RS51194B - Formulacija tienopiridina kao inhibitora agregacije plateleta - Google Patents

Abstract

Formulacija naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule Ipakovanu u blister pakovanje sa inertnim gasom koji onemogućava prisustvo vazduha i vlage.Prijava sadrži još 13 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Polje pronalaska

[0001]Pronalazak se odnosi na novu formulaciju Prasugrela.

Poreklo pronalaska

[0002]Tienopiridini kao što su Tiklopidin i Klopidogrel (na tržištu pod nazivom Plavix ®. zaštićena trgovačka oznaka Sanofi-Aventis S.A) se koriste za tretman tromboze i oboljenja povezanih sa njom. Klopidogrel je posebno našao široku primenu u poređenju sa starijim tiklopidinom.

[0003]Prasugrel je naredna generacija tienopiridina, koji je sada podvrgnut kliničkom razvoju za tretman tromboze i/ili oboljenja povezanih sa njom, uključujući ga kao pomoćno sredstvo u procedurama perkutanih koronarnih intervencija.

[0004]US Patent 5,288,726 otkriva i traži zaštitu za derivate tetrahidrotienopiridina, uključujući 2-acetoksi-5-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c] piridin.

[0005] US patent 6, 693,115 B2 otkriva i traži zaštitu za soli 2-acetoksi-5-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidroticno[3,2-c]piridina sa hidrohloridnom kiselinom i maleatnom kiselinom. Oblici HC1 i maleatne soli obezbeđuju neočekivana i nejasna poboljšanja u njihovim profilima efikasnosti i stabilnosti u poređenju sa drugim solima i takođe u poređenju sa molekulom slobodne baze. HC1 so 2-acetoksi-5-(a -ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c]piridina je takođe poznata kao Prasugrel. Duže izlaganje HC1 soli (prasugrel) vazduhu i vlazi dovodi do izvesne razgradnje.

[0006]Prema tome, postoji potreba za daljim poboljšanjem stabilnosti, roka upotrebe i time do dugotrajne efikasnosti pojedinačnih doza prasugrela.

Kratak sadržaj pronalaska

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I

upakovanu u blister pakovanju sa inertnim gasom, nepropustljivom za vazduh i vlagu.

[0008] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje formulaciju jedinjenja I koja uključuje tablete, kaplete, kapsule ili druge čvrste formulacije jedinjenja formule I pakovane u blister pakovanju sa inertnim gasom, nepropustljivom za vazduh i vlagu.

[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšanu formulaciju jedinjenja formule I koja uključuje terapeutski efektivnu količinu tablete, kaplete, kapsule ili druge čvrste formulacije jedinjenja formule I, pakovanu u blister pakovanju sa inertnim gasom, nepropustljivom za vazduh i vlagu.

[0010] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za poboljšanje stabilnosti i roka upotrebe jedinjenja formule I, koji uključuje pakovanje tableta, kapleta ili kapsula ili druge čvrste formulacije jedinjenja formule I u blister pakovanjima od aluminijumske folije sa inertnim gasom.

[0011] Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju jedinjenja formule I koja uključuje tablete, kaplete, kapsule ili druge čvrste formulacije jedinjenja formule I, koje su pakovane u blister pakovanju sa inertnim gasom, nepropustljivom za vazduh i vlagu, za upotrebu kao medikamenta.

[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju jedinjenja formule I koja uključuje tablete, kaplete, kapsule ili druge čvrste formulacije jedinjenja formule I, koje su pakovane u blister pakovanju sa inertnim gasom, nepropustljivom za vazduh i vlagu, za upotrebu kao medikamenta, za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji tromboze, akutnog koronarnog sindroma, ACS-MM, sloga, cerebrovaskularnih aneurizmi i visoko rizičnih vaskularnih oboljenja.

[0013] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju jedinjenja formule I koja je pakovana u blister pakovanju od aluminijumske folije sa azotom kao inertnim gasom u kombinaciji sa drugim kardioprotektivnim sredstvima za upotrebu u tretmanu kardiovaskularnih oboljenja.

[0014]Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za poboljšanje stabilnosti i roka upotrebe farmaceutske kompozicije koja uključuje jedinjenje formule I, pri čemu su pojedinačne tablete, kaplete ili kapsule jedinjenja formule I, pakovane u blister pakovanju od aluminijumske folije sa azotom kao inertnim gasom.

[0015]Ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju za jedinjenje formule I koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I od približno 5 mg do približno 60 mg ekvivalentnih bazi, pakovanu u blister pakovanju od aluminijumske folije sa inertnim gasom.

[0016]Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja formule I koji uključuje faze:

a. izradu tableta, kapleta ili kapsula sa jedinjenjem formule I, i

b. pakovanje tih tableta, kapleta ili kapsula jedinjenja formule I u blister pakovanjima od aluminijumske folije sa inertnim gasom.

[0017]Ovaj pronalazak obezbeđuje proizvod koji uključuje jedinjenje formule I pakovano u blister pakovanju sa inertnim gasom, nepropustljivim za vazduh i vlagu.

Detaljan opis

[0018]Kako se ovde koristi, naziv "Prasugrel" označava jedinjenje formule 1 kako je pokazano. Kako je jedinjenje takođe nazvano i CS-747HC1 i Prasugrel HC1, ovde i drugde, ovi nazivi označavaju jednu istu stvar, jedinjenje formule I kako je pokazano.

[0019]Naziv "kardiovaskularna oboljenja" se odnosi na oboljenja koja mogu da se leče, spreče ili mogu da se poboljšaju tretmanom sa jedinjenjem formule I i/ili izvođenjem kardijačnih interventnih procedura, uključujući koronarne (PCI) i ne-koronarne intervencije. U primere kardiovaskularnih oboljenja obuhvaćenih pronalaskom spadaju koronarna okluzija, restenoze, slog, akutni koronarni sindrom (ACS), ACS sa medicinskim praćenjem (ACS-MM), visoko rizična vaskularna oboljenja (HRVD), cerebro vaskularna aneurizma (CVA), kongestivno oštećenje srca, kardijačna alternacija, ventrikularna aneurizma, neurološka aneurizma, infarkt miokarda, zastoj u radu srca, srčana aritmija uključujući aritmiju pretkomora, kradijačni edem, kardijačnu dispneju, kardijačna oštećenja, tahikardiju, kardijačnu hemoptizu, kardijačnu inkompetenciju, kardijačni šum, kardijačnu sinkopu, kardijačnu tamponadu, cerebrovaskularno oboljenje i/ili oboljenje perifernih arterija.

[0020] "Primena", kako se ovde koristi, odnosi se na oralnu primenu jedinjenja formule I, uključujući bukalne, sublingvalne i druge oblike za oralnu primenu, koji omogućavaju da jedinjenje formule I izvrši namenjenu funkciju lečenja i/ili prevencije postojećih ili povratnih samostalnih kardiovaskularnih oboljenja, ili kao deo kombinovane terapije (tretmana) sa interventnim procedurama kao što je PCI procedura ili kao deo kombinovanog tretmana sa drugim kardio-protektivnim sredstvima. Ovakva primena, kao kombinovani tretman, omogućava izvođenje PCI procedure, na primer, implantaciju stenta ili sprovođenje balon angioplastike.

[0021] Naziv "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na poboljšanje, inhibiciju, prevenciju da ne dođe ili da se ne povrati oboljenje, na smanjenje ozbiljnosti ili posledica kardiovaskularnih oboljenja, uključujući, ali bez ograničenja na, restenoze, akutne koronarne sindrome (ACS) uključujući medicinski praćen ACS, infarkt miokarda, cerebrovaskularnu aneurizmu ili visoko rizična vaskularna oboljenja, upotrebom jedinjenja formule I, samog ili u kombinaciji sa drugim kardio-protektivnim sredstvima, ili kao pomoćnog sredstva u toku interventnih procedura kao što je PCI ili druge interventne procedure.

[0022] Naziv "terapeutski efektivna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu jedinjenja formule I koja je potrebna ili dovoljna u jednoj ili više jedinica za lečenje određenog kardiovaskularnog oboljenja u režimu lečenja, koji uključuje jedinjenje formule I kako je propisao kvalifikovani izabrani lekar ili kako je preporučeno od strane verifikovanog regulatornog tela.

[0023] Terapeutski efektivna količina može da varira u zavisnosti od faktora koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici (kvalifikovani lekar), uključujući, na primer, optimalnu kombinaciju jedinjenja I sa aspirinom ili drugim kardio-protektivnim sredstvom ili interventnuu proceduru kao što je PCI, upotrebu stentova obloženih lekom, način i režim primene, veličinu subjekta, genetičku ili stečenu predispoziciju za kardiovaskularna oboljenja ili njihovu ozbiljnost ili ponovno javljanje. Stručnjak sa iskustvom u tehnici je u stanju da sagleda ove i faktore povezane sa njima, na osnovu kojih određuje terapeutski efektivnu količnu za svakog određenog pacijenta.

[0024] Izraz "druga kardio protektivna sredstva", kako se ovde koristi, odnosi se na terapeutska sredstva za koja se zna i za koja je potvrđeno da obezbeđuju korisna dejstva (tretman i/ili prevenciju postojećeg ili ponovljenog oboljenja) za pacijenta koji boluje ili koji je podložan kardiovaskularnim oboljenjima. U primere kardio-protektivnih sredstava spadaju, ali bez ograničenja na, aspirin, efikasni GPIIb/IIIa inhibitori, efikasni statini kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze, super statini, inhibitori acil CoA-holesterol O-aciltransferaze (ACAT), efikasni antikoagulansi, efikasni tienopiridini i druga efikasna sredstva koja modifikuju lipide.

[0025] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na bilo koju supstancu ili medijum formulisan zajedno sa jedinjenjem formule I, a koji omogućava da jedinjenje ispolji očekivanu funkciju. U primere ovakvih nosača za kombinovane terapije spadaju rastvori, rastvarači, disperzioni medijumi, sredstva za zadržavanaje, emulzije, mikro čestice i slično.

[0026] Izrazi "kombinovana terapija," "kombinovani tretman," "u konjukciji sa," "kombinacija jedinjenja formule I i stenta" i "u konjukciji sa PCI procedurom", u koliko se i kada se ovde koriste, su sinonimi i ukazuju da se na pacijentu koji je kandidat za PCI proceduru ili drugu interventnu proceduru primenjuje terapeutski efektivna doza jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka, aktivnog metabolita, racemata ili enantiomera, opciono u kombinaciji sa aspirinom u razumnom vremenskom periodu pre i/ili nakon PCI procedure ili druge interventne procedure. Razumni vremenski period za primenu jedinjenja formule I, opciono sa aspirinom, pre PCI ili druge interventne procedure, može da bude do približno šezdeset dana pre i može da ne uključi prethodnu primenu. Svrha prethodne primene je da se postigne tekući pozitivan efekat plus brzi početak delovanja na funkciju plateleta pre, u toku i nakon interventne procedure, brzi početak ispoljavanja karakteristika jedinjenja formule I, bez prethodnog tretmana (osnovna doza), i čime se maksimizira potencijalna koristi za pacijenta. Doziranje jedinjenja formule I pre interventne procedure, kao stoje ugradnja stenta ili balon angioplastika, može da bude nepraktična ili nepotrebna u hitnim slučajevima. U svrhu ovog pronalaska, razumni period nakon PCI ili druge interventne procedure, za konjuktivni tretman sa jedinjenjem formule I, može da bude period od približno 5 dana do približno 700 dana, a preferirano od približno 30 dana do približno 365 dana. U krajnjoj liniji, precizan period terapije u skladu sa ovim pronalaskom odrediće izabrani lekar i prilagoditi ga određenom pacijentu.

[0027] Izraz "nepropustljivom za vazduh i vlagu", kako se ovde koristi, se odnosi na materijale odgovarajuće debljine koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili koji mogu da se prepoznaju uz minimalno eksperimentisanje koje je naznačeno u specifikaciji, a koji mogu skoro potpuno i značajno da spreče ulazak i izlazak vazduha i vlage. Stručnjak sa iskustvom u tehnici je svestan daje teško postići potpunu izolovanost i da pronalazači veruju da se izraz "nepropustljivom za vazduh i vlagu" za materijal i blister pakovanje koristi relativno na bazi znanja stručnjaka sa iskustvom u tehnici da su neki materijali manje nepropustljivi za vazduh i vlagu od drugih, a daje apsolutnu nepropustljivost teško postići. Preferiranje materijal koji je nepropustljiv i za vazduh i za vlagu. U materijale nepropustljive za vazduh i vlagu spadaju aluminijum, PCTFE (Aclar®) i Aclar®-EVOH. Najveću prednost imaju blister pakovanja od aluminijumske folije.

[0028] Izraz "inertni gas", kako se ovde koristi, označava da gas koji je inertan prema tabletama, kapsulama, kapletama ili drugim čvrstim formulacijama okružuje preostale šupljine ili prostor koji ne zauzimaju tablete, kaplete ili kapsule u blister pakovanju. Gas može da bude neki inertan gas ili drugi gas koji ne deluje negativno na (ne reaguje sa) tablete, kaplete ili kapsule. U primere gasova koji se koriste kao inertni gasovi spadaju CO2, argon, azot, neon, kripton i CO (u ne-letalnim farmaceutski prihvaljivim količinama). Najpogodniji gas za korišćenje u praksi iz pronalaska je azot ili argon. Najpogodniji je azot.

[0029] Izrazi "pretežno" i "preovlađujući inertan gas", kako se ovde koriste, su sinonimi i treba da označe daje zapremina prostora oko tableta, kapleta ili kapsula u udubljenju blister pakovanja u osnovi ili skoro potpuno u praksi moguće ispunjena sa azotom ili drugim inertnim gasom. Posledica ovog "preovlađujuće inertnog gasa" je daje sadržaj kiseonika smanjen na približno manje od 2% do 4%.

[0030] Naziv "ekvivalent baze", kako se ovde koristi, ima svoje uobičajeno značenje, to jest, označava količinu jedinjenja formule I (HCL so) koja je ekvivalentna sa oblikom baze. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može da izvrši konverziju, a primeri ekvivalentnih količina su pokazani u primerima.

[0031] Naziv "produkti degradacije", kako se ovde koristi, uključuje brzo raspadajuće, brzo rastvorljive, brzo oslobađajuće ili druge dokazane ili druge prihvatljive čvrste čestice koje se nalaze u leku, a koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

[0032] Naziv "formulacija", kako se ovde koristi, uključuje njegovo uobičajeno značenje i takođe obuhvata farmaceutsku izradu jedinjenja formule I i pakovanje tog jedinjenja formule I u skladu sa ovim pronalaskom. Stoga, jedinjenje formule I formulisano ili kao tableta, kapleta, kapsula, sporo oslobađajući ili brzo raspadajući (nerastvorni) oblik ili drugi čvrsti oblik pakovan u blister pakovanju od aluminijumske folije sa inertnim gasom je formulacija koja zadovoljava ovaj pronalazak. Isto tako, jedinjenje formule I formulisano ili kao tableta, kapleta, kapsula, sporo oslobađajući ili brzo raspadajući (nerastvorni) oblik ili drugi čvrsti oblik pakovan u blister pakovanju od aluminijumske folije sa inertnim gasom je predmet proizvodnje koji zadovoljava ovaj pronalazak.

Preferirani aspekt pronalaska

[0033] Jedan aspekt ovog pronalaska je priprema farmaceutske formulacije koja uključuje jedinjenje formule I pri čemu su pojedinačne tablete, kaplete ili kapsule ovog jedinjenja pakovane u materijalu nepropustvljivom za vazduh i vlagu, a koji sadrži inertni gas, u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili produžetka roka upotrebe.

[0034] U preferiranom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju jedinjenja formule I, pri čemu su tablete, kaplete ili kapsule koje sadrže jedinjenje formule I pakovane u blister pakovanjima od aluminijumske folije u atmosferi koja pretežno sadrži inertni gas.

[0035] U još jednom preferiranom aspektu, tablete, kaplete ili kapsule jedinjenja formule I su pakovane u blister pakovanju(ima) koja sadrže gas izabran iz grupe u koju spadaju azot, helijum, neon, argon, ugljen dioksid i ugljen monoksid.

[0036] U još više preferiranom aspektu, tablete, kaplete ili kapsule jedinjenja formule I su pakovane u blister pakovanju(ima) napunjenim sa gasom izabranim iz grupe koja sadrži azot, helijum i argon. U najviše preferiranom aspektu, tablete, kaplete ili kapsule jedinjenja formule I su pakovane u blister pakovanju(ima) ispunjenim azotom. Prema tome, najviše preferirana formulacija uključuje tablete, kaplete ili kapsule jedinjenja formule I pakovane u blister pakovanju(ima) od aluminijumske folije ispunjene azotom.

[0037] U još jednom preferiranom aspektu, jedinjenje formule I pakovano u blister pakovanju od aluminijumske folije nepropustljive za vazduh i vlagu a ispunjene azotom, je prilagođeno za upotrebu u lečenju ACS, ACS sa medicinskim praćenjem (ACS-MM), šloga i HRVD pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim kardio-protektivnim sredstvima ili kao dodatak pri interventnim procedurama kao što je PCI ili neka druga interventna procedura.

[0038] Jedinjenje formule I, njegovi analozi, soli, solvati i enantiomeri mogu da se izrade različitim postupcima, uključujući postupke koji su delimično ili u celini opisani u otkrićima U.S. patenti broj 5,288,726 i 6,693,115B2. Posebno, US patent 6,693,115 B2 otkriva i traži zaštitu za hidrohloridnu so 2-acetoksi-5-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, jedinjenje formule I, takođe poznato kao Prasugrel.

