RS51320B - Derivati imidazohinolina kao veznici a3 receptora adenozina - Google Patents

Derivati imidazohinolina kao veznici a3 receptora adenozina

Info

Publication number
RS51320B
RS51320B YUP-2005/0364A YUP20050364A RS51320B RS 51320 B RS51320 B RS 51320B YU P20050364 A YUP20050364 A YU P20050364A RS 51320 B RS51320 B RS 51320B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
branched
straight
hydrogen atom
atom
Prior art date
Application number
YUP-2005/0364A
Other languages
English (en)
Inventor
Sándor BÁTORI
Kinga Boér
Zoltán Kapui
Endre Mikus
Erzsébet WALCZ
Mária BALOGH
Judit VARGÁNÉ SZEREDI
Lajos T. Nagy
Katalin Gerber
Katalin URBÁN-SZABÓ
Peter ARÁNYI
Lászlò BALÁZS
Géza TÍMÁRI
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to MEP-190/08A priority Critical patent/MEP19008A/xx
Publication of RS20050364A publication Critical patent/RS20050364A/sr
Publication of RS51320B publication Critical patent/RS51320B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na veznike A3 receptora adenozina opšte formule (I),
među njima posebno na antagoniste, kao i na njihove soli, solvate i izomere, na farmaceutske pre-parate koji ih sadrže, na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) i njihove soli, solvate i izomere i na proizvodnju jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solvata i izomera.
STANJE TEHNIKE
Adenozin je dobro poznata komponenta nekoliko endogenih molekula (ATP, NAD<+>; nu-kleinskih kiselina). Sem toga, on igra važnu regulatornu ulogu u mnogo fizioloških procesa. Efekat adenozina na funkcionisanje srca otkriven je već 1929. (Dury i Szentgyorgy, J Phvsiol 68: 213, 1929). Identifikovanje povećanog broja fizioloških funkcija koje su posredovane sa adenozinom i otkriće novih podtipova receptora adenozina omogućilo je terapeutsku primenu specifičnih veznika (Poulse, S. A. i Quinn, R. J. Biorganic and Medicinal Chemistrv 6: 619, 1998).
Do danas, receptori za adenozin su klasifikovani u tri glavne klase: A,, A2i A3. A, podtip je delimično odgovoran za inhibiciju adenilat ciklaze putem spajanja sa Gtproteinom membrane, de-lom utiće na druge sekundarne sisteme prenošenja poruka. A2podtip receptora može se podeliti u dodatna dva podtipa - A2ai A2b-, koji stimulišu aktivnost adenilat ciklaze. Sekvenca adenozin A3receptora je nedavno identifikovana iz biblioteke cDNK testisa pacova. Kasnije je dokazano da ona odgovara novom, funkcionalnom receptoru adenozina. Aktivacija A3receptora je vezana sa nekoliko sekundarnih sistema prenošenja poruka: inhibiranjem adenilat ciklaze, stimulisanjem fosfolipaze C i D.
Receptori adenozina nađeni su u nekoliko organa i regulišu njihove funkcije. I Aii A2areceptori igraju važnu ulogu u centralnom nervnom sistemu i kardiovaskularnom sistemu. U CNS-u adenozin inhibira oslobađanje sinaptičkih transmitera čiji efekat je posredovan sa A-, receptorima. U srcu, takođeA-,receptori posreduju negativne inotropne, hronotropne i dromotropne efekte adenozina. Adenozin A2areceptori, koji su locirani u relativno viškoj količini u striatumu, pokazuju funkcionalne interakcije sa receptorima dopamina u regulisanju sinaptičke transmisije. A2areceptori adenozina na endotelijalnim i ćelijama glatke muskulature odgovorni su za vazodilataciju indukovanu adenozinom.
Na osnovu identifikacije mRNK vidi se da su receptori adenozina A2bširoko rasprostranjeni u različitim tkivima. Oni su bili identifikovani u gotovo svim tipovima ćelija, ali njihova ekspresija je najviša u crevima i bešici. Ovaj podtip verovatno takođe ima važnu regulatornu funkciju u regulisanju vaskularnog tonusa i igra ulogu u funkcionisanju mast ćelija.
Suprotno A^i A2areceptorima, gde je distribucija u tkivima detektovana na nivou proteina, prisustvo A2breceptora i A3receptora je detektovano na osnovu nivoa mRNK. Nivoi ekspresije za A3receptore adenozina su relativno niski u poređenju sa drugim podtipovima i relativno su zavisni od vrste. A3receptori adenozina se primarno eksprimiraju u centralnom nervnom sistemu, testisima i imunom sistemu i izgleda da su uključeni u modulaciju medijatorskog oslobađanja iz mast ćelija i trenutnu reakciju hipersenzitivnosti.
Antagonisti A3koji su do danas publikovani u literaturi pripadaju grupama flavonoida, derivatima 1,4-dihidropiridina, triazolokvinazolinima, triazolonaftiridinima i triazolopirimidinima. Predme-tni pronalazak odnosi se na nove tipove efektivnih antagonista A3, koji imaju strukturu amino-hinolina.
OPIS PRONALASKA
Za terapetsku upotrebu neophodno je da se obezbedi da se molekul ne vezuje, ili da se vezuje samo u slučaju vrlo visoke koncentracije, za A-|, A2ai A2bpodtipove receptora adenozina. Naš predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) kao i na njihove soli, solvate i izomere, koji imaju veliku selektivnost za A3podtip receptora adenozina.
Naš cilj bio je da proizvedemo A3veznike, među njima prvenstveno antagoniste, pre svega sa hinolinskom strukturom, koji pokazuju jake antagonističke efekte i visoku selektivnost za A3re-ceptror, tj., oni inhibiraju A3receptror u mnogo nižim koncentracijama nego što inhibiraju A-,, A2ai A2breceptore. Dalji ciljevi bili su da imaju stabilnost, biodostupnost, terapeutski indeks i podatke o toksičnosti, omogućujući da se ta nova jedinjenja razviju u supstance lekove i da ta nova jedinjenja poseduju poželjnu enteričnu apsorpciju kada se primenjuju oralno.
Mi smo pronašli da jedinjenja opšte formule (I),
- gde
R' predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C, 4 alkii grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.„ alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil-, tienil- ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, ili atom halogena; šesto-, ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednim ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, ili atomom halogena;
R". R<=>, R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, ili R1 i R<7>predstavljaju atom vodonika i R<s>i R<6>formiraju zajedno metilendioksi grupu;
R<8>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, C,.4alkoksikarbonil grupu, ili karboksi grupu;
R<9>i R'° nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, C3.6 cikloalkil grupu.
X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR"- grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu - gde R<n>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
Z označava atom kiseonika, atom sumpora. -NH- grupu ili -NR'<2->grupu, gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu C,.„ alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu;
m predstavlja nulu, 1, 2 ili 3;
n predstavlja nulu, 1 ili 2;
0predstavlja nulu, 1, 2 ili 3;
p predstavlja nulu ili 1,
r predstavlja nulu ili 1, pod uslovom da je najmanje jedno od m i o različito od nule,
1njihove soli. solvati i izomeri, kao i njihove soli i solvati koji zadovoljavaju gornje kriterijume.
Detaljna značenja gore nabrojanih supstituenata su sledeća:
Pod pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom mi podrazumevamo metil-, etil-, propil-. izopropil, butil-, izobutil-, sekundarni-butil-, tercijarni butil-, poželjno etil- ili metil grupu.
Pod pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom mi podrazumevamo metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, butoksi-, izobutoksi-, sekundarni butoksi-, tercijarni butoksi-, poželjno etoksi- ili metoksi grupu.
Pod C3.6cikloalkil grupom mi podrazumevamo ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- ili cikloheksil grupu.
Heteroaromatični prsten koji sadrži jedan ili dva ili tri atoma azota označava pirol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridin, pin'midin, piridazin, pirazin i 1,3,4-triazin prsten. Prsten je po potrebi supstitusan sa C,.4alkil ili alkoksi grupom ili sa atomom halogena.
Heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili atom sumpora označava oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol prsten. Prsten je po potrebi supstitusan sa C, 4 alkil ili alkoksi grupom ili sa atomom halogena. -(CH2)<m->Z-(CH<?>)0- grupa formira zajedno sa atomom azota oksaziridino-, diaziridino-, 1,2-diazetidino-, 1,3-diazetidino-, izoksazolidino-, oksazolidino-, imidazolidino-, pirazolidino-, tiazolidino-morfolino, piperazino-, ili 4-metil-piperazino grupa, po potrebi supstituisan sa C,.„ alkil grupom ili C3.6cikloalkil grupom.
Pod solima jedinjenja opšte formule (I) mi podrazumevamo soli dobijene sa neorganskim i organskim kiselinama i bazama. Poželjne soli su one dobijene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao što je na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, etansumporna kiselina, tartarićna kiselina, sukcinska kiselina, maleična kiselina, limunska kiselina i sa farmaceutski prihvatljivim bazama, kao što je, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, etanolamin.
Pod solvatima mi podrazumevamo solvate dobijene sa različitim solvatima, kao što je, na primer, sa vodom ili etanolom.
Jedinjenje opšte formule (I) pokazujući geometrijski i optički izomerizam, prema tome pronalazak se takođe odnosi na mešavine geometrijskih izomera, na racemske ili optički aktivne geometrijske izomere, kao i na njihove soli i solvate.
Favorizovana grupa jedinjenja opšte formule (I)
su ona u kojima
R' predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, C36cikloalkil grupu, fenih tienil-, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,,4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, ili atom halogena;
R4,R5,R<5>iR<7>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.„ alkil grupu, pravu ili razgranatu C,.„ alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, ili R<4>i R<7>predstavljaju atom vodonika i R<s>i R<6>formiraju zajedno metilendioksi grupu;
R<a>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, C,.4alkoksikarbonil grupu, ili karboksi grupu;
R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, ili C3.6cikloalkil grupu.
X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR"- grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu - gde R" predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu;
Z označava atom kiseonika, atom sumpora, -NH- grupu ili -NR'<2>- grupu, gde R'<2>predstavlja pravu ili razgranatu C,,4alkil grupu ili C3S cikloalkil grupu;
m predstavlja nulu, 1, 2 ili 3;
n predstavlja nulu, 1 ili 2;
0predstavlja nulu, 1, 2 ili 3;
p predstavlja nulu ili 1,
r predstavlja nulu ili 1, pod uslovom da je najmanje jedno od m i o različito od nule,
1njihove soli, solvati i optički aktivni izomeri, kao i njihove soli i solvati.
Još više favorizovana grupa jedinjenja opšte formule (I)
su ona u kojima
R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;
R<3>predstavlja fenil-, tenil-, ili furil grupu;
R<4>, R<5>, R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu C14alkil grupu, pravu ili razgranatu C14alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, ili
R<4>iR<7>predstavljaju atom vodonika iR<5>iR<6>formiraju zajedno metilendioksi grupu;
R<8>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu;
R9 i R<10>predstavljaju atom vodonika, metil-, etil-, ili ciklopropil grupu.
X predstavlja -NH- grupu, ili atom kiseonika;
Z označava atom kiseonika, atom sumpora, -NH- grupu ili -NR12-grupu, gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu Ci?, alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu;
i
m predstavlja 2;
n predstavlja 1;
0predstavlja 2;
p predstavlja nulu;
r predstavlja nulu,
1 njihove soli, solvati i izomere, kao i njihove soli i solvati.
Posebno su favorizovana sledeća jedinjenja koja zadovoljavaju gornje kriterijume: 1-( 9- benzilamino- 10- ciiano- imidazof1, 2- a1hinolin- 2- karbonil)- 4- metilpiperazin 1 -( 9- benzilamino- 10- ciiano- imidazof 1, 2- a1hinolin- 2- karbonil) morfolin 1-( 9- furfurilamino- 10- ciiano- imidazof1, 2- a1hinolin- 2- karbonil)- 4- metilpiperazin 1 -( 9- furfurilamino- 10- cijano- imidazoM , 2- a"| hinolin- 2- karbonil) piperazin: 1 -( 9- furfurilamino- 10- cijano- imidazon , 2- alhinolin- 2- karbonil) morfolin 1 -( 9- tenilamino- 10- ciiano- imidazof 1, 2- a1hinolin- 2- karbonil) morfolin
1 -( 9- tenilamino- 10- ciiano- imidazoH , 2- alhinolin- 2- karbonil) piperazin
i njihove soli, solvati i izomeri, kao i njihove soli i solvati.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivne principe jedinjenja opšte formule (I) i njihove izomere, soli i solvate, koji su poželjno ora-lni preparati, ali inhalabilne, parenteralne i transdermalne formulacije su takođe predmeti pronalaska. Gornji farmaceutski preparati mogu biti čvrste materije ili tečnosti, kao što su tablete, pilule, kapsule, melemi, rastvori, suspenzije ili emulzije. Čvrsti preparati, pre svega tablete i kapsule su poželjni.
Gornji farmaceutski preparati su pripremljeni primenjujući uobičajene farmaceutske po-moćne materijale i koristeći standardne postupke.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se upotrebiti za tretman patologija, gde A3receptor igra ulogu u razvitku bolesti.
Jedinjenja koja imaju selektivnu aktivnost na A3receptor mogu se upotrebiti u tera-peutskom i/ili preventivnom tretmanu disfunkcija srca, bubrega, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema. Oni blokiraju zaštitni efekat adenozina na rastuće tumorske ćelije, sprečavaju degranulaciju mast ćelija, sprečavaju formiranje citokina, smanjuju unutrašnji pritisak u oku, spre-čavaju oslobađanje TNFa, ometaju migraciju eozinofilnih i neutrifilnih granulocita i drugih zapaljivih ćelija, sprečavaju sužavanje traheja i sprečavaju da krvna plazma prolazi kroz zid krvnog suda.
Zasnovano na gornjim efektima, antagonisti A3receptora adenozina mogu biti terapeutski korisni lekovi kao antiinflamatorni, antihistamatici, antiishemični, antidepresivni, antiaritmijski, sa zaštinom funkcijom za bubrege, preventivni za tumore, antiparkinson i stimuiišući za spoznajne funkcije. Oni mogu takođe biti korisni u tretmanu ili prevenciji sledećih bolesti: povrede srčanog mišića tokom reperfuzije, (ironične opstruktivne bolesti pluća (COPD), respiratorne insuficijencije odraslih (ARDS) - uključujući hronični bronhitis, plućni emfizem ili teško disanje -, alergijske reakcije (npr., rinitis, trovanja indukovana sa odgovorom na vrbu, svrab od koprive, skleroderma, artritis), druge autoimune bolesti, zapaljiva upala creva, Addison-ova bolest, Crohn-ova bolest, psorijaza, bolesti zglobova, hipertonija, nenormalne neurološke funkcije, glaukom i dijabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Schmieberg-ov Arch. Pharmacol. 362: 382, 2000; P. G. Baraldi i P. A. Borea, TiPS 21: 456, 2000).
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se korisno upotrebiti u tretmanu disfunkcija kao što je astma, COPD i ARDS, glaukom, tumor, alergijske i zapaljive bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija srca i bolesti bubrega.
Predmetni pronalazak odnosi se dalje na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) u tretmanu gornjih patologija. Sugerisana dnevna doza je 0.1 - 1000 mg aktivnog sastojka, u za-visnosti od prirode i težine boiesti i pola, težine itd. pacijenta.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je pripremanje jedinjenja opšte formule (I).
Supstituenti formule intermedijera opšte formule (I), (III), (IV), (V), (VI), (VII) i (VIII) imaju značenja kao što je definisano gore
U postupku u skladu sa našim pronalaskom jedinjenja opšte formule (VIII)
su acilirana sa kiselinama ili njihovim reaktivnim derivatima opšte formule (II), putem primene acilacionog postupka poznatog u organskoj herniji. Kao acilacioni agens, poželjno se koriste kiseli halogenidi ili mešani anhidridi. Nastalo jedinjenje opšte formule (I)
je, ako je potrebno, transformisano u jednu od svojih soli ili solvata, ili oslobođeno od svojih soli ili solvata i razdvojeno u svoje geometrijske ili optičke izomere.
Supstituenti jedinjenja opšte formule (I) mogu se transformisati jedan u drugi, poznatim postupcima.
Mešani anhidrid koji se koristi u reakciji acilacije može se proizvesti sa pivaloil hloridom, preferentno putem korišćenja organskih baza rastvorenih u hloroformu. poželjno koristeći trietilamin, ali i drugi postupci poznati u organskoj herniji mogu se takođe upotrebiti. Acilacija se može izvesti u širokom temperaturnom rasponu, poželjno između 0°C i 100°C.
Intermedijeri opšte formule (II)
gde su značenja R<1>, R<2>, R<3>,R",R<5>,R<6>,R<7>, R<9>, X, i n ista kao što je definisano gore - i može se dobiti putem nekoliko poznatih postupaka, na primer putem postupaka prikazanih u shemi 1. počevši od jedinjenja opšte formule (III)
i primenjujući postupak hidrolize poznat u organskoj herniji. Kao agens za hidrolizu mogu se upotrebiti alkil hidroksidi, ali se takože mogu upotrebiti druga jedinjenja koja promovišu hidrolizu estara.
Jedinjenja opšte formule (III)
- gde su značenja R\ R<z>, R3,R4,R5, ReR7,R<8>, X, i n ista kao što je definisano gore - i R'<3>oznažava C,.„ alkil grupu, mogu se dobiti iz jedinjenja formule (IV)
koristeći postupke poznateper se(I. R. Ager i R. Westwood, J. Med. Chem. 31, 1098, 1988).
Jedinjenja opšte formule (IV)
- gde su značenja R', R<2>,R<3>,R4,R5,Rs,R7,R<8>, X, i n ista kao što je definisano gore - mogu se dobiti iz jedinjenja formule (V).
koristeći postupke poznateper se(Nan Zhang, Bioorg and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
Jedinjenje opšte formule (V)
gde su značenja R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<3>ista kao što je definisano gore - mogu se dobiti iz
jedinjenja formule (VI).
koristeći postupke poznateper se(D. L. Levsen, J. Heterocvclic Chem., 24.1611, 1987).
Jedinjenje opšte formule (VI)
- gde su značenjaR<4>,R5,R<6>,R<7>iR<8>ista kao što je definisano gore - mogu se dobiti postupcima poznatimper se(Pfizer (Ine) USP 4,175,193).
Jedinjenja pronalaska, opšte formule (I), (II), (III), (IV) i (V), njihovo dobijanje i biološka aktivnost su prikazani primerima koji slede, bez ograničavanja patentnih zahteva na primere.
PRIMERI
Primer 1
1-( 9- benzilamino- 10- ciiano- imidazof1, 2- a1hinolin- 2- karbonil)- 4- metilpiperazin:
U opštoj formuli (I)R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je fenil grupa, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, R<12>je metil grupa, X označava -NH- grupu, Z označava atom azota, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je nula.
a. ) 2- amino- 3- ciiano- 4- hlorhinolin
Mešavina 10 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksihinolina i 15 ml fosforil hlorida je zagrevana uz mešanje na 110 °C. Reakciona mešavina je ohlađena, izlivena u 100 ml ledene vode i neutralizovana sa 60 ml 10 % rastvora natrijum hidroksida. Nastali žuti talog je filtriran, ispran sa 50 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 7.5 g naslovnog jedinjenja, tt.: 210 °C.
NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, 1H, 8-H)
b. ) 2- amino- 3- ciiano- 4- benzilaminohinolin
5 g 2-amino-3-cijano-4-hlorohinolina i 11 ml benzilamina su zagrevani uz mešanje na 130 °C. Reakciona mešavina je izlivena na 50 ml vode, nastali talog je filtriran, ispran sa 50 ml vode. Bledo žuti talog je rekristalizovan iz 25 ml dimetilformamida da se dobije 5.2 g naslovnog jedinjenja. Tt.: 206 °C.
NMR, 8H (400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22 ppm, (s, 2H, NH2), 7.14-7.16 (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26 ppm (d, 1H, 5-H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33 ppm, (t, 1H, NH).
Koristeći 2-aminometilpiridin ili 3-aminometilpiridin ili 4-aminometilpiridin umesto benzilamina, mogu se dobiti odgovarajuća jedinjenja opšte formule IV.
c. ) etil- 9- benzilamino- 10- ciiano- imidazon. 2- a1hinolin- 2- karboksilat monohidrat
Rastvoru od 2.74 g 2-amino-3-cijano-4-benzilaminohinolina u 100 ml aps. etanola, dodano je 2.14 g etil bromopiruvata uz mešanje na 70 °C. Reakciona mešavina je zagrevana pod refluksom tokom 2 časa, nastali talog je filtriran. Beli kristali su rekristalizovani iz 120 ml acetonitrila. Dobijeno je 1.1 g naslovnog jedinjenja, tt.: 112-114 °C.
NMR, 8H(400 MHz, DMSO-d6): 1.32 ppm, (t, 3H, COOCH2CH3), 4.30 ppm, (q, 2H, COOCH2CH3) 5.09 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.64-7.67 ppm (m, 1H), 7.85-7.88 ppm (m, 1H), 8.43-8.53 ppm (m, 3H), 9.04 ppm (s, 1H, 3-H).
d.9- benzilamino- 10- cijano- imidazoM , 2- a1hinolin- 2- karboksilna kiselina
Mešavina 2.71 g etil 9-benzilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilat monohidrata, 42 ml etanola i 40 ml 10 % natrijum hidroksida je mešana na 25 °C tokom 6 časova. U zgusnutu suspenziju dodato je 100 ml vode i pH mešavine je doteran do pH = 3 sa 96 % sirćetnom kiselinom. Bledo žuti kristali su filtrirani, isprani 3 puta sa 25 ml vode i osušeni. Dobijeno je 2,3 g naslovnog jedinjenja, tt.: 178-182 °C.
NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 5.09 ppm, (d, 2H, PhCH2), 7.22-7.40 ppm (m, 5H), 7.59-7.67 ppm (m, 1H), 7.81-7.89 ppm (m, 1H), 8.37-8.54 ppm (m, 3H), 8.90 ppm (s, 1H, 3H).
e.1-( 9- benzilammo- 10- ciiano- imidazori, 2- alhinolin- 2- karbonil)- 4- metilpiperazin:Rastvoru 1.71 g 9-benzilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilne kiseline i 0.8 ml trietilamina u 15 ml hloroforma dodat je rastvor 0.6 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma kap po kap uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je u to dodana mešavina od 0.5 g A/-metilpiperazina, 10 ml hloroforma i 0.8 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 7 časova, razblažena sa 100 ml hloroforma, ekstrahovana uzastopno sa 50 ml vode, 50 ml 5 % rastvora natrijum vodonik karbonata i 50 ml vode, osušena na natrijum sulfatu i koncentrisana u vakumu. Bledo žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz 6 ml A/,A/-dimetilformamida. Dobijeno je 0.6 g naslovnog jedinjenja, tt.: 217 °C.
NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d6): 2.17 ppm (s, 3H), 2.24 ppm (m, 4H), 3.57 ppm (m, 2H), 4.11 ppm (m, 2H), 5.08 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.23-7.38 ppm (m, 5H), 7.62-7.65 ppm (m, 1H), 8.36-8.42 ppm (m, 2H), 8.50-8.52 ppm (m, 1H), 8.80 ppm (s, 1H, 3-H).
Primer 2
1 -( 9- benzilamino- 10- cijano- imidazopI , 2- a1hinolin- 2- karbonil) morfolin:
U opštoj formuli (I)R<1>iR<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je fenil grupa, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, X označava -NH- grupu, Z označava atom kiseonika, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je nula.
Mešavini 1.71 g 9-benzilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilne kiseline i 0.8 ml trietilamina u 15 ml hloroforma dodan je rastvor 0.6 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma kap po kap uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je u to dodana mešavina od 0.45 g morfolina, 10 ml hloroforma i 1.6 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 3 časa, zatim tretirana kao što je opisano u prethodnom primeru. Nastali bledo žuti kristali su rekristalizovani iz 10 ml A/,A/-dimetilformamida da se dobije 0.55 g naslovnog jedinjenja, tt.: 279 °C.
NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d6): 3.16 ppm (m, 6H), 4.2 ppm (m, 2H), 5.08 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.23-7.38 ppm (m, 5H), 7.62-7.65 ppm (m, 1H), 7.84-7.87 ppm (m, 1H), 8.37-8.39 ppm (m, 2H), 8.50-8.53 ppm (m, 1H), 8.75 ppm (s, 1H, 3-H).
Primer 3
1-( 9- furfurilamino- 10- ciiano- imidazon, 2- alhinolin- 2- karbonil)- 4- metilpiperazin:
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je furil grupa, R<4>, R<5>, R6 i R<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, R<12>označava metil grupu, X označava -NH-grupu, Z označava atom azota, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je nula.
a. 2- amino- 3- ciiano- 4- furfurilaminohinolin:
10 g 2-amino-3-cijano-4-hlorohinolina je zagrevano sa 19 g furfurilamina na 120 °C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je ohlađena do 25 °C i mešana 6 puta sa 50 ml vode. Kristali su filtrirani i osušeni. Nastali proizvod je rekristalizovan iz 60 ml A/,/V-dimetilformamida da se dobije 5.8 g naslovnog jedinjenja, tt.: 206 °C.
NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 4.98 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.29 ppm (s, 2H), 6.35-6.42 ppm (m, 2H), 7.10-7.18 ppm (m, 1H), 7.31-7.35 ppm (m, 1H), 7.44-7.60 ppm (m, 2H), 8.13-8.20 ppm (m, 2H).
b. eti] 9- furfurilamino- 10- ciiano- imidazof1, 2- a1hinolin- 2- karbonil- 2- karboksilat
monohidrat:
Rastvoru od 2.64 g 2-amino-3-cijano-4-furfurilhlorohinolina u 100 ml aps. etanola, dodano je 2.14 g etil brompiruvata na 70 °C uz mešanje. Reakciona mešavina je zagrevana pod refluksom tokom 2 časa i istaloženi kristali su filtrirani da se dobije 1.5 g naslovnog jedinjenja, tt.: 242-245 °C.
NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 1.33 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4.31 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5.05 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.40-6.43 ppm (m, 2H), 7.58-7.66 ppm (m, 2H), 7.80-7.88 ppm (m, 1H), 8.31 ppm (t, 1H), 8.41-8.45 ppm (m, 2H), 9.04 ppm (s, 1H, 3-H).
c.9- furfurilamino- 10- ciiano- imidazon, 2- alhinolin- 2- karboksilična kiselina:
Mešavina od 2.52 g etil 9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil-2-karboksilat monohidrata, 40 ml etanola i 33 ml 10 % natrijum hidroksida je mešana tokom 3 časa. Zgusnutoj suspenziji dodato je 80 ml vode i mešavina je zakišeljena sa 96 % sirćetnom kiselinom do pH = 3. Bledo žuti kristali su filtrirani, isprani 3 puta sa 25 ml vode i osušeni. Dobijeno je 2.32 g naslovnog jedinjenja, tt.: 180-185 °C.
NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 5.05 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.39-6.42 ppm (m, 2H), 7.56-7.64 ppm (m, 2H), 7.79-7.87 ppm (m, 1H), 8.27 ppm (t, 1H), 8.36-8.46 ppm (m, 2H), 8.93 ppm (s, 1H, 3-H).d. 1-( 9- furfurilamino- 10- ciiano- imidazof1. 2- alhinolin- 2- karbonil)- 4- metilpiperazin:Mešavini od 1.79 g 9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilična kiseline i 0.8 ml trietil amina u 15 ml hloroforma, dodat je kap po kap rastvor 0.6 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma, uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je tome dodana mešavina od 0.46 g N-metilpiperazina, 10 ml hloroforma i 0.8 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 3 časa, razblažena sa 100 ml hloroforma, ekstrahovana uzastopno sa 50 ml vode, 50 ml 5 % rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 50 ml vode, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana u vakumu. Beledo žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz 50 ml etanola. Dobijeno je 0.18 g naslovnog jedinjenja, tt.: 237 °C.
NMR, SH(200 MHz, DMSO-d6): 2.17 ppm (s, 3H), 2.24 ppm (m, 4H), 3.57 ppm (m, 2H), 4.11 ppm (m, 2H), 5.05 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.40-6.44 ppm (m, 2H), 7.57-7.65 ppm (m, 2H), 7.80-7.88 ppm (m, 1H), 8.23 ppm (t, 1H), 8.39-8.46 ppm (m, 2H), 8.81 ppm (s, 1H, 3-H).
Primer4
1-( 9- furfurilamino- 10- ciiano- imidazori, 2- a1hinolin- 2- karbonil) piperazin:
U opštoj formuli (I) R<1>iR<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je furil grupa, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, X označava -NH- grupu, Z označava -NH-grupu, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je nula.
Mešavini od 1.79 g 9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilična kiseline, dobijene kao što je opisano u primeru 3, i 0.8 ml trietilamina u 15 ml hloroforma, dodat je kap po kap rastvor 0.6 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma, uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je tome dodana mešavina od 0.46 g piperazina, 10 ml hloroforma i 0.8 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 3 časa, razblažena sa 100 ml hloroforma, ekstrahovana uzastopno sa 50 ml vode, 50 ml 5 % rastvorom natrijum vodonik karbonata i 50 ml vode, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana u vakumu. Beledo žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz 50 ml etanola. Dobijeno je 0.14 g naslovnog jedinjenja, tt.: 239 °C.
NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 2.7 ppm (m, 4H), 3.5 ppm (m, 2H), 4.05 ppm (m, 2H), 5.05 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.40-6.44 ppm (m, 2H), 7.57-7.65 ppm (m, 2H), 7.80-7.88 ppm (m, 1H), 8.23 ppm (t, 1H), 8.39-8.46 ppm (m, 2H), 8.81 ppm (s, 1H, 3-H).
Primer 5
l- O- furfurilamino- IO- ciiano- imidazol^- alhinolin^- karboniDmorfolin:
U opštoj formuli (I) R<1>iR<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je 2-furil grupa, R<4>, R<5>, R6 i R<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, X označava -NH- grupu, Z označava atom kiseonika, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je nula.
Mešavini od 1.79 g 9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilična kiseline, dobijene kao što je opisano u primeru 3, i 0.8 ml trietilamina u 15 ml hloroforma, dodat je kap po kap rastvor 0.6 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma, uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je tome dodana mešavina od 0.66 g morfolina, 10 ml hloroforma i 0.8 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 3 časa, razblažena sa 100 ml hloroforma, ekstrahovana uzastopno sa 50 ml vode, 50 ml 5 % rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 50 ml vode, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana u vakumu. Beledo žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz 50 ml etanola. Dobijeno je 0.18 g naslovnog jedinjenja, tt.: 267 °C.
NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 3.6 ppm (m, 6H), 4.2 ppm (m, 2H), 5.05 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.40-6.44 ppm (m, 2H), 7.57-7.65 ppm (m, 2H), 7.80-7.88 ppm (m, 1H), 8.23 ppm (t, 1H), 8.39-8.46 ppm (m, 2H), 8.81 ppm (s, 1H, 3-H).
Primer 6
1-( 9- tenilamino- 10- ciiano- imidazori, 2- alhinolin- 2- karbonil) morfolin:
U opštoj formuli (I) R<1>i R<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je 2-tenil grupa, R4,R5, R6 i R<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, X označava -NH- grupu, Z označava atom kiseonika, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je nula.
a. 2- amino- 3- ciiano- 4- tenilaminohinolin:
10 g 2-amino-3-cijano-4-hlorohinolina je zagrevano sa 19 g tenilamina na 115 °C tokom 4 časa. Reakciona mešavina je ohlađena do 25 °C i mešana 6 puta sa 50 ml vode. Kristali su filtrirani, isprani 2 puta sa 50 ml vode i osušeni. Nastali proizvod je rekristalizovan iz 60 mlN, N-dimetilformamida da se dobije 6.8 g naslovnog jedinjenja, tt.: 208-209 °C.
NMR, 8H(200 MHz, DMSO-d6): 5.18 ppm (d, 2H, tenil-CH2), 6.28 ppm (s, 2H), 6.96-7.00 ppm (m, 1H), 7.09-7.19 ppm (m, 2H), 7.31-7.42 ppm (m, 2H), 7.48-7.56 ppm (m, 1H), 8.09-8.13 ppm (m, 1H), 8.30 ppm (t, 1H).
b. etil 9- tenilamino- 10- ciiano- imidazori. 2- a1hinolin- 2- karbonil- 2- karboksilat:
Rastvoru od 5.61 g 2-amino-3-cijano-4-tenilaminohlorohinolina u 200 ml aps. etanola, dodano je 4.29 g etil brompiruvata na 70 °C uz mešanje. Reakciona mešavina je zagrevana pod refluksom tokom 2 časa i istaloženi kristali su filtrirani da se dobije 2.54 g naslovnog jedinjenja, tt.: 255-256 °C.
NMR, 8H(200 MHz, DMSO-d6): 1.33 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4.31 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5.24 ppm (d, 2H, tenil-CH2), 6.96-7.00 ppm (m, 1H), 7.14 ppm (m, 1H), 7.40-7.43 ppm (m, 1H), 7.61-7.68 ppm (m, 1H), 7.82-7.90 ppm (m, 1H), 8.42-8.46 ppm (m, 3H), 9.05 ppm (s, 1H, 3-H).
c.9- tenilamino- 10- cijano- imidazoM , 2- a1hinolin- 2- karboksilična kiselina:
Mešavina od 2.54 g etil 9-tenilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil-2-karboksilata, 40 ml etanola i 33 ml 10 % natrijum hidroksida je mešana na 25 °C tokom 6 časova. Zgusnutoj suspenziji dodato je 80 ml vode i mešavina je zakišeljena sa 96 % sirćetnom kiselinom do pH = 3. Bledo žuti kristali su filtrirani, isprani 5 puta sa 10 ml vode i osušeni. Dobijeno je 2.18 g naslovnog jedinjenja, tt.: 209-217 °C pri razlaganju.
NMR, 6H(400 MHz, DMSO-d6): 5.24 ppm (d, 2H, tenil-CH2), 8.88 ppm (s, 1H, 3-H).
d. 1-( 9- tenilamino- 10- ciiano- imidazori, 2- alhinolin- 2- karbonil) morfolin:
Mešavini od 1.80 g 9-tenilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilična kiseline i 1.1 ml trietil amina u 10 ml hloroforma, dodat je kap po kap rastvor 0.87 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma, uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je tome dodana mešavina od 0.61 g morfolina, 10 ml hloroforma i 1.1 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 3 časa, razblažena sa 100 ml hloroforma, ekstrahovana uzastopno sa 50 ml vode, 50 ml 5 % rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 50 ml vode, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana u vakumu. Beledo žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz 200 ml etanola. Dobijeno je 0.19 g naslovnog jedinjenja, tt.: 315 °C.
NMR, 8H(400 MHz, DMSO-d6): 3.6 ppm (m, 6H), 4.2 ppm (m, 2H), 5.24 ppm (d, 2H, tenil-CH2), 6.97-7.00 ppm (m, 1H), 7.14 ppm (m, 1H), 7.41 ppm (m, 1H), 7.61-7.65 ppm (m, 1H), 7.83-7.87 ppm (m, 1H), 8.37-8.45 (m, 3H0 8.82 ppm (s, 1H, 3-H).
Primer 7
1-( 9- tenilamino- 10- ciiano- imidazori, 2- a1hinolin- 2- karbonil) piperazin:
U opštoj formuli (I)R<1>iR<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>je 2-tenil grupa, R<4>, R5,R6iR<7>predstavljaju atom vodonika, R<8>je cijano grupa, X označava -NH- grupu, Z označava -NH-grupu, vrednost n je 1, vrednost m i o je 2 i vrednost r i p je 0.
Mešavini od 1.80 g 9-tenilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karboksilične kiseline, dobijene kao što je opisano u primeru 6, i 1.1 ml trietilamina u 10 ml hloroforma, dodat je kap po kap rastvor 0.87 g pivaloil hlorida u 10 ml hloroforma, uz mešanje na 5 °C, u periodu od 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 5 °C tokom 1 časa, zatim je tome dodana mešavina od 0.61 g piperazina, 10 ml hloroforma i 1.1 ml trietilamina. Mešavina je mešana na 25 °C tokom 3 časa, razblažena sa 100 ml hloroforma, ekstrahovana uzastopno sa 50 ml vode, 50 ml 5 % rastvorom natrijum hidrogen karbonata i 50 ml vode, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana u vakumu. Beledo žuti kristalni materijal je rekristalizovan iz 50 ml etanola. Dobijeno je 0.19 g naslovnog jedinjenja, tt.: 269 °C.
NMR, 8H(400 MHz, DMSO-d6): 2.7 ppm (m, 4H), 3.5 ppm (m, 2H), 4.05 ppm (m, 2H), 5.24 ppm (d, 2H, tenil-CH2), 6.97-7.00 ppm (m, 1H), 7.14 ppm (m, 1H), 7.41 ppm (m, 1H), 7.61-7.65 ppm (m, 1H), 7.83-7.87 ppm (m, 1H), 8.37-8.45 ppm (m, 3H), 8.82 ppm (s, 1H, 3-H).
Struktura i fizički parametri jedinjenja formule (III) pripremljenog u skladu sa primerom 1 prikazani su u tabeli I.
Struktura i fizički parametri jedinjenja formule (IV) pripremljenog u skladu sa primerom 1 prikazani su u tabeli II.
Struktura i fizički parametri jedinjenja formule (V) pripremljenog u skladu sa primerom 1 prikazani su u tabeli III.
Primer 51
Tableta sledećeg sastava pripremljena je poznatim postupcima:
Biologija
Postupci
Vezivanje humanog adenozina za A, receptor
Prepariranje suspenzije membrane: klonirane ćelije ovarijuma zlatnog hrčka koje eksprimiraju humani A3receptor (dalje: CHO-hA3) su kultivisane na odgovarajući način i prapagirane. Kada su formirale ceo ćelijski sloj, uklonjena je tečnost za kultivisanje sa ćelija putem ispiranja sa PBS na 37 °C, zatim su ćelije suspendovane u ledeno hladnom PBS, centrifugirane (1000 x g 10 pere) (Sigma 3K30) i homogenizovane koristeći teflonski homogenizator (B. Braun Potter S) na 1500/min brzini rotacije, tokom 15 sec. u sledećem puferu: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 8.0. Homogenat je centrifugiran (43.000 g, 10 min). Talog je suspendovan u gornjrm puferu, koncentracija proteina 0.1 mg/ml (Bradford postupak). Alikvoti preparacije membrane su čuvani na - 80 °C.
Protokol vezivanja: inkubirati CHO-hA3preparate membrane (2 ju.g sadržaja proteina) u inkubacionom puferu (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 3 U/mL adenozin deaminaze, pH 8.0), u prisustvu 0.5 nM ['"]AB-MECA (p-amino-3-jodo-benzil-5'-N-metilkarboksamino-adenozin) (100.000 cpm) i 100 |o.M R-PIA (N<6->[L-2-fenilsopropil]adenozin) da se definiše ne-specifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 50 u.L tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko VVhatman GF/8 filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljeni u 0.5% polietilenaminu tokom 3 časa), ispira se 4 x sa 1 ml_ ledeno-hladnog 50 mM Tris, 10 mM MgCI2,1 mM EDTA (pH 8.0) na Brandel Cell Harvester-u sa 96-bunarčića. Detekcija aktivnosti: u gama brojaču (1470 VVizard, VVallac). Inhibicija [%] = I00-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne-specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne-specifična aktivnost))* 100.
Vezivanje humanog adenozina za A, receptor
Prepariranje suspenzije membrane: klonirane ćelije ovarijuma zlatnog hrčka koje eksprimiraju humani A, receptor (dalje: CHO-hA,) su kultivisane na odgovarajući način i prapagirane. Kada su formirale ceo ćelijski sloj, uklonjena je tečnost za kultivisanje sa ćelija putem ispiranja sa PBS na 37 °C, zatim su ćelije suspendovane u ledeno hladnom PBS, isprane tri puta sa ledeno hladnim PBS, centrifugirane (1000 x g 10 pere) (Sigma 3K30) i homogenizovane koristeći teflonski homogenizator (B. Braun Potter S) na 1500/min brzini rotacije, tokom 15 sec. u sledećem puferu: 50 mM Tris, 10 mM HCI, pH 7.4. Homogenat je centrifugiran (43.000 g, 10 min). Talog je suspendovan u gornjrm puferu, koncentracija proteina 5 mg/ml (Bradford postupak). Alikvoti preparacije membrane su čuvani na - 80<C>C.
Protokol vezivanja: inkubirati CHO-hA, preparate membrane (50 ug sadržaja proteina) u inkubacionom puferu (50 mM Tris, 3 U/mL adenozin deaminaze, pH 7.4),10nM [<3>H]CCPA(2-hloro-N<s->ciklopentil-adenozin) (80.000 dpm) i 100 jaM R-PIA (N<5->[L-2-fenilsopropil]adenozin) da se definiše ne-specifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 100 juL tokom 3 časa na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko VVhatman GF/B filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljeni u 0.5% polietilenaminu tokom 3 časa), ispira se 4 x sa 1 mL ledeno-hladnim 50 mM
Tris, (pH 7.4) na Brandel Cell Harvester-u sa 96-bunarčića. Detekcija aktivnosti: u prisustvu 200
u.L HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, VVallac). Inhibicija [%] - I00-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne-specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne-specifična aktivnost))<*>100.
Vezivanje humanog adenozina za A2areceptor
Protokol vezivanja: inkubirati 7 ,ug membrana (humanih A2areceptora za adenozin transfektovanih u HEK-293 ćelije, izvor: Receptor Biologv, Inc.), pufer (50 mM Tris-HCI, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 2 U/mL adenozin deaminaze, pH 7.4), 20 nM [<3>H]CGS-21680 (2-[p-(2-karbon'iletil)feniletilamino]-5'-N-etilkarboksamino-adenozin) (200.000 dpm) i 50 jaM NECA (5'-N-etilkarboksamido-adenozin) da se definiše ne-specifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 100 |j.L tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Filtrira se u vakumu preko VVhatman GF/B filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljeni u 0.5% polietilenaminu tokom 3 časa),
ispira se 4 x sa 1 mL ledeno-hladnim 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 0.9 % NaCI,
pH 7.4) na Brandel Cell Harvester-u sa 96-bunarčića. Detekcija aktivnosti; u beta brojaču (1450 Microbeta, VVallac) u prisustvu 200 jo.L HiSafe-3 koktela. Inhibicija [%] = 1Q0-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne-specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne-specifična aktivnost))<*>100.
Vezivanje humanog adenozina za A2b receptor
Protokol vezivanja: inkubirati 28 ,ug membrana (humanih A2breceptora za adenozin transfektovanih u HEK-293 ćelije, izvor: Receptor Biologv, Inc.), pufer (50 mM Tris-HCI, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 mM benzamidina, 2 U/mL adenozin deaminaze, pH 6.5), 32.4 nM [<3>H]DPCPX (8-ciklopentil-1,3-dipropilksanitin) (800.000 dpm) i 100 ,uM NECA (5'-N-etilkarboksamido-adenozin) da se definiše ne-specifično vezivanje test jedinjenja u ukupnoj zapremini od 100 \ j. L tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Filtrira se u 25 Hg mm vakumu preko VVhatman GF/B filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljeni u 0.5% polietilenaminu tokom 3 časa), ispira se 4 x sa 1 mL ledeno-hladnim 50 mM Tris-HCI (pH 6.5) na Brandel Cell Harvester-u sa 96-bunarčića. Detekcija aktivnosti: u prisustvu 200 )iL HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, VVallac). Inhibicija [%] = I00-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne-specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne-specifična aktivnost))<*>100.
Rezultati
Mi smo smatrali jedinjenja biološki aktivnim ako inhibiraju vezivanje radioveznika na humanim A3receptorima adenozina sa aktivnošću iznad 80 % pri 1 jiM u našim eksperimentalnim uslovima.
Konstanta disocijacije (Kd) za [<125>]AB-MECA na CHO-hA3preparacijama membrana je određena ispitivanjima zasićenja izotopa uz pomoć Scatchard analize (G. Scatchard, Ann. N. Y.
Acad. Sci. 51; 660, 1949). IC50je pretvoren u konstantu afiniteta (K,) putem primene Cheng-Prusoff jednačine (Y. J. Cheng i W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099,1973).
Nekoliko jedinjenja opšte formule (I), (II), (III), (IV) i (V) pokazuju značajne biološke efekte. Najvažnije aktivnosti su pokazane od strane jedinjenja opšte formule (I) definisane u patentnim zahtevima 1-3. Posebno su korisna jedinjenja data u primerima, njihoveK,vrednosti su 0.8 i 15 nM.
Jedinjenja poseduju odgovarajuću biodostupnost i selektivnost od najamanje 3 na skali, u odnosu na humane receptore adenozina podtipova A,, A2ai A2b.
Dalje, trajanje njihovog delovanja pri intravenskom i oralnom davanju je dugačko, Njihove ED50vrednosti su niske, profili njihovih toksikoloških i sporednih efekata su prihvatljivi.
Ovi gornji podaci preporučuju terapeutsku primenu jedinjenja opšte formule (I).

Claims (15)

1. Jedinjenja opšte formule (I),naznačeno timešto R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu Cv4 alkil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C1.4alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu d.4 alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu, fenil-, tienil-, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih Cl4 alkil grupa, pravom ili razgranatom Ci.4alkoksi grupom, ili atom halogena; šesto-, ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili peto-člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednim ili više pravih ili razgranatih CM alkil grupa, pravom ili razgranatom C1.4alkoksi grupom, ili atomom halogena; R4, R5, R6 i R7 nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu Cm alkil grupu, pravu ili razgranatu Cv4 alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, ili R i R7 predstavljaju atom vodonika i R5 i R formiraju zajedno metilendioksi grupu; R<8>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, C^4 alkoksikarbonil grupu, karboksi grupu; R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu CV4 alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu. X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR11 - grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu - gde R<11>predstavlja pravu ili razgranatu €1.4alkil grupu ili C3. 6 cikloalkil grupu; Z označava atom kiseonika, atom sumpora, -NH- grupu ili -NR<12>- grupu, gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu C-i_4 alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu; n ima vrednost od nula, 1 ili 2; m ima vrednost od nula, 1, 2 ili 3;0ima vrednost od nula, 1, 2 ili 3; p ima vrednost od nula ili 1, r predstavlja nulu ili 1, pod uslovom da je najmanje jedno od m i0različito od nule, 1 njihove soli, solvati i izomeri, kao i njihove soli i solvati.
2. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačena timešto R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu d-4 alkil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu d-4 alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu d.4alkil grupu, C3-scikloalkil grupu, fenil-, tienil-, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih d.4 alkil grupa, pravom ili razgranatom d-4 alkoksi grupom, ili atom halogena; R<4>,R5, R6 iR<7>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu CM alkil grupu, pravu ili razgranatu d-4 alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, ili R<4>i R<7>predstavljaju atom vodonika i R<5>i R<6>formiraju zajedno metilendioksi grupu; R<8>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, d.4alkoksikarbonil grupu, karboksi grupu; R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu d.4 alkil grupu, C3.6cikloalkil grupu. X predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<11>- grupu, ili atom sumpora, atom kiseonika, sulfo grupu ili sulfoksi grupu - gde R<11>predstavlja pravu ili razgranatu d.4 alkil grupu ili C3. 6 cikloalkil grupu; Z označava atom kiseonika, atom sumpora, -NH- grupu ili -NR<12->grupu, gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu d.4 alkil grupu ili C3.6 cikloalkil grupu; n ima vrednost od nula, 1 ili 2; m ima vrednost od nula, 1, 2 ili 3;0ima vrednost od nula, 1, 2 ili 3; p ima vrednost od nula ili 1, r ima vrednost od nula ili 1, pod uslovom da je najmanje jedno od m i o različito od nule, 1 njihove soli, solvati i izomeri, kao i njihove soli i solvati.
3. Jedinjenja opšte formule (I), prema zahtevima 1 -2,naznačena timešto R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<3>predstavlja fenil-, tienil-, ili furil grupu; R<4>,R5,R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju atom vodonika, pravu ili razgranatu d.4alkil grupu, pravu ili razgranatu d-4 alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena, iliR<4>iR<7>predstavljaju atom vodonika i R5 iR<a>formiraju zajedno metilendioksi grupu; R<8>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu; R9 i R<10>predstavljaju atom vodonika, metil-, etil-, ili ciklopropil grupu. X predstavlja -NH- grupu, ili atom kiseonika; Z označava atom kiseonika, atom sumpora, -NH- grupu ili -NR<12>- grupu, gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu d.4 alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu; i n ima vrednost od 1; m ima vrednost od 2;0ima vrednost od 2; p ima vrednost nula; r ima vrednost nula, 1 njihove soli, solvati i izomere, kao i njihove soli i solvati.
4. Jedinjenja prema zahtevima 1-3,naznačena timešto su sledeća: 1-(9-benzilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil)-4-metilpiperazin 1-(9-benzilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil)morfolin 1-(9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil)-4-metilpiperazin 1-(9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil)piperazin: 1 -(9-furfurilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil)morfolin 1 -(9-tenilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-karbonil)morfolin 1-(9-tenilamino-10-cijano-imidazo[1,2-a]hinolin-2-ka^ i njihove soli, solvati i izomeri, kao i njihove soli i solvati.
5. Postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solvata i izomera gde u formuli R1,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<10>,X, Z, n, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1,naznačen timešto u jedinjenju opšte formule (VIII) gde R<9>i R<10>, Z, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1 - acilirano sa kiselinom ili raektivnim kiselim derivatom opšte formule (II) gde R1,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>,R6,R7,R<8>, X i n imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1 i, ako je potrebno, supstituenti nastalog jedinjenja opšte formule (I) su transformisani jedan u drugi poznatim postupcima i/ili jedinjenje opšte formule (I) je transformisano u svoju so ili solvat, ili oslobođeno iz svoje soli ili solvata, i/ili rastvoreno u svojim optički aktivnim izomerima, ili je optički aktivan izomer transformisan u racemsko jedinjenje.
6. Postupak prema zahtevu 5,naznačen timešto se acilovanje odvija u prisustvu baze, u organskom rastvaraču.
7. Postupak prema zahtevima 5-6,naznačen timešto je reaktivni derivat kiseline opšte formule ijl) odgovarajući halogenid kiseline ili mešani anhidrid.
8. Postupak prema zahtevima 5-7,naznačen timešto organski rastvrarač je halogenovani ugljovodonik, poželjno hloroform.
9. Postupak prema zahtevima 5-8,naznačen timešto je baza organska baza, poželjno trietil amin.
10. Farmacetuski preparat,naznačen timešto sadrži jedno ili više jedinjenja opšte formule (I) gde u formuliR1,R<2>, R<3>, R4,R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1, i/ili njihove soli, solvati, izomeri, njihove soli, solvati i jedan ili više pomoćnih materija koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji.
11. Farmacetuski preparat prema zahtevu 10,naznačen timešto sadrži kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja definisanih u zahtevu 3.
12. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) gde u formuliR<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<7>, R8,R9, R<1C>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačena time što je za pripremanje medikamenta za tretman patologija u kojima A3receptor igra ulogu u razvoju bolesti.
13. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) gde u formuli R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R8,R9, R<10>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1 kao liganada A3receptora, za pripremanje medikamenta za terepeutsku i/ili zaštitnu terapiju disfunkcija srca, bubrega, respiratornog sistema i centralnog nervnog sistema, za inhibiciju zaštitnih efekata adenozina na rastuće tumorske ćelije, za prevenciju degranulacije mast ćelija, za inhibiciju formiranja citokina, za smanjenje unutrašnjeg pritiska u oku, za inhibiciju oslobađanja TNFa, za ometanje migracije eozinofilnih i neutrifilnih granulocita i drugih inflamatornih ćelija, za inhibiciju sužavanja traheja i za sprečavanje prolaska krvne plazme kroz zid krvnog suda.
14. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) gde u formuli R\R<2>,R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<7>, R8,R9, R<10>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1, kao antagonista A3receptora kao aktivnih jedinjenja za pripremu antiinflamatornih antiasmatičnih, antiishemijshih medikamenata, antidepresiva, antiaritmika, medikamenata za zaštitu bubrežne funkcije, za prevenciju tumora, medikamenata protiv Parkinsonove bolesti ili medikamenata za stimulaciju kognitivnih funkcija, te kao aktivnih jedinjenja za pripremanje medikamenta koji se mogu upotrebiti u tretmanu ili prevenciji sledećih bolesti: povrede srčanog mišića tokom reperfuzije, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), respiratorne insu-ficijencije odraslih (ARDS) - uključujući hronični bronhitis, plućni emfizem ili teško disanje - alergijske reakcije (npr., rinitis, trovanja indukovana sa odgovorom na vrbu, svrab od koprive, skleroderma, artritis), druge autoimune bolesti, zapaljiva upala creva, Addison-ova bolest, Crohn-ova bolest, psorijaza, bolesti zglobova, hipertonija, nenormalne neurološke fu-nkcije, glaukom i dijabetes.
15. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) gdeuformuli R<1>,R<2>, R3,R4,R5, R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<10>, X, Z, n, m, o, p i r imaju značenje kao što je definisano u zahtevu 1, kao aktivnih komponenata za pripremanje medikamenta za tretman patologija kao što su astma, COPD i ARDS, glaukom, tumor, alergijske inflamatorne bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija srtca i bolesti bubrega.
YUP-2005/0364A 2002-11-15 2003-11-11 Derivati imidazohinolina kao veznici a3 receptora adenozina RS51320B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-190/08A MEP19008A (en) 2002-11-15 2003-11-11 Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0203976A HUP0203976A3 (en) 2002-11-15 2002-11-15 Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2003/000095 WO2004046146A1 (en) 2002-11-15 2003-11-11 Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050364A RS20050364A (sr) 2007-08-03
RS51320B true RS51320B (sr) 2010-12-31

Family

ID=90001561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0364A RS51320B (sr) 2002-11-15 2003-11-11 Derivati imidazohinolina kao veznici a3 receptora adenozina

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7419977B2 (sr)
EP (1) EP1560828B9 (sr)
JP (1) JP4533148B2 (sr)
KR (1) KR20050088291A (sr)
CN (1) CN1332960C (sr)
AR (1) AR041968A1 (sr)
AT (1) ATE325123T1 (sr)
AU (1) AU2003282263B2 (sr)
BR (1) BR0316355A (sr)
CA (1) CA2505910C (sr)
CO (1) CO5690577A2 (sr)
CY (1) CY1105180T1 (sr)
DE (1) DE60305058T2 (sr)
DK (1) DK1560828T3 (sr)
EA (1) EA007595B1 (sr)
ES (1) ES2263039T3 (sr)
HR (1) HRP20050540A2 (sr)
HU (1) HUP0203976A3 (sr)
IL (1) IL168516A (sr)
IS (1) IS2456B (sr)
MA (1) MA27501A1 (sr)
ME (1) MEP19008A (sr)
MX (1) MXPA05005198A (sr)
NO (1) NO20052866D0 (sr)
NZ (1) NZ540029A (sr)
PL (1) PL376837A1 (sr)
PT (1) PT1560828E (sr)
RS (1) RS51320B (sr)
SI (1) SI1560828T1 (sr)
TN (1) TNSN05133A1 (sr)
TW (1) TWI248934B (sr)
UA (1) UA78889C2 (sr)
WO (1) WO2004046146A1 (sr)
ZA (1) ZA200503807B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0105406A3 (en) * 2001-12-21 2003-12-29 Sanofi Aventis Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0400812A2 (en) * 2004-04-19 2006-02-28 Sanofi Aventis Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090088403A1 (en) * 2007-05-07 2009-04-02 Randy Blakely A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling
HUP0700395A2 (en) * 2007-06-07 2009-03-02 Sanofi Aventis Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates
US9199102B2 (en) 2009-07-21 2015-12-01 Oradin Pharmaceutical Ltd. A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation
DK2950649T3 (da) 2013-02-01 2020-05-04 Wellstat Therapeutics Corp Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet
KR101820909B1 (ko) * 2017-07-07 2018-01-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
TWI846350B (zh) 2017-09-15 2024-06-21 美商佛瑪治療公司 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫－咪唑並喹啉化合物
MX2023013508A (es) 2018-06-29 2023-12-13 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de la proteina de union a creb (cbp).
CN119684285A (zh) * 2019-03-15 2025-03-25 福马治疗股份有限公司 抑制环amp-应答元件结合蛋白(creb)
US12351577B2 (en) 2019-03-15 2025-07-08 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic AMP-responsive element-binding protein (CREB)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4075343A (en) * 1976-09-13 1978-02-21 Pfizer Inc. Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
GB1596652A (en) * 1977-01-20 1981-08-26 Roussel Lab Ltd Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives
US4644002A (en) * 1979-02-09 1987-02-17 Roussel Uclaf Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents
SE441449B (sv) * 1979-02-09 1985-10-07 Roussel Uclaf Heterocykliska derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat
FR2448541A1 (fr) * 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2336967C (en) * 1998-07-10 2010-06-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists
US6448253B1 (en) * 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
EP1227098B1 (en) * 1999-09-28 2004-04-28 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Triazolopurine derivatives, drug compositions containing the same and adenosine a3 receptor affinitive agents
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
EP1347980A4 (en) * 2000-12-01 2005-02-09 Osi Pharm Inc RECEPTOR SPECIFIC COMPOUNDS OF ADENOSINE-A1, -A2A, AND-A3 AND USES THEREOF
KR100745307B1 (ko) * 2001-05-31 2007-08-01 사노피-아벤티스 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의 용도
HUP0105407A3 (en) * 2001-12-21 2004-04-28 Sanofi Aventis Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
HUP0105406A3 (en) * 2001-12-21 2003-12-29 Sanofi Aventis Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US7709489B2 (en) 2010-05-04
DK1560828T3 (da) 2006-09-04
EP1560828A1 (en) 2005-08-10
CA2505910C (en) 2010-07-13
BR0316355A (pt) 2005-09-27
CN1332960C (zh) 2007-08-22
SI1560828T1 (sl) 2006-08-31
EP1560828B1 (en) 2006-05-03
ES2263039T3 (es) 2006-12-01
AU2003282263A1 (en) 2004-06-15
TWI248934B (en) 2006-02-11
EA007595B1 (ru) 2006-12-29
CO5690577A2 (es) 2006-10-31
UA78889C2 (en) 2007-04-25
US20080255110A1 (en) 2008-10-16
MEP19008A (en) 2010-06-10
TNSN05133A1 (en) 2007-05-14
EA200500830A1 (ru) 2005-10-27
CA2505910A1 (en) 2004-06-03
MXPA05005198A (es) 2005-08-18
HRP20050540A2 (en) 2005-08-31
NO20052866L (no) 2005-06-13
CN1726213A (zh) 2006-01-25
CY1105180T1 (el) 2010-03-03
EP1560828B9 (en) 2007-02-14
RS20050364A (sr) 2007-08-03
KR20050088291A (ko) 2005-09-05
MA27501A1 (fr) 2005-08-01
TW200413369A (en) 2004-08-01
PT1560828E (pt) 2006-08-31
NZ540029A (en) 2007-01-26
IS7874A (is) 2005-05-31
JP2006515572A (ja) 2006-06-01
HK1077819A1 (en) 2006-02-24
AU2003282263B2 (en) 2009-05-14
HU0203976D0 (en) 2003-01-28
US7419977B2 (en) 2008-09-02
IS2456B (is) 2008-11-15
PL376837A1 (pl) 2006-01-09
HUP0203976A3 (en) 2004-08-30
JP4533148B2 (ja) 2010-09-01
DE60305058T2 (de) 2006-12-14
ZA200503807B (en) 2006-08-30
DE60305058D1 (de) 2006-06-08
HUP0203976A2 (hu) 2004-07-28
ATE325123T1 (de) 2006-06-15
US20050234056A1 (en) 2005-10-20
WO2004046146A1 (en) 2004-06-03
AR041968A1 (es) 2005-06-01
NO20052866D0 (no) 2005-06-13
IL168516A (en) 2011-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7709489B2 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands
JP2011042653A (ja) アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
US20100216786A1 (en) New compounds
JP4409935B2 (ja) アミノキノリンおよびアミノピリジン誘導体およびそのアデノシンａ３リガンドとしての使用
KR100725298B1 (ko) 이미다조퀴놀린 유도체
HK1077819B (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands