RS51193B - Hidantoinski derivati korisni kao inhibitori metaloproteinaza - Google Patents

Abstract

Jedinjenje sa Formulom (I),naznačeno time, daR1 je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve ili više grupa fluora; i R2 je metil ili etil;ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na neke derivate hidantoina koji su korisni u inhibiciji metaloproteinaza, na procese njihove pripreme, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u terapiji.

[0002]Jedinjenja iz ovoga pronalaska su inhibitori jednog ili više encima metaloproteinaza. Metaloproteinaze su superfamilija proteinaza (encima) čiji poznati broj se povećao zadnjih godina dramatično. Na osnovu strukturnih i funkcionalnih razmatranja, ovi enzimi su klasificirani u familije i podfamilije kao šta je opisano u N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Primeri metaloproteinaza uključuju matriksin familiju matriks metaloproteinaza (MMP) kao na primer kolagenaze (MMP1, MMP8, MMP13, MMP18), želatinaze (MMP2, MMP9), stromelizini (MMP3, MMP10, MMP 11), matrilizini (MMP7, MMP26), metaloelastaza (MMP 12), enamelizin (MMP 19), membranske tipove MT-MMPs (MMP 14, MMP 15, MMP 16, MMP 17, MMP24, MMP25) i druge (MMP20, MMP21, MMP22, MMP23a/b, MMP28); ADAM (dezintegrin, metaloproteinaza, takođe poznata kao reprolizin ili adamalizin ili MDC) familija koja momentalno uključuje 32 poznate ADAM sa aktivnošću sekretaze i šedaze kao na primer aktivnost TNF kenvertujućih encima (ADAM 17) i 18 poznatih ADAMTS (dezintegrin metaloproteinaza trombospondin) uključujući i agrekanaze (ADAPTS4, ADAMTS5); familija astacina koja uključuje encime kao na primer proteinaze koje procesiraju kolagen (PCP); i druge metaloproteinaze kao na primer familija encima koji konvertuju endotelin i familija encima koji konvertuju angiotenzin.

[0003]Metaloproteinaze se veruje da su važne za fiziološke bolesti koje uključuju remodeliranje tkiva kao na primer embrionski razvoj, formiranje kostiju i remodeliranje uterusa tokom menstruacije. Ovo se bazira na sposobnosti metaloproteinaza da čiste brojne supstrate matriksa kao na primer kolagen, proteoglikan i fibronektin. Metaloproteinaze su takođe, veruje se, važne u procesiranju ili sekreciji biološki važnih ćelijinih medijatora, kao na primer faktora nekroze tumora (TNF); i u post-translacijskom proteolitičkom procesiranju ili odbacivanje biološki važnih membranskih belančevina, kao na primer receptore za niski afinitet IgE receptora CD23 (za kompletnu listu vidi N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J.

321:265-279). Metaloproteinaze su povezane sa mnogim bolesnim stanjima. Inhibicija aktivnosti jedne ili više metaloproteinaza može da pogoduje ovim bolesnim stanjima, na primer: brojne bolesti zapaljenja i alergijske bolesti kao na primer zapaljenje zglobova (posebno reumatoidni artritis, osteoartritis i giht), zapaljenje gastro-intestinalnog trakta (posebno zapaljenje creva, ulcerativni kolitis i gastritis), zapaljenje kože (posebno psorijaza, ekcem, dermatitis); u tumorskim metastazama ili invazijama; u bolestima gde degradacija nadmašuje sintezu ekstracelularnog matriksa kao na primer osteoartritis; u bolesti resorpcije kosti (kao na primer osteoporoza i Pagetova bolest); u bolestima koje su povezane sa aberantnom angiogenezom; pojačano remodeliranje kolagena povezano sa dijabetesom, periodontalna bolest (kao na primer periodontitis), kornealna ulceracija, ulceracija kože, post-operativna stanja (kao na primer anastomoza kolona) i dermalno ozdravljenje rana; bolest demijelinizacije centralnog i perifernog nervnog sistema (kao na primer multipla skleroza); Alzheimerova bolest; remodeliranje ekstracelularnog matriksa koje je primećeno kod kardiovaskularnih bolesti kao na primer restenoza i ateroskleroza; i hroničnih obstruktivnih plućnih bolesti, COPD.

[0004]Brojni inhibitori metaloproteinaza su poznati; različite klase jedinjenja mogu da poseduju različite stepene potentnosti ili selektivnosti za inhibiranje različitih metaloproteinaza. Podnositelji su otkrili novu klasu jedinjenja koja su inhibitori metaloproteinaza i su od posebnog interesa za inhibiranje kolagenaze 3 (takođe poznatu kao MMP-13). Jedinjenja iz ovoga pronalaska imaju superiornu potenciju i/ili farmakokinetičke karakteristike.

[0005]Kolagenaza 3 (MMP 13) je inicijalno klonirana iz cDNA biblioteke tumora dojke [J.

M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistrv 269(24): 16766-16773]. PCR-RNA analiza RNA iz širokog raspona tkiva pokazuje da ekspresija kolagenaze 3 (MMP 13) je ograničena na karcinome dojke, ali to nije pronađeno kod fibroadenoma dojke, normalnim ili zaspanim mlečnim žlezdama, placenti, džigerici, jajniku, uterusu, prostati ili paratireoidnoj žlezdi ili ćelijskim linijama raka dojke (T47-D, MCF-7 i ZR75-1). Posle ove opservacije, kolagenaza 3 (MMP 13) je otkrivena u transformiranim epidermalnim keratinocitima [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250], karcinomima skvamoznih ćelija [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] i epidermalnim tumorima [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Ovi rezultati pokazuju da se kolagenaza 3 (MMP 13) izlučuje od strane transformiranih epitelijalnih ćelija i može da bude uključena u degradaciji ekstracelularnog matriksa i interakciji ćelija-matriks koje je povezano sa metastazama posebno kao šta je viđeno u invazionim lezijama raka dojke i u malignom rastu epitela u karcionogenezi kože.

[0006]Noviji publicirani rezultati pokazuju da kolagenaza 3 (MMP 13) ima važnu ulogu u ciklusu promene drugih konektivnih tkiva. Na primer, u skladu sa time da kolagenaza 3 (MMP 13) ima specifičan supstrat i preferenciju ka degradiranju kolagena tipa II [P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], kolagenaza 3 (MMP13) se smatra da ima ulogu u primarnoj osifikaciji i remodeliranju skeleta [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208 (3):387-397], u destruktivnoj bolesti zglobova kao na primer reumatoidnog i osteo-artritisa [D. Wernicke et al, (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399]; i tokom aseptičnog slabljenja zamene za kukove [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. Kolagenaza 3 (MMP13) takođe ima verojatnu ulogu u hroničnom adultnom periodontitisu jer je lokalizovana na epitelijumu hronično zapaljenje mukoze iz humanog tkiva gingive [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6): 1489-1499] i u remodeliranju kolagenog matriksa u hroničnim ranama [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101].

[0007]Jedinjenja koja inhibiraju delovanje metaloproteinaza, posebno kolagenaze 3 (MMP 13) i MMP 12 su opisana u WO 00/12478, WO 00/75108, WO 01/62742 i WO 02/074767. U ova jedinjenja, prijavljeni inhibitori, su uključena i jedinjenja ariloksi piperidin sulfonilmetil supstituisanog hidantoina u kojima je arilni prsten supstituisan sa brojnim mogućim supstituentima, uključujućiinter aliatrifluorometoksi. Nema razotkrivanja da trifluorometoksi supstituent u takvim jedinjenjima može sam za sebe da bude dodatno supstituisan.

[0008]Supstituisana alkoksi ili ariloksi piperidin sulfonilmetil supstituisani hidantoin jedinjenja su inhibitori metaloproteinaza matriksa i su obuhvaćena opštim razotkrivanjem u dokumentu WO 02/074767. Među brojnim mogućim supstituentima za alkoksi grupu je naveden i halogen. Jedno od razotkrivenih jedinjenja je (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion (Jedinjenje za uporedbu X).

[0009]Pronalazači su pronašli da su supstituisana ariloksi piperidin sulfonilmetil supstituisani hidantoin jedinjenja u kojima je supstituent C2-4alkoksi grupa, koja je sama supstituisana sa dve ili više grupa fluora, posebno potentni inhibitori metaloproteinaza, posebno kolagenaze 3 (MMP 13) i poseduju preferirane profile aktivnosti.

[0010] Prema ovom pronalasku, osigurano je jedinjenje sa Formulom (I)

gde

R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve ili više grupa fluora; i

R<2>je metil ili etil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0011] U ovoj specifikaciji, termin (2-4C)alkil uključuje ravno-lančane i razgranate alkilne grupe kao na primer etil, propil, izopropil, butil, izobutil i tert-butil i si. Reference za pojedinačne alkilne grupe kao na primer etil, propil i butil su specifične za ravno-lančane verzije.

[0012] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja sa Formulom (I), na primer, kisela-adicijska so jedinjenja sa Formulom I, koje je zadovoljavajuće bazno, na primer, kisela-adicijska so sa anorganskom ili organskom kiselinom kao na primer hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, trifluorooctena, limunska, maleična, tartarna, fumarna, hemifumarna, sukcinska, hemisukcinska, mandelična, metansulfonska, dimetansulfonska, etan-l,2-sulfonska, benzensulfonska, salicilna ili 4-toluensulfonska kiselina, ili, na primer so jedinjenja sa Formulom (I) koje je dovoljno kiselo, na primer so alkalnih ili zemno alkalnih metala, kao na primer so kalcijuma ili natrijuma ili amonijumova so ili so sa organskim bazama poput metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.

[0013]Kada jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom sadrže jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljena, pronalazak uključuje sve stereoizomere, uključujući enantiomere i dijastereoizomere i mešavine koje uključuju njihove racemične smese. Tautomere i njihove mešavine su takođe uključeni.

[0014] Dodatne vrednosti R<1>i R<2>su kako sledi. Takve vrednosti mogu da se koriste kada su u skladu sa bilo kojom od definicija, zahteva ili izvedbi koje su ovde definisane.

R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve ili više grupe fluora.

R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve do šest grupa fluora.

R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve do pet grupa fluora.

R<1>je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve ili više grupa fluora.

R<1>je etil ili propil i je supstituisan sa dve ili više grupe fluora.

R<1>je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve do šest grupa fluora.

R<1>je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve do sedam grupa fluora.

R<1>je etil ili propil i je supstituisan sa dve do šest grupa fluora.

R<1>je etil ili propil i je supstituisan sa dve do pet grupa fluora.

R<1>je CF3CH2-, CF2HCF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CF2HCF2CH2- ili CF3CF2CH2-. R<2>je metil ili etil.

R2 je metil.

R2 je etil.

[0015] Posebno nova jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju, na primer, jedinjenje sa Formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:-

(a) R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve ili više grupa fluora; i R<2>je metil.

(b) R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve do šest grupa fluora; i R2 je metil ili etil. (c) R je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve ili više grupa fluora; i R je metil ili etil. (d) R 1 je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve do šest grupa fluora; i R 7je metil ili etil. (e) R<1>je etil ili propil i je supstituisan sa dve do pet grupa fluora; i R2 je metil ili etil. (f) R<1>je CF3CH2-, CF2HCF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CF2HCF2CH2- ili CF3CF2CH2;

i R2 je metil ili etil.

[0016] Posebno poželjno jedinjenje iz ovoga pronalaska je, na primer:-

(5 S)- 5-meti 1-5- [( { 4- [4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi]piperidin-1 -

il} sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il} sulfonil)metil] imidazolidin-2,4-dion;

5S-metil-5-[({4-[4-(l,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidinil}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

5S-etil-5-[({4-[4-(l,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidinil}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; 5 S-metil-5 - [({4- [3,3,3 -trifluoropropoksi)fenoksi Jpiperidin-1 - il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

5 S-etil-5-[( {4-[3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin-1-

il} sulfonil)metil] imidazolidin-2,4-dion;

(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion;

(5S)-5-metil-5-[({444-(2,2,333-pentalfuoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il} sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; i

(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion.

[0017]Racemati mogu da se separiraju u individualne enantiomere uz pomoć poznatih procedura (vidi Advanced Organic Chemistrv: 3 Edition: autor J March, pl04-107). Pogodna procedura uključuje formiranje dijastereoizomernih derivata uz pomoć reakcije racemičnog materijala sa hiralnim pomoćnim materijama, a posle toga uz pomoć separacije, na primer hromatografijom, dijastereoizomera, a tada čišćenjem pomoćnih jedinjenja.

[0018]Bez da želimo da ograničavamo inicijalne odrednice, verujemo da u ovom slučaju, aktivni enetiomer ima S stereohemiju. Ovo se bazira na uporedbi sa odgovarajućim jedinjenjima za koje je apsolutna konfiguracija potvrđena. Prema tome, S-struktura je prikazana u formulama iz primera u donjem tekstu. Treba da se zna, međutim, da racemat bilo kojeg jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom može da se razdeli u dva individualna enetiomera uz pomoć metoda koji je naveden ranije, a aktivniji enantiomer tada može da bude identifikovan uz pomoć odgovarajućeg testa, bez da ima potrebe da se odrede apsolutne konfiguracije.

[0019]Jedinjenja sa Formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se prirede uz pomoć bilo kojeg procesa koji je poznat i koji može da se primeni u preparaciji hemijski-sličnih jedinjenja. Pogodni procesi su ilustrovani preko, na primer, onih iz WO 02/074767. Takvi procesi, kada se koriste za pripremanje novoga jedinjenja sa Formulom I su osigurani kao dodatna karakteristika ovoga pronalaska i su ilustrovani uz pomoć sledećih reprezentativnih procesnih varijanti u kojima, osim ako nije drugačije navedeno, R 1 i R 2 imaju bilo koje od ranije navedenih značenja. Neophodni početni materijali mogu da se dobiju uz pomoć standardnih procedura organske hernije. Pripremanje takvih početnih materijala je opisano u sprezi sa sledećim reprezentativnim procesnim varijantama i preko Primera iz ovoga pronalaska.

[0020]Alternativni neophodni početni materijali mogu da se dobiju uz pomoć analognih procedura onima koje su ilustrovane i koje su poznate stručnjaku iz organske hernije.

[0021]Jedinjenje sa Formulom I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da se pripremi uz pomoć reakcije fenoksi piperidina sa Formulom II sa sulfonil hloridom sa Formulom III gde R1 i R<2>su kao šta je definisano ovde i gde bilo koja funkcionalna grupa je zaštićena ukoliko je to neophodno, i:

(i) odstranjivanje bilo koje zaštitne grupe; i

(ii) ponekad formiranje farmaceutski prihvatljive soli.

[0022]Reakcija se preferirano provodi u pogodnom rastvaraču, ponekad u prisutnosti baze tokom 1 do 24 h na temperaturi od ambijenta do refluksa. Preferirano, rastvarači poput piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurana, acetonitrila ili dihlorometana se koriste sa bazom kao trietilamin, N-metilmorfolin, piridin ili karbonati alkalnih metala na temperaturi ambijenata tokom 2-18 h reakcijskog vremena ili do završetka reakcije šta je detektovano uz pomoć hromatografskih ili spektroskopskih metoda. Reakcije sulfonil hlorida sa formulom 111 sa različitim primarnim ili sekundarnim aminima su ranije opisani u literaturi, a varijacije uslova će biti evidentne stručnjacima.

[0023]Sinteza sulfonil hlorida sa formulom Ilije opisana u literaturi i može da se provede iz, na primer, cisteina ili homocisteina (Mosher,J.:J.Org.Chem.23,1257 (1958). Sulfonil hloridi sa formulom III se takođe prikladno pripremaju u skladu sa Griffith, O.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3,1591.

[0024]Jedinjenja sa Formulom (II) mogu da se pripreme u skladu sa Bioorg Med Chem 2003, 11 (3), 367 i Tet Lett 2002, 43 (12), 2157, uz upotrebu pogodnog fluoroalkoksifenola i tert-butil 4-hidroksi-l-piperidin karboksilata.

[0025]Treba da se zna da pripremanje jedinjenja sa formulom (I) može da uključi, u različitim momentima, dodavanje i odstranjivanje jedne ili više zaštitnih grupa. Zaštita i micanje zaštite sa funkcionalnih grupa je opisano u 'Protective Groups in Organic Chemistrv' od urednika J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i 'Protective Groups in Organic Svnthesis', 2 izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

[0026]Jedinjenja iz ovoga izuma su inhibitori metaloproteinaza, posebno isti su inhibitori kolagenaze 3 (MMP 13) i prema tome su navedeni za tretman bolesti ili stanja koja su uzrokovana metaloproteinaznim encimima uključujući artritis (kao na primer osteoartritis), rak, ateroskleroza i hronične obstruktivne plućne bolesti (COPD), kao šta je ranije opisano. Posebno, jedinjenja iz ovoga pronalaska su navedena za tretman bolesti ili stanja uzrokovana kolagenazom 3 (MMP 13). Posebna prednost inhibitora kolagenaze 3 prema ovom pronalasku je ta da isti pokazuju pojačanu selektivnost prema drugim metaloproteinazama.

[0027]Prema drugom aspektu, ovaj pronalazak osigurava jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je definisano ranije za upotrebu u terapiji ljudskog ili životinjskog tela.

[0028]Pronalazak takođe osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ranije definisano, u proizvodnji leka namenjenog za upotrebu u terapiji.

[0029)Treba da se podrazumeva da "terapija" takođe uključuje "profilaksu" osim ako nije drugačije navedeno. Termini "terapeutski" i "terapijski" će da budu shvaćeni u skladu sa značenjem.

[0030]U drugom aspektu, ovoj pronalazak opisuje metod za tretiranje bolesnog stanja koje je uzrokovano metaloproteinazama, a koji postupak obuhvata davanje toplo-krvnoj životinji terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0031]Treba da se zna da doza koja se daje varira u zavisnosti o jedinjenju koje se koristi, načinu administracije, poželjnom tretmanu i navedenom poremećaju. Tipično, daje se dnevna doza od 0.1 do 75 mg/kg telesne težine (preferirano od 0.1 do 30 mg/kg telesne težine). Ova dnevna doza može da se daje u manjim dozama ukoliko je neophodno, a precizna količina jedinjenja koje se daje i ruta za administraciju koja se koristi zavise o težini, dobi i polu pacijenta koji se tretira i o pojedinačnom bolesnom stanju koje se tretira u skladu sa principima koji su poznati stanju tehnike.

[0032]Jedinjenje sa formulom (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste same za sebe, ali opšte uzeto iste će biti davane u formi farmaceutskih kompozicija sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razredivačem ili kerijerom.

[0033]Ovaj pronalazak zbog toga donosi farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

[0034]Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da budu davane na standardan način za bolesno stanje koje treba da se tretira, na primer uz pomoć oralne, topikalne, parenteralne, intra artikularne, bukalne, nazalne, vaginalne ili rektalne administracije ili uz pomoć inhalacije. U tu svrhu, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se formulišu uz pomoć načina koji su poznati stanju tehnike, na primer, kao tablete, kapsule, vodeni i uljani rastvori, suspenzije, emulzije, kreme, masti, gelova, nazalnih sprejova, čepića, fini prahovi ili aerosoli za inhalaciju i za parenteralnu upotrebu (uključujući intravenozno, intramuskularno ili infuzijom) se koriste sterilni vodeni i uljani rastvori ili suspenzije ili sterilne emulzije.

[0035]Osim jedinjenja iz ovoga pronalaska, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu takođe da sadrže, ili mogu da se daju zajedno sa (simultano ili uzastopno) jednim ili više farmakoloških agenasa koje imaju potencijal za tretiranje jednog ili više bolesnih stanja koja su ovde navedena. Tipično, pojedinačna doza može da sadrži oko 1 mg do 500 mg jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

[0036]Aktivnost i selektivnost jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom može da se odredi uz pomoć odgovarajući testova inhibicije encima, kao šta je opisano u WO 00/12478, WO 00/75108 i WO 01/62742. Inhibitorna aktivnost protiv kolagenaze 3 (MMP 13) može da se proceni, na primer, uz upotrebu procedure koja je dalje opisana:-

[0037]Rekombinanta humana proMMP13 (kolagenaza 3) može da bude eksprimirana i purifikovana kao šta je opisano od strane Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. Purifikovani encim može da se koristi da se prate inhibitore aktivnosti kako sledi: purifikovani proMMP13 je aktivisan uz pomoć lmM amino fenil merkurne kiseline (APMA), 20 h na 21° C; a posle toga aktivirana MMP 13 (11.25 ng po testu) je inkubirana tokom 4-5 h na 35° C u puferu za test (0.1M Tris-HCl, pH 7.5 koji sadrži 0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.02 mM ZnCl i 0.05% (w/v) Brij 35 uz upotrebu sintetičkog supstrata 7-metoksikumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH2u prisutnosti ili odsutnosti inhibitora. Aktivnost se određuje uz pomoć merenja fluorescencije na X.ex 328 nm ilem393 nm. Uz pomoć merenja aktivnosti kroz ceo raspon koncentracija, kriva vezanja može da se generiše iz koje može da se odredi vrednost IC50, a koji prikaz predstavlja koncentraciju inhibitora kod koje se encimska aktivnost smanjuje za 50%.

[0038]Treba da se zna da farmakološke karakteristike jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da variraju u skladu sa njihovom strukturom, ali opšte uzeto jedinjenja iz ovoga pronalaska pokazuju inhibitornu aktivnost protiv kolagenaze 3, kao šta je određeno uz pomoć već pomenutog testa, kod IC50koncentracija u rasponu od 0.01 do 20 nM. Sledeća tabela pokazuje IC50vrednosti za neka jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, kao i za Poredbenog Jedinjenja X koje je razotkriveno u WO 02/074767, a testirano već pomenutim testom.

[0039]Jedinjenje sa Formulom I može da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima i terapijama koje se koriste u tretmanu bolesnih stanja koje imaju korist od inhibiranja metaloproteinaza, posebno kolagenaze 3 (MMP 13). Na primer, jedinjenje sa Formulom I može da se koristi sa lekovima i terapijama koje se koriste za tretman reumatoidnog artritisa, astme, raka, bolesti zapaljenja creva, multiple skleroze, AIDS, septičkog šoka, kognitivnog zatajivanja srca, ishemične bolesti srca, psorijaze i drugih bolesnih stanja koja su već pomenuta u ovoj specifikaciji.

[0040] Na primer, zbog svoje sposobnosti za inhibira metaloproteinaze, jedinjenje sa Formulom 1 ima potencijal u tretmanu određenih bolesti zapaljenja i bolesti koje nemaju veze sa zapaljenjima, a koje se momentalno tretiraju sa ciklooksigenazno-inhibitornim ne-steroidnim lekom protiv zapaljenja (NSAID), kao na primer indometacin, ketorolak, acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, sulindak, tolmetin i piroksikam. Ko-administracija jedinjenja sa Formulom I iz ovoga pronalaska sa NSAID može da dovede do smanjenja količine pomenutog agensa koji je potreban za stvaranje terapijskog efekta. Zbog toga se smanjuje i verovatnost nus-pojava koje su povezane sa upotrebom NSAID kao na primer gastrointestinalnih efekata. Prema tome, u skladu sa dodatnim karakteristikama ovoga pronalaska, osigurana je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje sa Formulom I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji ili mešavini sa ciklooksigenazno inhibitornim ne-steroidnim lekom protiv zapaljenja i farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili kerijerom.

[0041] Jedinjenje sa Formulom I može takođe da se koristi sa agensima protiv zapaljenja kao inhibitor encima 5-lipoksigenaze.

[0042] Jedinjenje sa Formulom I može takođe da se koristi u tretmanu stanja kao šta je reumatoidni artritis u kombinaciji sa anti-artritičkim agensima kao zlato, metotreksat, steroidi i penicilinamin, i u tretmanu stanja kao šta je osteoartritis u kombinaciji sa steroidima.

