RS51117B - Lekovi za alchajmerovu bolest - Google Patents
Lekovi za alchajmerovu bolestInfo
- Publication number
- RS51117B RS51117B RSP-2009/0363A RSP20090363A RS51117B RS 51117 B RS51117 B RS 51117B RS P20090363 A RSP20090363 A RS P20090363A RS 51117 B RS51117 B RS 51117B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methoxy
- compound
- formula
- pyrrolidine
- indicated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenje opšte formule-I:gde R predstavlja nesteroidni i antiinflamatorni deo molekula koji je odabran ili od:i) indometacina iliii) od derivata propionske kiseline koji je sadržan u naproksenu, ibuprofenu ili ketoprofenu gde A predstavlja CHOH grupu ili CH2 grupu ili (CH2)2 grupudok Y predstavlja:i) antioksidativni deo molekula koji je odabran od cistamina ili cistein etil estra iliii) neuroprotektivnog dela molekula 2-piridin-3-il-alkanol iliiii) NGF-indukujućeg dela molekula 2-metoksi-4-metilfenola.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.
Description
Ovaj izum se odnosi na jedinjenja za lečenje neurodegenerativnih oboljenja,poput Alzheimer- ovebolesti i patoloških stanja povezanih s ovom bolešću.
Alzheimer- ovabolest (AB) je najčešće neurodegenerativno oboljenje, a karakteriše se progresivnim propadanjem uglavnom, ali ne isključivo, kognitivnih funkcija. Inicijalni događaji koji na molekularnom nivou pokreću razvoj AB još uvek nisu potpuno poznati, a patobiohemijski mehanizmi ovog oboljenja su izuzetno kompleksni. I pored toga, u mozgu svih obolelih od AB se detektuju inflamatorni procesi<1>'<2>, oksidativni stres<3>'<4>i masovni gubitak uglavnom holinergičkih neurona. Novija istraživanja sugerišu da upotreba nesteroidnih i antiinflamatornih lekova (NSAIL) može smanjiti rizik za razvijanje AB<5>.
1 Rogers Jet al, " Inflammation andAlzheimer' s disease", 2000, Neurobiology of Aging, 21, 383- 421
<2>McGeer P, McGeer E, " Inflammation, autotoxicity and Alzheimer' s disease", 2001, Neurobiology of
Aging, 22, 799- 809
<3>Behl C, " Alzheimer' s disease and oxidative stress: implications for novel therapeutic approaches", 1999,
Progress in Neurobiology, 57, 301- 323
<4>Smith M et al, " Oxidative stress in Alzheimer' s disease", 2000, Biochimica et Biophysica Acta, 1502,
139- 144
' Breitner J, Zandi P, " Do NSAIDs prevent Alzheimer' s disease? And if so, why? The epidemiological
evidence", 2001, Neurobiology of Aging, 22, 811- 817
Cilj ovog izuma je da obezbedi nove nesteroidne antiinflamatorne derivate koji su zadržali antiinflamatomu aktivnost, a poboljšavaju mentalne funkcije i imaju antioksidativno ili neurotrofično ili neuroreparatvno delovanje dok su im, s druge strane, redukovani toksični efekti u gastrointestinalnom traktu što ih čini pogodnim za dugotrajnu upotrebu u lečenju.
Prvi aspekt ovog izuma je da obezbedi jedinjenja opšte formule-I:
R je nesteroidni i antiinflamatorni deo molekula koji je selektovan od indometacina, naproksena, ibuprofena ili ketoprofena,
A je CHOH, CH2ili (CH2)2grupa
Y je antioksidativni deo molekula koji je selektovan od cistamina ili cistein etil estra ili neuroprotektivnog dela molekula 2-piridin-3-il-alkanola ili NGF-indukujućeg dela molekula 2-metoksi-4-metilfenola.
