RS51906B

RS51906B - Novi piridopirazini i njihova upotreba kao modulatora kinaza

Info

Publication number: RS51906B
Application number: YU20050876A
Authority: RS
Inventors: Eckhard GĂśNTHER; Eckhard Claus; Irene Seipelt; Ulf-R. Rapp; Ludmilla Wixler
Original assignee: Zentaris Gmbh.
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2012-02-29
Also published as: AU2004240746B2; NO20056030L; CN1795194A; RS20050876A; US8193186B2; US20070275972A1; ZA200508633B; RU2005140378A; JP2007500195A; BRPI0410632A; KR20060015283A; EP1628976A1; CN1795195B; AR045685A1; MXPA05012592A; AU2004240746A1; US20080113991A1; US7323468B2; RS20050864A; DE10323345A1

Description

Pronalazak se odnosi na modulatore kinaze tipa pirido[2,3-b]pirazina, njihovo dobijanje i upotrebu kao lekova za modulaciju pogrešno usmerenih ćelijskih procesa signalne transdukcije za uticaj na funkciju tirozin i serin/treonin kinaza i za lečenje malignih i benignih onkoza i ostalih oboljenja koja se baziraju na patološkoj ćelijskoj proliferaciji,

kao što je na primer, restenoza, psorijaza, arteroskleroza i ciroza jetre.

Aktivacija protein kinaza predstavlja centralan dogadjaj u procesima signalne

transdukcije na nivou ćelije. Abnormalna aktivnost kinaze posmatrana je kroz različita patološka stanja. Ciljna inhibicija tih konstitutivno aktivnih kinaza predstavlja stoga osnovni terapeutski cilj. Fosforilacija proteina je generalno izazvana ekstracelularnim signalima i predstavlja univerzalni mehanizam za kontrolu različitih dešavanja na nivou ćelije kao što su na primer, metabolički procesi, ćelijski rast, ćelijska migracija, ćelijska diferencijacija, trasport kroz membranu i apoptoza. Familija protein kinaza je odgovorna za fosforliaciju proteina. Ovi enzimi katalizuju prenos fosfata na specifične proteinske substrate. Na osnovu specifičnosti substrata , kinaze su podeljene u dve glavne klase, tirozin kinaze i serin/treonin kinaze. i receptori za tirozinske kinaze i receptori za serin/treonin kinaze predstavljaju značajne proteine u procesu signalne transdukcije na nivou ćelije. Povećana ekspresija ili degradacija ovih proteina igra značajnu ulogu u oboljenjima koja se baziraju na patološkoj proliferaciji ćelija. Ova oboljenja obuhvataju izmedju ostalog metaboličke poremećaje, oboljenja vezivnog tkiva i krvnih sudova i maligne i benigne onkoze. U početnoj fazi pojave tumora kao i u fazi razvoja tumora oni

se često javljaju u vidu onkogena, na primer, kao abnormalne, konstitutivno aktivne proteinske kinaze. Posledica javljanja ove suvišne aktivacije kinaze su na primer, nekontrolisani rast ćelije i smanjena ćelijska smrt.

Stimulacija faktora rasta izazvana delovanjem tumora može takodje da bude uzrok preterane stimulacije kinaza. Razvoj inhibitora kinaza je stoga od posebnog interesa za sve patogene procese koji su izazvani dejstvom kinaza.

Pronalazak se stoga odnosi na dobijanje novih jedinjenja koja su pogodna kao modulatori receptora tirozin kinaza i citoplazmičnog tirozina i serin/treonin kinaza. Pošto nisu sve kinaze povezane jedna za drugu u pogrešno usmerenim kaskadnim procesima signalne transdukcije- kao što su na primer, u slučaju Raf/Mek/Erk- treba da bude prisutne u ovom pronalasku, kao onkogene kinaze ili konstitutivno aktivni enzimi, neaktivne kinaze takodje se smatraju terapeutskim ciljnim proteinima, tj. novim jedinjenjima koja mogu da se vezuju za aktivne kao i za neaktivne kinaze i stoga utiču na signalnu transdukciju.

Derivati pirido[2,3-b]pirazina koji su supstituisani u položaju 6 ili 7, naširoko se koriste kao farmakološki aktivna jedinjenja i kao sintoni u faramceutskoj herniji.

Patent WO 99/17759, na primer, opisuje pirido[2,3-b]pirazine koji u položaju 6 izmedju ostalog imaju alkil-, aril-, i heteroaril-supstituisane karbamate. Ova jedinjenja se koriste za promenu funkcije serin-treonin protein kinaza.

Patent WO 04/005472 od White i dr., izmedju ostalog opisuje pirido[2,3-b]pirazine koji su supstituisani u položaju 6 karbamata i koji kao antibakerijske supstance inhibiraju rast bakterija. Antitumorski ekekat nije opisan.

Izvesni difenilhinoksalini i -pirido[2,3-b]-pirazini sa specifičnim alkilpirolidinom, alkil-piperidinom ili alkilsulfonilamidnim radikalima na fenilnom prstenu, koji dodatno može da vrši supstituciju u položajima 6 ili 7 od uree ili karbamata kao što je opisano u patentnima WO 03/084473 (Barnett i dr.), WO 03/086394 (Bilodeau i dr.) i WO 03/086403 (Lindslev i dr.) kao inhibitora aktivnosti serin/treonin kinaze Akt. Prikazana je upotreba ovih jedinjenja u lečenju raka. Nije data odredjena naznaka za biološki efekat za primere jedinjenja pirido[2,3-b]pirazina koja su ovde opisana. Osim toga, postoji jasna strukturna razlika sa pirido[2,3-b]pirazinima prema pronalasku koja je ovde opisana. Američka prijava br. 2002/0107251 Al (Shimazaki i sar.) opisuje 3-okso-5-aza-hinoksaline, koji na poziciji 4 imaju aril supstituent, a na pozicijama od 6 do 8 mogu imati alkoksi ili ariltio-supstituente. Jedinjenja se mogu primeniti kao inhibitori TNF za tretiranje kancera i inflamatornih oboljenja. Jedinjenja strukturno odstupaju od onih iz prijave.

Osim toga, patent WO 03/024448 A2 od Delorme et al., opisuje pirido[2,3-b]pirazine supstituisane amidom ili akrilamidom koji takodje sadrže karbamate kao dodatne supstituente i koji se mogu koristiti kao inhibitori histon deacetilaze za lečenje poremećaja ćelijske proliferacije.

Dodatna publikacija (C. Temple, Jr.; J. Med. Chem. 1990, 3044-3050) opisuje u jednom primeru sintezu derivata pirido[2,3-b]pirazina supstituisanog 6-etil karbamatom. U ovom slučaju nije otkriven antitumorski efekat pomenutog jedinjenja. Sinteza ostalih derivata pirido[2,3-b]pirazina supstituisanog 6-etil karbamatom opisana je u objavljenoj prijavi od strane R.D. Elliott-a (J. Org. Chem. 1968, 2393-2397). Biološki efekat ovih jedinjenja nije opisan.

Objavljeni patent od C. Temple, Jr., J. Med. Chem. 1968, 1216/1218 opisuje sintezu i ispitivanje pirido[2,3-b]pirazina supstituisanog 6-etil karbamatom kao potencijalnog antimalaričnog sredstva. Kod ovog jedinjenja nije otkriven niti opisan antitumorski efekat. Neočekivano je nadjeno da su nova jedinjenja iz grupe pirido[2,3-b]pirazina supstituisana u položaju 6 ili 7 ureom, tioureom, gvanidnim ili amidnim grupama, pogodna za proizvodnju medikamenata za modulaciju pogrešno usmerenih ćelijskih procesa signalne transdukcije, i koja naročito utiču na funkciju tirozin i serin/treonin kinaza i za lečenje malignih ili benignih onkoza, kao što sun a primer, oboljenja dojke, prostate, pluća, kože i jajne ćelije ostalih oboljenja na bazi patološke ćelijske proliferacije. Prema tom aspektu, data prijava opisuje nova jedinjenja iz grupe pirido[2,3-b]pirazina opšte formule

I

u kojima supstituenti R1-R4imaju sledeća značenja:

Rii R2mogu nezavisno jedan od drugog da budu:

(i) vodonik

(ii) hidroksil

(iii) halogen, kao što je na primer, hlor ili brom,

(iv) alkil, gde je alkil radikal zasićen i može da sadrži od 1 do 8 atoma ugljenika,

(v) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde aril radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(O)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, O-alkil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, OS02-cikloalkl, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1, 2 ili 3, i gde alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkil-cikloalkil, alkil-heterociklil, alkil-aril i alkil-heteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani, (vi) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroarilni radikal može da ima jedan ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-alkil-heteroaril, OSO3H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, i gde alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani, (vii) OR5, gde R5može da bude alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilcikloalk.il, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti koji sa njihove strane mogu redom da budu supstituisani, (viii) SRć, gde Rćmože da bude alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i gde alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti mogu , sa njihove strane da budu supstituisani,

(ix) NR7Rg gde R7i Rg mogu, svaki za sebe da predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilciklil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti mogu sa njihove strane da budu redom supstituisani,

ili R7i Rs zajedno predstavljaju cikloalkil, heterociklil, gde cikloalkil i heterociklil mogu redom da budu supstituisani,

R3i R4mogu , svaki za sebe, da predstavljaju vodonik ili NR9R10pod uslovom da, kada je R3= NR9R10, R4= H i kada je R4=NR9Rio, R3=H,

kada R9može da predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani,

i Rio može da bude:

-C(Y)NR|1R12, gde Y predstavlja O, S i Rn i R12mogu svaki za sebe da predstavljaju

(i) vodonik,

(ii) nesupstituisani ili supstituisani alkil, gde alkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkilheterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(O)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(O)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(O)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, cikloalkil, heterociklil, aril ili

heteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani,

(iii) nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, gde cikloalkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(O)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-aril, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, alkil iili aril supstituenti, (iv) nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, gde heterociklil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih OH, O-alkil, O-aril, NH2>NH-alkil, NH-aril, alkil, alkil-aril ili arilni supstituenti, (v) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde arilni radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, 0-alkil-OH, 0-(CII2)n-0, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, 0S02-cikloalkl, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, 0P(0) (0H)2, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, ^-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkilaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1, 2 ili 3, (vi)nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroaril radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, S-heteroaril, OH, 0CF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterocikIil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(O)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-hetcroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(O)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, alki], cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, i gde alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroarilni supstituenti, (vii) -C(0)-Ri7, gde R|7može da predstavlja alkil, aril ili heteroaril, i alkil i arilni supstituenti mogu jedan za drugim da budu supstituisani,

(viii) ili R| ] i R]2zajedno mogu da budu cikloalkil ili heterociklil,

-C(Y)NRi3Ri4, gde Y predstavlja NH i Ru i R|4mogu svaki za sebe da budu (i) vodonik (ii) nesupstituisani ili supstituisani alkil, gde alkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil,NH-cikloalkil,NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril,NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2,NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil,S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-

cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(O)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(O)-aril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S03H, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, (iii) nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, gde ciklalkil radikal ima jednu ili više identičnih ili istih F, Cl, Br, J, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, alkil iili aril supstituenti, (iv) nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, gde heterociklični radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih OH, O-alkil, O-aril, NH2, NH-alkil, NH-aril, alkil ili aril supstituenti, (v) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde aril radikal ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(O)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, O-alkil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(O)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(O)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S02O-heteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1, 2 ili 3, (vi) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroarilni radikal m ože da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-heteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti,

(vii) ili R13i R,4zajedno mogu da budu cikloalkil ili heterociklil,

-C(NRi5)Ri6gde R može da bude H i Ri6može da bude,

(i) nesupstituisani ili supstituisani alkil, gde alkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-

heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C02H, C02-alk.il, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, SO3H, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, (ii) nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, , gde ciklalkil radikal ima jednu ili više identičnih ili istih F, Cl, Br, J, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OSOz-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C02H, C02-alkil, CQ2-cikloalkil, C02- heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, alkil iili aril supstituenti, (iii) nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, gde heterociklični radikal može da ima jedan ili više istih ili različitih OH, O-alkil, O-aril, NH2, NH-alkil, NH-aril, alkil ili aril supstituenata, (iv) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde aril radikal ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkiL NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, O-alkil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(O)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(O)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-ariI, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril,C(0)N(alkil)2,C(0)N(cikloalkil)2,C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02- aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-heteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1, 2 ili 3, (v) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroarilni radikal m ože da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(O)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(O)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-heteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti.

Za potrebe ovog pronalaska, pojam " alkil " obuhvata aciklične zasićene ili nezasićene ugljovodonične radikale koji mogu da budu u obliku razgranatih ili nerazgranatih lanaca i nezasićenih ili mono- ili polisupstituisanih lanaca, sa 1 do 8 atoma ugljenika, tj, C\. g-alkanila, C2-8-alkcnila, i C2.8-alkinila. Sa tim u vezi, alkenili imaju najmanje jednu dvostruku C-C vezu i alkinili imaju najmanje jednu trostruku C-C vezu. Alkil je po mogućstvu odabran iz grupe koju sačinjavaju metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 2-heksil, n-oktil, etilenil(vinil), etinil, propenil (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinil (-CH2C=CH - C=C-CH3), butenil, butinil, pentenil, pentinil, heksenil, heksinil, heptenil, heptinil, oktenil i oktinil.

Za potrebe pronalaska, pojam " cikloalkil " označava ciklične ugljovodonične radikale sa 3-12 atoma ugljenika, koji mogu da budu zasićeni ili nezasićeni. Moguće je da se vezivanje za jedinjenja opšte formule (strukture) I vrši preko bilo kojeg člana prstena cikloalkilnog radikala. Cikloalkilni radikal može takodje da bude deo bi- ili policikličnog sistema.

Pojam " heterociklil " odnosi se na 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani ciklični organski radikal

koji obuhvata barem 1, kada je pogodno 2, 3, 4 ili 5, heteroatoma, i ti heteroatomi mogu da budu isti ili različiti i ciklični radikal može da bude zasićen ili nezasićen, ali ne i aromatičan. Moguće je da se vezivanje za jedinjenja opšte formule (strukture) vrši preko bilo kojeg člana prstena heterocikličnog radikala. Heterocikli mogu takodje da budu deo bi- ili policikličnog sistema. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor. Poželjno je da heterociklični radikal bude odabran iz grupe koju sačinjavaju tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil.

Za potrebe ovog pronalaska, pojam " aril " označava aromatične ugljovodonike, koji imaju od 6 do 14 atoma ugljenika, izmedju ostalog fenile, naftile i antracenile. Radikali takodje mogu da budu spojeni za druge zasićene (delimično) nezasićene ili aromatične prostenaste sisteme. Moguće je da da se vezivanje za jedinjenja opšte formule (strukture) I vrši preko bilo kojeg člana prstena aril radikala.

Pojam " heteroaril " označava 5-, 6- ili 7-očlani ciklični aromatični radikal koji obuhvata najmanje 1, kada je moguće takodje i 2, 3, 4, ili 5 heteroatoma, i ti heteroatomi mogu da budu isti ili različiti. Moguće je da se vezivanje heterocikličnog radikala za jedinjenja opšte formule I vrši preko bilo kojeg člana prstena. Heterocikli mogu takodje da budu deo bi- ili policikličnog sistema. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor. Poželjno je da heteroarilni radikal bude odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, ftalazinil, indolil, indazolil, indolizinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinoazolinil, karbazolil, fenazinil, fenotiazinil, akridinil.

Za potrebe ovoga pronalaska, pojmovi " alkil-cikloalkil " , " alkil-heterociklil " , " alkil-aril " ili " alkil-heteroaril " označavaju da alkil i cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril imaju ranije defmisana značenja, i da se cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni radikal vezuju preko Ci-8-alkil grupe za jedinjenja opšte formule I.

Za potrebe ovoga pronalaska, ukoliko eksplicitno nije definisano ranije, pojam " supstituisan " u vezi sa pojmovima " alkil" , "cikloalkil " , " heterociklil " , " aril " , "

heteroaril " , " alkil-cikloalkil " , " alkil-heterociklil " , " alkil-aril " i " alkil-heteroaril " označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala sa F, Cl, Br, J, CN, CF3, NH2, NH-alkil, NH-aril, N(alkil)2, N02, SH, S-alkil, OH, OCF3, O-alkil, O-aril, OSO3H, OP(OH)2, CHO, CO2H, SO3H ili alkil, Supstituenti mogu da budu isti ili različiti, i supstitucija može da se vrši u bilo kojem mogućem položaju alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril radikala.

" Radikali koji su supstituisani više od jednom ", označavaju one koje su supstituisani više puta, na primer, dva ili tri puta, bilo na različitim ili na istim atomima, na primer tri puta na istom atomu ugljenika kao u slučaju CF3, -CH2CF3, ili na različitim mestima u slučaju -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Ta vrsta supstitucije može da se vrši sa istim ili različitim supstituentima.

Kada jedinjenja iz pronalaska opšte formule I imaju barem jedan asimetrični centar, mogu da postoje u obliku njihovih racemata, u obliku čistih enantiomera i/ili diastereoizomera ili u obliku smeša ovih enantiomera i/ili diasteroiazomera. Moguć je bilo koji odnos mešanja ovih stereoizomera u smešama.

Tako, na primer, jedinjenja iz pronalaska opšte formule I koja imaju jedan ili više centara hiralnosti i koja se javljaju kao racemati mogu da budu razdvojena postupcima koji su poznati sami po sebi (per se) na njihove optičke izomere, tj. enantiomere ili diasteroizomere. Razdvajanje se može vršiti razdvajanjem na koloni izmedju hiralnih faza ili rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili sa upotrebom optički aktivne kiseline ili baze ili kroz derivatizaciju sa optički aktivnim sredstvom kao što je na primer, optički aktivni alkohol, nakon čega dolazi do eliminacije radikala.

Kada je to moguće, jedinjenja iz pronalaska mogu da se javljaju u obliku tautomera.

Ukoliko sadrže dovoljno baznu grupu, kao što je to na primer, primarni, sekundarni ili tercijalni amin, jedinjenja iz pronalaska opšte formule I mogu da budu prevedena sa neorganskim ili organskim kiselinama u njihove fiziološki aktivne soli. Farmaceutski aktivne soli jedinjenja iz pronalaska opšte formule I, po mogućstvu se formiraju sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, ugljenom kiselinom, mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, sulfosirćetnom kiselinom, oksalnom kiselinom, malonskom kiselinom, maleinskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, racemskom, vinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, embonskom kiselinom, mandelinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, limunskom kiselinom, glutaminskom kiselinom ili asparaginskom kiselinom. Soli koje se formiraju su izmedju ostalog, hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, bisulfati, fosfati, metansulfonati, tozilati, karbonati, bikarbonati, formati, acetati, triflati, sulfoacetati, oksalati, malonati, maleati, sukcinati, tartarati, malati (soli jabučne kiseline), embonati, mandelati, fumarati, laktati, citrati, glutamati i aspartati. Stehiometrija (stehimetrijski odnos) soli koja se formiraju od jedinjenja iz pronalaska može da bude celi ili neceli umnožak jedinice.

Ukoliko sadrže dovoljno kiselu grupu kao što je karboksilna grupa, jedinjenja iz pronalaska opšte formule I mogu da se prevedu sa neorganskim ili organskim bazama u njihove fiziološki prihvatljive soli. Primeri odgovarajućih neorganskih baza su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, a organskih baza, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, cikloheksilamin, dibenziletilendiamin i lizin. Stehimetrija soli koje se formiraju od jedinjenja iz pronalaska može da bude celi ili neceli umnožak jedinice.

Prednost je takodje data solvatima i posebno hidratima jedinjenja iz pronalaska koji mogu da se dobiju kristalizacijom iz rastvarača ili iz vodenog rastvora. U ovim slučajevima je moguće da se jedan, dva, tri ili bilo koji broj solvata ili molekula vode kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska da bi se dobili solvati i hidrati.

Poznato je da hemijske supstance grade čvrste proizvode prema navedenom redosledu stanja koja se nazivaju polimorfni oblici ili modifikacije. Različite modifikacije polimorfnih supstanci mogu da variraju prema njihovim fizičkim osobinama. Jedinjenja iz pronalaska opšte formule I mogu da postoje u različitim polimernim oblicima, i izvesne modifikacije mogu da budu metastabilne.

Postupci za dobijanje supstituisanih pirido[2,3-b]-pirazina iz pronalaska objašnjeni su u delu teksta koji sledi.

Jedinjenja opšte formule I mogu da dobiju na način kako je pokazano na sledećoj reakcionim šemama (šeme 1-5):

Prekusori za odabrane primere pirido[2,3-b]pirazina prema pronalasku na osnovu opšte formule I, u kojima suppstituenti R| i/ili R2predstavljaju radikale OR5) SR<5, NR7R8, koji se mogu dobiti prema postupku u šemi 2 ili odgovarajućim postupkom koji je poznat stručnjacima.

Za odabrane primere pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema pronalasku, mogu se dobiti prekusori u kojima supstituent R9nije jednak H a prema postupku prikazanom na šemi 3.

U cilju dobijanja supstituisanog pirido[2,3-b]pirazina prema pronalasku opšte formule I, reakcije prekusora 4, 7, i 13 koje su prikazane na šemama 1-3, kao rezultat imaju izvodjenje postupka prikazanog na šemi 4.

Za odabrane primere pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema pronalasku, u kojima se mogu dobiti supstituenti Rii R2koji mogu da budu odabrani radikali koji supstituišu estarsku, karboksamidnu, sulfonilestarsku ili sulfonamidnu grupu prema postupku prikazanom na šemi 5 ili odgovarajućim postupcima poznatim stručnjacima.

R17 = alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkil-aril, alkil-heteroaril

Polazna jedinjenja se mogu ili kupiti ili dobiti prema postupcima poznatim per se. Polazna jedinjenja 4, 7 i 10-13, prema pronalasku, predstavljaju dragocene intermedijere za dobijanje piridopirazina opšte formule I.

Za dobijanje polaznih jedinjenja iciljnihjedinjenja, napravljena je referenca za sledeću osnovnu literaturu, čiji sadržaj je u potpunosti inkorporiran u pronalazak iz date prijave.

1) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 4/1 a, pp. 343-350

2) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4<th>edition, volume E 7b (dru<g>i deo), str. 579; Degussa, GB 1184848 (1970); S. Seko, i dr. EP 735025 (1996) 3) D. Catarzi, i dr; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336, J. K. Seydel, i dr.; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022 4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, volume E 9c, str. 231-235;

5) Houben-Weyl/ Science of Synthesis, Volume 16, str. 1269

6) C.Goenczi, i dr., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2000, 9, 1417-1422

7) M.S. A. El-Gaby, I dr., Indian J. Chem. Sect. B 2001, 40, 195- 200; M. R. Myers I dr. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3091-3096; A.R. Renslo I dr. J. Amer. Chem. Soc. 1999, 121, 7459-7460; C. O. Okafor, i dr. J. Heterocyclic Chemistry 1983, 20, 199-203; 8) J. Yin, i dr., Org. Lett. 2002, 4, 3481/3484; O.A. El-Sayed, i dr., Arch. Pharm. 2002, 335, 403-410; C. Temple, I dr. J. Med. Chem. 1992, 35, 988-993

9) A.M. Thomopson, i dr. J. Med. Chem. 2000, 4200-4211

10) G. Heinisch, i dr., Arch. Pharm. 1997, 207-210

11) N. A. Dales, i dr. Org. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, i dr., Arch. Pharm. 2000, 267-274 12) M. L. Mussous, i dr., Tetrahedron 1999, 4077-4094; A. Kling, i dr., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,441-446

13) I.K. Khanna, i dr.; J. Med. Chem. 2000, 3168-3185

14) L. Younghee, i dr., Bioorg. Med. Chem. Lett. 200o, 2771-2774); N. L. Reddy I dr.; J. Med. Chem. 1998, 3298-3302 15) A. V. Wizuycia, I dr., J. Org. Chem. 2002, 67, 7151-7154; K . Kano, i dr., J. Amer. Chem. Soc. 2002, 124, 9937-9944; M. L. Bushey, I dr. J. Amer. Chem. Soc. 2003, 125, 8264-8269, A. Casini, I dr. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 837-840

Opšti postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I:

Faza 1

2,6-Diamino-3-nitropiridin ili 2-amino-3,5-dinitropiridin se rastvaraju u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, metanol, etanol, dimetilformamid ili dioksan. Nakon dodatka katalizatora, kao što je na primer Reni nikal, paladijum na ugljeniku ili platina(IV) dioksid, reakciona smeša se ostavlja u atmosferi vodonika, uz podešavanje pritiska na vrednost od 1 i 5 bara. Reakciona smeša se ostavlja da reaguje nekoliko sati u temperaturnom opsegu izmedju 20°C i 60°C, na primer 1-16 časova. Po završetku reakcije, nerastvorni ostaci se otfiltriraju, moguće je da se filter sastoji od silika gela, Celita ili komercijalno raspoloživog filtera od staklastog vlakna, i ispire sa odgovarajućim rastvaračem. Sirovi proizvod se koristi u rastvoru bez daljeg prečišćavanja, za sledeću reakciju.

Faza 2

Derivat 1,2-diona se uvodi u organski rastvarač, na primer, metanol, etanol, dioksan, toluen ili dimetilformamid. Nakon redukcije rastvora koji sadrži sirovi proizvod, u jednom od gorepomenutih rastvarača u 1,2-dionu odmah se dodaju 2,3,6-Triaminopiridin ili 2,3,5-triaminopiridin, uz dodatak kiseline kao što je na primer, sirćetna kiselina ili baze kao što je, na primer, kalijum hidroksid. Reakciona smeša se ostavlja da neko vreme reaguje u temperaturnom opsegu od 20°C do 80°C, na primer u periodu od 20 minuta do 40 sati. Po završetku reakcije bilo kakav precipitat koji se formira, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odvaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, a organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, dioksana, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Šema 2: Faza 1

2,3,6-Triaminopiridin ili 2,3,5-triaminopiridin se uvode direktno nakon redukcije, kao rastvor sirovih proizvoda u jedan od odgovarajućih rastvarača. Nakon dodatka derivata oksalne kiseline, na primer, dietil oksalata ili oksalil hlorida, reakciona smeša se ostavlja da neko vreme reaguje, po mogućstvu u prisustvu kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili glacijalna sirćetna kiselina, u temperatrunom opsegu od 20°C do 150°C, na primer, u intervalu od 10 minuta do 24 časa. Po završetku reakcije bilo kakav precipitat koji se formira, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odvaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, kao što je dihlormetan ili etilacetat, a organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se

prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, dioksana ili toluena, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza,

2 Faza reakcije

Derivat diona 8 se uvodi u odgovarajući, inertni rastvarač, na primer, dimetilformamid, dioksan ili toluen, ili se kontakt sa rastvaračem izostavlja. Sredstvo za hlorovanje, na primer, fosforil hlorid ili tionil hlorid, se dodaju na sobnoj temepraturi i reakciona smeša se ostavlja da neko vreme reaguje u temperaturnom opsegu od 20°C do 100°C, na primer, u vremenskom periodu izmedju 1 do 24 časa. Po završetku reakcije, reakciona smeša se sipa u vodu i neutralizuje sa odgovarajućim vodenim rastvorom baze, na primer, rastvorom natrijum hidroksida. Bilo kakav precipitat koji se formira, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se vodena faza ekstrahuje sa odgovarajućim organskim rastvaračem, na primer, dihlormetanom ili etil acetatom, i organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, dioksana ili toluena, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

3 faza reakcije

Intermedijer 9 može da reaguje sa odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom, po mogućstvu sa odgovarajućom bazom, po mogućstvu sa natrijum hidridom, piridinom, trietilaminom, kalijum karbonatom ili natrijum metoksidom u metanolu, u odgovarajućem inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, dimetil sulfoksid, metanol ili toluen, ili sa bazom kao rastvaračem, kao što su piridin ili trietilamin, ili bez prisustva bilo kakavog rastvarača. Reakciona smeša se ostavlja da neko vreme reaguje, u periodu od 30 minuta do 2 dana, i u temperaturnom intervalu izmedju 20°C i 140°C.

Po završetku reakcije bilo kakav precipitat koji se formira, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida ili dimetil sulfoksida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odvaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, kao što je dihlormetan ili etilacetat, a organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, dioksana ili toluena, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silika gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Šema3: 1 faza reakcije

Intermedijeri 4 i 7 mogu da reaguju sa odgovarajućim hloridom, bromidom ili tozilatom i sa odgovarajućom bazom, po mogućstvu matrijum hidridom, piridinom, trietilaminom, kalijum karbonatom ili natrijum metoksidom u metanolu, u odgovarajućem inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili metanol, ili u rastvoru baze koji se koristi kao rastvarač, kao što su piridin ili trietilamin, ili bez bilo kakavog prisustva rastvarača. Reakciona smeša se ostavlja da neko vreme reaguje, na primer, u periodu od 1 do 24 sata, u temperaturnom opsegu izmedju 20°C i 150°C.

Alternativno, intermedijeri 4 i 7 mogu da reaguju sa odgovarajućim aril bromidom ili aril jodidom i odgovarajućim katalizatorom, kao što je paladijum acetat ili Pd2(dba)3, i odgovarajućim ligandom, kao što je BINAP, i odgovarajućom bazom, na primer, kalijum karbonatom ili natrijum terc-butoksidom, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toluen ili dioksan. Reakciona smeša se ostavlja da stoji da neko vreme reaguje, na primer, u intervalu izmedju 10 i 30 sati, u temperaturnom opsegu izmedju 60°C i 120°C.

Po završetku reakcije bilo kakav precipitat koji se formira, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, precipitat se ispire sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida ili dimetil sulfoksida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odvaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, kao što je dihlormetan ili etilacetat, a organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, EtOH, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Šema4: 1 faza reakcije

Prema osnovnom postupku i reakcijama koje slede, moguće je prevesti proizvode iz osnovne reakcije u krajnje proizvode formule I iz pronalaska, primenom postupka koji je poznat stručnjacima.

Tako, ukoliko proizvod predstavlja derivat jedinjenja 14 kako je pokazano u šemi 4, nakon završetka osnovne reakcije reakcioni proizvod 4, 7 ili 13 može da reaguje sa odgovarajućim izocijanatom i kada je pogodno, odgovarajućom bazom, po mogućstvu natrijum hidridom, kalijum heksametildisilazidom, piridinom, trietilaminom ili kalijum karbonatom, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, acetonitril, dihlorometan, 1,2-dihloroetan ili dioksan, ili u rastvoru baze koja može da se koristi kao rastvarač, poput npr. piridina ili trietilamina, ili bez prisustva rastvarača.

Reakciona smeša se ostavlja da reaguje na temperatrunom opsegu izmedju 0 i 80°C nekoliko časova, na primer 1-24 časa. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, precipitat se ispire se sa odgovarjućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida ili dimetil sulfoksida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odavaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, kao što je dihlormetan ili etil acetat a organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, etanola ili etil acetata, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Alternativna mogućnost za slučaj da je proizvod derivat jedinjenjal5, pokazana je na šemi4, nakon završetka reakcije pomenuto jedinjenje reaguje sa fozgenom ili karbonildiimidazolom i sa odgovarajućim aminom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, tetrahidrofuran, toluen, dihlormetan ili acetonitril. Kada je poželjno koristi se odgovarajuća baza, po mogućstvu piridin, natrijum bikarbonat, trietilamin, N-metilmorfolin ili natrijum acetat. Reakciona smeša se ostavi da za neko vreme reaguje u temperaturnom opsegu izmedju 0 i 60°C, na primer u vremenu od 15 minuta do 24 časa. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi obični kupovni filter papir, ispire se sa odgovarjućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odavaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, kao što je na primer, dihlormetan ili etil acetat, i organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, etanola ili etil acetata, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Ukoliko je proizvod derivat jedinjenja 16 kako je pokazano na šemi4, nakon završetka reakcije, reakcioni proizvod 4, 7, ili 13 može da reaguje sa odgovarajućim izocijanatom i kada je pogodno, odgovarajućom bazom, po mogućstvu natrijum hidridom, trietilaminom, kalijum karbonatom ili piridinom, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, dimetilformamid, tetrahidrofuran, aceton ili toluen. Reakciona smeša se neko vreme ostavlja da reaguje u temperaturnom opsegu izmedju 0 i 115°C, u vremenu od 30 minuta do 90 časova. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odavaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača kao što je na primer, dihlorometan ili etil acetat, i organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, etanola ili etil acetata, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Ukoliko je proizvod derivat jedinjenja 17, alternativna mogućnost pokazana je na šemi 4, gde po završetku reakcije proizvod 4, 7 ili 13 reaguje sa tiofozgenom ili tiokarbonildiimi dazolom i sa odgovarajućim aminom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, dimetilformamid,tetrahidrofuran, toluen, dihlormetan, etanol ili acetonitril. Kada je potrebno, koristi se odgovarajuća baza, po mogućstvu piridin, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, trietilamin ili imidazol. Reakciona smeša se ostavi da reaguje nekoliko sati u temperaturnom opsegu izmedju -10 i 80°C, na primer u vremenu od 1 do 24 časa. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Nakon upotrebe dimetilformamida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odavaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača kao što je na primer, dihlormetan ili etil acetat, i organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, etanola ili etil acetata, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlormetana se koristi na primer kao mobilna faza.

Ukoliko je proizvod derivat jedinjenja 18 kako je pokazano na šemi4, nakon završetka reakcije, reakcioni proizvod 4, 7 ili 13 može da reaguje sa odgovarajućim amino nitrilomi kada je potrebno, sa odgovarajućom bazom, po mogućstvu trietilaminom ili piridinom, ili odgovarajućom kiselinom, po mogućstvu hlorovodoničnom kiselinom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, aceton, toluen, hlorobenzen, etanol, tetrahidrofuran ili dimetilsulfoksid, ili u rastvoru baze kao rastvarača, npr. piridina ili trietilamina, ili bez prisustva rastvarača. Reakciona smeša se nekoliko sati ostavlja da reaguje u temperaturnom opsegu izmedju 20 i 135°C, na primer u vremenu od 2 do 140 časova. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, ispire se sa odgovarjućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, dioksana, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza, a u slučaju prečišćavanja putem HPLC-a, kao mobilna faza može da se koristi smeša acetonitrila i vode.

Alternativno, ukoliko je proizvod derivat jedinjenja 19, prikazan na šemi4, reakcioni proizvod 4, 7 ili 13 po završetku reakcije može da reaguje sa nitrilom, i po potrebi sa odgovarajućom bazom, po mogućstvu natrijum hidridom, piridinom, trietilaminom ili natrijum heksametildisilazidom, ili sa odgovarajućim katalizatorom, na primer, aluminij um trihloridom, trimetilaluminijumom, glacijalnom sirćetnom kiselinom ili sumpornom kiselinom, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer. dioksan, toluen, ili etanol ili bez prisustva rastvarača.

Reakciona smeša se ostavi da neko vreme reaguje u temperaturnom opsegu izmedju 0 i 200°C, na primer u vremenu od 30 minuta do 24 časa.

Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi obični kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu.

Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, dioksana, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu ili pomoću HPLC-a. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza, a u slučaju prečišćavanja putem HPLC-a, kao mobilna faza može da se koristi smeša acetonitrila i vode.

Šema 5: 1 faza reakcije

Tako, ukoliko proizvod predstavlja derivat jedinjenja 21 ili 24 kako je pokazano u šemi 5, nakon završetka osnovne reakcije reakcioni proizvod 20 ili 23 može da reaguje sa odgovarajućim karbonil hloridom i kada je potrebno, sa odgovarajućom bazom, po mogućstvu natrijum hidridom, kalijum hidroksidom, piridinom, trietilaminom ili kalijum karbonatom, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je na primer, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, dihlorometan, aceton ili dioksan, ili u rastvoru baze koja može da se koristi kao rastvarač, poput npr. piridina ili trietilamina, ili bez prisustva rastvarača.

Reakciona smeša se ostavlja da neko vreme reaguje u temperaturnom opsegu izmedju 0 i 110°C, na primer u intervalu izmedju 30 minuta i 12 časova. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formira, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi običan kupovni filter papir, precipitat se ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Alternativno, reakciona smeša može da se meša sa velikom količinom vode, i odvojeni precipitat se filtrira, ili vodena faza nakon neutralizacije sa odgovarajućim vodenim rastvorom kiseline, poput, hlorovodnične kiseline, može da se ekstrahuje sa odgovarajućim organskim rastvaračem, kao što je dihlormetan ili etil acetat i organska faza može da se koncentruje na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, etanola, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Nakon završetka reakcije, alternativna mogućnost za slučaj da je proizvod derivat jedinjenja 22 ili 25, pokazana je na šemi 5, je da reakcioni proizvodi 20 ili 23 reaguju sa odgovajućom količinom sulfonil hlorida i, po mogućnosti sa odgovarajućeom bazom, po mogućstvu, natrijum hidridom, kalijum hidroksidom, piridinom, trietilaminom ili kalijum karbonatom, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, dihlormetan, aceton, dimetilformamid ili dioksan, ili u rastvoru baze kao rastvarača, kao što su piridin ili trietilamin, ii bez prisustva rastvarača.

Reakciona smeša se ostavi da za neko vreme reaguje u temperaturnom opsegu izmedju 0 i 80°C, na primer u vremenu od 30 minuta do 16 časova. Po završetku reakcije, bilo kakav precipitat koji se formirao, razdvaja se i filtrira, moguće je da se kao medijum za filter koristi obični kupovni filter papir, ispire se sa odgovarajućim rastvaračem i preostali čvrsti proizvod se suši na vakuumu, ili se reakciona smeša oslobadja rastvarača na vakuumu. Alternativno, reakciona smeša može da se meša sa velikom količinom vode, i odvojeni precipitat se filtrira, ili vodena faza nakon neutralizacije sa odgovarajućim vodenim rastvorom kiseline, poput, hlorovodnične kiseline, može da se ekstrahuje sa odgovarajućim organskim rastvaračem, kao što je dihlormetan ili etil acetat i organska faza može da se koncentruje na vakuumu.

Nakon upotrebe dimetilformamida, reakciona smeša se meša sa velikim količinama vode i precipitat koji se odavaja se nakon toga otflitrira, ili se vodena faza ekstrahuje upotrebom odgovarajućeg organskog rastvarača, kao stoje na primer, dihlormetan ili etil acetat, i organske faze se koncentruju na vakuumu. Preostali sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, na primer, etanola ili etil acetata, ili na koloni ili fleš hromatografijom na silica gelu ili aluminijumu. Smeša metanola i dihlorometana se koristi na primer kao mobilna faza.

Pod odredjenim reakcionim uslovima, OH, SH, i NH2grupe bivaju podvrgnute neželjenim sporednim reakcijama. Stoga je poželjno da budu zaštićene sa zaštitnim grupama, ili da budu zamenjene sa NO2u slučaju NH2, za zaštitne grupe koje nakandno bivaju eliminisane ili dolazi do redukcije NO2grupe. U postupku modifikacije koji je opisan u predhodnom delu teksta, najmanje jedna OH grupa u polaznim jedinjenjima može da se zameni na primer benziloksi grupom i/ili najmanje jedna SH grupa može da bude zamenjena S-benzil grupom i/ili najmanje jedna NH2grupa može da bude zamenjena NO2grupom. Poželjno je da se eliminiše najmanje jedna, po mogućstvu sve benziloksi grupe na primer sa vodonikom i paladijumom na ugljeniku i/ili najmanje jedna, po mogućstvu sve S-benzil grupe na primer sa natrijumom u amonijaku i/ili za redukciju najmanje jedne- po mogućstvu svih NO2grupa na primer sa vodonikom i Reni niklom do NH2. OH, NH2i COOH grupe mogu da budu podvrgnute neželjenim sporednim reakcijama prema nekim od pomenutim reakcionih uslova.

Stoga je poželjno da se dobiju karboksilne estarske i karboksamidne grupe od proizvoda koji sadrže najmanje jednu OH i/ili najmanje jednu NH2grupu i/ili najmanje jednu COOH grupu. U postupku modifikacije koji je opisan u predhodnom delu teksta, krajnji proizvodi procesa imaju jednu COOH grupu koja može da se prevede reakcijom sa aktivatorom kao što je na primer, tionil hlorid ili karbonildiimidazol i naknadnom reakcijom sa odgovarajućim alkoholom ili aminom u estarske derivate karboksilne kiseline ili karboksamidne derivate.

Derivati pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema pronalasku pogodni su kao aktivni sastojci u lekovima, za modulaciju pogrešno usmerenih ćelijskih procesa signalne transdukcije, i koja naročito utiču na funkciju tirozin i serin/treonin kinaza i za lečenje malignih ili benignih onkoza, kao što su na primer, oboljenja dojke, prostate, pluća, kože i jajne ćelije ostalih oboljenja na bazi patološke ćelijske proliferacije kao što su restenoza, psorijaza, arteroskleroza I ciroza jetre za lečenje ljudi, sisara i živine. Sisari mogu da budu domaće životinje kao što su konji, krave, psi, mačke, zečevi, ovce i njima slične životinje.

Terapeutski efekat derivata pirido[2,3-b]pirazina iz pronalaska baziran je na modulaciji signalne transdukcije putem interakcije sa receptorom tirozin kinaze i sa citoplazmičnim tirozinom i serin/treonin kinazama. Osim toga, mogu se zamisliti i ostali poznati i nepoznati mehanizmi dejstva za kontrolu malignih procesa.

Dalji aspekt pronalaska obezbedjuje postupak za kontrolu tumora kod ljudi, sisara i živine, koji je okarakterisan time, da se najmanje jedan derivat pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I daje ljudima, sisarima ili živini, u količini koja je efikasna za lečenje tumora.

Terapeutski efikasna doza odredjenog derivata pirido[2,3-b]pirazina iz pronalaska koja se daje u svrhu lečenja, izmedju ostalog zavisi od prirode i stanja onkoze, uzrasta i pola pacijenata, načina primene i trajanja lečenja. Lekovi prema pronalasku mogu da budu primenjeni u obliku tečnih, polučvrstih i čvrstih farmaceutskih formi, u obliku aerosolova, prahova, epipastika, tableta, tableta za omotačem, emulzija, pena, rastvora, suspenzija, gelova, krema, pasti, pilula, pastila, kapsula ili supozitorija (čepića).

Farmaceutski oblik prema pronalasku, izmedju ostalog obuhvata najmanje jedan sastojak, u zavisnosti od upotrebljenog farmaceutske forme, gde su odgovarajući ekscipijenti izmedju ostalog rastvarači, aktivatori rastvora, rastvarači, emulgatori, ovlaživači, sredstva protiv penušanja, sredstva za želatiniranje, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za formiranje filma, vezivna sredstva, puferi, sredstva za formiranje soli, desikanti (sredstva zasušenje), regulatori protoka, punioci, sredstva za konzerviranje (stabilizatori disperzije), antioksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za lakše vadjenje iz kalupa, lubrikanti (sredstva za podmazivanje), dezintegranti, sredstva za maskiranje ukusa i mirisa. Izbor ekscipijenata, i količina koja se primenjuje, zavisi od odabrane farmaceutske forme i bazira se na formulama koje su poznate stručnjacima.

Lekovi u pronalasku mogu biti primenjeni u odgovarajućem doziranom obliku na

kožu , epikutano kao rastvor , suspenzija , emulzija , pena , mast , pasta , ili melem ; putem sluznice jezika i usne duplje , bukalno , lingvalno ili sublingvalno u vidu tableta , pastila , film tableta , tableta za sisanje ili tečnosti za ispiranje usta ; putem želudačne i crevne sluznice , enteralno u vidu tableta , film tableta , kapsula , rastvora , suspenzije ili emulzije ; putem sluznice rektuma , rektalno u vidu supozitorija , rektalnih kapsula ili masti ; putem nazalne sluznice , nazalno u vidu kapi, masti ili spreja , putem bronhijalne i alveolarnog epitela , putem pluća ili inhalacijom u vidu aerosola ili inhalanta ; putem konjuktive , konjuktivalno u vidu kapi za oči , očne masti , tableta za oči , ljuspica ili losiona za oči ; putem genitalne sluznice , intravaginalno u vidu vaginaleta , masti ili sredstva za ispiranje ; intrauterino u vidu uterinog pesara ; putem urinarnog sistema , intrauretralno u vidu iriganta , masti ili katetera ; u arteriju , arterijalno u vidu injekcije ; u venu ; intravenozno u vidu injekcije ili infuzije ; u kožu , intrakutano u vidu injekcije ili implatanta ; pod kožu , subkutano u vidu injekcije ili implatanta ; u mišić , intramuskularno u vidu injekcije ili implatanta ; u trbušnu šupljinu , intraperitonealno u vidu injekcije ili infuzije .

Terapeutski efekat jedinjenja iz pronalaska opšte formule I može da se produžava odgovarajućim merama u pogledu praktičnih terapeutskih zahteva. Ovaj cilj može da se postigne hemijskim i/ili farmaceutskim sredstvima. Primeri postizanja produžavanja efekta, predstavlja upotrebu implanta i lipozoma, formiranje soli i kompleksa niske rastvorljivosti, ili upotreba kristalnih suspenzija.

Naročito poželjni lekovi u ovoj vezi su oni koji obuhvataju najmanje jedno jedinjenje iz sledeće grupe derivata pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I i koji mogu da budu u obliku njihovih slobodnih baza ili farmaceutski prihvatljivih soli fiziološki prihvatljivih kiselina: l-alil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea (Primer 1) 1 -alil-3-(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea (Primer 2) 1 -alil-3-[3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea (Primer 3) l-alil-3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea hidrohlorid (Primer 4) 1 -(2-metilalil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea (Primer 5) 1 -(2-metilalil)-3-(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea (Primer 6) l-[3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(2-metilalil)tiourea (Primer 7) 1 -(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrofenil)tiourea (Primer 8) l-[3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrofenil)tiourea (Primer 9) 1 -terc-butil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea (Primer 10) l-cilopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea (Primer 11) 1 -metil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea (Primer 12) 1 -benzil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea (Primer 13) 1 -(4-fluorofenil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea (Primer 14) 1 -cikloheksil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-6-il-tiourea (Primer 15) l-izopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea (Primer 16) l-furan-2-ilmetil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea (Primer 17) l-metil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 18) l-[3-(4-hidroksifenil) pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-metiltiourea (Primer 19) 1 -alil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 20) etil 4-[6-(3-aliltiourea) pirido[2,3-b]pirazin-3-il]-benzoat (Primer 21) l-alil-3-[3-(3-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 22) l-alil-3-(3-benzo[l,3]dioksol-5-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 23) 1 -[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-prop-2-iniltiourea (Primer 24) l-alil-3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 25) l-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(propenil)-tiourea (Primer 26) l-alil-3-[2,3-bis(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 27) 1 -[2,3-bis-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(propenil)-tiourea (Primer 28) 1 -alil-3-[2-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea (Primer 29) 1 -alil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-7-il]-tiourea (Primer 30) 1 -ciklopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea (Primer 31) 1 -alil-3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea (Primer 32) l-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-p-tolilurea (Primer 33) 1 -(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea (Primer 34) l-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea (Primer 35) l-fenetil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea (Primer 36) 1 -(2,3-dipiridin-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etilurea (Primer 37)

1 -(2,3-dimetilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]3-etiltiourea (Primer 38)

Primeri izvodjenja:

Sledeća jedinjenja, koja su očigledna iz pregleda odgovarajućih hemijskih naziva u daljem tekstu, sintetizovana su u skladu sa opštim postupcima sinteze na kojima se šeme 1-4 baziraju. Osim toga, priložene su i podaci za NMR spektroskopiju i tačke ključanja. Struktura ovih jedinjenja očigledna je iz opšte formule II i supstituenata R|, R2, R3, R4, i R5, i Y u tabeli 1 koja sledi.

Hemikalije i rastvarači koji se koriste, kupljene su od uobičajenih snabdevača (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Mavbridge, Merck, Sigma, TCI, itd.) ili se sintetizuju.

Pronalazak će detaljno biti objašnjen pomoću sledećih primera ali neće biti ograničen na njih.

Primer 1:

Dobijanje 3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-ilamina (reakcija pokazana na šemi 1, 1 faza i 2 faza reakcije)

Rastvor 1.22 g 2,6-diamino-3-nitropiridina (7.92 mmol) u 210 ml etanola hidrogenizuje se sa Reni nikal katalizatorom na 50°C i pritisku od 5 bara. Nakon što je proces hidrogenizacije završen, katalizator se otflitrira usisavanjem kroz stakleni filter. Posle filtracije, uvodi se 1.68 g fenilglioksal hidrata (11.03 mmol) u 50 ml etanola u atmosferi azota kao zaštitnog gasa, i rastvor nastao hidrogenizacijom se usisava direktno u reakcioni balon. Reakciona smeša zelenkasto plave boje se zagreva na refluksu u atmosferi azota u vremenu od 30 minuta. Smeša se ostavlja da se ohladi, i rastvarač se uklanja na vakuumu, nakon čega se na kraju dobij a čvrsti proizvod tamnobraon boje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni napunjenoj silica gelom (smeša dihlormetan/methanol predstavlja mobilna fazu) kao rezultat ima pojavu bledožutih kristala.

Dobijanje l-alil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiouree (reakcija je prikazana na šemi 4, faza 1)

0.246 g natrijum hidrida (6.14 mmol) se uvodi u 5 ml anhidrovanog dimetilformamida u atmosferi azota kao zaštitnog gasa. Smeša se hladi do 0°C na ledenom kupatilu. 1.05 g 3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il-amina (4.72 mol) rastvara se u 5 ml anhidrovanog dimetilformamida i dodaje se u kapima. Smeša se uklanja sa vodenog kupatila i ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 30 minuta. Smeša se nakon toga ponovo ohladi do 0°C na ledenom kupatilu, i dodaje se u kapima 0.469 g alil izotiocijanata (4.72 mmol) rastvorenih u 4 ml anhidrovanog dimetil formamida. Nakon što je dodavanje završeno, uklanja se ledeno kupatilo i smeša se nakon toga ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5 časa. Za dalje izvodjenje reakcije, smeša se sipa u oko 250 ml destilovane vode, i precipitovani proizvod oranž boje se filtrira usisavanjem, Prečišćavanjem hromatografijom na koloni nekoliko puta (smeše dihlormetan/methanol predstavljaju mobilnu fazu) i naknadnim prečišćavanjem preparativnom HPLC dobija se čvrsti proizvod žute boje.

Tačka topljenja: 239-240°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 4.40 (m, 2H), 5.30 (d, IH), 5.60 (d, IH), 6.07-6.17 (m, IH), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.35 (d, 2H), 8.45 (d, IH), 9.50 (s, IH), 11.35 (s, IH), 12.55 (m, IH).

Sledeći primeri dobijeni su na isti način kao u primeru 1 i prema opštim postupcima sinteze:

Primeri 2. 1 -Alil-3-(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]-pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 242-243°C (razgr.)

<1>H-NMR (d6-DMSO): 6 = 4.42 (m, 2H), 5.37 (d, IH), 5.65 (d, IH), 6.07-6.19 (m, IH), 7.57-7.68 (m, 3H), 7.97-8.05 (m, IH), 8.07-8.19 (m, 2H), 8.40-8.52 (m, 2H), 8.99 (s, IH), 9.70 (s, IH), 11.36 (s, IH), 12.56 (t, IH).

Primer 3: l-Alil-3-(3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b-]-pirazin-6-il]tiourea

t. topljenja: 240-241°C (razgr.)

1 H-NMR (d6-DMSO): 6 -3.87 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 2H), 5.32 (d, IH), 5.60 (d, IH), 6.06-6.16 (m, IH), 7.16 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 8.32 (d, 2H), 8.42 (d, IH), 9.56 (s, IH), 11.29 (s, IH), 12.56 (m, IH).

Primer 4: l-Alil-3-(3-[4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]-pirazin-6-il]tiourea hidrohlorid t. topljenja: 160-161°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 =4.36-4.43 (m, 2H), 5.31 (d, IH), 5.59 (d, IH), 6.05-6.16 (m, IH), 6.97 (d, 2H), 7.57 (d, IH), 8.20 (d, 2H), 8.40 (d, IH), 9.41 (s, IH), 10.17 (bs, IH), 11.24 (s, IH), 12.56 (m, IH).

Primer 5: 1 -(2-Metilalil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]-pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 225-226°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.90 (s, 3H), 4.30-4.35 (m, 2H), 5.01 (s, IH), 5.22 (s, IH), 7.55-7.80 (m, 4H), 8.30-8.38 (m, 2H), 8.45 (d, IH), 9.52 (s, IH), 11.32 (s, IH), 12.65 (m,

IH).

Primer 6: l-(2-Metilalil)-3-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]-pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 239-240T (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.94 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 5.07 (s, IH), 5.28 (s, IH), 7.60-7.69 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, IH), 8.07-8.12 (m, IH), 8.14 (d, IH), 8.42-8.51 (m, 2H), 8.98 (s, IH), 9.68 (s, IH), 11.32 (s, IH), 12.78 (m, IH).

Primer 7: l-[3-(4-Metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(2-metilalil)tiourea t. topljenja: 251-252°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.02 (s, IH), 5.24 (s, IH), 7.15 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 8.31 (d, 2H), 8.41 (d, IH), 9.46 (s, IH), 11.29 (s, IH), 12.68 (m, IH).

Primer 8: l-(3-Naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(4-nitrofenil)tiourea

t. topljenja: 260-261°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 7.61-7.68 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 8.01-8.06 (m, IH), 8.16 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.53 (d, IH), 8.58 (d, IH), 9.04 (s, IH), 9.62 (s, IH), 9.76 (s, IH), 11.81 (s, IH).

Primer 9: 1 -[3-(4-Metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(4-nitrofenil)tiourea

t. topljenja: 250-251°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 3.85 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.22-8.27 (m, IH), 8.36-8.42 (m, 3H), 9.53 (s, IH), 9.65 (s, IH), 11.77 (s, IH).

PrimerlO: l-terc-Butil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea t. topljenja: 227°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.65 (s, 9H), 7.53-7.69 (m, 4H), 8.34 (d, 2H), 8.41 (d, IH), 9.51 (s, IH), 10.98 (s, IH), 12.75 (s, IH).

Primer 11: l-Ciklopropil-(3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea

t. topljenja: 233-234°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 0.70-0.80 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, IH), 7.51-7.72 (m, 4H),8.36(d, 2H), 8.45 (d, IH), 9.52 (s, IH), 11.31 (s, IH), 12.45 (s, IH).

Primer 12: l-Metil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea

t. topljenja: 253-254°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 3.25 (s, 2H), 7.59-7.67 (m, 4H), 8.38 (d, 2H), 8.46 (d, IH), 9.52 (s, IH), 11.31 (s, IH), 12.10 (s, IH).

Primer 13: l-Benzil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea

t. topljenja: 232-233°C (razgr.)

'H-NMR (oVDMSO): 6 = 4.96 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.54-7.67 (m, 6H), 8.32 (d, 2H), 8.47 (d, IH), 9.52 (s, IH), 11.43 (s, IH), 12.91 (s, IH).

Primer 14: l-(4-Fluorofenil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea

t. topljenja: 225-226°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 7.33 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.70-7.81 (m, 3H), 8.34 (d, 2H), 8.54 (d, IH), 9.57 (s, IH), 11.62 (s, IH).

Primer 15: l-Cikloheksil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea t. topljenja: 230-232° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.50-1.75 (m, 6H), 1.80-2.00 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.37 (d, 2H), 8.45 (d, IH), 9.55 (s, IH), 11.20 (s, IH), 12.80 (s, IH).

Primer 16: l-izopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 229-230° C

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.40 (d, 6H), 4.40-4.50 (m, IH), 7.58-7.66 (m, 4H), 8.36 (d, 2H), 8.44 (d, IH), 9.52 (s, IH), 11.20 (s, IH), 12.48 (s, IH).

Primer 17: 1 -Furan-2-ilmetil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 250° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 4.95 (s, 2H), 6.55 (m, IH), 6.68 (d, IH), 7.59-7.68 (m, 4H),

7.74 (d, IH), 8.37 (d, 2H), 8.48 (d, IH), 9.55 (s, IH), 11.45 (s, IH), 12.83 (s, IH).

Primer 18: l-Metil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 270° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 3.25 (s, 2H), 7.70 (d, IH), 8.44 (d, 2H), 8.50 (d, IH), 8.64 (d, 2H), 9.64 (s, IH), 11.38 (s, IH), 12 .03 (s, IH).

Primer 19: l-3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-metiltiourea

t. topljenja: 282° C (razgr.)

'H-NMR (de-DMSO): 6 = 3.25 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.57 (d, IH), 8.26 (d, 2H), 8.40 (d, IH), 9.45 (s, IH), 10.18 (s, IH), 11.25 (s, IH), 12 .10 (s, IH).

Primer 20: l-Alil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 244° C (razgr.)

'H-NMR (d5-DMSO): 6 = 4.40 (s, 2H), 5.36 (d, IH), 5.59 (d, IH), 6.08-6.15 (m, IH), 7.71 (d, IH), 8.46 (d, 2H), 8.51 (d, IH), 8.60 (d, 2H), 9.64 (s, IH), 11.45 (s, IH), 12 .51 (t, IH).

Primer 21: Etil 4-(6-(3-aliltiourea)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)benzoat

t. topljenja: 223-224° C

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.39 (t, 3H), 4.35-4.42 (m, 4H), 5.35 (d, IH), 5.60 (d, IH), 6.08-6.15 (m, IH), 7.68 (d, IH), 8.17 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8 .50 (d, IH), 9.60 (s, IH), 11.40 (s, IH),

12.52 (t, IH).

Primer 22: 1 -Alil-3-[3-(3-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)tiourea

t. topljenja: 205° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 4.41 (s, 2H), 5.33 (d, IH), 5.58 (d, IH), 6.07-6.15 (m, IH), 6.99 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.64 (d, IH), 7 .72 (s, IH), 7.77 (d, IH), 8.46 (d, IH), 9.45 (s, IH), 9.80 (s, IH), 11.37 (s, IH), 12.55 (s, IH).

Primer 23: l-Alil-3-(3-benzo[l,3]-dioksol-5-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 218-220° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 4.40 (s, 2H), 5.31 (d, IH), 5.60 (d, IH), 6.08-6.20 (m, 3H), 7.16 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7 .96 (d, IH), 8.43 (d, IH), 9.49 (s, IH), 11.34 (s, IH), 12.58 (s, IH).

Primer 24: l-[3-(4-(-Hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-prop-2-iniltiourea t. topljenja: 350° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 2.09 (s, IH), 2.44 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.19 (s, IH), 7.44 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 10 .08 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).

Primer 25: 1 -Alil-3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 230° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 4.40 (s, 2H), 5.34 (d, IH), 5.60 (d, IH), 6.07-6.15 (m, IH), 6.98 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 8.24 (d, 2H), 8 .42 (d, IH), 9.45 (s, IH), 10.19 (s, IH), 11.34 (s, IH), 12.60 (s, IH).

Primer 26: 1 -3-(4-Hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(propenil)tiourea

t. topljenja:

'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 2.12 (d, 3H), 5.17 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, IH), 7.59 (d, IH), 8.25 (d, 2H), 8 .45 (d, IH), 9.48 (s, IH), 10.20 (s, IH), 11.56 (s, IH), 14.67 (s, IH).

Primer 27: 1 -Alil-3-[2,3-bis(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 270° C (razgr.)

'H-NMR (dć-DMSO): 6 = 4.40 (s, 2H), 5.25 (d, IH), 5.50 (d, IH), 6.02-6.13 (m, IH), 6.74 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7 .36 (d, 2H), 7.62 (d, IH), 8.42 (d, IH), 9.78 (s, IH), 9.85 (s, IH), 11.30 (s, IH), 12.47 (s, IH).

Primer 28: l-[2,3-Bis-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(propenil)tiourea

t. topljenja: 240° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 2.05 (d, 3H), 5.10-5.18 (m, IH), 6.74 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.20-7.26 (m, IH), 7.34 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (d, IH), 8 .45 (d, IH), 9.79 (s, IH), 9.89 (s, IH), 11.55 (s, IH), 14.56 (d, IH).

Primer 29: 1 -Alil-3-[2-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 260° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 4.40 (s, 2H), 5.28 (d, IH), 5.48 (d, IH), 6.03-6.12 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 8 .43 (d, IH), 9.52 (s, IH), 10.06 (s, IH), 11.31 (s, IH), 12.40 (s, IH).

Primer 30: 1 -Alil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-7-il)tiourea

t. topljenja: 250° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 - 4.23 (s, 2H), 5.19 (d, IH), 5.29 (d, IH), 5.90-6.00 (m, IH), 8.46 (d, 2H), 8.55 (s, IH), 8.64 (d, 2H), 8 .92 (s, IH), 9.23 (s, IH), 9.77 (s, IH), 10.35 (s,

IH).

Primer 31:1 -Ciklopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea

t. topljenja: 158-160°C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 =0.52-0.60 (m, 2H), 0.72-0.82 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, IH), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, IH), 8.34 (d, 2H), 8.38 (d, IH), 9 .21 (s, IH), 9.46 (s, IH), 10.12 (s, IH).

Primer 32: 1-Alil -3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il) urea

t. topljenja: 240° C (razgr.)

'H-NMR (d6-DMSO): 6 =3.98 (s, 2H), 5.19 (d, IH), 5.37 (d, IH), 5.96-6.05 (m, IH), 6.97 (d, 2H), 7.59 (d, IH), 8.22 (d, 2H), 8 .33 (d, IH), 9.38 (s, IH), 9.45 (s, IH), 10.13 (s, IH), 10.18 (s, IH).

Primer 33: l-(3-Fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-p-tolilurea

t. topljenja: 298-299° C

'H-NMR (oVDMSO): 6 = 2.29 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.80 (d, IH), 8.38 (d, 2H), 8.44 (d, IH), 9.59 (s, IH), 10.36 (s, IH), 11.46 (s, IH).

Primer 34: 1 -(4-Hloro-3-trifluorometilfenil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)urea t. topljenja: 250° C

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 7.58-7.67 (m, 3H), 7.74 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.87 (d, IH), 8.21 (s, IH), 8.39 (d, 2H), 8.48 (d, IH), 9 .53 (s, IH), 10.55 (s, IH), 11.82 (s, IH).

Primer 35:1 -(2-Morfolin-4-iletil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-urea t. topljenja: 226° C

'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 2.45-2.67 (m, 6H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.30-8.40 (m, 3H), 9 .29 (s, IH), 9.42 (s, IH), 10.18 (s, IH).

Primer 36: l-Fenetil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-urea

t. topljenja: 250° C

'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 2.88-2.95 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 7.18 (t, IH), 7.28 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.58-7.68 (m, 4H), 8.37 (d, 3H), 9 .25 (s, IH), 9.48 (s, IH), 10.18 (s,

IH).

Primer 37: 1 -(2,3-Dipiridin-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etilurea

t. topljenja: 236-23 7° C

'H-NMR (4-DMSO): 6 = 1.13-1.22 (m, 3H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 7.91-7.99 (m, 4H), 8.26 (d, IH), 8.29 (d, IH), 8.47 (d, IH), 9.08 (s, IH), 10.20 (s, IH).

Primer 38: l-(2,3-Dimetilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etilurea

t. topljenja: 246-248° C

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 1.17 (t, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.24-3.40 (m, 2H), 7.55 (d, IH), 8.24 (d, IH), 9.14 (s, IH), 9.91 (s, IH).

Biološki efekti jedinjenja iz ovog pronalaska

Pomoću konvencionalnih testova za kinaze testiran je inhibitorni efekat jedinjenja iz ovog pronalaska na sledeće humane serin/treonin i tirozin kinaze: PKB/Aktl, c-Raf-Mek-Erk,Mek-Erk, MAPKs, PDGFRbeta, Flt-3, c-Kit, c-Abl, KDR, FGFR1 i IGF1R. I intaktne kinaze i skraćeni fragmenti - bar citoplazmatski, konstitutivno aktivni domeni kinaza - su bili upotrebljeni. Kinaze su pripremljene u obliku rekombinantnih fuzionih proteina sa GST (glutation S-transferazom) ili His-tagom u ćelijskoj kulturi Sf9 ćelija. U zavisnosti od tipa supstrata, različite reakcije kinaza su izvedene u sendvič ELISA formatu ili u jednostavnom testu apsorpcije supstrata na pločama sa 96 bunarčića (Flashplates - Perkin Elmer).

Testiranje supstanci na Raf-Mek-Erk kaskadi je detaljno opisano u tekstu koji sledi. Odabrani rezultati testa za Raf i Mek inhibitore su zatim prikazani.

Postupak: Raf-Mek-Erk ELISA

Potencijalni inhibitori su najpre testirani pri koncentraciji od 20 ug/ml u početnim odredjivanjima sa jednom dozom, na mikrotitar-pločama sa 96 bunarčića (MTPs). Supstance koje su pokazale >70% inhibicije su upotrebljene za dozno-zavisne studije.

Rekonstitucija Raf-Mek-Erk kaskade je kvantifikovana uz pomoć besćelijskog ELISA testa. Korišćene su sledeće pripremljene rekombinantne protein kinaze: 1.) konstitutivno aktivna GST-c-Raf-DD iz Sf9 ćelija, 2.) inaktivna GST-Mekl iz E. coli i 3.) inaktivna His-Erk2 iz E. coli.

Tipični kinazni test je izvodjen u konačnoj zapremini od 50 uL sa 20-150 ng Raf, Mek, Erk protein kinaze u pojedinačnom slučaju, 1 mM ATP, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 25 mM beta-glicerofosfata, 25 mM Hepes pufera pH 7,5. Pre kinazne reakcije, svaka od test supstanci je bila pojedinačno preinkubirana sa svakom od tri kinaze na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Za kinaznu reakciju, kinaze preinkubirane sa test supstancom su kombinovane i inkubirane 30 minuta na 26°C.

Reakcija je zaustavljana SDS-om finalne koncentracije od 2% i inkubiranjem 10 minuta na5Q' Cu bloku za zagrevanje.

Za imunodetekciju, reakcione smese su prebačene na mikrotitar ploču sa 96 bunarčića obloženih anti-Erk antitelima (K-23, Santa Cruz Biotechnologv, inkubiranih 60 minuta na sobnoj temperaturi i opranih 3x TBST-om. Dodato je anti-fosfo-Erk antitelo (#9106, Nevv England Biolabs) 1:500 u 50 uL TBST/1% BSA i sve je inkubirano preko noći na 4°C. Nakon ispiranja mikrotitar ploča 3x TBST-om, dodat je konjugat sekundarnog antitela na mišja antitela IgG<P0D>(#NA931, Pharmacia) 1:2500, inkubirano je 1 sat na sobnoj temperaturi i ponovo isprano 3x TBST-om. Za kolorimetrijsku detekciju kinazne reakcije, 50 uL OPD (o-fenildiamin dihidrohlorid) hromogenskog pufera je pipetirano u svaki bunarčić i inkubirano 30 minuta na 37°C. Apsorpcija je zatim merena u ELISA čitaču na 492 nm.

Eksperimentalno odredjivanje dozno-zavisnih krivih je vršeno uz pomoć istog eksperimentalnog dizajna sa 10 semilogaritamski graduisanih koncentracija od 31,6 pM do 100 uM. IC50vrednosti su izračunate u GraphPadPrism programu.

Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju efektivnu inhibiciju Erk fosforilacije sa IC50vrednostima do 400 nM (videti primere 4 i 12).

Claims

1. Novi derivati pirido[2.3-b]pirazina opšte formule I u kojima supstituenti R1-R4imaju sledeća značenja: gde Rii R2mogu nezavisno jedan od drugog da budu: (i) vodonik (ii) hidroksil (iii) halogen, (iv) alkil, gde je alkil radikal zasićen i može da sadrži od 1 do 8 atoma ugljenika, (v) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde aril radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, CL Br, J, CF3, CN, N'H2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, NYalkil)2; NHC(0)-alkiL NHC(0)-cikloalkil, NHCCOj-heterociklil, NHC(0)-anL NHC(0)-heteroariL NHC(0)-alkil-ariI, NHC(O)-alkil-hcteroaril, NHS02-aIkil. NHS02-cikloalkil NHS02-heterocikliL NHS02-ariL NHS02-heteroariL NHS02-alkil-aril. NliS02-alkil-hetcroaril. N02:SH. S-alkil. S-aril. S-heteroaril. OH. OCF3. O-alkil. O-cikloalkil. O-heterociklil. O-aril. O-heteroaril. O-alkil-cikloalkil . O-alkil-heterociklil. O-alkil-aril. O-alkil-heteroaril. O-alkil-OH, 0-(CH2)„-0. OC(0)-alkil. OC(0)-cikloalkil. OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, 0C(0)-alkil-ariL OC(0)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, 0SO2-cikloalkl, OS02-heterociklil. OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil. C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, COraril, C02-heteroaril, CO:-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1, 2 ili 3, i gde alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkil-cikloalkil, alkil-heterociklil, alkil-aril i alkil-heteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani, (vi) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroarilni radikal može da ima jedan ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2:NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril. NHC(Oj-heteroariL NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-aIkiI-heteroaril. N'HSO:-alkil. NHSO-cikloalkil. NHSO:-heterociklil. NHSO;-aril. \'HS02-heteroaril. NHSO:-alkil-aril. NHSO:-alkil-heteroaril. N02. SH. S-alkil. S-aril. S-heteroaril. OH, OCF3. O-alkil. O-cikloalkil. O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil. O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterocikliL OC(0)-aril. OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril. OC(0)-alkil-heteroaril, OSO3H, OS02-alkiI. OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloaIkil, C02-alkil-heterocikIil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(ariI)2, C(0)N(heteroaril)2, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, i gde alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani, (vii) OR5, gde R5može da bude alkil, cikloalkil, heterociklil, ariL heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i alkil, cikloalkil, heterociklil. aril, heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti koji sa njihove strane mogu redom da budu supstituisani. (viii) SR*, gde R«može da bude alkil. cikloalkil. heterociklil. aril, heteroaril. alkilcikloalkil. alkilheterociklil. alkilaril ili alkilheteroaril, i gde alkil. cikloalkil, heterociklil. aril i heteroaril. alkilcikloalkil. alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti mogu . sa njihove strane da budu supstituisani, (ix) NR7R3gde R7i Rjmogu, svaki za sebe da predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilciklil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti mogu sa njihove strane da budu redom supstituisani, ili R7i Rg zajedno predstavljaju cikloalkil, heterociklil, gde cikloalkil I heterociklil mogu redom da budu supstituisani, R3i R4mogu , svaki za sebe, da predstavljaju vodonik ili NR9R10pod uslovom da, kada je R3= NR9R10, R4= H i kada je R4= NR9R,o, R3= H, kada R9može da predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroaril, i alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, alkilcikloalkil, alkilheterociklil, alkilaril ili alkilheteroarilni supstituenti mogu redom da budu supstituisani, i Rio može da bude: -C(Y)NR] |R|2, gde Y predstavlja O, S i Rn i R!2mogu svaki za sebe da predstavljaju (\) vodonik. (ii) nesupstituisani ili supstituisani alkil. gde alkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F. Cl. Br. J. CF3. CN. NH2. NH-alkil. NH-cikloalkil. NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril. NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil. NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil):, NHC(0)-alkil. NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterocikIil, NHC(O)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3. O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-ariI, OC(O)-alkil-heteroaril, OS03H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril. OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (0H)2, C(0)-alkil, C(O)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkiL C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2:C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroarilj2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-ariL S02NH-hcteroariL S02NH-alkil-ariI, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, cikloalkil, heterociklil. aril ili heteroarilni supstituenti, (iii) nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil. gde cikloalkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F. Cl. Br. J. NH:. NH-alkil. NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril. NH-heteroaril. NH-alkil-aril. NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-aIkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-aIkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroariI, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-alkil-heteroaril, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(O)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-aIkil-heteroariI, OS03H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (0H)2, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-aril, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2)alkil iili aril supstituenti, (iv) nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, gde heterociklil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih OH, O-alkil, O-aril, NH2, NH-alkil, NH-aril, alkil, alkil-aril ili arilni supstituenti, Cv) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde arilni radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3. CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil. NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, ' NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-alkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloaIkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-aril, NHS02-aIkil-heteroaril5 N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, O-alkil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alkiI, OC(0)-cikloalkil, OC(O)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-alkil-heteroaril, OSO3H, OS02-alkil, OS02-cikloalkl, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroariI, OS02-alkil-aril, OS02-alkil-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(O)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(O)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikIoalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-ariI, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkilaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1,2 ili 3, (vi) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroaril radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3)CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterocikliI, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHC(0)-alkil-aril, NHC(0)-aIkil-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-heterociklil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, NHS02-alkil-ariI, NHS02-alkil-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterocikIil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OC(0)-alkil-aril, OC(0)-alkil-heteroaril, OSO3H, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-heterociklil, OS02-aril, OS02-heteroaril, OS02-alkil-aril, OS02-alkiI-heteroaril, OP(O) (OH)2, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-ariI, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloaIkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S02NH-alkil-aril, SO3H, S020-alkil, S020-aril, S020-alkil-aril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, (vii) -C(0)-Ri7, gde R17može da predstavlja alkil, aril ili heteroaril, i alkil i arilni supstituenti mogu jedan za drugim da budu supstituisani, (viii) ili Rn i R|2zajedno mogu da budu cikloalkil ili heterociklil, -C(Y)NRijRu, gde Y predstavlja NH i Ru i RM mogu svaki za sebe da budu (i) vodonik (ii) nesupstituisani ili supstituisani alkil, gde alkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloaIkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02,SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkiI , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, SO3H, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, (iii) nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, gde ciklalkil radikal ima jednu ili više identičnih ili istih F, Cl, Br, J, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-aIkiI, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, alkil iili aril supstituenti, (iv) nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, gde heterociklični radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih OH, O-alkil, O-aril, NH2, NH-alkil, NH-aril, alkil ili aril supstituenata, (v) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde aril radikal ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(O)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil, O-alkil-heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, O-alkil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02- cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, SO3H, S020-alkil, S020-aril, S020-heteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1,2 ili 3, (vi) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroarilni radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(O)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-aIkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, S02-alkil, S02-aril. S02NH2, S02NH-alkil, S02NH-aril. S02NH-heteroaril, S03H. S020-alkil, S020-aril. S020-heteroariI, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilnih supstituenata, (vii) ili R13 i Ru zajedno mogu da budu cikloalkil ili heterociklil, -C(NR)5)Ri6 gde R može da bude H i Ri6može da bude, (i) nesupstituisani ili supstituisani alkil, gde alkil radikal može da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkil , O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S03H, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenata, (ii) nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, , gde ciklalkil radikal ima jednu ili više identičnih ili istih F, Cl, Br, J, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(O)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-cikloalkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(O)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-a!kil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, alkil iili aril supstituenata, (iii) nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, gde heterociklični radikal može da ima jedan ili više istih ili različitih OH, O-alkil, O-aril, NH2, NH-alkil, NH-aril, alkil ili aril supstituenata, (iv) nesupstituisani ili supstituisani aril, gde aril radikal ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-cikloalkil, NH-alkil-heterociklil, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH2, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(O)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-heterociklil, S-aril, S-heteroaril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, O-alkil-cikloalkiI, O-alkil- heterociklil, O-alkil-aril, O-alkil-heteroaril, O-alkil-OH, 0-(CH2)„-0, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(0)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkil-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(aril)2, C(0)N(heteroaril)2, SO-alkil, SO-aril, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02-NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S03H, S020-alkil, S020-aril, S020-hcteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni supstituenti, gde n ima vrednost 1, 2 ili 3, (v) nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, gde heteroarilni radikal m ože da ima jednu ili više istih ili različitih F, Cl, Br, J, CF3, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-heterociklil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkil-aril, NH-alkil-heteroaril, N(alkil)2, NHC(0)-alkil, NHC(0)-cikloalkil, NHC(0)-heterociklil, NHC(0)-aril, NHC(0)-heteroaril, NHS02-alkil, NHS02-aril, NHS02-heteroaril, N02, SH, S-alkil, S-aril, OH, OCF3, O-alkil, O-cikloalkil, O-heterociklil, O-aril, O-heteroaril, OC(0)-alkil, OC(0)-cikloalkil, OC(O)-heterociklil, OC(0)-aril, OC(0)-heteroaril, OS02-alkil, OS02-cikloalkil, OS02-aril, OS02-heteroaril, C(0)-alkil, C(0)-aril, C(0)-heteroaril, C02H, C02-alkil, C02-cikloalkil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkil-cikloalkil, C02-alkil-heterociklil, C02-alkil-aril, C02-alkil-heteroaril, C(0)-NH2, C(0)NH-alkil, C(0)NH-cikloalkil, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heteroaril, C(0)NH-alkil-cikloalkil, C(0)NH-alkiI-heterociklil, C(0)NH-alkil-aril, C(0)NH-alkil-heteroaril, C(0)N(alkil)2, C(0)N(cikloalkil)2, C(0)N(arii)2, C(0)N(heteroaril)2, S02-alkil, S02-aril, S02NH2, S02NH-alkil, S02NH-aril, S02NH-heteroaril, S03H, S020-alkiI, S020-aril, S020-heteroaril, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilnih supstituenata; i fiziološki prihvatljive soli, derivati i analozi jedinjenja prema formuli I, gde se soli mogu dobiti neutralizacijom baznih jedinjenja sa neorganskim i organskim kiselinama ili neutralizacijom kiselih jedinjenja sa neorganskim i organskim bazama, i solvatima, hidratima i njihovim polimorfnim oblicima, gde jedinjenja opšte formule I i soli, derivati i njihovi analozi, njihovi solvati, hidrati i njihovi polimorfni oblici mogu da budu prisutni u obliku njihovih racemata, u obliku čistih enantiomera i/ili diastereoizmoera ili u obliku smeša ovih enantiomera i/ili diastereoizomera ili u obliku tautomera.

2. Derivati pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što alkil radikal može da bude metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 2-heksil, n-oktil, etilenil(vinil), etinil, propenil (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinil (-CH2C=CH -C=C-CH3), butenil, butinil, pentenil, pentinil, heksenil, heksinil, heptenil, heptinil, oktenil i oktinil.

3. Derivati pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što heterociklični radikal može da bude odabran iz grupe koju sačinjavaju tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil.

4. Derivati pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što heteroarilni radikal bude odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, ftalazinil, indolil, indazolil, indolizinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinoazolinil, karbazolil, fenazinil, fenotiazinil, akridinil.

5. Derivati pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema patentnim zahtevima 1 do 4, naročito jedno od sledećih jedinjenja: l-alil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea l-alil-3-(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea l-alil-3-[3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea l-alil-3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea hidrohlorid l-(2-metilalil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea l-(2-metilalil)-3-(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea l-[3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(2-metilalil)tiourea l-(3-naftalen-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrofenil)tiourea l-[3-(4-metoksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrofenil)tiourea l-terc-butil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea l-cilopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea l-metil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea l-benzil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea l-(4-fluorofenil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-iI)-tiourea l-cikloheksil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-6-il-tiourea l-izopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)tiourea l-furan-2-ilmetil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tiourea l-metil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea l-[3-(4-hidroksifenil) pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-metiltiourea l-alil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea etil 4-[6-(3-aliltiourea) pirido[2,3-b]pirazin-3-il]-benzoat l-aliI-3-[3-(3-hiđroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea l-alil-3-(3-benzo[l,3]dioksol-5-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea l-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-prop-2-iniltiourea l-alil-3-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea l-[3-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(propenil)-tiourea l-aIil-3-[2,3-bis(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-iI]-tiourea l-[2,3-bis-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(propenil)-tiourea l-alil-3-[2-(4-hidroksifenil)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tiourea l-alil-3-[3-(4-nitrofenil)pirido[2,3-b]pirazin-7-il]-tiourea l-ciklopropil-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea

1 -alil-3 -[3 -(4-hidroksifeniI)pirido[2,3 -b]pirazin-6-il]-urea l-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-p-to!ilurea l-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]-urea l-(2-morfolin-4-il-etiI)-3-(3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-6-iI]-urea

1 -fenetil-3 -(3 -fenilpirido[2,3 -b]pirazin-6-il] -urea l-(2,3-dipiridin-2-ilpirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etilurea l-(2,3-dimetilpirido[2,3-b]pirazin-6-il]3-etiltiourea.

6. Lek, koji sadrži najmanje jedno jedinjenje opšte formule I prema patentnim zahtevima 1 do 5.

7. Lek prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što je jedinjenje prisustno u kompoziciji u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski aktivnim sredstvom i/ili farmaceutskim nosačima i/ili diluentima ili ostalim ekscipijentima.

8. Postupak za proizvodnju leka prema patentnom zahtevu 6 i 7, naznačen time, što se jedan ili više derivata pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, koriste se za dobijanje farmaceutskih preparata ili se prevode u terapeutski korisni oblik sa uobičajenim farmaceutskim nosačima i/ili diluentima ili ostalim pomoćnim sredstvima.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu kao farmaceutskog sredstva.

10. Upotreba derivata pirido[2,3-b]pirazina opšte formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 kao terapeutski aktivnih sastojaka za proizvodnju lekova za lečenje oboljenja koja nastaju kao rezultat pogrešno usmerenih ćelijskih procesa signalne transdukcije.

11. Upotreba prema patentnom zahtevu 10 za lečenje oboljenja koja se baziraju na patološkoj proliferaciji ćelija kao što su restenoza, psorijaza, arteroskleroza i ciroza jetre.

12. Upotreba prema patentnom zahtevu 10 za lečenje malignih ili benignih onkoza, naročito onkoza dojke, prostate, pluća, kože i jajnih ćelija.

13. Upotreba prema patentnom zahtevu 10 do 12 za lečenje oboljenja koja se javljaju usled pogrešno usmerenih ćelijskih procesa signalne transdukcije, i oboljenja koja se baziraju na patološkoj ćelijskoj proliferaciji i malignim i benignim onkozama kod ljudi, kod sisara i kod živine.

14. Upotreba prema patentnom zahtevu 10 za modulaciju pogrešno usmerenih ćelijskih procesa signalne transdukcije, naročito radi uticaja na funkciju tirozin i serin/treonin kinaza, kao što su c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, PDGFRbeta, Flt-3, IGF1R, PKB/Aktil, c-Kit, c-Abl, FGFR1 i KDR.