[0043] Jedinjenje sa Formulom I može takođe da se administrira i u degradativnim bolestima, na primer osteoartritis, sa hondroprotektivnim, anti-degradativnim i/ili reparativnim agensima kao na primer Diacerhein, formulacije hijaluronske kiseline kao na primer Hvalan, Rumalon, Arteparon, hondroitin sulfat i glukozaminske soli poput Antril.

[0044] Jedinjenje sa Formulom I može da bude korisno u tretmanu astme u kombinaciji sa antiastmatičkim agensima kao na primer steroidi, bronhodilatori i leukotrienski antagonisti.

[0045]Posebno, za tretman bolesti zapaljenja, reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijaza, bolest zapaljenja creva, hronična obstruktivna plućna bolest, astma i alergijski rinitis, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da bude kombinovano sa agensima kao na primer TNF-a inhibitori poput anti-TNF monoklonska antitela (kao na primer Remicade, CDP-870 i D.sub2.E.sub7.) i TNF receptorski imunoglobulinski molekuli (kao na primer Enbrel.reg.), ne-selektivni COX-l / COX-2 inhibitori (kao na primer piroksikam, diklofenak, propionske kiseline poput naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamati poput mefenamička kiselina, indometacin, sulindak, apazon, pirazoloni poput fenilbutazon, salicilati poput aspirina), COX-2 inhibitori (kao na primer meloksikam, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib i etorikoksib) metotreksat niske doze, lefunomid; ciklesonid; hidroksihlorokin, d-penicilamin, auranofin ili paranteralno ili oralno zlato.

[0046]Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa inhibitorom biosinteze leukotriena, inhibitorom 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonistom aktivirajuće belančevine 5-lipoksigenaze (FLAP) poput zileutona; ABT-761; fenleutona; tepoksalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-supstituisan)-tiofen-2-alkilsulfonamida; 2,6-di-tert-butilfenol hidrazona; metoksitetrahidropirana poput Zeneca ZD-2138; jedinjenja SB-210661; piridinil-supstituisanih 2-cianonaftalenskih jedinjenja poput L-739,010; 2-cianokinolinskih jedinjenja poput L-746,530; indolskim i kinolinskim jedinjenjima poput MK-591, MK-886 i BAY x 1005.

[0047]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I sa antagonistima receptora za leukotriene LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. i LTE.sub4. izabranih iz grupe koja obuhvata fenotiazin-3-one poput L-651,392; amidino jedinjenja poput CGS-25019c; benzoksalamine poput ontazolasta; benzenkarboksimidamide poput BIIL 284/260; i jedinjenja poput zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) i BAY x 7195.

[0048]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa PDE4 inhibitorom uključujući inhibitore izoforme PDE4D.

[0049]Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa antihistaminskim H.subl. antagonistima receptora poput cetirizina, loratadina, desloratadina, feksofenadina, astemizola, azelastina i hlorfeniramina.

[0050]Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa gastroprotektivnim H.sub2. antagonistom receptora.

[0051]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa a.subl.- i a.sub2.-adrenoceptorskim agonistom vasokonstriktorom simpatomimetičkim agensom, kao na primer propilheksedrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, nafazolin hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid i etilnorepinefrin hidrohlorid.

[0052]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa antiholinergičkim agensima poput ipratropijum bromida; tiotropijum bromida; oksitropijum bromida; pirenzepina i telenzepina.

[0053]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa p.subl.- do p\sub4.-adrenoceptorskih agonista poput metaproterenola, izoproterenola, izoprenalina, albuterola, salbutamola, formoterola, salmeterola, terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilata i pirbuterola; ili metilksantanina uključujući teofilina i aminofilina; natrijum kromoglikata; ili antagonista muskarinskih receptora (Ml, M2 i M3).

[0054]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa mimetičkim faktorom rasta tipa I koji je sličan insulinu(IGF-1).

[0055JOvaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa inhaliranim glukokortikoidom sa smanjenim sistemskim nus-pojavama, poput prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolon acetonida, beklometason dipropionata, budesonida, flutikason propionata i mometason furoata.

[0056]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa modulatorima hemokinskih receptora poput CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 i CCR11 (za C-C familiju); CXCR1, CXCR3, CXCR4 i CXCR5 (za C-X-C familiju) i CX3CR1 za C-X3-C familiju.

[0057]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa antiviralnim agensima poput Viracepta, AZT, aciklovira i famciklovira i antiseptičkih jedinjenja poput Valanta.

[0058]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa kardiovaskularnim agensima poput blokatora kalcijumovih kanala, agenasa za smanjenje lipida kao na primer statini, fibrati, beta-blokatori, Ace inhibitori, antagonisti Angiotensin-2 receptora i inhibitori agregacije krvnih pločica.

[0059]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa CNS agensima poput antidepresiva (kao na primer sertralin), anti-Parkinson lekova (kao na primer deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitori poput selegina i rasagilina, comP inhibitori poput Tasmara, A-2 inhibitora, inhibitora ponovnog ulaska dopamina, NMDA antagonista, Nikotinskih agonista, Dopamine agonista i inhibitora neuronalne sintaze azotne kiseline) i anti-Alzheimer lekova poput donepezila, tacrina, COX-2 inhibitora, propentofilina ili metrifonata.

[0060]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinaciju jedinjenja sa Formulom I zajedno sa (i) inhibitorima triptaze; (ii) antagonistima faktora aktivisanja krvnih pločica (PAF); (iii) inhibitorima encima za konvertovanje interleukina (ICE); (iv) inhibitorima IMPDH; (v) inhibitorima adhezijskih molekula uključujući i VLA-4 antagoniste; (vi) inhibitorima katepsina, na primer katepsin B, katepsin K, katepsin L; (vii) inhibitorima MAP kinaze; (viii) inhibitorima glikoze-6 fosfat dehidrogenaze; (ix) antagonistima kinin-B.subl. - i B.sub2. - receptora; (x) anti-giht agensima, na primer kolhicin; (xi) inhibitorima ksantin oksidaze, na primer alopurinol; (xii) urikosuričkim agensima, na primer probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; (xiii) sekretagozima hormona rasta; (xiv) modulatorima transformiranog faktora rasta (TGFp); (xv) modulatorima faktora rasta iz krvnih pločica (PDGF); (xvi) modulatorima faktora rasta fibroblasta, na primer faktor rasta bazičnih fibroblasta (bFGF); (xvii) modulatorima faktorom stimuliranja granulocitnih kolonija makrofaga (GM-CSF); (xviii) kapsaicinom skorupa; (xix) antagonistima Tahikinin NK.subl. i NK.sub3. receptora izabranih iz grupe koja se sastoji od NKP-608C; SB-233412 (talnetant) i D-4418; (xx) inhibitorima elastaze izabranima iz grupe koja se sastoji od UT-77 i ZD-0892; (xxi) inhibitorima encima koji konvertuje TNFa (TACE); (xxii) inhibitorima indukovane sintaze azotne kiseline (iNOS) ili (xxiii) homolognim molekulom receptora hemoatraktanata koja se eksprimira na TH2 ćelijama (CRTH2 antagonisti).

[0061]Jedinjenje sa Formulom I može takođe da se koristi u kombinaciji sa agensima za osteoporozu poput roloksifena, droloksifena, lasofoksifena ili fosomaksa i agensima za imunosupresiju poput FK-506, rapamicina, ciklosporina, azatioprina i metotreksata.

[0062]Jedinjenje sa Formulom I može takođe da se koristi u kombinaciji sa postojećim terapeutskim agensima za tretman osteoartritisa. Pogodni agensi koji mogu da se koriste u kombinaciji uključuju standardne ne-steroidalne agense protiv zapaljenja (nadalje označeni kao NSAID) poput piroksikama, diklofenaka, propionskih kiselina kao na primer naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamate poput mefenamičku kiselinu, indometacina, sulindaka, apazona, pirazolone poput fenilbutazona, šalici late kao na primer aspirin, COX-2 inhibitore poput celekoksiba, valdekoksiba, rofekoksiba i etorikoksiba, analgetike i intraartikularnim terapijama poput cortikosteroida i hijaluronskih kiselina kao na primer hijalgan i sinvisk i antagonista P2X7 receptora.

