koja može da se meša (približno 20 L). Doda se etilacetat (12.6 zapremina, 82.8 L), a rastvor koncentriše od atmosferskim pritiskom na -6 zapremina. Ova smeša se 2 h drži na 60°C do 65°C, pa tokom 3 h hladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se 8 h drži na 20°C do 25 °C. Doda se heptan (8 zapremina), a smeša najmanje 2 h granulira. Talog se filtrira, opere sa 2:1 smešom heptan/etilacetat (1 zapremina), pa suši u sušnici na 25°C do 35°C, najmanje 12 h. Prinos: 7.26 kg, 79%. HPLC čistoća: 99.7%. Matični lug (86 L) se koncentriše na 12 L delimično pod vakuumom, na 65°C do 70°C. Ova smeša se ohladi na 60°C to 65°C. Tokom 15 min, polako se dodaje etilacetat (4.0 L). Ova smeša se tokom 2 h ohladi na 20°C do 25 °C, pa se na toj temperaturi drži još najmanje 2 h. Talog se filtrira i opere sa smešom heptan/etilacetat (3:1 v/v, 1.7 L). Sušenje u stelažnoj sušnici tokom 12 h, na 35°C do 45°C, daje 435 g proizvoda. HPLC čistoća: 96.4%.
Korak 2: ( 2SAS)- 2-( 3, 3- difluom- pimlidin- 1- karbonil)- 4-( 4- pirimffl^
pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butil estar
Reaktor se šaržira sa THF (20 zapremina), 2-piperazin-1-il-pirimidinom (2.17 kg, 1.05 ekviv.) i sa proizvodom iz Koraka 1 (4.00 kg, 1.0 ekviv.). Ova smeša se preko 30 min drži na 20°C do 25°C sve dok se sav materijal ne rastvori. Doda se sirćetna kiselina (0.792 kg, 1.05 ekviv.). Ova smeša se 1 h meša, a za to vreme reakciona smeša postane zamućena. Reakciona smeša se refluksuje 30 min, a zatim koncentriše na 60°C do 70°C, dok se na poklopcu ne primeti stacionarna temperatura od 66.9°C, što je indikacija da je potpuno uklonjena voda iz sistema. Doda se još THF, prema potrebi. Na kraju, dodaje se THF da se ukupna zapremina u reaktoru svede na 5 zapremina ograničavajućeg reagensa. Reakciona smeša se ohladi na -3°C do 7°C, a uzorci uzimaju da se pomoću HPLC (koristeći natrijum-triacetoksiborhidrid za redukciju imina) utvrdi da li je završeno stvaranje imina. U porcijama se dodaje natrijum-triacetoksiborhidrid (5.33 kg, 2.0 ekviv.) u ovu suspenziju, na -5°C do 15°C. Reakciona smeša se zagreje na 20°C do 25°C i tu drži 12 h. Rezultai HPLC potvrđuju da je reakcija završena sa 99.8%. Doda se rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (10 mas%, 10 zapremina). Ova gusta suispenzija se koncentriše da se uklloni 10 zapremina THF, delimično pod vakuumom, na 30°C do 60°C. Doda se etilacetat (10 zapremina) u ovu suspenziju, nakon što se ohladi na 20°C do 25°C. Odvoji se organska faza, a vodena faza se proveri sa HPLC. Ona je sadržala manje od 2% proizvoda. Organska faza se opere vodom (5 zapremina), zasićenim rastvorom soli (5 zapremina) i koncentriše na malu zapreminu (2 zapremine), dlimično pod vakuumom, na 45°C do 50°C. Ovoj gustoj suspenziji se tokom 30 min dodaje heptan (10 zapremina), na 45°C do 50°C. Ova smeša se ohladi na 20°C do 25°C, pa 2 h granulira. Talog se sakupi filtriranjem i opere heptanom (2 zapremine). Sušenje u stelažnoj sušnici, tokom 12 h na 35°C do 45°C, daje 5.35 kg (91.3%) proizvoda.
