RS51213B - Farmaceutski vaginalni gel koji sadrži tenofovir - Google Patents

Farmaceutski vaginalni gel koji sadrži tenofovir

Info

Publication number
RS51213B
RS51213B RSP-2010/0030A RSP20100030A RS51213B RS 51213 B RS51213 B RS 51213B RS P20100030 A RSP20100030 A RS P20100030A RS 51213 B RS51213 B RS 51213B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
vaginal
composition
tenofovir
compositions
intercourse
Prior art date
Application number
RSP-2010/0030A
Other languages
English (en)
Inventor
Terrence C. Dahl
Original Assignee
Gilead Sciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35839705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51213(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc. filed Critical Gilead Sciences Inc.
Publication of RS51213B publication Critical patent/RS51213B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/02—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by males
    • A61F6/04—Condoms, sheaths or the like, e.g. combined with devices protecting against contagion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutski vaginalni gel naznačen time što sadrži[2-(6-amino-purin-9-il)-1 -metil-etoksimetil]-fosfonska kiselina 1.00 (%tež./tež.)Hidroksietilceluloza 2.50Propilparaben 0.02Metilparaben 0.18Edetat dinatrijum 0.05Glicerin 20.00Limunska kiselina 1.00Prečišćena voda 75.25.

Description

OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se generalno odnosi na formulacije jedinjenja sa antivirusnim delovanjem i naročito sa anti-HIV svojstvima.
OSNOVA PRONALASKA
Humani imunodeifcijentni virus (HIV) i srodne bolesti su glavni problem zdravstvene zaštite širom sveta. Jedan pristup problemu HIV/SIDA-e je smanjenje rizika od prenošenja HlV-a i na taj način smanjenje broja novo-inficiranih osoba. Čak i u slučaju kada tretmani ili lekovi postanu dostupni, prevencija infekcija na početku će verovatno i dalje ostati kao prva linija odbrane. Zbog medicinskih, fizioloških i ekonomskih razloga, poželjno je sprečiti početnu infekciju, pre nego lečiti osobe sa SIDA-om.
Obrazovanje u vezi sa polno prenosivim bolestima (STDs), načinima njihovog prenošenja i takozvanim tehnikama "sigurnog seksa" pokazalo je izvesne izglede u smanjenju rizika od prenošenja STD preko polne aktivnosti. Ispitivanje zaliha krvi pomoglo je u smanjenju rizika od prenošenja organizama koji izazivaju STD preko transfuzija krvi i srodnih medicinskih praksi. Čak i pored njihove poznate efikasnosti u sprečavanju STD, trenutne tehnike sigurnog seksa ne koriste se uvek, ili se ne koriste uvek pravilno, iz mnogih razloga (npr. nesmotrenost, neznanje, neprikladne tehnike, kulturne barijere, neplanirana ili spontana seksualna aktivnost i slično). Pored toga, čak i kada se koriste, tehnike sigurnog seksa (osim možda apstinencije) nisu uvek efikasne.
Trenutno su dostupne različite komercijalne vaginalne kreme i masti. Nonoksinol-9, oktoksinol-9 i benzalkonijum hlorid generalno su dostupni kao supozitorije, ulošci, kreme, filmovi, pene i gelovi. Primeri takvih komercijalnih proizvoda obuhvataju, na primer, K-Y Plus™ (2.2 procentni nonoksinol-9; Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Encare™ (3 procentni nonoksinol-9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, Fla.); Gynol II (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Ortho Options Conceptrol (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Semicid (Whitehall Robbins Healthcare, Madison, N.J.); i Advantage-S (Columbia Laboratories, Aventura, Fla.).
PAUWELS RUDI ET AL: "Development of vaginal microbicides for the prevention of heterosexual transmission of HIV" JOURNAL OF ACOUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES AND HUMAN RETROVIROLOGY, vol. 11, no. 3, 1996, pages 211-221, XP008065006 ISSN: 1077-9450, opisuju topikalnu primenu antivirusnih jedinjenja za prevenciju HIV infekcije.
Međutim, ne postoji formulacija koja je potpuno efikasna protiv HlV-a. Prema tome, poželjno je obezbediti poboljšane kompozicije i postupke koji smanjuju rizik od prenošenja i/ili infekcija HlV-om u toku seksualne aktivnosti.
REZIME PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak se odnosi na vaginalni gel [2-(6-amino-purin-9-il)-l-metil-etoksimetilj-fosfinske kiseline (tenofovir, PMPA), ili njegovog fiziološki prihvatljivog derivata, koji je pogodan za topikalnu (npr., vaginalnu, rektalnu, itd.) primenu i na njihovu upotrebu u prevenciji HIV infekcija.
Ovaj pronalazak se generalno odnosi na kompozicije i postupke koji sprečavaju i/ili smanjuju rizik od prenošenja HlV-a preko seksualne aktivnosti. Iako su one uglavnom usmerene na heteroseksualni odnos (tj., vaginalni odnos muškarca/žene), kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu koristiti strane koje učestvuju u drugim tipovima seksualnog odnosa. Na primer, kompozicije ovog pronalaska mogle bi koristiti strane koje učestvuju u analnom odnosu (muškarac/žena ili muškarac/muškarac); kompozicije ovog pronalaska namenjene za primenu pri analnom odnosu, poželjno su modifikovane tako da se podesi puferujući kapacitet do pH vrednosti koje se normalno nalaze u rektumu i promenom mazivnih svojstava formulacije.
Za vaginalni heteroseksualni odnos, kompozicija može biti postavljena u vaginu pre odnosa. Za analni odnos (heteroseksualni ili homoseksualni), kompozicija može biti postavljena u rektum pre odnosa. Za vaginalni ili analni odnos, kompozicija takođe može da deluje kao lubrikant. Za dodatu zaštitu generalno je poželjno da se kompozicija primenjuje pre odnosa ili druge seksualne aktivnosti i da se, ako je pogodno, koristi kondom. Za čak dodatnu zaštitu, kompozicija se može ponovo primeniti što je pre moguće posle završetka seksualne aktivnosti.
Ako je poželjno, u kompoziciju mogu biti ugrađena sredstva za poboljšanje ukusa, mirisi, parfemi i boje sve dok oni ne utiču na bezbednost ili efikasnost kompozicije. Zaista, ugradnja takvih sredstava za poboljšanje ukusa, mirisa, parfema i boja u kompozicije prema ovom pronalasku može povećati verovatnoću da će se kompozicija koristiti u toku seksualne aktivnosti.
