RS51268B - Derivati azolopiridina-2-on-a kao inhibitori lipaza i fosfolipaza - Google Patents

Description

Ovo otkriće obuhvata derivate azolopiridin-2-on-a opšte formule I, njihove farmaceutski primenjive soli i njihovu primenu u svojstvu lekova.

Strukturno slična jedinjenja su poznata iz patenta EP 1275653. Ova su međutim primenjivana kao fungicidi.

Jedinjenja sa usporavajućim dejstvom na lipaze osetljive na hormone su opisana u stanju tehnike, primera radi u WO 2004/035550, WO 2005/073199 ili WO 03/051842.

Jedinjenja sa usporavajućim dejstvom na endotelijalne lipaze su opisana u stanju tehnike primera radi u WO 2004/094394, WO 2004/094393.

Zadatak ovoga pronalaska je da stavi na raspolaganje jedinjenja koja deluju usporavajuće na hormon osetljive lipaze ili endotelijalne lipaze.

Predmet ovoga pronalaska su derivati azolopiridin-2-on-a opšte formule I

u kojoj označava:

X je jednako ili različito =C(-R)- ili =N-, pri čemu najmanje jedan i najviše dva

=C(-R-)- su zamenjena sa =N-;

Y je -O- ili -S-;

R je jednako ili različito vodonik, halogen, (Ci-C6)-alkil,( Cy -C3)-alkiloksi-(Ci-C3)- alkilen, hidroksi, (Ci-C6)- alkilmerkapto, amino, (Cr C6)- alkilamino, di-(C2-C12)- alkilamino, (Cr C6)- alkilkarbonil, COOR3, trifluorometil, (CrC6)-alkilsulfonil, (Ci- C^)-alkilsulfinil, aminosulfonil, pentafluorosulfonil, (C6-C10)-aril, (C5-C,2)- heteroaril, CO-NR6R7,0-CO-NR6R7, 0-CO-(Ci-C6)-alkilen-CO-0-(CrC6)-alkil, 0-CO-(CrC6)- alkilen-CO-OH, 0-CO-(C,-C6> alkilen-CO-NR6R7 ili nesupstituisan ili jedan ili više puta sa F supstituisan (Ci-C6)-alkiloksi;

Rl (C4-C16)-alkil, (C,-C4)- alkilen-(C6-C10)-aril, (C]-C4)-alkilen-(C5-Ci2)-heteroaril, (C1-C4)- alkilen-(C3-Ci2)- cikloalkil, (C8-Ci4)- bicikl, pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu jedan put ili više puta da budu supstituisani sa halogenom, (Ci-Cć)-alkil, (Ci-C3)- alkiloksi, hidroksi, (C|-C6)-alkilmerkapto, amino, (CpCć)- alkilamino, di-(C2-C12)- alkilamino, mono-(Ci- C6)-alkilaminokarbonil, di-(C2-C8)- alkilaminokarbonil, (CrC6)-alkoksikarbonil, (CrC6)-alkilkarbonil, cijano, trifluorometil, trifluorometiloksi, (CpCs)- alkilsulfonil, aminosulfonil;

R2 je vodonik, (Ci-C6)-aIkil; ili

Rl i R2 grade zajedno sa nosećim atomom azota jedan monociklični, zasićen ili delimično nezasićen 4- do 7- člani sistem prstena ili jedan biciklični zasićen ili delimično nezasićen 8- do 14 člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do dva atoma ili atomske grupe iz niza -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, - S02-, pod uslovom da dve jedinice iz niza -O-, -S-, -SO-, -S02- ne mogu da budu jedna pored druge;

R3 je vodonik, (C]-C6)- alkil, benzil;

R4, R5 su jednaki ili različiti (C, -C6)-alkil, halogen, trifluorometil, COOR3,

ciklopropil, ciklopropilen;

R6, R7 su jednaki ili različiti vodonik, (CrC6)- alkil, -(C6-Ci0)-aril, (C5- C,2)- hetero aril, (C3-C12)- cikloalkil, (CrC4)-alkilen-(C6-Cio)- aril, (C,-C4)- alkilen-(C5- " C12)- heteroaril, (CrC4)-alkilen-(C4-Ci2)- cikloalkil, (C8- C14)-bicikl;

tautomerne oblike ovih jedinjenja kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označava

Rl je (C5-C16)-alkil, (CrC4)- alkilen-(C6-C]0)-aril, (d -C4)-alkilen-(C5-C12)-heteroaril, (CrC4)- alkilen-(C3-Cj2)- cikloalkil, (C8-C]4)- bicikl, pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu jedan ili više puta supstituisani halogenom, (CrC6)- alkil, (Ci-C3)-alkiloksi, hidroksi, (Ci-C6)- alkilmerkapto, amino, (CrC6)- alkilamino, di-(C2-C12)- alkilamino, mono-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, di-(C2-C8)- alkilaminokarbonil, (Ci -C6)-alkoksikarbonil, (Ci-C6)- alkilkarbonil, cijano, trifluorometil, trifluorometiloksi, (Ci -C6)-alkilsulfonil, aminosulfonil.

Poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označava

X je jednako ili različito od =C(-R)- ili =N-, pri čemu jedan =C(-R-)- može da

bude zamenjen sa =N-;

Y je -O-, -S-;

R je jednak ili različit vodonik, halogen, (Ci-C6)-alkil, hidroksi, trifluorometil,

mono-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, di-(C2-C8)- alkilaminokarbonil, COOR3, (CrC6)- alkilsulfonil, aminosulfonil, (C6- Ci0)- aril, (C5-Ci2)- heteroaril, (Cr C6)- alkilkarbonil, CO-NR6R7, O-CO- NR6R7, O-CO^Cj -C6)- alkilen-CO-O-(C, -C6)- alkil, 0-CO-(C,-C6)- alkilen-CO-NR6R7 ili nesupstituisani ili jedan put ili više puta sa F supstituisani (Ci-C6)-alkiloksi;

Rl je (C6-Ci2)- alkil, (C,-C3)- alkilen-(C6-C10)-aril, (C,-C3)- alkilen-(C5-C,2)-heteroaril, (CrC3)- alkilen-(C4-C|2)-cikloalkil, (C8-Ci4)- bicikl, pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa halogenom, (Cj-C6)-alkil, (CrC3)- alkiloksi, hidroksi, amino, (Ci-C6)-alkilamino i trifluorometil;

R2 je vodonik, (Ci -C6)-alkil; ili

Rl i R2 grade zajedno sa atomom azota na koji su povezani jedan monociklični,

zasićen 5- do 6- člani sistem prstena ili jedan biciklični zasićen ili delimično nezasićen 9- do 10 člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do tri atoma ili atomske grupe iz niza -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4>, -NR6-, -O-, -S-, pod uslovom da dve jedinice iz niza -O-, -S-, ne mogu da budu jedna pored druge;

R3 je vodonik, (Ci-C6)-alkil, benzil;

R4, R5 su jednaki ili različiti (CrC6)- alkil, halogen, trifluorometil, COOR3,

ciklopropil, ciklopropilen;

R6, R7 su jednaki ili različiti vodonik, (CrC6)-alkil, -(C6-Ci0)-aril, (C5-C^-heteroaril, (C3-Ci2)- cikloalkil, (Ci -C4)-alkilen-(C6-Cio)- aril, (C, -C4)-alkilen-(C5-Ci2)- heteroaril, (C,-C4)-alkilen-(C4-Ci2)-cikloalkil, (C8- C,4)-bicikl;

Posebno prioritetna su jedinjenja formule I, u kojima označava

X je jednako ili različito =C(-R)-ili =N-, pri čemu jedan =C(-R-)-može da bude

zamenjen sa =N-;

Y je -O-, -S-;

R je jednako ili različito vodonik, halogen, (CrC6)- alkil, hidroksi, trifluorometil,

mono-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, đi-(C2-Cg)- alkilaminokarbonil, COOR3, (Ci -C6)-alkilsulfonil, aminosulfonil, (C6-Ci0)-aril, (C5-C12)- heteroaril, (Ci - C6)- alkilkarbonil, CO-NR6R7, O-CO- NR6R7, 0-CO-(C, -C6)-alkiIen-CO-0-(Ci -C6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-alkilen-CO-NR6R7 ili nesupstituisan ili jedan ili više puta sa F supstituisan (Ci -C6)-alkiloksi;

Rl (C6-C12)- alkil, (Ci -C2)-alkilen-(C6-Ci0)- aril, (Ci -C2)-alkilen-(C5-C,2)- •

heteroaril, (Ci-C2)-alkilen-(C4-C]2)-cikloalkil, (C8-Ci4)-bicikl, pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sahalogenom, (C[-C6)-alkil, (Cj-C3)-alkiloksi, hidroksi, amino, (Ci-C6)-alkilamino i trifluorometil;

R2 je vodonik; ili

Rl i R2 grade zajedno sa atomom azota na koji su povezani jedan monociklični,

zasićen 5- do 6- člani sistem prstena ili jedan biciklični zasićen ili delimično nezasićen 9- do 10 člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do tri atoma ili atomske grupe iz niza -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4>, -NR6-, -O-, -S-, pod uslovom da dve jedinice iz niza -O-, -S-, ne mogu da budu jedna pored druge;

R3 je vodonik, (Ci-C6)-alkil, benzil;

R4, R5 su isti ili različiti(Ci-C6)- alkil, halogen, trifluorometil, COOR3, ciklopropil,

ciklopropilen;

R6, R7 su isti ili različiti vodonik, (Ci-C6)-alkil, -(C6-C]0)-aril, (C3-Ci2)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilen-(C6-C 10)-aril; U jednom daljem posebno prioritetnom obliku izvođenja jedinjenja formule I označavaju R6, R7 su jednaki ili različiti vodonik, (Ci -C6)- alkil ili (C3-C6)-cikloalkil.

Prioritetna su takođe jedinjenja formule I, u kojima

X stoji u poziciji 5, 6 i 7 za iste ili različite =C(-R)-, i u poziciji 4 stoji za =N-.

Nadalje prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima

X u datom slučaju u poziciji 4 ili 7 stoji za =C(-R)- sa R = vodonik, i u poziciji 5

ili 6 stoji za =C(-R)- kada R nije vodonik.

Sasvim posebno su prioritetna jedinjenja formule I, u kojima označava

Y je -O-, -S-;

Rl je (C6-Ci2)- alkil, benzil, (CrC3)- alkilen-(C5-C,2)- heteroaril, (CrC3)-alkilen-(C4-Ci2)-cikloalkil, (C8-Ct4)-bicikl, pri čemu benzil, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu supstituisani sa halogenom, (CrC6)- alkil, (Ci-C3)-alkiloksi ili trifluorometilom;

R2 je vodonik; ili

Rl und R2 grade zajedno sa atomom azota na koji su povezani jedan monociklični, -

zasićen 5- do 6- člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do dva atoma ili atomske grupe iz niza - CHR4-, -NR6-, -O-, -S-, pri čemu je R4 definisano kao gore i R6 označava (CrC6)-alkil ili ciklopropil.

U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I, je

X jednako ili različito =C(-R)- ili =N-, pri čemu je jedno =C(-R-)- zamenjeno sa

=N-;

U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I je

Y jednako -0-.

U jednom drugom obliku izvođenja jedinjenja formule I je

Y jednako -S-.

U jednom posebnom obliku izvođenja jedinjenja formule I je

R2 jednako vodonik.

Nadalje sasvim naročito su prioritetna jedinjenja formule I, u kojima označava

Y jednako -O-;

R je jednako ili različito vodonik, halogen, hidroksi ili (C|-C6)-alkil;

Rl je (C7-C12)-alkil, benzil, (C,-C3)- alkilen-(C5-Ci2)- heteroaril, (C,-C3)-alkilen -

(C4-Ci2)-cikloalkil, (Cg-C14)- bicikl, pri čemu benzil, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu supstituisani sa halogenom, (CrC6)- alkil, (Ci-C3)-alkiloksi ili trifluorometil; i

R2 vodonik.;

Nadalje sasvim posebno su prioritetna takođe jedinjenja formule I u kojima označava Y je -0-;

R jednako ili različito vodonik, halogen ili (CrC6)-alkil;

Rl je (C6-C]2)-alkil, benzil, -CH2-(C5-Ci2)- heteroaril, -CH2-(C4-C12)- cikloalkil,

(C8-C14)- bicikl, pri čemu benzil, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu supstituisani sa halogenom, (Cj -Ce)-alkil, (CrC3)-alkiloksi ili trifluorometil; i R2 je vodonik.

Nadalje sasvim posebno su takođe prioritetna jedinjenja formule I, u kojima

Y je -0-;

R je jednako ili različito vodonik, halogen ili (C1-Cf,)-alkil;

Rl je (C6-C12)- alkil, benzil, -CH2-(C4-Ci2)- cikloheksil, indanil, tetrahidronaftil,

pri čemu benzil, cikloheksil, indanil ili tetrahidronaftil mogu da budu supstituisani sa (CrC6)- alkil;

R2 je vodonik.

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u obliku njihovih soli, racemata,

racemskih smeša i čistih enentiomera kao i na njihove diastereomere i njihove smeše.

Alkil i alkilen ostaci u supstituentima R, Rl , R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mogu da budu. kako linearni tako i razgranati. Halogen stoji za fluor, hlor, brom ili jod, a naročito za fluor ili hlor. Alkil- i alkilen ostaci mogu jedan put ili više puta da budu supstituisani sa pogodnim grupama.

Pod aril se podrazumeva jedan aromatski karbociklični mono ili biciklični sistem prstena, koji sadrži 6 do 10 atome u prstenu ili u prstenovima. Aril ostaci mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama.

Heteroaril je jedan mono ili biciklični aromatski sistem prstenova sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je najmanje jedan atom u sistemu prstenova heteroatom iz niza N,

OiS.

Pogodni" hetero aril-prstenovi" odnosno " hetero aril-ostaci" su primera radi

benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil; benztetrazolil, benzizoksazolil, benzisotiazolil, hinolinil, furil, furazanil, imidazolil, 1 H-indazolil, indolil, 1 ,2,3-oksadiazolil, 1 ,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1 ,3,4-oksadiazolil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, piridil, pirolil, tiazolil, 1 ,2,3-tiadiazolil, 1 ,2,4-tiadiazolil, 1 ,2,5-tiadiazolil, 1 ,3,4-tiadiazolil, tiofenil.

Prioritetni hetero aril ostaci su tiofenil, pirazolil i piridil. Hetero aril prstenovi, odnosno hetero aril ostaci mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama.

Jedan cikloalkil ostatak je jedan sistem prstenova koji sadrži jedan ili više prstenova,. koji su zasićeni ili parcijalno nezasićeni (sa jednom ili dve duple veze) i koji su izgrađeni isključivo od atoma ugljenika.

Cikloalkil ostaci mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama.

Pod biciklom se podrazumevaju biciklični sistemi prstenova, koji mogu da budu zasićeni ili parcijalno nezasićeni, koji pored ugljenika mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma, kao što su primera radi azot, kiseonik ili sumpor. Nadalje u ovu definiciju spadaju i sistemi prstenova, koji sadrže kondenzovana benzolova jezgra. Primera radi tu spadaju tetrahidronaftil-, alfa- ili beta- tetralon-, indanil- ili lndan-1-onil ostaci. Prioritetni biciklični ostaci su oni prikazani formulom Ic u kojoj je q =1 ili 2. Biciklični ostaci mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama.

Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, defmisanih prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselena, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao naprimer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive alkalne soli kao što su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli), kao i solitrometamola (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol), dietanolamin, lizin ili etilendiamin.

Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i / ili za korišćenje u neterapeutskim primenama npr. in vitro.

Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki ester, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da se prevede (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.

U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, koja su primera radi opisana u radu: H.Okada et. al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.

Jedinjenja obuhvaćena ovim pronalaskom mogu da budu prisutna u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.

Nadalje sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je prethodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.

Primena

Jedinjenja prema ovome pronalasku opšte formule I imaju na opšte iznenađenje usporavajuće dejstvo na hormon osetljive lipaze, HSL, jedan alosterni enzim u masnim ćelijama, koji se usporava insulinom i koji je odgovoran za razgradnju masti u masnim ćelijama i samim tim za prevođenje sastavnih delova masti u krvotok. Usporavanje ovoga enzima jedinjenjima prema ovome pronalasku odgovara dakle dejstvu sličnom dejstvu insulina, koje na kraju vodi ka smanjenju slobodnih masnih kiselina u krvi, kao i smanjenju sadržaja šećera u krvi. Oni se prema tome mogu koristiti pri poremećajima metabolizma, kao primera radi kod insulin nezavisnog dijabetesa melitus, dijabetskog sindroma i kod direktnih oštećenja pankreasa.

Jedinjenja prema ovome pronalasku opšte formule I, a naročito ona u kojima R2 predstavlja vodonik, mogu da imaju usporavajuće dejstvo na endotelijalnu lipazu (EL). Antiaterosklerotski delujući HDL je prioritetni substrat za EL. Jedno smanjenje HDL-nivoa ima za posledicu progresiju ateroskleroze i pratećih bolesti kao što su koronarne bolesti srca i pogoduju pored toga nastajanju metaboličkog sindroma i njegove prateće bolesti dijabetesa. Usporavanje dejstva EL treba prema tome generalno da vodi smanjenju rizika od aterosklerotičnih oboljenja i indirektno kod ljudi koji imaju povećan rizik za dijabetes smanje verovatnoću oboljenja.

Nadalje je otkriveno daje usporavajuće dejstvo jedinjenja opšte foemule I, prema ovome pronalasku selektivno u odnosu na druge lipaze.

Prema ovome pronalasku, jedinjenja formule I mogu takođe da pokazuju selektivno usporavajuće dejstvo na trigliceridlipaze.

Ova jedinjenja su posebno pogodna za tretman i / ili prevenciju sledećih bolesti:

1.

- Smetnje metabolizma masnih kiselina i smetnje pri iskorišćenju glukoze

2. - Smetnje u osetljivosti na insulin mišićnih ćelija, masnih ćelija i ćelija jetre (rezistentnost na insulin) - metabolički sindrom. 3. Dijabetes melitus, a naročito tip 2 dijabetesa uključujući i smanjivanje sa njime povezanih pratećih bolesti.

Posebni aspekti pri tome su

- hiperglikemija,

- poboljšanje rezistencije na insulin,

- poboljšanje tolerancije na glukozu

- zaštita B-čelija pankreasa

- sprečavanje makro- i mikrovaskularnih bolesti 4. Dislipidemija i njene posledice, kao što su npr. ateroskleroza, koronarne bolesti srca, zerebrovaskularne bolesti i slične, a naročito takve (ali neograničene samo na njih), koje su okarakterisane sa više sledećih faktora: - visoke koncentracije triglicerida u plazmi, visoke postprandialne koncentracije

triglicerida u plazmi

- niske koncentracije HDL-holesterina.

- niska koncentracija ApoA lipoproteina

- visoka koncentracija LDL - holesterina

- mala gustina čestica LDL - holesterina

- visoka koncentracija ApoB lipoproteina

5. Različita druga stanja, koja mogu da budu povezana sa metaboličkim sindromom, kao što su:

- gojaznost (sklonost ka debljanju), uključujući i trbušnu gojaznost

- trombosa, stanja hiperkoagulabilnosti i sklonost ka trombozi (arterijskoj i venskoj)

- visok krvni pritisak

- insuficijencija srca, kao npr. (ali ne ograničavajuće) pri stanju posle miokard infarkta, hipertensivne bolesti srca ili kardiomiopatija. 6. Druge bolesti ili stanja kod kojih na primer zapaljenjske reakcije ili diferencijacija ćelija igraju neku ulogu: - ateroskleroze, kao na primer (ipak ne samo na njih ograničena) koronarna skleroza uključujuću i anginu pektoris ili srčani infark, moždani udar

- vaskularne restenoze ili reokluzije,

- bolesti hroničnog zapaljenja debelog creva kao npr. Kronova bolest ili Colitis ulcerosa,

- pankreatitis,

- druga zapaljenjska stanja

- retinopatija,

- tumor masnih ćelija (tumor adipoznih ćelija)

- karcinom masnih ćelija, kao na primer liposarkom

- čvrsti tumori i neoplastija kao npr. (ipak ne samo na njih ograničene) karcinom žeiudačo crevnog trakta, jetre, žučnih puteva i pankreasa, endokrinih tumora, karcinoma pluća, bubrega, odvodnih mokraćnih puteva, genitalnog trakta, karcinoma prostate itd.,

- akutne i hronične mijeloproliferativne bolesti i limfome

- angiogeneza

- neurodegenerativne bolesti

- Alzhajmerova bolest

- multiple skleroza

- Parkinsonova bolest

- eritemato-skvamoze dermatoze, kao primera radi psorijaza (Schuppenflechte)

- akne vulgaris

- druge bolesti kože i dermatološke tegobe, koje mogu da se moduliraju sa PPAR

- ekcemi i neurodermatitis,

- dermatitide, kao na primer seboreurni dermatitis ili svetlosni dermatitis,

- keratitis i keratoze, kao primera radi seboreurne keratoze, staračke keratoze, zračenjem izazvane keratoze, svetlošću indukovane keratoze ili folikularne keratoze

- ožiljci i profilaksa ožiljaka

- bradavice, uključujući kondilome ili kondilomata acuminata

- infekcije sa humanim virusom papiloma (HPV), kao na primer venerični papilom, virusima prouzrokovane bradavice kao primera radi moluskum kontagiosum, leukoplakija

- papulozna dermatoza, kao na primer obični lišaj

- rak kože, kao primera radi karcinom bazalnih ćelija, melanom ili kutani limpfom T - ćelija - lokalizovani dobroćudni epidermalni tumori, kao primera radi keratoderma, epidermalni mladeži

- promrzline

- visok krvni pritisak

- sindrom X

- sindrom policističnog jajnika (PCOS)

- astma

- osteoartritis

- lupus eritematodes (LE) ili zapaljiva reumatska oboljenja, kao primera radi reumatoidni artritis

- zapaljenja sudova

- ekstremno mršavljenje (kaheksija)

-giht

- ishemija / reperfuzioni sindrom

- acute respiratorv distress svndrome (ARDS), (plućni šok)

Galenike formulacije

Količina jedinjenja prema ovome pronalasku, koja je neophodna da bi se ostvario željeni biološki efekat je zavisna od čitavog niza faktora kao npr. izbora specifičnih jedinjenja, predviđenog načina primene, načina davanja leka i kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno se može reći da dnevna doza leži u oblasti od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg do 50 mg) po danu i kilogramu mase tela pacijenta, npr. 3-10 mg/kg/danu. Jedna intravenozna doza može primera radi da bude u granicama od 0,3 mg do 1,0 mg/kg , pogodan način davanja u obliku infuziju može da bude 10 ng do 100 ng po kilogramu i minuti. Pogodni infuzioni rastvori za ove namene mogu da sadrže npr. od 0,1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže npr. od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Prema tome, mogu ampule za injekcije primera radi da sadrže od 1 mg do 100 mg, a za oralno da val je formulacije za pojedinačne doze, kao primera radi tablete ili kapsule, mogu primera radi da sadrže od 1,0 do 1000 mg, tipično od 10 bis 600 mg. Za terapiju gore navedenih stanja, mogu se jeinjenja shodno formuli I primeniti samostalno kao jedinjenje, prioritetno se koriste sa jednim prihvatljivim nosačem u obliku jedne farmaceutske formulacije. Prirodno da nosač mora biti podnošljiv u smislu da bude kompatibilan sa drugim komponentama formulacije i da ne bude zdravstveno štetan za pacijente. Nosač može da bude u obliku čvrste ili jedne tečne supstace ili oboje i najčešće se formuliše sa jedinjenjem u obliku pojedinačnih doza, primera radi tableta, koje mogu da sadrže od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. Dalje farmaceutski aktivne supstance takođe mogu da budu prisutne, uključujući i druga prema ovome pronalasku. Farmaceutske formulacije prema ovome pronalasku mogu se proizvesti jednom od poznatih farmaceutskih metoda, koje se najčešće sastoje u mešanju aktivne supstance sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili drugim pomoćnim - supstancama.

Farmaceutske formulacije prema ovome pronalasku su takve da su pogodne za oralno, rektalno, topičko, peroralno (npr. davanje pod jezik) i parenteralno (npr. subkutano, intramuskularao, intradermalno ili intravenozno) davanje pacijentu, mada pogodna doza davanja u svakom slučaju zavisi od vrste i težine stanja pacijenta i od vrste u tom slučaju korišćenog jedinjenja prema formuli I. U okvir ovoga pronalaska spadaju takođe i formulacije u obliku dražea i retard dražea. Prednost imaju formulacije otporne na dejstvo kiselina i želudačanog soka. Pogodne obloge kapsula otporne na želudačne sokove obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinil-acetatftalat, hidroksipropilmetil-celulozeftalat i ajnonske polimere od metakrilne kiseline i metilestra-metakrilne kiseline.

Pogodna farmaceutska jedinjenja za oralno davanje mogu da se koriste u posebnim jedinicama, kao što su primera radi kapsule, obložene kapsule, tablete za sisanje, koje sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli I; kao prah ili granulat; kao rastvor ili suspenzija u jednoj vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao jedna emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ove formulacije mogu, kao stoje već pomenuto, da budu pripremljene svakom pogodnom farmaceutskom metodom, koja obavezno obuhvata jedan stupanj, u kome se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji iz jedne ili više komponenata) dovedu u kontakt. Uopšteno se može reći da se formulacije pripremaju ravnomernim i homogenim mešanjem aktivne komponente sa jednim tečnim i / ili fino usitnjenim čvrstim nosačem, nakon čega se dobijeni produkt, ako je to potrebno, oblikuje. Tako se primera radi može proizvesti jedna tableta pri čemu se jedan prah ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje u ovome slučaju sa jednim ili više dodatnih sastavnih delova. Presovane tablete mogu se proizvesti u jednoj pogodnoj mašini tabletiranjem jedinjenja u tečljivom stanju npr. u obliku praha ili granulata u smeši sa jednim vezivom, kliznim sredstvom, inertnim rastvaračem i / ili jednim (više) površinski aktivnim / disperzionim sredstvom. Oblikovane tablete mogu se proizvesti formiranjem jedinjenja u obliku praha ovlaženog nekim inertnim rastvaračem u jednoj pogodnoj mašini.

Farmaceutske formulacije koje su pogodne za peroralnu (davanje za pod jezik) primenu obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže jedinjenje formule I sa jednom supstancom za poboljšanje ukusa, uobičajeno saharozu i gumiarabiku ili nosač i pastile, koje sadrže jedinjenje u jednoj inertnoj osnovi kao što je želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.

Pogodne farmaceutske formulacije za parenteralno davanje obuhvataju prioritetno sterilne vodene formulacije jednog jedinjenja prema formuli I, koje su prioritetno izotonične sa krvlju predviđenog primaoca. Ove formulacije se pre svega daju pacijentu intravenozno, mada je takođe moguća i subkutana, intramuskularna ili intradermalna primena u obliku injekcija. Ove formulacije se prioritetno proizvode tako što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor steriliše i dovede da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije prema ovome pronalasku pogodne za injekciono davanje sadrže u osnovi od 0,1 do 5 mas. % aktivnog jedinjenja.

Pogodne farmaceutske formulacije za rektalno davanje se prioritetno pripremaju u obliku pojedinačnih doza - čepića. Oni se mogu proizvesti tako što se jedinjenje formule (I) pomeša sa jednim ili više pogodnih čvrstih nosača, kao što je npr. kako puter i dobijena smeša oblikuje.

Pogodne farmaceutske formulacije za topičku primenu na koži se koriste prioritetno u obliku pomada, krema, losiona, pasta, sprejeva, aerozola ili ulja. Kao nosči mogu se primenjivati vazelin, lanolin, polietilenglikol, alkoholi i kombinacije od dva ili više navedenih supstanci. Aktivna komponenta je u formulaciji prisutna u koncentraciji 0,1 do 15 mas. %, primera radi od 0,5 do 2 mas. %.

Moguća je takođe i transdermalna primena. Pogodne farmaceutske formulacije za transdermalnu primenu mogu se koristiti u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za dugotrajan prisan kontakt sa epidermom pacijenta. Takvi flasteri sadrže pogodne aktivne supstance rastvorene u jednom puferisanom vodenom rastvoru i / ili dispergovane u jednom sredstvu za lepljenje ili dispergovane u jednom polimeru. Jedna pogodna koncentracija aktivne komponente iznosi oko 1 % bis 35 mas. %?prioritetno 3 % do 15 mas. %. Kao posebna mogućnost može se aktivna komponenta oslobađati pomoću elektrotransporta ili jontoforeze, kao što je to opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Jedinjenja formule I sa R2 jednako vodonik, odlikuju se povoljnim dejstvom na smetnje u metabolizmu lipida. Ona pozitivno utiču na odnos HDL i LDL i naročito povećavaju nivo HDL u krvi i posebno su pogodna za prevenciju i tretman dislipidemije i metaboličkog sindroma, kao i velikog broja pratećih bolesti kao što su ateroskleroza, koronarne bolesti srca, insuficienzija srca, gojaznost i dijabetes.

Jedinjenja formule I sa Rl i R2, koji formiraju jedan sistem prstena odlikuju se povoljnim delovanjem na smetnje u metabolizmu. Ona pozitivno utiču na metabolizam masti i šećera, a posebno smanjuju nivo triglicerida i pogodna su za prevenciju i tretman dijabetes tip II i arterioskleroze, kao i mnogobrojnih pratećih bolesti.

Kombinacije sa drugim medikamentima

Jedinjenja prema ovome pronalasku mogu da se daju pacijentima sama ili u kombinaciji sa jednom ili više farmakološki aktivnih supstanci, koje primera radi imaju pogodno dejstvo na smetnje metabolizma ili često pratećih bolesti. Takvi medikamenti su primera radi:

1. medikamenti koji smanjuju sadržaj šećera u krvi, antidiabetici,

2. aktivne supstance za tretman dislipidemije,

3. medikamenti protiv ateroskleroze,

4. medikamenti protiv gojaznosti,

5. antiinflamatorne aktivne supstance,

6. aktivne supstance za tretman malignih tumora,

7. antitrombotske aktivne supstance,

8. aktivne supstance za tretman visokog krvnog pritiska,

9. aktivne supstance za tretman srčane insuficijencije, kao i

10. aktivne supstance za tretman i / ili prevenciju komplikacija koje su prouzrokovane dijabetesom ili su asocirane sa dijabetesom.

Ona se mogu kombinovati sa jedinjenjima formule I, prema ovome pronalasku, i to naročito u cilju snergetskog poboljšanja dejstva. Davanje pacijentima kombinacije aktivnih supstanci može da se izvodi pojedinačno ili u obliku kombinovanih preparata, pri čemu se veći broj aktivnih supstanci nalazi u jednoj farmaceutskoj formulaciji.

Primera radi biće navedeni:

Antidiabetici

Pogodni antidijabetici su npr. oni koji su obelodanjeni u crvenoj listi 2001, odeljak 12 ili u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Antidijabetici obuhvataju sve insuline i derivate insulina, kao što su Lantus<®>(vidi www.lantus.com) ili Apidra® , kao i druge brzodelujuće insuline (vidi US 6,221,633), GLP-I- receptor modulatore, kao što su opisani u WO 01/04146, ili kao neki koji su npr. obelodanjeni u WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S. Oralno aktivne hipoglikemijske aktivne supstance obuhvataju prioritetno one koje deluju na ATP-zavisni kalijumov kanal beta ćelija, kao što su sulfonilkarbamate (kao što su oni obelodanjeni u WO 97/26265 i WO 99/03861) bigvanidine, meglitinide, glukagon-antagoniste, oralni GLP-1 -agonisti, DPP-IV inhibitor, senzitizeri insulina, naprimer PPAR- i PXR- modulatore i aktivne supstance kao što oksadiazolidindion, tiazolidindioni, inhibitori enzima jetre, koji učestvuju u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze npr. inhibitora glukozidaze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, dovode do promene sastava lipida u krvi, jedinjenja koja smanjuju uzimanje hrane ili prihvatanje hrane.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa insulinom.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa supstancama, koje imaju uticaj na hepatsku proizvodnju glukoze, kao mpr. inhibitori glikogen fosforiilaze (vidi: WO 01/94300, VVO 02/096864, WO 03/084923, VVO 03/084922, WO 03/104188).

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa aktivnim supstancama koje deluju na ATP- zavisni kalijumov kanal beta ćelija, kao npr. sulfonilkarbamat (npr. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glimepirid) ili glinid (npr. repaglinid).

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u

kombinaciji sa jednim biguanidom, kao što je npr. metformin.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u

kombinaciji sa jednim PPAR - gamma agonistom ili tiazolidindionom, kao što je npr. ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili onih jedinjenja obelodanjenih u WO 97/41097 od Dr. Reddv's Research Foundation, a naročito 5-[[4-[(3,4-đihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinilmetoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim DPPIV inhibitorom, kao što je npr. opisan u WO 98/19998, WO 99/61431 , WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01 /72290, WO 02/38541 , WO03/040174, a naročito P 93/01 (1- ciklopentil-3-metil-l-okso-2-pentanamonium hlorid), P-31/98, LAF237 (1 -[2-[3- hidroksiadamant-1 -ilamino) acetyl]pirolidin-2-(S)-karbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-fluoro-l -[[(2-hidroksi-l ,1 -dimetiletil) amino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril monobenzensulfonat).

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jedinjenjima sa inhibitorskim dejstvom na SGLT-1 i / ili 2, kao što je npr. direktno ili indirektno obelodanjeno un WO 2004/007517, VVO 2004/052902, VVO 2004/052903 i WO 2005/121161.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom ot-glukozidaze, kao što su npr. miglitol ili akarboza.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u

kombinaciji sa više od jednog prethodno navedenih jedinjenja, npr. u kombinaciji sa jedim sulfonilkarbamatom i metforminom, jednim sulfonilkarbamatom i akarbozom, repaglinid i metformin, insulin ijedan sulfonilkarbamat, insulin i metformin, insulin i troglitazon, insulin i lovastatin, itd..

Modulatori lipida

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom HMGCoA-reduktaze kao stoje lovastatin , fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin i rosuvastatin.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi npr. US 6,245,744, US 6,221 ,897, US 6,277,831 , EP 0683 773, EP 0683 774).

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim polimernim adsorbentom čučne kiseline, kao npr. holestiramin i kolesevelam.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što je opisano u npr. u WO 0250027, ili ezetimib, tikvesid, pamakvesid.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim LDL-rezeptorinduktorom (vidi npr. US 6,342,512).

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa balastnim supstancama, prioritetno nerastvornim balastnim supstancama (vidi npr. Carob/ Caromax<®>(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hvpercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax, koji sadrži rogač, je proizvod firme Nutrinova, Nutrition Specialties & Food ingredients GmbH, Indusriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®.>Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao na primer u pekarskim proizvodima ili u muslima.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim PPAR - alfa agonistom.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim mešanim PPAR alfa/gama agonistima, kao što je npr. AZ 242 (tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-metansulfoniloksifenil)etoksi]fenil)-2-etoksipropionska kiselina), BMS 298585 (N-[(4-metoksifenoksi)karbonil]-N-[[4-[2-(5- metil-2-fenil-4-oksazolil)etoksi]fenil]metil]glicin) ili kao što je opisano u WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , VVO 01/40169, VVO 96/38428, VVO 01/81327, WO 01/21602, VVO 03/020269, VVO 00/64888 ili VVO 00/64876.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim fibratom, kao što je npr. fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat i bezafibrat.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa nikotinskom kiselinom, odnosno niacinom.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim CETP - inhibitorom, npr. CP- 529, 414 (torcetrapib).

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim AC AT - inhibitorom.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim MTP - inhibitorom, kao što je npr. implitapide.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim antioksidansom.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom lipoprotein-lipaze.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom ATP-citrat-liaze.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom skvalen sintetaze.

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim lipoprotein antagonistom.

Sredstva protiv gojaznosti

Pri jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom lipaze, kao što je npr. orlistat.

Pri jednom obliku izvođenja dalja aktivna supstanca je je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je dalja aktivna supstanca sibutramin.

Pri jednom daljem obliku izvođenja ovoga pronalaska se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa CART- modulatorima (vidi "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakavva, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY- antagonistima npr. naftalin-1-sulfonska kiselina {4-[(4- amino-hinazolin-2-il amino)- metil]- cikloheksilmetil}-amid; hidrohlorid (CGP 71683A)), MC4-agonisti (npr. 1 - amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karbonska kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-0X0- 2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (W0 01/91752)), oreksin-antagonisti (npr. 1 -(2-Metil-benzoksazol-6-il)-3- [l,5]naftiridin-4-il-karbamat; hidrohlorid (SB-334867-A)), H3- agonisti (3-cikloheksil-1 -(4,4-dimetil-l ,4,6J-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l - on so oksalne kiseline (WO 00/63208)); TNF- agonisti, CRF- antagonisti (z.B. [2-metil-9- (2,4,6-trimetil-fenil)-9H-l ,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (WO 00/66585)), CRF BP- antagonisti (npr. urokortin), urokortin -agonisti, 63- agonisti (npr. l-(4- hloro-3-metanesulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-l H-indol-6-iloksi)-etilamino]- etanol; hidrohlorid (VVO 01/83451)), MSH (melanocit - stimulišući hormon) -agonisti, CCK-A agonisti (npr. {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5- (2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-ilkarbamoil]-5,7- dimetil-indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99/15525)); inhibitori ponovnog vezivanja serotonina (npr. deksfenfluramine), mešana serotonin- i noradrenerge jedinjenja (npr. WO 00/71549), 5HT-agonisti npr. 1 -(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombesin- agonisti, galanin- antagonisti, hormon rasta (npr. humani hormon rasta), jedinjenja koja otpuštaju hormon rasta(6- benziloksi-1 -(2-diisopropil amino-etilkarbamoil)-3,4-dihidro-l H-zsoquinolin-2- tert.butilestar karboksilne kiseline (VVO 01/85695)), TRH- agonisti (vidi npr. EP 0462 884) razdvajajući protein 2- ili 3-modulatori, leptin - agonisti (vidi npr. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia: Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesitv; Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-agonisti (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaze/amilaze (npr. VVO 00/40569), PPAR-modulatori (npr. VVO 00/78312), RXR- modulatori ili TR -13 - agonisti.

Pri još jednom obliku izvođenja dalja aktivna supstanca je jedan kanabinoid rezeptor 1 antagonist (ka što je npr. rimonabant, SR147778 ili takvi kao što su opisani u EP 0656354, VVO 00/15609, VVO 02/076949, WO 2005080345, WO 2005080328, VVO 2005/080343, VVO 2005/075450, VVO 2005/080357, VVO 2001 /70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, VVO2003/027069, US 6,509,367, VVO 2001/32663, WO 2003/086288, VVO 2003/087037, VVO 2004/048317, VVO 2004/058145, VVO 2003/084930, VVO 2003/084943, VVO 2004/058744, VVO 2004/013120, VVO 2004/029204, VVO 2004/035566, VVO 2004/058249, VVO 2004/058255, VVO 2004/058727, VVO 2004/069838, US 2004/0214837, US 2004/0214855, US 2004/0214856, VVO 2004/096209, VVO 2004/096763, VVO 2004/096794, VVO 2005/000809, VVO 2004/099157, US 2004/0266845, VVO 2004/110453, VVO 2004/108728, VVO 2004/000817, VVO 2005/000820, US 2005/0009870, VVO 2005/00974, VVO2004/111033-34, VVO 2004/11038-39, VVO 2005/016286, VVO 2005/007111, VVO 2005/007628, US 2005/0054679, VVO 2005/027837, VVO 2005/028456, VVO 2005/063761-62, VVO 2005/061509, VVO 2005/077897).

Pri jednom obliku izvođenju ovoga pronalaska dalja aktivna supstanca je leptin.

Pri jednom obliku izvođenja dalja aktivna supstanca je deksamfetamin, amfetamin, aazindol ili fentermin.

Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa medikamentima koji deluju na srčani krvotok- i sistem krvnih sudova, kao što su npr. ACE-usporivači (npr. ramipril), medikamentima koji deluju na angiotenzin - renin-sistem, kalcijum- antagonisti, beta-blokatori itd.

Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa medikamentima koji imaju antizapaljenjsko dejstvo.

Pri jednom obliku izvođenja se jedinjenja formule I daju u kombinaciji sa medikamentima, koji se koriste za prevenciju i terapiju raka.

Podrazumeva se da svaka pogodna kombinacija jedinjenja prema ovome pronalasku sa jednom ili više prethodno naznačenih jedinjenja i prema izboru jednom ili više farmakološki aktivnih supstanci spada u oblast zaštite ovoga pronalaska.

Aktivnost jedinjenja formule I prema ovome pronalasku je ispitivana na sledećem enzimskim sistemima:

1. Test na usporavanje HSL.

1.1. Priprema parcijalno prečišćenog HSL:

Izolovane masne ćelije pacova su dobijene iz masnog tkiva od ne obrađenih muških pacova (Wistar, 220-250 g) obradom sa kolagenazom prema publikovanom postupku (z.B. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson et al, J. Biol. Chem. 256, 1981 , 6311 - 6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251 , 1976, 813-819). Masne ćelije od 10 pacova su tri puta prane flotacijom sa po 50 mL homogenizacionog pufera (25 mL Tris/HCI, pH 7.4, 0.25 M sukroze, 1 raM EDTA, 1 mM DTT, 10 //g/mL leupeptin-a, 10 //g/mL antipain-a, 20 //g/mL Pepstatin-a) i na kraju uneti u 10 mL homogenizacionog pufera.

Masne ćelije se zatim homogenizuju u teflon u staklu homogenizatoru (Braun-Melsungen) kroz 10 dizanja pri 1500 rpm i temperaturi od 15 °C. Homogenizat se dodatno centrifugira (Sorvall SM24-Rohrchen, 5000 rpm, 10 min, 4°C). Srednji deo - između gornjeg masnog sloja i kože se odvoji i ponovi centrifugiranje. Srednji sloj koji se tako dobije se ponovo centrifugira (Sorvall SM24-R6hrchen, 20000 rpm, 45 min, 4°C). Srednji sloj se skida i pomeša sa 1 g heparin-sefarose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 x gevvaschen mit 25 mM Tris/HCI, pH 7.4, 150 mM NaCI). Posle inkubacije od 60 minuta pri temperaturi od 4°C (u intervalima od 15 minuta se promućka) sadržaj se centrifugira (Sorvall SM24- Rohrchen, 3000 rpm, 10 min, 4 °C). Ostatku se dodatkom sirćetne kiseline dotera vrednost pH na 5.2 i 30 minuta inkubira pri temperaturi od 4 °C. Precipitat se sakuplja centrifugiranjem (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4°C) i suspenduje u 2.5 mL 20 mM Tris/HCI, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCI, 13 % sukroze, 1 mM DTT, 10 ug/mL Leupeptin/ Pepstatin/Antipain. Suspenzija se zatim dijalizuje preko noći pri temperaturi od 4 °C prema 25 mM Tris/HCI, pH 7.4, 50 % glizerina, 1 mM DTT, 10 |ig/mL Leupeptin, Pepstatin, Antipain i zatim nanese na hidroksiapatit u jednoj koloni (0.1 g po 1 mL suspenzije, ekvilibrira sa 10 mM kalijum-fosfata, pH 7.0, 30 % glizerina, 1 mM DTT). Kolona se ispira sa četiri zapremine pufera za ekvilibriranje pri brzini protoka od 20 do 30 mL/h. HSL se eluira sa jednom zapreminom pufera za ekvilibriranje, koji sadrži 0.5 M kalijum-fosfata, a zatim dijalizira (vidi gore) i 5- do 10-puta koncentriše pomoću ultracentrifugiranja (Amicon Diaflo PM 10 Filter) pri temperaturi od 4 °C. Parcijalno prečišćeni HSL može se čuvati 4 do 6 nedelja pri temperaturi od -70

1.2. Ispitivanje aktivnosti HSL:

Za proizvodnju supstrata se pomeša 25-50 uCi [3H] trioleoilglicerina (u toluolu), 6.8-uMol nemarkiranog trioleoilglicerina i 0.6 mg fosfolipida (fosfatidilholin/ fosfatidilinositol 3:1 mas./vil.), osuši iznad N2i zatim prenese u 2 mL 0.1 M KPi (pH 7.0) obradom sa ultrazvukom (Branson 250, Mikrospitze, podešavanje 1-2, 2 x 1 minut u 1-minut intervalu). Posle dodavanja od 1 mL KPi i ponovne obrade sa ultrazvukom (4 x 30 sec na ledu u intervalima od 30-sec) se uvodi u 1 mL 20 % BSA (u KPi) (krajnja koncentracija trioleoilglizerina 1.7 mM). Za reakciju se otpipetira 100 (iL rastvora supstrata u 100 uL HSL-rastvora (HSL preparat je kao gore razblažen u 20 mM KPi, pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 ug/mL pepstatina, 10 ug/mL leupeptina) i inkubira 30 minuta pri temperaturi od 37 °C. Posle dodavanja 3.25 mL smeše metanol/hloroformHeptan (10 : 9 : 7) i 1.05 mL 0.1 M K2C03, 0.1 M" borne kiseline (pH 10.5) dobijena smeša se dobro promeša i na kraju centrifugira (800 x g, 20 min). Posle razdvajanja faza uzme se jedan ekvivalent gornje faze (1 mL) i odredi radioaktivnost preko merenja scintilacionih tečnosti.

1.3. Obrada HSL - usporavajućeg dejstva:

Supstance su kao što je to uobičajeno ispitivane preko četiri nezavisna ogleda. Usporavanje enzimatske aktivnosti HSL preko test supstanci određivano je poređenjem sa jednom neusporenom kontrolnom reakcijom. Izračunavanje vrednosti IC50 izvođeno preko jedne krive usporavanja sa najmanje 10 konzentracija test supstance. Za analizu rezultata korišćen je softverski paket GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

2. Test na usporavanje EL:

2.1. Priprema EL

EL se kao sekrecioni protein rekombinantnih ćelijskih linija(CHO, HEK293) otpušta u velikim koncentracijama u medijum ćelijske kulture (kondicionirani medijum). Ovaj se posle koncentrisanja koristi kao enzimski rastvor.

2.2. Ispitivanja EL - aktivnosti

Za karakterizaciju enzimske aktivnosti endotelijalne lipaze i dejstvo inhibitora se primenjuje specifični supstrat fosfolipaze l,2-bis-(4,4- difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undekanoil)-sn-glicero-3- fosfoholin, (Hersteller Molecular - Probes). Hidrolizom Al estarske veze ovoga fosfolipida sa enzimom oslobađa se fluoreszentna boja Bodipv, koja se može odrediti posle razdvajanja tankoslojnom hromatografijom na jednoj HPTLC-ploči (Kieselgel 60, Merck) ili direktno u reakcionom sudu merenjem nastale fluorescencije.

Za proizvodnju rastvora supstrata se 100 ug 1 ,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4- bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undekanoil)-sn-glicero-3-fosfo-holina (proizvođač Molecular Probes), 2,4 mg tripalmitina (Sigma) i 7,9 mg DOP - holina (1 ,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfoholina) unese u 393 iiL hloroforma i zatim se 157 uL ove smeše prenese u čist reakcioni sud. Posle otparavanja rastvarača smeša lipida se rastvara u 4 mL 200 mM - TRIS-HCI, 150 mM natrij umhl ori da, pH = 7,4 uz pomoć dvostrukog sonificiranja. Zatim se odigrava enzimska reakcija u trajanju od 60 minuta pri temperaturi od 37 °C. Zatim se pomeša 45 uL rastvora supstrata sa 1 uL inhibitora odgovarajuće koncentracije (rastvorenog u DMSO, za kontrolu se primenjuje čisti rastvor DMSO) i 5 uL rastvora enzima (kondicionirani medium) i inkubira. Na kraju se 3 uL test probe nanese na jednu HPTLC-ploču (Kieselgel 60, Merck) i oslobođena fluorescentna boja se u cilju dokazivanja razdvaja sa jednom mobilnom fazom (dietiletar : petroleum benzin : sirćetna kiselina u odnosu [78 : 22 : 1]). Posle otparavanja mobilne faze pomoću fluorescentnog skenera se očitava koncentracija oslobođene boje.

Kao mera enzimske aktivnosti smatra se porast količine oslobođene fluorescentne boje u neinhibiranoj reakciji.

2.3. Izračunavanje usporavajućeg dejstva EL: U zavisnosti od primenjene koncentracije inhibitora dolazi do redukcije enzimske aktivnosti. Koncentracija inhibitora pri kojoj maksimalna aktivnost enzima opadne na jednu polovinu označava se kao IC50.

2.4. Dalji test na usporavanje EL:

Za karakterizaciju enzimske aktivnosti endotelijalne lipaze i dejstvo inhibitora se primenjuje specifični supstrat fosfolipaze l,2-bis-(4,4- difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undekanoil)-sn-glicero-3- fosfoholin, (Hersteller Molecular Probes). Hidrolizom Al estarske veze ovoga fosfolipida sa enzimom oslobađa se fluoreszentna boja Bodipv, koja se može odrediti posle razdvajanja tankoslojnom hromatografijom na jednoj HPTLC-ploči (Kieselgel 60, Merck ) ili direktno u reakcionom sudu merenjem nastale fluorescencije.

Za proizvodnju rastvora supstrata se 100 ug 1 ,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4- bora-3a,4a-diaza-s- indacen-3-undekanoil)-sn-glicero-3-fosfo-holina (proizvođač Molecular Probes), rastvori u 100 uL DMSO i pomeša sa 2,4 mg tripalmitina (Sigma) i unese u 393 uL hloroforma, koji sadrži 20 mg/mL DOP - holin (1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfoholina). 39,3 uL ove smeše lipida se prenese u čist reakcioni sud i zatim otpari rastvarač. Posle otparavanja rastvarača smeša lipida se rastvara u 4 mL 200 mM TRIS-HCI, 150 mM natrijum-hlorida, pH = 7,4 uz pomoć dvostrukog sonificiranja. Zatim se odigrava enzimska reakcija u trajanju od 90 minuta pri temperaturi od 37 °C.

Pri tome se pomeša 20 uL rastvora supstrata sa 2 uL inhibitora odgovarajuće koncentracije (rastvorenog u 10 % DMSO, za kontrolu se primenjuje 10 % rastvor DMSO) i 2 uL rastvora enzima (kondicionirani medium)i inkubira. Na kraju se 4 uL test probe nanese na jednu HPTLC-ploču (Kieselgel 60, Merck) i oslobođena fluorescentna boja se u cilju dokazivanja razdvaja sa jednom mobilnom fazom (dietiletar : petroleum benzin : sirćetna kiselina u odnosu [78 : 22 : 1]). Posle otparavanja mobilne faze se pomoću fluorescentnog skenera očitava količina oslobođene boje.

Kao mera enzimske aktivnosti smatra se uočeni porast količine oslobođene fluorescentne boje u neinhibiranoj reakciji.

U ovome testu pokazuju jedinjenja iz primera sledeće IC50- vrednosti:

Postupak za proizvodnju

Proizvodnja jedinjenja opšte formule I, prema ovome pronalasku se izvodi prema već poznatim metodama npr. preko aciliranja supstituenata, odnosno nesupstituisanog azolopiridin-2-on-derivata II sa karbamoilhloridima III (metoda A), ili u dva stupnja reagovanjem azolopiridin-2-on-derivatia II sa fosgenom ili ekvivalentima kao što su trihlormetilestar hlorkarbonske kiseline, ditrihlormetilestar karbonske kiseline ili 4-nitrofenilestar-hlormravlje kiseline i daljom reakcijom dobijenih derivata azolopiridin-2on-karbonske kiseline sa aminima IV (metoda B). Za jedinjenja kod kojih je R2 vodonik, mogu derivati azolopiridina -2-on II da reaguju sa odgovarajućim izocijanatima V - RI-N=C=0.

Pošto se pri ovim reakcijama po pravilu oslobađaju kiseline, preporučuje se u cilju ubrzanja reakcije dodavanje u reakcionu smešu baza, kao što su pirdin, trietiamin, natrijum-hidroksid ili alkali - karbonati. Reakcije se mogu izvoditi u širokom temperaturnom opsegu. Po pravilu, pokazalo se da prednost ima izvođenje reakcija pri temperaturama od 0 °C pa sve do temperature ključanja korišćenog rastvarača. Kao rastvarači mogu se koristiti primera radi metilenhlorid, THF, DMF, toluol, estri sirćetne kiseline, n-heptan, dioksan, dietiletar ili piridin. Ako se radi u bezvodnim uslovima, kao dobre pokazale su se jake baze kao lithijum-hidrid, natrijum-hidrid ili kalijum-tert.-butilat u aprotonskim rastvaračima kao što su THF ili DMF.

Kao polazna jedinjenja II korišćeni derivati azolopiridin-2-on ili odgovarajući aza-substituisani derivati su komercijalno dostupni ili se mogu lako proizvesti po postupcima poznatim u literaturi (npr. C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet, J. Med.Chem 1993, 36,497-503; F. Mutterer, CD. VVeis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K.Bowden, G. Crank, WJ.Ross, J.Chem.Soc. 1968, 172-185 ).

Navedeni primeri koji slede služe da pronalazak bliže pojasne bez da ga ograničavaju.

Primeri

Primer 1: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina 2-metil- benzilamid

100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5 -b]piridin-2-on se rastvore u 5 mL THF. Posle dodavanja 129.8 mg (0.882 mmol) 2-metil- benzilizocianata rastvor se meša 5 h pri temperaturi od 70 °C, pa se još jedan put doda ista količina 2-metil- benzilisocianata

i dalje meša još 5 h pri temperaturi od 70 °C. Reakciona smeša se zatim ugusti i prečisti sa preparativnom HPLC (PRI 8, acetonitril / voda 0.1 % TFA). Prinos je: 55 mg (26%),M*H+: 284.1.

Primer 2: 6-bromo-2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina 2-metil-benzilamid

Analogno primeru 1 se pusti da 100 mg (0.465 mmol) 6-bromo-3H-oksazolo[4,5-b] piridin-2- on da izreaguje sa 102.7 mg (0.698 mmol) 2-metil- benzilizocianata u THF pri 70 °C. Prinos: 13 mg (8 %), M+H+: 362.05.

Primer 3: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina heksilamid

Analogno kao u primeru 1 se 100 mg (0.74 mmol) 3H-oksazolo[4,5 -b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 102.8 mg (0.809 mmol) 1 -izocijanato-heksanom u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 77 mg (40 %), M+H+: 264.12.

Primer 4: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridine-3-karbonska kiselina 3-metil- benzilamid

Analogno kao u primeru 1 se 200 mg (1.47 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 324.3 mg (2.2 mmol) l-izocijanatometil-3-metil-benzenau dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 322 mg (77 %), M+H+: 284.1.

Primer 5: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina 3,4-dimetil- benzilamid

Analogno kao u primeru 1 se 200 mg (1.47 mmol) 3H- oksazolo[4,5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 284 mg (1.76 mmol) 3,4-dimetil- benzilizocijanata u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 110 mg (25 %), M+H+: 298.1.

Primer 6: 3-(4-metil-piperidin-l-karbonil)-3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on

100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on, 235 mg (1.45 mmol) 4-etil-piperidin-l-karbonil hhlorida i 101 u,L (2.18 mmol) trietilamina se uese u 5 mL piridina i meša 3 h pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ugsti, ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se udusti i prečisti pomoću preparativne HPLC (PR18, acetonitril / voda 0.1% TFA). Prinos: 6 mg (3 %), M+H+: 262.12.

Primer 7: 6-bromo-3-(4-metil-piperidin-l-karbonil)-3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on

Analogno primeru 6 se 100 mg (0.46 mmol) 6-brom-3H-oksazolo[4,5- b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 150 mg (0.93 mmol) 4-metil-piperidin-l-karbonil hloridom. Prinos: 78 mg (50 %), M+H+: 340.09.

Primer 8: 2-okso-oksazolo[4.5- b]piridin-3-karbonska kiselina fenetil -amid

Analogno primeru 1 se 300 mg (2.2 mmol) 3H-oksazolo[4,5- b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 389 mg (2.6 mmol) (2-izocijanato-etil)-benzena u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 436 mg (70 %), M+H+: 284.07.

Primer 9: 2-okso-oksazolo[4,5- b]piridin-3-karbonska kiselina heptilamid

Analogno primeru 1 se 200 mg (1.47 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]pzridin-2-on dovede u reakciju sa 207 mg (1.47 mmol) 1-isocianato-heptana u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 416 mg (10 %), M+H+: 278.15.

Primer 10: 2-okso-oksazolo[4,5- b]piridin-3-karbonska kiselina benzilamid

Analogno primeru 1 se 100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 117 mg (0.88 mmol) izocijanatometil-benzena u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 30 mg (15 %), M+H+: 270.11.

Primer 11 : 2-okso-oksazolo[4, 5-b]piridin-3-karbonska kiselina butilamid

Analogno primeru 1 se 300 mg (2.2 mmol) 3H-oksazolo[4, 5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 262 mg (2.6 mmol) 1-lzocijanato-butanom u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 91 mg (18 %), M+H+: 236.15.

Primer 12: 6-bromo-2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina benzilamid

Analogno primeru 1 se 100 mg (0.46 mmol) 6-bromo-3H-oksazolo[4, 5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 74.3 mg (0.56 mmol) izocijanatometil-benzena u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 10 mg (6 %), M+H+: 348.10.

Primer 13: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselinae (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-i -il)-amid

Analogno primeru 1 se 100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 127 mg (0.735 mmol) 1-isocijanato-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalenom u dioksanu kao rastvaraču pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 29 mg (13 %), M+H+: 310.10.

Primer 14: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina (R)-indan-1-ilamid"

Analogno prieru 1 se 100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5- b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 140 mg (0.88 mmol) (R)-l-izocijanato-indana u dioksanu pri temperaturi od 60 °C. Prinos: 22 mg (10 %), M+H+: 296.14.

Primer 15: 2-okso-oksazolo[4,5- b]piridin-3-karbonska kiselina (S)-indan-l -ilamid

Analogno primeru 1 se 100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5 -b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 140 mg (0.88 mmol) (S)-l-izocijanato-indana u dioksanu kao rastvaraču pri temperaturi od 60°C. Prinos: 8 mg (40 %), M+H+: 296.14.

Primer 16: 2-okso-oksazolo[4,5 -b]piridin-3-karbonska kiselina dodecilamid

Analogno kao u primeru 1 se 100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5 -b]piridin-2-on_ dovede u reakciju sa 155.3 mg (0.735 mmol) 1-izocijanato-dodekana u dioksanu kao rastvaraču pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 33 mg (13 %), M+H+: 348.25.

Primer 17: 5-metil-2-okso-oksazolo[4,5 -b]piridin-3-karbonska kiselina 2-metil-benzilamid

Analogno kao u primeru 1 se 150 mg (1 mmol) 5-metil-3H-oksazolo[4,5 -b]piridin-2 -on dovede u reakciju sa 176 mg (1.2 mmol) l-izocijanatometil-2-metil-benzena i 100 uL piridina u toluolu pri temperaturi od 115 °C. Prinos: 3 mg (1 %), M+H+: 298.13.

Primer 18: 2-okso-oksazolo[4,5- b]piridin-3-karbonska kiselina cikloheksilmetil-amid

Analogno kao u primeru 1 se 100 mg (0.735 mmol) 3H-oksazolo[4,5 -b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 102 mg (0.735 mmol) izocijanatometil- cikloheksana u dioksanu kao rastvraču pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 43 mg (21 %), M+H+: 276.13.

Primer 19: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselina oktilamid

Analogno primeru 1 se 200 mg (1.47 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 273.7 mg (1.76 mmol) 1 -izocijanato-oktana u dioksanu pri 80 °C. Prinos: 40 mg (9 %), M+H+: 292.10.

Primer 20: 2-okso-oksazolo[4,5-b]piridin-3-karbonska kiselinae nonilamid

Analogno kao u primeru 1 se 200 mg (1.47 mmol) 3H-oksazolo[4,5-b]piridin-2-on dovede u reakciju sa 298.4 mg (1.76 mmol) 1-izocijanato-nonana u dioksanu pri temperaturi od 80 °C. Prinos: 40 mg (9 %), M+H+: 306.20.

DOKUMENTA NAVEDENA U OPISU

Ova lista navedenih dokumenata od strane podnosioca prijave prihvaćena je

isključivo kao informaija za čitaoce i nije sastavni deo evropskog patentnog

dokumenta. Ona je vrlo brižljivo sastavljena; EPA ipak ne preuzima nikakvu

odgovornost za eventualne greške ili propuste.

Patentna dokumenta navedena u opisu

• EP 1275653 A [0002] • WO 2004035550 A [0003] • VVO 2005073199 A[0003] • WO 03051842 A [0003] • WO 2004094394 A [0004] • WO 2004094393 A [0004] • US 6221633 B [0055] • VVO 0104146 A [0055] • VVO 9808871 A [0055] • VVO 9726265 A [0055] • VVO9903861 A [0055] • VVO 0194300 A [0057] • VVO 02096864 A [0057] • VVO 03084923 A [0057] • VVO 03084922 A [0057] • VVO03104188 A [0057] • VVO 9741097 A [0060] • VVO9819998 A [0061] • VVO 9961431 A [0061] • VVO 9967278 A [0061] • VVO 9967279 A [0061] • VVO 0172290 A [0061] • VVO 0238541 A [0061] • VVO03040174 A [0061] • VVO 2004007517 A[0062] • VVO 2004052902 A[0062] • VVO 2004052903 A[0062] • VVO 2005121161 A [0062] • VVO 9915525 A[0085]• VVO 0071549 A[0085]• VVO 0109111 A[0085]• VVO 0185695 A[0085]• EP 0462884 A[0085]• VVO 0040569 A[0086]• VVO 0078312 A[0086]• EP 0656354 A [0087] • VVO 0015609 A[0087[• VVO 02076949 A [0087] • VVO 2005080345A[0087]• VVO 2005080328 A[0087]• VVO 2005080343 A[0087]• VVO 2005075450 A[0087]• VVO2005080357 A[0087]• VVO 2001700 A[0087]•VVO 200302664748A[0087]• VVO200302776 A[0087]• VVO2003040107A [0087]• VVO 2003007887A [0087]• VVO 2003027069A [0087]• US 6509367 B[0087]• VVO 200132663 A[0087]• VVO2003086288 A[0087]• VVO 2003087037A [0087]• VVO 2004048317 A [0087] • VVO 2004058145 A [0087] •VVO2003084930 A[0087]• US 6245744 B [0066] • US 6221897 B [0066] • US 6277831 B [0066] • EP 0683773 A [0066] • EP 0683774 A [0066] • WO 0250027 A [0068] • US 6342512 B [0069] • WO 9962872 A [0072] • WO 9962871 A [0072] • WO 0140171 A [0072] • WO 0140169 A [0072] • VVO 9638428 A[0072] • VVO 0181327 A [0072] • VVO 0121602 A[0072] • VVO 03020269 A[0072] • VVO 0064888 A [0072] • VVO 0064876 A [0072] • VVO 0191752 A [0085] • VVO 0063208 A [0085] • VVO 0066585 A [0085] • VVO 0183451 A [0085] • VVO2005000820 A[0087] • US 20050009870 A [0087] • VVO200500974 A [0087] • VVO 200411103334 A[0087] • VVO 20041103339 A[0087] • VVO2005016286 A [0087] • VVO2005007111 A[0087] • VVO 2003084943 A [0087] • VVO2004058744 A [0087] • VVO 2004013120 A[0087] • VVO 2004029204 A [0087] • VVO 2004035566 A [0087] • VVO 2004058249 A [0087] • VVO 2004058255 A [0087] • VVO 2004058727 A [0087] • VVO2004069838 A[0087] • US 20040214837 A [0087] • US 20040214855 A [0087] • US 20040214856 A [0087] • VVO 2004096209 A [0087] • VVO 2004096763 A [0087] • VVO 2004096794 A[0087] • VVO 2005000809 A[0087] • VVO 2004099157 A [0087] • US 20040266845 A [0087] • VVO 2004110453 A [0087] • VVO2004108728 A[0087] • VVO2004000817 A[0087] • VVO 2005007628 A [0087] • US 20050054679 A ]0087] • VVO2005027837 A[0087] • VVO 2005028456 A[0087] • VVO 2005063761162 A[0087] • VVO 2005061509 A[0087] • VVO 2005077897 A[0087]

Nepatentna literatura navedena u opisu

Claims (19)

1. Jedinjenje opšte formule I u kojoj označava: X je jednako ili različito =C(-R)- ili =N-, pri čemu su najmanje jedna i najviše dve =C(-R-)- grupe zamenjene sa =N-; Yje -O-ili-S-; R je jednako ili različito vodonik, halogen, (Ci-C6)-alkil, (Cj-C3)- alkiloksi-(C1-C3)- alkilen, hidroksi, (Ci-C6)- alkilmerkapto, amino, (Cp C6)-alkilamino, di-(C2-C12)- alkilamino, (CrC6)- alkilkarbonil, COOR3, trifluorometil, (Cr Cć)- alkilsulfonil, (C! -C6)-alkilsulfinil, aminosulfonil, pentafluorosulfonil, (C6-C10)- aril, (C5-C12)- heteroaril, CO-NR6R7, 0-CO-NR6R7,0-CO-(C, -C6> alkilen-CO-0-(CrC6)-alkil, 0-CO-(C,-Q,)- alkilen-CO-OH, 0-CO-(C,-C6)-alkilen-CO-NR6R7 ili nesupstituisan ili jedan ili više puta sa F supstituisan (C!-C6)-alkiloksi; Rl je (C4-C,6)-alkil, (C,-C4)- alkilen-(C6-CI0)-aril, (C,-C4)-alkilen-(C5-C12)-heteroaril, (CrC4)- alkilen -(C3-C|2)-cikloalkil, (C8-Ci4)- bicikl, pri čemu'aril, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu jedan put ili višeputa da budu supstituisani sa halogenom, (C\-C6)-alkil,( C\-C3)-alkiloksi, hidroksi, (CrC6)- alkilmerkapto, amino, (Ci-Cć)- alkilamino, di-(C2-Cj2)- alkilamino, mono-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, di-(C2-C8)- alkilaminokarbonil, (C)-C6)- alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, cijano, trifluorometil, trifluorometiloksi, (CrC6)-alkilsulfonil ili aminosulfonil; R2 je vodonik, (CrC6)-aIkil; ili Rl i R2 grade zajedno sa nosećim atomom azota jedan monociklični, zasićen ili delimično nezasićen 4- do 7- člani sistem prstena ili jedan biciklični zasićen ili delimično nezasićen 8- do 14 člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do dva atoma ili grupe atoma iz niza -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, pod uslovom da dve jedinice iz niza -O-, -S-, -SO-, -S02- ne mogu da budu jedna pored druge; R3 je vodonik, (Ci-Cć)- alkil ili benzil; R4, R5 su jednaki ili različiti (Ci -C6)-alkil, halogen, trifluorometil, COOR3, ciklopropil, ciklopropilen; R6, R7 su jednaki ili različiti vodonik, (Cr C6)-alkil, -(C6-Cio)-aril, (C5-Ci2)-heteroaril, (C3-Ci2)- cikloalkil, (CrC4)-alkilen-(C6-Ci0)- aril, (CrC4)- alkilen-(C5-Ci2)- heteroaril, (C,-C4)-alkilen-(C4-C,2)- cikloalkil ili (C8- C14)-bicikl; tautomerne oblike ovih jedinjenja kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

2. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, u kojem označava X je jednako ili različito =C(-R)- ili =N-, pri čemu je jedna =C(-R-)- grupa zamenjena sa =N~; Y je -O-, -S-; R je jednak ili različit vodonik, halogen, (Ci-C6)-alkil, hidroksi, trifluorometil, mono-(Ci -C6)-alkilaminokarbonil, di-(C2-C8)- alkilaminokarbonil, COOR3, (C1-C6)- alkilsulfonil, aminosulfonil, (C6- Ci0)- aril, (C5-C12)- heteroaril, (Cr C6)- alkilkarbonil, CO-NR6R7, O-CO- NR6R7, 0-CO-(C, -C6)- alkilen-CO-O-(C, -C6)- alkil, 0-CO-(CrC6)- alkilen-CO-NR6R7 ili nesupstituisani ili jedan put ili više puta sa F supstituisani (Ci -C6)-alkiloksi; Rl je (C6-C12)- alkil, (CrC2)- alkilen-(C6-C10)-aril, (CrC2)- alkilen-(C5-Ci2)-heteroaril, (Ci-C2)- alkilen-(C4-Ci2)-cikloalkil, (Cg-Ci4)- bicikl, pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa halogenom, (Ci -C6)-alkil, (C1-C3)- alkiloksi, hidroksi, amino, (Ci -C6)-alkilamino ili trifluorometil; R2 je vodonik; ili Rl i R2 grade zajedno sa atomom azota na koji su povezani jedan monociklični, zasićen 5- do 6- člani sistem prstena ili jedan biciklični zasićen ili delimično nezasićen 9- do 10- člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do tri atoma ili atomske grupe iz niza -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, pod uslovom da ? dve jedinice iz niza -O-, -S-, ne mogu da budu jedna pored druge; R3 je vodonik, (Ci-C6)-alkil ili benzil; R4, R5 su jednaki ili različiti (Ci-C6)- alkil, halogen, trifluorometil, COOR3, ciklopropil ili ciklopropilen; R6, R7 su jednaki ili različiti vodonik, (Ci-C6)-alkil, -(C6-Ci0)- aril, (C3-Ci2)-cikloalkil ili (Ct-C4)-alkilen-(C6-C,0)- aril.

3. Jedinjenje formule I, prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što u njemu X stoji u pozicijama 5, 6 i 7 za isto ili različito =C(-R)-, a u poziciji 4 za =N-.

4. Jedinjenje formule I prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, naznačeno time, što X u ovome slučaju u poziciji 4 ili 7 stoji za =C(-R)- sa R = vodonik, a u poziciji 5 ili 6 stoji za =C(-R)- pri čemu R nije vodonik.

5. Jedinjenje formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 4, u kojem označava Y je -O-, -S-; Rl je (C6-C12)- alkil, benzil, (Ci)- alkilen-(C5-Ci2)- heteroaril, (Ci)-alkilen-(C4-Ci2)-cikloalkil, (C8-Ci4)- bicikl, pri čemu benzil, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu supstituisani sa halogenom, (Ci - C6)- alkil, (C1-C3)- alkiloksi ili trifluorometil; R2 je vodonik; ili Rl i R2 grade zajedno sa atomom azota na koji su povezani jedan monociklični, zasićen 5- do 6- člani sistem prstena, čiji pojedinačni članovi sistema prstena mogu da budu zamenjeni sa jednim do tri atoma ili atomske grupe iz niza -CHR4-, -NR6-, pri čemu je R4 definisano kao gore i označava R6 (Ci -C6)- alkil ili ciklopropil.

6. Jedinjenje formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 5, naznačeno time, što u njemu označava Y je -0-; R je jednako ili različito vodonik, halogen ili (C]-C6)-alkil; Rl je (C6-Ci2> alkil, benzil, CH2- alkilen-(C5-Ci2)- heteroaril, CH2-alkilen-(C4-Ci2)-cikloalkil, (C8-C14)- bicikl, pri čemu benzil, heteroaril, cikloalkil ili bicikl mogu da budu supstituisani sa halogenom, (Ci-Ce)-alkil, (CrC3)- alkiloksi ili trifluorometil; R2 je vodonik.

7. Jedinjenje formule I, prema patentnim 1 do 6, naznačeno time, što u njemu označava Y je -0-; R je isto ili različito vodonik, halogen ili (C]-C6)- alkil; Rl je (C6-C12)- alkil, benzil, -CH2-cikloheksil, indanil, tetrahidronaftil, pri čemu benzil, cikloheksil, indanil ili tetrahidronaftil mogu da budu supstituisani sa (Ci-C6)-alkil; R2 je vodonik.

8. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7.

9. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju smetnji u metabolizmu masnih kiselina i smetnji u iskorišćavanju glukoze.

10. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju smetnji u kojima rezistencija na insulin igra određenu ulogu.

11. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju diabetes melitus i sa time povezanim pratećim bolestima.

12. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju dislipidemija i njenih posledica.

13. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju stanja koja su povezana sa metaboličkim sindromom.

14. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju stanja, koja su povezana sa sniženim nivoom HDL.

15. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju aterosklerotičnih oboljenja.

16. Primena jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7 u kombinaciji sa najmanje jednom aktivnom supstancom za proizvodnju jednog medikamenta za tretman i / ili prevenciju smetnji, kod kojih rezistencija na insuli igra određenu ulogu.

17. Postupak za proizvodnju jednog leka, koji sadrži jedno ili više jedinjenja formute I, prema patentnim zahtevima od 1 do 7, naznačenog time, što se pomeša sa jednim farmaceutski podnošljivim nosačem i ta smeša zatim prevede u oblik pogodan za davanje pacijentu.

18. Postupak proizvodnje jedinjenja formule I, prema patentnim zahtevima 1 do 7, naznačen time, što se derivati azolopiridin-2-on-a formule II a) aciliraju sa karbamoilhloridima formule III; ili b) u dva stupnja izreaguju prvo sa fozgenom ili ekvivalentima kao što su trihlor - metilestar hlorkarbonske kiseline, ditrihlor- metilestar karbonske kiseline ili 4-nitrofenilestar-hlormravlje kiseline i u jednom drugom stupnju sa aminima formule IV, pri čemu supstituenti imaju gore navedena značenja.

19. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa opštom formulom I u kojoj R2 predstavlja vodonik, prema patentnim zahtevima 1 do 7, naznačenog time, što derivati azolopiridin-2-on-a formule II reaguju sa izocijanatom formule V: 0=C=N-R1.