RS51224B

RS51224B - Jedinjenja piperazina sa herbicidnim delovanjem

Info

Publication number: RS51224B
Application number: RSP-2010/0033A
Authority: RS
Inventors: Eike Hupe; Thomas Seitz; Matthias Witschel; Dschun Song; William Karl Moberg; Liliana Parra Rapado; Frank Stelzer; Andrea Vescovi; Trevor William Newton; Robert Reinhard; Bernd Sievernich; Klaus Grossmann; Thomas Ehrhardt; Michael Rack; Elmar Kibler
Original assignee: Basf Se.
Priority date: 2007-06-12
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-12-31
Also published as: AU2008263901A1; PE20090334A1; CN101679316A; AR068075A1; JP2010529168A; EA200901659A1; KR20100018065A; CL2008001751A1; WO2008152072A2; ES2336390T3; ATE449085T1; IL202074A0; BRPI0812877A2; WO2008152072A3; EP2054394A2; PT2054394E; UY31140A1; TW200906805A; PL2054394T3; SI2054394T1

Description

Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja piperazina opšte formule I definisana u daljem tekstu i na njihovu primenu kao herbicida. Pored toga, pronalazak se odnosi na kompozicije za zaštitu kultura i na postupak za kontrolu neželjene vegetacije.

Fitotoksini A i B (King R. R. et al., J. Agric. Food Chem. (1992) 40, 834-837), koje proizvodi biljni patogenS. scabies,prirodni su proizvodi koji imaju centralni piperazin-2,5-đion prsten koji nosi 4-nitroindol-3-ilmetil radikal u 3-položaju i izborno OH-supstituisani benzil radikal u 2-položaju. Zbog njihove aktivnosti koja je štetna po biljke, ova klasa jedinjenja takođe je ispitivana za moguću upotrebu kao herbicida (King R. R. et al., J. Agric. Food Chem. (2001) 49, 2298-2301).

EP-A 181152 i EP-A 243122 opisuju strukturno slična jedinjenja piperazina i njihovu primenu kao antagonista faktora aktivacije trombocita.

WO 99/48889, WO 01/53290 i WO 2005/011699 opisuju jedinjenja 2,5-diketopiperazina koja imaju najednom od 3- i 6-položaja, 4-imidazolil radikal koji je vezan preko metilen ili metin grupe i na drugom 3- ili 6-položaju benzil ili benziliden radikal. Ova jedinjenja imaju antitumorsku aktivnost.

US 2003/0171379 Al opisuje primenu maktanamida, fungistatičkog diketopiperazina formule A,

u kome je R jednako H ili metil, kao antiinflamatornog aktivnog jedinjenja u medicini.

Ranija patentna prijava PCT/EP2006/070271 (=W0 2007/077201) opisuje jedinjenja 2,5-diketopiperazina koja imaju u svakom slučaju aril ili hetaril radikal vezan preko metin grupe u 3-položaju i 6-položaju.

Cilj predstavljenog pronalaska je obezbediti jedinjenja koja imaju herbicidno delovanje. Poželjno je obezbediti naročito jedinjenja koja imaju vidoku herbicidnu aktivnost, naročito čak i pri niskim stopama primene, i koja su dovoljno kompatibilna sa kulturnim biljkama za komercijalnu upotrebu.

Ovi i drugi ciljevi se postižu jedinjenjima formule I, definisanim u daljem tekstu, i njihovim poljoprivredno pogodnim solima.

Prema tome, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenja piperazina opšte formule

I

u kojoj

R<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, Z-C(=0)-R12,fenil i 5- ili 6-člani heterociklični radikal koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S kao atomi u prstenu, pri čemu su fenil i heterociklični radikal nesupstituisani ili mogu imati 1, 2, 3 ili 4 supstituenta R<la>međusobno nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, CN, NO2, Ci-C4-aIkil, Ci-C4-haloalkil, Ci-C4-alkoksi i Ci-C4-haloalkoksi, i u kojoj

Z je kovalentna veza ili CH2grupa;

R<12>je vodonik, Ci-Ce-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, C5-C6-cikIoalkenil, C2-Cć-alkinil, hidroksil, Ci-Cć-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, amino, Ci-Cć-alkilamino, [di-(Ci-C6)-alkil] amino, Ci-Cć-alkoksiamino, Ci-C6-alkilsulfonilamino, C1-C6-alkilaminosulfonilamino, [di-(Ci-C6)-alkilamino]sulfonilamino, C3-C6-alkenilamino, C3-C6-alkinilamino, N-(C2-C6-alkenil)-N-(CrC6-alkil)amino, N-(C2-C6-alkiniI)-N-(Ci-C6-alkil)amino, N-(C i-C6-alkoksi)-N-(C, -C6-alkil)amino, N-(C2-C6-alkenil)-N-(C 1 -C6-alkoksi)amino, N-(C2-C6-alkinil)-N-(Ci-C6-alkoksi)amino, fenil, fenoksi ili fenilamino;

pri čemu alkil grupe u radikalima navedenim pod R<12>mogu biti delimično ili potpuno halogenisane i fenil grupe u radikalima navedenim pod R<12>mogu da nose 1, 2, 3 ili 4 supstituentaR1<2a>izabrana iz grupe koju čine halogen, CN, N02, Ci-C4-alkil, Ci-C4-haloalkil, Cj-C4-alkoksi i Ci-C4-haloalkoksi;

R<2>je vodonik, halogen, nitro, cijano, Ci-C4-alkil, Ci-C4-haloalkil, C2-C4-alkenil, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-haloalkoksi, benzil ili grupa S(0)nR<21>u kojoj je R<21>jednako Ci-C4-alkil ili Cj-C4-haloalkil i nje 0,1 ili 2;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je Ci-C4-alkil, C3-C4-alkenil ili C3-C4-alkinil;

R<5>je vodonik, Ci-C4-alkil, C3-C4-alkenil, C3-C4-alkinil ili grupa C(=0)R<51>u kojoj je R<51>vodonik, Ci-C4-alkil, Ci-C4-haloalkil, Ci-C4-alkoksi ili Ci-C4-haloalkoksi;

R<6>je C,-C4-alkil, Ci-C4-hidroksialkil ili CrC4-haloalkil;

R<7>, R<8>međusobno nezavisno su vodonik, OH, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-haloalkiloksi, Ci-C4-alkil ili Ci-C4-haloalkil;

R9,R1<0>međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, CN, N02, Ci-C4-alkil, C|-C4-haloalkil, C2-C4-alkenil, Ci-C4-alkoksi i Ci-C4-haloalkoksi; i

R11 je vodonik ili Ci-C4-alkil;

i poljoprivredno korisne soli ovih jedinjenja.

Predstavljeni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jedinjenja piperazina opšte formule I ili poljoprivredno korisne soli jedinjenja piperazina formule I kao herbicida, tj. za kontrolu štetnih biljaka.

Predstavljeni pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje piperazina formule I ili poljoprivredno korisnu so jedinjenja I i pomoćna sredstva uobičajena za formulaciju sredstava za zaštitu kultura.

Predstavljeni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za kontrolu neželjene vegetacije, pri čemu je omogućeno delovanje herbicidno efikasne količine najmanje jednog jedinjenja piperazina formule I ili poljoprivredno korisne soli jedinjenja I na biljke, njihovo seme i/ili njihovo stanište.

Pored toga, pronalazak se odnosi na postupke i intermedijere za pripremu jedinjenja formule I.

Sledeće varijante predstavljenog pronalaska su očigledne iz patentnih zahteva, opisa i primera. Potrebno je razumeti da karakteristike predmeta pronalaska navedene u prethodnom tekstu i koje će biti ilustrovane u daljem tekstu, mogu biti primenjene ne samo u kombinaciji datoj u svakom posebnom slučaju, već takođe u drugim kombinacijama, bez udaljavanja od obima pronalaska.

U vezi sa konfiguracijom dve benzil grupe na 3- i 6-položaju, jedinjenja formule I mogu imati cis ili trans konfiguraciju. Pronalazak daje čiste cis izomere, trans izomere i njihove smeše.

I u 3-položaju i u 6-položaju piperazin prstena, jedinjenja formule I imaju centar hiralnosti. Prema tome, jedinjenje I postoji u obliku četiri različita konfiguraciona izomera (S,S)-I, (R,R)-I, (R,S)-I i (S,R)-I pri čemu u svakom slučaju dva od ovih konfiguracionih izomera predstavljaju međusobni odraz u ogledalu, kao što je prikazano na slici u daljem tekstu. Prema tome, jedinjenje I može biti prisutno u obliku čistih enantiomera, i takođe kao enantiomernih smeša, na primer kao smeša (S,S)-I sa (R,R)-I ili kao smeša (R,S)-I sa (S,R)-I, ili kao điastereomerne smeše, na primer kao smeša sva četiri diastereomera.

Pronalazak obezbeđuje čiste enantiomere ili diastereomere i njihove smeše.

Jedinjenja formule I mogu takođe biti prisutna u obliku njihovih poljoprivredno korisnih soli, pri čemu je priroda soli generalno nematerijalna. Pogodne soli su, generalno, soli onih katjona ili kisele adicione soli onih kiselina čiji katjoni i anjoni, redom, nemaju štetni efekat na herbicidno dejstvo jedinjenja I.

Pogodni katjoni su naročito joni alkalnih metala, poželjno litijuma, natrijuma i kalijuma, zemnoalkalnih metala, poželjno kalcijuma i magnezijuma, i prelaznih metala, poželjno mangana, bakra, cinka i gvožđa, i takođe amonijuma, gde, ako je poželjno, jedan do četiri atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa Ci-C4-alkil, hidroksi-Ci-C4-alkil, C1-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil, hidroksi-Ci-C4-aIkoksi-Ci-C4-alkil, fenil ili benzil, poželjno amonijum, dimetilamonijum, diizopropilamonijum, tetrametilamonijum, tetrabutilamonijum, 2-(2-hidroksiet-1 -oksi)et-1 -ilamonijum, di(2-hidroksiet-1 -il)amonijum, trimetilbenzilamonijum, pored toga fosfonijum joni, sulfonijum joni, poželjno tri(Ci-C4-alkil)sulfonijum i sulfoksonijum joni, poželjno tri(Ci-C4-alkil)sulfoksonijum.

Anjoni korisnih kiselih adicionih soli su primamo hlorid, bromid, fluorid, hidrogensulfat, sulfat, dihidrogenfosfat, hidrogenfosfat, nitrat, bikarbonat, karbonat, heksafluorosilikat, heksafluorofosfat, benzoat, i anjoni Ci-C4-alkanskih kiselina, poželjno formijat, acetat, propionat i butirat.

Organske grupe navedene za supstituente jedinjenja prema pronalasku su zajednički termini za pojedinačna nabrajanja članova specifične grupe. Svi ugljovodonični lanci, kao što su alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, i takođe alkil grupe i alkenil grupe u alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, dialkilamino, N-alkilsulfonilamino, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiamino, alkilaminosulfonilamino, dialkilaminosulfonilamino, alkenilamino, alkinilamino, N-(alkenil)-N-(alkil)amino, N-(alkinil)-N-(alkil)amino, N-(alkoksi)-N-(alkil)amino, N-(alkenil)-N-(alkoksi)amino ili N-(alkinil)-N-(alkoksi)amino mogu biti pravolančani ili granati.

Prefiks C„-Cm- označava odgovaraći broj ugljenika ugljovodonične grupe. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, halogenisani supstituenti poželjno nose jedan do pet identičnih ili različitih atoma halogena, naročito atoma fluora ili atoma hlora.

Termin halogen označava u svakom slučaju fluor, hlor, brom ili jod.

Primeri drugih značenja su:

alkil i takođe alkil grupe, na primer, u alkoksi, alkilamino, dialkilamino, N-alkilsulfonilamino, alkilaminosulfonilamino, dialkilaminosulfonilamino, N-(alkenil)-N-(alkil)amino, N-(alkinil)-N-(alkil)amino, N-(alkoksi)-N-(alkil)amino: zasićeni pravolančani ili granati ugljovodonični radikali koji imaju jedan ili više atoma ugljenika, na primer 1 do 2, 1 do 4 ili 1 do 6 atoma ugljenika, na primer Ci-Cć-alkiL kao što su metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, l-etil-2-metilpropil. U jednoj varijanti prema pronalasku, alkil označava male alkil grupe kao što je Ci-C4-alkil. U sledećoj varijanti prema pronalasku, alkil označava relativno velike alkil grupe kao što je Cj-Cg-alkil.

Haloalkil: alkil radikal kao stoje naveden u prethodnom tekstu čiji su atomi vodonika delimično ili potpuno supstituisani atomima halogena kao što su fluor, hlor, brom i/ili jod, na primer hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 2-fluoroetil, 2-hloroetil, 2-bromoetil, 2- iodoetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trilfuoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil, 2-fluoropropil, 3-fluoropropil, 2,2-difluoropropil, 2,3-difluoropropil, 2-hloropropil, 3-hloropropil, 2,3-dihloropropil, 2-bromopropil, 3-bromopropil, 3,3,3-trifluoropropil, 3,3,3-trihloropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, heptafiuoropropil, l-(fluorometil)-2-fiuoroetil, l-(hlorometil)-2-hIoroetil, l-(brornometil)-2-bromoetil, 4-fluorobutil, 4-hlorobutil, 4-bromobutil i nonafluorobutil.

Cikloalkil i takođe cikloalkil grupe, na primer, u cikloalkoksi ili cikloalkilkarbonil: monociklične zasićene ugljovodonične grupe koje imaju tri ili više atoma ugljenika, na primer 3 do 6 ugljeničnih članova prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

Alkenil i takođe alkenil grupe, na primer u alkenilamino, alkeniloksi, N-(aIkeniI)-N-(alkil)amino, N-(alkenil)-N-(alkoksi)amino: mononezasićeni pravolančani ili granati ugljovodonični radikali koji imaju dva ili više atoma ugljenika, na primer 2 do 4, 2 do 6, ili 3 do 6 atoma ugljenika, i dvogubu vezu u bilo kom položaju, na primer C2-C6-alkenil, kao što su etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metiletenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil- 1-propenil, l-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3- pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, l-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, l-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, l,l-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, l,2-dimetil-2-propenil, 1 -etil-1 - propenil, l-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil- 1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, l-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3- metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, l-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4- pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, l,l-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-l-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, l,2-đimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, l,3-dimetil-2-butenil, l,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1- etiI-2-butenil, 1 -etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-tri-metil-2-propenil, 1 -etil-1 -metil-2-propenil, 1 -etiI-2-metil-1 -propenil, 1 -etil-2-metil-2-propenil.

Cikloalkenil: monociklične, mononezasićene ugljovodonične grupe koje imaju od 5 do 6, poželjno 5 do 6, ugljeničnih članova prstena, kao što su ciklopenten-l-il, ciklopenten-3-il, cikloheksen-I-il, cikIoheksen-3-il, cikloheksen-4-il.

Alkinil i takođe alkinil grupe, na primer u alkiniloksi, alkinilamino, N-(aIkinil)-N-(alkil)amino ili N-(alkinil)-N-(alkoksi)amino: pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koje imaju dva ili više atoma ugljenika, na primer 2 do 4, 2 do 6, ili 3 do 6 atoma ugljenika, i trogubu vezu u bilo kom položaju, na primer C2-C6-aIkinil, kao što su etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, l-metiI-2-propiniI, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, l-metil-2-butinil, l-metil-3-butinil, 2-metil-3-butinil, 3-metil-1-butinil, 1,1-dimetiI-2- propinil, 1-etil-2-propinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, 1-metil-2-pentinil, l-metil-3-pentinil, 1-metil-4-pentinil, 2-metil-3-pentinil, 2-metil-4-pentinil, 3-metil-l-pentinil, 3-metil-4-pentinil, 4-metil-1-pentinil, 4-metil-2-pentinil, 1,1-dimetil-2-butinil, l,l-dimetil-3-butinil, l,2-dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil, 3,3-dimetil-1-butinil, l-etil-2-butinil, 1-etil-3-butinil, 2-etil-3-butinil, l-etil-l-metil-2-propinil.

Alkoksi: alkil, kao što je definisan u prethodnom tekstu, koji je vezan preko atoma kiseonika: na primer metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili 1,1-dimetiletoksi, pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetilpropoksi, 1-etilpropoksi, heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi ili l-etil-2-metilpropoksi.

Aril: mono- ili policiklični aromatični ugljovodonični radikali koji imaju 6 do 14 atoma ugljenika, kao što su fenil, naftil, antracenil ili fenantrenil, poželjno fenil ili naftil.

5- ili 6-člani heterociklični radikal: heterociklični radikal koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu, pri čemu su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu heteroatomi izabrani iz grupe koju čine O, S

i N, pri čemu je heterociklični radikal zasićen, delimično nezasićen ili aromatičan. Primeri heterocikličnih radikala su:

5- člani zasićeni prstenovi vezani preko ugljenika, kao što su

tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidropirol-2-il, tetrahidropirol-3-il, tetrahidropirazol-3-il, tetrahidropirazol-4-il, tetrahidroizoksazol-3-il, tetrahidroizoksazol-4-il, tetrahidroizoksazol-5-il, l,2-oksatiolan-3-il, 1.2- oksatiolan-4-il, 1,2-oksatiolan-5-il, tetrahidroizotiazol-3-il, tetrahidroizotiazol-4-il, tetrahidroizotiazol-5-il, l,2-ditiolan-3-il, l,2-ditiolan-4-il, tetrahidroimidazol-2-il, tetrahidroimidazol-4-il, tetrahidrooksazol-2-il, tetrahidrooksazol-4-il, tetrahidrooksazol-5-il, tetrahidrotiazol-2-il, tetrahidrotiazol-4-il, tetrahidrotiazol-5-il, l,3-dioksolan-2-il, 1,3-dioksolan-4-il, l,3-oksatiolan-2-il, l,3-oksatiolan-4-il, l,3-oksatiolan-5-il, l,3-ditiolan-2-il, 1.3- ditiolan-4-il, 1,3,2-dioksatiolan-4-il;

6- člani zasićeni prstenovi vezani preko ugljenika, kao što su:

tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, tetrahidrotiopiran-2-il, tetrahidrotiopiran-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, 1,3-dioksan-2-il, l,3-dioksan-4-il, l,3-dioksan-5-il, 1,4-dioksan-2-il, l,3-ditian-2-il, l,3-ditian-4-il, l,3-ditian-5-il, l,4-ditian-2-il, 1,3-oksatian-2-il, l,3-oksatian-4-il, l,3-oksatian-5-il, 1,3-oksatian-6-il, 1,4-oksatian-2-il, l,4-oksatian-3-il, l,2-ditian-3-il, 1,2-ditian-4-il, heksahidropirimidin-2-il, heksahidropirimidin-4-il, heksahidropirimidin-5-il, heksahidropirazin-2-iI, heksahidropiridazin-3-il, heksahidropiirdazin-4-il, tetrahidro-1,3-oksazin-2-il, tetrahidro-l,3-oksazin-4-il, tetrahidro-l,3-oksazin-5-il, tetrahidro-1,3-oksazin-6-il, tetrahidro-l,3-tiazin-2-il, tetrahidro-l,3-tiazin-4-il, tetrahidro-l,3-tiazin-5-il, tetrahidro-1,3-tiazin-6-il, tetrahidro-1,4-tiazin-2-il, tetrahidro-1,4-tiazin-3 -il, tetrahidro-1,4-oksazin-2-il, tetrahidro-l,4-oksazin-3-il, tetrahidro-l,2-oksazin-3-il, tetrahidro-1,2-oksazin-4-il, tetrahidro-1,2-oksazin-5-il, tetrahidro-1,2-oksazin-6-il;

5- člani zasićeni prstenovi vezani preko azota, kao što su:

tetrahidropirol-l-il, tetrahidropirazol-l-il, tetrahidroizoksazol-2-il, tetrahidroizotiazol-2-il, tetrahidroimidazol-l-il, tetrahidrooksazol-3-il, tetrahidrotiazol-3-il;

6- člani zasićeni prstenovi vezani preko azota, kao što su:

piperidin-l-il, heksahidropirimidin-l-il, heksahidropirazin-l-il, heksahidropiridazin-1-il, tetrahidro-l,3-oksazin-3-il, tetrahidro-l,3-tiazin-3-il, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1.4- oksazin-4-il, tetrahidro-1,2-oksazin-2-il; 5-člani delimično nezasićeni prstenovi vezani preko ugljenika, kao što su: 2,3-dihidrofuran-2-il, 2,3-dihidrofuran-3-il, 2,5-dihidrofuran-2-il, 2,5-di-hidrofuran-3-il, 4,5-dihidrofuran-2-il, 4,5-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidrotien-2-il, 2,3-dihidrotien-3-il, 2,5-dihidrotien-2-il, 2,5-dihidrotien-3-il, 4,5-dihidrotien-2-il, 4,5-dihidrotien-3-il, 2,3-dihidro-lH-pirol-2-il, 2,3-dihidro-lH-pirol-3-il, 2,5-dihidro-lH-pirol-2-il, 2,5-dihidro-lH-pirol-3-il, 4,5-dihidro-lH-pirol-2-il, 4,5-dihidro-lH-pirol-3-il, 3,4-dihidro-2H-pirol-2-il, 3,4-dihidro-2H-pirol-3-il, 3,4-dihidro-5H-pirol-2-il, 3,4-dihidro-5H-pirol-3-il, 4,5-dihidro-lH-pirazol-3-il, 4.5- dihidro-lH-pirazol-4-il, 4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il, 2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il, 2,5-dihidro-lH-pirazol-4-il, 2,5-dihidro-lH-pirazol-5-il, 4,5-dihidroizoksazol-3-il, 4,5-dihidroizoksazol-4-il, 4,5-dihidroizoksazol-5-il, 2,5-dihidroizoksazol-3-il, 2,5-dihidroizoksazol-4-il, 2,5-dihidroizoksazol-5-il, 2,3-dihidroizoksazol-3-il, 2,3-dihidroizoksazol-4-il, 2,3-dihidroizoksazol-5-il, 4,5-dihidroizotiazol-3-il, 4,5-dihidroizotiazol-4- il, 4,5-dihidroizotiazol-5-il, 2,5-dihidroizotiazol-3-il, 2,5-dihidroizotiazol-4-iI, 2,5-dihidroizotiazol-5-il, 2,3-dihidroizotiazol-3-il, 2,3-dihidroizotiazol-4-il, 2,3-dihidroizotiazol-5- il, A<3->l,2-ditiol-3-il, A<3->l,2-ditiol-4-il, A<3->l,2-ditiol-5-il, 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, 4,5-dihidro-lH-imidazol-4-il, 4,5-dihidro-lH-imidazol-5-il, 2,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, 2,5-dihidro-lH-imidazol-4-il, 2,5-dihidro-lH-imidazol-5-il, 2,3-dihidro-lH-imidazol-2-il, 2,3-dihidro-lH-imidazol-4-il, 4,5-dihidrooksazol-2-il, 4,5-dihidrooksazol-4-il, 4,5-dihidrooksazol-5-il, 2,5-dihidrooksazol-2-il, 2,5-dihidrooksazol-4-il, 2,5-dihidrooksazol-5-il, 2,3-dihidrooksazol-2-il, 2,3-dihidrooksazol-4-il, 2,3-dihidrooksazol-5-il, 4,5-dihidrotiazol-2-il, 4,5-dihidrotiazol-4-il, 4,5-dihidrotiazol-5-il, 2,5-dihidrotiazol-2-il, 2,5-dihidrotiazol-4-iI, 2.5- dihidrotiazol-5-il, 2,3-dihidrotiazol-2-il, 2,3-dihidrotiazol-4-il, 2,3-dihidrotiazol-5-il, l,3-dioksol-2-il, l,3-dioksol-4-il, 1,3-ditiol-2-il, 1,3-ditiol-4-il, l,3-oksatioI-2-il, 1,3-oksatiol-4- il, l,3-oksatiol-5-il;

6-člani delimično nezasićeni prstenovi vezani preko ugljenika, kao što su: 2H-3,4-dihidropiran-6-il, 2H-3,4-dihidropiran-5-il, 2H-3,4-dihidropiran-4-il, 2H-3,4-dihidropiran-3-il, 2H-3,4-dihidropiran-2-il, 2H-3,4-dihidropiran-6-il, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5- il, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-il, 2H-3,4-dihidropiran-3-il, 2H-3,4-dihidropiran-2-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il, l,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il, l,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il, 2H-5,6-dihidropiran-2-il, 2H-5,6-dihidropiran-3-il, 2H-5,6-đihidropiran-4-il, 2H-5,6-dihidropiran-5-il, 2H-5,6-dihidropiran-6-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-il, 2H-5.6- dihidrotiopiran-5-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-il, l,2,5,6-tetrahidropiridin-2-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il, l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il, l,2,5,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-il, 4H-piran-2-il, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-il, 4H-tiopiran-2-il, 4H-tiopiran-3-il, 4H-tiopiran-4-il, 1,4-dihidropiridin-2-il, l,4-dihidropiridin-3-il, 1,4-dihidropiridin-4-il, 2H-piran-2-il, 2H-piran-3-il, 2H-piran-4-il, 2H-piran-5-il, 2H-piran-6-il, 2H-tiopiran-2-il, 2H-tiopiran-3-il, 2H-tiopiran-4-il, 2H-tiopiran-5-il, 2H-tiopiran-6-il, 1,2-dihidropiridin-2-il, l,2-dihidropiridin-3-il, 1,2-dihidropiridin-4-il, l,2-dihidropiridin-5-il, 1,2-dihidropiridin-6-il, 3,4-dihidropiridin-2-il, 3,4-dihidropiirdin-3-il, 3,4-dihidropiridin-4-il, 3,4-dihidropiridin-5-il, 3,4-dihidropiridin-6-il, 2,5-dihidropiridin-2-il, 2,5-dihidropiridin-3-il, 2,5-dihidropiridin-4-il, 2,5-dihidropiridin-5-il, 2,5-dihidropiridin-6-il, 2,3-dihidropiridin-2-il, 2,3-dihidropiridin-3-il, 2,3-dihidropiridin-4-il, 2,3-dihidropiridin-5-il, 2,3-dihidropiridin-6-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-3-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-4-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-5-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-6-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-3-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-4-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-5-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-6-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-3-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-6-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-3-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-6-il,

2H-3,6-dihiđro-l,2-oksazin-3-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-oksazin-4-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-oksazin-5-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-oksazin-6-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-tiazin-3-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-tiazin-4-il, 2H-3,6-di-hidro-l,2-tiazin-5-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-tiazin-6-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-oksazin-3-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-oksazin-4-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-oksazin-5-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-oksazin-6-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-tiazin-3-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-tiazin-4-il, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-il, 2H-3,4-dihidro- l,2-tiazin-6-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-iI, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-il, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3- il, l,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-il, l,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-il, 1,2,5,6-tetrahidropiirdazin-6-il, l,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-il, l,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oksazin-2-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oksazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oksazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-l,3-oksazin-6-il, 4H-5,6-dihidro-l,3-tiazin-2-il, 4H-5,6-đihidro-l,3-tiazin-4- il, 4H-5,6-dihidro-l,3-tiazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-l,3-tiazin-6-il, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-il, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il, 3,4,5,6-tetrahidropiirmidin-6-il, l,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il, l,2,3,4-tetrahidropirazin-5-il, 1,2,3,4-tetrahidropiirmidin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il, l,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-il, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-2-il, 2,3-dihidro-I,4-tiazin-3-il, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-6-il, 2H-l,2-oksazin-3-il, 2H-l,2-oksazin-4-il, 2H-l,2-oksazin-5-il, 2H-l,2-oksazin-6-il, 2H-l,2-tiazin-3-il, 2H-l,2-tiazin-4-il, 2H-l,2-tiazin-5- il, 2H-l,2-tiazin-6-il, 4H-l,2-oksazin-3-il, 4H-l,2-oksazin-4-il, 4H-l,2-oksazin-5-il, 4H-1.2- oksazin-6-il, 4H-l,2-tiazin-3-il, 4H-l,2-tiazin-4-il, 4H-1,2-tiazin-5-il, 4H-l,2-tiazin-6-il, 6H-l,2-oksazin-3-il, 6H-l,2-oksazin-4-il, 6H-l,2-oksazin-5-il, 6H-l,2-oksazin-6-il, 6H-1,2-tiazin-3-il, 6H-l,2-tiazin-4-il, 6H-l,2-tiazin-5-il, 6H-l,2-tiazin-6-il, 2H-l,3-oksazin-2-il, 2H-1.3- oksazin-4-il, 2H-l,3-oksazin-5-il, 2H-l,3-oksazin-6-il, 2H-l,3-tiazin-2-il, 2H-l,3-tiazin-4-il, 2H-l,3-tiazin-5-il, 2H-l,3-tiazin-6-il, 4H-l,3-oksazin-2-il, 4H-l,3-oksazin-4-il, 4H-1,3-oksazin-5-il, 4H-l,3-oksazin-6-il, 4H-l,3-tiazin-2-il, 4H-l,3-tiazin-4-il, 4H-l,3-tiazin-5-il, 4H-l,3-tiazin-6-il, 6H-l,3-oksazin-2-il, 6H-l,3-oksazin-4-il, 6H-l,3-oksazin-5-il, 6H-1,3-oksazin-6-il, 6H-l,3-tiazin-2-il, 6H-l,3-oksazin-4-il, 6H-l,3-oksazin-5-il, 6H-l,3-tiazin-6-il, 2H-l,4-oksazin-2-il, 2H-l,4-oksazin-3-il, 2H-l,4-oksazin-5-il, 2H-l,4-oksazin-6-il, 2H-1,4-tiazin-2-il, 2H-l,4-tiazin-3-il, 2H-l,4-tiazin-5-il, 2H-l,4-tiazin-6-il, 4H-l,4-oksazin-2-il, 4H-1.4- oksazin-3-il, 4H-l,4-tiazin-2-iI, 4H-l,4-tiazin-3-il, l,4-dihidropiridazin-3-il, 1,4-dihidropiridazin-4-il, 1,4-dihidropiridazin-5-il, 1,4-dihidropiridazin-6-il, 1,4-dihidropirazin-2-il, 1,2-dihidropirazin-2-il, l,2-dihidropirazin-3-il, l,2-dihidropirazin-5-il, 1,2-dihidropirazin-6- il, 1,4-dihidropiirmidin-2-il, l,4-dihidropirimidin-4-il, l,4-dihidropiirmidin-5-il, 1,4-dihidropirimidin-6-il, 3,4-dihidropiirmidin-2-il, 3,4-dihidropirimidin-4-il, 3,4-dihidropiirmidin-5-il ili 3,4-đihidropirimidin-6-il;

5- člani delimično nezasićeni prstenovi vezani preko azota, kao što su:

2,3-dihidro-lH-pirol-l-il, 2,5-dihidro-lH-pirol-l-il, 4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il, 2,5-dihidro-lH-pirazol-l-il, 2,3-dihidro-lH-pirazol-l-il, 2,5-dihidroizoksazol-2-il, 2,3-dihidroizoksazol-2-il, 2,5-dihidroizotiazol-2-il, 2,3-dihidroizoksazol-2-il, 4,5-dihidro-lH-imidazol-l-il, 2,5-dihidro-lH-imidazoI-l-il, 2,3-dihidro-lH-imidazol-l-il, 2,3-dihidrooksazol-3-il, 2,3-dihidrotiazol-3-il, 1,2,4-A<4->oksadiazolin-2-il, 1,2,4-A<2->oksadiazolin-4-il, 1,2,4-A<3->oksadiazolin-2-il, l,3,4-A<2->oksadiazolin-4-il, l,2,4-A<5->tiadiazolin-2-il, 1,2,4-A<3->tiadiazolin-2-il, l,2,4-A<2->tiadiazolin-4-il, l,3,4-A<2->tiadiazolin-4-il, l,2,3-A<2->triazolin-l-il, l,2,4-A<2->triazolin-1-il, l,2,4-A<2->triazolin-4-il, l,2,4-A3-triazolin-l-il, l^^-A'-triazolin^-il; 6- člani delimično nezasićeni prstenovi vezani preko azota, kao što su: 1,2,3,4-tetrahidropiridin-l-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-l-il, 1,4-dihidropiridin-l-il, 1,2-dihidropiridin-l-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-oksazin-2-il, 2H-5,6-dihidro-l,2-tiazin-2-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-oksazin-2-il, 2H-3,6-dihidro-l,2-tiazin-2-il, 2H-3,4-dihidro-l,2-oksazin-2-il, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1 -il, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-l -il, 3,4,5,6-tetrahidropirimiđin-3-il, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-l-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-l-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-4-il, 2H-l,2-oksazin-2-il, 2H-l,2-tiazin-2-il, 4H-l,4-oksazin-4-il, 4H-l,4-tiazin-4-il, 1,4-dihidropiridazin-1-il, 1,4-dihidropirazin-1-il, 1,2-dihiđropirazin-l-il, 1,4-dihidropirimidin-l-il ili 3,4-dihidropirimidin-3-il;

5-člani heteroaromatični prstenovi vezani preko ugljenika, kao što su:

2-furiI, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, pirol-2-il, pirol-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, l,2,3-oksadiazol-4-il, l,2,3-oksadiazol-5-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, l,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, l,2,4-tiadiazol-5-il, l,3,4-tiadiazolyl-2-il, l,2,3-triazol-4-il, l,2,4-triazol-3-il, [1H]-tetrazol-5-il and [2H]-tetrazol-5-il;

6-člani heteroaromatični prstenovi vezani preko ugljenika, kao što su:

piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il, l,3,5-triazin-2-il, l,2,4-triazin-3-il, 1,2,4-triazin-5-il and l,2,4-triazin-6-il; 5-člani heteroaromatični prstenovi vezani preko azota, kao što su: pirol-l-il, pirazol-l-il, imidazol-l-il, 1,2,3-triazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, [lH]-tetrazol-1-il and [2H]-tetrazol-2-il.

Heterociklusi navedeni u prethonom tekstu mogu biti supstituisani na navedeni način. Atomi sumpora u heterociklusima navedenim u prethodnom tekstu mogu biti oksidovani do S=0 ili S(=0)2.

Druga značenja su:

alkeniloksi: alkenil kao što je naveden u prethodnom tekstu koji je vezan preko atoma kiseonika;

alkiniloksi: alkinil kao što je naveden u prethodnom tekstu koji je vezan preko atoma kiseonika;

alkilamino: grupa NHR u kojoj je R jednako alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

[dialkil]amino: grupa NR'R u kojoj su R i R' jednaki alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

alkoksiamino: grupa NH(ILI) u kojoj je R jednako alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

alkilsulfonilamino: grupa NHS(0)2R;

alkilaminosulfonilamino: grupa NHS(0)2NHR u kojoj je R jednako alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

[dialkilamino]sulfonilamino: grupa NHS(0)2NR'R u kojoj su R i R' alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

alkenilamino: grupa NHR u kojoj je R jednako alkenil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

alkinilamino: grupa NHR u kojoj je R jednako alkinil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

N-(alkenil)-N-(alkil)amino: grupa NR'R u kojoj je R jednako alkenil i R' je alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

N-(alkinil)-N-(alkil)amino: grupa NR'R u kojoj je R jednako alkinil i R' je alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu;

N-(alkoksi)-N-(alkil)amino: grupa NR'R u kojoj je R jednako alkil i R je alkoksi kao što je definisano u prethodnom tekstu;

N-(alkenil)-N-(alkoksi)amino: grupa NR'R u kojoj je R jednako alkenil i R' je alkoksi kao što je definisano u prethodnom tekstu; i

N-(alkinil)-N-(aIkoksi)amino: grupa NR'R u kojoj je R jednako alkinil i R' je alkoksi kao što je definisano u prethodnom tekstu.

U određenoj varijanti, promenljive jedinjenja formule I imaju značenja data u daljem tekstu, ova značenja - sama po sebi i u međusobnoj kombinaciji - su naročite varijante jedinjenja formule I: R<1>je naročito cijano, nitro ili 5- ili 6-člani heteroaromatični radikal kao što je definisano u prethodnom tekstu koji poželjno ima 1, 2 ili 3 atoma azota ili 1 atom kiseonika ili 1 atom sumpora i, ako je pogodno, 1 ili 2 atoma azota kao članove prstena i koji je nesupstituisan ili može imati 1 ili 2 supstituenta izabrana od R<la>.

U prvoj poželjnoj varijanti pronalaska, R<1>je cijano ili nitro.

U sleđećoj poželjnoj varijanti pronalaska, R je 5- ili 6-člani heteroaromatični radikal kao što je definisano u prethodnom tekstu koji poželjno ima 1, 2, 3 ili 4 atoma azota ili 1 atom kiseonika ili 1 atom sumpora i, ako je pogodno, 1 ili 2 atoma azota kao članove prstena i koji je nesupstituisan ili može imati 1 ili 2 supstituenta izabrana od R<la>. Primeri poželjnih heteroaromatičnih radikala su piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimiđin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, pirazol-l-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-iI, izoksazol-5-il, izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il, imidazol-l-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, oksazol-2-il, oksazoI-4-iI, oksazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il i tiazol-5-il, naročito heteroaromatični radikali vezani preko ugljenika, kao što su pirazol-3-il, imidazol-5-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, [lH]-tetrazol-5-il i [2H]-tetrazol-5-il, pri čemu heterociklusi navedeni ovde kao primeri mogu imati 1 ili 2 susptituenta izabrana od R<Ia>. Poželjni radikali R<la>su naročito F, Cl, CN, nitro, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i trifluorometil.

Prednost se na sličan način daje jedinjenjima opšte formule I i njihovim solima u kojima je R<1>jednako halogen, naročito hlor ili brom.

Radikal R2 je poželjno vodonik, fluor, hlor, Ci-C2-alkil, Ci-C2-fluoroalkil, etenil, Cp C2-alkoksi ili Ci-C2-fluoroalkoksi, naročito fluor, hlor, metil, etil, metoksi, etenil ili trifluorometoksi. R2 je naročito poželjno vodonik, fluor ili hlor.

Od jedinjenja formule I u kojima se R<2>razlikuje od vodonika, prednost se daje onim jedinjenjima u kojima se R<2>nalazi u orto položaju prema tački vezivanja fenil prstena.

U naročito poželjnoj varijanti, R<2>je halogen, naročito hlor ili fluor, koji se nalazi u orto položaju prema tački vezivanja fenil prstena.

Od jedinjenja formule I u kojima je R jednako halogen, prednost se daje jedinjenjima u kojima se R<3>nalazi u para-položaju prema grupi R<1>.

Od jedinjenja formule I u kojima je R jednako halogen, prednost se daje onim jedinjenjima u kojima je R jednako fluor ili hlor. U sledećoj, na sličan način poželjnoj, varijanti, R3 je vodonik.

R4 je poželjno metil.

R5 je poželjno vodonik, metil ili etil, naročito metil.

Prednost se na sličan način daje jedinjenjima formule I u kojima je R<5>grupa C(=0)R<51>u kojoj R<51>ima jedno od značenja datih u prethodnom tekstu i naročito je vodonik, C1-C4-alkil, posebno metil ili etil, ili Ci-C4-haloalkil, naročito C]-C2-fluoroalkil, kao što je trifluorometil.

R<6>je poželjno Cj-C3-alkil ili Ci-C2-fluoroalkil, naročito metil, etil, n-propil ili trifluorometil, i naročito metil ili etil.

Poželjno najmanje jedan i posebno oba radikala R 7 iR JI su vodonik.

Od jedinjenja formule I u kojoj je R<9>radikal koji se razlikuje od vodonika, prednost se daje onim jedinjenjima u kojima se R<9>nalazi u para položaju u odnosu na grupu CR<7>R<8>.

Od jedinjenja formule I u kojima je R<9>radikal koji se razlikuje od vodonika, prednost se daje onim jedinjenjima u kojima je R<9>halogen, naročito fluor ili hlor. U sledećoj, na sličan način poželjnoj, varijanti, R<9>je vodonik.

R<10>je poželjno vodonik.

R<u>je poželjno vodonik.

U grupi C(0)R<12>, R12 je poželjno vodonik, Ci-C4-alkil ili C]-C4-haloalkil.

Od jedinjenja formule I i njihovih soli, prednost se daje jedinjenjima opšte formule Ia i njihovim poljoprivredno korisnim solima:

u kojima R<1>, R<2>, R3,R4, R<5>, R<6>i R<9>imaju jedno od značenja datih u prethodnom tekstu, naročito značenja koja su data kao poželjna. U formuli Ia, radikali R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5, R<ć>i R<9>međusobno nezavisno, ali poželjno u kombinaciji, imaju naročito značenja data u daljem tekstu: R<1>cijano ili nitro;

R<2>vodonik, fluor, hlor, Ci-C2-alkil, etenil ili Ci-C2-alkoksi, naročito vodonik, fluor ili hlor;

R<3>fluor ili vodonik;

R<4>metil;

R<5>vodonik, metil ili etil, naročito metil;

R<6>metil ili etil; i

R<9>vodonik ili halogen, naročito vodonik ili fluor.

Kao što je već opisano u prethodnom tekstu, jedinjenja formule I imaju centar hiralnosti, svaki na atomima ugljenika na 3- i 6-položaju piperazin prstena. Prednost se daje onim jedinjenjima formule I u kojima benzil grupe u 3- i 6-položaju imaju cis konfiguraciju u vezi sa piperazin prstenom, tj. S,S enantiomeru (S,S)-I i R,R enantiomeru (R,R)-I, i takođe njihovim smešama. Prednost se na sličan način daje smešama cis jedinjenja (jednog ili više) sa trans jedinjenjima (jednim ili više), u kojima je cis jedinjenje (jedinjenja) prisutno/prisutna u višku, naročito cis/trans smešama koje imaju cis/trans odnos od najmanje 2:1, naročito najmanje 5:1.

Naročito poželjna varijanta prema pronalasku odnosi se na S,S enantiomer formule (S,S)-I, i takođe na enantiomerne smeše i diastereomerne smeše jedinjenja I u kojima je S,S enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% jedinjenja I. Prednost se na sličan način daje poljoprivredno pogodnim solima enantiomera (S,S-I), enantiomernim smešama i diastereomernim smešama soli u kojima je S,S enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% jedinjenja I. Sledeća varijanta koja je na sličan način poželjna odnosi se na racemsku smešu S,S enantiomera (S,S)-I sa R,R enantiomerom (R,R)-I.

Sledeća varijanta pronalaska odnosi se na R,R enantiomer formule (R,R)-I, i takođe na enantiomerne smeše i diastereomerne smeše jedinjenja I u kojima je R,R enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% jedinjenja I. Sledeća varijanta pronalaska odnosi se na poljoprivredno pogodne soli enantiomera (R,R)-I i na enantiomerne smeše i diastereomerne smeše soli u kojima je R,R enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% jedinjenja I.

Prednost se daje naročito čistim enantiomerima formule (S,S)-Ia koja je naznačena u daljem tekstu, u kojoj R<1>, R<2>, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>i R<9>imaju jedno od značenja datih u prethodnom tekstu, naročito jedno od značenja koja su data kao poželjna ili kao naročito poželjna, i takođe enantiomernim smešama i diastereomernim smešama jedinjenja Ia u kojima je S,S enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% jedinjenja Ia. Prednost se slično daje poljoprivredno pogodnim solima enantiomera (S,S)-Ia, enantiomernim smešama i diastereomernim smešama soli u kojima je so S,S enantiomera glavna komponenta i prisutna je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% soli jedinjenja Ia. Sledeća varijanta koja je na sličan način poželjna odnosi se na racemsku smešu S,S enantiomera (S,S)-Ia sa R,R enantiomerom (R,R)-Ia.

Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na čiste enantiomere formule (R,R)-Ia koja je data u daljem tekstu u kojoj R<1>, R<2>, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>i R<9>imaju jedno od značenja navedenih u prethodnom tekstu, naročito jedno od značenja koja su data kao poželjna ili kao naročito poželjna, i takođe enantiomerne smeše i diastereomerne smeše jedinjenja Ia u kojima je R,R enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% jedinjenja Ia. Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na poljoprivredno pogodne soli enantiomera (R,R)-Ia i na enantiomerne smeše i diastereomerne smeše soli u kojima je so R,R enantiomera glavna komponenta i prisutna je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% soli jedinjenja Ia.

U formuli (S,S)-Ia ili (R,R)-Ia, radikaliR<1>,R2, R<3>,R4,R5,R<6>i R<9>međusobno nezavisno, ali poželjno u kombinaciji, imaju naročito značenja data u daljem tekstu: R<1>cijano ili nitro;

R<3>fluor ili vodonik;

R<4>metil;

R<5>vodonik, metil ili etil, naročito metil;

R<6>metil ili etil; i

R<9>vodonik ili halogen, naročito vodonik ili fluor.

Primeri jedinjenja koja su poželjna prema pronalasku su jedinjenja navedena u daljem tekstu i njihove soli: 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitriI, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-diokso 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin^^ 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril,

2-[5-benzil-5-etil-1 -metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-1 -metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metiI-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5 -(4-fluorobenzil)-1,4,5 -trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-iImetiI] benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril,

2-[5-(4-lfuorobenzil)-l,4,5-tirmetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksi-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluoro-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitriU 2-[5-(4-fluoroberizil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluoro-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluoro-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksi-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluoro-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metil-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenil-benzonitril,

2-[5-(4-lfuorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksi-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l -metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluoro-benzonitril,

2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzomtril, 2- [5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 3- benzil-6-(2-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-fIuoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2,3-dilfuoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3 -benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-1,3,4-trimetilpiperazin-2,5 -dion,

3-benzil-6-(2-nitrobenzil)-1,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benziI-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion,

3-benzil-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion,

3-benzil-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-3-etiI-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-diori, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-13,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3K4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazi 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-13-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(23-difluoro-6-nitrobenzil)-13-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-13-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dirnetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion 3-(4-fluorobenzil)-6-(2,3-đifluoro-6-nitroberizil)-3^ 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion^3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fiuorobenzil)-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion^ 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l-rnetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fiuorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, and 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion.

Od jedinjenja koja su ovde navedena kao primeri i njihovih soli, prednost se daje onim jedinjenjima i solima u kojima su benzil grupe na 3- i 6-položaju piperazin prstena u cis međusobnoj konfiguraciji, i smešama cis jedinjenja (jednog ili više) sa trans jedinjenjem

(jedinjenjima) u kojima je cis jedinjenje (jedinjenja) prisutno/prisutna u višku, naročito cis/trans smeše koje imaju cis/trans odnos od najmanje 2:1, naročito najmanje 5:1.

Od jedinjenja koja su ovde navedena kao primeri i njihovih soli, prednost se u svakom slučaju daje S,S enantiomeru i njegovim solima. Prednost se na sličan način daje enantiomernim smešama i diastereomernim smešama jedinjenja I navedenom ovde kao primer i njegovih soli u kojima je S,S enantiomer glavna komponenta i prisutan je u količini od poželjno najmanje 70%, posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90% dotičnog jedinjenja. Sledeća varijanta koja je na sličan način poželjna odnosi se na racemske smeše dotičnog S,S enantiomera sa dotičnim R,R enantiomerom jedinjenja koja su ovde navedena kao primeri.

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena pomoću standardnog postupka organske hernije, na primer postupka (u daljem tekstu označen kao postupak A) koji sadrži sledeće korake:

i) obezbeđenje jedinjenja opšte formule II

u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7,><R8,>R<9>i R<10>imaju značenja navedena u prethodnom tekstu, i R<5a>ima jedno od značenja datihzaR<5>različitih od vodonika ili je zaštitna grupa;

ii) reakciju jedinjenja II sa alkilujućim sredstvom formule R<6->X u kojoj R<6>ima značenja data u prethodnom tekstu i X je odlazeća grupa koja se može ukloniti nukleofilno, u prisustvu baze; ako je pogodno uklanjanje zaštitne grupe, ako je R<5a>zaštitna grupa;

i

iii) hidrogenizaciju jedinjenja dobijenog u koraku ii), koja daje jedinjenje formule I, u kojoj je R<11>jednako vodonik;

ili

iia) hidrogenizaciju jedinjenja II;

i

iiia) reakciju jedinjenja dobijenog u koraku iia) sa alkilujućim sredstvom formule R<6->X u kojoj R<6>ima značenja data u prethodnom tekstu i X je odlazeća grupa koja se može ukloniti nukleofilno, u prisustvu baze i ako je pogodno uklanjanje zaštitne grupe, ako je R<5a>zaštitna grupa, koja daje jedinjenje formule I, u kojoj je R<11>jednako vodonik;

iv) i, ako je pogodno, reakciju jedinjenja formule I, u kojoj je Rn jednako vodonik sa alkilujućim sredstvom R<n->X u kojoj je R<11>jednako Ci-C3-alkil i X je odlazeća grupa koja se može ukloniti nukleofilno, u prisustvu baze.

Alkilacija u koraku ii) ili iiia) može se izvesti analogno standardnim postupcima alkilacije, na primer prema postupcima koje su opisali I.O. Donkor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (19) (2001), 2647-2649, B.B. Snider et al., Tetrahedron 57 (16) (2001), 3301-3307,1. Yasuhiro et al., Heterocvcles, 45, 1997, 1151, J. Am. Chem. Soc. 105, 1983, 3214, J. Am. Chem. Soc. 124(47) (2002), 14017-14019, Chem. Commun. 1998, 659 ili M. Falorni et al., Europ. J. Org. Chem. (8) (2000), 1669-1675.

U koraku ii), jedinjenje piperazina formule II reaguje sa pogodnim alkilujućim sredstvom, u daljem tekstu označeno kao jedinjenje X-R<6>, koje daje jedinjenje piperazina formule I (videti, na primer, J. Am. Chem. Soc. 105, 1983, 3214).

U alkilujućim sredstvima X-R<6>, X može biti halogen, naročito hlor, brom ili jod, ili O-SO2-R™ pri čemu Rm ima značenje Ci-C4-alkil ili aril, koji su izborno supstituisani sa halogenom, Ci-C4-alkil ili halo-Ci-C4-alkil.

Ova reakcija se obično izvodi na temperaturama u opsegu od -78°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od -50°C do 65°C, naročito poželjno od -30°C do 65°C. Uopšteno, reakcija se izvodi u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

Pogodni rastvarači su alifatični ugljovodonici, kao što su pentan, heksan, cikloheksan i smeše Cs-Cs-alkana, aromatičnih ugljovodonika, kao što su toluen, o-, m- i p-ksilen, halogenisani ugljovodonici, kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i hlorobenzen, etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, terc-butil metil etar, dioksan, anizol i tetrahidrofuran, nitrili, kao što su acetonitril i propionitril, ketoni, kao što su aceton, metil etil keton, dietil keton i terc-butil metil keton, alkoholi, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol, voda, dimetil sulfoksid, N-metilpirolidon, dimetilformamid i dimetilacetamid, i takođe morfolin i N-metilmorfolin i njihove smeše. Poželjni rastvarači su toluen, dihlorometan, tetrahidrofuran, N-metilpirolidon ili dimetilformamid i njihove smeše.

Uopšteno, alkilacija jedinjenja II u koraku ii) ili iiia) izvodi se primenom alkilujućeg sredstva u prisustvu baze. Pogodne baze su neorganska jedinjenja, kao što su hidroksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalij um hidroksid ili kalcij um hidroksid, vodeni rastvor amonijaka, oksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum oksid, natrijum oksid, kalcijum oksid i magnezijum oksid, hidridi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i kalcijum hidrid, amidi alkalnih metala kao što su Iitijum amid, na primer Iitijum diizopropilamid, natrijum amid i kalijum amid, karbonati alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i kalcijum karbonat i takođe bikarbonati alkalnih metala, kao što su natrijum bikarbonat, organometalna jedinjenja, naročito alkili alkalnih metala, kao što su metil Iitijum, butil Iitijum i fenil Iitijum, alkil magnezijum halogenidi, kao što je metil magnezijum hlorid, i takođe alkoksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum terc-pentoksid i dimetoksi magnezijum, pored toga organske baze, na primer tercijarni amini, kao što su trimetilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, 2-hidroksipiridin i N-metilpiperidin, piridin, supstituisani piridini, kao što su kolidin, lutidin i 4-dimetilaminopiridin, i takođe biciklični amini. Baze se generalno koriste u ekvimolarnim količinama. One se takođe mogu koristiti u višku ili čak kao rastvarač. U poželjnoj varijanti, baza se koristi u ekvimolarnoj količini ili uglavnom ekvimolarnoj količini. U dalje poželjnoj varijanti, baza koja se koristi je natrijum hidrid.

Pogodne zaštitne grupe kao grupa R<5a>, naročito su radikali C(0)R<51>navedeni u prethodnom tekstu, na primer acetil radikal. Uvođenje ovih zaštitnih grupa može se izvesti analogno poznatim postupcima hernije zaštitnih grupa, na primer rekacijom sa anhidridima formule (R<5>,C(0))20, na primer prema postupku koji je opisan Green, Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd ed. 1999, John Wiley and Sons, p. 553.

Uklanjanje zaštitne grupe R<5a>može se izvesti analogno poznatim postupcima hernije zaštitnih grupa (videti Green, Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd ed. 1999, John Wiley and Sons, p. 553).

Hidrogenzacija u koraku iii) ili u koraku iia) može se izvesti analogno poznatim postupcima za redukciju C=C dvogubih veza (videti, na primer, J. March, Advanced Organic Chemistrv, 3rd ed. John Wiley and Sons 1985, pp. 690-700, i takođe Peptide Chemistry 17, 1980, pp. 59-64, Tetrahedron Lett. 46, 1979, pp. 4483-4486.

Hidrogenizacija se često izvodi reakcijom sa vodonikom u prisustvu katalizatora prelaznog metala, na primer katalizatora koji sadrže Pt, Pd, Rh ili Ru kao aktivne vrsta metala. Pogodni su kako heterogeni katalizatori, kao što su katalizatori na bazi Pd ili Pt, na primer Pd na aktivnom uglju, pored toga Pt02, tako i homogeni katalizatori. Primenom stereoselektivnih katalizatora, moguće je izvesti enantioselektivnu hidrogenizaciju dvogube veze (videti Peptide Chemistry 17, 1980, pp. 59-64, Tetrahedron Lett. 46, 1979, pp. 4483-4486).

Hidrogenizacija jedinjenja II može se izvesti ili posle alkilacije jedinjenja II, tj. u koraku iii), ili pre alkilacije jedinjenja II, tj. u koraku iia).

Ako je pogodno, posle uklanjanja zaštitne grupe u koraku ii) iili iiia), čime se dobija jedinjenje I gde je R<5>= H, novi radikal R<5>koji se razlikuje od vodonika može biti uveden alkilacijom ili acilacijom. Kasnija alkilacija ili acilacija za uvođenje radikala R<s>može se izvesti primenom standardnih postupaka organske hernije, na primer postupaka naznačenih u prethodnom tekstu za korake ii) i iiia).

Priprema jedinjenja I u kome je R." jednako Ci-C4-alkil je pogodno izvedena reakcijom jedinjenja formule I u kome je R11 jednako vodonik sa alkilujućim sredstvom R<n->X, u kome je R<11>jednako C[-C4-alkil i X je odlazeća grupa koja se može ukloniti nukleofilno, na primer halogen, naročito hlor, brom ili jod, ili O-SO2-R<111>, gde Rm ima značenje C]-C4-alkil ili aril koji su izborno supstituisani halogenom, Ci-C4-alkilom ili halo-Ci-C4-alkilom, u prisustvu baze. U vezi sa reakcionim uslovima koji su potrebni za ovu reakciju, ono staje navedeno za alkilaciju u koraku ii) ili iiia) važi i ovde analogno.

Pored toga, jedinjenja formule II su poznata, na primer iz PCT/EP2007/050067 (=WO 2007/077247), čiji je celokupni sadržaj ovde obuhvaćen referencom.

Jedinjenja formule II mogu biti pripremljena, na primer, reakcijom benzaldehida formule III sa jedinjenjem piperazina IV u kontekstu aldolne kondenzacije, kao što je ilustrovano u šemi u daljem tekstu:

U formulama III i IV, promenljive R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>,R7,R<8>,R<9>i R<10>imaju značenja data za formulu II. R<4a>je zaštitna grupa, Ci-C4-alkil, C3-C4-alkenil ili C3-C4-alkinil. Pogodne zaštitne grupe za atome azota piperazin prstena su naročito acil grupe, na primer grupe formule C(0)R<52>u kojoj R<52>ima jedno od značenja datih za R<51>i naročito je C]-C4-alkil, na primer metil.

Takve aldolne kondenzacije mogu se izvesti analogno postupcima opisanim u J. Org. Chem. 2000, 65 (24), 8402-8405, Svnlett 2006, 677 i J. Heterocvcl. Chem. 1988, 25, 591, čiji su celokupni sadržaji ovde uključeni kao referenca.

Aldolna kondenzacija se tipično izvodi u prisustvu pogodnih baza. Pogodne baze su one koje se obično koriste za aldolne kondenzacije. Prednost se daje primeni karbonata alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao baze, na primer natrijum karbonata, kalijum karbonata ili cezijum karbonata ili njihovih smeša.

Reakcija se poželjno izvodi u inertnom, poželjno aprotonskom organskom rastvaraču. Primeri pogodnih rastvarača su naročito dihlorometan, dihloroetan, hlorbenzen, etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, terc-butil metil etar, dioksan, anizol i tetrahidrofuran, nitrili, kao što su acetonitril i propionitril, i takođe dimetil sulfoksid, dimetilformamid, N-metilpirolidon i dimetilacetamid. Poželjni rastvarači su naročito izabrani iz grupe koju čine dimetilformamid, N-metilpirolidon i dimetilacetamid.

Temperature potrebne za aldolnu kondenzaciju generalno su u opsegu od 0°C do tačke ključanja korišćenog rastvarača i naročito u opsegu od 10 do 80°C.

Za reakciju jedinjenja III sa jedinjenjem IV, nađeno je daje korisno da radikali R4aiR<5a>u jedinjenju IV predstavljaju acil grupu, na primer grupu formule R<52>C(0)-, u kojoj R<52>ima jedno od značenja datih za R<51>i naročito je Ci-C4-alkil, na primer metil.

Uvođenje ovih zaštitnih grupa u jedinjenje IV može se izvesti analogno poznatim postupcima hernije zaštitnih grupa, na primer reakcijom odgovarajućeg jedinjenja bez NH (jedinjenje formule IV gde su R<4a>, R<5a>= H) sa anhidridima formule (R<52>C(0))20, na primer prema postupku opisanom u Green, Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd ed. 1999, John Wiley and Sons, p. 553. Uklanjanje zaštitne grupe R<4a>, R<5a>može se izvesti analogno poznatim postupcima hernije zaštitnih grupa.

Ako radikali R<4a>i R<5a>u jedinjenju IV predstavljaju zaštitnu grupu, na primer acil grupu, ovi radikali se uklanjanju posle aldolne kondenzacije, čime se dobija jedinjenje formule II',

u kojoj R<1>, R<2>, R<3>,R7,R8,R<9>i R<10>imaju značenja data u prethodnom tekstu za formulu I. Zaštitne grupe se generalno uklanjaju hidrolizom, pri čemu se radikal R<4a>često već odvaja pod uslovima aldolne kondenzacije. Zatim je u dobij eno jedinjenje II', uveden radikal R<4>alkilacijom i, ako je pogodno, radikal R<5>je uveden alkilacijom ili acilacijom.

Alkilacija jedinjenja formule II' za uvođenje radikala R<4>i R<5>ili R<5a>može se izvesti analogno postupcima datim za korak ii) i korak iiia), na primer prema postupcima koji su opisani u Heterocvcles, 45, 1997, 1151, i Chem. Commun. 1998, 659.

Jedinjenje piperazina formule II' reaguje sa pogodnim alkilujućim sredstvom, u daljem tekstu označeno kao jedinjenje X<!->R<4>i Xl-R<5a>ili X<1->R<5a>. U alkilujućim sredstvima X'-R<4>, X<J->R<5>i X'-R<5a>, X<1>može biti halogen ili 0-S02-R<m>, gde Rm ima značenje C,-C4-alkil ili aril koji su izborno supstituisani halogenom, Ci-C4-alkilom ili halo-Ci-C4-alkilom. U alkilujućim sredstvima X<*->R<4>, X<*->R<5>iX<1>-R5<a>, R<4>, R<5>i R<5a>međusobno nezavisno su CrC4-alkil, C3-C4-alkenil ili C3-C4-alkinil.

Reakcija jedinjenja II sa alkilujućim sredstvom (sredstvima) X<*->R<4>, X'-R<5>i X'-R<5a>poželjno je izvedena u prisustvu baze. U vezi sa temperaturama, bazama i rastvaračima, ono šta je rečeno za korak ii) i iiia) važi i ovde na analogan način.

Ako su R<4>i R<5a>u formuli II iliR<4>i R<5>u formuli I identični, reakcija jedinjenja II' sa X'-R<4>i X<1->R<5>ili X'-R<5a>može se izvesti istovremeno ili uzastopno po bilo kom redosledu. Ako su radikali R<4>, R<5>iR<6>identični, reakcija jedinjenja II' sa X-R<4>i X'-R<5>ili X'-R<5a>može se izvesti u isto vreme kao korak ii) postupka prema pronalasku.

Ako je radikal R<5>u formuli I acil grupa, ovaj radikal je uveden acilacijom pre ili posle hidrogenizacije jedinjenja II. Jedinjenje I u kome je R<5>= H, reaguje sa acilujućim sredstvom, u daljhem tekstu označen kao jedinjenjeX2-R<5>. U acilujućem sredstvu R<5->X<2>, R<5>je radikal C(0)R<51>, u kome R<51>i<m>a značenja navedena u prethodnom tekstu. X<2>je generalno halogen, na primer hlor, ili grupa 0-C(0)-R<51>. Reakcija se može izvesti analogno reakciji jedinjenja II sa alkilujućim sredstvima X<]->R<4>ili X<I->R<5>.

Jedinjenje dobijeno alkilacijom jedinjenja II u koraku ii) takođe može biti pripremljeno analogno pripremi jedinjenja II, reakcijom benzaldehid jedinjenja III sa jedinjenjem IVa:

U ovom slučaju, R<1>, R<2>,R<3>,R<4a>, R<5>a,R6,R<7>, R<8>, R<9>i R<10>imaju značenja navedena u prethodnom tekstu, naročito jedno od značenja koja su navedena kao poželjna. Poželjni radikaliR4ai R<5a>u formuli IVa su acil grupe navedene u prethodnom tekstu formule R<52>C(0) u kojoj R<52>ima jedno od značenja datih za R<51>i naročito je Ci-C4-alkil, na primer metil.

Ako su R<4a>i/ili R<5a>u formuli IVa zaštitne grupe, na primer acil grupa formule R<52>C(0), zaštitne grupe R<4a>i/ili R<5a>poželj<n>o će biti uklonjene pre hidrogenizacije u koraku iii) postupka prema pronalasku. Ovim se dobija jedinjenje Ha u kome su R<4a>i, ako je pogodno, R<5a>, vodonik.

Ovo jedinjenje Iia u kome je R<4a>vodonik reaguje sa alkilujućim sredstvom formule R<4->X<J>, poželjno u prisustvu baze pre ili posle hidrogenizacije. Ako je R<5a>vodonik, jedinjenje Iia reaguje sa, ako je pogodno, alkilujućim sredstvom formule R<5->X<!>ili acilujućim sredstvom R<5->X<2>, poželjno u prisustvu baze. Za reakciju jedinjenja Iia sa alkilujućim sredstvima ili acilujućim sredstvima, ono šta je rečeno u prethodnom tekstu za reakciju jedinjenja II' sa alkilujućim sredstvom (sredstvima) ili acilujućim sredstvom (sredstvima) važi i ovde analogno.

Aldehid III je ili komercijalno dostupan ili se može sintetisati prema poznatim postupcima za pripremu aldehida.

Jedinjenja formula IV i IVa mogu biti pripremljena intramolekulskom ciklizacijom jedinjenja opšte formule V i Va, redom, analogno drugim postupcima poznatim iz literature, na primer prema T. Kawasaki et al., Org. Lett. 2(19) (2000), 3027-3029, Igor L. Rodionov et al., Tetrahedron 58(42) (2002), 8515-8523 ili A. L. Johnson et al., Tetrahedron 60 (2004), 961-965.

Ako je pogodno, nakon ciklizacije sledi uvođenje grupe R<4a>ili R<5a>koja se razlikuje od vodonika ako je R<4a>ili R<5b>u formulama V i Va jednako vodonik.

U formulama V i Va, promenljive R<4a>,R6,R7,R8,R9i R<10>imaju značenja navedena u prethodnom tekstu. R5b je vodonik, Ci-C4-alkil, C3-C4-alkenil ili C3-C4-alkinil. Rx je ovde, na primer, d-C6-alkil, naročito metil ili etil, ili fenil-Ci-Cć-alkil, na primer benzil.

Ciklizacija jedinjenja formule V ili Va može se izvesti u prisustvu baze. U ovom slučaju, reakcija se generalno izvodi na temperaturama u opsegu od 0°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od 10°C do 50°C, naročito poželjno od 15°C do 35°C. Reakcija se može izvesti u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

Pogodni inertni organski rastvarači obuhvataju alifatične ugljovodonike, kao što su pentan, heksan, cikloheksan i smeše Cs-Cg-alkana, aromatični ugljovodonici, kao što su toluen, o-, m- i p-ksilen, halogenisani ugljovodonici, kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i hlorobenzen, etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, terc-butil metil etar, dioksan, anizol i tetrahidrofuran, nitrili, kao što su acetonitril i propionitril, ketoni, kao što su aceton, metil etil keton, dietil keton i terc-butil metil keton, alkoholi, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol, voda i takođe dimetil sulfoksid, dimetilformamid i dimetilacetamid, i takođe morfolin i N-metilmorfolin. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjni rastvarač je smeša tetrahidrofurana/vode koja ima odnos mešanja od 1 : 10 do 10 : 1.

Pogodne baze su, na primer, neorganska jedinjenja, kao što su hidroksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili kalcijum hidroksid, vodeni rastvor amonijaka, oksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum oksid, natrijum oksid, kalcijum oksid i magnezijum oksid, hidridi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i kalcijum hidrid, amidi alkalnih metala, kao što su Iitijum amid, na primer Iitijum diizopropilamid, natrijum amid i kalijum amid, karbonati alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su Iitijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i kalcijum karbonat, i takođe bikarbonati alkalnih metala, kao što su natrijum bikarbonat, organometalna jedinjenja, naročito alkili alkalnih metala, kao što su metil Iitijum, butil Iitijum i fenil Iitijum, alkil magnezijum halogenidi, kao što su metilmagnezijum hlorid, i takođe alkoksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum terc-pentoksid i dimetoksimagnezijum, pored toga organske baze, na primer tercijarni amini, kao što su trimetilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, 2-hidroksipiridin i N-metilpiperidin, piridin, supstituisani piridini, kao što su kolidin, lutidin i 4-dimetilaminopiridin, i takođe biciklični amini. Moguće je, naravno, koristiti smešu različitih baza. Prednost se naročito daje kalijum terc-butoksidu, 2-hidroksipiridinu ili vodenom rastvoru amonijaka ili smeši ovih baza. Poželjno, koristiti se samo jedna od ovih baza. U naročito poželjnoj varijanti, reakcija se izvodi u prisustvu vodenog rastvora amonijaka koji može biti, na primer, jačine od 10 do 50% tež./zapr. U sledećoj naročito poželjnoj varijanti, ciklizacija se izvodi u smeši koja sadrži n-butanol ili smešu izomera butanola (na primer, smeša n-butanola i 2-butanola i/ili izobutanola) i N-metilmorfolin, poželjno pod uslovima refluksa.

Ciklizacija jedinjenja V ili Va takođe se može izvesti kiselom katalizom, u prisustvu aktivirajućih jedinjenja ili termalno. Reakcija jedinjenja V u prisustvu kiseline obično se izvodi na temperaturama u opsegu od 10°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od 50°C do tačke ključanja, naročito poželjno na tački ključanja pod refluksom. Uopšteno, reakcija se izvodi u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

Pogodni rastvarači su, u principu, oni koji se takođe mogu koristiti za baznu ciklizaciju, naročito alkoholi. U poželjnoj varijanti, reakcija se izvodi u n-butanolu ili smeši različitih izomera butanola (na primer smeši n-butanola i 2-butanola i/ili izobutanola).

Pogodne kiseline za ciklizaciju jedinjenja V ili Va su, u principu, i Bronstedt-ove i Lewis-ove kiseline. Naročito se mogu koristiti neorganske kiseline, na primer halogenovodonične kiseline, kao što su fluorovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, neorganske oksokiseline, kao što su sumporna kiselina i perhlorna kiselina, zatim neorganske Lewis-ove kiseline, kao što su bor trifluorid, aluminijum trihlorid, gvožđe (III) hlorid, kalaj (IV) hlorid, titanijum (IV) hlorid i cink (II) hlorid, i takođe organske kiseline, na primer karbonske kiseline i hidroksikarbonske kiseline, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina i trifluorosirćetna kiselina, i takođe organske sulfonske kiseline, kao što su toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina i slično. Naravno, takođe je moguće koristiti smešu različitih kiselina.

U jednoj varijanti postupka prema pronalasku, reakcija se izvodi u prisustvu organskih kiselina, na primer u prisustvu karbonskih kiselina, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina ili smeša ovih kiselina. Poželjno, koristi se samo jedna od ovih kiselina. U poželjnoj varijanti, reakcija se izvodi u sirćetnoj kiselini.

U naročito poželjnoj varijanti, kisela ciklizacija se izvodi u smeši koja sadrži n-butanol ili smešu izomera butanola (na primer, smešu n-butanola i 2-butanola i/ili izobutanola), N-metilmorfolin i sirćetnu kiselinu, poželjno pod uslovima refluksa.

U sledećoj varijanti pronalaska, konverzija jedinjenja V ili Va izvodi se tretmanom sa aktivirajućim sredstvom u prisustvu baze. U ovom slučaju, R<x>je vodonik. Primer pogodnog aktivirajućeg sredstva je di-(N-sukcinimidinil) karbonat. Pogodna aktivirajuća sredstva su zatim polistiren- ili ne-polistiren-bazirani di-cikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid, 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)karbodiimid (EDAC), karbonildiimidazol (CDI), estri hlor mravlje kiseline, kao što su metil hloroformijat, etil hloroformijat, izopropil hloroformijat, izobutil hloroformijat,sek- butilhloroformijat ili alil hloroformijat, pivaloil hlorid, polifosforna kiselina, anhidrid propanfosfinske kiseline, bis(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforil hlorid (BOPC1) ili sulfonil hloridi, kao što su metansulfonil hlorid, toluenesulfonil hlorid ili benzensulfonil hlorid. Pogodne baze su jedinjenja navedena za baznu ciklizaciju. U jednoj varijanti, korišćena baza je trietilamin ili N-etildiizopropilamin ili njihove smeše, naročito poželjno N-etildiizopropilamin.

U sledećoj varijanti pronalaska, konverzija jedinjenja V ili Va izvodi se isključivo zagrevanjem reakcione smeše (termalna ciklizacija). Ovde, reakcija se obično izvodi na temperaturama u opsegu od 10°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od 50°C do tačke ključanja reakcione smeše, naročito poželjno na tački ključanja reakcione smeše pod refluksom. Reakcija se generalno izvodi u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

U principu, pogodni rastvarači su oni rastvarači koji se mogu koristiti za baznu ciklizaciju. Prednost se daje polarnim aprotonskim rastvaračima, na primer dimetil sulfoksidu ili dimetilformamidu ili njihovim smešama. U poželjnoj varijanti, reakcija se izvodi u dimetil sulfoksidu.

Ako su u jedinjenju V ili Va jedan ili oba radikala R<4a>i/ili R<5b>vodonik, tada azoti piperazina mogu da uvedu radikale R<4a>ili R<5a>, biti alkilovani primenom alkilujućeg sredstva R<4>a-X' ili R<5a->X' ili biti obezbeđeni sa zaštitnom grupom reakcijom sa acilujućim sredstvom R<4a->X<2>ili R<5a->X<2.>Ovde,R4a,R5a, X<1>i X<2>imaju značenja data u prethodnom tekstu.

Jedinjenja formule V ili Va mogu biti pripremljena pomoću šeme prikazane u daljem tekstu analogno postupcima iz literature, na primer prema Wilford L. Mendelson et al., Int. J. Peptide & Protein Research 35(3), (1990), 249-57, Glenn L. Stahl et al., J. Org. Chem. 43(11), (1978), 2285-6 ili A. K. Ghosh et al., Org. Lett. 3(4), (2001), 635-638.

U šemi, promenljive R<x>, R<4>a,R5b,R6,R7,R8,R<9>i R<10>imaju značenja data za formulu V. Sinteza sadrži, u prvom koraku, spajanje jedinjenja glicin estra formule VII sa Boc-zaštićenim fenilalanin jedinjenjima VIII ili VIHa u prisustvu aktivirajućeg sredstva. Umesto Boe, takođe je moguće koristiti drugu amino-zaštitnu grupu.

Reakcija jedinjenja formule VII sa jedinjenjem formule VIII ili VIHa obično se izvodi na temperaturama u opsegu od -30°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od 0°C do 50°C, naročito poželjno od 20°C do 35°C. Reakcija se može izvesti u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

Uopšteno, reakcija zahteva prisustvo aktivirajućeg sredstva. Pogodna aktivirajuća sredstva su kondenzujuća sredstva, kao što su, na primer, polistiren- ili ne-polistiren-bazirani dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid, karbonildiimidazol (CDI), 1-etil-3-(dimetilaminopropil)karbodiimid (EDAC), estri hlor mravlje kiseline, kao što su metil hloroformijat, etil hloroformijat, izopropil hloroformijat, izobutil hloroformijat,sek- b\ iti\hloroformijat ili alil hloroformijat, pivaloil hlorid, polifosfoma kiselina, anhidrid propanfosfinske kiseline, bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosforil hlorid (BOPC1) ili sulfonil hloridi, kao što su metan-sulfonil hlorid, toluensulfonil hlorid ili benzensulfonil hlorid. Prema jednoj varijanti, poželjno aktivirajuće sredstvo je EDAC ili DCC.

Reakcija jedinjenja VII sa VIII ili VIHa poželjno se izvodi u prisustvu baze. Pogodne baze su jedinjenja navedena za ciklizaciju dipeptida V do piperazina IV. U jednoj varijanti, korišćena baza je trietilamin, N-etildiizopropilamin ili njegova smeša, naročito poželjno N-etilđiizopropilamin.

Deprotekcija jedinjenja VI ili Via da bi se dobilo jedinjenje V ili Va može se izvesti pomoću uobičajenih postupaka, kao što su, na primer, prema Glenn L. Stahl et al., J. Org. Chem. 43(11), (1978), 2285-6 ili A. K. Ghosh et al., Org. Lett. 3(4), (2001), 635-638. Deprotekcija se tipično izvodi tretmanom sa kiselinom. Pogodne kiseline su Bronstedt-ove kiseline i Lewis-ove kiseline, poželjno organske karbonske kiseline, na primer mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina ili njihove smeše. U poželjnoj varijanti, reakcija se izvodi u prisustvu trifluorosirćetne kiseline.

Reakcija se obično izvodi na temperaturama u opsegu od -30°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od 0°C do 50°C, naročito poželjno od 20°C do 35°C. Reakcija se može izvesti u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

Pogodni rastvarači su, u principu, rastvarači navedeni u prethodnom tekstu u vezi sa baznom ciklizacijom jedinjenja V u jedinjenje IV, naročito tetrahidrofuran, dihlorometan ili njihove smeše. U poželjnoj varijanti, reakcija se izvodi u dihlorometanu.

Ako se koristi druga zaštitna grupa umesto Boe, korišćeni postupak deprotekcije biće naravno pogodan za dotičnu zaštitnu grupu.

Ako su grupe R<4a>i R5aili R<4c>iR5cujedinjenj ima IV i IVa vodonik, jedinjenja IV i IVa takođe mogu biti pripremljena intermolekularnom ciklizacijom glicin estarskog derivata Vila sa jedinjenjem fenilalanina VHIb ili VIIIc prema šemama datim u daljem tekstu:

U šemama, R<x>, R<6>, R\R<8>, R<9>i R<10>i<m>aju značenja data u prethodnom tekstu. R<y>je alkil, na primer metil ili etil. Intermolekularna ciklizacija može biti postignuta, na primer, pomoću baze, na primer amonijaka. Jedinjenja Vila i/ili VHIb ili VIIIc takođe mogu biti korišćena u obliku njihovih kiselih adicionih soli, na primer kao hidrohloridi.

Prema sledećoj varijanti (u daljem tekstu označena kao postupak B), priprema jedinjenja I sadrži

i) obezbeđivanje jedinjenja opšte formule IX

u kojojR<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<6>imaju značenja navedena u prethodnom tekstu i R5aima jedno od značenja datih za R<5>različitih od vodonika ili je zaštitna grupa; ii) reakciju jedinjenja IX sa benzil jedinjenjem formule X u kojoj R<7,><R8,>R<9>i R<10>imaju značenja data u prethodnom tekstu i X je odlazeća grupa koja se može ukloniti nukleofilno, u prisustvu baze; kojom se dobij a jedinjenje Ilb;

iii) hidrogenizaciju dobijenog jedinjenja Ilb

iv) ako je R<5a>zaštitna grupa, uklanjanje zaštitne grupe.

U formuli IX, R<5a>ima poželjno jedno od značenja datih za Rs različitih od vodonika. U formuli X, promenljiva X ima poželjno jedno od sledećih značenja: halogen, naročito hlor, brom ili jod, ili 0-SC>2-R<m>gde Rm ima značenje Ci-C4-alkil ili aril koji su izborno supstituisani sa halogenom, Ci-C4-alkilom ili halo-Ci-C4-alkilom. Pogodne zaštitne grupe za atome azota piperazin prstenova u IX naročito su radikali C(0)R navedeni u prethodnom tekstu, na primer acetil radikal.

Reakcija jedinjenja IX sa jedinjenjem X u koraku ii) može se izvesti analogno postupku opisanom u postupku A, korak iv) ili, na primer, prema postupku koji je opisan u J. Am. Chem. Soc. 105, 1983,3214.

Hidrogenizacija u koraku ii) može se slično izvesti na način opisan u prethodnom tekstu za hidrogenizaciju jedinjenja II ili Iia.

Jedinjenja IX mogu biti obezbeđena, na primer, reakcijom jedinjenja XI sa jedinjenjem benzaldehida XII, kao što je ilustrovano u šemi datoj u daljem tekstu.

Ovde, R<1>,R2,R3,R5<a>i R<6>imaju značenja navedena u prethodnom tekstu.R4aima jedno od značenja datih u prethodnom tekstu ili je zaštitna grupa. Pogodne zaštitne grupe za atome azota piperazin prstena u XI naročito su radikali C(0)R<51>navedeni u prethodnom tekstu, na primer acetil radikal.R4a i R<5a>su naročito jedan od radikala C(0)R<52>navedenih u prethodnom tekstu, na primer acetil radikali.

Reakcija jedinjenja XI sa jedinjenjem XII može se izvesti pod uslovima aldolne kondenzacije, kao što je već opisano za reakciju jedinjenja III sa IV ili IVa. Takve aldolne kondenzacije se mogu izvesti analogno postupcima opisanim u J. Org. Chem. 2000, 65 (24), 8402-8405, Svnlett 2006, 677, J. Heterocvcl. Chem. 1988, 25, 591, koji su ovde obuhvaćeni u celini.

Reakcija se generalno izvodi u prisustvu baze. Korišćena baza je poželjno karbonat alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, na primer natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, ili njihove smeše.

Reakcija se poželjno izvodi u inertnom, poželjno aprotonskom organskom rastvaraču. Primeri pogodnih rastvarača su naročito dihlorometan, dihloroetan, hlorobenzen, etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, terc-butil metil etar, dioksan, anizol i tetrahidrofuran, nitrili, kao što su acetonitril i propionitril, i takođe dimetil sulfoksid, dimetilformamid, N-metilpirolidon i dimetilacetamid.

Jedinjenja koja su reagovala su poželjno ona jedinjenja XI u kojima su R<4a>i R<5a>zaštitna grupa i naročito acil radikal R<52>C(0)- (R<52>= C]-C4-alkil), na primer acetil radikal. Prema tome, nakon reakcije kondenzacije generalno sledi uklanjanje zaštitnih grupa. Uklanjanje zaštitne grupe R<4a>, R<5a>može se izvesti analogno poznatim postupcima hernije zaštitnih grupa, na primer pomoću postupka koji je opisan u Green, Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd ed. 1999, John Wiley and Sons, p. 553. Ovim se dobijaju jedinjenja formule IX u kojima su R<4a>i R<5a>vodonik.

Kasnija alkilacija za uvođenje radikala R<4>i/ili R<5>može se izvesti pomoću postupka koji je dat u prethodnom tekstu u postupku A za alkilaciju jedinjenja II, na primer prema postupcima koji su opisani u Heterocvcles, 45,1997, 1151, i Chem. Commun. 1998, 659.

Jedinjenja XI su poznata. Njihova priprema se može izvesti analogno pripremi jedinjenja V opisanim u prethodnom tekstu, prema šemi datoj u daljem tekstu:

U ovoj šemi, R<4a>, R<5a>i R<6>imaju značenja navedena u prethodnom tekstu. R<x>je poželjno Ci-C4-alkil ili benzil. Boe je terc-butoksikarbonil radikal.

U vezi sa dodatnim detaljima za prvi reakcioni korak, upućujemo na reakciju jedinjenja VII sa jedinjenjem VIII ili VIHa ili na reakciju jedinjenja Vila sa VHIb ili VIHc. Kasnije uklanjanje Boe zaštitne grupe može se izvesti analogno konverziji jedinjenja VI u jedinjenje V. Ciklizacija dobijenog deprotektovanog jedinjenja može se izvesti primenom postupaka navedenih za ciklizaciju jedinjenja V. Ako su R4aiR<5a>zaštitna grupa, na primer radikal C(0)R<51>, ove zaštitne grupe mogu biti uvedene analogno poznatim postupcima hernije zaštitnih grupa, na primer reakcijom sa anhidridima formule (R<51>C(0))20, na primer pomoću postupka koji je opisan u Green, Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd ed. 1999, John Wiley and Sons, p. 553.

Prema trećem postupku, priprema jedinjenja I izvedena je ciklizacijom odgovarajućih dipeptidnih prekursora formule XIII, na primer analogno postupku koji su opisali T. Kawasaki et al., Org. Lett. 2(19) (2000), 3027-3029, Igor L. Rodionov et al., Tetrahedron 58(42) (2002), 8515-8523 ili A.L. Johnson et al., Tetrahedron 60 (2004), 961-965. U daljem tekstu, ciklizacija dipeptida formule XIII do jedinjenja prema pronalasku takođe je označena kao postupak C i ilustrovanaje u šemi datoj u daljem tekstu.

U formuli XIII, promenljive R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>imaju značenje dato za formulu I. R<4c>je vodonik ili R<4>. R<5c>je vodonik, Crd-alkil, C3-C4-alkenil ili C3-C4-alkinil. Grupa OR<x>je pogodna odlazeća grupa vezana preko kiseonika. Ovde, R<x>je, na primer, vodonik, Ci-Cć-alkil, naročito metil ili etil, ili fenil-Ci-Cć-alkil, na primer benzil. Dipeptidi opšte formule XIII su novi i takođe formiraju deo predmeta predstavljenog pronalaska.

Ciklizacija se može izvesti, na primer, reakcijom dipeptida formule XIII bilo u prisustvu kiseline ili baze (kisela ili bazna ciklizacija) ili zagrevanjem reakcione smeše (termalna ciklizacija). U vezi sa reakcionim uslovima, pozivamo se na ono šta je navedeno za ciklizaciju jedinjenja V ujedinjenje IV.

Poželjno,R4c i R<5c>u formuli XIII su vodonik. U ovom slučaju, posle ciklizacije izvodi se alkilacija ili acilacija da bi se uveli radikali R<4>i R<5>, redom.

Priprema dipeptidnih jedinjenja XIII može se izvesti analogno pripremi jedinjenja V. Ova priprema je ilustrovana u šemi datoj u daljem tekstu:

Za dalje detalje o prvom reakcionom koraku, pozivamo se na reakciju jedinjenja VII sa jedinjenjem VIII. Kasnije uklanjanje boe zaštitne grupe može se izvesti analogno konverziji jedinjenja VI u jedinjenje V. Ciklizacija deprotektovanog jedinjenja koje je dobijeno na ovaj način može se izvesti primenom postupaka navedenih za ciklizaciju jedinjenja V.

Jedinjenja formule I gde je R<5>^H, takođe mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja piperazina formule I u kome je R<5>vodonik, sa alkilujućim sredstvom ili acilujućim sredstvom koje sadrži radikal R<5>koji se razlikuje od vodonika. Takve reakcije mogu se izvesti analogno postupcima razmatranim u vezi sa postupkom A, koraci ii), iiia) i iv).

Jedinjenje piperazina formule I gde je R<5>= vodonik, reaguje sa pogodnim alkilujućim sredstvom, u daljem tekstu označeno kao jedinjenje X'-R<5>, ili acilujućim sredstvom, u daljem tekstu označeno kao jedinjenje X 2 -R 5 , čime se dobij a jedinjenje piperazina formule I gde je R<5>4-vodonik.

U alkilujućim sredstvima X'-R<5>, X<1>može biti halogen ili 0-S02-R<m>gde R<m>ima značenje Ci-C4-alkil ili aril koji su izborno supstituisani sa halogenom, C[-C4-alkilom ili halo-Ci-C4-alkilom. U acilujućim sredstvima X<2->R<5>, X<2>može biti halogen, naročito Cl. Ovde, R5 je radikal (CO)R51.

Reakcija se obično izvodi na temperaturama u opsegu od -78°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od -50°C do 65°C, naročito poželjno od -30°C do 65°C. Uopšteno, reakcija se izvodi u rastvaraču, poželjno u inertnom organskom rastvaraču.

Pogodni rastvarači su jedinjenja navedena za ciklizaciju dipeptida V do piperazina IV, pored ostalih su toluen, dihlorometan, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili njihove smeše.

U poželjnoj varijanti, jedinjenje I, u kome je R<5>= H, reaguje sa alkilujućim ili acilujućim sredstvom u prisustvu baze. Pogodne baze su jedinjenja navedena za ciklizaciju dipeptida V u piperazin IV. Baze se generalno koriste u ekvimolamim količinama. One se takođe koriste u višku ili Čak kao rastvarač. U poželjnoj varijanti, baza se dodaje u ekvimolarnoj količini ili u uglavnom ekvimolarnoj količini. U sledećoj poželjnoj varijanti, korišćena baza je natrijum hidrid.

Alternativno, alkilacija ili acilacija grupe NR<5>u kojoj je R5 jednako H, takođe se može izvesti primenom prekursora. Na taj način, na primer, jedinjenja II, IV, V, VI, VIII u kojima je R<5a>ili R<5b>jednako H mogu biti N-alkilovana ili N-acilovana kao što je opisano u prethodnom tekstu. Na isti način, moguće je alkilovati prekursore II, IV, V, VI, VII u kojima je radikal koji je označen kao R<4>ili R4a jednak vodoniku.

Jedinjenja formule I mogu dalje biti modifikovana na grupi R<1.>Na taj način, na primer, jedinjenja formule I u kojoj je R<1>jednako CN, izborno supstituisani fenil ili izborno supstituisani heterociklični radikal mogu biti pripremljena od jedinjenja I u kojima je R1 jednako halogen, kao što su hlor, brom ili jod, konverzijom supstituenta R<1>, na primer analogno postupcima koje su opisali J. Tsuji, Top. Organomet. Chem. (14) (2005), 332 pp., J. Tsuji, Organic Svnthesis vvith Palladium Compounds, (1980), 207 pp., Tetrahedron Lett. 42, 2001, p. 7473 ili Org. Lett. 5, 2003, 1785.

Jedinjenje piperazina formule I koje, kao supstituent R<1>, ima atom halogena, kao što su hlor, brom ili jod, može biti prevedeno reakcijom sa kuplujućim partnerom koji sadrži grupu R (jedinjenje R -X ) u drugi derivat piperazina formule I. Na analogan način, takođe je moguća reakcija jedinjenja Ia, II i Iia.

Reakcija se obično izvodi u prisustvu katalizatora, poželjno u prisustvu katalizatora prelaznog metala. Uopšteno, reakcija se izvodi u prisustvu baze.

Pogodni kuplujući reagensi X<3->R<1>naročito su ona jedinjenja u kojima X<3>, ako je R<1>jednako fenil ili heterociklični radikal (heterociklil), označava jednu od sledećih grupa: Zn-R<1>, gde je R1 jednako halogen, fenil ili heterociklil;

B(OR<m>)2, gde je R<m>jednako H ili CrC6-alkil, gde dva alkil supstituenta zajedno mogu da formiraju C2-C4-alkilen lanac; ili

SnR<n>3, gde je Rn jednako C,-C6-alkil.

Ova reakcija se obično izvodi na temperaturama u opsegu od -78°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od -30°C do 65°C, naročito poželjno na temperaturama od 30°C do 65°C. Uopšteno, reakcija se izvodi u inertnom organskom rastvaraču u prisustvu baze.

Pogodni rastvarači su jedinjenja navedena u vezi sa ciklizacijom dipeptida IV u piperazin V. U jednoj varijanti postupka prema pronalasku, koristi se tetrahidrofuran sa katalitičkom količinom vode; u sledećoj varijanti, koristi se samo tetrahidrofuran.

Pogodne baze su jedinjenja navedena za ciklizaciju dipeptida IV u piperazin V.

Baze se generalno koriste u ekvimolarnim količinama. One se takođe mogu koristiti u višku ili čak kao rastvarač.

U poželjnoj varijanti postupka prema pronalasku, baza se dodaje u ekvimolarnoj količini. U sledećoj poželjnoj varijanti, korišćena baza je trietilamin ili cezijum karbonat, naročito poželjno cezijum karbonat.

Pogodni katalizatori za postupak prema pronalasku su, u principu, jedinjenja prelaznih metala Ni, Fe, Pd, Pt, Zr ili Cu. Moguće je koristiti organska ili neorganska jedinjenja. Kao primeri mogu se navesti Pd(PPh3)2CI2, Pd(OAc)2, PdCl2ili Na2PdCl4. Ovde je Ph jednako fenil; ovde je Ac jednako acetil.

Različiti katalizatori se mogu koristiti bilo pojedinačno ili kao smeše. U poželjnoj varijanti prema pronalasku, koristi se Pd(PPh3)2Cl2.

Da bi se pripremilo jedinjenje I u kome je R<1>jednako CN, jedinjenje Ia u kome je L jednako hlor, brom ili jod, takođe može da reaguje sa bakar cijanidom, analogno poznatim postupcima (videti, na primer, Organikum, 21. edition, 2001, Wiley, p. 404, Tetrahedron Lett. 42, 2001, p.7473 ili Org. Lett. 5, 2003, 1785 i literauturu koja je u njemu citirana).

Ove konverzije se obično izvode na temperaturama u opsegu od 100°C do tačke ključanja reakcione smeše, poželjno od 100°C do 250°C. Uopšteno, reakcija se izvodi u inertnom organskom rastvaraču. Pogodni rastvarači su naročito aprotonski polarni rastvarači, na primer dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N'-dimetilimidazolidin-2-on i dimetilacetamid.

Alternativno, konverzija grupe R<1>takođe se može izvesti na prekursorima jedinjenja I. Na taj način, na primer, jedinjenja II u kojima je R1 atom halogena kao što su hlor, brom ili jod, mogu biti podvrgnuta reakciji koja je opisana u prethodnom tekstu.

Alternativno, alkilacija ili acilacija grupe NR<4a>, NR5aukojoj je R4aili R5a jednako H, takođe se može izvesti primenom prekursora. Na taj način, na primer, jedinjenja II, IV, V, VI, VIII u kojima je R<5a>ili R<5b>jednako H, mogu biti N-alkilovana ili N-acilovana kao što je opisano u prethodnom tekstu. Na isti način, moguće je alkilovati prekursore II, IV, V, VI, VII u kojima je radikal koji je označen kao R<4>ili R4a jednak vodoniku.

Jedinjenja I i njihove poljoprivredno korisne soli su pogodne, kako u obliku izomemih smeša tako i u obliku čistih izomera, kao herbicidi. Oni su pogodni kao takvi ili kao odgovarajuće formulisana kompozicija. Herbicidne kompozicije koje sadrže jedinjenje I ili Ia veoma efikasno kontrolišu vegetaciju na površinama gde nema kultura, naročito na visokim stopama primene. Oni deluju protiv širokolisnih korova i trava korova u kulturama kao što su pšenica, pirinač, kukuruz, soja i pamuk bez izazivanja bilo kakvog značajnog oštećenja kulturnih biljaka. Ovaj efekat se uglavnom beleži na niskim stopama primene.

U zavisnosti od dotičnog postupka primene, jedinjenja I ili Ia, ili kompozicije koje ih sadrže, mogu dalje da se koriste u dodatnom broju kulturnih biljaka za eliminaciju neželjenih biljaka. Primeri pogodnih kultura su sledeći:Allium čepa, Ananas comosus, Arachis hypogaea, Asparagus officinalis, Avena sativa,

Beta vulgaris spec. altissima, Beta vulgaris spec. rapa, Brassica napus var. napus, Brassica

napus var. napobrassica, Brassica rapa var. silvestris, Brassica oleracea, Brassica nigra,

Camellia sinensis, Carthamus tinctorius, Carya illinoinensis, Citrus limon, Citrus sinensis,

Coffea arabica ( Coffea canephora, Coffea liberica), Cucumis sativus, Cynodon dactylon,

Daucus carota, Elaeis guineensis, Fragaria vesca, Glycine max, Gossypium hirsutum,

( Gossypium arboreum, Gossypium herbaceum, Gossypium vitifolium), Helianthus annuus,

Hevea brasiliensis, Hordeum vulgare, Humulus lupulus, Ipomoea batatas, Juglans regia,

Lens culinaris, Linum usitatissimum, Lycopersicon lycopersicum, Malus spec, Manihot

esculenta, Medicago sativa, Musa spec, Nicotiana tabacum ( N. rustica), Olea europaea,

Oryza sativa, Phaseolus lunatus, Phaseolus vulgaris, Picea abies, Pinus spec, Pistacia vera,

Pisum sativum, Prunus avium, Prunus persica, Pyrus communis, Prunus armeniaca, Prunus

cerasus, Prunus dulcis and Prunus domestica, Ribes sylvestre, Ricinus communis, Saccharum

officinarum, Secale cereale, Sinapis alba, Solanum tuberosum, Sorghum bicolor ( S. vulgare),

Theobroma cacao, Trifolium pratense, Triticum aestivum, Triticale, Triticum durum, Vicia

faba, Vitis viniferaiZea mays.

Poželjne su sledeće kulture:Arachis hypogaea, Beta vulgaris spec. altissima, Brassica

napus var. napus, Brassica oleracea, Citrus limon, Citrus sinensis, Coffea arabica ( Coffea

canephora, Coffea liberica), Cynodon dactylon, Glycine max, Gossypium hirsutum,

Hordeum vulgare, Juglans regia, Lens culinaris, Linum usitatissimum, Lycopersicon

lycopersicum, Malus spec, Medicago sativa, Nicotiana tabacum ( N. rustica), Olea europaea,

Oryza sativa, Phaseolus lunatus, Phaseolus vulgaris, Pistacia vera, Pisum sativum, Prunus

dulcis, Saccharum officinarum, Secale cereale, Solanum tuberosum, Sorghum bicolor ( S.

vulgare), Triticale, Triticum aestivum, Triticum durum, Vicia faba, Vitis vinifera i Zea mays.

Pored toga, jedinjenja formule I takođe se mogu koristiti u kulturama koje podnose delovanje herbicida zahvaljujući oplemenjivanju, uključujući postupke genetičkog inženjeringa.

Pored toga, jedinjenja formule I takođe se mogu koristiti kod kultura koje podnose insekte ili gljive kao rezultat oplemenjivanja, uključujući postupke genetičkog inženjeringa.

Pored toga, nađeno je da su jedinjenja formule I takođe pogodna za defolijaciju i/ili desikaciju delova biljaka, za koja su pogodne kulturne biljke kao što su pamuk, krompir, uljana repica, suncokret, soja ili krmni bob, naročito pamuk. U tom smislu, nađene su kompozicije za desikaciju i/ili defolijaciju biljaka, postupci za pripremu ovih kompozicija i postupci za desikaciju i/ili defolijaciju biljaka primenom jedinjenja formule I.

Kao desikanti, jedinjenja formule I su naročito pogodna za desikaciju nadzemnih delova kulturnih biljaka kao što su krompir, uljana repica, suncokret i soja, ali takođe i žitarice. Ovo čini mogućim potpuno mehaničku žetvu ovih značajnih kulturnih biljaka.

Takođe od ekonomskog značaja je olakšati žetvu, koja je učinjena mogućom koncentrisanjem žetve unutar određenog vremenskog perioda spontanog otvaranja sazrele biljne strukture prilikom čega se oslobađa njen sadržaj („dehiscence"), ili smanjenjem anhezije za drvo, kod citrusnog voća, maslina i drugih vrsta i sorti mesnatog voća, koštunjavog voća i oraha. Isti mehanizam, tj. stimulacija razvoja apscisionog tkiva između dela ploda ili lisnog dela i izdanačkog dela biljaka takođe je esencijalna za kontrolisanu defolijaciju korisnih biljaka, naročito pamuka.

Pored toga, skraćenje vremenskog intervala u kome sazrevaju pojedinačne biljke pamuka dovodi do povećanog kvaliteta vlakana posle žetve.

Jedinjenja I, ili herbicidne kompozicije koje sadrže jedinjenja I, mogu se koristiti, na primer, u obliku vodenih rastvora, praškova, suspenzija spremnih za prskanje, takođe visoko koncentrovanih vodenih, uljanih ili drugih suspenzija ili disperzija, emulzija, uljanih disperzija, pasta, prahova, materijala za razvejavanje, ili granula, putem prskanja, atomizacije, prašenja, raznošenja, navodnjavanja ili tretmana semena ili mešanjem sa semenom. Oblici primene zavise od namenjene svrhe; u svakom slučaju, oni bi trebalo da obezbede najfiniju moguću raspodelu aktivnih sastojaka prema pronalasku.

Herbicidne kompozicije sadrže herbicidno efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I ili poljoprivredno korisnu so jedinjenja I, i pomoćna sredstva koja su uobičajena za formulaciju sredstava za zaštitu kultura.

Primeri pomoćnih sredstava uobičajenih za formulaciju sredstava za zaštitu kultura su inertna pomoćna sredstva, čvrsti nosači, površinski aktivna sredstva (kao što su rasprši va sredstva, zaštitni koloidi, emulgatori, sredstva za vlaženje i sredstva za zgušnjavanje), organska i neorganska sredstva za zgušnjavanje, baktericidi, sredstva protiv smrzavanja, sredstva protiv penušanja, izborno boje i, za formulacije semena, adhezivi.

Primeri sredstava za zgušnjavanje (tj. jedinjenja koja daju formulaciji modifikovane osobine protoka, tj. visoki viskozitet u stanju mirovanja i niski viskozitet u stanju kretanja) su polisaharidi, kao što su ksantan guma (Kelzan® iz Kelco), Rhodopol® 23 (Rhone Poulenc) ili Veegum® (iz R.T. Vanderbilt), i takođe organski i neorganski listasti minerali, kao što su Attaclav® (iz Engelhardt).

Primeri sredstava protiv penušanja su silikonske emulzije (kao što su, na primer, Silikon<®>SRE, Wacker ili Rhodorsil® iz Rhodia), dugolančani alkoholi, masne kiseline, soli masnih kiselina, jedinjenja organofluora i njihove smeše.

Baktericidi se mogu dodati za stabilizaciju vodenih herbicidnih formulacija. Primeri baktericida su baktericidi na bazi diklorofena i benzil alkohol hemiformala (Proxel® iz ICI ili Acticide® RS iz Thor Chemie i Kathon® MK iz Rohm & Haas), i takođe derivati izotiazolinona, kao što su alkilizotiazolinoni i benzizotiazolinoni (Acticide MBS iz Thor Chemie).

Primeri sredstava protiv smrzavanja su etilen glikol, propilen glikol, urea ili glicerol.

Primeri boja su pigmenti koji su slabo rastvorljivi u vodi i boje rastvorljive u vodi. Primeri koji se mogu navesti su boje poznate pod nazivima rodamin B, CI. Pigment crveni 112 i CI. rastvarač crveni 1, i takođe plavi pigment 15:4, plavi pigment 15:3, plavi pigment 15:2, plavi pigment 15:1, plavi pigment 80, žuti pigment 1, žuti pigment 13, crveni pigment 112, crveni pigment 48:2, crveni pigment 48:1, crveni pigment 57:1, crveni pigment 53:1, narandžasti pigment 43, narandžasti pigment 34, narandžasti pigment 5, zeleni pigment 36, zeleni pigment 7, beli pigment 6, braon pigment 25, bazna ljubičasta 10, bazna ljubičasta 49, kisela crvena 51, kisela crvena 52, kisela crvena 14, kisela plava 9, kisela žuta 23, bazna crvena 10, bazna crvena 108.

Primeri adheziva su polivinilpirolidon, polivinil acetat, polivinil alkohol i tiloza.

Pogodna inertna pomoćna sredstva su, na primer, sledeća:

frakcije mineralnog ulja srednje do visoke tačke ključanja, kao što su kerozin i dizel gorivo, pored toga bitumenska ulja, i takođe ulja biljnog ili životinjskog porekla, alifatični, ciklični i aromatični ugljovodonici, na primer parafin, tetrahidronaftalin, alkilovani naftalini ili njihovi derivati, alkilkovani benzeni i njihovi derivati, alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol, butanol i cikloheksanol, ketoni kao što su cikloheksanon ili jako polarni rastvarači, na primer amini kao što je N-metilpirolidon, i voda.

Čvrsti nosači su mineralne zemlje, kao što su silicijum dioksid, silika gelovi, silikati, talk, kaolin, krečnjak, kreč, kreda, žuta, crvena ili mrka glina, les, glina, dolomit, diatomejska zemlja, kalcijum sulfat, magnezijum sulfat, magnezijum oksid, mleveni sintetički materijali, đubriva, kao što su npr., amonijum sulfat, amonijum fosfat, amonijum nitrat, uree i proizvodi biljnog porekla, kao što su brašno od žitarica, brašno od kore stabla, drvno brašno i brašno od orahove ljuske, celulozni praškovi ili drugi čvrsti nosači.

Pogodna površinski aktivna sredstva (adjuvanti, sredstva za vlaženje, sredstva za povećanje lepljivosti, raspršiva sredstva i takođe emulgatori) su soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala i amonijum soli aromatičinih sulfonskih kiselina, na primer lignosulfonskih kiselina (npr., Borresperse tipovi, Borregaard), fenolsulfonskih kiselina, (Morwet tipovi, Akzo Nobel) i dibutilnaftalinsulfonske kiseline (Nekal tipovi, BASF AG) i takođe masnih kiselina, alkilsulfonati i alkilarilsulfonati, alkil sulfati, lauriletar sulfati, sulfati masnog alkohola, i soli sulfatiranih heksa-, hepta- i oktadekanola, i takođe glikol etri masnih alkohola, pored toga kondenzati naftalina i njegovih derivata sa formaldehidom, kondenzati naftalina ili naftalinsulfonskih kiselina sa fenolom i formaldehidom, polioksi-etilen oktilfenil etar, etoksilovani izooktilfenol, oktilfenol, nonilfenol, alkilfenil poliglikol etri, tributilfenil poliglikol etar, alkilaril polietar alkoholi, izotridecil alkohol, kondenzati masnog alkohola i masnog alkohola/etilen oksida, etoksilovano ricinusovo ulje, polioksietilen alkil etri ili polioksiprpopilen alkil etri, lauril alkohol poliglikol etar acetal, sorbitol estri, lignin-sulfitne otpadne tečnosti i proteini, denaturisani proteini, polisaharidi (npr. metilceluloza), hidrofobno modifikovani škrobovi, polivinil alkoholi (Mowiol tipovi, Clariant), polikarboksilati (Sokolan tipovi, BASF AG), polialkoksilati, polivinilamin (Lupamin tipovi, BASF AG), polietilenimin (Lupasol tipovi, BASF AG), polivinilpirolidon i njihovi kopolimeri.

Praškovi, materijali za razvejavanje i prahovi mogu se pripremiti mešanjem ili mlevenjem aktivnih sastojaka zajedno sa čvrstim nosačem.

Granule, na primer obložene granule, impregnirane granule i homogene granule, mogu biti pripremljene vezivanjem aktivnih sastojaka za čvrste nosače.

Vodeni oblici primene mogu biti pripremljeni od koncentrata za emulziju, suspenzija, pasta, praškova koji se mogu vlažiti ili granula koji su raspršive u vodi dodavanjem vode. Za pripremu emulzija, pasta ili uljanih disperzija, jedinjenja formule I ili Ia, bilo kao takva ili rastvorena u ulju ili rastvaraču, mogu biti homogenizovana u vodi pomoću sredstva za vlaženje, sredstva za zgušnjavanje, raspršivog sredstva ili emulgatora. Alternativno, takođe je moguće pripremiti koncentrate koji sadrže aktivno jedinjenje, sredstvo za vležanje, sredstvo za zgušnjavanje, raspršivo sredstvo ili emulgator i, ako je poželjno, rastvarač ili ulje, koji su pogodni za razblaženje sa vodom.

Koncetracije jedinjenja formule I u preparatima spremnim za upotrebu mogu biti menjane unutar širokih granica. Uopšteno, formulacije sadrže približno od 0.001 do 98 tež.%, poželjno 0.01 do 95 tež.% najmanje jednog aktivnog sastojka. Aktivni sastojci se koriste u čistoći od 90% do 100%, poželjno 95% do 100% (prema NMR spektru).

Jedinjenja I prema pronalasku mogu na primer biti formulisana na sledeći način:

1. Proizvodi za razblaženje sa vodom

A Koncentrati rastvorljivi u vodi

10 težinskih delova aktivnog jedinjenja rastvoreno je u 90 težinskih delova vode ili rastvarača koji je rastvorljiv u vodi. Kao alternativa, dodaju se sredstva za vlaženje ili druga pomoćna sredstva. Aktivno jedinjenje se rastvara usled razblaživanja sa vodom. Ovim se dobija formulacija koja ima sadržaj aktivnog jedinjenja od 10 težinskih %.

B Koncentrati koji se mogu rasprši vati

20 težinskih delova aktivnog jedinjenja rastvoreno je u 70 težinskih delova cikloheksanona uz dodavanje 10 težinskih delova sredstva za raspršivanje, na primer polivinilpirolidona. Razblaživanje sa vodom daje disperziju. Sadržaj aktivnog jedinjenja je 20 težinskih delova.

C Koncentrati koji se mogu emulgovati

15 težinskih delova aktivnog jedinjenja rastvoreno je u 75 težinskih delova organskog rastvarača (npr., alkilaromatičnih jedinjenja) uz dodavanje kalcijum dodecilbenzolsulfonata i etoksilata ricinusovog ulja (u svakom slučaju 5 težinskih delova). Razblaživanje sa vodom daje emulziju. Formulacija ima sadržaj aktivnog jedinjenja od 15 težinskih %.

D Emulzije

25 težinskih delova aktivnog jedinjenja rastvoreno je u 35 težinskih delova organskog rastvarača (npr., alkilaromatičnih jedinjenja) uz dodavanje kalcijum dodecilbenzolsulfonata i etoksilata ricinusovog ulja (u svakom slučaju 5 težinskih delova). Ova smeša je uvedena u 30 težinskih delova vode pomoću emulgatora (Ultraturrax) i prevedena u homogenu emulziju. Razblaživanjem sa vodom dobija se emulzija. Formulacija ima sadržaj aktivnog jedinjenja od 25 težinskih %.

E Suspenzije

U kugličnom mlinu koji se meša, 20 težinskih delova aktivnog jedinjenja je usitnjeno uz dodavanje 10 težinskih delova sredstava za raspršivanje i sredstava za vlaženje i 70 težinskih delova vode ili organskog rastvarača da bi se dobila fina suspenzija aktivnog jedinjenja. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu suspenziju aktivnog jedinjenja. Sadržaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji je 20 težinskih %.

F Granule koje se mogu raspršiti u vodi i granule koje su rastvorljive u vodi

50 težinskih delova aktivnog jedinjenja je fino samleveno uz dodavanje 50 težinskih delova sredstava za raspršivanje i sredstava za vlaženje i pripremljeno kao granule koje se mogu raspršiti u vodi ili granule koje su rastvorljive u vodi pomoću tehničkih uređaja (na primer kontinualno presovanje, toranj sa orošavanjem, fluidizovani sloj). Razblaženje sa vodom daje stabilnu disperziju ili rastvor aktivnog jedinjenja. Formulacija ima sadržaj aktivnog jedinjenja od 50 težinskih %. G Praškovi koji se mogu raspršiti u vodi ili praškovi koji su rastvorljivi u vodi 75 težinskih delova aktivnog jedinjenja samleveno je u rotor-stator mlinu uz dodavanje 25 težinskih delova sredstava za raspršivanje, sredstava za vlaženje i silika gela. Razblaženje sa vodom daje stabilnu disperziju ili rastvor aktivne supstance. Sadržaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji je 75 težinskih %.

H Gel formulacije

U kugličnom mlinu, 20 težinskih delova aktivnog jedinjenja, 10 težinskih delova sredstva za raspršivanje, 1 težinski deo želirajućeg sredstva i 70 težinskih delova vode ili organskog rastvarača mešano je da bi se dobila fina suspenzija. Razblaženje sa vodom daje stabilnu suspenziju sa sadržajem aktivnog jedinjenja od 20 težinskih %.

2. Proizvodi za primenu u nerazblaženom obliku

I Prah za prašenje

5 težinskih delova aktivnog jedinjenja fino je samleveno i dobro pomešano sa 95 težinskih delova fino podeljenog kaolina. Ovim se dobija prah za prašenje sa sadržajem aktivnog jedinjenja od 5 težinskih %.

J Granule (GR, FG, GG, MG)

0.5 težinskih delova aktivnog jedinjenja je fino samleveno i povezano sa 99.5 težinskih delova nosača. Uobičajeni postupci su ekstruzija, sušenje raspršivanjem ili fluidizovani sloj. Ovim se dobijaju granule koje će se primenjivati u nerazblaženom obliku sa sadržajem aktivne supstance od 0.5 težinskih %.

K ULV rastvori (UL)

10 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 90 težinskih delova organskog rastvarača, npr. ksilena. Ovim se dobija proizvod koja će se primenjivati u nerazblaženom obliku i koja ima sadržaj aktivnog jedinjenja od 10 težinskih %.

Jedinjenja formule I ili herbicidne kompozicije koje ih sadrže mogu se primenjivati pre ili posle nicanja, ili zajedno sa semenom kulturne biljke. Takođe je moguće primenjivati herbicidnu kompoziciju ili aktivna jedinjenja primenom semena, koje je prethodno tretirano herbicidnim kompozicijama ili aktivnim jedinjenjima, kulturne biljke. Ako se aktivni sastojci manje dobro podnose od strane određenih kulturnih biljaka, mogu se koristiti tehnike primene u kojima se herbicidne kompozicije prskaju, uz pomoć opreme za prskanje, na takav način da što je više moguće ne dolaze u dodir sa listovima osetljivih kulturnih biljaka, dok ativni sastojci stižu do listova neželjenih biljaka koje rastu ispod, ili do same površine zemljišta (primena posle nicanja kulture - usmerena na korov, primena sa ili posle poslednje kultivacije kulture).

U sledećoj varijanti, jedinjenja formule I ili herbicidne kompozicije mogu se primenjivati tretmanom semena.

Tretman semena sadrži uglavnom sve postupke koji su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike (đubrenje semena, oblaganje semena, prašenje semena, potapanje semena, oblaganje semena filmom, oblaganje semena višestrukim slojevima, oblaganje semena korom, oblivanje semena i peletiranje semena) na osnovu jedinjenja formule I prema pronalasku ili kompozicija koje su od njih pripremljene. Ovde, herbicidne kompozicije se mogu primenjivati razblažene ili nerazblažene.

Termin seme sadrži seme svih tipova, kao što su, na primer, zrna kukuruza, semenje, plodovi, krtole, sadnice i slični oblici. Ovde, poželjno, termin seme opisuje zrna i semenje.

Korišćeno seme može biti seme korisnih biljaka navedenih u prethodnom tekstu, ali takođe i seme transgenih biljaka ili biljaka dobijenih pomoću uobičajenih postupaka oplemenjivanja.

Stope primene aktivnog jedinjenja su od 0.001 do 3.0, poželjno 0.01 do 1.0 kg/ha aktivne supstance, u zavisnosti od kontrolnog ciljnog mesta delovanja, godišnjeg doba, ciljnih biljaka i stadijuma rasta. Za tretman semena, jedinjenja I se generalno koriste u količinama od 0.001 do 10 kg po 100 kg semena.

Da bi proširili spektar delovanja i postigli sinergističke efekte, jedinjenja formule I mogu se mešati sa velikim brojem predstavnika drugih grupa herbicidnih aktivnih sastojaka ili aktivnih sastojaka koji regulišu rast i zatim primeniti istovremeno. Pogodne komponente za smeše su, na primer, 1,2,4-tiadiazoli, 1,3,4-tiadiazoli, amidi, aminofosforna kiselina i njeni derivati, aminotriazoli, anilidi, (het)ariloksialkanske kiseline i njihovi derivati, benzoeva kiselina i njeni derivati, benzotiadiazinoni, 2-aroil-l,3-cikloheksandioni, 2-hetaroil-l,3-cikloheksandioni, hetaril aril ketoni, benzilizoksazolidinoni, meta-CF3-fenil derivati, karbamati, hinolinkarbonska kiselina i njeni derivati, hloroacetanilidi, cikloheksenon oksim etar derivati, diazini, dihloropropionska kiselina i njeni derivati, dihidrobenzofurani, dihidrofuran-3-oni, dinitroanilini, dinitrofenoli, difenil etri, dipiridili, halokarbonske kiseline i njihovi derivati, uree, 3-feniluracili, imidazoli, imidazolinoni, N-fenil-3,4,5,6-tetrahidroftalimidi, oksadiazoli, oksirani, fenoli, ariloksi- i estri hetariloksifenoksipropionske kiseline, fenilsirćetna kiselina i njeni derivati, 2-fenilpropionska kiselina i njeni derivati, pirazoli, fenilpirazoli, piridazini, piridinkarbonska kiselina i njeni derivati, pirimidil etri, sulfonamiđi, sulfoniluree, triazini, triazinoni, triazolinoni, triazolkarboksamidi, uracili, fenil pirazolini i izoksazolini i njihovi derivati.

Dalje može biti korisno primenjivati jedinjenja formule I sama ili u kombinaciji sa drugim herbicidima, ili inače u obliku smeše sa drugim sredstvima za zaštitu kultura, na primer zajedno sa sredstvima za kontrolu štetočina ili fitopatogenih gljiva ili bakterija. Takođe od interesa je mogućnost mešanja sa rastvorima mineralnih soli, koji se koriste za tretman kod nedostatka hranljivih materija i mikroelemenata. Takođe se mogu dodati i drugi aditivi kao što su ne-fitotoksična ulja i uljani koncentrati.

Takođe može biti korisno primenjivati jedinjenja formule I u kombinaciji sa hemikalijama za zaštitu biljaka od štetnog delovanja herbicida. Hemikalije za zaštitu biljaka od štetnog delovanja herbicida su hemijska jedinjenja koja sprečavaju ili smanjuju oštećenje korisnih biljaka bez značajnog uticaja na herbicidno delovanje jedinjenja formule I na neželjene biljke. One se mogu korstiti pre setve (na primer u tretmanu semena, ili na sadnicama ili rasadima) i pre ili posle nicanja korisnih biljaka. Hemikalije za zaštitu biljaka od štetnog delovanja herbicida i jedinjenja formule I mogu se koristiti istovremeno ili uzastopno. Pogodne hemikalije za zaštitu biljaka od štetnog delovanja herbicida su, na primer, (hinolin-8-oksi)sirćetne kiseline, l-fenil-5-haloalkil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonske kiseline, l-fenil-4,5-dihido-5-alkil-lH-pirazol-3,5-dikarbonske kiseline, 4,5-dihidro-5,5-diaril-3-izoksazolkarbonske kiseline, dihloroacetamidi, alfa-oksiminofenilacetonitrili, acetofenon oksimi, 4,6-dihalo-2-fenilpirimidini, N-[[4-(aminokarbonil)fenil]sulfonil]-2-benzamidi, anhidrid 1,8-naftalne kiseline, 2-halo-4-(haloalkil)-5-tiazolkarbonske kiseline, fosforotiolati i O-fenil N-alkilkarbamati i njihove poljoprivredno korisne soli i, uz uslov da oni imaju kiselu funkcionalnu grupu, njihovi poljoprivredno korisni derivati, kao što su amidi, estri i tioestri.

U daljem tekstu, priprema jedinjenja piperazina formule I ilustrovana je primerima; međutim, predmet predstavljenog pronalaska nije ograničen na date primere.

Primeri

Proizvodi prikazani u daljem tekstu okarakterisani su određivanjem tačke topljenja, pomoću NMR spektroskopije ili preko masa određenih pomoću HPLC-MS spektrometrije ([m/z]) ili preko vremena zadržavanja (RT; [min.]).

[HPLC-MS = tečna hromatografija visoke performanse zajedno sa masenom spektrometrijom; HPLC kolona: RP-18 kolona (Chromolith Speed ROD iz Merck KgaA, Germanv), 50 x 4,6 mm; pokretna faza: acetonitril + 0.1% trifluorosirćetna kiselina (TFA)/ voda + 0.1% TFA, gradijent od 5 : 95 do 100 : 0 tokom 5 minuta na 40°C, stopa protoka 1.8 ml/min;

MS: četvoropolna elektrosprej jonizacija, 80 V (pozitivan režim)].

Primer 1:2-[5-Benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril

1.1 Priprema metil (2-terc-butoksikarbonilamino-3-fenilpropionilamino)acetata

Na 0°C, etildiizopropilamin (259 g, 2.0 mol), N-terc-butoksikarbonil-L-fenilalanin (212 g, 0.8 mol) i l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDAC, 230 g, 1.2 mol) dodati su u rastvor glicin metil estar hidrohlorida (100 g, 0.8 mol) u tetrahidrofuranu (THF, 1000 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Dobijena reakciona smeša je oslobođena pod sniženim pritiskom od isparljivih komponenti, i ostatak koji je dobijen na ovaj način je sipan u vodu (1000 ml). Vodena faza je ekstrahovana više puta sa CH2CI2. Organske faze dobijene na ovaj način su spojene, isprane vodom, sušene preko Na2S04, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom. Metil (2-terc-butoksikarbonilarnino-3-fenilpropionilamino)acetat je dobijen kao žuto ulje u količini od 300 g. Dobijeni sirovi proizvod dalje reaguje bez dodatnog prečišćavanja.

1.2 Priprema 3-benzilpiperazin-2,5-diona

Na sobnoj temperaturi, trifluorosirćetna kiselina (342 g, 3 mol) dodavana je ukapavanjem u rastvor metil (2-terc-butoksikarbonilamino-3-fenilpropionilamino)acetata (300 g, oko 0.8 mol) u CH2C12. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je sipan u THF (500 ml), i lagano je dođavan vodeni rastvor amonijaka (25% jačine, 500 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 72 časa. Istaložena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i isprana vodom. 3-Benzilpiperazin-2,5-dion je dobijen u količini od 88 g (prinos 54%).

1.3 Priprema l,4-diacetil-3-benzil-piperazin-2,5-diona

Rastvor 3-benzilpiperazin-2,5-diona (20.4 g, 0.1 mol) u anhidridu sirćetne kiseline (200 ml) mešan je pod uslovima refluksa 4 časa. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u CH2CI2, ispiran redom vodenim rastvorom NaHC03i vodom, sušen preko Na2S04, filtriran i oslobođen od rastvarača pod sniženim pritiskom. l,4-Diacetil-3-benzilpiperazin-2,5-dion je dobijen kao žuto ulje u količini od 28.5 g (kvantitativno) i dalje je reagovao kao sirovi proizvod.

HPLC-MS [m/z]: 289.1 [M+l]<+>.

1.4 Priprema 1 -acetil-6-benzil-3-(2-bromobenziliden)piperazin-2,5-diona

Bromobenzaldehid (5.55 g, 0.03 mol) i CS2CO3(9.8 g, 0.03 mol) dodati su u rastvor l,4-diacetil-3-benzilpiperazin-2,5-diona (17.4 g, 0.06 mol) u dimetilformamidu (DMF, 100 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 časova, zatim su dodati voda (500 ml) i limunska kiselina (10 g) i smeša je ekstrahovana više puta sa CH2C12. Organske faze koje su dobijene na ovaj način su spojene, isprane vodom, sušene preko Na2S04, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (pokretna faza: CH2C12), l-acetil-6-benzil-3-(2-bromobenziliđen)piperazin-2,5-dion je dobijen kao žuto ulje u količini od 12 g (prinos 48%).

HPLC-MS [m/z]: 413.9 [M+l]+.

1.5 Priprema 3-benzil-6-(2-bromobenziliden)-piperazin-2,5-diona

Razblaženi vodeni rastvor HC1 (5% jačina, 250 ml) dodat je u rastvor l-acetil-6-benzil-3-(2-bromobenziliden)piperazin-2,5-diona (12 g, 0,03 mol) u THF (50 ml). Reakciona smeša je mešana pod uslovima refluksa 8 časova. Posle hlađenja reakcionog rastvora, istaložena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom. Čvrsta supstanca dobijena na ovaj način je isprana vodom i THF. 3-Benzil-6-(2-bromobenziliden)piperazin-2,5-dion je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca u količini od 8.3 g (prinos 75%).

HPLC-MS [m/z]: 371.2 [M]<+.>

1.6 3-Benzil-6-(2-bromobenziIiden)-1,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion

Na 0°C, NaH (0.85 g, 60% čist, 21 mmol) dodat je u rastvor 3-benzil-6-(2-bromobenziliden)piperazin-2,5-diona (2.00 g, 5.4 mmol) u DMF (50 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, i zatim je dodat Mel (5.0 g, 35 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 18 časova, i zatim je dodata voda. Smeša je ekstrahovana više puta sa metil terc-butil etrom. Organske faze koje su dobijene na ovaj način su spojene, isprane vodom, sušene preko Na2S04, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni, 3-benzil-6-(2-bromobenziliden)-l,3,4-tirmetilpiperazin-2,5-dion je dobijen u količini od 1.6 g (prinos 72%).

HPLC-MS [m/z]: 413.0 [M]<+>.

1.7 Priprema 2-(5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilidenmetil)-benzonitrila

CuCN (0.7 g, 7.8 mmol) je dodat u rastvor 3-benzil-6-(2-bromobenziliden)-1,3,4-trimetilpiperazin-2,5-diona (1.5 g, 3.6 mmol) u N-metilpirolidinu (NMP, 25 ml). Reakciona smeša je mešana na 155°C u trajanju od 16 časova i, posle hlađenja do sobne temperature, uvedena je u etil acetat. Reakciona smeša je razblažena sa metil terc-butil etrom. Organska faza koja je dobijena na ovaj način je isprana vodom, sušena preko Na2S04, filtrirana i oslobođena od rastvarača pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću hromatografije na koloni dalo je 2-(5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilidenemetil)benzonitril u količini od 0.79 g (prinos 61%).

HPLC-MS [m/z]: 360.5 [M+l]<+>.

1.8 Priprema 2-[5-benzil-1,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil)benzonitrila

Pod azotom, Pd na aktivnom uglju (0.1 g) kao suspenzija u MeOH (2 ml) dodat je u rastvor 2-(5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilidenemetil)benzonitrila (0.5 g, 1.4 mmol) u MeOH (metanol, 40 ml). Dobijena suspenzija je hidrogenizovana pod atmosferom H2u trajanju od 7 časova. Dobijena reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je oslobođen od rastvarača pod sniženim pritiskom. Sirovi proizovd koji je dobijen na ovaj načinje prečišćen pomoću hromatografije na koloni. Ovim su dobijena 2 izomera koja su ispitana pomoću HPLC-MS.

Glavni izomer 1: HPLC-MS: [m/z] = 362.1 [M+H]<*>; RT = 2.834 min;

Manji izomer 2: HPLC-MS: [m/z] = 362.1 [M+H]<*>; RT = 2.657 min.

Primer 2: Alternativna priprema 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil)benzonitrila

2.1 Priprema etil N-(difenilmetilen)glicinata

Etil glicinat hidrohlorid (37 g, 0.27 mol) je rastvoren u rastvoru K2C03(74.4 g, 0.54 mol) u vodi (186 ml). Rastvor je mešan 15 min i zatim ekstrahovan sa dihlorometanom (10<*>150 ml). Organske faze koje su dobijene na ovaj način su spojene, sušene preko MgS04i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom (500 mbar) (prinos -50%). Ostatak je (9.5 g, 0.092 mol), zajedno sa benzofenonom (14.03 g, 0.077 mol) rastvoren u ksilenu (76 ml). Posle dodavanja nekoliko kapi BF3<*>Et20, reakciona smeša je mešana pod uslovima refluksa na uređaju za odvajanje vode u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.

Iz dobijenog ostatka, izolovan je etil N-(difenilmetilen)glicinat putem destilacije (80°C na 5.5<*>IO"<2>mbar) u prinosu od 48%.

2.2 Priprema etil N-(difenilmetilen)-a-(2-cijanofenil)alaninata

Vodeni rastvor natrijum hidroksida NaOH (10% jačina, 40 ml) dodat je u rastvor etil N-(difenilmetilen)glicinata (5 g, 18.7 mmol; iz Primera 2.1), 2-cijanobenzil bromida (4.1 g, 20.7 mmol) i tetrabutilamonijum sulfata (320 m, 0.9 mmol) u dihlorometanu (40 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Faze su odvojene, i vodena faza je zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (2 puta 50 ml). Dobijene organske faze su spojene, ispirane vodom sve dok faza ispiranja nije ostala neutralna, sušene preko MgS04, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom. Iz dobijenog ostatka, izolovan je etil N-(difenilmetilen)-a-(2-cijanofenil)alaninat putem „flash" hromatografije (Si02; cikloheksan/etil acetat) u prinosu od 83%.

2.3 Priprema etil a-(2-cijanofenil)alaninat hidrohlorida

Vodeni rastvor HC1 (IM, 95 ml) dodat je u rastvor etil N-(difenilmetilen)-a-(2-cijanofenil)alaninata (11.4 g, 29.8 mmol; iz Primera 2.2) u acetonu (95 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i zatim je oslobođena od rastvarača pod sniženim pritiskom. Dietil etar (2 puta 50 ml) je dodat dobijenom ostatku. Supernatant tečnost je odlivena. Čvrsta supstanca koja je ostala je etil oc-(2-cijanofenil)alaninat hidrohlorid koji se može koristiti bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak (prinos 87%).

2.4 Priprema N-(terc-butoksikarbonil)-a-metilfenilalanina

Vodeni rastvor natrijum hidroksida (IM, 170 ml) dodat je u suspenziju a-metilfenilalanina (20 g, 0.11 mol) u dioksanu/vodi (2:1, 300 ml). Na temperaturi od 0°C, rastvor di-terc-butil dikarbonata (29.2 g, 0.134 mol) u dioksanu (50 ml) lagano je ukapavanjem dodavan u ovu reakcionu smešu. Postoje dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena pomoću LC-MS analize. U svakom slučaju polovina ekvivalenta di-terc-butil dikarbonata je dodavana sve dok se više nije mogao detektovati početni materijal. U svakom slučaju, pH je podešen do 9 primenom vodenog rastvora natrijum hidroksida NaOH (IM). Primenom 10% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, reakciona smeša je zatim podešena do pH 2 i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijene organske faze su spojene, isprane vodom, sušene preko MgSC«4, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom. N-(terc-butoksikarbonil)-a-metilfenilalanin koji je dobijen kao ostatak u prinosu od 88% može se koristiti bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.

2.5 Priprema (N-Boc-a-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OC2H5

Na 0°C i pod atmosferom N2, rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-a-metilfenilalanina (6.3 g, 22.6 mmol) u tetrahidrofuranu (THF, 13 ml) dodat je u suspenziju N,N'-karbonildiimidazola (CDI, 3.7 g, 27.1 mmol) u THF (34 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. Etil cc-(2-cijanofenil)alaninat hidrohlorid (8.6 g, 33.8 mmol) je zatim dodavan postepeno, a zatim i diizopropiletilamin (DIPEA, 8.7 g, 67.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45°C preko noći i zatim pod uslovima refluksa 2 časa. Reakciona smeša je postavljena na 5% vodeni rastvor limunske kiseline i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijene organske faze su spojene, isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, sušene preko MgS04, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom.

(N-Boc-a-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OC2Hsje dobijen iz ostatka pomoću „flash" hromatografije (Si02, cikloheksan/etil acetat) u prinosu od oko 40%.

2.6 Priprema (ct-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OH

Trifluorosirćetna kiselina (TFA, 8.20 g, 71.9 mmol) je dodata u rastvor (N-Boc-a-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OC2Hs(4.1 g, 8.5 mmol) u dihlorometanu (14 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim oslobođena od isparljivih komponenti pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u hloroform. Reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2C03. Organska faza je sušena preko MgS04, filtrirana i oslobođena od rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (~1 g), na temperaturi od 0°C, sipanje u smešu tetrahidrofurana/vodenog rastvora natrijum hidroksida (2M) (1:1, 10 ml). Smeša je mešana na ovoj temperaturi 2 časa. pH vrednost je zatim podešena do 7 primenom hlorovodonične kiseline (10% jačina). Smeša je isprana etil acetatom. Dobijena vodena faza je sušena pod sniženim pritiskom. Ostatak se sastojao od (ct-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OH i soli koje potiču od neutralizacije. Prinos: 1.2 g (<40%).

2.7 Priprema 2-(5-benzil-3,6-diokso-5-metilpiperazin-2-ilmetil)benzonitrila

Pod atmosferom N2, suspenzija (a-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OH (0.92 g, 2.6 mmol) i di(N-sukcinimidil)karbonata (0.8 g, 3.1 mmol) u suvom acetonitrilu (35 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Diizopropiletilamin (DIPEA, 0.47 ml, 2.6 mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 12 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u vodu (2x5 ml) i mešan. Istaložena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom. Iz čvrste supstance izolovan je 2-(5-benzil-3,6-diokso-5-metilipiperazin-2-ilmetil)benzonitril pomoću preparativne HPLC hromatografije (RP; pokretna faza: voda/acetonitril) u količini od 315 mg (prinos 36%).

2.8 Priprema 2-(5-benzil-l ,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetiI)benzonitrila

Na 0°C i pod atmosferom N2, NaH (144 mg, 3.6 mmol) je dodat u rastvor 2-(5-benzil-3,6-diokso-5-metilpiperazin-2-ilmetil)benzonitrila (0.3 g, 0.9 mmol) u suvom dimetilformamidu (DMF), i smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 čas. Zatim je dodat Mel (0.77 g, 5.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas, i rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je odvojen pomoću preparativne HPLC hromatografije (RP; pokretna faza: voda/acetonitril). 2-(5-Benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil)benzonitril je dobijen u količini od 77 mg kao smeša dva diastereomera. Diastereomeri su izolovani pomoću preparativne tanko-slojne hromatografije (Si02, cikloheksan/etil acetat 1:3). Prvi diastereomer je dovbijen u količini od 6 mg (Rf= 0.25). Drugi diastereomer je dobijen u količini od 24 mg (Rf = 0.12). Ovo odgovara prinosu od 10%.

Primer 3: 3-Benzil-6-(2,3-dihlorobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion

3.1 Priprema 3-benzil-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-diona

Na 0°C, NaH (3.96 g, 60%, 0.1 mol) je postepeno dodavan u rastvor 3-benzil-3-metilpiperazin-2,5-diona (9.8 g, 0.045 mol) u dimetilformamidu (450 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min, i uzatim je dodat metil jodid (14.05 g, 0.1 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan čas, i zatim je dodat zasićeni rastvor NH4OH. Smeša je ekstrahovana više puta sa CH2CI2. Organske faze su spojene, isprane vodom, sušene preko Na2S04, filtrirane i oslobođene od rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je hladnim CH2C12. Ovim je dobijen 3-benzil-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion kao svetio obojena čvrsta supstanca u količini od 9.6 g (prinos 87%).

HPLC-MS [m/z]: 247.1 [M+H]<+>

3.2 Priprema 3-benzil-6-(2,3-dihlorobenzil)-l ,3,4-trimetilpiperazin-2,5-diona

Pod argonom, 35 mg NaH (60%) dodato je u rastvor od 170 mg (0.7 mmol) 3-benzil-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-diona u 2 ml dimetilformamida (DMF). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je dodato 167 mg (0.7 mmol) 1 -bromometil-2,3-dihlorobenzena, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 48 časova. Dodata je voda, i reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa dihlorometanom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC, čime se dobija jedinjenje iz naslova u prinosu od 20%.

Jedinjenja formule I prikazana u Tabeli 1 (primeri 4 do 39) pripremljena su analogno primerima 1, 2 i 3 prikazanim u prethodnom tekstu.

Primeri primene

Herbicidno delovanje jedinjenja formule I pokazano je pomoću sledećih eksperimenata u stakleniku: Korišćeni kontejneri za kulturu bili su plastične saksije koje su sadržale ilovasti pesak sa približno 3.0% humusa kao supstratom. Semena test biljaka su posebno zasejavana za svaku vrstu.

Za tretman pre nicanja, aktivni sastojci, koji su suspendovani ili emulgovani u vodi, primenjeni su direktno posle setve pomoću prskalica koje vrše finu raspodelu. Kontejneri su pažljivo navodnjavani da bi se stimulisalo klijanje i rast, a zatim su pokriveni providnim plastičnim prekrivačima sve dok se biljke ne ukorene. Ovaj prekrivač je uzrokovao ujednačeno klijanje test biljaka, osim ukoliko to nisu sprečili aktivni sastojci.

Za tretman posle nicanja, test biljke su prvo gajene do visine od 3 do 15 cm, u zavisnosti od osobina biljke, i samo tada su tretirane aktivnim sastojcima koji su suspendovani ili emulgovani u vodi. Za tu svrhu, test biljke su ili direktno sejane i gajene u istim kontejnerima, ili su prvo gajene odvojeno kao sadnice i presađene u test kontejnere

nekoliko dana pre tretmana.

U zavisnosti od vrste, biljke su održavane na 10 - 25°C ili 20 - 35°C. Test period je produžen tokom 2 do 4 nedelje. U toku ovog vremena, biljke su negovane, i vršena je procena njihovog odgovora na pojedinačne tretmane.

Procena je izvedena korišćenjem skale od 0 do 100. 100 označava da biljke nisu nikle, ili uništenje najmanje vazdušnih delova, a 0 označava da nema oštećenja, ili normalan tok rasta. Dobro herbicidno delovanje je dato na vrednostima od najmanje 70 i veoma dobro herbicidno delovanje je dato na vrednostima od najmanje 85.

Biljke korišćene u eksperimentima u stakleniku pripadaju sledećim vrstama:

Jedinjenja prema pronalasku, primenjena pomoću postupka koji se izvodi pre nicanja, pokazala su veoma dobro herbicidno delovanje.

Na stopi primene od 1.0 kg/ha, jedinjenje iz Primera 1 (glavni izomer 1), primenjeno pomoću postupka koji se izvodi pre nicanja, pokazalo je veoma dobro herbicidno delovanje protiv AMARE, ALOMY, APESV, ECHCG i SETFA.

Na stopi primene od 0.5 kg/ha, jedinjenje iz Primera 1 (manji izomer 2), primenjeno prema postupku koji se izvodi pre nicanja, pokazalo je veoma dobro herbicidno delovanje protiv ALOMY, APESV i ECHCG.

Jedinjenja prema pronalasku, primenjena pomoću postupka koji se izvodi posle nicanja, pokazala su veoma dobro herbicidno delovanje.

Na stopi primene od 1.0 kg/ha, jedinjenje iz primera 1 (glavni izomer 1), primenjeno pomoću postupka koji se izvodi posle nicanja, pokazala su veoma dobro herbicidno delovanje protiv AMARE, CHEAL, ECHCG i SETVI.

Na stopi primene od 0.5 kg/ha, jedinjenje iz Primera 1 (manji izomer 2), primenjeno pomoću postupka koji se izvodi posle nicanja, pokazalo je veoma dobro herbicidno delovanje protiv ALOMY, APESV i ECHCG.

Claims

1.Jedinjenje piperazina formule I u kome R<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, Z- C(=0)-R<12>, fenil i 5- ili 6-člani heterociklični radikal koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S kao atomi prstena, pri čemu su fenil i heterociklični radikal nesupstituisani ili mogu imati 1, 2, 3 ili 4 supstituenata R,<a>međusobno nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, NO2, Ci-C4-alkil, Ci-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi i Cj-C4-haloalkoksi, i u kome Z je kovalentna veza ili CH2grupa; R12 je vodonik, Ci-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, C5-C6-cikloalkenil, C2-C6-alkinil, hidroksil, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, amino, Ci-C6-alkilamino, [di-(Ci-C6)-alkil]amino, Ci-Cć-alkoksiamino, Ci-Cć-alkilsulfonilamino, C1 -C6-alkilaminosulfonilamino, [di-(C 1 -C6)-alkilamino] sulfonilamino, C3-C6-alkenilamino, C3-C6-alkinilamino, N-(C2-C6-alkenil)-N-(Ci-C6-alkil)-amino, N-(C2-C6-alkinil)-N-(CrC6-alkil)-amino, N-(C,-C6-alkoksi)-N-(C 1 -C6-alkil)-amino, N-(C2-C6-aIkenil)-N-(C 1 -C6-alkoksi)-amino, N-(C2-C6-alkinil)-N-(C]-C6-alkoksi)-amino, fenil, fenoksi ili fenilamino; pri čemu alkil grupe u radikalima navedenim pod R<12>mogu biti delimično ili potpuno halogenisane i fenil grupe u radikalima navedenim pod R 12 mogu da nose 1, 2, 3 ili 4 supstituenata R<12a>izabrana iz grupe koju čine halogen, CN, N02, Ci-C4-alkil, Ci-C4-haloalkil, Ci-C4-alkoksi i CrC4-haloalkoksi; R2 je vodonik, halogen, nitro, cijano, C]-C4-alkil, Ci-C4-haloalkil, C2-C4-alkenil, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-haloalkoksi, benzil ili grupa S(0)nR<21>u kojoj je R<21>Ci-C4-alkil ili Ci-C4-haloalkil i nje 0,1 ili 2; R je vodonik ih halogen; R<4>je Ci-C4-alkil, C3-C4-alkeniI ili C3-C4-alkinil; R5 je vodonik, Ci-C4-alkil, C3-C4-alkenil, C3-C4-alkinil ili grupa C(=(D)R51 u kojoj je R<5>' vodonik, Ci-C4-alkil, C)-C4-haloalkil, Ci-C4-alkoksi ili Ci-C4-haloalkoksi; R6 je Ci-C4-alkil, Ci-C4-hidroksialkil ili CrC4-haloalkil; R<7>, R<8>međusobno nezavisno su vodonik, OH, C]-C4-alkoksi, Ci-C4-haloalkiloksi, CrC4-alkil ili Ci-C4-haloalkil; R9,R1<0>međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, CN, N02, CrC4-alkil, Ci-C4-haloalkil, C2-C4-alkenil, Ci-C4-alkoksi i CrC4-haloalkoksi; i R<11>je vodonik ili CrC4-alkil; ili poljoprivredno korisna so ovog jedinjenja.

2. Jedinjenje piperazina prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<1>cijano, nitro ili 5- ili 6-člani heteroaromatični radikal koji ima ili 1,2 ili 3 atoma azota ili 1 atom kiseonika ili 1 atom sumpora i, ako je pogodno, 1 ili 2 atoma azota kao članove prstena i koji je nesupstituisan ili može imati 1 ili 2 supstituenta izabrana od R<la>.

3. Jedinjenje piperazina prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<1>halogen, naročito hlor ili brom.

4. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R<4>metil.

5. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R<5>vodonik, metil ili etil.

6. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što je R<5>C(=0)R<51>, u kome je R<51>vodonik, CrC4-alkil ili C,-C4-haloalkil.

7. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R<6>metil ili etil.

8. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što su R<7>i R<8>vodonik.

9. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R<10>vodonik.

10. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R11 vodonik.

11. Jedinjenje piperazina prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva opšte formule Ia u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>imaju j<e>dno od značenja datih u prethodnom tekstu: ili poljoprivredno korisna so ovog jedinjenja.

12. Jedinjenje piperazina prema patentnom zahtevu 11 naznačeno time što R<1>je cijano ili nitro; R je vodonik, fluor, hlor, Ci-C2-alkil, etenil ili C]-C2-alkoksi; R<3>je fluor ili vodonik; R4 je metil; R<5>je vodonik, metil ili etil; R6 je metil ili etil; i R<9>je vodonik ili halogen.

13. Jedinjenje piperazina prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril,

2- [5 -benzil-1,4,5 -trimetil-3,6-dioksopiperazin-2 -ilmetil] -3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-iImetil]-3-metoksibenzonitriI, 2-[5-benzil-5-etil-1,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-eteniIbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-benzil-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-(4-lfuorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetiI-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-(4-lfuorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-(4-lfuorobenzil)-l,4,5-trirnetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,4,5-trimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-1,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluoroberizil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-nietoksibenzonitril,

2- [5 -(4-fluorobenzil)-1,5 -dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmeti 1] -3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,5-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-l,5-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilnietil]-3-etenilbenzonitril5 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril, 2-[5-(4-lfuorobenzil)-5-etil-l,4-dimetil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-1 -metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]benzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-fluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metoksibenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3,4-difluorobenzonitril, 2-[5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-metilbenzonitril,

2- [5-(4-fluorobenzil)-5-etil-l-metil-3,6-dioksopiperazin-2-ilmetil]-3-etenilbenzonitril,

3- benzil-6-(2-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-rdtrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-l,3,4-trirnetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-rnetoksi-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion>3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-diori, 3-benzil-6-(2,3-dilfuoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dirnetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-et^ 3-benzil-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion,

3 -benzil-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3 -etil-1 -metilpiperazin-2,5 -dion, 3-benzil-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l-rnetilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metoksi-6-nitrobenziI)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-benzil-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metiIpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2,3-dilfuoro-6-nitrobenzil)-l,3,4-tirmetilpiperazin-2,^ 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-l,3,4-trirnetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-13,4-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-1354-trimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2,3-difluoro-6-nitrobenzil)-13-dirnetilpiperazin-2,5-dion,

3 -(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-1,3 -dimetilpiperazin-2,5 -dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-l,3-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2,3-difluo^ 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dio 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dimetilpiperazin-2,5-dion^3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l,4-dirnetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-nitrobenzil)-3-etiI-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l-rnetilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(23-difluoro-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoksi-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion, 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-metil-6-nitrobenzil)-3-etil-1 -metilpiperazin-2,5-dion i 3-(4-fluorobenzil)-6-(2-etenil-6-nitrobenzil)-3-etil-l-metilpiperazin-2,5-dion.

14. Primena jedinjenja piperazina formule I ili Ia prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili njegove poljoprivredno korisne soli kao herbicida.

15. Kompozicija naznačena time što sadrži herbicidno efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja piperazina formule I ili Ia ili poljoprivredno korisne soli I ili Ia prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 i dodatna sredstva uobičajena za formulaciju sredstava za zaštitu biljaka.

16. Postupak za kontrolu neželjene vegetacije, naznačen time što je omogućeno da herbicidno efikasna količina najmanje jednog jedinjenja piperazina formule I ili Ia ili poljoprivredno korisne soli I ili Ia prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 deluje na biljke, njihovo seme i/ili njihovo stanište.