Jedna prednost predstavljene formulacije je ta što se ona može koristiti za zaštitu u toku širokog opsega različitih seksualnih aktivnosti (vaginalnih ili analnih) od strane heteroseksualaca, biseksualaca i homoseksualaca. Sledeća prednost predstavljene prijave u smanjenju prenošenja HlV-a je ta što ovaj postupak može najlakše izvesti i/ili koristiti osoba u koju se vrši penetracija. Na taj način, žena može koristiti predstavljeni postupak za svoju zaštitu (kao i svog partnera) sa ili bez znanja partnera o postpku koji se koristi. Pored toga, partner ne bi morao da se pouzda u tvrdnju njegovog ili njenog partnera da nema SIDA-u ili dogovor da koriste kondome za zaštitu. Bilo koja ili obe strane koje učestvuju u seksu (naročito ženski učesnik) bi mogao da inicira i koristi predstavljeni postupak. Poželjno, formulacija se koristi pre seksualne aktivnosti, a najpoželjnije i pre i posle seksualne aktivnosti. Pored toga, kompozicije prema ovom pronalasku nude dodatnu korist time što su one takođe korisne u prevenciji i/ili lečenju bakterijske vaginoze.
DETALJAN OPIS PRIMERA VARIJANTI
DEFINICIJE
Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, sledeći termini i fraze kao što su ovde korišćeni određeni su tako da imaju sledeća značenja: Termin "fiziološki funkcionalni derivat" označava farmaceutski aktivno jedinjenje sa ekvivalentnom ili blizu ekvivalentne fiziološke funkcionalnosti datih NRTI. Kao što je ovde korišćen, termin "fiziološki funkcionalni derivat" obuhvata bilo koji od sledećih: fiziološki prihvatljiva so, etar, estar, prolek, rastvor, stereoizomer uključujući enantiomer, diastereomer ili stereoizomerno obogaćenu ili racemsku smešu, i bilo koje drugo jedinjenje koje je posle primene na primaoca, sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) takvo jedinjenje ili antivirusno aktivni metabolit ili njegov ostatak.
"Biodostupnost" je stepen do koga farmaceutski aktivno sredstvo postaje dostupno ciljnom tkivu posle uvođenja tog sredstva u telo. Povećanje biodostupnosti farmaceutski aktivnog sredstva može da obezbedi efikasniji i efikasan tretman za pacijente zbog toga što, za daru dozu, veća količina farmaceutski aktivnog sredstva će biti dostupna na mestima ciljnih tkiva.
Jedinjenja kombinacija prema pronalasku mogu biti označena kao "aktivni sastojci" ili "farmaceutski aktivna sredstva."
Termin "prolek", kao što je ovde korišćen, označava bilo koje jedinjenje koje kada se primeni na biološki sistem stvara Iekovitu supstancu, tj. aktivni sastojak, kao rezultat spontane hemijske reakcije (reakcija), enzimski katalizovane hemijske reakcije (reakcija) i/ili metaboličke hemijske reakcije (reakcija).
"Grupa proleka" označava nestabilnu funkcionalnu grupu koja se odvaja od aktivnog inhibitornog jedinjenja u toku metabolizma, sistemski, unutar ćelije, hidrolizom, enzimskim razlaganjem ili preko nekog drugog procesa (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and
H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Grupe proleka mogu da služe da povećaju rastvorljivost, apsorpciju i lipofilnost da bi se optimizovalo oslobađanje leka, biodostupnost i efikasnost. "Prolek" je na taj način kovalentno modifikovani analog terapeutski aktivnog jedinjenja.
"Alkil" označava zasićeni ili nezasićeni, granati, pravolančani, granati ili ciklični ugljovodonični radikal izveden uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog alkana, alkena ili alkina. Tipične alkil grupe sastoje se od 1-18 zasićenih i/ili nezasićenih ugljenika, kao što su normalni, sekundarni, tercijarni ili ciklični ugljenikovi atomi. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja: metil, Me (-CH3), etil, Et (-CH2CH3), acetilenski (-OCH), etilen, vinil (-CH=CH2), 1-propil, n-Pr, n-propil (-CH2CH2CH3), 2-propil, i-Pr, i-propil (-CH(CH3)2), alil (-CH2CH=CH2), propargil (-CH2C=CH), ciklopropil (-C3H5), 1-butil, n-Bu, n-butil (-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil, i-Bu, i-butil (-CH2CH(CH3)2), 2-butil, s-Bu, s-butil (-CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil, t-Bu, t-butil (-C(CH3)3), 1-pentil, n-pentil, (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), ciklopentil (-C5H9), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 1-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), cikloheksil (-C6Hn), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2) i 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3.
"Aril" označava monovalentni aromatični ugljovodonični radikal od 6-20 atoma ugljenika izveden uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog aromatičnog sistema prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, radikale izvedene od benzena, supstituisanog benzena, naftalena, antracena, bifenila i slično.
"Arilalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Tipične arilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzil, 2-feniletan-l-il, 2-fenileten-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, 2-naftileten-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il i slično. Arilalkil grupa je sa 6 do 20 atoma ugljenika npr., alkil grupa, uključujući alkanil, alkenil ili
alkinil grupe, arilalkil grupa je sa 1 do 6 atoma ugljenika i aril grupa je sa 5 do 14 atoma ugljenika.
"Supstituisani alkil", "supstituisani aril" i "supstituisani arilalkil" označava alkil, aril i arilalkil redom, u kome su svaki od jednog ili više atoma vodonika nezavisno zamenjeni supstituentom. Tipični supstituenti obuhvataju, ali bez ograničenja na, -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20, -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, - S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)02RR -P(=0)02RR -P(=0)(0<->)2, -P(=0)(OH)2, -C(=0)R, - C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0-, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, - C(NR)NRR, gde je svako X nezavisno halogen: F, Cl, Br ili I; i svako R je nezavisno -H, alkil, aril, heterociklus ili grupa proleka.
"Heteroaril" i "heterociklus" označavaju sistem prstena u kome su jedan ili više atoma prstena heteroatom, npr. azot, kiseonik i sumpor (nasuprot ugljeniku). Heterociklusi su opisani u: Katritzkv, Alan R., Rees, C.W., and Scriven, E. Comprehensive Heterocvclic Chemistrv (1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv W.A. Benjamin, New York, (1968), naročito poglavlja 1, 3, 4, 6, 7 i 9; "The Chemistrv of Heterocvclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), naročito sveske 13, 14, 16, 19 i 28. Primeri heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirol, indol, furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pirazol, 4-pirazol, piridazin, pirimidin, pirazin, purin, cinolin, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, 3-(l,2,4-N)-triazolil, 5-(l,2,4-N)-triazolil, 5-tetrazolil, 4-(l-0, 3-N)-oksazol, 5-(l-0, 3-N)-oksazol, 4-(l-S, 3-N)-tiazol, 5-(1-S, 3-N)-tiazol, 2-benzoksazol, 2-benzotiazol, 4-(l,2,3-N)-benzotriazol i benzimidazol.
