RS51331B - Upotreba pipamperona i antagonista d2-receptora ili serotoninsko/dopaminskih antagonista za lečenje psihotičkih poremećaja - Google Patents

Abstract

Upoterba pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za tečenje psihotičkih poremećaja, naznačena time što pipamperon ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so treba da bude primenjena istovremeno sa, odvojeno od ili pre primenjivanja jedinjenja antagonista D2 receptora da bi se povećao terapeutski efekat ili da bi se ubrzao početak terapijskog dejstva navedenog jedinjenja antagonista D2 receptora, dalje naznačena time što pipamperon treba primeniti pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.Prijava sadrži još 8 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na oblast neuropsihijatrije. Preciznije, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja sa D4 i 5-HT2A antagonističkom, inverznom agonističkom ili delimičnom agonističkom aktivnosti za proizvodnju lekova.

Stanje tehnike

Uobičajeno, mentalni poremećaji se dele na tipove, na osnovu kriterijuma, datih sa definišućim karakteristikama. DSM-IV (American Psvchiatric Association, (1993 -ISBN 0 - 89042 - 061 - 0)) je, u ovoj oblasti dobro poznati, zlatni standard takve kategoričke klasifikacije, U DSM-IV, nema sumnje da je svaka kategorija mentalnog poremećaja potpuno zaseban entitet sa apsolutnim granicama, koje ga dele od drugih mentalnih poremećaja ili od poremećaja koji nije mentalni. Takođe, nesumnjivo je da su svi pojedinci, koje su ovde opisani kao oni koji imaju istovetni mentalni poremećaj, slični u svim značajnim smernicama. Pojedinci koji dele dijagnozu su, izgleda, heterogeni čak i u odnosu na definišuće karakteristike dijagnoze. Iz tih razloga, mentalni poremećaji, koji su kategorički definisani kao poremećaji raspoloženja i anksioznosti, poseduju spoljašnju i čak unutarnju varijabilnu ko-incidenciju simptoma, koji se odnose na, npr., raspoloženje, anksioznost, percepciju, ishranu, somatske senzacije, seksualne funkcije, spavanje, kognitivno funkcionisanje, kontrolu impulsa, pažnju, upotrebu supstanci, ličnost, osećaj gubitka, identitet, životnu fazu, zlostavljanje ili zanemarivanje i druge aspekte ponašanja.

U dimenzionalnom sistemu, klinička predstavljanja su klasifikovana pre na osnovu kvantitativnog prisustva obeležja, t.j., disfunkcija, nego pripadosti kategorijama, i deluju najbolje u opisivanju fenomena, koji se kontinuirano raspodeljuju i koji nemaju jasne granice.

Poremećena emotivna regulacija je poznata kao takvo obeležje ili disfunkcija, koja igra značajnu ulogu u razvoju i toku mentalnih poremećaja (Gross, J.J. & Munoz, R.F., 1995, Emotion regulation and mental health, Clinical Psychology. Science and Practice, 2, 151-164; Mennin, D.S., Heimberg, R.G., Turk, C. L. & Fresco, D.M., 2002, Applving an emotion regulation framework to integrative approaches to generalized anxiety disorder, Clinical Psychology; Science and Practice, 9, 85-90; Linehan, M.M., 1993, Cognitive-behavioral treatmant of borderline personality disorder, New York, The Guilford Press; Gratz, K.L., Roemer, L, 2001 & 2004, Multidimensional assessment of emotion regulation and dysregulation: development, factor structure, and initial validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale, Annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy, Nov. 2001 & Journal of Psychopathology and Behavioral Assessment, Vol. 26, No. 1, Mart 2004.), pored disfunkcija ponašanja i spoznaje. D4 dopaminski receptori (D4DR), koji su gotovo isključivo prisutni u mezokortikalnim i mezolimbičnim sistemima (0'Malley, K.L., Harmon, S., Tang, L, Todd, R.D., The rat dopamine D4 receptor: sequence gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system, New Biol., 4, 137-46, 1992) su u ovoj oblasti poznati kao modulatori emocija i spoznaje. Aktivnost D4DR agonista proizvodi osetljivost na ponašanje; aktivnost antagonista D4DR dovodi do emotivne modulacije (Svensson, T.H., Mathe, A.A., Monoaminergic Transmitter Systems, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et el.). 45-66, 2002, John Wiley & Sons, Ltd). Podaci pokazuju da agonizam dopaminskih D4 receptora igra značajnu ulogu u indukciji osetljivosti ponašanja na amfetamin i pratećim adaptacijama u pre- i post-sinaptičkim neuralnim sistemima, povezanim sa mezolimbokortikalnim dopaminskim projekcijama (D.L. Feldpausch et al.; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol.

286, Izdanje 1, 497-508, jul 1998.)

Rezultati sugerišu da su antagonizmi kortikalnih D2 dopaminskih receptora uobičajeni meta tradicionalnih i atipičnih antipsihotika za terapeutsko dejstvo. Većein vivovezivanje za D2 receptore u kodeksu nego u bazalnim ganglijima se navodi kao indikator pogodnog profila za pretpostavljeno antipsihotično jedinjenje (X. Xiberas i J.L. Martinot; The British Journal of Psychiatry (2001) 179: 503-508). Rezultati pokazuju da antagonizam dopaminskom D4 receptoru u mozgu ne dovodi do istih neurohemijskih posledica (povećan dopaminski metabolizam ili hiperprolaktinemija), koje se zapažaju sa tipičnim neurolepticima (Smita Patel et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 283, Izdanje 2, 636-647, 1997). Selektivni antagonist D4 dopaminskog receptora L-745,870 nije bio delotvoran kao antipsihotik za lečenje pacijenata sa akutnom šizofrenijom, koji odgovaraju na neuroleptike (Kramer, M.S. et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997 Dec; 54(12): 1080).

Naposletku, u biološkom sistemu, mentalni poremećaji se definišu na drugim nivoima apstrakcije, nego u kategoričkom i dimenzionalnom sistemu. Strukturalna patologija (npr., amiloidni plakovi u Alzheimerovoj bolesti), etiologija (npr., HIV demencija) i odstupanje od fiziološke norme (npr., smanjeni cerebralni protok krvi) se često koriste kao indikativni biološki markeri za mentalni poremećaj. Proistekla poremećana regulacija raznih sistema neurotransmitera (glutaminergični, GABA-ergični, holinergični, monoaminergični (noradrenergični, dopaminergični, serotonergični), itd.) je, u struci korišćeni, model za tumačenje bioloških determinanti kliničkog predstavljanja mentalnih smetnji. Poznato je da serotoninski 2A receptor (5-HT2A receptor) - koji je široko rasprostranjen u centralnom nervnom sistemu (CNS) - ima regulatornu ulogu u poremećenoj regulaciji raznih sistema neuro-transmitera. Agonizam 5-HT2A proizvodi nekolicinu poremećaja ponašanja; 5-HT2A antagonizam dovodi do upravljanja raspoloženjem, socijalnim ponašanjem, anksioznošću, kognitivnom funkcijom, stresom, funkcijama spavanja, nocicepcijom, seksualnim funkcijama, ishranom i drugim aspektima ponašanja (J.E. Leysen (2004) 5-HT2 Receptors; Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2004, 3, 11-26).

Često se kod pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima zapaža disregulacija HPA osovine (osovina hipotalamus - hipofiza - nadbubreg), koja se nalazi među najsnažnije demonstriranim neurobiološkim promenama među psihijatrijskim pacijentima (D.A. Gutman i C.B. Nemeroff, Neuroendocrinology, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al), 99, 2002, John Wiley & Sons, Ltd). Proistekle povećane plazmatske koncentracije kortizola dovode do pojačanog vezivanja serotonina za 5-HT2A receptor (E.A. Young, Mineralocorticoid Receptor Function in Major Depression, Arch. Gen. Psychiatry, Jan 2003; 60:24 - 28), i, tako, do agonizma.

Dodatno 5-HT2A antagonizam proizvodi des-inhibiranje inhibitornog dejstva 5-HT2A receptora na (i) stimulaciju 5-HT1A receptora serotoninom (S.M. Stahl, Newer Antidepressants and Mood Stabilizers, Essential Psychopharmacology, 265, University Press; 2 edicija (15. jun 2000.); ISBN: 0521646154) i na (ii) oslobađanje dopamina u mezokortikalnim sistemima (S.M. Stahl, Classical Antidepressants, Serotonin Selective and Noradrenergic Reuptake Inhibitors, Essential Psychopharmacology, 233, University Press; 2 edicija (15. jun 2000.); ISBN: 0521646154).

Klinička ili realna efikasnost psihofarmacije je veoma slaba posredstvom uobičajenog iscrpljivanja; mnogi pacijenti, koji su otporni na lečenje, i do polovine pacijenata ne uspeva da dostigne remisiju (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 151, University Press; 2 edicija (15. jun 2000.); ISBN: 0521646154). Posledice nepostizavanja remisije za mentalne poremećaje su povećani opsezi relapsa, nastavljanje funkcionalnog oštećenja i povećan broj samoubistava (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 151, University Press; 2 edicija (15. jun 2000.); ISBN: 0521646154). Klinički uzroci nepostizavanja remisije sa tekućim psihofarmakološkim jedinjenjima su neodgovarajuće rano lečenje, proistekla poremećena emotivna regulacija (koja izaziva nestabilnost - hipersenzitivnost - hiperesteziju - disocijativni fenomen, itd.) i kompetitivni antagonizam. Stoga postoji rastuća potreba za delotvornijom terapijom i još efikasnijim, selektivnijim i delotvornijim lekovima za lečenje mentalnih poremećaja.

Schotte i saradnici (Psychopharmacology, 1996, vol. 124:57-73) daju prikaz kako preovlađujuća zaposednutost 5-HT2areceptora verovatno igra ulogu u povoljnom dejstvu risperidona na negativne simptome šizofrenije, dok održavanje umerene zauzetosti D2receptora deluje odgovarajuće za lečenje pozitivnih simptoma šizofrenije. Veruje se da kombinovana zauzetost 5-HT2ai D2receptora i izbegavanje prekomerne blokade D2receptora smanjuje rizik za ekstrapiramidalne simptome.

Leysen i saradnici (Int J Psych Clin Pract, 1998, vol. 2 (suppl 1): S3-S17) opisuju receptorske interakcije novih antipsihotika u odnosu na farmakodinamske i kliničke efekte. Određenije, temeljno svojstvo novih antipsihotika je verovatno snažna blokada 5-HT2areceptora, koja je praćena manje snažnom blokadom na D2receptorima.

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u Upotrebi pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje psihotičnih poremećaja, koji su naznačeni time što bi se pipamperon ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so primenjivali istovremeno, odvojeno ili pre primene jedinjenja, koje je antagonist D2 receptora, kako bi se uvećao terapeutski efekat ili obezbedilo brže započinjanje terapeutskog dejstva navedenog jedinjenja, koje je antagonist D2 receptora, što je, dalje, naznačeno time što bi se pipamperon primenjivao pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće u rasponu između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za izradu leka za lečenje psihotičnih poremećaja, koji su naznačeni time što bi se pipamperon ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so primenjivali istovremeno, odvojeno ili pre primene jedinjenja, koje je serotonin/dopamin antagonist, kako bi se uvećao terapeutski efekat ili obezbedilo brže započinjanje terapeutskog dejstva navedenog jedinjenja, koje je serotonin/dopamin antagonist, što je, dalje, naznačeno time što bi se pipamperon primenjivao pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće u rasponu između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu, kao što je prethodno opisana, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je serotonin/dopamin antagonist, odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: zotepin, ziprasidon, SM-13496, SL 91.0177, sertindol, S-18327, risperidon, kvetiapin fumarat (poželjno formulacija produženog oslobađanja), kvetiapin fumarat (poželjno granule), kvetiapin, perospiron, paliperidon, olanzapin, okaperidon, LU 31-131, iloperidon, klozapin, BSF-190555, blonanserin, bifeprunoks, asenapin i aripiprazol ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu, kao što je prethodno opisana, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je serotonin/dopamin antagonist, paliperidon bifeprunoks ili risperidon.

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu, kao što je prethodno opisana, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je antagonist serotonin/dopamina, sertindol, a primenjivao bi se u dnevnoj dozi, koja se kreće u rasponu između 12 i 24 mg aktivnog sastojka.

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu, kao što je prethodno opisana, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je antagonist serotonin/dopamina, asenapin, a primenjivao bi se u dnevnoj dozi, koja se kreće u rasponu između 2.5 i 20 mg aktivnog sastojka.

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje, kao što je prethodno opisano, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je antagonist serotonin/dopamina, paliperidon, a primenjivao bi se u dnevnoj dozi, koja se kreće u rasponu između 3 i 15 mg aktivnog sastojka.

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje, kao što je prethodno opisano, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je antagonist D2 receptora, odabrano iz grupe, koju sačinjavaju bifeprunoks i amisulprid, poželjno bifeprunoks, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje, kao što je prethodno opisano, pri čemu bi se navedeni pipamperon primenjivao dnevno, najmanje jedan dan pre primene navedenog jedinjenja, koje je antagonist D2 receptora ili navedenog jedinjenja, koje je antagonist serotonin/dopamina.

Detaljan opis pronalaska

Ovi pronalazači su, neočekivano, utvrdili da jedinjenja, koja imaju visoko selektivni afinitet prema 5-HT2A receptoru, i koja, u isto vreme, imaju visoko selektivni afinitet prema dopamin-4 (D4) receptoru, pokazuju poboljšano dejstvo u lečenju proistekle emotivne disregulacije mentalnih poremećaja.

Jedinjenja, u skladu sa pronalaskom, mogu biti hemijska ili biološka po prirodi, ili se mogu hemijski sintetisati. Poželjno, obezbeđena su jedinjenja pronalaska u vidu farmaceutski prihvatljive soli.

Jedan primer takvog jedinjenja, koje poseduje i selektivni afinitet za 5-HT2A receptor, sa pKi vrednošću, koja je jednaka ili veća od 8, u odnosu na 5-HT2A receptor, i manja od 8, u odnosu na druge 5HT receptore, i selektivni afinitet za D4 receptor, sa pKi vrednošću, koja je jednaka ili veća od 8, u odnosu na D4 receptor, i manja od 8, u odnosu na druge dopaminske receptore, jeste pipamperon. Pipamperon je konvencionalni naziv, dat za jedinjenje sa formulom 1'-[3-(p-fuorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidin]-4'-karboksamid. Pipamperon je, takođe, aktivni sastojak, primera radi, komercijalno raspoloživog dipiperona (Janssen, Cilag B.V).

Dalje, ovi pronalazači su, neočekivano, utvrdili da bi dozaža aktivnog sastojka pipamperona u lečenju (u monoterapiji, kao i u kombinovanoj terapiji, kao što je detaljnije opisano u nastavku) mogla biti veoma niska, u poređenju sa uobičajeno korišćenim dozažama. Poželjne dozaže, koje, u skladu sa pronalaskom, pokazuju efikasnost u lečenju ovih mentalnih poremećaja, kreću se u rasponu između 5 i 15 mg dnevno ili između 5 i 10 mg na dan. Poželjnije, dozaže od 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 mg na dan, koriste se u lečenju bolesti pronalaska. U uobičajenom lečenju pipamperonom, aktivni sastojak je raspoloživ u tabletama od 40 mg po tableti ili u rastvorima od 2 mg po kapi. Prepisuje se uobičajeno korišćenje visokih doza u rasponu od 40 do 360 mg. Na primer, za decu do 14 godina starosti, uobičajeno se propisuju doze, koje odgovaraju 2 do 6 mg po kg telesne težine. Visoko selektivni afinitet pipamperona prema 5-HT2A receptoru i D4 receptoru, odražava se na nisku dozažu, koja je potrebna za lečenje mentalnih bolesti, koje su navedene ispod, i doprinosi, takođe, efikasnosti lečenja.

Mentalni poremećaji, kao što je depresija, obično se leče inhibitorima

ponovnog prihvatanja serotonina. Nažalost, međutim, ova jedinjenja mogu proizvesti nepoželjne sporedne efekte pri upotrebi. Pored toga, suštinski problem kod najvećeg broja lečenja mentalnih poremećaja jeste izostanak odgovora ne selektivne inhibitore ponovnog prihvatanja serotonina (SSRI-i). Takođe, početak terapeutskog dejstva

može biti nepoželjno odložen.

Problem, koji bi se ovim pronalaskom razrešio, jeste, prema tome, obezbeđivanje efikasnije terapije i delotvornijih, visoko selektivnih i efikasnih lekova za lečenje mentalnih poremećaja.

Pronalazači su utvrdili da, primera radi, izostanak odgovora na selektivne inhibitore ponovnog prihvata serotonina (SSRI-i) u depresiji, može biti protumačen (parcijalnom) inhibicijom 5-HT1A stimulacije, posredstvom stimulacije 5-HT2A. Izgleda da je njihova des-inhibicija, posredstvom 5-HT2A antagonizma, odgovor na ovaj problem.

Ovi pronalazači su utvrdili da bi simultano ili prethodno lečenje sa jedinjenjem, koje ima visoko selektivnu aktivnost antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista 5-HT2A, moglo dovesti do većeg odgovora prema, na primer, SSRI. Međutim, nisu sva jedinjenja koja pokazuju 5-HT2A antagonizam, korisna: kompeticija između stimulacije 5-HT2A, posredstvom serotonina, i 5-HT2A antagonizma, posredstvom jedinjenja, mogla bi biti odgovorna za dalji gubitak efikasnosti jedinjenja, koja poseduju i selektivni inhibitorni profil ponovnog prihvata serotonina i profil 5-HT2A antagonista, kao što su trazodon i nefazodon.

Ovi pronalazači su, dalje, neočekivano utvrdili da je istovremeno ili prethodno lečenje sa jedinjenjem, koje poseduje aktivnost visoko selektivnog antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista D4, u kombinaciji sa jedinjenjem, koje ima aktivnost visoko selektivnog antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista 5-HT2A, moglo dovesti do većeg odgovora prema, na primer, SSRI-ima ili bilo kojim jedinjenjima, koja su navedena u Tabeli 6, ili ispod. Pored toga, pronalazači su utvrdili da kombinovano lečenje obezbeđuje manje rezidualnih simptoma i više remisije, u odnosu na mono-terapiju sa ovim jedinjenjima.

Kao takve, u kombinovanom lečenju, doze jedinjenja, navedenih u Tabeli 6 za lečenje pacijenata sa mentalnim poremećajima, mogu biti smanjene do oko 10 - 90% uobičajene doze, poželjno do oko 20 - 80%, ili 30 - 70% ili 40 - 60% ili do oko 50% uobičajene doze. Čak ukoliko se primenjena doza jedinjenja u kombinovanoj terapiji smanji, terapeutsko dejstvo može biti produženo ili poboljšano, u odnosu na uobičajenu dozu. Opasnost sporednih efekata lečenja sa takvim jedinjenjima može biti smanjena ili svedena na minimum u kombinovanoj terapiji pronalaska. S obzirom na navedeno, izraz uobičajena doza se odnosi na dosada korišćenu dozu pojedinog jedinjenja u lečenju pacijenata sa mentalnim poremećajem, primera radi, u skladu sa opisom nabavljača ili lekara, ili kao što je navedeno u Tabeli 6.

U ovom pronalaskom, izraz "antagonist" se odnosi na interakciju između hemijskih jedinjenja, u kojima jedan delimično ili potpuno inhibira dejstvo drugog, posebno agensi koji imaju visoki afinitet za dati receptor, ali koji ne aktiviraju ovaj receptor.

U ovom pronalaskom, izraz "inverzni agonist" se odnosi na ligand koji proizvodi efekat, koji je suprotan efektu koji proizvodi agonist, zaposedanjem istog receptora.

U ovom pronalaskom, izraz "agonist" se odnosi na agens koji se vezuje za receptor i ima stvarni unutrašnji efekat.

U ovom pronalaskom, izraz "parcijani agonist" se odnosi na agens sa manjom stvarnom unutrašnjom aktivnošću od potpunog agonista, i koji proizvodi manji maksimalni efekat.

Tekući pronalazači su utvrdili da jedinjenje, koje se vezuje za 5-HT2A receptor, sa pKi od najmanje 8, ali za koji je afinitet vezivanja, t.j., pKi, prema drugim 5HT receptorima, manji od 8, u kombinaciji sa visoko selektivnim afinitetom prema D4 receptoru, t.j., koji se vezuje za D4 receptor sa pKi od najmanje 8, ali za koji je afinitet vezivanja, t.j., pKi, prema drugim dopaminskim receptorima, manji od 8, pokazuje, takođe takav poboljšani efekat u lečenju. Ovi efekti, t.j., D4 antagonizam, inverzni agonizam ili parcijalni agonizam i 5-HT2A antagonizam, inverzni agonizam ili parcijalni agonizam, mogu postojati u istom jedinjenju.

Izraz "drugi 5HT receptori", kao što je ovde korišćen, odnosi se na, primera radi, 5-HT1 receptore (npr., 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F), 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6 (pacov) i 5-HT7 (pacov).

Pod izrazom "selektivni afinitet za 5-HT2A receptor" podrazumeva se da receptor ima viši afinitet za 5-HT2A receptor, nego za druge 5-HT receptore.

Izraz "selektivni afinitet za D4 receptor" označava da receptor ima viši afinitet za dopaminski D4 receptor, nego za druge dopaminske receptore.

Izraz "drugi dopaminski receptori" su, primera radi, D1, D2 i D3 dopaminski receptori.

pKi vrednosti ispitivanih jedinjenja za dopaminske receptore, kao i 5-HT2A receptore, mogu biti određene korišćenjem opšte poznatih testova.

Jedinjenja koja poseduju selektivni afinitet za D4 receptor, poželjno imaju pKi vrednost, koja je jednaka ili veća od 8, prema D4 receptoru, i manja od 8 prema drugim dopaminskim recptorima.

Poželjno, jedinjenja pronalaska, koja poseduju selektivni afinitet za 5-HT2A receptor (ili D4 receptor), su jedinjenja koja imaju pKi vrednost jednaku ili veću od 8 prema 5-HT2A receptoru i D4 receptoru, i manju od 8 prema drugim 5-HT receptorima, odnosno dopaminskim receptorima, što se može utvrditi, primera radi, postupcima, koji su poznati u struci. Na primer, "NIMH Psvchoactive Drug Screening Program (PDSP)" Kjbaza podataka (http://kidb.cwru.edu/nimh/5htp.php) je jedinstvena ispomoć u javnom domenu, koja pruža informaciju o sposobnostima lekova da ulaze u interakciju sa sve većim brojem molekulskih meta. PDSP Kjbaza podataka služi kao spremište podataka za publikovanu i interno-izvedenu pKi, ili afinitet, vrednosti za veliki broj lekova i kandidata za lekove na rastućem broju, s G-proteinom kuplovanih, receptora, jonskih kanala, transportera i enzima. PDSP internet sajt pruža, takođe, uobičajeno korišćene protokole i testove za određivanje pKi vrednosti 5-HT i dopaminskih receptora.

Poželjni primer jedinjenja koje poseduje i selektivni afinitet za 5-HT2A receptor, sa pKi vrednošću koja je jednaka ili veća od 8 prema 5-HT2A receptoru, i manja od 8 prema drugim 5-HT receptorima, i selektivni afinitet za D4 receptor, sa pKi vrednošću koja je jednaka ili veća od 8 prema D4 receptoru, i manja od 8 prema drugim dopaminskim receptorima i koji je, iz tih razloga, koristan u kombinovanoj terapiji, je pipamperon.

Tabela 1 ilustrativno prikazuje selektivni afinitet, primera radi, pipamperona, za 5-HT2A i D4 receptor. Pored toga, Tabela 1, takođe, ilustrativno prikazuje nizak afinitet ili odsustvo afiniteta pipamperona za druge receptore, kao što su adrenergični receptori alfa 1A, alfa 2A, alfa 2B, alfa 2C, beta 1, beta 2, i histaminski receptor H1. Kao takvo, lečenje pacijenata sa pipamperonom obezbediće manje sporednih efekata, koji na drugi način, proizlaze iz simultane stimulacije ostalih receptora. Iz tih razloga, a u skladu sa poželjnim ostvarenjima, korisna jedinjenja u skladu sa pronalaskom, nemaju samo selektivni afinitet za 5-HT2A i/ili D4, već, isto tako, i slab afinitet za druge receptore, kao što su adrenergični i histaminski receptori.

Niska dozaža, koja se može koristiti u lečenju pipamperonom, kao što je ranije već opisano, doprinosi visoko selektivnom afinitetu jedinjenja prema 5-HT2A receptoru i D4 receptoru, i, prema tome, isto tako, efikasnosti lečenja.

Mentalne bolesti ili poremećaji, koji su karakterisani proisteklom poremećenom emotivnom regulacijom, mogu se grupisati u podklase, na sledeći način: (i) ne-kognitivni mentalni poremećaji, koji obuhvataju: poremećaje raspoloženja, anksiozne poremećaje, psihotične poremećaje, poremećaje ishrane, premenstrualni sindrom, somatoformne poremećaje (isključujući bolne poremećaje), lažne poremećaje, disocijativne poremećaje, seksualne poremećaje i poremećaje rodnog identiteta, poremećaje spavanja, poremećaje prilagođavanja, poremećaje kontrole impulsa, poremećaje razvojnog širenja, poremećaje nedostatka pažnje, poremećaje raskola ponašanja, poremećaje povezane sa supstancama, poremećaje ličnosti, medicinska stanja, na koje utiču psihološki faktori, hipohondriju, antisocijalno ponašanje, bolni gubitak, probleme koji zaokupljaju, problem identiteta, razdoblje životnih problema, akademski problem i probleme koji su povezani sa zlostavljanjem ili zanemarivanjem; (ii) kognitivne bolesti, koje obuhvataju: delirijum, Alzheimerovu bolest, perzistirajuću demenciju povezanu sa supstancama, vaskulamu demenciju, demenciju zbog HIV bolesti, demenciju zbog traume glave, demenciju zbog Parkinsonove bolesti, demenciju zbog Huntingtonove bolesti, demenciju zbog Pickove bolesti, demenciju usled Creutzfedt-Jacobove bolesti, amnezijske poremećaje kao posledicu opšteg medicinskog stanja, perzistirajući amnezijski poremećaj izazvan supstancama, poremećaj s blagim kognitivnim oštećenjem, druge kognitivne poremećaje; (iii) bolne poremećaje; i (iv) Parkinsonovu bolest. U Tabeli 5, ova klasifikacija je korišćena za sažeto prikazivanje bolesti i poremećaja, u vezi sa poznatim psihotropnim agensima. U Tabeli 6 dat je pregled farmakološkog grupisanja, koji prikazuje brojčano označavanje farmakološkog profila, farmakološki profil, glavne indikacije bolesti ili poremećaja, naziv jedinjenja, raspon doza i kompaniju koja proizvodi ili prodaje navedeno jedinjenje.

Ove bolesti i njihova dijagnoza su vrlo jasno definisani u "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)", koji je publikovan od strane američke psihijatrijske asocijacije. Ovaj priručnik navodi dijagnostičke kriterijume, opise i druge informacije kao vodič za klasifikaciju i dijagnostiku mentalnih poremećaja i uobičajeno se koristi u oblasti neuropsihijatrije. Dostupan je, primera radi, na internetu, pod:

http:// www. behavenet. com/ capsules/ disorders/ dsm4tr. htm.

Izraz "ne-kognitivne bolesti ili poremećaji", koji je korišćen u opisu, obuhvata sledeću grupu bolesti ili poremećaja: poremećaje raspoloženja, anksiozne poremećaje, psihotične poremećaje, poremećaje ishrane, premenstrualni sindrom, somatoformne poremećaje (isključujući bolne poremećaje), lažne poremećaje, disocijativne poremećaje, seksualne poremećaje i poremećaje rodnog identiteta, poremećaje spavanja, poremećaje prilagođavanja, poremećaje kontrole impulsa, poremećaje razvojnog širenja, poremećaje nedostatka pažnje, poremećaje raskola ponašanja, poremećaje povezane sa supstancama, poremećaje ličnosti, medicinska stanja na koje utiču psihološki faktori, hipohondriju, antisocijalno ponašanje, bolni gubitak, probleme koji zaokupljaju, problem identiteta, razdoblje životnih problema, akademski problem i probleme, povezane sa zlostavljanjem ili zanemarivanjem

U drugim delovima opisa, mentalne bolesti ili poremećaji, koji se karakterišu proisteklom emotivnom disregulacijom, pripadaju grupi bolnih poremećaja. Na primer, kombinovana terapija sa pipamperonom je posebno pogodna za upravljanje akutnim bolom u bolestima, kao što su: mišićno-skeletne bolesti, reumatoidni artritis, osteoartritis i ankilozirajući spondilitis. Za klasifikaciju bolnih poremećaja, izvedena je, takođe referenca u odnosu na DSM-IV, gde su ovi poremećaji jasno opisani u delu somatoformnih poremećaja, uz pomoć internacionalno prihvaćenih dijagnostičkih kriterijuma.

U drugim delovima opisa, antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A receptora i/ili dopamin-4 receptora (npr., pipamperon), koristi se za lečenje pacijenata, koji imaju neuro-degenerativne bolesti ili poremećaje, ili srodne kognitivne bolesti ili poremećaje.

Na primer, Parkinsonova bolest, koja je hronično progresivno nervno oboljenje, uglavnom u kasnijoj životnoj dobi, povezana je sa smanjenom proizvodnjom dopamina u crnoj supstanci (substantia nigra), a obeležena je tremorom i slabošću mišića u mirovanju i otežanim pokretanjem. Agonisti dopamina i čak levodopa, koji se široko koriste u Parkinsonovoj bolesti, pružaju, posredstvom stimulacije dopaminskog D4 receptora, psihijatrijske manifestacije. Izazvano oslobađanje serotonina deluje, preko stimulacije 5-HT2A, kao "kočnica" oslobađanju dopamina (Young B.K., Camicioli R., Ganzini L, Neuropsvchiatric adverse effects of antiparkinsonian drugs. Characteristics, evaluation and treatment. Drugs Aging. Maj 1997; 10(5):367-83). Zbog potrebe za specifičnim D4 i 5-HT2A antagonizmom u lečenju Parkinsonove bolesti sa agonistima dopamina i, isto tako, sa levodopom, čini se logičnim kombinovanje sa jedinjenjem sa visoko selektivnim D4 i 5-HT2A antagonizmom, t.j., onim koje nema jedino aktivnost prema drugim receptorima, posebno D2 receptoru, zbog primarne potrebe za olakšavanjem preteranog opterećenja preostalih dopaminergičnih neurona. Iz tih razloga, korišćenje takozvanih atipičnih anti-psihotika ili antagonista serotonina-dopamina (SDA-i) je apsolutno kontraindikovano, zbog njihovog visokog afiniteta za D2 receptor. Čak je i upotreba jedinjenja koja oslobađaju serotonin, kao što su SSRI-i, u odsustvu delotvornog 5-HT2A antagonizma, kontra-produktivna u odnosu na simptome Parkinsonove bolesti, premda mnogi pacijenti sa Parkinsovom bolešću imaju potrebu za antidepresivom, budući da je kod ove vrste pacijenata depresija major vrlo uobičajeno stanje, koje onesposobljava pacijente.

Izraz "(srodne) kognitivne bolesti ili poremećaji", u skladu sa pronalaskom, obuhvata sledeću grupu bolesti ili poremećaja: delirijum (F05), demenciju (kao što je Alzheimerova bolest (F00), vaskularnu demenciju (F01), demenciju zbog drugih opštih medicinskih stanja (HIV bolesti (F02.4), traume glave (F06.8), Parkinsonove bolesti (F02.3), Huntingtonove bolesti (F02.2), Pickove bolesti

(F02.0), Creutzfeldt-Jacob bolesti (F02.1) i drugog (F02.8)), perzistirajuću demenciju izazvanu supstancom (F1x.6)), amnezijske poremećaje kao posledicu opšteg medicinskog stanja (F06.8) ili perzistirajući amnezijski poremećaj izazvan supstancama (F1x.6), poremećaj s blagim kognitivnim oštećenjem (F06.7) i druge kognitivne poremećaje (F04).

Na primer, Alzheimerova bolest je degenerativna moždana bolest nepoznatog uzroka, koja je najčešći oblik demencije. Alzheimerova bolest uglavnom započinje u kasnijoj srednjoj dobi ili u starijem dobu, kao gubitak pamćenja nedavnih događaja, koji se širi na pamćenja davnijih događaja i koji napreduje tokom pet do deset godina do visokog stepena intelektualnog propadanja, koje je karakterisano demencijom i ličnom bespomoćnošću. Bolest je, histološki, obeležena degeneracijom moždanih neurona, posebno u cerebralnom korteksu i prisustvom neurofibrilarne klubadi i plakova, koji sadrže beta-amiloid. Budući da antagonizam D4 dopaminskom receptoru (DRD4) može inhibirati smetnje u ponašanju - samo agresivnost i konfuziju - izazvane degeneracijom dopaminskih D2 receptora (Esiri, M.M., The basis for behavioural disturbances in dementia, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1996; 61 (2): 127-130.2), koje prate Alzheimerovu bolest, i 5-HT2A antagonizam ima važan dopunski efekat prema dejstvu inhibitora holinesteraze, kao što se koristi u lečenju uz pomoć olakšavanja narušenog oslobađanja dopamina u mezokortikalnom dopaminskom putu, visoko selektivni D4/5-HT2A-antagonist bio bi mnogo poželjnije jedinjenje za kombinovanje sa inhibitorom holinesteraze, budući da se ovako izbegava suprotan efekat dodavanja, u struci korišćenih, SDA na kognitivno funkcionisanje, pomoću njegovog antagonizma dopaminskom receptoru D2.

Ove bolesti i njihova dijagnoza su vrlo jasno definisani u "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 1989 Revision, Ženeva, Svetska zdravstvena organizacija, 1992 (ICD-10). Ovaj priručnik navodi dijagnostičke kriterijume, opise i druge informacije, kao vodič za klasifikaciju i dijagnostiku neurodegenerativnih poremećaja i uobičajeno se koristi u oblasti neurologije. Prema ICD-10 klasifikaciji, kognitivni poremećaji su klasifikovani u nekoliko klasa poremećaja, t.j., raspoređeni su po kategorijama F00 do F19 (vidi gore: odgovarajuća klasifikacija između zagrada). Sledeći DSM klasifikaciju, međutim, oni su grupisani u jednu klasu bolesti ili poremećaja.

Izrazi "tretman", "lečenje", kao što su ovde korišćeni, uključuju ublažavanje ili uklanjanje razvijene mentalne bolesti ili stanja, kada se oni ustanove, ili ublažavanje karakterističnih simptoma takve bolesti ili stanja. Kao što su ovde korišćeni, ovi izrazi, takođe obuhvataju, u zavisnosti od stanja pacijenta, sprečavanje početka bolesti ili stanja ili simptoma, koji su u vezi sa bolešću ili stanjem, uključujući umanjivanje ozbiljnosti bolesti ili stanja ili, s njima povezanih simptoma, pre dobijanja navedene bolesti ili stanja. Takva prevencija ili redukovanje pre dobijanja bolesti, odnosi se na primenu jedinjenja ili smeše pronalaska pacijentu, koji, u vreme primene, nije zahvaćen bolešću ili stanjem. "Prevencija" obuhvata, takođe, sprečavanje ponovne pojave ili prevenciju relapsa bolesti ili stanja ili, s njima povezanih, simptoma, primera radi, nakon perioda poboljšanja. Jasno je da mentalna stanja mogu biti odgovorna za fizičke smetnje. S obzirom na to, izraz "lečenje" uključuje, takođe, prevenciju fizičke bolesti ili stanja ili ublažavanje ili uklanjanje razvijene fizičke bolesti ili stanja, kada se oni ustanove, ili ublažavanje karakterističnih simptoma takvih stanja.

Kao što je ovde korišćen, izraz "medikament", obuhvata, takođe, izraze "lek", "terapeutik", "napitak" ili druge nazive koji se koriste u oblasti medicine, da bi se označio preparat sa terapeutskim ili profilaktičkim dejstvom.

Ovi pronalazači nisu samo utvrdili da selektivni antagonisti, inverzni agonisti ili parcijalni agonisti 5-HT2A i D4, imaju efekat na uvećavanje terapeutskog dejstva ili obezbeđivanje bržeg započinjanja terapeutskog dejstva raznih drugih farmaceutskih jedinjenja, t.j., koji se, takođe, nazivaju "drugim jedinjenjima" u ovom pronalasku, u lečenju specifičnih bolesti ili poremećaja. Nekoliko primera drugih farmaceutskih jedinjenja, čiji efekti se uvećavaju ili gde je započinjanje dejstva ubrzano, usled istovremenog ili prethodnog lečenja sa selektivnim 5-HT2A i D4 antagonistom, poželjno pipamperonom, u maloj dozi, su inhibitori ponovnog prihvata nor-epinefrina, neuroleptični agensi, antagonisti dopamina ili jedinjenja, koja se koriste za lečenje ili ublažavanje mišićno-skeletnih bolesti ili poremećaja. Dalja lista ostalih korisnih farmaceutskih jedinjenja ili drugih jedinjenja je data u Tabeli 5.

Podrazumevalo bi se da, u ovom pronalasku, pipamperon nikada ne treba shvatiti kao "drugo jedinjenje".

U skladu sa pronalaskom, utvrđeno je, tako, da su jedinjenja, koja poseduju aktivnost selektivnog antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista 5-HT2A i D4, kao što je prethodno opisano, korisna za povećavanje terapeutskog dejstva drugog jedinjenja na bolest.

U skladu sa drugim ostvarenjem pronalaska, utvrđeno je, takođe, da su jedinjenja, koja poseduju aktivnost selektivnog antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista 5-HT2A i D4, kao što je prethodno opisano, korisna za obezbeđivanje bržeg početka terapeutskog dejstva drugog jedinjenja na bolest.

Iz prethodnog bi bilo razumljivo da se selektivni 5-HT2A i D4 antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist takođe nazivaju "prvim jedinjenjem" u ostvarenjima pronalaska.

U skladu sa pronalaskom, kada se aktivnost antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista 5-HT2A i D4, nalazi u zasebnim jedinjenjima, može biti korišćen izraz "smeša". Smeše pronalaska sadrže prvi element koji poseduje (i) selektivni afinitet za D4 receptor, sa pKi vrednošću, koja je jednaka ili veća od 8 u odnosu na D4 receptor, i manja od 8 u odnosu na druge dopaminske receptore, i drugi element, koji ima (ii) selektivni afinitet za 5-HT2A receptor, sa pKi vrednošću, koja je jednaka ili veća od 8 u odnosu na 5-HT2A receptor i manja od 8 u odnosu na druge 5-HT receptore.

Izraz "antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A i D4" je ovde korišćen da bi označio pojedinačno jedinjenje koje poseduje obe aktivnosti ili kako bi označio smešu koja poseduje aktivnosti u zasebnim elementima.

Bilo bi razumljivo da, kada se u ovom pronalasku, koristi smeša zasebnih elemenata umesto pojedinačnog jedinjenja, ova smeša zasebnih elemenata može biti korišćena u kombinaciji sa ostalim, t.j., drugim, jedinjenjem, kako bi se uvećalo terapeutsko dejstvo ostalog, t.j., drugog, jedinjenja na istu ili drugu bolest.

Kada se antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A i D4 ili smeša, koja sadrži oba elementa i drugo jedinjenje, primenjuju istovremeno, jedinjenja ili aktivni sastojci mogu biti prisutni u pojedinačnoj farmaceutskoj smeši ili formulaciji. Alternativno, jedinjenja ili aktivni sastojci se primenjuju u zasebnim farmaceutskim smešama ili formulacijama za istovremenu ili odvojenu upotrebu.

Kada se antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A i D4 primenjuje pre drugog jedinjenja, kako je definisano, antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A i D4 ili smeša, koja sadrži oba elementa, primenjuju se najmanje u toku 1 dana pre navedenog drugog jedinjenja. Poželjno, antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A i D4 (npr. pipamperon) ili smeša, koja sadrži oba elementa, primenjuju se najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 dana pre primene drugog jedinjenja. Poželjno, antagonist, inverzni agonist ili parcijalni agonist 5-HT2A i D4 (npr. pipamperon) ili smeša, koja sadrži oba elementa, primenjuju se najmanje 2, 3, 4 ili 5 nedelja pre primene drugog jedinjenja, ili čak najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 meseci pre primene drugog jedinjenja.

Gore opisana jedinjenja ili smeša, koja sadrži oba elementa, koja poseduju aktivnost antagonista, inverznog agonista ili parcijalnog agonista 5-HT2A i D4, korisni su za uvećavanje terapeutskog dejstva citaloprama ili za obezbeđivanje bržeg početka terapeutskog dejstva citaloprama.

Najveći broj, ovde opisanih, drugih jedinjenja, poznat je u struci i može se koristiti u dozama u skladu sa receptom nabavljača ili lekara ili se može koristiti prema specifičnim, ovde opisanim, ostvarenjima.

Ovaj pronalazak obuhvata, takođe, upotrebu ovih drugih jedinjenja, koja se primenjuju u formi farmaceutski prihvatljive soli, u mešavini sa pogodnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.

Da bi se pripremile farmaceutske smeše, koje sadrže jedinjenja ili, ovde opisanu, kombinaciju prvog i drugog jedinjenja, efektivna količina aktivnih sastojaka, u formi soli koja se obrazuje dodavanjem kiseline ili baze ili u formi baze, sjedinjuje se u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može imati široki varijetet oblika, u zavisnosti od forme preparata, koji je poželjan za primenu. Ove farmaceutske smeše su, poželjno u formi jedinične dozaže, koja je pogodna za primenu oralnim, nazalnim, rektalnim, perkutanim, transdermalnim davanjem, parenteralnim, intramuskularnim, intravaskularnim injekcijama ili intratekalnim davanjem. Na primer, u izradi smeša u oralnoj formi dozaže, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, primera radi, voda, glikoli, ulja, alkoholi u slučaju oralnih tečnih preparata, kao što su: suspenzije, sirupi, eliksiri i rastvori; ili čvrsti nosači, kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezujuća sredstva, dezintegrišući agensi, u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavne primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodniju oralnu formu jedinice dozaže, u kom slučaju se obavezno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne smeše, nosač će uglavnom uključiti sterilnu vodu, najmanje u velikom delu, premda mogu biti uključeni drugi sastojci, primera radi, da se potpomogne rastvorljivost.

Farmaceutska jedinjenja za lečenje namenjena su za parenteralnu, površinsku, oralnu ili lokalnu primenu, a uopšteno sadržavaju farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu aktivnog sastojka, koja je dovoljna da poništi ili spreči nepovoljne efekte mentalnih poremećaja. Nosač može biti bilo koji od nosača, koji se uobičajeno koriste, a ograničeni su jedino hemijsko-fizičkim razlozima, kao što su rastvorljivost i izostanak reaktivnosti sa jedinjenjem, i putem primene.

Primeri farmaceutski prihvatljivih soli, koje se obrazuju dodavanjem kiseline, za korišćenje u farmaceutskoj smeši tekućeg pronalaska uključuju one koje se dobijaju iz mineralnih kiselina, kao što su: hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, i organskih kiselina, kao što su: vinska, sirćetna, limunska, jabučna, mlečna, fumarna, benzojeva, glikolna, glukonska, ćilibarna, p-toluensulfonska kiselina i arilsulfonska kiselina, primera radi.

Ovde opisani, farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, primera radi, vehikulumi, adjuvansi, nosači ili razblaživači, su dobro poznati licima, stručnim u ovoj oblasti i lako su dostupni javnosti. Poželjno je da farmaceutski prihvatljiv nosač bude onaj koji je hemijski inertan u odnosu na aktivna jedinjenja i onaj koji nema štetnih sporednih efekata ili toksičnosti, pod uslovima korišćenja.

Sledeće formulacije za oralnu, aerosolnu, parenteralnu, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, interperitonealnu, rektalnu i vaginalnu primenu su samo primeri. Ukupno uzevši, zahtevi za delotvornim farmaceutskim nosačima za parenteralne smeše su dobro poznati licima uobičajene stručnosti u ovoj oblasti. Vidi Pharmaceutics and Pharmacv Practice, J.B. Lippincott Companv, Philadeldhia, PA, Banker i Chalmers, eds., strane 238-250, (1982) i ASHP Hanbook on injectable Drugs, Toissel, 4. ed., strane 622-630 (1986). Površinske formulacije, koje uključuju one koje su pogodne za transdermalno oslobađanje leka, dobro su poznate stručnjacima u ovoj oblasti, a, u kontekstu ovog pronalaska, pogodne su za aplikovanje na kožu.

Formulacije, koje su pogodne za oralnu primenu, zahtevaju dodatna razmatranja, s obzirom na prirodu jedinjenja i njihovu moguću razgradnju, ukoliko se takva jedinjenja primenjuju oralno, ne zaštićujući ih od digestivnih sekrecija gastrointestinalnog trakta. Takva formulacija može biti sastavljena od (a) tečnih rastvora, kao što je delotvoma količina jedinjenja, rastvorenog u razblaživačima, kao što su: voda, slani rastvor ili sok od pomorandže; (b) kapsula, kesica, tableta, lozenga i pastila, od kojih svaka sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka, kao što su čvrste materije ili granule; (c) praškova; (d) suspenzija u pogodnoj tečnosti i (e) pogodnih emulzija. Tečne formulacije mogu uključiti razblaživače, kao što su voda i alkoholi, primera radi, etanol, benzil alkohol i polietilen alkoholi, sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendujućeg agensa ili agensa za emulgovanje. Forme kapsule mogu biti uobičajenog tipa tvrdog ili mekanog želatinskog kapsuliranja, koje sadrže, na primer, surfaktante, lubrikante i inertne punjače, kao što su: laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukruzni škrob. Oblici tablete mogu uključiti jedno ili više od sledećih: laktoza, saharoza, manitol, kukuruzni škrob, krompirov škrob, alginska kiselina, mikrokristalna celuloza, akacija, želatin, guar lepak, koloidni silikon dioksid, natrijum kroskarmeloza, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, stearinska kiselina, i druge ekscipijente, sredstva za bojanje, razblaživače, agense za puferisanje, dezintegrišuće agense, agense za vlaženje, konzervanse, agense za ukus i farmakološki kompatibilne ekscipijente. Oblici lozenge mogu sadržavati aktivni sastojak u agensu za aromu, uglavnom saharozi i akaciji ili tragakantu, kao i u slučaju pastila, koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi, kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzija, gelova, koji sadrže, pored aktivnog sastojka, ekscipijente kao što su oni koji su poznati u struci.

Jedinjenja ovog pronalaska, sama ili u kombinaciji sa drugim pogodnim komponentama, mogu biti izrađena u vidu aerosol formulacija, koje bi se primenjivaie putem inhalacije. Za aerosolnu primenu, jedinjenja se poželjno isporučuju u fino podeljenom obliku, zajedno sa surfaktantom i propelantom. Uobičajeni procenti jedinjenja su 0.01%-20% po težini, poželjno 1%-10%. Surfaktant, mora, naravno, biti netoksičan, i, poželjno, rastvorljiv u propelantu. Predstavnici takvih agenasa su estri ili parcijalni estri masnih kiselina, koji sadrže od 6 do 22 atoma ugljenika, kao što su kapronska, oktanoična, laurinska, palmitinska, stearinska, linolna, linolenska, olestearinska i oleinska kiselina, sa alifatskim polihidričnim alkoholom ili njegovim cikličkim anhidridom. Mogu se koristiti mešani estri, kao što su mešani ili prirodni gliceridi. Surfaktant može sačinjavati 0.1%-20% po težini jedinjenja, poželjno 0.25-5%. Ravnoteža jedinjenja je uobičajeno propelant. Ako se to želi, takođe može biti uključen nosač, npr., lecitin za intranazalno oslobađanje. Ove formulacije aerosola mogu biti držane u prihvatljivim propelantima pod pritiskom, kao što je: dihlorodifluorometan, propan, azot. Oni, isto tako, mogu biti formulisani kao farmaceutski agensi za preparate koji nisu pod pritiskom, kao što je nebulizer ili raspršivač. Takve sprej formulacije mogu biti korišćene za prskanje mukoze.

Podrazumevaće se da, nezavisno od dnevnih doza, jedinjenja mogu biti primenjivana po drugim protokolima. Na primer, ovaj pronalazak, takođe, razmatra depo injekciju, u kom slučaju se dugo delujuća forma aktivnog jedinjenja injicira u organizam, kao na primer u mišiće. Otuda, aktivno jedinjenje sporo ulazi u ostale delove organizma, tako da jedna injekcija može trajati od 1 do 4 nedelje ili čak nekoliko meseci. Drugi oblici dozažnih primena odnose se na pilule "jednom nedeljno", u kojima se sastojak sporo oslobađa tokom perioda od nedelju dana, i flastere sa sporim oslobađanjem, npr., CDS (kontinuirani sistem oslobađanja) ili transdermalni flasteri, s oznakom jednom na dan.

Podrazumevalo bi se da su, ovde opisana, jedinjenja i smeše korisna za lečenje bilo kog pacijenta kome je to potrebno. Kao što je ovde korišćen, izraz "pacijent' nije ograničen na ljudska bića, već, isto tako, na druge sisare, primera radi, domaće životinje, koje, takođe, mogu patiti od, bilo kog oblika, ovde opisane, mentalne bolesti ili poremećaja.

Druga jedinjenja pronalaska mogu, dalje, biti, raspoređena u grupe, u skladu sa njihovim farmakološkim profilom, koji je sažeto prikazan u Tabeli 6.

Ovaj pronalazak je ovde opisan detaljnije, uz pomoć sledećih ostvarenja. Jedinjenja, koja pripadaju različitim farmakološkim profilima, mogu biti, dalje grupisana, prema njihovoj aktivnosti na istom putu ili sistemu, kao što sledi.

28: kombinovana terapija sa antagonistom D2 ( dopamin 2) receptora

Mentalni poremećaji, koji se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja, koja imaju visoko selektivni afinitet za 5-HT2A i D4 receptor, t.j., pipamperona, u kombinovanoj terapiji sa antagonistom D2 (dopamin 2) receptora su psihotični poremećaji.

Ovaj pronalazak se, prema tome, odnosi na korišćenje pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za izradu lekova za lečenje proistekle poremećene emotivne regulacije psihotičnih poremećaja, koje je naznačeno time što bi se pipamperon ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so primenjivali istovremeno, odvojeno ili pre primene jedinjenja, koje je antagonist D2 receptora, kako bi se uvećao terapeutski efekat ili obezbedilo brže započinjanje terapeutskog dejstva navedenog jedinjenja, koje je antagonist D2 receptora, što je, dalje, naznačeno time što bi se pipamperon primenjivao pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće u rasponu između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.

U skladu sa poželjnim ostvarenjem, pronalazak se odnosi na korišćenja, kao što je prethodno opisano, pri čemu je navedeno jedinjenje, koje je antagonist D2 receptora, odabrano iz grupe, koju sačinjavaju bifeprunoks i amisulprid, poželjno bifeprunoks, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutsku smešu, koja sadrži (a) pipamperon i (b) antagonist D2 receptora, koji je poželjno odabran iz grupe, koju sačinjavaju bifeprunoks i amisulprid, poželjno bifeprunoks, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu za lečenje proistekle poremećene emotivne regulacije psihotičnih poremećaja.

84: kombinovana terapija sa jedinjenjem koje je antagonist serotonina/ dopamina

( SDA)

Mentalni poremećaji, koji se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja, koja imaju visoko selektivni afinitet za 5-HT2A i D4 receptor, t.j., pipamperona, u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem, koje je serotonin/dopamin antagonist (SDA) su psihotični.

Ovaj pronalazak se, prema tome, odnosi na korišćenje pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje proistekle poremećene emotivne regulacije nekognitivne mentalne bolesti ili poremećaja, odabranih iz grupe poremećaja, koja se sastoji od: poremećaja raspoloženja, anksioznog poremećaja, psihotičnih poremećaja, naznačena time što se pipamperon ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva primenjuju istovremeno sa, odvojeno od ili pre primenjivanja jedinjenja antagonista serotonina/dopamina kako bi se povećao terapeutski efekat ili obezbedio brži početak terapijskog dejstva navedenog jedinjenja antagonista serotonina/dopamina, dalje naznačena time što pipamperon treba primeniti pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.

U skladu sa poželjnim ostvarenjem, pronalazak se odnosi na gore opisane upotrebe, pri čemu je navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina izdvojeno iz grupe, koja se sastoji od: zotepina, ziprasidona, SM-13496, SL 91.0177, sertindola, S-18327, risperidona, kvetiapin fumarata (poželjno formulacija sa produženim oslobađanjem), kvetiapin fumarata (poželjno granule), kvetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, okaperidona, LU-31-131, iloperidona, klozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunoksa, azenapina i aripiprazola ili njihovog pro-leka ili aktivnog metabolita, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Čak poželjnije, navedeno jedinjenje serotonin/dopaminski antagonist se bira iz grupe,koja se sastoji od: SL 91.0177, sertindola, perospirona, paliperidona, blonanserina, bifeprunoksa i azenapina, ili njihovog pro-leka ili aktivnog metabolita, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjnije, navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina je sertindol i treba ga primeniti u dnevnoj dozi u opsegu između 12 i 24 mg aktivnog sastojka. Još poželjnije, navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina je paliperidon i treba ga primeniti u dnevnoj dozi u opsegu između 3 i 15 mg aktivnog sastojka. Još poželjnije, navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina je azenapin i treba ga primeniti u dnevnoj dozi u opsegu između 2.5 i 20 mg aktivnog sastojka.

Pronalazak se isto tako odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže (a) pipamperon i (b) jedinjenje antagonist serotonin/dopamina, poželjno izdvojeno iz grupe,koja se sastoji od: SL 91.0177, sertindola, perospirona, paliperidona, blonanserina, bifeprunoksa i azenapina, ili njihovog pro-leka ili aktivnog metabolita, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u vidu kombinovanog preparata za istovremeno, odvojeno ili uzastopno korišćenje za tretman istaknutih psihotičnih poremećaja izmenjene emotivne regulacije.

Pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutsku smešu, kako je prethodno opisana, u kojoj se pipamperon obezbeđuje u pojedinačnoj dozi od između 5 i 15 mg aktivnog sastojka i gde je navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina sertindol, poželjno obezbeđen u pojedinačnoj dozi od između 12 i 24 mg aktivnog sastojka.

Pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutsku smešu, kako je prethodno opisana, u kojoj se pipamperon obezbeđuje u pojedinačnoj dozi od između 5 i 15 mg aktivnog sastojka i gde je navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina paliperidon, poželjno obezbeđen u pojedinačnoj dozi od između 3 i 15 mg aktivnog sastojka.

Pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutsku smešu, kako je prethodno opisana, u kojoj se pipamperon obezbeđuje u pojedinačnoj dozi od između 5 i 15 mg aktivnog sastojka i gde je navedeno jedinjenje antagonist serotonin/dopamina azenapin, poželjno obezbeđen u pojedinačnoj dozi od između 2.5 i 20 mg aktivnog sastojka.

Iz prethodnog će biti jasno da dodeljeni brojevi grupama u skladu sa dejstvom u putanji ili sistemu odgovaraju brojevima dodeljenim kolonama u Tabeli 5 i brojevima dodeljenim farmakološkom profilu u Tabeli 6.

Pronalazak, koji je sada uopšteno opisan, biće jasniji sa osvrtom na sledeće tabele i primere.

Kratak opis Tabela i Slika

Tabela 1 : U Tabeli 1, date su pKi vrednosti za svaki od dopaminskih receptora, 5HT-receptora, adrenergičnih receptora i histamin 1 receptora.

Tabela 2 : Slaganje kliničkog istraživanja kojim je obuhvaćena svaka grupa

Tabela 3 : Pregled placeba, aktivnog i kontrolisanog perioda kliničkog istraživanja u prethodnom pipamperon - citalopram tretmanu u poremećaju depresije major.

Tabela 4 . POC postupak za poremećaj depresije major.

Tabela 5 : Sažetak bolesti i poremećaja u odnosu na poznate psiho-tropike.

Tabela 6 : Pregled farmakološkog grupisanja, označavanje broja farmakološkog profila (kolona 2), farmakološki profil (kolona 3), glavna(e) indikacija(e) (kolona 4), opseg doza (kolona 5), i kompanija koja proizvodi ili distribuira navedeno jedinjenje (kolona 6). Poželjna su jedinjenja, koja su označena šrafiranjem.

Slika 1: Nastavljeni tretman sa pipamperonom nakon tretmana sa citalopramom.

Slika 2:HDRS-17 izmena od bazne linije : kombi tretman pipamperon kao nastavak na - citalopram vs SNRI (duloksetin) u depresiji major.

Slika 3:Brzine remisije (HDRS-17 <=7); kombi tretman pipamperonom kao nastavak na - citalopram vs SNRI (venlafaksin) vs SSRIs vs placebo u depresiji major.

Slika 4:Prethodni tretman u toku 1-5 dana sa pipamperonom koga sledi kombinovani tretman sa pipamperonom i citalopramom.

Slika 5:HDRS-17 izmena od bazne linije : kombi tretman pipamperon - citalopram sa prethodnim tretmanom od 4 dana sa pipamperonom vs SNRI (duloksetin) u depresiji major.

Slika6: Brzine remisije (HDRS-17 <=7); kombi tretman pipamperon - citalopram sa prethodnim tretmanom od 4 dana sa pipamperonom vs SNRI (venlafaksin) u depresiji major.

Slika7: Prethodni tretman u toku 6-8 dana sa pipamperonom koga sledi kombinovani tretman sa pipamperonom i citalopramom.

Slika8: HDRS-17 izmena od bazne linije : kombi tretman pipamperon - citalopram sa prethodnim tretmanom od 7 dana sa pipamperonom vs SNRI (duloksetin) u depresiji major.

Slika9: Prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom u MDD.

Slika10: HDRS-17 izmena od bazne linije : prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SNRI duloksetinom u depresiji major.

Slika 11:Brzine remisije (HDRS-17 <=7); prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SNRI venlafaksinom u depresiji major.

Slika 12:Y-BOCS ukupni skor: prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SSRI fluvoksaminom u OCD.

Slika 13:Y-BOCS obsesivni skor: prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SSRI fluvoksaminom u OCD.

Slika 14:Y-BOCS kompulzivni skor: prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SSRI fluvoksaminom u OCD.

Slika 15:Skor CGI-ozbiljnosti: prethodni i nastavljeni tretman sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SSRI u paničnom poremećaju.

Referentniprimeri

Primer 1: Merenje pKi vrednosti testiranih jedinjenja

U Tabeli 1, pKi vrednosti testiranih jedinjenja su date za svaki od dopaminskih receptora, 5HT receptora, adrenergičnih receptora i histaminskog 1 receptora. Afinitet testiranih jedinjenja prema pojedinačnim receptorima predstavljen je u skladu sa konvencionalnim procedurama poznatim u struci.

Oznaka "0" predstavlja da nije izmeren nikakav afinitet između testiranog jedinjenja i receptora.

Kolone, koje prikazuju pKi vrednosti za D4 i 5-HT2A receptore, ispunjene su tamno sivim. pKi vrednosti između 8 i 9 i veće od 9 su predstavljene u svetlo-sivim kućicama.

Primer 2: Prethodni tretman pipamperon-citalopramom u depresivnom poremećaju major: nalaz kliničkog istraživanja za placebo i aktivni kontrolisani period

Tabela 2 predstavlja sređene podatke kliničkog istraživanja koje obuhvata četiri tretirane grupe: Grupa Plc - Aktivna / Dan 0 predstavlja grupu koja je primala 10 mg citaloprama, dva puta dnevno, počinjući od prvog dana (Dan 0) aktivni tretman u kliničkom istraživanju. Ovaj režim primenjivanja je isto tako označen kao mono terapija.

Grupa Pip - Aktivna / Dan 0 predstavlja grupu koja je primala kombinaciju 4 mg pipamperona i 10 mg citaloprama, dva puta dnevno, počinjući od prvog dana (Dan 0) aktivni tretman u kliničkom istraživanju. Ovaj režim primenjivanja je isto tako označen kao bez-prethodne kombo terapija.

Grupa Pip - Aktivna / Dan 4 predstavlja grupu koja je primala 4 mg pipamperona, dva puta dnevno, počinjući od prvog dana (Dan 0) aktivni tretman u kliničkom istraživanju, a zatim, kombinaciju 4 mg pipamperona i 10 mg citaloprama, dva puta dnevno, počinjući od petog dana (Dan 4) aktivnog tretmna u kliničkom istraživanju. Ovaj režim primenjivanja je isto tako označen kao prethodna terapija sa kombinovanom terapijom koja započinje nakon 4 dana aktivnog tretmana.

Grupa Pip - Aktivna / Dan 7 predstavlja grupu koja je primala 4 mg pipamperona, dva puta dnevno, počinjući od prvog dana (Dan 0) aktivni tretman u kliničkom istraživanju, a zatim, kombinaciju 4 mg pipamperona i 10 mg citaloprama, dva puta dnevno, počinjući od osmog dana (Dan 7) aktivnog tretmna u kliničkom istraživanju. Ovaj režim primenjivanja je isto tako označen kao prethodna terapija sa kombinovanom terapijom koja započinje nakon 7 dana aktivnog tretmana.

Svi ispitanici su, isto tako, podvrgnuti sprovođenju piaceba (PLC) u terpiji, primenjivanjem otprilike 7 dana pre početka aktivnog tretmana.

Tokom dnevnih (D), nedeljnih (W) ili mesečnih (M) kontrola, mereno je nekoliko parametara. Pod NECT, podrazumeva se: Neuronal E-clinical Trial = Vessalius Expert development za ovo istraživanje, koje uključuje merenja redosledom:

- Kriterijumi za uključivanje i za isključivanje,

- Ispitivanje funkcionalnog statusa,

- medicinski istorijat,

- Znaci & simptomi (pre-)tretmana,

- DSM-IV pravila za dijagnostikovanje & delotvornost,

- HDRS-28 (Hamiltonova depresiona sklala - 28 tačaka),

- korišćenje medicinskih izvora,

- medikacija pre-istraživanja i istovremena,

- primenjivanje leka,

- (Ozbiljni) neželjeni događaji,

- pristup trenutnoj i proširenoj fazi tretmana,

- ispravan tok istraživanja.

Primer 3: kombi pipamperon-citalopram: terapijska upotreba u depresiji major Svrha

Pipamperon (1 '-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidin]-4'-karboksamid), aktivni sastojak Dipiperon-a (Janssen-Cilag B.V), koji se pacijentima primenjuje u dozi u opsegu između 8 i 12 mg, zahteva se kroz svoja specifična farmakološka svosjtva da bude pojačivač antidepresivnog dejstva selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, citaloprama. Poželjno, pipamperon se primenjuje dnevno najmanje 4-5 dana pre primenjivanja navedenog antidepresiva. Mehanizam pojačavanja pipamperona treba da savlada (i) selektivni afinitet za dopamin-4 (D4) receptor sa pKi vrednošću koja je jednaka ili veća od 8 u pravcu D4 receptora i manja od 8 u pravcu drugih dopaminskih receptora, i (ii) selektivni afinitet za 5-HT2A receptor sa pKi vrednošću koja je jednaka ili veća od 8 prema 5-HT2A receptoru i manja od 8 prema drugim 5HT receptorima. Ova polu-naturalistička studija sa otkrivenim naznakama je istraživala efikasnost i mogućnost tolerancije kombinovanog pipamperon - citalopramin tretmana pacijenata sa depresijom major.

Detalji

Dizajn : Polu-naturalistička tj., obuhvata svakog "prirodnog" pacijenta izvan prakse ambulantnih pacijenata ali bez istovremene upotrebe lekova za povećanje raspoloženja, sa otkrivenim naznakama

Kontrola: bez

Faza: Faza lla - preliminarni dokaz koncepta

Lokacija: Belgija - Istraživački centar ANI MA, Alken

Krajnje tačke: Skala raspona rezultata, Hamiltonova skala za procenu depresije 17

tačaka, Smanjenje, Odgovor, Remisija

Medikacija: Isključenje stabilizatora raspoloženja, antipsihotika (tipičnih i

atipičnih) i drugih antidepresiva

Ispitanici

Karakteristike: pacijenti su imali depresivni poremećaj major u skladu sa DSM-IV kriterijumom, sa ili bez hroničnog toka i tretman refraktornog stanja prema još jednom SSRI zatim citalopram.

Tretmani

PIP-CIT<1>: citalopram od dana minus 60-20 - pipamperon od DANA 0

PIP-CIT<1>: prethodno 1-5: pipamperon od dana 0 - cital od dana 1-5

PIP-CIT<1>: prethodno 6-8: pipamperon od dana 0 - citalopram od dana 6-8 Rezultati

Iz priloženog se zapaža da su dobijeni rezultati visoko značajni s obzirom na to da je varijabilnost u svakoj grupi raspodeljena sasvim oko srednje vrednosti.

Nastavljanje PIP- CIT

Slika 1 šematski opisuje "nastavak" tretmana sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 9) mg (zadato) nakon tretmana sa citalopramom 10-20 (srednja vrednost 30) mg (zadato) u toku 20-60 (srednja vrednost 33) dana (PIPCIT ADD-ON) sa HDRS-17. Ukupni skor je 29 na baznoj liniji kod MDD u poređenju sa standardnom delotvornosti antidepresiva u kliničkim istraživanjima prema Khan et al.

(2000), u "Svmptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psvchiatrv, Vol. 57, April 2000).

Slika 2 šematski prikazuje HDRS-17 promenu od bazne linije u kombi pipamperon kao "nastavak" na citalopram vs SNRI (duloksetin) u depresiji major. Tretman sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 9 mg/dan) u toku 20-60 (srednja vrednost 33) dana nakon tretmana sa SSRI (n=5). Tretman sa SNRI (duloksetin) je bio sa 40-120 mg/dan (n=152) u skladu sa Goldsteinet al.,(Clin. Psychiatry, in press).

Slika 3 šematski prikazuje brzine remisije (HDRS-17 <=7) sa kombi pipamperon kao "nastavak" na citalopram vs SNRI (venlafaksin) vs SSRIs vs placebo u depresiji major. Tretman sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 9 mg/dan) u toku 20-60 (srednja vrednost 33) dana nakon tretmana sa SSRI (n=5). Tretman sa SNRI venlafaksinom je u skladu sa meta-analizom Thase et al. (Br. J. Psychiatry

(2001) 178:234-241). Tretman sa SSRIs je prema meta-analizi Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241). Tretman sa placebom je u skladu sa meta-analizom Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241).

Prethodni 1- 5 PIP- CIT

Slika 4 šematski prikazuje "prethodni" tretman u toku 1-5 (srednja vrednost 4) dana sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 10) mg (zadato), kog prati kombinovani tretman pipamperonom i citalopramom 20-50 (srednja vrednost 26) mg/dan (zadato) (PIPCIT FG 1-5) u MDD (HDRS-17 u BL = 23) u poređenju sa standardnom efikasnosti antidepresiva u kliničkim istraživanjima u skladu sa Khan et al. (2000), u "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

Slika 5 šematski prikazuje HDRS-17 promenu od bazne linije u kombi pipamperon-citalopram tretmanu sa "prethodnim" tretmanom od 4 dana sa pipamperonom (10 mg/dan) vs SNRI (duloksetin) u depresiji major. Tretman sa kombi pipamperon-citalopram sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 10 mg/dan)

(zadato) 1-5 (srednja vrednost 4) dana pre tretmana sa SSRI (n=15). SNRI (duloksetin) tretman je bio 40-120 mg/dan (n=152) u skladu sa Goldsteinet al.,(Clin. Psychiatry, in press).

Slika 6 šematski prikazuje brzine remisije (HDRS-17 <=7) sa kombi pipamperonom sa "prethodnim" tretmanom od 4 dana sa pipamperonom (10 mg/dan) vs SNRI (venlafaksin) u depresiji major. Tretman sa kombi pipamperon-citalopram bio je sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 10 mg/dan) tokom 1-5 (srednja vrednost 4) dana pre tretmana sa SSRI (n=5). Tretman sa SNRI venlafaksinom je u skladu sa meta-analizom Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241) tretman sa SSRIs je prema meta-analizi Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241 Tretman sa placebom je u skladu sa meta-analizom Thase et al. (Br. J. Psychiatry

(2001) 178:234-241).

Prethodni 6- 8 PIP- CIT

Slika 7 šematski prikazuje "prethodni" tretman u toku 6-8 (srednja vrednost 7) dana sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 11) mg/dan (zadato), kog prati kombinovani tretman pipamperonom i citalopramom 20-40 (srednja vrednost 30) mg/dan (zadato) (PIPCIT FG 6-8) u MDD (HDRS-17 u BL = 28) u poređenju sa standardnom efikasnosti antidepresiva u kliničkim istraživanjima u skladu sa Khan et al. (2000), u "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

Slika 8 šematski prikazuje HDRS-17 promenu od bazne linije u kombi pipamperon-citalopram tretmanu sa "prethodnim" tretmanom od 7 dana sa pipamperonom (11 mg/dan) vs SNRI (duloksetin) u depresiji major. Tretman sa kombi pipamperon-citalopram sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 11 mg/dan)

(zadato) 6-8 (srednja vrednost 7) dana pre tretmana sa SSRI (n=3). SNRI (duloksetin) tretman je bio 40-120 mg/dan (n=152) u skladu sa Goldsteinef a/.,(Clin. Psychiatry, in press).

Poređenie " nastavljenog" vs " prethodni"

Slika 9 šematski prikazuje poređenje između "prethodnih" i "nastavljenih" tretmana sa pipamperonom (8-12 mg/dan; zadato) i citalopramom (20-40 mg/dan; zadato) u MDD u poređenju sa standardnom efikasnosti antidepresiva u kliničkim istraživanjima u skladu sa Khan et al. (2000), u "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

Slika 10 šematski prikazuje poređenje između "prethodnih" i "nastavljenih" tretmana. Preciznije, prikazana je HDRS-17 promena od bazne linije između "prethodnih" i "nastavljenih" tretmana sa pipamperonom (8-12 mg/dan; zadato) i citalopramom (20-40 mg/dan; zadato) u poređenju sa SNRI duloksetinom u depresiji major. Tretman sa kombi pipamperonom kao "nastavkom" na citalopram, sa pipamperonom 8-12 mg/dan (srednja vrednost 9 mg/dan) 20-60 (srednja vrednost 33) dana nakon tretmana sa SSRI (n=5). Tretman sa kombi pipamperon-citalopram sa pipamperonom 8-12 mg/dan (srednja vrednost 11 mg/dan; zadato) 6-8 dana (srednja vrednost 7 dana) pre tretmana sa SSRI (n=15). Tretman sa kombi pipamperon-citalopram sa pipamperonom 8-12 mg/dan (srednja vrednost 10 mg/dan; zadato) 1-5 dana (srednja vrednost 4 dana) pre tretmana sa SSRI (n=15). SNRI (duloksetin) tretman je bio 40-120 mg/dan (n=152) u skladu sa Goldstein et al., (Clin. Psychiatry, in press).

Slika 11 šematski prikazuje brzine remisije (HDRS-17 <=7) poređenjem između "prethodnog" i "nastavljenog" tretmana sa pipamperonom (8-12 mg/dan; zadato) i citalopramom (20-40 mg/dan; zadato) u poređenju sa SNRI venlafaksinom u depresiji major. Tretman sa kombi pipamperon-citalopram bio je sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 10 mg/dan) tokom 1-5 (srednja vrednost 4) dana pre tretmana sa SSRI (n=15). Tretman sa SNRI venlafaksinom je u skladu sa meta-analizom Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241). Tretman sa pipamperonom kao "nastavkom" na citalopram, sa pipamperonom 8-12 (srednja vrednost 9 mg/dan) u toku 20-60 (srednja vrednost 33) dana pre tretmana sa SSRI (n=5).

Analize svrha-lečenje / poslednje-zapažanje-nastavljanje su pokazale visok terapijski efekat prema HDRS-17 u svim grupama tretmana. Ovo je posebno bilo tačno za 'nastavljenu' grupu verovatno prouzrokovano dužim tretmanom sa aktivnim antidepresivom (+33 dana). Veliki terapijski efekat, zapažen u 'PIP-CIT 1-5' grupi, prisutan za srednju dozu pipamperona od 10 mg na dan i primenjena prvih četiri dana tretmana bez aktivnog antidepresiva, ukazuje na efekat pojačavanja pipamperona na SSRI citalopram izuzetno i tako nekonvencionalno nisku dozu. Samo je 1 pacijent prekinuo tretman zbog nemogućnosti praćenja.

Neželjeni događaji

Laboratorijski parametri, ECG, telesna masa i vitalni znaci nisu mereni jer je ovo bila naturalistička studija.

Procena

Ishod

Efikasnost:4-dnevni prethodni kombi pipamperon 8-12 mg/d - citalopram 20-40 mg/dan je uporediv sa nastavljenim kombi pipamperon-citalopramom.

Efikasnost:4-dnevni prethodni kombi pipamperon 8-12 mg/d - citalopram 20-40 mg/dan je jači od 7-dnevnog prethodnog kombi pipamperon 8-12 mg/d - citalopram 20-40 mg/dan.

Efikasnost:kombi pipamperon 8-12 mg/d -citalopram 20-40 mg/danje jači od antidepresiva SSRIs, poznatih u struci.

Tolerantnost

Tolerantnost:4-dnevni prethodni tretman je uporediv sa 7-dnevnim prethodnim kombi koji je uporediv sa nastavljenim kombi pipamperon-citalopram.

Tolerantnost:nije bilo prekinutih tretmana zbog neželjenih događaja.

Poruke studije

Zapažen je efekat pojačavanja pipamperona pri izuzetno niskoj nekonvencionalnoj dozi na SSRI s obzirom da je efikasnost 'nastavljenog' i '4-dnevnog prethodnog' kombi 'pipamperon 8-12 mg/d - citalopram 20-40 mg/d' u ovoj studiji dva puta veći od poznatog u struci u oblasti tretmana pacijenata sa depresijom major.

Kombi pipamperon-citalopram pacijenti sa depresijom generalno dobro podnose tj., barem nije bilo zapaženih specifičnih neželjenih događaja dodavanjem pipamperona u dozama korišćenim u studiji.

Primer 4: kombi pipamperon-citalopram: terapijska upotreba u opsesivno-

kompulsivnom poremećaju (OCD).

Svrha

Pipamperon (1'-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidin]-4'-karboksamid), aktivni sastojak Dipiperon-a (Janssen-Cilag B.V), koji se pacijentima primenjuje u dozi u opsegu između 8 i 12 mg, zahteva se kroz svoja specifična farmakološka svosjtva da bude pojačivač dejstva selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, citaloprama u OCD. Poželjno, pipamperon se primenjuje dnevno najmanje 4-5 dana pre primenjivanja navedenog antidepresiva. Mehanizam pojačavanja pipamperona treba da savlada (i) selektivni afinitet za dopamin-4 (D4) receptor sa pKi vrednošću koja je jednaka ili veća od 8 u pravcu D4 receptora i manja od 8 u pravcu drugih dopaminskih receptora, i (ii) selektivni afinitet za 5-HT2A receptor sa pKi vrednošću koja je jednaka ili veća od 8 prema 5-HT2A receptoru i manja od 8 prema drugim 5HT receptorima. Ova polu-naturalistička studija sa otkrivenim naznakama je istraživala efikasnost i mogućnost tolerancije kombi pipamperon - citalopramina u tretmanu pacijenata sa OCD.

Detalji

Dizajn : Polu-naturalistička tj., obuhvata svakog "prirodnog" pacijenta izvan prakse ambulantnih pacijenata ali bez istovremene upotrebe lekova za povećanje raspoloženja, sa otkrivenim naznakama

Kontrola: bez

Faza: Faza lla - preliminarni dokaz koncepta

Lokacija: Belgija - Istraživački centar ANIMA, Alken

Krajnje tačke: Skala raspona rezultata, Yale-Brown opsesivno-kompulsivna skala,

Smanjenje, Remisija

Medikacija: Isključenje stabilizatora raspoloženja, antipsihotika (tipičnih i

atipičnih) i drugih antidepresiva

Ispitanici

Karakteristike: pacijenti su imali opsesivno-kompulsivni poremećaj u skladu sa DSM-IV kriterijumom, sa ili bez hroničnog toka i tretman refraktornog stanja prema još jednom SSRI zatim citalopram.

Tretmani

PIP-CIT<1>nastavljeno : citalopram od dana 730-60 - pipamperon od dana 0

PIP-CIT<1>prethodno 4-8: pipamperon od dana 0 - citalopram od dana 4-6

Rezultati

Slika 12 šematski prikazuje Y-BOCS ukupni skor: "prethodni" i "nastavljeni" tretman sa pipamperonom (8-15 mg/dan; zadato) i citalopramom (30-80 mg/dan; zadato) u poređenju sa SSRI fluvoksaminom kod OCD. Tretman sa kombi pipamperon-citalopramom (n=7). Tretman sa fluvoksaminom (kontrolisano oslobađanje) sa srednjom vrednosti 271 mg/dan (n=253) je u skladu sa Hollanderom i sar. (2003.).

Slika 13 šematski prikazuje Y-BOCS opsesioni skor: "prethodni" i "nastavljeni" tretman sa pipamperonom (8-15 mg/dan; zadato) i citalopramom (30-80 mg/dan; zadato) u poređenju sa SSRI fluvoksaminom kod OCD. Tretman sa kombi pipamperon-citalopramom (n=7). Tretman sa fluvoksaminom (kontrolisano oslobađanje) sa srednjom vrednosti 271 mg/dan (n=253) je u skladu sa Hollanderom i sar. (2003.).

Slika 14 šematski prikazuje Y-BOCS kompulsioni skor: "prethodni" i "nastavljeni" tretman sa pipamperonom (8-15 mg/dan; zadato) i citalopramom (30-80 mg/dan; zadato) u poređenju sa SSRI fluvoksaminom kod OCD. Tretman sa kombi pipamperon-citalopramom (n=7). Tretman sa fluvoksaminom (kontrolisano oslobađanje) sa srednjom vrednosti 271 mg/dan (n=253) je u skladu sa Hollanderom i sar. (2003.).

Analize svrha-lečenje / poslednje-zapažanje-nastavljanje su pokazale visok terapijski efekat prema Y-BOCS ukupnom skoru, opsesivnom i kompulsivnom skoru. Ovo ukazuje na efekat pojačavanja pipamperona na SSRI citalopram izuzetno i tako nekonvencionalno nisku dozu. Nijedan pacijent nije prekinuo tretman.

Procena

Efikasnost:kombi pipamperon 8-16 mg/d - citalopram 30-80 mg/d > u struci poznata jedinjenja delotvorna protiv OCD (Hollander E, Koran LM, Goodman WK, Greist JH, Ninan PT, et al. A double-blind, placebo-controiled study of the efficacy and safety of controlled-release fluvoxamine in patients with obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 64: 640-647, Jun 2003 Mount Sinai School of Medicine, New York, USA; Solvay Pharmaceuticals Inc., Marietta, Georgia, USA).

Poruke studije

Zapažen je efekat pojačavanja pipamperona pri izuzetno niskoj nekonvencionalnoj dozi na SSRI s obzirom da je efikasnost 'nastavljenog' i 'prethodnog' kombi 'pipamperon 8-15 mg/d - citalopram 30-80 mg/d' u ovoj studiji dva puta veći od poznatog u struci u oblasti tretmana pacijenata sa opsesivno-kompulsivnim poremećajem.

Primer 5: kombi pipamperon-citalopram: terapijska upotreba u paničnom poremećaju.

Svrha

Preliminarna ispitivanja "prethodnog" i "nastavljenog" tretmana sa pipamperonom i citalopramom u poređenju sa SSRI kod paničnog poremećaja.

Rezultati

Rezultati su naznačeni na Slici 15. Slika 15 šematski opisuje skor CGI-ozbiljnosti: "prethodni" i "nastavljeni" tretman sa pipamperonom (8 mg/dan; zadato) i citalopramom (20-40 mg/dan; zadato) u poređenju sa SSRI kod paničnog poremećaja. Tretman sa kombi pipamperon-citalopramom (n=3). Tretman sa paroksetinom je usklađen sa Journal of Clinical Psychiatry (2004) 65: 405-413. Tretman sa sertralinom je usklađen sa Journal of Clinical Psychiatry (2004) 65: 405-413.

Zaključak

Prema priloženom, iako je korišćena mala test grupa (n=3), raspodela oko srednje vrednosti je dobra. Dalje će biti jasno sa Slike 15, da je efekat kombi tretmana pipamperonom i citalopramom dva puta veći od standardnih tretmana sa paroksetinom ili sertralinom.

Primer 6: POC postuak za poremećaj depresije major

Konce<p>t: Kombi visoko-selektivnog 5-HT2A/D4 antagonista pipamperona sa: -jedinjenjem aktivnim za amino kiselinski transmiter, peptidergični transmiter, adenozinski transmiter, endokrini i/ili enzimski sistem; - prethodno omogućavanje pipamperona u toku 4 dana;

- doza pipamperona od 12 mg/dan.

Ciljevi : Prikazivanje da ova kombi terapija ima:

- mogućnost da bude tretman standardan za depresiju time što ima dodatu vrednost smanjivanja ukupnog skora u Hamiltonovoj skali za procenjivanje depresije -17 tačaka (HDRS-17) nakon 8 nedelja terapije, sa najmanje 20% više nego što se dostiže konvencionalnim poznatim antidepresivima,tj.60% prema 40%. Ovo važi za dodatnu srednju demisiju od 5 tačaka u ukupnom skoru HDRS-17 i time je veoma visoko značajno jer je srednja razlika u svim skorašnjim kliničkim istraživanjima između placeba i aktivnog tretmana 2.5; - mnogo više produžen terapeutski efekat u odnosu na konvencionalnu mono terapiju sprečavajući značajno više relapsa tokom 48 nedelja nakon akutnog tretmana; i/ili - potpuni neutralni bezbednosni profil, npr., nema više neželjenih događaja u kombi terapiji, nego što ih ima u mono primeni antidepresivnih jedinjenja koja su korišćena u kombi.

Postupak : sledeći različiti koraci su implementirani da bi se dostigli ovi ciljevi (vidi, isto tako, Tabele 3 i 4): (1) naturalistička studija sa otvorenim označavanjem (n=>20) na depresivnoj populaciji sa normalnom varijabilnosti medicinske i psihijatrijske istorije, tokom depresije, ranije i istovremene terapije obuhvatajući zlatni standard antidepresiva citaloprama 20-40 mg/dan i dozu od 8-12 mg/dan pipamperona u prethodnom, istovremeno ili korišćenjem u nastavku. (2) 16-to nedeljna placebom kontrolisana randomizovana četvorostrana studija svakog od 36 pacijenata sa depresivnim poremećajem major, koja obuhvata: - od dana 0: placebo ili pipamperon (PIP) 10 mg/dan ili antidepresivno aktivno jedinjenje ili kombinaciju poslednja dva; - od dana 4: placebo ili pipamperon 10 mg/dan u kombinaciji sa antidepresivnim aktivnim jedinjenjem ili antidepresivno aktivno jedinjenje bez pipamperona.

Uz uključivanje strogih kontrolnih grupa (placebo i aktivni komparator; vidi Tabele 3 i 4), ovo kliničko istraživanje je ispitano kao dokaz koncepta dodate vrednosti kombi i postupka prethodnog tretmana, s obzirom na uključivanje/isključivanje sledećeg: - negativnog istraživanja, tj., bez značajne razlike između placeba i aktivnog tretmana sa komparatorom; - neuspelog istraživanja, tj. bez značajne razlike između aktivnog i ispitivanog tretmana, tj. kombi. (3) Ispitivanje aktivnog sprečavanja kontrolisanog randomizovanog relapsa nakon POC istraživanja, u toku sledećih 36 nedelja, sa tri pravca na svakom od 36 pacijenata, koje se formira pomoću: - produžavanja aktivne monoterapije; - randomizovanja pacijenata sa kombi terapijom u grupu sa aktivnom mono terapijom i sa produženim kombi tretmanom.

Claims (9)

1. Upoterba pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje psihotičkih poremećaja, naznačena time što pipamperon ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so treba da bude primenjena istovremeno sa, odvojeno od ili pre primenjivanja jedinjenja antagonista D2 receptora da bi se povećao terapeutski efekat ili da bi se ubrzao početak terapijskog dejstva navedenog jedinjenja antagonista D2 receptora, daljenaznačena timešto pipamperon treba primeniti pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.

2. Upoterba pipamperona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje psihotičkih poremećaja,naznačena timešto pipamperon ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so treba da bude primenjena istovremeno sa, odvojeno od ili pre primenjivanja jedinjenja antagonista serotonina/dopamina kako bi se povećao terapeutski efekat ili obezbedio brži početak terapijskog dejstva navedenog jedinjenja antagonista serotonina/dopamina, daljenaznačena timešto pipamperon treba primeniti pacijentu u dnevnoj dozi, koja se kreće između 5 i 15 mg aktivnog sastojka.

3. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 2, pri čemu je navedeno jedinjenje serotonin/dopaminski antagonist odabrano iz grupe, koja se sastoji od : zotepina, ziprasidona SM-13496, SL 91.0177, sertindola S-18327, risperidon kvetiapin fumarata (poželjno formulacije sa odloženim oslobađanjem), kvetiapin fumarata (poželjno granule), kvetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, okaperidona, LU-31-131, iloperidona, klozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunoksa, azenapina i aripiprazola ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 3, pri čemu je navedeno jedinjenje serotonin/dopaminski antagonist paliperidon, bifeprunoks ili risperidon.

5. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 3, pri čemu je navedeno jedinjenje serotonin/dopaminski antagonist sertindol i treba ga primeniti u dnevnoj dozi u opsegu između 12 i 24 mg aktivnog sastojka.

6. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 3, pri čemu je navedeno jedinjenje serotonin/dopaminski antagonist azenapin i treba ga primeniti u dnevnoj dozi u opsegu između 2,5 i 20 mg aktivnog sastojka.

7. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 4, pri čemu je navedeno jedinjenje serotonin/dopaminski antagonist paliperidon i treba ga primeniti u dnevnoj dozi u opsegu između 3 i 15 mg aktivnog sastojka.

8. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 1, pri čemu se navedeno jedinjenje antagonist D2 receptora bira iz grupe, koja se sastoji od bifeprunoksa i amisulprida, poželjno od bifeprunoksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

9. Upotreba, kao u ma kom od patentnih zahteva 1-8, pri čemu navedeni pipamperon treba primenjivati dnevno, najmanje jedan dan pre primenjivanja navedenog jedinjenja antagonista D2 receptora ili navedenog jedinjenja antagonista sreotonin/dopamina.