RS51333B - Jedinjenja aminobenzofenona supstituisana triazolom - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na novi tip aminobenzofenona supstituisanih triazolom i na njihovu primenu u terapiji.

OSNOVA PRONALASKA

[0002]Aminobenzofenoni su poznati iz naučne i patentne literature. Na primer, V/O98/32730, WO01/05746, WO01/05749, WO01/05751, WO01/05744 i WO01/05745, svi opisuju jedinjenja sa zajedničkom strukturom jezgra

u kojoj je fenil prsten C supstituisan derivatima amina. Pored toga, WO 01/42189, WO 02/076447 i Revesz, L et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, (2004), 14, 3601-3605 opisuju jedinjenja sa sličnom strukturom, ali bez azotnog supstituenta u fenil prstenu C. Konačno, WO 01/90074 i WO 02/083622 opisuju jedinjenja gde su fenil prstenovi A i C redom zamenjeni heterociklusima. Jedinjenja opisana u ovim patentnim prijavama naznačena su kao inhibitoriin vitrosekrecije interleukina i<p>(IL-i<p>) i faktora nekroze tumora a (TNF-a), što čini ova jedinjenja potencijalno korisnim u lečenju inflamatornih bolesti gde je proizvodnja citokina uključena u patogenezu. Navodno, aminobenzofenoni ispoljavaju svoj efekat inhibicijom p38 MAP kinaze, koja dalje inhibira proizvodnju IL-ip i TNF-a.

[0003JPriprema strukturno srodnih aminobenzofenona koji su korisni kao boje za tekstil opisana je u Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6, Man-Made Text. India

(1986), 29(5), 224-30 i Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431.

REZIME PRONALASKA

[0004]Neočekivano je nađeno da su novi derivati aminobenzofenona supstituisani triazolom snažni inhibitori interleukina 1(3 (IL-ip) i faktora nekroze tumora a i da su korisni za prevenciju inflamatornih bolesti i drugih stanja gde je u patogenezu uključena sekrecija i modulacija proinflamatornih citokina. Nađeno je da derivati aminobenzofenona supstituisani triazolom prema predstavljenom pronalasku ispoljavaju svoj antiinflamatorni efekat inhibicijom ili nishodnom regulacijom MAP kinaza, tačnije p38 MAP kinaze, stresom-aktiviranog proteina koji je važan element puta prenosa signala koji dovodi do proizvodnje proinflamatornih citokina. Derivati aminobenzofenona supstituisani triazolom prema predstavljenom pronalasku mogu dalje biti korisni u lečenju kancera, oftalmičkih bolesti ili stanja.

[0005]Prema tome, predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule I a ili lb

u kojima

Ri je metil, hloro, bromo, ili metoksi;

R2 je hloro ili metil;

R3predstavlja C].6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, Ci.6hidroksialkil, Ci^haloalkil, Cj.6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, C|.6amino, ureido, tioureido, Ci_6alkilkarboniloksi, Ci.ćalkilkarbonil, Ci.6alkoksikarboniloksi, Ci^alkoksisulfoniloksi, Ci^alkoksikarbamoil ili Ci-6aminokarbonil,

pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Ci-4alkil, C2^alkenil, C^alkinil, Ci^hidroksialkil, Ci^haloalkil, Ci^alkoksi, Ci-4alkoksikarboniI, ureido, tioureido, Ci^alkilkarboniloksi, Ci.4alkoksikarboniloksi, Ci^alkoksisulfoniloksi, CMalkoksikarbamoil, C].4aminokarbonil, Cj.4alkiltio, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, amino, imino, CMaminosulfonil, Cj.4aminokarboniloksi, Ci^alkilsulfonilamino, Ci^alkoksiimino, Ci^alkilkarbonilamino, Ci-4alkilsulfonil, Ci^heteroaril, Ci^heterocikloalkil ili C2-6heterocikloalkenil,

pri čemu su navedeni d^alkil, C^alkenil, C2^alkinil, Ci-4hidroksialkil, Ci^haloalkil, Ci-4alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, ureido, tioureido, Cj.4alkilkarboniloksi, d.4alkoksikarboniloksi, Ci^alkoksisulfoniloksi, CMalkoksikarbamoil, Ci.4aminokarbonil, Cj.4alkiltio, C3.6cikloalkil, C3.6cikloalkenil, amino, imino, Ci^aminosulfonil, Ci.4aminokarboniloksi, d-4alkilsulfonilamino, Ci-4alkoksiimino, Ci^alkilkarbonilamino, Ci.4alkilsulfonil, Ci^heteroaril, Ci-6heterocikloalkil ili C2-6heterocikloalkenil, izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -NH2, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, - S(0)2NH2, CMalkil ili CMhidroksialkil,

ili R3predstavlja vodonik, hidroksi ili karboksi;

R4, R5, Rć, R7i R8međusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, -NH2, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, cijano, acetil, acetamido, metil ili etil;

uz uslov da jedinjenje nije [4-(2-aminofenil)amino)-2-hlorofenil]-[2-metil-5-[l-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il]-fenil]-metanon ili [4-[(2-aminofenil)amino]-2-hlorofenil]-[5-[l-(2-hidroksietil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]-2-metilfenil]-metanon;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili rastvor.

[0006]U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule Ia ili lb, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili rastvor zajedno sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem ili nosačem.

[0007] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za prevenciju, lečenje ili poboljšanje inflamatornih bolesti ili stanja, ili oftalmičkih bolesti ili stanja, pri čemu taj postupak sadrži primenu na pacijenta, kod koga postoji potreba za tim, efikasne količine jedinjenja formule Ia ili lb.

[0008] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili poboljšanje kancera, pri čemu taj postupak sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule Ia ili lb.

[0009] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule Ia ili lb za proizvodnju leka za prevenciju, lečenje ili poboljšanje inflamatornih bolesti ili stanja, ili oftalmičkih bolesti ili stanja.

[0010] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule Ia ili lb za proizvodnju leka za lečenje ili poboljšanje kancera.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0011] U predstavljenom kontekstu, termin "alkil" je određen tako da označava radikal dobijen kada je jedan atom vodonika uklonjen iz ugljovodonika. Navedeni alkil sadrži 1-6, poželjno 1-4, kao što je 2-3, atoma ugljenika. Ovaj termin obuhvata podklase: normalni alkil («-alkil), sekundarni i tercijarni alkil, kao što su metil, etil, rc-propil, izopropil, «-butil, izobutil,sek- buti\, terc- butil,pentil, izopentil, heksil i izoheksil.

[0012] Termin "cikloalkil" je određen tako da označava zasićeni cikloalkan radikal, koji sadrži 3-6 atoma ugljenika, kao što je 4-5 atoma ugljenika, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0013] Termin "cikloalkenil" je određen tako da označava mono-, ili di- nezasićene ne-aromatične ciklične ugljovodonične radikale, koji sadrže 3-6 atoma ugljenika, kao što je 4-5 atoma ugljenika, npr. ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil ili cikloheksenil.

[0014] Termin "heteroaril" je određen tako da obuhvata radikale heterocikličnih aromatičnih prstenova, koji sadrže 1-4 heteroatoma (izabrani od O, S i N) i 1-6 atoma ugljenika, kao što su 1-3 heteroatoma i 1-6 atoma ugljenika, kao što su 1-2 heteroatoma i 1-5 atoma ugljenika, kao što je 1-2 heteroatoma i 2-4 atoma ugljenika, naročito 5- ili 6-člane prstenove sa 1-4 heteroatoma ili 1-2 heteroatoma izabrana od O, S i N, npr. piridil, tetrazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiofenil, 1,2,4-triazolil, izoksazolil, pirolidinil, tienil, pirazinil, pirimidinil, [l,2,3]triazolil ili izotiazolil.

[0015]Termin "heterocikloalkil" je određen tako da označava cikloalkil radikal kao što je definisano u prethodnom tekstu, naročito 5- ili 6-člane prstenove, uključujući policiklične radikale, koji sadrže 1-4 heteroatoma, poželjno 1-3 heteroatoma, izabrana od O, N ili S, npr. tetrahidropiranil, morfolin, imidazolidinil, dioksolanil ili piperidinil.

[0016]Termin "heterocikloalkenil" je određen tako da označava cikloalkenil radikal, kao što je definisan u prethodnom tekstu, uključujući policiklične radikale, koji sadrže 1-4 heteroatoma, poželjno 1-3 heteroatoma, izabrana od 0, N ili S, npr. 1,6-dihidropiridinil, 4,5-dihidro-lH-[l,2,4]-triazolil, 4,5-dihidro-oksazolil, 1-H-pirazolil ili 4,5-dihidro-izoksazolil.

[0017]Termin "alkenil" je određen tako da označava mono-, di- ili tri-nezasićeni ugljovodonični radikal koji sadrži 2-6 atoma ugljenika, naročito 2-4 atoma ugljenika, kao što je 2-3 atoma ugljenika, npr. etenil, alil, propenil, butenil, pentenil ili heksenil.

[0018]Termin "alkinil" je određen tako da označava ugljovodonični radikal koji sadrži 1-5 C-C trogubih veza, npr. 2 ili 3 trogube veze, i 2-6 atoma ugljenika, alkanski lanac koji tipično sadrži 2-5 atoma ugljenika, naročito 2-4 atoma ugljenika, kao što je 2-3 atoma ugljenika, npr. etinil, propinil, butinil, pentinil ili heksinil.

[0019]Termin "halogen" je određen tako da označava supstituent iz sedme glavne grupe periodnog sistema, poželjno fluoro, hloro i bromo.

[0020]Termin "hidroksialkil" je određen tako da označava alkil radikal kao što je definisan u prethodnom tekstu, u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa hidroksi.

[0021]Termin "haloalkil" je određen tako da označava alkil radikal kao što je određen u prethodnom tekstu, u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom, istim ili različitim, kao što je bromo, jodo, hloro i/ili fluoro.

[0022]Termin "amino" je određen tako da označava radikal formule -NR2, u kojoj svako R nezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil ili cikloalkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. -NH2, metilamino, dietilamino, cikloheksilamino, te/'c-butilamino ili etilamino.

[0023]Termin "imino" je određen tako da označava radikal formule =N-R, u kojoj R predstavlja vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0024]Termin "alkoksi" je određen tako da označava radikal formule -OR, u kojoj je R alkil ili alkenil, kao stoje naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, butoksi, itd.

[0025] Termin "alkiltio" je određen tako da označava radikal formule -S-R, u kojoj je R alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0026] Termin "alkoksikarbonil" je određen tako da označava radikal formule -C(O)-O-R, u kojoj je R alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, itd.

[0027] Termin "alkilkarboniloksi" je određen tako da označava radikal formule -O-C(0)-R, u kojoj je R alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metilkarboniloksi ili etilkarboniloksi.

[0028] Termin "alkoksikarboniloksi" je određen tako da označava radikal formule -O-C(0)-0-R, u kojoj je R alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0029] Termin "alkilkarbonil" je određen tako da označava radikal formule -C(0)-R, u kojoj je R alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. acetil.

[0030] Termin "ureido" je određen tako da označava radikal formule -NR'-C(0)-NH-R, u kojoj je R' vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i R je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. -NH-C(O)-NH2, metilureido, etilureido,ferobutilureido, cikloheksilureido, metiltioureido, izopropilureido ili n-propilureido.

[0031] Termin "tioureido" je određen tako da označava radikal formule -NR'-C(S)-NH-R, u kojoj je R' vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i R je vodonik, alkil ili cikloalkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. -NH-C(S)-NH2.

[0032] Termin "alkoksisulfoniloksi" je određen tako da označava radikal formule -O-S(0)2-0-R, u kome je R alkil, kao stoje naznačeno u prethodnom tekstu.

[0033] Termin "aminosulfonil" je određen tako da označava radikal formule -S(0)2-NR2, u kome svako R nezavisno predstavlja vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0034] Termin "aminokarboniloksi" je određen tako da označava radikal formule - NR'-C(0)-0-R, u kojoj je R' vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i R je alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. aminokarbonil-terc-butoksi.

[0035] Termin "alkilsulfonilamino" je određen tako da označava radikal formule - NR'-S(0)2-R, u kojoj je R alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i R' je vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metilsulfonilamino.

[0036]Termin "alkoksiimino" je određen tako da označava radikal formule =N-0-R, u kojo je R vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metoksiimino.

[0037] Termin "alkoksikarbamoil" je određen tako da označava radikal formule - C(0)NR'-OR, u kojoj je R' vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i R je alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0038] Termin "aminokarbonil" je određen tako da označava radikal formule -C(O)-NR'2, u kojoj je svako R' nezavisno vodonik, alkil ili alkenil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. karbamoil, metilaminokarbonil, efilaminokarbonil, propilaminokarbonil ili butilaminokarbonil.

[0039] Termin "alkilkarbonilamino" je određen tako da označava radikal formule - NR'-C(0)-R, u kojoj je R' vodonik ili alkil, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i R je alkil, kao Stoje naznačeno u prethodnom tekstu, npr. acetilamino.

[0040] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" je određen tako da označava soli pripremljene reakcijom jedinjenja formule I sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, azotna, fosforna, mravlja, sirćetna, 2,2-dihlorosirćetna, adipinska, askorbinska, L-asparaginska, L-glutaminska, galaktarna, mlečna, maleinska, L-jabučna, ftalna, limunska, propionska, benzoeva, glutarna, glukonska, D-glukuronska, metansulfonska, salicilna, ćilibarna, malonska, vinska, benzensulfonska, etan-l,2-disulfonska, 2-hidroksi etansulfonska kiselina, toluensulfonska, sulfaminska ili fumarna kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I takođe mogu biti pripremljene reakcijom sa pogodnom bazom kao što je natrij um hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, amonijak ili pogodni ne-toksični amini, kao što su niži alkilamini, na primer trietilamin, hidroksi-niži alkilamini, na primer 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amin, cikloalkilamini, na primer dicikloheksilamin, ili benzilamini, na primer N,N'-dibenziletilendiamin i dibenzilamin, ili L-arginin ili L-lizin.

[0041] Termin "rastvor" je određen tako da označava vrstu formiranu interakcijom između jedinjenja, npr. jedinjenja formule I, i rastvarača, npr. alkohola, glicerola ili vode, pri čemu su navedene vrste u čvrstom obliku. Kada je voda rastvarač, navedena vrsta je označena kao hidrat.

[0042] Termin "farmaceutski prihvatljiv estar" je određen tako da označava estre koji se lako mogu hidrolizovati kao što su alkanoiloksialkil, aralkanoiloksialkil, aroiloksialkil, npr. acetoksimetil, pivaloiloksimetil, benzoiloksimetil estri i odgovarajući l'-oksietil derivati, ili alkoksikarboniloksialkil estri, npr. metoksikarboniloksimetil estri i etoksikarboniloksimetil estri i odgovarajući l'-oksietil derivati, ili laktonil estri, npr. ftalidil estri, ili dialkilaminoalkil estri, npr. dimetilaminoetil estri. Estri koji se lako mogu hidrolizovati obuhvataju estre jedinjenja formule I koji se lako mogu hidrolizovatiin vivo.Takvi estri mogu biti pripremljeni uobičajenim postupcima koji su pozbnati stručnjacima iz date oblasti tehnike, kao što je postupak naveden u GB patentu br. 1 490 852 koji je ovde obuhvaćen.

[0043]Termin jedinjenje I, ili jedinjenje formule I obuhvata i jedinjenje Ia i lb.

[0044]"p38 MAP kinaza" je stresom-aktivirana protein kinaza koja postoji u nekoliko izoformi (p38a, p38B, p38p2, p38y i p388). p38 MAP kinaza se aktivira različitim stimulusima uključujući toplotni, hemijski, osmotski, pH i oksidativni stres, smanjenje faktora rasta, visok ili nizak nivo glukoze i ultraljubičasto zračenje. p38 se takođe stimuliše sredstvima koja posreduju u početnom fiziološkom odgovoru na povredu, infekciju i inflamaciju, kao što su LPS i pro-inflamatorni citokini IL-ip, TNF-a, FasL, CD40L i TGF-p. Kao druge MAP kinaze, p38 se fosforiliše kinazama, uključujući MKK3, MEK6 i MKK6, na treoninu i tirozinu u aktivacionoj petlji (Thr-Xaa-Tyr) blizu ATP-a i mesta vezivanja za supstrat. Zatim, p38 fosforiliše i aktivira serin-treonin protein kinaze MAP KAP kinazu-2, MAPKAP kinazu-3, MAPKAP kinazu-5, MNK-1 i MSK-1. Utvrđeno je da aktivacija p38 reguliše biosintezu citokina u mnogim ćelijskim tipovima bilo direktno fosforilacijom i aktivacijom transkripcionih faktora uključenih u ekspresiju citokina ili indirektno, npr. fosforilacijom MSK-1 koja, kada je aktivirana, aktivira transkripcioni faktor CREB. Takođe je pokazano da određeni piridinil imidazoli, npr. SB203580, koji inhibiraju p38, inhibiraju proizvodnju IL-ip i TNF-a iz humanih monocita tretiranih sa LPS. Prema tome, zaključuje se da p38 čini potencijalno veoma zanimljivo ciljno mesto za razvoj anti-inflamatornih jedinjenja (videti, JC Lee et al., Immunopharmacologv 47, 2000, pp. 185-201 i reference navedene u ovom radu; PR Young, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase" in Signaling Netvvorks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cancer and Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totovva, NJ, i reference navedene u ovom radu). Postoji nekoliko radova o p38 MAP kinazi i inflamatornim citokinima u vezi sa ćelijskim rastom i apoptozom, kao što je proliferacija i metastaza tumora. Iako tačan mehanizam regulacije ćelijskog rasta posredovanog preko p38 MAP kinaze nije poznat, veruje se da p38MAP kinaza čini potencijalno veoma zanimljivo ciljno mesto za razvoj lekova protiv kancera (S Nakada et al., Anticancer Research 21(1 A), 2001, pp.167-171 i reference navedene u ovom radu; C Denkert et al., Cancer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109 i reference navedene u ovom radu).

[0045]Jedinjenja formule Ia ili lb mogu da sadrže asimetrično supstituisane (hiralne) atome ugljenika i ugljenik-ugljenik dvogube veze koje mogu obezbediti postojanje izomernih oblika, npr. enantiomernih, diastereomernih i geometrijskih izomera. Predstavljeni pronalazak se odnosi na sve takve izomere, bilo u čistom obliku ili kao njihove smeše. Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i intermedijera prema ovom pronalasku mogu se dobiti primenom postupaka poznatih u tehnici. Diastereomeri mogu biti odvojeni pomoću postupaka fizičkog razdvajanja kao što su tehnike selektivne kristalizacije i hromatografske tehnike, npr., tečna hromatografija primenom hiralnih nepokretnih faza. Enantiomeri mogu biti međusobno odvojeni selektivnom kristalizacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama. Alternativno, enantiomeri mogu biti odvojeni hromatografskim tehnikama primenom hiralnih nepokretnih faza. Navedeni čisti stereoizomerni oblici takođe mobu biti izvedeni od odgovarajućih čistih stereoizomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uslov da se reakcija javlja stereoselektivno ili stereospecifično. Poželjno, ako je poželjan specifičan stereoizomer, navedeno jedinjenje će biti sintetisano pomoću stereoselektivnih ili stereospecifičnih postupaka pripreme. Ovi postupci će povoljno koristiti hiralne čiste početne materijale. Slično, čisti geometrijski izomeri se mogu dobiti od odgovarajućih čistih geometrijskih izomera odgovarajućih početnih materijala. Smeša geometrijskih izomera tipično će ispoljavati različite fizičke osobine, i oni se prema tome moraju odvojiti pomoću standardnih tehnika hromatografije koje su dobro poznate u tehnici.