Stereohemijske definicije i pravila koja se ovde koriste generalno prate S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; i Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., ona imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. U opisu optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S koriste se za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njihovog hiralnog centra (centara). Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) koriste se za označavanje znaka rotacije ravni polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, pri čemu (-) ili 1 označava da jedinjenje okreće polarizaciono svetio u levo. Jedinjenje označeno prefiksom (+) ili d obrće polarizacionu svetlost u desno. Za datu hemijsku strukturu, ova jedinjenja, označena kao stereoizomeri, identična su osim što ona međusobno predstavljaju odraz u ogledalu. Specifičan stereoizomer može takođe biti označen kao enantiomer, i smeša takvih izomera je često označena kao enantiomerna smeša. 50:50 smeša enantiomera je označena kao racemska smeša ili racemat. Termini "racemska smeša" i "racemat" označavaju ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, bez optičke aktivnosti.
Termin "hiralni" označava molekule koji imaju svojstvo da se ne preklapaju sa partnerom koji predstavlja njegov odraz u ogledalu, dok termin "ahiralni" označava molekule koji se preklapaju sa partnerom koji predstavlja njegov odraz u ogledalu.
Termin "stereoizomeri" označava jedinjenja koja imaju identičan hemijski sastav, ali se razlikuju po rasporedu atoma ili grupa u prostoru.
"Diastereomer" označava stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli nisu međusobni odrazi u ogledalu. Diastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine i reaktivnost. Smeše diastereomera mogu da se razdvoje analitičkim postupcima visoke rezolucije kao što je elektroforeza i hromatografija.
"Enantiomeri" označavaju dva stereoizomera jedinjenja koji su ne-preklapajući međusobni odrazi u ogledalu.
"Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze" ili "NRTIs" obuhvataju ona jedinjenja koja ispoljavaju anti-HIV efekte inhibicijom aktivnosti HIV reverzne transkriptaze. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, abacavir (ABC), didanozin (ddl), emtricitabin (FTC), lamivudin (3TC), stavudin (d4T), tenofovir (TFV), zidovudin (AZT) i zalcitabin (ddC), i njihove fiziološki funkcionalne derivate. Jedan ili više NRTIs može se koristiti u formulaciji ovog pronalaska.
"Topikalne" formulacije obuhvataju one koje su pogodne za nazalnu, oralnu, rektalnu, transdermalnu i vaginalnu primenu.
PMPA ili tenofovir (SAD Patenti br. 4,808,716; 5,733,788; 6,057,305) ima sledeću strukturu:
Hemijski nazivi za PMPA, tenofovir obuhvataju: (R)-9-(2-fosfonilmetoksipropil)adenin; i fosfinska kiselina, [[(lR)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-l-metiletoksijmetil]. CAS registarski broj je 147127-20-6.
Tenofovir dizoproksil fumarat (DF) je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze odobren u SAD za lečenje HIV-1 infekcije u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim sredstvima. Tenofovir dizoproksil fumarat ili Viread® (Gilead Science, Inc.) je fumarat so tenofovir dizoproksila. Viread® može biti označen nazivom: 2,4,6,8-tetraoksa-5-fosfanonan dioinska kiselina, 5-[[(lR)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-l-metiletoksi]metil]-, bis(l-metiletil) estar, 5-oksid, (2E)-2-butendioat (1:1). CAS registarski broj je 202138-50-9.
Fiziološki funkcionalni derivati tenofovira obuhvataju jedinjenja PMEA i PMPA. PMEA i PMPA imaju sledeće strukture:
gđe PMEA (R<3>je H) i PMPA (R<3>je Ci-C6alkil, Ci-C6supstituisani alkil, ili CH2OR<8>gde je R8 jednako C1-C6alkil, C\- C(, hidroksialkil ili Ci-Cćhaloalkil. R<6>i R<7>su nezavisno H ili Ci-C6alkil. R<4>i R<5>su nezavisno H, NH2, NHR ili NR2gde je R jednako d-C6 alkil. R<1>i R<2>su nezavisno H, Ci-C6alkil,C\- C&supstituisani alkil, C6-C2oaril, Cć-C2osupstituisani aril, Cć-C2o arilalkil, Cć-C2osupstituisani arilalkil, aciloksimetil estri -CH2OC(=0)R<9>(npr. POM) ili aciloksimetil karbonati -CH2OC(=0)OR<9>(npr. POC) gde je R<9>C,-C6alkil, CrC6supstituisani alkil, C6-C2oaril ili C6-C2osupstituisani aril. Na primer, R<1>i R<2>mogu biti pivaloiloksimetoksi, POM, -CH20C(=0)C(CH3)3ili POC, -CH20C(=0)0C(CH3)3. Takođe, na primer, tenofovir ima strukturu gde je R<3>jednako CH3i R<1>, R<2>, R<4>, R5,R6i R<7><s>u H. Dialkil fosfonati mogu biti pripremljeni prema postupcima koje su dali: Quast et al. (1974) Svnthesis 490; Stowell et al. (1990) Tetrahedron Lett. 3261; SAD Patent br. 5,663,159.
PMPA može biti enantiomerno obogaćen ili prečišćen (jedan stereoizomer), gde atom ugljenika koji nosi R<3>može biti R ili S enantiomer. PMPA može biti racemat, tj. smeša R i S stereoizomera.
Veliki broj strukturno različitih prolekova je opisan za fosfinske kiseline (Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistrv 34: 112-147 (1997). Obično korišćena klasa prolekova je aciloksialkil estar, koji je prvi korišćen kao strategija proleka za karbonske kiseline i zatim primenjen na fosfate i fosfonate od strane Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; takođe SAD Patenti br. 4,816,570, 4,968,788, 5,663,159 i 5,792,756. Zatim, aciloksialkil estar je korišćen za oslobađanje fosfonskih kiselina kroz ćelijske membrane i za povećanje oralne biodostupnosti. Bliska varijanta aciloksialkil estar strategije, alkoksikarboniloksialkil estar, može takođe povećati oralnu biodostupnost kao grupa proleka u jedinjenjima kombinacija prema pronalasku. Objavljeno je da aril estri fosfornih grupa, naročito fenil estri, povećavaju oralnu biodostupnost (DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Takođe su opisani fenil estri koji sadrže estar karbonske kiseline u orto položaju prema fosfatu (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39: 4109-4115). Objavljeno je da benzil estri stvaraju matičnu fosfonsku kiselinu. U nekim slučajevima, supstituenti u orto-ili para-položaju mogu da ubrzaju hidrolizu. Benzil analozi sa acilovanim fenolom ili alkilovanim fenolom mogu da stvore fenolno jedinjenje preko delovanja enzima, npr. esteraza, oksidaza, itd., koje zatim biva podvrgnuto razlaganju na C-0 vezi benzila da bi se stvorila fosforna kiselina i hinon metid intermedijer. Primere ove klase prolekova opisali su Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al, WO 91/19721. Opisani su još neki benzilni prolekovi koji sadrže grupu koja sadrži estar karbonske kiseline vezan za benzilni metilen (Glazier et al., WO 91/19721). Objavljeno je da su prolekovi koji sadrže tio korisni za unutarćelijsko oslobađanje fosfonatnih lekova. Ovi proestri sadrže etiltio grupu u kojoj je tiol grupa ili esterifikovana sa acil grupom ili spojena sa drugom tiol grupom da bi se formirao disulfid. Deesterifikacija ili redukcija disulfida stvara slobodan tio intermedijer koji se zatim razlaže na fosfornu kiselinu i episulfid (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Ciklični fosfonat estri takođe su opisani kao prolekovi jedinjenja koja sadrže fosfor.
Estri proleka u skladu sa pronalaskom su nezavisno izabrani iz sledećih grupa: (1) mono-, di- i tri-fosfatni estri tenofovira ili bilo kog drugog jedinjenja koje je posle primene na humanog subjekta sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) navedeni mono-, di ili trifosfatni estar; (2) estri karbonske kiseline (3) sulfonat estri, kao što su alkil- ili aralkilsulfonil (na primer, metansulfonil); (4) estri aminokiseline (na primer, alanin, L-valil ili L-izoleucil); (5) fosfonat; i (6) fosfonamidat estri. Estarske grupe (l)-(6) mogu biti supstituisane sa: pravolančanim ili granatim Ci-Cig alkil (na primer, metil, n-propil, t-butil ili n-butil); C3-C12cikloalkil; alkoksialkil (na primer, metoksimetil); arilalkil (na primer, benzil); ariloksialkil (na primer, fenoksimetil); C5-C20aril (na primer, fenil izborno supstituisan sa, na primer, halogenom, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi); ili amino. Primer aril grupe prisutne u takvim estrima sadrži fenil ili supstituisanu fenil grupu. Mnoge grupe fosfatnog proleka opisane su u SAD Patentu br. 6312662; Jones et al. (1995) Antiviral Research 27: 1-17; Kucera et al. (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6: 491-501; Piantadosi et al. (1991) J. Med. Chem. 34: 1408-14; Hosteller et al. (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025-29; Hostetler et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 611127; i Siddiqui et al. (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28.
Farmaceutski prihvatljivi prolekovi se odnose na jedinjenje koje se metabolizuje u domaćinu, na primer hidrolizuje ili oksiduje, razlaže enzimima ili solvolizom, da bi se formirao aktivni sastojak. Tipični primeri prolekova aktivnih sastojaka kombinacija prema pronalasku imaju biološki nestabilne zaštitne grupe na funkcionalnoj grupi aktivnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja koja mogu biti oksidovana, redukovana, aminovana, deaminovana, esterifikovana, deesterifikovana, alkilovana, dealkilovana, acilovana, deacilovana, fosforilovana, defosforilovana ili da sadrže drugu promenu ili konverziju funkcionalne grupe koja obuhvata formiranje ili razlaganje hemijskih veza na proleku.
Svako pozivanje na bilo koje od prethodno navedenih jedinjenja takođe obuhvata pozivanje na njegovu fiziološki prihvatljivu so. Primeri fiziološki prihvatljivih soli tenofovira i njegovih fiziološki prihvatljivih derivata obuhvataju soli izvedene od odgovarajuće baze, kao što su soli alkalnog metala (na primer, natrijuma), zemnoalkalnog metala (na primer, magnezijuma), amonijuma i NX4<+>(gde je X jednako C1-C4alkil). Fiziološki prihvatljive soli atoma vodonika ili amino grupe obuhvataju soli organskih karbonskih kiselina kao što su sirćetna, benzoeva, mlečna, fumarna, vinska, maleinska, malonska, jabučna, izetionska, laktobionska i ćilibarna kiselina; organskih sulfonskih kiselina, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonska kiselina; i neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina. Fiziološki prihvatljive jedinjenja hidroksi grupe obuhvataju anjon navedenog jedinjenja u kombinaciji sa pogodnim katjonom kao što je Na<+>i NX4<+>(gde je X nezavisno izabran od H ili C1-C4alkil grupe).
Za terapeutsku primenu, soli aktivnih sastojaka će biti fiziološki prihvatljive, tj., to će biti soli izvedene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu takođe naći primenu, na primer, u pripemi ili prečišćavanju fiziološki prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bez obzira da li su izvedene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, su unutar obima predstavljenog pronalaska.
Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za nazalnu, oralnu, rektalnu, transdermalnu i vaginalnu primenu.
Formulacije pogodne za topikalnu primenu u ustima obuhvataju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u aromatiziranoj bazi, obično saharozi i akaciji ili tragantu; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta koja sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču. Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije sa pogodnom bazom koja sadrži, na primer, kakao puter. Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao tablete, materični ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže pored aktivnog sastojka takve nosače kao što su poznati u tehnici kao odgovarajući.
Farmaceutske formulacije pogodne za rektalnu primenu u kojima je nosač čvrst su najpoželjnije predstavljene kao supozitorije jedinične doze. Pogodni nosači obuhvataju kakao puter i druge materije koji se obično koriste u tehnici. Supozitorije mogu biti prikladno formirane mešanjem aktivnog sastojka sa smekšanim ili otopljenim nosačem (nosačima) nakon čega sledi hlađenje i oblikovanje u kalupima.