[0063] Jedinjenje sa Formulom I može takođe da se koristi u kombinaciji sa postojećim terapeutskim agensima za tretman raka. Prikladni agensi koji mogu da se koriste u takvoj kombinaciji uključuju: (i) antiproliferativne/antineoplastčne lekove i njihove kombinacije, kao šta se koriste u medicinskoj onkologiji, kao na primer alkilirajući agensi (na primer cis-platina, karboplatina, ciklofosfamid, azotni senf, melfalan, hlorambucil, busulfan i nitrosourea); antimetaboliti (na primer antifolati poput fluoropirimidina kao 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, hidroksiurea, gemcitabin i paklitaksel (Taxol®); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotički agensi (na primer vinca-alkaloidi kao vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin i taksoidi kao taksol i taksoter); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan i kamptotecin); (ii) citostatički agensi kao antiestrogeni (na primer tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), negativni regulatori estrogenskih receptora (na primer fulvestrant), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5a-reduktaze kao na primer finasterid; (iii) Agensi koji inhibiraju invaziju ćelija raka (na primer inhibitori metaloproteinaze poput marimastata i inhibitori urokinazne plazminogene funkcije aktivatorskog receptora); (iv) modulatori funkcije faktora rasta, na primer takvi inhibitori uključuju antitela za faktore rasta, antitela za receptore za faktore rasta (na primer anti-erbb2 antitelo trastuzumab [Herceptin™] i anti-erbbl antitelo cetuximab [C225]), inhibitori farnezil transferaze, inhibitori tirozine kinaze i inhibitori serinske/treoninske kinaze, na primer inhibitori familije apidermalnog faktora rasta (na primer inhibitore EGFR familije tirozinskih kinaza poput N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)kinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)kinazolin-4-amin (CI 1033)), na primer inhibitore familije faktora rasta nastalih na krvnim pločicama i na primer inhibitore familije faktora rasta hepatocita; (v) antiangiogene agense kao na primer one koji inhibiraju efekte vaskularnog endotelialnog faktora rasta, (na primer antitelo protiv vaskularnog endoteliajalnog ćelijskog faktora rasta poznato kao bevacizumab [Avastin™], jedinjenja kao ona koja su opisana u Internacionalnim Patentnim Aplikacijama WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354) i jedinjenja koja deluju preko drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori integrin <xvp3 funkcije i angiostatin); (vi) agense za vaskularno oštećenje kao na primer Combretastatin A4 i jedinjenja koja su razotkrivena u Internacionalnim Patentnim Aplikacijama WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 i WO02/08213; (vii) antisens-terapije, na primer one koje su usmerene na ciljeve koji su navedeni u ranijem teksetu, kao na primer ISIS 2503, anti-ras antisens; (viii) pristupe genske terapije, uključujući na primer pristupe za zamenu aberantnih gena poput aberantnog p53 ili aberantnog BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (gen-dirigirana encimska terapija sa pro-lekom), pristupi kao oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijsku nitroreduktazu i pristupi koji povećavaju toleranciju pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju kao na primer gensku terapiju otpornosti na više lekova; i

(ix) imunoterapijske pristupe, uključujući na primerex- vivoiin- vivopristupe sa ciljem povećavanja imunogenosti tumorskih ćelija pacijenta, kao na primer transfekcija sa citokinima poput interleukina 2, interleukina 4 ili faktora stimuliranja granulocitemakrofagnih kolonija, pristupi koji smanjuju anergiju T-ćelija, pristupi koji koriste transfektovane imune ćelije poput citokin-transfektovanih dendritičkih ćelija, pristupi koji koriste citokin-transfektovane tumorske ćelijske linije i pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela.

[0064]Ukoliko su formulisane u fiksnim dozama, takvi kombinovani produkti uključuju jedinjenje sa Formulom I u okvirima doznog raspona koje je ovde opisan, a drugi farmaceutski aktivan agens takođe u okvirima svojih doznih raspona. Uzastopna upotreba se predviđa kada je kombinovana kompozicija neprikladna.

[0065]Mada je jedinjenje sa Formula I primarno iskorišćeno kao terapeutski agens za upotrebu kod toplokrvnih životinja (uključujući i čoveka), isto takođe može da bude korisno uvek kada je potrebno da se inhibira efekat metaloproteinaze. Tako, korisno je kao farmakološki standard za upotrebu u razvoju novih bioloških testova i u potrazi za novim farmakološkim agensima.

[0066]Ovaj pronalazak je dodatno ilustrovan sa sledećim primerima koji ne ograničavaju njegove okvire.

[0067]Odgovarajući početni materijali su komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme uz pomoć bilo kojeg prikladnog metoda opisanog u literaturi ili poznatom stručnjaku hemičaru ili je opisan u primerima koji su ovde navedeni. Dodatno, sledeća tabela prikazuje detalje intermedijera i njihove odgovarajuće registarske brojeve u Chemical Abstracts.

Primer 1

(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,2-trilfuoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion

[0068]U rastvor 4-[4-(2,2,2-trifiuoroetoksi) fenoksi] piperidin hidrohlorida (0.3 g) i diizopropil etilamina (0.37 mL) u dihlorometanu (100 mL) je dodan [(4S)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorid (0.261 g). Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h.

[0069]Reakcijski rastvor je pre-apsorbiran direktno na silici i purifikovan uz pomoć hromatografije na silika koloni uz eluciju sa etil acetatom. Dobiveni materijal je smrvljen, fdtriran i opran sa dietil eterom kako bi se dobio (5S)-5-metil-5- [({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi] piperidin-1 -II> sulfonil) metil] imidazolidin-2, 4-dion [0.33 g].

NMR Spektar: (DMSOd6) 1.15 (s, 3H), 1.6 (s, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 4.4 (m, IH), 4.6-4.7 (m, 2H), 6.9(m, 4H), 8.9 (s, IH) 10.7 (Široko, IH), Maseni Spektar: M-H- 464.

Odgovarajući početni materijal je bio sintetizovan kako sledi;

[0070]U rastvor 4-benziloksifenola (10 g), tert-butil 4-hidroksi-1 -piperidin karboksilata (11 g) i trifenilfosfina (19.7 g), u dihlorometanu (300 mL), je dodan rastvor diizopropildiazodikarboksilata (14.8 mL) u dihlorometanu (15 mL) kap po kap tokom 15 min.

Reakcija je grejana do refluksa tokom 4 h.

[0071]Rastvarač je odstranjen. Ostatak je mešan sa 20% etil acetat/izoheksanom (250 mL), a trifenilfosfin oksid je filtriran. Filtrat je isparen i ponovo rastvoren u dihlorometanu (lOOmL) i pre-apsorbiran na silici. Purifikacija je provedena uz upotrebu pločice sa silikom kod elucijskog gradijenta od 2-20% etil acetat/izoheksana. Izolovani materijal je smrvljen sa 10% dietil eter/izoheksanom (100 mL) da se dobijetert- butil4-[4-(benziloksi)fenoksi] piperidin-1-karboksilat (12.2 g). NMR Spektar: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.4(m, IH), 5.0 (s, 2H), 6.9 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 5H). Maseni Spektar: M-H" 284.

[0072]U 10% paladijumu na ugljenu (0.75 g), u struji argona, dodan je rastvortert- butil 4-[ 4-(benziloksi) fenoksi]piperidin-l -karboksilata (7.5 g) u etanolu (250 mL). Sud je pročišćen sa argonom tri puta pre dodavanja vodonika u sistem uz pomoć balona. Reakcija je mešana snažno na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 h. Vodonik je odstranjen iz sistema i sve je pročišćeno tri pita sa argonom pre filtriranja kroz pločice od celita. Pločica je detaljno oprana. Filtrat i oprana materija su spojeni i ispareni, tvrda materija je smrvljena sa 20% dietil ether/izo-heksanom da se dobije tert-butil-4-hidroksi-l-piperidinkarboksilat (5.7 g) NMR Spektar: (CDC13) 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.3 (m, IH), 4.8 (s, IH), 6.7 (m, 4H).