Korak 3: ( 3, 3- difluoro- pirolidin- 1- il)-[( 2S, 4S)- 4-( 4- pirimidin- 2- il- piperazin- 1- il)- pimlidin- 2^
il]- metanon
Reaktor se šaržira vodom (19 L, 2 zapremine), a zatim sa proizvodom iz Koraka 2 (9.57 kg, 1.0 ekviv.). Ovoj gustoj suspenziji se polako dodaje, tokom 4 h, koncentrovana HCI (37 mas% u vodi, 19.1 L, 2 zapremine), na 20°C do 30°C. Ova gusta suspenzija peđe u rastvor kda se doda 12 L HCI. Po završetku dodavanja, test HPLC pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša se ohladi na 5°C do 15°C. Ovoj smeši se polako, uz mešanje, dodaje 50% rastvor NaOH u vodi sve do pH 10 do pH 11. Za vreme ove neutralizacije, vrednost pH se pažljivo prati pomoću pH-metra. Ukupna zapremina dodatog 50% NaOH je 12.45 L. Ova smeša se zagreje na 20°C do 25°C, pa dva puta ekstrahuje etilacetatom (115 L, 12 zapremina i 57 L, 6 zapremina, respektivno). Posle druge ekstrakcije uzorak vodenog sloja se analizira pomoću HPLC, što je pokazalo da je samo 1 % proizvoda prisutan u vodenom rastvoru. Kombinuju se organski rastvori, pa se 1 h tretiraju sa magnezijum-surfatom (5 kg). Smeša se filtrira. Filter-kolač se opere etilacetatom (10 L). Filtrat se šaržira nazad u reaktor, kroz in-lajn filter od 0.2 pm, da bi operacija prošla bez mrlja. (Operacije koje slede su obavljene pod uslovima bez mrlja) Ovaj rastvor se koncentriše na 20 L (2 zapremine) delimično pod vakuumom, na 50°C do 60°C. Smeša se ohladi na 20°C do 25°C tokom 30 min. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dođe do kristalizacije. Ova smeša se drži 30 min.Polako, tokom 1 h, dodaju se heksani (20 L, 2 zapremine). Ova smeša se granulira 2 h. Čvrst proizvod se sakupi filtriranjem, pa opere smešom heksani/etilacetat (10 L, 1:1VA/).Filter se najmanje 2 h suši produvavanjem azota. Proizvod se 12 h suši u stelažnoj sušnici, na 44°C. Prinos: 5.7 kg, 75.9%. Temp.toplj. 156°C. MS m/z 367 (MH+).<1>H NMR (400 MHz, D20): 8 8.15 (d, 2H,J =5.0 Hz, CH pirimidina), 6.55 (t,1H,J =4.8 Hz, CH pirimidina), 3.87-3.81 (dd, 1H, H2bprolina, rotomerni), 3.78-3.50 (m, 4H, N-CH2pirolidina), 3.55-3.40 (m, 4H, N-CH2piperazina), 2.97 (dd, 1H,J= 10.2, 6.6 Hz, Hsaprolina), 2.85-2.75 (m, 1H, H4bprolina), 2.69 (dd, 1H,J= 10.0, 9.1Hz, H* prolina), 2.55-2.20 (m, 7H, preklapanje N-CH2piperazina, CH2pirolidida i H3bprolina), 1.47-1.38 (m, 1H, Hsa prolina).
Alternativno, dihidrohloridna so naslovljenog jedinjenja se dobija u skladu sa postupkom iz Primera 1.
BIOLOŠKE METODOLOGIJE
Upotrebljivost jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovih prolekova i stereoizomera i farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja, prolekova i stereoizomera, u tretmanu ili prevenciji stanja kod sisara nabrojanih gore, može se pokazati konvencionalnim testovima, koji su poznati onome ko je uobičajeno verziran u relevantnom stanju tehnike, uključujućiin vivoiin vitrotestove opisane niže. Ti testovi takođe predstavljaju način na koji se mogu porediti aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovih prolekova i stereoizomera, i farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja, prolekova i stereoizomera, prema aktivnostima drugih jedinjenja.