Od svih poznatih NSAIL izabrali smo indometacin i naproksen zbog njihove sposobnosti da prođu krvno-moždanu barijeru i dođu do cilja, koji je u ovom slučaju centralni nervni sistem. NSAIL i antioksidativne (ili neurotrofične ili neuroreparativne) strukture su međusobno povezane preko prolina ili 4-hidroksi-prolin grupe. Ova supstituisana pirolidinska struktura je izvedena na takav način (derivat amida ili estra) da daje jedinjenja srodna derivatima prolina sa potentnim delovanjem na mentalne funkcije<6>'<7>. Za antioksidativne delove jedinjenja smo izabrali cistamin i cistein (etil estar) jer su oni poznati kao dobri „prirodni antioksidansi", a time i netoksične fiziološke materije. Za esterifikaciju NSAIL-prolin amida je korišćen 2-metoksi-4-metil-fenol jer je 3,4-dihidroksi toluen poznat kao NGF-induktor. Ova jedinjenja su namenjena za oslobađanje napred pomenutog NGF-induktora putem biotransformacije inicijalnog molekula, tj. putem hidrolize i potom O-demetilacije.Takođe je moguće da izvorno jedinjenje poseduje sposobnost indukcije NGF<8>'<9>. 2-piridin-3-il-etanol se koristi od kada je pokazano da estri ovog alkohola imaju neuroreparativne sposobnosti<10>'<11.>
<6>Gudasheva T. et al, " Synthesis and antiamnesic activity of a series of N- acylprolyl- containing
dipeptides", 1996, European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 151- 157
<7>EP0486386, US5332735
" Kourounakis A., Bodor N., Simpkins J., 1996, Int. J. Pharm, 141, 239-
9Kourounakis A., Bodor N., Simpkins J., 1997, J. Pharm. Pharmacol, 49, 1-
"' Steiner J. P. et al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2019-
" SteinerJ. P. et al, 1997, Nature Medicine, 3, 421-
Drugi aspekt obezbeđuje metodologiju za dobijanje jedinjenja izuma koja imaju opštu formulu I, kao što je prethodno opisano u tekstu.
Treći aspekt se odnosi na upotrebu jedinjenja izuma (tj. jedinjenja sa opštom formulom I) u terapijiAlzheimer- ovebolesti ili sličnih neurodegenerativnih poremećaja.
Četvrti aspekt omogućava upotrebu jedinjenja izuma u pripremi farmaceutika za lečenje ili usporavanje progresijeAlzheimer- ovebolesti ili drugih neurodegenerativnih oboljenja. Takođe, nova jedinjenja se mogu koristiti u slučajevima sa dijagnozom ili sumnjom na inflamaciju ili oksidativni stres CNS-a.
Peti aspekt ovog izuma obezbeđuje da farmaceutsku kompoziciju kao aktivni sastojak ima najmanje jedno jedinjenje opšte formule I.
Na osnovu karakteristika ovog izuma, data kompozicija se može davati ljudima ili se može primenjivati u veterinarskoj medicini, naročito za lečenje drugih sisara.
Preporučuje se primena u „terapijski efektivnim dozama", koje su dovoljne da dovedu do određenih poboljšanja kod bolesnika. Ta poboljšanja se odnose na barem jedan simptom. Doziranje, način i dužina primene leka će zavisiti od prirode i intenziteta stanja koje se tretira. Određivanje terapije, npr. odlučivanje o dozi i si, je u nadležnosti lekara opšte prakse i drugih doktora medicine.
Farmaceutska kompozicija ovog izuma može prema potrebi, a u saglasnosti sa namenom izuma, osim aktivnog sastojka sadržavati i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač, pufer, stabilizator ili druge materije koje su dobro poznate osobama sa iskustvom u ovoj oblasti. Te materije bi trebale biti netoksične i bez uticaja na efikasnost aktivne komponente. Prava priroda nosača ili drugih materija će zavisiti od načina na koji se lek uzima, a to može biti oralno, nazalno, rektalno ili parenteralno.
Farmaceutski preparat za oralnu upotrebu može biti u obliku tablete, kapsule, praška ili u tečnoj formi.
Tableta može sadržavati i čvrsti nosač poput želatina ili adjuvansa. Tečne farmaceutske kompozicije najčešće sadrže tečne nosače poput vode, petroleja, životinjskih ili biljnih ulja, mineralnih ili sintetičkih ulja. Isto tako, mogu se upotrebiti fiziološki rastvor soli, rastvor dekstroze ili nekog drugog saharida ili glikoli poput propilen glikola ili polietilen glikola.
Za intravensko, intramuskularno, kutano ili subkutano ubrizgavanje, ili za ubrizgavanje na mesto bola, aktivni sastojak će biti u obliku parentealno prihvatljivog vodenog rastvora koji ne sadrži pirogene i ima odgovarajući pH, tonus i stabilnost. Osobe sa iskustvom u ovoj oblasti će moći da pripreme odgovarajuće rastvore korišćenjem, na primer, izotonih sredstava kao što su injekcija sa natrijum hloridom,Ringer- o\ ainjekcija,Ringer- o\ ainjekcija sa laktozom. Ukoliko je potrebno mogu se dodati konzervansi, stabilizatori, puferi, antioksidansi i/ili drugi aditivi.
Eksperimentalnideo
Materijali: sve hemikalije imaju najveću komercijalno dostupnu čistoću.
2-tiobarbituratna kiselina i dijagnostički kitovi za određivanje ukupnog holesterola, LDL-a i triglicerida su nabavljeni odSigma Co ( St Luis,MO).
Ostali reagensi su nabavljeni odAldrich- Chemicals ( Steinheim,Nemačka).
Uin vivoeksperimentima su korišćeniFischer- 344pacovi.
Sinteza: tačke topljenja (tt) su određene naMEL- TEMPII aparatu( Laboratory Devices)i nije vršena korekcija.
Infracrveni spektar je registrovan naPerkin Elmer597 infracrvenom spektrofotomeru. Protonska nuklearna magnetna rezonanca ('H NMR) je određena pomoćuBruker AW400MHz spektrometra.
Hemijska pomeranja su izražena u delovima na milion (5) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) i signali su prikazani na sledeći način: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet. Analize elemenata su izvedene pomoćuPerkin Elmer2400 CHN analizatora.
Opšte procedure za sintezu novih jedinjenja
Pobijanje indometacina i naproksen hlorida:
NSAIL (10 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (oko 100 ml), rastvor je ohlađen na ledu, ukapavanjem je dodavan oksalil hlorid (30 mmol), a potom je rastvor mešan 30 minuta na 0°C. Nakon toga je mešan na sobnoj temperaturi još tri sata. Rastvarač i višak oksalil hlorida su isparili pod pritiskom i dobijena je žuta čvrsta supstanca (hlorid indometacina) ili bela čvrsta supstanca (hlorid naproksena). Ova jedinjenja se koriste direktno, bez dodatnih prečišćavanja. Prinos oko 96%.
Pobijanje amida indometacina i naproksena pomoću prolina:
L-prolin (10 mmol) je rastvoren u ekvimolarnoj količini 2N rastvora natrijum hidroksida. Rastvor je ohlađen na 0°C, zatim je dodat hlorid NSAIL-a (10 mmol) dok je 4N rastvor natrijum hidroksida dodat ukapavanjem pri čemu je održavana baznost rastvora kao i temperatura od 0°C. Nakon dodavanja NSAIL hlorida reakciona smeša je držana na sobnoj temperaturi i mešana još jedan sat. Bazni rastvor je ispran etil acetatom (3 x 40 ml), vodena faza je zakišeljena (pH-3) pomoću IN hidrohlorne kiseline i ekstrahovana hloroformom (3 x 50 ml), smeša organskih ekstrakata je ispirana vodom (2x15 ml) i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirana, a organski rastvarač je ispario u vakumu pri čemu je dobijen amid NSAIL-a sa prolinom (smeđe-žuta čvrsta supstanca u slučaju indometacina, odnosno bela čvrsta supstanca u slučaju naproksena).
Prinos oko 87%
U slučaju dobijanja amida naproksena pomoću 4-hidroksi-prolina, oslobođeni kristalni produkt je, nakon zakišeljavanja baznog rastvora amida, odvojen filtriranjem, ispran hladnom vodom i osušen preko fosfor pentoksida u vakuumu.
Prinos oko 85%
Sinteza amida indometacin ili na<p>roksen amida pomoću prolina ili 4- hidroksi- prolina i cistamina ili
cistein etil estra:
NSAIL amid sa prolinom ili 4-hidroksi-prolinom (10 mmol) je rastvoren u suvom dimetilformamidu (oko 1 ml) (pod azotom) i dodavan je 1,1-karbonildiimidazol (CDI) uz mešanje rastvora na 0°C. Kada se smanjilo oslobađanje gasa, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje sve dok oslobađanje gasa nije prestalo (oko jedan sat). Usledilo je dodavanje hidrohlorne soli cistamina ili cistein etil estra (10,1 mmol). Reakciona smeša je mešana naredna 24 sata. Zatim je ukapavanjem dodavana voda sve dok nije prestalo izdvajanje ulja, koje je ekstrahovano hloroformom, potom je smeša organskih ekstrakata osušena (MgSC^), a rastvarač je ispario pod redukovanim pritiskom. Ostatak, žuto ulje, jeprečišćen flashhromatografijom (silika gel, pet. etar/etil acetat).
Prinos oko 30-60%
Sinteza estra indometacin ili naproksen amida pomoću prolina i 2- metoksi- 4- metil- fenola:
NSAIL amid sa prolinom (10 mmol) i 2-metoksi-4-metil-fenolom (40 mmol) je rastvoren u suvom dihlorometanu, dodati su 1,3 dicikloheksilkarbodiimid (DCC) (20 mmol) i 4-dimetiIaminopiridin (DMAP) (1.88 mmol) i rastvor je mešan narednih 36 časova. Smeša je filtrirana, a filtrat je opran vodenim rastvorom Na2C03(10%). Vodena faza je ekstrahovana pomoću dihlorometana (3 x 60), smeša organskih ekstrakata je osušena (MgS04) i filtrirana, a rastvarač je ispario pod redukovanim pritiskom. Ostatak, žuto ulje, jeprečišćen flashhromatografijom (silika gel, pet. etar/etil acetat).
Prinos oko 40-50%
PRIMERI
Sinteza jedinjenja 1- 3 ( derivati indometacina) :
Jedinienie 1
l-{2-[l-(4-hloro-benzoil)-5-metoksi-2-metil-l-H-indol-3-il]-acetil}-pirolidin-2-karboksilna kiselina (2-merkapto-eti 1 )am i de:
Žuta čvrsta supstanca. tt:136-140°C
Analiza za C26H28CIN304S: Izračunato: C: 60.75 H: 5.49 N: 8.17 Dobijeno: C: 60.55 H: 5.68 N: 8.51 Jedinienje 2 2-[(l-{2-[l-(4-hloro-benzoil)-5-metoksi-2-metil-l-H-indol-3-il]-acetil}-pirolidin-2-karbonil)-arnino]-3-merkapto-propionska kiselina etil estar: Žuta čvrsta supstanca. rt: 108-111 °C
Analiza za C29H32CIN306S: Izračunato: C: 59.43 H: 5.50 N: 7.17 Dobijeno: C: 59.00 H: 5.56 N: 7.43 Jedinienje 3 l-{2-[l-(4-hloro-benzoil)-5-metoksi-2-metil-l-H-indol-3-il]-acetil}-pirolidin-2-karboksilna kiselina-2-metoksi-4-metil-fenil-estar: Žuta čvrsta supstanca Analiza za C32H3iCIN206: Izračunato: C: 66.84 H: 5.43 N: 4.87
Dobijeno: C: 66.74 H: 5.75 N: 5.27
Jedinienje 4
l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina-(2-merkapto-etil) amide
Bela čvrsta supstanca. tt: 151 -152°C
Analiza za C21H26N2O3S:
Izračunato: C: 65.26 H: 6.78 N: 7.25
Dobijeno: C: 65.19 H: 7.11 N: 7.24
Jedinienje 5
3-merkapto-2-({l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karbonil}-amino-propionska kiselina etil estar
Žuto ulje
Analiza za C24H3oN205S:
Izračunato: C: 62.86 H: 6.59 N: 6.10
Dobijeno: C: 62.60 H: 6.31 N: 5.71
Jedinienje 6
l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina 2-metoksi-4-metil fenil estar
Bela čvrsta supstanca
Analiza za C27H29NG<y>.
Izračunato: C: 71.41 H: 6.68 N: 2.94 (sa 0.3143 C4Hg02)
Dobijeno: C: 71.41 H: 6.89 N: 3.14
Jedinienje 7
4-hidroksi-l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina-(2-merkapto-etil)amide
Bela čvrsta supstanca. tt:139-141°C
Analiza za C21H26N2O4S: Izračunato: C: 62.66 H: 6.51 N: 6.96
Dobijeno: C: 62.27 H: 6.69 N: 7.20
Jedinienje 8
2- ({4-hidroksi-l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karbonil}-amino-3-merkapto-propionska kiselina etil estar
Bela čvrsta supstanca
Analiza za C24H30N2O6S: Izračunato: C: 60.74 H: 6.37 N: 5.90
Dobijeno: C: 60.38 H: 6.39 N: 6.17
Jedinienje 9
3- merkapto-2-({l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-piperidin-2-karbonil}-amino-propionska kiselina etil estar
Žuto ulje
Analiza za C25H32N2O5S: Izračunato: C: 63.53 H: 6.82 N: 5.92
Dobijeno: C: 63.65 H: 7.26 N: 5.51
Efekti jedinjenja na inflamaciju izazvanu karaginanom
Edem je indukovan putemi. d.injiciranja karaginana (0.1 ml 2% w/v vodenog rastvora) u šapicu zadnje desne noge ženkiFisher- 344pacova (200-220g) (leva zadnja noga je služila kao kontrola). Jedinjenja iz ove studije su rastvorena ili suspendovana u vodi koja je sadržavala nekoliko kapiTween80 i davana suLp.(0.3mmol/kg) neposredno nakon injekcije karaginana. Životinje su eutanazirane nakon 3.5 časova, obe zadnje noge su isečene iznad skočnog zgloba i za svaku je odvojeno izmerena težina. Za svaku životinju je izazvani otok prikazan kao procenat povećanja težine desne u odnosu na težinu netretirane leve šapice, a odatle je poređenjem sa kontrolom izračunat procenat supresije edema. Uz apsolutnu kontrolu su korišćene i izvorne antiinflamatorne kiseline (u istim molarnim koncentracijama) kao referentna jedinjenja. Svi derivati su pokazali inhibiciju edema, a u nekim slučajevima je njihova potentnost bila viša od potentnosti njihovih izvornih jedinjenja.
Efekat jedinjenja na oboljenje izazvano adiuvansom ( eksperimentalni artritis)
Adjuvansom izazvana bolest (AIB) je indukovana putemi. d.injekcijeFreund- ovogkompletnog reagensa (0.1 ml FKR) u donji meki deo zadnje desne šapice ženkiFisher- 344pacova. Jedinjenja iz ove studije su rastvorena ili suspendovana u vodi koja je sadržavala nekoliko kapiTween80 i davana suLp.(0.3-0.6 mmol/kg) jednom dnevno tokom 14 dana. Da bi se uočilo razvijanje lokalne inflamatorne reakcije, promene otoka šapice sa adjuvantnim tretmanom su evaluirane dodelom bodova (inflamatorni skor) sa arbitarne skale dok je za kvantifikaciju artritisa beležen artritični skor.
Na osnovu poređenja sa netretiranim AIB pacovima (koji su razvili snažan artritis) uočeno je da su neka od novih jedinjenja gotovo potpuno suprimirala artritis dok su druga ublažila njegove simptome.
Ulcerozna aktivnost jedinjenja kod pacova
Ekvimolarne doze izvornih NSAIL i određenih derivata su davani s.k. ženkamaFisher- 344pacova (160-180g) jednom dnevno tokom četiri dana. Upotrebljena doza je bila oko LD50 izvornog NSAIL. Podaci o učestalosti perforirajućih gastrointestinalnih ulkusa, promeni telesne težine, prisustvu krvi u stolici i smrtnosti su beleženi 24 časa nakon poslednjeg tretmana. Dobijeni rezultati su pokazali da davanje izvornih NSAIL tokom perioda od četiri dana u indikovanoj dozi dovodi do visoke učestalosti perforirajućih gastrointestinalnih ulkusa kao i do povećane učestalosti krvi u stolici. Ovi efekti su bili udruženi sa stopom smrtnosti od 50% i izrazitim smanjenjem telesne težine. Naprotiv, za ekvimolarne doze novih derivata nije bilo makroskopskih nalaza ulkusa, sve životinje su preživele, a zabeleženo je i povećanje telesne težine.
Procena antioksidativne aktivnosti
I)Lividna peroksidaciia in vitro
Pripremljena je frakcija mikrozoma jetre netretiranihFisher- 344pacova. Inkubaciona smeša je sadržavala toplotom inaktiviranu (90 sekundi na 90°C) frakciju mikrozoma jetre koja je odgovarala koncentraciji od 2.5 mg proteina/ml (fmal koncentracija) ili 4 mmol/L ostataka masnih kiselina, askorbinsku kiselinu (0.2 mmol/L) u Tris-HCl/KCl puferu (50 mmol/L / 150 mmol/L, pH 7.4) i različite koncentracije (1-0.05 mmol/L) jedinjenja koja se testiraju rastvorenih u dimetilsulfoksidu (DMSO). Reakcija je započeta dodavanjem sveže pripremljenog rastvora FeSC>4 (lOuM/L), a zatim je smeša inkubirana 45 minuta na 37°C. Alikvoti (0.3 mL) inkubacione smeše su uzimani u različitim vremenskim intervalima. Lipidna peroksidacija je analizirana spektrofotometrijski (535 naspram 600 nm) putem determinacije TBA reaktivnog materijala. U okviru napred navedenih eksperimentalnih uslova testirana su sva jedinjenja uključujući i DMSO i pokazano je da ne ometaju rezultate analize. Svaki eksperiment je izveden najmanje u triplikatu.
II)Interakcija testiranih iedinienia sa stabilnim slobodnim radikalom DPFH
Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u apsolutnom etanolu (analitički gradus, udeo gvožđa manji od 10"<3>(w/v)) i dodavana u različitim koncentracijama (0.1 i 0.2 mmol/L) u ekvimolarnu zapreminu etanolskog rastvora DPPH (finalna koncentracija 0.2 mmol/L) te ostavljena na sobnoj temperaturi. Nakon 45 minuta je merena absorbanca (517 nm). Svaki eksperiment je izveden najmanje u triplikatu.
Hipoholesterolemiiskaihipolipidemiiska aktivnost
Hipoholesterolemijska i hipolipidemijska aktivnost testiranih jedinjenja je analizirana kod pacovain vivoputem inhibicije tiloksapolom indukovane hiperlipidemije (200 mg/kg i.p.). Derivati novih NSAIL su davani (56umol/kg,i. p.,jednokratno) pacovima sa hiperholesterolemijom i nakon 24 časa je uzeta krv iz aorte za određivanje koncentracija ukupnog holesterola (UH), LDL-a i triglicerida (TG) u plazmi. Dobijeni rezltati su pokazali da neki od novih derivata poseduju značajnu hipoholesterolemijsku i hipolipidemijsku aktivnost.
Na drugom i trećem mestu najboljih jedinjenja su jedinjenja 2 i 8.
Sva jedinjenja su dizajnirana tako da imaju antioksidativnu aktivnost. Međutim, jedinjenje 8 (na trećem mestu najboljih jedinjenja) je neočekivano pokazalo mnogo veću antiinflamatornu aktivnost nego polazni NSAIL (videti tabelu 1).
Neka od jedinjenja su imala neočekivanu sposobnost redukcije hiperlipidemije. Ta osobina je veoma bitna za određene oblikeAlzheimer- ovebolesti (vaskularna demencija) (videti tabelu 6).
Bilo je očekivano da jedinjenja 3 i 6 indukuju NGF (faktor rasta nerva) koji je važan faktor očuvanja, reparacije i preživljavanja neurona.
Prema našim saznanjima u literaturi nisu opisana ova jedinjenja. Posebno ističemo da nismo pronašli jedinjenja koja poseduju kombinaciju svih ili većine bioloških osobina (antioksidativna aktivnost, antiinflamatorna aktivnost, poboljšanje mentalnih sposobnosti, hipolipidemijska aktivnost i visoko redukovana toksičnost u gastrointestinalnom traktu), a koju poseduju molekuli ovog izuma.
Poznato je nesteroidni antiinflamatorni lekovi između ostalih neželjenih efekata dovode i do gastrointestinalnih tegoba. Suprotno očekivanom, naša jedinjenja su pogodnija jer izostaje ovo neželjeno dejstvo. Prema tome, ona mogu biti primenjivana u dugotrajnim lečenjima.
Kao antioksidativne komponente su korišćena „prirodna" jedinjenja koja su prisutna u ljudskom organizmu, a koja ispoljavaju malu toksičnost ili je uopšte ne ispoljavaju. Antioksidativna sposobnost ovih jedinjenja redukuje gastrointestinalnu toksičnost NSAIL, i prema tome se može tvrditi da ona dalje redukuju gastrotoksičnost inkorporirane antiinflamatorne komponente. Takođe, ona redukuju oksidativni stres u centralnom nervnom sistemu.
Isto tako treba naglasiti da određeni broj slučajeva AB (vaskularna demencija) može biti uzrokovan aterosklerozom. Jedan od najčešćih uzroka ateroskleroze je hiperholesterolemija. Sintetisana jedinjenja poseduju hipoholesterolemijske sposobnosti<12>',<3>'<14,15>.
<n>Hofman A. et al, " Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer ' s
disease in the Rotterdam study", 1997, Lancet, 349, 151- 154
l3Drachman D. A. etal, " Statins and the risk of dementia", 2000, The Lancet, 356, 1627- 1631
<u>Refolo L. et al, " Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer' s amyloid pathology in a
transgenic mouse model", 2000, Neurobiology of disease, 7, 321- 331
<l5>Kalaria R., " The role of cerebral ischemia in Alzheimer' s disease", 2000, Neurobiology of Aging
21, 321- 330
Ovaj izum je definisan patentnim zahtevima.
Claims (14)
1. Jedinjenje opšte formule-I:
gde R predstavlja nesteroidni i antiinflamatorni deo molekula koji je odabran ili od: i) indometacina ili ii) od derivata propionske kiseline koji je sadržan u naproksenu, ibuprofenu ili ketoprofenu gde A predstavlja CHOH grupu ili CH2grupu ili (CH2)2grupu
dok Y predstavlja: i) antioksidativni deo molekula koji je odabran od cistamina ili cistein etil estra ili ii) neuroprotektivnog dela molekula 2-piridin-3-il-alkanol ili iii) NGF-indukujućeg dela molekula 2-metoksi-4-metilfenola.
2. Jedinjenje 5, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: 3-merkapto-2-({l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karbonil}-amino-propionska kiselina etil estar.
3. Jedinjenje 2, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: 2-[(l-{2-[l-(4-hloro-benzoil)-5-metoksi-2-metil-l-H-indol-3-il]-acetil}-pirolidin-2-karbonil> amino]-3-merkapto-propionska kiselina etil estar.
4. Jedinjenje 8, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: 2- ({4-hidroksi-l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karbonil}-amino-3-merkapto-propionska kiselina etil estar.
5. Jedinjenje 9, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: 3- merkapto-2-({l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-piperidin-2-karbonil}-amino-propionska kiselina etil estar.
6. Jedinjenje 1, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: l-{2-[l-(4-hloro-benzoil)-5-metoksi-2-metil-l-H-indol-3-il]-acetil}-pirolidin-2-karboksilna kiselina (2-merkapto-etil) amid.
7. Jedinjenje4,naznačeno time, što je predstavljeno formulom: 1 -[2-(6-metoksi-naftalen-2-il) propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina-(2-merkapto-etil) amid.
8. Jedinjenje 3, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: l-{2-[2-(4-hloro-benzoil)-5-metoksi-2-metil-l-H-indol-3-il]-acetil}-pirolidin-2-karboksilna kiselina-2-metoksi-4-metil-fenil-estar.
9. Jedinjenje 6, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina 2-metoksi-4-metil fenil estar.
10. Jedinjenje 7, naznačeno time, što je predstavljeno formulom: 4-hidroksi-l-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina-(2-merkapto-eti 1 )am i d.
11. Upotreba bilo kojeg jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, za proizvodnju leka za lečenjeAlzheimer- ovebolesti ili drugih neurodegenerativnih bolesti ili za usporavanje progresijeAlzheimer- ovebolesti ili drugih neurodegenerativnih bolesti ili za terapiju u slučajevima kada se sumnja na inflamaciju ili oksidativni stres CNS-a.
12. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak sadrži najmanje jedno jedinjenje opšte formule I iz patentnog zahteva 1 ili bilo koje od jedinjenja 1 do 9 iz patentnih zahteva 2-10.
13. Postupak za proizvodnju jedinjenja 1 do 3 ( derivati indometacina):
14.Postupak za proizvodnju jedinjenja 4 do 9 (derivati na<p>roksena):
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GR2005/000005 WO2006090192A1 (en) | 2005-02-28 | 2005-02-28 | Medicaments for alzheimer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51117B true RS51117B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=35044605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0363A RS51117B (sr) | 2005-02-28 | 2005-02-28 | Lekovi za alchajmerovu bolest |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1856102B1 (sr) |
| AT (1) | ATE433970T1 (sr) |
| CY (1) | CY1109317T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005015033D1 (sr) |
| DK (1) | DK1856102T3 (sr) |
| ES (1) | ES2328938T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20090448T1 (sr) |
| PL (1) | PL1856102T3 (sr) |
| PT (1) | PT1856102E (sr) |
| RS (1) | RS51117B (sr) |
| SI (1) | SI1856102T1 (sr) |
| WO (1) | WO2006090192A1 (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008067451A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Novel 3-benzylidine and 3-benzyl substituted chromanones |
| PT2661433T (pt) | 2011-01-04 | 2017-10-24 | Novartis Ag | Compostos de indole ou seus análogos úteis para o tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (amd) |
| ES2644700T3 (es) | 2012-06-28 | 2017-11-30 | Novartis Ag | Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento |
| US9815819B2 (en) | 2012-06-28 | 2017-11-14 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
| EP2867225B1 (en) | 2012-06-28 | 2017-08-09 | Novartis AG | Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators |
| WO2014002058A2 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
| CN104379579B (zh) | 2012-06-28 | 2017-03-08 | 诺华股份有限公司 | 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 |
| CA2882724A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4123544A (en) * | 1977-03-02 | 1978-10-31 | Merrell Toraude S. A. | Acetylsalicylic acid derivatives |
| NZ228329A (en) * | 1988-03-18 | 1991-12-23 | Mitsui Toatsu Chemicals | Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| FR2669029B1 (fr) * | 1990-11-14 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
2005
- 2005-02-28 RS RSP-2009/0363A patent/RS51117B/sr unknown
- 2005-02-28 PL PL05708486T patent/PL1856102T3/pl unknown
- 2005-02-28 AT AT05708486T patent/ATE433970T1/de active
- 2005-02-28 DE DE602005015033T patent/DE602005015033D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-28 EP EP05708486A patent/EP1856102B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-28 PT PT05708486T patent/PT1856102E/pt unknown
- 2005-02-28 WO PCT/GR2005/000005 patent/WO2006090192A1/en not_active Ceased
- 2005-02-28 HR HR20090448T patent/HRP20090448T1/xx unknown
- 2005-02-28 DK DK05708486T patent/DK1856102T3/da active
- 2005-02-28 ES ES05708486T patent/ES2328938T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-28 SI SI200530782T patent/SI1856102T1/sl unknown
-
2009
- 2009-08-14 CY CY20091100875T patent/CY1109317T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE433970T1 (de) | 2009-07-15 |
| PT1856102E (pt) | 2009-08-24 |
| PL1856102T3 (pl) | 2009-11-30 |
| DK1856102T3 (da) | 2009-08-31 |
| EP1856102B1 (en) | 2009-06-17 |
| SI1856102T1 (sl) | 2009-12-31 |
| EP1856102A1 (en) | 2007-11-21 |
| CY1109317T1 (el) | 2014-07-02 |
| DE602005015033D1 (de) | 2009-07-30 |
| HRP20090448T1 (en) | 2009-09-30 |
| ES2328938T3 (es) | 2009-11-19 |
| WO2006090192A1 (en) | 2006-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6323234B1 (en) | Methods to treat gastrointestinal lesions and to reduce drug-induced gastrointestinal or renal toxicity | |
| EP0232849B1 (en) | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid, pharmaceutical composition and use | |
| DE3883495T2 (de) | Enantiomere Derivate von Aminosäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung. | |
| US4094992A (en) | Benzylidene derivatives | |
| DE3855875T2 (de) | Thiazolidin-Derivate | |
| JPS6137764A (ja) | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 | |
| RU2379282C2 (ru) | Агонисты trpv1, содержащие их препараты и их применение | |
| JP6302929B2 (ja) | ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体 | |
| DE68929059T2 (de) | N-Acylpyrrolidine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Prevention und/oder Behandlung von Amnesie | |
| JPH06507151A (ja) | 抗アテローム硬化性アリール化合物 | |
| LU84660A1 (fr) | Nouvelle classe d'amides de l'acide 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole,2-acetique | |
| RS51117B (sr) | Lekovi za alchajmerovu bolest | |
| DE3783754T2 (de) | Prolin-derivate. | |
| CN104557588B (zh) | 咖啡酸和阿魏酸的同二聚体,其制备方法及其药物组合物 | |
| JPS6383053A (ja) | 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物 | |
| RU1838294C (ru) | Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью | |
| WO2011135007A1 (en) | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain | |
| JPH05208967A (ja) | 新規な１−（アルコキシベンジル）ピペラジンアミド化合物、それらの製造法およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| FI113167B (fi) | Menetelmä osteoartikulaaristen sairauksien hoidossa käyttökelpoisten N-[(4,5-dihydroksi- ja 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antrasenyyli)karbonyyli]aminohappojen valmistamiseksi | |
| CN106608824B (zh) | 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| Magrioti et al. | Synthesis and In vivo anti-inflammatory activity of long-chain 2-amino-alcohols | |
| JP2007537979A (ja) | トコフェロールに加えて他の少なくとも１種の薬活性材料も含有する化学化合物 | |
| Adamyan et al. | Synthesis and antinociceptive activity of GABA and Pyroglutamic acid short peptides | |
| RU2841268C1 (ru) | Применение 4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)-5-оксо-2-(3-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]бензойной кислоты в качестве противовоспалительного средства | |
| EP0498830A1 (en) | GLUTAMIC ACID AND ASPARTIC ACID DERIVATIVES HAVING ANTIGASTRINIC ACTIVITY, AND THEIR PREPARATION METHOD. |