[0073]U suspenziju tert-butil-4-hidroksi-l-piperidinkarboksilata (4 g) i sveže smrvljenog kalijum karbonata (4.2 g) u acetonu (200 ml) je dodan čisti 2,2,2-trifluoroetil nonafluorobutan sulfonat (6.7 g), a sve je ostavljeno da se meša tokom 3 h na ambijentalnoj temperaturi. Posle 4 h provedeno je dodatno dodavanje nonaflata (3.3 g), a temperatura je podignuta do refluksa tokom 18 h.

[0074] Kalijum karbonat je filtriran, ostatak je isparen i rastvoren u etil acetatu (200 ml), opran sa vodom (100 ml) i zasićen sa slanim rastvorom (100 ml), osušen preko magnezijum sulfata i isparen da se dobije gruba bela tvrda materija koja je bila purifikovana uz pomoć hromatografije na silika uz eluciju sa 20% etil acetat/izo-heksanom da se dobijetert-butU 4-[4-(2,2,2-trilfuoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat (3 g). NMR Spektar: (CDC13) 1.45 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.3 (m, 3H), 6.85 (m, 4H).

[0075] Utert- butil4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi] piperidin-1-karboksilat (3 g) je dodan 4 molarni vodonik hlorid u 1,4-dioksanu (50 ml), sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen, a nastala tvrda materija je smrvljena i oprana dva puta sa malom količinom dietil etera da se dobije 4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi] piperidin kao hidrohloridna so (2.4 g). NMR Spektar: (DMSOd6) 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 4.6 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 8.8 (široko, 2H). Maseni Spektar: M-H" 276.

Primer 2

(5S)-5-etil-5- [({4- [4-(2,2,2-trilfuoroetoksi)fenoksi] piperidin-1 -

il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion

[0076] [(4S)-4-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorid (WO 2004/024698) (869 mg) je dodan u mešani rastvor 4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorida (750 mg) i trietilamina (1.68 ml) u dihlorometanu (50 ml), a reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je odstranjenin vacuo,a ostatak je mešan u vodi tokom 2 h. Nastala tvrda materija je filtrirana, oprana sa vodom, a tada sa eterom i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (1.13 g); NMR Spektar: (DMSOd6) 0.78 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.49 (d, IH), 3.58 (m, IH), 4.41 (m, IH), 4.64 (q, 2H), 6.97 (m, 4H), 8.5 (s, IH), 10.71 (s, IH); Maseni Spektar: M-H- 478.

Primer 3

5S-metil-5-[({4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidinil}sulfoniI)metil]imidazoIidin-2,4-dion

[0077]Diizopropiletilamin (0.35 mL) i (4S-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)metansulfonil hlorid (248 mg) su dodani u suspenziju 4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidina (300 mg) u dihlorometanu (50 mL). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je tada pre-apsorbovana na silici kod smanjenog pritiska i purifikovana hromatografijom na koloni od silike uz eluciju sa etil acetatom. Izolovani produkt je tada rekristalizovan iz etanola (5 mL) i filtriran. Tvrda materija je mešana u dietil eteru, filtrirana i osušena pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela tvrda materija (245 mg); NMR Spektar: (DMSOd6) 1.34 (s, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.35 (d, IH), 3.52 (d, IH), 4.50-4.60 (m, IH), 6.76 (tt, IH), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.98 (s, IH), 10.72 (s. IH); Maseni Spektar: M-H" 482.

[0078] 4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidin je pripremljen kako sledi: Diizopropil azodikarboksilat (2.25 mL) je dodan u rastvor 4-(l,l,2,2-tetralfuoroetoksi)fenola (2.0 g),tert-butil 4 hidroksipiperidin-1 -karboksilata (2.3 g) i trifenilfosfina (3.5 g) u dihlorometanu (30 mL). Reakcijska mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je koncentrirana kod smanjenog pritiska. Nastala mešavina je purifikovana hromatografijom na koloni od silike uz eluciju sa gradijentom od 0 do 15% etil acetata u heksanu da nastanetert-butil 4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat kao svetio zeleno ulje (3.3 g); NMR Spektar: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 4.47-4.59 (m, IH), 6.73 (tt, IH), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 2H).

[0079] 4M HC1 u dioksanu (30 mL) je dodana tert-butil 4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilatu (3.3 g). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min. Mešavina je tada koncentrirana kod smanjenog pritiska i smrvljena sa dietil eterom. Nastao precipitat je filtriran, opran sa dietil eterom i osušen pod vakumom kako bi nastao 4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidin kao hidrohloridna so (2.76 g); NMR Spektar: (DMSOd6) 1.75-1.91 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H), 4.57-4.69 (m, IH), 6.75 (tt, IH), 7.06 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.95 (bs, 2H); Maseni Spektar: M+H<+>294.

Primer 4

5S-etil-5-[({4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidinil}sulfonil)metiI]imidazo!idin-2,4-dion

[0080]Diizopropiletilamin (0.35 mL) i (4S-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-iI)metansulfonil hlorid (262 mg) su dodani u suspenziju 4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidina (300 mg) u dihlorometanu (50 mL). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je tada pre-apsorbovana na silika gelu kod smanjenog pritiska i purifikovana hromatografijom na silika koloni uz eluciju sa etil acetatom. Izolovani produkt je tada rekristalizovan iz etanola (5 mL) i filtriran. Tvrda materija je tada mešana u dietil eteru, filtrirana i osušena pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela tvrda materija (250 mg); NMR S<p>ektar: (DMSOd6) 0.78 (t, 3H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.90-2.09 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.35 (d, IH), 3.50 (d, IH), 4.50-4.60 (m, IH), 6.76 (tt, IH), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 10.74 (s, IH); Maseni Spektar: M-H' 496.

Primer 5

(5S)-5-metH-5-[({4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazoIidin-2,4-dion

[0081]U rastvor 4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorida (0.15 g) i diizopropiletilamina (0.19 mL) u dihlorometanu (100 mL) je dodan [(4S)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorid (0.12 g). Reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h.

[0082]Reakcijski rastvor je purifikovan direktno uz upotrebu kolonske hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 1 do 5% metanola u dihlorometanu. Dobiveni materijal je smrvljen sa malim volumenom 50% etanol/dietil etera. Nastala tvrda materija je oprana sa dietil eterom, filtrirana i osušena pod vakumom za da nastane jedinjenje iz naslova (0.18 g); NMR Spektar: (DMSOd6) 1.0 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.5 (m, IH), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) 8.0 (s, IH), 10.7 (s, IH); Maseni Spektar: M-H" 500.

[0083]4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorid, koji e koristi kao početni materijal je pripremljen kako sledi:-

[0084]U rastvor 4-(l,l,2,2,2-pentafluoroetoksi) fenola (6.5 g), dodan je tert-butil-4-hidroksi-1-piperidinkarboksilat (6.3 g), trifenilfosfin (11.2 g) u dihlorometanu (400 mL) i čisti diizopropildiazodikarboksilat (5.6 mL) kap po kap tokom 5 min. Reakcija je tada grejana do refluksa tokom 18 h.

[0085]Reakcijski rastvor je pre-apsorbovan na silici i purifikovan uz upotrebu kolonske hromatografije, eluiranjem sa 1:4 mešavinom etil acetata i izoheksana za da se dobije tert-butil 4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat (3.9 g) NMR Spektar: (CDCI3) 1.2 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.6 (m, IH), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 2H); Maseni Spektar: M-tBu" 354. Tert-butil 4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat (3.8 g) je mešan u 4.OM HC1 u 1,4-dioksanu (50 mL) tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen, nastala tvrda materija je smrvljena sa dietil eterom (50 mL), filtrirana i oprana sa dietil eterom (2x50 mL) za da se dobije 4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorid u formi bele tvrde materije (2.9 g) NMR Spektar: (CDC13) 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 4.6.(s, IH), 6.9(m, 2H), 7.2 (m, 2H), 9.8 (široko, IH); Maseni Spektar: M-H" 312

Primer 6

(5S)-5-etiI-5-[({4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi[piperidin-l-iI}sulfonil)metiI]imidazolidin-2,4-dion

[0086]U rastvor 4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorida (0.17 g) i diizopropiletilamina (0.19 mL) u dihlorometanu (100 mL) je dodan [(4S)-4-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorid (0.13 g). Reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h.