U kontekstu predstavljenog pronalaska, potrebno je razumeti da termin topikalna primena obuhvata primenu na telesne šupljine kao i na kožu. Na taj način, NRTI se primenjuje na telesnu šupljinu kao što je anus, usta ili vagina. U naročito poželjnoj varijanti, NRTI se primenjuje na vaginu. Na taj način, opisani postupak može da obuhvata topikalnu primenu na vaginu da bi se sprečila HIV infekcija kao rezultat vaginalnog seksualnog odnosa. Tipično, topikalna primena se izvodi pre početka vaginalnog odnosa, pogodno 0 do 60 minuta, poželjno 0 do 5 minuta, pre početka vaginalnog odnosa.
NRTI se može primeniti na vaginu u određenom broju oblika uključujući aerosolove, pene, želee, kreme, supozitorije, tablete, tampone, itd. Kompozicije pogodne za primenu na vaginu navedene su u SAD Patentima br. 2,149,240, 2,330,846, 2,436,184, 2,467,884, 2,541,103, 2,623,839, 2,623,841, 3,062,715, 3,067,743, 3,108,043, 3,174,900, 3,244,589, 4,093,730, 4,187,286, 4,283,325, 4,321,277, 4,368,186, 4,371,518, 4,389,330, 4,415,585, i 4,551,148, i opisani postupak može se izvesti primenom NRTI na vaginu u obliku takve kompozicije. Kompoizicija koja sadrži NRTI može se primeniti na vaginu na bilo koji uobičajeni način. Pogodni uređaji za primenu kompozicije na vaginu navedeni su u SAD
Patentima br. 3,826,828, 4,108,309, 4,360,013 i 4,589,880.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obuhvata topikalnu primenu NRTI na anus. Kompozicija primenjena na anus pogodno je pena, krema, žele, itd., kao što su oni opisani u prethodnom tekstu u vezi sa vaginalnom primenom. U slučaju analne primene, može biti poželjno koristiti aplikator koji raspodeljuje kompoziciju uglavnom ravnomerno po anusu. Na primer, pogodan aplikator je cev dužine 2.5 do 25 cm, poželjno 5 do 10 cm, sa rupama raspoređenim ravomerno po njenoj dužini.
Opisani postupak se može izvesti i primenom NRTI oralno. Oralna primena se pogodno izvodi primenom kompozicije koja je u obliku tečnosti za ispiranje usta ili tečnosti za ispiranje grla. Oralna primena je naročito poželjna za sprečavanje infekcije u toku zubarskih procedura. Pogodno, kompozicija se primenjuje neposredno pre početka zubarske procedure i periodično tokom procedure.
Opisani pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije korisne za prevenciju širenja HIV infekcije. Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, takve kompozicije mogu biti u obliku pena, krema, želea, supozitorija, tableta, aerosolova, sredstava za ispiranje grla, sredstava za ispiranje usta, itd. Naročito su poželjni vaginalni gelovi. Koncentracija NRTI u kompoziciji je takva da se postiže efikasna lokalna analna, oralna ili vaginalna koncentracija posle primene uobičajene količine tipa kompozicije koja se primenjuje. U tom smislu, navodi se da kada je kompozicija u obliku supozitorije (uključujući vaginalne supozitorije), supozitorija će biti obično 1 do 5 grama, poželjno oko 3 grama, i primeniće se cela supozitorija. Vaginalna tableta pogodno će biti 1 do 5 grama, poželjno oko 2 grama, i cela tableta će se primeniti. Kada je kompozicija vaginalna krema, pogodno 0.1 do 2 grama, primeniće se poželjno oko 0.5 grama kreme. Kada je kompozicija vaginalna krema koja je rastvorljiva u vodi, primenjuje se pogodno 0.1 do 2 grama, poželjno oko 0.6 grama. Kada je kompozicija vaginalna pena u spreju, primenjuje se pogodno 0.1 do 2 grama, poželjno oko 0.5 grama, pene u spreju. Kada je kompozicija analna krema, primenjuje se pogodno 0.1 do 2 grama, poželjno oko 0.5 grama kreme. Kada je kompozicija analna pena u spreju, primenjuje se pogodno 0.1 do 2 grama, poželjno oko 0.5 grama pene u spreju. Kada je kompozicija tečnost za ispiranje usta ili tečnost za ispiranje grla, primenjuje se pogodno 1 do 10 ml, poželjno oko 5 ml.
U slučaju tečnosti za ispiranje usta ili tečnosti za ispiranje grla, može biti poželjno uključiti u kompoziciju sredstvo koje će maskirati ukus i/ili miris NRTI. Takva sredstva obuhvataju ona sredstva za poboljšanje ukusa koja se tipično nalaze u tečnostima za ispiranje usta i tečnostima za ispiranje grla, kao što su ulje od nane, cimetovo ulje, itd.
Druge opisane kompozicije takođe mogu biti u obliku kompozicije sa vremenski kontrolisanim oslobađanjem. U ovoj varijanti, NRTI je uključen u kompoziciju koja će oslobađati aktivni sastojak takvom brzinom koja će imati za rezultat efikasnu vaginalnu ili analnu koncentraciju NRTI. Kompozicije sa vremenski kontrolisanim oslobađanjem navedene su u Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals, D. H. Lew, Ed., Plenum Press, New York, 1981; i SAD Patentima br. 5,185,155; 5,248,700; 4,011,312; 3,887,699; 5,143,731; 3,640,741; 4,895,724; 4,795,642; Bodmeier et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 78 (1989); Amies, Journal of Pathologv and Bacteriologv, vol. 77 (1959); i Pfister et al., Journal of Controlled Release, vol. 3, pp. 229-233 (1986).
Dalje opisane kompozicije mogu takođe biti u obliku koji oslobađa NRTI kao odgovor na određeni događaj kao što je vaginalni ili analni odnos. Na primer, kompozicija može da sadrži NRTI u vezikulama ili lipozomima, koji se raskidaju mehanički tokom odnosa. Kompozicije koje sadrže lipozome opisane su u SAD Patentu br. 5,231,112 i Deamer and Uster, "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms", in Liposomes, pp. 27-51 (1983); Sessa et al., J. Biol. Chem., vol. 245, pp. 3295-3300 (1970); Journal of Pharmaceutics and Pharmacologv, vol. 34, pp. 473-474 (1982); i Topics in Pharmaceutical Sciences, D. D. Breimer and P. Speiser, Eds., Elsevier, New York, pp. 345-358 (1985).
