RS51811B

RS51811B - Acilaminopirazoli kao inhibitori fgfr

Info

Publication number: RS51811B
Application number: RS20110323A
Authority: RS
Inventors: Kevin Michael Foote; Maria-Elena Theoclitou; Andrew Peter Thomas; David Buttar
Original assignee: Astrazeneca Ab.
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2011-12-31

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na derivate pirazola, na procese za njihovu preparaciju, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, na proces za pripremu farmaceutskih kompozicija i na njihovu upotrebu u terapiji.

[0002] Protein kinaze su klasa belančevina (encima) koji regulišu brojne funkcije ćelije. Ovo se postiže preko fosforilacije specifičnih amino kiselina na supstratima belančevina šta rezultuje u konformacijske alternacije belančevinskog supstrata. Konformacijske promene moduliraju aktivnost supstrata ili njegovu sposobnost da regije sa drugim veznim partnerima. Encimska aktivnost protein kinaza se odnosi na ratu kod koje kinaze dodaju fosfatne grupe na supstrat. Ista može da se izmeri, na primer, uz pomoć određivanja količine supstrata koji je konvertovan u produkt kao funkcija vremena. Fosforilacija supstrata nastaje na aktivnom mestu protein kinaze.

[0003] Tirozin kinaze su pod-grupa protein kinaza koji katalizuju prenos terminalnog fosfata iz adenozin trifosfata (ATP) na tirozinski ostatak iz belančevinskog supstrata. Ove kinaze imaju važnu ulogu u propagaciji prenosa signala faktora rasta šta dovodi do proliferaciju ćelija, diferencijaciju i migraciju.

[0004] Faktor rasta fibroblasta (FGF) je prepoznat kao važan medijator brojnih fizioloških procesa, poput morfogeneze tokom razvoja i angiogeneze. Momentalno postoji preko 25 poznatih članova FGF familije. Familija receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR) se sastoji od četiri člana od kojih su svi sastavljeni od ekstracelularnog domena za vezanje liganda, pojedinačnog transmembranskog domena i intracelularnog citoplazmatskog protein tirozin kinaznog domena. Nakon stimulisanja sa FGF, FGFR se dimerizuju i transfosforiliraju, šta rezultuje u aktivisanje receptora. Aktivisanje receptora je dovoljno za regrutovanje i aktivisanje specifičnih nizvodnih signalnih partnera koji sudjeluju u regulisanju brojnih procesa poput na primer rasta ćelije, metabolizma ćelije i opstanka ćelije (Revijalno prikazano u Eswarakumar, V.P. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviev/s 2005, 16, str. 139-149). Kao posledica toga, FGF i FGFR imaju potencijal da iniciraju i/ili promovišu tumorogenezu.

[0005]Momentalno postoji puno dokaza koji direktno povezuju FGF signalizovanje sa rakom kod ljudi. Pojačana ekspresija brojnih FGF je bila prijavljena za brojne tipove tumora poput tumora bešike, renalnih ćelija i prostate (među drugima). FGF su takođe bili opisani kao moćan angiogeni faktor. Ekspresija FGFR u endotelijalnim ćelijama je takođe opisana. Aktivacione mutacije brojnih FGFR su povezane sa rakom bešike i sa multipnim mijelomom (među drugima) dok ekspresija receptora je takođe dokumentovana kod raka prostate i bešike, među drugima (Revijalno prikazano u Grose, R. et. al., Cvtokine & Grovvth Factor Reviews 2005, 16, str. 179-186 i Kwabi-Addo, B. et. al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, str. 709-724). Zbog tih razloga, FGF signalni sistem je atraktivna meta terapeuta, posebno kada se zna da terapije koje ciljaju FGFR i/ili FGF signalizovanje mogu da direktno deluju na ćelije tumora i tumorsku angiogenezu.

[0006]U skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljivu so

gde

prsten A predstavlja 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora;

prsten B predstavlja 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora;

R<1>svaki nezavisno predstavlja

neki halogen,

neku hidroksilnu grupu,

neku cijano grupu,

neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C]-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih može

ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C3_5cikloalkilnu grupu koja ponekad može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR<6>R<7>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C3alkenilnu grupu koja može da ponekad bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR R (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku fenilna grupa je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NRi0R" (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 6-člana heterociklička grupa koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR<I2>R<13>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C|-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, Cs-cikloalkila, -NR<l4>R<l3>, (svaki je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku -NRl6Rl7grupu,

neku -OCOR18 grupu,

neku -CO2R<19>grupu,

neku -CONR20R2<1>grupu,

neku -NR<22>COR<23>grupu,

nekuNR24C02R25 grupu,

neku -OS02R<26>grupu,

ili dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su vezane formiraju 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C^alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, - NR<27>R<28>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R svaki nezavisno predstavlja

neku hidroksilnu grupu,

neki halogen,

neku cijano grupu,

neku -CO2R<29>grupu,

neku-CONR30R31 grupu,

neku -NR<32>COR<33>grupu,

neku -NR<34>C02<R35>grupu,

neku -NR<36>R<37>grupu,

neku -S02R<38>grupu,

neku -S02NR<39>R40grupu,

neku -NR4lS02R42 grupu,

neku Ci-C6alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-Cćalkoksi, C3-Cćcikloalkila, Ci-C^alkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih je ponekad supstituisan na jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-C<jCikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana za neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CrCćalkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio,

-NR<45>R<46>, -CO2R<47>(svaki od njih je ponekad supstituisan na jednim ili više supstituenata

koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C^alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila, neku C3-C6cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, C|-C6alkoksi, C3-Cćcikloalkila, CpCćalkiltio, -NR<48>R<49>(svaki od njih je ponekad supstituisan na jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-Cialkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, d-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<50>R<51>(svaki<o>d njih je ponekad supstituisan na jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C6alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, Cs-Cecikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<52>R53, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Cj-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupe koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cp C6alkila, CrC6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<54>R55 (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana za neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-Cćalkoksi, Ci-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR56R<57>, S02R<58>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, Cj-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02R<61>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz

halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-Csalkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćakoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Ci-Cgalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<64>R<65>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

ili dve susedne R<2>grupe zajedno sa atomima na koje su spojene formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, - NR<66>R<67>(svaki od njih je ponekad supstituisan na jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, C|-C.3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja vodonik,

neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<68>R<69>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-Csalkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

ajeO, 1, 2, 3 ili 4;

bjeO, 1,2,3 ili 4;

R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R i R'zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<6>i R<7>svaki posebno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, iliR<6>iR<7>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R 8 i R 9 svaki nezavisno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R 8 i R<9>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R10iRn svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C|-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, ili R<10>iR11zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<12>i R<13>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikIoalkil, ili R<12>i R<13>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R1<4>i R<15>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikIoalkil, ili R<14>i R1 zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-Cialkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 1S predstavlja C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-Csalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R1<9>predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C?-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena,C\-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<20>i R<21>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Cj-C3alkiItio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<2>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkiIamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<3>predstavlja C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C]-C3alkoksi, Q-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<4>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikIoalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R25 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena. C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<26>predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); 27 2fi 27 ^8 R' i R<i0>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R 1 R~ zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R2<9>predstavlja vodonik, C1-C4alk.il, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R30i R<31>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<30>i R<31>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C)-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<2>predstavlja vodonik, Ci-Ctalkil, C2-Cialkenil ili C3-CćCikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<33>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<4>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<5>predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloaIkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cr C3alkila, C|-C3alkoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 36 i RJ37' svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C^alkil, C2-C4alkinil, C3-Cacikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, ili R<36>i R<37>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-Cjalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila i neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja može ponekad da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila);

R 38 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-Cjalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R39i R<40>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<39>i R<40>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C^alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<41>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R4<2>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Q-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<43>i R<44>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R43 i R44 zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<45>i R46 svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<45>i R<46>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<47>predstavlja vodonik, C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil;

R<48>iR<49>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R48iR49zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<0>i R<51>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<50>i R<51>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R52i R<53>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<52>i R zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R3^* 4 i RM svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R S4 i R<SS>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<5Ć>i R<57>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-Cialkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<56>i R<57>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<8>predstavlja CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R5<9>i R<60>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<59>i R<60>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R6<1>predstavlja C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R<62>i R<63>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R i R zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R64i R<65>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<64>i R<65>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R6<6>i R<67>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<66>i R<67>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<68>i R<69>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CpCcalkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<68>i R<69>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; i gde

kada Y predstavlja CH2, X predstavlja CH2, O, NR<70>ili S(0)xgde R<70>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili CrCgđkloalkil, a x je 0, 1 ili 2; ili

kada X predstavlja CH2, Y predstavlja CH2, 0, NR<71>ili S(0)y gde R<71>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, a y je 0, 1 ili 2.

[0007]U skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so

gde

R<1>svaki nezavisno predstavlja

neki halogen,

neku hidroksilnu grupu,

neku cijano grupu,

neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C,-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C3.5cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CrC3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<6>R<7>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, CrC3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C3alkenilnu grupu koje je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, CrC3alkiltio, -NR<8>R<9>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C,-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-CrC3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku fenilnu grupu koje je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C]-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<10>R" (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 6-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, - NR<12>R<13>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku Ci-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<14>R<15>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cr C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku -NR<I6>R<17>grupu.

neku -OCOR18 grupu,

neku -C02R<19>grupu,

neku -CONR20R21 grupu,

neku NR<22>COR<23>grupu,

neku -NR<24>C02R<25>grupu,

neku -OSO2R<26>grupu,

ili dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, C|-C3akoksi, C3-cikloalkila, Ci-C^alkiltio, - NR 77 R 9R (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-Caalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<2>svaki nezavisno predstavlja

neku hidroksilnu grupu,

neki halogen,

neku cijano grupu,

neku -C02R<29>grupu,

neku -CONR30R31 grupu,

neku -NR<32>COR<33>grupu,

neku -NR<34>C02R<35>grupu,

neku -NR<36>R<37>grupu,

neku -S02R<38>grupu,

neku -S02NR<39>R<40>grupu,

neku-NR<41>S02R<42>grupu,

neku Ci-C6alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, CrC3alkoksi, Ci-C3alkiltio, C3-C6cikloalkil, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koje je ponekad fuzionisana za neku 4- do 7-članu

karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<45>R<46>, -CO2R<47>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila, neku C3-C6cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR48R49 (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C)-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR50R5<1>(svakod njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Cj-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C6alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<52>R<53>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-Cćcikloalkila, Ci-Ccalkiltio, -NR<54>R<55>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad spojena na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-Cćalkoksi, C|-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupa koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su

izabrani iz C,-C6alkila, CrC6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiItio, -NR<59>R<60>, -S02<R61>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-d-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C|-C6alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR64R65 (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

ili dve susedne R<2>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR<66>R<67>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja vodonik,

neku C|-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<68>R<69>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

ajeO, 1,2,3 ili 4;

bje 0, 1,2, 3 ili 4;

R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C^alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<4>i R zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R° 8 i R 9 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C(,cikloalkil, ili R 8 i R<9>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R10i R" svaki nezavisno predstavlja vodonik, C 1-C4alk.il ili C3-CćCikloalkil, ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R12 i R<13>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<12>i R<13>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R14i R<15>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<14>i R<15>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R1<6>i R<17>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<16>i R<!7>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 18 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<19>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-Gtalkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<20>i R<21>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<20>i R<2>' zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci~C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<22>predstavlja vodonik, C1-C4alk.il ili d-Cćcikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Q-C3alkoksi, Ci-dalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C)-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 23 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C[-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<4>predstavlja vodonik, d-C4aIk.il ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-dalkila, Ci-C3alkoksi, Cj-Caalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-dalkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 2S' predstavlja Ci-C4alkil ili d-Cćrikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, d-dalkoksi, Cj-dalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 26 predstavlja Ci-dalkil ili C3-Cćcikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-dalkila, Ci-dalkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-dalkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<27>i R<28>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<27>i R<28>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<29>predstavlja vodonik, d-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena,C\-dalkila, Ci-dalkoksi, d-dalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R30i R<31>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<30>i R<31>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-dalkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-dalkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<2>predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-dalkila, Ci-C3alkoksi, Cj-dalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<3>predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koje ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C[-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R34 predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6Cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<5>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C<;cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cr C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R36 i R<37>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, ili RiRzajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Cj-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila i neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja ponekad može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila);

R predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<39>i R<40>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, ili R<39>i R<40>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<41>predstavlja vodonik, C]-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-

Csalkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R4<2>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R4<3>i R<44>svaki nezavisno predstavlja vodonik, d-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil, ili R<43>i R<44>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<45>i R<46>svaki nezavisno predstavlja vodonik, d-dalkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<45>i R<46>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R4<7>predstavlja vodonik, Ci-dalkil ili d-dcikloalkil;

R<48>i R<49>svaki nezavisno predstavlja vodonik, d-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<48>i R<49>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<0>i R<51>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili d-Cćđkloalkil, ili R<50>i R<51>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<2>i R<53>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-dalkil ili C3-C6cikloalkil, iliR52iR53zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<4>i R<55>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-dalkil ili d-dcikloalkil, ili R<54>i R<35>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R i W svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-dalkil ili C3-C6cikloalkil, ili R i R zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<58>predstavlja CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R59i R<60>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-dalkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<59>i R<60>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<61>predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R iR svaki nezavisno predstavlja vodonik, C i-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R iR zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R6<4>i R<65>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<64>i R<65>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R6<6>i R<67>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R66iR67zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<68>i R<69>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<68>i R<69>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; i gde

kada Y predstavlja CH2, X predstavlja CH2, O, NR<70>ili S(0)xgde R<70>predstavlja vodonik, C]-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, a x je 0, 1 ili 2; ili

kada X predstavlja CH2, Y predstavlja CH2, 0, NR<7>' ili S(0)y gde R<71>predstavlja

vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, a y je 0, 1 ili 2; i

pod uslovom da pomenuto jedinjenje nije

4-benzamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid, 6-anilino-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, prop-2-enil N-[5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-il]karbamat, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-pirazol-l-il-piridin-3-karboksamid ili metil 6-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-3-karboksilat.

[0008]U skladu sa jednim dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jednjenje sa formulom (I):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so

gde

prsten A predstavlja neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora;

prsten B predstavlja neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora;

R<1>svaki nezavisno predstavlja

neki halogen,

neku hidroksilnu grupu,

neku cijano grupu,

neku C]-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C.-jalkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NF^R<3>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-CrC3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C3-5cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci^alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiItio, -NR<6>R<7>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Cidialkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C3alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata • 8 9* koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR R (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cj-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku fenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR<I0>R" (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cr C3alkila, C|-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 6-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, - NR R (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata

koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku Ci-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci^alkoksi, C3-cikloalkila, -NRI4R'\ (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cr C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku -NR 16R17 grupu,

neku -OCOR,8grupu,

neku -CO2R<19>grupu,

neku -CONR<20>R<21>grupu,

neku -NR<22>COR<23>grupu,

neku NR<24>C02<R25>grupu.

neku -OS02R<26>grupu,

ili dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, - 77 78

NR^'R" (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<2>svaki nezavisno predstavlja

neku hidroksilnu grupu,

neki halogen,

neku cijano grupu,

neku -C02R<29>grupu,

neku-CONR30R31 grupu,

neku NR<32>COR<33>grupu,

neku -NR<34>C02<R35>grupu,

neku -NR<36>R<37>grupu,

neku -S02R<38>grupu,

neku -S02NR<39>R<4>° grupu,

neku-NR41S02R42 grupu,

neku Ci-Cćalkilnu grupu koje je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, CrCćcikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koje je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-C6cikloalkil, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, CpCćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<4>5R4<6>, -C02<R47>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila,

neku C3-Cćcikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C]-Cćalkiltio, -NR<48>R<49>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C,-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<50>R<5>' (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C6alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, CrCćCikloalkila, Ci-Cealkiltio, -NR<52>R<53>, (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CrC6alkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<54>R<55>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz

halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cfialkila, C|-C6alkoksi, C|-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR56R<57>, S02<R58>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila,C\-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR59R<60>, -S02R<61>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C]-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-Cćalkila, Cj-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, d-C6alkilfio, -NR<64>R<65>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

ili dve susedne R<2>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su i zabrani iz Ci^alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR<66>R<67>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja vodonik,

neku C]-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<68>R<69>(svaki od njih

može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, CrC3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C,-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

a je 0, 1,2, 3 ili 4;

bjeO, 1,2,3 ili 4;

R<4>i R<s>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C]-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<10>i R<n>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R12i R<13>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili CrCćđkloalkil, ili R<12>i R<13>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R14 i R<15>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R1<6>i R<17>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R16iR17zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, CrC3alkila, Cr C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-CrC3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<19>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Cj-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<10>i R<11>s<v>aki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<22>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-CćCikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cp C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R23 predstavlja C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<4>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6Cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cp C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3aIkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<5>predstavlja Cj-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Cr C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<26>predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R' ") 1 i R'9° R svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R 9*7iR9 fl zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<29>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C)-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<0>i R<31>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<30>i R<31>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 32 predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkenil ili Cj-Cecikloalkil (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C]-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<3>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<4>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<35>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R36i R<37>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom iz prstena koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, ili R<36>i R<37>zaje<d>no sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jedan ili dva supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, CrC3alkoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila i neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja ponekad može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino) hidroksila, trifluorometila);

R 38 predstavlja C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jedan ili dva supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R39 i R<40>svaki je nezavisno vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R39 i R<40>zaje<d>no sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jedan ili dva supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C!-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R41 predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jedan ili dva supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-Csalkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R42 predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cr,cikloalkil (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jedan ili dva supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C\-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<43>i R<44>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<43>i R<44>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<45>i R<46>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<45>i R<6>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<47>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil;

R<48>i R<49>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<48>i R zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<50>i R<51>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-Qcikloalkil, ili R<50>i R<51>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<2>i R<53>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil, ili R<52>i R<53>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<54>i R<55>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<54>i R<55>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<6>i R<57>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<56>i R<57>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<8>predstavlja C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R59i R<60>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<59>i R<60>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<61>predstavlja C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R62i R<63>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<62>i R<63>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<64>i R<65>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C i-Caalkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<64>i R<65>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<6Ć>i R<67>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<66>i R<67>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<68>i R<69>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R68iR69zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; i gde

kada Y predstavlja CH2, X predstavlja CH2, O, NR<70>ili S(0)xgde R<70>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, a x je 0, 1 ili 2; ili kada X predstavlja CH2, Y predstavlja CH2, O, NR<71>ili S(0)y gde R<71>predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, a y je 0, 1 ili 2.

[0009] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom

(I):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so

gde

R<1>svaki nezavisno predstavlja

neki halogen,

neku hidroksilnu grupu,

neku cijano grupu,

neku C]-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR4^ (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C3-5cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, CrC3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<6>R<7>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C i-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C3alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C]-C3alkiltio, -NR R (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, Cj-C3alkila, Ci-C3alkoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku fenilnu grupu koje je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C3alkoksi, C3-cikloalkila, CrC3alkiltio, -NR<10>R" (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 6-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, - NR<I2>R<13>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C]-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, Cj-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku-NRl6R17 grupu,

neku -OCOR18 grupu,

neku -C02R<19>grupu,

neku -CONR20R21 grupu,

neku -NR<22>COR<23>grupu,

neku NR24C02R<25>grupu,

neku -OS02R<26>grupu,

ili dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR<27>R<28>(svaki od njih jeonekad supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su izabrani iz halogena, CrC3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<2>svaki nezavisno predstavlja

neku hidroksilnu grupu,

neki halogen,

neku cijano grupu,

neku -C02R<29>grupu,

neku -CONR30R31 grupu,

neku -NR<32>COR<33>grupu,

neku -NR<34>C02R<35>grupu,

neku -NR<3>6R37grupu,

neku -S02R<38>grupu,

neku -S02NR<39>R<40>grupu,

neku -NR4'S02R42 grupu,

neku Ci-Cćalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-Cr,cikloalkila, CpCćalkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-Cecikloalkil, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<45>R<46>, -C02R<47>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz halogena, d-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C3-C6cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-C(,alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<48>R<49>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Cj-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR50R5<1>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku C2-C6alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<52>R<53>, (svaki od njih

je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C[-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neka 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<54>R<55>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Cj-Cćalkoksi, C3-C6cikIoalkila, C|-C6alkiltio, -NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4-do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cgalkiltio, -NR59R60, - SO2R<61>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, CrC3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cj-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Cj-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR^R<63>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

ili dve susedne R<2>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR<66>R<67>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su

izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja vodonik,

neku C|-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C]-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<Ć8>R<69>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Q-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

ajeO, 1,2, 3 ili 4;

bjeO, 1,2, 3 ili 4;

R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, iliR<4>iR<5>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cficikloalkil, ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<10>i R11 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R12i R<13>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<12>i R<13>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<14>i R<15>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<16>iR17zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R 18 predstavlja C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-Caakoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R1<9>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NHb), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R20i R<21>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C,alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<12>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH?), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<23>predstavlja C|-C4alkil ili C3-CfjCikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R2<4>predstavlja vodonik, Ci-Gjalkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cp C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R25 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-Csalkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R26 predstavlja Ci-Cialkil ili C3-C6cikIoalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R27i R<28>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<27>i R<28>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani mogu formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R2<9>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C&cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, CpC3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<30>i R<3>' svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<30>i R<31>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani mogu da formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, d-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-Cjalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<2>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3akila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<33>predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, d-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<4>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<5>predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-Cćcikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R3<6>i R<37>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora ili R<j6>i R<37>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C]-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila i neke 5- ili 6-člane arilne grupe koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora);

R3<8>predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R39 i R<40>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<39>iR40zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R4<1>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C\-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R42 predstavlja vodonik, C)-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C]-C3alkoksi, C1-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila);

R<43>i R<44>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-CćCikloalkil, ili R<43>i R<44>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<45>i R<46>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<45>i R<46>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<47>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R<48>i R<49>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, ili R<48>i R<49>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<0>i R<51>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil, ili R<50>i R<51>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<52>i R<53>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6Cikloalkil, ili R<52>i R<53>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<4>i R<55>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<54>i R<53>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<56>i R<57>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<56>i R<57>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R5<8>predstavlja CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R59i R<60>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<39>i R<60>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R6<1>predstavlja CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil;

R<62>i R<63>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Cj-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<62>i R<63>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<64>i R<65>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CpCćalkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<64>i R<65>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R6<6>i R<67>svaki nezavisno predstavlja vodonik. C|-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<66>i R<67>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal;

R<68>i R<69>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<68>i R<69>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; i gde

kada Y predstavlja CH2, X predstavlja CH2, 0, NR<70>ili S(0)xgde R<70>predstavlja vodonik, C)-C4alkil ili C3-Cocikloalkil, a x je 0, 1 ili 2; ili kada X predstavlja CH2, Y predstavlja CH2, O,NR<71>ili S(0)y gde R<71>predstavlja vodonik, CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil, a y je 0, 1 ili 2.

[0010]U kontekstu ove specifikacije, osim ako je drugačije navedeno, termin "alkil" označava linearne i razgranate lance alkilnih grupa, ali reference ka pojedinačnim grupama poput " n-propil" su specifične samo za linearnu verziju, a reference na pojedinačne razgranate lance, na primer "/-propil", su specifične samo za razgranatu verziju. Slična konvencija vredi i za druge radikale.

[0011]Na primer, primeri za "Ci-C6alkil" i "C|-C4alkil" uključuju metil, etil, n-propil, /-propil,H-butil, /-butil i /-butil. Primeri "Ci-Cćalkoksi" i "C|-C3alkoksi" uključuju metoksi, etoksi,n-propoksi i /-propoksi. Primeri "C2-C6alkenil" uključuju vinil, alil i 1-propenil. Primeri "C3-Cćcikloalkil" uključuju ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil. Primeri "mono- i di-Ci-Cćalkilamino" uključuju metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino i etilmetilamino. Primeri "Cj-Cealkiltio" uključuju metiltio, etiltio i propiltio.

[0012]Primeri halogena uključuju fuor, hlor, brom i jod.

[0013]"4- do 7-člana karbociklička grupa", osim ako je drugačije navedeno, uključuje zasićene i potpuno ili delomično nezasićene, monocikličke prstene koji sadrže 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika. "4- do 7-člana karbociklička grupa" uključuje grupe poput C4-C7cikloalkila, C4-C-7cikloalkenila i Cćarila.

[0014]"5- ili 6-člana aromatska grupa koja ponekad obuhvata najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora" ili "5- ili 6-člana arilna grupa koja ponekad obuhvata najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora" je neki potpuno ili delomično nezasićeni, aromatski monociklički prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma od kojih je najmanje jedan heteroatom koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, a koji može, osim ako je drugačije navedeno, da bude spojen za ugljenik ili za azot. Prikladno neki "5- ili 6-člani aromatski prsten koji ponekad obuhvata najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora" je furilni, imidazolilni, izotiazolil, izoksazolilni, oksadiazolilni, oksazolilni, fenilni, pirazinilni. pirazolilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, pirolilni, tetrazolilni, tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni i triazolilni prsten.

[0015]Neka "4- do 7-člana heterociklička grupa", osim ako je drugačije navedeno, uključuje zasićene i potpuno ili delomično nezasićene, monocikličke prstene koji sadrže 4, 5, 6 ili 7 atoma od kojih najmanje jedan je neki heteroatom koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, i koji može, osim ako je drugačije navedeno, da bude spojen na ugljenik ili na azot. Prikladna "4- do 7-člana heterociklička grupa", koja može da obuhvata najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora uključuje azetidin, gam^-butirolakton, diazepin, dioksolan, dioksan, dihidro-oksazin, dihidrotiofen, ditiolan, furan, heksahidroazepin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, izotiazol, izoksazol, morfolin, oksadiazol, oksazin, oksazol, oksetan, piperidin, piperazin,alfa- piran, gama-irm,pirazin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, pirolidin, pirolin, tetrahidrofuran, tetrahidrofuranon, tetrahidropiran, tetrazin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiolan, tiomorfolin, tiomorfolin S,S-dioksid, tiofen i triazin.

[0016]Kada R4 i R5, ili R6 i R7, ili R8 i R9, ili R10 i R11, ili R12 i R13, ili R14 i R15, ili R27 i R28, ili R<43>i R44, ili R<45>i R46, ili R<48>i R49, ili R<50>i R51, ili R<52>i R53. ili R<54>i R5, ili R<56>i R57, ili R<59>i R<60>, ili R<62>i R<63>, ili R<64>i R<65>, ili R<66>i R<67>, ili R<68>i R<69>predstavljaju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal, treba da se razume da kada je prisutan samo jedan heteroatom tada je to atom azota na kojeg su spojeni R4 i R5, ili R6 i R7, ili R8 i R9, ili R10 i R11, ili R12 i R13, ili R14 i R15, ili R27 i R<28>, ili R<43>i R44, ili R<45>i R46, ili R<48>i R49, ili R<50>i R5', ili R<52>i R<53>ili R<54>i R55, ili R<56>i R57, ili R<59>i R<60>, ili R<62>i R<63>, ili R64 i R<65>, ili R66 i R<67>, ili R<68>i R<69.>"4- do 6-člani zasićeni heterocikal", osim ako je drugačije navedeno, obuhvata zasićene monocikličke prstene koji sadrže 4, 5 ili 6 atoma gde je najmanje jedan atom azot, a ostali atomi su izabrani iz ugljenika, azota, kiseonika i sumpora. Prikladni "4-do 6-člani zasićeni heterocikal" uključuje pirolidin, pirazolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin i tiomorfolin S,S-dioksid.

[0017]Neka "4- do 7-člana heterociklička grupa koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu", osim ako je drugačije navedeno, uključuje zasićene i potpuno ili delomično nezasićene, monocikličke ili bicikličke prstene, a svaki prsten sadrži 4, 5, 6 ili 7 atoma i najmanje jedan atom iz jednog prstena je neki heteroatom koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, i koji može, osim ako je drugačije navedeno, da bude spojen za ugljenik ili za azot. Prikladna "4- do 7-člana heterociklička grupa koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu" koja može da sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora uključuje azetidin, benzfuran, benzimidazol, benztiofen, gama-butirolakton, diazepin, dioksolen, dioksan, dihidro-oksazin, dihidrotiofen, ditiolan, furan, heksahidroazepin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, indazol, indol, izotiazol, izoksazol, morfolin, oksadiazol, oksazin, oksazol, oksetan, piperidin, piperazin, a//a-piran,gama-piran, pirazin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, pirolidin, pirolin, kinazolin, kinolin, tetrahidrofuran, tetrahidrofuranon, tetrahidropiran, tetrahidrokinolin, tetrazin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiolan, tiomorfolin, tiomorfolin S,S-dioksid, tiofen i triazin.

[0018] Za izbegavanje sumnje, kada je navedeno da supstituenti mogu da nose dodatne supstituente, na primer u definicijama termina poput "neka d-C3alkilna grupe koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C i-Cjalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C)-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila)", treba da se razume da atomi, poput atoma ugljenika, koji su sposobni da ponekad nose supstituente uz pomoć zamene radikala vodonika, u grupama Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkil, Ci^alkiltio i -NR<4>R<5>(bez razlike na bilo koje dodatne supstituente koji su definisani u definicijama za R4 ili R5) mogu da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila. Na primer, R<4>ili R<3>mogu takođe da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cp C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila.

[0019] Neka prikladna farmaceutski prihvatljiva so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska je, na primer, neka kisela-adiciona so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska koja je dovoljno bazična, na primer, neka kiselina-adiciona so sa, na primer, nekom anorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, trifluorosirćetna, limunska ili maleična kiselina. Dodatno, neka prikladna farmaceutski prihvatljiva so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska koja je dovoljno kisela je neka alkalno metalna so, na primer natrijumova ili kalijumova so, neka zemno alkalno metalna so, na primer neka kalcijumova ili magnezijumova so, neka amonijumova so ili neka so sa organskom bazom koja dovodi do pojave fiziološki-prihvatljivog katjona, na primer neka so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.

[0020]Nekiin vivohidrolizabilni ester nekog jedinjenja sa formulom (1) koji sadrži karboksi ili hidroksi grupu je, na primer, neki farmaceutski prihvatljivi ester koji može da se hidrolizuje u ljudskom ili životinjskom telu sa ciljem da se obezbedi parentna kiselina ili alkohol. Prikladni farmaceutski prihvatljivi esteri za karboksi uključuju Ci_6alkoksimetilne estere, na primer metoksimetil, C|.6alkanoiloksimetilne estere, na primer pivaloiloksimetil, ftalidilnske estere, C3.8cikloalkoksikarboniloksiC|.6alkilne estere, na primer 1-cikloheksilkarboniloksietil; 1,3-dioksolen-2-onilmetilne estere, na primer 5-metil-l,3-dioksolen-2-onilmetil; i C|.ćalkoksikarboniloksietilne estere, na primer 1-metoksikarboniloksietil i mogu da se formiraju na bilo kojoj karboksi grupi ujedinjenjima iz ovoga pronalaska.

[0021]Nekiin vivohidrolizabilni ester jedinjenja sa formulom (I) koji sadrži neku hidroksi grupu uključuje anorganske estere poput fosfatne estere i a-aciloksialkilne etare i slična jedinjenja koja kao rezultatin vivohidrolize pomenutog estera daju parentnu hidroksi grupu. Primeri a-aciloksialkilnih etara uključuju acetoksimetoksi i 2,2-dimetilpropioniloksi-metoksi. Selekcijain vivohidrolizabilnih grupa koje formiraju estere za hidroksi uključuju alkanoil, benzoil, fenilacetil i supstituisani benzoil i fenilacetil, alkoksikarbonil (sa ciljem nastanka alkil karbonatnih estera), dialkilkarbamoil i Ar-(dialkilaminoetil)-/v'-alkilkarbamoil (sa ciljem nastanka karbamata), dialkilaminoacetil i karboksiacetil. Primeri supstituenata na benzoilu uključuju morfolino i piperazino koji su spojeni preko atoma azota u prstenu preko metilenske grupe za 3-ili 4- poziciju na benzoilskom prstenu.

[0022]Neka jedinjenja sa formulom (I) mogu da imaju hiralne centre i/ili geometrijsko izomerne centre (E- i Z- izomeri), a tu treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata sve takve optičke, dijastereoizomerne i geometrijske izomere koji poseduju FGFR inhibitornu aktivnost.

[0023]Ovaj pronalazak se odnosi na bilo koju i na sve tautomerne forme jedinjenja sa formulom (I) koje poseduju FGFR inhibitornu aktivnost. Na primer, jedinjenje sa formulom (IA) je neki tautomer jedinjenja sa formulom (I).

[0024]Takođe treba da se razume da neka jedinjenja sa formulom (I) mogu da postoje u rastvorenim, kao i u ne-rastvorenim formama poput, na primer, hidratnih formi. Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata sve takve rastvorene forme koje poseduju FGFR inhibitornu aktivnost.

[0025] Pojedinačne vrednosti varijabilnih grupa su kako sledi. Takve vrednosti mogu da se koriste kada je to prikladno u sklopu bilo koje od definicija, zahteva ili izvedaba koje su ovde definisani.

[0026] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni, imidazolilni, izotiazolilni, izoksazolilni, oksadiazolilni, oksazolilni, fenilni, pirazinilni, pirazolilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, pirolilni, tetrazolilni, tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten.

[0027] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten.

[0028] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten.

[0029] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni ili pirimidinilni prsten.

[0030] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni, fenilni, piridilni ili pirimidinilni prsten.

[0031]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni, fenilni ili piridilni prsten.

[0032] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, A predstavlja neki furilni ili fenilni prsten.

[0033] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, A predstavlja neki fenilni prsten.

[0034] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki furilni, imidazolilni, izotiazolilni, izoksazolilni, oksadiazolilni, oksazolilni, fenilni, pirazinilni, pirazolilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, pirolilni, tetrazolilni, tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten.

[0035] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki furilni, izotiazolilni, izoksazolilni, oksadiazolilni, fenilni, pirazinilni, pirazolilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, pirolilni ili tenilni prsten.

[0036] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten.

[0037] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten.

[0038] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki fenilni, pirazinilni, pirazolilni, piridazinilni, piridilni ili pirimidinilni prsten.

[0039] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki fenilni, pirazinilni, piridilni, tenilni ili pirimidinilni prsten.

[0040] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, B predstavlja neki piridilni, pirimidinilni ili fenilni prsten.

[0041]U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, B predstavlja neki fenilni, pirazinilni, tenilni ili pirimidinilni prsten.

[0042] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, B predstavlja neki fenilni prsten.

[0043] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neki halogen; neku hidroksilnu grupu; neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih može dodatno da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; neku Ci-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR,<4>R<15>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili neku -CONR<20>R<21>grupu.

[0044] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neki halogen; neku hidroksilnu grupu; neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; neku C|-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<14>R<15>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; neku -CONR20R<21>grupu; ili dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C[-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<27>R<28>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Q-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-CrC3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0045]U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neki halogen; neku hidroksilnu grupu; neku Ci-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<14>R<15>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C]-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili neku -CONR<20>R<21>grupu.

[0046] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neku Ci-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<14>R<15>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, CrC3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0047] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neku C]-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz metoksi, - N(Me)2i hidroksila.

[0048] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neku - CONR<20>R<21>grupu.

[0049] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neku metoksi grupu; -OCHbCHbOMe; -CH2NMe2ili dve susedne R<1>grupe zajedno formiraju - OCH2O- most.

[0050] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja neku hidroksilnu grupu; -CONH2; -CONHMe; -CONMe2ili neku metoksi grupu.

[0051] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<1>nezavisno predstavlja - CONHMe ili neku metoksi grupu.

[0052] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<1>predstavlja -CONHMe.

[0053] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<1>predstavlja metoksi.

[0054]U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja neku -NR36R<37>grupu; neku C|-C6alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, CrC6alkiltio, -NR4<3>R<44>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena,C\-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-Cćalkila, Cj-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR45R<46>, -C02R<47>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C\-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C2-C6alkenila, C2-Cćalkinila, Ci-Cgalkoksi, Ci-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, CrC6alkiltio, -NR56R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR59R<60>, -S02R<61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C\-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-Cćcikloalkila, -NR R (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<64>R<65>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|kakila, C|-C3alkoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0055] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, svakiR<2>nezavisno predstavlja neku -NR36R<37>grupu; neku Ci-Cćalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena,C\-C3alkila, Ci-C^alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-CćCikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, CrC3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-C^alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR45R<46>, -C02R<47>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C^alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-Cćalkiltio, - NR<5Ć>R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C^alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02<R61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena,, CpCsalkila, Ci-C^alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6aIkoksi, C3-C6cikloalkila, - NR<62>R<63>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koje je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkila, Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio,-NR64R<65>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cj-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0056] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja neku hidroksilnu grupu; neki halogen; neku cijano grupu; neku -C02R<29>grupu; neku -CONR30R31grupu; neku -NR<32>COR<33>grupu; neku -NR<34>C02R<35>grupu; neku -NR<36>R<37>grupu; neku -S02R<38>grupu; neku -S02NR<39>R<4>° grupu; neku - NR<41>S02R<42>grupu; neku Cj-C6alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3akiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-Cecikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C|-C6alkoksi, C3-CćCikloalkila, Ci-Cćalkiltio,

-NR<45>R<46>, -CO2R<47>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila; neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-Cčalkoksi, C|-C6alkilkarbonil C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR56R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cgalkiltio, - NR<59>R<60>, -S02R<61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili neku C|-

Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<64>R<65>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cj-C^alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0057] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja neku hidroksilnu grupu; neki halogen; neku cijano grupu; neku -C02R2<9>grupu; neku -CONR<3>0R31grupu; neku -NR32COR<33>grupu; neki -NR<34>C02R<35>grupu; neku -NR<36>R<37>grupu; neku -S02R<38>grupu; neku -S02NR<39>R<40>grupu; neku -NR<4l>S02R<42>grupu; neku Ci-C6alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio,-NR43R<44>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci^alkoksi, C]-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, C3-CćCikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C^alkila, C]-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio,

-NR<45>R<46>, -C02R<47>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila; neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, C,-C6alkoksi, Ci-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<5>6R5<7>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Cidialkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja

je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-Cćalkila, Cj-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR59R<60>, -S02R<61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćcikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, d-C6alkiltio, -NR64R65 (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0058] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja neku - NR R grupu; neku Ci-Cćalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz -NR<43>R<44>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci^alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila i morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila) i morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C&alkila, Q-C6akoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<4>5R46, -C02R<47>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, CpCsalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; ili morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cealkiltio,

-NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02R<61>(svaki

od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cigančila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiItio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3aklamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0059] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja neku metilnu ili neku metoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa nekom morfolinskom, piperidinskom ili piperazinskom grupom od kojih je svaka ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Ci-Cfialkoksi, C3-C6cikloalkila, Cj-Cćalkiltio, - NR<56>R<57>, SO2R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogen, hidroksil i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR59R<60>, -S02<R61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0060] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-Cćalkil C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C|-C6alkoksi, C|-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, Cj-C6alkiltio, -NR56R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz m halogena, cijano, Ci-C^akila, C]-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, Ci-Cćalkoksi, C3-Cćcikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02R<6>' (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0061] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, d-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, CrC6alkiltio, -NR<5>6R5<7>, S02<R58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C| Naličila, Ci-C3alkoksi, C i -Csalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C\-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR59R<60>, -S02<N61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila.

[0062] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R nezavisno predstavlja -Cl; -F; -I;

-OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; - OCH2CH2OCH2CH3; -S02CH3; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2OCH; -NHCH2CH3; - NHCH2CH2N(CH3)2; -NHC02CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH2; - NHS02Me; -S02N(CH3)2; -C02H; -C02CH3; -C02CH2CH3;

grupu.

[0063] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja -Cl; -F; -I;

-OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; - OCH2CH2OCH2CH3; -S02CH3; -OCH2CH2OH; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2C=CH; - NHCH2CH3; -NHCH2CH2N(CH3)2; -NHC02CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; - CONH2; -NHS02Me; -S02N(CH3)2; -C02H; -C02CH3; -C02CH2CH3;

grupu.

[0064]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja -Cl; -F; -I;

-OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; - OCH2CH2OCH2CH3; -S02CH3; -OCHzCH2OH; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2C<=>CH; - NHCH2CH3; -NHCH2CH2N(CH3)2; -NHC02CH2CH=CH -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; - CONH2; -NHSQ2Me; -S02N(CH3)2; -C02H; -C02CH3; -C02CH2CH3;

grupu.

[0065] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja -OMe; - OCH2CH2OCH2CH3; -OCH2CH2OH; -CH2N(CH3)2; -NHCH2CH2N(CH3)2;

grupu.

[0066] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja

grupu.

[0067] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja

grupu.[0068]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja

grupu.

[0069] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, svaki R<2>nezavisno predstavlja

grupu.

[0070] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<2>predstavlja

grupu.

[0071] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<2>predstavlja

grupu.

[0072] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R" predstavlja

gde

G'jeC ili N,

nje 1 ili 2,

C1 C2 C3 C4

R , R , R"<J>i R^ su svaki nezavisno izabrani iz C|-C3alk.ua. C2-C3alkenil C2-C3alkinila, C3-C5cikloalkila, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, CpCialkila, C|-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika, halogena i hidroksila, ili

RC1 i RC2 i/ili RC3 i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3- do 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, C|-C2alkoksi, C]-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, ili

R<C1>i R<C3>zajedno sa atomima na koje su spojeni i atom azota na kojeg je spojena R<NI>grupa formiraju neki 5- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, C|-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, i

R<NI>je izabran iz C|-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C3-C6Cikloalkila, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz cijano, halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika i neka 4- do 7-člana heterociklička grupa koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02R<ćl>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, C|-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili

RNi R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C|-C3aIkoksi, C3-C5cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR56R<57>, S02R<58>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila.

[0073] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R2 nezavisno predstavlja

gde

G1 je C ili N,

nje 1 ili 2,

R<C1>, R<C2>, R° i R<C4>su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, ili R<c3>i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su vezani formiraju neki 3- do 5-člani karbociklički prsten, a RN1 je izabran iz C|-C2alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-C5cikloalkila, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz m halogena, C)-C2alkila, Ci-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cp C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila) i vodonika, ili

RNi R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani heterociklički prsten.

[0074] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<2>nezavisno predstavlja

gde

G1 je C ili N,

nje 1 ili 2,

R Cl , R C2 , R'CJ 3 i R C4 su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trilfuoroetila, ili R<C3>i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki ciklopropilni prsten, a R<N1>je izabran iz vodonika, metila, etila, metoksietila, etoksietila, hidroksietil propenila, propinila, propila, i-propila, -CH(CH3)CH2OH, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, iliRNi R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 5- ili 6-člani heterociklički prsten.

[0075]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<2>nezavisno predstavlja

gde

G1 je C ili N,

nje 1 ili 2,

R Cl , R C2 , R"CJ 3 i R C4 su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, ili R<C3>i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki ciklopropilni prsten, a R<NI>je izabran iz vodonika, metila, etila, metoksietila, etoksietila, hidroksietil propenila, propinila, i-propila, -CH(CH3)CH20H, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, iliRN<1>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 5- ili 6-člani heterociklički prsten.

[0076]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, R<3>predstavlja vodonik.

[0077]U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, X predstavlja CH2ili O.

[0078]U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, Y predstavlja CH2.

[0079]U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, a je 0, 1 ili 2.

[0080] U dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, b je 0, 1 ili 2.

[0081] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, bje 1.

[0082] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, -A-(R')apredstavlja neku

grupu.

[0083] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, -A-(Ri)apredstavlja neku

grupu.

[0084] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, -B-(R )bpredstavlja neku grupu.

[0085]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, -B-(R<2>)bpredstavlja neku

grupu.

[0086] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, -B-(R<2>)bpredstavlja neku

grupu.

[0087] U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđenaje pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

furilni, imidazolilni, izotiazolilni, izoksazolilni, oksadiazolilni, oksazolilni, fenilni, pirazinilni, pirazolilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, pirolilni, tetrazolilni,

tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten;

prsten B predstavlja

tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten;

svaki R<1>nezavisno predstavlja

C|-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3akiltio, -NR<4>R<3>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamlino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku C|-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<14>R<lf>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku -

CONR<20>R<21>grupu;

svaki R nezavisno predstavlja

neku -NR36R<37>gruu, neku Ci-Cćalkil grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, CVCecikloalkila, Ci-C^alkiltio, - NR<43>R<44>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C^alkila, C]-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C^alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su

izabrani iz halogena, CrC3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3- CćCikloalkil, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila, i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CiCćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cealkiltio, -NR^R<46>, -CO2R<47>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, C|-C3alkoksi, C|C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6alkila, C2-C<5alkenila, C2-Cealkinila, C|-C6alkoksi, C,-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, CrC6alkiltio, -NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3akiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6aIkiltio, -NR<59>R<50>, -S02<R61>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci^alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH?), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili

neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-Cčalkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Cj-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, CpCćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cgalkiltio, -NR<64>R<65>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i

hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

a je 0, 1 ili 2; i

bjeO, 1 ili 2.

[0088] U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten;

prsten B predstavlja

tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten;

svaki R1 nezavisno predstavlja

neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku Ci-Csalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-Cialkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku -

CONR<2l>R<21>grupu;

svaki R<2>nezavisno predstavlja

neku NR<36>R<37>grupu, neku Ci-Cćalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, - NR<43>R<44>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3-Cćcikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila

i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cj-C3alkila, C|-C3alkoksi, CrC3alkiltio, C3-CćCikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila, i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja jc ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<45>R46, -C02R<47>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C6akila, CrC6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, -NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6akila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR59R<60>, -S02R<61>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku CpCćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cp C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i -di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio,-NR64R<65>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila),

halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; i

bje 0, 1 ili 2.

[0089] U jednoj dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten;

prsten B predstavlja

tiadiazolilni, tiazolilni, tenilni, trazinilni ili triazolilni prsten;

svaki R<!>nezavisno predstavlja

neki halogen,

neku hidroksilnu grupu,

neku C]-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila. Ci-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, d-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila,

neku Ci-C^alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cidialkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku -CONR<20>R<21>grupu, ili

dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su vezane formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -

NR<27>R<28>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, CrC3alkila, C|-C3alkoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila;

svaki R<2>nezavisno predstavlja

neku hidroksilnu grupu,

neki halogen,

neku cijano grupu,

neku -CO2R<29>grupu,

neku -CONR30R31 grupu,

neku -NR<32>COR<33>grupu,

neku -NR<34>C02R<35>grupu,

neku -NR<3>6R37grupu,

neku -SO2R<38>grupu,

neku -S02NR<39>R<4>° grupu,

neku NR41S02R42 grupu,

neku CpCealkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C|-C3akoksi, C|-C3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C 1 - C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, C3- Cćcikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), halogena, hidroksila, i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR45R<46>, -C02R<47>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-d-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila,

neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCealkila, Ci-Cćalkoksi, CVCćalkilkarbonila, C3-CćCikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR56R<57>, SO2<R58>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa

jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-Qalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6akiltio, -NR<59>R<60>, -S02R<61>(svaki od njih je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, d-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili

neku C|-C6alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Cp C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz d-dalkila, d-dalkoksi, d-dcikloalkila, d-dalkiltio, -NR<64>R<65>(svaki od njih je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, d-dalkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i

hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

a je 0, 1 ili 2; i

bjeO, 1 ili 2.

[0090] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

prsten B predstavlja

svaki R1 nezavisno predstavlja

neku Ci-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, -C)-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3a!kilamino, hidroksila i trifluorometila),

halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu;

svaki R<2>nezavisno predstavlja

neku -NR<36>R<37>grupu, neku Ci-Cćalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz-NR<43>R4<4>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-Cjakila, Ci-Cćalkoksi, C|-C3alkiltio, C3-Cficikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila i predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C\-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3- Cćcikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), i predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<4>5R46, -C02<R47>(svaki od njih je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C)-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-CrC3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C|-C6alkoksi, C,-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, C,-Cćalkiltio, -NR56R<57>, SO2R<58>(svaki od njih je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di- Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i predstavlja neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz -Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02<R61>(svaki od njih je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, C]-C3alkoksi, C\-Caalkiltio, amino (-NH2), mono- i di- C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila),

halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; i

bje 0, 1 ili 2.

[0091] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

prsten B predstavlja

svaki R<1>nezavisno

predstavlja

neku C|-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cr C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i

trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu;

svaki R nezavisno predstavlja

neku -NR 36 R 37 grupu, neku C|-C6alkilnu grupu koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz -NR<43>R<44>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Cj-C3alkoksi, CrC3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila) i predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, C3- Cćcikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila), i predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<45>R<46>, -C0<2>R<47>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino,

hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili predstavlja morfolin, piperidin ili piperazin koji su ponekad supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkltio, -NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i predstavlja neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiltio, -NR<5>9R6<0>, - S02R<61>(svaki od njih može da bude ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2),

mono- i di- C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila). halogena i hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; i

bjeO, 1 ili 2.

[0092] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

furilni, fenilni ili piridilni prsten;

prsten B predstavlja

fenilni, pirazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

svaki R<1>nezavisno predstavlja

neku metoksi grupu, -OCH2CH2Ome, -CH2NMe2ili dve susedne R<1>grupe zajedno

formiraju -OCH20- most;

svaki R nezavisno predstavlja

-Cl, -F, -I, -OH, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH(CH3)NH2, -OCH3, - OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH3, -S02CH3, -N(CH3)2, -NHPh, -NHCH2C=CH, -

NHCH2CH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHC02CH2CH=CH2, -NHCOCH3, -NHCOH, - NHCOPh, -CONH2, -NHS02Me, -S02N(CH3)2, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3,

grupu; R predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; i

bjeO, 1 ili 2.

[0093]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: prsten A predstavlja furilni, fenilni, piridilni ili pirimidinilni prsten;

prsten B predstavlja fenilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

svaki R<1>nezavisno predstavlja -CONHMe ili neku metoksi grupu;

R<2>predstavlja neku

grupu;

X predstavlja CH2ili O;

Y predstavlja CH2;

aje 0, 1 ili 2; i

bjel.

[0094]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: prsten A predstavlja furilni, fenilni, piridilni ili pirimidinilni prsten;

prsten B predstavlja fenilni, piridilni ili pirimidinilni prsten;

R<1>predstavlja metoksi;

R<2>predstavlja neku

grupu;

X predstavlja CH2ili O;

aje 0, I ili 2; i

bje 1,

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0095] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

-A-(R')apredstavlja neku

grupu; prsten B predstavlja fenilni, pirazinilni. piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten; svaki R<2>nezavisno predstavlja neku -OMe, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, - CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2,

grupu;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

bjel.

[0096] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

-A-(R<1>)apredstavlja

grupu; -B-(R<2>)bpredstavlja

grupu;a

X predstavlja CH2ili O,

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0097] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

-A-(R')apredstavlja

grupu; -B-(R )bpredstavlja

grupu;a

X predstavlja CH2,

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0098] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

-A-(R')apredstavlja

-B-(R<2>)bpredstavlja

grupu;

i

X predstavlja O,

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0099] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

-A-(R')apredstavlja

grupu; a

-B-(R<2>)bpredstavlja

grupu.

[0100] U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

-A-(R')apredstavlja

grupu;a

-B-(R<2>)bpredstavlja

grupu;

[0101] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten; prsten B predstavlja

furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten; svaki R<1>nezavisno predstavlja

neku C|-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C^alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R'\ (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila),

halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu;

R<2>predstavlja

gde

G1 je C ili N,

nje 1 ili 2,

R C i , R 02 , R 03 i R 04 su svaki nezavisno izabrani iz CrC3aIkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-CscikIoalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Cj-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika, halogena i hidroksila, ili

R C1 i R 02 i/ili R 03 i R 04 zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3-do 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-Cćalkoksi, C)-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, ili

RCI i RC3 zajedno sa atomima na koje su spojeni i sa atomom azota na kojeg je spojena R<NI>grupa formiraju neki 5- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, CrC2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2aIkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, i

R<NI>je izabran iz Ci-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C3-C6cikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz cijano, halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika i predstavlja neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, CrC3alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02R<61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila. ili R<NI>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, Ci-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR56R5<7>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino,

hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2 ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; i

bjel.

[0102]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

prsten B predstavlja

svaki R<1>nezavisno predstavlja

neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, Crcikloalkila, -NR<I4>R'\ (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koj i su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila),

halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu;

R<2>predstavlja

gde

G1 je Čili N,

nje 1 ili 2,

RC1,RC2,RC<3>i R<C4>su svaki nezavisno izabrani iz Ci-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-C5cikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C^alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika, halogena i hidroksila, ili R CI i* R C2 i* /i• li • R C3 i* R C*4 zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3-do 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, C|-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-Cćalkilamino, hidroksila i trifluorometila, ili

R C* i 1 ■ R C3 zajedno sa atomima na koje su spojeni i sa atomom azota na kojeg je spojena R<NI>grupa formiraju neki 5- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, C|-C2alkoksi, C1-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, a R<NI>je izabran iz C|-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, CrCćCikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena,C\-C2alkila, Ci-C^alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika i formiraju neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, Ci-Caalkiltio, - NR<59>R<60>, -SO2R<61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, Ci-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili

RN1 i R<04>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani heterociklički prsten koji je supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C]-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<5Ć>R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino,

hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0,1 ili 2; a

bjel.

[0103] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

furilni, fenilni ili piridilni prsten;

prsten B predstavlja

fenilni, pirazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

svaki R<1>nezavisno predstavlja

neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-Cćalkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C^alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu; R<2>predstavlja

gde

G1 jeC iliN,

nje 1 ili 2,

R ,R-\R i R? su svaki nezavisno izabrani iz Ci-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-Cscikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, Ci-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika, halogena i hidroksila, ili

R i R i/ili R i R zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3-do 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-^alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, ili

RC1 i R<C3>zajedno sa atomima na koje su spojeni i sa atomom azota na kojeg je spojena R<N1>grupa formiraju 5- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, a R<NI>je izabran iz Ci^alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C3-C6cikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cr C2alkila, C|-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C3alkila, C,-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02<R61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, C|-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili R<NI>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4-do 7-člani heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkila, C2-C3alkenil C2-C3alkinila, d-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<5>6R5<7>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; a

bjel.

[0104]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

fenilni prsten;

prsten B predstavlja

fenilni, pirazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

svaki R<1>nezavisno predstavlja

neku Ci-C^alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci^alkilamino, hidroksila i trifluorometila),

halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu;

R<2>predstavlja

gde

G1 je C ili N,

nje 1 ili 2,

R , R , R i R su svaki nezavisno izabrani iz Ci-C^alkila, C2-C3alkenila, C2-Csalkinila, Cć-Csđkloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, C]-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika, halogena i hidroksila, ili

RCi R<c2>i/ili R<C3>i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3-do 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, ili

R<CI>i R<C3>zajedno sa atomima na koje su spojeni i sa atomom azota na kojeg je spojena R<N1>grupa formiraju neki 5- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, CrC2alkoksi, d-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, a R<NI>je izabran iz Ci^alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, CrCćdkloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, C|-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CrC3alkila, C,-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, Ci-C3alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02<R61>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C2alkila, C|-C2alkoksi, C|-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili R<N1>i RC4zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4-do 7-člani heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CrC3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, Ci-C3alkoksi, C3-C5cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<56>R<57>, S02R<58>(svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, CrC2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CTI2 ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; d

bjel

U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

prsten A predstavlja

fenilni prsten;

prsten B predstavlja

furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten; svaki R<1>nezavisno predstavlja

neku Ci-C3alkoksi grupu;

R<2>predstavlja

gde

G1 je C ili N,

n je 1 ili 2, R C1 , R C") , R C^ i R Cd su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, ili

R C\ i R Cd zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3- do 5-člani karbociklički prsten, a

R<NI>je izabran iz Ci-C2alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-C5cikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, C|-C2aIkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila) i vodonika, ili R<NI>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani

heterociklički prsten;

R predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;

aje 0, 1 ili 2; a

bjel.

[0105]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

A(R')a predstavlja

3,5-dimetoksifenil;

prsten B predstavlja

fenilni, pirazinilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

R<2>predstavlja

gde

G1 je C ili N,

n je 1 ili 2, R , R , R i R su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, ili

R<C3>i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki ciklopropilni prsten, a

R<N1>je izabran iz vodonika, metila, etila, metoksietila, etoksietila, hidroksietila, propenila, propinila, propila, i-propila, -CH(CH3)CH20H, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ili

RN<1>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 5- ili 6-člani

heterociklički prsten;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;a

bje 1.

[0106]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, obezbeđena je pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

A(R')a predstavlja

3,5-dimetoksifenil;

prsten B predstavlja

fenilni, pirazinilni, pirimidinilni ili tenilni prsten;

R<2>

predstavlja

gde

G1 jeCiliN,

nje 1,

Cl C2 C3 C*4

R , R^, Rw i R^ su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, ili RC3 i RC4 zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki ciklopropilni prsten, a

R<N1>je izabran iz vodonika, metila, etila, metoksietila, etoksietila, hidroksietila, propenila, propinila, i-propila, -CH(CH3)CH2OH, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ili

RNI i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 5- ili 6-člani

heterociklički prsten;

R<3>predstavlja

vodonik;

X predstavlja

CH2ili O;

Y predstavlja

CH2;a

bje 1.

[0107]U jednoj dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, samo jedan par od R C l i R 02 i* li R 01 i R^0J 3 ili R<c3>i R<C4>ili R<NI>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojene formira neki prsten.

[0108] U jednoj dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, RCIiRC2zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki prsten, a samo jedan par od R<C3>i R<t4>ili R<NI>i R<C4>može zajedno sa atomima na koje su spojeni da formira neki prsten.

[0109] U jednoj dodatnoj izvedbi ovoga pronalaska, R , R , R i R su svaki nezavisno izabrani iz vodonika i metila.

[0110] Primeri jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju: 4-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(5-fenetil-2H-pirazol-3-il)benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-metoksi-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-morfolin-4-il-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3-lfuoro-l-piperidil)metil]benzamid, N-[5-[2-[3-(2-Metoksietoksi)fenil]etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid,

4-(4-Metilpiperazin-l-il)-N-[5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-il]benzamid, N-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2M-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-metil-piridin-3-karboksamid, 6-Metoksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-metilsulfonil-benzamid, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-metil-pirazin-2-karboksamid, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(prop-2-inilamino)piridin-2-karboksamid,

6-Etilamino-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid,

4-Acetamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid, N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksamid,

4-benzamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid, 6-(2-metoksietoksi)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, 4-cijano-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzen-l,4-dikarboksamid, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-pirazol-l-il-benzamid, 6-anilino-N-[5-[2-(3-metoksifenil)eti]]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, 4-metansulfonamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzarriid, 4- (hidroksimetil)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid, 5-formamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-irazol-3-il]iridin-2-karboksamid4-(dimetilsulfamulja)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]benzami^ 6- hidroksi-N-[5-[2-{3-rnetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksarnid, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pira N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l,3-oksazol-5-il)benzamid, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(tetrazol-l-iI)benzamid,

prop-2-enil N-[5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-il]karbamat,

N45-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l,2,4-triazol-l-il)benzamid, N-[542-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-pirazol-l-il-piridin-3-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluoro-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-3-metoksi-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-3-morfolin-4-il-benzarnid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-2-metoksi-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-etoksietoksi)benzamid, N-[5-[2-(3,S-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]4-(l-piperidil)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-piperidilmetoksi)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-piperazin-l-il-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il]-6-piperazin-1 -il-pirid in-3 -karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(dimetilaminometil)benzarnid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-hidroksietoksi)benzamid, 4-(2-aminopropil)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(3,3-dirnetil-l-piperidil)metil]benzamid, N-[542-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]benzamid,

4-[(7-cijano-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)metil]-N-[542-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(3-fluoro-l-piperidil)metil]benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzamid, 442-(4,4-difluoro-l-piperidil)etoksi]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pit^iljbenzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazolO-il]-4-(2-morfolin-4-iletil)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-iI]4-[(metil-(oksolan-2-ilmetil)amino)metil]benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-piperidil)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-dimetilamino-benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazo]-3-il]-5-piperazin-l-il-tiofen-2-karboksamid, metil 6-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-3-karboksilat, 6-hloro-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, 6-cijano-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, 4- hidroksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-2-karboksamid, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-(2-pirolidin-l-iletil)piridin-3-karboksamid,

5- [[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilna kiselina, metil 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilat,

etil 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilat, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-iI)piridin-2-karboksamid,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(2-dimetilaminoetilamino)benzamid,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-metoksi-benzamid, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-6-piperazin-l-il-piridin-3-karboksamid, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metilpiperazin-l-il)p karboksamid, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]-3-piperazin-l-il-benzarnid, 4-(l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]benzarnid, N-[5-[2-[5-(dimetilaminometil)-2-furil]etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metiIpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid, N-[542-(2,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzam N-[5-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzam N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzamid, N-[542-(3,5-dirnetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-jodo-benzamid, N-[542-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-2-[(3-metil-l,2-oksazol-5-il)metilamino]benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-(4-metiIpiperazin-l-iI)piridazin^ karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-karbonil)benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-propan-2-ilpiperazin-l-il)benzamid,

4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid,

4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid, 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid, N-[542-(3-metoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]4-(4-metilsulfonilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(l-metil-4-piperidil)benzamid, 4-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]benzamid,

4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-1 H-pirazo!-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4,54rimetilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid,

4-(13,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

4-(l-Ciklopropilpiperidin-4-il)-N45-[2-(3,5-dirnetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iljbenzamid,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-iljbenzamid,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamid,

ter/-Butil 4-[5-[[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]karbamoil]tiofen-2-il]piperazin-14carboksilat,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-metilpiperidin-4-il)benzamid, 4- (3,4,6,7,8,8a-heksahidro-1 H-pirolo[2,1 -c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

5- (l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N-[542-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid,

N-[54(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksamid,

5-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-iljbenzamid,

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]pirazin-2-karboksamid,

5-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-1 H-pirolo[2,1 -c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

5-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)rnetoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iljbenzamid,

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metil-4-oksidopiperazin-4-ium-l-il)benzamid,

4- (4-Ciklobutilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dirnetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid, 5- (3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-irolo[2J-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]tiofen-2-karboksamid,

5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo(2,l-cJpirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]tiofen-2-karboksamid,

5-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)rnetoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpip il]pirazin-2-karboksamid,

2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid,

2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]--2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid,

2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-^ 2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid,

5-[(3R,5S)-4-(cijanometil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-N-(5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N45-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,4,5-timetilpiperazin-l-il]pirazin-2-karboksamid,

5-[(3R,5S)-4-(cijanometil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N45-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid,

2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)rnetoksi]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid,

2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-piroIo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin 5-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-[(3R,5S)-3,4,54rimetilpiperazin-l-il]pirimidin-5-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[4-(l-hidroksipropan-2-il)piperazin-l-il]benzamid,

N-(3-(3,5-dimetoksibenziloksi)-lH-pirazol-5-il)-2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]4-(33-dimetilpiperazin-l-il)benzamid, N45-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il^ karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-etil-3-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-iljbenzamid, 4-(l,4-diazepan-l-il)-N-[242-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-inilpiperidin-4-il)benzam N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]tiofen-2-karboksamid, N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[l-(2-metoksietil)piperidi iljbenzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-[(3S)-3-propan-2-ilpiperazin-l-il]pirimidin-5-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid,

4- (l,2,3,4,4a,5,7,7a-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(l-metilpiperidin-4-il)pirazin-^ karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(l-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4^il)pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-iljbenzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-iljbenzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3-dimetilaminopirolidin-l-il)pirazin-2-karboksamid,

5- (3-dietilaminopirolidin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-etilpiperidin-4-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-[3-(metoksimetil)piperazin-l-il]pirimidin-5-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3-metilaminopirolidin-l-il)pirazin-2-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-5-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pirazin-2-karboksamid, N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)benzamid,

4- (4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)benzamid,

N-[542-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-5-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazo]-3-il]-4-(4-etiI-1.4-diazepan-l-il)benzamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-etiI-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamid, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksamid,

5- (4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-iI)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]pirazin-2-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-2-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-l ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-5-karboksamid,

2-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid,

N-[5-[2-[3-(meti]karbamoil)fenil]etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l -il)benzamid, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etilpiperazin-l-il)benzamid,

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etilpiperazin-l-il)benzamid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0111]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz Primera od 1 do 20 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0112]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz pomenutih Primera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0113]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz Primera 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 20, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95 ili 96 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0114]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz Primera 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 20, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95 ili 96 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0115]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz Primera 10, 11, 12, 20, 43, 44, 45, 46, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95 ili 96 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0116]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz Primera 2, 3, 4, 10, 11, 12, 20, 42, 43, 45, 47, 50, 56, 57, 59, 60, 69, 70, 71, 73, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125. 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 165, 166, 167. 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 179 ili 180 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0117]U drugom aspektu ovoga pronalaska, pojedina jedinjenja iz ovoga pronalaska su bilo koja iz Primera 12, 45, 73, 75, 81, 92, 98, 99, 100, 103, 104, 110, 121, 137, 144, 148, 152, 154, 155, 159, 167, 179 ili 180 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0118]Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (I) kao šta je ovde definisano, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata reagovanje jedinjenja sa formulom (II)

gde Z predstavlja neku izlaznu grupu (kao halogen, na primer hlor, -CN, -N3, -OH ili neku -OR, - OC(0)R, -OCR(NR<a>R)2ili -OC(=NR)NR<a>Rgrupu gde R je neki ponekad supstituisani alkil, aril, heteroaril ili alkaril, a svaki R<a>, Rnezavisno je vodonik ili neki ponekad supstituisani alkil, aril ili alkaril), a B, R2 i b su kao šta je ovde pre definisano za jedinjenje sa formulom (I),

sa nekim jedinjenjem sa formulom(III)

gde Q je vodonik ili neka zaštitna grupa (na primer t-Bu ili BOC grupa ili kao šta je definisano u 'Protective Grupus in Organic Sinteza', drugo izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)), a A, R<1>, R<3>, X, Y i a su kao šta je ovde pre definisano kod jedinjenja sa formulom (I) sa ciljem da se dobije neko jedinjenje sa formulom (I), pri čemu se ponekad provode jedan ili više od sledećih procesa:

• konvertovanje jedinjenja koje je dobiveno u dodatno jedinjenje iz ovoga pronalaska

• formiranje neke farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja.

[0119]Prikladna jedinjenja sa Formulom (II) uključuju karboksilne kiseline ili reaktivne derivate neke karboksilne kiseline. Karboksilne kiseline ili reaktivni derivati neke karboksilne kiseline uključuju acil halid, poput acil hlorida koji je nastao preko reakcije pomcnute kiseline sa nekim anorganskim kiselim hloridom, na primer tionil hlorid; nekim mešanim anhidridom, na primer anhidrid koji je formiran preko reakcije pomenute kiseline sa nekim hloroformatom poput izobutil hloroformata; nekim aktivnim esterom, na primer neki ester koji je formiran preko reakcije neke karboksilne kiseline sa nekim fenolom poput pentafluorofenola, sa nekim esterom, poput pentafluorofenil trifluoroacetata ili sa nekim alkoholom poput metanola, etanola, izopropanola, butanola ili N-hidroksibenzotriazola; nekim acil azidom, na primer nekim azidom koji je formiran preko reakcije pomenute kiseline sa nekim azidom poput difenilfosforil azida; nekim acil cijanidom, na primer cijanidom koji je formiran preko reakcije neke kiseline sa nekim cijanidom poput dietilfosforil cijanida; ili produktom reakcije pomenute kiseline sa nekim karbodiimidom poput dicikloheksilkarbodiimida ili sa uronijumovim jedinjenjem poput 2-(7-azabenzotriazol-l-il)-l ,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (V).

[0120] Reakcija može prikladno da se provede u prisutnosti nekog prikladnog rastvarača ili razređivača, na primer nekog halogenovanog rastvarača poput metilen hlorida, hloroforma ili karbon tetrahlorida, nekog alkohola ili estera poput metanola, etanola, izopropanola ili etil acetata, nekog etara poput tetrahidrofurana ili 1,4-dioksana, nekog aromatskog rastvarača poput toluena. Reakcija može takođe da se provede u prisutnosti nekog bipolarnog aprotičkog rastvarača poput A<r>,/v'-dimetiIformamida, vV.Af-dimetilacetamida, TV-metilpirolidin-2-ona ili dimetilsulfoksida. Reakcija se prikladno provodi na temperaturi u rasponu, na primer, od -20° C do 100° C, preferirano među 0° C i ambijentalne temperature, u zavisnosti o samoj reakciji koja se provodi i o prirodi izlazne grupe Z.

[0121] Reakcija tipično može da se sprovede u prisutnosti neke baze. Prikladne baze uključuju baze organskih amina, poput piridina, 2,6-lutidina, A^jV-diizopropiletilamina, kolidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, /V-metilmorfolina ili diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, alkalne ili zemno alkalno metalne karbonate ili hidrokside, poput natrij um karbonata, kalijum karbonata, kalcijum karbonata, natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida, alkalo metalnih amida, poput natrijum heksametildisilazida (NaHMDS) ili alkalo metalnih hidrida, poput natrijum hidrida, u zavisnosti o samoj reakciji koja se provodi i o prirodi izlazne grupe Z.

[0122] Reakcija takođe može da se provodi u prisutnosti neke Lewis-ove kiseline, na primer trimetilaluminijuma, u zavisnosti o samoj reakciji koja se provodi i o prirodi izlazne grupe Z.

[0123] Alternativno, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za preparaciju nekog jedinjenja sa formulom (I) kao šta je ovde definisano, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata reagovanje nekog jedinjenja sa formulom (IV) gde Q je vodonik ili neka zaštitna grupa (na primer t-Bu ili BOC grupa ili kao šta je opisano u 'Protective Grupus in Organic Sinteza<1>, drugo izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)); a B, R<2>'R<3>i b su kao staje ovde pre definisano kod jedinjenja sa formulom

(I),

sa nekim jedinjenjem sa formulom (V)

gde L<1>predstavlja OH ili neku izlaznu grupu poput halogena ili OT; a A, R<1>i a su kao šta je pre definisano kod jedinjenja sa formulom (I)

sa ciljem da se dobije neko jedinjenje sa formulom (I)

a ponekad proces može da obuhvati i provođenje jednog ili više od sledećih:

• konvertovanje dobivenog jedinjenja u dodatno jedinjenje iz ovoga pronalaska

• formiranje neke farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja.

Reakcija može da se provede u nekom prikladnom rastvaraču poput dihlorometana kod temperature u rasponu od 0° C do sobne temperature. Kada L<1>je OH, reakcija tipično može da se provede u prisutnosti diizopropilazidokarboksilata i trifenilfosfina. Kada L<1>je neki halogen ili OT, reakcija može da se provede u nekom prikladnom rastvaraču poput N,N-dimetilformamida ili acetonitrila na temperaturi u rasponu od sobne temperature pa do 100° C. Reakcija tipično može da se provede u prisutnosti neke anorganske baze poput kalijum karbonata ili natrijum hidrida.

[0124] Jedinjenja sa formulom (II), (III), (IV) ili (V) su komercijalno dostupna, poznata iz literature ili mogu da se pripreme koristeći poznate tehnike.

[0125]Jedinjenja sa formulom (II), gde Z je halogen ili -OR, mogu da se pripreme iz jedinjenja sa formulom (II) gde Z je -OH i to uz pomoć metoda koji su poznati u literaturi. Na primer, mogu da se primene poznati metodi za preparaciju kiselih hlorida ili estera iz karboksilnih kiselina.

[0126]Jedinjenja sa formulom(III)gde X predstavlja CH2mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja nekog jedinjenja sa formulom (VI) sa nekim hidrazinom sa formulom (VII)

[0127]Reakcija može da se prikladno provede u nekom rastvaraču, poput etanola, kod temperature u rasponu od 60 do 80° C.

[0128]Alternativno, jedinjenja sa formulom(III)gde X predstavlja O mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja nekog jedinjenja sa formulom (VIII) sa nekim jedinjenj em sa formulom (IX)

[0129]Reakcija može da se prikladno provede u nekom rastvaraču, poput dihlorometana, na temperaturi u rasponu od 0° C do sobne temperature. Reakcija tipično može da se provede u prisutnosti diizopropilazidokarboksilata i trifenilfosfina.

[0130]Jedinjenja sa formulama (IV) mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja nekog jedinjenja sa formulom (X) sa nekim jedinjenjem sa formulom (II)

gde

Z predstavlja neku izlaznu grupu (kao halogen, na primer hlor, -CN, - N3, -OH ili neku - OR, -OC(0)R, -OCR(NR<a>R)2ili -OC(=NR)NR<a>Rgrupu gde R je neki ponekad supstituisani alkil, aril, heteroaril ili alkaril, a svaki R<a>, Rnezavisno je vodonik ili neki ponekad supstituisani alkil, aril ili alkaril);

P predstavlja H ili neku zaštitnu grupu (na primer kao staje opisano u 'Protective Grupus in Organic Sinteza', drugo izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience

(1991));

Q je vodonik ili neka zaštitna grupa (na primer t-Bu ili BOC grupa ili kao šta je opisano u 'Protective Grupus in Organic Sinteza', drugo izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)); a

B, R"2 ' RJ 3 i b su kao staje definisano pre za jedinjenje sa formulom (I),

i, kada P je neka zaštitna grupa, pomenuta zaštitna grupa P se odstranjuje.

[0131] Jedinjenja sa formulom (VI), (VII), (VIII) i (IX) su komercijalno dostupna jedinjenja, ili su poznata iz literature, ili pomenuti mogu da se pripreme uz pomoć standardnih procesa koji su poznati stanju tehnike.

[0132] Jedinjenja sa formulom (I) mogu da se konvertuju u dodatna jedinjenja sa formulom (I) koristeći standardne procedure. Primeri tipova reakcija za konvertovanje, koje mogu da se koriste, uključuju uvođenje nekog supstituenta uz pomoć neke reakcije aromatske supstitucije, redukovanja supstituenata, alkilacije supstituenata i oksidacije supstituenata. Reagensi i reakcioni uslovi za pomenute procedure su dobro poznati u herniji. Primeri za reakcije aromatske supstitucije uključuju uvođenje neke nitro grupe koristeći koncentrisanu azotnu kiselinu; uvođenje neke acilne grupe koristeći, na primer, neki acil halid i Levvis-ovu kiselinu (poput aluminijum trihlorida) u Friedel Crafts-ovim uslovima; uvođenje neke arilne grupe, na primer, koristeći neki aril halid u Suzuki-jevim uslovima; uvođenje neke amino grupe koristeći, na primer, neki aril halidi neki amin u Buchwald-ovim uslovima; uvođenje neke alkilne grupe koristeći neki alkil halid i Lewis-ovu kiselinu (poput aluminijum trihlorida) u Friedel Crafts-ovim uslovima; i uvođenje neke halogene grupe. Primeri reakcija redukovanja uključuju redukciju neke nitro grupe u neku amino grupu uz pomoć katalitičke hidrogenacije sa nikalskim katalizatorom ili uz pomoć tretmana sa gvožđem u prisutnosti hlorovodonične kiseline uz grejanje; a posebni primeri reakcija oksidacije uključuju oksidaciju alkiltio u alkilsulfinil ili alkilsulfonil. Ovi reagensi i reakcioni uslovi, koji su pre opisani, su dobro poznati stanju tehnike.

[0133]Stručnjaci treba da razumeju da u procesima iz ovoga pronalaska određene funkcionalne grupe, poput hidroksilne ili amino grupe u startnim reagensima ili u intermedijarnim jedinjenjima trebaju da budu zaštićene sa zaštitnim grupama. Tako, preparacija pomenutih jedinjenja sa formulom (I) može da uključuje, u različitim fazama, dodavanje i odstranjivanje jedne ili više zaštitnih grupa.

[0134]Zaštita i micanje zaštite sa funkcionalnih grupa su opisani u 'Protective Grupus in Organic Chemistrv', izdane od J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i u 'Protective Grupus in Organic Sinteza', drugo izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

[0135]Jedinjenja sa formulom (I) od pre mogu da budu konvertovana u neku farmaceutski prihvatljivu so, na primer neka kisela adiciona so poput hidrohlorida, hidrobromida, fosfata, acetata, fumarata, maleata, tartrata, citrata, oksalata, metansulfonata ili /?-toluensulfonata, ili neka alkali metalna so poput natrijumove ili kalijumove soli.

[0136]Određena jedinjenja sa formulom (I) su sposobna da postoje u stereoizomernim formama. Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata upotrebu svih geometrijskih i optičkih izomera (uključujući atropizomere) jedinjenja sa formulom (I) i njihove mešavine uključujući i racemate. Upotreba tautomera i njihovih mešavina takođe formira jedan aspekt ovoga pronalaska.

[0137]Određena jedinjenja sa formulom (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se izoluju kao amorfna kruta materija ili kao kristalna kruta materija. Ukoliko je jedinjenje u kristalnoj formi, pomenuto može da postoji u brojnim različitim polimorfnim formama. Primeri jedinjenja koja su bila izolovana kao amorfna ili kristalna kruta materija uključuju: Primer 10 izolovan kao kristalna forma (2-Teta° 3.521 (100%), 7.025 (14.8%), 9.274 (16.9%), 9.654 (15.2%), 10.162 (14.8%), 10.508 (19.3%), 11.628 (49.8%), 12.047 (19.3%), 14.516 (21%), 16.242 (26.3%), 17.682 (18.5%), 18.099 (31.3%), 18.615 (92.6%), 19.315 (56.8%), 20.353 (16%), 20.581 (17.3%), 21.192 (10.3%), 22.467 (23%), 23.057 (88.1%), 23.28 (52.3%), 24.261 (34.2%), 25.363 (10.7%), 27.546 (15.6%), 28.285 (14%) i 29.862 (11.9 %); Primer 75 izolovan kao amorfna kruta materija; Primer 81 izolovan kao amorfna kruta materija; Primer 144 izolovan kao kristalna forma (2-Teta° 3.62 (100%), 7.247 (4.6%), 10.013 (5.1%), 10.889 (8.1%), 11.294 (7.7%), 12.185 (8.6%), 14.091 (19%), 18.2 (12.7%), 19.102 (8.9%), 19.789 (15.2%) i 20.608 (32.7%); Primer 99 izolovan kao kristalna forma (2-Teta° 4.293 (100%), 8.498 (14%), 10.694 (8.1%), 13.078 (4.5%), 15.056 (49.4%), 16.14 (8.1%), 16.298 (11.1%), 17.425 (34.6%), 17.812 (23.1%), 18.157 (9.6%), 19.224 (15%), 20.931 (20.2%), 21.819 (27.9%), 22.248 (16.2%), 22.593 (23.7%), 23.416 (8.8%), 24.726 (26%), 25.295 (11.6%), 25.859 (5.6%), 27.001 (5.9%), 27.754 (5.3%), 28.442 (4.8%), 29.861 (4.3%), 30.89 (3.8%), 32.264 (5.9%) i 32.896 (5.4%); Primer 147 izolovan kao kristalna forma (2-Teta° 4.492 (91.3%), 12.465 (23.1%), 13.862 (26.3%), 14.56 (14.4%), 15.811 (16.3%), 17.226 (24.4%), 17.886 (20%), 18.3 (15%), 18.9 (100%), 21.328 (20%), 21.705 (28.1%), 23.263 (27.5%), 23.699 (19.4%), 24.005 (53.8%), 24.333 (37.5%), 25.184 (11.9%), 26.114 (11.3%), 26.573 (10.6%) i 27.803 (16.9%); Primer 151 izolovan kao kristalna forma (2-Teta° 3.754 (29.6%), 8.495 (13.9%), 10.235 (19.1%), 10.98 (29.6%), 12.014 (23.5%), 13.38 (18.3%), 14.591 (33%), 15.924 (41.7%), 17.057 (26.1%), 17.379 (30.4%), 18.219 (32.2%), 18.791 (36.5%), 19.201 (100%), 19.577 (47.8%), 20.788 (33%), 21.394 (27%), 22.07 (33%), 23.285 (25.2%), 23.922 (29.6%) i 25.533 (33%); Primer 154 izolovan kao kristalna forma (2-Teta° 5.833 (89.6%), 9.786 (21.9%), 10.784 (32.8%), 12.121 (30.7%), 13.394 (35.4%), 13.709 (45.3%), 14.939 (28.1%), 16.799 (35.4%), 17.664 (25%), 18.223 (21.9%), 18.646 (50%), 19.29 (25.5%), 20.563 (35.4%), 21.32 (100%), 22.747 (37.5%), 24.154 (38.5%), 25.197 (23.4%), 25.704 (15.1%), 26.752 (16.7%) i 31.134 (12%); i Primer 155 izolovan kao amorfna kruta materija. Osim ako je drugačije navedeno, obrasci difrakcije X-zraka na puderu su bili određeni uz pomoć postavljanja primerka kristalnog materijala u pojedinačnom silikonskom kristalu od Siemens-a (SSC) u formi vafla i postavljanje samoga primerka u tanak sloj uz pomoć mikroskopskog slajda. Primerak je preden kod 30 revolucija po minutu (sa ciljem da se poboljša merna statistika) pa je ozračen sa X-zrakama koje su generisane preko bakarne duge-fine fokusne tube koja je radila kod 40 kV i 40 mA sa talasnom dužinom od 1.5418 Angstrema koristeći aparat Siemens Diffraktometer 5000. Kolimatovani izvor X-zraka je prolazio kroz automatski varijabilni divergentni prorez koji je bio podešen na V20, a reflektovana radijacija je usmeravana kroz anti-raspršivački prorez od 2 mm i kroz detektorski prorez od 0.2 mm. Primerak je izlagan tokom 1 sekunda sa 2-teta povećanjem od po 0.02 stepena (kontinuirani mod skeniranja) kroz 2-teta raspon od 2 stepena pa do 40 stepena u teta-teta modu. Instrument je bio opremljen sa scincilacijskim brojačem koji je služio kao detektor. Kontrola i dobiveni podaci su provedeni uz pomoć Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation koja je bila upravljana sa Diffrac+ programom.

[0138]Stručnjak u polju će razumeti da se podaci difrakcijskih obrazaca, koji su ovde predstavljeni, ne trebaju uzeti kao apsolutni (za dodatne informacije vidi Jenkins, R & Snvder, R.L. 'Introduction to X-Ray Povvder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996). Prema tome, treba da se razume da pomenuta kristalna forma ne treba da se razume kao daje ograničena samo na kristale koji omogućavaju dobijanje difrakcijskih obrazaca X-zraka na puderu koji su identični ovde opisanim difrakcijskim obrascima X-zraka na puderu. Ovaj pronalazak takođe uključuje sve kristale koji obezbeđuju difrakcijske obrasce X-zraka na puderu koji su u osnovi podjednaki kao ovi koji su ovde opisani. Stručnjak u polju difrakcije X-zraka na puderu u stanju je da uoči značajnu sličnost difrakcijskih obrazaca X-zraka na puderu pa stoga može da razume da razlike mogu da budu rezultat brojnih faktora poput na primer grešaka merenja koje nastaju kao rezultat uslova merenja (poput opreme, pripreme primerka ili same mašine koja se koristi); varijacija intenziteta koje nastaju kao rezultat uslova merenja i pripreme primerka; relativnih varijacija intenziteta šiljaka koje su rezultat varijacija veličine ili ne-unitarnih omera aspekata samih kristala; i pozicije refleksije na koju mogu da utiču tačna visina kod koje sedaju primerci u samom difraktometru i nulte kalibracije difraktometra i površine koja je planarna samom primerku.

[0139]Jedinjenja sa formulom (I) pokazuju aktivnost kao farmaceutici, posebno kao modulatori ili inhibitori FGFR aktivnosti i mogu da se koriste u tretmanu proliferativnih i hiperproliferativnih bolesti/stanja, a primeri pomenutih uključuju sledeće tipove raka: 1. (1) karcinom, uključujući karcinome bešike, mozga, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, želuca, cerviksa, kolona, tireoidee i kože; 2. (2) hematopoetske tumore limfoidne linije, uključujući akutnu limfocitnu leukemiju, limfom B-ćelija i lomfom po Burketts-u; 3. (3) hematopoetske tumore mijelomske linije, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije i promijelocitnu leukemiju;

4. (4) tumore mezenhimskog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; i

5. (5) drugi tumori, uključujući melanom, seminom, tetratokarcinom, neuroblastom i gliom.

[0140]U jednoj izvedbi, jedinjenja iz ovoga pronalaska su korisna u tretmanu tumora bešike, dojke i prostate i multipnog mijeloma.

[0141]Tako, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom(I)ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je ovde definisano za upotrebu u terapiji.

[0142]U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je ovde pre definisano za upotrebu u metodu za tretman ljudskog i životinjskog tela preko terapije.

[0143]U jednom dodatnom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu nekog jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano u proizvodnji leka koji se koristi u terapiji.

[0144]U kontekstu ove specifikacije, termin "terapija" takođe uključuje "profilaksu" osim ako je drugačije navedeno. Termini "terapeutski" i "terapijski" treba da se koriste u skladu sa značenjem.

[0145]Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje metod za tretman raka koji obuhvata administriranie pacijentu neke terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom(I),ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano.

[0146]Mi smo pronašli da su jedinjenja defmisana u ovom pronalasku, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, efektivni anti-kancer agensi, sposobnost za koju se veruje da proizlazi iz moduliranja ili inhibiranja FGFR aktivnosti. U skladu sa time, jedinjenja iz ovoga pronalaska se očekuje da budu korisna u tretmanu bolesti ili medicinskih stanja koja su potpuno ili barem delimično uzrokovana od FGFR, pa tako pomenuta jedinjenja mogu da budu korišćena sa ciljem stvaranja efekta koji inhibira FGFR kod toplo-krvne životinje koja ima potrebu od takvog tretmana.

[0147]Tako, jedinjenja iz ovoga pronalaska obezbeđuju metod za tretman raka kojeg karakterizuje inhibicija FGFR, pa tako pomenuta jedinjenja mogu da se koriste sa ciljem da se stvori anti-kancer efekat koji je potpuno ili barem delimično uzrokovan uz pomoć inhibicije

FGFR.

[0148] Takvo jedinjenje iz ovoga pronalaska se očekuje da poseduje široki raspon anti-kancer karakteristika jer je aktivisanje mutacija u FGFR primećeno u brojnim ljudskim tumorima, uključujući, ali ne ograničavajući se time, tumor dojke, bešike, prostate i multipni mijelom. Tako, očekivano je da će jedinjenje iz ovoga pronalaska da poseduje anti-kancer aktivnost protiv pomenutih tumora. Dodatno je očekivano da će jedinjenje iz ovoga pronalaska da sadrži aktivnost protiv celog raspona leukaemija, limfoidnih malignih bolesti i tvrdih tumora poput karcinoma i sarkoma u tkivima poput jetre, bubrega, bešike, prostate, dojke i pankreasa. U jednoj izvedbi, jedinjenja iz ovoga pronalaska se očekuje da korisno uspore rast primarnih i rekurentnih tvrdih tumora, na primer, kože, kolona, tireoidee, pluća i jajnika. Bolje, takva jedinjenja iz ovoga pronalaska, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, se očekuje da inhibiraju rast onih tumora koji su povezani sa FGFR, a posebno onih tumora koji su značajno zavisni o FGFR u svojem rastu i širenju, uključujući na primer, neke tumore bešike, prostate, dojke i multipni mijelom.

[0149] Tako, u skladu sa ovim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je definisano ovde za upotrebu kao lek.

[0150] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano ovde u proizvodnji leka za upotrebu u proizvodnji efekta koji inhibira FGFR kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0151] U skladu sa ovim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano u proizvodnji leka koji se koristi u stvaranju anti-kancer efekta kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0152]U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano ovde u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu melanoma, papilarnih tireoidnih tumora, holangiokarcinoma, raka debelog creva, raka jajnika, raka pluća, leukaemija, limfoidnih malignih bolesti, multipnog mijeloma, karcinoma i sarkoma jetra, bubrega, bešike, prostate, dojke i pankreasa i primarnih i rekurentnih tvrdih tumora kože, debelog creva, tireoidee, pluća i jajnika.

[0153] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano ovde u proizvodnji efekta koji inhibira FGFR kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0154] U skladu sa ovim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano pre u produkciji anti-kancer efekta kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0155] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano pre u tretmanu melanoma, papilarnih tireoidnih tumora, holangiokarcinoma, raka debelog creva, raka jajnika, raka pluća, leukaemija, limfoidnih malignih bolesti, multipnog mijeloma, karcinoma i sarkoma u jetra, bubrega, bešike, prostate, dojke i pankreasa i primarnih i rekurentnih tvrdih tumora kože, debelog creva, tireoidee, pluća i jajnika.

[0156] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga aspekta sadašnjeg pronalaska, obezbeđen je metod za produkciju efekta koji inhibira FGFR kod toplo-krvnih životinja, poput čoveka, koji ima potrebu od pomenutog tretmana koji obuhvata administraciju pomenutoj životinji efektivne količine nekog jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano.

[0157] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga aspekta sadašnjeg pronalaska, obezbeđen je metod za produkciju anti-kancer efekta kod toplo-krvne životinje, poput čoveka, koji ima potrebu od takvog tretmana koji obuhvata administraciju pomenutoj životinji efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano ovde.

[0158] U skladu sa jednom dodatnom karakteristikom ovoga aspekta sadašnjeg pronalaska, obezbeđen je metod za tretman melanoma, papilarnih tireoidnih tumora, holangiokarcinoma, raka debelog creva, raka jajnika, raka pluća, leukemija, limfoidnih malignih bolesti, multipnog mijeloma, karcinoma i sarkoma u jetra, bubrega, bešike, prostate, dojke i pankreasa i primarnih i rekurentnih tvrdih tumora kože, debelog creva, tireoidee, pluća i jajnika kod toplo-krvne životinje, poput čoveka, koji ima potrebu od takvog tretmana koji obuhvata administraciju pomenutoj životinji neku efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom(I)ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao šta je ovde definisano.

[0159]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom(I),ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je definisano ovde zajedno sa nekim farmaceutski-prihvatljivim razređivačem ili kerijerom za upotrebu u produkciji efekta koji inhibira FGFR kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0160]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđena je neka farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom(I),ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je ovde definisano zajedno sa nekim farmaceutski-prihvatljivim razređivačem ili kerijerom za upotrebu u produkciji anti-kancer efekta kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0161]U jednom dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom(I),ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je definisano ovde zajedno sa nekim farmaceutski-prihvatljivim razređivačem ili kerijerom za upotrebu u tretmanu melanoma, papilarnih tireoidnih tumora, holangiokarcinoma, raka debelog creva, raka jajnika, raka pluća, leukaemija, limfoidnih malignih bolesti, multipnog mijeloma, karcinoma i sarkoma u jetri, bubrega, bešike, prostate, dojke i pankreasa i primarnih i rekurentnih tvrdih tumora kože, debelog creva, tireoidee, pluća i jajnika kod toplo-krvne životinje poput čoveka.

[0162]Jedinjenja sa formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste samo za sebe, ali će opšte uzeto da budu administrirani u formi neke farmaceutske kompozicije u kojoj je jedinjenje sa formulom(I)ili sol (aktivni sastojak) u asocijaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom. U zavisnosti o modu administracije, farmaceutska kompozicija može da obuhvata od 0.01 do 99 %w (težinskih procenata), od 0.05 do 80 %w, od 0.10 do 70 %w i ili čak od 0.10 do 50 %w aktivnog sastojaka, pri čemu su svi težinski procenti bazirani na totalnu kompoziciju.

[0163] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je ovde definisano, u asocijaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

[0164] Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje proces za preparaciju neke farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovoga pronalaska koja obuhvata mešanje nekog jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano, sa nekim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

[0165] Pomenuta farmaceutska kompozicija može da se administrira topikalno (kao na primer u kožu ili u pluća i/ili u dišne puteve) u formi, na primer krema, rastvora, suspenzija, heptafluoroalkanskih aerosoli i suvih puderskih formulacija; ili sistemski, na primer preko oralne administracije u formi tableta, kapsula, sirupa, pudera ili granula; ili preko parentalne administracije u formi rastvora ili suspenzija; ili preko subkutane administracije; ili preko rektalne administracije u formi čepića; ili transdermalno.

[0166] Pomenute kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju uz pomoć konvencionalnih procedura koristeći konvencionalne farmaceutske ekscipijente, koji su dobro poznati stanju tehnike. Tako, kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agenasa za bojanje, zaslađivanje, poboljšanje okusa i/ili prezervative.

[0167] Prikladni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti za tabletarnu formulaciju uključuju, na primer, inertne razređivače poput laktoze, natrijum karbonata, kalcij um fosfata ili kalcijum karbonata, agenasa za granuliranje ili raspadanje poput kukuruznog škroba ili algenske kiseline; agense za vezanje poput škroba; lubrikante poput magnezijum stearata, stearinske kiseline ili talka; prezervative poput etil ili propil p-hidroksibenzoata i anti-oksidanse, poput askorbinske kiseline. Tabletne formulacije mogu da budu ne-omotane ili omotane sa ciljem da se modifikuje njihovo raspadanje i apsorpcija aktivnog sastojaka unutar gastrointestinalnog trakta ili sa ciljem da se poboljša njihova stabilnost i/ili pojava, ali u oba slučaja, korišćenje konvencionalnih agenasa za omotanje i procedure su dobro poznate stanju tehnike.

[0168] Kompozicije za oralnu upotrebu mogu da budu u formi kapsula od tvrdog želatina u kojima je aktivni sastojak izmešan sa nekim inertnim tvrdim razređivačem, na primer, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin, ili u formi kapsula od mekog želatina u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom u ulju poput ulja od lešnjaka, tečnog parafina ili maslinovog ulja.

[0169] Vodene suspenzije, opšte uzeto, sadrže aktivni sastojak u formi finog pudera zajedno sa jednim ili više agenasa za suspendovanje, poput natrijum karboksimetilceluloze, metilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, natrijum alginate, polivinil-pirolidona, gume tragakant i gume akacije; agenasa za dispergovanje i vlaženje poput lecitina ili produkata kondenzovanja alkilen oksida sa masnim kiselinama (na primer polioksetilen stearat), ili produkata kondenzovanja etilen oksida sa alifatskim alkoholima dugih lanaca, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili produkata kondenzovanja etilen oksida sa parcijalnim esterima koji su derivirani iz masnih kiselina i nekog heksitola poput polioksietilen sorbitol monooleata, ili produkata kondenzovanja etilen oksida sa alifatskim alkoholima dugih lanaca, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili produkata kondenzovanja etilen oksida sa parcijalnim esterima koji su derivirani iz masnih kiselina i nekog heksitola poput polioksietilen sorbitol monooleata, ili produkata kondenzovanja etilen oksida sa parcijalnim esterima koji su derivirani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više prezervativa (poput etil ili propil p-hidroksibenzoata, anti-oksidanasa (poput askorbinske kiseline), agenasa za bojanje, agenasa za okus i/ili agenasa za zaslađivanje (poput saharoze, saharina ili aspartama).

[0170] Uljane suspenzije mogu da se formiraju uz pomoć suspendovanja aktivnog sastojaka u nekom biljnom ulju (poput ulja pistacija, maslinovog ulja, ulja sezama ili kokosovog ulja) ili u nekom mineralnom ulju (poput tečnog parafina). Uljane suspenzije mogu takođe da sadrže agens za ugušćivanje poput pčelinjeg voska, tvrdog parafina ili cetil alkohola. Agensi za zaslađivanje poput onih koji su bili navedeni pre i agensi za okus mogu da se dodaju sa ciljem da se obezbedi oralna preparacija dobrog okusa. Ove kompozicije mogu da se zaštite uz pomoć dodavanja nekog anti-oksidansa poput askorbinske kiseline.

[0171]Dispergivni puderi i granule prikladne za preparaciju neke vodene suspenzije uz pomoć dodavanja vode, opšte uzeto, sadrže aktivni sastojak zajedno sa nekim agensom za dispergovanje i vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više prezervativa. Prikladni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su predstavljeni sa onim koji su već pomenuti pre. Dodatni ekscipijenti poput zaslađivaća, agensi za bojanje i okus mogu takođe da budu prisutni.

[0172] Pomenute farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu takođe da budu u formi emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može da bude neko biljno ulje, poput maslinovog ulja ili ulja pistacija, ili neko mineralno ulje, poput na primer tečnog parafina ili neke mešavine bilo kojih od pomenutih. Prikladni agensi za emulzije mogu da budu, na primer, prirodne gume poput gume akacije ili gume tragakant, prirodni fosfatidi poput soje, lecitina, esteri ili parcijalni esteri koji su derivirani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida (na primer sorbitan monooleat) i produkata kondenzovanja pomenutih parcijalnih estera sa etilen oksidom poput polioksietilen sorbitan monooleata. Pomenute emulzije mogu takođe da sadrže agense za zaslađivanje, okus i prezervativi.

[0173] Sirupi i eliksiri mogu da se formulišu sa agensima za zaslađivanje poput glicerola, propilen glikola, sorbitola, aspartama ili saharoze i mogu takođe da sadrže neki demulcent, prezervativ, agens za okus i/ili bojanje.

[0174] Pomenute farmaceutske kompozicije mogu takođe da budu u formi neke sterilne vodene ili uljane suspenzije za injektiranje, koja može da bude formulirana u skladu sa poznatim procedurama koristeći jedan ili više odgovarajućih agenasa za dospergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje, koji su ovde već bili pomenuti. Sterilna preparacija za injektiranje može takođe da bude neki sterilni rastvor ili suspenzija za injektiranje u nekom ne-toksičnom parenteralno-prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču, na primer neki rastvor u 1,3-butandiolu.

[0175] Formulacije za čepiće mogu da budu pripremljene uz pomoć mešanja aktivnog sastojaka sa nekim prikladnim ne-iritantnim ekscipijentom koji je u formi krute materije na uobičajenim temperaturama, ali je tečan na temperaturi rektuma pa će se zbog toga stopiti u rektumu sa ciljem da oslobodi lek. Prikladni ekscipijenti uključuju, na primer, puter od kakaa i polietilen glikole.

[0176]Topikalne formulacije, poput krema, masti, gelova i vodenih ili uljanih rastvora ili suspenzija, mogu opšte uzeto da se dobiju uz pomoć formulisanja aktivnog sastojaka sa nekim konvencionalnim, topikalno prihvatljivim, prenosnikom ili razređivačem koristeći konvencionalnu proceduru koja je dobro poznata stanju tehnike.

[0177]Kompozicije za administriranje uz pomoć insuflacije mogu da se pripreme u formi fino raspršenog pudera koji sadrži čestice sa prosečnim dijametrom od, na primer, 30 pm ili mnogo manje, pri čemu sam puder obuhvata aktivni sastojak sam za sebe ili razređen sa jednim ili više fiziološki prihvatljivih kerijera poput laktoze. Puder za insuflaciju se tada prikladno stavlja u kapsulu koja sadrži, na primer, 1 do 50 mg aktivnog sastojaka za upotrebu sa nekim turbo-inhalerom, poput takvog koji se koristi za insuflaciju poznatog agensa natrijum hromoglikata.

[0178]Kompozicije za administriranje uz pomoć inhalacije mogu da budu u formi nekog konvencionalnog aerosola pod pritiskom koji je tako podešen da može da rasprši aktivni sastojak kao aerosol koji sadrži fino podeljenu krutu materiju ili tečne kapljice. Mogu da se koriste konvencionalni aerosolni propelanti poput isparivih fluorinovanih ugljenikovodonika ili samo ugljenikovodonici, a naprava za aerosol je prikladno napravljena da oslobađa tačno određenu količinu aktivnog sastojaka.

[0179]Za dodatne informacije o formulacijama čitaoc može da pogleda Poglavlje 25.2 u Volumenu 5 iz Comprehensive Medicinal Chemistrv (Corvvin Hansch; Predsednik Uredničkog odbora), Pergamon Press 1990.

[0180]Veličina doze za terapeutske svrhe nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska će normalno da varira u skladu sa prirodom i jačine stanja, starosti i polu životinje ili pacijenta, a ruta administracije će da bude u skladu sa dobro poznatim principima medicine.

[0181]Opšte uzeto, jedinjenje iz ovoga pronalaska će biti administrirano tako da dnevna doza bude u rasponu, na primer, od 0.1 mg do 1000 mg aktivnog sastojaka po kg telesne težine, pod uslovom ako je potrebno da se doza primi u podeljenim ratama. Međutim, dnevna doza će neophodno da varira u zavisnosti o domaćinu koji se tretira, pojedinačne rute administracije i jačine bolesti koja se tretira. Prema tome, minimum doziranje može da se odredi od strane lekara koji tretira pojedinačnog pacijenta. Opšte uzeto, niže doze će da budu administrirane preko neke parentalne rute. Tako, na primer, za intravenoznu administraciju, opšte uzeto će se koristiti doza u rasponu, na primer, od 0.1 mg do 30 mg aktivnog sastojaka po kg telesne težine. Slično, za administraciju preko inhalacije, opšte uzeto će se koristiti doza u rasponu, na primer, od 0.1 mg do 25 mg aktivnog sastojaka po kg telesne težine. Oralna administracija se međutim preferira. Na primer, formulacija koja je namenjena za oralnu administraciju kod ljudi opšte uzeto će da sadrži, na primer, od 0.1 mg do 2 g aktivnog sastojaka.

[0182]Za dodatne informacije o Rutama Administracije i Doznim Režimima čitaoc može da pogleda Poglavlje 25.3 u Volumenu 5 iz Comprehensive Medicinal Chemistrv (Corvvin Hansch; Predsednik Uredničkog odbora), Pergamon Press 1990.

[0183]Anti kancer tretman koji je ovde defmisan, može da se primeni kao solo terapija ili može da uključuje, osim jedinjenja iz ovoga pronalaska, i konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Pomenuta hemoterapija može da uključuje jedan ili više od sedećih kategorija antitumorskih agenasa:-1. (i) druge antiproliferativne/antineoplastične lekove i njihove kombinacije, kao šta se koriste u medicinskoj onkologiji, poput agenasa za alkilovanje (na primer cis platina, oksaliplatina, karboplatina, ciklofosfamid, azotni senf, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetabolita (na primer gemcitabin i antifolate poput fluoropirimidina kao 5 fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid i hidroksiurea); antitumorskih antibiotika (na primer antraciklini poput adriamicina, bleomicina, doksorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, daktinomicina i mitramicina); antimitotičkih agenasa (na primer vinka alkaloidi poput vinkristina, vinblastina, vindesina i vinorelbina i taksoida poput taksola i taksotera i inhibitora polokinaz); i inhibitora topoizomeraze (na primer epipodofilotoksina poput etoposida i teniposida, amsakrina, topotekana i kamptotecina); 2. (ii) citostatske agense poput antiestrogena (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogena (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagoniste ili LHRH agoniste (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogena (na primer megestrol acetat), inhibitora aromataze (na primer anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inibitore 5<*->reduktaze poput fmasterida; 3. (iii) anti-invazijske agense (na primer inhibitore kinaza iz familije c-Src poput 4-(6-hloro-2,3-metilendioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksikinazolina (AZD0530; Internacionalna Patentna Aplikacija WO 01/94341) i N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamid (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i inhibitori metaloproteinaze poput marimastata, inhibitori plazminogen aktivatorske funkcije urokinaze ili antitela protiv Heparanaze); 4. (iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori uključuju antitela protiv faktora rasta i antitela protiv receptora faktora rasta (na primer, anti erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti erbBl antitelo cetuksimab [Erbituks, C225] i antitela protiv bilo kojeg faktora rasta ili receptora faktora rasta koja su razotkrivena od strane autora Stem et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, str. 11-29); takvi inhibitori takođe uključuju inhibitore tirozin kinaze, na primer inhibitori familije epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitori tirozin kinaze iz familije EGFR poput N-(3-hloro-4-fIuorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)kinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-ethinilfenil)-6,7-bi(2-metoksietoksi)kinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-kinazolin-4-amina (CI 1033), inhibitori erbB2 tirozin kinaze poput lapatinib, inhibitori familije faktora rasta hepatocita, inhibitori familije faktora rasta dobivenih iz krvnih pločica poput imatinib, inhibitori serin/treonin kinaza (na primer inhibitore Ras/Raf signalizovanja poput inhibitora farnezil transferaze, na primer sorafenib (BAY 43-9006)), inhibitori ćelijskog signalizovanja preko MEK i/ili AKT kinaza, inhibitori familije faktora rasta hepatocita, inhibitori c-kita, inhibitori abl kinaze, inhibitori IGF receptorske kinaze (faktora rasta koji je sličan insulinu); inhibitori aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 AND AX39459) i inhibitori kinaze koja je zavisna o ciklinu poput inhibitora CDK2 i/ili CDK4; 5. (v) antiangiogeni agensi poput onih koji inhibiraju efekte vaskularnog endotelijalnog faktora rasta [na primer antitelo protiv faktora rasta vaskularnih endotelijalnih ćelija bevacizumab (Avastin™) i inhibitori VEGF receptora tirozin kinaze poput 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolina (ZD6474; Primer 2 u sklopu dokumenta WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-l-ilpropoksi)kinazolina (AZD2171; Primer 240 u sklopu dokumenta WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) i SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), jedinjenja poput onih koja su razotkrivena u Internacionalnim Patentnim Aplikacijama W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 i jedinjenja koja deluju preko drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori integrin avb3 funkcije i angiostatin)]; 6. (vi) agensi za vaskularno oštećivanje poput Kombretastatina A4 i jedinjenja koja su razotkrivena u Internacionalnim Patentnim Aplikacijama WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213; 7. (vii) antisens terapije, na primer one koje su usmerene na ciljeve koji su ovde navedeni, poput ISIS 2503, šta predstavlja anti-ras antisens; 8. (viii) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe sa ciljem menjanja aberantnih gena poput aberantnog p53 ili aberantnog BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (gensko usmerena encimska pro lek terapija), pristupi poput onih koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili neki bakterijski nitroreduktazni encim i pristupi koji povećavaju toleranciju pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju poput genska terapija višestruke rezistencije na lekove; i 9. (ix) imunoterapijski pristupi, uključujući na primerex vivoiin vivopristupe sa ciljem povećavanja imunogenost tumorskih ćelija pacijenta, poput transfekcije sa citokinima poput interleukina 2, interleukina 4 ili faktora koji stimuliše granulocitne kolonije makrofaga, pristupa koji smanjuju anergiju T-ćelija, pristupi koji koriste transfektirane imuno ćelije poput dendritičkih ćelija koje su transfektirane sa citokinom, pristupi koji koriste linije tumorskih ćelija koje su transfektirane sa citokinom i pristupi koji koriste anti idiotipska antitela.

Primeri

[0184]Ovaj pronalazak će sada da bude dodatno opisan sa sledećim ilustrovanim primerima u kojima vredi sledeće, osim ako je drugačije navedeno: 1. (i) temperature su prikazane u stepenima po Celsius-u (° C); operacije su bile provedene na sobnoj ili ambijentalnoj temperaturi, odnosno, na temperaturi u rasponu od 18-25° C; 2. (ii) organski rastvori su osušeni preko bezvodnog magnezij um sulfata; isparavanje rastvarača je provedeno uz pomoć rotacionog evaporatora pod smanjenim pritiskom (600-4000 Paskala; 4.5-30 mm Hg) sa temperaturom banje od najviše 60° C; 3. (iii) hromatografija označava flaš hromatografiju na silika gelu; tanko slojna hromatografija (TLC) je provedena na pločicama silika gela; 4. (iv) opšte uzeto, kurs reakcija je praćen uz pomoć TLC, a reakciona vremena su prikazana samo radi ilustracije; 5. (v) finalni produkti imaju zadovoljavajuće spektare protonske nuklearne magnetske rezonancije (NMR) i/ili podatke masenog spektra; 6. (vi) prinosi su dani samo za ilustraciju i nisu neophodno takvi kao šta mogu da se dobiju uz pomoć ustrajnog razvoja procesa; preparacije su ponovljene kada je bilo potrebno više materijala; 7. (vii) kada su prikazani, NMR podaci su u formi delta vrednosti za glavne dijagnostičke protone, a prikazani su u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard, a određeni su kod 300 MHz u DMSO-dćosim ako je drugačije navedeno; 8. (viii) hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja; koriste se SI jedinice i simboli;

9. (ix) omeri rastvarača su prikazani u volumen: volumen (v/v) terminima; i

10. (x) podaci masenih spektara (MS) su generisani na sistemu LC/MS gde je HPLC komponenta sadržavala, opšte uzeto, Agilent 1100 ili Waters Alliance HT (2790 & 2795) opremu, a voženo je na koloni Phemonenex Gemini C18 5p.m, 50 x 2 mm (ili slično) uz eluciju sa kiselim eluentom (na primer, koristeći neki gradijent među 0-95% voda/acetonitril sa 5% formičke kiseline (1%) u mešavini 50:50 voda:acetonitril (v/v); ili koristeći neki ekvivalentni sistem rastvarača sa metanolom umesto acetonitrila), ili sa bazičnim eluentom (na primer, koristeći neki gradijent među 0-95% voda/acetonitril sa 5% 880 Amonijakom (0.1 %) u mešavini acetonitrila); a MS komponenta je, opšte uzeto, sadržavala Vodaš ZQ spektrometar. Generisani su hromatogrami za Elektrosprej (ESI) pozitivni i negativni Intenzitet Baznog Šiljka i UV Totalni Absorpcijski Hromatogram od 220-300 nm, a dane su vrednosti za m/z; opšte uzeto, samo joni koji pokazuju parentnu masu su prikazani i ukoliko nije drugačije navedeno, citirana vrednost je (M<+>H)<+>za mod pozitivnog j ona i (M"H)" za mod negativnog j ona; 11. (xi) Preparativna HPLC je provedena na silici Cl8 reverzne-faze, na primer na nekoj Vodaš 'Xterra' preparativnoj koloni reverzne-faze (5 mikrona silika, 19 mm dijametar, 100 mm dužina) koristeći polarno opadajuće mešavine kao eluent, na primer polarno opadajuće mešavine vode (koje sadrže 1% octenu kiselinu ili 1% vodeni amonijum hidroksid (d=0.88) i acetonitril;

12. (xii) sledeće skraćenice su korišćene:

THF

tetrahidrofuran;

DMF

A^.A^-dimetilformamid;

EtOAc

etil acetat;

DCM

dihlorometan; i

DMSO

DIPEA

dimetilsulfoksid

PBS

A^iV-diizopropiletilamin (takođe poznat kao slani rastvor koji je puferovan sa N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amin)fosfatom)

HEPES

7vr-[2-Hidroksietil]piperazin-A^'-[2-etansulfonska kiselina]

DTT

ditiotreitol

ATP

Adenozin Trifosfat

BSA

goveđi serumski albumin

DMEM

Dulbecco-ov modifikovani Eagle-ov Medij um

MOPS

3-(N-morfolino)propansulfonska kiselina

13. (xiii) jedinjenja su imenovana koristeći se sa programom za imenovanje: Openeve

Lexichem verzija 1.4, uz primenu IUPAC-ove konvencije imenovanja; 14. (xiv) osim ako je drugačije navedeno, startni materijali su komercijalno dostupni.

Tabela 1

Primer 1

4-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(5-fenetil-2H-pirazol-3-il)benzamid

[0185]OksaliI hlorid (2M u DCM, 250 ul, 0.50 mmol, 1.1 ekv.) je dodan kap po kap u mešavinu 4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoičke kiseline (100 mg, 0.45 mmol, 1 ekv.) u DCM (5 ml, koji sadrži nekoliko kapi DMF) i DIPEA (171 ul, 0.95 mmol, 2.1 ekv.) na 0° C. Nakon mešanja tokom 1 h na 0° C, kap po kap je dodan rastvor 5-fenetil-2H-pirazol-3-amina (128 mg, 0.68 mmol, 1.5 ekv.) u DCM (2ml). Mešavina je ostavljena na 0° C tokom 2 h, a tada je postepeno ostavljena da se ugreje do sobne temperature tokom noći. Mešavina je razređena sa DCM (50 ml), oprana sa vod. NaHCCbrastvorom (50 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 ml). Spojeni organski slojevi su koncentrisani. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazična) koristeći 30-50% gradijent acetonitrila u vodi (koji sadrži 1% amonijum hidroksid) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (8 mg, 3 % prinos). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.84 - 2.95 (4H, m), 3.26 - 3.30 (4H, m), 6.41 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.15 - 7.33 (5H, m), 7.89 (2H, d), 10.30 (IH, s), 12.08 (IH, s). MS m/z 390 (MH<+>)

FGFR Kinaza test - Elisa, IC500.22 uM.

Primer 2

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2i/-pirazol-3-il]benzamid

[0186]Benzoil hlorid (56 ul, 0.47 mmol, 1.1 ekv.) je dodan kap po kap u mešavinutert- bulil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (150 mg, 0.43 mmol, 1 ekv.) i piridina (104 ul, 1.29 mmol, 3 ekv.) u DCM (1.5 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h, kap po kap je dodan rastvor TFA (321 ul, 4.32 mmol, 10 ekv.) u DCM (2.7 ml), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnog 1 h. Reakciona mešavina je koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 33-53%o gradijent acetonitrila u vodi koji sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne penaste krute materije (100 mg, 66%o prinos). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.81 (4H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (IH, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (IH, s), 7.50-7.39 (3H, m), 7.91 (2H, d), 10.56 (IH, s), 12.07 (IH, s). MS: m/z 352 (MH<+>) Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.140 uM.

tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, koji je korišćen kao

startni materijal je bio pripremljen kako sledi:

[0187]Rastvor di-terf-butil dikarbonata (464 mg, 2.12 mmol, 1.05 ekv.) u DCM (2 ml) je dodan kap po kap u mešavinu 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (500 mg, 2.02 mmol, 1 ekv.) u DCM (18 ml) koji sadrži vod. KOH rastvor (4.5 N, 3.6 ml, ca. 16 mmol, 8 ekv.). Reakciona mešavina je transferisana u levak za odvajanje, a slojevi su separirani. Organski sloj je opran sa vodom (10 ml), slanim rastvorom (10 ml) i osušen preko natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je bio isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije bledo žuto ulje koje je postalo kruto nakon stajanja preko noći sa ciljem da se dobije kremasta kruta materija (704 mg, 100% prinos). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (IH, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (IH, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370 ([M<+>Na]<+>).

[0188]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Acetonitril (2.29 ml, 43.61 mmol, 1.2 ekv.) je dodan u gusti rastvor natrijum hidrida (1.75 g disperzija u mineralnom ulju, 43.61 mmol, 1.2 ekv.) u bezvodnom toluenu (7 Omi), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodan je etil 3-(3,5-dimetoksifenil)propanoat (8.66 g, 36.34 mmol, 1 ekv.) u toluenu (60 ml), a reakcija je refluksovana tokom 18 h. Nakon hlađenja, reakciona mešavina je ugašena sa vodom, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2M HC1 (50 ml). Kiseli rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su spojeni i oprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žutog ulja. Pomenuto ulje je purifikovano hromatografijom na silika koloni (elucija sa DCM), a željene frakcije su spojene i isparene sa ciljem dobijanja kremaste krute materije (3.76 g, 44% prinos). U tu kremastu krutu materiju (3.72 g, 15.96 mmol, 1 ekv.) u etanolu (55 ml) je dodan hidrazin hidrat (852 ul, 17.56 mmol, 1.1 ekv.). Reakcija je refluksovana tokom 24 h pre no šta je ostavljena da se ohladi. Nakon isparavanja pod smanjenim pritiskom, ostatak je ekstrahovan u DCM. Organski slojevi su oprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani i ispareni pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin u formi bledo žute krute materije (3.76 g. 42% u 2 koraka).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.64 - 2.82 (4H, m), 3.71 (6H, s), 4.07 - 4.72 (2H, m), 5.20 (IH, s), 6.31 (IH, t), 6.38 (2H, d). MS: m/z 248 (MH<+>)

Primer 3

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-metoksi-benzamid

[0189]l-Hloro-7V,/V,2-trimetilprop-l-en-l-amin (89 ul, 0.63 mmol, 1.05 ekv.) je dodan kap po kap u 4-metoksibenzoičku kiselinu (97 mg, 0.63 mmol, 1 ekv.) u DCM (1.5 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom 1.5 h dodan je rastvorteri- buti\5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (199 mg, 0.57 mmol, 0.9 ekv.) i piridina (142 uL, 1.74 mmol, 2.75 ekv.) u DCM (2 ml), a mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom dodatna 3 h. Rastvor TFA (386 uL, 5.2 mmol, 8.25 ekv.) u DCM (3.5 ml) je tada dodan, a mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 33-53% gradijent acetonitrila u vodi koji sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Ciste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne penaste krute materije (113 mg, 52% prinos). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34-6.32 (IH, m), 6.42 (2H, d), 6.47 (IH, s), 7.01 (2H, d), 7.99 (2H, d), 10.48 (IH, br.s), 12.12 (IH, br.s). MS: m/z 382 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.132 uM.

[0190]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 4

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-morfolin-4-il-benzamid

[0191]Pripremljen je analogno Primeru 3 sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (125 mg, 50%o prinos).

"H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.88 (4H, s), 3.26-3.24 (4H, m), 3.76-3.72 (10H, m), 6.34-6.32 (IH, m), 6.46-6.42 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.35 (IH, br.s), 12.10 (IH, br.s). MS: m/z 437 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.068 uM.

Primer 5

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2Jl/-pirazol-3-il]4-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]benzamid

[0192]Rastvor NaHMDS u THF (1 M, 0.65 ml, 0.65 mmol, 1.5 ekv.) je dodan kap po kap na ambijentalnoj temperaturi u mešavinu/e/V-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil) etil]pirazol-l-karboksilata (150 mg, 0.43 mmol, 1 ekv.) i metil 4-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]benzoata (131 mg, 0.52 mmol, 1.2 ekv.) u THF (0.5 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Tada je koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 39-49% gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne krute materije (33 mg, 16%> prinos). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) § 1.78-1.67 (2H, m), 1.94-1.80 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.57-2.55 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.73 (6H, s), 4.79-4.61 (IH, m), 6.34-6.33 (IH, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (IH, s), 7.40 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.59 (IH, br.s), 12.15 (IH, br.s). MS: m/z 467 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.063 uM.

[0193]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, koji je korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 2.

[0194]Metil 4-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]benzoat, koji je korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 4-Fluoropiperidin hidrohlorid (366 mg, 2.62 mmol, 1.2 ekv.) je dodan u jednoj porciji u mešavinu metil 4-(bromometil)benzoata (500 mg, 2.18 mmol, 1 ekv.) i MP-karbonata (2.74 mmol/g, 1.912 g, 5.24 mmol, 2.4 ekv.) u MeCN (10 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. U jednoj porciji je dodan izocijanat koji je poduprt sa polimerom (1 mmol/g, 500 mg, 0.5 mmol, 0.5 ekv.), a mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Reakciona mešavina je filtrirana, ostaci su oprani sa MeCN, a spojeni filtrat je koncentrisan sa ciljem da se dobije bistro ulje, 478 mg, 87% prinos sa 80%> čistoćom.

'H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.98-1.83 (4H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 2.61-2.54 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.77-4.60 (IH, m), 7.40 (2H, d), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 252

(MH<+>).

Primer 6

N-[5-[2-[3-(2-metoksietoksi)fenil]etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid

[0195]U 4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoičnu kiselinu (440 mg, 2 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (10 ml) na 0° C je dodano nekoliko kapi N,N-dimetilformamida, a nakon toga kap po kap je dodan 2M rastvor oksalil hlorida u dihlorometanu (1.1 ml, 2.2 mmol, 1.1 ekv.). Reakcija je održavana na 0° C tokom 1 h. Tada je kap po kap dodan 5-[2-[3-(2-Metoksietoksi)fenil]etil]-2H-pirazol-3-amin (628 mg, 2.4 mmol, 1.2 ekv.) u dihlorometanu (10 ml), a nakon toga i DIPEA (750 ul, 4.20 mmol, 2.1 ekv.). Reakcija je održavana na 0° C tokom dodatnog časa pre no je ostavljena da se ugreje do sobne temperature tokom noći. Mešavina je razređena sa DCM (50 ml) i oprana sa rastvorom vod. NaHCC>3 (50 ml). Vodeni slojevi su ekstrahovani sa DCM (50 ml). Organski ekstrakti su spojeni, oprani sa slanim rastvorom, osušeni sa magnezijum sulfatom i ispareni pod smanjenim pritiskom. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kisele prep. HPLC reverzne-faze. Frakcije koje su sadržavale produkt su uhvaćene na koloni SCX-2. Nakon ispiranja sa metanolom, grubi produkt je oslobođen sa 10% amonijakom u metanolu. Nakon isparavanja pod smanjenim pritiskom, grubi produkt je ponovo purifikovan sa bazičnom prep. HPLC reverzne-faze koristeći 20-45% gradijent acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% amonijum hidroksida sa ciljem da se dobije, nakon isparavanja, bela kruta materija (22.9 mg, 2.5%). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.22 (3H, s), 2.44 (4H, t),2.88 (4H, s),3.27 (4H, t),3.30 (3H, s),3.64 (2H, dd),4.06 (2H, dd),6.41 (IH, s),6.72 - 6.84 (3H, m),6.95 (2H, d),7.18 (IH, t),7.88 (2H,

d),10.30 (IH, s),12.06 (IH, s) MS: m/z 464 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.058 uM.

[0196]5-[2-[3-(2-metoksietoksi)fenil]etil]-2H-pirazol-3-amin, koji je bio korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: U natrijum hidrid (1.065 g, 26.57 mmol, 1.1 ekv.) je dodan bezvodni 1,4-dioksan (40 ml), a nakon toga i bezvodni acetonitril (1.52 ml, 29 mmol, 1.2 ekv.). Tada je dodan 2-Metoksietil 3-[3-(2-metoksietoksi)fenil]propanoat (6.82 g, 24.16 mmol, 1 ekv.) u bezvodnom 1,4-dioksanu (35 ml). Reakcija je refluksovana tokom 18 h. Nakon hlađenja, kafeni rastvor je ugašen sa vodom. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, a vodeni ostatak je zakiseljen sa 2M HC1 i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, oprani sa 2M HC1, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (magnezijum sulfat), rastvor je filtriran i isparen pod smanjenim pritiskom. Grubi produkt je purifikovan kroz kolonsku hromatografiju uz eluciju sa 0- 50% etil acetatom u heksanima. Željeni intermedijar je dobijen, nakon isparavanja, u formi žutog ulja (3.24 g, 54%). Ovom intermedijaru (3.24 g, 13.10 mmol, 1 ekv.) u etanolu (65 ml) je dodan hidrazin.monohidrat (700 ul, 14.41 mmol, 1.1 ekv.). Reakcija je refluksovana na 85° C tokom 18 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom, opran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (magnezijum sulfat), filtriran i isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije žuto ulje (2.78 g, 81%). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) S 2.68 - 2.84 (4H, m),3.31 (3H, s),3.65 (2H, dd),4.06 (2H, dd),4.40 (2H, s),5.19 (IH, s),6.71 - 6.81 (3H, m),7.17 (IH, t),l 1.08 (IH, s); MS: m/z 262 (MH<+>).

[0197]2-Metoksietil 3-[3-(2-metoksietoksi)fenil]propanoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: U 3-(3-hidroksifenil)propioničnu kiselinu (8.31 g, 50 mmol, 1 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (150 ml) je dodan kalijum karbonat (17.28 g, 125 mmol, 3 ekv.), a nakon toga i 2-bromoetil metil etar (10.34 ml, 110 mmol, 2.20 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je isparena do suvoće. Ostatak je ekstrahovan u etil acetatu, opran sa vodom i slanim rastvorom, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije žuto ulje, -11.38 g. Reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije koristeći gradijent od 0-30% etil acetata u heksanima. Ovom intermedijaru (9.82 g, 43.76 mmol, 1 ekv.) je dodan N,N-dimetilformamid (50 ml), a nakon toga i kalijum karbonat (9.1 g, 65.64 mmol, 2.5 ekv.) i 2-bromoetil metil etar (4.94 ml, 52.5 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona mešavina je grejana na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je razređena sa N,N-dimetilformamidom (50 ml) pa je dodano dodatnih 4.55 g kalijum karbonata, a nakon toga i 2-bromoetil metil etar (2.45 ml). Reakciona mešavina je grejana tokom noći na 60° C tokom dodatnih 20 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, anorganske materije su filtrirane, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan u etil acetatu, a organski slojevi su oprani sa vodom, zasićenim natrijum hidrogen karbonatom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (magnezijum sulfat) i filtracije, organski slojevi su ispareni pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije žuto ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije, uz eluciju na gradijentu od 0- 50% etil acetata u heksanima. Željeni produkt je dobijen kao bistro žuto ulje (8.755 g, 71%).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.63 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.13 (2H, dd), 6.73 - 6.82 (3H, m), 7.18 (IH, t); MS: m/z 283

(MH<+>).

Primer 7

4-(4-metilpiperazin-l -il)-N- [5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-il] benzamid

[0198]Pripremljen je na analogan način kao i u Primeru 1, ali započinjući sa 5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-aminom (189 mg, 1 mmol, 1.5 ekv.) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (15 mg, 6% prinos) 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.40 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (IH, m), 7.65 (IH, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 (IH, dd), 8.45 (IH, d), 10.31 (IH, s), 12.09 (IH, s). MS m/z 391 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o 0.047 uM.

[0199]5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Acetonitril (2.9 ml, 54.8 mmol, 1.3 ekv.) je dodan u gusti rastvor natrijum hidrida (2.2 g, 54.8 mmol, 1.3 ekv.) i bezvodnog 1,4-dioksana (50 ml). Ovome je tada bio dodan rastvor metil 3-piridin-3-ilpropanoata (6.96 g, 42 mmol, 1 ekv.) u bezvodnom 1,4-dioksanu (50 ml). Reakcija je bila grejana pod refluksom tokom 18 h. Nakon hlađenja je dodan etanol (5 ml), a nakon toga i hidrazin.HCl (3181 mg, 46.43 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je grejana na 100° C tokom 20 h, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a tada je bila isparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak boje pomorandže je rastvoren u vodi (50 ml) pa je podeljen sa etil acetatom (2x75 ml). Organski slojevi su spojeni i oprani sa 2M HC1. Vodeni kiseli slojevi su spojeni i oprani sa etil acetatom. Vodeni sloj je bio odvojen, preveden u bazno područje uz pomoć dodavanja 8N rastvora amonijaka pa je bio ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi ulja boje pomorandže. Pomenuto ulje je rastvoreno u acetonitrilu (10 ml) i purifikovano kroz bazni HPLC reverzne-faze koristeći 2-20% gradijent acetonitrila u vodi (koja sadrži 1% amonijum hidroksid). Željene frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (348 mg , 5% prinos). 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.74 (2H, t), 2.87 (2H, t), 4.43 (2H, s), 5.17 (IH, s), 7.29 (IH, ddd), 7.61 (IH, dddd), 8.39 (IH, dd), 8.42 (IH, d), 11.08 (IH, s). MS; m/z 189 (MH<+>). Dodatni produkt je bio dobijen iz baznih vodenih slojeva uz pomoć purifikacije koristeći baznu prep. HPLC reverzne-faze. Nakon isparavanja željene frakcije, pod smanjenim pritiskom do malog volumena, rastvor je zakiseljen koristeći 2M HC1. Produkt je bio uhvaćen na koloni SCX-2. Produkt je bio eluisan uz pomoć 10% rastvora amonijaka u metanolu. Nakon isparavanja pod smanjenim pritiskom dobijeno je žuto ulje (657 mg, 9% prinos).

Primer 8

N-[5-[2-(2-furil)etiI]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metiipiperazin-l-il)benzamid

[0200]Pripremljen je na analogan način kao i u Primeru 1, ali započinjući sa 5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (178 mg, 1 mmol, 1.5 ekv.) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi crna kruta materija (24.8 mg, 10% prinos). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.40 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (IH, m), 7.65 (IH, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 (IH, dd), 8.45 (IH, d), 10.31 (IH, s), 12.09 (IH, s). MS; m/z 380 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Elisa, IC500.0795 uM.

[0201]5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: a) Mešavina etil 2-trifenilfosforanilidenacetata (34.84 g, 100 mmol, 1 ekv.) i furan-2-karbaldehida (9609 mg, 100 mmol, 1 ekv.) u bezvodnom THF (200 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je smrvljen sa etarom sa ciljem da se dobije kafeni rastvor i precipitat. Kruta materija je bila filtrirana, oprana i odstranjena. Filtrat je tada isparen. Produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici uz eluciju sa 0-20% etil acetatom u heksanima. Željene frakcije su isparene sa ciljem da se dobije cis/trans mešavina etil (E)-3-(2-furil)prop-2-enoata u formi bledo žutog ulja (NMR sugerira uglavnom trans produkt) (15.5 g, 93%). b) Cis/trans mešavina etil (E)-3-(2-furil)prop-2-enoata (15.5 g, 93.27 mmol, 1 ekv.) je mešana u etanolu (120 ml) koji sadrži 10%> paladijum na karkoalu (775 mg, 5% po težini).

Reakciona mešavina je mešana pod vodonikom tokom 4 h. Dodatna količina 10% Pd/C (775 mg, 5% po težini) je dodana. Reakcija je mešana pod vodonikom tokom dodatnih 95 min. Reakcija je filtrirana i isparena pod smanjenim pritiskom. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici uz eluciju sa 20% etil acetatom u heksanima. Željene frakcije su isparene pod smanjenim pritiskom, a etil 3-(2-furil)propanoat je dobijen kao bistro ulje (3.69 g, 24%o prinos).

'H NMR (300.132 MHz, CDC13) 8 1.25 (3H, t), 2.64 (2H, t), 2.97 (2H, t), 4.15 (2H, q), 6.02 (IH, td), 6.27 (IH, dd), 7.30 (IH, dd)

5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-amin (2.09 g, 54% u 2 koraka) je tada pripremljen na analogan način koji je opisan za startni materijal kod primera 2 (5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin) koristeći etil 3-(2-furil)propanoat (6.33 g, 37.64 mmol, 1 ekv.) kao startni materijal.

'H NMR (300.132 MHz, CDC13) 8 2.98 (4H, t), 3.45 (2H, s), 6.04 (IH, d), 6.28 (IH, dd), 7.30 (IH, dd). MS m/z 178 (MH<+>).

Primer 9

N-[5-[2-(3-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metiIpiperazin-l-il)benzamid

[0202]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 1, ali započinjući sa 5-[2-(3-furil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (178 mg, 1 mmol, 1.5 ekv.) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi crne krute materije (17.3 mg, 7%> prinos). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.23 (3H, s), 2.45 (4H, t), 2.67 - 2.89 (411, m), 3.28 (4H, t), 6.39 (IH, d), 6.43 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.45 (IH, s), 7.56 (IH, t), 7.89 (2H, d), 10.29 (IH, s), 12.07 (IH, s). MS m/z 380 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.137 uM.

[0203]5-[2-(3-furil)etil]-2H-pirazol-3-amin (3.9 4g, 59% u 2 finalna koraka), korišćen kao startni materijal je pripremljen na analogan način kao i kod sinteze 5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-amina koja je prikazana u primeru 8.

Primer 10

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid

[0204]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 1, ali započinjući sa 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (566 mg, 2.30 mmol, 1.5 ekv.) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bež krute materije (183.5 mg, 27%> prinos).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.86 (4H, s), 3.27 (4H, t), 3.72 (6H, s), 6.32 (2H, t), 6.35 - 6.42 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.31 (IH, s), 12.08 (IH, s). MS: m/z 450 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00085 uM.

[0205]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 2.

Primer 11

N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid

[0206]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 1, ali započinjući sa 5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (148 mg, 0.68 mmol, 1.5 ekv.) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova kao kruta materija (8.2 mg, 4% prinos).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 6 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 (4H, s), 3.26 - 3.31 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.16 (IH, s), 6.69 - 6.86 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.20 (IH, t), 7.89 (2H, d), 10.31 (IH, s), 12.08 (IH, s). MS m/z 420 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Elisa, IC500.0828 uM.

[0207]5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Acetonitril (3.36 ml, 64.25 mmol, 1 ekv.) je dodan u gusti rastvor natrijum hidrida (2.57 g disperzija u mineralnom ulju, 64.25 mmol, 1 ekv.) u bezvodnom 1,4-dioksanu (50 ml), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dodan je metil 3-(3-metoksifenil)propanoat (10.4 g, 53.54 mmol, 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (25 ml), a reakcija je refluksovana tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ugašena sa vodom. Ostatak je rastvoren u 2M HC1 i ekstrahovan u etil acetatu. Organski sloj je separiran, opran sa 2M HC1, vodom i slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Isparavanje pod smanjenim pritiskom daje žuto ulje, koje je purifikovano uz pomoć kolonske hromatografije na silici uz eluciju sa mešavinom 0-50% etil acetata u heksanima. Frakcije koje su sadržavale produkt su spojene i isparene sa ciljem da se dobije 5-(3-metoksifenil)-3-okso-pentannitril (5.37 g, 49% prinos).

'H NMR (300.132 MHz, CDC13) 5 2.86 (4H, s), 3.32 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.64 - 6.72 (3H, m), 7.14 (IH, t)

U 5-(3-metoksifenil)-3-okso-pentannitril (5.37 g, 26.42 mmol, 1 ekv.) u etanolu (80 ml) je dodan hidrazin hidrat (1.41 ml, 29.06 mmol, 1.1 ekv.). Reakcija je refluksovana tokom 3.5 h, a tada je ostavljena da se ohladi. Mešavina je isparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, a organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije žuto ulje (koje postaje kruto stajanjem). Pomenuto je bilo zakiseljeno i purifikovano hromatografijom na koloni SCX-3. Jedinjenje je eluisano sa 10% amonijakom u metanolu. Nakon isparavanja je dobijen 5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (5.48 g, 96% prinos).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO): 5 2.64 - 2.87 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.40 (IH, s), 5.19 (IH, s), 6.71 - 6.82 (3H, m), 7.18 (IH, t), 11.07 (IH, s). MS; m/z 218 (MH<+>)

Primer 12

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid

[0208] Pripremljen je na analogan način kao i u Primeru 1, ali započinjući sa 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohloridom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bež krute materije (34 mg, 13% prinos). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t). 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.75 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.57 (IH, s), 6.44 - 6.45 (IH, m), 6.59 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.64 (IH, s), 11.54 (IH, s). MS m/z 452 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=3, FGFR Kinaza test - Elisa, IC500.06 uM.

[0209] 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 3-Amino-5-hidroksipirazol (8 g, 80.74 mmol) i trifenilfosfin (25.45 g, 96.88 mmol) su mešani u DCM (110 ml) pod azotom, a mešavina je ohlađena u ledenoj banji. Diizopropilazodikarboksilat (19.08 ml, 96.88 mmol) je dodan kap po kap (temperatura <10° C), a reakciona mešavina je mešana u ledenoj banji tokom 1 h. 3,5-Dimetoksibenzil alkohol (16.30 g, 96.88 mol) u DCM (35 ml) je dodan kap po kap, reakciona mešavina je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana pod azotom tokom 4 dana. Mešavina je filtrirana, oprana sa DCM, a filtrat je ekstrahovan sa IM HC1 (vod.) (3 x 50 ml). Spojeni vodeni ekstrakti su bili oprani sa DCM (50 ml) šta dovodi do precipitacije produkta. Produkt je sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa vodom, DCM i osušen pod vakumom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (358 mg, 1. 8% prinos). Dodatna žetva produkta je omogućena nakon precipitacije iz inicijalnog DCM sloja koji je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi. Kruti produkt je sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa DCM i osušen pod vakumom sa ciljem da se dobije belkasta kruta materija (1.127 g, 5.6% prinos).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 3.75 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 5.26 (s, IH), 6.50 (t, IH), 6.60 (d, 2H). MS:m/z250 (MH+)

Primer 13

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-metil-piridin-3-karboksamid

[0210]5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin (0.2 g, 0.73 mmol) je rastvoren u toluenu (10 ml), a u to je dodan metil 6-metilpiridin-3-karboksilat (122 mg, 0.73 mmol) i AlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom noći. Reakciona mešavina je rastvorena sa DCM (15 ml) i ugašena sa mokrim natrijum sulfitom (pažljivo); reakcija je mešana tokom 20 min pre no šta je filtrirana, a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije žuta guma. Ista je bila rastvorena u formičkoj kiselini (12 ml) pa je grejana na 82° C tokom noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, a nastao produkt je proveden kroz kolonu SCX, uz inicijalnu eluciju sa metanolom, a nakon toga sa 2N amonijak/metanolom. Nakon odstranjivanja rastvarača, dobivena je žuta kruta materija koja je smrvljena sa vrućim acetonitrilom sa ciljem da se dobije bela kruta materija. Kruta materija je filtrirana i osušena (117 mg, 48%). 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.54 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.83-6.82 (m; 2H),-7.20 (t; IH), 7.36 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 9.01 (s, IH), 10.81 (s, IH), 12.21 (s, IH); MS: m/z 409 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.95 uM.

[0211]5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Grubi 5-(3-metoksi-fenil)-3-okso-pentannitril (10 g, 0.049 mol), t-butilhidrazin HC1 (7.29 g, 0.059 mol) i TEA (8.20 ml, 0.059 mol) su rastvoreni u etanolu (300 ml) i grejani kod refluksa tokom 3 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije viskozno kafeno ulje; koje je ugašeno sa vodom (100 ml), ekstrahirano sa dietil etarom (3 x 200 ml), osušeno (MgS04), a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije ulje boje tamne pomorandže. Ovo je bilo purifikovano preko destilacije na 165° C @ 0.40 mbar sa ciljem da se dobije bistro viskozno ulje koje postaje kruto nakon stajanja. 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 8 1.55 (s, 9H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.31 (s, IH), 6.66 (dd, IH), 6.71 (s, IH), 6.76 (d, IH), 7.11 (t, IH); MS: m/z 274 (MH+).

[0212]5-(3-Metoksi-fenil)-3-okso-pentannitril, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: LDA (34 ml, 0.068 mol) je dodan u THF (300 ml), a sve je ohlađeno do -78° C u atmosferi azota pa je polako dodan acetonitril (2.8 g, 0.068 mol) u THF (20 ml). Reakcija je mešana tokom 10 min na -78° C pre brzog dodavanja metil 3-(3-metoksifenil)propanoata (10 g, 0.052 mol). Reakcija je mešana tokom 30 min pre no šta je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Reakcija je bila ugašena sa 1.0 N HC1 (100 ml), ekstrahovana sa dietil etarom (2 x 200 ml), osušena (MgS04), a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije žuta guma. Pomenuta se polako raspadala pa je zbog toga odmah korišćena u sledećem koraku.

Primer 14

6-Metoksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid

[0213]Pripremljen na analogan način kao i kod Primera 13 osim šta je korišćen metil 6-metoksipiridin-3-karboksilat kao startni materijal (168 mg, 65%).

'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.45 (s, IH), 6.77-6.75 (m, IH), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.90 (d, IH), 7.20 (t, IH), 8.25 (dd, IH), 8.81 (d, IH), 10.70 (s, IH), 12.17 (s, IH); MS: m/z 353 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.61 uM.

Primer 15

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]4-metilsulfonil-benzamid

[0214]Pripremljen na analogan način kao i u Primeru 13 osim šta je korišćen etil 4-metilsulfonilbenzoat kao startni materijal (82 mg, 28%).

'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.91 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, IH), 6.78-6.75 (m, IH), 6.84-6.81 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 8.03 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.96 (s, IH), 12.23 (s, IH); MS:m/z 400 (MH+).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.11 uM.

Primer16

N-15-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-5-metil-pirazin-2-karboksamid

[0215]Pripremljen na analogan način kao i kod Primera 13 osim šta je korišćen metil 5-metilpirazin-2-karboksilat kao startni materijal (63 mg, 26%).

'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.62 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.48 (s, IH), 6.77-6.75 (m, IH), 6.85-6.80 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 8.67 (s, IH), 9.13 (s, IH), 10.26 (s, IH), 12.28 (s, IH); MS: m/z 338 (MH+).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.75 uM.

Primer17

N-[5-[2-(3-MetoksifeniI)etil]-2H-pirazoI-3-il]-5-(prop-2-inilamino)piridin-2-karboksam

[0216]Pripremljen na analogan način kao i kod Primera 13 osim šta je korišćen metil 5-(prop-2-inilamino)piridin-2-karboksilat kao startni materijal (39 mg, 14%).

'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 6 2.28 (t, IH), 2.96 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.56 (s, IH), 6.47 (s, IH), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.78 (d, IH), 7.04 (dd, IH), 7.21-7.17 (m, IH), 7.96 (d, IH), 8.09 (d, IH), 10.14 (s, IH), NH nedostaje; MS: m/z 376 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.66 uM.

Primer 18

6-Etilamino-7V-{5-[2-(3-metoksi-feniI)-etil]-2^-pirazoI-3-il)-nikotinamid

[0217]Pripremljen na analogan način kao i kod Primera 13 osim staje korišćen metil ester 6-etilamino-nikotinske kiseline kao startni materijal (44 mg, 16%).

'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.15 (t, 3H), 2.89 (s, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, IH), 6.82-6.81 (m, 2H), 7.06 (s, IH), 7.20 (t, IH), 7.93 (d, IH), 8.65 (s, IH), 10.28 (s, IH), 12.06 (s, IH); MS: m/z 366 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.54 uM.

Primer 19

4-Acetamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0218]5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin (0.2 g, 0.73 mmol) je rastvoren u THF/piridinu (5 ml/lml), a ovome je dodan 4-acetamidobenzoil hlorid (190 mg, 0.95 mmol), a reakciona mešavina je mešana tokom noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije, eluisana sa 0-5% MeOH u DCM i isparena sa ciljem da se dobije bela pena. Ostatak je rastvoren u formičkoj kiselini (12 ml) pa je grejan na 82° C tokom noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, a produkt je purifikovan na koloni SCX. Odstranjivanje rastvarača daje žutu krutu materiju, koja je smrvljena sa vrućim acetonitrilom sa ciljem da se dobije bela kruta materija. Kruta materija je filtrirana i osušenain vacuo(16 mg, 6%); MS: m/z 378 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.40 uM.

[0219]5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin, koji je bio korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 13.

Primer 20

N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksiJ-2H-pirazoI-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-

karboksamid

[0220]NaHMDS (IM rastvor u THF, 0.645 ml, 0.644 mmol, 1.5 ekv.) je dodan kap po kap u mešanu suspenzijutert- bulil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilata (150 mg, 0.429 mmol, 1 ekv.) i metil 5-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksilata (122 mg, 0.515 mmol, 1.2 ekv.) u suvom THF (2.5 ml) pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 50 min, a tada je neutralizovana sa zasićenim vod. NH4CI i razređena sa vodom (5 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x8 ml), a spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSC»4, filtrirani i ispareni. Zaostala kruta materija je purifikovana uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze koristeći gradijent od 31-51% acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% amonijum hidroksida sa ciljem da se dobije produkt u formi bele krute materije (88 mg, 45%o). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.24 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.84 (s, IH), 6.44 (t, IH), 6.59 (d, 2H), 8.33 (s, IH), 8.72 (s, IH), 10.81 (s, IH), 11.35 (s, IH). MS: m/z 454 (MH+).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, 1C500.046 uM.

[0221]Metil 5-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Metil 5-hloropirazin-2-karboksilat (100 mg, 0.579 mmol, 1 ekv.), 1-metilpiperazin (6S ul, 0579 mmol, 1 ekv.) i kalijum karbonat (161 mg, 1.159 mmol, 2 ekv.) su grejani u DMSO u mikro-talasnom reaktoru na 120° C tokom 5 min. Reakciona mešavina je izlivena u kolonu SCX (10 g), oprana sa metanolom i tada je eluisana sa 2M amonijakom u metanolu. Reakcija je ponovljena sa metil 5-hloropirazin-2-karboksilatom (150 mg), 1-metilpiperazinom (98 ul) i kalijum karbonatom (241 mg) u DMSO (3 ml). Produkti frakcija iz obe reakcije su spojeni i ispareni pod vakumom sa ciljem da se dobije žuta kruta materija (283 mg, 83%). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.23 (s, 3H), 2.42 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 8.38 (d, IH), 8.66 (d, IH). MS: m/z 237 (MH<+>).

Primer 21

4-Benzamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0222]5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin (0.2 g, 0.73 mmol) je rastvoren u toluenu (10 ml), a ovome je dodan metil 4-benzamidobenzoat (200 mg, 0.80 mmol) i AlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol). Reakcija je mešana tokom noći. Reakcija je razređena sa DCM (15 ml) i ugašena sa mokrim natrijum sulfitom. Reakciona mešavina je mešana tokom 20 min pre no staje filtrirana, a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije žuta guma. Pomenuta guma je rastvorena u formičkoj kiselini (12 ml) pa je grejana na 82° C tokom noći. Reakcija je isparena do suvoće, a nastao produkt je proveden kroz SCX kolonu, inicijalno je eluisan sa metanolom, a nakon toga sa 2N amonijak/metanolom. Nakon odstranjivanja rastvarača, dobijena je žuta kruta materija koja je smrvljena sa vrućim acetonitrilom sa ciljem da se dobije bela kruta materija. Kruta materija je filtrirana i osušena (66 mg, 21%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.46 (brs, IH), 6.77 (d, IH), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, IH), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.02-7.97 (m, 4H), 10.46 (s, IH), 10.55 (s, IH), 12.15 (s, IH); MS: m/z 441 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC50231 uM.

Primer 22

6-(2-Metoksietoksi)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid

[0223]6-Hloro-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid (0.15 g, 0.36 mmol) je dodan u tubu i rastvoren u 2-metoksietanolu (15 ml). Dodan je NaH (51 mg, 1.0 mmol), a reakcija je grejana na 80° C tokom noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće pa je propuštena kroz kolonu SCX, inicijalno je eluisana sa metanolom, a nakon toga sa 2N amonijak/metanolom. Eluent je isparen do suvoće. Dobivena guma je tada rastvorena u formičkoj kiselini pa je grejana na 80° C tokom noći. Reakcija je isparena do suvoće pa je propuštena kroz kolonu SCX, inicijalno je eluisana sa metanolom, a nakon toga sa 2N amonijak/metanolom. Eluent je isparen do suvoće, a nastala guma je purifikovana uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50%) gradijent acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% rastvor amonijum hidroksida. Produkt je dobijen kao kruta materija (19 mg, 13%>); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 6.45 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.82 (s, 2H), 6.90 (d, IH), 7.20 (t, IH), 8.25 (d, IH), 8.78 (s, IH), 10.69 (s, IH), 12.17 (s, IH); MH<+>397.

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.72 uM.

[0224]6-Hloro-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao i u Primeru 21 koristeći metil 6-hloropiridin-3-karboksilat (1.02 g, 33%);<]>H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 1.65 (s, 9H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.20 (brs, IH), 6.73 (dd, IH), 6.79 (s, IH), 6.83 (d, IH), 7.19 (t, IH), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 8.12 (brs, IH), 8.83 (brs, IH); MS: m/z 413 (MH<+>).

Primer 23

4- Cijano-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0225]ter/-Butil5-[(4-cijanobenzoil)amino]-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat je dodan u acetonitril (5 ml) i 6.0 N HC1 u propan-2-olu (10 ml). Reakciona mešavina je mešana tokom nići sa ciljem da se dobije bela kruta materija, koja je filtrirana i rastvorena u metanol/vodi. Rastvor je tada propušten kroz kolonu SCX. Nakon odstranjivanja rastvaračain vacuodobivena je bela kruta materija (0.29 g, 67%);<l>H NMR (400.132 MHz, DMSO) § 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, IH), 7.97 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 10.95 (s, IH), 12.24 (s, IH); MH<+>347.

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5028.6 uM.

[0226]tert- Butil5-[(4-cijanobenzoil)amino]-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:tert- Butil5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat (0.4 g, 1.26 mmol) je rastvoren u DCM/piridinu (6 ml, 5:1), a ovome je dodan 4-cijanobenzoil hlorid (0.27 g, 0.95 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije crna guma koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.

[0227]ter/-butil5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 5- [2-(3-Metoksi-fenil)-etil]-2//-pirazol-3-ilamin (5 g, 23 mmol) i Boe anhidrid (6.5 g, 30 mmol) su rastvoreni u DCM (200 ml), a sve je mešano na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i rastvorena u dietil etaru. Ovome je dodan izo-heksan, a rastvarač je polako odstranjenin vacuodok kruta materija nije postala vidljiva. Rastvor je sastružen i sonifikovan sa ciljem da se dobijetert- butil5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat (6.3 g, 86%o) u formi bele krute materije;<*>H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 7.20 (t, IH), 6.82 (d, IH), 6.79 (s, IH), 6.74 (d, IH), 5.22 (s, IH), 3.79 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 1.65 (s, 9H); MH+318.

Primer 24

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzen-l,4-dikarboksamid

[0228] 4-Cijano-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]benzamid (Primer 23) (0.2 g, 0.58 mmol) i NaOH (69 mg, 1.73 mmol) su dodani u rastvor etanol/voda (20 ml, 3:1) i grejani na 80° C do potpune potrošnje startnog materijala. Potreban je bio pažljiv rad jer je amid dodatno hidrolizovao u karboksilnu kiselinu. Reakcija je ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml), osušena, a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije bela kruta materija. Pomenuta je bila smrvljena sa DCM sa ciljem da se dobije bela kruta materija (20 mg, 10%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.90 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.42 (s, IH), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 7.20 (t, IH), 7.46 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 10.82 (s, IH), 12.18 (s, IH); MH<+>366.

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.43 uM.

Primer 25

N-[5-[2-(3-MetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-pirazol-l-iI-benzamid

[0229] 5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin (0.2 g, 0.73 mmol) je rastvoren u toluenu (10 ml), a ovome je dodan metil 4-pirazol-l-ilbenzoat (177 mg, 0.88 mmol) i AlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom noći. Reakciona mešavina je razređena sa DCM (15 ml), ugašena sa mokrim natrijum sulfitom i dodatno mešana tokom 20 min pre no je filtrirana. Rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije žuta guma. Pomenuta guma je rastvorena u formičkoj kiselini (12 ml) pa je grejana na 82° C tokom noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, a nastao produkt je propušten kroz kolonu SCX, inicijalno eluisan sa metanolom, a nakon toga sa 2N amonijak/metanolom. Nakon odstranjivanja rastvarača, dobivena je žuta kruta materija koja je smrvljena sa vrućim acetonitrilom sa ciljem da se dobije bela kruta materija. Kruta materija je filtrirana i osušena (155 mg, 55%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, IH), 6.60 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.81 (s, IH), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.63 (s, IH), 10.69 (s, IH), 12.18 (s, IH); MS: m/z 388 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.94 uM.

Primer 26

6-Anilino-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il)piridin-3-karboksamid

[0230] Pripremljen je sa analoganim metodom koji je korišćen kod primera 25, ali započinjući sa metil 6-anilinopiridin-3-karboksilatom (200 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (106 mg, 35%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.87 - 6.82 (m, 3H), 6.97 (t, IH), 7.20 (t, IH), 7.31 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.11 (d, IH), 8.79 (s, IH), 9.41 (s, IH), 10.51 (s, IH), 12.13 (s, IH); MH<+>414

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o64 uM.

Primer27

4-Metansulfonamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil|-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0231]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i u primeru 25, ali započinjući sa metil 4-metansulfonamidobenzoatom (200 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (125 mg, 41%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.90 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.42 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 10.54 (s, IH), 12.09 (vbrs, IH); MH+416

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.26 uM.

Primer 28

4- (Hidroksimetil)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0232]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i u primeru 25, ali započinjući sa metil 4-(hidroksimetil)benzoatom (146 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (136 mg, 53%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 5.28 (t, IH), 6.45 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.41 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 10.58 (s, IH), 12.14 (s, IH); MH<+>352.

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.074 uM.

Primer 29

5- Formamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]piridin-2-karboksamid

[0233]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i u primeru 25, ali započinjući sa metil 5-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]piridin-2-karboksilatom (222 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (72 mg, 27%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.47 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 8.12 (d, IH), 8.26 (dd, IH), 8.44 (s, IH), 8.87 (s, IH), 10.13 (vbrs, IH), 10.74 (s, IH), 12.23 (s, IH); MH<+>366

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.87 uM.

Primer 30

4-(DimetiIsulfaraulja)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]benzamid

[0234]Pripremljen je iz pomoć analognog metoda kao i u primeru 25, ali započinjući sa metil 4-(dimetilsulfamulja)benzoatom (214 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (126 mg, 40%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.66 (s, 6H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.85 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.93 (s, IH), 12.23 (s, IH); MH+ 429.

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.80 uM.

Primer 31

6-Hidroksi-N-[5-[2-(3-metoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid

[0235]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i u primeru 25, ali započinjući sa metil 6-hidroksipiridin-3-karboksilatom (147 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (28 mg, 11%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.89 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 6.76 (d, IH), 6.82 - 6.80 (m, 2H), 7.19 (t, IH), 7.97 (dd, IH), 8.18 (d, IH), 10.44 (s, IH), 12.03 (vbrs, TH); MH<+>339

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC501.05 uM.

Primer 32

N-[5-[2-(3-MetoksifeniI)etiI]-2H-pirazoI-3-il]-6-morfolin-4-il-piridin-3-karboksamid

[0236]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i kod primera 25, ali započinjući sa metil 6-morfolin-4-ilpiridin-3-karboksiIatom (195 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, 47%); 'H NMR (400,132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.59 - 3.57 (m, 4H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.82 - 6.81 (m, 2H), 6.86 (d, IH), 7.20 (t, IH), 8.13 (d, IH), 8.76 (s, IH), 10.45 (s, IH), 12.11 (s, IH); MH<+>408

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.027 uM.

[0237] Metil 6-morfolin-4-ilpiridin-3-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 6-Morfolin-4-ilpiridin-3-karboksilna kiselina (2.56 g, 13.6 mmol) i kalijum karbonat (2.8 g, 20.4 mmol) su dodani u DMF (40 ml), a ovome je bio dodan Mel (0.97 ml, 15 mmol). Reakciona mešavina je grejana na 50° C tokom 3 h. Rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije tamna kruta materija, koja je bila ugašena sa 2.ON NaOH (100 ml), ekstrahovana sa DCM (3 X 100 ml), osušena (MgS04), a rastvarač je bio odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije kafena kruta materija. Ova kruta materija je rastvorena u vrućem acetonitrilu pa je ostavljena da se ohladi sa ciljem da se dobije bela kruta materija, koja je bila filtrirana, a proces je ponovljen i sa osnovnom tečnošću sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (1.8 g, 60%); 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 3.65 (t, 4H), 3.81 (t, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.53 (d, IH), 8.04 (dd, IH), 8.80 (d, IH); MH+ 223.

Primer 33

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l,3-oksazol-5-il)benzamid

[0238]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i kod primera 25, ali započinjući sa metil 4-(l,3-oksazol-5-il)benzoatom (177 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (28 mg, 10%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.87 - 7.83 (m, 3H), 8.10 (d, 2H), 8.51 (s, IH), 10.73 (s. IH), 12.18 (s, IH); MH+389.

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC501.2 uM.

Primer 34

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(tetrazol-l-il)benzamid

[0239]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i kod primera 25, ali započinjući sa metil 4-(tetrazol-l-il)benzoatom (179 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (16 mg, 6%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.21 (t, IH), 8.06 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 10.19 (s, IH), 10.89 (s, IH), 12.22 (s, IH); MH+ 390.

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC501 uM.

Primer 35

Prop-2-enil N-[5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoiI]piridin-2-

iljkarbamat

[0240]Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i kod primera 25, ali započinjući sa metil 6-(prop-2-enoksikarbonilamino)piridin-3-karboksilatom (208 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (38 mg, 12%);<!>H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.66 (d, 2H), 5.25 (d, IH), 5.40 (d, IH), 6.02 - 5.95 (m, IH), 6.46 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.91 (d, IH), 8.32 (d, IH), 8.87 (s, IH), 10.56 (s, IH), 10.74 (s, IH), 12.17 (s, IH); MH+ 422.

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5076 uM.

[0241] Metil 6-(prop-2-enoksikarbonilamino)piridin-3-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen na analogan način kao i sinteza metil 6-morfolin-4-ilpiridin-3-karboksilata iz Primera 32, ali započinjući sa karboksilatom 6-(prop-2-enoksikarbonilamino)piridin-3-karboksilne kiseline (880 mg, 3.96 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.35 g, 37%); 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 3.93 (s, 3H), 4.75 (dt, 2H), 5.32 (dq, IH), 5.41 (dq, IH), 6.09-5.99 (m, IH), 8.07 (d, IH), 8.30 (dd, IH), 8.97 (d, IH), 9.45 (brs, IH); MH<+>237.

Primer 36

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-(l,2,4-triazol-l-il)benzamid

[0242] Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i u primeru 25, ali započinjući sa metil 4-(l,2,4-triazol-l-il)benzoatom (177 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (83 mg, 29%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 8.00 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.29 (s, IH), 9.42 (s, IH), 10.79 (s, IH), 12.20 (s, IH); MH<+>389.

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.66 uM.

Primer 37

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-pirazol-l-il-piridin-3-karboksamid

[0243] Pripremljen je uz pomoć analognog metoda kao i kod primera 25, ali započinjući sa metil 6-pirazol-l-ilpiridin-3-karboksilatom (177 mg, 0.88 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (151 mg, 54%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, IH), 6.63 (dd, IH), 6.77 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 7.90 (s, IH), 8.01 (d, IH), 8.52 (d, IH), 8.70 (s, IH), 9.03 (s, IH), 10.95 (s, IH), 12.23 (s, IH); MH<+>389.

Srednja vrednost od n=3, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5069 uM.

Metil 6-pirazol-1 -ilpiridin-3-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen na sledeći način: Pirazol (2.4 g, 35.4 mmol) je dodan u DMA (100 ml), a ovome je polako dodan NaH (1.85 g, 38.6 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 10 min u atmosferi azota. Tako nastalom anjonuje dodan metil 6-hloropiridin-3-karboksilat (5.5 g, 32.2 mmol), a reakcija je grejana na 95° C tokom noći. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, ugašena sa 2.0 N NaOH (100 ml), ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml), osušena (MgSCM), a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije kafena kruta materija. Pomenuta kruta materija je purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-40% dietil etarom u izo-heksanu. Dobivena je bela kruta materija, koja je rastvorena u vrućem izo-heksanu. Nakon hlađenja je dobivena bela kruta materija koja je filtrirana i osušena (2.6 g, 40%); 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 8 3.96 (s, 3H), 6.50 (s, IH), 7.77 (s, IH), 8.05 (d, IH), 8.40 (dd, IH), 8.62 (d, IH), 9.02 (d, IH); MH<+>203.

Primer 38

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluoro-benzamid

[0244]Oksalil hlorid (2M u DCM, 1.40 ml, 2.75 mmol, 1.1 ekv.) je dodan kap po kap u mešavinu 4-fluorobenzoičke kiseline (350 mg, 2.50 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (15 ml) na 0° C koji je sadržavao nekoliko kapi DMF (10 jal, 0.12 mmol, 0.05 ekv.) i DIPEA (937 ul, 5.25 mmol, 2.1 ekv.). Nakon mešanja tokom 60 min na 0° C je dodan rastvor 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (742 mg, 3 mmol, 1.2 ekv.) u DCM (10 ml) tokom perioda od 15 min. Mešavina je održavana na 0° C tokom dodatna 2 h, a tada je polako ostavljena da se ugreje do sobne temperature tokom noći. Mešavina je razređena sa DCM (50 ml) pa je oprana sa vodenim rastvorom NaHC03(50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 ml). Spojeni organski slojevi su sakupljeni i koncentrisani. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze koristeći 30-50%> gradijent acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1%> rastvor amonijum hidroksida. Željene frakcije su isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bež krute materije (31.5 mg, 3%> prinos)

<l>H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.87 (4H, s),3.72 (6H, s),6.32 (IH, t),6.42 (2H, d),6.46 (IH, s),7.31 (2H, t),8.06 (2H, m), 10.69 (IH, s),12.16 (IH, s). MS: m/z 370 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.165 uM.

[0245]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je prikazano kod pripreme startnog materijala iz Primera 2.

Primer 39

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-3-metoksi-benzamid

[0246]1-HIoro-M V,2-trimetilprop-l-en-l-amin (89 ul, 0.67 mmol, 1.05 ekv.) je dodan kap po kap u 3-metoksibenzoičku kiselinu (97 mg, 0.63 mmol, 1 ekv.) u DCM (1.5 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom 1.5 h, u reakcionu mešavinu je dodan rastvor/er/-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilata (199 mg, 0.57 mmol, 0.9 ekv.) i piridina (142 uL, 1.74 mmol, 2.75 ekv.) u DCM (2 ml), a mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom dodatna 3 h. Dodan je rastvor TFA (386 uL, 5.2 mmol, 8.25 ekv. u DCM (3.5 ml), a mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazična) koristeći gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formu bezbojne krute materije (129 mg, 59% prinos). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34-6.33 (IH, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (IH, s), 7.12-7.10 (IH, m), 7.42-7.37 (IH, m), 7.59-7.56 (2H, m), 10.65 (IH, br.s), 12.16 (IH, br.s). MS: m/z 382 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.37 uM.

[0247] ter/-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 2.

Primer 40

N-[5-[2-(3,5-DimetoksifeniI)etil]-lH-pirazoi-3-il]-3-morfoIin-4-il-benzamid

[0248] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 3-morfolin-4-ilbenzoičkom kiselinom (130 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (105 mg, 42% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.89 (4H, s), 3.21-3.19 (4H, m), 3.73 (6H, s), 3.79-3.76 (4H, m), 6.34-6.33 (IH, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (IH, s), 7.12 (IH,

d), 7.35-7.31 (IH, m), 7.43 (IH, d), 7.57 (IH, s), 10.62 (IH, br.s), 12.15 (IH, br.s). MS: m/z 437

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.71 uM.

Primer 41

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-2-metoksi-benzamid

[0249] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 2-metoksibenzoičkom kiselinom (95.8 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (100 mg, 46% prinos);<*>H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.97 (3H, s), 6.34-6.33 (IH, m), 6.43 (2H, d), 6.49 (IH, s), 7.12-7.07 (IH, m), 7.21 (IH, d), 7.56-7.51 (IH, m), 7.85-7.82 (IH, m), 10.16 (IH, br.s), 12.14 (IH, br.s). MS: m/z 382

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper, IC?o2.61 uM.

Primer 42

N-[5-[2-(3,5-DimetoksifeniI)etil]-lH-pirazol-3-iI]-4-(2-etoksietoksi)benzamid

[0250] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 4-(2-etoksietoksi)benzoičkom kiselinom (132 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formu krute materije (126 mg, 50% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.15 (3H, t), 2.88 (4H, s), 3.52 (2H, q), 3.73 (8H, s), 4.19-4.16 (IH, m), 6.34-6.32 (IH, m), 6.43 (2H,

d), 6.46 (IH, s), 7.02 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.47 (IH, br.s), 12.11 (IH, br.s). MS: m/z 440

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.075 uM.

Primer 43

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etiI)-lH-pirazol-3-iI)-4-(l-piperidiI)benzamid

[0251] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 4-(l-piperidil)benzoičkom kiselinom (129 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (97.5 mg, 39%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.60 (6H, s), 2.88 (4H, s), 3.33-3.31 (6H, m), 3.73 (IH, s), 6.33-6.32 (2H, m), 6.42 (IH, d), 6.45 (2H, s), 6.94 (2H, d), 10.26 (IH, br.s), 12.07 (IH, br.s).

MS:m/z435 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.438 uM.

Primer 44

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-piperidilmetoksi)benzamid

[0252] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 4-[[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-4-piperidil]metoksi]benzoičkom kiselinom (211 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (40 mg, 15%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.72-1.67 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 2.48-2.45 (IH, m), 2.88 (4H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.88 (2H, d), 6.34 (IH, s), 6.46-6.42 (3H, m), 7.00 (2H, d), 7.97 (2H, d), 10.48 (IH, br.s), 12.14 (IH, br.s). MS: m/z 465 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.025 uM.

Primer 45

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-piperazin-l-il-benzamid

[0253] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 4-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-l-il]benzoičkom kiselinom (193 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (100 mg, 40% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.84-2.82 (4H, m), 2.88 (4H, -s), 3.21-3.15-(4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, s), 6.46-6.42 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (IH, br.s), 12.09 (IH, br.s). MS: m/z 436 (MH+)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.026 uM.

Primer 46

N-[5-[2-(3,5-DimetoksifeniI)etil]-lH-pirazoI-3-il]-6-piperazin-l-il-piridin-3-karboksamid

[0254] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 6-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-l-il]piridin-3-karboksilnom kiselinom (193 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (96 mg, 39%> prinos);

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.79-2.76 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.56-3.53 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (IH, m), 6.45-6.42 (3H, m), 6.82 (IH, d), 8.10-8.07 (IH, m), 8.73 (IH, d), 10.43 (IH, br.s), 12.12 (IH, br.s). MS: m/z 437 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.040 uM.

Primer 47

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(dimetilaminometil)benzamid

[0255] Oksalil hlorid (61 ul, 0.69 mmol, 1.1 ekv.) je dodan kap po kap u 4-(dimetilaminometil)benzoičku kiselinu (113 mg, 0.63 mmol, 1 ekv.) u DCM (2.5 ml) koja je sadržavala 1 kap DMF. Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom 1.5 h, u reakcionu mešavinu je dodan rastvortert- but\\5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (196 mg, 0.56 mmol, 0.9 ekv.) i piridina (137 uL, 1.69 mmol, 2.70 ekv.) u DCM (2 ml), a sa mešanjem je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom dodatna 2 h. Tada je dodan rastvor TFA (384 uL, 5.16 mmol, 8.25 ekv.) u DCM (3.5 ml), a mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći gradijent acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1%> rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne krute materije (65 mg, 25%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.09 (6H, s). 2.81 (4H, s), 3.38 (2H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (IH, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (IH, s), 7.31 (2H, d), 7.87 (2H, d),10.51 (IH, br.s), 12.07 (IH, br.s). MS: m/z 409 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.019 uM.

[0256]terr-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (IH, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (IH, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370 ([M"Na]<+>).

Primer 48

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-hidroksietoksi)benzamid

[0257] Rastvor NaHMDS u THF (1 M, 1.15 ml, 1.15 mmol, 2 ekv.) je dodan kap po kap na ambijentalnoj temperaturi u mešavinu tert-butil-5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (200 mg, 0.58 mmol, 1 ekv.) i metil 4-(2-hidroksietoksi)benzoata (136 mg, 0.69 mmol, 1.2 ekv.) u THF (1 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Tada je koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne krute materije (29 mg, 12% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.89 (4H, s), 3.77-3.72 (8H, m), 4.07 (2H, t), 4.88 (IH, t), 6.34-6.33 (IH, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (IH, s), 7.01 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.46 (IH, br.s), 12.12 (IH, br.s). MS: m/z 412 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.039 uM.

[0258] re/-/-butil-5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 49

4-(2-Aminopropil)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid

[0259] Rastvor NaHMDS u THF (1 M, 0.86 ml, 0.86 mmol, 1.5 ekv.) je dodan kap po kap na ambijentalnoj temperaturi u mešavinu /ć?rr-butil-5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (200 mg, 0.58 mmol, 1 ekv.) i metil 4-(2-aminopropil)benzoata (133 mg, 0.69 mmol, 1.2 ekv.) u THF (1 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Tada je koncentrisana, a grubi produkt purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći gradijent acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo žute gume (10 mg, 4% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 0.89 (3H, d), 2.53-2.47 (2H, m), 2.80 (4H, s), 3.01-2.93 (IH, m), 3.65 (6H, s), 6.25-6.24 (IH, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (IH, s), 7.21 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.47 (IH, br.s), 12.06 (IH, br.s). MS: m/z 409 (MH<+>)

Ćelijski FGFR1, IC501.47 uM.

[0260]tert-butil-5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 50

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazoI-3-iI]-4-[(3,3-dimetil-l-piperidil)metiI]benzamid

[0261]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 49, započinjući sa metil 4-[(3,3-dimetil-l-piperidil)metil]benzoatom (180 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne krute materije (44 mg, 16% prinos); 'HNMR (399.902 MHz, DMSO) 8 0.92 (3H, s), 1.23-1.20 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.48 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (IH, m), 6.43 (2H,

d), 6.48 (IH, s), 7.40 (2H, d), 7.94 (2H, d), 10.57 (IH, br.s), 12.14 (IH, br.s). MS: m/z 477

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.001 uM.

[0262]Metil 4-[(3,3-dimetil-l-piperidil)metil]benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 3,3-Dimetiipiperidin (170 mg, 1.5 mmol, 1.5 ekv.) je dodan u jednoj porciji u mešavinu metil 4-(bromometil)benzoata (230 mg, 1 mmol, 1 ekv.) i MP-karbonata (2.74 mmol/g, 1.46 g, 4 mmol, 4 ekv.) u MeCN (5 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Izocijanat podržan na polimeru (1 mmol/g, 1 g, 1 mmol, 1 ekv.) je dodan u jednoj porciji, a mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Reakciona mešavina je filtrirana, ostaci su oprani sa MeCN, a spojeni filtrati su koncentrisani sa ciljem da se dobije bistra tečnost (216 mg, 83%> prinos);

'HNMR (399.902 MHz, DMSO)60.91 (6H, s), 1.22-1.19 (2H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.33-2.28 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.92 (2H, d).

MS: m/z 262 (MH<+>)

Primer 51

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenii)etiI]-lH-pirazoI-3-ill-4-[4-(2-hidroksietiI)piperazin-l-il]benzamid

[0263]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 49, započinjući sa metil 4-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]benzoatom (182 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bezbojne krute materije (11 mg, 4% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.45 (2H, t), 2.58-2.55 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.29-3.26 (4H, m), 3.58-3.53 (2H, m), 3.73 (6H, s), 4.42 (IH, t), 6.34-6.32 (IH, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.30 (IH, br.s), 12.08 (IH, br.s). MS: m/z 480 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.081 uM.

[0264]Metil 4-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Rastvor trimetilsilildiazometana (2M u heksanima, 1.2 ml, 2.4 mmol, 1.2 ekv.) je dodan kap po kap u 4-(4-[2-hidroksietil]piperazin-l-il)benzoičku kiselinu (501 mg, 2 mmol, 1 ekv.) u toluenu (14 ml) i metanolu (4 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ostavljena da se meša tokom 5 h, rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je osušen pod visokim vakumom sa ciljem da se dobije metil 4-(2-bromoetoksi)benzoat u formi kremaste krute materije (342 mg, 65% prinos). MS: m/z 265 (MH<+>)

Primer 52

4-[(7-Cijano-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)metil]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-lH-

pirazoI-3-il]benzamid

[0265]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 53, započinjući sa metil 4-[(7-cijano-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)metil]benzoatom (211 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo žute gume (45 mg, 15%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.67-2.64 (2H, m), 2.81 (4H, s), 2.86-2.83 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.67-3.64 (8H, m), 6.26-6.24 (IH, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (IH, s), 7.26 (IH, d), 7.39 (2H, d), 7.51-7.47 (2H, m), 7.91 (2H, d), 10.53 (IH, br.s), 12.07 (IH, br.s). MS: m/z 522 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.486 uM.

Metil 4-[(7-cijano-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)metil]benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:

[0266] l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-7-karbonitril hidrohlorid (292 mg, 1.5 mmol, 1.5 ekv.) je dodan u jednoj porciji u mešavinu metil 4-(bromometil)benzoata (230 mg, 1 mmol, 1 ekv.) i MP-karbonata (2.74 mmol/g, 1.46 g, 4 mmol, 4 ekv.) u MeCN (5 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Izocijanat podržan na polimeru (1 mmol/g, 1 g, 1 mmol, 1 ekv.) je dodan u jednoj porciji, a mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Reakciona mešavina je filtrirana, ostatak je opran sa MeCN, a spojeni filtrati su koncentrisani sa ciljem da se dobije bledo žuto ulje koje postaje kruto nakon stajanja tokom noći (292 mg, 95% prinos);

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.70-2.63 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.78 (3H, s), 7.25 (IH, d), 7.51-7.38 (4H, m), 7.89-7.86 (2H, m). MS: m/z 307 (MH<+>)

Primer 53

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etiI]-lH-pirazol-3-iI]-4-[(3-fluoro-l-piperidil)metil]benzamid

[0267] Rastvor NaHMDS u THF (1 M, 0.86 ml, 0.86 mmol, 1.5 ekv.) je dodan kap po kap na ambijentalnoj temperaturi u mešavinu /er/-butil-5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (200 mg, 0.58 mmol, 1 ekv.) i metil 4-[(3-fluoro-l-piperidil)metil]benzoata (174 mg, 0.69 mmol, 1.2 ekv.) u THF (1 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona mešavina je tada koncentrisana, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (kiselo) koristeći gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1 %> TFA. Čiste frakcije su sakupljene i isparene. Ostatak je rastvoren u mešavini DCM:MeCN 3:1 (4 ml) pa je dodan MP-karbonat (2.74 mmol/g, 1 g, 2.74 mmol). Mešavina je mešana tokom 4 h, filtrirana, a filtrat je isparen sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo žute gume (43 mg, 16% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.46-1.34 (2H, m), 1.82-1.61 (2H, m), 2.36-2.28 (2H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 2.81 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.65 (6H, s), 4.66-4.47 (IH, m), 6.26-6.24 (IH, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (IH, s), 7.32 (2H, d), 7.88 (2H, d), 10.51 (IH, br.s), 12.07 (IH, br.s).

MS: m/z 467 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.090 uM.

[0268]Metil 4-[(3-fluoro-l-piperidil)metil]benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 3-Fluoropiperidin hidrohlorid (210 mg, 1.5 mmol, 1.5 ekv.) je dodan u jednoj porciji u mešavini metil 4-(bromometil)benzoata (230 mg, 1 mmol, 1 ekv.) i MP-karbonata (2.74 mmol/g, 1.46 g, 4 mmol, 4 ekv.) u MeCN (5 ml). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Izocijanat podržan na polimeru (1 mmol/g, 1 g, 1 mmol, 1 ekv.) je dodan u jednoj porciji, a mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Reakciona mešavina je filtrirana, ostaci su oprani sa MeCN, a spojeni filtrat je koncentrisan sa ciljem da se dobije bistro ulje, 217 mg, 86% prinos. "H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.59-1.42 (2H, m), 1.90-1.67 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m), 2.73-2.63 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.73-4.56 (IH, in), 7.46 (2H, d), 7.93 (2H, d). MS: m/z 252 (MH<+>)

[0269]^rr-butil-5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 2.

Primer 54

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzamid

[0270]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 53, započinjući sa metil 4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzoatom (183 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo žute gume (21 mg, 7.5%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, CDC13) 8 2.59-2.57 (4H, m), 2.81 (2H, t), 2.99-2.90 (4H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.77 (6H, s), 4.14 (2H, t), 6.36-6.32 (4H, m), 6.67 (IH, br.s), 6.96 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.53 (IH, br.s). MS: m/z 481 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, 1C500.096 uM.

[0271]Metil 4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: MP-Karbonat (2.74 mmol/g, 529 mg, 1.45 mmol, 1.5 ekv.) je dodan u metil 4-(2-bromoetoksi)benzoat (250 mg, 0.96 mmol, 1 ekv.), morfolin (93 ul, 1.06 mmol, 1.1 ekv.), natrijum jodid (150 mg, 1 mmol, 1.05 ekv.) i MeCN (5 ml) pa sve je bilo stavljeno u sud za mikro-talasni reaktor, a reakciona mešavina je grejana do 120° C u mikro-talasnom reaktoru tokom 10 min. Reakciona mešavina je prenesena u SCX-2 kartridž, eluisana sa MeOH, a nakon toga sa 3.5N amonijakom u MeOH rastvoru. Kasnije frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije bistro ulje koje nakon stajanja postaje kruta materija u formi kreme (146 mg, 57% prinos).

'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 8 2.59-2.57 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.74-3.72 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 7.99-7.97 (2H, m). MS: m/z 266 (MH<+>)

Primer 55

4-[2-(4,4-Difluoro-l-piperidil)etoksi]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-lH-pirazol-3-il] benzamid

[0272] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 53, započinjući sa metil 4-[2-(4,4-difluoro-l-piperidil)etoksi]benzoatom (104 mg, 0.35 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bistre gume (5 mg, 1.7% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, CDC13) 8 2.06-1.96 (4H, m), 2.70-2.67 (4H, m), 2.88-2.85 (2H, m), 2.97-2.92 (4H, m), 3.77-3.76 (8H, m), 4.12 (2H, t), 6.33-6.32 (2H, m), 6.35-6.35 (2H, m), 6.65 (IH, br.s), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.59 (IH, s). MS: m/z 515 (MH<+>)

Ćelijski FGFR1, IC500.46uM.

[0273] Metil 4-[2-(4,4-difluoro-l-piperidil)etoksi]benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: MP-Karbonat (2.74 mmol/g, 1.234 g, 3.38 mmol, 2.5 ekv.) je dodan u metil 4-(2-bromoetoksi)benzoat (350 mg, 1.35 mmol, 1 ekv.), 4,4-difluoropiperidin hidrohlorid (235 mg, 1.49 mmol, 1.1 ekv.), natrijum jodid (212 mg, 1.42 mmol, 1.05 ekv.) i MeCN (6 ml), a sve je napunjeno u sud za mikro-talasni reaktor, a reakciona mešavina je grejana na 120° C u mikro-talasnom reaktoru tokom 10 min. Reakciona mešavina je prenesena u SCX-2 kartridž, eluisana sa MeOH, a nakon toga i sa 3.5 N amonijakom u MeOH rastvoru. Kasnije frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije bezbojna kruta materija (104 mg, 35% prinos).

'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 8 2.08-1.98 (4H, m), 2.74-2.71 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 300 (MH<+>)

Primer 56

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-iletil)benzamid

[0274] Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 53, započinjući sa metil 4-(2-morfolin-4-iletil)benzoatom (172 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bistre gume (42 mg, 15.6%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.37-2.35 (4H, m), 2.49-2.45 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.80 (4H, s), 3.50 (4H, t), 3.65 (6H, s), 6.26-6.24 (IH, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (IH, s), 7.26 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.47 (IH, br.s), 12.06 (IH, br.s). MS: m/z 465 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.120 uM.

[0275]4-(2-Morfolin-4-iletil)benzoična kiselina, korišćena kao startni materijal je bila pripremljena kako sledi: rastvor trimetilsilildiazometana (2M u heksanima, 1.2 ml, 2.4 mmol, 1.2 ekv.) je dodan kap po kap u 4-(2-bromoetil)benzoičku kiselinu (459 mg, 2 mmol, 1 ekv.) u toluenu (14 ml) i metanolu (4 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ostavljena da se meša tokom 5 h, rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je osušen pod visokim vakumom sa ciljem da se dobije metil 4-(2-bromoetoksi)benzoat u formi bledo žute tečnosti (487 mg, 100% prinos). 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 3.20 (2H, t), 3.76 (2H, t), 3.83 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.89 (2H, d). MP-karbonat (2.74 mmol/g, 270 mg, 0.74 mmol, 0.6 ekv.) je dodan u metil 4-(2-bromoetoksijbenzoat (300 mg, 1.23 mmol, 1 ekv.), morfolin (0.12 ml, 1.36 mmol, 1.1 ekv.), natrijum jodid (193 mg, 1.29 mmol, 1.05 ekv.) i MeCN (6 ml), a sve je stavljeno u sud za mikro-talasni reaktor, a reakciona mešavina je grejana na 120° C u mikro-talasnom reaktoru tokom 10 min. Reakciona mešavina je prenesena u SCX-2 kartridž, eluisana sa MeOH, a nakon toga sa 3.5 N amonijakom u MeOH rastvoru. Kasnije frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije bledo žuta kruta materija (130 mg, 52% prinos).

'H NMR (399.902 MHz, CDC13) 8 2.53-2.51 (4H, m), 2.64-2.60 (2H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.28-7.26 (2H, m), 7.97-7.94 (2H, m). MS: m/z 250 (MH<+>)

Primer 57

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(metil-(oksolan-2-

ilmetil)amino)metil]benzamid

[0276]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 53, započinjući sa metil 4-[(metil-(oksolan-2-ilmetil)amino)metil]benzoatom (181 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bistre gume (56 mg, 20%> prinos);

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.56-1.42 (IH, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.98-1.90 (IH, m), 2.20 (3H, s), 2.4.4 (2H, d), 3.31 (4H, s), 3.66-3.59 (3H, m), 3.73 (6H, s), 4.01-3.94 (2H, m), 6.34-

6.33 (IH, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (IH, s), 7.40 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.58 (IH, br.s), 12.15 (IH, br.s). MS: m/z 479 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0053 uM.

[0277]Metil 4-[(metil-(oksolan-2-ilmetil)amino)metil]benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: MP-karbonat (2.74 mmol/g, 1.44 g, 4 mmol, 2 ekv.) je dodan u metil 4-(bromometil)benzoat (500 mg, 2 mmol, 1 ekv.), N-metil-l-(oksolan-2-il)metanamin (231 mg, 2 mmol, 1 ekv.) i MeCN (10 ml). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je prenesena u SCX-2 kartridž, eluisana sa MeOH, a nakon toga i sa 3.5 N amonijakom u MeOH rastvoru. Kasnije frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije bleda žuta kruta materija (355 mg, 64% prinos). 'H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.54-1.47 (IH, m), 1.87-1.80 (2H, m), 2.01 -1.93 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.42 (IH, m), 2.55-2.50 (IH, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.76-3.71 (IH, m), 3.87-3.81 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.08-4.01 (IH, m), 7.41 (2H, d), 7.98 (2H, d). MS: m/z 264 (MH<+>)

Primer 58

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-piperidil)benzamid

[0278]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 53, započinjući sa metil 4-(4-piperidil)benzoat hidrohloridom (176 mg, 0.69 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo žute gume (20 mg, 8%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.69-1.57 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.93 (4H, s), 3.17-3.12 (2H, m), 3.77-3.76 (7H, m), 6.38-6.37 (IH, m), 6.47 (2H, d), 6.53 (IH, s), 7.38 (2H,d), 7.98 (2H, d), 10.61 (IH, s), 12.20 (IH, s). MS: m/z 435 (MF<T>)

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper, ICS00.001 uM.

Primer 59

[0279] N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-dimetilamino-benzamid

[0280]Pripremljen je na analogan način kao i kod Primera 39, započinjući sa 4-dimetilaminobenzoičkom kiselinom (102 mg, 0.63 mmol) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije (139 mg, 63%> prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) § 2.87 (4H, s), 3.00 (6H, s), 3.73 (6H, s), 6.33-6.32 (IH, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (IH, s), 6.72 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.21 (IH, brs), 12.06 (IH, br.s). MS: m/z 395 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.134 uM.

Primer 60

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-5-piperazin-l-il-tiofen-2-karboksamid(so

2,2,2-trifluorosirćetne kiseline)

[0281]5-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-l-il]tiofen-2-karboksilna kiselina (150 mg, mmol) je rastvorena u suvom THF (10 ml) pod azotom, a nakon toga je dodan 1-hloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amin (177 ul, mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Dodani su tert-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil) etil]pirazol-l-karboksilat (167 mg, mmol) i piridin (47 ul, mmol), a reakcija je grejana na 65° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do sobne temperature pa je dodana 4M HC1 u dioksanu (2.0 ml, 2.0 mmol). Mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, isparena je, a ostatak je purifikovan uz pomoć kisele prep. HPLC, uz eluciju sa gradijentom od 24-32% MeCN u 0.1 % TFA u vodi. Ciste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo zelene krute materije (28.7 mg, 11%);

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.79 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.64 (s, 6H), 6.29 (m, 5H), 7.77 (m, IH), 8.71 (s, IH), 10.37 (s, IH) MS: m/z = 442 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.022 uM.

[0282]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

[0283]5-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-1 -il]tiofen-2-karboksilna kiselina, korišćena kao startni materijal je bila pripremljena kako sledi:-

Rastvor tert-butil 4-(5-formilthien-2-il)piperazin-l-karboksilata (2.51 g, 8.50 mmol) u etanolu (85 ml) je dodan u jednoj porciji u rastvor srebro (I) nitrata (10.0 g, 58.8 mmol) i natrijum hidroksida (4.83 g, 120.6 mmol) u vodi (85 ml). Ova mešavina je mešana i grejana na 65° C tokom 22 h. Mešavina je ohlađena uz pomoć dodavanja leda, a tada je filtrirana sa ciljem da se odstrane srebrne soli. Filtrat je pažljivo isparen sa ciljem da se odstrani etanol, a nastalo vodeni rastvor je ponovo filtriran kroz pločice od staklenih vlakana sa ciljem da se odstrani katran. Filtrat je tada razređen sa vodom do totalnog volumena od 400 ml pa je zakiseljen do pH 5 sa sirćetnom kiselinom. Precipitat je filtriran, opran sa vodom, a tada je osušen pod vakumom na 45° C tokom noći sa ciljem da se dobije 5-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-l-il]tiofen-2-karboksilna kiselina (1.88 g, 71%).

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.41 (9H, s), 3.18 (411, m), 3.45 (411, m), 6.20 (IH, d), 7.43

(IH, d)

MS: m/z 313 (MH+)

[0284]tert-Butil 4-(5-formilthien-2-il)piperazin-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

Mešavina 5-bromotiofen-2-karboksaldehida (3.82 g, 20.0 mmol), tert-butil piperazin-1-karboksilata (4.1 g, 22.0 mmol), N-etil-N,N-diizopropilamina (7.0 ml, 40.0 mmol) i dimetilsulfoksida (5.0 ml) su mešani na 130° C u atmosferi azota tokom 18 h. Ohlađena mešavina je podeljena među etil acetata i vode. Organske materije su oprane sa vodom, slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i isparene. Nastala tamno crvena kruta materija je purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije na silici, eluirajući sa dihlorometanom, a nakon toga sa etil acetat/dihlorometanom (15%) sa ciljem da se dobije tert-butil 4-(5-formilthien-2-il)piperazin-l-karboksilat (4.3 g, 73%>).

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d5) 8 1.41 (9H, s), 3.34 (4H, m), 3.47 (4H, m), 6.36 (IH, d), 7.70 (IH, d), 9.49 (IH, s)

MS: m/z 297 (MH+)

Primer 61

Metil 6-[[5-[2-(3-metoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]karbamoiI]piridin-3-karboksilat

[0285]5-Metoksikarbonilpiridin-2-karboksilna kiselina (0.285 g, 1.58 mmol) je dodana u DCM (40 ml), a ovome je dodan oksalil hlorid (0.165 ml, 1.90 mmol) i nekoliko kapi bezvodnog DMF. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 min pre dodavanjaferr-butil5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilata (0.50 g, 1.58 mmol) i piridina (2.0 ml). Reakcija je mešana tokom noći. Reakcija je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije guma. Ovoj gumi je dodana formička kiselina. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 h pre no šta je isparena do suvoće. Tako nastala guma je ugašena sa zasićenim kalijum karbonatom (30 ml), ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml), osušena (MgS04), a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije viskozna guma. Mrvljenje sa acetonitrilom daje željeni produkt u formi blago žute krute materije

(24 mg, 4%);<*>H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.50 (s, IH), 6.76 (d, IH), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, IH), 8.26 (d, IH), 8.53 (d, IH), 9.17 (s, IH), 10.38 (s, IH), 12.31 (s, IH); MH+381.

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o68 uM.

[0286]tert- butil5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 23.

[0287]4-(4-Metilpiperazin-l-il)benzoil hlorid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: U suspenziju 4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoične kiseline (500 mg, 2.27 mmol, 1 ekv.) u DCM (20 ml) je dodan DMF (1 kap), a nakon toga je dodan i oksalil hlorid (219 ul, 2.50 mmol, 1.1 ekv.) kap po kap. Mešavina je ostavljena da se meša tokom 18 h nakon čega je mešavina koncentrisana do suvoće i korišćena u sledećem koraku bez dodatne purifikacije ili karakterizacije.

Primer 62

6-Hloro-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]piridin-3-karboksamid

[0288]6-Bromopiridin-3-karboksilna kiselina (122 mg, 0.82 mmol, 1.3 ekv.) je rastvorena u DCM (5 mL) pa je dodan oksalil hlorid (72 uL, 0.82 mmol, 1.3 ekv.) kap po kap, a nakon toga i jedna kap DMF. Reakcija je mešana tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je dodan N,N-dietiletanamin (1 mL, 1.89 mmol, 3 ekv.), a nakon toga i tert-butil 5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l -karboksilat (200 mg, 0.63 mmol, 1 ekv.). Reakcija je mešana tokom 2 h, a tada je razređena sa DCM i oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena (MgS04), filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije grubo jedinjenje koje je zaštićeno sa Boe u formi žute gume. Guma je rastvorena u 2-propanolu (5 mL) pa je dodan rastvor 6M HC1 u 2-propanolu (4 mL). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom noći pa je isparen do suvoće i nanesen na SCX-2 kolonu. Kolona je oprana sa metanolom, a produkt je eluisan sa 2N amonijakom u metanolu sa ciljem da se dobije kruta materija boje pomorandže. Mrvljenje sa malim volumenom metanola daje 6-hloro-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamid (39 mg, 17%) u formi bele krute materije; 'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 5 2.89 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (IH, s), 6.75 (IH, m), 6.81 (2H, m), 7.20 (IH, t), 7.65 (IH, d), 8.35 (IH, m), 8.95 (IH, d), 10.99 (IH, s), 12.23 (IH, s) MS m/z 357 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC504.54 uM.

[0289]tert-Butil5-amino-3-[2-(3-metoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao staje opisano u Primeru 23.

Primer 63

6-Cijano-N-[5-[2-(3-metoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-iI]piridin-3-karboksamid

[0290]Priprema je bila analogna onoj koja je opisana kod Primera 62, osim u tome šta je korišćena 6-cijanopiridin-3-karboksilna kiselina (122 mg, 0.82 mmol, 1.3 ekv.) kao startni materijal. Nakon purifikacije na SCX koloni, materijal je dodatno purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50% gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi kremaste krute materije. (58 mg, 27% prinos);

'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 8 2.9 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.48 (IH, s), 6.75 (IH, m), 6.8 (2H, m), 7.2 (IH, t), 8.15 (IH, d), 8.52 (IH, m), 9.22 (IH, d), 11.19 (IH, s), 12.26 (IH, s) MS m/z 348

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o3.77 uM.

Primer 64

4-Hidroksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]piridin-2-karboksamid

[0291]Priprema je bila analogna onoj koja je opisana kod Primera 62, osim u tome šta je korišćena 4-hidroksipiridin-2-karboksilna kiselina (114 mg, 0.82 mmol, 1.3 ekv.) kao startni materijal. Nakon purifikacije na SCX koloni, materijal je dodatno purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50%) gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (10 mg, 5% prinos);

'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 8 2.9 (4H, s), 3.73 (3H, s), 6.47 (IH, s), 6.75 (IH, m), 6.8 (2H, m), 6.92 (IH, s), 7.19 (IH, t), 7.47 (IH, s), 8.32 (IH, s), 10.2 (IH, s), 12.21 (IH, s) MS m/z 339

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC505 uM.

Primer 65

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etiI]-2H-pirazo

[0292]Priprema je bila analogna onoj koja je opisana kod Primera 62, osim u tome šta je korišćena 6-(2-pirolidin-l-iletil)piridin-3-karboksilna kiselina (180 mg, 0.82 mmol, 1.3 ekv.) kao startni materijal. Nakon purifikacije na SCX koloni, materijal je dodatno bio purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50% gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1%> rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (5 mg, 2% prinos); 'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 5 1.66 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.89 (4H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.46 (IH, s), 6.75 (IH, m), 6.82 (IH, m), 7.19 (IH, t), 7.40 (IH, d), 8.21 (IH, m), 9.01 (IH, d), 10.79 (IH, s), 12.17 (IH, s) MS m/z 420 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.24 uM.

Primer 66

5-[[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilna kiselina

[0293]Priprema je bila analogna onoj koja je opisana kod Primera 62, osim u tome šta je korišćena 6-metoksikarbonilpiridin-3-karboksilna kiselina (149 mg, 0.82 mmol, 1.3 ekv.) kao startni materijal. Nakon purifikacije na SCX koloni, materijal je dodatno purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50%) gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% rastvor amonijum hidroksida. Tokom ove purifikacije, ester je hidrolizovao u kiselinu. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (66 mg, 40% prinos); 'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 5 2.90 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (IH, s), 6.75 (IH, m), 6.83 (2H, m), 7.19 (IH, t), 8.01 (IH, d), 9.12 (IH, d), 11.01 (IH, s), 12.2 (IH, s) MS m/z 367 (MH<+>) Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC501.02 uM.

Primer 67

Metil 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilat

[0294]U mešanu suspenziju 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilne kiseline (55 mg, 0.15 mmol, 1 ekv.) u metanolu (0.5 mL) je dodan tionil hlorid (23 uL, 0.32 mmol, 2.1 ekv.) kap po kap. Nastao rastvor je grejan na 50° C tokom 3 h. Mešavina je koncentrisanain vacuosa ciljem da se dobije kruta materija boje pomorandže. Ova je bila rastvorena u DCM i oprana sa zasićenim vodenim natrijum hidrogen karbonatom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrisani sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute krute materije. Mrvljenje sa dietil etarom daje jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije 27 mg (47%); 'HNMR (400.13 MHz, DMSO) 5 2.92 (4H, s), 3.74 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.49 (IH, s), 6.25 (IH, m), 6.82 (2H, m), 7.19 (IH, t), 8.14 (IH, d), 8.46 (IH, m), 9.20 (IH, d), 11.11 (IH, s), 12.25 (IH, s)MSm/z381 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC502.86 uM.

[02951 5-[[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilna kiselina, korišćena kao startni materijal je bila pripremljena kao šta je opisano i Primeru 66.

Primer 68

Etil 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]karbamoil)piridin-2-karboksilat

[0296] Priprema je bila analogna onoj koja je opisana kod Primera 67, osim u tome šta je korišćena 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilna kiselina (55 mg, 0.15 mmol, 1 ekv.) u etanolu (0.5 mL) sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (9 mg, 15% prinos); 'HNMR (400.13 MHz, DMSO) 8 1.40 (3H, t), 2.97 (4H, s), 3.79 (3H, s), 4.44 (2H, q), 6.54 (IH, s), 6.8 (IH, m), 6.87 (2H, m), 7.25 (IH, t), 8.19 (IH, d), 8.52 (IH, m), 9.25 (IH, s), 11.17 (IH, s), 12.3 (IH, s) MS m/z 395 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.724 uM.

[0297] 5-[[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilna kiselina, korišćena kao startni materijal je bila pripremljena kao staje opisano kod Primera 66.

Primer 69

N-[5[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-karboksamid

[0298] NaHMDS (IM rastvor u THF, 0.45 ml, 0.451 mmol, 1.5 ekv.) je dodan kap po kap u mešanu suspenzijutert-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilata (105 mg, 0.301 mmol, 1 ekv.) i metil 5-(4-metilpiperazin-l-iI)piridin-2-karboksilata (85 mg, 0.361 mmol, 1.2 ekv.) u suvom THF (2.5 ml) pod azotom. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je neutralizovan sa zasić. vod. NH4C1 i razređen sa vodom (5ml). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 8ml), a spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni. Reakcija je ponovljena kao i pre, ali sa skalom od 0.338 mmol. Grubi ekstrakti su spojeni sa onima od pre i purifikovani na kolonskoj hromatografiji na silici, eluirajući sa 0-6% MeOH u DCM, a sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo kafene krute materije (92 mg, 35% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.25 (s, 3H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.37 - 3.43 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.88 (bs, IH), 6.45 (t, IH), 6.60 (d, 2H), 7.45 - 7.49 (m, IH), 7.94 (d, IH), 8.35 (d, IH), 10.89 (bs, IH), 11.36 (bs, IH) MS: m/z 453 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.122 uM.

[0299]5-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Metil 5-bromo 2-karboksilat (250 mg, 1.16 mmol, 1 ekv.), kalijum fosfat (334 mg, 1.62 mmol, 1.4 ekv.), S-Fos (96 mg, 0.231 mmol, 0.2 ekv.) i Pd2dba3(13 mg, 0.058 mmol, -0.05 ekv.) su mešani u toluenu (5 ml) pod azotom. N-Metilpiperazin (155 ul, 1.39 mmol, 1.2 ekv.) je dodan, a mešavina je mešana na 100° C tokom 48 h, a tada je sve ostavljeno da se ohladi do sobne temperature pa je mešano tokom dodatnih 48 h. Reakciona mešavina je izlivena u SCX kolonu i oprana sa MeOH, a tada i sa 2M NH3u MeOH sa ciljem da se izvrši elucija produkta. Frakcije sa produktom su isparene sa ciljem da se dobije 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-karboksilat u formi ulja bolje pomorandže koje kristalizuje nakon stajanja (194 mg, 72% prinos).

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.24 (s, 3H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.32 - 7.37 (m, IH), 7.88 (d, IH), 8.38 (d, IH). MS: m/z 236 (MH<+>)

[0300]tert-Butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je opisano u Primeru 70.

Primer 70

N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(2-dimetilaminoetilamino)benzamid

hidrohlorid

[0301]tert-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (150 mg, 0.429 mmol) i metil 4-[2-dimetilaminoetil-[tert-butoksikarbonil]amino]benzoat (166 mg, 0.515 mmol) su rastvoreni u suvom THF (2.5 ml). Dodan je NaHMDS (1 M u THF, 0.645 ml) kap po kap pod azotom, a mešavina je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Mešavina je neutralizovana sa NH4CI (vod.), razređena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakti su spojeni, osušeni i ispareni. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0-8% MeOH u DCM. Čiste frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije kafeno ulje (74 mg). Ulje je bilo rastvoreno u THF (10 ml) pa je dodana 4M HC1 u dioksanu (2 ml). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Kruta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, oprana (heksan) i osušena sa ciljem da se dobije N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(2-dimetilaminoetilamino)benzamid hidrohlorid (38.6 mg, 20% celokupni prinos) u formi bele krute materije; <l>H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.84 (d,J=4.0 Hz, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.67 (s, IH), 6.45 (t,J= 2.2 Hz, IH), 6.60 (d,J =2.2 Hz, 2H), 6.72( d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 9.85 (s, IH), 10.53 (s, IH). MS: m/z = 440 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.031 uM.

[0302]tert- butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Kalijum hidroksid (11.19 g, 199.4 mmol), rastvoren u vodi (44.8 ml), je dodan u rastvor 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (7.121 g) koji je bio rastvoren u dihlorometanu (40 ml). (2-Metilpropan-2-il)oksikarbonil tert-butil karbonat (6.8 g, 31.2 mmol), rastvoren u DCM (35 ml), je dodan u reakcionu smešu koja je bila snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona mešavina je separirana, a organski sloj je opran sa vodom (2x15 ml), slanim rastvorom (2x15 ml), osušen preko natrijum sulfata, filtriran, isparen i osušenin vacuosa ciljem da se dobijetert-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (8.70 g, 99%) u formi kremaste krute materije.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, IH), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t,J = 2. 2Hz, IH), 6.60 (d,J=2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH<+>)

Metil 4-[2-dimetilaminoetil-[tetr-butoksikarbonil]amino]benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

Metil 4-(2-[dimetilamino]etilamino)benzoat (1.00 g, 4.50 mmol) je rastvoren u THF (30 ml). Dodan je (2-Metilpropan-2-il)oksikarbonil tert-butil karbonat (1.035 g, 4.72 mmol), a rastvor je refluksovan tokom 3 h. Rastvarač je tada isparen, ostatak je rastvoren u DCM, opran sa zasić. vod. rastvorom amonijum hlorida, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije metil 4-[2-dimetilaminoetil-[ter/-butoksikarbonil]amino]benzoat (1.07 g, 74%) u formi kafenog ulja.

'HNMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.41 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 2.34(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.73(t, J =6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.43 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d,J= 8.5 Hz, 2H). MS: m/z = 323

(MH<+>)

[0303] Metil 4-(2-[dimetilamino]etilamino)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi :-

Metil 4-jodobenzoat (1.19 g, 4.54 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoren u suvom dimetilformamidu (10 ml). Dodani su A^/V-dimetiletan-l^-diamin (400 mg, 4.54 mmol, 1.0 ekv.), cezijum karbonat (2.69 g, 9.08 mmol, 2.0 ekv.), 2-acetilcikloheksanon (120 ul, 0.908 mmol, 0.20 ekv. [20 mol%]) i bakar (I) jodid (44 mg, 0.227 mmol, 0.05 ekv. [5 mol%]), a mešavina je mešana pod azotom na 90° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je koncentrisana, rastvorena u metanolu i apsorbovana na kolonu SCX-2 sa punjenjem za izmenu jona. Kolona je oprana sa metanolom, a produkt je eluisan sa 2M amonijakom u metanolu. Frakcije su isparene sa ciljem da se dobije metil 4-(2-[dimetilamino]etilamino)benzoat (1.00 g, 99%) u formi kafene gume.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.19 (s, 6H), 2.44 (t,J =6.3 Hz, 5H), 3.17 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.33 (t,J =5.3 Hz, IH), 6.62 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 2H). MS: m/z = 223

(MH<+>)

Primer 71

N-(5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-metoksi-benzamid

[0304] 4-Metoksibenzoil hlorid (54 mg, 0.315 mmol, 1.1 ekv.) u THF (2 ml) je dodan kap po kap u rastvorterf-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilata (100 mg, 0.286 mmol, 1 ekv.) u THF (3 ml) pod azotom, a rastvor je grejan kod refluksa tokom totalno 14 h, a tada je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarač je isparen, a ostatak je purifikovan uz pomoć prep. HPLC koristeći gradijent 55-75% MeCN u H20 (sadrži 1% amonijum hidroksid). Frakcije sa produktom su isparene do suvoće i rastvorene u DCM (4 ml). Dodana je 4M HC1 u dioksanu (1 ml), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a tada je isparena do suvoće. Ostatak je podeljen među etil acetata (6 ml) i vodenog NaHC03(6 ml), slojevi su separirani, a vodeni sloj je re-ekstrahovan sa etil acetatom (3x6 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i ispareni sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi belkaste krute materije (22 mg, 20% prinos);

'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 3.74 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.59 (s, IH), 6.43 (t, IH), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) MS: m/z 384 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC?o0.157 uM.

[0305]tert-Butil5-amino-3-[(3,S-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 70.

Primer 72

N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksil-2H-pirazoI-3-il]-6-piperazin-l-il-piridin-3-karboksamid

[0306]6-[4-[(2-Metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-l-il]piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.412 mmol) je rastvorena u suvom THF (10 ml) pa je dodan l-hloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amin (65 ul, 0.412 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom noći. Dodani su piridin (40 ul, 0.412 mmol) i tert-butil 5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (142 mg, 0.343 mmol), a mešavina je mešana na 65° C tokom 18 h. Mešavina je tada ohlađena do sobne temperature i mešana tokom noći sa 4 M HC1 u dioksanu (1.8 ml, 7.20 mmol). Mešavina je tada filtrirana, a kruta materija je oprana sa heksanom. Produkt je purifikovan uz pomoć kisele prep. HPLC, eluirajući sa gradijentom od 16-26% MeCN u vodi (sadrži 0.1%> TFA). Frakcije koje su sadržavale produkt su bile neutralizovane sa vod. NaHC03, a acetonitril je odstranjen pod vakumom. Produkt precipitira pa je sakupljen uz pomoć filtracije. Ovo je dodatno oprano sa vodom i osušenoin vacuosa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (39 mg, 26 %>) u formi bele krute materije; 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.62 (bs, IH), 6.50 (s, IH), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, IH), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, IH), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, IH), 10.74 (bs, IH), 11.64 (bs, IH). MS: m/z = 439

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.025 uM.

[0307]tert-Butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Kalijum hidroksid (11.19 g, 199.4 mmol), rastvoren u vodi (44.8 ml), je dodan u rastvor 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (7.121 g), rastvoren u dihlorometanu (40 ml). Dodan je rastvor (2-metilpropan-2-il)oksikarbonil tert-butil karbonata (6.8 g, 31.2 mmol) u DCM (35 ml), a reakciona mešavina je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona mešavina je separirana, a organski sloj je opran sa vodom (2x15 ml) i slanim rastvorom (2x15 ml), osušen preko natrijum sulfata, filtriran, isparen i osušenin vacuosa ciljem da se dobije tert-butil 5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metiloksi]pirazol-l-karboksilat (8.70 g, 99%) u formi kremaste krute materije.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s. IH), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, IH), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH<+>)

Primer 73

N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metilpiperazin-l-iI)pirimidin-5-

karboksamid

[0308]NaHMDS (IM rastvor u THF, 0.39 ml, 0.386 mmol, 1.5 ekv.) je dodan kap po kap u mešani rastvortert-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilata (90 mg, 0.258 mmol, 1 ekv.) i metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (74 mg, 0.309 mmol, 1.2 ekv.) u suvom THF (5 ml) pod azotom. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom lh, a tada je neutralizovan sa zasić. vod. NH4CI, razređen sa vodom (15 ml) i isparen sa etil acetatom (3 x 15ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni sa ciljem da se dobije guma boje pomorandže. Guma je purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0- 2. 5% MeOH u DCM. Grubi materijal, koji sadrži startni metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, je ponovo rastvoren u THF (5 ml) pod azotom. Dodan jetert-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (50 mg, 0.143 mmol), a nakon toga je kap po kap dodan NaHMDS (IM rastvor u THF, 0.32 ml, 0.32 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 45 min, neutralizovan sa zasić. vod. NH4CI, razređen sa vodom (10 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 10 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni. Gumasti ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0-8% MeOH u DCM sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bledo kafene krute materije (16 mg, 14%o prinos); 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6+ d4-AcOD) 5 2.42 (3H, s), 2.67 - 2.70 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.91 - 3.94 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.75 (IH, s), 6.45 (IH, t), 6.59 (2H, d), 8.90 (2H, s). MS: m/z 454 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.044 uM.

[0309]tert-Butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako je opisano u Primeru 70.

[0310]Metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 2-Hloropirimidin 5-karboksilna kiselina (100 mg, 0.631 mmol, 1 ekv.) je suspendovana u mešavinu toluena (3 ml) i metanola (0.8 ml) pod azotom i sve je ohlađeno uz pomoć ledene banje. Dodan je trimetilsilildiazometan (2M rastvor u heksanima, 0.347 ml, 0.694 mmol, 1.1 ekv.) kap po kap. Rastvor je mešan na 0° C tokom 10 min, a tada je ostavljen da se ugreje do sobne temperature pa je dodatno mešan tokom 1 h. Dodani su 1-metilpiperazin (70 ul, 0.631 mmol, 1 ekv.) i trietilamin (88 ul, 0.631 mmol, 1 ekv.) kap po kap, a sa mešanjem je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je isparen, a ostatak je rastvoren u etil acetatu (20 ml) i vodi (15 ml). Slojevi su separirani, a vodeni slojevi su ekstrahovani sa dodatnim porcijama etil acetata (2 x 10 ml). Spojeni ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni. Reakcija je bila ponovljena kao i pre, a ekstrakti su spojeni sa onima od pre sa ciljem da se dobije metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat u formi gumaste žute krute materije (76 mg, 25% prinos).

"H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.12 (s, 3H), 2.27 (t, 4H), 3.70 (s, 311), 3.75 (t, 4H), 8.68 (s, 2H). MS: m/z 237 (MH+)

Primer 74

N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]-3-piperazin-l-il-benzamid

[0311]l-Hloro-A/A^2-trimetil-l-propenilamin (78 ul, 0.588 mmol, 1.2 ekv.) je dodan kap po kap u mešani rastvor 3-[4-(tert-butoksikarbonil)piperazin-l-il]benzoične kiseline (150 mg, 0.588 mmol, 1.2 ekv.) u THF (10 ml) pod azotom. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodani sutert-butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (172 mg, 0.490 mmol, 1 ekv.) i piridin (48 ul, 0.588 mol, 1.2 ekv.), a mešavina je grejana na 65° C tokom noći. Mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature pa je dodana 4M HC1 u dioksanu (2 ml). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom noći. Precipitovana žuta kruta materija je sakupljena uz pomoć filtracije i oprana sa THF. Kruta materija je smrvljena sa vod. NaHC03(4 ml) i DCM (2 ml). Mala količina kafene gume je ostala u rastvoru. Guma je sakupljena uz pomoć filtracije i oprana sa vodom i etarom. Vodeni filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 10 ml), a spojeni ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni. Ekstrahovani produkt je spojen sa gumom iz filtracije i purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 10-12% MeOH u DCM. Frakcije sa produktom su isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (27 mg, 10% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO + d4-AcOD) 8 3.13 - 3.21 (m, 4H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.71 (s, IH), 6.38 (t, IH), 6.52 (d, 2H), 7.12 - 7.17 (m, IH), 7.33 (t, IH), 7.37 - 7.41 (m, IH), 7.46 - 7.49 (m, IH). MS: m/z 438 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.130 uM.

Primer 75

4-(l,4-Diazepan-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazoi-3-il]benzamid

hidrohlorid

[0312]tert-Butil 5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (176 mg, 0.50 mmol) i tert-butil 4-(4-metoksikarbonilfenil)-l,4-diazepan-l-karboksilat (168 mg, 0.60 mmol) su rastvoreni u suvom THF (5 ml). Dodan je NaHMDS (1 M u THF, 0.754 ml) kap po kap pod azotom, a mešavina je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Dodana je dodatna količina NaHMDS (IM u THF, 0.754 ml), a reakciona mešavina je mešana pod azotom tokom 30 min. Reakciona mešavina je neutralizovana sa zasićenim NH4CI (vod.), razrcđena sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Ekstrakti su spojeni, osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni. Ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-3% MeOH u DCM. Frakcije su isparene sa ciljem da se dobije kafeno ulje (51 mg) koje je ponovo purifikovano uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-1 %> MeOH u DCM. Ciste frakcije su sakupljene, isparene, a ostatak je rastvoren u THF (10 ml). Dodana je 4M HC1 u dioksanu (1.5 ml, 1.5 mmol), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa heksanom i osušenin vacuosa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (18.7 mg, 6.5%) u formi bele krute materije;<!>H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 2.01 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.72 (t,J =5.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.60 (s, IH), 6.38(t,J=2.4 Hz,IH), 6.52 (d, .7=2.3Hz, 2H), 6.81(d,J =9.2 Hz, 2H),7.82 (d, J= 8.9 Hz, 2H),8.69 (s, IH), 10.49 (s. IH). MS: m/z = 452 (MH+)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.0085 uM.

[0313]tert-Butil4-(4-metoksikarbonilfenil)-l,4-diazepan-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-Metil 4-jodobenzoat (1.00 g, 3.82 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoren u DMF pa su dodanitert- butil 1,4-diazepan-1-karboksilat (765 mg, 3.82 mmol, 1.0 ekv.), cezijum karbonat (2.49 g, 7.63 mmol, 2.0 ekv.), 2-acetilcikloheksanon (101 ul, 0.76 mmol, 0.20 ekv. [20 mol%]) i bakar jodid (37 mg, 0.19 mmol, 0.05 ekv. [5 mol%]). Reakciona mešavina je mešana na 90° C pod azotom tokom 7 h. Reakciona mešavina je isparena, rastvorena u DCM (50 ml), oprana sa vodom (20 ml), zasićenim rastvorom amonijum hlorida (20 ml), osušena preko MgS04, filtrirana i isparena. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-1 % MeOH u DCM. Frakcije koje sadrže produkt su spojene, isparene i osušenein vacuosa ciljem da se dobijetert-butil 4-(4-metoksikarbonilfenil)-l,4-diazepan-l-karboksilat(168 mg, 13%) u formi žutog ulja.

'HNMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.12 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 1.72 (m, 2H), 3.12 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.49 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.72 (d,J =9.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J=9.0 Hz, 2H) MS: m/z = 335 (MH<+>)

tert-Butil5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat je pripremljen kako sledi: Kalijum hidroksid (11.19 g, 199.4 mmol), rastvoren u vodi (44.8 ml), je dodan u rastvor 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (7.121 g), rastvoren u dihlorometanu (40 ml). Dodan je (2-metilpropan-2-il)oksikarbonil tert-butil karbonat (6.8 g, 31.2 mmol) rastvoren u DCM (35 ml), a reakciona mešavina je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona mešavina je separirana, a organski sloj je opran sa vodom (2x15 ml) i slanim rastvorom (2x15 ml), osušen preko natrijum sulfata, filtriran, isparen i osušenin vacuosa ciljem da se dobije tert-butil 5-amino-3-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]pirazol-l-karboksilat (8.70 g, 99%) u formi kremaste krute materije.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, IH), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t,J =2.2 Hz, IH), 6.60 (d,J =2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH<+>)

Primer76

N-[5-[2-[5-(Dimetilaminometil)-2-furil]etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metiIpiperazin-l-il)benzamid

[0314]Rastvor kalijum hidroksida (4.5M u vodi, 1.8 ml, 8.10 mmol, 8.10 ekv.) je dodan u mešani rastvor 5-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-lH-pirazol-3-amina (235 mg, 1.0 mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu na sobnoj temperaturi. Tada je dodan rastvor di-tert-butil dikarbonata (230 mg, 1.05 mmol, 1.05 ekv.) u dihlorometanu (2.0 ml), a reakciona mešavina je snažno mešana tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena u levak za separiranje, a slojevi su separirani. Sloj sa dihlorometanom je opran sa vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran, a rastvarač je odstranjenin vacuosa ciljem da se dobije tert-butil 5-amino-3-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-lH-pirazol-l-karboksilat u formi zlatnog ulja, (320 mg). Deo ovoga materijala je bio korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije kako sledi:-Rastvor natrijum bi(trimetilsilil)amida, (1.0 M u tetrahidrofuranu, 0.7 ml, 0.69 mmol, 1.50 ekv.) je dodan kap po kap na sobnoj temperaturi u mešani rastvor tert-butil 5-amino-3-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-lH-pirazol-l-karboksilata (grubo 154 mg, 0.46 mmol, 1.0 ekv.) i metil 4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoata (130 mg, 0.55 mmol, 1.20 ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (1.0 ml) pod azotom. Mešavina je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom noći, a tada je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafene gume. Ova guma je rastvorena u metanolu (5 ml), a rastvor je nanesen u SCX-2 kolonu. Kolona je oprana sa metanolom koji je sadržavao 10% vode. Kolona je tada eluisana sa 2.OM bezvodnim amonijakom u metanolu. Frakcije koji sadrže produkt su spojene i isparene sa ciljem da se dobije kafena guma, 235 mg. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 3-10%> gradijentom metanola (koji sadrži 2M amonijak) u dihlorometanu. Frakcije sa čistim produktom su spojene i isparene sa ciljem da se dobije svetio kafena guma, 32.9 mg. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50% gradijent acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi krute materije. (8 mg, 4%> prinos);<*>H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 5 2.17 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, t), 2.88 - 2.96 (4H, m), 3.30 (4H, t), 3.39 (2H, s), 6.03 (IH, d), 6.12 (IH, d), 6.95 (2H, d), 7.88 (2H, d), 9.95 (IH, široko s), 11.80 (IH, široko s). MS: m/z 437 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.34 uM.

[0315]5-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-lH-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Acetonitril (0.258 ml, 4.88 mmol) je dodan u gusti rastvor natrijum hidrida (196 mg disperzija u mineralnom ulju, 4.88 mmol) u bezvodnom dioksanu (15 ml), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 5 min. Tada je dodan etil 3-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}propanoat (917 mg, 4.07 mmol), a reakciona mešavina je refluksovana tokom 18 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature pa je dodan etanol (1.9 ml), a nakon toga i hidrazin hidrohlorid (558 mg, 8.14 mmol). Mešavina je refluksovana tokom 1 h. Nakon hlađenja, rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu koji je sadržavao 10% metanol (50 mL), a ne-rastvorive nečistoće su filtrirane. Filtrat je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi zlatnog ulja, 1.07 g. Ovaj materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-10%) gradijentom metanola (koji je sadržavao 2M amonijak) u dihlorometanu. Frakcije sa čistim produktom su spojene i isparene sa ciljem da se dobije bistro ulje. (520 mg, 55% prinos); 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 2.16 (6H, s), 2.70 - 2.74 (2H, m), 2.81 - 2.85 (2H, m), 3.40 (2H, s), 5.20 (IH, s), 6.03 (IH, d), 6.15 (IH, d). MS:m/z 235 (MH+)

[0316] Etil 3-15-[(dimetilamino)metil]-2-furil}propanoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Mešavina etil 3-(2-furanil)propionata (12.11 g, 72.0 mmol), dimetilamonijum hlorida (6.76 g, 82.8 mmol), 37% vodenog formaldehida (6.43 g, 79.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (75 ml) je mešana na sobnoj temperaturi do formiranja rastvora. Rastvor je ostavljen da stoji tokom 44 h. Mešavina je isparena šta dovodi do pojave ulja. Ovo je bilo suspendovano u vodi i ekstrahovano sa etil acetatom (2 x 250 ml). Vodeni sloj (koji sadrži produkt) je preveden u bazno područje sa pH 11 uz pomoć rastvora 4M natrijum hidroksida, a tada je ekstrahovan u etil acetatu (2 x 250 ml). Ovi spojeni ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i ispareni sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafenog ulja, 6.5 g. Ovaj materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-10% gradijentom metanola (koji sadrži 2M amonijak) u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i isparene sa ciljem da se dobije svetio kafeno ulje (3.44 g). Ovaj materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 0-5% gradijentom od metanola (koji sadrži 2M amonijaka) u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže produkt su spojeni i ispareni sa ciljem da se dobije svetio kafeno ulje (1.36 g, 8% prinos).

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.24 (3H, t), 2.29 (6H, s), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.47 (2H, s), 4.11 -4.15 (2H,m), 5.95 (IH, d), 6.11 (IH, d), MS: m/z 226 (MH<+>)

Primer 77

N-[5-(2-Benzo[l,3]dioksol-5-iletil)-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metiIpiperazin-l-il)benzamid

[0317] U mešani rastvortert- butil5-amino-3-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)pirazol-l-karboksilata (229 mg, 0.69 mmol, 1.0 ekv.) u piridinu (5 ml) na 5° C je dodan 4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoil hlorid (181 mg, 0.76 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na 60° C tokom 24 h. Nakon toga, mešavina je koncentrisana i ponovo rastvorena u DCM (10 ml). Dodana je trifluorosirćetna kiselina (464(li,6.25 mmol, 8.25 ekv.), a reakciona mešavina je mešana tokom 2 h na 25° C. Reakciona mešavina je tada koncentrisana. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne-faze (bazično) koristeći 30-50% gradijent od acetonitrila u vodi koja sadrži 1%> rastvor amonijum hidroksida. Čiste frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije. (12 mg, 4%); 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.28 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 8H), 6.01 (s, 2H), 6.43 (s, IH), 6.74 (d, IH), 6.86 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 10.36 (s, IH), 12.11 (s, IH); MS: m/z 434 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.14 uM.

[0318]tert-butil 5-amino-3-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: U mešani rastvor 5-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)-2H-pirazol-3-amina u DCM (10 ml) je dodan vod. rastvor 4.5M KOH (1.9 ml, 8.66 mmol, 8 ekv.). Tada je dodan i rastvor BOC20 (464 mg, 2.12 mmol, 1.05 ekv.) u DCM (2 mL), a reakciona mešavina je mešana snažno tokom 3 h. Reakciona mešavina je izlivena u levak za separiranje, a slojevi su separirani. Organski sloj je opran sa vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen (Na2S04), filtriran, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije. (325 mg, 91%>);

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 1.55 (s, 9H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 5.19 (s, IH), 5.95 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.68 - 6.71 (m, IH), 6.80 (d, IH), 6.85 (d, IH)

[0319]5-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

5-(2-Benzo[l,3]dioksol-5-iletil)-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen na sličan način kao i 5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin iz primera 11. Produkt je dobijen u formi žutog ulja. (3.04 g, 44%> prinos).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO): 5 2.63-2.79 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 5.18 (s, IH), 5.95 (s, 2H), 6.66 (dd, IH), 6.77-6.81 (m, 2H). MS: m/z 232 (MH<+>).

Primer 78

N-[5-[2-(2,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid

[0320]Pripremljen je na analogan način kao i jedinjenje iz primera 77, koristećitert-butil5-amino-3-[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat (240 mg, 0.69 mmol, 1 ekv.) kao startni materijal sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije. (27 mg, 9%); 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.23 (s, 3H), 2.43 - 2.46 (m, 4H), 2.80 - 2.88 (m, 4H), 3.26 - 3.29 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.43 (s, IH), 6.72 - 6.77 (m, 2H), 6.88 (d, IH), 6.96 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 10.29 (s, IH), 12.06 (s, IH)

MS: m/z 450 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.47 uM.

[0321]tert-butil5-amino-3-[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen na analogan način kao itert-butil5-amino-3-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)pirazol-l-karboksilat iz Primera 77, koristeći 5-[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (200 mg, 0.87 mmol, 1 ekv.) kao startni materijal sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije. (283 mg, 94%).

'HNMR (300.132 MHz, DMSO) 5 1.60(s, 9H), 2.61 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, IH), 6.26 (s, 2H), 6.75 - 6.79 (m, IH), 6.84 (d, IH), 6.92 (d, IH)

[0322]5-[2-(2,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Natrijum hidrid ( 60%, 0.240 g, 6 mmol) je dodan u mešani rastvor metil 3-(2,5-dimetoksifenil)propanoata (1.125 g, 5 mmol) u 1,4 dioksanu (25 ml) u suvom acetonitrilu (0.314 ml, 6 mmol) pod azotom. Mešavina je mešana na s.t. tokom 10 min, a tada je grejana kod refluksa pod azotom tokom 18 h. Nakon ovog vremena, mešavina je ohlađena do s.t. nakon čega nastaje precipitat. Dodan je etanol (2 ml), a nakon toga i hidrazin monohidrohlorid (0.686 g, 10 mmol). Mešavina je grejana kod refluksa tokom 4 h. Tokom tog vremena, precipitat je ušao u rastvor pa se počela pojavljivati kruta materija. Nakon filtracije, reakciona mešavina je koncentrisanain vacuoi podeljena među 2N HC1 i etil acetata (25 ml svaki). Vodeni sloj je doveden u bazno područje od pH 8 uz pomoć rastvora amonijum hidroksida, ekstrahovan sa etil acetatom i osušen sa MgS04. Ovo je filtrirano, a rastvarači su ispareniin vacuosa ciljem da se dobije ulje boje pomorandže (0.690 g, 56%).

[0323]4-(4-Metilpiperazin-l-il)benzoil hlorid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 61.

Primer 79

N-[S-[2-(4-Metoksi-2-metiI-fenil)etil]-2H-pirazol-3-il)-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid

[0324]Pripremljen je na analogan način kao i jedinjenje iz primera 77, koristećiter/-butil 5-amino-3-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]pirazol-l -karboksilat (229 mg, 0.69 mmol, 1 ekv.) kao startni materijal sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije. (15 mg, 5%); 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 2.26 (s, 3H), 2.72 - 2.83 (m, 5H), 2.88 (t, 4H), 3.41 (t, 4H), 3.69 (s, 3H), 5.70 (s, IH), 6.41 (s, IH), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.06 (d, IH), 7.91 (d, 2H) [NB:Sa dodanim D4- Sirčetni]

MS: m/z434 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.2 uM.

[0325]fert-butil 5-amino-3-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen na analogan način kao ifert-butil5-amino-3-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)pirazol-l-karboksilat iz Primera 77, koristeći 5-[2-(4-metoksi-2-metilfenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (214 mg, 0.87 mmol, 1 ekv.) kao startni materijal sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije. (256 mg, 89%).

'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 8 1.60 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.26 (s, IH), 6.26 (s, 2H), 6.70 - 6.74 (m, IH), 6.77 (d, IH), 7.13 (d, IH)

[0326]5-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

5-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal, je pripremljen na analogan način kao i onaj koji je korišćen da se sintetizuje 5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin iz primera 11 koristeći metil 3-(4-metoksi-2-metil-fenil)propanoat kao startni materijal sa ciljem da se dobije 5-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3-amin u formi crvene krute materije. MS: m/z 232 (MH<+>).

[0327]4-(4-Metilpiperazin-l-il)benzoil hlorid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u primeru 61.

Primer 80

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2Ii-pirazol-3-il]-4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzamid

[0328]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzamid je pripremljen kao i u Primeru 94, ali započinjući sa metil 4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoatom (221 mg, 0.84 mmol),tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilatom (244 mg, 0.7 mmol) i IM NaHMDS (1.13 ml, 1.13 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 34-54% gradijent od acetonitrila u vodi koja sadrži 1%> 0.880 amonijak. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (34 mg, 10%>); 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.04 (6H, d), 2.22 (2H, t), 2.53 (2H, d), 2.82 (2H, t), 2.87 (4H, s), 3.71 (IH, s), 3.73 (7H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.27 (IH, s), 12.07 (lH,s). MS: m/z 464 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.011 uM.

[0329]2,6-Dimetilpiperazin (3.43 g, 30.00 mmol) je dodan u etil 4-fluorobenzoat (1.101 mL, 7.5 mmol) u DMSO (10 mL) koji je bio ugrejan na 120° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 120° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, eluirajući sa 10%> metanolom u dihlorometanu koji sadrži 1% 0.880 amonijak. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (1.490 g. 76%0 u formi bezbojne krute materije.<*>H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.39 (IH, d), 2.42 (IH, d), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m) - NH nije primećen. MS: m/z = 264 (MH<+>).

[0330]tert-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 2.

Primer 81

N-[5-[2-(3,5-DimetoksifeniI)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamid

[0331]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamid je pripremljen kao i u Primeru 94, ali započinjući sa metil 4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzoatom (221 mg, 0.84 mmol),tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilatom (244 mg, 0.7 mmol) i IM NaHMDS (1.13 ml, 1.13 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 38-58% gradijent od acetonitrila u vodi koja sadrži 1% 0.880 amonijum hidroksid. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (63 mg, 19%); 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 8 1.12 (3H, d), 1.89 - 1.90 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 - 2.40 (IH, m), 2.64 - 2.68 (IH, m), 2.86-2.91 (IH, m), 2.89 (4H, t), 3.00 (IH, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.74 (6H, s), 6.32 (IH, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m). MS: m/z 464 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.04 uM.

[0332]1,2-Dimetil-piperazin (0.914 g, 8.00 mmol) i etil 4-fluorobenzoat (0.587 mL, 4 mmol) su rastvoreni u DMA (6 mL) i zapečaćeni u mikro-talasnoj tubi. Reakcija je grejana na 150° C tokom 90 min u mikro-talasnom reaktoru pa je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je isparena, a grubi produkt je purifikovan na kolonskoj hromatografiji na silici, uz eluciju sa 5% MeOH u DCM (koji sadrži 0.1% 0.880 amonijak). Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (0.380 g, 36. 2%) u formi bezbojne voskaste krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.15 (3H, d), 1.37 (3H, t), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.37

- 2.41 (IH, m), 2.61 - 2.67 (IH, m), 2.87 - 2.92 (IH, m), 2.99 - 3.06 (IH, m), 3.58 - 3.62 (IH, m), 3.65 - 3.70 (IH, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z = 263

(MH<+>).

[0333]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 2.

Primer 82

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-jodo-benzamid

[0334]Trifluorosirćetna kiselina (3.85 mL, 50.02 mmol) je dodana u jednoj porciji u tert-butil 3-(3,5-dimetoksifenetil)-5-(4-jodobenzamido)-lH-pirazol-l-karboksilat (288 mg, 0.5 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan tokom 24 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeOH (5 mL). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 3.5M NHa/Metanola, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije crna kruta materija. Kruta materija je smrvljena sa DCM sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (58.0 mg, 24.3%o) u formi bele krute materije;<!>H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (IH, s), 7.77 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.73 (IH, s), 12.17 (IH, s). MS m/z: 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.021 uM.

[0335]Tert-butil 3-(3,5-dimetoksifenetil)-5-(4-jodobenzamido)-1 H-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:

[0336] 4-Jodobenzoil hlorid (1.332 g, 5.00 mmol) je dodan utert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH pirazol-1-karboksilat (1.737 g, 5 mmol) i piridin (0.445 mL, 5.50 mmol) u DCM (15 mL). Nastala suspenzija je mešana na 25° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u EtOAc (25 mL), sekvcncijalno oprana sa vodom (10 mL) i zasićenim slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 5-20% EtOAc u izoheksanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije tert-butil 3-(3,5-dimetoksifenetil)-5-(4-jodobenzamido)-lH-pirazol-l-karboksilat (1.187 g, 41.1 %) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 6 1.70 (9H, s), 2.95 (4H, s), 3.78 (6H, s), 6.32 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.91 (IH, s), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.88 - 7.90 (2H, m), 11.13 (IH, s). MS m/z: 478 (MH<+>).

[0337]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio dobijen kao u Primeru 2.

Primer 83

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-iI]-2-[(3-metil-l,2-oksazoI-5-

il)metilamino]benzamid

[0338]NaHMDS (IM rastvor u THF, 0.83 ml, 0.828 mmol, 2.5 ekv.) je dodan kap po kap u rastvortert- butil5-amino-3-[2-(3,5-diinetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilata (90 mg, 0.364 mmol, 1.1 ekv.) i metil 2-{[(3-metilizoksazol-5-il)metil]amino}-benzoata (115 mg, 0.331 mmol, 1 ekv.), a sve je mešano u THF (4 ml) pod azotom. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 50 min. Rastvor je ugašen sa zasić. vod. NH4CI, razređen sa vodom (5 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (3x8 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0-1. 5% MeOH u DCM. Frakcije koje su sadržavale produkt su isparene i dodatno purifikovane uz pomoć prep. HPLC reverzne faze, eluirajući sa gradijentom od MeCN/F^O + 0.1% TFA sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi belkaste krute materije (16 mg, 10% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.20 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 6.21 (s, IH), 6.33 (t, IH), 6.41 (bs, IH), 6.43 (d, 3H), 6.65 (t, IH), 6.77 (d, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 10.50 (s, 1H). MS: m/z 462 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC501.0 uM.

[0339]Metil 2-{[(3-metilizoksazol-5-il)metil]amino}-benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: l-(3-Metilizoksazol-5-il)metanamin (155 mg, 1.37 mmol, 1.2 ekv.), kalijum fosfat (341 mg, 1.60 mmol, 1.4 ekv.), S-Fos (95 mg, 0.230 mmol, 0.2 ekv.) i Pd2dba3(13 mg, 0.06 mmol, 0.05 ekv.) su mešani u toluenu (5 ml) pod azotom. Dodan je metil 2-jodobenzoat (300 mg, 1.14 mmol, 1 ekv.), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, a tada na 90° C tokom 6 h. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi, izlivena je u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 60 ml). Spojeni ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni. Zaostalo gumasto ulje je bilo smrvljeno sa etarom šta je dovelo do precipitacije male količine žute krute materije koja je filtrirana. Filtrat je isparen i ponovo smrvljen sa metanolom pa je dobiven drugi precipitat koji je takođe odstranjen sa filtracijom. Filtrat je isparen, a tada je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa DCM. Frakcije sa produktom su isparene sa ciljem da se dobije metil 2-{[(3-metilizoksazol-5-il)metil]amino}-benzoat u formi žute uljane gume (128 mg, 45% prinos); 'H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 5 2.25 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.99 (s, IH), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, IH), 7.92 - 7.96 (m, IH), 8.19 (t, IH). MS: m/z 247 (MH+)

[0340]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 84

N-[5-[2g3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-

karboksamid

[0341]Rastvor NaHMDS (1.500 ml, 1.50 mmol) u THF (1.0 M) je dodan u mešani rastvortert-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilata (0.347 g, 1.0 mmol) i metil 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksilata (0.284 g, 1.20 mmol) u THF (5.00 ml) koji je bio ohlađen do 0° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 70 min. Mešavina je podeljena među etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida sa vodom (1:2). Kruta materija je bila filtrirana sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi bele krute materije. Pomenuta je bila purifikovana uz pomoć preparativne LCMS koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (sadrži 0.1% TFA) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.127 g, 28.1%) u formi bele krute materije; 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 5 2.69 (3H, s), 2.89 - 2.95 (4H, m), 3.07 - 3.08 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.92 - 3.97 (4H, m), 6.34 (IH, s), 6.42 (3H, s), 7.41 (IH, d), 8.00 (IH, d)

MS: m/z452(MH+)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.39 uM.

[0342]Metil 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Suspenzija 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksamida (221 mg, 1.00 mmol) u natrijum hidroksidu (2.0M vodeni) (10.000 mL, 20.00 mmol) je mešana kod refluksa tokom 3 h, a tada je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakcionoj mešavini je podešen pH do 7 uz pomoć dodavanja 2M HC1 (10 mL) i zasićenog NaHC03. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografije izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć metanola, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 6-(4-metiIpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksilna kiselina u formi bele krute materije. Ovaj materijal je suspendovan u metanolu (10.00 ml) na 0° C pa je tretiran sa tionil hloridom (0.729 ml, 10.00 mmol) tokom perioda od 5 min. Nastala suspenzija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Dodan je rastvor natrijum bikarbonata do postizanja baznih uslova, a tada mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 75 mL). Rastvor je dodatno ekstrahovan sa 1-butanolom (100 mL). Organski ekstrakti su spojeni i ispareni do suvoće sa ciljem da se dobije metil 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksilat u formi bele krute materije, 212 mg.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.24 (3H, s), 2.43 (4H, t), 3.74 (4H, t), 3.88 (3H, s), 7.30 (IH, d), 7.84 (IH, d). MS: m/z 237 (MH<+>)

[0343]6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksamid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 6-Hloropiridazin-3-karboksamid (0.315 g, 2 mmol) i 1-metilpiperazin (0.555 ml, 5.00 mmol) su suspendovani u 2-propanolu (2.000 ml) pa su zapečaćeni u mikro-talasnoj tubi. Reakcija je grejana na 130° C tokom 30 min u mikro-talasnom reaktoru pa je ohlađena do sobne temperature. Nastao precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa 2-propanolom (10 mL) i osušen pod vakumom sa ciljem da se dobije 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksamid (0.333 g, 75 %) kao bela kruta materija, koja je korišćena bez dodatne purifikacije. Primerak (100 mg) grubog produkta je purifikovan uz pomoć preparativne LCMS koristeći mešavine vode sa opadajućom polarnosti (koja sadrži 1% NH3) i MeCN kao eluante. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-karboksamid (54 mg) u formi bele krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.24 (3H, s), 2.44 (4H, t), 3.71 (4H, t), 7.34 (IH, d), 7.50 (IH, s), 7.84 (IH, d), 8.11 (IH, s). MS: m/z 222 (MH<+>)

[0344]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 85

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metiIpiperazin-l-il)pirimidin-5-

karboksamid

[0345]Rastvor NaHMDS (2.100 ml, 2.10 mmol) u THF (1 .OM) je dodan u mešani rastvortert-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l/f-pirazol-l-karboksilata (0.486 g, 1.4 mmol) i metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (0.397 g, 1.68 mmol) u THF (7.00 ml, ohlađen od -20° C) tokom perioda od 5 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je grejana do refluksa tokom 90 min, a tada je ohlađena do sobne temperature. Dodano je još NaHMDS (2.100 ml, 2.10 mmol), a mešavina je mešana tokom 70 min. Mešavina je ostavljena da stoji tokom 96 h, a tada je podeljena među etil acetata i 2.OM vodene hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je separiran i doveden u bazno područje uz pomoć 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida, a tada je ekstrahovan sa etil acetatom (75 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom (50 mL), a tada je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne LCMS koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koja sadrži 1% amonijak) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (4.00 mg, 0.633 %) u formi bele krute materije; 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 8 2.34 (3H, s), 2.53 (4H, t), 2.90 (4H, t), 3.74 (6H, s), 3.89 (4H, t), 6.33 (IH, t), 6.35 (IH, s), 6.42 (2H, d), 8.89 (2H, s). MS: m/z 452 (MH<+>)

FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.1 18 uM.

FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0149 uM.

[0346] Metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Metil 2-hloropirimidin-5-karboksilat (0.863 g, 5.0 mmol), N,N-dietiletanamin (0.697 ml, 5.00 mmol) i 1-metilpiperazin (0.565 ml, 5.09 mmol) su suspendovani u 2-propanolu (10.00 ml) i zapečaćeni u mikro-talasnu tubu. Reakcija je grejana na 100° C tokom 10 min u mikro-talasnom reaktoru pa je ohlađena do sobne temperature. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa EtOH (5 mL) i osušen pod vakumom sa ciljem da se dobije metil 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat (0.405 g, 34.3 %) u formi bele krute materije, koja je bila korišćena bez dodatne purifikacije.

MS:m/z237(MH<+>)

[0347] tert-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l//-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 86

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-karbonil)benzamid

[0348] Rastvor NaHMDS (IM u THF) (2.86 mL, 2.86 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor metil 4-(4-metilpiperazin-l-karbonil)benzoata (0.250 g, 0.95 mmol) itert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-l-karboksilata (0.397 g, 1.14 mmol) u THF (2 mL), tokom perioda od 10 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperature tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena u zasićeni NH4CI (25 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL), oprana sa zasićenim slanim rastvorom i osušena preko MgS04, filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije grubi produkt (0.501 g) u formi žute gume. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koja sadrži 1% amonijum hidroksid) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.257 g, 56.5 %) u formi žute krute materije; 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 2.89 (4H, s), 3.16 - 3.20 (IH, d), 3.32 (4H, s), 3.72, (6H, d), 6.33 (IH, m), 6.42 - 6.44 (2H, d), 7.46 - 7.50 (2H, d), 8.02 - 8.06 (2H,

d). MS: m/z 478 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.096 uM.

[0349]Metil 4-(4-metilpiperazin-l-karbonil)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Oksalil hlorid (0.533 mL, 6.11 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 4-(metoksikarbonil)benzoičke kiseline (1 g, 5.55 mmol) u DCM (20 mL) pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. DMF (0.05 mL) je dodan kap po kap pod azotom. Nastala suspenzija je mešana tokom 90 min. Rastvor 1-metilpiperazina (0.554 mL, 5.00 mmol) i piridina (1.211 mL, 14.99 mmol) u DCM (15 mL) je dodan kap po kap na 0° C tokom perioda od 60 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt (1.791 g) u formi krute materije boje tamne pomorandže. Kruta materija je bila ponovo rastvorena u DCM i oprana sa NaHC03. Organski sloj je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)benzoat (0.890 g, 61.1 %) u formi gume boje pomorandže, koja postaje kruta nakon stajanja. Bila je korišćena bez dodatne purifikacije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.78 (4H, s), 3.43 (4H, s), 7.42 - 7.45 (2H, m), 8.04 - 8.06 (2H, m). MS: m/z 263 (MH<+>)

[0350]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 87

N-[5-[2-(3,5-DimetoksifeniI)etil]-lH-pirazol-3-iI]-4-(4-propan-2-ilpiperazin-l-il)benzamid

[0351]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-propan-2-ilpiperazin-l-iljbenzamid je pripremljen kao i u Primeru 94, ali započinjući sa metil 4-(4-propan-2-il-piperizin-1 -il)benzoatom (263 mg, 0.84 mmol),tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-l-karboksilatom (244 mg, 0.7 mmol) i IM NaHMDS (1.13 ml, 1.13 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 38-58% gradijent od acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% 0.880 amonijak. Ciste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (18 mg, 5%); 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.02 (6H, d), 2.55 - 2.61 (4H, m), 2.65 - 2.76 (IH, m), 2.89 (2H, s), 3.21 - 3.28 (4H, s), 3.31 (2H, s), 3.72 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (IH, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (IH, s), 12.07 (IH, s). MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=5, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.0004 uM.

[0352]Metil 4-(4-propan-2-il-piperizin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Tris(dibezilidenaceton)dipaladijum(0) (0.014 g, 0.02 mmol) je dodan u deoksidirane suspenzije 1-izopropilpiperazina (0.151 g, 1.18 mmol), metil 4-bromobenzoata (0.215 g, 1 mmol), kalijum karbonata (0.193 g, 1.4 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (0.012 g, 0.03 mmol) u DME (4 mL) i sve je zapečaćeno u mikro-talasnoj tubi. Reakcija je grejana na 130° C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru pa je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, ponovo rastvorena u EtOAc (25 mL) i sekvencijalno oprana sa vodom (15 mL) i zasićenim slanim rastvorom (15 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(4-propan-2-il-piperizin-l-il)benzoat (0.170 g, 64.8 %) u formi crne krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.09 (6H, d), 2.66 (4H, t), 2.73 (IH, q), 3.34 (4H, t), 3.86 (3H, s), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 264 (MH<+>).

[0353]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimctoksifenil)etil]-l/7-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 88

4-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid

[0354]4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen kao u Primeru 94, ali započinjući sa etil 4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)benzoatom (193 mg, 0.7 mmol),tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilatom ( 292 mg, 0.84 mmol) i IM NaHMDS (1.23 ml, 1.23 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (kiselo) koristeći 16-36% gradijent od acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1 %> TFA. Čiste frakcije su neutralizovane i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (40 mg, 12%); 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6+ d4Sirćetna Kiselina) 5 0.46 (2H, d), 0.50 (2H, d), 1.79 - 1.84 (IH, m), 2.78 (4H, t), 2.90 (4H, s), 3.24-3.31 (4H, m), 3.75 (6H, s), 6.32 (IH, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m).

FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.156 uM.

FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00077 uM.

[0355J/ert-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l/-j<r->pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

[0356]Etil 4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Etil 4-fluorobenzoat (0.153 mL, 1.04 mmol) i 1-ciklopropilpiperazin (0.2637 g, 2.09 mmol) su rastvoreni u DMA (2 mL) i sve je zapečaćeno u mikro-talasnu tubu. Reakcija je grejana na 150° C tokom 90 min u mikrotalasnom reaktoru pa je ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je isparena sa ciljem da se dobije kafena guma, koja postaje kruta nakon stajanja. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, eluirajući sa 10% MeOH (koji sadrži 0.1% vodeni amonijak) u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije nepročišćeni produkt u formi žute krute materije. Nepročišćeni produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, eluirajući sa gradijentom od 0- 2. 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)benzoat (0.096 g, 33.6%o) u formi bež krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 0.45 - 0.52 (5H, m), 1.36 (3H, t), 2.75 (4H, t), 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m)

m/z (ES+) (M<+>H)<+>= 275

[0357]-1 -Ciklopropilpiperazin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-Rastvor tert-butil 4-ciklopropilpiperazin-l-karboksilata (0.792 g, 3.50 mmol) u 4M HC1 u 1,4-dioksanu (4.37 mL, 17.50 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod azotom. Reakciona mešavina je filtrirana i oprana sa etarom sa ciljem da se dobije grubi 1-ciklopropilpiperazin (0.659 g) u formi bele krute materije. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 3.5M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 1-ciklopropilpiperazin (0.264 g, 59.7 %) u formi žutog ulja.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.25 - 0.30 (2H, m), 0.35 - 0.40 (2H, m), 1.54 - 1.60 (IH, m), 2.43 (4H, t), 2.60 - 2.65 (4H, t), 3.30 (IH, s)

[0358]tert-Butil4-ciklopropilpiperazin-l -karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

MeOH (0.3 mL), ((l-etoksiciklopropil)oksi)trimetilsilan (2 g, 11.47 mmol) i sirćetna kiselina (1.051 mL, 18.35 mmol) su dodani u mešani rastvor tert-butil piperazin-1-karboksilata (1.068 g, 5.735 mmol) u THF (40 mL) pod azotom. Dodan je natrijum cijanoborohidrid (0.541 g, 8.60 mmol) deo po deo tokom perioda od 10 min. Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće pa je pomešana sa vodom (80 mL) i IM HC1 (25 mL). Ovaj rastvor je opran sa EtOAc (2 x 50 mL), vodeni sloj je doveden u bazno područje sa K2CO3pa je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, oprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni sa ciljem da se dobije tert-butil 4-ciklopropilpiperazin-1-karboksilat (0.792 g, 61.1 %) u formi bezbojnog ulja koje kristalizuje nakon stajanja.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.30 - 0.34 (2H, m), 0.40 - 0.44 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.60 - 1.65 (IH, m), 2.47 (4H, t), 3.26 (4H, t)

Primer 89

4-(4-CiklobutiIpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamid

[0359]4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen kao u Primeru 94, ali započinjući sa etil 4-(4-ciklobutillpiperazin-l-il)benzoatom (202 mg, 0.7 mmol),tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilatom (292 mg, 0.84 mmol) i IM NaHMDS (1.23 ml, 1.23 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 39-59% gradijent od acetonitrila u vodi koja sadrži 1%> 0.880 amonijaka. Čiste frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 6%); 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.61-1.71 (2H, m), 1.81 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.02 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (IH, s), 2.85 - 2.87 (4H, m), 3.26 - 3.27 (4H, m), 3.72 (6H, d), 6.33 (IH, t), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.45 (IH, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (IH, s), 12.07 (IH, s). MS = m/z 490 (MH<+>).

Srednja vrednost do n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.0091 uM.

[0360]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

[0361]Etil 4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Etil 4-fluorobenzoat (0.225 mL, 1.53 mmol) i 1-ciklobutilpiperazin (0.430 g, 3.07 mmol) su rastvoreni u DMA (3 mL) i zapečaćeni u mikro-talasnu tubu. Reakcija je grejana na 150° C tokom 90 min u mikro-talasnom reaktoru pa je ohlađena do sobne temperature. Reakcija nije bila kompletna pa je zbog toga ponovo grejana na 150° C tokom dodatnog 1 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće, a grubi produkt je purifikovan na kolonskoj hromatografiji na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0-2.5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)benzoat (0.050 g, 11.31 %) u formi žute krute materije. "HNMR(399.9 MHz,CDCl3)5 1.29 (3H, t), 1.65 - 1.70 (2H, m), 1.86 (2H, t), 2.00 (2H, q), 2.41 (4H, d), 2.68 - 2.75 (IH, m), 3.27 (4H, t), 4.25 (2H, q), 6.79 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS= m/z = 289 (MH<*>).

[0362]1 -Ciklobutilpiperazin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: -

Trifluorosirćetna kiselina (7.84 mL, 101.73 mmol) je dodana u mešani rastvor tert-butil 4-ciklobutilpiperazin-l-karboksilata (2.445 g, 10.17 mmol) u DCM (25 mL) koji je bio ohlađen na 0° C pod azotom, a sve je bilo mešano na 20° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i razređena sa DCM (30 mL). Ovo je tada oprano sa zasićenim NaHC03(2x10 mL), a organski slojevi su bili ispareni do suvoće. Produkt je još uvek bio prisutan u vodenom sloju, pa sve je bilo dovedeno u bazno područje sa 2M NaOH i ekstrahovano sa DCM (3x10 mL) i EtOAc (1 x 10 mL). Organske frakcije su bile spojene i isparene od suvoće sa ciljem da se dobije 1-ciklobutilpiperazin (0.430 g, 30.1%). 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 1.97 (2H, m), 2.25 (4H, s), 2.57 - 2.60 (IH, d), 2.82 (4H, t)

[0363]terr-Butil4-ciklobutilpiperazin-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: -

Voda (0.3 mL), ciklobutanon (2.000 g, 28.53 mmol) i sirćetna kiselina (3.48 mL, 60.86 mmol) su dodani u mešani rastvor tert-butil piperazin-1-karboksilata (3.54 g, 19.02 mmol) u THF (40 mL) pod azotom. Dodan je natrijum cijanoborohidrid (1.793 g, 28.53 mmol) deo po deo tokom perioda od 10 min. Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 19 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i mešana sa vodom (80 mL) i IM HC1 (25 mL). Rastvor je opran sa EtOAc (2 x 50 mL), doveden u bazno područje sa K.2C03 i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije čisti tert-butil 4-ciklobutilpiperazin-l-karboksilat (2.445 g, 53.5 %) u formi bezbojnog ulja.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.40 (9H, s), 1.60 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (IH, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.17 (IH, t), 2.65 - 2.75 (IH, m), 3.30 (4H, d). MS = m/z 241 (MH<+>).

Primer 90

4-(4-Acetilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-lH-pirazol-3-ilJbenzamid

[0364]4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen kao u Primeru 94, ali započinjući sa metil 4-(4 - acetilpiperazin-l-il)benzoatom (221 mg, 0.84 mmol),tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-l-karboksilatom (244 mg, 0.7 mmol) i IM NaHMDS (1.13 ml, 1.13 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 31-51% gradijent od acetonitrila u vodi koja sadrži l%o 0.880 amonijak. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (3 mg, 1.0%); 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.06 (3H, s), 2.78 (4H, s), 3.28 (2H,s) 3.25 (2H, t), 3.49 - 3.56(4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (IH, s), 6.99 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.32 (IH, s), 12.08 (IH, s).

MS: m/z 478 (MH+).

Srednja vrednost od n=5, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.056 uM.

[0365]Deoksigenovana suspenzija 1-acetilpiperazina (0.308 g, 2.40 mmol), metil 4-bromobenzoata (0.430 g, 2 mmol), tri-kalijum ortofosfata (0.594 g, 2.80 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',<6>'-dimetoksi-l,<r->bifenila (0.164 g, 0.40 mmol) i tris(dibezilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.092 g, 0.10 mmol) u toluenu (10 mL) je mešana na 100° C tokom perioda od 24 h pod azotom. Ohlađena reakciona mešavina je filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom 0-5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(4-acetilpiperazin-l-il)benzoat (0.295 g, 56.2%>) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 2.07 (3H, s), 3.24 - 3.30 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.70 - 3.72 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 263 (MH<+>),

[0366]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 91

N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metilsulfonilpiperazin-l-il)benzamid

[0367]Rastvor formičke kiseline (5 mL, 130.36 mmol) i N-(l-tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-lH-pirazol-5-il)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)benzamida (255 mg, 0.47 mmol) je mešan na 85° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena i isparena do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 36-46% gradijent od acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1% 0.880 amonijak. Čiste frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (43.0 mg, 18.82%) u formi bele krute materije;<!>H NMR (499.9 MHz, DMSO-de+ CD3CO2D) 5 2.87 (3H, s), 2.88 -2.92 (4H, m), 3.28 - 3.32 (4H, m), 3.39 - 3.42 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.30 (IH, s), 6.71 - 6.74 (IH, m), 6.77 (IH, sO, 6.80 (2H, d), 6.94 - 6.98 (2H, m), 7.16 (IH, t), 7.85 - 7.89 (2H, m).

MS: m/z = 484 (MH+).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.25 uM.

[0368]N-(l-tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-lH-pirazol-5-il)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)benzamid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Metansulfonil hlorid (0.042 mL, 0.55 mmol) je dodan na 0° C u rastvor N-(l-tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-lH-pirazol-5-il)-4-(piperazin-l-il)benzamida (0.231 g, 0.5 mmol) i N,N-dietiletanamina (0.077 mL, 0.55 mmol) u DCM (4 mL). Nastao rastvor je mešan na 20° C tokom 1 h. Reakciona mešavina je razređena sa zasićenim natrijum hidrogen karbonatom (10 ml), filtrirana, a kruta materija je oprana sa DCM (2 x 10 ml). Organski slojevi su spojeni i oprani sa vodom (20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Organske materije su osušene (MgS04), filtrirane i isparene sa ciljem da se dobije kruti produkt. Kruti produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0-5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije N-(l-tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-lH-pirazol-5-il)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)benzamid (0.255 g, 94 %) u formi bele krute materije. MS: m/z = 540 (MH<+>).

[0369]N-(l -tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-1 H-pirazol-5-il)-4-(piperazin-1 -iljbenzamid je pripremljen kako sledi:-2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (6.25 mL, 12.50 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor l-tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-lH-pirazol-5-amina (1.367 g, 5.00 mmol) i etil 4-(piperazin-1-il)benzoata (1.171 g, 5 mmol) u toluenu (20 mL) na 4° C tokom perioda od 5 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 20° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (20 mL), filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije crna kruta materija. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% MeOH u DCM i 0.1% amonijaka. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije N-(l-tert-butil-3-(3-metoksifenetil)-lH-pirazol-5-il)-4-(piperazin-l-il)benzamid (0.520 g, 22.53 %) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.59 (9H, s), 2.81 - 2.91 (4H, m), 2.96 - 2.99 (4H, m), 3.23 (3H, t), 3.25 - 3.42 (IH, m), 3.72 (3H, s), 6.17 (IH, s), 6.64 - 6.68 (IH, m), 6.73 (III, t), 6.78 (IH, d), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.12 (IH, t), 7.38 (IH, s), 7.67 - 7.71 (2H, m). Piperazin (17.23 g, 200.00 mmol) je dodan u etil 4-fluorobenzoat (7.34 mL, 50 mmol) u DMSO (50 mL) koji je bio ugrejan na 120° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 120° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a rastvarač je bio isparen. Produkt je podeljen među zasićenog vod. rastvora natrijum hidrogen karbonata (100 ml) i etil acetata (100 ml). Ovo je ekstrahovano sa etil acetatom (2 x 75 ml), oprano sa slanim rastvorom, osušeno preko MgS04, filtrirano i ispareno. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 10% metanolom u dihlorometanu koji je sadržavao 0.1 % 0.880 amonijak. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije produkt u formi krute materije. Ne-rastvoriva kruta materija je pretvorena u gusti rastvor uz pomoć DCM (500 ml) i sve je mešano tokom 1 h. Ovaj rastvor je filtriran, a organski rastvor je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije hrpa produkta u formi krute materije. Ove krute materije su spojene sa ciljem da se dobije etil 4-(piperazin-l-il)benzoat (9.53 g, 81%).<*>H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 5 1.28 - 1.32 (3H, m), 2.94 - 2.96 (4H, m), 3.20 - 3.22 (4H, m), 4.26 (2H, q), 6.77 - 6.81 (2H, m), 7.84 - 7.87 (2H, m). MS:m/z = 236 (MH+)

[0370] 5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2-tert-butil-pirazol-3-amin je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 13.

Primer 92

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(l-metil-4-piperidil)benzamid

[0371]Rastvor NaHMDS (IM u THF) (5.91 mL, 5.91 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor metil 4-(l-metilpiperidin-4-il)benzoata (0.4594 g, 1.97 mmol) itert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-l-karboksilata (0.821 g, 2.36 mmol) u THF (4 mL) tokom perioda od 10 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena u zasićeni NH4CI (25 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL), oprana sa zasićenim slanim rastvorom i osušena preko MgS04, filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije grubi produkt (1.0719 g) u formi gume boje pomorandže. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.142 g, 16.08 %) u formi bele krute materije;

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.64 - 1.78 (4H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.53 - 2.58 (IH, m), 2.88 - 2.91 (6H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 - 6.44 (3H, m), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 (IH, s), 12.08 (IH, s)

MS: m/z 449 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.0079 uM.

[0372]Metil 4-(l-metilpiperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi :-

Voda (0.2 mL), paraformaldehid (0.470 g, 15.64 mmol) i sirćetna kiselina (0.895 mL, 15.64 mmol) su dodani u mešanu suspenziju 4-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidinijum hlorida (1 g, 3.91 mmol) u THF (20 mL) pod azotom. Natrijum cijanoborohidrid (0.369 g, 5.87 mmol) je dodan deo po deo tokom perioda od 10 min. Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 19 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i mešana sa vodom (20 mL) i IM HC1 (5 mL). Rastvor je opran sa EtOAc (2x15 mL), doveden u bazno područje sa K2CO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x15 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije čisti metil 4-(l-metilpiperidin-4-il)benzoat (0.459 g, 50.4 %) u formi bezbojnog ulja koje kristalizuje nakon stajanja.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 - 2.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.30 - 4.31 (IH, m), 7.40 (2H, d), 7.88 - 7.91 (2H, m)

[0373]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je opisano u Primeru 2.

Primer 93

4-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[24-c]pirazin-2-iI)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]benzamid

[0374]4-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen kao i u Primeru 94, ali započinjući sa metil 4-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)benzoatom (193 mg, 0.7 mmol),tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilatom (292 mg, 0.84 mmol) i IM NaHMDS (1.23 ml, 1.23 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 33-53% gradijent acetonitrila u vodi, koja sadrži 1% 0.880 amonijaka. Čiste frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (34 mg, 10%>);<!>H NMR (399.9 MHz, DMSO-đ6) 5 1.37 - 1.41 (IH, m), 1.67 - 1.77 (2H, m), 1.84 - 1.88 (IH, m), 1.99 - 2.06 (IH, m), 2.09 (IH, t), 2.18 - 2.25 (IH, m), 2.80 - 2.84 (IH, m), 2.87 (4H, s), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.80 - 3.83 (IH, m), 3.96 - 3.98 (IH, m), 6.33 (IH, t), 6.42 - 6.45 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.28 (IH, s), 12.07 (IH, s)

MS = m/z 476 (MH+).

Srednja vrednost n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.037 uM.

[0375]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 2.

[0376] Metil 4-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

Metil 4-jodobenzoat (2.076 g, 7.92 mmol), cezijum karbonat (5.16 g, 15.85 mmol), 2-acetilcikloheksanon (0.209 mL, 1.58 mmol) i bakar(I) jodid (0.075 g, 0.40 mmol) su dodani u mešani rastvor l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidropirolo[l,2-a]pirazina (1 g, 7.92 mmol) u DMF (20 mL) pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 90° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće pa je ponovo rastvorena u mešavini metanola i vode. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske jonske izmene, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz pomenute kolone uz pomoć 3.5M NH^/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.243 g, 60.2%>) u formi kafene gume.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.33 - 1.43 (IH, m), 1.57 - 1.79 (3H, m), 1.81 - 1.89 (IH, m), 1.99 - 2.03 (IH, m), 2.07 (IH, q), 2.16 - 2.23 (IH, m), 2.56 (IH, t), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.00 -

3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (IH, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (IH, t), 3.98 - 4.01 (IH, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m).

[0377]MS = m/z261 (MH<+>).

Primer 94

4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-iI] benzamid

[0378]1M rastvor NaHMDS u THF (1.13 ml, 1.05 mmol) je dodan u mešani rastvorterf-butil 5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilata (244 mg, 0.7 mmol) i metil 4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)benzoata (231 mg, 0.84 mmol) u THF (5 ml) na 0° C pod azotom, tokom 5 min. Reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 5 min na 0° C, a tada je mešana na 20° C tokom 18 h. Dodatna količinatert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilata (80 mg, 0.23 mmol) je dodana sa IM NaHMDS u THF (1.13 ml, 1.13 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 3 h. Reakciona mešavina je ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (20 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Ekstrakti su oprani sa zasićenim slanim rastvorom (15 ml), osušeni (MgS04) i ispareni sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 38-58% gradijent acetonitrila u vodi koja sadrži 1% 0.880 amonijum hidroksid. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (32 mg, 9%); 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 8 1.25 (IH, s), 1.62 (2H, t), 1.72 (IH, d), 1.93 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.20 (IH, m), 2.44 (IH, s), 2.81 (3H, q), 2.87 (4H, s), 3.28 (IH, s), 3.69 (IH, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (IH, d), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.29 (IH, s), 12.07 (IH, s). MS: m/z 490 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC5o0.081 uM.

[0379]tert- butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

[0380]Metil 4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao sledi:-

Rastvor 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-l//-pirido[l,2-a]pirazina (5 g) u mešavini metanola i vode (1:1) je konvertovan u slobodnu bazu uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.5224 g, 10.86 mmol) u formi žute krute materije.

Metil 4-jodobenzoat (2.84 g, 10.86 mmol), cezijum karbonat (7.07 g, 21.71 mmol), 2-acetilcikloheksanon (0.286 mL, 2.17 mmol) i bakar(I) jodid (0.103 g, 0.54 mmol) su dodani u mešani rastvor 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina (1.5224 g, 10.86 mmol) u DMF (30 mL) pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 90° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i rastvorena u metanolu. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jon, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz pomenute kolone uz pomoć 3.5M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije kafena guma. Ova je bila ponovo purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 5% MeOH (koji sadrži 0.1 % amonijum hidroksida) u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.503 g, 16.8%) u formi krute materije boje pomorandže. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.29 - 1.33 (IH, m), 1.26 - 1.40 (IH, m), 1.62 (IH,

d), 1.64 (IH, d), 1.65 - 1.68 (IH, m), 1.69 (IH, s), 1.80- 1.82 (IH, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.32 - 2.39 (IH, m), 2.61 (IH, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (IH, m), 3.58 - 3.63 (IH, m), 3.70 - 3.75

(IH, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS m/z = 275 (MH<+>).

Primer 95

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]benzamid

[0381]Rastvor NaHMDS (IM u THF) (2.83 mL, 2.83 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor metil 4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)benzoata (0.351 g, 1.41 mmol) itert- b\\ t\ l5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-l-karboksilata (0.589 g, 1.70 mmol) u THF (3 mL) tokom perioda od 10 min pod azotom. Dodan je DMA (3 mL). Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 60 h. Dodatni alikvot NaHMDS (1.415 mL, 1.415 mmol) je dodan kap po kap, a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 90 min. Reakciona mešavina je izlivena u zasićeni NH4C1 (25 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL), oprana sa zasićenim slanim rastvorom i osušena preko MgS04, filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije grubi produkt (0.8776 g) u formi gume boje pomorandže. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže l%o NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.034 g, 5.19%) u formi bele krute materije; 'H NMR (500.0 MHz, DMSO-d6) 8 2.18

(3H, s), 2.34 - 2.37 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.32 - 6.33 (IH, t), 6.41 - 6.42 (2H, d), 7.38 - 7.39 (IH, d), 7.90 - 7.92 (IH, d), 10.02 (IH, s), 11.79 (IH, s)

MS: m/z 464 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper, IC500.14 uM.

[0382]Metil 4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Rastvor (trimetilsilil)diazometana ((0.611 mL, 3.84 mmol) 2.OM u dietil etaru) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)benzoičke kiseline (0.75 g, 3.20 mmol) u toluenu (21 mL) i metanolu (7 mL) tokom perioda od 10 min pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dodatni alikvot (trimetilsilil)diazometana (1.222 mL, 7.68 mmol) je dodan kap po kap, a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt (0.723 g) u formi bele krute materije. Ona je rastvorena u DCM, a ne-rastvorene materije su bile filtrirane. Filtrat je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Ovaj je bio ponovo rastvoren u DCM, a ne-rastvorene materije su bile filtrirane sa ciljem da se dobije metil 4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)benzoat (0.351 g, 44.2 %), koji je bio korišćen bez dodatne purifikacije.

"H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.77 (4H, t), 2.99 (4H, s), 3.58 (IH, s), 3.62 (IH, s), 3.85 (2H, d), 7.29 - 7.38 (2H, m), 7.92 - 7.80 (2H, m)

MS: m/z 249 (MH<+>)

[0383]tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 2.

Primer 96

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etiI]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-iI)benzamid

[0384]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je primenjena u Primeru 94, ali započinjući sa etil 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoatom (310 mg, 0.86 mmol),tert-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilatom (225 mg, 0.65 mmol) i IM NaHMDS (2.59 ml, 2.59 mmol) u THF (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć prep. HPLC reverzne faze (bazično) koristeći 38-58% gradijent od acetonitrila u vodi koja je sadržavala 1%> 0.880 amonijak. Čiste frakcije su sakupljene i isparene sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele krute materije (23 mg, 5.6%); 'H NMR (399.99 MHz, CDCb) 5 1.09 (6H, d), 2.17-2.28 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.81 - 2.90 (4H, m), 3.48 (2H, d), 3.68 (6H, s), 6.22 (IH, t), 6.28 (2H, s), 6.56 (IH, s), 6.78 (2H, d), 7.68 (2H, dO, 8.86 (IH, s), 9.65 (IH, s). MS: m/z 464 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00054 uM.

[0385] Etil 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Titanijum(IV) izopropoksid (0.598 mL, 2.00 mmol) je dodan u etil 4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (0.262 g, 1 mmol) i paraformaldehid (0.120 g, 4.00 mmol) u etanolu (5 mL). Nastao rastvor je bio mešan na 60° C pod azotom tokom 30 min. Ovo je bilo ohlađeno do 20° C pa je dodan natrijum borohidrid (0.095 g, 2.5 mmol) u jednoj porciji. Rastvor je grejan na 60° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je ugašena sa 0.880 amonijakom (0.5 mL), filtrirana, oprana sa dietil etarom (2x5 mL), a organski ekstrakti su ispareni. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0-5%> MeOH u DCM koji sadrži 0.1% amonijak. Frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Ono je rastvoreno u acetonitrilu (20 ml), dodan je izocijanat koji je poduprt na polimeru (1 mmol/g, 2 g), a suspenzija je mešana tokom noći. Ostatak je filtriran, a rastvor je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoat (0.310 g, 112%>) u formi bele krute materije. MS: m/z 278 (MH<+>).

[0386]terr-butil5-amino-3-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l//-pirazol-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 2.

Primer 97

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksiI-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid

[0387] 2M Trimetilaluminijum (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilata (0.268 g, 1 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorida (0.286 g, 1.00 mmol) u toluenu (7.14 ml) na 80° C pod azotom tokom 4 h, a tada na 70° C tokom 18 h. Dodan je etil acetat (5 mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL), 20%> vodeni). Dodano je još etil acetata (50 mL) i vode (25 mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je bio prenesen u levak za separiranje pa je vodeni sloj odstranjen. Sloj sa etil acetatom je opran sa zasićenim slanim rastvorom, a tada je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute gume. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne LCMS, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su bile isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.036 g, 7.63%) u formi bele krute materije.

'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.07 (3H, d), 2.26 - 3.12 (4H, m), 3.38 -3.47 (3H, m), 3.78 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.55 (IH, s), 6.17 (IH, d), 6.45 (IH, s), 6.61 (2H, d), 7.64 (IH, s).

MS: m/z 472 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00046 uM.

5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 12.

[0388]Etil 5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Paladijum(II) acetat (0.112 g, 0.50 mmol) je dodan u mešavinu etil 5-bromotiofen-2-karboksilata (0.571 g, 5 mmol), 1,2-dimetil-piperazina (1.175 g, 5 mmol), rac-2,2'-bi(difenilfosfino)-l,l'-binaftila (0.311 g, 0.50 mmol) i cezijum karbonata (2.281 g, 7.00 mmol) u toluenu (50.0 ml) na 20° C pod azotom. Nastala suspenzija je bila mešana na 110° C tokom 23 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Grubi materijal je rastvoren u metanolu, a tada je nanesen na pomenutu kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 2M NH3u metanolu, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafenog ulja. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 1 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 5-(3,4-dimetilpiperazin-l -il)tiofen-2-karboksilat (0.640 g, 47.7%) u formi kafene krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 5 1.11 - 1.13 (3H, m), 1.33 (3H, t), 2.24 - 2.29 (IH, m), 2.33 (3H, s), 2.37 - 2.44 (IH, m), 2.73 (IH, d), 2.82 - 2.87 (IH, m), 3.08 - 3.14 (IH, m), 3.36 - 3.40 (IH, m), 3.43 - 3.48 (IH, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (IH, d), 7.54 (IH, d)

MS: m/z 269 (MH<+>)

Primer 984-(l,3,4,6,73,9,9a-oktahidropirido[24-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifeni

pirazol-3-il] benzamid

[0389]2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (0.853 mL, 1.71 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (0.170 g, 0.68 mmol) i metil 4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)benzoata (0.187 g, 0.68 mmol) u toluenu (10 mL) tokom perioda od 5 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija nije bila kompletna pa je dodana dodatna količina trimetilaluminijuma (0.853 mL, 1.71 mmol) kap po kap tokom perioda od 5 min, a rastvor je mešan na 60° C tokom 4 h. Reakciona mešavina je ohlađena i izlivena u aceton (50 mL), ugašena sa vlažnim natrijum sulfitom, filtrirana i isparena do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.105 g, 31.3 %) u formi bele krute materije. 'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.21 - 1.26 (IH, m), 1.30 - 1.33 (IH, m), 1.53 - 1.57 (IH, m), 1.63 (IH, d), 1.65 (IH, d), 1.76 (IH, d), 1.98 (IH, d), 1.98 - 2.03 (IH, m), 2.22 - 2.27 (IH, m), 2.55 (IH, d), 2.79 (IH, t), 2.83 (2H, d), 3.68 - 3.70 (IH, m), 3.78 (7H, s), 5.10 (2H, s), 5.67 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.61 - 6.62 (2H, m), 6.97 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.20 (IH, s), 11.15 (IH, s). MS:m/z 492 (MH+).

Srednja vrednost n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.003 uM.

[0390]Metil 4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Rastvor 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin dihidrohlorida (5 g) u metanolu (20 ml) i vodi (10 ml) je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin (1.5224 g, 10.86 mmol) u formi žute krute materije. Metil-4-jodobenzoat (2.84 g, 10.86 mmol), cezijum karbonat (7.07 g, 21.71 mmol), 2-acetilcikloheksanon (0.286 mL, 2.17 mmol) i bakar(I) jodid (0.103 g, 0.54 mmol) su dodani u mešani rastvor 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina (1.5224 g, 10.86 mmol) u DMF (30 mL) pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 90° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz pomenute kolone uz pomoć 3.5M NH3/MeOH, a frakcije su bile isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt kao ne-purifikovana kafena guma. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 5% MeOH, 0.1% vodenim amonijakom u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.681 g, 22.87 %>) u formi krute materije boje pomorandže.

'HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 1.29 - 1.33 (IH, m), 1.26 - 1.40 (IH, m), 1.62 (IH, d), 1.64 (IH,

d), 1.65 -1.68 (IH, m), 1.69 (IH, s), 1.80 - 1.82 (IH, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.32 - 2.39 (IH, m), 2.61 (IH, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (IH, m), 3.58 - 3.63 (IH, m), 3.70 - 3.75 (IH, m), 3.86

(3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 275 (MH<+>).

Primer 99

4-(l-Ciklopropilpiperidin-4-iI)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]benzamid

[0391]Metil 4-(l-ciklopropilpiperidin-4-il)benzoat (0.259 g, 1 mmol), 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (0.247 g, 1.00 mmol) u toluenu (10 ml) je tretiran sa 2M rastvorom trimetilaluminijuma (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu, pod azotom. Reakciona mešavina je grejana na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a reakcija je ugašena sa metanolom (40 ml) pa je zakiseljena sa 2N HC1 (1 ml). Gruba reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografijske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Grubi produkt je eluisan iz pomenute kolone koristeći 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom do 0 do 5% 2.5M amonijak/metanola u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće, a produkt je kristalizovan iz DCM/dietil etara sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.170 g, 35.8%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.31 - 0.33 (2H, m), 0.43 - 0.45 (2H, m), 1.58 - 1.66 (3H, m), 1.74 (IH, d), 1.77 (IH, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.55 (lH,d), 2.88 (4H, s), 3.05 (2H, d), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (IH, s), 7.34 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.54 (IH, s), 12.13 (IH, s). MS: m/z 475 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=3, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.00091 uM.

[0392]Metil 4-(l-ciklopropilpiperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Metil 4-piperidin-4-ilbenzoat (1.279 g, 5 mmol) je rastvoren u mešavini THF (15 mL) i metanola (1 mL). Dodan je [(l-Etoksiciklopropil)oksiltrimetilsilan (2.001 mL, 10.00 mmol), a nakon toga i sirćetna kiselina (0.916 mL, 16.00 mmol). Dodan je DCM (15.00 mL) sa ciljem da se poboljša rastvorivost. Dodan je kruti natrijum cijanoborohidrid (0.471 g, 7.50 mmol) u porcijama tokom 5 min. Reakcija je mešana na 60° C tokom 18 h. Sve je ohlađeno, ugašeno sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (5 ml), razređeno sa metanolom (20 ml) pa je delomično purifikovano uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz pomenute kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.548 g, 42.3%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 0.42 - 0.50 (4H, m), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.75 (IH, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 2.25 - 2.32 (2H, m), 2.55 - 2.61 (IH, m), 3.15 - 3.18 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.94 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 260 (MH<+>).

[0393] Metil 4-piperidin-4-ilbenzoat je bio pripremljen kako sledi:-

Metil 4-(piperidin-4-il)benzoat hidrohlorid (5.0 g, 17 mmol) je konvertovan u slobodnu bazu uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(piperidin-4-il)benzoat (4.20 g, 95%) u formi bele krute materije. MS: m/z 260 (MH<+>).

[0394] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 100

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetiIpiperazin-l-il]benzamid

[0395]2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (1.875 mL, 3.75 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoata (0.394 g, 1.50 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (0.374 g, 1.5 mmol) u toluenu (10 mL) na 20° C tokom perioda od 5 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 5 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a reakcija je ugašena uz pomoć razređivanja sa acetonom (100 ml), a višak vlažnog natrijum sulfita je dodan u porcijama. Sve je mešano tokom 60 min. Nastala kruta materija je filtrirana, oprana sa 10% metanolom u DCM. Filtrat je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 2M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.287 g, 41.1%) u formi bele krute materije.

'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) § 1.08 (6H, d), 2.31 (2H, t), 3.70 - 3.73 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.10 (2H, s), 5.64 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.62 (2H, d), 6.95 - 6.97 (2H, m), 7.83 - 7.85 (2H, m), 10.21 (IH, s), 11.09 (IH, s). MS: m/z 466 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0014 uM.

[0396]Etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi.

(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin (6.85 g, 60.00 mmol) je dodan u etil 4-fluorobenzoat (2.201 mL, 15 mmol) u DMSO (40 mL) koji je bio grejan na 120° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 120° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% metanola u dihlorometanu koji sadrži 1% 880 amonijak. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (2.83 g, 71.9%) u formi kafenog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 5 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (IH, d), 2.41 (IH, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 263 (MH<+>).

[0397]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin je pripremljen kako sledi: MP karbonat (2.74 mmol/g) (12.00 g, 32.88 mmol) je dodan u 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid (5 g, 17.50 mmol) u metanolu (200 mL) i vodi (20 mL). Nastala suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je filtrirana, a MP karbonat je opran sa 10% MeOH u DCM. Sve je ispareno do suvoće sa ciljem da se dobije 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin (2.94 g, 67.5%) u formi voskaste krute materije boje pomorandže. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 3.74 (6H, s), 4.76 (IH, s), 4.97 (2H, s), 6.42 (IH, t), 6.55 (2H, d).

[0398]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 12.

Primer 101

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamid

[0399]N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l^il)benzamid je pripremljen uz pomoć procedure za Primer 100, ali započinjući sa etil 4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzoatom (0.394 g, 1.50 mmol), 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-aminom (0.374 g, 1.5 mmol) i 2M trimetilaluminijumom u toluenu (1.875 mL, 3.75 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, eluirajući sa gradijentom od 0 do 5% 2M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.301 g, 43.1%) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.06 -1.10 (3H, m), 2.22 - 2.30 (IH, m), 2.20 - 2.63 (4H, m), 2.61 - 2.65 (IH, m), 2.83 - 2.86 (IH, m), 2.96 - 3.02 (IH, m), 3.63 - 3.70 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.11 (2H, s), 5.66 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.62 (2H, d), 6.96 - 6.98 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, m), 10.15 (IH, s), 11.07 (IH, s). MS: m/z 466 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.021 uM.

[0400] Etil 4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi :-

1,2-Dimetilpiperazin (2.284 g, 20.00 mmol) i etil 4-fluorobenzoat (1.467 mL, 10 mmol) su rastvoreni u DMA (12 mL) i zapečaćeni u mikro-talasnoj tubi. Reakcija je grejana na 150° C tokom 90 min u mikro-talasnom reaktoru i ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je grejana tokom dodatnih 30 min na 150° C pa je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je isparena, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, eluirajući sa 5%> MeOH u DCM sa 0.1 %> 0.880 amonijakom. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (0.853 g, 32.5%>) u formi bezbojne voskaste krute materije.

'HNMR(399.9 MHz, CDC13) 5 1.14 (3H, d), 1.37 (3H, t), 2.20 - 2.25 (IH, m), 2.33 (3H, s), 2.34 - 2.41 (IH, m), 2.62 (IH, t), 2.87 - 2.91 (IH, m), 2.99 - 3.05 (IH, m), 3.57 - 3.62 (IH, m), 3.65 - 3.70 (IH, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z 263.

[0401] 5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 100.

Primer 102

tert-Butil-4-[5-[[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]tiofen-2-H]piperazin-l-karboksiIat

[0402J2M Trimetilaluminijum (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu je bio dodan kap po kap u mešani rastvor tert-butil 4-(5-(metoksikarbonil)tiofen-2-il)piperazin-l-karboksilata (0.326 g, 1 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (0.247 g, 1.00 mmol) u toluenu (7.14 ml) na 20° C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na 20° C tokom 20 h. Temperatura je povećana do 60° C, a reakciona mešavina je mešana tokom 20 h, a tada je ostavljena da se ohladi. Reakciona mešavina je razređena sa acetonom (10 ml) pa je ugašena sa vlažnim krutim natrijum sulfltom. Mešavina je mešana tokom 30 min, a tada je dodan 10% rastvor metanola u DCM (10 mL), a mešavina je mešana tokom dodatnih 30 min. Suspenzija je filtrirana, a kruta materija je oprana sa 10%> metanolom u DCM (20 mL); spojeni filtrati su ispareni sa ciljem da se dobije žuta pena. Grubi materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na slici, uz eluciju sa gradijentom od 1 do 10% 2M amonijak/metanola u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Sve je dodatno purifikovano uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koja sadrži 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije tert-butil 4-[5-[[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]tiofen-2-il]piperazin-l-karboksilat (0.272 g, 50.2%o) u formi belog suvog filma.

'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.46 (9H, s), 2.89 - 2.90 (6H, m), 3.22 (4H, t), 3.52 (4H, t), 3.75 (6H, s), 6.18 (IH, d), 6.27 (IH, s), 6.34 (IH, t), 6.42 - 6.42 (2H, m), 7.72 (IH, d), 9.81 (IH, s), 11.71 (IH, s); MS: m/z 542 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.028 uM.

[0403]tert-Butil4-(5-(metoksikarbonil)tiofen-2-il)piperazin-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-2.OM rastvor (trimetilsilil)diazometana u etaru (0.525 ml, 1.05 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor 5-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-1 -il]tiofen-2-karboksilne kiseline (0.312 g, 1 mmol) u metanolu (2.000 ml), a mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 20 h. Dodano je još 2.OM rastvora (trimetilsilil)diazometana u etaru (0.500 ml, 1.00 mmol), a mešavina je mešana tokom 2 h. Mešavina je isparena, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 1 do 3% EtOAc u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.141 g, 43.2 %) u formi kremaste krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.48 (9H, s), 3.22 (4H, t). 3.58 (4H, t), 3.82 (3H, s), 6.06 (IH,

d), 7.55 (IH, d). MS: m/z 327 (MH<+>)

[0404]5-[4-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperazin-1 -il]tiofen-2-karboksilna kiselina, korišćena kao startni materijal može da se pripremi uz pomoć metoda koji je opisan u literaturi (Stokes, Elaine Sophie Elizabeth; Waprsten, Michael James; Gibson, Keith Hopkinson. Priprema amida kao inhibitornih histonskih deacetilaza. W02003/092686).

[0405]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao staje navedeno u Primeru 2.

Primer 103

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazoI-3-iI]-4-(l-metilpiperidin-4-il)benzamid

[0406]N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-metilpiperidin-4-il)benzamid je pripremljen uz pomoć procedure iz Primera 159, ali započinjući sa metil 4-(l-metilpiperidin-4-iljbenzoatom (0.25 g, 1.07 mmol), 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-aminom (0.267 g, 1.07 mmol) i 2M trimetilaluminijumom u toluenu (2.14 ml, 4.29 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 8% 2.5M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće, ponovo rastvorene u DCM, smrvljene sa etarom i isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.225 g, 46.5%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-đ6) 5 1.69 (IH, d), 1.73 (2H,

d), 1.77 (IH, s), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.88 (2H, d), 3.76 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (IH, s), 6.45 (IH, s), 6.60 (2H, s), 7.41 - 7.42 (2H, m), 7.89 - 7.91 (2H, m), 10.85 (IH, s), 11.58

(IH, s). MS: m/z 451 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00094\ xM.

[0407]Metil - 4-(l -metilpiperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Voda (0.4 mL), paraformaldehid (0.742 g, 24.71 mmol) i sirćetna kiselina (1.415 mL, 24.71 mmol) su dodani u mešanu suspenziju metil 4-piperidin-l-ium-4-ilbenzoat hlorida (1.58 g, 6.18 mmol) u THF (40 mL) pod azotom. Dodan je natrijum cijanoborohidrid (0.582 g, 9.27 mmol) deo po deo tokom perioda od 10 min. Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće pa je pomešana sa vodom (30 mL) i IM HC1 (10 mL). Rastvor je opran sa etil acetatom (2 x 25 mL), doveden u bazno područje sa krutim kalijum karbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 25 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom pa je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije čisti metil 4-(l-metilpiperidin-4-il)benzoat (0.784 g, 54.4%) u formi bezbojnog ulja koje postaje tvrdo nakon stajanja. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.62 - 1.71 (2H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.54 - 2.59 (IH, m), 2.88 (2H, d), 3.85 (3H, s), 7.39 - 7.42 (2H, m), 7.88 - 7.91 (2H, m). MS: m/z 234 (MH<+>).

Primer 104

4-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il] benzam id

[0408]4-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen uz pomoć procedure iz Primera 159, ali započinjući sa metil 4-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-l H-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)benzoatom (0.25 g, 0.96 mmol), 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-aminom (0.239 g, 0.96 mmol) i 2M trimetilaluminijumom u toluenu (1.2 ml, 2.4 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koja sadrži 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.124 g, 27 %>) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.37 - 1.44 (IH, m), 1.67 - 1.74 (2H, m), 1.83 1.89 (IH, m), 1.99 - 2.04 (IH, m), 2.08 (IH, q), 2.18 - 2.25 (IH, m), 2.82 - 2.89 (IH, m), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.75 (6H, s), 3.85 (IH, d), 3.99 - 4.02 (IH, m), 5.08 (2H, s), 5.57 (IH, s), 6.44 (IH, s), 6.59 - 6.60 (2H,m), 7.04 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.61 (lH,s), 11.49 (IH, s). MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0013 \ xM.

[0409] Metil 4-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Metil 4-jodobenzoat (2.076 g, 7.92 mmol), cezijum karbonat (5.16 g, 15.85 mmol), 2-acetilcikloheksanon (0.209 mL, 1.58 mmol) i bakar(I) jodid (0.075 g, 0.40 mmol) su dodani u mešani rastvor l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidropirolo[l,2-a]pirazina (1 g, 7.92 mmol) u DMF (20 mL) pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 90° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće pa je ponovo rastvorena u mešavini metanola i vode. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 3.5M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-

(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)benzoat (1.243 g, 60.2%) u formi kafene gume.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.33 - 1.43 (IH, m), 1.57 -1.79 (3H, m), 1.81 - 1.89 (IH, m), 1.99 - 2.03 (IH, m), 2.07 (IH, q), 2.16 - 2.23 (IH, m), 2.56 (IH, t), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (IH, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (IH, t), 3.98 - 4.01 (IH, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m). MS: m/z 261(MH<+>).

Primer 105

5-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]pirazin-2-karboksamid

[0410] 2,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin (477 mg, 3.40 mmol) je dodan u jednoj porciji u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (659 mg, 1.70 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.70 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% formičku kiselinu) i MeCN kao eluente. Primerak je tada proveden kroz bazični HPLC sistem sa ciljem da se dobije slobodna baza. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (395 mg, 47%) u formi kremaste krute materije, 'HNMR (500.133 MHz, DMSO) 5 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.51 - 1.60 (IH, m), 1.64 (IH, t), 1.73 - 1.79 (IH, m), 1.93 - 2.08 (2H, m), 2.17 - 2.25 (IH, m), 2.73 (IH, dd), 2.81 - 2.93 (6H, m), 3.13 (IH, td), 3.73 (6H, s), 4.28 - 4.33 (IH, m), 4.37 - 4.42 (IH, m), 6.32 (IH, t), 6.38 - 6.41 (3H, m), 8.26 (IH, d), 8.70 (IH, d), 9.59 (IH, br s), 11.82 (IH, br s). MS: m/z 492 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.13 uM.

[0411] 5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Trimetilaluminijum (2M u toluenu, 9.64 ml, 19.28 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (1.91 g, 7.71 mmol) i metil 5-hloropirazin-2-karboksilata (1.33 g, 7.71 mmol) u bezvodnom toluenu (38.6 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Nastao rastvor je tada mešan pod azotom na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija nije bila kompletna pa je temperatura povećana do 60° C, a reakciona mešavina je mešana tokom dodatna 3 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (10 mL) i HC1 (2M vodeni rastvor). Mešavina je razređena sa EtOAc (100 mL) i vodom (250 mL), a tada je zakiseljena sa HC1 (2N vodeni rastvor). Organski sloj je odstranjen, a vodeni je dodatno ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojene organske materije su oprane sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL) i osušene preko MgS04pa su koncentrisane pod smanjenim pritiskom. Nakon koncentrisanja nastaje precipitat. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa MeOH (10 mL) pa je osušen na vazduhu sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.88 g, 63%) u formi žute krute materije, koja je korišćena bez dodatne purifikacije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.88 - 2.89 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.43 (2H, d), 6.49 (IH, s), 8.93 (IH, s), 9.09 (IH, s), 10.44 (IH, s), 12.31 (IH, s). MS: m/z 388 (MH<+>).

Primer 106

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-

karboksamid

[0412]2M Trimetilaluminijum (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilata (0.254 g, 1 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (0.247 g, 1.00 mmol) u toluenu (7.14 ml) na 20° C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h, a tada je grejana na 65° C tokom 24 h. Dodan je etil acetat (5 mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL, 20% vodeni). Dodano je još etil acetata (50 mL) i vode (25 mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je transferisan u levak za separiranje, a vodeni sloj je odstranjen. Sloj etil acetata je opran sa zasićenim slanim rastvorom, a tada je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute krute materije. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koja sadrži ]%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.154 g, 33.8%o) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) 5 2.32 (3H, d), 2.58 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.26 (4H, t), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.13 (IH, d), 6.25 (IH, s), 6.32 (IH, d), 6.40 (2H, d), 7.68 - 7.69 (IH, m); MS: m/z 456 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC300.001 uM.

[0413]Etil 5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Paladijum(II) acetat (0.225 g, 1.00 mmol) je dodan u etil 5-bromotiofen-2-karboksilat (2.351 g, 10 mmol), 1-metilpiperazin (1.331 ml, 12.00 mmol), rac-2,2'-Bi(difenilfosfino)-l,l'-binaftil (0.623 g, 1.00 mmol) i cezijum karbonat (4.56 g, 14.00 mmol) u toluenu (100 ml) na 20° C pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 110° C tokom 23 h. Mešavina je filtrirana kroz celit, a filtrat je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije kafeno ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafene gume. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na koloni, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 3% metanola u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.380 g, 54.3%) u formi ulja boje pomorandže.

<!>H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.33 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.54 (4H, t), 3.28 (4H, t), 4.28 (2H, q), 6.02 (IH, d), 7.55 (IH, d); MS: m/z 255 (MH<+>)

[0414]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćena kao startni materija je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 107

N-[5-[(3,5-dimetoksifeniI)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-

karboksamid

[0415]2M Trimetilaluminijum (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilata (0.254 g, 1 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorida (0.286 g, 1.00 mmol) u toluenu (7.14 ml) na 20° C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je grejana na 65° C tokom 6 h. Dodan je etil acetat (5 mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL, 20%o vodeni). Dodano je još etil acetata (50 mL) i vode (25 mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je transferisan u levak za separiranje, a vodeni sloj je odstranjen. Sloj etil acetata je opran sa zasićenim slanim rastvorom, a tada je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute krute materije. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.147 g, 32.1%) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 8 2.29 (3H, s), 2.53 - 2.55 (4H, m), 3.25 - 3.28 (4H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.63 (IH, s), 6.16 (IH, d), 6.45 (IH, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (IH, d); MS: m/z 458 (MH+)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00.11 uM.

[0416]Etil 5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 106.

[0417]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 12.

Primer 108

N-[5 [2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-iI] -5(3,3-dimetiIpiperazin-1 -il)pirazin-2-

karboksamid

[0418]2,2-Dimetilpiperazin (343 mg, 3.00 mmol) je dodan u jednoj porciji u 5-hIoro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida (388 mg, 1 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (217 mg, 47%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.06 (6H, s), 2.04 (IH, s), 2.82 - 2.88 (6H, m), 3.51 (2H, s), 3.65 (2H, t), 3.72 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (IH, s), 8.32 (IH, s), 8.66 (IH, s), 9.71 (IH, s), 12.17 (IH, s). MS: m/z 466 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.002 uM.

5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 109

5-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iI]pirazin-2-

karboksamid

[0419]5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (390 mg, 1.00 mmol) je dodan u jednoj porciji u 1-ciklopropilpiperazin, 2HC1 (398 mg, 2.00 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.52 ml, 3.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NFJo/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 7M NHs/MeOH u DCM. Frakcije koje sadrže željeni produkt su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije žuta kruta materija. Kruta materija je rastvorena u DCM i smrvljena sa Et20 sa ciljem da se dobije kruta materija koja je bila sakupljena uz pomoć filtracije pa je bila osušena pod vakumom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 27%) u formi žute krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.38 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.66 - 1.70 (IH, m), 2.66 (4H, t), 3.71 (4H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.84 (IH, s), 6.45 (IH, s), 6.59 (2H, s), 8.33 (IH, s), 8.72 (IH, s), 10.80 (IH, s), 11.35 (IH, s). MS: m/z480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.003 uM.

[0420]5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Trimetilaluminijum (2M u toluenu, 7.44 ml, 14.88 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (1.70 g, 5.95 mmol) i metil 5-hloropirazin-2-karboksilata (1.03 g, 5.95 mmol) u bezvodnom toluenu (29.8 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Nastao rastvor je tada bio mešan pod azotom na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (5 mL) i HC1 (2M vodeni rastvor), razređena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 mL). Organske materije su bile oprane sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL) i osušene preko MgS04, filtrirane i koncentrisane. Nakon isparavanja nastaje precipitat koji je bio sakupljen uz pomoć filtracije, opran sa MeOH (20 mL) i osušen na vazduhu sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.65 g, 71%) u formi krute materije boje pomorandže, koja je bila korišćena bez dodatne purifikacije.

'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 5 3.78 (6H, s), 5.12 (2H, s), 5.94 (IH, s), 6.46 (IH, s), 6.62 (2H, s), 8.87 (IH, s), 9.09 (IH, s), 10.99 (IH, s), 11.24 (IH, s). MS: m/z 390 (MH<+>) Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.060 uM.

Primer 110

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-iljbenzamid

[0421]N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-iljbenzamid je pripremljen u skladu sa procedurom iz Primera 100, ali započinjući sa etil 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoatom (0.276 g, 1.00 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-aminom (0.249 g, 1 mmol) i 2M rastvorom trimetilaluminijuma u toluenu (1.25 mL, 2.5 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.027 g, 5.63%) u formi bele krute materije. 'HNMR (500.133 MHz, DMSO-d6+ CD3COOD) 5: 1.13 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 3.19 (2H, s), 3.70 (IH, s), 3.65 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.68 (IH, s), 6.40 - 6.44 (IH, m), 6.58 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.82 (2H, d). MS: m/z 480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00068 uM.

[0422]Etil 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Titanijum (IV) izopropoksid (2.99 mL, 10.00 mmol) je dodan u etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (1.312 g, 5.00 mmol) i formaldehid (0.601 g, 20.00 mmol) u etanolu (25 mL) koji je bio ugrejan na 60° C tokom perioda od 45 min pod azotom. Nastao rastvor je ohlađen do 20° C pa je dodan natrijum borohidrid (0.473 g, 12.50 mmol) u jednoj porciji, a suspenzija je mešana na 60° C tokom 18 h. Reakcija je ugašena sa amonijakom (2 ml). Kruta materija je filtrirana i oprana sa 10% MeOH u DCM (2 x 50 ml). Organski sloj je isparen do suvoće, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5%> MeOH u DCM koji sadrži 0.1% amonijaka. Frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Ono je bio purifikovano uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.320 g, 23.16%) u formi bele kristalne krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.11 (6H, d), 1.29 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.59 (IH, d), 2.62 (IH, d), 3.53 - 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, q), 6.75 - 6.79 (2H, m), 7.82 - 7.86 (2H, m). MS: m/z 277 (MH<+>).

[0423] 5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 100.

Primer 111

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzamid

[0424] 2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (0.691 mL, 1.38 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzoata (145 mg, 0.55 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (138 mg, 0.55 mmol) u toluenu (5 mL) na 20° C tokom perioda od 5 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 20° C tokom 24 h. Sve je razređeno sa acetonom (25 ml) pa je dodan vlažni kruti natrijum sulfit u suvišku. Mešavina je mešana tokom 1 h, a kruta materija je filtrirana. Kruta materija je oprana sa 10% MeOH/DCM, a spojene organske materije su isparene do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (27.0 mg, 10.49%o) u formi bezbojne gume. 'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6 @ 373K) 5: 1.11 (6H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (IH, s), 6.44 (IH, t), 6.60 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.82 (2H, d), 10.19 (IH, s), 11.12 (IH, s). MS: m/z466(MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.00076 uM.

[0425] Etil 4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi :-

Etil 4-fluorobenzoat (0.151 mL, 1 mmol), 2,2-dimetilpiperazin (0.137 g, 1.20 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.349 mL, 2.00 mmol) su rastvoreni u DMA (2 mL) i zapečaćeni u mikro-talasnoj tubi. Reakcija je grejana na 200° C tokom 4 h u mikro-talasnom reaktoru pa je ohlađena do sobne temperature. Gruba mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 3.5M amonijak u metanolu, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 2M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (0.145 g, 55.3%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 6 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (IH, d), 2.41 (III, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 266 (MH<+>).

[0426]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao u Primeru 100.

Primer 112

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-5-[(3R,5S)-3,5-dimetiIpiperazin-l-il]pirazin-2-karboksamid

[0427](2S,6R)-2,6-Dimetilpiperazin (228 mg, 2.00 mmol) je dodan u jednoj porciji u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (388 mg, 1.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NHi/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (164 mg, 35%>) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) § 1.05 - 1.06 (6H, d), 2.43 - 2.50 (2H, m), 2.72 - 2.78 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.39 (2H, d), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (IH, s), 8.34 (IH, d), 8.69 (IH, d), 9.73 (IH, s), 12.18 (IH, s), NH nije primećen. MS: m/z 466 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0017 uM.

[0428]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 113

5-(4-Ciklopropilpiperazin-l -il)-N- [5- [2-(3,5-dimetoksifenil)etil] -2H-pirazoI-3-il] pirazin-2-

karboksamid

[0429]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksam (388 mg, 1.00 mmol) je dodan u jednoj porciji u 1-ciklopropilpiperazin, 2HC1 (398 mg, 2.00 mmol) i N-etiI-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.52 ml, 3.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (45 mg, 9%) u formi kremaste krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.39 (2H, t), 0.46 - 0.48 (2H, m), 1.67 - 1.70 (IH, m), 2.66 (4H, q), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.72 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (IH, s), 8.35 (IH, d), 8.71 (IH, d), 9.76 (IH, s), 12.18 (IH, s). MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0023 uM.

[0430]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 114

5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid

[0431]l,2,3,4,6,7,8,8a-Oktahidropirolo[l,2-a]pirazin (429 mg, 3.40 mmol) je dodan u jednoj porciji u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2FI-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (659 mg, 1.70 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.70 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% TFA) i MeCN kao eluente. Taj materijal je tada propušten kroz bazični HPLC sa ciljem da se dobije slobodna baza. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (438 mg, 54%) u formi kremaste krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.35 - 1.45 (IH, m), 1.63 - 1.80 (2H, m), 1.82- 1.91 (IH, m), 1.93 - 2.01 (IH, m), 2.09 (IH, q), 2.16 - 2.20 (IH, m), 2.70 - 2.76 (IH, m), 2.88 (4H, s), 3 .04 -

3.11 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.47 (IH, d), 4.63 (IH, d), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (IH, s), 8.36 (IH, d), 8.71 (IH, d), 9.76 (IH, s), 12.18 (IH, s). MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00 1 6 uM.

[0432] 5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je bio pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 115

5-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid

[0433] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (585 mg, 1.50 mmol) je dodan u jednoj porciji u 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin, HC1 (530 mg, 3.00 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (1.04 ml, 6.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.50 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (302 mg, 41%) u formi kremaste krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.49 - 1.67 (IH, m), 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.74 (IH, d), 1.90 (IH, t), 1.93 - 2.00 (IH, m), 2.10 - 2.17 (IH, m), 2.67 - 2.73 (IH, m), 2.82 (2H, d), 3.06 - 3.13 (IH, m), 3.75 (6H, s), 4.38 (IH, d), 4.46 (IH, d), 5.08 (2H, s), 5.84 (IH, s), 6.44 (IH, s), 6.59 (2H, d), 8.34 (IH, s), 8.71 (IH, s), 10.79 (IH, s). 11.35 (IH, s). MS: m/z 494 (MH<+>).

[0434] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 109.

Primer 116

4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-l(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0435] 4-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 100, započinjući sa etil 4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)benzoatom (0.329 g, 1.2 mmol), 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohloridom (0.343 g, 1.20 mmol) i 2M trimetilaluminijumom u toluenu (1.500 mL, 3.00 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.022 g, 3.84%) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSOd6) 8 0.34 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.50 (2H, m), 1.67 - 1.75 (IH, m), 2.67 - 2.73 (4H, m), 3.24 - 3.32 (4H, m), 3.78 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.68 (IH, s), 6.42 - 6.46 (IH, m), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.30 (IH, s), 11.01 (IH, s). MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00093 uM.

[0436] Etil 4-(4-ciklopropilpiperazin-1 -il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana kod pripreme etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoata (Primer 100), započinjući sa etil 4-fluorobenzoatom (0.880 mL, 6 mmol) i 1 -ciklopropilpiperazinom (1.666 g, 13.20 mmol) u DMSO (15 mL). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 8%> 2.5M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.405 g, 85%>) u formi bež krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 0.43 - 0.52 (4H, m), 1.34 - 1.39 (3H, m), 1.63 -1.68 (IH, m), 2.75 (4H, t), 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 275

(MH<+>).

[0437] 1-Ciklopropilpiperazin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: 1-Ciklopropilpiperazin dihidrohlorid (1.493 g, 7.5 mmol) je rastvoren u vodi (5.00 mL) i metanolu (5.00 mL) pa je koncentrisan u svoju slobodnu bazu uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 3.5M amonijaka u metanolu, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 1-ciklopropilpiperazin (0.796 g, 84%) u formi ulja. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 0.31- 0.39 (4H, m), 1.51 - 1.56 (IH, m), 1.63 - 1.67 (IH, m), 2.51 (4H, s),2.77 (4H, t).

[0438] 1-Ciklopropilpiperazin dihidrohlorid je pripremljen kako sledi:-4.0M HC1 u dioksanu (42.7 mL, 170.78 mmol) je dodan u mešani rastvor tert-butil 4-ciklopropilpiperazin-l-karboksilata (7.73 g, 34.16 mmol) u mešavini metanola (50.0 mL) i etil acetata (200 mL). Nastala suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h pod azotom. Bela kruta materija je filtrirana sa ciljem da se dobije 1-ciklopropilpiperazin dihidrohlorid (6.30 g, 93%).

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d5) 8 0.73 - 0.86 (2H, m), 1.07 - 1.18 (2H, m), 2.85 - 2.99 (IH, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.52 - 3.65 (4H, m), 9.89 (2H, s), 11.99 (1H, s).

[0439]tert-Butil4-ciklopropilpiperazin-l-karboksilat je pripremljen kako sledi:-

Rastvor tert-butil piperazin-1-karboksilata (9.31 g, 50 mmol), [(1-etoksiciklopropil)oksi]trimetilsilana (20.11 mL, 100.00 mmol) i sirćetne kiseline (14.31 mL, 250.00 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i metanolu (10 mL) je tretiran sa natrijum cijanoborohidridom (4.71 g, 75.00 mmol) na 20° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena, filtrirana u isparena do suvoće. Dodani su IN HC1 (40 ml) i voda (60 ml), a rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 ml). Vodeni sloj je doveden u bazno područje od pH 10 uz pomoć krutog kalijum karbonata pa je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 50 ml). Organski ekstrakti su oprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml) i osušeni preko MgSO.4, filtrirani i ispareni do suvoće sa ciljem da se dobije tert-butil 4-ciklopropilpiperazin-1-karboksilat (7.73 g, 68.3%o) kao bela voskasta kruta materija.

'HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 0.33 - 0.40 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.52 -1.55 (IH, m), 2.48 (4H, t), 3.31 (4H, t).

[0440]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 12.

Primer 117

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metil-4-oksidopiperazin-4-ium-l-il)benzamid

[0441]3-Hloroperoksibenzoična kiselina (129 mg, 0.53 mmol) je dodana u jednoj porciji u N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid (225 mg, 0.50 mmol) u acetonu (15 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona mešavina je koncentrisana na silici, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 7M NHb/MeOH u DCM do 100% metanola. Ostatak je dodatno purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (183 mg, 79%) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (700.034 MHz, DMSO) 5 2.85 (4H, s), 2.94 (2H, d), 3.09 (3H, s), 3.44 (2H, td), 3.53 (2H, td), 3.65 (2H, d), 3.70 (6H, s), 6.31 (IH, t), 6.37 (IH, s), 6.40 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.90 (2H,d), 10.37 (IH, s), 12.00 (IH, s). MS: m/z466 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0013 uM.

[0442]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamid je pripremljen kako je opisano u Primeru 10.

Primer 118

4-(4-Ciklobutilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metboksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0443]4-(4-CikIobutilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iljbenzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 100, započinjući sa 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-aminom (0.173 g, 0.69 mmol), etil 4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)benzoatom (0.2 g, 0.69 mmol) i 2M rastvorom trimetilaluminijuma u toluenu (1.387 mL, 2.77 mmol), sve u toluenu (10 ml), na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Reakciona mešavina je izlivena u aceton (20 mL), ugašena sa viškom vlažnog natrijum sulfita, filtrirana i isparena sa ciljem da se dobije žuta kruta materija. Dodan je acetonitril (10 ml) i sve je filtrirano sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.079 g, 23.17%) u formi bele krute materije. 'HNMR(399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.63 - 1.66 (IH, m), 1.67 - 1.70 (IH, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (IH, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.58 (IH, s), 6.45 (IH, s), 6.60 - 6.60 (2H, m), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d), 10.61 (IH, s), 11.49 (IH, s). MS: m/z 492

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0011 uM.

[0444]Etil 4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Etil 4-fluorobenzoat (0.753 g, 4.48 mmol) je dodan u rastvor 1-ciklobutilpiperazina (0.571 g, 4.07 mmol) i kalijum karbonata (0.563 g, 4.07 mmol) u DMSO (8 mL) pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h i isparen do suvoće. Ostatak je smrvljen sa dietil etarom, filtriran i isparen, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 2.5% 2.5N MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)benzoat (0.387 g, 32.9%) u formi bele krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.28 - 1.32 (3H, t), 1.62 -1.70 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.35 - 2.39 (4H, t), 2.70 - 2.78 (IH, m), 3.28 - 3.32 (4H, t), 4.22 - 4.27 (2H, m), 6.96 - 6.98 (2H, d), 7.66 - 7.80 (2H, d). MS: m/z 289 (MH<+>).

[0445]1-Ciklobutilpiperazin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Voda (0.15 mL), ciklobutanon (1 g, 14.27 mmol) i sirćetna kiselina (1.742 mL, 30.44 mmol) su dodani u mešani rastvor tert-butil piperazin-1-karboksilata (1.772 g, 9.51 mmol) u THF (20 mL) pod azotom. Dodan je natrijum cijanoborohidrid (0.897 g, 14.27 mmol) deo po deo tokom perioda od 10 min. Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i pomešana sa vodom (40 mL) i IM HC1 (15 mL). Rastvor je opran sa EtOAc (2 x 25 mL), doveden u bazno područje uz pomoć krutog K2CO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x15 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije čisti tert-butil 4-ciklobutilpiperazin-l-karboksilat (1.155 g, 50.5%) u formi bezbojnog ulja. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.40 (9H, s), 1.62 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (2H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.17 (4H, t), 2.68 (IH, t), 3.28 - 3.30 (4H, s). Rastvor tert-butil 4-ciklobutilpiperazin-l-karboksilata (1.1553 g, 4.81 mmol) u etil acetatu (10 mL) i metanolu (10.00 mL) je tretiran sa 4M-rastvorom vodonik hlorida u dioksanu (1.669 mL, 48.07 mmol) pa je mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 h pod azotom. Reakcija nije bila kompletna pa je dodano još 4M-rastvora vodonik hlorida u dioksanu (10 mL), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatna 2 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije kruta materija. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 3.5M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 1-ciklobutilpiperazin (0.571 g, 85%o) u formi žutog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.64 (2H, s), 1.74 -1.75 (2H, m), 1.92 (2H, s), 2.14 (4H, s), 2.63 -2.66 (4H, m), 3.18 (IH, s).

Primer 1192-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[24-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid

[0446]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 2.15 mL, 4.30 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (491 mg, 1.72 mmol) i metil 2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilata (475 mg, 1.72 mmol) u toluenu (8.6 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je postojano gašena sa metanolom (20 mL) i tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, sve do pojave rastvora koji se slobodno meša). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NLb/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0.1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (361 mg, 43%>) u formi krute materije. 'HNMR(500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 8 1.21 - 1.27 (IH, m), 1.28 - 1.35 (IH, m), 1.52- 1.59 (IH, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.76 (IH, d), 1.85 - 1.91 (IH, m), 1.98 - 2.03 (IH, m), 2.10 - 2.15 (IH, m), 2.68 - 2.73 (IH, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.08 - 3.13 (IH, m), 3.78 (6H, s), 4.57 - 4.61 (IH, m), 4.67 - 4.71 (IH, m), 5.11 (2H, s), 5.70 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.30 (IH, s), 11.30 (IH, s). MS: m/z 494 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0033 uM.

[0447]Metil 2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilat je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 127.

[0448]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 12.

Primer 120

5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]tiofen-2-karboksamid

[0449]2M Trimetilaluminijurn (1.525 ml, 3.05 mmol) u toluenu je dodan kao po kap u mešani rastvor etil 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)tiofen-2-karboksilata (0.342 g, 1.22 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (0.302 g, 1.22 mmol) u toluenu

(8.71 ml) na 20° C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je mešana i grejana na 65° C tokom 20 h. Pažljivo je dodan etil acetat (5 mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL, 20% vodeni). Dodano je još etil acetata (50 mL) i vode (25mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je transferisan u levak za separiranje, a vodeni sloj je odstranjen. Sloj sa etil acetatom je opran sa zasićenim slanim rastvorom, a tada je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute gume, 640 mg. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% TFA) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije TFA so pomenutog produkta. Ova je bila rastvorena u metanolu i purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 2M NH3u metanolu, a čiste frakcije su isparene do suvoće, a tada su smrvljene sa acetonitrilom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.174 g, 29.6%>) u formi krute materije.

'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 5 1.41 - 1.43 (IH, m), 1.73 - 1.78 (2H, m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.34 - 2.38 (IH, m), 2.68 - 2.72 (IH, m), 2.89 (4H, s), 3.00 - 3.08 (3H, m), 3.50 - 3.53 (IH, m), 3.66 - 3.69 (IH, m), 3.74 (6H, d), 6.12 (IH, d), 6.25 (IH, s), 6.33 (IH, t), 6.41 (2H, d), 7.70 (IH, t);MS: m/z 482 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00098 uM.

[0450]Etil 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)tiofen-24carboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Paladijum(II) acetat (0.112 g, 0.50 mmol) je dodan u etil 5-bromotiofen-2-karboksilat (1.175 g, 5 mmol), 1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidropirolo[l,2-a]pirazin (0.631 g, 5.00 mmol), rac-2,2'-Bi(difenilfosfino)-l,r-binaftil (0.311 g, 0.50 mmol) i cezijum karbonat (2.281 g, 7.00 mmol) u toluenu (50.0 ml) na 20° C pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 110° C tokom 23 h. Mešavina je filtrirana kroz celit, a istovremeno je bila ispirana sa etil acetatom, a filtrat je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije kafeno ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Grubi materijal je rastvoren u metanolu, a tada je nanesen na kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 2M NH3u metanolu, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafene krute materije. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 4% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.727 g, 51.9%) u formi bele krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.33 (3H, t), 1.43 - 1.53 (IH, m), 1.63 (IH, s), 1.73 - 1.93 (3H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.33 - 2.40 (IH, m), 2.74 (IH, t), 3.07 - 3.16 (3H, m), 3.51 - 3.55 (IH, m), 3.67 - 3.71 (IH, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (IH, d), 7.55 (IH, d)

MS: m/z 281 (MH<+>)

[0451]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 121

5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazoI-3-il]tiofen-2-karboksamid

[0452]2M Trimetilaluminijurn (1.525 ml, 3.05 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2.1-c]pirazin-2-il)tiofen-2-karboksilata (0.342 g, 1.22 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina (0.304 g, 1.22 mmol) u toluenu (8.71 ml) na 20° C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je grejana na 65° C tokom 6 h. Dodan je etil acetat (5 mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL, 20%o vodeni). Dodano je još etil acetata (50 mL) i vode (25 mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je transferisan u levak za separiranje, a vodeni sloj je odstranjen. Sloj etil acetata je opran sa zasićenim slanim rastvorom, a tada je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute gume. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne LCMS, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> TFA) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije TFA so pomenutog produkta. Ona je bila rastvorena u metanolu i purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 2M NH3u metanolu, a čiste frakcije su isparene do suvoće, a tada su smrvljene sa etanolom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.266 g, 45.1 %>) u formi bele krute materije.

[0453]'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 8 1.40 - 1.44 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H,m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.17 - 2.22 (2H, m), 2.34 - 2.39 (IH, m), 2.73 (IH, t), 3.03 - 3.09 (3H, m), 3.52 - 3.54 (IH, m), 3.67 - 3.70 (IH, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (IH, s), 6.16 (IH, d), 6.45 (IH, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (IH, d); MS: m/z 484 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.00079 uM.

[0454] Etil 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin,2-il)tiofen-2-karboksilat je pripremljen kao staje opisano u Primeru 120.

[0455] 5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao i u Primeru 100.

Primer 122

5-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid

[0456] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (585 mg, 1.50 mmol) je dodan u jednoj porciji u 1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidropirolo[l,2-a]pirazin (379 mg, 3.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.50 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 18 h. Ostatak je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt u formi žute krute materije. Ne-purifikovani materijal je tada ponovo purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M MVMeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (269 mg, 37 %) u formi žute krute materije. 'H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 5 1.38 - 1.46 (IH, m), 1.67 - 1.82 (2H, m), 1.85 - 1.91 (IH, m), 2.04 - 2.10 (IH, m), 2.17 (IH, q), 2.22 - 2.29 (IH, m), 2.78 (IH, dd), 3.02 - 3.16 (3H, m), 3.76 (6H, s), 4.41 (IH, d), 4.57 (IH, d), 5.09 (2H, s), 5.85 (IH, s), 6.44 (IH, s), 6.59 (2H, d), 8.26 (IH, d), 8.71 (IH, s), 10.42 (IH, s), 11.13 (IH, s). MS: m/z 480 (MH+).

[0457] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao staje prikazano u Primeru 109.

Primer 123

N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirazin-2-

karboksamid

[0458]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (388 mg, 1.00 mmol) je dodan u jednoj porciji u 1,2-dimetil-piperazin (228 mg, 2.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (2.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Ostatak je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NHs/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 7M NLVMeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (375 mg, 81%>) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 - 1.09 (3H, d), 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.76 - 2.86 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.13 - 3.19 (IH, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.30 (2H, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (IH, s), 8.35 (IH, d), 8.70 (IH, d), 9.75 (IH, s), 12.18 (IH, s). MS: m/z 466

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0022 uM.

[0459]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 124

N-[5-[(3,5-DimetoksifeniI)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-iI)pirazin-2-

karboksamid

[0460]5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (390 mg, 1.00 mmol) je dodan u jednoj porciji u 1,2-dimetil-piperazin (228 mg, 2.00 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (2.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Ostatak je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 7M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (392 mg, 84%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.08 (3H, d), 2.06 - 2.12 (IH, m), 2.18 (IH, td), 2.23 (3H, s), 2.77 - 2.88 (2H, m), 3.14 - 3.21 (IH, m), 3.75 (6H, s), 4.32 (2H, t), 5.08 (2H, s), 5.84 (IH, s), 6.44 (IH, t), 6.59 (2H, d), 8.34 (IH, s), 8.71 (IH, s), 10.79 (IH, s), 11.35 (IH, s). MS: m/z 468

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.0015 uM.

[0461]5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao staje navedeno u Primeru 109.

Primer 125

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-iI]pirazin-2-karboksamid

[0462]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (271 mg, 0.70 mmol) je dodan u jednoj porciji u mešavinu (2R,6S)-l,2,6-trimetilpiperazina i 2-[(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-l-il]acetonitrila u omeru 3:1 (180 mg, 1.40 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.40 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija nije kompletna pa je dodan N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.24 ml, 1.40 mmol), a rastvor je mešan na 60° C tokom dodatna 2 h. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (20 mL) i purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5%> 7M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (246 mg, 73%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.10-1.12 (6H, d), 2.15-2.21 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.37 (2H, d), 6.33 (IH, s), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.46 (IH, s), 8.37 (IH, s), 8.70 (IH, s), 9.75 (IH, s), 12.18 (IH, s). MS: m/z 480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0017uM.

[0463]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao staje prikazano u Primeru 105.

[0464]Mešavina (2R,6S)-l,2,6-trimetilpiperazina i 2-[(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-l-il]acetonitrila u omeru 3:1, korišćena kao startni materijal je bila pripremljena kako sledi;

Trietilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid sa velikim porama (2.31 mmol/g, 5.05 g, 11.67 mmol) je dodan utert-butilester cis-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksilne kiseline (1.00 g, 4.67 mmol), 37% vodeni formaldehid (6.99 ml, 93.33 mmol) i sirćetnu kiselinu (0.53 ml, 9.33 mmol) u metanolu (9.33 ml) na 25° C. Nastala suspenzija je mešana pod azotom na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 h. Trietilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid sa velikim porama je odstranjen uz pomoć filtracije uz ispiranje sa metanolom (50 mL). Filtrat je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan uz kolone uz pomoć 7M NI-13/MeOH pa je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (21.00 mL) i metanolu (10.00 mL) pa je tretiran sa vodonik hloridom (4M u 1,4-dioksanu, 4.21 ml, 16.84 mmol) na 25° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 dana. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone sa 7M NFb/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije mešavina (2F,6S)-l,2,6-trimetilpiperazina i 2-[(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-l-iljacetonitrila u omeru 3:1 (645 mg, kvant.) kao bezbojno ulje. Ono je bilo korišćeno direktno bez dodatne purifikacije.

Primer 126

2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]pirimidin-5-

karboksamid

[0465]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.92 mL, 3.85 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (381 mg, 1.54 mmol) i metil 2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (404 mg, 1.54 mmol) u toluenu (7.7 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada je grejan na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (20 mL) pa je tretirana na HC1 (2N vodeni rastvor). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NLVMeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0. 1% NFI3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 14%>) kao kruta materije. <l>H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.36 - 0.41 (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 1.68 (IH, m), 2.61 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.80 (4H, t), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.90 (2H, s), 10.60 (IH, s), 12.14 (IH, s). MS: m/z 478 (MH+).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC?00.0036 uM.

[0466] Metil 2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi;-

Rastvor metil-2-hloropirimidin-5-karboksilata (900 mg, 5.22 mmol) u dihlorometanu (7.50 ml) je dodan u mešanu suspenziju 1-ciklopropilpiperazina, 2HC1 (1038 mg, 5.22 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (4.10 mL, 23.47 mmol) u dihlorometanu (13 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena na led (100 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 75 mL), organski sloj je osušen preko MgSCM, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije bela kruta materije. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (880 mg, 64%) u formi bele krute materije. Ono je bilo direktno korišćeno bez dodatne purifikacije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.36 - 0.39 (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 1.68 (IH, m), 2.61 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.81-3.84 (4H, t), 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 (MH<+>).

[0467] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je opisano u Primeru 2.

Primer 127

2-(l ,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido [2,1 -c] pirazin-2-iI)-N- [5- [2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid

[0468] Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.45 mL, 2.90 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (286 mg, 1.16 mmol) i metil 2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilata (320 mg, 1.16 mmol) u toluenu (5.8 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (20 mL) i tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, sve do pojave rastvora koji može da se meša slobodno). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0.1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (238 mg, 42%) kao kruta materija. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.14 - 1.32 (2H, m), 1.46 - 1.55 (IH, m), 1.61 (2H, d), 1.73 (IH, d), 1.80 - 1.83 (IH, m), 1.92 - 1.99 (IH, m), 2.03 - 2.10 (IH, m), 2.64 - 2.70 (IH, m), 2.79 (2H, d), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.09 (IH, m), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (IH, m), 4.65 - 4.68 (IH, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.89 (2H, s), 10.59 (IH, s), 12.15 (IH, s). MS: m/z 492

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC^o0.0029 uM.

[0469]Metil 2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi;-

Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (900 mg, 5.22 mmol) u dihlorometanu (7.50 ml) je dodan u mešanu suspenziju 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina, HC1 (1106 mg, 6.26 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (3.19 mL, 18.25 mmol) u dihlorometanu (13.00 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena na led (50 mL), ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL), organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije žuta kruta materija. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kristalizovanja iz IPA sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (591 mg, 41%) u formi bele krute materije. Filtrat je još uvek sadržavao ostatke produkta pa je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, koristeći gradijent od 0 do 10% 7M NH3/MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije dodatni primerak jedinjenja iz naslova (402 mg, 28%>) u formi bele krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.14- 1.30 (2H,m), 1.46 - 1.55 (IH, m), 1.61 (2H, d), 1.72 (IH, d), 1.81 (lH,t), 1.95 (IH, m), 2.06 (IH, m), 2.67 - 2.70 (IH, m), 2.80 (2H, d), 3.05 - 3.12 (IH, m), 3.81 (3H, s), 4.59 (IH, m), 4.68 (IH, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH<+>).

[0470]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 2.

Primer 128

2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo^

pirazoI-3-il]pirimidin-5-karboksamid

[0471]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 2.55 ml, 5.10 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (504 mg, 2.04 mmol) i metil 2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilata (535 mg, 2.04 mmol) u toluenu (10.20 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (20 mL) i tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, sve dok se ne pojavi rastvor koji može da se meša slobodno). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije željeni ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0.1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (288 mg, 30%) u formi bele krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.36 - 1.40 (IH, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.07 (2H, q), 2.67 - 2.72 (IH, m), 2.88 (4H, s), 3.01 - 3.08 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.71 - 4.75 (IH, m), 4.87 (IH, d), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.90 (2H, s), 10.59 (IH, s), 12.15 (IH, s). MS: m/z 478 (MH+).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.003 uM.

[0472]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0473]Metil 2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi;-

Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (1.56 g, 9.04 mmol) u dihlorometanu (7.50 ml) je dodan u mešanu suspenziju 1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidropirolo[l,2-a]pirazina (1.37 g, 10.85 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (3.95 ml, 22.60 mmol) u dihlorometanu (22.60 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena na led (100 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL), organski sloj je osušen preko MgSO"4, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije žuta kruta materija. Vodeni sloj je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone sa 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Spojeni grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 7M NH3/MeOH u dihlorometanu. Ciste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.36 g, 57%) u formi žute krute materije.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.33 - 1.44 (IH, m), 1.63 - 1.78 (2H, m), 1.80 - 1.93 (2H, m), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.72 (IH, dd), 3.00 - 3.09 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.74 (IH, d), 4.88 (IH, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 (MH<+>).

Primer 129

5-[(3R,5S)-4-(cijanometil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)ctil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid

[0474] 5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (271 mg, 0.70 mmol) je dodan u jednoj porciji u mešavinu (2R,6S)-l,2,6-trimetilpiperazina i 2-[(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-l-il]acetonitrila u omeru 3:1 (180 mg, 1.40 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.40 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija nije bila kompletna pa je dodan N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.24 ml, 1.40 mmol), a rastvor je mešan na 60° C tokom dodatna 2 h. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (20 mL) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone sa 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5%> 7M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (77 mg, 22%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.22 (6H, d), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.84 (IH, d), 2.87 (IH, d), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.77 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.32 - 4.35 (2H, m), 6.33 (IH, t), 6.36 (2H, d), 6.55 (IH, s), 8.01 (IH, d), 8.92 (IH, d), 9.73 (IH, s), Jedan NH nije dokumentovan. MS: m/z 505

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.0035 uM.

[0475]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]pirazin-2-karboksamid je bio pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 130

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iI]-5-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpi

il]pirazin-2-karboksamid

[0476] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (273 mg, 0.70 mmol) je dodan u jednoj porciji u mešavinu (2R,6S)-l,2,6-trimetilpiperazina i 2-[(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-l-il]acetonitrila u omeru 3:1 (180 mg, 1.40 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.40 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija nije bila kompletna pa je dodan N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.24 ml, 1.40 mmol), a rastvor je mešan na 60° C tokom dodatna 2 h. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (20 mL) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NLVMeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (248 mg, 74 %) u formi žute krute materije.

'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 5 1.13 - 1.14 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.31 (2H, m), 2.81 (IH, d), 2.83 (IH, d), 3.78 (6H, s), 4.30 - 4.33 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.90 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.62 (2H, d), 8.27 (IH, d), 8.72 (IH, d), 10.3 (IH, s), 11.1 (IH, s). MS: m/z 482 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.00059 uM.

[0477] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 109.

Primer 131

5-[(3R,5S)-4-(cijanometil)-3,5-dimetiIpiperazin-l-il]-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid

[0478] 5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (273 mg, 0.70 mmol) je dodan u jednoj porciji u mešavinu (2R,6S)-l,2,6-trimetilpiperazina i 2-[(2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-l-il]acetonitriIa u omeru 3:1 (180 mg, 1.40 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.40 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija nije bila kompletna pa je dodan N-etildiizopropilamin (0.24 ml, 1.40 mmol), a rastvor je mešan na 60° C tokom dodatna 2 h. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (20 mL) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Koncentrisani eluent je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (65 mg, 18%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.22 (6H, t), 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.86 (IH, d), 2.89 (IH, d), 3.80 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.33 - 4.37 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.50 (IH, s), 6.41 (IH, t), 6.61 (2H,

d), 7.99 (IH, d), 8.88 (IH, d), 9.62 (IH, s), 10.7 (IH, s). MS: m/z 507 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0035 uM.

[0479]5-Hloro-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 109.

Primer 132

N-[5-[(3,5-dimetoksifeniI)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-2-(3,4-dimetiIpiperazin-l-il)pirimidin-5-

karboksamid

[0480]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.29 ml, 2.58 mmol) je dodan kap po kap u suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (295 mg, 1.03 mmol) i metil 2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (258 mg, 1.03 mmol) u toluenu (5.16 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 5 h. Reakciona mešavina je izlivena u metanol (50 mL) pa je zakiseljena sa HC1 (2M vodeni rastvor). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M NH3/MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (298 mg, 62%>) u formi bele kristalne krute materije.

'H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 5 1.05 (3H, d), 2.10 - 2.20 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.81 (IH, dt), 2.91 (IH, dd), 3.24 - 3.29 (IH, m), 3.76 (6H, s), 4.39 - 4.47 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.71 (IH, s), 6.44 (IH, t), 6.60 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.30 (IH, s), 11.28 (IH, s). MS: m/z 468 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0036 uM.

[0481]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 12.

[0482]Metil 2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (500 mg, 2.90 mmol) u dihlorometanu (7.50 ml) je dodan u mešani rastvor 1,2-dimetilpiperazina (331 mg, 2.90 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (1.26 ml, 7.24 mmol) u dihlorometanu (7.25 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je koncentrisana pod smanjenim pritiskom, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M NH3/MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (713 mg, 98%) u formi žute krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) S 1.04 - 1.06 (3H, m), 1.98 - 2.05 (IH, m), 2.06-2.13 (IH, m), 2.21 (3H, s), 2.78 - 2.84 (2H, m), 3.14 - 3.21 (III, m), 3.81 (3H, s), 4.46 - 4.55 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 251 (MH<+>).

Primer 133

2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid

[0483] Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 2.00 mL, 4.00 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (459 mg, 1.60 mmol) i metil 2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (421 mg, 1.60 mmol) u toluenu (8.0 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ugašena sa metanolom (20 mL) pa je tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, sve do pojave rastvora koji može da se meša slobodno). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0.1 % NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (94 mg, 12%)) u formi krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 5 0.40 - 0.43 (2H, m), 0.44 - 0.49 (2H, m), 1.71 - 1.75 (IH, m), 2.65 (4H, t), 3.78 (6H, s), 3.84 (4H, t), 5.11 (2H, s), 5.71 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.62 (2H,

d), 8.86 (2H, s), 10.3 (IH, s), 11.3 (IH, s). MS: m/z 480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test- Caliper Echo Doziranje, IC500.0039 uM.

[0484]Metil 2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 126.

[0485]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 12.

Primer 134

2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-iI)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iI]pirimidin-5-karboksamid

[0486]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 2.50 ml, 5.00 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (572 mg, 2.00 mmol) i metil 2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilata (525 mg, 2.00 mmol) u toluenu (10.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h, a tada na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je postojano gašena uz pomoć metanola (20 mL) i tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, sve do pojave rastvora koji može da se meša slobodno). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NHo/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0.1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (269 mg, 28%) u formi krute materije.

'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 5 1.39 - 1.47 (IH, m), 1.69 - 1.75 (IH, m), 1.76 - 1.82 (IH, m), 1.84 - 1.90 (IH, m), 1.99 - 2.03 (IH, m), 2.13 - 2.21 (2H, m), 2.72 - 2.78 (IH, m), 3.04 - 3.13 (3H, m), 3.78 (6H, s), 4.70 - 4.75 (IH, m), 4.85 - 4.88 (IH, m), 5.11 (2H, s), 5.72 (IH, s), 6.46 (IH, t), 6.62 (2H, d), 8.87 (2H, s), 10.30 (IH, s), 11.30 (IH, s). MS: m/z 480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0024 uM.

[0487]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 12.

[0488]Meti] 2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-1 -pirolo[2,1 -c]pirazin-2-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 128.

Primer 135

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-

karboksamid

[0489]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.31 ml, 2.62 mmol) je dodan kap po kap u suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (260 mg, 1.05 mmol) i metil 2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-arboksilata (263 mg, 1.05 mmol) u toluenu (5.26 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena u metanol (50 mL) i zakiseljena sa HC1 (2M vodeni rastvor, dok se ne dobije bistar rastvor koji može da se mesa slobodno). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NHĆ/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M Nrfj/MeOH u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže produkt su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije materijal koji još uvek nije čist. Ostatak je ponovo purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koji sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (175 mg, 36%) u formi bele krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.05 - 1.07 (3H, m), 1.99 - 2.05 (IH, m), 2.07-2.13 (IH, m), 2.22 (3H, s), 2.76 - 2.84 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.12 - 3.19 (IH, m), 3.72 (6H, s), 4.46 - 4.55 (2H, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.60 (IH, s), 12.12 (IH, s). MS: m/z466 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0026 uM.

[0490]5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0491]Metil 2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao staje navedeno u Primeru 132.

Primer 136

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il]pirimidin-5-karboksamid

[0492]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.04 ml, 2.08 mmol) je dodan kap po kap u suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (205 mg, 0.83 mmol) i metil 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (220 mg, 0.83 mmol) u toluenu (5.257 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena u metanol (50 mL) i zakiseljena sa HC1 (2M vodeni rastvor, dok se ne dobije bistri rastvor koji može da se meša slobodno). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (157 mg, 39%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.09 - 1.10 (6H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.71 (IH, d), 2.74 (IH, d), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (2H, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.61 (IH, s), 12.15 (IH, s). MS: m/z 480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0019 uM.

[0493]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0494]Metil 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Trietilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid sa velikim porama (2.31 mmol/g, 3.15 g, 7.29 mmol) je dodan u metil 2-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat (730 mg, 2.92 mmol), formaldehid (37% vodeni rastvor, 4.43 ml, 59.13 mmol) i sirćetnu kiselinu (0.334 ml, 5.83 mmol) u metanolu (5.83 ml) na 25° C. Nastala suspenzija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 h. Trietilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid sa velikim porama je odstranjen uz pomoć filtracije, uz ispiranje sa metanolom (50 mL). Filtrat je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 6%> 7M NH3/MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (474 mg, 62%) u formi belog ulja koje postaje kruto nakon stajanja.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.09 (6H, d), 2.07 - 2.15 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.73 - 2.76 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.56 - 4.60 (2H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 265 (MH<+>).

[0495]Metil 2-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi:-

Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (535 mg, 3.10 mmol) u dihlorometanu (7.50 ml) je dodan u mešani rastvor (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (354 mg, 3.10 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (1.35 ml, 7.75 mmol) u dihlorometanu (7.24 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona mešavina je koncentrisana pod smanjenim pritiskom, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone sa 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografijue na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M NH-i/MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (740 mg, 95%) u formi bele krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.02 - 1.04 (6H, m), 2.33 (IH, s), 2.43 - 2.46 (2H, m), 2.64 - 2.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.62 - 4.66 (2H, m), 8.77 (2H, s). MS: m/z 251 (MH<+>).

Primer 137

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-[4-(l-hidroksipropan-2-il)piperazin-l-iljbenzamid

[0496]2-(Piperazin-l-il)propan-l-ol 2HC1 (0.274 g, 1.26 mmol) je dodan u N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.330 mL, 1.89 mmol) u DMSO (5 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Dodan je N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluorobenzamid (0.233 g, 0.63 mmol), a mešavina je grejana na 110° C tokom 18 h pod azotom. Sa grejanjem je nastavljeno tokom 12 dodatnih dana. Reakcija je ohlađena, a gruba mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.048 g, 15.44 %) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (500.13 MHz-DMSO-d6+ CD3COOD @ 373K): 1.02 (3H, d), 2.70-2.81 (5H, m), 2.89 (4H, s), 3.28-3.34 (4H, m), 3.37-3.44 (IH, m), 3.50-3.55 (IH, m), 3.73 (6H, s), 6.27 - 6.32 (2H, m), 6.40 (2H, sO, 6.92 (2H, d), 7.82 - 7.88 (2H, m). MS: m/z (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00057 uM.

[0497]2-(Piperazin-l-il)propan-l-ol 2HC1, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: IM rastvor kompleksa boran tetrahidrofurana (12.00 mL, 12.00 mmol) u THF je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 2-(l-tert-butoksikarbonilpiperazin-4-il)propioničke kiseline (2.58 g, 10 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0° C tokom perioda od 10 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 8 h. Sve je ugašeno sa sirćetna kiselina/vodom (10 ml, 1:2 mešavina) pa je ispareno do suvoće. Ostatak je rastvoren u etil acetat (50 ml), opran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (25 ml) i vodom, osušen preko MgS04, filtriran i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije tert-butil 4-(l-hidroksipropan-2-il)piperazin-l-karboksilat (0.810 g, 33.2 %) 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 0.83 (3H, d), 1.39 (9H, s), 2.30 (2H, t), 2.51 - 2.57 (3H, m), 2.71 - 2.82 (IH, m), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.35 - 3.39 (4H, m). Suspenzija tert-butil 4-(l-hidroksipropan-2-il)piperazin-l-karboksilata (0.782 g, 3.2 mmol) i mešavina etil acetata (10 ml) i metanola (10.00 mL) je tretirana kap po kap sa 4.OM HC1 u dioksanu (12.00 ml, 48.00 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 18 h. Reakciona mešavina je razređena sa etarom, a bela kruta materija je filtrirana, oprana sa etarom i osušena na vazduhu sa ciljem da se dobije 2-(piperazin-l-il)propan-l-ol (0.525 g, 76 %), kao svoja dihidrohloridna so.

[0498]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluorobenzamid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (3.00 mL, 3.00 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 4-fluorobenzoata (0.440 mL, 3.00 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (0.742 g, 3 mmol) u toluenu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je izlivena u aceton (50 mL) pa je tretirana sa vlažnim natrijum sulfitom u suvišku. Reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije žuta guma. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 2.5M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.245 g, 22.11 %) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (IH, s), 7.32 (2H, t), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (IH, s), 12.16 (IH, s). MS: m/z 370 (MH+).

Primer 138

N-(3-(3,5-dimetoksibenziloksi)-lH-pirazol-5-il)-2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid

[0499]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.04 mL, 2.07 mmol) je dodan kap po kap u suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (237 mg, 0.83 mmol) i metil 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (219 mg, 0.83 mmol) u toluenu (4.2 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je izlivena u metanol (50 mL) i zakiseljena sa HC1 (2M vodeni rastvor). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Ne-purifikovani materijal je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (158 mg, 40%) kao bela kruta materija. 'HNMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 5 1.10 (6H, d), 2.14 - 2.20 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.53 - 4.57 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.71 (IH, s), 6.44 (IH, t), 6.59 (2H,

d),8.84 (2H, s), 10.32 (IH, s), 11.31 (IH, s). MS: m/z 482 (MH+).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0026 uM.

[0500]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 12.

[0501]Metil 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 136.

Primer 139

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI)-2H-pirazol-3-il]-4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzamid

[0502] N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluorobenzamid (0.1 g, 0.27 mmol) i 2,2-dimetilpiperazin (0.124 g, 1.04 mmol) su mešani na 60° C tokom 20 min. Dodani su kalijum karbonat (0.033 ml, 0.54 mmol) i DMSO (1 ml), a reakcija je mešana na 120° C u zapečaćenoj tubi tokom 16 dana. Reakciona mešavina je ohlađena i isparena. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (6.00 mg, 2.000 %) u formi bezbojne gume. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.19 (6H, s), 2.92 - 2.95 (4H, m), 3.02 (4H, d), 3.04 (IH, s), 3.17 (2H, t), 3.75 (6H, s), 6.32 - 6.35 (3H, m), 6.84 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.73 (IH, s). MS: m/z 465 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00047 uM.

[0503] N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluorobenzamid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

2M rastvor trimetilaluminijuma (3.54 ml, 7.08 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (0.7 g, 2.83 mmol) u toluenu (35 ml). Tada je dodan metil 4-fluorobenzoat (0.366 ml, 2.83 mmol), a nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodatna količina metil 4-fluorobenzoata (0.183 ml, 1.42 mmol) je dodana, a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 20 h. Reakciona mešavina je izlivena u aceton (40 ml) i tretirana sa vlažnim natrijum sulfitom u suvišku. Suspenzija je mešana tokom 2 h, filtrirana, a filtrat je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom 2.5 do 5% 2.5N NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje kao bež ulje koje postaje kruto nakon stajanja (0.147 g, 14.06 %) pa se pretvara u belu krutu materiju.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.43 (2H, d), 6.47 (IH, s), 7.31 (2H, t), 8.05.- 8.09 (2H, m), 10.69 (IH, s), 12.16 (IH, s). MS: m/z 370 (MH<+>).

Primer 140

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid

[0504] 2M Trimetilaluminijurn (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksiIata (0.268 g, 1 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorida (0.286 g, 1.00 mmol) u toluenu (7.14 ml) na 65° C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana i grejana na 65° C tokom 4 h, a tada na 50° C tokom 18 h pa na 80° C tokom 5 h. Dodan je etil acetat (5mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL, 20% vodeni). Dodano je još etil acetata (50mL) i vode (25mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je transferisan u levak za odvajanje, a vodeni sloj je odstranjen. Sloj etil acetata je opran sa zasićenim slanim rastvorom pa je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute gume. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne LCMS, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.073 g, 15.48 %) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 5 1.36 (6H, s), 3.24 (4H, s), 3.40 (2H, t), 3.74 (6H, s), 5.06 (2H, s), 5.64 (IH, s), 6.24 (IH, d), 6.41 (IH, s), 6.57 (2H, s), 7.62 - 7.63 (IH, m); MS: m/z 472 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00098 uM.

[0505]Etil 5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksiiat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

Paladijum(II) acetat (0.112 g, 0.50 mmol) je dodan u etil 5-bromotiofen-2-karboksilat (1.175 g, 5 mmol), 2,2-dimetil-piperazin (0.571 g, 5.00 mmol), rac-2,2'-bi(difenilfosfino)-l,l'-binaftil (0.311 g, 0.50 mmol) i cezijum karbonat (2.281 g, 7.00 mmol) u toluenu (50.0 ml) na 20° C pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 110° C tokom 23 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Grubi materijal je rastvoren u metanolu, a tada je nanesen na kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 2M NH3u metanolu, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafene krute materije. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 4% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat (0.484 g, 36.1 %) u formi kafene gume. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.20 (6H, s), 1.33 (3H, t), 2.98 (2H, s), 3.05 (2H,

d), 3.16 - 3.19 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (IH, d), 7.54 (IH, d)

MS: m/z 269 (MH<+>)

[0506]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 12.

Primer 141

N-[5-[(3,5-dimetoksifeniI)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-

karboksamid

[0507]Trimetilaluminijurn (2M rastvor u toluenu, 1.40 mL, 2.79 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amina, HC1 (319 mg, 1.12 mmol) i etil 5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilata (300 mg, 1.12 mmol) u toluenu (5.60 mL) na 25° C. Nastao rastvor je tada mešan na 60° C pod azotom tokom 5 h. Reakciona mešavina je pažljivo ugašena u metanolu (100 mL), zakiseljena sa HC1 (2M vodeni rastvor), a mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7M Nrb/MeOH u DCM. Frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamid u formi kremaste krute materije. Ostatak je ponovo purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (72 mg, 14%) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 8 1.04 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.53 - 2.54 (4H, m), 3.23 - 3.25 (4H, m), 3.76 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.60 (IH, s), 6.14 (IH, d), 6.44 (IH, t), 6.59 (2H, d), 7.63 (IH, d), 10.05 (IH, s), 11.09 (IH, s). MS: m/z 472 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00086 uM.

[0508] Etil 5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

Tris(dibezilidenaceton)dipaladijum(0) (183 mg, 0.20 mmol), a nakon toga natrijum tert-butoksid (538 mg, 5.60 mmol) je dodan u etil 5-bromotiofen-2-karboksilat (1.034 g, 4.40 mmol), 1-etilpiperazin (0.51 ml, 4.00 mmol) i (rac)-(-)-2,2'-bi(difenilfosfino)-l,l'-binaftil (249 mg, 0.40 mmol) u toluenu (20.00 ml) na 25° C pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 110° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je razređena sa metanolom i purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH pa je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 3% 7M NH3/MeOH u DCM. Frakcije koje sadrže željeni produkt su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovano ulje boje pomorandže. Ne-purifikovani materijal je dodatno purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat (339 mg, 32%) u formi žutog ulja.

'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.49 (4H, m), 3.24 (4H, m),4.19(2H, q), 6.21 (lH,d), 7.51 (IH, d). MS: m/z 269 (MH+)

[0509]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 12.

Primer 142

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-iI]-5-(4-metiI-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-

karboksamid

[0510]Etil 5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksilat (0.201 g, 0.75 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (0.185 g, 0.75 mmol) u toluenu (10 mL) su mešani na 20° C pa je dodan 2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (0.938 mL, 1.88 mmol) kap po kap. Reakcija je mešana pod azotom na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ugašena izlivanjem u metanol (50 ml) pa je zakiseljena sa nekoliko kapi 2N hlorovodonične kiseline. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt.

[0511]Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.162 g, 46.0 %>) u formi crne krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 - 2.54 (2H, m), 2.63 (IH, d), 2.64 - 2.65 (IH, m), 2.85 (4H, s), 3.43 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.72 (6H, s), 5.86 (IH, d), 6.32 - 6.34 (2H, m), 6.41 (2H, d), 7.79 (IH, d), 10.15 (IH, s), 12.00 (IH, s). MS: m/z 470 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0021 uM.

[0512]Etil 5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksilat je pripremljen kako sledi: Paladijum(II)acetat (0.135 g, 0.60 mmol) je dodan u etil 5-bromotiofen-2-karboksilat (1,411 g, 6 mmol), 1-metil-1,4-diazepan (0.822 g, 7.20 mmol), BINAP (0.374 g, 0.60 mmol) i cezijum karbonat (2.74 g, 8.40 mmol) u dioksanu (40 mL) koji je ugrejan na 80° C tokom 18 h pod azotom. Gruba reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NH3/MeOH. Frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 3M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)tiofen-2-karboksilat (0.204 g, 12.67%) u formi žute gume. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5: 1.34 (3H, t), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.48 (2H, t), 3.54 - 3.57 (2H, m), 4.28 (4H, q), 5.79 (IH, d), 7.55 (IH, d). MS: m/z 269 (MH<+>).

Primer 143

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-2-(4-etil-3-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid

[0513] Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.65 ml, 3.31 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju metil 2-(4-etil-3-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (303 mg, 1.15 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (283 mg, 1.15 mmol) u toluenu (5.73 ml) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom noći. Reakciona mešavina je ugašena u metanolu (100 mL) pa je tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, do postizanja pH 7 ili niže). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt u formi žutog suvog filma. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže \% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (269 mg, 49%>) u formi kremaste krute materije. <!>H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.99 (3H, d), 1.03 (3H, d), 2.20-2.26 (IH, m), 2.35 - 2.43 (2H, m), 2.74 - 2.79 (IH, m), 2.83 (IH, m), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.07 (IH, m), 3.30 - 3.38 (IH, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.31 (2H, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.89 (2H, s), 10.58 (IH, s), 12.15 (IH, s). MS: m/z 480 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0027 uM.

[0514] Metil 2-(4-etil-3-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kako sledi: Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (300 mg, 1.74 mmol) u dihlorometana (4.30 ml) je dodan u mešani rastvor l-etil-2-metilpiperazina (223 mg, 1.74 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.75 ml, 4.35 mmol) u dihlorometanu (4.40 ml) na 25° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona mešavina je koncentrisana pod smanjenim pritiskom pa je razređena sa MeOH (10 mL). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NH3/MeOH pa je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 3% 7M NH3/MeOH u dihlorometanu. Ciste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (382 mg, 83%) u formi bezbojnog ulja.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.98 (3H, t), 1.02 (3H, d), 2.20 - 2.27 (IH, m), 2.33 - 2.38 (IH, m), 2.40 - 2.45 (IH, m), 2.71 - 2.79 (IH, m), 2.81 - 2.85 (IH, m), 3.06 - 3.11 (IH, m), 3.35 - 3.42 (IH, m), 3.81 (3H, s), 4.28 - 4.35 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS : m/z 265 (MH<+>)

Primer 144

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-il)benzamid

[0515] N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-il)benzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 99, započinjući sa metil 4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-il)benzoatom (0.259 g, 1.00 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.247 g, 1 mmol) i 2M trimetilaluminijumom (1.250 mL, 2.50 mmol) u toluenu (10 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 2.5M amonijak/metanola u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće, a produkt je kristalizovan iz DCM/dietil etara sa ciljem da se nakon filtracije dobije jedinjenje iz naslova (0.182 g, 38.3%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.66 - 1.70 (2H, m), 1.73 - 1.79 (2H, m), 1.99 - 2.05 (2H, m), 2.55 (IH, d), 2.88 (4H, s), 2.95 (IH, s), 2.99 (3H, d), 3.73 (6H, s), 5.12 - 5.18 (IH, m), 5.22 (IH, t), 5.83 - 5.89 (IH, m), 6.33 (IH, t), 6.43 (2H, d), 6.47 (IH, s), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.55 (IH, s), 12.13 (IH, s). MS: m/z 475 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.000041 uM.

[0516]Metil 4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 3- Bromoprop-l-en (0.433 mL, 5.00 mmol) je dodan kap po kap tokom 5 min pod azotom u mešani rastvor metil 4-piperidin-4-ilbenzoata (1.096 g, 5 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (2.066 mL, 12.50 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Sve je ispareno do suvoće pa je delomično purifikovano na SCX koloni, uz eluciju sa 3.5N amonijakom u metanolu. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i isparene do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 5% MeOH u DCM. Ciste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (1.004 g, 77%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.78 - 1.86 (4H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.53 - 2.57 (IH, m), 3.03 - 3.05 (3H, m), 3.07 (IH, t), 3.90 (3H, s), 5.14 - 5.23 (2H, m), 5.85 - 5.97 (IH, 7.28 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 260 (MH<+>).

[0517]Metil 4-piperidin-4-ilbenzoat je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 99.

[0518]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 145

4- (l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid

[0519]4-(l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamid je bio pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana kod Primera 99, započinjući sa etil 4-( 1,4-diazepan- 1-il)benzoatom (0.497 g, 2 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.495 g, 2.00 mmol) i 2M trimetil aluminij umom (2.50 mL, 5.0 mmol) u toluenu (10 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10%o 2.5M amonijaka MeOH u DCM. Frakcije koje sadrže produkt su isparene do suvoće pa su dodatno purifikovane uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.024 g, 2.67%>) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6+ d4HOAc) 8 2.07 (2H, t), 2.90 (4H, s), 3.10 (2H, t), 3.24 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.74 - 3.76 (8H, m), 6.33 (2H, t), 6.42 (2H, d), 6.81 - 6.83 (2H, m), 7.88 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 450 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0007 uM.

[0520] Etil 4-(l,4-diazepan-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Etil 4-fluorobenzoat (11.01 mL, 75 mmol) i 1,4-diazepan (30.0 g, 300.00 mmol) u DMSO (150 mL) su grejani na 100° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je ohlađena i isparena do suvoće. Reakciona mešavina je ugašena sa 2M NaOH (150 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 75 mL), organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije etil 4-(l ,4-diazepan-1-il)benzoat (17.43 g, 94%) u formi bezbojnog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.27-1.31 (3H, m), 1.71 (IH, s), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.74 (IH, d), 2.74 (IH, d), 2.95 (IH, d), 2.96 (IH, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH<+>).

[0521J 5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 146

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-inilpiperidin-4-il)benzamid

[0522] N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-inilpiperidin-4-il)benzamid je pripremljen uz pomoć procedure kao šta je navedeno u Primeru 99, započinjući sa metil 4-(l-prop-2-inilpiperidin-4-il)benzoatom (0.257 g, 1.00 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-aminom (0.247 g, 1 mmol) u suvom toluenu (10 mL) sa 2M trimetilaluminijumom (1.250 mL, 2.50 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 2.5M amonijak/metanola u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće, a produkt je kristalizovan iz DCM/dietil etara sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.245 g, 51.8%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6+ d4HOAc) 8 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.79 (2H, d), 2.24 - 2.29 (2H, m), 2.49 - 2.54 (IH, m), 2.88 (4H, s), 2.90 (IH, s), 2.93 (IH, s), 3.15 (IH, t), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 7.36 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 (III, s), 11.95 (4H, s). MS: m/z 473 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0011 uM.

[0523]Metil 4-(l-prop-2-inilpiperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen uz pomoć procedure koja je korišćena kod pripreme metil 4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-il)benzoata (Primer 144), ali započinjući sa 3-bromoprop-l -inom (0.356 mL, 4.00 mmol) (80% rastvor u toluenu), metil 4-piperidin-4-ilbenzoatom (0.877 g, 4 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (1.653 mL, 10.00 mmol) u DCM (5 mL). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene to suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.748 g, 72.7 %>) u formi bele krute materije.<*>H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.81 - 1.90 (4H, m), 2.27 (IH, t), 2.32 - 2.38 (2H, m), 2.54 - 2.59 (IH, m), 3.00 - 3.04 (2H, m), 3.36 (2H, d), 3.90 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 258 (MH+).

[0524]Metil 4-piperidin-4-ilbenzoat je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 144.

[0525]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 147

N-(5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]tiofen-2-karboksamid

[0526]2M Trimetilaluminijurn (1.250 ml, 2.50 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešani rastvor etil 5-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilata (0.268 g, 1 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorida (0.286 g, 1.00 mmol) u toluenu (7.14 ml) na sobnoj temperaturi, a tada je mešavina grejana na 80° C pod azotom tokom 4 h, a nakon toga na 70° C tokom 18 h. Dodan je etil acetat (5 mL) u reakcionu mešavinu, a nakon toga i rastvor kalijum natrijum tartarata (5 mL, 20% vodeni). Dodano je još etil acetata (50 mL) i vode (25 mL), a mešavina je filtrirana kroz celit. Filtrat je transferisan u Ievak za separiranje, a vodeni sloj je odstranjen. Sloj etil acetata je opran sa zasićenim slanim rastvorom pa je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žute gume. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene to suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.154 g, 32.7%) u formi bele krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3C02D) 8 1.23 (6H, d), 2.79 (2H, t), 3.26 - 3.34 (2H, m), 3.63 - 3.66 (2H, m), 3.76 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.63 (IH, s), 6.25 (IH, d), 6.43 (IH, t), 6.59 (2H,

d), 7.66 (IH, d), 11.08 (IH, s)

MS: m/z 472 (MH<+>)

Srednja vrednost od n= 1, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0018 uM.

[0527] 5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 12.

[0528] Etil 5-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:-

Paladijum(II) acetat (0.225 g, 1.00 mmol) je dodan u etil 5-bromotiofen-2-karboksilat (2.351 g, 10 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin (1.142 g, 10.00 mmol), rac-2,2'-bi(difenilfosfino)-l,l'-binaftil (0.623 g, 1.00 mmol) i cezijum karbonat (4.56 g, 14.00 mmol) u dioksanu (100 ml) na 20° C pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 105° C tokom 23 h. Mešavina je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije kafeno ulje. Ovaj grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX2 kolonu. Grubi materijal je rastvoren u metanolu, a tada je nanesen na kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 2M NH3u metanolu, a čiste frakcije su isparene to suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafene krute materije. Ovaj materijal je dodatno purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5%> MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 5-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat (1.600 g, 59.6 %>) u formi bele krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.12 - 1.14 (6H, m), 1.33 (3H, t), 2.46 -2.56 (2H, m), 2.98 - 3.07 (2H, m), 3.42 - 3.46 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (IH, d), 7.55 (IH, d)

MS: m/z 269 (MH<+>)

Primer 148

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-iI]-4-[l-(2-metoksietiI)piperidin-4-il]benzamid

[0529] N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[l-(2-metoksietil)piperidin-4-il]benzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana kod Primera 99, započinjući sa metil 4-(l-(2-metoksietil)piperidin-4-il)benzoatom (0.428 g, 1.25 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.309 g, 1.25 mmol) i 2M trimetilaluminijumom (1.56 mL, 3.13 mmol) u toluenu (10 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 2.5M amonijak/metanola u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće, a produkt je kristalizovan iz DCM/dietil etara sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.215 g, 34.9 %) u formi belkaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.76 - 1.91(4H, m), 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.54 - 2.58 (IH, m), 2.63 (2H, t), 2.92 - 2.96 (4H, m), 3.10 (2H, d), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.76 (6H, s), 6.33 - 6.35 (3H, m), 6.68 (IH, s), 7.32 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.65 (IH, s), 9.28 (IH, s). MS: m/z 493 (MH<+>). Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00087 uM.

[0530]Metil 4-(l-(2-metoksietil)piperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor metil 4-(piperidin-4-il)benzoata, HC1 (1.279 g, 5 mmol), N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (3.49 mL, 20.00 mmol) i 1-bromo-2-metoksietana (0.470 mL, 5.00 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je grejan na 40° C tokom 18 h. Dodano je nekoliko kapi DMF sa ciljem da se poboljša rastvorivost. Reakciona mešavina je ohlađena, razređena sa DCM (30 ml) i oprana sa vodom (2 x 30 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml). Sve je bilo osušeno preko MgSO-t, filtrirano i ispareno do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(l-(2-metoksietil)piperidin-4-il)benzoat (0.723 g, 52.1 %) u formi bezbojnog ulja. 'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.75 (IH, t), 1.81 - 1.90 (3H, m), 2.09 - 2.15 (2H, m), 2.55 (IH, q), 2.60 - 2.63 (2H, m), 3.08 - 3.11 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.89 - 3.90 (3H, m), 7.27 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 278 (MH<+>).

[0531]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 149

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-iI]-2-[(3S)-3-propan-2-ilpiperazin-l-il]pirimidin-5-karboksamid

[0532]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.23 mL, 2.46 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju (S)-metil 2-(3-propan-2-ilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (260 mg, 0.98 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (243 mg, 0.98 mmol) u toluenu (8.38 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je tada mešana na 60° C tokom 18 h u atmosferi azota. Reakciona mešavina je ugašena u metanolu (100 mL) pa je tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, sve do postizanja pH 7 ili niže). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN ako eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (292 mg, 62%) u formi bele krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.95 - 0.97 (6H, d), 1.63 (IH, m), 2.26 - 2.31 (IH, m), 2.57 - 2.64 (IH, m), 2.68 (IH, d), 2.88 (4H, s), 2.89 - 2.97 (IH, m) 2.98 - 3.02 (IH, m), 3.72 (6H, s), 4.57 (IH, d), 4.66 (IH, d), 6.33 (IH, t), 6.41 - 6.44 (3H, m), 8.88 (2H, s), 10.56 (IH, s), 12.14 (IH, s). MS: m/z 480 (MH+)

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0044 uM.

[0533]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0534](S)-metil 2-(3-propan-2-ilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor (2S)-2-propan-2-ilpiperazina (223 mg, 1.74 mmol) u dihlorometanu (4.40 mL) je dodan u mešani rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (300 mg, 1.74 mmol) u dihlorometanu (4.30 mL) na 25° C. Dodan je N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.752 mL, 4.35 mmol). Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h u atmosferi azota. Reakciona mešavina je koncentrisana i razređena sa metanolom. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (456.1 mg, 99%) u formi žutog ulja. Ono je bilo direktno korišćeno bez dodatne purifikacije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.94 - 0.96 (6H, m), 1.58 - 1.66 (IH, m), 2.25 - 2.30 (IH, m), 2.56 - 2.63 (IH, m), 2.68 - 2.74 (IH, m), 2.95 - 3.02 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.56 - 4.60 (IH, m), 4.64 - 4.68 (IH, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 265 (MH<+>)

[0535](2S)-2-propan-2-ilpiperazin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvorrerf-butil(2S)-2-propan-2-ilpiperazin-l-karboksilata (2 g, 8.76 mmol) u mešavini etil acetata (20 mL) i metanola (20.00 mL) je mešan na sobnoj temperaturi sa 4M HC1 u dioksanu (30 mL) tokom 40 h pod azotom. Reakciona mešavina je isparena do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 3.5M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije (2S)-2-propan-2-ilpiperazin (1.052 g, 94 %) u formi bele krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.83 - 0.87 (6H, m), 1.39 - 1.47 (IH, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 2.41 - 2.47 (IH, m), 2.53 - 2.59 (IH, m), 2.67 (IH, d), 2.75 - 2.80 (2H, m) - 2 protona se ne vide.

Primer 150

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamid

[0536] Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.23 mL, 2.46 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (243 mg, 0.98 mmol) i metil 2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (246 mg, 0.98 mmol) u toluenu (5.00 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je dodana u metanol (100 mL), a tada je tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, do postizanja pH 7 ili niže). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 0.1% TFA) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (204 mg, 45%>) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.88 - 2.91 (7H, m), 3.44 (2H, t), 3.72 (6H, s), 4.08 (2H, t), 4.33 (2H, s), 6.33 (IH, t), 6.40 -6.47 (3H, m), 8.95 (2H, s), 10.66 (IH, s), 12.16 (IH, s).

MS: m/z 466 (MH+)

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.012 |iM.

[0537] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0538]Metil 2-(4-rnetil-3-oksopiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor l-metilpiperazin-2-ona (198 mg, 1.74 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) je dodan u mešani rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (300 mg, 1.74 mmol) u dihlorometanu (4.70 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h pod azotom. Reakciona mešavina je koncentrisana i rastvorena u etil acetatu (25 ml) i NaOH (50 ml, IM vodeni rastvor). Organski sloj je opran sa etil acetatom (25 ml). Organski slojevi su spojeni i oprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni uz pomoć MgS04, filtrirani i ispareni do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat (246 mg, 57%) u formi kremaste krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.91 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.09 (2H, t), 4.35 (2H, s), 8.86 (2H, s). MS: m/z 501 (2MH<+>)

Primer 151

4-(l,2,354,4a,5,7,7a-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-iI)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iI] benzamid

[0539]4-(l,2,3,4,4a,5,7,7a-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 115, ali započinjući sa metil 4-(l,2,3,4,4a,5,7,7a-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)benzoatom (0.221 g, 0.85 mmol) i 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin HC1 (0.243 g, 0.85 mmol) i 2M trimetilaluminijumom u toluenu (1.06 ml, 2.13 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.124 g, 30.5%>) u formi bele krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.36 - 1.45 (IH, m), 1.50-1.60 (IH, m), 1.63 - 1.75 (2H, m), 2.12 (IH, s), 2.27 -2.38 (IH, m), 2.83 (IH, d), 3.16 (IH, d), 3.26 - 3.36 (2H, m), 3.37 - 3.45 (2H, m), 3.85 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.54 (IH, s), 6.44 (IH, s), 6.52 (2H, d), 6.57 (2H, s), 7.82 (2H, d), 10.46 (IH, sO, 11.45 (IH, s). 1 proton se ne vidi. MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=3, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0013 uM.

[0540] Metil 4-(l,2,3,4,4a,5,7,7a-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 2,3,4,4a,5,6,7,7a-Oktahidro-lH-pirolo[3,4-b]piridin, 2HC1 (0.813 g, 5 mmol) je rastvoren u vodi (10 ml) i nanesen na SCX2 kolonu (50 g). Sve je oprano sa metanolom, a slobodna baza je oslobođena iz kolone uz pomoć 7N amonijaka u metanolu. Slobodna baza i metil 4-fluorobenzoat (0.291 mL, 2.25 mmol) su rastvoreni u DMSO (10 mL) i grejani na 120° C tokom 12 h. Gruba reakciona mešavina je delomično purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 3M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (0.230 g, 17.67%) u formi bele krute materije.

'HNMR (700.03 MHz, CDC13) 5: 1.48 - 1.53 (IH, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.74 - 1.83 (IH, m), 2.34 - 2.40 (IH, m), 2.66 - 2.70 (IH, m), 2.97 - 3.02 (IH, m), 3.23 - 3.27(1H, m), 3.83 - 3.87 (IH, m), 3.46 - 3.50 (3H, m), 3.85 (311, s), 6.49 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 261 (MH<+>).

Primer 152

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(l-metilpiperidin-4-il)pirazin-2-

karboksamid

[0541]Trimetilaluminijurn (2 M u toluenu, 1.73 ml, 3.46 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (247 mg, 1.00 mmol) i metil 5-(l-metilpiperidin-4-il)pirazin-2-karboksilata (235 mg, 1.00 mmol) u bezvodnom toluenu (5.00 ml) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena u metanolu (100 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH 7 ili niže), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH. U ovoj tačci procesa, bela kruta materija precipituje iz eluenta. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije pod pritiskom i osušen pod vakumom sa ciljem da se dobije produkt (90 mg, 20%) u formi kremaste krute materije. Filtrat je koncentrisan, a drugi primerak produkta je dobiven uz pomoć kristalizovanja iz metanola sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (93 mg, 21%) u formi kremaste krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.80 - 1.89 (4H, m), 1.98 - 2.04 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (7H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.43 (2H, d), 6.50 (IH, d), 8.73 (IH, d), 9.18 (IH, d), 10.27 (IH, s), 12.27 (IH, s). MS: m/z 451 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.0013uM.

[0542]Metil 5-(l-metilpiperidin-4-il)pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (530 mg, 2.50 mmol) je dodan u metil 5-(piperidin-4-il)pirazin-2-karboksilat (221 mg, 1.00 mmol), formaldehid (37% vodeni rastvor, 1.50 ml, 20.00 mmol) i sirćetnu kiselinu (0.11 ml, 2.00 mmol) u metanolu (5.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa vodom (5 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 5-(l-metilpiperidin-4-il)pirazin-2-karboksilat (239 mg, 100%) u formi žute voskaste krute materije. Ona je direktno korišćena bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.07 - 2.13 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.79 - 2.87 (IH, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 4.03 (3H, s), 8.61 (IH, d), 9.21 (IH, d). MS: m/z 236 (MH<+>).

[0543] Metil 5-(piperidin-4-il)pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Vodonik hlorid (4M u 1,4-dioksanu, 0.37 ml, 1.48 mmol) je dodan u metil 5-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperidin-4-il]pirazin-2-karboksilat (120 mg, 0.37 mmol) u MeOH (3.70 ml). Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 h. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 5-(piperidin-4-il)pirazin-2-karboksilat (83 mg, 100%) u formi bledo žute krute materije. Ona je direktno korišćena bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.80 (2H, d), 2.97 - 3.05 (IH, m), 3.23 - 3.27 (2H, m), 4.04 (3H, s), 8.61 (IH, d), 9.22 (IH, d), NH nije primećen. MS: m/z 222 (MH<+>).

[0544] Metil 5-[l -[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperidin-4-il]pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 10% paladijum na ugljeniku (21 mg, 0.20 mmol) i metil 5-(l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirazin-2-karboksilat (183 mg, 0.57 mmol) u etanolu (5.73 mL) su mešani u atmosferi vodonika na ambijentalnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom tokom 6 h. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i koncentrisana pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije žuto ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 50% EtOAc u izoheksanu. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 5-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperidin-4-il]pirazin-2-karboksilat (126 mg, 68%>) u formi žutog ulja.

'H NMR (DMSO, 399.99 MHz) 5 1.43 (9H, s), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.88 (2H, s), 3.07 - 3.14 (IH, m), 3.92 (3H, s), 4.07 - 4.11 (2H, m), 8.78 (IH, d), 9.13 (IH, d). MS: m/z 322

(MH<+>).

[0545] Metil 5-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (5.00 ml) je dodan u metil 5-hloropirazin-2-karboksilat (173 mg, 1.00 mmol), tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karboksilat (371 mg, 1.20 mmol), paladijum(II) acetat (11 mg, 0.05 mmol) i trifenilfosfin (52 mg, 0.20 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5.00 ml) na 25° C pod azotom. Nastala mešavina je mešana na 80° C tokom 4 h. Reakciona mešavina je razređena sa vodom (50 mL) i oprana sa EtOAc (50 mL). Vodenom sloju je podešen pH do 1 uz pomoć HC1 (2M vodeni rastvor) pa je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojene organske materije su osušene preko MgS04i koncentrisane pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije 5-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirazin-2-karboksilna kiselina (305 mg, 100%) u formi žute krute materije. Ona je bila direktno korišćena u sledećoj reakciji bez dodatne purifikacije. 'HNMR (DMSO, 399.9 MHz) 6 1.45 (9H, s), 2.64 (2H, d), 3.58 (2H, t), 4.13 (2H, d), 7.02 (IH, s), 9.01 (IH, d), 9.12 (IH, d), 13.40 (IH, br s). MS: m/z 306 (MH<+>).

Primer 153

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3il]-5-(l-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)pirazin-2-karboksamid

[0546] Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.74 ml, 3.48 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (343 mg, 1.39 mmol) i metil 5-(l-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)pirazin-2-karboksilata (324 mg, 1.39 mmol) u bezvodnom toluenu (6.94 ml) na ambijentalnoj temperaturi. Nastao rastvor je tada mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena u metanolu (100 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do postizanja pH 7 ili niže) pa je purifikovana uz pomoć homatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (152 mg, 24%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.33 (3H, s), 2.63 - 2.64 (4H, m), 2.86 - 2.89 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, s), 6.43 - 6.43 (2H, m), 6.50 (IH, s), 7.04 (IH, s), 8.96 (IH, s), 9.17 (IH, s), 10.26 (IH, s), 12.28 (IH, s). MS: m/z 449 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00082uM.

[0547]Metil 5-(l-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (749 mg, 3.53 mmol) je dodan u metil 5-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazin-2-karboksilat (310 mg, 1.41 mmol), formaldehid (37%o vodeni rastvor, 2.10 ml, 28.30 mmol) i sirćetne kiseline (0.16 ml, 2.83 mmol) u metanolu (7.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(5 mL), razređena sa metanolom (10 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (324 mg, 98%) u formi crne voskaste krute materije. Ona je bila direktno korišćena bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 5 2.44 (3H, s), 2.69 - 2.75 (4H, m), 3.23 - 3.25 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.89 - 6.91 (IH, m), 8.79 (IH, d), 9.20 (IH, d). MS: m/z 234 (MH<+>).

[0548]Metil 5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Vodonik hlorid (4M u 1,4-dioksanu, 1.57 ml, 6.29 mmol) je dodan u metil 5-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirazin-2-karboksilat (502 mg, 1.57 mmol) u metanolu (15.70 ml) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je rastvorena sa vodom (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (316 mg, 92%) u formi žute krute materije. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.47 - 2.54 (2H, m, delomično sakriven zbog šiljka od rastvara), 2.94 (2H, t), 3.49 (2H, q), 3.92 (3H, s), 7.09 - 7.11 (IH, m), 9.00 (IH, d), 9.12 (IH, d), NH nije primećen. MS: m/z 261 (M<+>MeCN<+>H<+>).

[0549J Metil 5-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirazin-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 152.

Primer 154

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etill-2H-pirazoI-3-iI]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetiIpiperazin-l-il]benzamid

[0550] N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-iljbenzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 155, ali započinjući sa etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoatom (0.525 g, 2 mmol), 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.495 g, 2.00 mmol) i 2M trimetilaluminijumom (2.5 ml, 5.0 mmol u toluenu). Gruba mešavina je obrađena hromatografijom na SCX koloni, uz eluciju sa 7N amonijakom u metanolu. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i isparene sa ciljem da se dobije ulje. Ovo ulje je separirano u dihlorometanu (20 ml), a produkt je polako kristalizovao. Ovo je bilo filtrirano sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.465 g, 50.2%).

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.04 - 1.05 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.20 - 2.25 (2H, m), 2.80 - 2.82 (IH, m), 2.81 - 2.84 (IH, m), 2.87 (4H, s), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.40 (IH, s), 6.42 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (IH, s). MS: m/z 464 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00075 uM.

[0551] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao staje navedeno u Primeru 2.

Primer 155

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etii]-2H-pirazoI-3-il]-4[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il]benzamid

[0552] 2M rastvor trimetilaluminijuma (2.500 mL, 5.00 mmol) u toluenu je dodan u mešanu suspenziju etil 4-((3R, 5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoata (0.643 g, 2 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (0.495 g, 2.00 mmol) u toluenu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je tada grejan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ugašena sa metanolom (15 ml) i 2N hlorovodoničnom kiselinom (5 ml). Gruba reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona na SCX koloni, uz eluciju sa 7N amonijakom u metanolu. Odgovarajuće frakcije su isparene sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% 2.5N amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se, nakon kristalizovanja iz DCM/dietil etara, dobije jedinjenje iz naslova (0.322 g, 33.7%) u formi kremaste krute materije. 'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6+ CD3COOD @ 373K) 8: 1.16 (6H, d), 2.34 (3H, s), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.75 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.28 - 6.92 (2H, m), 6.47 - 6.49 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS: m/z 478 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00045uM.

[0553]Etil 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (5.30 g, 25.00 mmol) je dodan u etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (2.62 g, 10 mmol) i sirćetnu kiselinu (1.145 mL, 20.00 mmol) u metanolu (15 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa zasićenim NaHC03(15 mL) do postizanja pH 7, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5%> MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)benzoat (1.960 g, 70.9%o) u formi žutog ulja. MS: m/z 277 (MH+).

[0554]Etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin (6.85 g, 60.00 mmol) je dodan u etil- 4-fluorobenzoat (2.20 mL, 15 mmol) u DMSO (40 mL) pa sve je zagrejano na 120° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 120° C tokom 20 h. Reakciona mešavina je ohlađena, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% metanola u dihlorometanu koji sadrži 1% 0.880 amonijak. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzoat (2.83 g, 71.9%) u formi kafenog ulja, koje postaje kruta materija nakon stajanja.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (IH, d), 2.41 (IH, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 263

(MH<+>).

[0555] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 156

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etiI]-2H-pirazoI-3-iI]4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzamid

[0556]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzamid je pripremljen uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 115, ali započinjući sa metil 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzoatom (0.372 g, 1.5 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.371 g, 1.5 mmol) i 2M trimetilaluminijumom u toluenu (1.875 ml, 3.75 mmol). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10%> 2.5M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće, a ostatak ulja je kristalizovan iz DCM/dietil etara sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.142 g, 20.42%) u formi bele krute materije. 'HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6+ CD3COOD @ 373K) 8: 2.08 - 2.15 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.88 (4H, s), 3.11 (2H, t), 3.19 - 3.24 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.74 (2H, t), 6.30 (IH, d), 3.32 (lH,s), 6.49 (2H, s), 6.79 (2H, d), 7.86 (2H, d). MS: m/z 464 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0008luM.

[0557] Metil 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 1-Metil-1,4-diazepan (15.07 g, 132.00 mmol) je dodan u metil 4-fluorobenzoat (7.76 mL, 60 mmol) u DMA (150 mL). Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 40 h. Reakciona mešavina je isparena i ugašena sa 2M natrijum hidroksidom (50 ml). Sve je ekstrahovano sa DCM (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su oprani sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko MgSC>4, filtrirani i ispareni do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzoat (3.59 g, 24.10%) u formi crne voskaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.95 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.48 (2H, d), 2.63 - 2.65 (2H, m), 3.47 (2H, t), 3.54 - 3.56 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.56 - 6.59 (2H, m), 7.79 - 7.83 (2H, m).

Primer 157

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etilJ-2H-pirazoI-3-il]-5-(3-dimetilaminopirolidin-l-il)pirazin-2-

karboksamid

[0558]N,N-dimetilpirolidin-3-amin (114 mg, 1.00 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (136 mg, 0.35 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.75 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (5.00 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt u formi kafenog ulja. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 80%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.86 (IH, t), 2.16 - 2.21 (IH, m) 2.23 (6H, s), 2.83 - 2.85 (IH, m), 2.88 (4H, s), 3.25 - 3.29 (IH, m), 3.45 - 3.54 (IH, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - 3.79 (IH, m), 3.81 - 3.86 (IH, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (IH, s), 8.01 (IH, d), 8.71 (IH, d), 9.73 (IH, s), 12.17 (IH, s). MS: m/z 466 (MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0024uM.

[0559]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 158

5-(3-dietilaminopirolidin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-

karboksamid

[0560]N,N-dietilpirolidin-3-amin (142 mg, 1.00 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (136 mg, 0.35 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1.75 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 50 min. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (5.00 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NFfj/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt u formi kafenog suvog filma. Grubi produkt je purifikovani uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje (141 mg, 82%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.99 (6H, t), 1.80 - 1.90 (IH, m), 2.17 - 2.23 (IH, m), 2.56 - 2.68 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.20 - 3.26 (IH, m), 3.34 - 3.41 (IH, m), 3.43 - 3.50 (IH, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - 3.78 (IH, m) 3.82 - 3.87 (IH, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (IH, s), 8.01 (IH,

d), 8.71 (IH, d), 9.73 (IH, s), 12.17 (IH, s). MS: m/z 494 (MH<4>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC?o0.0029uM.

[0561]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je bio pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 159

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-etilpiperidin-4-il)benzamid

[0562]2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (0.413 mL, 0.83 mmol) je dodan kap po kap u suspenziju metil 4-(l-etilpiperidin-4-il)benzoata (0.082 g, 0.33 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (0.082 g, 0.33 mmol) u toluenu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je tada grejan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena, ugašena sa metanolom (2 ml) i 2N hlorovodoničnom kiselinom (1 ml). Reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.058 g, 38.0%) u formi bele krute materije.

'HNMR (500.13 MHz, DH4OAcDMSO-d6) 8 1.21 (3H, t), 1.26 (2H, s), 1.84-1.93 (IH, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.89 (4H, s), 2.94 (2H, q), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.72 (6H, s), 6.30 (IH, d), 6.35 (IH, d), 6.41 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 463 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00097uM.

[0563]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0564]Metil 4-(l-etilpiperidin-4-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (0.397 g, 1.88 mmol) je dodan deo po deo u acetaldehid (0.168 mL, 3.00 mmol), metil 4-(piperidin-4-il)benzoat, HC1 (0.192 g, 0.75 mmol) i natrijum acetat (0.062 g, 0.75 mmol) u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa zasićenim NaHC03 (3 mL) do postizanja pH 7, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 4-(l-etilpiperidin-4-il)benzoat (0.082 g, 44.2%) u formi bezbojnog ulja. MS:m/z 248 (MH+).

Primer 160

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-[3-(metoksimetil)piperazin-l-iI]pirimidin-5-karboksamid

[0565]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.596 mL, 3.19 mmol) je dodan kap po kap u rastvor 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (314 mg, 1.27 mmol) i metil 2-(3-(metoksimetil)piperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilata (338 mg, 1.27 mmol) u toluenu (6.35 mL) na 25° C. Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 18 h pod azotom. Reakciona mešavina je dodana u metanol (100 mL) i tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, do postizanja pH 7 ili niže). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi žutog suvog filma. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluent. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (348 mg, 57%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.82 - 2.92 (5H, m), 2.97 - 3.04 (2H, m), 3.24 - 3.28 (IH, m), 3.30 (3H, s), 3.35 - 3.38 (IH, m), 3.69 (6H, s), 4.61 (2H, d), 6.25 - 6.28 (3H, m), 6.61 (IH, s), 8.73 (IH, s), 8.76 (2H, s), 9.6 (IH, s). MS: m/z 482 (MH<+>). Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0043uM.

[0566]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0567]Metil 2-(3-(metoksimetil)piperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (300 mg, 1.74 mmol) u DCM (4.70 mL) je dodan u mešani rastvor 2-(metoksimetil)piperazina (226 mg, 1.74 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.752 mL, 4.35 mmol) u DCM (4.00 mL) na 25° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona mešavina je koncentrisana i razređena sa MeOH. Nastala mešavina je filtrirana. Filtrat je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(3-(metoksimetil)piperazin-l-il)pirimidin-5-karboksilat (346 mg, 75%) u formi žute krute materije. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz; CDC13) 5 2.72 - 2.79 (2H, m), 2.84 - 2.90 (IH, m), 2.99 - 3.07 (2H, m), 3.25 - 3.30 (IH, m), 3.31 (3H, s), 3.38 - 3.42 (IH, m), 3.80 (3H, s), 4.61 - 4.68 (2H, m), 8.76 (2H, s). MS: m/z 267 (MH<+>)

[0568]2-(Metoksimetil)piperazin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: l,4-Dibenzil-2-(metoksimetil)piperazin (1.578 g, 5.08 mmol) i paladijum (10% na ugljeniku, 0.163 g, 1.53 mmol) u etanolu (50.8 ml) su mešani u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit uz ispiranje sa etanolom. Nastala mešavina je isparena do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 2-(metoksimetil)piperazin (0.559 g, 84%) u formi žutog ulja. Ono je korišćeno direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 2.37 - 2.43 (IH, m), 2.65 - 2.76 (2H, m), 2.78 - 2.86 (3H, m), 2.89 - 2.92 (IH, m), 3.14 - 3.18 (IH, m), 3.24 - 3.27 (IH, m), 3.27 (3H, s).

[0569]1,4-Dibenzil-2-(metoksimetil)piperazin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum hidrid (0.857 g, 21.42 mmol) je dodan deo po deo u mešani Et20 (23.0 ml) na 25° C pod azotom. Rastvor (l,4-dibenzilpiperazin-2-il)metanola (1.411 g, 4.76 mmol) u DMF (8.0 ml) je dodan deo po deo pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor metil jodida (0.454 ml, 7.28 mmol) u Et20 (7.0 ml) je dodan kap po kap u reakcionu mešavina na 10° C pod azotom. Nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h. Reakciona mešavina je ugašena sa vodom (35 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni i oprani sa vodom (50 mL), osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni sa ciljem da se dobije l,4-dibenzil-2-(metoksimetil)piperazin (1.580 g, 107%) u formi žutog ulja. Ono je bilo korišćeno direktno bez dodatne purifikacije. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 2.10 - 2.23 (3H, m), 2.44 - 2.48 (IH, m), 2.57 - 2.63 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.35 - 3.39 (IH, m), 3.44 (2H, d), 3.60 - 3.63 (IH, m), 3.95 - 3.99 (IH, m), 7.20 - 7.34 (10H, m). IH je sakriven sa šiljkom vode. MS: m/z 311 (MH")

Primer 161

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3-metilaminopirolidin-l-il)pirazin-2-karboksamid

[0570] Vodonik hlorid (4M u dioksanu, 0.57 mL, 2.26 mmol) je dodan u tert-butil N-[l-[5-[[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]pirazin-2-il]pirolidin-3-il]-N-metilkarbamat (312 mg, 0.57 mmol) u metanolu (2.80 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Reakcija nije bila kompletna pa je dodano još vodonik hlorida (4M u dioksanu, 0.28 mL, 1.12 mmol), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 16 h. Reakciona mešavina je razređena sa MeOH (5 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (101 mg, 39%>) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.85 - 1.93 (IH, m), 2.14 - 2.22 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.84 - 2.92 (4H, m), 3.39 - 3.42 (2H, m), 3.51 - 3.57 (IH, m), 3.63 - 3.68 (2H, m), 3.70 (6H, s), 6.25 - 6.26 (IH, m), 6.30 (2H, d), 6.43 (IH, s), 7.69 (IH, d), 8.85 (IH, d), 9.65 (IH, s). MS: m/z 452

(MH<+>)

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.003 uM.

[0571]tert-butilN-[l-[5-[[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]pirazin-2-il]pirolidin-3-il]-N-metilkarbamat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvortert-butilN-metil-N-pirolidin-3-ilkarbamata (200 mg, 1.00 mmol) u dioksanu (0.75 ml) je dodan u mešani rastvor 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida (136 mg, 0.35 mmol) u dioksanu (0.75 ml) i NMP (0.25 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcija nije kompletna pa je dodan N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.06 ml, 0.35 mmol), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 17 h. Reakciona mešavina je razređena sa MeOH (5 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt (312 mg, 162%) u formi žutog ulja. Ono je bilo korišćeno direktno bez dodatne purifikacije. MS: m/z 552 (MH<+>)

[0572] 5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 162

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-2-(l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-5-

karboksamid

[0573]Trimetilaluminijurn (2 M u toluenu, 1.168 ml, 2.34 mmol) je dodan kap po kap u suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (231 mg, 0.93 mmol) i metil 2-(l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilata (220 mg, 0.93 mmol) u bezvodnom toluenu (4.671 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 2 h. Reakciona mešavina je izlivena u metanol (100 mL), zakiseljena sa 2M HC1, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (166 mg, 39%>) u formi bele krute materije. 'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.94 (2H, d), 1.98 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.80 - 2.85 (3H, m), 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.49 (IH, s), 9.20 (2H, s), 11.04 (IH, s), 12.24 (IH, s). MS: m/z 451 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=4, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC5o0.036uM.

[0574]Metil 2-(l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (532 mg, 2.51 mmol) je dodan u metil 2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilat (222 mg, 1.00 mmol), formaldehid (37% vodeni rastvor, 1.50 ml, 20.07 mmol) i sirćetnu kiselinu (0.115 ml, 2.01 mmol) u metanolu (4.994 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona mešavina je razređena sa metanolom (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilat (223 mg, 94%>) u formi kremaste voskaste krute materije. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.00 - 2.07 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (3H, m), 3.91 (3H, s), 9.19 (2H, s). MS: m/z 236 (MH<+>).

[0575] Metil 2-piperidin-4-ilpirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Vodonik hlorid (4M u 1,4-dioksanu, 3.04 ml, 12.15 mmol) je dodan u mešanu suspenziju metil 2-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilata (976 mg, 3.04 mmol) u metanolu (15.20 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 časova. Reakciona mešavina je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NHVMeOH i isparene do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilat (600 mg, 89%>) u formi žute krute materije. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.58 - 2.65 (2H, m), 2.96 - 3.07 (3H, m), 3.91 (3H, s), 9.19 (2H, s), NH nije primećen. MS: m/z 222 (MH<+>).

[0576] Metil 2-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]piperidin-4-il]pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Metil 2-(l-(tert-butoksikarbonil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-5-karboksilat (960 mg, 3.01 mmol) i 10%> paladijum na ugljeniku (96 mg, 0.09 mmol) u etanolu (10 ml) i etil acetatu (40.0 ml) su mešani u atmosferi vodonika pod atmosferskim pritiskom i na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit, oprana sa metanolom, etil acetatom i dihlorometanom i koncentrisana pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije metil 2-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksilat (966 mg, 100%) u formi žutog ulja, koje kristalizuje nakon stajanja. Ono je bilo direktno korišćeno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.42 (9H, s), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.91 (2H, s), 3.10 - 3.16 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (2H, d), 9.20 (2H, s). MS: 322 m/z (MH<+>).

[0577]Metil 2-[l-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 2M (trimetilsilil)diazometan u heksanima (4.19 ml, 8.38 mmol) je dodan kap po kap u 2-(l-(tert-butoksikarbonil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-5-karboksilnu kiselinu (1.28 g, 4.19 mmol) u toluenu (12 ml) i metanolu (3.00 ml) na 25° C tokom perioda od 2 min pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona mešavina je ugašena sa dodavanjem sirćetne kiseline kap po kap sve dok pojava mehurića ne prestane, a tada je reakciona mešavina razređena sa EtOAc (100 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odstranjen, a vodeni je dodatno ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojene organske materije su oprane sa rastvorom natrijum hidrogen karbonata (100 mL), vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL) i osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni sa ciljem da se dobije metil 2-(l-(tert-butoksikarbonil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-5-karboksilat (1.182 g, 88%>) u formi žute krute materije. Ona je korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.44 (9H, s), 2.63 - 2.66 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, d), 7.38 (IH, s), 9.21 (2H, s). MS: m/z 320 (MH<+>).

[0578]2-[l-[(2-Metilpropan-2-il)oksikarbonil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina, korišćena kao startni materijal je pripremljena kako sledi: Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (25.00 ml) je dodan u metil 2-hloropirimidin-5-karboksilat (0.863 g, 5 mmol), tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (1.855 g, 6.00 mmol), paladijum(II) acetat (0.056 g, 0.25 mmol) i trifenilfosfin (0.262 g, 1.00 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (25.00 ml) na 25° C pod azotom. Nastala mešavina je mešana na 80° C tokom 4 h. Ohlađena reakciona mešavina je rastvorena u vodi (50 mL), oprana sa EtOAc (50 mL), a tada je vodeni sloj zakiseljen sa 2N HC1 do pH 1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 mL), a spojene organske materije su oprane sa slanim rastvorom, osušene preko MgS04i koncentrisane pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije 2-(l-(tert-butoksikarbonil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina (1.280 g, 84%) u formi žute krute materije. Ona je bila direktno korišćena bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.44 (9H, s), 2.65 (2H, q), 3.56 (2H, t), 4.15 (2H, m), 7.36 (IH, s), 9.18 (2H, s), 13.6 (IH, s). MS: m/z 304 (M"H).

[0579]5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je bio pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 163

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metil-l,4-diazepan-l-iI)pirazin-2-

karboksamid

[0580]1-metil-1,4-diazepan (0.20 ml, 1.60 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (310 mg, 0.80 mmol) u DMSO (4.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona mešavina je razređena sa MeOH (5 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NHa/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi suvog filma boje pomorandže. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (296 mg, 79%>) u formi bele krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.84

- 2.92 (4H, m), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.81 - 3.86 (2H, m), 6.26 (IH, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (IH, s), 7.82 (IH, d), 8.83 (IH, d), 9.65 (IH, s). JedanNH šiljak nije primećen. MS: m/z 466

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0018 uM.

[0581]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao staje prikazano u Primeru 105.

Primer 164

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-iljbenzamid

[0582]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)benzamid je pripremljen uz pomoć iste procedure kao i u Primeru 159, ali započinjući sa etil 4-(4-alil-l,4-diazepan-l-il)benzoatom (0.288 g, 1 mmol), 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.247 g, 1 mmol) i 2M rastvorom trimetilaluminijuma (1.250 mL, 2.50 mmol) u toluenu. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije guma, koja postaje kruta nakon mrvljenja sa DCM/Etarom šta dovodi do pojave jedinjenja iz naslova (0.071 g, 14.50%). 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.86 - 2.91 (4H, m), 3.07 (2H, d), 3.43 (2H, t), 3.48 (IH, t), 3.50 (IH, d), 3.71 (6H, s), 5.11 -5.13 (IH, m), 5.12-5.17 (IH, m), 5.79 - 5.86 (IH, m), 6.28 (IH, t), 6.33 (2H, d), 6.59 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.26 (IH, s). MS: m/z 490 (MH+).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00078uM.

[0583]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je napisano u Primeru 2.

[0584]Etil 4-(4-alil-l,4-diazepan-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 3-Bromoprop-l-en (0.433 mL, 5.00 mmol) je dodan u mešani rastvor etil 4-(l,4-diazepan-l-il)benzoata (1.242 g, 5 mmol) i DIPEA (2.183 mL, 12.50 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Reakciona mešavina je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Sve je bilo razređeno sa dihlorometanom (20 mL), oprano sa vodom (2 x 25 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušeno preko MgS04, filtrirano i ispareno do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 2.5M amonijak/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-alil-l ,4-diazepan-l-il)benzoat (0.700 g, 48.5%) u formi žutog ulja.

'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.36 (3H, t), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.75 (IH,

d), 2.77 - 2.77 (IH, m), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.54 - 3.64 (4H, m), 4.31 (2H, q), 5.11 - 5.15 (IH, m), 5.11 - 5.19 (IH, m), 5.78 - 5.91 (IH, m), 6.62 - 6.66 (2H, m), 7.87 - 7.90 (2H, m). MS: m/z

289 (MH<+>).

[0585]Etil 4-(l,4-diazepan-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:

Etil 4-fluorobenzoat (11.01 mL, 75 mmol) i 1.4-diazepan (30.0 g, 300.00 mmol) u DMSO (150 mL) su grejani 100° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na 100° C tokom 24 h. Reakciona mešavina je ohlađena i isparena do suvoće. Reakciona mešavina je ugašena sa 2M NaOH (150 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 75 mL), organski sloj je opran sa zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije etil 4-(l,4-diazepan-l-il)benzoat (17.43 g, 94%) u formi bezbojnog ulja. 'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.27-1.31 (3H, m), 1.71 (IH, s), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.74 (IH, d), 2.74 (IH, d), 2.95 (IH, d), 2.96 (IH, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH<+>).

Primer 165

4-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-

il]benzamid

[0586]4-(4-ciklopropil-1,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iljbenzamid je pripremljen uz pomoć iste procedure kao i u Primeru 159, ali započinjući sa etil 4-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)benzoatom (0.288 g, 1 mmol), 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.247 g, 1 mmol) i 2M rastvorom trimetilaluminijuma (1.250 mL, 2.50 mmol) u toluenu. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije guma koja postaje kruta nakon mrvljenja sa DCM/Etarom šta dovodi od jedinjenja iz naslova (0.165 g, 33.7%). 'H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6+ CD3COOD @ 373K) 8 0.32-0.36 (2H, m), 0.41-0.47 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.93-2.98 (IH, m), 2.76 (2H, t), 2.87 (4H, s), 2.93 (2H, t), 3.50 -3.58 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (IH, s), 6.30-6.32 (IH, m), 6.39 (2H, d), 6.72 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 490 (MH+).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.000064 uM.

[0587] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0588] Etil 4-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor etil 4-(l,4-diazepan-l-il)benzoata (0.621 g, 2.5 mmol); (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (2.51 mL, 12.50 mmol) i sirćetne kiseline (0.286 mL, 5.00 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), metanolu (5 mL) je tretiran sa natrijum cijanoborohidridom (0.393 g, 6.25 mmol) na 20° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena, filtrirana i isparena do suvoće. Dodani su IN HC1 (40 ml) i voda (60 ml), a rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 ml). Vodeni sloj je doveden u bazno područje, pH 10, uz pomoć krutog kalijum karbonata pa je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 50 ml). Organski ekstrakti su oprani sa zasićenim NaCl (50 ml) i osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)benzoat (0.849 g, 118%) u formi bezbojnog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 0.33 (IH, t), 0.34 - 0.35 (IH, m), 0.36 - 0.41 (IH, m), 0.37 - 0.40 (IH, m), 1.29 (3H, t), 1.74 - 1.79 (IH, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.86 (2H, t), 3.47 (2H, t), 3.49 (2H, t), 4.24 (2H, q), 6.58 (IH, d), 6.60 (IH, s), 7.81 - 7.84 (2H, m). MS: m/z 289

(MH<+>) (ESI<+>).

Primer 166

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiIj-2H-pirazol-3-il]4-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-iI)benzamid

[0589]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-propan-2-il-1,4-diazepan-1-il)benzamid je pripremljen uz pomoć iste procedure kao u Primeru 159, ali započinjući sa etil 4-(4-izopropil-l,4-diazepan-l-il)benzoatom (0.212 g, 0.73 mmol), 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.181 g, 0.73 mmol) i 2M rastvorom trimetilaluminijuma (0.913 ml, 1.83 mmol) u toluenu. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije guma koja postaje kruta nakon mrvljenja sa DCM/Etarom šta dovodi do jedinjenja iz naslova (0.154 g, 42.9%) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (500.13 MHz, DMSOd6+ CD3COOD @ 373K) 8 1.00 (6H, s), 1.85-1.90 (2H, m), 2.64 (2H, t) 2.80-2.85 (2H, m), 2.88 (4H, s), 2.94-3.01 (IH, m), 3.53-3.59 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (IH, s), 6.30-6.32 (IH, m), 6.40 (2H, d), 6.73 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 492 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje. IC500.0007 uM.

[0590]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0591]Etil 4-(4-izopropil-l ,4-diazepan-1 -il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor etil 4-fluorobenzoata (0.293 mL, 2 mmol) i l-izopropil-l,4-diazepana (0.539 mL, 4.00 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) je grejan na 120° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je razređena sa vodom (75 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 25 ml). Ekstrakti su oprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušeni preko MgSC^, filtrirani i ispareni do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-izopropil-l,4-diazepan-l-il)benzoat (0.212 g, 36.5%) u formi žutog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 0.92 (6H, d), 1.28 (3H, t), 1.80-1.86 (2H, m), 2.46 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.81 - 2.89 (IH, m), 3.51 (4H, t), 4.24 (2H, q), 6.58 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 291 (MH<+>) (ESf).

Primer 167

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamid

[0592]1-izopropil-1,4-diazepan (228 mg, 1.60 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (310 mg, 0.80 mmol) u DMSO (4.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija nije kompletna pa je temperatura povišena na 60° C, a reakciona mešavina je mešana tokom dodatna 2 h. Reakcija još nije bila kompletna pa je reakciona mešavina mešana tokom dodatnih 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razređena sa MeOH (5 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi suvog filma boje pomorandže. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (167 mg, 42%) u formi bledo žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 0.93 (6H, d), 1.83-1.89 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.82 - 2.92 (5H, m), 3.70 (6H, s), 3.73 - 3.76 (4H, m), 6.26 (IH, d), 6.29 (2H, d), 6.43 (IH, s), 7.81 (IH, d), 8.82 (IH, d), 9.64 (IH, s). Jedan NH signal nije primećen. MS: m/z 494 (MH<+>). Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00063 uM.

[0593]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 168

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il] -5-(4-propan-2-il-1,4-diazepan-1 -il)tiofen-2-

karboksamid

[0594]Trimetilaluminijurn (0.751 ml, 1.50 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (148 mg, 0.60 mmol) i etil 5-(4-propan-2-il-1,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksilata (178 mg, 0.60 mmol) u toluenu (3.002 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je dodana u metanol (50 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH 7 ili ispod), a na kraju je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani materijal. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (123 mg, 41%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.95 - 0.96 (6H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.54 - 2.56 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.85 (4H, s), 2.88 (lH,m), 3.42 - 3.48 (4H, m), 3.72 (6H, s), 5.86 (IH, d), 6.33 (IH, s), 6.34 (IH, s), 6.41 (2H, d), 7.78 (IH, d), 10.14 (IH, s), 12.00 (IH, s). MS: m/z 498 (MH<+>). Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0015 uM.

[0595]Etil 5-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (396 mg, 1.87 mmol) je dodan deo po deo u etil 5-(1,4-diazepan - l-il)tiofen-2-karboksilat (190 mg, 0.75 mmol) i sirćetne kiseline (0.086 ml, 1.49 mmol) u acetonu (1.917 ml) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h pod azotom. Reakciona mešavina je koncentrisana i razređena sa vodom (200 mL) pa je dovedena u bazno područje uz pomoć 2M NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etarom (3 x 100 mL) i opran sekvencijalno sa vodom (200 mL) i zasićenim slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije željeni produkt, etil 5-(4-izopropil-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksilat (181 mg, 82%). On je bio korišćen direktno bez dodatne purifikacije. 'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 8 0.99 - 1.01 (6H, m), 1.33 (3H, t), 1.89-1.95 (2H, m), 2.59 - 2.62 (2H, m), 2.75 - 2.77 (2H, m), 2.88 - 2.95 (IH, m), 3.48 - 3.52 (4H, m), 4.27 (2H, q), 5.77 -5.78 (IH, d), 7.54 (IH, d). MS: m/z 297 (MH<+>).

[0596] Etil 5-(l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksilat, korišćen kao startni materijal je prepariran kako sledi: Paladijum(II) acetat (52.1 mg, 0.23 mmol), a nakon toga i natrijum tert-butoksid (624 mg, 6.49 mmol) su dodani u mešani rastvor etil 5-bromotiofen-2-karboksilata (1090 mg, 4.64 mmol), homopiperazina (511 mg, 5.10 mmol) i (rac)-(-)-2,2'-bi(difenilfosfino)-l,l'-binaftila (289 mg, 0.46 mmol) u toluenu (20 mL) na 25° C pod azotom. Nastala suspenzija je mešana na 110° C tokom 3 h. Ohlađena reakciona mešavina je razređena sa MeOH, a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije koje sadrže željeni produkt su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt u formi kafenog ulja. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 5% 7N NH3/MeOH u DCM, a tada od 0 do 3%> NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksilat (195 mg, 17%) u formi žutog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.33 (3H, t), 1.89-1.95 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.03 - 3.06 (2H, m), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.27 (2H, q), 5.80 (IH, d), 7.54 (IH, d) NH nije primećen. MS: m/z 255 (MH<+>).

[0597] 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 169

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etiI-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-

karboksamid

[0598]1-etil-1,4-diazepan (205 mg, 1.60 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (310 mg, 0.80 mmol) u DMSO (4.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija nije bila kompletna pa je temperatura povišena do 60° C, a reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 15 min. Reakciona mešavina je mešana sa MeOH (5 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi suvog filma boje pomorandže. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NII3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (228 mg, 59%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 1.00 (3H, t), 1.91-1.97 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.69 (6H, s), 3.67 - 3.71 (2H, m), 3.79 - 3.82 (2H, m), 6.25 (IH, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (IH, s), 7.81 (IH, d), 8.83 (IH, d), 9.68 (IH, s). MS: m/z 480 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0027 uM.

[0599]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 170

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)benzamid

[0600]N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)benzamid je pripremljen uz pomoć iste procedure kao i u Primeru 159, ali započinjući sa etil 4-(4-etil-1,4-diazepan-l-il)benzoatom (0.502 g, 1.4 mmol), 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-aminom (0.346 g, 1.40 mmol) i 2M rastvorom trimetilaluminijuma (1.750 mL, 3.50 mmol) u toluenu. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije guma koja postaje kruta nakon mrvljenja sa DCM/Etarom šta dovodi do pojave jedinjenja iz naslova (0.171 g, 25.6%>) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.00 (3H, t),1.89 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.73 (4H, s), 2.87 (4H, s), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (3H, d), 6.73 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.17 (IH, s), 12.04 (IH, s). MS: m/z 478 (MH<+>) (ESI<+>).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00071 uM.

[0601]Etil 4-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor etil 4-(l,4-diazepan-l-il)benzoata (0.621 g, 2.5 mmol), acetaldehida (0.701 mL, 12.50 mmol) i sirćetne kiseline (0.286 mL, 5.00 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), metanolu (3 mL) je tretiran sa natrijum cijanoborohidridom (0.393 g, 6.25 mmol) na 20° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena pa su dodani acetaldehid (2.146 mL, 38 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.060 g, 5.00 mmol) u suvišku. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je mešana i isparena do suvoće. Ostatak je rastvoren u 2N HC1 (5 ml) i metanolu (20 ml). Rastvor grubog produkta je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone koristeći 7M NFfj/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije etil 4-(4-etil- 1,4-diazepan- l-il)benzoat (0.526 g, 76%) 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.07 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.52 - 2.61 (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.54 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.29 - 4.34 (2H, m), 6.63 - 6.67 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m). MS: m/z 277 (MH<+>).

[0602]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

Primer 171

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-

karboksamid

[0603]Trimetilaluminijurn (1.25 ml, 2.50 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju metil 2-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilata (265 mg, 1.00 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (248 mg, 1.00 mmol) u toluenu (5.01 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je ugašena u metanolu (50 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH 7 ili niže) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeni produkt još uvek sadrže nečistoće, pa su bile koncentrisane do suvoće i purifikovane uz pomoć kristalizovanja iz MeCN sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (104 mg, 22%>) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 0.99 (3H, t), 1.82 - 1.87 (2H, m), 2.48 (2H, q, delomično sakriven od DMSO šiljka), 2.52 - 2.57 (2H, m, delomično sakriven od DMSO šiljka), 2.71 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.82 (2H, t), 3.87 (2H, t), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.88 (2H, s), 10.56 (IH, s), 12.13 (IH, s). MS: m/z 480 (MH+).

Srednja vrednost od n=T, FGFR Kinaza test-Caliper Echo Doziranje, 1C500.0092 uM.

[0604]Metil 2-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:

[0605]Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (200 mg, 1.16 mmol) i dihlorometana (4.00 mL) je dodan u mešani rastvor l-etil-l,4-diazepana (149 mg, 1.16 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.902 mL, 5.22 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeOH (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(4-etil- 1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-karboksilat (268 mg, 87%) u formi kremastog ulja koje kristalizuje nakon stajanja. Ono je korišćeno direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.98 (3H, t), 1.81-1.87 (2H, m), 2.45- 2.50 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, q), 3.86 - 3.89 (2H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 265 (MH<+>).

[0606]1-Etil-1,4-diazepan, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Litijum aluminijum hidrid (38.2 ml, 38.19 mmol) je dodan u l-(l,4-diazepan-l-il)etanon (1.697 g, 11.93 mmol) u THF (59.7 ml) na 0° C pod azotom. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h, a tada na 60° C tokom 1 h. Ohlađena reakciona mešavina je izlivena na led (500 mL), zakiseljena sa HC1 (2M vodeni rastvor) i purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije 1-etil-1,4-diazepan (0.610 g, 40%>) u formi žute tečnosti. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.07 (3H, t), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.58 (2H, q), 2.64 - 2.70 (4H, m), 2.89 - 2.95 (4H, m).

Primer 172

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il)-5-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamid

[0607]l-Prop-2-enil-1,4-diazepan (224 mg, 1.60 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (310 mg, 0.80 mmol) u DMSO (4.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona mešavina je razređena sa MeOH (5 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi ulja boje pomorandže. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluenti. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (271 mg, 69 %) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.06 (2H, d), 3.70 (6H, s), 3.74 - 3.83 (4H, m), 5.07 - 5.13 (2H, m), 5.73 - 5.83 (IH, m), 6.25 (IH, t), 6.29 (2H, d), 6.43 (IH, s), 7.82 (IH, d), 8.83 (IH, d), 9.64 (IH, s). MS: m/z 492 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0034 uM.

[0608]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je pripremljen kao šta je opisano u Primeru 105.

Primer 173

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-y 1 ]-2-(4-propan-2-y 1-1,4-diazepan-1 -

il)pirimidin-5-karboksamid

[0609]Trimetilaluminijurn (1.19 ml, 2.38 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju metil 2-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilata (265 mg, 0.95 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (235 mg, 0.95 mmol) u toluenu (4.76 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je ugašena u metanolu (50 mL) pa je tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH 7 ili niže) i purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (81 mg, 17%) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.94 - 0.95 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m, delomično sakriven od DMSO šiljka), 2.67 - 2.74 (3H, m), 2.87 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.82 (4H, t), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.88 (2H, s), 10.55 (IH, s), 12.13 (IH, s). MS: m/z 494

(MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.018uM.

[0610]Metil 2-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor metil-2-hloropirimidin-5-karboksilata (209 mg, 1.21 mmol) u dihlorometanu (4.00 ml) je dodan u mešani rastvor l-propan-2-il-l,4-diazepana (172 mg, 1.21 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.523 ml, 3.02 mmol) u dihlorometanu (4.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeOH (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat (267 mg, 79%o) u formi kremastog ulja koje kristalizuje nakon stajanja. Ono je bilo korišćeno direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.92 - 0.94 (6H, m), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.82 - 2.89 (IH, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.85 (4H, m), 8.78 - 8.78 (2H, m), 1 x (2H, m) sakriven od DMSO šiljka. MS: nVz 279 (MH<+>).

[0611]l-Propan-2-il- 1,4-diazepan, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Benzil 4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-karboksilat (3.00 g, 10.85 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku (0.289 g, 2.71 mmol) u etanolu (54.3 ml) je mešan u atmosferi vodonika pod atmosferskim pritiskom i na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit, uz ispiranje sa etanolom, metanolom i dihlorometanom, a filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije l-propan-2-il-1,4-diazepan (1.54 g, 100%o) u formi žute tečnosti. Ona je bila direktno korišćena bez dodatne purifikacije.

'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.00 - 1.02 (6H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.94 (IH, brs), 2.63-2.68 (4H, m), 2.87 - 2.94 (5H, m).

[0612]Benzil 4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Natrijum triacetoksiborohidrid (5.79 g, 27.32 mmol) je dodan deo po deo u benzil 1,4-diazepan-1- karboksilat (2.56 g, 10.93 mmol) i sirćetne kiseline (1.251 mL, 21.85 mmol) u acetonu (5.00 mL) na sobnoj temperaturi. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h pod azotom. Reakciona mešavina je koncentrisana i razređena sa vodom (200 mL) pa je dovedena u bazno područje sa 2M NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etarom (3 x 100 mL) i opran sekvencijalno sa vodom (200 mL) i zasićenim slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i isparen sa ciljem da se dobije željeni produkt (3.00 g, 99%). On je bio korišćen direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.92 - 0.95 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.80 - 2.88 (IH, m), 3.38 - 3.45 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.29 - 7.40 (5H, m), jedan (2H, m) je sakriven od šiljka rastvarača. MS: m/z 277 (MH<+>).

Primer 174

5-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2- karboksamid

[0613]1-Ciklopropil-1,4-diazepan, 2HC1 (205 mg, 0.96 mmol) je dodan u 5-hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid (310 mg, 0.80 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amin (0.48 ml, 2.80 mmol) u DMSO (4.00 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcija nije bila kompletna pa je temperatura povišena do 80° C, a reakciona mešavina je mešana tokom dodatna 3 h. Reakciona mešavina je razređena sa MeOH (5 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NHa/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije grubi produkt u formi kafenog ulja. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (277 mg, 70%) u formi žute krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 0.32 - 0.37 (2H, m), 0.38 - 0.43 (2H, m), 1.75 - 1.80 (IH, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.83 - 2.92 (6H, m), 3.70 (6H, s), 3.70 - 3.77 (4H, m), 6.26 (IH, t), 6.29 (2H, d), 6.42 (IH, s), 7.82 (IH, d), 8.83 (IH, d), 9.64 (IH, s). MS: m/z 492 (MH<+>). Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test-Caliper Echo Doziranje, IC500.0037uM.

[0614]5-Hloro-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etiI]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamid je bio pripremljen kao šta je prikazano u Primeru 105.

Primer 175

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-2-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksamid

[0615]Trimetilaluminijurn (1.35 ml, 2.70 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju metil 2-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilata (300 mg, 1.09 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (268 mg, 1.09 mmol) u toluenu (5.43 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je ugašena u metanolu (50 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH=7 ili niže) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NLb/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg, 41%) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.57 (2H, m, delomično sakriven od DMSO šiljka), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.08 (2H, d), 3.73 (6H, s), 3.83 (2H, t), 3.86 - 3.88 (2H, m), 5.10 - 5.13 (IH, m), 5.17 (IH, d), 5.77 - 5.87 (IH, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.89 (2H, s), 10.56 (IH, s), 12.13 (IH, s). MS: m/z 492 (MH+).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.007 uM.

[0616]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0617] Metil 2-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:

[0618]Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (200 mg, 1.16 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) je dodan u mešani rastvor 1-prop-2-enil-1,4-diazepana (163 mg, 1.16 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.501 mL, 2.90 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperature tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeCN (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparene do suvoće sa ciljem da se dobije željeno jedinjenje (304 mg, 95%) u formi kremastog ulja koje kristalizuje nakon stajanja. Ono je bilo korišćeno direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 8 1.8.1-1.87 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.06 - 3.09 (2H, m), 3. 81 (3H, s), 3.80-3.89 (4H, m), 5.09 - 5.13 (IH, m), 5.13 - 5.19 (IH, m), 5.76 - 5.86 (IH, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 277 (MH<+>).

[0619]l-Prop-2-enil-1,4-diazepan, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: U rastvor tert-butil 1-homopiperazinkarboksilata (9.73 mL, 50 mmol) u dihlorometanu (250 mL) je dodan PS-TBD ostatak (40g, 100 mmol) i 3-bromoprop-l-en (4.33 mL, 50 mmol) kap po kap na 25° C. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 h. PS-TBD je filtriran, a filtrat je isparen do suvoće, ponovo rastvoren u MeOH/EtOAc (1:9), a tada je filtriran kroz kratku kolonu od silike. Dobiveni filtrat je isparen do suvoće, tretiran sa TFA (20 ml), a tada je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeOH (50 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije l-prop-2-enil-1,4-diazepan (4.07 g, 58.0%>) u formi bledo žutog ulja.

'H NMR (399.902 MHz, CDC13) 8 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, IH), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.81 (m, IH)

Primer 176

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-

karboksamid

[0620]Trimetilaluminijurn (1.35 ml, 2.70 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju metil 2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilata (270 mg, 1.08 mmol) i 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (267 mg, 1.08 mmol) u toluenu (5.39 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je ugašena u metanolu (50 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH 7 ili niže) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže čisto željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (136 mg, 27%) u formi kremaste krute materije. Frakcije koje sadrže ne-purifikovani produkt su koncentrisane i purifikovane uz pomoć kristalizovanja iz MeCN sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (56.0 mg, 11%) u formi bež krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.86-1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 (2H, t), 3.89 (2H, t), 6.33 (IH, t), 6.41 - 6.45 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.57 (IH, s), 12.13 (IH, s). 2H je sakriven sa DMSO šiljkom. MS: m/z 466 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=l, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0058 uM.

[0621]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćeni kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0622]Metil 2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (200 mg, 1.16 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) je dodan u mešani rastvor 1-metil-1,4-diazepana (0.144 mL, 1.16 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.902 mL, 5.22 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeOH (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-karboksilat (274 mg, 94%>) u formi bele krute materije. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.49 - 2.54 (2H, m, delomično sakriven sa DMSO šiljkom), 2.62 - 2.64 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.84 (2H, m), 3.89-3.91 (2H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 251 (MH<+>)

Primer177

2-(4-ciklopropiI-l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamid

[0623]Trimetilaluminijurn (1.402 ml, 2.80 mmol) je dodan kap po kap u mešanu suspenziju metil 2-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilata (310 mg, 1.12 mmol) i 5-[2-

(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-arriina (277 mg, 1.12 mmol) u toluenu (5.61 ml) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 18 h. Ohlađena reakciona mešavina je ugašena u metanolu (50 mL) i tretirana sa HC1 (2M vodeni rastvor, do pH 7 ili niže) pa je purifikovana uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NfVMeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (8.00 mg, 1%) u formi kremaste krute materije. Neke ne-purifikovane frakcije su spojene i koncentrisane do suvoće i purifikovane uz pomoć kristalizovanja iz MeCN sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (51 mg, 9%) u formi kremaste krute materije.

'HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.31 (2H, m), 0.41 - 0.44 (2H, m), 1.84 - 1.89 (3H, m), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 - 3.87 (4H, m), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (IH, s), 8.89 (2H, s), 10.55 (IH, s), 12.14 (IH, s), 2H je sakriven od DMSO šiljka. MS: m/z 492 (MH<+>) Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.0073 uM.

[0624]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćeni kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0625]Metil 2-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (200 mg, 1.16 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) je dodan u mešani rastvor l-ciklopropil-l,4-diazepana (247 mg, 1.16 mmol) i N-etil-N-propan-2-ilpropan-2-amina (0.902 mL, 5.22 mmol) u dihlorometanu (4.00 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće i ponovo rastvorena u MeOH (20 mL), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH i isparen do suvoće sa ciljem da se dobije metil 2-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksilat (312 mg, 97%) u formi kremaste krute materije. Ona je bila korišćena direktno bez dodatne purifikacije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.28 - 0.31 (2H, m), 0.40 - 0.45 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 1.85 - 1.89 (IH, m), 2.71 (2H,m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 - 3.88 (4H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH+)

Primer 178

N-[5-[2-[3-(metilkarbamoil)fenil]etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-iI)benzamid

[0626]2M rastvor trimetilaluminijuma (0.936 mL, 1.87 mmol) u toluenu je dodan kap po kap u mešanu suspenziju 3-(2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil)-N-metilbenzamida (0.183 g, 0.75 mmol) i metil 4-(4-metilpiperazin-l-il)benzoata (0.176 g, 0.75 mmol) u toluenu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je tada mešan na 60° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena, izlivena u metanol (5 ml) i zakiseljena sa 2N HC1 (15 ml). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1% NH3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (0.109 g, 32.6%) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.88 (3H, s), 2.23 (3H, s). 2.45 (4H, t), 2.87 - 3.02 (4H, m), 3.40 (4H, t), 6.39 (IH, s), 6.97 (2H, d), 7.37 (IH, s), 7.38 (2H, t), 7.65 - 7.67 (IH, m), 7.75 (IH, s), 7.90 (2H, d), 8.36 (IH, d), 10.36 (IH, s). MS: m/z 447 (MH<+>).

[0627] 3-(2-(5-Amino-lH-pirazol-3-il)etil)-N-metilbenzamid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 1.8M LDA u THF (30.0 mL, 54.00 mmol) je dodan u tetrahidrofuran (60 mL) i ohlađen do -78° C. Dodan je acetonitril (2.82 mL, 54.00 mmol) kap po kap tokom 15 min. Dodan je rastvor metil 3-(3-(metilkarbamoil)fenil)propanoata (2.99 g, 13.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Nastala mešavina je mešana na -78° C tokom 10 min. Reakciona mešavina je ugrejana do 5° C i mešana tokom 30 min, pa su dodani hidrazin hidrohlorid (3.70 g, 54.00 mmol) i etanol (60.0 mL), a reakciona mešavina je grejana na 80° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je ohlađena i isparena do suvoće. Ostatak je rastvoren u metanolu (50 ml), a grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ulje. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10%> MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije 3-(2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil)-N-metilbenzamid (0.450 g, 13.64%) u formi žutog ulja. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.73 - 2.79 (4H, m), 2.89 (IH, d), 3.18 (3H, d), 4.09 (IH, d), 5.19 (IH, s), 7.35 (IH, s), 7.35-7.37 (IH, m), 7.63-7.66 (IH, m), 7.72 (IH, s), 8.38 (IH, d)-l proton nije primećen. MS: m/z 245 (MH<+>).

[0628]Metil 3-(3-(metilkarbamoil)fenil)propanoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor (E)-metil 3-[3-(metilkarbamoil)fenil]prop-2-enoata (3.77 g, 17.20 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (0.458 g, 0.43 mmol) u mešavini etanola (100 mL) i DMF (10.00 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h u balonu od vodonika. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i isparena do suvoće sa ciljem da se dobije metil 3-(3-(metilkarbamoil)fenil)propanoat (3.05 g, 80%) u formi bele krute materije. MS: m/z 222 (M<+>).

[0629](E)-metil 3-[3-(metilkarbamoil)fenil]prop-2-enoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: Rastvor 3-formil-N-metilbenzamida (2.9 g, 17.77 mmol) i metil 2-trifenilfosforanilidenacetata (8.91 g, 26.66 mmol) u dihlorometanu (85 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je isparena do suvoće. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 10% MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. On je bio ponovo purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 50 do 100%> EtOAc u heksanima. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije (E)-metil 3-[3-(metilkarbamoil)fenil]prop-2-enoat (3.77 g, 97%). 'HNMR (399.9 MHz, CDC13) 8 3.02 - 3.03 (3H, m), 3.81 (3H, s), 6.34 (IH, s), 6.51 (IH, s), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.61 - 7.66 (IH, m), 7.67 (IH, d), 7.74 - 7.76 (IH, m), 7.93 (IH, t).

3-Formil-N-metilbenzamid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi:

2M rastvor metilamin u THF (44 mL, 5 ekv., 87.5 mmol) je dodan u metil 3-formilbenzoat (2.875 g, 1 ekv., 17.5 mmol) u suvom THF (65 ml). Reakciona mešavina je ohlađena do -50° C pod azotom pa je polako dodan 2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (22 ml, 2.5 ekv., 43.75 mmol) tokom 15 min. Reakciona mešavina je ostavljena da se polako ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 18 h. Reakciona mešavina je ugašena sa 20% w/v rastvorom kalijum natrijum tartarata u vodi (50 ml). Ovo je bilo ekstrahovano sa etil acetatom (2x100 ml) i oprano sa vodom (50 ml), zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušeno preko MgS04i ispareno pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije guma. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom od 0 do 2.5% metanola u DCM. Čiste frakcije su spojene i isparene sa ciljem da se dobije 3-formil-N-metilbenzamid (1.6502 g, 58 %>) u formi belkaste krute materije.

'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.78 - 2.85 (311, m), 7.70-7.75 (IH, t), 8.05 - 8.08 (IH, m), 8.04 - 8.09 (IH, m), 8.37 - 8.39 (IH, d), 8.63 - 8.70 (IH, s), 10.08 (IH, s). MS: m/z 164 (MH<+>).

Primer 179

N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etilpiperazin-l-il)benzamid

[0630]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.51 mL, 3.02 mmol) je dodan kap po kap u 5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin, HC1 (345 mg, 1.21 mmol) i metil 4-(4-etilpiperazin-l-il)benzoat (300 mg, 1.21 mmol) u toluenu (6.0 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 60° C tokom 19 h pod azotom. Reakcija nije bila kompletna pa dodano još trimetilaluminijuma (0.50 mL, 3.02 mmol), a rastvor je mešan na 60° C tokom dodatna 4 h. Reakciona mešavina je dodana u metanol (100 ml) i tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, do pH 7 ili niže). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Nešto produkta je kristalizovalo iz čiste frakcije pa je sakupljeno uz pomoć vakumske filtracije sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (95 mg, 17%>) u formi bele krute materije. Filtrat je isparen do suvoće sa ciljem da se dobije još primerka jedinjenja iz naslova (115 mg, 20%o) u formi bele krute materije. Ne-purifikovane frakcije koje sadrže željeni produkt su ponovo purifikovane uz pomoć preparativne HPLC, koristeći mešavine vode opadajuće polarnosti (koje sadrže 1%> NH3) i MeCN kao eluente, a sa ciljem da se dobije treći primerak jedinjenja iz naslova (27 mg, 5%>) u formi bele krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.67 (IH, s), 6.45 (IH, t), 6.60 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d). Kod otprilike 8 2.5, 4H šiljak je sakriven od DMSO. Kod otprilike 8 3.3, 4H šiljak je sakriven od H20. MS: m/z 466 (MH<+>) Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC500.00068 uM.

[0631]5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-amin hidrohlorid, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao u Primeru 12.

[0632]Metil 4-(4-etilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal je pripremljen kako sledi: 1-Etilpiperazin (3.68 mL, 29.0 mmol) je dodan u metil 4-fluorobenzoat (1.50 mL, 11.6 mmol) u dimetilsulfoksidu (29.0 mL) na 25° C. Nastao rastvor je mešan na 120° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je koncentrisana i razređena sa EtOAc (50 mL) i vodom (20 mL). Dodan je NaOH (2N vodeni rastvor, 20 mL), a slojevi su separirani i oprani sa EtOAc (40 mL). Organski slojevi su spojeni i oprani sa vodom (40 mL) i zasićenim slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran sa ciljem da se dobije željeni produkt (1.960 g, 68%). On je bio korišćen bez dodatne purifikacije.

"H NMR (399.9 MHz, CDC13) 8 1.06 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, t), 3.29 (4H, t), 3.79 (3H, s), 6.78-6.81 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m). MS: m/z 249 (MH<+>)

Primer 180

N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-(4-etilpiperazin-l-il)benzamid

[0633]Trimetilaluminijurn (2M u toluenu, 1.51 mL, 3.02 mmol) je dodan kap po kap u 5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin (299 mg, 1.21 mmol) i metil 4-(4-etilpiperazin-l-il)benzoat (300 mg, 1.21 mmol) u toluenu (6.0 mL) na 25° C. Nastala suspenzija je mešana na 60° C tokom 24 h pod azotom. Reakciona mešavina je dodana u metanol (100 mL) pa je tretirana sa HC1 (2N vodeni rastvor, do postizanja pH 7 ili niže). Grubi produkt je purifikovan uz pomoć hromatografske izmene jona, koristeći SCX kolonu. Željeni produkt je eluisan iz kolone uz pomoć 7M NH3/MeOH, a frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije ne-purifikovani produkt. Grubi produkt je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije na silici, uz eluciju sa gradijentom do 0 do 5%> 7M NH3/MeOH u DCM. Čiste frakcije su isparene do suvoće sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (288 mg, 51%>) u formi kremaste krute materije. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, šiljak je sakriven od DMSO), 2.87 (4H, s), 3.26 - 3.29 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (IH, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (IH, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (IH, s), 12.07 (IH, s). MS: m/z 464 (MH<+>).

Srednja vrednost od n=2, FGFR Kinaza test - Caliper Echo Doziranje, IC?o0.0017 uM.

[0634]5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-amin, korišćen kao startni materijal je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 2.

[0635]Metil 4-(4-etilpiperazin-l-il)benzoat, korišćen kao startni materijal, je pripremljen kao šta je navedeno u Primeru 179.

Encimski testovi

FGFR Kinaza test - Caliper

[0636]Sa ciljem da se odredi inhibicija FGFR aktivnosti, provedeni su kinaza testovi uz pomoć Caliper tehnologije.

[0637]Testovi kinazne aktivnosti su provedeni na pločicama tipa Greiner sa malim volumenom i 384 rupica, sa totalnim reakcionim volumenom od 12 ul po rupici. Finalna koncentracija FGFR1 aktivne kinaze u svakoj reakcionoj rupici je bila 7.2 nM. Supstrat za svaki test je uobičajeni peptid sa fluorescentnim repom (13 amino kiselina u dužini, KKSRGDYMTMQIG sa fluorescentnim repom na prvoj K).

[0638]Jedinjenja su serijski razređena u 5% (v/v) DMSO pre no šta su dodana u testne pločice. Encim (7.2 nM [finalno]) i Supstrat (3.6 uM [finalno]) su dodani odvojeno u pločice sa jedinjenjem, u reakcionom puferu [koji sadrži: 50 mM MOPS (Sigma, Kataloški Br. M1254)-pH 6.5, 0.004% Triton (Sigma, Kataloški Br. X-100), 2.4 mM DTT, 12 mM MgCl2, 408 uM ATP] šta dovodi do finalne DMSO koncentracije u reakcionoj mešavini od 0.8%>.

[0639]Testne pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h pre no šta je reakcija bila stopirana uz pomoć dodavanja pufera [koji sadrži: 100 mM HEPES - pH 7.5, 0.033%> Brij-35 (Sigma Kataloški Br. B4184), 0.22% Caliper Coating Reagent #3 (Caliper Life Sciences Kataloški Br. 760050), 88 mM EDTA, 5% DMSO]. Stopirane testne pločice su tada pročitane uz pomoć Caliper LabChip<®>LC3000 (koji koristi mikrofluide sa ciljem da izmeri promenu mobilnosti među fluorescentno označenog peptida i FGFR1 kinaze - fosforilisana forma ovoga peptida).

[0640]U ovom testu, jedinjenje je testirano u rasponu koncentracija. Srednje vrednosti podataka sa vrednostima za svaku koncentraciju, zajedno sa ne-tretiranom kontrolom i kontrolom 100% inhibicije su korišćeni da se dobije grafikon inhibicije u odnosu na koncentraciju. Iz tih podataka može da se odredi IC50vrednost ili procenat inhibicije kod fiksne koncentracije.

[0641]Procenat inhibicije kod 1 uM, kao šta je ovde predstavljenome izračunata vrednost koja se bazira na podešenu krivu koja je bila generisana eksperimentalno. Iz podešene krive efekat jedinjenja kod koncentracije od 1 uM je izračunat kao procenat inhibicije. IC50je koncentracija jedinjenja koja inhibira aktivnost FGFR1 kinaze za 50% u svetlu ovoga testa.

Rezultati FGFR Inhibicijskog Testa za Primere

[0642]

FGFR Kinaza test- Caliper Echo Doziranje

[0643]Sa ciljem da se odredi inhibicija FGFR aktivnosti, provedeni su kinaza testovi uz pomoć Caliper tehnologije.

[0644]Testovi kinazne aktivnosti su provedeni u pločicama tipa Greiner sa malim volumenom i sa 384 rupica, sa totalni reakcionim volumenom od 12 ul po rupici. Finalna koncentracija FGFR1 aktivne kinaze u svakoj reakcionoj rupici je bila 7.2 nM. Supstrat za svaki test je uobičajeni peptid sa fluorescentnim repom (13 amino kiselina u dužini, KKSRGDYMTMQIG sa fluorescentnim repom na prvoj K).

[0645]Jedinjenja su stavljena direktno u testne pločice uz pomoć Labcvte Echo 550 akustične jedinice za izbacivanje kapi. Svaka rupica je primila 120 ni DMSO koji sadrži jedinjenje tako da se finalna koncentracija pomenutog jedinjenja u testu pre dodavanja stop rastvora kretala među 30 uM i 30 pM. Osim jedinjenja svaka pločica je sadržavala i rupice maksimalne i minimalne kontrole, pri čemu je rupica sa maksimalnom kontrolom sadržavala 120 ni DMSO, a rupica sa minimalnom kontrolom je sadržavala 120 ni 10 mM staurosporina (LC Laboratories, MA 01801, USA Kataloški Br. S-9300). Encim (7.2 nM [finalno]) i Supstrat (3.6 uM [finalno]) su dodani odvojeno u pločice sa jedinjenjima, u reakcionom puferu [koji sadrži: 50 mM MOPS (Sigma, Kataloški Br. Ml254) - pH 6.5, 0.004% Triton (Sigma, Kataloški Br. X-100), 2.4 mM DTT, 12 mM MgCl2, 408 uM ATP] šta dovodi do finalne DMSO koncentracije u reakcionoj mešavini od 1%.

[0646]Testne pločice su bile inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h pre no šta je reakcija bila stopirana uz pomoć dodavanja pufera [koji sadrži: 100 mM HEPES - pH 7.5, 0.033% Brij-35 (Sigma Kataloški Br. B4184), 0.22% Caliper Coating Reagent #3 (Caliper Life Sciences Kataloški Br. 760050), 88 mM EDTA, 5% DMSO]. Stopirane testne pločice su tada pročitane koristeći Caliper LabChip<®>LC3000 (koji koristi mikrofluide sa ciljem da izmeri pomak u mobilnosti među fluorescentno označenog peptida i FGFR1 kinaze - fosforilisana forma ovoga peptida).

[0647]U testu, jedinjenja su testirana u rasponu koncentracija. Srednje vrednosti podataka za svaku koncentraciju, zajedno sa ne-tretiranim kontrolnim rupicama i rupicama sa 100%> inhibicijom su korišćeni da se sastavi grafikon inhibicije u odnosu na koncentraciju. Iz tih podataka može da se odredi IC50vrednost ili procenat inhibicije kod fiksne koncentracije. Procenat inhibicije kod 1 uM, kao šta je ovde prikazano, je izračunata vrednost koja se bazira na podešenu krivu koja je generisana eksperimentalno. Iz podešene krive je izračunat efekat jedinjenja kod koncentracije od 1 uM kao procenat inhibicije. IC50je koncentracija jedinjenja koja inhibira aktivnost FGFR1 kinaze za 50%> u svetlu ovoga testa. Ova vrednost je izračunata uz pomoć standardnog programskog paketa za podešavanje kriva Origin™. Kada su jedinjenja bila testirana više odjednom, IC50vrednost je prikazana kao geometrijska sredina.

FGFR Kinaza test - Elisa

[0648]Sa ciljem da se odredi inhibicija FGFR aktivnosti, provedeni su kinaza testovi uz pomoć ELISA (Encim-Spojeni Imunosorbentni Test) tehnologije.

[0649]Testovi kinazne aktivnosti su bili provedeni na pločicama od polipropilena sa 384 rupica (Matrix, Kataloški Br. 4311. Matrix je deo Thermo Fisher Scientific, 22 Friars Drive, Hudson, New Hampshire 03051, SAD) sa totalnim volumenom od 40 ul u svakoj rupici. Svaka rupica je omotana sa 2 ug poliEAY supstratom (Sigma, Kataloški Br. P3899) na 4° C tokom noći. Pločice su tada oprane jednom sa 100 ul PBS ijednom sa 100 ul 50 mM HEPES (pH 7.4) pre dodavanja reagenasa kinaznog testa. Reakcije su sadržavale HiSć-spojeni FGFR kinazni domen (FGFR kinazni domen (amino kiseline 458-765, C488A, C584S) N-terminalno fuzionisan na Hisć-rep i TEV mesto cepanja koje je kodirano uz pomoć sledeće sekvence; [MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]. Krajnji alanin označava start FGFR proteinske sekvence. Nastala belančevina je eksprimirana i purifikovana u skladu sa radom autora Mohammadi et al, Cell Vol 86, 577-587 (1996). Svaka kinazna reakcija je sadržavala 0.1 ng His6-spojeni FGFR kinazni domen, 50 mM HEPES (pH 7.4), 0.1 mM Na3V04, 0.1 mM DTT, 0.05%

(v/v) Triton X100, 20 mM MgC^, 160 uM ATP. Različite koncentracije testnih jedinjenja su dodane u 5% (v/v) DMSO sa ciljem da se dobije finalna testna DMSO koncentracija od 1.25%>

(v/v). Kinazne reakcije su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 45 min pa su stopirane uz pomoć ispiranja pločica tri puta sa 100 ul PBS plus 0.05% Tween. 40 ul 4G10-HRP antitela u razređenju od jedan u 10000 (Upstate Biotechnologv, UBI 16-105. Upstate je deo Millipore Corporation, 290 Concord Road, Billerca MA 01821 USA) je suspendovano u 0.5%o (w/v) BSA/PBS pa je dodano u svaku rupicu, a pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Nakon toga, pločice su oprane nekoliko puta sa 100 ul PBS plus 0.05% Tween sa ciljem da se odstrane sve tragove rastvora sa antitelom. 40 ul 50 ug/ml 3,3',5,5'-Tetrametilbenzidina (Sigma, Kataloški Br. T2885), 0.05M fosfat-citratnog pufera, koji sadrži 0.03%o natrijum perborat je dodano u svaku rupicu, a pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 12 minuta. Kolorna reakcija je bila stopirana uz pomoć dodavanja 20 ul 2M H2SO4, a pločice su pročitane na 450 nm uz pomoć Spectrafluor Plus (Tečan Trading AG, Švajcarska).U ovom testu jedinjenja su testirana u rasponu koncentracija. Srednje vrednosti podataka za svaku koncentraciju, zajedno sa ne-tretiranim kontrolnim rupicama i rupicama sa kontrolom 100% inhibicije su korišćene da se napravi grafikon inhibicije u odnosu na koncentraciju. Iz tih podataka može da se odredi IC50vrednost i procenat inhibicije kod fiksne koncentracije.

[0650]Procenat inhibicije kod 1 uM, kao staje ovde prikazano, je izračunata vrednost koja se bazira na podešenu krivu koja je generisana eksperimentalno. Iz podešene krive je izračunat efekat jedinjenja kod koncentracije od 1 uM kao procenat inhibicije. IC50vrednost je koncentracija testnog jedinjenja koja inhibira 50% FGFR kinazne aktivnosti.

Rezultati FGFR Inhibicijskih Testova za Primere

[0651]

Ćelijski testovi

Ćelije pErk - Erk fosforilacija stimulisana preko faktora rasta

[0652]Ovi i drugi testovi su korišćeni sa ciljem da se evaluira sposobnost test jedinjenja da inhibira ćelijsko signaliziranje koje je stimulisano preko faktora rasta u ćelijskim linijama sisara. To je bilo postignuto uz pomoć merenja količine Erk fosforilacije regulisane preko receptorske tirozin kinaze u ćeliji nakon tretmana sa jedinjenjem.

[0653]NIH 3T3 (ECACC, 93061524) ćelije su bile rutinski pasažirane u DMEM (Gibco BRL, 41966) plus 10% fetalni goveđi serum (FCS), 1% L-glutamin (Gibco BRL, 25030) do konfluence koja nije veća od 80%. Sa ciljem da se provede ovaj test, NIH 3T3 ćelije su posejane u koncentraciji lxl0<4>ćelija/rupici u DMEM plus 10%» fetalni goveđi serum, 1%> L-glutamin u pločicama sa 96 rupica (Costar, 3904) pa sve je inkubirano na 37° C (+5% CO2) u vlažnom inkubatoru. Jednom kada se ćelije potpuno adherirale (tipično nakon 4-5 časova inkubacije) medijum je odstranjen iz svake rupice, a ćelije su nežno oprane sa 100 ul toplog seruma koji nije sadržavao medijum. 90 ul seruma oslobođenog od DMEM plus 1% L-glutamin je tada dodano u svaku rupicu, a pločice su vraćene u vlažni inkubator na 37° C (+5% C02). Sledećih dana pločice su dozirane sa 10 ul jedinjenja (razređenog iz 10 mM stoka u DMSO uz pomoć DMEM oslobođenog od seruma), a pločice su vraćene u vlažni inkubator na 37° C (+5% C02) tokom perioda od jednog časa. NIH 3T3 ćelije su tada stimulisane sa finalnom koncentracijom od 3 ng/ml bFGF (Sigma, F0291) tokom 20 min na 37° C. Nakon stimulacije, ćelije su fiksirane uz pomoć dodavanja formaldehida (4% v/v finalna koncentracija) i inkubiranja na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvor za fiksiranje je tada odstranjen, a rupice su oprane dva puta sa 100 ul slanog rastvora puferovanog sa fosfatom (PBS/A) pre no šta su ćelije permeabilizovane uz pomoć dodavanja 50 ul 0.1 % triton/PBS/A po rupici tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor za permeabilizaciju je tada odstranjen, a ćelije su oprane dva puta sa 100 ul/po rupici PBS/A pre dodavanja 50 ul/po rupici anti-fosfo p44/42 antitela (Cell Signalling Technologv, 9106), koje je bilo razređeno 1/500 sa PBS/A plus 10% FCS. Anti-fosfo p44/42 antitelo prepoznaje Erk fosforilisani treonin 202 i tirozin 204. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, rastvor sa antitelom je odstranjen, a rupice su oprane dva puta sa 100 ul/po rupici PBS/A. Dodano je 50 ul/po rupici 1/250 kozjeg anti-mišjeg alexa fluor 488 sekundarnog antitela (Molecular Probes, A11001) i 1/10000 Hoescht (Molecular Probes, H-3570) razređenog sa PBS/A plus 10%> FCS, a pločice su inkubirane u tamnom na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Finalno, pločice su bile oprane tri puta sa lOOul/po rupici PBS/A, ali tako da je tokom zadnjeg ispiranja ostavljen rastvor pre zapečaćivanja pločica. Pločice su pročitane kod 350 nm i 488 nm uz pomoć Arrayscan-a (Cellomics). Srednji prosečni intenzitet fluorescencijskih vrednosti za svaku koncentraciju testnog jedinjenja, ne-tretiranih kontrolnih rupica i rupica sa kontrolom 100% inhibicije su korišćene da se odrede vrednosti IC50test jedinjenja. IC50vrednost je koncentracija testnog jedinjenja koja inhibira 50% Erk fosforilacije.

Rezultati FGFR Inhibicijskih Testova za Primere

[0654] Ćelije FGFR1 - Ćelijski bazirana inhibicija privremeno eksprimirane FGFR1 IIIc

fosforilacije (izmerena uz pomoć fosfo-specifičnih primarnih i fluorescentnih sekundarnih

antitela).

[0655]Ovaj test je dizajniran sa ciljem da otkrije inhibitore privremeno eksprimirane FGFR1 fosforilacije uz pomoć bojanja fiksiranih ćelija sa antitelom koristeći ArravScan tehnologiju. (Za opis ArravScan tehnologije vidi: http:// wwvv. cello mics. com/ content/ mcnu/ Arrayscan/)

[0656]Cos-1 ćelije su bile rutinski pasažirane u DMEM (Gibco BRL, 41966) plus 3% fetalni goveđi serum (FCS), 1% L-glutamin (Gibco BRL, 25030) do konfluence od 80%. Sa ciljem da se provede test, Cos-1 ćelije su sakupljene kod 90-95%) konfluence zbog ćelijske transfekcije. Za svaku pločicu sa 96 rupica, 24 ul Lipofectamin 2000 (Invitrogen, Kataloški Br. 11668-019) je dodao u 809 ul OptiMEM (Invitrogen, Kataloški Br. 11058-021), a sve je inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Za svaku pločicu sa 96 rupica, 20 ug 3' FLAG spojen FGFRl/pcDNA3.1 (In-house klon 15, MSD 4793) je razređeno sa OptiMEM u totalnom volumenu od 833 ul. Podjednaki volumeni DNK i Lipofectamin 2000 su spojeni (omer DNK:Lipid = 1:1.2) i sve je inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 20 min. "FLAG-tag" je purifikacijsko/detekcijski rep koji sadrži amino kiselinsku sekvencu: N-DYKDDDDK-C. "FLAG-tag" je kloniran na N-terminusu FGFR1. Klon je pune dužine, divlji tip FGFR1 IIIc izoforme.

[0657]Sakupljene Cos-1 ćelije su izbrojane uz pomoć coulter-brojača i dodatno razređene sa 1%> FCS/DMEM do 2.5 x IO<5>ćelija/ml. Za svaku pločicu sa 96 rupica je bio potrebno 8.33 ml ćelija. Kompleksni rastvor za transfekciju je dodan u ćelijski rastvor, a ćelije su posejane kod koncentracije od 2.5xl0<5>ćelija/po rupici u DMEM plus 1% fetalni goveđi serum, 1% L-glutamin u pločicama sa 96 rupica (Costar, 3904) i sve je inkubirano na 37° C (+5% CO2) u vlažnom inkubatoru tokom noći (24 h). Sledeći dan, pločice su dozirane sa 25 ul jedinjenja (razređenog iz 10 mM stoka u DMSO koristeći DMEM bez seruma), a pločice su vraćene u vlažni inkubator na 37° C (+5% CO2) tokom jednog časa. Medijum je odstranjen iz rupica uz pomoć vakumske aspiracije; ćelije su fiksirane uz pomoć dodavanja 50 (al 100% metanola u svaku rupicu pa su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvor za fiksiranje je tada odstranjen, a rupice su jednom isprane sa 200 (al slanog rastvora puferovanog sa fosfatom (PBS/A) pre no šta su ćelije permeabilizovane uz pomoć dodavanja 50 u.1/0.1% triton/PBS/A po rupici tokom 20 min na sobnoj temperaturi. Rastvor za permeabilizovanje je tada odstranjen, a ćelije su oprane jednom sa 200 ul/po rupici PBS/A pre dodavanja 40 (il rastvora 1/1000 primarnog antitela (Cell Signalling Technologies #CS3476; mišje anti-fosfo FGFR1 razređeno u PBS/A sa 10% FCS + 0.1% Tvveen 20) u svaku rupicu.

[0658]Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, rastvor sa antitelom je odstranjen, a rupice su oprane jednom sa 200 ul/po rupici PBS/A. Tada je dodano 40 uf rastvora 1/500 sekundarnog antitela (A 11005; kozje anti-mišje 594) i 1/10000 Hoechst (razređeni zajedno u PBS/A sa 10%o FCS + 0.1 %> Tv/een 20), a pločice su inkubirane u tamnom na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Finalno, pločice su oprane jednom sa 200 ul/po rupici PBS/A, ali tako daje tečnost ostavljena u rupicama pre zapečaćivanja pločica. Pločice su pročitane na Arrayscan-u (Cellomics). Vrednosti iz Kanala 2 (594 nm), dobivene iz ne-doziranih rupica (maksimalno) i rupica sa referentnim jedinjenjem (minimalno) na pločici su korišćeni da se uspostave granice inhibicije sa jedinjenjem od 0% i 100%. Podaci za jedinjenja su normalizovani u odnosu na ove vrednosti sa ciljem da se odredi raspon razređenja testnog jedinjenja koji daje 50%> inhibicije fosforilisanog FGFR1.

Ćelije FGFR1 (ECHO) - Ćelijski bazirana inhibicija privremeno eksprimirane FGFR1 IIIc

fosforilacije preko upotrebe ECHO tehnologije (izmerena uz pomoć fosfo-specifičnih

primarnih i fluorescentnih sekundarnih antitela).

[0659]Ovaj test je dizajniran sa ciljem da se otkriju inhibitori privremeno eksprimirane FGFR1 fosforilacije uz pomoć bojanja fiksiranih ćelija sa antitelom koristeći ArrayScan tehnologiju.

[0660]Cos-1 ćelije su rutinski pasažirane u DMEM (Gibco BRL, 41966) plus 3% fetalni goveđi serum (FCS), 1%> L-glutamin (Gibco BRL, 25030) do konfluence od 80%>. Sa ciljem da se provede test, Cos-1 ćelije su sakupljene kod 90-95% konfluence za ćelijsku transfekciju. Za svaku pločicu sa 96 rupica, 24 ul Lipofectamin 2000 je dodan u 809 ul OptiMEM i sve je inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Za svaku pločicu sa 96 rupica, 20 p.g 3' FLAG spojeni FGFR1/ pcDNA3.1 (In-house klon 15, MSD 4793) je razređen sa OptiMEM u totalni volumen od 833 ul. Podjednaki volumeni DNK i Lipofectamin 2000 su spojeni (omer DNK:Lipid = 1:1.2) i sve je inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 20 min.

[0661]Sakupljene Cos-1 ćelije su izbrojane uz pomoć coulter-brojača i dodatno razređene sa \% FCS/DMEM do 2.5 x 10<5>ćelija/ml. Za svaku pločicu sa 96 rupica, 8.33 ml ćelija je bilo potrebno. Kompleksni rastvor za transfekciju je dodan u ćelijski rastvor, a ćelije su posejane kod koncentracije od 2.5xl0<5>ćelija/po rupici u DMEM plus 1% fetalni goveđi serum, 1% L-glutamin u pločici sa 96 rupica (Costar, 3904) i sve je inkubirano na 37° C (+5%> CO2) u vlažnom inkubatoru tokom noći (24 h).

[0662]Sledeći dan, jedinjenja iz suvih primeraka su rastvorena u 100%) DMSO sa ciljem da se dobije 10 mM koncentracija. 40 ul jedinjenja je preneseno u rupice svakog kvadranta duž pločice tipa 384 Labcvte (Labcvte Kataloški Br. P-05525) (uključujući i pozitivnu kontrolu (100% DMSO), negativnu kontrolu (10 uM) i referentno jedinjenje (250 nM)). Pločica tipa 384 Labcvte je tada transferisana u Hydra sa ciljem da se jedinjenja razrede 1:100 u preostalim rupicama iz kvadranta. 70 ul medijuma je bilo usisano iz testne pločice uz pomoć Quadra pre no staje pločica transferisana u ECHO 550. Pločica tipa 384 Labcvte sa jedinjenjima je takođe transferisana u ECHO 550. Prenos jedinjenja na testnu pločicu u ECHO 550 je bilo kod koncentracijskih raspona 1)10 uM, 2) 3 uM, 3) uM, 4) 0.3 uM, 5) 0.1 uM, 6) 0.01. Pločice su nežno tapkane sa ciljem da se jedinjenje izmeša sa ćelijskim medijumom pa su ostavljene da se inkubiraju na 37° C sa 5%> CO2tokom 1 časa.

[0663]Medijum je odstranjen iz rupica uz pomoć vakumske aspiracije; ćelije su bile fiksirane uz pomoć dodavanja 50 ul 100% metanola u svaku rupicu i sve je inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvor za fiksiranje je tada odstranjen, a rupice su oprane jednom sa 200 ul slanog rastvora puferovanog sa fosfatom (PBS/A) pre no šta su ćelije permeabilizovane uz pomoć dodavanja 50 ul/po rupici 0.1 %> triton/PBS/A tokom 20 min na sobnoj temperaturi. Rastvor za permeabilizovanje je tada odstranjen, a ćelije su oprane jednom sa 200 ul/po rupici PBSl A pre dodavanja 40 ul rastvora 1/1000 primarnog antitela (Cell Signalling Technologies #CS3476; mišje anti-fosfo FGFR1 razređeno u PBS/A sa 10% FCS + 0.1% Tvveen 20) u svaku rupicu. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, rastvor sa antitelom je odstranjen, a rupice su oprane jednom sa 200 ul/po rupici PBS/A. Tada je dodano 40 ul rastvora 1/500 sekundarnog antitela (A11005; kozje anti-mišje 594) i 1/10000 Hoechst (razređeni zajedno u PBS/A sa 10% FCS + 0.1 % Tvveen 20), a pločice su inkubirane u tamnom na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Finalno, pločice su oprane jednom sa 200 ul/po rupici PBS/A, ali tako da je tečnost ostavljena u rupicama pre zapečaćivanja pločica. Pločice su pročitane na Arrayscan-u (Cellomics). Vrednosti iz Kanala 2 (594 nm), dobivene iz ne-doziranih rupica (maksimalno) i rupica sa referentnim jedinjenjem (minimalno) na pločici su korišćene sa ciljem da se postave granice inhibicije sa jedinjenjima od 0% i 100%. Podaci za jedinjenja su normalizovani u odnosu na ove vrednosti sa ciljem da se odredi raspon razređenja testnih jedinjenja koji daje 50% inhibicije fosforilisanog FGFR1.

Claims

1. Jedinjenje predstavljeno sa formulom (I): ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time,da prsten A predstavlja neku 5- ili 6-članu aromatičku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora; prsten B predstavlja neku 5- ili 6-članu aromatičku grupu koja ponekad sadrži najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora; R<1>svaki nezavisno predstavlja neki halogen, neku hidroksilnu grupu, neku cijano grupu, neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiltio, -NR<4>R<5>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, d-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku C3-5cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<6>R<7>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku C2-C3alkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, Crđkloalkila, Ci^alkiltio, -NR<8>R<9>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cj-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku fenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C|-C3alkiItio, -NR<l0>R<n>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C^alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku 4- do 6-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C^alkila, Ci^alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C^alkiltio, - NR<I2>R<13>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cj-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku C|-C3alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<I4>R<15>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku -NR<1>6R17grupu, neku -OCOR18 grupu, neku -CO2R<19>grupu, neku -CONR<20>R<21>grupu, neku -NR<22>COR23 grupu, neku -NR<24>C02R<25>grupu, neku -OSO2R<26>grupu, ili dve susedne R<1>grupe zajedno sa atomima na koje su spojene formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, Ci-C^alkiltio, - NR<27>R<28>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, Ci-C^alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci^alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; R svaki nezavisno predstavlja neku hidroksilnu grupu, neki halogen, neku cijano grupu, neku -CO2R<29>grupu, neku -CONR30R31 grupu, neku -NR<32>COR<33>grupu, neku -NR<34>C02R<35>grupu, neku -NR<36>R<37>grupu, neku -S02R<38>grupu, neku -S02NR<39>R<40>grupu, neku -NR4'S02R42 grupu, neku C|-C6alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Cj-C6alkiItio, -NR<43>R<44>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, Ci-C3alkoksi, C]-Csalkiltio, C3-CćCikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksil trifluorometila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-Cćalkoksi, CrC3alkiltio, C3-C6cikloalkila, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, cijano, hidroksila, trifluorometila), halogena, hidroksila, i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, CpCćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C|-C6alkiItio, -NR<45>R<46>, -C02R<47>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila,C\-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), cijano, halogena i hidroksila, neku C3-C6cikloalkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<48>R<49>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci^alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila, i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, Ci-Cćalkoksi, C3-Cćcikloalkila, Ci-Cćalkiltio, -NR<50>R<51>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci^alkila, Ci-C^alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku C^-Cćalkenilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, C3-Cćcik]oalkila, CpCcalkiltio, -NR^R<33>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C^alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila, i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-C6alkila, C|-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, Ci-C6alkiltio, NR54R5<5>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad fuzionisana na neku 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu i ponekad je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, C2-C6alkenila, (VCćalkinila, CpCćalkoksi, C,-C6alkilkarbonila, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<5>6R5<7>, S02R<58>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, cijano, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, okso, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C,-C6alkila, C,-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<59>R<60>, -S02<R61>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cj-C^alkila, Ci-Cćalkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, neku Ci-Cćalkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz CpCćalkoksi, C3-C6cikloalkila, -NR<62>R<63>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci^alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, C3-C6cikloalkila, C,-C6alkiltio, -NR<64>R<65>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, CrC3alkila, C]-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili dve susedne R<2>grupe zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ct-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C]-C3alkiltio, - NR 66 R 67 (svaki * od nj*ih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cj-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; R<3>predstavlja vodonik, neku Ci-C3alkilnu grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Cj-C3alkoksi, C3-cikloalkila, C,-C3alkiltio, -NR<68>R<69>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C,-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila; aje 0, 1,2, 3 ili 4; bjeO, 1,2, 3 ili 4; R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-Cćcikloalkil, iliR<4>iR<5>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<ć>i R<7>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C)-C4alkil ili C3-Cecikloalkil, ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<10>i RH svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C]-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<10>iR<n>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R12i R<13>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<12>i R<13>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R14i R<15>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C|-C4alkil ili Cć-Cecikloalkil, ili R<14>i R<15>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-Cecikloalkil, ili R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-Cćalkilamino, hidroksila i trifluorometila); R 18 predstavlja C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Cj-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R1<9>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-Cćalkila, Ci-C^alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); Rii R" svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C^alkil ili C3-Cecikloalkil, ili R i R zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C^alkoksi, Cj-Cćalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C]-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R 22 predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili Cć-Cćcikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-Cćalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R23 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, O C3alkoksi, d-Cćalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R2<4>predstavlja vodonik, Ci^alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R<25>predstavlja C1-C4alk.il ili C3-Cćcikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila,C\-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R 26 predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R27i R<28>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<27>i R<28>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<29>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R<30>i R<31>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci^alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<30>i R<31>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C!-C3alkila, Ci^alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R3<2>predstavlja vodonik, Ci^alkil, C2-C4alkenil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, CrC3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R33 predstavlja vodonik, Ci-C4alkil, C3-Cćcikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad obuhvata najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C]-C3alkila, Cj^alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R3<4>predstavlja vodonik, Ci^alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Cj-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C|-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R<35>predstavlja vodonik, Ci-C^alkil, C2-C4alkenil ili Cć-Cćcikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-Cćalkila, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); RJOi W svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil ili neku 5- ili 6-članu aromatsku grupu koja ponekad obuhvata najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je izabran iz azota, kiseonika i sumpora, ili R<36>i R37zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-Cćalkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila i 4- do 7-članu karbocikličku ili heterocikličku grupu koja ponekad može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci^alkoksi, Ci^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C3alkilamino, hidroksila, trifluorometila); R<38>predstavlja Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R39i R<40>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<39>i R<40>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-C3alkoksi, Ci-Csalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R<41>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, Ci-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R<42>predstavlja vodonik, C1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, C]-C3alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila); R<43>i R<44>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C 1-C4alk.il ili C3-C6cikloalkil, ili R<43>i R<44>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<45>i R<46>s<v>aki nezavisno predstavlja vodonik, d-C4alkil ili C3-C6cikloaIkil, ili R<45>i R<46>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<47>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil; R48i R<49>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R48iR49zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<50>i R<51>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R50iR<5>' zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R5<2>i R<53>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<52>i R<53>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R54i R<55>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<54>i R<55>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R56i R<57>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<56>i R<57>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R5<8>predstavlja C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil; R59i R<60>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C,-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<59>i R<60>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<61>predstavlja CrC4alkil ili C3-C6cikloalkil; R62i R<63>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C5cikloaIkil, ili R<62>i R<63>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R64i R<65>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<64>i R<65>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<66>i R<67>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci-Cealkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<66>i R<67>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; R<68>i R<69>svaki nezavisno predstavlja vodonik, CrC6alkil ili C3-C6cikloalkil, ili R<68>i R<69>zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju neki 4- do 6-člani zasićeni heterocikal; i gde kada Y predstavlja CH2, X predstavlja CH2, O, NR70ili S(0)x gde R<70>predstavlja vodonik, C|-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, ax je 0, 1 ili 2; ili kada X predstavlja CH2, Y predstavlja CH2, O, NR<71>ili S(0)y gde R<71>predstavlja vodonik, Ci-C4alkil ili C3-C6cikloalkil, a y je 0, 1 ili 2.

2. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa Zahtevom 1, naznačeno time, da R3 jc vodonik.

3. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa Zahtevom 1 ili 2, naznačeno time, da X predstavlja CH2ili O; a Y predstavlja CH2.

4. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 3, naznačeno time, da svaki R<2>nezavisno predstavlja -Cl; -F; - I; -OH; -CN; -CFI3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; -OCH2CII2OCH2CH3; -S02CH3; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2OCH; -NHCH2CH3; - NHCH2CH2N(CH3)2; -NHC02CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; - CONH2; -NHS02Me; -S02N(CH3)2; -C02H; -C02CH3; -C02CH2CH3; grupu.

5. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 4,naznačeno time,da svaki R<1>nezavisno predstavlja neku Ci-C^alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz Ci-Cćalkoksi, Crcikloalkila, -NR<14>R<15>, (svaki od njih je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, Ci-Cćalkoksi, amino (-NH2), mono- i di-C|-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku -CONR<20>R<21>grupu.

6. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 5,naznačeno time,da prsten A predstavlja furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten.

7. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 6,naznačeno time,da prsten B predstavlja furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten.

8. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa Zahtevom 1,naznačeno time,da: prsten A predstavlja furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten; prsten B predstavlja furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni, tenilni ili tiazolilni prsten; svaki R<1>nezavisno predstavlja neku Ci-C^alkoksi grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkoksi, C3-cikloalkila, -NR<14>R<15>, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C3alkila, C|-C3alkoksi, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C3alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili neku -CONR20R2<1>grupu; R<2>predstavlja gde G1 jeCiliN, nje 1 ili 2,RC1,R02,R0<3>i R<C4>su svaki nezavisno izabrani iz Ci-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-C5cikloalkila, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika, halogena i hidroksila, ili R CI 1 * R C2 i/ili R C3 i R C4 zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3-do 6-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, ili R C1 1 * R C3 zajedno sa atomima na koje su spojeni i sa atomom azota na kojeg je spojena R<NI>grupa formiraju neki 5- do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C^alkila, C|-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila, a R<NI>je izabran iz Ci-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, C3-C6cikloalkila, (svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz cijano, halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Cj-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), vodonika i neku 4- do 7-članu heterocikličku grupu koja je ponekad supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, Ci-C3alkoksi, CVC.scikloalkila, C|-C3alkiltio, - NR59R60, -SO2R<61>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, Cj-C^alkoksi, C|-Caalkiltio, amino (-NH2), mono- i di-Ci-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena i hidroksila, ili RN1 i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani heterociklički prsten koji je ponekad supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz C|-C3alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, Ci-C^alkoksi, C3-C5cikloalkila, CrC3alkiltio, -NR<5>6R5<7>, S02R<58>(svaki od njih može ponekad da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, C|-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C^alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila), halogena, hidroksila;R<3>predstavlja vodonik; X predstavlja CH2ili O; Y predstavlja CH2; aje 0, 1 ili 2; a bjel.

9. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa Zahtevom 1,naznačeno time,da: prsten A predstavlja fenilni prsten; prsten B predstavlja furilni, fenilni, pirazinilni, piridazinilni, piridilni, pirimidinilni ili tenilni prsten; svaki R<1>nezavisno predstavlja neku Ci-Cćalkoksi grupu; R<2>predstavlja gde G' je C ili N, nje 1 ili 2, Cl C2 C3 C4 R", R^ R"J i R ? su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, iliRC<3>i R<C4>zajedno sa atomom na kojeg su spojeni formiraju neki 3- do 5-člani karbociklički prsten, a R<N1>je izabran iz Ci-C2alkila, C2-C3alkenila, C2-C3alkinila, C3-C5cikloalkila, (svaki od njih može da ponekad bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz halogena, Ci-C2alkila, Ci-C2alkoksi, Ci-C2alkiltio, amino (-NH2), mono- i di-C|-C2alkilamino, hidroksila i trifluorometila) i vodonika, ili R<NI>i R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 4- do 7-člani heterociklički prsten;R<3>predstavlja vodonik; X predstavlja CH2ili O; Y predstavlja CH2; aje 0, 1 ili 2; a bjel.

10.Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa Zahtevom 1,naznačeno time,da: A(R')apredstavlja 3,5-dimetoksifenil; prsten B predstavlja fenilni, pirazinilni, pirimidinilni ili tenilni prsten; R predstavlja gde G1 je C ili N, nje 1, R<C1>, R<02>RC3i R<C4>su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, metila, etila, hidroksimetila, hidroksietila, metoksimetila, metoksietila, 2,2,2-trifluoroetila, ili R C3 i * R C4 zajedno sa atomom na kojeg spojeni formiraju neki ciklopropilni prsten, a R<N1>je izabran iz vodonika, metila, etila, metoksietila, etoksietila, hidroksietila, propenila, propinila, i-propila, -CH(CH3)CH20H, ciklopropila ciklobutila, ciklopentila, ili RNi R<C4>zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju neki 5- ili 6-člani heterociklički prsten; R<3>predstavlja vodonik; X predstavlja CH2 ili O; Y predstavlja CH2; a bjel.

11. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 3, naznačenotime,da: -A-(R')apredstavlja neku grupu; a -B-(R<2>)bpredstavlja neku grupu.

12. Jedinjenje sa formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 3,naznačeno time,da: -A-(R')apredstavlja neku grupu;a -B-(R<2>)bpredstavlja neku grupu.

13. Jedinjenje sa formulom (I) u skladu sa Zahtevom 1, naznačeno time, daje pomenuto jedinjenje izabrano iz 4-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(5-fenetil-2H-pirazol-3-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-metoksi-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-morfolin-4-il-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3-fluoro-l-piperidil)metil]benzamida, N-[5-[2-[3-(2-Metoksietoksi)fenil]etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, 4-(4-Metilpiperazin-l-il)-N-[5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-iI]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etilj-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-6-metil-piridin-3-karboksamida, 6-Metoksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-metilsulfonil-benzamida, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-metil-pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3-Metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(prop-2-inilamino)piridin-2-karboksamida, 6-Etilamino-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, 4-Acetamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksamida, 4-benzamido-N- [5 - [2-(3 -metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il] benzamida, 6-(2-metoksietoksi)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, 4-cijano-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzen-l,4-dikarboksamida, N-[5-[2-(3-metoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-pirazol-l-il-benzamida, 6-anilino-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, 4-metansulfonamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzam 4- (hidroksimetil)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, 5- formamido-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-2-karboksamida, 4-(dimetilsulfamulja)-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]benzamida, 6- hidroksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-morfolin-4-il-piridin-3-karboksamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l,3-oksazol-5-il)benzamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(tetrazol-l-il)benzamida, prop-2-enil N-[5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-il]karbamata, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l,2,44riazol-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-pirazol-l-il-piridin-3-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-fluoro-benzamida, N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazolO-il]-3-metoksi-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-3-morfolin-4-il-benzamida, N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-2-metoksi-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-etoksietoksi)benzamida, N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(l-piperidil)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-piperidilmetoksi)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-piperazin-l-il-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-6-piperazin-l-il-piridin-3-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(dimetilarninometil)benzarnida, N-[5- [2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-1 H-pirazol-3 -i 1] -4-(2-hidroksietoksi)benzamida, 4-(2-aminopropil)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(3,3-dimetil-l-piperidil)metil]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-iI]-4-[4-(2-hidroksietiI)piperazin-l-il]benzamida, 4-[(7-cijano-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)metil]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-1 H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-1 H-pirazol-3-il]-4-[(3-fluoro-1 - piperidil)metil]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-iletoksi)benzamida, 4-[2-(4,4^1ifluon)-l-piperidl)etoksi]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(2-rnorfolin-4-iletil)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(metil-(oksolan-2-ilmetil)amino)metil]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-iI]-4-(4-piperidil)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-dimetilamino-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-5-piperazin-l-il-tiofen-2-karboksamida, metil 6-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-3-karboksilata, 6-hloro-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, 6-cijano-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-3-karboksamida, 4- hidroksi-N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]piridin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-6-(2-pirolidin-l-iletil)piridin-3-karboksamida, 5- [[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilne kiseline, metil 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilata, etil 5-[[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]piridin-2-karboksilata, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-dirnetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-i]]-4-(2-dimetilarninoetilamino)benzarnida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-metoksi-benzarnida, N-[5-[(3,5-dirnetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-6-piperazin-l-il-piridin-3-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-il]-3-piperazin-l-il-benzamida, 4-(l,4-diazepan-l-il)-N45-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-lH-pirazol-3-iljbenzamida, N-[5-[2-[5-(dimetilaminometil)-2-furil]etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida, N-[5-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iletil)-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-jodo-benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-i]]-24(3-metil-l,2-oksazol-5-il)metilamino]benzamida, N-[5 -[2-(3,5-dimetoksifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -6-(4-metilpiperazin-1 - il)piridazin-3-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-karbonil)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-propan-2-ilpiperazin-l-il)benzamida, 4-(4-ciklopropilpiperazin-1 -il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-l H-pirazol-3-iljbenzarnida, 4-(4-ciklobutilpiperazin-l-il)-N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamida, 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(4-metilsulfonilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(l-metil-4-piperidil)benzamida, 4-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, 4-(l,3,4J6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N45-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-[(4-meti]piperazin-l-il)metil]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4,54rimetilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamida, 4-(l,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamida, 4-(l-Ciklopropilpiperidin-4-il)-N-[542-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-iljbenzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iI]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -iljbenzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamida, tert-Butil4-[5-[[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]karbamoil]tiofen-2-iljpiperazin-1 -karboksilata, N-[5 -[(3,5 -dimetoksifenil)metoksi] -2H-pirazol -3 -il] -4-( 1 -metilpiperidin-4-il)benzamida, 4- (3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamida, 5- (l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifeni])metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)pirazin-2-karboksamida, 5-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -iljbenzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,5-dimetiIpiperazin-1 -il]pirazin-2-karboksamida, 5-(4-Ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, 5-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)rnetoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksarnida, 4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iljbenzamida, N-[5-[2-(3,5-Dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metil-4-oksidopiperazin-4-ium-1 -il)benzamida, 4-(4-Ciklobutilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-iljbenzamida, 2-(l,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahidropirido[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirirnidin-5-karboksamida, 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]tiofen-2-karboksamida, 5-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]tiofen-2-karboksamida, 5-(3,4,6,7,8,8a-Heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifeniI)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5 -[2-(3,5 -Dimetoksifenil )etil] -2H-pirazol -3 -il] -5 -(3,4-dimetilpiperazin-1 - il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-Dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(3,4-dimetilpiperazin-l - il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il]pirazin-2-karboksamida, 2-(4-ciklopropilpiperazin-1 -il)-N-[5- [2-(3,5 -dimetoksifenil)etil] -2H-pirazol -3 - il]pirimidin-5-karboksamida, 2-( 1,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidropirido[2,1 -c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamida, 2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamida, 54(3R,5S)-4-(cijanometi])-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il]pirazin-2-karboksamida, 5-[(3R,5S)-4-(cijanometil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamida, 2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-ilJpirimidin-5-karboksamida, 2-(3,4,6,7,8,8a-heksahidro-lH-pirolo[2,l-c]pirazin-2-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il]pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[4-(l-hidroksipropan-2-il)piperazin-1 -il]benzamida, N-(3-(3,5-dimetoksibenziloksi)-lH-pirazol-5-il)-2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazoI-3-il]-4-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-i]]-5-(3,3-dirnetilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etilpiperazin-l-il)tiofen-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metil- 1,4-diazepan-1-il)tiofen-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-etil-3-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-enilpiperidin-4-il)benzamida, 4-(l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-prop-2-inilpiperidin-4-il)benzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-5-[(3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]tiofen-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[l-(2-metoksietil)piperidin-4-iljbenzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-ilJ-2-[(3S)-3-propan-2-ilpiperazin-1 -il]pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)pirimidin-5-karboksamida, 4-(l,2,3,4,4a,5,7,7a-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(l-metilpiperidin-4-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(l-metiI-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3-dimetilaminopiroIidin-l-il)pirazin-2-karboksamida, 5-(3-dietiIarninopirolidin-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(l-etilpiperidin-4-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-[3-(metoksimetil)piperazin-l^il]pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(3-metilaminopirolidiri-l-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-prop-2-enil- 1,4-diazepan-1-il)benzamida, 4-(4-ciklopropil- 1,4-diazepan- l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-propan-2-il-1,4-diazepan-1-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifeniI)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)tiofen-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-etil- 1,4-diazepan-1-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-ilj-2-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-5-(4-prop-2-enil-l,4-diazepan-l-il)pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-5-karboksamida, 5-(4-ciklopropil-1,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirazin-2-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-prop-2-enil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-karboksamida, 2-(4-ciklopropil-l,4-diazepan-l-il)-N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-5-karboksamida, N-[5-[2-[3-(metilkarbamoil)fenil]etilj-2H-pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etilpiperazin-l-il)benzamida, N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-(4-etilpiperazin-l-il)benzamida i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

14. Jedinjenje sa formulom (I) u skladu sa Zahtevom 1, naznačeno time, da pomenuto jedinjenje je N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -iljbenzamid.

15. Jedinjenjesa formulom(I)u skladu sa Zahtevom 1,naznačeno time,da pomenuto jedinjenje je N-[5-[2-(3,5-dimetoksifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-4-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)benzamid.

16.Upotreba jedinjenja sa formulom(I)ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 15,naznačena time,da se pomenuto jedinjenje upotrebljava u proizvodnji leka koji se koristi u terapiji.

17. Jedinjenje sa formulom(I)ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 15,naznačeno time,da se upotrebljava kao lek.

18.Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje sa formulom(I)ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u skladu sa bilo kojem od Zahteva od 1 do 15,naznačena time,da dodatno sadrži neki farmaceutski prihvatljivi dodatak, razređivač ili kerijer.