Test inhibiciie DPP- IVin vitro
Inhibicija DPP-IV se može demonstriratiin vitropomoću sldećeg testa, koji je prilagođen iz postupaka Scharpe, et al.,A. Clin. Chem.,2299 (1988) i Lodja, Z.Czechoslovak Medicine,181 (1988). Pipetira se 150 uL rastvora enzim-substrat u mikrotitarske bazenčiće polistirenske ploče sa 96-bazenčića, i drži na 4°C. Rastvor enzim-substrat sadrži 50 uM Gly-Pro-4-metoksi-p-naftilamid hidrohlorid u 50mM Tris test-puferu pH 7.3, koji se sastoji od 0.1M natrijum-hlorida, 0.1% (v/v) Tritona i 50 uU/mL DPP-IV (MP Biomedicals, Livermore, CA; DPP-IV 5 mU/mL matični rastvor). Doda se 5 uL po baznečiću jedinjenja formule (I), tako da je konačna koncentracija jedinjenja formule (I) između 3 pM i 10 nM po bazenčiću. Kontrole: Enzim je izostavljen iz četiri (4) bazenčića, kao šlepa proba reagensa. Doda se 5 pL 3 mM Diprotin-a A (Bachem Bioscience, Inc.; King of Prussia, PA) u četiri bazenčića kao pozitivna kontrola kvaliteta, dajući konačnu koncentraciju Diprotin-a A od 100 pM. Da bi se izmerila ukupna aktivnost enzima (tj., negativna kontrola), bez uticaja bilo kog jedinjenja formule (I), 5 pL destilovane vode se dodaje u četiri bazenčića.
Ceo test se inkubira preko noći (između 14 i 18 h) na 37 °C. Reakcija se prekida dodavanjem 10 pL rastvora Fast Blue B (0.5 mg/mL Fast Blue B u puferu koji se sastoji od 0.1 M natrijum-acetata pH 4.2 i 10%( VA/)Triton X-100, u svaki bazenčić, a zatim se približno 5 min mućka, na sobnoj temperaturi. Ove se mogu analizirati na instrumentu Spectramax spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnvvale, CA), ili u ekvivalentnoj opremi, (maksimum absorpcije je na 525 nm). Podaci za IC50za ova jedinjenja se mogu dobiti merenjem aktivnosti DPP-IV unutar opsega koncentracija ovih jedinjenja, od 10 nM do 3pM.
Test za snižavanje<g>lukozein vivo
Efekti snižavanja glukoze sa inhibitorima DPP-IV, uključujući jedinjenja formule (I), mogu se egzemplarno proveriti na miševima KK/H1J starim 4 nedelje (Jackson Labs; Bar Harbor, ME) u kontekstu oralnog testa tolerancije glukoze.
Oralni testovi tolerancije glukoze(OGTT) su u upotrebi na humanim bićima najmanje od 1930-ih godina, kao što opisuju Pincus, et al., uAm. J. Med. Sci.,782 (1934), i rutinski se koriste u dijagnozi humang dijabetesa, mada ne i za vrednovanje efikasnosti terapeutskih agenasa kod pacijenata.
Miševi KK su upotrebljeni za vrednovanje (i) glitazona (Fujita et al.Dijabetes,804
(1983); Fujiwara, et al.,Dijabetes,1549 (1988); and Izumi, et al.,Biopharm Drug. Dispos.,247 (1997)); (ii) metformin-a (Reddi, et al.,Diabet. Metabol.,44 (1993)); (iii) inhibitora glukozidaze (Hamada, et al.,Jap. Phaimacol. Ther,17 (1988) and Matsuo, et al.,Am. J. Clin. Nutr,314S (1992)), i (iv) efekata sulfonilurea izvan pankreasa (Kameda, et al.,Arzneim. Forsch. lDrug Res.,39044 (1982) i Muller et al.,Horm. Meta bi. Res.,469 (1990)).
Miševi KK su izvedeni iz urođenog soja, prvi put stvorenog i opisanog u Kondo, et al.,Buli. Exp. Anim.,107 (1957). Ovi miševi spontano razvijaju nasleđeni oblik poligenog dijabetesa, koji napreduje izazivajući bubrežne, retinalne u neurološke komplikacije analogne onima koje se vide kod humanih dijabetičara, međutim, oni ne zahtevaju insulin ili neko drugo lečenje radi preživljavanja.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je usmeren na upotrebu miševa KK za vrednovanje efekata agenasa sekretagoga insulina, u kontekstu testa oralne tolerancije glukoze. Miševi se izgladne preko noći (oko 14 do oko 18 h), ali im se ostavi slobodan pristup vodi. Posle gladovanja, (vreme "t" = 0), uzme se 25 pL krvi iz retro-orbitalnog sinusa i doda u 0.025% heparinizovani slani rastvor (100 pL), na ledu. Miševima (10 u grupi) se zatim oralno dozira rastvor jedinjenja formule (I) u 0.5% metilcelulozi (0.2 mL/miš). Dve kontrolne grupe prime samo 0.5% metilcelulozu. U vremenu t =15 min, miševima se uzme krv, kao što je opisano gore, pa se zatim doziraju sa 1 mg/kg glukoze u destilovanoj vodi (0.2 mL/miš). Prva kontrolna grupa se dozira sa glukozom, a druga kontrolna grupa se dozira vodom. U vremenu t = 45 min, miševima se ponovo uzme krv, kao što je opisano gore. Uzorci krvi se centrifugiraju, sakupi plazma i analizira na sadržaj glukoze pomoću instrumenta Roche-Hitachi 912 glucose analvzer (Roche Diagnostics Corp.; Indianapolis, IN). Ovi podaci se mogu iskazati kao procenat (%) inhibicije glukoze relativno prema dve kontrolne grupe (tj., sadržaj glukoze u životinjama koje su primile glukozu, ali ne i testirano jedinjenje, predstavlja 0% inhibicije, a koncentracija glukoze u životinjama koje su primile samo vodu predstavlja 100% inhibicije).
Jedinjenja formule (I) obično pokazuju inhibitorsku aktivnost, iskazanu preko vrednosti IC50, u odnosu na DPP-IV, koja je <1,000 nM. Obično, poželjna jedinjenja imaju vrednosti IC50<100 nM. Na primer, ((2S,4S)-4-(4-(3'cijanopirazin-2-il)piperazin-il1-il)pirolidin-2-il)-((3R<*>,4S<*>)-3,4-difluoropirolidin-1-il)-metanon dihidrohlorid ima IC50od 3.5 nM.
Komparativni farmakokinetički eksperimenti na pacovima
Obavljeni su farmakokinetički eksperimenti na pacovima da se demonstrira poboljšanje koncentracija u plazmi tokom vrmena, za jedinjenje iz ovog pronalaska, u poređenju sa strukturno sličnim jedinjenjem iz prethodnog stanja tehnike, koje je generički opisano u International Application WO 02/14271. Specifično, koncentracije u plazmi sa vremenom su merene kod pacova kojima je ordinirana (a) dihidrohloridna so (3,3-difluoropirolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirolidin-2-il)-metanona (u nastavku "CPD 113"), koja je dobijena kao što jeopisano u Primeru 113, i (b) komparativna dihidrohloridna so ((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirolidin-2-il)(pirolidin-1-il)metanona (u nastavku "komparator"), koja je dobijena u skladu sa postupkom iz Primera 1, ili kao što je uopšeno opisano u WO 02/14271.
U ovom eksperimentu, mužjacima pacova Sprague-Dawley (200-250 g), iz Charles River Laboratories, implantirana je kanila u jugulamu venu (JVC). Svako jedinjenje je ordinirano na dva pacova, ili oralnim kljukanjem. Oralna doza je ordinirana kao rastvor u 0.5% metilcelulozi, sa zapeminskom dozom od 10 mL/kg. Masa svakog ordiniranog jedinjenja bila je 5 mg/kg telesne mase. Uzorci krvi (0.25 mL) su sakupljani u raznim vremenima unutar 0-24 h i stavljani u epruvete koje su sadržale litijum-heparin (Becton Dickinson, Microtainer<®>). Uzorci krvi su zatim 10 min centrifugirani sa 12000 o/min. Uzimani su alikvoti plazme za određivanje koncentracije jedinjenja u plazmi (farmakokinetička analiza). Uzorci plazme su smrznuti na -70°C do analize.
Uzorci plazme pacova su analizirani na koncentracije jedinjenja pomoću LC/MS/MS (Applied Biosvstems API 4000 mass spectrometer). Ukratko, standardne krive za jedinjenje su dobijene iz plazme kontrolnih pacova sa dinamičkim opsegom 1.0 - 2000 ng/mL. Alikvoti (0.02 mL) i standarda i uzoraka su stavljani u epruvete Marsh™ bloka sa 96-bazenčića. Proteini se talože dodavanjem 0.1 mL acetonitrila, koji je sadržao 0.1 pg/mL internog standarda. Blokovi sa 96-bazenčića su rotirani, a zatim centrifugirani 5 min sa 3000 o/min. Dobijeni supematant je uklanjan i stavljan u novi blok sa 96 bazenčića i osušen u struji azota na 50°C. Ostaci su ponovo konstituisani u mobilnoj fazi (60% 5mM amonijum-acetat i 40% acetonitril). Alikvoti (0.01 mL) su zatim injektirani u LC/MS/MS za analizu.
Izmerene prosečne koncentracije u plazmi su date u tabeli koja sledi.
Kao što pokazuju respektivne koncentracije u plazmi, sa CPD 113 se postižu i održavaju značajno više koncentracije u plazmi, nego sa jedinjenjem komparatora.
REFERENCE CITIRANE U OVOM OPISU
Ova lista referenci, koje je podnosilac prijave citirao, služi samo kao pogodnost čitaocu. Ona ne
predstavlja deo dokumenta Evropskog patenta, lako je velika patnja bila posvećena u sakupljanju ovih
referenci, greške i omaške se ne mogu isključiti, a u tom pogledu EPO se odriče svake odgovornosti.
Patentni dokumenti citirani u ovom opisu
• WO 0214271 A [0016] [0017] [0017] [0134] [0134] •WO 0300250 A [0019] • WO 2005019168 A [0019] • WO 2003101958 A [0065] •US 6710040 B [0065] •WO 200047582 A [0109]

Claims (7)

1. Jedinjenje koje predstavlja (3,3-difluoropirolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirolidin-2-il)metanon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži: (a) jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač, tečni nosač, razblaživač ili ekscipijent.
3. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u tretiranju nekog stanja kod sisara koje je posredovano dipeptidil peptidazom-IV.
4. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretiranje nekog stanja kod sisara koje je posredovano dipeptidil peptidazom-IV.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 3, ili upotreba prema Zahtevu 4, naznačeni time, što pomenuto stanje predstavlja Tip 2 dijabetesa, Tip 1 dijabetesa, poremećena tolerancija glukoze, hiperglikemija, metabolički sindrom (sindrom X i/ili sindrom rezistentnosti prema insulinu), glukozurija, metabolička acidoza, artritis, katarakta, dijabetska neuropatija, dijabetska nefropatija, dijabetska retinopatija, dijabetska kardiomiopatija, gojaznost, stanja koja se pogoršavaju sa gojaznošću, hipertenzija, hiperlipidemija, ateroskleroza, osteoporoza, osteopenija, slabost, gubitak kosti, fraktura kosti, akutni koronarni sindrom, nizak rast usled manjka hormona rasta, neplodnost usled sindroma policističnih jajnika, anksioznost, depresija, insomnija, hronični zamor, epilepsija, poremećaji u ishrani, hronični bol, zavisnost od alkohola, bolesti povezane sa intestinalnom pokretljivošću, čirevi, sindrom iritabilne utrobe, sindrom inflamatome utrobe; sindrom kratke utrobe; i prevencija napredovanja bolesti kod Tipa 2 dijabetesa.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 3, ili upotreba Prema Zahtevu 4, naznačeni time, što pomenuto stanje predstavlja dijabetes, poželjno Tip 2 dijabetesa.
7. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i neko drugo jedinjenje koje je antidijabetski agens, koji se bira između insulina i analoga insulina; insulinotropina; bigvanida; a2-antagonista i imidazolina; glitazona; inhibitora reduktaze aldoze; inhibitora glikogen fosforilaze; inhibitora dehidrogenaze sorbitola; inhibitora oksidacije masnih kiselina; inhibitora a-glukozidaze, p-agonista; inhibitora fosfodiesteraze; agenasa za snižavanje lipida; agenasa protiv gojaznosti; vanadata i kompleksa vanadijuma i kompleksa peroksovanadijuma; antagonista amilina; antagonista glukagona; sekretagoga hormona rasta; inhibitora glukoneogeneze; analoga somatostatina; antilipolitičkih agenasa; ili farmaceutski prihvatljiva so ovih antidijabetskih agenasa.
RSP-2009/0401A 2004-05-12 2005-04-29 Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv RS51106B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57030004P 2004-05-12 2004-05-12
US66430505P 2005-03-21 2005-03-21
PCT/IB2005/001194 WO2005116014A1 (en) 2004-05-12 2005-04-29 Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51106B true RS51106B (sr) 2010-10-31

Family

ID=34966115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0401A RS51106B (sr) 2004-05-12 2005-04-29 Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv

Country Status (36)

Country Link
US (4) US7291618B2 (sr)
EP (2) EP1753748B1 (sr)
JP (1) JP4227660B2 (sr)
KR (1) KR100869616B1 (sr)
AP (1) AP2320A (sr)
AR (1) AR049894A1 (sr)
AT (1) ATE437870T1 (sr)
AU (1) AU2005247684B2 (sr)
BR (1) BRPI0510284A (sr)
CA (1) CA2566108C (sr)
CR (1) CR8744A (sr)
CY (1) CY1109322T1 (sr)
DE (1) DE602005015699D1 (sr)
DK (1) DK1753748T3 (sr)
EA (1) EA011086B9 (sr)
EC (1) ECSP066985A (sr)
ES (1) ES2327857T3 (sr)
GE (1) GEP20084421B (sr)
HR (1) HRP20090471T1 (sr)
IL (1) IL178339A (sr)
MA (1) MA28578B1 (sr)
MX (1) MXPA06013114A (sr)
MY (1) MY139805A (sr)
NL (1) NL1029015C2 (sr)
NO (1) NO20064400L (sr)
NZ (1) NZ550229A (sr)
PA (1) PA8632701A1 (sr)
PE (1) PE20060316A1 (sr)
PL (1) PL1753748T3 (sr)
PT (1) PT1753748E (sr)
RS (1) RS51106B (sr)
SI (1) SI1753748T1 (sr)
SV (1) SV2006002110A (sr)
TW (1) TWI347322B (sr)
UY (1) UY28892A1 (sr)
WO (1) WO2005116014A1 (sr)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368349B1 (de) * 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AU2007235876A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
TW200815405A (en) * 2006-06-09 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
PE20090987A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UA108596C2 (xx) 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
NZ604091A (en) * 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010071819A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
DK2547679T3 (en) 2010-03-19 2016-01-11 Pfizer 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2546465T3 (es) 2010-10-29 2015-09-23 Pfizer Inc Inhibidores de N1/N2-lactama acetil-CoA carboxilasa
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
AU2012245996B2 (en) 2011-04-22 2016-09-01 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone derivatives for use as acetyl-CoA carboxylase inhibitors
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
JP2014520879A (ja) 2011-07-15 2014-08-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
JP6043355B2 (ja) 2011-08-31 2016-12-14 ファイザー・インク ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103917529B (zh) 2011-11-11 2016-08-17 辉瑞大药厂 2-硫代嘧啶酮类
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EA201400990A1 (ru) 2012-04-06 2015-01-30 Пфайзер Инк. Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2013164730A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Pfizer Inc. Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d] [1,3] thiazin- 2 -amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace 2.