[0039] Čvrsti oralni dozni oblik može da se izradi koristeći različite farmaceutski prihvatljive ekscipijente, dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Uobičajeno, jedan ili više ekscipijenata se izabere iz svake od sledećih kategorija; (a) Razblaživači kao što su, ali bez ograničenja na, manitol, monohidratna laktoza, preželatinizirani škrob ili mikrokristalna celuloza. (b) Sredstava za raspadanje, kao što su ali bez ograničenja na, kroskarmeloza natrijum, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza ili natrijum škrob glikolat. (c) Vezivna sredstva, uključujući ali bez ograničenja na, hidroksipropil metilcelulozu i hidroksipropil celulozu. Za primenu tableta se takođe preporučuje lubrikans, kao što su, ali bez ograničenja na, magnezijum stearat, stearatna kiselina i glicerol behenat.

[0040] Ukoliko se izrađuje tableta, često je poželjno da se dobijena tableta obloži filmom kako bi se obezbedio farmaceutski prihvatljiv izgled i da se omogući lakše gutanje tableta. Komercijalni dobavljači, kao što je, na primer, Colorcon Inc.(USA), produkuju različite sisteme film omotača koji sadrže polimere, plastifikatore i pigmente koji mogu da se mešaju sa vodom i nanose raspršivanjem na tablete u bubnju za oblaganje sa otvorenim stranama. Posebno, preferirni sistem je na tržištu pod nazivom Opadry II® i ovaj sistem za oblaganje filmom (koji sadrži adidiv laktozu monohidrat) je posebno koristan za oblaganje filmom tableta ravnih površina.

[0041] Ukratko, prasugrel može da se izmeša sa jednim ili više prethodno opisanih ekscipijenata i puni u kapsule ili komprimuje u tablete. Kako bi se poboljšale osobine tečenja, poželjno je da se ova mešavina propusti kroz trovaljak ili drugi uređaj, da se dobije materijal sa boljim osobinama tečenja.

[0042] Zbog karakteristika stabilnosti prasugrela (osetljiv na hidrolizu i oksidaciju), izvesni ekscpijenti, najistaknutiji su povidon i krospovidon (obično sadrže tragove pekroksida) i proizvodni procesi (na primer, vlažna granulacija) nisu preporučljivi. Blister pakovanje od aluminijumske folije sa inertnim gasom ima prednosti i predstavlja poželjno rešenje problema. Kako bi se dalje pojačala stabilnost proizvedenog produkta, jednodozno blister pakovanje, posebno blister pakovanje od aluminijumske folije sa inertnim gasom je poželjno rešenje problema.

[0043] Blister pakovanje pojedinačnih doza je pogodan način za pacijente i zdravstvene radnike, a ova udubljenja i pakovanja mogu da se izrade od brojnih materijala koji formiraju film. Najčešće, blisteri se izrađuju od filmova koji uključuju PVC, PCTFE i druge aditive dizajnirane tako da omoguće formiranje udubljenja zagrevanjem i alatom dizajniranim tako da izradi udubljenje u koje se stavlja završeni čvrsti dozni oblik za oralnu upotrebu (kapsula, gelkapsula ili tableta). Nakon što se dozirani oblik smesti u formirana udubljenja, osnovna folija se nanosi na gornju površinu udubljenja i zalepi na blister film pomoću određene količine toplote, uz minimum proba. Stručnjak sa iskustvom u tehnici je sposoban da izvede ovu proceduru, uključujući određivanje odgovarajuće količine toplote uz minimum proba.

[0044]Još jedan tip blister pakovanja pojedinačnih doza je izrađen od aluminijumskog blistera dobijenog hladnim postupkom. U ovim slučajevima, udubljenja za čvrsti dozni oblik za oralnu primenu se formiraju u debljoj foliji sa odgovarajućim aditivima bez dovođenja toplote. Nakon što se dozni oblik unese u formirana udubljenja, osnovna folija se nanese na gornju stranu udubljenja i osnova se zalepi za udubljenja primenom odgovarajuće toplote. Značajna prednost ovog tipa blistera je daje aluminijumska folija stvarno nepropustljiva za vlagu i kiseonik i stoga može da bude posebno pogodna za pakovanje doznih oblika Prasugrela (jedinjenja formule I) koji zahteva veću zaštitu od vlage i vazduha. Najviše je preferirano blister pakovanje od aluminijumske folije saudubljenjima i koje je prekriveno aluminijumskom folijom sa inertnim gasom i nepropustljivom za vazduh i vlagu.

[0045]Uvođenje inertne atmosfere u blister udubljenja može da se izvrši različitim načinima. U jednom slučaju, za izvlačenje vazduha iz formiranih udubljenja može da se koristi vakuum, a nakon toga se tablete stave u udubljenja u komori koja se nalazi preko blister mašine, tako da atmosfera može da se kontroliše uvođenjem inertnog gasa, čime se sadržaj kiseonika efikasno svede na minimum.

[0046]Alternativno, uređaj za prečišćavanje gasa može da se postavi na blister mašinu kako bi se u otvore koji sadrže tablete uveo inertni gas pod pritiskom neposredno pre faze lepljenja. Kontrolisanjem pritiska u delu za prečišćavanje gasa, atmosfera koja sadrži kiseonik može da se potiskuje iz udubljenja efikasno smanjujući sadržaj kiseonika u udubljenju u koje se nalazi dozni oblik pretežnim ubacivanjem inertnog gasa u udubljenja.

[0047]Alternativno, ubacivanje inertnog gasa može da se izvrši injektovanjem kontrolisane količine tečnog inertnog gasa u blister udubljenja neposredno pre faze lepljenja. Kako se gas zagreva i širi, sadržaj kiseonika može efikasno da se smanji potiskivanjem.

Prikaz pronalaska

[0048]Na stabilnost tableta, kapsula ili kapleta jedinjenja formule I utiču faktori u koje spadaju starost (dužina čuvanja) i uslovi čuvanja, kao što su, na primer, temperatura i relativna vlažnost. Odgovarajući uslovi čuvanja osiguravaju produženi rok upotrebe u toku koga je veća verovatnoća da će potencija tableta, kapleta ili kapsula biti u okviru preporučenih i/ili odobrenih specificiranih limita čime se osigurava hemijska i farmakodinamička celovitost tableta, kapleta ili kapsula koje se primenjuju na pacijentima. Studije su pokazale da uprkos poboljpšanjima u vezi sa HC1 solju CS-747 u odnosu na stabilnost, itd (videti U.S. Patent 6,693,115B2) i dalje ostaje prostora za poboljšanje. Posebno, sada je poznato da se tablete koje se čuvaju a koje sadrže jedinjenje formule I razgrađuju i hidrolitičkim i oksidativnim procesima. Takođe se veruje da postoji prelaz između ovih načina razgradnje, pri čemu međuproizvodi ili produkti određenih faza u jednom načinu razgradnje mogu da se inter-konvertuju ili da budu kinetički ubrzani ili zaustavljeni koncentracijom produkta (ili međuproizvoda), vazduhom ili vlagom iz okoline ili nekim drugim načinom. Predloženi šematski prikazi načina degradacije, kako se danas zahteva, su pokazani u niže datim Šemama 1 i 2.

[0049]Pronalazači su u mogućnosti da pojedinačno prate produkte hidrolitičke degradacije OXTPl i OXTP2, zajedno sa produktima oksidativne degradacije Diketon i HYTP. Kako je pokazano u Šemi 2, veruje se da dva primarna produkta degradacije, OXTP tautomer i iminijum, reaguju međusobno da se dobije mešavina dimeričnih izomera. Nakon toga, ovi dimerični izomeri mogu dalje da reaguju stvarajući kompleks mešavine produkata koja se naziva "zaostale nečistoće ispiranja" ili LEIs. Nivo bilo koje pojedinačne LEI je beznačajan; međutim, kada se mere zajedno, količina degradacije predstavljena sa LEIs je značajna. Pronalazači su otkrili poboljšanu formulaciju praćenjem količina ovih produkata degradacije u toku vremena pod uslovima kontrolisane temprature i vlažnosti, koristeći različite postupke pakovanja. Idealna formulacija bi imala minimalnu količinu svih produkata degradacije u toku dužeg vremenskog perioda. Međutim, zbog međusobnog uticaja načina degradacije i inter-konverzije između produkata i načina degradacije, sledeća najbolja mogućnost je da se otkrije pakovanje ili formulacija koja dozvoljava najmanje promene u potenciji. Drugim recima, preferirani cilj je da se otkrije formulacija koja omogućava kompleksno smanjenje većine produkata degradacije u toku vremena, čime se zadovoljava do sada nezadovoljena potreba. Takođe je preferirana formulacija prasugrela koja uključuje postupak/proces pakovanja koji obuzdava potencijalne prednosti "kontrolisanja" mešavine produkata degradacije kako bi se dobila poželjnija distribucija. Na primer, može da bude poželjno da se dobije manje LEI's a više OXTP 1 i 2. OXTP 1 i 2 su (1) više "poznati" entiteti, (2) ispitani su toksikološkim studijama, (3) imaju specificirane limite, i (4) mogu da se kvantifikuju postupkom povezanim sa supstancama. Pronalazači su postigli prvi cilj generalne redukcije u profilima nečistoća omogućavajući poboljšanje stabilnosti i duži rok upotrebe. Pronalazak je takođe postigao dodatni cilj "kontrolisanja" mešavine produkata degradacije da se smanji količna LEI's koji su manje definisani ili su nepoznati, u velikoj meri neokarakterisani i za koje nisu ustanovljena specificirana ograničenja.

[0050]Pronalazači su uporedili efekat materijala i postupke pakovanja na stabilnost lekovitog produkta koji sadrži jedinjenje formule I. Upoređeni materijali i postupci uključuju (1) blister pakovanja sa azotom koji uključuju 2.0 mil PCTFE (polihlorotrifluoroetilen) i sadrži blister materijal i aluminijumsku foliju kao zatvarač; (2) blister pakovanja sa inertnim azotom koji uključuje 2.0 mil PCTFE/etil vinil alkohol (EVOH) kombinacije blister materijala i aluminijumsku foliju kao zatvarač; (3) blister pakovanja bez inertnog gasa koji uključuju aluminijumsku foliju izrađenu hladnim postupkom kao blister materijal, sa aluminijumskom folijom kao zatvaračem; (4) blister pakovanja sa inertnim azotom koji uključuju aluminijumsku foliju izrađenu hladnim postupkom kao blister materijal, sa aluminijumskom folijom kao zatvaračem; i (5) 75 ml boca zapremine 75 ml za 50 produkata sa kombinacijom pakovanja silika gela i ugljenika za isušivanje. Generalni opis pakovanja i rezultati za svaku opisanu konfiguraciju pakovanja su niže opisani.

[0051] Formlacija tablete koja sadrži 12.5 mg jedinjenja formule I je izrađena za pakovanje u 4 odvojene konfiguracije blister pakovanja pojedinačnih doza, kako je prethodno opisano. Tablete u blister pakovanju se nakon toga prenesu u komore sa kontrolisanim uslovima gde vladaju sledeći uslovi: 25 °C sa 60% relativne vlage, 30 °C sa 65% relativne vlage, i 40 °C sa 75% relativne vlage. Uzorci se izvade iz ovih kontrolisanih komora nakon različitog protoka vremena od njihovog početnog stavljanja u kontrolisanu sredinu. Uzorci se podvrgnu hemijskim analizama kako bi se ispitale promene u potenciji, ukupni produktii degradacije (TRS), COCTP1, OXTP2, Diketon, HYTP i zaostale nečistoće ispiranja (LEI). Niže su date vrednosti iz različitih materijala blister pakovanja, zajedno sa vrednostima za isti lot tableta pakovanih u HDPE bocama sa sredstvom za isušivanje.

[0052]Tabela 1 pokazuje daje potencija tableta čuvanih u blister pakovanju od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom, veća nego kod tableta čuvanih u drugim pakovanjima koja ne mogu da zadrže okolinu sa manjim sadržajem kiseonika ili koje su pakovane pod uslovima normalne atmosfere. Ovo je potvrđeno za svaki od uslova čuvanja (25 °C, 60%RV i 30 °C, 65%RV). Ovaj trend je isti za 10 i 12 meseci.

[0053] Zaostale nečistoće ispiranja su kombinacija pikova identiteta koji nisu određeni. Korisno i neočekivano, ovaj pronalazak (posebno upotreba blister pakovanja od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom) ima za rezultat značajno smanjenje ovih kombinovanih zaostalih nečistoća ispiranja (LEI's) ili produkata degradacije, izraženo u procentima. LEI's u tabletama čuvanim u blisterima od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom su značajno niži nego u tabletama čuvanim u drugim pakovanjima koji ne mogu da zadrže nizak sadržaj kiseonika u okolini ili koje su pakovane pod normalnim atmosferskim uslovima. Ovo je potvrđeno za svaki od uslova čuvanja (25 °C, 60%RV, 30 °C, 65%RV i 40 °C, 75%RV (nije pokazano)). U toku izvođenja ove studije, prazni blisteri su izrađeni sa inertnim azotom koristeći tri blister materijala; 2.0 mil PCTFE, EVOH/PCTFE i blistere od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom. U određenim intervalima, meren je sadržaj kiseonika u ovim praznim blisterima kako bi se odredio uticaj vremena i uslova čuvanja na ovaj parametar. Reprezentativni rezultati su niže dati u slici 1:

[0054]Na osnovu nesposobnosti dva providna blister filma (2.0 mil PCTFE i EVOH/PCTFE) da zadrže nizak sadržaj kiseonika u okolini, ovi blisteri (2.0 mil PCTFE i EVOR/PCTFE) nisu isipitivani u nekim kasnijim vremenima ispitivanja u ovoj studiji. Ova studija je pokazala da blister pakovanja od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom na 25 psi, 30 °C i 65% RV sadrže najmanju količinu kiseonika tokom vremena.

[0055] U narednim studijama stabilnosti formulacije, formulacija tablete koja sadrži 12.5 mg jedinjenja formule I je izrađena za pakovanje u kesice koje su ispunjene inertnim gasom sa poznatim koncentracijama kiseonika u azotu, kako bi se dalje razjasnio uticaj koncentracije kiseonika na formiranje nečistoća u formulaciji. Rezultati ove studije, ovde označene kao Multi-Vac studija, su dati u narednoj tabeli 2:

[0056]Kako je pokazano u tabeli 2, potencija tableta čuvanih u sredini sa niskim sadržajem kiseonika, kao stoje ona postignuta sa blister pakovanjima od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom, je značajno veća nego potencija tableta pakovanih pod normalnim atmosferskim uslovima ili okolini sa većim sadržajem kiseonika (kako je pokazano u prethodnoj tabeli). Ovo je pokazano za sve nepromenjene uslove pod kojima je vršeno ispitivanje (25 °C, 60%RV, 30 °C, 65%RV i 40 °C, 75%RV).

[0057]LEI rezultati za tablete čuvane u kesicama od folije sa niskim sadržajem kiseonika (blister pakovanju) su značajno niži nego za tablete čuvane u pakovanjima koja sadrže normalne atmosferske uslove ili u sredini sa većim sadržajem kiseonika. Ovo je pokazano za sve nepromenjene uslove pod kojima je vršeno ispitivanje (25 °C, 60%RV, 30 °C, 65%RV i 40 °C, 75%RV).

[0058]Za ispitivanje uticaja sadržaja vlage na rezultat stabilnosti tableta u blisterima sa inertnim azotom ili u normalnoj atmosferi, tablete formulacije 2( videti niže)su čuvane pod različitim uslovima relativne vlažnosti, a nakon toga pakovane u blistere od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom, sa ili bez inertnog azota. Rezultati su dati u Tabeli 3.

[0059]Kako je pokazano u Tabeli 3, potencija tableta izloženih nižoj vlažnosti pre pakovanja, a nakon toga uvođenju inertnog azota kada se stave u blistere od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom, je znatno veća nego kod tableta izloženih većoj vlažnosti, a nakon toga pakovanih pod normlanim atmosferskim uslovima. Ovo je pokazano za sve nepromenjene uslove pod kojima je vršeno ispitivanje (25 °C, 60%RV, 30 °C, 65%RV i 40 °C, 75%RV).

[0060]Takođe, kako je pokazano u Tabeli 3, LEI's u tabletama izloženih nižoj vlažnosti pre pakovanja, a nakon toga podvrgnutih inertnom azotu kada se prenesu u blistere od aluminijumsek folije izrađene hladnim postupkom, su znatno niži nego kod tableta izloženih većoj vlažnosti a nakon toga pakovanim pod normalnim atmosferskim uslovima. Ovo je pokazano za sve nepromenjene uslove pod kojima je vršeno ispitivanje (25 °C, 60%RV, 30 °C, 65%RV i 40 °C, 75%RV).

Pik diketona

[0061]U vezi sa ispitivanjem vrednosti pika diketona kao produkta razgradnje, pronalazak takođe pokazuje značajno, neočekivano i korisno poboljšanje u odnosu na druge oblike formulacija. Svaka studija (tablele 1-3) ilustruje daje formiranje ove nečistoće povezano sa koncentracijom kiseonika. Pakovanja, kao što su blister pakovanja od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom koje sadrže i zadržavaju manju koncentraciju kiseonika u okruženju, imaju tendenciju da umanje formiranje ove nečistoće.

Pik HYTP

[0062]U vezi sa količinom HYTP pika, pronalazak pokazuje značajno, neočekivano i korisno poboljšanje u odnosu na druge oblike formulacije/pakovanja. Svaka studija (tablele 1-3) ilustruje daje formiranje ove nečistoće povezano sa koncentracijom kiseonika. Pakovanja, kao što su blister pakovanja od aluminijumske folije izrađene hladnim postupkom sa inertnim azotom koje sadrže i zadržavaju manju koncentraciju kiseonika u okruženju, imaju tendenciju da umanje formiranje ove nečistoće. Dodatno, ova nečistoća potiče od protukata hidrolize (OXTP)-izlaganje nižoj relativnoj vlažnosti i/ili u pakovanja koja sadrže sredstva za isušivanje, takođe pomažu da se smanji formiranje ove nečistoće.

[0063]Prema tome, prijavioci su takođe obezbedili postupak za efikasnu kontrolu distribucije nečistoća. Upotreba blister pakovanja sa inertnim azotom smanjuje količine nečistoća, kako je prethodno diskutovano. Značajno, to takođe ima uticaja na pomeranje distribucije nečistoća, posebno umanjenjem količine LEI's. Prijavioci su izradom ovog pronalaska postigli kontrolu aktivnosti vode na vrednosti od približno 0.2 do približno 0.4. Prijavioci su takođe postigli smanjenje sadržaja kiseonika u osnovnom prostoru blister pakovanja na približno manje ođ 2% do 4%.

Postupak za upotrebu pronalaska

[0064] Postupak za upotrebu pronalaska obuhvata izradu i primenu farmaceutske formulacije koja uključuje tablete, kaplete ili kapsule jedinjenja formule I pakovane u aluminijumska blister pakovanja sa inertnim azotom. Blister pakovanja mogu da budu pojedinačne jedinice ili paleta višestrukih blister pakovanja spojenih na odgovarajućim tačkama perforacije za lako oslobađanje, ili pakovanja za prodaju, kako je odgovarajuće ili kako je propisano. Postupak iz pronalaska uključuje formulaciju aktivnog sastojka u obliku tablete, kaplete ili kapsule, uključujući kapsule sa sporim oslobađanjem ili tablete za brzo raspadanje pakovane u blister pakovanjima sa inertnim gasom, preferirano blister pakovanjima od aluminijumske folije. Poboljšana formulacija, kako je ovde formulisano, uključuje pakovanje tableta, kapleta ili kapsula u blister pakovanja sa inertnim azotom, preferirano u blister pakovanjima od aluminijumske folije. Uobičajeno, tableta, kapleta ili kapsula može da sadrži od približno 1 do približno 60 mg jedinjenja formule I. Preferirano, tableta, kapleta ili kapsula može da sadrži od približno 5 mg do približno 60 mg ekvivalenta baze jedinjenja formule I. Najviše preferirano, tableta, kapleta ili kapsula sadrži približno 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg ili 60 ekvivalenata baze jedinjenja formule I.

[0065] Naredne procedure za izradu tableta, kapleta ili kapsula korisne za primenu u praksi pronalaska, su samo kao ilustracija i nemaju za cilj da ograniče okvir ovog pronalaska ni na jedan način. Jasno je da se ovako izrađene tablete, kaplete ili kapsule nakon toga pakuju u blister pakovanje od aluminijumske folije sa inertnim azotom izrađene postupkom koji je opisan u primerima ili na drugom mestu u ovom dokumentu. "Aktivni sastojak" se odnosi na jedinjenje u skladu sa formulom (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, aktivni metabolit, enantiomer, racemat ili prolek, sa ili bez kardio-protektivnog sredstva koja se primenjuju na pacijentu kome je to potrebno, opciono u kombinaciji sa aspirinom ili kao dodatak stentu ili PCI proceduri.

Primeri

[0066]Naredni primeri formulacije za tabletu, kapletu ili kapsulu i referentni primeri imaju za cilij da dalje ilustruju ovaj pronalazak i ne ograničavaju okvir ovog pronalaska.

Formulacija 1

[0067]CS-747 HC1 (13.72 mg ekvivalentno sa 12.5 mg baze), manitol, hidroksipropil metilceluloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat se izmešaju a nakon toga sabiju valjcima da se izvrši granulacija. U dobijeni granulat se dodaju ostatak kroskarmeloze natrijum, mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i materijal se izmeša i komprimuje da se izrade tablete težine 250 mg. Opadrv® II bež film koji sadrži mešavinu za oblaganje se doda u vodu, a nakon toga se raspršivanjem nanese na ove tablete u bubnju za oblaganje sa otvorima sa strane. Tablete se nakon toga pakuju u blister pakovanje od aluminijumske folije, propusti se ili se napuni sa inertnim gasom kao što je azot, a nakon toga zatvori koristeći procedure koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

Formulacija 2

[0068]CS-747 HC1 (10.98 mg ekvivalentno sa 10.00 mg baze) manitol, hidroksipropil metilceluloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat se izmešaju a nakon toga sabiju valjcima da se izvrši granulacija. U dobijeni granulat se dodaju ostatak kroskarmeloze natrijum, mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i materijal se izmeša i komprimuje da se izrade tablete težine 250 mg. Opadrv® II bež film koji sadrži mešavinu za oblaganje se doda u vodu, a nakon toga se raspršivanjem nanese na ove tablete u bubnju za oblaganje sa otvorima sa strane

[0069]Čvrste kompozicije formule I mogu da se izrade koristeći niže date sastojke po tableti, kapsuli ili kapleti:

Formulacija 3

[0070]CS-747 HC1 (5.49 mg ekvivalentno sa 5.0 mg baze), manitol, hidroksipropil metilceluloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat se izmešaju a nakon toga sabiju valjcima da se izvrši granulacija. U dobijeni granulat se dodaju ostatak kroskarmeloze natrijum, mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i materijal se izmeša i komprimuje da se izrade tablete težine 125-250 mg. Opadrv® II bež film koji sadrži mešavinu za oblaganje se doda u vodu, a nakon toga se raspršivanjem nanese na ove tablete u bubnju za oblaganje sa otvorima sa strane.

[0071]Dobijene tablete, kaplete ili kapsule se nakon pakuju u blister pakovanja sa inertnim azotom koristeći procedure koje su ovde otkrivene i/ili koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili su postignute sa minimalnim eksperimentisanjem stručnjaka sa iskustvom u tehnici.

Tablete, kaplete ili kapsule se nakon toga pakuju u kutije i čuvaju i/ili transportuju.

Formulacija 4

[0072]CS-747 HC1 (8.24 mg ekvivalentno sa 7.5 mg baze), manitol, hidroksipropil metilceluloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat se izmešaju a nakon toga sabiju valjcima da se izvrši granulacija. U dobijeni granulat se dodaju ostatak kroskarmeloze natrijum, mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i materijal se izmeša i komprimuje da se izrade tablete težine 125-250 mg. Opadrv® II bež film koji sadrži mešavinu za oblaganje se doda u vodu, a nakon toga se raspršivanjem nanese na ove tablete u bubnju za oblaganje sa otvorima sa strane. Dobijene tablete, kaplete ili kapsule se nakon pakuju u blister pakovanja sa inertnim azotom koristeći procedure koje su ovde otkrivene i/ili koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili su postignute sa minimalnim eksperimentisanjem stručnjaka sa iskustvom u tehnici. Tablete, kaplete ili kapsule se nakon toga pakuju u kutije i čuvaju i/ili transportuju.

Formulacija 5

[0073]CS-747 HC1 (16.47 mg ekvivalentno sa 15.00 mg baze), manitol, hidroksipropil metilceluloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat se izmešaju a nakon toga sabiju valjcima da se izvrši granulacija. U dobijeni granulat se dodaju ostatak kroskarmeloze natrijum, mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i materijal se izmeša i komprimuje da se izrade tablete težine 125-250 mg. Opadrv® II bež film koji sadrži mešavinu za oblaganje se doda u vodu, a nakon toga se raspršivanjem nanese na ove tablete u bubnju za oblaganje sa otvorima sa strane. Dobijene tablete, kaplete ili kapsule se nakon pakuju u blister pakovanja sa inertnim azotom koristeći procedure koje su ovde otkrivene i/ili koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili su postignute sa minimalnim eksperimentisanjem stručnjaka sa iskustvom u tehnici. Tablete, kaplete ili kapsule se nakon toga pakuju u kutije i čuvaju i/ili transportuju.

Formulacija 6

[0074]CS-747 HC1 (32.94 mg ekvivalentno sa 30 mg baze), manitol, hidroksipropil metilceluloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat se izmešaju a nakon toga sabiju valjcima da se izvrši granulacija. U dobijeni granulat se dodaju ostatak kroskarmeloze natrijum, mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata i materijal se izmeša i komprimuje da se izrade tablete težine 125-250 mg. Opadrv® II bež film koji sadrži mešavinu za oblaganje se doda u vodu, a nakon toga se raspršivanjem nanese na ove tablete u bubnju za oblaganje sa otvorima sa strane. Dobijene tablete, kaplete ili kapsule se nakon pakuju u blister pakovanja sa inertnim azotom koristeći procedure koje su ovde otkrivene i/ili koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili su postignute sa minimalnim eksperimentisanjem stručnjaka sa iskustvom u tehnici. Tablete, kaplete ili kapsule se nakon toga pakuju u kutije i čuvaju i/ili transportuju.

[0075]Stručnjak sa iskustvom u tehnici je svestan da druge doze jedinjenja formule I kao što su, na primer, doza od 60 mg, mogu da se izrade po procedurama koje su ovde navedene za date doze uz odgovarajuća prilagođavanja, ukoliko je to potrebno.

Claims (14)

1. Formulacija naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I pakovanu u blister pakovanje sa inertnim gasom koji onemogućava prisustvo vazduha i vlage.

2. Formulacija u skladu sa patetnim zahtevom 1, naznačena time što je terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I približno 5 mg do približno 60 mg ekvivalenta baze.

3. Formulacija u skladu sa patetnim zahtevom 1, naznačena time što je terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I približno 5 mg ekvivalenta baze.

4. Formulacija u skladu sa patetnim zahtevom 1, naznačena time što je terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I približno 10 mg ekvivalenta baze.

5. Formulacija u skladu sa patetnim zahtevom 1, naznačena time što je terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I približno 15 mg ekvivalenta baze.

6. Formulacija u skladu sa patetnim zahtevom 1, naznačena time što je terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I približno 60 mg ekvivalenta baze.

7. Formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je blister pakovanje blister pakovanje od aluminijumske folije.

8. Formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što formulacija uključuje tabletu, kapletu ili kapsulu koja obuhvata jedinjenje formule I.

9. Formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je inertni gas azot.

10. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I koji uključuje faze: a. izradu tableta, kapleta ili kapsula od jedinjenja formule I, i b. pakovanje navedenih tableta, kapleta, kapsula ili drugih čvrstih formulacija jedinjenja formula I u blister pakovanja sa inertnim gasom.

11. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je sadržaj azota u osnovnom prostoru blister pakovanja smanjen do približno manje od2%do 4.0 %, a delovanje vode u tabletama, kapletma ili kapsulama jedinjenja formule I je kontrolisano na manje od približno 0.2 do 0.4.

12. Predmet proizvodnje koji uključuje jedinjenje formule I pakovano u blister pakovanju sa inertnim gasom koje ne propušta vazduh i vlagu.

13. Formulacija jedinjenja formule I koja uključuje tabletu, kapletu, kapsulu ili drugu čvrstu formulaciju jedinjenja formule I koja je pakovana u blister pakovanju sa inertnim gasom koje ne propušta vazduh i vlagu, za upotrebu kao medikamenta.

14. Formulacija jedinjenja formule I koja uključuje tabletu, kapletu, kapsulu ili drugu čvrstu formulaciju jedinjenja formule I koja je pakovana u blister pakovanju sa inertnim gasom koje ne propušta vazduh i vlagu, za upotrebu u tretmanu tromboze, akutnog koronarnog sindroma, medicinski praćenog akutnog koronarnog sindroma, šloga, cerebrovaskularnih aneurizmi i visoko rizičnih vaskularnih oboljenja.