[0046]Triazol grupa se može smatrati izosterom amida, ali da ona nije podložna hidrolitičkom odvajanju pomoću enzima sličnih amidazi. Prema tome, veruje se da su jedinjenja formule Ia ili lb metabolički stabilnija od njihovih odgovarajućih derivata amida.

Poželjne varijante jedinjenja formule Ia i lb

[0047]U sada poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb,

R3predstavlja

Ci_6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, Ci.6hidroksialkil, Ci.6alkoksikarbonil, Ci.6alkilkarbonil, ureido ili Ci-ćaminokarbonil,

pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH.2, CMalkil, Ci^alkenil, C2-4alkinil, Ci_4hidroksialkil, Ci_4alkoksi, Ci_4alkoksikarbonil, ureido, tioureido, Ci.4alkilkarboniloksi, Ci.

4alkoksikarboniloksi, C].4alkoksisulfoniloksi, CMalkoksikarbamoil, Ci.4aminokarbonil, Ci.4alkiltio, C3-6cikloalkil, C3_6cikloalkenil, amino, imino, Ci^aminosulfonil, Ci.4aminokarboniloksi, Ci^alkilsulfonilamino, Ci^alkoksiimino, Ci.4alkilkarbonilamino,C\.4alkilsulfonil, Ci-ćheteroaril, Ci-ćheterocikloalkil ili C2-6heterocikloalkenil,

od kojih poslednjih 27 su izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -NH2, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Ci^alkil ili Ci-4hidroksialkil,

ili R3predstavlja vodonik, hidroksi ili karboksi; uz uslov da jedinjenje nije [4-(2-amino-fenilamino)-2-hloro- fenil]-(2-metil-5-{ l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-lH-[ 1,2,3] triazol-4-il} -fenil)-metanon ili [4-(2-amino-fenilamino)-2-hloro-fenil]- { 5-[ 1 -(2-hidroksi-etil)-1H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon.

[0048]U sledećoj sada poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R4, R5, Rć, R7i Rg međusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, metil ili etil.

[0049]U sledećoj varijanti predstavljenog pronalaska, R5, Roi R7, međusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, -NH2, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, cijano, acetil, acetamido, metil, ili etil, i R4i Rg međusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, cijano, acetil, acetamido, metil ili etil.

[0050]U sledećoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R4, R5, R6, R7i Rsmeđusobno nezavisno predstavljaju represent vodonik, fluoro ili hloro.

[0051]U sledećoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, najmanje tri od R4, R5, R6, R7ili R$predstavljaju vodonik.

[0052]U sledećoj trenutno poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R5, R7i Rg predstavljaju vodonik.

[0053]U sledećoj trenutno poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R5, R6, R7i Rg predstavljaju vodonik.

[0054]U sledećoj trenutno poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R4, R5, R7i Rg predstavljaju vodonik.

[0055]U sledećoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R4, R7i Rs, ili Rć, R7i Rg, ili R4, Rć, R7i R8, ili R4, Rći Rs, ili R4, Rć i R7predstavljaju vodonik.

[0056]U sledećoj trenutno poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R| je metil i R? je hloro.

[0057]U sledećoj trenutno poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R3predstavlja C1-4alk.il, C].4alkenil ili Ci^hidroksialkil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, merkapto, -NH2, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Ci.2hidroksialkil, C|.2alkoksi, Ci-2alkoksikarbonil, Ci.2ureido, Ci-2 tioureido,C\.2alkilkarboniloksi, Ci.2alkoksikarboniloksi, C].2alkoksisulfoniloksi, Ci.2alkoksikarbamoil, Ci.2aminokarbonil, Ci.2alkiltio, C].2amino, Ci.2imino, Ci.2aminosulfonil, Ci-2aminokarboniloksi, C].2alkilsulfonilamino, Ci.2alkoksiimino, Ci.2alkilkarbonilamino, Ci.2alkilsulfonil, C2.sheteroaril, C2.5heterocikloalkil, C3.5heterocikloalkenil, od kojih su poslednjih 22 izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, karboksi, CONH2, okso, ili C1.3alk.il, uz uslov da jedinjenje nije [4-(2-amino-fenilamino)-2-hloro-fenil]-(2-metil-5-{ 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon ili [4-(2-amino-fenilamino)-2-hloro-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-ilJ-2-metil-fenil}-metanon.

[0058]U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R3predstavlja Ci.3alkil, C2-3alkenil ili Ci.3hidroksialkil, pri čemu su svaki od njih izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, karboksi, hloro, CONH2, okso, -S(0)2NH2, Ci.2hidroksialkil, Ci.2alkoksi, Ci.2alkoksikarbonil, Co-2ureido, Ci_2aminokarbonil, Ci.2amino, Ci.2alkilsulfonilamino, C2-5heterocikloalkil, od kojih su poslednjih 8 izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi ili C1-2alk.il, uz uslov da jedinjenje nije [4-(2-amino-fenilamino)-2-hloro-fenil]-(2-metil-5-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon ili [4-(2-amino-fenilamino)-2-hloro-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon.

[0059]U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R3predstavlja metil, etil, propil, propenil, pri čemu su svi oni supstituisani sa jednim, dva, tri ili četiri, ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, CONH2, okso, dietilamino, etilaminokarbonil, metil, hidroksimetil, pirolidinil, morfolinil, hloro, H2N-C(0)-NH-, metoksikarbonil, metoksi, -NH2, etoksikarbonil, etoksi, metilsulfonilamino, -S(0)2NH2, tetrahidropiranil, [l,3]-dioksolanil, etilamino, piperazinil, pri čemu su poslednjih četiri izborno supstituisani sa jednim, dva, tri ili četiri, ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine metil ili etil.

[0060]U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule Ia ili lb, R3je 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karbamoilmetil, 2,3-dihidroksipropil, 2-(metilsulfonilamino)etil, sulfonilaminopropil, 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil, 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil, 3-

(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propil, etoksikarbonilmetil, karboksimetil, etilaminokarbonilmetil, (2-hidroksi-1,1 -dimetil-etil)aminokarbonilmetil, 1 -pirolidin-1 -il-etanon, 1 -morfolin-4-il-etanon, 2-hloroetil, 1 -hidroksi-1-metil-etil, acetil, 1 -amino-1-metil-etil, metoksikarbonil, karboksi, hidroksimetil, 3-hidroksi-propenil, 2-amino-etil, metilurea, 2-morfolin-4-il-etil, (4-metil-piperazin-l-il)-etil, 2-dietilamino-etil, 2-(2-hidroksi-etilamino)-etil, propilaminoetil ili dietilamin.

[0061]Posebni primeri jedinjenja formule I mogu biti izabrani iz grupe koju čine [2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 101), [2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[ 1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 102), [2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{l-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 103), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(3-hidroksi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 104), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil] - {5-[ 1 -(2,2-dimetil-[ 1,3] dioksolan-4-ilmetil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 105), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2,3-dihidroksi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 106), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-acetamid (jedinjenje 107), Amid 3-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-propan-l-sulfonske kiseline (jedinjenje 108), N-[2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-etil]-metansulfonamid (jedinjenje 109), Etil estar (4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-sirćetne kiseline (jedinjenje 110), (4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-sirćetna kiselina (jedinjenje 111), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metilfenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-N-etil-acetamid (jedinjenje 112), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil} -[ 1,2,3]triazol-1 -il)-N-(2-hidroksi-1,1 -dimetil-etil)-acetamid (jedinjenje 113), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-l-pirolidin-l-il-etanon (jedinjenje 114), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil] -4-metil-fenil} - [ 1,2,3] triazol-1 -il)-1 -morfolin-4-il-etanon (jedinjenje 115), [2-Hloro-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 116), (2-Hloro-4-o-tolilamino-fenil)-{5-[4-(2-hidroksietil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 117), [2-Hloro-4-(2-hloro-4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 118), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metoksi-5-{l-[2-

(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 119), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH41,2,3]triazol-4-il]-2-metoksi-fenil}-metanon (jedinjenje 120), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 121), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-meti fenil}-metanon (jedinjenje 122), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-lH-[l,2,3] triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 123), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2,3-dihidroksi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 124), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-acetamid (jedinjenje 125), [2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hloro-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 126), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 127), [2-Hloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 128), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil- fenil}-metanon (jedinjenje 129), l-(l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metilfenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-il)-etanon (jedinjenje 130), {5-[4-(l-amino-l-metil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanon

(jedinjenje 131), metil estar l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metilfenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-karbonske kiseline (jedinjenje 132), l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-karbonska kiselina (jedinjenje 133), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(4-hidroksimetil-[l,2,3]triazol-l-il)-2-metil-fenil]-metanon (jedinjenje 134), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(3-hidroksi-propenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 135), {5-[4-(2-amino-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanon (jedinjenje 136), (l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-ilmetil)-urea (jedinjenje 137), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{2-metil-5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanon (jedinjenje 138), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-[l,2,3]triazol-l-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 139), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-dietilamino-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 140), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-{4-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etil]-[l,2,3]

triazol-l-il}-2-metil-fenil)-metanon (jecunjenje 141), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{2-metil-5-[4-(2-propilaminoetil)-[l,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanon (jedinjenje 142),

[2-Hloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilam^ metil-fenil}-metanon (jedinjenje 143), [2-Hloro-4-(2-metoksi-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 144), [2-Hloro-4-(4-hloro-2-metil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilfenil}-metanon (jedinjenje 145), [2-Hloro-4-(4-metoksi-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 146), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-etilamino-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 147), [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-metilfenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 148), [4-(3-Hloro-4-fluorofenilamino)-2- metil-fenil]- { 5-[4-(2-hidroksi-etil)-[ 1,2,3 ]triazol-1 -il] -2-metil-fenil} -metanon (j edinjenj e 149), {5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-(2-metil-4-fenilamino-fenil)-metanon (jedinjenje 150), l-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3- metilfenilamino)-fenil]-etanon (jedinjenje 151), 3-(4-{5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3-metilfenilamino)-benzonitril (jedinjenje 152), {5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-metil-4-(3-trifluorometilfenilamino)-fenil]-metanon

(jedinjenje 153), [4-(3,4-Difluoro-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksietil)-[l,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 154), [4-(3,4-Dimetil-fenilamino)-2-metilfenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 155), [4-(3-Hloro-2-metilfenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilfenil}-metanon (jedinjenje 156), [4-(3,4-Dihloro-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksietil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon Oedinjenje 157), N-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroksietil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3-metilfenilamino)-fenil]-acetamid (jedinjenje 158), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{2-hloro-5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanon (jedinjenje 159), [2-Hloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksietil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 160), [2-Hloro-4-(3-hloro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon

(jedinjenje 161), (2-Hloro-4-m-tolilamino-fenil)-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 162), [2-Hloro-4-(3-metoksi-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 163), [2-Hloro-4-(2,3-dihloro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-ri,2,3]triazol-l-il]-2-metilfenil}-metanon

(jedinjenje 164), [2-Hloro-4-(3,5-dimetil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 165), [2-Hloro-4-(2,5-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon

(jedinjenje 166) i [2-Hloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 167).

[0062]U sledećoj varijanti predstavljenog pronalaska jedinjenja formule Ia, najmanje jedan od R5, Rć, R7ili Rs nije vodonik kada je R4 jednako -NH2, ili najmanje jedan od R4, R5, Rć ili R7nije vodonik kada je Rg jednako -NH2.

Postupci za pripremu

[0063]Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena na određeni broj načina koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti sintetisana primenom postupaka koji su navedeni u daljem tekstu, zajedno sa postupcima koji su poznati u oblasti sintetičke organske hernije, ili njihovih varijacija kao što je to jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Poželjni postupci obuhvataju, ali bez ograničenja na, one opisane u daljem tekstu.

Jedinjenja formule Ia i lb mogu biti pripremljena upotrebom reakcija i tehnika opisanih u ovom delu. Reakcije se izvode u rastvaračima koji su odgovarajući u vezi sa korišćenim reagensima i materijalima, i koji su pogodni za transformacije koje se postižu. Takođe, u sintetičkim postupcima opisanim u daljem tekstu, potrebno je razumeti da su svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcione atmosfere, reakcione temperature, trajanje eksperimenta i postupke obrade, izabrani kao standardni uslovi za tu reakciju, što bi trebalo lako da prepoznaju stručnjaci iz date oblasti tehnike. Stručnjak iz oblasti organske sinteze trebalo bi da razume da funkcionalna grupa prisutna na različitim delovima molekula koji su korišćeni kao početna jedinjenja ili intermedijeri u sintezi, mora biti kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Ne moraju sva jedinjenja formule I koja spadaju u datu klasu da budu kompatibilna sa nekim od reakcionih uslova potrebnih u nekim od opisanih postupaka. Takva ograničenja supstituenata ili funkcionalnih grupa koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima biće jasna stručnjacima iz date oblasti tehnike i moguće je koristiti alternativne postupke.

[0064]Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena pomoću postupka koji sadrži spajanje terminalnog alkina formule Ha sa azidom formule lila da bi se dobilo jedinjenje formule Ia, kao što je prikazano u Semi 1; ili slično, pomoću postupka koji sadrži spajanje azida formule Ilb sa terminalnim alkinom formule Illb da bi se dobilo jedinjenje formule lb, kao što je prikazano u Semi 1; u kojoj su R\, R?, R3, R4, R5, Rć, R7i Rskao što su definisani u prethodnom tekstu; sa tom razlikom što bilo koji supstituenti ili funkcionalne grupe koji su potencijalno reaktivni u reakciji spajanja, mogu biti zaštićeni pre nego što je izvedena reakcija spajanja, i zaštitne grupe su zatim uklonjene.

FGI:interkonverzija funkcionalne grupe

R'i, R'2, R'3, R'4, R's, R'e, R'? i R's, označavajuRuR2, R3, R4, R5, Rć, Rt i Rs, redom ili bilo koju pogodnu FG (funkcionalnu grupu) koja može biti transformisana u Ri, R2, R3, R4, Rs>Rć?R7• Rs

V

Sema1

[0065] Prethodno navedena reakcija spajanja izvodi se primenom postupka za formiranje 1,4 disupstituisanih triazola koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze (videti npr. WO 03/101972, Angew. Chem Int. Ed. 2002, 41, No. 14, JOC 2002, 67, 3057-3064, i reference citirane u ovom radu). Poželjan postupak je postupak katalizovan bakrom (I) koji sadrži spajanje azida sa terminalnim alkinom na sobnoj ili višoj temperaturi (npr. do 80°C).

[0066] Različiti izvori bakra se mogu koristiti u postupku, čiji su ne-ograničavajući primeri Cu(I)I, Cu(I)Br, Cu(I)Cl, Cu(I)OAc i Cu(0). Trenutno poželjan izvor je Cu(II)S04-5H20 u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva kao što je natrijum askorbat. Količina izvora Cu korišćenog u ovom katalitičkom postupku je tipično u opsegu 0.1 do 10% po molu u odnosu na količinu korišćenog alkina ili azida.

[0067]Reakcija se tipično izvodi na niskim temperaturama (npr. 25°C) u rastvaračima kao što su metanol, etanol, /erobutanol, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid (DMSO), aceton, Ar,jV-dimetilformamid (DMF), jV-metilpirolidinon (NMP) ili tetrahidrofuran (THF). Kada je Cu(II)SCv5H20 u prisustvu redukcionog sredstva korišćen kao katalitički sistem, u reakciju se tipično dodaje manja količina vode (2-40%, zapr./zapr.).

[0068]Prethodno navedeno spajanje se takođe može izvesti ne-katalitički (bez Cu) ali termalno, jednostavno putem zagrevanja. Međutim, ovaj postupak može takođe da dovede do 1,5-disupstituisanih triazola.

[0069]Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku opšte formule Ha mogu biti pripremljena pomoću nekoliko postupaka koji su poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Jedan koristan redosled je prikazan u Semi 2. Ključni korak sadrži spajanje jodida opšte formule IV sa etiniltrimetilsilanom da bi se dobilio jedinjenje opšte formule III. Spajanje se tipično izvodi u prisustvu katalitičke količine izvora paladijuma (0), npr. pd2(dba)3; katalitičke količine bakar (I) soli, npr bakar (I) jodida; i liganda, npr. trifenilfosfina, da bi se stabilizovao katalitički sistem. Reakcija je dobro opisana u literaturi, takođe je označena i kao Sonogashira reakcija (videti, na primer: Sonogashira, K. In Metal- Catalvzed Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH:New York, 1998). Zatim se može izvršiti deprotekcija zaštićenog jedinjenja III do odgovarajućeg terminalnog acetilena opšte formule Ha tretmanom sa npr. K2CO3, u metanolu na sobnoj temperaturi.

Jodid opšte formule IV može biti pripremljen standardnim diazotiranjem amina sa opštom formulom V nakon čega sledi tretman formirane diazonijum soli sa kalijum jodidom (videti pripremu 5 kao neograničavajući primer za generalno primenljive eksperimentalne detalje). Amin opšte formule V može biti formiran redukcijom nitro jedinjenja opšte formule VI primenom standardnih redukcionih sredstava. Primeri takvih redukcionih sredstava trenutno obuhvataju, ali bez ograničenja na, dvovalentni kalaj hlorid dihidrat, vodonik, amonijum formijat ili hidrazin hidrat i katalitičku količinu paladijuma na uglju. Azid opšte formule Ilb može biti pripremljen od amina opšte formule V tretmanom trifluorometansulfonil azida u prisustvu katalitičke količine soli bakra, npr. bakar (II) sulfat pentahidratm, kao što je opisano u literaturi, na primer Liu, Q.; Yitzhak, T.; Org. Lett. 2003, 5,2571-2572.

FGI:Interkonverzija funkcionalne grupe

R'b R'2, R'3, R%, R's, R'e, R'?i R's, označavaju Rb R2, R3, R4, Rs, Rć, R? i Rs, redom ili bilo koju pogodnu FG (funkcionalnu grupu) koja može biti transformisana u Rj, R2, R3, R4, Rs, Rć, R7 i Rs

Sema 2

[0070] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku opšte formule VI mogu biti pripremljena pomoću nekoliko postupaka poznatih stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Jedan koristan redosled je prikazan u Semi 3. Prvi ključni korak sadrži spajanje jodida opšte formule IX sa estrom (aktivna kiselina) opšte formule X da bi se dobio benzofenon opšte formule VII, npr. primenom postupaka opisanih za pripremu drugih ketona u J. Am. Chem. Soc. 1973, 95:14, 4763-4765. Reakcija spajanja se može postići transformacijom jodida IX u reaktivni organometalni intermedijer, kao što je tretmanom sa izo-propil magnezij um hloridom da bi se dobio odgovarajući derivat magnezijuma. Mešanje reaktivnog derivata magnezij uma sa estrom opšte formule X daje proizvod opšte formule VII.

[0071] Alternativno, reaktivni derivat magnezijuma može biti transmetilovan u cink, tretmanom sa cinkovom soli, npr. cink hloridom, ZnBr2ili Znl2, i zatim može biti spojen sa kiselim halogenidom, kao što je kiseli hlorid kiseline opšte formule XI, u prisustvu katalitičke količine Pd(0)/ligand sistema. Primeri takvih paladijumskih katalizatora obuhvataju, ali bez ograničenja na tetrakis(trifenilfosfm)paladijum(0), tetrakis(trifenilarsen)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) ili benzilhlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II). Alternativno, organo-cink jedinjenje je spojeno sa kiselim halogenidom, kao što je kiseli hlorid u prisustvu ili posredstvom ekvimolarne, substehiometrijske ili katalitičke količine bakar (I) ili (II) soli, kao što je bakar(II)acetat ili rastvorljivi kompleks CuCN-2LiCl ili CuCN-2LiBr. Reakcija spajanja može se tipično izvesti na sobnoj temperaturi u inertnim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, toluen, benzen i tetrahidrofuran pod inertnom atmosferom, npr. pod argonom ili azotom.

[0072]Drugi ključni korak sadrži spajanje bromida opšte formule VII sa aminom opšte formule VIII da bi se dobio aminobenzofenon opšte formule VI. Reakcija spajanja se izvodi primenom postupka za formiranje difenilamina koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Poželjan postupak je postupak aminacije katalizovane paladijumom koji sadrži spajanje amina sa arilhalogenidom (ili ariltriflatom) u prisustvu baze, pogodnog izvora Pd i pogodnog fosfinskog liganda u inertnom rastvaraču. Različita jedinjenja paladijuma se mogu koristiti u postupku, čiji su neograničavajući primeri paladijum (II) acetat, paladijum (II) hlorid, paladijum (II) bromid, dihlorobis (trifenilfosfin)paladijum(II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Poželjni fosfinski Ugandi obuhvataju, ali bez ograničenja na, racemski ili neracemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (u daljem tekstu označen kao BINAP), tri-o-tolilfosfin, tri-/ć7-c-butilfosfin, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen, bis[(2-difenilfosfino)fenil]etar (DPEfos), 2-dicikloheksilfosfanil-2'-dimetilaminobifenil, 2-(di-/e/r-butilfosfino)bifenil i 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfino) ksanten (Xantphos). Količina paladijuma i liganda korišćena u ovom katalitičkom postupku može biti tipično u opsegu 0.1 do 10% po molu u odnosu na količinu korišćenog aromatičnog halogenida (ili triflata). Naročito su natrijum-fc/"C-butoksid (NaOt-Bu) i cezijum karbonat (CS2CO3) dokazani kao poželjne baze u ovom postupku, ali druge baze takođe mogu biti korišćene. Reakcija se tipično izvodi na povišenim temperaturama (80-120°C) u inertnim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, toluen, benzen i tetrahidrofuran pod inertnom atmosferom, npr. argona ili azota. Tioestri opšte formule X mogu biti na primer pripremljeni od kiseline opšte formule XI tretmanom sa 2,2'-ditiopiridinom u prisustvu trifenilfosfina (videti npr. pripremu 1 za generalno primenljive neograničavajuće eksperimentalne detalje), kao što je opisano u Tetrahedron Letters Vol. 22, No.46, pp. 4647-4650, 1981. Drugi opšti postupci za pripremu tioestara opšte formule X mogu se na primer naći u Tetrahedron Letters No. 31, pp. 2875-2878, 1979 i Org. Letters 2003, Vol 5, No. 10, pp 1633-1635 i referencama koje su navedene u ovom radu.

FGI:Interkonverzija funkcionalne grupe

R',, R'2, R'3, R'4, R's, R'c, R'7i R's, označavaju Ri, R2, R3, R4, Rs, Rfi, R?i Rs, redom ili bilo koju pogodnu FG (funkcionalnu grupu) koja može biti transformisana u Rj, R2, R3, R4, R5, Re, R7i Rs

Šema 3

[0073] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti u posebnim slučajevima pripremljena pomoću jednostavne interkonverzije funkcionalne grupe (FGI), koja označava jednostavan postupak, poznat stručnjacima iz oblasti organske sinteze, gde je funkcionanlna grupa u jedinjenjima sa opštom formulom I ili I', transformisana u različitu funkcionalnu grupu u jednom ili više sintetičkih koraka, koji dovode do novog jedinjenja sa opštom formulom I. Primeri takvih postupaka obuhvataju, ali bez ograničenja na, hidrolizu estra da bi se dobila kiselina pod baznim uslovima, deprotekcija metiletra da bi se dobio fenol tretmanom sa npr. bortribromid (BBr3) i npr. katalitičku hidrogenizaciju olefina da bi se dobio zasićeni ugljovodonik. Neograničavajući primeri takvih transformacija su opisani u "Comprehensive Organic Transformations", by R. C. Larock, VCH 1989 i referencama citiranim u ovom radu, koje su ovde obuhvaćene u referencama i u opštim postupcima. Naročito, primena opštih zaštitnih grupa u jednom ili više sintetičkih koraka može biti pogodna u sintezi jedinjenja sa opštom formulom I. Primeri takvih opštih zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil,/erc-butil ili benzil estre kao zaštitne grupe hidroksi grupe; tetrahidropiranil- ili sililetre kao zaštitne grupe hidroksi grupe ili terminalnog alkina.

[0074]Kao što je prikazano u Šemi 1, 2 i 3, svako intermedijearo jedinjenje može biti transformisano pomoću FGI postupka kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobila nova jedinjenja sa istom opštom formulom (npr. hidroksi grupa može biti zaštićena kaoterc-butil-dimetil-silil etar). Ovo je samo ilustracija fleksibilnosti sinteze, i u opštem opisanom redosledu postupaka samo je jedna od mnogih mogućih strategija za sintezu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. To jest, može biti korisnije u nekim slučajevima promeniti redosled postupaka opisanih u prethodnom tekstu. Opisani redosled postupaka ne smatra se ograničavajućim za pripremu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku opšte formule Ia ili lb, i promena reakcione sekvence može biti alternativna za stručnjake iz oblasti organske sinteze. Lako dostupni intermedijeri mogu da služe kao početna tačka za sintezu različitih serija jedinjenja pokrivenih opštom formulom Ia i lb.

[0075]Sinteza različitih aminobenzofenona i opšti postupci korisni za sintezu navedenih intermedijera i benzofenona prema predstavljenom pronalasku mogu se na primer naći u WO 98/32730, WO 01/05744, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05745, WO 01/42189, WO 01/90074, WO 02/083622, WO 03/018535, WO 02/076447 i WO 04/056762, i referencama navedenim u ovim objavama, pri čemu su svi oni ovde obuhvaćeni kao reference.

Farmaceutske kompozicije

[0076]U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži, kao aktivnu komponentu, jedinjenje formule Ia ili lb zajedno sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem, nosačem ili razblaživačem. Pored toga, pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule Ia ili lb za pripremu leka za prevenciju, lečenje ili poboljšanje inflamatornih bolesti ili stanja.

[0077]Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku jedinične doze kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, eliksiri, sirupi, emulzije, ampule, supozitorije ili parenteralni rastvori ili suspenzije; za oralnu, parenteralnu, oftalmičku, transdermalnu, intra-artikularnu, topikalnu, pulmonalnu, nazalnu, bukalnu ili rektalnu primenu ili na bilo koji drugi način pogodan za formulaciju anti-inflamatornih jedinjenja i u skladu sa prihvaćenom praksom kao što je navedeno u Remington: The Science and Practice of Pharmacv. 19th Ed., Mack Publishing Companv, 1995. U kompoziciji prema pronalasku, aktivna komponenta može biti prisutna u količini od oko 0.01 do oko 99 tež. %, kao što je 0.1% do oko 10 tež. % kompozicije.

[0078]Za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, jedinjenje formule I može se pogodno kombinovati sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda ili slično. Pored toga, pogodna vezujuća sredstva, lubrikanti, sredstva za raspadanje, sredstva za poboljšanje ukusa i boje mogu se dodati u smešu, kako je pogodno. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju, npr., laktozu, glukozu, škrob, želatin, gumu akaciju, tragantovu gumu, natrijum alginat, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, voskove ili slično. Lubrikanti obuhvataju, npr., natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid ili slično. Sredstva za raspadanje obuhvataju, npr., škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu ili slično. Dodatni inertni punioci za kapsule obuhvataju makrogole ili lipide.

[0079]Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, aktivno jedinjenje formule I meša se sa jednim ili više inertnih punilaca, kao što su oni opisani u prethodnom tekstu, i drugim farmaceutskim razblaživačima kao što je voda kako bi se napravila čvrsta kompozicija pre-formulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja formule I. Termin "homogen" označava da je jedinjenje formule I ravnomerno raspoređeno u kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti u jednako efikasne oblike jedinične doze kao što su tablete ili kapsule. Kompozicija pre-formulacije može se zatim podeliti u oblike jedinične doze koji sadrže od oko 0.05 do oko 1000 mg, naročito od oko 0.1 do oko 500 mg, aktivnog jedinjenja prema pronalasku.

[0080]Tečne formulacije za oralnu ili parenteralnu primenu jedinjenja prema pronalasku obuhvataju, npr., vodene rastvore, sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i emulziju sa jestivim uljima kao što su ulje od semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija. Pogodna dispergujuća ili suspendujuća sredstva za vodene suspenzije obuhvataju sintetičke ili prirodne gume kao što su tragantova guma, alginat, akacija, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, želatin, metilceluloza ili polivinilpirolidon.

[0081]Za parenteralnu primenu, npr. intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu ili intravensku injekciju ili infuziju, farmaceutska kompozicija poželjno sadrži jedinjenje formule I rastvoreno ili pretvoreno u rastvorljivo stanje u odgovarajućem, farmaceutski prihvatljivom rastvaraču. Za parenteralnu primenu, kompozicija prema pronalasku može da obuhvata sterilni vodeni ili ne-vodeni rastvarač, naročito vodu, izotoničan rastvor soli, izotoničan rastvor glukoze, puferski rastvor ili drugi rastvarač koji se uobičajeno koristi za parenteralnu primenu terapeutski aktivnih supstanci. Kompozicija može biti sterilizovana, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, dodavanjem sterilizacionog sredstva u kompoziciju, zračenjem kompozicije ili zagrevanjem kompozicije. Alternativno, jedinjenje prema pronalasku može biti obezbeđeno kao sterilan, čvrsti preparat, npr. prašak osušen zamrzavanjem, koji je rastvoren u sterilnom rastvaraču neposredno pre primene.

[0082] Kompozicija namenjena za parenteralnu primenu može dodatno da sadrži uobičajene aditive kao što su stabilizatori, puferi ili konzervansi, npr. antioksidansi, kao što je metilhidroksibenzoat ili slično.

[0083] Kompozicije za rektalnu primenu mogu biti u obliku supozitorije koja sadrži aktivni sastojak i nosač kao stoje kakao puter, ili u obliku klistira.

[0084] Kompozicije pogodne za intra-artikularnu primenu mogu biti u obliku sterilnog vodenog preparata aktivnog sastojka koji može biti u mikrokristalnom obliku, na primer, u obliku vodene mikrokristalne suspenzije. Lipozomalne formulacije ili biorazgradivi polimerni sistemi takođe se mogu koristiti za primenu aktivnog sastojka kako intra-artikularnu tako i oftalmičku.

[0085] Kompozicije pogodne za topikalnu primenu, uključujući oftalmički tretman, obuhvataju tečne ili polu-tečne preparate kao što su tečne masti, losioni, gelovi, aplikatori, ulje-u-vodi ili voda-u-ulju emulzije kao što su kreme, masti ili paste; rastvori ili suspenzije, kao što su kapi. Za topikalnu primenu, jedinjenje formule I može tipično biti prisutno u količini od 0.01 do 20 tež.% kompozicije, kao što je 0.1% do oko 10%, ali takođe može biti prisutno u količini do oko 50% kompozicije.

[0086] Kompozicije za oftalmički tretman mogu poželjno dodatno da sadrže ciklodekstrin.

[0087] Kompozicije pogodne za primenu na nazalnu ili bukalnu šupljinu, ili za inhalaciju, obuhvataju prašak, formulacije pod sopstvenim pritiskom i sprej formulacije, kao što su aerosolovi i atomizeri. Takve kompozicije mogu da sadrže jedinjenje formule I u količini od 0.01-20%), npr. 2 tež.% kompozicije.

[0088] Kompozicija može dodatno da sadrži jednu ili više drugih aktivnih komponenata koje se uobičajeno koriste u lečenju različitih inflamatornih bolesti i stanja. Primeri takvih dodatnih aktivnih komponenti mogu biti izabrani iz grupe koju čine glukokortiokoidi, vitamin D i analozi vitamina D. antihistaminici, antagonisti faktora aktivacije faktora trombocita (PAF), antiholinergička sredstva, metil ksantini, p-adrenergička sredstva, inhibitori COX-2, salicilati, indometacin, flufenamat, naproksen, timegadin, soli zlata, peniciliamin, sredstva za snižavanje holesterola u serumu, retinoidi, soli cinka i salicilazosulfapiridin.

[0089]U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje inflamatornih bolesti ili stanja, oftalmičkih bolesti ili stanja, ili kancera, pri čemu taj postupak sadrži primenu, na pacijenta kod koga postoji potreba za tim, efikasne količine jedinjenja formule I.

[0090]Pogodna doza jedinjenja prema pronalasku će zavisiti, između ostalog, od starosti i stanja pacijenta, težine bolesti koja se leči i drugih faktora koji su dobro poznati nadležnom lekaru. Jedinjenje se može primenjivati oralno, parenteralno ili topikalno prema različitim režimima doziranja, npr. jednom dnevno ili sa nedeljnim intervalima. Uopšteno, jedna doza će biti u opsegu od 0.01 do 400 mg/kg telesne težine. Jedinjenje se može primenjivati kao bolus (tj. cela dnevna doza primenjuje se odjednom) ili u podeljenim dozama dva ili više puta na dan.

[0091]Inflamatorne bolesti ili stanja razmatrana za lečenje sa predstavljenim jedinjenjima su inflamatorne bolesti, gde modulacija ekspresije i sekrecije citokina može biti posredovana preko MAP kinaza kao što je p38 MAP kinaza, kao što je razmatrano u prethodnom tekstu. Primeri inflamatornih bolesti ili stanja za koje se veruje da su posredovana preko p38 MAP kinaze su izabrana iz grupe koju čine astma, artritis, uključujući reumatoidni artiritis i spondiloartritis, giht, ateroskleroza, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, neurološke inflamacije, inflamatorne bolesti oka, proliferativni i inflamatorni poremećaji kože, kao što je psorijaza, atopijski dermatitis i acne vulgaris, uveitis, sepsa, septički šok i osteoporoza.

[0092]Tretman može dodatno da obuhvata primenu jedne ili više drugih anti-inflamatornih aktivnih komponenti kao što su glukokortikoidi, vitamin D i analozi vitamina D, antihistaminici, antagonisti faktora aktivacije trombocita (PAF), antiholinergička sredstva, metil ksantini, p-adrenergička sredstva, inhibitori COX-2, salicilati, indometacin, flufenamat, naproksen, timegadin, soli zlata, peniciliamin, sredstva za snižavanje holesterola u serumu, retinoidi, soli cinka i salicilazosulfapiridin. Primena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i drugih anti-inflamatornih komponenti može biti istovremena ili uzastopna.

[0093]Oftalmičke bolesti ili stanja razmatrana za lečenje sa predstavljenim jedinjenjima koja obuhvataju oftalmičku bolest ili stanje je neinfektivni (npr. alergijski) konjuktivitis, iritis, keratitis, uveitis, skleritis, episkleritis, simpatički oftalmitis, blefaritis ili keratokonjuktivitis sika.

Farmakološki postupci

[0094] Da bi ispitali efekat jedinjenja prema predstavljenom pronalaskuin vitro,inhibicija sekrecije IL-1J3 i TNF-a određena je primenom sledećeg postupka: Proizvodnja citokina je merena u podlozi iz mononuklearnih ćelija periferne krvi stimulisanih lipopolisaharidom (LPS). Monuklearne ćelije su izolovane iz humane periferne krvi pomoću lvmphoprep® (Nvcomed, Norway) frakcionisanja i suspendovane u RPMI 1640 (podloga za rast) sa fetusnim telećim serumom (FCS, 2%), u koncentraciji od 5 x 10<5>ćelija/ml. Ćelije su inkubirane u 24-komorne ploče za kulturu tkiva u alikvotama od 1 ml. Test jedinjenja su rastvorena u dimetilsulfoksidu (DMSO, 10 mM) i razblažena sa podlogom. Jedinjenja su dodata u ćelije na 30 minuta, zatim je dodat LPS (1 mg/ml krajnja koncentracija). Ploče su inkubirane 18 časova, i koncentracija IL-18 i TNF-a u podlozi je određena pomoću enzimskih imunosorbent testova. Izračunate su srednje inhibitorne koncentracije (IC50) jedinjenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

[0095]Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja prema predstavljenom pronalasku veoma potentni inhibitori proizvodnje IL-1(3, TNF-a i pokazuju iznenađujuće veću inhibitornu aktivnost na citokin od referentnih jedinjenja, na taj način čineći ih potencijalno korisnim u lečenju inflamatornih bolesti.

[0096]Pored toga, novi derivati aminobenzofenona mogu imati neočekivano povoljne farmakokinetičke osobine kao što su apsorpcija i metabolička stabilnost.

Test p38a MAP kinaze

Celijska kultura

[0097]COS-1 ćelije (izvedene iz ćelije bubrega slične fibroblastu afričkog zelenog majmuna, koja sadrži T antigen divljeg tipa pod kontrolom SV40 promotora) dobijene su iz ATCC (ATCC br. CRL-1650) i uzgajane u podlozi za rast (DMEM bez fenol crvenog, 10% FCS, 2 mM L-glutamin, 100U penicilin i 100 ug streptomicina/ml) na 37°C sa 5% CO2. Ćelije su pasažirane dva puta nedeljno tripsinacijom (0.25% tripsin, 1 mM EDTA u PBS) i razdvojene 1:10. Podloga je menjana svakog drugog ili trećeg dana. Ćelijska linija je redovno testirana sa Mvcoplasma PCR prajmer setom (Stratagene) i nađeno je da ćelijska linija ne sadrži mikroorganizamMycoplasma.Podloga za kulturu tkiva, FCS, L-glutamin, penicilin i streptomicin su iz Bribco BRL, Gaithersburg, MD, USA.

Prolazna ekspresija COS- 1 ćelija

[0098]Na dan nula, COS-1 ćelije su zasejane u Petri posudu od 143 cm<2>sa gustinom od 2x10<4>ćelija/cm<2>u podlozi za kulturu. Na dan 2, ćelije su ko-transficirane sa 5 ug (ukupno) eksperimentalne plazmidne DNK, koja eksprimira FLAG-p38a i FLAG-MKK6(EE). Plazmidi su uvedeni u COS-1 ćelije u podlozi bez seruma primenom DOTAP™ (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germanv). Plazmidna DNK je pripremljena i prečišćena primenom QIAGEN Maxiprep-500 kompleta bez endotoksina (Hilden, Germanv). Ukratko, DNK i DOTAP™ su mešani tačno 15 min. na 37°C u CO2inkubatoru. Transfekciona smeša je zatim prebačena u 15-ml Falcon epruvetu i transfekciona podloga (DMEM sa L-glutaminom i Pen./Strep., ali bez seruma) dodata je u transfekcionu smešu, nakon čega sledi dodavanje u ćelijski mono-sloj. Posle 4 časa inkubacije sa DOTAP™ i plazmidima, podloga koja sadrži dvostruku količinu seruma dodata je u ćelije dovodeći krajnju koncentraciju seruma do 10%. Ćelije su zatim inkubirane 24 časa pre reakcije kinaze.

Imunoprecipitacija

[0099]Posle 24 časa inkubacije, reakcija je zaustavljena postavljanjem Petri posude na ledeno kupatilo. Podloga je usisana, i ćelijski mono-sloj je ispran jednom u ledeno-hladnom PBS (137 mM NaCl, 1.5 mM KH2P04, 2.7 mM KC1, 8.1 mM Na2HP04-2H20), i zatim je dodavan u rastvorljivom stanju 10 min. u 1.5 ml pufera za lizu (50 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 10 mM Na4P207, 100 mM NaF, 2 mM Na3V04, 1% Triton-X-100, Pefabloc 500 pM, Leupeptin 10 ug/ul, Aprotinin 10 ug/ul). Ćelijski mono-sloj je sastrugan gumenim strugačem i prebačen u Eppendorf epruvetu. Ćelije u rastvorljivom stanju su istaložene centrifugiranjem sa 10.000 x g u trajanju od 10 min. na 4°C. Supernatant je prebačen u 50 ul prethodno isprana zrnca protein G sefaroze u HNT-puferu (30 mM HEPES, pH 7.5, 30 mM NaCl, 0.1% Triton X-100) i inkubirane sa 2 ug/uzorku monoklonalnog anti-FLAG™ M2 antitela (uzgajano prema FLAG-epitopu, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) 1 čas na sobnoj temperaturi. Anti-FLAG M2 monoklonalno antitelo je dobijeno iz Sigma (kat. br. F-3165). Približno 60 ug proteina istaloženog ćelijskog lizata dodato je u pre-adsorbovana anti-FLAG™ antitela na zrnca protein G sefaroze i inkubirano 90 min. na 4°C u mikseru za uzorak krvi. Posle imunoprecipitacije, sefarozna zrnca su isprana dva puta u puferu za lizu i dva puta u kinaznom reakcionom puferu (25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM magnezijum acetat, 50 uM

ATP).

Inkubacija jedinjenja sa prečišćenom p38a kinazom

[0100]Prethodno isprano imnunoprecipitirano anti-FLAG-p38 adsorbovano na zrnca protein G sefaroze, isprano je dva puta u 1 x kinaznom puferu (25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM magnezijum acetat, 50 uM ATP), i supernatant je usisan. Jedinjenja su razblažena u lx kinaznom puferu u odgovarajućoj koncentraciji. Jedinjenja su dodata u isprani imunoprecipitirano i aktivno FLAG-p38 adsorbovano na zrnca protein G sefaroze 30 min. na 30°C u zapremini od 100 ul. Svakih 10 min. Eppendorf epruvete su zatvorene da bi se osiguralo da su zrnca i jedinjenja u rastvoru. Posle 30 min. inkubacije, zrnca su istaložena centrifugiranjem i supernatant je usisan.

Reakcija p38a MAP kinaze

[0101]Reakcija kinaze je započeta dodavanjem 1 ug GST-ATF-2 supstrata (Santa Cruz, LaJolla, CA, USA, kat. br. sc-4114) zajedno sa 2 uCi y"<32>P-ATP u lx kinaznom puferu po uzorku. Reakcija je trajala 30 min. na 30°C, i zaustavljena je dodavanjem 40 ul 2xSDS-pufera za nanošenje uzorka u reakciju kinaze. Uzorci su kuvani, istaloženi centrifugiranjem i odvojeni na 15% SDS-PAGE. Osušeni SDS-PAGE gel je izložen Phospho-Imager ekranu i radioaktivne PHAS-1 trake su kvantitativno određene pomoću STORM860 Phospho-Imager (Molecular Dvnamics, Sunnvvale, CA, USA) primenom ImageQuaNT softvera.

[0102]U ovom testu, nađeno je da je jedinjenje 102 potentan inhibitor p38 MAP kinaze.

Modelin vivoskrininga TNF- a odgovora kod miševa indukovanog sa LPS

[0103]Da bi se ispitao efekat jedinjenja prema predstavljenom pronalaskuin vivo,modelin vivoskrininga TNF-a odgovora kod miševa indukovanog sa LPS postavljen je na sledeći način: Grupe od 6 miševa (C3H/HeN, ženke, starosti oko 8 nedelja (20 g), Bomholtgaard) dozirane su sa test jedinjenjima u suspenzionom nosaču 1 čas pre primene LPS (LPS izE. coli055:B5, L-4005, Sigma). U vreme 0, miševi su ip. dozirani sa 1.0 mg LPS/kg. Posle anestezije sa hipnormom/dormikumom, miševima je uzimana krv iz periorbitalnog venskog pleksusa 80-90 minuta posle primene LPS. Uzorci krvi su uzorkovani u epruvete stabilizovane sa EDTA i centrifugirani na 4000 rpm u trajanju od 10 minuta na 4°C. Nivo TNF-a u plazmi je analiziran pomoću ELISA. Jedinjenje 156 iz WO 98/32730 je korišćeno kao referentno jedinjenje. Nivo TNF-a u plazmi je određivan primenom sendvič ELISA. Mikrotitarske ploče su obložene monoklonalnim antitelom protiv mišjeg TNF-a, isprane i blokirane kazeinskim puferom. Uzorci mišjih TNF-a rekombinantnih standarda dodati su u komorice mikrotitarskih ploča i inkubirani. Svi standardi su testirani u tri kopije, svi uzorci plazme u jednoj kopiji. Posle inkubacije uzoraka i standarda, ploče su isprane u inkubirane sa biotinilovanim poliklonalnim sekundarnim antitelom protiv mišjeg TNF-a i isprane. Enzimski konjugat je dodat u sve komorice i inkubiran. Dodat je supstrat i reakcija enzima/supstrata je zaustavljena posle 15 minuta na sobnoj temperaturi sa IM H2SO4. Razvoj boje (OD) je meren na 450 nm na ELISA čitaču i osnovni OD na 620 nm je oduzet. Eksperimenti su odobreni ako je grupa tretirana referentnim jedinjenjem pokazala značajnu inhibiciju (p<0.05) TNF-a odgovora u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom sa LPS. Rezultati testiranih jedinjenja su izraženi u procentu inhibicije u poređenju sa kontrolnom grupom koja je tretirana sa LPS. Jedinjenja su testirana u 1 mg/kg (p.o.). Mann-Whitney test je korišćen za poređenje grupa tretiranih lekom sa kontrolnom grupom koja je tretirana sa LPS (p<0.05). Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

[0104]Rezultati pokazuju da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku neočekivano pokazuju poboljšanu biološku aktivnostin vivou vezi sa inhibicijom proizvodnje TNF-a indukovane sa LPS kod miševa u poređenju sa referentnim jedinjenjem, na taj način čineći ih potencijalno korisnim u lečenju inflamatornih bolesti.

[0105] Pronalazak je opisan detaljnije u sledećim neograničavajućim primerima koji ni na koji način nisu određeni tako da bi ograničili obim pronalaska za koji se traži zaštita.

PRIMERI

Uopšteno

[0106]Sve tačke topljenja nisu ispravljene. Za 'H spektre nuklearne magnetne rezonance (NMR) (300 MHz) i<13>C NMR (75.6 MHz) navedene su vrednosti hemijskog pomeranja (8) (u ppm), osim ukoliko nije drugačije naznačeno; za deuteriohloroformske rastvore u odnosu na interni tetrametilsilan (6 = 0.00) ili hloroform (8 = 7.26) ili deuteriohloroform (8 = 76.81 za<l3>C NMR) standard. Vrednost multipleta, bilo definisana (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) ili nedefinisana (m), data je na približnoj srednjoj tački, osim ukoliko nije naveden opseg. Svi korišćeni organski rastvarači su bili anhidrovani. Hromatografija je izvedena na silika gelu primenom „flash" tehnike. Odgovarajuće smeše etil acetata, dihlorometana, metanola i petroletra (40-60) korišćene su kao eluenti, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

Korišćene su sledeće skraćenice:

[0107]

aq. vodeni

dba Dibenzilidenaceton

DCM Dihlorometan

DMAP 4-Dimetilaminopiridin

DMFA<y>V-Dimetilformamid

DIEA Etil diizopropil amin

EDCI l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid

EtOAc Etil acetat

FDPP Pentafluorofenil estar difenil-fosfinske kiseline

H čas(ovi)

HATU0-(7-Azabenzotriazol-1 - i\)- N, N, N ', N '-tetrametiluronijum-heksafluorofosfat

Min Minuti

NMP jV-metilmorfolin

NMR Nuklearna magnetna rezonanca

rac-BINAP Racemski 2,2'-bis(difenilfosifno)-l ,1 '-binaftil RT Sobna temperatura

TBAF Tetra-n-butilamonijum fluorid

TEA Trietilamin

TFA Trifiuorosirćetna kiselina

THF Tetrahidrofuran

THP Tetrahidropiran

TIPSCI Triizopropilsilil hlorid v zapremina

Priprema 1:

S- piridin- 2- il estar 2- metil- 5- nitro- tiobenzoeve kiseline (i edinienje 401)

[0108] 2-Metil-5-nitrobenzoeva kiselina (22.5 g, 124 mmol), 2,2'-ditiopiridin (27.5 g, 124 mmol) i trifenilfosfin (32.6 g, 124 mmol) rastvoreni su u CH3CN (650 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana malim količinama CH3CN. Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.

Priprema 2:

( 4- Bromo- 2- hloro- fenil)-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje 402)

[0109]Reakcija je izvođena pod atmosferom argona primenom suve staklarije. 4-Bromo-2-hlorojodobenzen (25.5 g, 80.9 mmol) je rastvoren u suvom THF (400 mL) i hlađen do -60°C. Dodat je izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 40.4 mL, 80.9 mmol) uz mešanje tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -40°C i smeša je mešana na -40°C, 4 časa. Dodato je jedinjenje 401 (22.2 g, 80.9 mmol) i smeša je mešana na - 40°C 3 časa, nakon čega je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 17 časova. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI (200 mL) i smeša je mešana 1 čas. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa Et20 (4 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom CHiCVpetroletra (40-60) 2:3 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto kristalno jedinjenje.

Priprema 3: r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje

403)

[0110]Jedinjenje 402 (5.4 g, 15.2 mmol) je rastvoreno u suvom 1,4-dioksanu (150 mL) u posudi od 200 mL koja ima poklopac sa navojima. Dodat je 2,4-difluoroanilin (1.7 mL, 16.7 mmol) i argon je produvan preko smeše. Dodati su CS2CO3(14.9 g, 45.7 mmol), BINAP (0.38 g, 0.6 mmol) i Pd(OAch (0.14 g, 0.6 mmol), argon je produvan kroz smešu i posuda je zatvorena poklopcem sa navojima. Smeša je mešana na 100°C, 7 časova. Reakciona smeša je sipana u H20 (100 mL) i EtOAc (200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 3) i spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom CH2Cl2/petrolctra (40-60) 2:3 -> l.T -> 1:0, a zatim sa EtOAc kao eluentom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto kristalno jedinjenje.

Priprema 4: (' 5- Amino- 2- metil- fenil')-[ 2- hloro- 4-( 2, 4- difluoro- feriilamino)- fenill- metanon

( jedinjenje 404)

[0111]Jedinjenje 403 (6.0 g, 14.9 mmol) je rastvoreno u MeOH (350 mL). Dodati su cink u prahu (12.69 g, 194 mmol) i NH4CI (5.59 g, 104 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa 1 čas. Smeša je filtrirana i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan i čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (150 mL) i zasićenom vodenom rastvoru Na2C03(100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i spojene organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao neznatno obojeno kristalno jedinjenje.

Priprema 5: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-( 5- jodo- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje

405)

[0112]Jedinjenje 404 (0.62g, 1.66 mmol) je rastvoreno u acetonu (14 mL). Dodata je koncentrovana HC1 (37%, 0.69 mL, 8.3 mmol) i rastvor je hlađen na ledenom kupatilu. NaN02(0.14 g, 1.99 mmol) je rastvoren u H20 (1 mL) i dodavan u prethodno navedeni rastvor tokom 15 minuta. Unutrašnja temperatura je održavana na 0°C-2°C tokom dodavanja. Suspenzija je mešana na ledenom kupatilu 0.5 časova, nakon čega je ukapavanjem dodavan rastvor Kl (0.41 g, 2.45 mmol) i I2(0.31 g, 1.22 mmol) u H20 (4 mL) tokom 5 minuta. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 časa. Dodati su H20 (20 mL) i EtOAc (20 mL), smeša je mešana i faze su odvojene. Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHSOs, zatim vodenim rastvorom Na2C03, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:5, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao neznatno obojeno kristalno jedinjenje.

Priprema 6: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenill-( 2- metil- 5- trimetilsilaniletinil- fenil)-metanon ( jedinjenje 406)

[0113JJedinjenje 405 (400 mg, 0.83 mmol) i etiniltrimetilsilan (115 mL, 0.83 mmol), rastvoreni su u degaziranom trietilaminu (11 mL). Zatim su u rastvor dodati trifenilfosfm

(21.7 mg, 0.083 mmol), pd2(dba)3(15 mg, 0.017 mmol) i bakar (I) jodid (3 mg, 0.017 mmol). Posuda je zatvorena, napunjena argonom i zatim mešana na 90°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz dekalit i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash" hromatografije uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirup.

Priprema 7: 12- Hloro- 4-( 2. 4- difluorofenilamino)- fenil]-( 5- etinil- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje

407)

[0114]Rastvor jedinjenja 406 (426 mg, 0.94 mmol) i K2C03(195 mg, 1.41 mmol) u metanolu (4.0 mL) mešani su na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova. Proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

2-( 2- Azido- etoksi)- tetrahidro- piran ( jedinjenje 408)

[0115]Smeša 2-(2-bromo-etoksi)-tetrahidro-pirana (1.00 mL, 6.62 mmol), NaN3(4.34 g, 66 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (245 mg, 0.66 mmol) u DMF (7.0 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 20:80 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.

Primer 1: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenill-( 2- metil- 5- l l-[ 2-( tetrahidro- piran- 2-

iloksi)- etill- lH-[ l, 2, 3] triazol- 4- iU- fenin- metanon ( jedinjenje 101)

[0116]Jedinjenje 407 (300 mg, 0.79 mmol) i jedinjenje 408 (135mg, 0.79 mmol) rastvoreni su u etanolu (6.0 mL). Sveže pripremljeni rastvor bakar (II) sulfat pentahidrata (7.8 mg, 0.031 mmol) i natrijum askorbata (31 mg, 0.16 mmol) u vodi (0.9 mL) dodat je u reakcionu smešu. Posuda je zatvorena i mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio braon sirup. 13C NMR (CDC13) 5 196.1, 159.1 (dd), 155.5 (dd), 147.8, 146.9, 139.8, 137.7, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.3, 127.9, 126.5, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 120.8, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 99.1, 65.8, 62.4, 50.5, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4

Primer 2: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-( 5-[ l-( 2- hidroksi- etilVlH- ri. 2. 31triazol- 4-

ilj- 2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 102)

[0117]U rastvor jedinjenja 101 (350 mg, 0.63 mmol) u metanolu (4.0 mL) dodata je toluen-4-sulfonska kiselina (60 mg, 0.32 mmol) i smeša je mešana 7 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana sa NaOH (vodeni rastvor, 2 M), vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

<I3>C NMR (CDCI3) 6 196.2, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.1, 146.7, 139.9, 137.6, 135.2, 133.8, 131.8, 128.9, 127.8, 126.2, 124.6 (dd), 124.3 (dd), 121.1, 116.2, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 61.1, 52.8, 20.1

Priprema 9:

2-( 3- Azido- propoksi)- tetrahidro- piran ( jedinjenje 409)

[0118]Smeša 2-(3-hloro-propoksi)-tetrahidro-pirana (6.28 g, 35.2 mmol), NaN3(11.4 g, 176 mmol) i kalijum jodida (584 mg, 3.52 mmol) u DMF (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu Et20/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 15:85 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.

Primer 3: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-( 2- metiI- 5-{ l-[ 3-( tetrahidro- piran- 2-

iloksi)- propil]- lH- fl, 2, 31triazol- 4- il|- fenil)- metanon ( jedinjenje 103)

[0119]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 407 (0.44 mmol) i jedinjenja 409 (0.44 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 10:90 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna pena.13CNMR (CDC13) 8 196.1, 147.8, 146.9, 139.8, 137.6, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.2, 127.9, 126.4, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 120.2, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 99.4, 63.8, 62.9, 47.5,30.7,30.5,25.4, 20.2, 19.9

Primer 4: r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenin-{ 5- ri-( 3- hidroksi- propil)- lH- n. 2, 31

triazol- 4- il|- 2- metil- fenil|- rnetanon ( jedinjenje 104)

[0120]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 102, primenom jedinjenja 103 (0.2 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna pena. C NMR (CDC13) 5 196.1, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.0, 146.9, 139.9, 137.7, 135.3, 133.8, 131.9, 129.1, 128.0, 127.9, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd), 120.3, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 58.8, 47.0,32.6,20.2

Priprema 10

4- Azidometil- 2, 2- dimetil-| T. 3] dioksolan ( jedinjenje 410)

[0121]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 408, primenom 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil estra toluen-4-sulfonske kiseline (37.8 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 20:80 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna pena.

Primer 5: r2- Hloro- 4-( 2, 4- dilfuoro- fenilaminoVfenil]-{ 5- ri-( 2, 2- dimetil- ri, 31dioksolan- 4-

ilmetilVlH-[ l, 2, 31triazol- 4- il]- 2- metil- feniU- metanon ( jedinjenje 105)

[0122]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 407 (1.37 mmol) i jedinjenja 410 (1.62 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 35:65 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.<13>C NMR (DMSO-d6) 5 194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.5 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.3, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 109.0, 105.0 (dd), 73.7, 65.8, 52.0, 26.4, 25.1, 19.4

Primer 6: r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil]-{ 5-[ l-( 2, 3- dihidroksi- propin- lH-|" 1. 2. 31

triazol- 4- il1- 2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 106)

[0123]U rastvor jedinjenja 105 (535 mg, 1.16 mmol) u THF (6.0 mL) dodat je vodeni rastvor HC1 (IM, 6 mL) i smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/zasićenog NaHC03. Vodena faza je isprana sa novom količinom EtOAc. Sakupljene organske faze su isprane vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 2:98 do 10:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.<13>C NMR (DMSO-d6) 5 194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.0, 139.8, 135.7, 133.7, 133.7, 131.6, 128.4, 127.1, 126.6, 126.5 (dd), 124.9, 124.2 (dd), 122..3, 114.8, 112.0(dd), 111.8, 105.0 (dd), 70.3, 63.2,53.0, 19.4

Priprema 11:

2- Azido- acetamid ( jedinjenje 411)

[0124]Smeša 2-hloro-acetamida (2.00 g, 21.4 mmol), NaN3(6.95 g, 107 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (790 mg, 2.14 mmol) u DMF (30.0 mL) mešana je na 50°C, 48 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. Sirovi proizvod je sadržao značajnu količinu DMF (pribl. 6 ekv.).

Primer 7: 2-( 4-( 3- r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoil1- 4- metil- fenil} ri. 231triazoL

il)- acetamid ( jedinjenje 107)

[0125]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 407 (0.44 mmol) i jedinjenja 411. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 10:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-dć) 5 194.9, 167.1, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.5, 19.4

Priprema 12:

Amid 3- azido- propan- l- sulfonske kiseline ( jedinjenje 412)

[0126]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 411, primenom jedinjenja amida 3-hloro-propan-l-sulfonske kiseline (19.0 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 35:65 do 65:35 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.

Primer 8:

Amid 3-( 4- { 3- r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoil1- 4- metil- fenil) - [ T . 2, 31

triazol- l- il)- propan- l- sulfonske kiseline ( jedinjenje 108)

[0127]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 407 (1.37 mmol) i jedinjenja 412 (2.79 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 65:35 do 85:15 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro bela čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d6) 5 194.9, 158.8 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.5, 139.9, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 124.9, 124.1 (dd), 121.6, 114.8, 111.9 (dd), 111.8,105.0 (dd), 51.4, 47.9, 24.6, 19.4

Priprema 13:

N-( 2- Azido- etiI)- metansulfonamid ( jedinjenje 413)

[0128]U posudu od 100 mL sipanje 2-hloroetilamin hidrohlorid (5.0 g, 43.1 mmol) i dihlorometan (50 mL). U suspenziju je dodat N-metilmorfolin (10 mL, 91 mmol) uz održavanje temperature između -3 i 5°C. Metansulfonil hlorid (4.0 mL, 51.7 mmol) je lagano dodavan u reakcionu smešu. Posle 2 časa, reakciona smeša je isprana vodom, 4 N HC1 i vodom. Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Sirovi sulfonamid (3.1 g) je ponovo rastvoren u DMF (8.0 mL). U rastvor su dodati Nal (327 mg, 1.97 mmol) i NaN3(1.92 g, 29.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 časova na 50°C i zatim sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Primer 9: N- r2-( 4-{ 3- r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- benzoin- 4- metil- fenm- n. 2. 31

triazol- l- il)- etill- metansulfonamid ( jedinjenje 109) ž

[0129]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 407 (0.87 mmol) i jedinjenja 413 (1.3 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 65:35 do 85:15 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro bela čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d6) § 194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.3, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 124.9, 124.1 (dd), 121.9, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 49.8, 42.2, 39.5, 19.4

Primer 10:

Etil estar ( 4-{ 3- r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoill- 4- metil- feniU- ri. 2. 3]

triazol- l- il)- sirćetne kiseline ( jedinjenje 110)

[0130]Jedinjenje 407 (243 mg, 0.64 mmol) i rastvor etil estra azido-sirćetne kiseline (0, 0.7 mmol) u toluenu (0.60 mL) rastvoreni su u acetonu (3.5 mL). Sveže pripremljeni rastvor bakar (II) sulfat pentahidrata (7.0 mg, 0.026 mmol) i natrijum askorbata (25 mg, 0.13 mmol) u vodi (0.5 mL) dodat je u reakcionu smešu. Posuda je zatvorena i mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod argonom. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgSO,i), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 5:95 do 60:40 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.<13>C NMR (CDCI3) 6 196.0, 166.3, 159.1 (dd), 155.5 (dd), 147.8, 147.5, 139.9, 137.9, 135.3, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.9, 126.6, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 121.0, 116.4, 112.9, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 62.5, 51.0, 20.2, 14.1

Primer 11: ( 4- { 3- 12- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- benzoill- 4- metil- fenil }-\\. 2. 31triazol- 1 - il)-sirćetna kiselina ( jedinjenje 111)

[0131]U rastvor jedinjenja 110 (236 mg, 0.46 mmol) u MeOH (3.0 mL) dodati su LiOH (55 mg, 2.31 mmol) i voda (0.3 mL). Reakciona smeša je mešana 2 časa pod refluksom. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/zasićenog NaCl. Dodat je vodeni rastvor HC1 (IN, 0.5 mL). Vodena faza je isprana novom količinom EtOAc. Sakupljene organske faze su isprane vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom smeše MeOH/DCM/sirćetne kiseline 400:2:1 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.<I3>C NMR (DMSO-d6) 5 194.9, 168.4, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.3, 139.8, 136.0, 133.7, 133.7, 131.7, 128.1, 127.1, 126.5, 126.4

(dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.8, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 50.9, 19.4

Primer 12: 2( 4-{ 3- r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- benzoill- 4- metil- fenil|- fl. 2, 31triazol- l-il)- N- etil- acetamid ( jedinjenje 112)

[0132]U rastvor jedinjenja 111 (39 mg, 0.08 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je etilamin hidrohlorid (20 mg, 0.08 mmol), FDPP (43 mg, 0.11 mmol) i DIEA (68 mL, 0.4 mmol). Kroz posuđuje propušten argon i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 časa i zatim sipana u smešu vode (4 mL), HC1 (4N, 2 mL) i EtOAc. Faze su odvojene. Organska faza je koncentrovana na silicijum dioksiduin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa EtOAc/petroletrom (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluentom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena.<13>C NMR (DMSO-d6) 5 194.9, 164.8, 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.7, 33.6, 19.4, 14.4

Primer 13: 2-( 4-( 342- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoil1- 4- metil- feniU- rK2. 31triazol- l-il)- N-( 2- hidroksi- l, l- dimetil- etil)- acetamid ( jedinjenje 113)

[0133]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 112, primenom jedinjenja 111 (0.08 mmol) i 2-amino-2-metil-l-propanola (0.08 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro žuta čvrsta supstanca.<I3>C NMR (DMSO-d6) 5 8.74 (s, IH), 8.50 (s, IH), 7.90 (dd, IH), 7.85 (bs, IH), 7.75 (d, IH), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.11 (m, IH), 6.83 (m, IH), 6.78 (m, IH), 5.07 (s, 2H), 4.80 (t, IH), 3.40 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)

Primer 14: 2-( 4-{ 3-[ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoill- 4- metil- fenil}-[ l, 2. 31triazol- l-il)- l- pirolidin- l- il- etanon ( jedinjenje 114)

[0134]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 112, primenom jedinjenja 111 (0.12 mmol) i pirolidina (0.12 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/EtOAc 0:100 do 5:95 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro žuti sirup.<13>C NMR (CDCI3) 5 196.0, 163.1, 159.0 (dd), 155.4 (dd), 147.8, 147.1, 139.7, 137.9, 135.2, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.8, 126.6, 124.5 (dd), 124.2 (dd), 121.5, 116.4, 112.9, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 51.9, 46.4, 46.4, 26.1,24.1,20.2

Primer 15: 2-( 4-( 3- r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- benzoill- 4- metil- feniU- n. 2. 31triazol- l-il)- l - morfolin- 4- il- etanon ( jedinjenje 115)

[0135]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 112, primenom jedinjenja 111 (0.12 mmol) i morfolin hidrohlorida (0.12 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/EtOAc 0:100 do 5:95 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro žuti sirup.<13>C NMR (CDC13) 8 196.0, 163.5, 147.9, 147.3, 139.8, 138.0, 135.3, 133.7, 131.9, 129.2, 128.0, 127.7, 126.5, 124.4 (dd), 124.2 (dd), 121.4, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 66.6, 66.4, 50.9, 45.9, 42.6, 20.2

Priprema 14

[ 2- Hloro- 4-( 4- trifluorometil- fenilamino)- fenil1-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon

( jedinjenje 414)

[0136]Jedinjenje 402 (100 mg, 0.28 mmol) je rastvoreno u suvom 1,4-dioksanu (2 mL) u posudi od 8 mL koja ima poklopac sa navojima. Dodati su 4-trifluorometil-fenilamin (35 mL, 0.28 mmol), Cs2C03(276 mg, 0.85 mmol), BINAP (7 mg, 0.011 mmol) i Pd(OAc)2(3 mg, 0.011 mmol) i argon je produvavan kroz smešu i posuda je zatvorena poklopcem sa navojima. Smeša je mešana na 100°C, 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz dekalit i koncentrovana na silika gelu. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 15

( 5- Amino- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 4- trifluorometil- fenilamino)- fenil]- metanon

( jedinjenje 415)

[0137]Jedinjenje 414 (134 mg, 0.31 mmol) je rastvoreno u MeOH (4 mL). Dodati su cink u prahu (203 mg, 3.1 mmol) i NH4CI (84 mg, 1.57 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa 3 časa. Smeša je filtrirana kroz dekalit i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pena.

Priprema 16

( 5- Azido- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 4- trifluorometil- fenilamino)- fenill- metanon

( jedinjenje 416)

[0138]Jedinjenje 415 (110 mg, 0.27 mmol) je rastvoreno u acetonu (2 mL). Dodata je koncentrovana HC1 (37%, 0.113 mL, 1.36 mmol) i rastvor je hlađen na ledenom kupatilu. NaNCh(22 mg, 0.32 mmol) je rastvoren u H2O (0.18 mL) i dodavan u prethodno navedeni rastvor tokom 5 minuta. Unutrašnja temperatura je održavana na 0°C-2°C tokom dodavanja. Suspenzija je mešana na ledenom kupatilu 1 čas, nakon čega je ukapavanjem dodavan rastvor NaN3(27 mg, 0.41 mmol) u H2O (0.56 mL) tokom 5 minuta. Smeša je mešana na 0°C tokom 4 časa. Dodati su H20 (5 mL) i EtOAc (10 mL) i mešani, i faze su se odvojile. Organska faza je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Primer 16: [ 2- Hloro- 4-( 4- trifluorometil- fenilamino)- fenil1-{ 5-[ 4-( 2- hidroksi- etil)-[ l, 2, 3] triazol- l-ill- 2- metil- fenil}- metanon ( iedinienie 116)

[0139]But-3-in-l-ol (23 mL, 0.30 mmol) i jedinjenje 416 (116 mg, 0.27 mmol) rastvoreni su u acetonu (2.6 mL) u posudi. Sveže pripremljeni rastvor bakar (II) sulfat pentahidrata (7.0 mg, 0.028 mmol) i natrijum askorbata (27 mg, 0.14 mmol) u vodi (0.135 mL) dodat je u reakcionu smešu. Posuda je zatvorena i mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod argonom. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash"' hromatografijom uz kontinuirani gradijenti primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 0:100 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.<13>C NMR (DMSO-d6) 5 194.1, 147.1, 145.8, 144.6, 140.4, 136.5, 134.6, 134.0, 133.8, 132.6, 127.8, 126.7 (q), 121.7, 120.8, 119.4, 118.2, 117.3, 114.2, 60.2, 29.2, 19.3

Priprema 17

( 2- Hloro- 4- o- tolilamino- fenil)-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( iedinienie 417)

[0140]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (0.28 mmol) i 2-metil anilina (0.28 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/EtOAc 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 18

( 5- Amino- 2- metil- fenil)- f2- hloro- 4- o- toliIamino- fenil)- metanon ( iedinienie 418)

[0141]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 417 (0.39 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Priprema 19

( 5- Azido- 2- metil- fenil)-( 2- hloro- 4- o- tolilamino- fenil)- metanon ( iedinienie 419)

[0142]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 418 (0.39 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Primer 17: ( 2- Hloro- 4- o- tolilamino- fenil)-( 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- ri. 2, 31triazol- l- il1- 2- metilfenil}- metanon ( jedinjenje 117)

[0143]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 419 (0.40 mmol) i but-3-in-l-ola (0.40 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 0:100 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.<13>C NMR(CDC13) 5 194.7, 149.9, 146.2, 141.2, 138.0, 137.7, 135.7, 134.7, 134.2, 132.8, 132.5, 131.4, 127.1, 126.9, 125.8, 124.4, 122.1, 120.6, 120.0, 115.7, 112.3,61.5,28.7, 19.9, 17.9

Priprema 20

[ 2- Hloro- 4-( 2- hloro- 4- fluoro- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon

( iedinienie 420)

[0144]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (0.28 mmol) i 2-hloro-4-fluoroanilina (0.28 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/EtOAc 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 21

( 5- Amino- 2- metil- fenilV[ 2- hloro- 4-( 2- hloro- 4- fluoro- fenilamtno)- fenill- metanon

( jedinjenje 421)

[0145]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 420 (0.21 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Priprema 22

( 5- Azido- 2- metil- fenil' >-[ 2- hloro- 4-( 2- hloro- 4- fluoro- fenilamino)- fenil]- metanon

( jedinjenje 422)

[0146]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 421 (0.21 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Primer 18: [ 2- PIloro- 4-( 2- hloro- 4- fluoro- fenilamino)- fenil1-{ 544-( 2- hidroksi- etil) 41. 2Jltriazol-

l- il]- 2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 118)

[0147]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 422 (0.21 mmol) i but-3-in-l-ola (0.21 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 30:70 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena. I3C NMR (CDC13) 8 194.8, 158.7 (d), 147.9, 146.3, 140.7, 138.4, 135.4, 134.8, 133.8, 133.3 (d), 132.6, 128.8, 127.5 (d), 123.4 (d), 122.4, 120.9, 120.0, 117.6 (d), 116.9, 114.9 (d), 113.5, 61.5,28.7, 20.0

Priprema 23

( 5- Bromo- 2- metoksi- fenil)-( 2- hloro- 4- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje 423)

[0148]Smeša 1-bromo-4-metoksi-benzena (7.48 g, 40 mmol), 2-hloro-4-nitro-benzoil hlorida (8.79 g, 40 mmol) i bizmut triflata (1.31 g, 2.0 mmol) pod atmosferom argona mešana je na sobnoj temperaturi 20 min. Temperatura je povišena do 80°C i mešanje je nastavljeno 90 min. DCM je dodat u reakcionu smešu i organska faza je isprana vodenim rastvorom HC1 (1 N, 0.5 mL) i NaHC03(vodeni rastvor). Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je kristalizovan iz smeše DCM i pentana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti kristali.

Priprema 24

( 4- Amino- 2- hloro- fenil)-( 5- bromo- 2- metoksi- fenil)- metanon ( iedinienie 424)

[0149]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 404, primenom jedinjenja 423 (16.1 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 45:55 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Priprema 25

( 5- Bromo- 2- metoksi- fenil)- r2- hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1- metanon

( jedinjenje 425)

[0150]Jedinjenje 424 (4.39 g, 12.9 mmol) je suspendovano u suvom toluenu (100 mL) u posudi od 200 mL koja ima poklopac sa navojima. Dodat je l-bromo-2,4-difluorobenzen (1.75 mL, 15.5 mmol) i argon je produvavan preko smeše. Dodati su CS2CO3(5.88 g, 18.1 mmol), 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-ksanten (0.22 g, 0.39 mmol) i Pd(OAc)2(58 mg, 0.26 mmol), argon je produvavan kroz smešu i posuda je zatvorena poklopcem sa navojima. Smeša je mešana na 120°C, 72 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz dekalit i zatim koncentrovana na silika geluin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 5:95 do 30:70 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Priprema 26

r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-( 2- metoksi- 5- trimetilsilaniletinil- fenil)-metanon ( jedinjenje 426)

[0151]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 406, primenom jedinjenja 425 (0.99 mmol) i etiniltrimetilsilana (0.99 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 10:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio narandžasti sirup.

Priprema 27

[ 2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-( 5- etinil- 2- metoksi- fenil)- metanon

( iedinienie 427)

[0152]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 407, primenom jedinjenja 426 (0.44 mmol). Sirovi proizvod je upotrebljen direktno u sledećoj reakciji bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Primer 19: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil]-( 2- metoksi- 5-{ l-[ 2-( tetrahidropiran- 2-

iloksi)- etil]- lH-[ l, 2, 3] triazol- 4- il}- fenil)- metanon ( jedinjenje 119)

[0153]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 427 (0.42 mmol) i jedinjenja 408 (0.42 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 60:40 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio narandžasta pena.<13>C NMR (CDC13) 5 193.2, 159.0 (dd), 158.1, 155.4 (dd), 147.3, 146.9, 134.8, 133.3, 130.2, 127.7, 124.8 (dd), 123.9 (dd), 123.8, 120.3, 116.2, 113.0, 112.3, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 99.2, 65.8, 62.5, 56.1, 50.6, 30.5, 25.3, 19.4

Primer 20: r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenill-{ 5- n-( 2- hidroksi- etil)- lII- fl. 2, 31triazol- 4-

ill- 2- metoksi- fenil)- metanon ( jedinjenje 120)

[0154]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 119 (0.11 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.<13>C NMR (CDC13) 5 193.3, 158.1, 147.4, 146.7, 134.8, 133.4, 130.1, 127.6, 124.6 (dd), 123.9 (m), 123.7, 123.3, 120.5, 116.1, 112.1, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 61.3, 56.0, 52.8

Priprema 28

[ 2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje

428}

[0155]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 403, primenom jedinjenja 402 (22.6 mmol) i 4-fluoroanilina (24.8 mmol), sa tom razlikom što je vreme za reakciju bilo 16 časova. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:5 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Priprema 29

( 5- Amino- 2- metil- fenil)-|" 2- hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje

429)

[0156]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 404, primenom jedinjenja 428 (19.2 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:2, a zatim 2:3, kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca.

Priprema 30

[ 2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil]-( 5- jodo- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje

430)

[0157]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 405, primenom jedinjenja 429 (8.46 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 2:8, a zatim 3:7, kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca.

Priprema 31

[ 2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil1-( 2- metil- 5- trimetilsilaniletinil- fenil)- metanon

( iedinienie 431)

[0158]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 406, primenom jedinjenja 430 (7.17 mmol) i etiniltrimetilsilana (7.17 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:8 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Priprema 32

r2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil]-( 5- etinil- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje

432)

[0159]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 407, primenom jedinjenja 431 (5.95 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Primer 21: [ 2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5-{ l-[ 2-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)-etil]- lH-[ l, 2, 31triazol- 4- il|- fenil)- metanon ( jedinjenje 121)

[0160]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 432 (2.06 mmol) i jedinjenja 408 (2.06 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 50:50 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. <13>C NMR (CDC13) 5 196.1, 159.6 (d), 148.8, 147.0, 140.0, 137.5, 135.9 (d), 135.4, 134.0, 131.8, 128.4, 128.2, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 120.8, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 99.1, 65.8, 62.4, 50.6,30.4,25.2, 20.2, 19.4

Primer 22: r2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenill- l5- ri-( 2- hidroksi- etil)- lH- ri. 2, 31triazol- 4- ill-2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje 122)

[0161]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 102, primenom jedinjenja 121 (1.63 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup. I3CNMR (DMSO-d6) 5 194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 121.9, 116.1 (d), 114.9, 111.8, 59.7, 52.3, 19.4 Primer 23: r2- Hloro- 4- f4- fluorQ- fenilaminoVfenill-( 541-( 2. 2- dimetil- ri31dioksolan- 4- ilmetil)-lH- n, 23] triazol- 4- ill- 2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 123)

[0162]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 432 (2.75 mmol) i jedinjenja 410 (2.75 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 20:80 do 65:35 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pena. ,<3>C NMR (CDC13) 5 196.1, 159.7 (d), 148.9, 147.1, 140.1, 137.6, 135.9 (d), 135.5, 134.0, 131.8, 128.4, 128.0, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 121.0, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 110.3, 74.1,66.5,52.4, 26.7,25.2, 20.2

Primer 24: r2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenill- i5- n- f2. 3- dihidroksi- propil)- lH- f 1, 2. 3]

triazol- 4- il]- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje 124)

[0163]U rastvor jedinjenja 123 (1.05 g, 2.02 mmol) u THF (10 mL) dodat je HC1 (10 mL, vodeni rastvor, 10, IN) i smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode/NaHC03. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 10:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. ,<3>C NMR (DMSO-d6) 8 194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.1, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 122.3, 116.0 (d), 114.9, 111.8, 70.3, 63.2, 53.0, 19.4

Primer 25: 2-( 4-( 3-[ 2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- benzoil1- 4- metil- fenil}-|' 1. 2. 31triazol- l- il)-acetamid ( jedinjenje 125)

[0164]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 432 (1.04 mmol) i jedinjenja 411 (1.5 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/DCM/ petroletra (40-60) 0:80:20, 0:100:0 i 10:90:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. <13>C NMR (DMSO-d6) 5 194.8, 167.1, 158.0 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.8, 134.0, 133.9, 131.6, 128.2, 127.0, 126.3, 124.9, 123.0, 122.7 (d), 116.0 (d), 114.8, 111.8, 51.5, 19.4

Primer 26: r2- Hloro- 4- f2. 4- difluoro- fenilamino)- fenill- l5- ri-( 2- hloro- etil)- lH- fL2. 31triazol- 4-

ill- 2- metil- fenilj- metanon ( iedinienie 126)

[0165]U posudu koja sadrži mešanu smešu trifenilfosfina (39 mg, 0.15 mmol) i 4,5-dihloro-3,6-dioksocikloheksa-l,4-dien-l,2-dikarbonitrila (44.5 mg, 0.20 mmol) u suvom DCM (3.0 mL), dodat je tetra-N-butilamonijum azid (56 mg, 0.20 mmol) na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 102 (46 mg, 0.10 mmol) je zatim dodato i reakcija je mešana 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pena.

<I3>C NMR (CDC13) 8 196.1, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.0, 147.0, 139.9, 137.8, 135.3, 133.8, 131.9, 129.0, 127.9, 127.8, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd), 120.8, 116.3, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd),51.8,42.4, 20.2.

Priprema 33

( 5- Azido- 2- metil- fenil)- r2- hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenil1- metanon ( jedinjenje

433}

[0166]Smeša NaN3(3.3 g), H20 (8 mL) i DCM (2.8 mL) hlađena je do 0°C uz mešanje. Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (1.34 mL, 8.46 mmol) je lagano dodavan, uz održavanje temperature u opsegu od -2 do 1°C. Posle 2 časa, reakciona smeša je odvojena u levku za odvajanje. Vodena faza je isprana sa EtOAc. Organske faze su isprane zasićenim NaHC03i koncentrovanein vacuoda bi se dobio sirovi azid trifluorometansulfonske kiseline koji je korišćen u sledećem postupku.

[0167]U suspenziju jedinjenja 429 (1.00 g, 2.82 mmol) u DCM (5.0 mL) dodat je rastvor bakar (II) sulfat pentahidrata (35.2 mg, 0.14 mmol) u 1I20 (4.0 mL) i TEA (1.18 mL, 8.45 mmol). Sirovi azid trifluorometansulfonske kiseline lagano je dodavan u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je dodavan MeOH (5 mL). Posle 18 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/NaHC03(vodeni rastvor). Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Primer 27: r2- Hloro- 4-( 4- fluoro- fenilamino)- fenin-| 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n, 2, 31triazol- l- il1- 2-

metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 127)

[0168]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 101, primenom jedinjenja 433 (1.10 mmol) i 3-butin-l-ola (1.10 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pena. <13>C NMR (CDC13) 8 194.8, 159.8 (d), 149.5, 146.3, 141.1, 138.1, 135.7 (d), 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 127.6, 124.5 (d), 122.2, 120.8, 119.9, 116.5 (d), 115.8, 112.4, 61.6, 28.8, 19.9

Priprema 34: ( 5- Azido- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenil'|- metanon

( jedinjenje 434)

[0169]Jedinjenje 404 (5.40 g, 14.5 mmol) je rastvoreno u acetonu (100 mL). Dodata je koncentrovana HC1 (37%, 6.04 mL, 72 mmol) i rastvor je hlađen na ledenom kupatilu. NaN02(1.20 g, 17.4 mmol) je rastvoren u H20 (9 mL) i dodavan u prethodno navedeni rastvor tokom 20 minuta. Unutrašnja temperatura je održavana na 0°C-2°C tokom dodavanja. Suspenzija je mešana na ledenom kupatilu 1 čas, nakon čega je ukapavanjem dodavan rastvor NaN3(1.20 g, 17.4 mmol) u H20 (12 mL) tokom 5 minuta. Smeša je mešana na 0°C, 2 časa. Dodati su H20 (50 mL) i EtOAc (100 mL), smeša je mešana i faze su se odvojile. Organska faza je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca.

Primer 28: r2- Hloro- 4- f2. 4- difIuoro- fenilam^

2- metil- fenil I - metanon ( jedinjenje 128)

[0170]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 110, primenom jedinjenja 434 (6.87 mmol) i 3-butin-l-ola (8.24 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. <13>C NMR (CDC13) 6 194.8, 159.4 (dd), 155.7 (dd), 148.4, 146.3, 140.8, 138.3, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.9, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 61.6, 28.7, 20.0

Primer 29: r2- Hloro- 4-( 2. 4- dilfuoro- fenilamino)- fenin- { 5- f4-( 1 - hidroksi- 1 - metil- etil)- r 1, 2. 31

triazol- l- ir|- 2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 129)

[0171]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.125 mmol) i 2-metil-but-3-in-2-ola (0.125 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 30:70 do 70:30 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

<I3>C NMR (CDCI3) 5 194.9, 159.4 (dd), 156.4, 155.8 (dd), 148.6, 140.8, 138.2, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.2, 125.0 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.9, 117.6, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 68.7,30.5, 19.9

Primer 30: l-( l-{ 3- r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- benzoill- 4- metil- fenil}- lH- n, 2. 31

triazol- 4- il)- etanon ( jedinjenje 130)

[0172]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.125 mmol) i but-3-in-2-ona (0.125 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

<I3>C NMR (DMSO-d6) 5 193.6, 191.2, 159.0 (dd), 155.8 (dd), 149.9, 147.6, 140.9, 137.3, 134.3, 134.2, 133.8, 132.5, 126.7 (dd), 125.6, 125.5, 124.0 (dd), 122.0, 119.8, 115.0, 112.0 (dd), 111.8, 105.1 (dd), 27.3, 19.1

Primer 31: { 5- r4-( l- Amino- l- metil- etil) 41. 231triazol- l- ill- 2- metil- fenil)- r2- hloro- 4-( 2. 4-difluoro- fenilamino)- fenill- metanon ( iedinienie 131)

[0173]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.125 mmol) i l,l-dimetil-prop-2-inilamina (0.125 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 5:95 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ,<3>C NMR (CDC13) 8 194.9, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 140.8, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.8, 117.1, 116.1, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 31.2 (bs), 20.0

Primer 32:

Metil estar 1 - { 3 - [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoi 11- 4- metil- fenill - 1H- [ 1. 2, 31triazol- 4- karbonske kiseline ( jedinjenje 132)

[0174]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.50 mmol) i metil estra propionske kiseline (0.50 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

<I3>C NMR (CDCI3) 8 194.4, 161.0, 159.5 (dd), 155.8 (dd), 148.6, 141.1, 140.6, 139.3, 135.5, 134.0, 133.9, 132.8, 128.1, 125.6, 124.9 (dd), 124.0 (dd), 122.6, 121.0, 116.1, 112.9, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.4, 20.0

Primer 33: l-{ 3- r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluorofenilamino)- benzoill- 4- metil- fenil}- lH-[ 1. 2. 31triazol- 4-

karbonska kiselina ( jedinjenje 133)

[0175]U suspenziju jedinjenja 132 (100 mg, 0.21 mmol) u MeOH (5.0 mL) dodati su H2O (0.6 mL) i LiOH (25 mg, 1.0 mmol) i dobijena reakciona smeša je refluksovana 1 čas. EtOAc je dodat u reakciju i pH vrednost je podešena do 1-2 sa koncentrovanom HC1 (37%, 6 kapi). Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa novom količinom EtOAc. Organske faze su sakupljene i isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO,*), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. <13>C NMR (DMSO-d6) 8 193.6, 161.3, 159.0 (dd), 155.7 (dd), 149.8, 140.8, 140.7, 137.1, 134.3, 134.1, 133.8, 132.4, 127.0, 126.7 (dd), 125.5, 124.0 (dd), 121.9, 119.7, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 19.1 ;Primer 34: r2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenill- r5-( 4- hidroksimetil- fl, 2, 31triazol- l- il)- 2- ;metil- fenill- metanon ( jedinjenje 134) ;[0176]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.125 mmol) i prop-2-in-l-ola (0.125 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 60:40 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ;13C NMR (CDC13) 8 194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 148.4, 140.8, 138.5, 135.5, 134.7, 133.8, 132.7, 128.2, 124.8 (dd), 124.0 (dd), 121.0, 120.1, 116.1, 112.8, 111.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 56.6, 20.0 ;Primer 35: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenil1( 5-[ 4-( 3- hidroksi- propenil)- fl, 2, 3] triazol- ;l- ill- 2- metil- feniU- metanon ( jedinjenje 135) ;[0177]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.15 mmol) i pent-2-en-4-in-l-ola (0.30 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 30:70 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. <13>C NMR (DMSO-d6) 8 193.7, 158.9, 155.8, 149.8, 145.9, 140.8, 136.3, 134.3, 134.0, 133.2, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.3, 119.3, 119.0, 116.8, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 60.9, 19.1 ;Priprema 35: 2-( l-{ 3- r2- hloro- 4-( 2. 4- difluorQ- fenilaminoVbenzoill- 4- metil- fenin- lH-[ 1. 2. 31 ;triazol- 4- ilVetil estar toluen- 4- sulfonske kiseline ( iedinienie 435) ;[0178]Kroz rastvor jedinjenja 128 (250 mg, 0.53 mmol) u suvom piridinu (2.0 mL) propušten je argon i rastvor je hlađen do 0°C. Dodat je 4-metil-benzensulfonil hlorid (102 mg, 0.53 mmol) i reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu preko noći uz mešanje. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 25:75 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ;Priprema 36: ( 5- r4-( 2- Azido- etil)- n, 2. 31triazol- l- ill- 2- metil- feniU- r2- hloro- 4-( 2. 4- difluoro- ;fenilamino)- fenil ( jedinjenje 436) ;[0179]Smeša jedinjenja 435 (167 mg, 0.27 mmol), NaN3(26 mg, 0.40 mmol) i kalijum jodida (4.4 mg, 0.027 mmol) u DMF (5 mL) mešana je na 50°C u trajanju od 18 časova pod argonom. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 50:50 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. ;Primer 36: | 5- r4-( 2- Amino- etil)- n. 2, 31triazol- l- ill- 2- metil- feniU-[ 2- hloro- 4-( 2. 4- difluoro- ;fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje 136) ;[0180]U rastvor jedinjenja 436 (96 mg, 0.20 mmol) u THF (2.5 mL) dodato je 3 kapi vode i trifenilfosfin (102 mg, 0.39 mmol) i zatim je rastvor mešan 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom MeOH kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. <13>C NMR (CDCI3) 8 194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.8, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 41.6, 29.7, 20.0 ;Primer 37: ( 1 - { 3- r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- benzoill - 4- metil- fenil l- lH- fl , 2, 3 Itriazol-4- ilmetil)- urea ( jedinjenje 137) ;[0181]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 434 (0.15 mmol) i prop-2-inil-uree (0.30 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc kao eluenta da bi se dobila čvrsta supstanca. Trituracija u MeOH dala je jedinjenje je iz naslova kao belu čvrstu supstancu. <13>C NMR (DMSO-d6) 8 193.7, 158.9 (dd), 158.3, 155.8 (dd), 149.7, 147.2, 140.7, 136.3, 134.3, 134.2, 134.0, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.4, 120.7, 119.2, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 34.7, 19.1 ;Primer 38: [ 2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenin-| 2- metil- 5- r4-( 2- morfolin- 4- il- etil)- [ l, 2, 3] triazol- l- il1- fenil)- metanon ( jedinjenje 138) ;[0182]Jedinjenje 435 (150 mg, 0.24 mmol), K2C03(50 mg, 0.36 mmol) i morfolin (0.5 mL) sipani su u posudu (8 mL). Dodat je DMF (0.5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na 50°C, 18 časova. U reakcionu smešu je dodata HC1 (4 mL, 0.5N) i zatim je dva puta ekstrahovana sa EtOAc (2 mL). Organske faze su koncentrovane na silika gelu i prečišćene „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 10:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena. <13>C NMR (CDCI3) 8 194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.7, 140.7, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 66.8, 57.9, 53.5, 23.0, 20.0 ;Primer 39: [ 2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenill( 2- m ;etil1-[ l, 2, 31triazol- l- iU- fenil)- metanon ( iedinienie 139) ;[0183]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 138, primenom jedinjenja 435 (0.24 mmol) i 1-metil-piperazina (0.5 mL). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 15:85 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. <13>C NMR (CDC13) 5 194.8, 148.4, 146.9, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.5, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 57.5, 55.0, 52.7,45.8, 23.4, 20.0 ;Primer 40: [ 2- Hloro- 4-( 2. 4- difluoro- fenilamino)- fenil1-{ 5- r4-( 2- dietilamino- etil)-|" l, 2, 31triazol- l-ill- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje 140) ;[0184]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 138, primenom jedinjenja 435 (0.24 mmol) i dietilamina (0.5 mL). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 15:85 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. ,<3>C NMR (CDCI3) 8 194.9, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 147.0, 140.8, 138.0, 135.4, 134.9, 133.8, 132.5, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.2, 46.9, 23.4, 20.0, 11.5 ;Primer 41: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenill-( 5-{ 4-[ 2-( 2- hidroksi- etilamino)- etil]- [ l, 2, 3] triazol- l- il)- 2- metilfenil)- metanon ( iedinienie 141) ;[0185]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 138, primenom jedinjenja 435 (0.24 mmol) i 2-amino-etanola (0.5 mL). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 15:85 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. ,<3>C NMR (CDCb) 5 194.8, 148.6, 146.1, 140.8, 138.2, 135.4, 134.7, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 119.9, 116.1, 112.8, 111.8 (dd), 105.0 (dd), 60.0, 50.7, 48.1,25.3, 19.9 ;Primer 42: [ 2- Hloro- 4-( 2, 4- dilfuoro- fenilamino)- fenil1-| 2- metil- 5-[ 4-( 2- propilaminoetil)- [ l, 2, 31triazol- l- ill- fenil}- metanon ( iedinienie 142) ;[0186]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 138, primenom jedinjenja 435 (0.24 mmol) i propilamina (0.5 mL). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 15:85 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. <13>C NMR (CDCI3) 5 194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 146.3, 140.8, 138.2, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 128.3, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.8, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 51.1,48.3, 25.2, 22.2, 20.0, 11.6 ;Priprema 37: [ 2- Hloro- 4-( 4- fluoro- 2- metil- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ;( jedinjenje 437) ;[0187]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (0.56 mmol) i 4-fluoro-2-metil-fenilamina (0.56 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/ petroletra (40-60) 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. ;Priprema 38: ( 5- Amino- 2- metil- fenil)- r2- hloro- 4-( 4- fluoro- 2- metil- fenilamino)- fenill- metanon ;( jedinjenje 438) ;[0188]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 437 (0.41 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Priprema 39: ( 5- Azido- 2- metil- fenin-[ 2- hloro- 4-( 4- fluoro- 2- metil- fenilamino)- fenill- metanon ;( jedinjenje 439) ;[0189]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 438 (0.29 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Primer 43: r2- Hloro- 4-( 4- fluoro- 2- metil- fenilamino)- fenill-( 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- ri. 2. 31triazol- ;l- il]- 2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 143) ;[0190]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 439 (0.29 mmol) i but-3-in-l-ola (0.40 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 5:95 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. <13>C NMR (DMSO-d6) 5 193.5, 159.5 (d), 151.2, 145.7, 141.1, 136.3 (d), 135.9, 134.6, 134.4, 134.2 (d), 132.3, 127.1 (d), 124.3, 121.0, 120.6, 118.8, 117.4 (d), 114.2, 113.5 (d), 111.1,60.1,29.1, 19.0, 17.6 ;Priprema 40: [ 2- Hloro- 4-( 2- metoksi- fenilamino)- fenil1-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje ;440) ;[0191]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (0.56 mmol) i 2-metoksi-fenilamina (0.56 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. ;Priprema 41: (, 5- Amino- 2- metil- fenilV[ 2- hloro- 4-( 2- metoksi- fenilamino)- fenil1- metanon ( iedinienie ;441) ;[0192]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 440 (0.28 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Priprema 42: ( 5- Azido- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 2- metoksi- fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje ;442) ;[0193]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 441 (0.27 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Primer 44: 12- Hloro- 4-( 2- metoksi- fenilamino)- fenill-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n. 2. 31triazol- l- ill- 2- ;metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 144) ;[0194]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 442 (0.27 mmol) i but-3-in-l-ola (0.30 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 20:80 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<I3>C NMR (DMSO-d6) 8 193.6, 152.4, 150.2, 145.6, 141.1, 135.9, 134.4, 134.2, 134.0, 132.3, 128.2, 125.3, 124.6, 123.4, 121.0, 120.6, 118.8, 115.1, 112.2, 111.7, 60.1,55.4, 29.1, 19.0 ;Priprema 43: |" 2- Hloro- 4-( 4- hloro- 2- metil- fenilamino)- fenil1-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ;( jedinjenje 443) ;[0195]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (0.56 mmol) i 4-hloro-2-metil-fenilamina (0.56 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 25:75 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. ;Priprema 44: ( 5- Amino- 2- metil- fenil)-|" 2- hloro- 4-( 4- hloro- 2- metil- fenilamino)- fenil]- metanon ;( iedinienie 444) ;[0196]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 443 (0.24 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Priprema 45: ( 5- Azido- 2- metil- fenil)-|" 2- hloro- 4-( 4- hloro- 2- metil- fenilamino)- fenil1- metanon ;( jedinjenje 445) ;[0197]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 444 (0.09 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Primer 45: f2- Hloro- 4-( 4- hloro- 2- metil- fenilamino)- fenil1-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- ri. 2Jltriazol- l-il1- 2- metil- fenil|- metanon ( jedinjenje 145) ;[0198]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 445 (0.03 mmol) i but-3-in-l-ola (0.06 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 30:70 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<13>C NMR (CDC13) 8 194.7, 149.5, 146.2, 141.1, 138.2, 136.4, 135.7, 134.7, 134.1, 132.6, 131.2, 130.8, 127.4, 127.2, 125.6, 122.1, 120.7, 120.1, 115.8, 112.4,61.5,28.6, 19.9, 17.9 ;Priprema 46: [ 2- Hloro- 4-( 4- metoksi- fenilamino)- fenil1-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje ;446) ;[0199]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (0.56 mmol) i 4-metoksi-fenilamina (0.56 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 35:65 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena. ;Priprema 47: ( 5- Amino- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 4- metoksi- fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje ;447) ;[0200]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 446 (0.31 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Priprema 48: ( 5- Azido- 2- metil- fenil)- r2- hloro- 4-( 4- metoksi- fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje ;448) ;[0201]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 447 (0.08 mmol). Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Primer 46: r2- Hloro- 4-( 4- metoksi- fenilamino)- fenill-( 5- r4-( 2- hidroksi- etil)[ l, 2, 31triazol- l- il]- 2- ;metil- fenil} - metanon ( jedinjenje 146) ;[0202]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 448 (0.03 mmol) i but-3-in-l-ola (0.06 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 30:70 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. '<3>C NMR (CDCI3) 8 194.7, 157.3, 150.5, 146.2, 141.4, 138.1, 135.8, 134.6, 134.2,132.5, 132.2, 126.5, 125.3, 122.1, 120.6, 120.1, 115.2, 115.0, 111.8, 61.5, 55.6,28.6, 19.9 ;Primer 47: r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilam ;ill- 2- metil- fenil}- metanon ( iedinienie 147) ;[0203]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 138, primenom jedinjenja 435 (0.24 mmol) i etilamin hidrohlorida (0.55 mg). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100 do 15:85 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<13>C NMR (CDC13) 5 194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.6, 144.7, 140.8, 138.3, 135.4, 134.6, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 120.4, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 46.5, 42.8, 23.2, 19.9, 12.1 ;Priprema 49: ;( 4- Bromo- 2- metil- fenil)-( 2- metiI- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje 449) ;[0204]Reakcija je izvedena na atmosferi argona primenom suve staklarije. 4-Bromo-2-metil-jodobenzen (2.40 mL, 16.8 mmol) je rastvoren u suvom THF (15 mL) i hlađen do - 60°C. Izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 8.4 mL, 16.8 mmol) dodavanje uz mešanje u toku 30 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -40°C i smeša je mešana na - 40°C, 4 časa. Dodato je jedinjenje 401 (4.62 g, 16.8 mmol) i smeša je mešana na -40°C, 3 časa, nakon čega je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 17 časova. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI (100 mL) i smeša je mešana 1 čas. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom CHaCLVpetroletra (40-60) 1:6, 1:4, 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto jedinjenje. ;Priprema 50: ;( 5- Amino- 2- metil- fenil)-( 4- bromo- 2- metil- fenil)- metanon ( jedinjenje 450) ;[0205]Jedinjenje 449 (1.85 g, 5.54 mmol) je rastvoreno u MeOH (75 mL). Dodati su cink u prahu (3.62 g, 55.4 mmol) i NH4CI (1.48 g, 27.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa 2 časa. Smeša je filtrirana kroz dekalit i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan na silika gelu. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 30:70 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup. ;Priprema 51: ;( 5- Azido- 2- metil- fenil)-( 4- bromo- 2- metil- fenil)- metanon ( iedinienie 451) ;[0206]Jedinjenje 450 (1.91 g, 6.28 mmol) je rastvoreno u acetonu (45 mL). Dodata je koncentrovana HC1 (37%, 2.61 mL, 31 mmol) i rastvor je hlađen na ledenom kupatilu. NaN02(520 mg, 7.54 mmol) je rastvoren u H20 (4.5 mL) i dodavan u prethodno navedeni rastvor tokom 20 minuta. Unutrašnja temperatura je održavana na 0°C-2°C tokom dodavanja. Suspenzija je mešana na ledenom kupatilu 30 minuta, nakon čega je ukapavanjem dodavan rastvor NaN3(618 mg, 9.42 mmol) u H20 (13 mL) tokom 30 minuta. Smeša je mešana na 0°C, 2 časa. Dodati su H20 (50 mL) i EtOAc (2 x 75 mL), mešani su i faze su odvojene. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. ;Priprema 52: ( 4- Bromo- 2- metil- fenil)-{ 5- r4-(' 2- hidroksi- etin- ri. 2. 31triazol- l- ill- 2- metilfenil]-metanon ( iedinienie 452) ;[0207]U rastvor jedinjenja 451 (170 mg, 0.51 mmol) u etanolu (2 mL) dodat je but-3-in-l-ol (39 mL, 0.51 mmol). U reakcionu smešu je dodat sveže pripremljeni rastvor bakar (II) sulfat pentahidrata (5.0 mg, 0.020 mmol) i natrijum askorbata (20 mg, 0.10 mmol) u vodi (0.5 mL). Posuda je zatvorena i mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod argonom. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi sc dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 40:60 do 95:5 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli sirup. ;Primer 48: [ 4-( 2. 4- Difluoro- fenilamino)- 2- metil- fenill-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etin- ri, 2, 3jtriazol- l- ill-2- metil- fenil}- metanon ( iedinienie 148) ;[0208]Jedinjenje 452 (78 mg, 0.19 mmol) rastvoreno je u suvom 1,4-dioksanu (1 mL) u posudi od 8 mL koja ima poklopac sa navojima. Dodat je 2,4-difluoroanilin (20 mL, 0.19 mmol) i argon je produvavan preko smeše. Dodati su CS2CO3(186 mg, 0.57 mmol), BINAP (5 mg, 0.008 mmol) i Pd(OAc)2(2 mg, 0.008 mmol), argon je produvavan kroz smešu i posuda je zatvorena poklopcem sa navojima. Smeša je mešana na 90°C, 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz dekalit i filtrat je koncentrovanin vacuona silika gelu. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 40:60 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena. ;<I3>C NMR (CDCI3) 5 197.1, 158.9 (dd), 155.4 (dd), 147.6, 146.3, 143.3, 142.3, 137.1, 135.3, 134.7, 132.2, 128.2, 124.7 (dd), 124.0 (dd), 121.5, 120.0, 119.9, 118.0, 111.4 (dd), 111.2, 104.8 (dd), 61.6,28.7, 22.2, 19.6 ;Primer 49: ;[ 4-( 3- Hloro- 4- fluoro- phenplamipno)- 2- metil- fenil]-| 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- [ 1. 2. 3 ltriazol- l- il"|- 2- metil- fenil) - metanon ( iedinienie 149) ;[0209]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3-hloro-4-fluoro-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d6) 8 196.4, 152.6 (d), 147.6, 145.8, 142.3, 142.3, 138.6 (d), 135.3 (d), 134.4, 132.2, 126.9, 121.1, 120.7, 120.5, 120.0 (d), 119.9 (d), 118.4, 117.7, 117.5 (d), 111.3,60.2, 29.2,22.0, 18.9 ;Primer 50: ( 5- r 4-( 2- Hidroksi- etin- r 1 23 Itriazol- 1 - il]- 2- metil- feniU- f 2- metil- 4- fenilamino- fenin- ;metanon ( jedinjenje 150) ;[0210]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i anilina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. 13C NMR (CDC13) 5 197.0, 147.9, 146.3, 143.4, 142.5, 140.4, 137.0, 135.5, 134.6, 132.2, 129.5, 127.6, 123.5, 121.4, 121.0, 119.9, 118.1, 111.4,61.6, 28.7, 22.3, 19.5 ;Primer 51: l- r3-( 4-{ 5- r4-( 2- Hidroksi- etil)- n. 2. 3] triazol- l- in- 2- metil- benzoil}- 3- metilfenil ;aminoj- fenill- etanon ( jedinjenje 151) ;[0211]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i l-(3-amino-fenil)-etanona (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (CDCI3) 8 197.8, 197.1, 147.1, 146.3, 143.3, 142.3, 141.2, 138.5, 137.1, 135.3, 134.7, 132.3, 129.8, 128.5, 124.8, 123.2, 121.5, 120.0, 119.9, 119.6, 118.7, 111.8, 61.6, 28.7, 26.7, 22.2, 19.6 ;Primer 52: 3-( 4-{ 5-[ 4-( 2- Hidroksi- etil)-[ l, 2, 31triazol- l- ill- 2- metil- benzoil}- 3- metilfenilamino)-benzonitril ( jedinjenje 152) ;[0212]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3-amino-benzonitrila (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d6) 8 196.5, 146.5, 145.7, 142.4, 142.1, 142.1, 135.4, 135.0, 134.5, 132.2, 130.7, 127.7, 124.9, 123.3, 121.1, 120.7, 120.6, 118.8, 118.6, 118.5, 112.2, 60.2, 29.2,21.9, 18.9 ;Primer 53: ( 544- a- Hidroksi- etilV[ 1. 2J1triazol4- ill- 2- metil- fenill- r2- metil- 4-( 3- trilfuorometil- ;fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje 153) ;[0213]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3-trifluorometil-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d6) 8 196.5, 146.8, 145.7, 142.3, 142.2, 142.1, 135.3, 135.1, 134.4, 132.2, 130.6, 130.2 (q), 127.6, 124.1 (q), 122.0, 120.7, 120.5, 118.5, 117.7 (q), 114.9 (q), 112.0, 60.2, 29.2,21.9, 18.9 ;Primer 54: r4-( 3. 4- Difluoro- fenilamino- 2metil- fenill-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n, 2, 31triazol- l- in- 2- ;metil- feniU- metanon ( jedinjenje 154) ;[0214]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3,4-difluoro-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d6) 8 196.4, 149.6 (dd), 147.5, 145.7, 144.7 (dd), 142.3, 142.2, 138.4 (dd), 135.3, 135.2, 134.4, 132.1, 127.0, 120.7, 120.5, 118.4, 117.9 (d), 117.7, 116.0 (dd), 111.4, 108.5 (d), 60.2, 29.2,22.0, 18.9 ;Primer- 55: r4-( 3, 4- Dimetil- fenilamino)- 2- metil- fenil1-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n, 2, 31triazol- l- il1-2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 155) ;[0215]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3,4-dimetil-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<I3>C NMR (DMSO-d6) 8 196.0, 148.9, 145.7, 142.7, 142.3, 138.4, 137.1, 135.5, 135.1, 134.4, 132.0, 130.5, 130.2, 125.4, 121.9, 120.7, 120.2, 118.2, 118.0, 117.0, 110.4, 60.2, 29.2, 22.2, 19.5, 18.8, 18.7 ;Primer 56: r4-( 3- Hloro- 2- metil- fenilaminoV^^ ;in- 2- metil- fenill- metanan ( iedinienie 156) ;[0216]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3-hloro-2-metil-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (CDCI3) 8 197.0, 148.6, 146.3, 143.5, 142.5, 139.9, 137.0, 135.7, 135.5, 134.6, 132.2, 130.9, 127.5, 127.1, 126.0, 122.4, 121.3, 119.9, 119.9, 117.8, 111.1,61.6, 28.7, 22.3, 19.5, 15.0 ;Primer 57: r4-( 3, 4- Dihloro- fenilamino)- 2- metil- fenill-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n, 2. 31triazol- l- ill-2- mefil- fenil}- metanon ( iedinienie 157) ;[0217]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i 3,4-dihloro-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM/petroletra (40-60) 0:50:50, 0:100:0 i 5:95:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<I3>C NMR (DMSO-dć) 8 196.4, 146.4, 145.6, 142.0, 141.9, 141.6, 135.3, 134.9, 134.3, 132.1, 131.5, 131.0, 127.6, 122.5, 120.6, 120.5, 119.7, 118.6, 118.4, 112.2, 60.1, 29.1, 21.8, 18.8 ;Primer 58: N- r3-( 4-( 5- r4-( 2- Hidroksi- etil)- n, 2. 31triazol- l- il- metil- benzoil}- 3- metilfenilamino)-fenill- acetamid ( iedinienie 158) ;[0218]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 452 (0.13 mmol) i N-(3-amino-fenil)-acetamida (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom NH3;(vodeni rastvor)/MeOH/OCM 0:0:100, 1:9:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (DMSO-d5) 8 196.1, 168.2, 147.9, 145.6, 142.4, 142.0, 141.2, 140.1, 135.1, 135.0, 134.3, 131.9, 129.3, 126.0, 120.6, 120.2, 118.2, 117.6, 114.2, 112.7, 111.1, 110.0, 60.1,29.1,24.0, 22.1, 18.7 ;Priprema 53: ;( 4- Bromo- 2- hloro- fenil)-( 2- hloro- 5- nitro- fenil)- metanon ( iedinienie 453) ;[0219]Reakcija je izvedena pod atmosferom argona primenom suve staklarije. ;[0220]4-Bromo-2-hloro-jodobenzen (5.00 g, 15.8 mmol) rastvoren je u suvom THF (25 mL) i hlađen do -35°C. Izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 8.27 mL, 16.5 mmol) dodavanje uz mešanje tokom 90 minuta. Rastvor ZnCl2(2.17 g, 15.9 mmol) u suvom THF (35 mL) lagano je dodavan u reakcionu smešu na -35°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu posle 1 časa i dodat je rastvor 2-hloro-5-nitro-benzoil hlorida (3.64 g, 16.5 mmol) u THF (45 mL), a zatim i Cu(OAc)2-H20 (63 mg, 0.32 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode/HCl (IN). Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgSO,*), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom DCM/petroletra (40-60) 1:6; 1:4 i 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Priprema 54:

( 5- Amino- 2- hloro- fenil)-( 4- bromo- 2- hloro- fenil)- metanon ( iedinienie 454)

[0221]Jedinjenje 453 (2.17 g, 5.79 mmol) je suspendovano u MeOH (50 mL). Dodat je SnCl2-2H20 (5.49 g, 28.9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa 1 čas. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom DCM/petroletra (40-60) 50:50 do 100:0 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

Priprema 55:

( 5- Azido- 2- hloro- fenil)-( 4- bromo- 2- hloro- fenil)- metanon ( jedinjenje 455)

[0222]Jedinjenje 454 (1.21 g, 3.51 mmol) je rastvoreno u acetonu (25 mL). Dodata je koncentrovana HC1 (37%, 1.46 mL, 17.5 mmol) i rastvor je hlađen na ledenom kupatilu. NaN02(291 mg, 4.21 mmol) je rastvoren u H20 (2.5 mL) i dodavan u prethodno navedeni rastvor tokom 20 minuta. Unutrašnja temperatura je održavana na 0°C-2°C tokom dodavanja. Suspenzija je mešana na ledenom kupatilu 30 minuta, nakon čega je ukapavanjem dodavan rastvor NaN3(348 mg, 5.31 mmol) u H20 (7.5 mL) tokom 30 minuta. H20 (50 mL) i EtOAc (2x75 mL) dodati su uz mešanje i faze su se odvojile. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je korišćen bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.

Priprema 56: ( 4- Bromo- 2- hloro- fenil)-{ 2- hloro- 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- ri. 2Jltriazol- l- ill- feniU-

metanon ( jedinjenje 456)

[0223]U rastvor jedinjenja 455 (1.32 g, 3.56 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je but-3-in-l-ol (0.3 mL, 3.91 mmol). U reakcionu smešu je dodat sveže pripremljeni rastvor bakar (II) sulfat pentahidrata (36 mg, 0.14 mmol) i natrijum askorbata (141 mg, 0.71 mmol) u vodi (3.2 mL). Posuda je zatvorena i mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod argonom. Reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 40:60 do 95:5 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli sirup.

Primer 59: r2- Hloro- 4-( 2, 4- difluoro- fenilamino)- fenill-{ 2- hloro- 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n, 231

triazol- 1 - ill- fenil>metanon ( iedinienie 159)

[0224]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 456 (0.91 mmol) i 2,4-difluoro-fenilamina (0.91 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom MeOH/DCM 0:100, 10:90 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<13>C NMR (CDCb) 8 191.1, 159.6 (dd), 155.9 (dd), 149.1, 146.7, 141.1, 136.1, 135.7, 134.5, 131.7, 131.6, 126.9, 125.1 (dd), 123.8 (dd), 122.8, 121.0, 119.9, 116.1, 112.8, 111.7 (dd), 105.1 (dd), 61.5,28.7

Priprema 57

r2- Hloro- 4-( 3- fluoro- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje

457)

[0225]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (2.82 mmol) i 3-fluoro-fenilamina (2.82 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 30:70 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 58

( 5- Amino- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 3- fluoro- fenilamino)- fenil]- metanon ( iedinienie

458)

[0226]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 457 (2.25 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 59

( 5- Azido- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 3- fluoro- fenilamino)- fenil1- metanon ( jedinjenje

459)

[0227]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 458 (1.83 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:9 i 1:6 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Primer 60: r2- Hloro- 4- Q- lfuoro- fenilami^

metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 160)

[0228]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 459 (0.26 mmol) i but-3-in-l-ola (0.29 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 6:1 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.,<3>C NMR (CDCI3) 5 194.9, 163.6 (d), 147.6, 146.3, 141.8 (d), 140.7, 138.3, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 130.9 (d), 128.7, 122.4, 120.9, 120.0, 117.1, 116.1 (d), 113.7, 110.5 (d), 107.6 (d), 61.6, 28.7,20.0

Priprema 60

[ 2- Hloro- 4-( 3- hloro- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje

460)

[0229]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (2.82 mmol) i 3-hloro-fenilamina (3.10 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 30:70 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 61

( 5- Amino- 2- metil- fenil)-|" 2- hloro- 4-( 3- hloro- fenilamino)- fenil1- metanon ( jedinjenje

461)

[0230]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 460 (2.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 62

(" 5- Azido- 2- metil- fenin-[ 2- hloro- 4-( 3- hloro- fenilamino)- fenin- metanon ( jedinjenje

462}

[0231]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 461 (1.40 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:6 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup.

Primer 61: r2- Hloro- 4-( 3- hloro- fenilamino)- fenill-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etinri, 2, 31triazol- l- il- 2-

metil- fenil)- metanon ( jedinjenje 161)

[0232]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 462 (0.23 mmol) i but-3-in-l-ola (0.28 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 6:1 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.<13>C NMR (CDC13) § 194.9, 147.7, 146.3, 141.4, 140.7, 138.3, 135.4, 135.3, 134.8, 133.8, 132.6, 130.7, 128.7, 123.8, 122.4, 120.9, 120.7, 120.0, 118.8, 117.1, 113.6,61.6,28.7, 20.0

Priprema 63

( 2- Hloro- 4- m- tolilamino- fenil)-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( jedinjenje 463

[0233]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (2.82 mmol) i 3-metil-fenilamina (3.10 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 5:95 do 30:70 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Priprema 64

( 5- Amino- 2- metil- fenil)-( 2- hloro- 4- m- tolilamino- fenil)- metanon ( jedinjenje 464)

[0234]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 463 (1.78 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup.

Priprema 65

( 5- Azido- 2- metil- fenil)-( 2- hloro- 4- m- tolilamino- fenil)- metanon ( jedinjenje 465)

[0235]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 464 (1.17 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:9 i 1:6 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup.

Primer 62: ( 2- Hloro- 4- m- tolilamino- fenil)-( 5-[ 4-( 2- hidroksi- etil)- n. 2. 31triazol- l- ill- 2- metilfenil}- metanon ( jedinjenje 162)

[0236]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 465 (0.25 mmol) i but-3-in-l-ola (0.30 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 6:1 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.,<3>C NMR (CDC13) 5 194.8, 148.9, 146.3, 141.1, 139.7, 139.6, 138.1, 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 129.5, 127.5, 125.2, 122.3, 122.2, 120.7, 119.9, 118.7, 116.3, 112.8, 61.6, 28.7, 21.5, 19.9

Priprema 66

[ 2- Hloro- 4-( 3- metoksi- fenilamino)- fenil]-( 2- metil- 5- nitro- fenil)- metanon ( iedinienie

466)

[0237]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 414, primenom jedinjenja 402 (2.82 mmol) i 3-metoksi-fenilamina (3.10 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 30:70 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Priprema 67

( 5- Amino- 2- metil- fenil)- f2- hloro- 4-( 3- metoksi- fenilamino)- fenil]- metanon ( jedinjenje

467}

[0238]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 415, primenom jedinjenja 466 (2.32 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:2 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena.

Priprema 68

( 5- Azido- 2- metil- fenil)-[ 2- hloro- 4-( 3- metoksi- fenilamino)- fenil1- metanon ( jedinjenje

468)

[0239]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 416, primenom jedinjenja 467 (1.77 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:9 i 1:6 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Primer 63: [ 2- Hloro- 4-( 3- metoksi- fenilamino)- fenin-{ 5-[ 4-( 2- hidroksi- etil)-[" l, 2, 3] triazol- l- ill- 2-

metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 163)

[0240]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 116, primenom jedinjenja 468 (0.22 mmol) i but-3-in-l-ola (0.28 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 6:1 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena.,<3>C NMR (CDC13) 5 194.8, 160.8, 148.5, 141.1, 141.0, 138.1, 135.5, 134.8, 133.9, 132.6, 130.4, 127.8, 122.2, 120.7, 119.9, 116.6, 113.6, 113.2, 109.4, 107.3,61.6, 55.4,28.7, 19.9

Priprema 69

( 5- Amino- 2- metil- fenil)-( 4- bromo- 2- hloro- fenil)- metanon ( jedinjenje 469)

[0241]Jedinjenje 402 (5.09 g, 14.4 mmol) rastvoreno je u MeOH (200 mL). Dodati su cink u prahu (9.38 g, 144 mmol) i NH4CI (3.84 g, 71.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa 2 časa. Smeša je filtrirana kroz dekalit i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan na silika gelu. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom uz kontinuirani gradijent primenom EtOAc/petroletra (40-60) 0:100 do 20:80 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup.

Priprema 70

( 5- Azido- 2- metil- fenil)-( 4- bromo- 2- hloro- fenil)- metanon ( jedinjenje 470)

[0242]Jedinjenje 469 (1.00 g, 3.08 mmol) je rastvoreno u acetonu (23 mL). Dodata je koncentrovana HC1 (37%, 1.30 mL, 15 mmol) i rastvor je hlađen na ledenom kupatilu. NaN02(255 mg, 3.70 mmol) je rastvoren u H20 (2.3 mL) i dodavan u prethodno navedeni rastvor tokom 20 minuta. Unutrašnja temperatura je održavana na 0°C-2°C tokom dodavanja. Suspenzija je mešana na ledenom kupatilu 30 minuta, nakon čega je ukapavanjem dodavan rastvor NaN3(303 mg, 4.60 mmol) u H20 (7 mL) tokom 30 minuta. Smeša je mešana na 0°C 1 čas. Dodati su H20 (50 mL) i EtOAc (2x50 mL), mešani su i faze su se odvojile. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom primenom EtOAc/petroletra (40-60) 1:20 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti sirup.

Priprema 71

( 4- Bromo- 2- hloro- fenil)- l5- r4-( 2- hidroksi- etil)- n. 2. 31triazol- l- il- 2- metilfenin-

metanon ( jedinjenje 471)

[0243]U rastvor jedinjenja 470 (1,04 g, 2.97 mmol) u etanolu (18 mL) dodat je but-3-in-l-ol (225 mL, 2.97 mmol), bakar(II) sulfat pentahidrat (30 mg, 0.12 mmol) i rastvor natrijum askorbata (119 mg, 0.6 mmol) u vodi (3.0 mL). Posuda je zatvorena i mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod argonom. Posle 18 časova, dodat je but-3-in-l-ol (225 mL, 2.97 mmol), bakar(II) sulfat pentahidrat (30 mg, 0.12 mmol) i rastvor natrijum askorbata (119 mg, 0.6 mmol) u vodi (3.0 mL). Posle 2 časa, reakciona smeša je sipana u smešu EtOAc/vode. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom EtOAc/ petroletra (40-60) 3:1 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.

Primer 64: r2- Hloro- 4-( 23- dihloro- fenilami^

2- metil- fenil|- metanon ( jedinjenje 164)

[0244]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 471 (0.13 mmol) i 2,3-dihloro-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom MeOH/DCM 1:20 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<13>C NMR (CDC13) 5 194.9, 146.4, 140.4, 139.1, 138.5, 135.1, 134.8, 134.0, 133.5, 132.7, 130.0, 127.6, 124.3, 123.2, 122.5, 121.0, 1 19.9, 118.6, 117.4, 115.2,61.5,28.7, 20.1

Primer 65: r2- Hloro- 4- 13, 5- dimetil- fenilamino)- fenil1-{ 5- r4-( 2- hidroksi- etil)- ri. 2, 3] triazol- l- il]-2- metil- fenilj- metafon ( jedinjenje 165)

[0245]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 471 (0.13 mmol) i 3,5-dimetil-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom MeOH/DCM 1:20 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<13>C NMR (CDC13) 6 194.8, 149.2, 146.3, 141.2, 139.6, 139.4, 137.9, 135.6, 134.7, 134.1, 132.5, 126.9, 126.0, 122.1, 120.5, 120.0, 119.3, 116.3, 112.7, 67.1, 61.5,28.8,21.3, 19.8

Primer 66: r2- Hloro- 4-( 2. 5- difluoro- fenilaminoVfenill- i5-[ 4-( 2- hidroksi- etin- ri. 2, 31triazol- l- ill-2- metil- fenil}- metanon ( jedinjenje 166)

[0246]Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 471 (0.13 mmol) i 2,5-difluoro-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom MeOH/DCM 1:20 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.,<3>C NMR (CDC13) 5 194.9, 158.8 (d), 150.2 (d), 146.3 (d), 140.4, 138.4, 135.2, 134.8, 133.5, 132.7, 129.9, 122.5, 121.0, 119.9, 117.9, 116.6 (dd), 114.5, 109.5 (dd), 107.1 (d), 61.6,28.7, 20.1

Primer 67:

r2- Hloro- 4-( 3. 5- difluoro- fenilaminoVfenill- { 5- r4-( 2- hidroksi- etilH 1. 2. 31triazol- 1 - ill-2- metil- fenilI- metanon ( iedinienie 167)

[0247] Reakcija je izvedena slično kao što je opisano u pripremi jedinjenja 148, primenom jedinjenja 471 (0.13 mmol) i 3,5-difluoro-fenilamina (0.13 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom primenom MeOH/DCM 1:20 kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<13>C NMR (CDC13) 5 195.0, 163.8 (dd), 146.6, 146.4, 143.1 (t), 140.5, 138.4, 135.2, 134.8, 133.6, 132.7, 132.6, 132.3, 129.4, 122.5, 121.0, 120.1, 118.1, 114.5, 102.2 (m), 98.2 (t), 61.5, 28.8, 20.0

Claims (26)

1. Jedinjenje opšte formule Ia ili lb naznačeno time što Rije metil, hloro, bromo ili metoksi; R2 je hloro ili metil; R3predstavlja Ci^alkil, C2-6alkenil, C2-ćalkinil, C|.6hidroksialkil, Ci_6haloalkil, Ci_ćalkoksi, Ci-ćalkoksikarbonil, Ci^amino, ureido, tioureido, Ci-ćalkilkarboniloksi, C).ćalkilkarbonil, Ci^alkoksikarboniloksi, Ci^alkoksisulfoniloksi, Ci^alkoksikarbamoil iliC\.6aminokarbonil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Cj^alkil, C2-4alkenil, C2^alkinil, Ci.4hidroksialkil, Ci.6haloalkil, Ci^alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, ureido, tioureido, Ci^alkilkarboniloksi, Ci.4alkoksikarboniloksi, Ci-4alkoksisulfoniloksi, Cj_4alkoksikarbamoil, C|.4aminokarbonil, Ci.4alkiltio, C3.6cikloalkil, C3.6cikloalkenil, amino, imino, Ci_4aminosulfonil, Ci. 4aminokarboniloksi, CMalkilsulfonilamino, Ci.4alkoksiimino, C|.4alkilkarbonilamino, C|.4alkilsulfonil, Ci_6heteroaril, Ci.6heterocikloalkil ili C2-6heterocikloalkenil, pri čemu su navedeni Ci_4alkil, C2^alkenil, C2.4alkinil, Ci.4hidroksialkil, Ci.6haloalkil, C^alkoksi, C^alkoksikarbonil, ureido, tioureido, Ci.4alkilkarboniloksi, Cj.4alkoksikarboniloksi, Cj^alkoksisulfoniloksi, Ci4alkoksikarbamoil, Cj^aminokarbonil, C).4alkiltio, C3-6cikloalkil, C3-Cćcikloalkenil, amino, imino, Ci^aminosulfonil, Ci.4aminokarboniloksi, C).4alkilsulfonilamino, C|.4alkoksiimino, Ci^alkilkarbonilamino, Cj.4alkilsulfonil, Ci^heteroaril, Ci^heterocikloalkil ili C2-6heterocikloalkenil, izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -NH2, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, - S(0)2NH2, C^alkil ili CMhidroksialkil, ili R3predstavlja vodonik, hidroksi ili karboksi; R4, R5, Rć, R?i Rsmeđusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, -NH2, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, cijano, acetil, acetamido, metil ili etil; uz uslov da jedinjenje nije [4-(2-aminofenil)amino)-2-hlorofenil]-[2-metil-5-[l-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksiletil]-lH-l,2,3-triazol-4-il]-fenil]-metanon ili [4-[(2-aminofenil)amino]-2-hlorofenil]-[5-[l-(2-hidroksietil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]-2-metilfenil]-metanon; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili rastvor.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R3predstavlja Ci^alkil, C2-6alkenil, C2^alkinil, Ci-ćhidroksialkil, Ci^alkoksikarbonil, Ci-ćalkilkarbonil, ureido, ili Cj.ćaminokarbonil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Ci.4alkil, C2.4alkenil, C2.4alkinil, Ci^hidroksialkil, Ci.4alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, ureido, tioureido, Ci.4alkilkarboniloksi, Ci^alkoksikarboniloksi, Ci-4alkoksisulfoniloksi, Ci^alkoksikarbamoil,C\.4aminokarbonil, CMalkiltio, C3.6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, amino, imino, Ci.4aminosulfonil, Ci^aminokarboniloksi, Ci^alkilsulfonilamino, Ci.4alkoksiimino, Ci-4alkilkarbonilamino, Ci-4alkilsulfonil, Ci.ćheteroaril, Ci^heterocikloalkil ili C2-6heterocikloalkenil, od kojih je 27 poslednjih izborno dalje supstituisano sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -NH2, merkapto, trifluorometil, cijano, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Ci4alkil ili C]-4hidroksialkil, ili R3predstavlja vodonik, hidroksi ili karboksi.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R4, R$, Re, R7i Rsmeđusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, metil ili etil.

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R5, R6i R7, međusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, -NH2, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, cijano, acetil, acetamido, metil ili etil, i pri čemu R4i Rsmeđusobno nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, trifluorometil, metoksi, etoksi, cijano, acetil, acetamido, metil ili etil.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R4, R5, R(,, R7i Rg međusobno nezavisno predstavljaju vodonik, fluoro ili hloro.

6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što najmanje tri od R4, R5,R(,,R7ili R8predstavljaju vodonik.

7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što R5, R7i Rspredstavljaju vodonik, ili što R5, Rć, R7i Rspredstavljaju vodonik, ili što R4, R5, R7i Rg predstavljaju vodonik.

8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što R4, R7i Rg, ili R^, R7i Rs, ili R4, Rć, R7i Rs, ili R4, Rći Rs, ili R4, Rći R7predstavljaju vodonik.

9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što je R| jednako metil i R2 je hloro.

10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što R3predstavlja Ci^alkil, C2-4alkenil ili Ci-4hidroksialkil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, merkapto, -NH2, karboksi, CONH2, nitro, okso, -S(0)2NH2, Ci.2hidroksialkil, C].2alkoksi, Ci-2alkoksikarbonil, C).2 ureido, Ci.2tioureido, Ci.2alkilkarboniloksi, C].2alkoksikarboniloksi, Ci.2alkoksisulfoniloksi, Ci-2alkoksikarbamoil,C\. 2aminokarbonil, C^alkiltio, Ci^amino, C|_2imino, Ci.2aminosulfonil, Ci^aminokarboniloksi, Ci.2alkilsulfonilamino, Ci^alkoksiimino, C|.2alkilkarbonilamino, Ci.2alkilsulfonil, C2-sheteroaril, C2.5heterocikloalkil, C3.5heterocikloalkenil, od kojih su poslednjih 22 izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, karboksi, CONH2, okso ili Ci^alkil.

11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačeno time što R3predstavlja C].3alkil, C2-3alkenil ili Ci-3hidroksialkil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, karboksi, hloro, CONCH2, okso, -S(0)2NH2, C1-2hidroksialk.il, d-2alkoksi, Ci.2alkoksikarbonil, Co-2ureido, Ci^aminokarbonil, Ci-2amino, Ci.2alkilsulfonilamino, C2.5heterocikloalkil, od kojih su poslednjih 8 izborno dodatno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi ili Ci^alkil.

12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što R3predstavlja metil, etil, propil, propenil, gde su svi oni supstituisani sa jednim, dva, tri ili četiri, ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, CONH2, okso, dietilamino, etilaminokarbonil, metil, hidroksimetil, pirolidinil, morfolinil, hloro, H2N-C(0)-NH-, metoksikarbonil, metoksi, -NH2, etoksikarbonil, etoksi, metilsulfonilamino, -S(0)2NH2, tetrahidropiranil, [l,3J-dioksolanil, etilamino, piperazinil, pri čemu su poslednja četiri izborno supstituisani sa jednim, dva, tri ili četiri, ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koju čine metil ili etil.

13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, naznačeno time što je R3jednako 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, karbamoilmetil, 2,3-dihidroksipropil, 2-(metilsulfonilamino)etil, sulfonilaminopropil, 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil, 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil, 3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propil, etoksikarbonilmetil, karboksimetil, etilaminokarbonilmetil, (2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)aminokarbonilmetil, 1-pirolidin-l-il-etanon, l-morfolin-4-il-etanon, 2-hloroetil, 1 -hidroksi- 1-metil-etil, acetil, 1-amino-l-metil-etil, metoksikarbonil, karboksi, hidroksietil, 3-hidroksi-propenil, 2-amino-etil, metilurea, 2-morfolin-4-il-etil, (4-metil-piperazin-l-il)-etil, 2-dietilamino-etil, 2-(2-hidroksi-etilamino)-etil, propilaminoetil ili dietilamin.

14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što ima opštu formulu Ia.

15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što ima opštu formulu lb.

16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine [2-Hloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{l-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3] triazol-4-il}-fenil)-metanon (jecJinjenje 101), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil -fenil}-metanon (jedinjenje 102), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{l-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)-propil]-1H-[ 1,2,3]triazol-4-il} -fenil)-metanon (jedinjenje 103), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(3-hidroksi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 104), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 105), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2,3-dihidroksi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 106), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-(l,2,3)triazol-l-il)-acetamid (jedinjenje 107), Amid 3-(4- {3-[2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil} -[1,2,3]triazol-1 - il)-propan-l-sulfonske kiseline (jedinjenje 108), N-[2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-etil]-metansulfonamid (jedinjenje 109), Etil estar (4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-sirćetne kiseline (jedinjenje 110), (4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-sirćetna kiselina (jedinjenje 111), 2-(4-{3 -[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil} -[ 1,2,3] triazol-1 -il)-N-etil-acetamid (jedinjenje 112), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metilfenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-acetamid (jedinjenje 113), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil} -[ 1,2,3]triazol-1 -il)-1 -pirolidin-1 - il-etanon (jedinjenje 114), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metilfenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-l-morfolin-4-il-etanon (jedinjenje 115), [2-Hloro-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l, 2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil} -metanon (jedinjenje 116), (2-Hloro-4-o-tolilamino-fenil)-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 117), [2-Hloro-4-(2-hloro-4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[ 1,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-mctanon (jedinjenje 118), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fe^ triazol-4-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 119), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metoksi-fenil}-metanon (jedinjenje 120), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{l-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 121), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hidroksi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 122), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]- {5-[l -(2,2-dimetil-[ 1,3]dioksolan-4-ilmetil)-1 H-[ 1,2,3] triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 123), [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2,3-dihidroksi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 124), 2-(4-{3-[2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-acetamid (jedinjenje 125), [2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[l-(2-hloro-etil)-lH-[l,2,3] triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 126) [2-Hloro-4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 127), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-feniI]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 128), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(l-hidroksi-l-metiletil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenjes 129), l-(l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-il)-etanon (jedinjenje 130), {5-[4-(l-Amino-l-metil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanon (jedinjenje 131), Metil estar l-{3-[2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-karbonske kiseline (jedinjenje 132), l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}lH-[l,2,3]triazol-4-karbonska kiselina (jedinjenje 133), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-[5-(4-hidroksimetil-[ 1,2,3] triazol-l-il)-2-metil-fenil]-metanon (jedinjenje 134), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(3-hidroksi-propenil)-[l,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 135), {5-[4-(2-Amino-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-metanon (jedinjenje 136), (l-{3-[2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-lH-[l,2,3]triazol-4-ilmetil)-urea (jedinjenje 137), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{2-metil-5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanon (jedinjenje 138), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-[l,2,3]triazol-l-il}-fenil)-metanon (jedinjenje 139), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-dietilamino-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 140), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-(5-{4-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etil]-[l,2,3]triazol-l-il}-2-metil-fenil)-metanon (jedinjenje 141), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{2-metil-5-[4-(2-propilaminoetil)-[ 1,2,3] triazol-l-il]-fenil}-metanon (jedinjenje 142), [2-Hloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksietil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 143), [2-Hloro-4-(2-metoksi-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 144), [2-Hloro-4-(4-hloro-2-metil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 145), [2-Hloro-4-(4-metoksi-fenilamino)-fenil]- {5-[4-(2-hidroksi-etil)- [ 1,2,3]triazol-1 -il]-2-metil-fenil} -metanon (jedinjenje 146), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-etilamino-etil)-[l,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 147), [4-(2,4-Difluoro-fenilamino)-2-metilfenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il1-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 148), [4-(3-Hloro-4-fluoro-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedmjenje 149X {5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilfenil}-(2-metil-4-fenilamino-fenil)-metanon (jedinjenje 150), l-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[1,2,3] triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3-metil-fenilamino)-fenilj-etanon (jedinjenje 151), 3-(4-{5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3-metilfenilamino)-benzonitril Gedinjenje 152), {5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[ 1,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-metil-4-(3-trifluorometil-fenilamino)-fenil]-metanon (jedinjenje 153), [4-(3,4-Difluoro-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 154), [4-(3,4-Dimetil-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 155), [4-(3-Hloro-2-metil-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 156), [4-(3,4-Dihloro-fenilamino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 157), N-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroksi-etil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-2-metil-benzoil}-3-metil-fenilamino)-fenil]-acetamid (jedinjenje 158), [2-Hloro-4-(2,4-difluoro-fenilamino)-fenil]-{2-hloro-5-[4-(2-hidroksietil)-[l,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanon (jedinjenje 159), [2-Hloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 160), [2-Hloro-4-(3-hloro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[ 1,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 161), (2-Hloro-4-m-tolilamino-fenil)-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 162), [2-Hloro-4-(3-metoksi-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 163), [2-Hloro-4-(2,3-dihloro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[ 1,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 164), [2-Hloro-4-(3,5-dimetil-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 165), [2-Hloro-4-(2,5-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilfenil}-metanon (jedinjenje 166) i [2-Hloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-fenil]-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanon (jedinjenje 167).

17. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili inertnim puniocem.

18. Kompozicija prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što dalje sadrži drugu aktivnu komponentu izabranu iz grupe koju čine glukokortikoidi, analozi vitamina D, antihistaminici, antagonisti faktora aktivacije trombocita (PAF), antiholinergička sredstva, metil ksantini, (3-adrenergička sredstva, inhibitori COX-2, salicilati, indometacin, flufenamat, naproksen, timegadin, soli zlata, peniciliamin, sredstva za snižavanje holesterola u serumu, retinoidi, soli cinka i salicilazosulfapiridin.

19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačeno time što je za primenu kao lek.

20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačeno time što je za primenu kao anti-inflamatorno sredstvo ili sredstvo protiv kancera.

21. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačena time što je za proizvodnju leka za profilaksu, lečenje ili poboljšanje inflamatornih bolesti ili stanja, ili oftalmičkih bolesti ili stanja.

22. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili poboljšanje kancera.

23. Primena prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je lek namenjen za primenu zajedno sa drugom aktivnom komponentom koja je izabrana iz grupe koju čine glukokortikoidi, analozi vitamina D, antihistaminici, antagonisti faktora aktivacije trombocita (PAF), antiholinergička sredstva, metil ksantini, (3-adrenergička sredstva, inhibitori COX-2, salicilati, indometacin, flufenamat, naproksen, timegadin, soli zlata, peniciliamin, sredstva za snižavanje holesterola u serumu, retinoidi, soli cinka i salicilazosulfapiridin.

24. Primena prema patentnom zahtevu 21 ili 23, naznačena time što je inflamatorna bolest ili stanje astma, alergija, artritis, reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, ateroskleroza, hronična inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, neurološke inflamacije, inflamatorne bolesti oka, proliferativni i inflamatorni poremećaji kože, psorijaza, atopijski dermatitis, akne, uveitis, sepsa, septički šok ili osteoporoza.

25. Primena prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je oftalmička bolest akutna makularna degeneracija ili makularna degeneracija povezana sa starenjem.

26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačeno time što je za primenu u lečenju, prevenciji ili poboljšanju inflamatornih bolesti ili stanja, kancera ili oftalmičkih bolesti ili stanja.