Takođe je potrebno razumeti da predstavljene kompozicije mogu biti povezane sa aritklom, kao što je intrauterini uređaj (IUD), vaginalna dijafragma, vaginalni sunđer, materični uložak, kondom, itd. U slučaju IUD ili dijafragme, kompozicije sa vremenski kontrolisanim oslobađanjem i/ili sa mehaničkim oslobađanjem mogu biti poželjne, dok su u slučaju kondoma poželjne kompozicije sa mehaničkim oslobađanjem.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nove artikle, koji su korisni za prevenciju HIV infekcije. Naročito, predstavljeni artikli su oni koji oslobađaju NRTI kada su postavljeni na odgovarajući deo tela ili u odgovarajuću telesnu šupljinu. Na taj način, predstavljeni pronalazak daje IUD, vaginalne dijafragme, vaginalne sunđere, materične uloške ili kondome koji sadrže ili su povezani sa NRTI.
Na taj način, predstavljeni artikal može biti IUD koji sadrži jedan ili više NRTI. Pogodni IUD navedeni su u SAD Patentima br. 3,888,975 i 4,283,325. Predstavljeni artikal može biti intravaginalni sunđer koji sadrži i oslobađa NRTI na vremenski kontrolisani način. Intravaginalni sunđeri su navedeni u SAD Patentima br. 3,916,898 i 4,360,013. Predstavljeni artikal takođe može biti vaginalni rasprskivač, koji oslobađa NRTI. Vaginalni rasprskivači su navedeni u SAD Patentu br. 4,961,931.
Predstavljeni artikal takođe može biti kondom koji je obložen sa NRTI. U poželjnoj varijanti, kondom je obložen lubrikantom ili sredstvom za povećanje prodiranja koji sadrži NRTI. Lubrikanti i sredstva za povećanje prodiranja su opisani u SAD Patentima br. 4,537,776; 4,552,872; 4,557,934; 4,130,667, 3,989,816; 4,017,641; 4,954,487; 5,208,031; i 4,499,154.
PRIMERI
Sledeći primeri dalje opisuju i pokazuju naročitu varijantu unutar obima predstavljenog pronalaska. "Aktivni sastojak" označava jedan ili više NRTI, kao što je definisano u prethodnom tekstu, poželjno tenofovir ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
Referentna formulacija A ( formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem) :
Ova formulacija je pripremljena vlažnom granulacijom sastojaka sa prečišćenom vodom, nakon čega sledi dodavanje magnezijum stearata i presovanje. Hipromeloza može da koristi različite stepene viskoznosti.
Oslobađanje leka se odigrava tokom perioda od oko 6-8 časova i potpuno je posle 12 časova.
Referentna formulacija B ( kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem) :
Sledeća formulacija kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem proizvedena je pripremom putem vlažne granulacije sastojaka a, b, c i e, i zatim ekstruzijom materijala korišćenjem ekstrudera, nakon čega sledi sferonizacija ekstrudata i sušenje. Osušene pelete su zatim obložene membranom (d) ili polimerom koji kontrolišu oslobađanje. Krajnji proizvod je punjen u dvodelne, tvrde želatinozne ili hidroksipropil metilcelulozne kapsule.
Referentna formulacija C ( oralna suspenzija) :
Aktivni sastojci su pomešani sa drugim sastojcima i napunjeni kao suvi prašak. Prečišćena voda je dodata i mešana dosta pre upotrebe.
Referentna formulacija D ( supozitorija) :
Jedna petina Witepsol Hl5 je otopljena u posudi sa parnom košuljicom sa maksimumom od 45°C. Aktivni sastojci su prosejani kroz 200 mikronsko sito i dodati u otopljenu bazu uz mešanje, primenom Silverson uređaja opremljenog sa glavom za sečenje, sve dok se ne dobije glatka disperzija. Smeša je održavana na 45°C, preostali Witepsol Hl 5 je dodat u suspenziju i mešan da bi se osigurala homogena smeša. Cela suspenzija je propuštena kroz 250 mikronsko nerđajuće čelično sito i, uz kontinuirano mešanje, ostavljena da se hladi do 40°C. Na temperaturi od 38°C do 40°C, 2.02 g smeše je punjeno u pogodne plastične kalupe od 2 ml. Supozitorije su ostavljene da se hlade do sobne temperature. Referentna formulacija E ( vaginalne supozitorije)
Referentna formulacija F ( vaginalna krema)
Referentna formulacija G ( vaginalna pena u spreju) Formulacija H ( vaginalni gel)
Natrijum hidroksid i hlorovodonična kiselina korišćeni su kao 10% tež./tež. rastvori da bi se podesila pH vrednost do 4.4. Metilparaben i propilparaben rastvoreni su u zagrejanom glicerinu. Hidroksietilceluloza je dodata i dispergovana da bi se formirana organska faza. Edetat dinatrijum i limunska kiselina rastvoreni su u prečišćenoj vodi, tenofovir je dodat i dispergovan, pH vrednost je podešena do 4.4, i rastvor je razbistren propuštanjem kroz 0.22 um filter. Vodena i organska faza su pomešane, dobro izmešane i zatim napunjene u tube ili aplikatore.
Bezbednost i podnošljivost
Korišćeni 1% tenofovir vaginalni gel za primenu dva puta dnevno dobro se podnosi kod apstinentnih i seksualno aktivnih HIV(-) i HIV(+) žena, sa ograničenom sistemskom apsorpcijom i sa mogućim korisnim efektima na vaginalnu mikrofloru.

Claims (1)

1.Farmaceutski vaginalni gel naznačen time što sadrži
RSP-2010/0030A 2004-07-09 2005-07-01 Farmaceutski vaginalni gel koji sadrži tenofovir RS51213B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58683904P 2004-07-09 2004-07-09
PCT/US2005/023492 WO2006017044A2 (en) 2004-07-09 2005-07-01 Topical antiviral formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51213B true RS51213B (sr) 2010-12-31

Family

ID=35839705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0030A RS51213B (sr) 2004-07-09 2005-07-01 Farmaceutski vaginalni gel koji sadrži tenofovir

Country Status (30)

Country Link
US (5) US20060058265A1 (sr)
EP (4) EP2138162A3 (sr)
JP (2) JP5121451B2 (sr)
KR (1) KR101225707B1 (sr)
CN (1) CN1984640B (sr)
AP (1) AP2666A (sr)
AR (1) AR050424A1 (sr)
AT (1) ATE447396T1 (sr)
AU (1) AU2005272032B2 (sr)
BR (1) BRPI0513196A (sr)
CA (1) CA2570877C (sr)
CY (1) CY1109757T1 (sr)
DE (1) DE602005017497D1 (sr)
DK (1) DK1773296T3 (sr)
EA (2) EA017763B1 (sr)
ES (1) ES2336017T3 (sr)
HR (2) HRP20100038T1 (sr)
IL (2) IL180172A (sr)
IS (1) IS8584A (sr)
MX (1) MX2007000122A (sr)
NO (1) NO20070762L (sr)
NZ (1) NZ552172A (sr)
PL (2) PL1773296T3 (sr)
PT (1) PT1773296E (sr)
RS (1) RS51213B (sr)
SI (1) SI1773296T1 (sr)
TW (1) TW200612955A (sr)
UA (1) UA93354C2 (sr)
WO (1) WO2006017044A2 (sr)
ZA (1) ZA200700932B (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7820145B2 (en) * 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080317679A1 (en) * 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
US20060233721A1 (en) * 2002-10-25 2006-10-19 Foamix Ltd. Foam containing unique oil globules
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
AU2003279493B2 (en) 2002-10-25 2009-08-20 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US8119109B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
UA93354C2 (ru) 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
MX2007014101A (es) * 2005-05-09 2009-02-13 Foamix Ltd Vehiculo espumable y composiciones farmaceuticas del mismo.
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080206155A1 (en) * 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
US20080260655A1 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US20080292560A1 (en) * 2007-01-12 2008-11-27 Dov Tamarkin Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
EP2242476A2 (en) 2008-01-14 2010-10-27 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
AU2009206673B2 (en) 2008-01-25 2015-04-23 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
AU2009220462A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR5 antagonists as prophylactics for preventing HIV infection and methods of inhibiting transmission of same
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
MX359879B (es) 2009-10-02 2018-10-12 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones tópicas de tetraciclina.
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
EP3216789A1 (en) 2010-02-12 2017-09-13 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
CA2797601A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
EP2389929A1 (en) * 2010-05-30 2011-11-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of tenofovir
CA2800670C (en) * 2010-06-11 2020-02-18 Gilead Sciences, Inc. Topical antiviral formulations
AP2013007268A0 (en) 2011-05-02 2013-11-30 Aptalis Pharmatech Inc Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration
WO2013095684A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
CN110693812A (zh) * 2012-06-13 2020-01-17 伊沃菲姆股份有限公司 用于增强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法
CN102786549B (zh) * 2012-08-13 2013-07-03 洛阳聚慧投资股份有限公司 一组具有抑制hiv-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途
CN103665043B (zh) * 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
EP2968109A2 (en) 2012-09-14 2016-01-20 Cipla Limited Topical pharmaceutical composition comprising tenofovir, an antibacterial agent and, optonally ciclopirox
AP2015008726A0 (en) * 2013-03-15 2015-09-30 Conrad Low-glycerin-formulations for hiv treatment and prevention
NZ722215A (en) 2013-12-19 2019-02-22 Evofem Inc Compositions and methods for inhibiting inflammation and diseases using an alginic acid-based antimicrobial compound
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CA2978573A1 (en) 2016-09-08 2018-03-08 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
CN110225750A (zh) 2016-10-04 2019-09-10 伊沃菲姆股份有限公司 细菌性阴道病的治疗和预防方法
FI3706762T3 (fi) 2017-12-07 2024-12-13 Univ Emory N4-hydroksisytidiini ja johdannaisia sekä niihin liittyviä virusten vastaisia käyttötapoja
CN108096206A (zh) * 2018-02-01 2018-06-01 海南天煌制药有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法
EP3870167A4 (en) * 2018-10-23 2022-07-27 Eastern Virginia Medical School PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES FOR MANUFACTURE OF SOLID DOSAGE FORMS ON REQUEST
US20220372171A1 (en) * 2019-09-20 2022-11-24 Abbott Rapid Diagnostics International Unlimited Company Antibody directed against tenofovir and derivatives thereof
CN112891323B (zh) * 2020-01-22 2023-08-18 首都医科大学附属北京地坛医院 一种抗hiv外用消毒剂及其制备方法
CN117338733B (zh) * 2023-10-12 2024-05-28 杭州和泽坤元药业有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备工艺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2149240A (en) 1938-05-19 1939-02-28 Calco Chemical Co Inc Vaginal preparation
US2330846A (en) 1939-05-01 1943-10-05 Ortho Products Inc Spermicide
US2467884A (en) 1944-02-02 1949-04-19 Nathaniel M Elias Spermicides
US2436184A (en) 1945-11-08 1948-02-17 Eaton Lab Inc Pharmaceutical jelly
NL72081C (sr) * 1946-06-21
US2541103A (en) 1948-04-27 1951-02-13 Ortho Pharma Corp Spermicidal composition
US2623841A (en) 1950-11-21 1952-12-30 Schmid Inc Julius Spermicidal compositions
US2623839A (en) * 1950-11-21 1952-12-30 Schmid Inc Julius Spermicidal compositions
US3062715A (en) 1953-11-18 1962-11-06 George S Pfaus Vaginal tablet
US3067743A (en) 1958-11-12 1962-12-11 Alginate Ind Ltd Alginic compounds
US3108043A (en) 1960-05-09 1963-10-22 Ortho Pharma Corp Spermicidal sheet-like material
US3174900A (en) 1962-10-10 1965-03-23 Holland Rantos Company Inc Thioether spermicidal method and composition
US3244589A (en) 1962-10-26 1966-04-05 Sunnen Alkyl phenoxy polyethoxy ether spermicidal aerosol
US3916898A (en) 1964-05-20 1975-11-04 Searle & Co Administration of medicaments and the like
US3887699A (en) 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3640741A (en) * 1970-02-24 1972-02-08 Hollister Inc Composition containing gel
FR2097520A5 (sr) 1970-07-09 1972-03-03 Morel Paul
US3888975A (en) * 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
US4017730A (en) * 1974-05-01 1977-04-12 Raytheon Company Radiographic imaging system for high energy radiation
US4017641A (en) 1975-01-31 1977-04-12 The Procter & Gamble Company Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4011312A (en) 1975-06-25 1977-03-08 American Home Products Corporation Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis
IT1039699B (it) 1975-07-03 1979-12-10 Prephar Composizione spermicida a base di derivati benzisotiazolici
US4130667A (en) 1976-01-12 1978-12-19 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4108309A (en) 1976-10-15 1978-08-22 All One God Faith, Inc. Contraceptive containing device
FR2433949A1 (fr) 1978-08-25 1980-03-21 Commissariat Energie Atomique Substrat hydrophobe apte a liberer une substance chimique
US4321277A (en) 1978-12-04 1982-03-23 Research Lab Products, Inc. Germicidal use of compositions containing certain quaternary ammonium compounds
US4187286A (en) 1979-01-02 1980-02-05 G&W Laboratories, Inc. Contraceptive suppository
US4954487A (en) 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4306013A (en) * 1980-03-10 1981-12-15 Rca Corporation Asymmetrical radiation exposure of spin coated photoresist to obtain uniform thickness coating used to replicate spiral grooves in plastic substrate
US4360013A (en) 1980-04-21 1982-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Polymeric acid contraceptive devices
IT1131833B (it) 1980-06-20 1986-06-25 Crinos Industria Farmaco Eccipienti per sostanze spermicide
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4368186A (en) 1981-05-07 1983-01-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods and compositions for intravaginal contraception
US4415585A (en) 1982-03-11 1983-11-15 University Of Illinois Foundation Contraceptive method
US5248700A (en) 1982-05-14 1993-09-28 Akzo Nv Active agent containing solid structures for prolonged release of active agents
US4961931A (en) 1982-07-29 1990-10-09 Alza Corporation Method for the management of hyperplasia
US4499154A (en) 1982-09-03 1985-02-12 Howard L. Podell Dipped rubber article
US4551148A (en) 1982-09-07 1985-11-05 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery systems and their methods of preparation and use
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4537776A (en) 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4552872A (en) 1983-06-21 1985-11-12 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing corticosteroids
US4589880A (en) 1983-07-14 1986-05-20 Southern Research Institute Disposable spermicide-releasing diaphragm
US5231112A (en) 1984-04-12 1993-07-27 The Liposome Company, Inc. Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
US4895724A (en) 1985-06-07 1990-01-23 Pfizer Inc. Chitosan compositions for controlled and prolonged release of macromolecules
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US4808176A (en) * 1986-12-31 1989-02-28 Kimberly-Clark Corporation Elasticized waist integration member for disposable absorbent garments
IE66830B1 (en) * 1987-08-12 1996-02-07 Hem Res Inc Topically active compositions of double-stranded RNAs
US5015474A (en) * 1988-11-22 1991-05-14 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Composition for imparting moisture to a substrate
US5208031A (en) 1989-06-06 1993-05-04 Kelly Patrick D Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
US5143731A (en) 1990-08-07 1992-09-01 Mediventures Incorporated Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
GB9021061D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Unilever Plc Encapsulating method and products containing encapsulated material
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
GB9110624D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Combinations
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US6200557B1 (en) * 1993-07-06 2001-03-13 Perry A. Ratcliff Method of treating HIV by a topical composition
GR940100370A (el) * 1993-07-28 1994-07-26 Johnson & Johnson Consumer Products Inc. Μια σπερμοκτονος λιπαντικη αντι-ιου συνθεση και μεθοδος χρησης της.
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US6028115A (en) * 1995-10-13 2000-02-22 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Method for preventing sexually transmitted diseases
US5733788A (en) 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
PT1243590E (pt) * 1997-07-25 2005-05-31 Gilead Sciences Inc Composicao de analogos nuclotidicos e metodo de sintese
EP1243590B1 (en) * 1997-07-25 2005-02-09 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
GB9820420D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US20020136757A1 (en) * 2000-01-28 2002-09-26 Samuel Baron Methods and devices for preventing transmission of sexually transmitted diseases
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
KR20040094855A (ko) * 2002-03-26 2004-11-10 이스턴 버지니아 메디컬 스쿨 국소용 살균제 및 피임제로서의 수라민 또는 그 유도체
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
UA93354C2 (ru) * 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200700932B (en) 2008-07-30
IL180172A0 (en) 2007-06-03
EP2138163A3 (en) 2011-08-31
HK1103026A1 (en) 2007-12-14
US20060058265A1 (en) 2006-03-16
EP2138162A3 (en) 2011-08-31
EA201370001A1 (ru) 2015-02-27
WO2006017044A2 (en) 2006-02-16
EP2283812A3 (en) 2011-08-31
KR101225707B1 (ko) 2013-01-24
CY1109757T1 (el) 2014-09-10
KR20070041537A (ko) 2007-04-18
TW200612955A (en) 2006-05-01
HRP20070040A2 (hr) 2007-04-30
AP2666A (en) 2013-05-17
IS8584A (is) 2006-12-21
US20110132376A1 (en) 2011-06-09
AU2005272032B2 (en) 2011-07-07
US9283182B2 (en) 2016-03-15
US9060933B2 (en) 2015-06-23
CA2570877A1 (en) 2006-02-16
ES2336017T3 (es) 2010-04-07
IL206031A0 (en) 2010-11-30
JP2012255021A (ja) 2012-12-27
AP2007003873A0 (en) 2007-02-28
US20110120475A1 (en) 2011-05-26
BRPI0513196A (pt) 2008-04-29
EP1773296B1 (en) 2009-11-04
US20080035155A1 (en) 2008-02-14
JP2008505902A (ja) 2008-02-28
EA200700311A1 (ru) 2007-06-29
CA2570877C (en) 2014-09-09
AR050424A1 (es) 2006-10-25
EP2138162A2 (en) 2009-12-30
MX2007000122A (es) 2007-05-10
NO20070762L (no) 2007-02-08
NZ552172A (en) 2010-11-26
UA93354C2 (ru) 2011-02-10
AU2005272032A1 (en) 2006-02-16
EP1773296A2 (en) 2007-04-18
DK1773296T3 (da) 2010-03-08
CN1984640A (zh) 2007-06-20
IL180172A (en) 2011-08-31
PL1773296T3 (pl) 2010-04-30
HRP20100038T1 (hr) 2010-02-28
ATE447396T1 (de) 2009-11-15
WO2006017044A3 (en) 2006-07-27
CN1984640B (zh) 2010-09-29
EA017763B1 (ru) 2013-03-29
EP2138163A2 (en) 2009-12-30
JP5121451B2 (ja) 2013-01-16
PL382306A1 (pl) 2007-08-20
EP2283812A2 (en) 2011-02-16
US20150366795A1 (en) 2015-12-24
SI1773296T1 (sl) 2010-04-30
DE602005017497D1 (de) 2009-12-17
PT1773296E (pt) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005272032B2 (en) Topical antiviral formulations
JP2021004264A (ja) 組み合わせ抗ウイルス治療のための組成物および方法
JP2016519666A (ja) Ｈｉｖ治療および予防のための低グリセリン製剤
HK1139330A (en) Gel comprising tenofovir or tenofovir disoproxil
HK1139329A (en) Suppository formulations comprising tenofovir or tenofovir disoproxil
HK1103026B (en) Pharmaceutical vaginal gel comprising tenofovir
IL180135A (en) Method and device for indicating dangerous flight conditions
TWI355270B (en) Compositions and methods for combination antiviral