RS51306B - Postupak i intermedijerna jedinjenja korisna za dobijanje statina, naročito rosuvastatina - Google Patents

Postupak i intermedijerna jedinjenja korisna za dobijanje statina, naročito rosuvastatina

Info

Publication number
RS51306B
RS51306B RSP20100217A RS51306B RS 51306 B RS51306 B RS 51306B RS P20100217 A RSP20100217 A RS P20100217A RS 51306 B RS51306 B RS 51306B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl group
protecting
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
David John Moody
Jonathan William Wiffen
Original Assignee
Bradford Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bradford Pharma Limited filed Critical Bradford Pharma Limited
Publication of RS51306B publication Critical patent/RS51306B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak i intermedijerna jedinjenja korisna za dobijanje statina, naročito rosuvastatina.
Prema prikazanom pronalasku, obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (7):
gde
R<1>predstavlja alkil grupu, kao stoje Ci^alkil grupa, a poželjno izopropil grupu;
R<2>predstavlja aril grupu, poželjno 4-fluorofenil grupu;
R"' predstavlja vodonik, zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao sto je C\. h alkil grupa, a poželjno metil grupa; i
R<4>predstavlja vodonik, zaštitnu grupu ili SO2R<5>grupu, gdc je R" alkil grupa, kao što je Cu, alkil grupa ,a poželjno metil grupa,
koji obuhvata
a) hidroksilaciju jedinjenja formule (1):
gde Y predstavlja halo grupu, poželjno Cl ili Br; P' predstavlja vodonik ili zaštitnu gupu i
W predstavlja -OP:, gde P<2>predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu,
da bi se dobilo jedinjenje formule (2):
b) oksidaciju jedinjenja formule (2) da bi se dobilo jedinjenje formule (3): c) kuplovanje jedinjenja formule (3) sa jedinjenjem formule (4):
gde R" predstavlja zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što je Ci.6 alkil grupa, a
poželjno metil grupa; R<4>predstavlja zaštitnu grupu ili SC^R^grupu, gde je R<3>alkil grupa, kao što je Cu, alkil grupa, a poželjno metil grupa; i R<6>predstavlja (PR<7>R<S>)<+>X" ili P(=0)R<7>R<8>u kojoj je X anjon i R<7>i R<s>su svaki nezavisno alkil, aril. alkoksi ili ariloksi grupa, poželjno fen i 1 grupa,
da bi se dobilo jedinjenje formule (5)
gde R<J>predstavlja zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što je C|_6alkil grupa i poželjno metil grupa; i R<4>predstavlja zaštitnu grupu ili SC^R<3>grupu gde je R<5>alkil grupa, kao što je C\.(, alkil grupa, a poželjno metil grupa, d) uklanjanje bilo koje P<2>zaštitne grupe i oksidacija jedinjenja formule (5) da bi se dobilo jedinjenje formule (6):
e) podvrgavanje jedinjenja formule (6) otvaranju prstena, uklanjanju bilo koje zaštitne grupe P<1>i opciono uklanjanje bilo kojih dodatnih zaštitnih grupa da bi se dobilo
jedinjenje formule (7).
U stupnju (e), bilo koja P<1>zaštitna grupa i bilo koji dodatna zaštitna grupa mogu biti uklonjene pojedinačno ili zajedno pre otvaranja prstena, u toku otvaranja prstena ili posle otvaranja prstena jedinjenja formula (5) ili (6).
Zaštitne grupe koje mogu biti predstavljene sa P<1>i P<2>obuhvataju zaštitne grupe za alkohol, čiji primeri su dobro poznati u ovoj oblasti. Određeni primeri obuhvataju tetrahidropiranil, benzil i metil grupe i opciono njihove supstituisane varijante. Supstituenti mogu poželjno biti korišćeni da modifikuju lakoću uvođenja ili uklanjanja zaštitnih grupa. Poželjno zaštitne grupe su silil grupe, na primer tri ari I- i naročito trialkilsilil grupe. Naročito poželjni primeri su trimetilsilil, t-butildimetilsilil i t-butildifenilsilil grupe.
Zaštitne grupe koje mogu biti predstavljene sa P<1>i P<2>mogu biti iste ili različite. Kada su zaštitne grupe P<1>i P<2>različite, prednost je što se može omogućiti selektivno uklanjanje samo P<l>ili P<2.>Poželjno, kada su zaštitne grupe P<1>i P<2>različite, P<1>je tetrahidropiranil, benzil ili silil grupa i P<2>je metil grupa. Poželjnije, kada su zaštitne grupe P<1>i P<2>različite, P<1>je benzil, ili silil grupa i P2 je metil grupa.
Zaštitne grupe koje mogu biti predstavljene sa R<J>i R4 obuhvataju amino zaštine grupe, čiji su primeri dobro poznati u ovoj oblasti. Određeni primeri obuhvataju benzil grupe, karbamate (kao što su CBZ, Boe, Fmoc), fosfate, tiofosfate, silil grupe i kada su R<3>i R<4>zajedno jedna zaštitna grupa, imino grupa.
Hidroksilacija jedinjenja formule (1) može se postići poznatim postupcima u ovoj oblasti za zamenu halo grupe sa izvorom hidroksida. Poželjno, postupak se sastoji od dovođenja u kontakt jedinjenja formule (1) sa izvorom hidroksida. Izvori hidroksida obuhvataju soli hidroksida, naročito aminonijum hidroksid ili hidrokside alkalnih metala, naročito litijum, natrijum ili kalijum hidroksid i različite vodene medije kao što su voda u prisustvu baznog medijuma kao što je N-metilpirolidinon, HMPA, AI2O3, CaCCh, Na2CC>3, K2CO3ili K02/18-kruna-6, soli srebra kao stoje AgN03ili Ag20 ili oksidujuća sredstva kao što je perbenzoeva kiselina. Naročito poželjni postupci se sastoje od dovođenja u kontakt jedinjenja formule (1) sa 5 molarnih ekvivalenata KOH u prisustvu rastvarača dimetilsulfoksida na temperaturi od na primer oko 50°C.
Alternativno, hidroksilacija se može postići prvo zamenom halogena sa odlazećom grupom kao što je acetat, triflat ili sulfat opciono u prisustvu soli srebra, a zatim zamenom odlazeće grupe sa izvorom hidroksida. Naročito poželjan postupak se sastoji od dovođenja u kontakt jedinjenja formule (I) sa 3 moiarna ekvivalenta NaOAc u prisustvu rastvrača dimetilformamida i tetra-n-butilamonijum hlorida na temperaturi od, na primer, oko 100°C, izolovanje acetil jedinjenja i dovođenje u kontakt sa kalijum karbonatom u prisustvu rastvarača metanola na temperaturi od na primer 0°C.
Oksidacija jedinjenja formule (2) može se poslići korišćenjem oksidacionog sistema poznatog u ovoj oblasti za oksidaciju alkohola, naročito onih poznatih u oblasti oksidacije primarnih alkohola. Primeri obuhvataju oksidaciju sa Dess-Martinovim perjođinanom, bromom. Svvern-ovu oksidaciju ili oksidacije zasnovane na različitim metalima kao što je Fetizon-ov reagens. reagensi na bazi manganata i reagensi na bazi hromata kao stoje Collins-ov reagens. Naročito je pogodna Svvern-ova oksidacija. Kada je korišćena Svvern-ova oksidacija, poželjni uslovi obuhvataju upotrebu dimetil sulfoksida i oksalil hlorida ili broma u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihlorometan/THF smeše, na sniženoj temepraturi, kao što je od 0 do -100°C, poželjno -50 do -80°C. Naročito poželjno, reagensi su dodati na sniženoj temepraturi, kao stoje -30 do -80°C i zatim jednom kada su dodati svi reagensi, omogućeno je da se reakciona smeša zagreje na 15 do 20°C.
Alternativno, jedinjenje formule (3) može se dobiti direktno iz jedinjenja formule (1), na primer tretiranje sa dimetilsulfoksidom i akceptorom kiselina.
Kuplovanjem jedinjenja formule (3) sa jedinjenjem formule (4) mogu se koristi uslovi analogni onima datim u V/O01/85702 za odgovarajuće kuplovanje jedinjenja formule (4). Alternativno, uslovi se sastoje od refluktovanja jedinjenja formule (3) i (4) u ugljovodoničnim rastvaračima, kao stoje toluen ili cikloheksan, ili njihove smeše, a posle toga sledi kontakt sa kiselinom u vodi, pri čemu se može koristiti vodeni rastvor HCI.
Alkil, aril, alkoksi ili aril grupe koje mogu biti predstavljene sa R<7>i R<8>obuhvataju Ci-ćalkil grupe, kao što su metil i etil grupe, C6.i2aril grupe,kao što su fenil, tolil ili naftil, C|.6alkoi grupe kao što su etoksi grupe, C^.uariloksi grupe, kao što su fenoksi grupe.
Anjoni koji mogu biti predstavljeni sa X obuhvataju halogenide.
R poželjno je P(=0)R R , gde R i R su svaki nezavisno alkil, aril, alkoksi ili ariloksi grupa, poželjno fenil grupa.
Gde W predstavlja OP<2>, zaštitna grupa može biti uklonjena da obrazuje hidroksi grupu postupcima poznatim u ovoj oblasti za uklanjanje date zaštitne grupe. Na primer, silil zaštitne grupe mogu biti uklonjene dovođenjem u kontakt sa izvorom floridnog jona, kao što je tetrabutilamonijum fluorid.
Oksidacija jedinjenja nastalog skidanjem zaštite sa jedinjenja, gde W predstavlja
-OP<2>može biti u uslovima poznatim u ovoj oblasti za oksidaciju piranola u piranone i uključuje one date u 'Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, 2<nd>Ed
(1999) p 1670, objavljenoj u Wiley VCH, uključenih ovde kao reference. Poželjni okidacioni sistemi obuhvataju Ag2C03/celit, naročito celit .12, brom ili Swern.
Otvaranje prstena jedinjenja formule (5), gde W predstavlja =0 ili formulu (6) može obuhvatati uslove poznate u ovoj oblasti za otvaranje prstena piranona. Poželjno, prsten se otvara dovođenjem u kontakt sa bazom, kao što je natrij um hidroksid ili kalcijum oksid. Pogodno, korišćeni su polarni rastvarači na primer metanol, acetonitril. tetrahidrofuran ili njihove smeše.
Preostale zaštitne grupe mogu biti uklonjene postupcima poznatim u ovoj oblasti za uklanjenje datih zaštitnih grupa. Na primer, zaštitne silil grupe mogu biti uklonjene dovođenjem u kontakt sa izvorom floridnih jodna, kao što je tetrabutilamonijum florid i benzil grupe mogu biti uklonjene tretiranjem sa TMSI ili pod selektivnim uslovima hidrogenizacije.
Podrazumeva se da jedinjenja formule (2), (3) i (5) takođe mogu biti podvrgnuta oksidaciji (kada W predstavlja -OH) ili skidanju zaštite i oksidacije (kada W predstavlja (-O-zaštitnu grupu) da bi se obrazovalo jedinjenje u kome W predstavlja =0.
Poželjna jedinjenja formule (1) su jedinjenja formule:
gde W, P<1>i Y su kao što je ranije opisano. Poželjna jedinjenja formule (2) su jedinjenja formule: gde W i P<l>su kao što je ranije opisano. Poželjna jedinjenja formule (3) su jedinjenja formule: gde W i P<1>su kao što je ranije opisano. Poželjna jedinjenja formule (5) su formule: gde R<1>, R<2>. W i P<1>su kao što je prethodno opisano. Poželjna jedinjenja formule (6) su formule: gde R 1 i R" ^ su kao stoje prethodno opisano. Poželjna jedin jenja formule (7) su formule:
gde R<1>i R<2>su kao stoje prethodno opisano.
Jedinjenja formule (7) su poželjno pretvorena u farmaceutski prihvatljive soli, naročito njihove kalcijumove soli (na primer WO01/60804).
Jedinjenja formule (4) su poželjno dobijena postupcima prikazanim u WO00/49014 i WO01/85702. Naročito poželjna jedinjenja formule (4) su jedinjenja formule :
Jedinjenja formule (1) su poželjno pripremljena enzimski katalizovanom kondenzacijom acetaldehida i 2-haloacetaldehiđa. na primer korišćenjem postupka datog u US patentu 5,795.749.
Jedinjenja formule (2) i (3) i kada je VV OP2, formule (5) obrazuju druga izvođenja prikazanog pronalaska.
Pronalazak je prikazan kroz sledeće primere.
Primer 1 - Dobijanje hlorolaktol metil acetala ((2S, 4R)-2-(hlorometil)-6-metoksitetrahidro-2H-piran-4-ol), jedinjenje formule 1, gde je Y=CI, P<1->H i W=-OP<2>, i u kojoj P<2>= Me.
Sirovi hlorolaktol (15g) je rastvoren u metanolu (150 ml) i zagrevan do 40°C u toku 2 sata u prisustvu 0.1 ml sumporne kiseline. Rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču da bi se dobio proizvod kao tečno tamno braon ulje. Proizvod je rastvoren u DCM i ispran sa rastvorom natrijum bikarbonata. Rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču da bi se dobio proizvod kao tečno tamno braon ulje, koje je prečišćeno na hromatogarafiji na koloni (16.1 g) i koje sadrži smešu anomera m/z 179, 149 i 113; 'H nmrCDCb 3.6-3.7 (m 2H), 4.1 (m IH), 1.5-1.6 (m 2H), 4.0 (m 1 H), 1.3-1.6 (m 2H), 4.9 (m IH), 3.3 & 3.5 (s 3H); ,3C nmr CDC1332, 36, 45, 55&56, 64, 65, 94.
Primer 2 - Dobijanje O-benzil-hlorolaktoI metil acetala ((2S, 4R)-4-(benziloksi)-2-(hlorometil)-6-metoksitetrahidro-2H-pirana), jedinjenja formule1,gde je Y = Cl, P<1>= Bn i W = -OP<2>, u kojoj je P<2>= Me.
Hlorolaktol metil acetatl (1 g) je rastvoren u THF (5 ml) i sipan u natrijum hidrid (0.33 g, 60% u mineralnom ulju) u THF-u (5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je benzil bromid (1.9 g) u kapima i masa je zagrejana na 80°C u toku 2 sata. Dodat je metanol i masa je raspodeljena između DCM/vode i zatim je isprana sa vodom. Organska faza je osušena i rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču i dobijeno je narandžasto tečno ulje (2.1 g), koje sadrži smešu anomera koja sadrži smešu anomera. m/z 270; 238; 203; 132; 91; 'H nmr CDC13 1.6-2.0 (m 4H), 3.4 & 3.5 (s, 3H), 3.6 (m 2FI), 3.8 (m 1 H). 4.0 (m IH), 4.5 (m 2H), 4.7 (m IH), 7.3-7.5 (m 5H);<l3>C nmr CDCI332&33, 46. 55&56, 58, 66, 74, 96&98, 128-131.
Primer 3 - Dobijanje hidroksi-O-benzil-laktol metil acetata (|(2R,4R)-4-(benziloksi)-6-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il]metanola), jedinjenja formule 2, gde je P<1>=Bn i W=-OP<2>=Me, u kojoj je P<2=>Me.
Dobijanje acetatnog intermedijera:
Trogrli balon sa okruglim dnom od 3 litre u koji je uvođen suvi azot napunjen je sa O-benzil-hlorolaktol metil acetalom (30 g) u suvom N-metil pirolidinonu (756 ml). Takođe je sipan anhidrovani tetrabutilamonijum acetat (102.57 g) u rastvor. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100°C u toku 24 sata. Iz reakcione smeše su uzimani uzorci u rutinskim intervalima i direktno analizirani na tlc i gc/ms.
Crni rastvor je zatim rastvoren sa vodom (150 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 1500 ml). Spojeni gornji organski slojevi su zatim isprani sa vodom (3 x 1500 ml). Vodeni deo nije pokazivao sadržaj proizvoda u ovom trenutku. Slojevi su zatim odvojeni, osušeni, (Na2S04) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo crno tečno ulje (31 g, 95%) koje sadrži smešu anomera.<!>H nmr CDC131.4-1.8 (m 4H), 2.0-2.1 (dupli s, 3H), 3.4 & 3.5 (s 3H), 3.8 (m IH), 4.0 (m, IH), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.7-4.9 (m IH), 7.2-7.3 (m, 5H);<13>C nmr CDCI320.8; 30-35; 55&56; 57&64; 66&68; 69&72; 70&71; 98&99; 127-128 & 138; 170.5; m/z 293, 262, 221, 203, 156,91 i 43.
Dobijanje alkohola iz acetatnog intermedijera:
U trgrli balon sa okruglim dnom od 50 ml uvođen je suvi azot i napunjen je sa O-benzil-hlorolaktol metil acetal acetatom (2g) u suvom metanolu (10 ml) koji sadrži anhidrovani kalijum karbonat (1 g). Rezultujuća suspenzija je mešana na 20°C u toku 30 minuta. GC/MC je pokazao potpuno pretvaranja acetata u alkohol. Čvrsta supstanca je proceđena i rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeno je tečno braon ulje koje sadrži smešu anomera (1.6 g, 93%). 'H nmr CDC131.4-1.8 (m 4H), 3.4 & 3.5 (s 3H), 3.8 (m IH), 3.9 (m IH), 4.0 (m 2H), 4.5 (m 2H), 4.5 (m 2H), 4.7-4.9 (m IH). 7.2-7.3 (m 5H);<l3>C nmr CDCI330-38; 55&56; 65&66; 65&69; 70&70.1; 72&73; 99&100; 128& 140; m/z 252, 221, 189, 163, 114 i 91.
Primer 4 - Dobijanje formil-O-benzil-laktol metil acetala (2S,4R)-4-(benziloksi)-6-metoksitetrahidro-2H-piran-2-karbaIdehida jedinjenja formule 3, gde P'=Bn i W=-OP<2>, u kojoj j<e>P<2>= Me
Dess-Martin-ov reagens perjodinana (1.91 g) u dihlorometanu (50 ml) je sipan u balon sa okruglim dnom od 1000 ml u koji je uvođen suvi azot. Hidroksi-O-benzil-laktol metil acetat (1.0 g) je rastvoren u dihlorometanu (50 ml) i dodat je u Dess-Marinov reagens perjodinana na 20°C. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je praćena sa tlc. Reakciona smeša je zatim razblažena sa dietil etrom (500 ml) da bi se staložio višak reagensa. Suspenzija je zatim isprana sa 10% vodenim natrijum hidroksidom (200 ml). Gornji organski sloj je zatim ispran sa vodom (250 ml). Gornji organski sloj je zatim odvojen, osušen (Na2S04) i rastvarač je uklonjen u vakumu da bi se dobilo tamno tečno ulje kao smeša anomera (0.8 g).
'H nmr CDC131.6-1.9 (m 4H), 3.3 & 3.5 (s 3H), 3.7 (m 1H), 3.8 (m 1H), 4.4 (m 2H), 4.7-4.9 (m 1H), 7.2-8.1 (m 5H), 9.6-9.7 ( 2 x s, 1H)
13C nmrCDCl3: 30-38; 55&56; 65&66; 65&69; 70&71; 99&100; 128 & 140; 201. m/z 250, 221, 189, 163, 143, 117 i 91.
Alternativno Svvernova oskidacija može biti izvedena kao što je prikazano u sledećim primerima: Rastvor koji se meša oksalil hlorida (0.037 cm<3>, 0.44 mmol) u dihlorometanu (4 cm<3>) pod azotom je ohlađen na -78 C i dodat je u jednoj porciji DMSO. Rastvor alkohola (100 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (1 cm3) je dodat u reakcionu smešu i reakciona smeša je mešana na -78 C u toku 5 min. Dodat jc trietilamin (0.272 cm<J>, 19.8 mmol) i rezultujući rastvor je mešan na -78 C u toku 25 min i korišćen je odmah bez izolacije i prečišćavanja. TIc rt- 0.40 etil acetat: heksan (1:1) narandžasta mrlja sa 2,4-dinitrofenilhidrazinom.
Primer 5 - Dobijanje pirimidil-etenil-O-benzil-laktol metil acetala, jedinjenja formule 5, gde je R=iPr, R<2>=4-FQH4, R<3>=Me, R<4>=S02Me, P'=Bz i W=-OP\ u kome jeP<2>=Me.
Primidinil-etenil-O-benzil-laktol metil acetat je bio dobijen prvo rastvaranjem 0.21 g jedinjenja formule 4, gde jc R<3>=Me, R<4=>S02Me i R<6=>PO(Ph)2u 10 ml suvog THF-a, hlađenjen na -60°C i zatim dodavanjem 0.2 ml rastvora natrijum heksametildisilazida. Posle 20 min., dodat je rastvor 0.1 g formil-O-benzil-laktol metil acetala u 10 ml THF-a na -30°C. Reakciona smeša je zatim održavana na ovoj temepraturi u toku 8 sati i praćena je sa tlc. Omogućeno je da se reakciona smeša polako zagreje na 20°C. Zatim je dodata glacijalna sirćetna kiselina (5 ml) da bi se rastvor ohladio. Takođe je dodata voda (5 ml) u smešu. Zatim je rastvarač uklonjenin vacitoi rekonstruisan sa toluenom (15 ml) i vodom (15 ml). Gornji organski rastvor je zatim odvojen i vodeni rastvor je zatim ispran sa etil acetatom (15 ml) . Spojeni organski slojevi su zatim osušeni i rastvarač je uklonjen\ n vacuoda bi se dobilo ulje koje sadrži smešu izomera, koja može biti prečišćena hromatografijom. Željnom proizvodu dodeljeni susledeći NMR signali 'H nmr CDC131.2 (d, 6H), 1.6-1.9 (m 4H), 3.3 (s 3H), 3.4 (s, 3H), 3.2 & 3.5 (2 x s, 3H), 3.7 (m IH), 3.8 (m IH), 4.2 (m IH), 4.4 (m 2H), 4.7-4.9 (m IH), 5.35 (dd. IH), 5.85-6.7 (d, IH), 7.1-8.1 (m, 9H).
Primer 6 - Dobijanje pirimidil-etenil-OH-laktol metil acetala (Rosuvastatin Laktol-OMe), jedinjenja formule 5, gde je R'=iPr, R<2>= 4-FQH4, R<3>=Me, R<4>=S02Me, P'=H i W=-OP<2>, u kojoj je P<2>=Me
Pirimidil-etenil-OH-laktol metil acetal može biti dobijen reakcijom pirimidil-etenil-O-benzil-laktol metil acetala sa TMSI.
Primer 7 - Dobijanje pirimidil-etenil-OH-laktola (rosuvastatin laktol), jedinjenja formule 5, gde je R'=iPr, R<2>=4-FC6H4, R<3>=Me, R<4>=S02Me, P'=H i W=-OP<2>, u kome je P<2>=H
Pirimidinil-etenil-OH-laktol može biti dobijen tretiranjem pirimidinil-etenil-OH-laktol metil acetala sa 0.1 M HCI u metanolu.
Primer 8 - Dobijenje laktona, jedinjenja formule 6, gde je R'=iPr, R<2>=4-FCf,H4, R3=Me, R4=S02Me,P'=H
Pirimidil-etenil-OH-laktol (35 mg, 0.065 mmol) u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat u Dess-Martinov perjodinan (30 mg, 0.07 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 2.5 sati. Reakciona smeša je razdeljena između IM natrijum hidroksida i dietil etra. Faze su zatim odvojene i organska zapremina je smanjena u vakumu da bi se dobio sirovi proizvod.
Pimer 9 - Dobijanje rosuvastatina (hidrolizom laktona), jedinjenja formule 7 gde je R'= iPr, R<2>=4-FC5H4, R<3>=Me, R<4>=S02Me
Lakton (1.1 g) je rastvoren u etanolu (10 ml). Dodati su voda (2 ml) i Ca(OH)2(0.15 g) i suspenzija je zagrejana na 60°C u toku 3 sata. Dodato je još 10 ml tople vode. i zatim je omogućeno da se smeša ohladi polako na sobnu temperaturu. Obrazovani talog je proceđen i osušen da bi se dobila kalcijumova so rosuvastatina. Materijal je bio identičan autentičnom uzorku na osnovu mešovite tačke topljenja, NMR-a i masene spektrometrije.

Claims (3)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (7): gde R<1>predstavlja alkil grupu, kao stoje Ci^alkil grupa, a poželjno izopropil grupu; R<2>predstavlja aril grupu, poželjno 4-fluorofenil grupu; R<3>predstavlja vodonik, zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što je C1.5alkil grupa, a poželjno metil grupa; i R<4>predstavlja vodonik, zaštitnu grupu ili SO2R<3>grupu, gde je R<3>alkil grupa, kao stoje Ci.6alkil grupa, a poželjno metil grupa, koji obuhvata a) hidroksilaciju jedinjenja formule (1): gde Y predstavlja halo grupu, poželjno Cl ili Br: P<1>predstavlja vodonik ili zaštitnu gupu i VV predstavlja-OP2, gde P<2>predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule (2): b) oksidaciju jedinjenja formule (2) da bi se dobilo jedinjenje formule (3): c) kuplovanje jedinjenja formule (3) sa jedinjenjem formule (4): gde R<3>predstavlja zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što je C\.(, alkil grupa, a poželjno metil grupa; R<4>predstavlja zaštitnu grupu ili SG^R^grupu, gde je R"alkil grupa, kao što je C|.6alkil grupa, a poželjno metil grupa; i R<6>predstavlja (PR<7>R<8>)<+>X" ili P(=0)R<7>R<8>u kojoj je X anjon i R<7>i R<s>su svaki nezavisno alkil, aril, alkoksi ili ariloksi grupa, a poželjno fenil grupa, da bi se dobilo jedinjenje formule (5) gde R<3>predstavlja zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što je C|.6alkil grupa i poželjno metil grupa; i R4 predstavlja zaštitnu grupu ili SChR<3>grupu, gde je R<3>alkil grupa, kao što je C|.6alkil grupa, a poželjno metil grupa. d) uklanjanje bilo koje P<2>zaštitne grupe i oksidacija jedinjenja formule (5) da bi se dobilo jedinjenje formule (6): e) podvrgavanje jedinjenja formule (6) otvaranju prstena, uklanjanju bilo koje zaštitne grupe P<1>i opciono uklanjanje bilo kojih dodatnih zaštitnih grupa da bi se dobilo jedinjenje formule (7).
2. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (5): koji obuhvata kuplovanje jedinjenja formule (3): sa jedinjenjem formule (4): gde R<1>predstavlja alkil grupu, kao što je C|.6alkil grupa, a poželjno izopropil grupa; R<2>predstavlja aril grupu, poželjno 4-fluorofenil grupu: R<3>predstavlja zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što jeC\.(,alkil grupa i poželjno metil grupa; R<4>predstavlja zaštitnu grupu ili SChR3 grupu gde R5 je alkil grupa kao što je Ci_6alki 1 grupa, a poželjno metilgrupa; iR<5>predstavlja (PR<7>R<8>)X<+>X" ili P(=0)R<7>R<8>gde je X anjon i R<7>i R<s>svaki nezavisno su alkil, aril, alkoksi ili ariloksi grupa, poželjno fenil grupa, P2 predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu; i W predstavlja -OP<2>, gde P<2>predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu.
3. Jedinjenje formule (5) gde R<1>predstavlja alkil grupu, kao stoje Cućalkil grupa i poželjno izopropil grupa; R<2>predstavlja aril grupu, poželjno 4-fluorofenil grupu; R<3>predstavlja vodonik, zaštitnu grupu ili alkil grupu, kao što je Ci.6alkil grupa, a poželjno metil grupa; R<4>predstavlja zatitnu grupu ili SOiR<3>grupu, gde je R<3>alkil grupa kao što je C|.6alkil grupa, a poželjno metil grupa; P<1>predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu; i W predstavlja -OP2, gde P2 predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu.
RSP20100217 2004-03-26 2005-03-23 Postupak i intermedijerna jedinjenja korisna za dobijanje statina, naročito rosuvastatina RS51306B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0406757A GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-03-26 Process and compounds
PCT/GB2005/001099 WO2005092867A2 (en) 2004-03-26 2005-03-23 Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly rosuvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51306B true RS51306B (sr) 2010-12-31

Family

ID=32188702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20100217 RS51306B (sr) 2004-03-26 2005-03-23 Postupak i intermedijerna jedinjenja korisna za dobijanje statina, naročito rosuvastatina

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8703945B2 (sr)
EP (2) EP1729775B1 (sr)
JP (1) JP5016478B2 (sr)
KR (1) KR20060130765A (sr)
CN (1) CN101022807B (sr)
AT (2) ATE458484T1 (sr)
AU (1) AU2005225602A1 (sr)
BR (1) BRPI0507999A (sr)
CA (1) CA2561059C (sr)
CY (2) CY1110091T1 (sr)
DE (1) DE602005019547D1 (sr)
DK (2) DK1958633T3 (sr)
ES (2) ES2379481T3 (sr)
GB (1) GB0406757D0 (sr)
HR (1) HRP20100287T1 (sr)
IL (1) IL178274A0 (sr)
PL (2) PL1958633T3 (sr)
PT (2) PT1958633E (sr)
RS (1) RS51306B (sr)
SI (2) SI1958633T1 (sr)
WO (1) WO2005092867A2 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000322A (es) 2001-07-13 2005-09-08 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de compuestos de aminopirimidina.
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0406757D0 (en) * 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
GB0427491D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Avecia Ltd Process and compounds
CA2612587C (en) * 2005-06-24 2013-02-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
EP1978020A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 LEK Pharmaceuticals D.D. Processes for the preparation of statins, particularly rosuvastatin, and intermediates for the preparation thereof
WO2008119810A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Processes for the preparation of statins, particularly rosuvastatin, and intermediates for the preparation thereof
US8404870B2 (en) 2008-01-23 2013-03-26 Lek Pharmaceuticals D.D. ((2S,4R)-4,6-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carboxylate and process for the production thereof
GB0904100D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
AU2013202895B2 (en) * 2009-03-10 2014-09-18 Redx Pharma Plc Rosuvastatin and atorvastatin derivatives
GB0904104D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives
GB0904102D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of atorvastatin lactols as medicaments

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474971A (en) * 1982-09-29 1984-10-02 Sandoz, Inc. (Tetrahydropyran-2-yl)-aldehydes
US4625039A (en) * 1983-12-21 1986-11-25 Sandoz Pharm. Corp. 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates
US4677211A (en) * 1984-06-29 1987-06-30 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Preparation of lactones
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2001022962A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
CA2459926A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1678148A1 (en) 2003-10-22 2006-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
DE10352659B4 (de) * 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
GB0406757D0 (en) * 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007530521A (ja) 2007-11-01
CN101022807B (zh) 2012-05-09
US8703945B2 (en) 2014-04-22
IL178274A0 (en) 2006-12-31
CA2561059C (en) 2013-12-24
PT1958633E (pt) 2012-03-27
BRPI0507999A (pt) 2007-07-31
JP5016478B2 (ja) 2012-09-05
US20140316135A1 (en) 2014-10-23
US9024025B2 (en) 2015-05-05
EP1729775B1 (en) 2010-02-24
EP1729775A2 (en) 2006-12-13
SI1729775T1 (sl) 2010-07-30
ATE458484T1 (de) 2010-03-15
ES2379481T3 (es) 2012-04-26
WO2005092867A3 (en) 2005-11-10
WO2005092867A2 (en) 2005-10-06
DK1729775T3 (da) 2010-06-07
EP1958633A2 (en) 2008-08-20
ATE536875T1 (de) 2011-12-15
DE602005019547D1 (de) 2010-04-08
CN101022807A (zh) 2007-08-22
EP1958633A3 (en) 2008-08-27
US20080281101A1 (en) 2008-11-13
KR20060130765A (ko) 2006-12-19
GB0406757D0 (en) 2004-04-28
ES2341658T3 (es) 2010-06-24
EP1958633B1 (en) 2011-12-14
CY1110091T1 (el) 2015-01-14
SI1958633T1 (sl) 2012-05-31
HRP20100287T1 (hr) 2010-07-31
PL1958633T3 (pl) 2012-12-31
CY1115040T1 (el) 2016-12-14
AU2005225602A1 (en) 2005-10-06
PT1729775E (pt) 2010-05-27
CA2561059A1 (en) 2005-10-06
PL1729775T3 (pl) 2011-03-31
DK1958633T3 (da) 2012-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9024025B2 (en) Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly rosuvastatin
JP2007513077A (ja) スタチン類の製造方法
JP2786768B2 (ja) 光学活性な含フッ素化合物
JP4820965B2 (ja) スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物
US4940797A (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
US8853429B2 (en) Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins
US5155228A (en) FK-506 C10-C18 process intermediates
JP2869215B2 (ja) 光学活性な含フッ素化合物
WO1997042194A1 (en) Process for the preparation of an indacene compound
EP0398474A3 (en) Oxazole derivatives and intermediates for their preparation
JPS59148773A (ja) γ−ラクトン化合物及びその用途
JPH03246289A (ja) 光学活性なバレロラクトン誘導体