[0087]Reakcijski rastvor je purifikovan direktno uz upotrebu kolonske hromatografije uz eluiranje na gradijentu od 1 do 5% metanola u dihlorometanu. Dobiveni materijal je smrvljen sa malim volumenom 50% etanol/dietil etera. Nastala tvrda materija je oprana sa dietil eterom, filtrirana i osušena pod vakumom za da nastane jedinjenje iz naslova (0.17 g); NMR Spektar: (DMSOd6) 0.8 (m, 3H), 1.2 (s, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.6 (m, IH), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) 7.9 (s, IH), 10.7 (s, IH); Maseni Spektar: M-H" 514.

Primer 7

5S-metiI-5-[({4-[3,33-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfoniI)metil]imidazolidin-2,4-dion

[0088]Diizopropiletilamin (0.37 mL) i (4S-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)metansulfonil hlorid (117 mg) su dodani u suspenziju 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorida (140 mg) u metilen hloridu (20 mL). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija nije bila kompletna, pa je zbog toga dodan (4S-metiI-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)metansulfonil hlorid (50 mg). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h. Mešavina je tada koncentrirana pod smanjenim pritiskom i purifikovana hromatografijom na koloni od silike, eluirana na gradijentu od 0 do 5% metanola u dihlorometanu. Izolovani produkt je tada purifikovan hromatografijom na koloni od silike, uz eluiranje na gradijentu od 0 do 100% etil acetata u heksanu za da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele tvrde materije (90 mg); NMR Spektar: (DMSOd6) 1.34 (s, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.34 (d, IH), 3.51 (d, IH), 4.15 (t, 2H), 4.35-4.45 (m, IH), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.98 (s, IH), 10.71 (s, IH); Maseni Spektar: M-H" 478.

[0089]Početni materijal 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin je pripremljen kako sledi:

[0090]Diizopropil azodikarboksilat (2.36 mL) je dodan u rastvor 4-(benziloksi)fenola (2.0 g),tert- butil4 hidroksipiperidin-1-karboksilata (2.41 g) i trifenilfosfina (3.67 g) u dihlorometanu (30 mL). Reakcijska mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je koncentrirana pod smanjenim pritiskom. Nastala mešavina je purifikovana hromatografijom na koloni od silike uz eluciju na gradijentu od 0 do 20% etil acetata u heksanu za da se dobijetert- butil4-[4-(benziloksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilata u formi svetio narančastog ulja (3.25 g); NMR Spektar: (CDC13) 1.47 (s, 9H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, IH), 5.01 (s, 2H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.28-7.45 (m, 5H); Maseni Spektar: (M-<t>BuOCO)+H<+>284.

[0091]10% Paladijum na ugljenu (0.75 g, 50% w/w) je dodan u rastvor tert-butil 4-[4-(benziloksi)fenoksijpiperidin-l-karboksilata (1.5 g) u etanolu (100 mL). Mešavina je evakuisana i pročišćena sa vodonikom dva puta i tada mešana u atmosferi od vodonika tokom 2 h. Mešavina je filtrirana kroz celit, a pločica za filtriranje je oprana sa etanolom. Filtrat je koncentriran pod smanjenim pritiskom za da se dobijetert- butil4-(hidroksifenoksi)pipenidin-1-karboksilat u formi smeđe tvrde materije (1.24 g); NMR Spektar: (CDC13) 1.47 (s, 9H), 1.65- 1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, IH), 5.07 (s, IH), 6.70-6.85 (m, 4H).

[0092J Diizopropil azodikarboksilat (0.97 mL) je dodan u rastvortert- butil 4-(hidroksifenoksi)piperidin-l-karboksilata (1.2 g), 3,3,3-trifluoro-l-propanola (0.56 g) i trifenilfosfina (1.5 g) u dihlorometanu (15 mL). Reakcijska mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je koncentrirana pod smanjenim pritiskom. Ova nastala mešavina je purifikovana hromatografijom na koloni od silike uz eluiranje na gradijentu od 0 do 15% etil acetata u heksanu za da se dobijetert- butil4-[4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat u formi bele tvrde materije (0.6 g); NMR Spektar: (CDC13) 1.47 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.27-4.37 (m, IH), 6.78-6.89 (m, 4H); Maseni Spektar: M+H<+>390 i (M-tBuOCO)+H<+>290.

[0093]4M HC1 u dioksanu (lOmL) je dodan u tert-butil 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksiIat (550 mg). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 10 min. Mešavina je tada koncentrirana pod smanjenim pritiskom i smrvljena sa dietil eterom i mešana tokom 10 min. Nastao precipitat je filtriran i osušen pod vakumom za da nastane 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin u formi hidrohloridne soli (286 mg); NMR Spektar: (DMSOd6) 1.76-1.88 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.66- 2.82 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.46-4.56 (m, IH), 6.87-6.98 (m, 4H), 9.03 (bs, 2H); Maseni Spektar: M+H<+>290.

Primer 8

5S-etil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metiI]imidazolidin-2,4-dion

[0094]Diizopropiletilamin (0.37 mL, 2.12 mmol) i (4S-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)metansulfonil hlorid (124 mg, 0.52 mmol) je dodan u suspenziju 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin hidrohlorida (140 mg) u dihlorometanu (20 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je nekompletna pa je dodan

(4S-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)metansulfonil hlorid (50 mg). Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h. Mešavina je tada koncentrirana pod smanjenim pritiskom i purifikovana hromatografijom na koloni od silike uz eluciju na gradijentu od 0 do 5% metanolu u metilen hloridu. Izolovani produkt je tada purifikovan hromatografijom na koloni silike uz eluciju na gradijentu od 0 do 100% etil acetatu u heksanu za da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele tvrde materije (90 mg); NMR Spektar: (DMSOd6) 0.78 (t, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.33 (d, IH), 3.49 (d, IH), 4.15 (t, 2H), 4.36-4.45 (m, IH), 6.87-6.97 (m, 4H), 7.95 (s, IH), 10.73 (s, IH); Maseni Spektar: M-H</>492.

Primer 9

(5S)-5-metiI-5- [({4- [4-(2,2,3?3-tetrafluoropropoksi)fenoksi] -piperidin-1 -

H}sulfonil)metil]imidazoIidin-2,4-dion

[0095][(4S)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorid (0.453 g) je dodan u suspenziju 4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin hidrohlorida (0.69 g) u dihlorometanu (25 ml) i trietilaminu (1.7 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Sve je mešano tokom 16 h i ispareno do suvoće. Ostatak je purifikovan na kolonskoj hromatografiji (uz upotrebuX230 nm kao talasna dužina za detektovanje) uz eluciju sa 0-10%) metanolom i dihlorometanom. Dobiveni tvrdi produkt je osušen pod vakumom na 50° C za da se dobije jedinjenje iz naslova (0.24 g). NMR Spektar: (DMSOd6) 5 10.7 (s, IH), 8.0 (s, IH), 6.95 (m, 4H), 6.6 (tt, 1 H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m, IH), 3.5 (d, IH), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 3H). Maseni Spektar: M-H" 495.89

[0096]4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin hidrohlorid, koji je korišćen kao početni materijal se dobija na sledeći način:-

[0097]2,2,3,3-Tetrafluoropropanol (2.64 g) je dodan u suspenziju natrijum hidrida (1.08 g) u suvom eteru (50 ml) na 0° C u atmosferi argona. Sve je mešano na 0° C tokom 15 min. Polagano je dodan perfluoro-l-butansulfonil fluorid (12.08 g). Sve je mešano na refluksu tokom 3 h, ohlađeno i pažljivo ugašeno sa H2O. Sve je ekstrahovano sa eterom dva puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko MgSO«, filtrirani i ispareni za da se dobije 2,2,3,3-tetrafluoropropil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonat u formi ulja. Prinos 5.47 g. NMR Spektar: (CDCI3) 8 5.9 (tt, IH), 4.75 (t, 2H).

[0098]2,23,3-tetrafluoropropil-l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-l-sulfonat (4.84 g) je rastvoren u acetonu (50 ml). Dodani sutert- butil4-(4-hidroksifenoksi)piperidin-l-karboksilat (1.71 g) i kalijum karbonat (2.42 g) i sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Materijal koji ne kože da se rastvori je filtriran, a filtrat je isparen do suvoće za da se dobije ulje. Sve je purifikovano kolonskom hromatografijom uz upotrebu 0-25% etil acetat/izoheksana kao eluenta. Dobiven je/er/-butil-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]piperidin-1-karboksilat, 2.66 g, u formi ulja. NMR Spektar: (CDC13) 5 6.85 (m, 4H), 6.0 (tt, IH), 4.6 (m, 2H), 4.26 (m, IH), 3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.7 (m, 2H),1.45(s, 9H).

[0099]rer/-butil-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat (2.66 g) je rastvoren u 1,4-dioksanu (25 ml), a posle toga je dodana 4M HC1 u 1,4-dioksanu (9.75 ml). Sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcijska mešavina je isparena do suvoće za da se dobije bela tvrda materija. Tvrda materija je smrvljena sa eterom, izolovana i osušena pod vakumom na 50° C. Dobiven je 4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin hidrohlorid kao tvrda materija 1.38 g. NMR Spektar: (DMSOd6) 5 9.0 (br, IH), 7.0 (m, 4H), 6.65 (tt, IH), 4.52 (m, 2H), 4.4 (m, IH), 3.2 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.1 (m,2H), 1.8 (m, 2H). Maseni Spektar: M+H<+>308

Primer 10

(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3»3-tetralfuoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion

[0100]Analogna procedura onoj koja je opisana u primeru 9 je korišćena za da se dobije jedinjenje iz naslova, uz upotrebu [(4S)- 4-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorida, na istoj skali. Prinos je 136 mg. NMR Spektar: (DMSOd6) 5 10.8 (s, IH), 7.95 (s, IH), 6.95 (m, 4H), 6.7 (tt, IH), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m, IH), 3.5 (d, IH), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.8 (t, 3H). Maseni Spektar: M-H" 510.

Primer 11

(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfoniI)metil]imidazoIidin-2,4-dion

[0101][(4S)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorid (0.188 g) je dodan u rastvor 4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin hidrohlorida (0.30 g) u dihlorometanu (10 ml) i trietilaminu (0.70 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Sve je mešano tokom 16 h i ispareno do suvoće. Ostatak je purifikovan uz pomoć preparativnog HPLC (uz upotrebuX230 nm kao talasna dužina za detektovanje) uz eluiranje sa 0-95% acetonitrilom, H2O, + 0.2% trifluorooctenom kiselinom. Dobiveni tvrdi produkt je osušen pod vakumom na 50° C za da se dobije jedinjenje iz naslova (0.076 g). NMR: (DMSOd6) 5 10.7 (s, IH), 8.0 (s, IH), 7.0 (m, 4H), 4.75 (t, 2H), 4.45 (m, IH), 3.5 (d, IH), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 3H). Maseni Spektar: M-H" 513.

[0102] 4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin hidrohlorid, koji se koristi kao početni materijal je pripremljen na sledeći način:-

2,2,3,3,3-pentafluoropropanol (3.0 g) je dodan u suspenziju natrijum hidrida (1.08 g) u suvom eteru (50 ml) na 0° C u atmosferi argona. Sve je mešano na 0° C tokom 15 min. Polagano je dodan perfluoro-l-butansulfonil fluorid (12.08 g). Sve je mešano pod refluksom tokom 3 h, ohlađeno i pažljivo ugašeno sa H2O. Sve je ekstrahovano sa eterom dva puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa zasićenim slanim rastvorom i osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni za da se dobije 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-l,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-l-sulfonat u formi ulja. Prinos je 7.9 g. NMR: (CDCI3) 5 4.9 (m, 2H).

2,2,3,3,3-pentafluoropropil-l, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-l-sulfonat (6.7 g) je rastvoren u acetonu (75 ml). Dodani sutert-butil4-(4-hidroksifenoksi)piperidin-l-karboksilat (2.34 g) i kalijum karbonat (3.31 g). Sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Filtriranje materija koje ne mogu da se rastvore i isparavanje filtrata do suvoće dovodi do nastanka ulja. Sve je purifikovano kolonskom hromatografijom uz upotrebu 0-20% etil acetat/izo-heksana kao eluenta. Dobiven je tert-butil-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat, 0.81 g, kao ulje. NMR Spektar: (CDC13) 8 6.35 (m, 4H), 3.8 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.9 (s, 9H).

[0103] rert-butil-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-karboksilat (0.81 g) je rastvoren u 4M HC1 u 1,4-dioksanu (10 ml). Sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcijska mešavina je isparena do suvoće za da se dobije bela tvrda materija. Tvrda materija je smrvljena sa eterom, izolovana i osušena pod vakumom na 50° C. Dobiven je 4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin hidrohlorid u formi tvrde materije, 0.76 g. NMR Spektar: (DMSOd6) 8 9.0 (br, IH), 7.0 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). Maseni Spektar: M+H<+>326

Primer12

(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3»3»3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazoIidin-2,4-dion.

[0104] Analogna procedura onoj koja je opisana u priraeru 11 je korišćena za da se dobije jedinjenje iz naslova, uz upotrebu [(4S)-4-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorida, na istoj skali. Prinos je 0.85 g. NMR Spektar; (DMSOd6) 8 10.8(s, IH), 7.95 (s, IH), 6.95 (m, 4H), 6.7 (tt, IH), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m, IH), 3.5 (d, IH), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.8 (t, 3H).

Claims (13)

1. Jedinjenje sa Formulom (I), naznačeno time,da R<1>je (2-4C)alkil i je supstituisan sa dve ili više grupa fluora; i R2 je metil ili etil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta je navedeno u zahtevu 1,naznačeno time,da R<1>je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve ili više grupe fluora.

3. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta je navedeno u zahtevu 1 ili u zahtevu 2,naznačeno time,da R<1>je etil, propil ili butil i je supstituisan sa dve ili šest grupe fluora.

4. Jedinjenje sa Formulom (I), kao staje navedeno u zahtevima od 1 do 3,naznačeno time,da R<1>je CF3CH2-, CF2HCF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CF2HCF2CH2- ili CF3CF2CH2-.

5. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta je navedeno u zahtevima od 1 do 4,naznačeno time,daje izabrano iz (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metiI]imidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; 5S-metil-5-[({4-[4-(l ,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidinil}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; 5S-etil-5-[({4-f4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoksi)fenoksi]piperidinil}sulfonil)metil]irnidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-1 - il} sulfonil)metil] imidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-etil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; 5S-metil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksiJpiperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; 5S-etil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoksi)fenoksi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il} sulfonil)metil] imidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi)fenoksi]-piperidin-l-il} sulfonil)metil] imidazolidin-2,4-dion; i (5S)-5 -etil-5 -[({4-[4-(2,2,3,3,3 -pentafluoropropoksi)fenoksi] -piperidin-1 - il}sulfoniI)metil]imidazolidin-2,4-dion.

6. Proces za pripremanje jedinjenja sa Formulom (I), kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,naznačen time,da obuhvata reakciju fenoksi piperidina sa Formulom (II) sa sulfonil hloridom sa Formulom (III), pri čemu su R<1>i R<2>definisani u zahtevu 1 i gde bilo koja funkcionalna grupa je zaštićena ukoliko je to neophodno, i (i) odstranjivanje bilo koje zaštitne grupe; i (ii) ponekad formiranje farmaceutski prihvatljive soli.

7. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,da obuhvata jedinjenje sa Formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao staje navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5 u asocijaciji sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

8. Jedinjenje sa Formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5,naznačeno time,da se koristi u terapiji.

9. Upotreba jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5,naznačena time,da se isto koristi u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu bolesnog stanja koje je uzrokovano jednim ili više encima metaloproteinaza.

10. Upotreba jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5,naznačena time,da se isto koristi u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu bolesnog stanja koje je uzrokovano kolagenazom 3.

11. Upotreba jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5,naznačena time,da se isto koristi u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu osteoartritisa.

12. Jedinjenje sa Formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5,naznačeno time,da se isto koristi u tretmanu bolesnog stanja uzrokovanog metaloproteinazama.

13. Jedinjenje sa Formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je navedeno u bilo kojem od zahteva od 1 do 5,naznačeno time,da se isto koristi u tretmanu reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa