RS51259B

RS51259B - Polimorf atorvastatin tert.-butilestra i korišćenje intermediata za dobijanje atorvastatina

Info

Publication number: RS51259B
Application number: RSP-2010/0173A
Authority: RS
Inventors: Rok Zupet; Anton Štimac; Matej Smrkolj; Renata JAKŠE; Marija Grčman
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil D.D.
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2010-12-31
Also published as: DK1732886T3; NO20065146L; ES2339570T3; PL1732886T3; EP1732886B1; ATE459602T1; WO2005097742A1; SI1732886T1; EA010166B1; CN101538238A; CN1946687B; EA200601651A1; UA86059C2; CN101538238B; DE602005019703D1; CN1946687A; SI21745A; EP1732886A1; PT1732886E; HRP20100217T1

Abstract

Kristalni oblik 1 atorvastatin tert.-butil estra formule (II)naznačen time, što dijagram difrakcije X zrakova praha ima vrhove na: 6.10, 6.83, 10.77, 17.01, ± 0.1 stepena dva-teta.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

Oblast tehnike

[00011Pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik 1 i 2 [R-<R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-p,8-dihidroksi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fhiamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanične kiseline

terciari butil estra formule (II)

koji ćemo dalje nazivati: atorvastatin terc.-butil estar (II).

[0002]Pronalazak setakodje odnosi na postupke za dobijanje onih krisatlnih oblika koji koriste kao polaznu materiju tercijarni butilestar (4R-cis)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(feniIamino)carbonil]pirol-l-yl]etil}-2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-sirćetne kiseline formula (I)

a koji se nadalje naziva dimetil ketal atorvastatina terc.-butil estar (I).

[0003]Posebno, pronalazak se odnosi na korišćenje tih novih polimorfa kao intermedijata za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli atorvastatina.

Predmet pronalaska

[0004]Atorvastatin terc.-butil estar (II) poznat je kao odgovarajući prekursor za dobijanje HMG-CoA reduktaze inhibitora atorvastatina ([R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-0,6-dihidroksi-5-(l-metiletiI)-3-fenil-4-[(fenilamino) karbonil]-///-pirol-l-heptanične kiselina) i njenih soli i famaceutski prihvatljivih estra, koji svi pripadaju klasi lekova nazvanih statini.

[0005]Statini sprečavaju bisintezu holesterola uspešno inhbirajući 3-hiroksi-metil-glutaril-koenzim A reduktaze koja katališe konverziju HMG-CoA u mevalonat, koji je mera za odredjivanje koraka u biosintezama holesterola. Oni su za sada terapeutski najefikasniji kao lek namenjn za lečenje hiperholipidemije i hiperholesterolemije, a i jedan i drugi faktor rizika u odnosu na arteriosklerozu i koronarnu bolest srca. Postupci za dobijanje atorvastatina i ključni intermediajti prikazani su, na primer, u Patentima Sjedinjenih Država Br. 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952,5,397,792; 4,681,893; 5,273,995, i 5,298,627.

[0006]Nadalje, K.L. Baumann i drugi opisuju uTetahedron Lett.1992, 33, 2283-2284 dobijanje dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra(I) pomoću Pali - Knorr pirol sinteze koristeći mešavinu ternari rastvora mešavine toluen-heptan-tetrahidrofurana (1:4:1) uz katalizu pomoću pivalične kiseline i konverzije (I) u atorvastatin hemi-kalcijum bez izolacije bilo koga intermedijata. Sličan postupak je prikazan od strane Peter W.K. Woo i dr. u /Labe]. Compd. Radiopharm.,1999, vol. 42, part II, 135-145 i B.-C. Chen i dr. u /Labe/. Compd. Radiopharm,2000, vol. 43, part III, 261-270. [0007JTakodje WO 02/059087 prikazuje direktnu konverziju dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra(I) u nekristalni atorvastatin hemi-kalcijum ili atorvastatin lakton bez izolacije proizvoda koji se pojavljuju u medjuvremenu.

[0008]H. T. Lee i dr. prikazuju u /Labe/. Compd. Radiopharm.,1999, vol. 42, part II, 129-133 dobijanje atorvastatin terc.-butil estra (II) redukcijom odgovarajućeg beta ketoestra.

[0009]WO 02/083637 i WO 02/083638 pokazuju da WO 02/083637 i WO 02/083638 tretiranja dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra (I) u metanolu sa razvodnjenom hlorovodoničnom kiselinom daje komplikovanu smešu koja sadrži 5 intermediajata, kako je pokazala HPLC analiza. Procenat i distribucija otkrivenih materija u reakcionoj smeši varira u zavisnosti od uslova reakcije. Ipak, nije izolovan nijedan od intermediata uključujući atorvastatin terc.-butil estar (II), nego je rastvor dobijen reakcijom nadalje bio tretiran sa razblaženim vodenim rastvorom natrijum hidroksida.

[0010] Zatim, WO 02/43667 i WO 03/016317 takodje ukazuju na teškoće koje se javljaju u toku dobijanja atorvastatin hemi-kalcijuma, posebno u toku koraka koji se odnosi na konverziju dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra (I) kada se koristi kiselina kao katalizator u odnosu na atorvastatin terc.-butil estar (II). Dobijeni proizvod sadrži druge materije kao npr. atorvastatin lakton i atorvastatin slobodnu kiselinu i bio je izolovan npr. kao ulje, što ukazuje da je atorvastatin terc.-butil estar (II) dobijen na taj način i nije potpuno čist. Prema tome, ti postupci ne mogu da daju atorvastatin terc.-butil estar (II) visoke čistoće u potpuno odredjenonom kristalnom obliku. [0011}Gore rečeno ukazuje na to da postupci poznati iz stanja tehnike ne mogu da proizvedu atorvastatin terc.-butil estar (II) u kristalnom obliku, pa stoga ni u obliku visoke čistoće. |0012]Pored toga postupci poznati iz stanja tehnike ne dvode do atorvastatin hemi-kalcijum koji poseduje filterabilnost i čistoću u meri koja zadovoljava potrebe dobijanja farmaceutskih formulacija, jer postoje nečistoće koje je teško otkloniti.

[0013]Iz toga proizilazi da je ipak potreban poboljšan, vaoma dobro uradjen, postupak za dobijanje atorvastatina, posebno u obliku njegovih hemi-kalcijum soli koje poseduju dobru filtrabilnost i visoku čistoću koji odgovarju potrebama dobijanja farmaceutskih oblika.

[0014]Nadalje, potrbni su prekursori koji omogućavaju jednostavno dobijanje polimorfnih formi atorvastatina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili konverziju u druge oblike atorvastatina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0015] Ti problemi su rešeni predmetnim pronalskom.

Detaljni prikaz pronalaska

[0016] Pre svega, pronalazak se odnosi na dva potpuno definisana polimorfna oblika atorvastatin terc.-butil estra (II) datih u kristalnom obliku 1 i obliku 2, koji su izvanredni intermedijati za dobijanje atorvastatina i njegovih derivata, a posebno za dobijanje amorfnog atorvastatin hemi-kalcijuma. Ta dva polimorfna oblika odredjena su pomoću analize x-zracima i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije.

[0017]Difrakcioni spektri praška X-zraka dobijeni su pomoću Phillips PV/3040/60 X'Pert PRO difrakometra uz korišćenje CuK, radijacije 1,541874A.

|0018|DSC krive zabeležene su na Perkin Elmer DSC 7 skenirajućem kalorimetru. Uzorci od aproksimativno 3 mg bili su skenirani pri zagrevanju na 10°C/min u atmosferi azota u otvorenim aluminijumskim DSC posudama.

[0019]Kristalni oblik 1 atorvastatin terc.-butil estra (II), prema pronalasku, odredjen je pomoću difrakcionih spektara X-zraka praška sa vrhovima na: 6.10, 6.83, 10.77, 17.01 ±0.1 stepeni dva-deta.

[0020]Poželjno odredjivanje je pomoću difrakcionih spektara X-zraka praška sa vrhovima na : 6.10, 6.83, 10.77, 12.18, 16.20, 17.01, 17.65, 19.07, 19.80,21.25,21.64,23.70, 27.60 ±0.1 stepeni dva-deta.

[0021]Tipičan difrakcioni spektar sa X-zracima kristalnog oblika 1 dobijen je prema Tabeli 1 pomću unošenja 2-deta stepeni zajedno sa odgovarajućim intenzitetima. U tabeli "s" označava jak relativni intenzitet od 30 do 100 %, a "m" označava srednji relativni intenzitet od 10 do 30 %.

|0022]Nadalje, kristalni oblik 1 atorvastatina tert.-butil estra (II) prema pronalasku karakterisitčan je po tome što je DSC kriva prikazana na Slici 3 sa početnom temperaturom od oko 97 °C.

[0023]Kristalni oblik 2 atorvastatin terc.-butil estra (II) prema pronalasku karakterističan je po tome što difrakcioni spektar praška dobijen X-zracima ima sledeće vrhove : 6.48, 12.15, 17.21, 18.34, 20.18, 20.47, 24.45 ± 0.1 stepeni dva-deta.

]0024]Poželjno je da karakterističan difrakcioni spektar praška dobijen X-zracima ima sledeće vrhove : 6.48, 7.59, 10.97, 12.15, 15.02, 17.21, 18.34, 20.18,20.47,21.59, 24.45, 26.07, 29.41 ± 0.1 stepeni dva-deta.

[0025]Tipčan difrakcioni spektar kristalnog oblika 2 dobijen X-zracima dat je na sledećoj Tabeli 2 prikazom 2-deta stepeni zajedno sa odgovarajućim intenzitetima. U tabeli, "s" označavaju relativno jake intenzitete od 30 do 100 %, a "m" označava srednji relativni intenzitet od 10 do 30 %.

[0026]Nadalje, kristalni oblik 2 atorvastatin terc.-butil estra (II) prema pronalasku, karakterističan je po DSC krivoj prikazanoj u Slici 4 sa početnom temperaturom od oko 144 °C.

Slika 1 prikazuje difrakcioni spektar praška dobijen X-zracima oblika 1 atorvastatin terc.-butil estra (II).

Slika 2 prikazuje difrakcioni spektar praška dobijen X-zracima oblika 2 atorvastatin terc.-butil estra (II).

Slika 3 prikazuje DSC krivu oblika 1 atorvastatin terc.-butil estra (II).

Slika 4 prikaxuje DSC krivu oblika 2 atorvastatin terc.-butil estra (II).

[0027]Kristalni oblik 1 atorvastatin teTC.-butil estra (II) prema pronalasku dobijen je postupkom koji sadrži rastvaranje ma koga oblika dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra (I) u rastvaraču koji se meša sa vodom uz dodavanje vodenog rastvora kiseline na temperaturi od 10 do 50°C, bolje na temperaturi 10 do 40°C, a najbolje na sobnoj temperaturi.

[0028]Kristalni oblik 2 atorvastatin terc.-butil estra (II) prema pronalasku dobijen je postupkom koji sadrži rastvaranje ma koga oblika dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra (I) u rastvaraču koji se meša sa vodom uz dodavanje vodenog rastvora kiseline na temperaturi od 50 do 100°C, bolje do refluksa mešavine. ]0029]U postupcima dobijanja oblika 1 i oblika 2, oblika 1 i 2 dimetil ketala atorvastatin terc.-butil estra (I), kao početni materijal, koristi se bilo koji oblik, tj.on može biti prisutan u rekcionom rastvoru, u filtratu, u bilo kom sirovom, polimorfnom, bezvodnom solventnom ili hidratnom obliku ili njhovoj mešavini dobijenoj po bilo kom postupku poznatom stručanjacima iz stanja tehnike.

[0030]Rastvarač koji se meša sa vodom poželjno je da bude organski rastvarač ,posebno acetonitril, 1,2-dimetoksietan, tetrai-dofuran, niži alkohol, kao što su metanol, etanol, propanol, izopropanol, i butanol, ili etil acetat. Najpogodniji rastvarač je acetonitril. Nadalje, kao kiselina poželjna je HC1.

[0031]Takodje je poželjno da, prilikom dobijanja oblika 1 i 2 atorvastatin terc.-butil estra (II), rastvarač koji se meša sa vodom i rastvor kiseline koja se koristi budu u odnosu 10 prema 1, bolje 6 prema 1, a najbolje 4 prema 1 zapreminskih delova.

[0032]Pored toga, veoma je korisno da se reakcija dimetil ketal atorvastatin terc.-butil estra (II) obavlja sa kiselinom na datoj temperaturi u toku 3 do 24 h. To vreme u kome se reakcija obavlja dovoljno je da se ona i obavi. [0033)Na kraju, dokazano je kako je korisno da se voda dodaje mešavini po obavljenoj reakciji u cilju da se kao talog dobije atorvastatin terc.-butil estar. Poželjno je da se voda doda po zapremini većoj od one u kojoj je dodat u vodi rastvorljiv rastvarač a još bolje je da bude zapremina veća od ukupne količine reakcione mešavine.

[0034]Iznenadjujuće je da specifičan korak taloženja vodi do proizvoda koji može biti izdvojen sa visokim prinosom i visokom nivoom čistoće. To je bitna prednost u poredjenju sa poznatim postupcima iz stanja tehnike koji su dovodili do komplikovane reakcione mešavine.

[0035]Prema postupcima po pronalasku, moguće je bitno reducirati stalno prisutne nečistoće. Pri tome, čistoća dobijenog atorvastatin terc.-butil estra (II) obično je veća od 98%, češće od 99%.

[0036] U jednoj drugoj poželjnoj situaciji , takodje je moguće da se dobije kristalni oblik 2 atorvastatin terc.-butil estra (II) pomoću kristalizacije atorvastation terc.-buti estra (II) iz posebno odabranog rastvora etil acetata, metanola, etanola, acetonitrila i izopropanola. Poželjan je rastvor acetonitrila ili izopropanola.

[0037]Kristalni oblici 1 i 2 prema pronalasku su idealni intermedijati za dobijanje ma kojeg oblika atorvastatina, tj. atorvastatin slobodne kiseline, atorvastatin laktona, ili soli atorvastatina, ili derivata atorvastatina.

[0038] Poželjno je da se oblici 1 i 2 koriste za dobijanje ma koga oblika soli atorvastatina u njihovom amrofhom ili polimorfnom obliku, ali najbolji su prilikom dobijanja amorfnog atorvastatin hemi-kalcijuma.

|0039] Prema tome, pronalazak se takodje odnosi i na postupke za dobijanja bilo koga oblika atorvastatina, poželjno je atorvastatin hemi-kalcijuma, i to korišćenjem kristalnog oblika 1 ili kristalnog oblika 2.

[0040]Poželjno je da postupak sadrži

kristalni oblik 1 ili kristalni oblik 2 koji reaguje sa bazom smeše terc.-butil metil etra, metanola i vode, pri čemu je zapremina vode veća od zapremine terc.-butil metil etra,

uz dodatak kalcijumove soli da bi se omogućilo stavranje atorvastatin hemi-kalcijuma i uz dodatak vode reagujućoj smeši, da bi se dobio talog atorvastatin hemi-kalcijuma.

[00411Baza je naročito NaOH, a kalcijumova so naročito kalcijum hlorid ili kalcijum acetat.

[0042]Iznenadjujuće se pokazalo da postupak po pronalasku odstranjuje mane poznatih postupaka i daje jednostavne, reprduktivne i ekonomski isplative metode za dobijanje visoko čistog i jednobraznog amorfnog atorvastatin hemi-calcijuma. Uz sve to, prinos proizvoda po postupku je veoma filterabilan blagodareći veličini čestica u talogu. To je bitno važna prednost prilikom separacije proizvoda, a takodje može da dovede do visokog prinosa i visoke čistoće proizvoda. (0043]Dakle, predmetni pronalazak omogućava konverziju di-metil ketal atorvastatin terc.-butil estra (I) u oblik visokog nivoa čistoće atorvastatin terc.-butil estera (II) i kasnije, konverziju atorvastatin hemi-kalcijuma u nekristalni oblik visokog nivoa čistoće, a posebno u amorfni oblik.

|0044]Postoji još jedan aspekt predmetnog pronalska, gde on predstavlja postupak za dobijanje farmaceutskih formulacija koje sadrže atorvastatin hemi-kalcijum visokog nivoa čistoće koji je

dobijen iz kristalnog oblika 1 i 2 atorvastatin terc.-butil estra (II) prema pronalasku u nekristalni, porevashodno amorfni oblik atorvastatin hemi-kalcijuma.

[0045]Niže će pronalazak biti ilustrovan uz pomoć Primera.

Primeri

Dobijanje oblika 1 [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-|J5-dihidroksi-5-(l-metileti!)-3-feniI-4-[(fenilainmo)-karbonil]-IH-pirol-l-heptanoične kiseline (II) tercijarnog butilestra kondenzcijom 4-fluoro-alfa-[2-

metil-I-oksopropil]-y-okso-N, (3 -difenilbenzenebutanamidai(4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-

dioksan-4-acetatne kiseline tercijarnog butilestra.

Primer 1

[0046]Rastvoru 1.32 g (4R-cis)-6-(2-aminoetil) -2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-acetatne kiseline tercijarnog butil estra (4.8 mmol, 1.2 equiv.) u mešavini 9:1 heptana i toluena (30 mL) , 0.49 g 2-metilbutirik kiseline (0.52 mL, 4.8 mmol, 1.2 equiv.) i 1.66 g 4-fluoro-a-[2-metil-l-oksopropil]-y-okso-N, p-difenilbenzenebutaneamid (4.0 mmol) neprestano se dodaje. Heterogena mešavina meša se do refluksa u atmosferi argona u toku 22 h. Dobijen žuti rastvor pušten je da se hladi na sobnoj temperaturi, razblažen sa 30 mL terc.-butil metil etra i stalno ispiran sa 50 mL IM NaOH, 30 mL IM HC1 i na kraju sa rastvorom soli (Na Cl) u vodi. Isparavanje rastvora daje viskozni laki, smedje obojen ostatak, koji se rastvara u 12 mL acetonitrila, 2.2 mL vode i 0.6 mL of IM HC1. Dobijeni bistar rstvor meša se u toku noći. Tada se može javiti i neki talog. Dodaje se 10 mL vode a posle toga i 20 mL acetonitrila, koji se uglavnom koristi za stvaranje polučvrstog taloga u filtrabilnom delu. Mešanje se nastavlja još najmanje 1 sat. Čvrsti delovi se odstranjuje filtriranjem, a materijal koji se suši vazduhom, dva puta se kristalizuje iz acetonitrila pa se proizvod suši u vakuumu na 20-25° C do konstantne težine.

0.70 g, 28.5 % kristalisanog tercijarnog butil estra [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-p\5-dihidroksi-5-(l-metiIetil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-!H-pirol-l-heptanične kiseline (II) izolovana je sa tačkom topljenja od 90-96 0 C. Čistoća dobijenog proizvoda je oko 96 %.

Primer 2

[0047]U rastvor 1.32 g (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-diokssan-4-acetik kiseline terciari butil estra (4.8 mmol) u mešavini heptana i toluena (30 mL) 9:1 dodavani su neprekidno 0.245 g 2-metilbutirične kiseline (0.26 mL, 2.4 mmol) i 1.66 g 4-fluoro-a-[2-metil-l-oksopropil]-i-okso-N, [3-difenilbenzen-butanamida (4.0 mmol). Heterogena mešavina suši se do refliksa u atmosferi od argona u toku 48 sati. Dobijeni žuti rastvor dozvoljeno je hladiti do sobne temperature, razblažiti sa 30 mL terc-butil metil etra i ispirati neprekidno sa 50 mL IM NaOH, 30 mL IM HC1 i na kraju sa vodenim rastvorom soli NHC1. Isparavanjem rastvor se pretvara u viskozni ostatak oranž boje, koji se rastvara u 12 mL acetonitrila, 2.2 mL vode i 0.6 mL IM HC1. Dobijena mešavina zagreva se do 45-49° C uz mešanje u toku 5.5 h, dok se ne utvrdi da je intermedijat formule (I) uglavnom kompletno utrošen. To se utvrdjuje HPLC analizama. Dozvoljeno je mešavinu hladiti, uz mešanje koje se nastvalja, do 20-25° C u toku 2 sata, pri čemu se u medjuvremenu javlja izvestan talog. Dodaje se 10 mL vode, zatim 10 mL acetonitrila, ovaj drugi uglavnom da bi pokupio polutvrdi talog u ostatku nerastvorljivih delova koji se filtriraju, pri čemu se mešanje nastavlja još oko 1 h. Čvrsti deovi se odstranjuju filtriranjem a ostatak filtrata se pere sa 4 mL 50%- nog (v/v) vodenog acetonitrila, pa se onda proizvod suši u vakuumu na 20-25 °C do svoje konstantne težine (0.754 g). Ostatak filtrata meša se u toku noći na sobnoj temperaturi. Drugi deo čvrstih materija odfiltriran je, ispran sa 4 ml 50% (v/v) vodenog acetonitrila pa je proizvod sušen u vakuumu na 20-25 °C do konstatne težine (0.373 g), s tim što je dobijen proizvod identičnog kvaiteta kao prethodni, kako je utvrdjeno pomoću HPLC analiza. 1.127 g, 45.8% kristalisanog tercijarnog butil estra (R<*>,R<*>)-2-(4-fluorofenil)-p,o-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lff-pirrol-l-heptanoične kiseline (II) izolovana s tim stoje tačka topljenja 84-91°C. Čistoća dobijenog proizvoda je veća od 98 %.

Dobijajc oblikaI (R*,R*)]-2-(4-nuorofenil)-|i16Kiihidroksi-5-(l-nietiletil)-3-feniI-4-[(fenilamino)-karbonil-1 H-pirrol-l-hcptanočnc kiseline terciamog buti estra(II)

Primer3

[0048]3 g, 4.58 mmol (4R-cis)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) carboniljpirrole-1-il]-etil}-2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-acetične kiseline tercjiamog butil estra (I) dodato je u rekcionu bocu od 50 mL i suspendovano u 13.5 mL acetonitrila, 2.6 mL vode i 0.72 mL IM HC1. Reakciona smeša mešana je najmanje u toku 12 h, 30 mL vode dodato je i kontinuirano mešano u toku najmanje 1 h. Čvrsti talog je odfiltriran i talog na filtru ispran sa 1 mL vode. Vlažni talog je osušen na 20-25°C u toku 3h a na 45-50°C u toku 6 sati do LOD (gubitak sušenjem) <0.5%.

[0049]185.8 mg, 98.9 % [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-P,5-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-karbonil]-lH-pirol-]-heptanične kiseline tercijarnog butil estra (II) izolovana je imajući tačku topljenja 100-102°C. Čistoća dobijenog proizvoda je veća od 99 %.

Dobijanje oblikaII(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-P,5-dihidroksi-5-(l-metiIletill)-3-fenil-4-[(feniIainino)-karbonil]-UI-piroI-l-heptoničnekiseline tercijarnog butil estra (II)

Primer 4

[0050]10 g, 15.3 mmol (4R-cis)-6-[2-[2-(4-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-i-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]pirol-l-yl]-etil}-2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-acetične kiseline tercjarnog butil estra (I) dodato je u reakcionu bocu od 500 mL i suspendovano u 45 mL acetonitrila, 18.8 mL vode i 2.4 mL IM HC1. Reakciona mešavina je zagrevana do 45°C dok sve početne matrije ne budu rastvorene i reakcija nastavlejna uz korišćenje HPLC metode. Posle 4 h rekciona mešavina je ohladjena na sobnoj temperatuti posle čega je dodato 100 mL vode. Čvrst talog je odfiltriran a talog je ispran sa 50 mL rastvora mešavine acetonitrila i vode (1:1, v/v). Vlažni ostatak na filtru je osušen pomoću vazduha na 20-25° C do konstantne težine. 8.45 g, 89.9 %, [R-(R<*>, R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-P,6-dihidroksi-J-(l-metiletil)-3-feniI-4-[(fenilamino)-karbonil]-lH-pirol-l-heptanične kiseline tercijari butil estera (II) izolovano je imajuši tačku topljenja 142-145°C. Čistoća dobijenog proizvoda je veća od 99 %.

Primer 5

1 g, 1.5 mmol [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)~P,5-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) karbonyl]-///-pirol-l-heptanoičnekiseline tercijarnog butil estra (II) rastvoren je u 5 ml acetonitrila i zagrevan do refluksa. Kristalna mešavina je lagano ohladjna do sobne temperature pa je došlo do formiranja kristala.Zgusnuti rastvor je hladjen do 0-5 °C a kristali su odfiltrirani. Proizvod je osušen na vazduhu na 20-25 °C do konstantne težine. 0.915 g, 91.5 % kristalisanog [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-p, 8-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(feni!amino)karbonil]-IH-pirol-l-heptanične kiseline tercijari butil estra (II) izolovano je sa tačku topljenja 146-148 °C. Čistoća dobijenog proizvoda bila je viša od 99%.

Primer 6

[0051]1 g, 1.5 mmol [R-(R<*>)R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-P,5-5-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanične kiseline terecijari butil estra (II) rastvoreno je u 10 ml 2-propanol na temperaturi ključanja tog rastvora. Kristalizaciona mešavina lagano je hladjena do sobne temperature i onda hladjena do 0-5°C. Dobijeni kristali odfiltrirani su. Proizvod je sušen na 20-25°C na vazduhu do konstantne težine. 0.626 g, 62.6 % kristalnog proizvoda izolovano je imajući tačku topljenja na 141-143°C. Čistoća dobijenog proizvoda je veća od 99 %.

Dobijanje amorfnog atorvastatin hemi-kalcijuma

Primer 7

[0053]U rastvor 1 g [R- (R<*>, R<*>) ] -2- (4-fluorofenil)-P,5 -dihidroksi-5-(l-metiletiil)-3-feniI-4-[(fenilamino)-karbonil]-1H-pirol-l-heptanočne kiseline tercijarnog butil estra (II) dodato je (1.62 mmol) u 3.4 mL metanola i 2.8 mL tert-butil metil etra, 68.4 mg NaOH (1.7 mmol, 1.05 ekviivalent) i 5.8 mL vode. Reakciona mešavina je odstranjena sa tekućim nitrogenom za vreme od oko 5 minuta i zagrejana do refluksa u toku 2-4 h, dok koncentracija početnih [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fiuorofenil)-P,8-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonyl]-IH-piroI-l-heptanične kiseline tercijarnog butil estra (II) ne bude niža od 0.5%, odreedjeno po HPLC metodi. Reakciona mešavina ostvaljena je da se ohladi do 20-25°C, dodat je aktivni ugalj, pa je reakciona mešavima mešana još dodatnih 30 min. Reakciona mešavina je odfiltrirana i pH filtrata je zgusnut na 8.0-8.2 dodatkom HC1. Reakciona mešavina je isprana sa 3 x 2.9 mL tert-butil metil etrom i vodena faza konačno odfiltrirana. Reakciona mešavina je odstranjena sa tekućim nitrogenom u toku oko 5 min i 0.179 g CaCl, (0,82 mmol CaCl,-6H,0) i 6.8 mL vode dodato je u 15-20 min intervalima na 20-25° C. Posle kompletnog dodavanja CaC12, reakciona mešavina je sušena još dodatnih 15-30 min. Onda se 6 mL vode lagano dodaje reakcionoj mešavini da bi se izazvala solidifikacija guste emulzije - poput miksture Hemi-kalcijumova so atorvastatina formira se u obliku čestica veličine u mm do nekoliko mm koje pokazuju poboljšanu filterabilnost. Talog je odfiltriran posle 30 min. Vlažni filtrat je ispran vodom. Prikupljen trvrdi materijal suši se na vazduhu dok se ne dobije potpuno osušen atorvastatin hemi-kalcijum.

Primer 8

[0054]Rastvoru 9.22 g[ R-( R* ^*;]-2-(4-fluorofenil)-p,5-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-karbonil]-!H-pirol-l-heptanične kiseline tercijari butil estra (II) dodaje se (15 mmol) u 61 mL metanola i 52 mL tert-butil metil etra, 0.63 g NaOH (15.7 mmol, 1.05 ekvivalent) i 104 mL vode. Reakciona mešavina odstranjuje se tečnim nitrogenom u toku oko 5 minuta i zagreva do refluksa u toku 2-4 h, sve dok koncentracija [R-(R<*>, R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,5-dihidroksi-5-(7-metilleti0^

kiseline tercijari butil estra (II) ne bude niža od 0.5 %, odredjeno pomoću HPLC.

Reakciona mešavina ostavlja se da se hladi do 20-25°C i pH je podešen od 8.0-8.2 dodavanjem HC1. Reakciona mešavina ispere se sa 3 x 26 mL tert-butil metil etra pa se na kraju vodena faza filtrira. Reakciona mešavina uklanja se tečnim nitrogenom u toku oko 5 min dodaju se 80 g. CaC12 (8.2 mmol CaC12-6H20) i 64 mL vode u intervalima od 15-20 min na 20-25°C. Posle ukupnog dodavanja CaCl,, reakciona mešavina dodatno se meša još 15-30 min i 270 mL vode lagano se dodaje u reakcionu mešavinu kako bi se izazvala solidifikacija guste emulzije - poput miksture. Hemi-kalcijumova so atorvastatinadobija se u formi granula, koje pokazju poboljšanu filtrabilnost. Talog se odfiltrira i vlažni talog ispira se mešavinom vode i metanola i na kraju vodom. Sakupljena čvrsta materija suši se na vazduhu da bi se dobio čvrst atorvastatin hemi-kalcijum.

[0055]Hemi-kalcijumova so atorvastatina može opciono biti dodatno samlevena u "dry pearl" mlinu.

Primer 9

[0056|U rastvor 5.47 g (4R-cis)-6- (2-aminoetil) -2,2-dimetil-l,3-dioksaan-4-acetičnoj kiselini tercijarnog butil estra (20 mmol, 1.0 ekviv.) i u 9:1 mešavine heptana i toluena (150 mL) postepeno se dodaju 2.04 g pivalične kiseline (2.30 mL, 20 mmol, 1.0 equiv.) i 8.30 g 4-f luoro-a-a-(2-metil-l-oksopropil)-y-okso-N, beta-difenilbenzenbutananemida (20 mmola). Heterogena smeša meša se do refluksa u atmosferi argona u toku 25 h. Dobijeni žuti rastvor se ostvalja da se hladi do sobne temperature , razblažen sa 150 mL tert-butil metil etrom pa postepeno ispran sa 150 mL IM NaOH, 2 x 150 mL IM HC1 i na kraju sa vodenim rastvorom soli. Isparavanjem rastvarača dobija se pena obojena svetio žuto, koja se rastvara u 60 mL acetonitrila, 11 mL vode i 3.0 mL IM HC1. Dobijena mešavina zagreva se do 45-50°Č uz mešanje u toku 6.5 h, dok se ne utvrdi na osnovu HPLC analize daje intennedijat formule (I) s koro u potpunosti potrošen. Mešavina se ostvalja da se hladi, dodaje se 50 mL vode uz neprestano mešanje na temperaturi od 20-25°C u toku 2 h, za koje vreme nešto materijala se deponuje. Zatim se dodaje 50 mL acetonitrila kako bi se prikupio i polutvrd talog sa ostatka nerastvorenih delova koji se filtriraju uz mešanje u toku 1 h.Čvrsti delovi se odfiltriraju, filtratni kolač ispere sa 20 mL 50% (v/v) vodenog acetonitrila te u vakuumu osuši na 20-25°C do konstatne težine. 4.77 g (39 %) substance formule (II) izoluje se sa tačkom topljenja 90-95°C i više, do 98 % čistoće.

|0057] Rastvoru 4.75 g estra (II) (7.73 mmol) u 16.5 mL metanola i 14 mL tert-butil metil etra, dodaje se 0.325 g NaOH (8.1 mmol, 1,05 equiv.) i 29 mL vode. Reakciona mešavina uklanja se tekućim nitrogenom u toku od oko 5 minuta, zagreva u toku 4 sata do refluksa i onda hladi do sobne temperature. PH rastvora je bio doteran na 11 sa 2M NaOH i refluks traje 3 h. Reakciona mešavina je ostavljena da se hladi do 20-25°C, pH odredjen na 8.0-8.2 dodavanjem HC1. Mešavina je isprana sa 3x15 mL tert-butil metil etrom, a vodena faza je na kraju filtrirana. Reakciona mešavina je isprana tekućim nitrogenom u toku od oko 5 minuta, a 0.836 g CaCl,-6H,0 (3.82 mmol, 0.99 equiv.) dodavana je u intervalima od 15-20 minuta u 19 mL vode na 20-25°C. Posle u celosti dodatog CaC12, rekaciona mešavina je mešana u toku dodatnih 15-30 min., te joj lagano dodavano 80 mL vode da bi se izazvala soldifikacija guste emulzije - poput miksture. Hemi-kalcijumova so atorvastatina dobijena je u obliku granula, što joj je obezbedilo bolju fitrabilnost. Čvrsti delovi su odfiltrirani posle 2 h. Vlažni kolač je ispran mešavinom vode i metanola, a na kraju samo sa vodom. Dobijene čvrste materije su osušene na vazduhu dok se ne dobije 3.817 g (33% iz 4-fluoro-a-[2 metil-l-oksopropill]-y-okso-N, (beta-difenilbenzenebutaneamid) suvog, čvrstog atorvastatin hemi-kalcij uma.

REFERENCE CITIRANE U OPISU

Ova lista referenci koje je citirao prijavilac isključivo služi kao olakšica čitaocu.Ona nije sastavni deo dokumenta o Evripskom patentu Čak, i ako su uz reference unete sa najvećom pažnjom, greške i propusti se ne mogu isključiti pa je EPO oslobodjen svake odgovornosti u vezi sa tim.

Patentni dokumenti citirani u opisu

• US 5003080 A[0005]• US 5097045 A[0005]•US 5103024 A[0005]•US 5124482 A[0005J•US 5149837 A[0005]•US 5155251A [0005] • US 5216174 A [0005]• US 5245047 A[0005]• US 5248793 A[0005]•US 5280126 A[0005|• US 5342952 A[0005]• US 5397792 A[0005]•US 4681893 A[0005]• US 5273995 A[0005]• US 5298627 A[0005]• WO 02059087A [0007]• WO 02083637A [0009]• VVO 02083638A [0009]• WO 0243667 A[0010]• WO03016317 A [0010]

Claims

1. Kristalni oblik 1 atorvastatin tert.-butil estra formule ( II ) naznačen time, što dijagram difrakcije X zrakova praha ima vrhove na: 6.10, 6.83, 10.77, 17.01 ± 0.1 stepena dva-teta.

2. Kritsalni oblik 1 prema zahtevu 1, naznačen time što dijagram difrakcije X zrakova praha ima vrhove na: 6.10, 6.83, 10.77, 12.18, 16.20, 17.01, 17.65, 19.07, 19.80,21.25,21.64, 23.70, 27.60 + 0.1 stepena dva-teta.

3. Kristalni oblik 1 atorvastatin tert.-butil estra oblika (II), naznačen time što DSC kriva prikazana na Slici 3 ima početnu temperaturu od oko 97 °C.

4. Postupak za dobijanje kristalnog oblika 1 po bilo kom zahtevu od 1 do 3 koji sadrži bilo koji oblik dimetil ketal atorvastatin tert.- butil estra formule ( 1) u vodenom rastvoru pogodnom za mešanje uz dodavanje vodenog rasrtvora kiseline, prvenstveno HC1, na 10-50°C, bolje na 10-40 °C, najbolje na sobnoj temperaturi.

5. Postupak prema zahtevu 4 koji se nadalje sastoji od nastavaka rekcije dimetil ketal atorvastatin tert.-buil estra (I) sa kiselinom u toku 3 do 24 h na istoj temperaturi do kraja rekcije.

6. Postupak prema zahtevu 5, koji se nadalje sastoji od dodavanja vode reakcionoj mešavini posle okončanja reakcije, da bi se nataložio atorvastatin tert.-butil estar (II).

7. Postupak prema zahtevu 6, u kome se voda dodaje reakcionoj mešavini u zapremni većoj od zapremine vodenog rastvora pogodnog za mešanje.

8. Postupak prema zahtevima 6 ili 7 u kome se voda dodaje reakcionoj mešavini u zapremni većoj od zapremine reakione mešavine.

9. Postupak po ma kom od zahteva od 4 do 8, u kome se vodeni rastvor kiseline pogodan za mešasnje koristi u odonosu 10 prema 1, bolje 6 prema 1, a najbolje 4 na jedan zapreminski deo.

10. Postupak prema ma kom od zahteva 4 do 9, u kome je rastvarač pogodan za mešanje acetonitril.

11. Krisrtalni oblik 2 atorvastatin tert.-butil estra formule (II) naznačen time što dijagram difrakcije X-zrakova praha ima vrhove na: 6.48, 12.15, 17.21, 18.34, 20.18, 20.47, 24.45 ± 0.1stepena dva- teta.

12. Kristalni oblik 2 prema zahtevu 11 naznačen time što dijagram difrakcije X-zrakova praha ima vrhove na: 6.48, 7.59, 10.97, 12.15, 15.02, 17.21, 18.34,20.18, 20.47,21.59, 24.45, 26.07, 29.41 ±0.1 stepena dva-teta.

13. Kristalni oblik atorvastatin tert.-butil estra formule (II) naznačen time što DSC kriva prikazana na Slici 4 ima početnu temperaturu oko 144 °C.

14. Postupak za dobijanje kristalnog oblika 2 atorvastatin tert.-butil estra prema ma kom zahtevu 11 do 13, koji se sastoji od rastvaranja bilo kog oblika dimetilketil atorvastatin tert-butil estra formule (I ) u vodenom rastvoru pogodnom za mešanje dodavanjem vodenog rastvora kiseline, prvenstveno HC1, te zagrevanje mešavine do 50-100° C, bolje do temperature ključanja mešavine.

15. Postupak prema zahtevu 14, koji se nadalje sastoji u tome što se nastavlja reakcija dimetil ketal atorvastatin tert.-butil estra (I) sa kiselinom u toku 3 do 24 h na istoj temperaturi sve do završetka reakcije.

16. Postupak prema zahtevu 15 u kome se, nadalje, po završetku reakcije, reakcionoj mešavini dodaje voda, da bi se nataložio atorvastatin tert.-butil estar (II).

17. Postupak prema zahtevu 16, u kome se reakcionoj smeši dodaje voda u zapremini većoj od vodenog rastvora pogodnog za mešanje.

18. Postupak prema zahtevima 16 ili 17, u kome se rekcionoj smeši dodaje voda u zapemini većoj od zapremine reakcione mešavine.

19. Postupak prema ma kome od zahteva 14 to 18, u kome je vodeni rastvot pogodan za mešanje acetonitril.

20.Postupak prema ma kome od zahteva 14 do 19, u kome se vodeni rastvor pogodan za mešanje i vodeni rastvor kiseline koriste u odnosu 10 prema 1 bolje 6 pema 1, a najbolje 4 prema 1 zapreminskih delova.

21. Primena kristalne forme 1 prema ma kome od zahteva 1 do 3, za dobijanje ma koga oblika atorvastatina, tj. atorvastatina slobodne kiseline, atorvastatina laktona, ili za dobijanje soli atorvastatina u amorfnom ili kristalnom obliku ili njihovoj mešavini.

22. Primena kristalne forme 2 prema ma kome od zahteva 11 do 13 za dobijanje ma koga oblika atorvastatina tj. atorvastatina slobodne kiseline, atrovastatina laktona ili za dobijanje soli atorvastatina u amorfnom ili kristalnom obliku ili njhove mešavine.

23. Primena prema zahtevima 21 ili 22 za dobijanje atorvastatin hemi-kalcijuma.

24. Postupak za dobijanje ma koga oblika atorvastatina, prvenstveno atorvastatin hemi-kalcijuma, korišćenjem kriastalnog oblika 1 prema ma kome od od zahteva 1 do 3 ili kristalne forme 2 prema ma kome od zahteva 11 do 13.

25. Postupak prema zahtevu 24, koji se sastoji u reakciji kristalnog oblika 1 ili kristalnog oblika 2 kao osnove u mešavini tert.-butil metil etra, metanola i vode, pri čemu je zapremena vode veća od zapremine tert.-butil metil etra, uz dodavanje kalcijumove soli da bi se dobio atorvastatin hemi-kalcijum, i dodavanje vode reakcionoj mešavini da bi se nataložio atorvastatin hemi-kalcijum. Prevod sa nemačkog i francuskog jezika ispušten