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
US9403846B2 (en) 2012-12-19 2016-08-02 Pfizer Inc. Carbocyclic- and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2015019238A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of n-protected (5s)-5-(1,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-3-one
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
LT3119757T (lt) 2014-03-17 2018-07-10 Pfizer Inc. Diacilglicerolio aciltransferazės 2 inhibitoriai, skirti panaudoti metabolinių ir susijusių ligų gydyme
DK3126330T3 (en) 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
CN106459088A (zh) 2014-04-10 2017-02-22 辉瑞公司 2‑氨基‑6‑甲基‑4，4a，5，6‑四氢吡喃并[3，4‑d][1，3]噻嗪‑8a(8H)‑基‑1，3‑噻唑‑4‑基酰胺
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
AU2016257179A1 (en) 2015-05-05 2017-11-02 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
WO2017025849A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
HUE053705T2 (hu) 2015-08-27 2021-07-28 Pfizer Biciklusos kondenzált heteroaril- vagy aril- vegyületek IRAK4 modulátorokként
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
SI3397631T1 (sl) 2015-12-29 2022-01-31 Pfizer Inc. Substituirani 3-azabiciklo(3.1.0)heksani kot zaviralci ketoheksokinaze
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018011681A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
US11254660B2 (en) 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
WO2020261144A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
JP7288554B1 (ja) 2020-06-09 2023-06-07 ファイザー・インク メラノコルチン４受容体アンタゴニストとしてのスピロ化合物およびそれらの使用
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
CA3240990A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
JP2024544021A (ja) 2021-12-06 2024-11-26 ファイザー・インク メラノコルチン４受容体アンタゴニストおよびそれらの使用
KR20250075705A (ko) 2022-10-07 2025-05-28 화이자 인코포레이티드 Hsd17b13 억제제 및/또는 분해제
AU2023364628A1 (en) 2022-10-18 2025-04-03 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP4634169A1 (en) 2022-12-16 2025-10-22 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
EP4695226A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
TW202539633A (zh) 2024-02-01 2025-10-16 美商輝瑞股份有限公司 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途
US20250326741A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026013531A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Pfizer Inc. Spiro[2.5]octane compounds
WO2026033382A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Pfizer Inc. Heterocyclic glp-1r modulators
WO2026042018A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Pfizer Inc. 4-{4-[(1-{[4-(propan-2-yl)phenyl]carbamoyl)-d-prolyl)amino]cyclohexyl}benzoic acid derivatives as gipr antagonists for the treatment of diabetes
WO2026078617A1 (en) 2024-10-11 2026-04-16 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026078672A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026078673A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026078670A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists
WO2026078671A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists
WO2026078674A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3170059B2 (ja) 1992-08-25 2001-05-28 誠 大塚 リン酸カルシウム系薬物徐放体及びその製造方法
AU2790895A (en) 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
GB9903119D0 (en) 1999-02-11 1999-04-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7169373B2 (en) 1999-07-14 2007-01-30 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface and process for preparing the same
US7270705B2 (en) 1999-07-14 2007-09-18 Jiin-Huey Chern Lin Method of increasing working time of tetracalcium phosphate cement paste
US7094282B2 (en) 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
US6960249B2 (en) 1999-07-14 2005-11-01 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface
US6840995B2 (en) 1999-07-14 2005-01-11 Calcitec, Inc. Process for producing fast-setting, bioresorbable calcium phosphate cements
JP4101053B2 (ja) * 2000-08-10 2008-06-11 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体及びその医薬用途
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP4070951B2 (ja) 2000-12-07 2008-04-02 ペンタックス株式会社 多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
US6616742B2 (en) 2001-08-30 2003-09-09 Cana Lab Corporation Process for preparing a paste from calcium phosphate cement
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
WO2003055418A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Lagow Richard J Calcium phosphate bone replacement materials and methods of use thereof
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6955716B2 (en) 2002-03-01 2005-10-18 American Dental Association Foundation Self-hardening calcium phosphate materials with high resistance to fracture, controlled strength histories and tailored macropore formation rates
US20040137032A1 (en) 2002-03-15 2004-07-15 Wang Francis W. Combinations of calcium phosphates, bone growth factors, and pore-forming additives as osteoconductive and osteoinductive composite bone grafts
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
WO2003095425A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
US20030216777A1 (en) 2002-05-16 2003-11-20 Yin-Chun Tien Method of enhancing healing of interfacial gap between bone and tendon or ligament
WO2003101449A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
JP2005533771A (ja) 2002-06-04 2005-11-10 ファイザー・プロダクツ・インク ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのフッ素化環式アミド
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
DE60300666T2 (de) 2002-07-11 2006-04-27 Biomet Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung poröser Calciumphosphatstückchen und -granulaten aus der Gelatineverarbeitung
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
CA2504735C (en) 2002-11-07 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1565437A1 (en) 2002-11-18 2005-08-24 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
WO2004050022A2 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US20040180091A1 (en) 2003-03-13 2004-09-16 Chang-Yi Lin Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
US7306610B2 (en) 2003-03-21 2007-12-11 Cana Lab Corporation Method and device for forming a hardened cement in a bone cavity
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
ATE411980T1 (de) 2003-07-21 2008-11-15 Smithkline Beecham Corp (2s,4s)-4-fluor-1-ä4-fluor-beta-(4-fluorphenyl) l-phenylalanylü-2-pyrrolidincarbonitril-p- toluolsulfonsäuresalz und wasserfreie kristalline formen davon
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
AU2004286857A1 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2005139107A (ja) 2003-11-05 2005-06-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
EP1686934B1 (en) 2003-11-07 2020-03-18 Vivex Biologics Group, Inc. Injectable bone substitute
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV

Also Published As

Publication number Publication date
PL1753748T3 (pl) 2010-01-29
EP1753748A1 (en) 2007-02-21
TW200536578A (en) 2005-11-16
AU2005247684B2 (en) 2008-10-23
IL178339A0 (en) 2007-02-11
IL178339A (en) 2013-08-29
EP2116541B1 (en) 2015-02-25
DK1753748T3 (da) 2009-10-05
JP4227660B2 (ja) 2009-02-18
DE602005015699D1 (de) 2009-09-10
EA011086B1 (ru) 2008-12-30
PE20060316A1 (es) 2006-05-08
EA011086B9 (ru) 2012-08-30
AP2006003770A0 (en) 2006-10-31
US20070099897A1 (en) 2007-05-03
GEP20084421B (en) 2008-07-10
BRPI0510284A (pt) 2007-10-30
NL1029015A1 (nl) 2005-11-15
US7465732B2 (en) 2008-12-16
MA28578B1 (fr) 2007-05-02
PT1753748E (pt) 2009-08-28
US20050256310A1 (en) 2005-11-17
NO20064400L (no) 2006-10-25
US20060079498A1 (en) 2006-04-13
CR8744A (es) 2006-11-30
JP2007537231A (ja) 2007-12-20
ATE437870T1 (de) 2009-08-15
ECSP066985A (es) 2006-12-29
PA8632701A1 (es) 2006-06-02
EP2116541A1 (en) 2009-11-11
HK1106767A1 (en) 2008-03-20
CY1109322T1 (el) 2014-07-02
AR049894A1 (es) 2006-09-13
UY28892A1 (es) 2005-12-30
MXPA06013114A (es) 2007-02-28
EA200601896A1 (ru) 2007-02-27
TWI347322B (en) 2011-08-21
NZ550229A (en) 2009-07-31
HRP20090471T1 (hr) 2009-10-31
KR100869616B1 (ko) 2008-11-21
CA2566108C (en) 2010-04-06
SV2006002110A (es) 2006-05-25
AP2320A (en) 2011-11-07
ES2327857T3 (es) 2009-11-04
AU2005247684A1 (en) 2005-12-08
WO2005116014A1 (en) 2005-12-08
EP1753748B1 (en) 2009-07-29
NL1029015C2 (nl) 2006-05-16
KR20070009699A (ko) 2007-01-18
MY139805A (en) 2009-10-30
US20070161664A1 (en) 2007-07-12
SI1753748T1 (sl) 2009-12-31
US7291618B2 (en) 2007-11-06
CA2566108A1 (en) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51106B (sr) Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv
AU2023202086B2 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
TWI744301B (zh) 做為apj促效劑之6-羥基-4-側氧-1,4-二氫嘧啶-5-甲醯胺
WO2007148185A2 (en) Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US20050234065A1 (en) Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CN110072850A (zh) 3-磺酰基-5-氨基吡啶-2,4-二醇apj激动剂
TR201906325T4 (tr) Tetrazolon sübstitüeli dihidropiridinon MGAT2 inhibitörleri.
CN112638381A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱m1受体拮抗剂
WO2014146249A1 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2008100620A2 (en) Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP1819332B1 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
WO2004081005A1 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2006008644A1 (en) Antidiabetic compounds
CN1968949B (zh) 脯氨酸衍生物和其作为二肽基肽酶iv抑制剂的用途
US20260070922A1 (en) Pyrazole and imidazole derivatives as dual orexin and kappa-opioid receptors modulators composition, methods for treating neurological and psychiatric disorders
WO2026080493A1 (en) COMPOUNDS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF PKA Cα
HK1106767B (en) Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors