RS51924B - Nove metode - Google Patents

Abstract

NOVE METODE. Aclidinium za upotrebu u lečenju ili sprečavanju neke respiratorne bolesti ili stanja kod pacijenta putem inhalacije, pri čemu pacijent boluje ili je podložan stanju koje može biti pogoršano sistemskom antimuskarinskom aktivnošću.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Oblast na koju se pronalazak odnosi

[0001] Pronalazak se odnosi na nove metode antiholinergične terapije, naročito za respiratorne bolesti kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), bez izazivanja karakterističnih negativnih efekata antimuskarinskih jedinjenja.

Osnove pronalaska

[0002] Aclidinium (3(R)-(2-hidroksi-2,2-dltlen-2-ylac-etoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktan) je

moćan antagonist muskarinskih receptora opisan npr. u WO 01/04118, WO 05/115467, WO 05/115466 i WO 05/115462, i sadržaj ovih prijava je ovde uključen upućivanjem. Aclidinium je sporo delujući bronhodilator predviđen za primenu inhalacijom u lečenju respiratornih bolesti, naročito astme i HOBP), koji je trenutno predmet kliničkih ispitivanja.

[0003] Trenutno dostupni antagonisti muskarinskih receptora uključuju tiotropium ((1a,2p,4p,7p)-7-[{2-hidroksi-2,2-drtienila<»tc*sf]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0<2,4>Jnonan), ipratropium ([8-metl)-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciklo[3.2.1]oct-3-yl]3-hidroksi-2-fenil-propanoat), i glikopirolat ((1,1-dimetil-2,3,4,5-tetrahldropirol-3-yl) 2-aklopentil-2-hidroksi-2-fenil-acetat).

[0004] Acetilholin je neurotransmiter povezan sa parasimpatetičkom intervacijom u telu kao i sa transmisijama u mozgu. On pomaže u kontroli funkcionlsanja srca, krvnih sudova, disajnih puteva i organa urinamog i digestivnog trakta. Takođe je povezan sa memorijom, učenjem i koncentracijom. Antimuskarinska jedinjenja vrše inhiblclju efekata acetilholina na muskarinske receptore, koji su daleko najčešća vrsta holinergičnih receptora u telu. Jedinjenja koja vrše inhiblclju aktivnosti acetilhlorina na M3 muskarinskim receptorima u disajnim putevima veoma su korisna u lečenju respiratornih bolesti, jer vrše inhibiciju kontrakciju glatkih mišića u disajnim putevima posredovanu acetiihlorinom, što za rezultat ima bronhodilataciju, i smanjuju sekreciju mukusa u plućima.

[0005] Međutim, problem sa korišćenjem antimuskarinskih jedinjenja u lečenju respiratornih bolesti je rizik od nuspojava vezanih za sistemsko prigušivanje holinergične aktivnosti. To može uključivati na primer suva usta, iritiranost grla, smanjeno znojenje, proširenje ženica, zamućeni vid, povećani intraokularni pritisak, ubrzan rad srca, bol u grudima, usporen rad želuca, konst'pacije koje otežavaju početak i trajanje mokrenja, i gubitak kontrole nad radom bešike zbog inkontinenclje. Antiholinergična aktivnost takođe može imati uticaja na centralni nervni sistem, kao što je slabija koncentracija, konfuzija, uznemirenost, anksioznost, delirijum, nedostatak pažnje, slabija memorija, mamurluk, pospanost, I respiratorna depresija, Pokazalo se da holinergični inhibitori, koji vrše inhibiciju raspadanja acetilholina, pomažu kod Alchajmerove bolesti i demencije, tako da će lekar možda pokušati da izbegne antiholinergične lekove kod tih pacijenata ako je to izvodljivo. Acetilholin ima složenu ulogu kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti. Smatra se da on ima ulogu u olakšavanju oslobađanja dopamina, verovatno aktivnošću kod M4 i M5 muskarinskih receptora u mozgu, i na toj osnovi, inhibitori holinestraze se nekada prepisuju pacijentima obolelim od Parkinsonove bolesti; ipak naročito pre pojave levodopa, antiholinergici su korišćeni u lečenju simptoma Parkinsonove bolesti, verovatno blokiranjem dopamin inhibitorske aktivnosti M1 muskarinskih receptora.

[0006] Kod starijih pacijenata je verovatnije da će doći do neželjenih antiholinerglčnih efekata Jer njihovi organizmi proizvode manje acetilholina. Isto tako, ćelije u mnogim delovima tela (kao što je digestivni trakt) kod starijih pacijenata mogu imati manje acetilholinsklh receptora. Tako Je manje verovatno da će proizvedeni acetilholin imati efekta, a efekat antiholinerglčnih tekova je shodno tome veći. Pored toga, stariji pacijenti mogu imati umanjenu funkciju bubrega i/ili jetre, i tako mogu biti skloni povećanoj koncentraciji seruma mnogih antiholinerglčnih lekova. Kako je dole objašnjeno, određeni broj lekova koji se uobičajeno prepisuju ima antiholinergični efekat, pa pacijenti koji uzimaju više lekova sa antiholinergičnim nuspojavama mogu biti podložni povećanom riziku. Stariji muškarci naročito mogu osetiti negativne efekte, jer poteškoće pri mokrenju povezane sa antiholinergičnom aktivnošću mogu se pogoršati ili biti pogoršane uvećanom prostatom ili njenim začepljenjem. Sve u svemu antiholinergične nuspojave spadaju u najčešće negativne efekte izazvane letovima kojima su izloženi stariji ljudi.

[0007] Antimuskarinici koji su trenutno dostupni na tržištu mogu biti neodgovajući za upotrebu kod pacijenata koji su skloni stanjima koja se mogu pogoršati sistemskim antiholinergičnim efektima. Stepen sistemske antiholinergične aktivnosti koje se može lako tolerisati u slučaju mlade, zdrave osobe, može kod ovih pacijenata biti neprihvatljiv. Stanja koja se mogu pogoršati sistemskim antiholinergičnim efektima uključuju šizofreniju, glaukom, suvoću očiju, uvećanu prostatu ili njeno začepljenje, suženje Ili opstrukciju tankog creva, uvećano debelo crevo, hroničnu konstipaciju, uvećani donji mišić jednjaka, bolesti srca (naročito stanja koja mogu biti pogoršana tahlkardijama, na primer restenoza ili plak unutar koronarnih arterija, sklonost aritmijama, oštećenja izazvana ranijim srčanim udarima i kongestlvna slabost srca), Parkinsonovu bolset, Alchajmerovu bolest, demenciju, imiastenia gravis.Antimuskarinici mogu takođe predstavljati poseban rizik kada se daju zajedno sa tekovima koji imaju antiholinergične efekte, kao što su atipični antipsihotici Ili triciklinčni antidepresivi. Antihistaminici, naročito prv8 generacija antlhlstaminičnih sedativa kao što je difenhidramin, mogu povezati muskarinske receptore takođe za histaminske receptore tipa 1, I takođe mogu imati i antiholinergični efekat. U ekstremnim slučajevima, antiholinergični lekovi mogu pokrenuti antiholinergični delirijum, stanje koje zahteva hitnu reakciju, i koje karakteriše vruća, suva koža, suve sluzokože, proširene zanice, vezana creva i tahikardiju. Konačno, sistematski aktivni antimuskarinici mogu imati interferenciju sa dejstvom lekova namenjenih povećanju acetilholinske funkcije, na primer inhibitorima holinestraze I holinergičnim agonistima.

[0008] Shodno tome, postoji potreba za antimuskarinskom terapijom, naročito za respiratorne bolesti, posebno za astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), koja ne izaziva karakteristične negativne efekte sistemski aktivnih antimuskarinskih jedinjenja. WO 2005/115462 se odnosi na kombinaciju koja se sastoji od (a) PDE4 inhibitora i (b) antagonista M3 muskarinskih receptora koji je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-dithien-2-ilacetoksi)-1 (3-fenokslpropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan, u formi soli sa anjonom X, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline. WO 2005/097126 se odnosi na korišćenje antiholinerglčnih agensa za proizvodnju medikamenta za profilaksu i lečenje proliferativnih procesa. Molfino N A, Respiration, 2005, 72,105-112 se odnosi na upotrebu selektivnih M3 antagonista u lečenju HOBP i astme.

Kratak prikaz pronalaska

[0009] Otkriveno je da se aclidinium može koristiti u lečenju respiratornih bolesti bez izlaganja pacijenata karakterističnim negativnim efektima sistemski aktivnih antimuskarinskih jedinjenja. lako aclidinium ima isti udeo estera kao npr. tiotropium (2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi), aclidinium koji se primenjuje inhalacijom je iznenađujuće više podložan degradaciji plazme prema svojim neaktivnim kiselim I alkoholnim metabolitima. Shodno tome, sistemsko izlaganje jedinjenju je zanemarijivo. Zbog brze metabolizacije aclidiniuma, nije verovatno da će rezultat biti neželjeni sistemski antiholinergični efekti. Aclidinium ipak ima dugotrajno i sporo dejstvo kod receptora, i može pružiti dugotrajnu korist antimuskarinske terapije za pluća i disajne puteve. Shodno tome, pronalazak obezbeđuje, u prvoj metodi, aclidinium za korišćenje u lečenju ili sprečavanju respiratorne bolesti ili stanja kod pacijenta putem inhalacije, gde pacijent boluje ili je podložan stanju koje se može pogoršati sistemskom antimuskarinskom aktivnošću. Tipično, respiratorna bolest je bolest koja se može lečiti, ublažiti ili inhibirati antagonistima muskarinskih receptora. Po mogućstvu, respiratorna bolest ili stanje je jedno od sledećih: akutni ili hroničnl bronhitis, emfizem, astma i hronična opstruktlvna bolest pluća, naročito astma i hronična opstruktivna bolest pluća, a specijalno hronična opstruktivna bolest pluća.

Tipično, pacijent boluje ili je podložan jednom ili više od sledećih stanja:

a. šizofrenija, umanjena koncentracija, konfuzija, agitacija, delirijum, smanjena pažnja, slabija memorija,

respiratorna depresija,

b. glaukom, suvoća očiju, uvećane ženice, zamućen vid, povišen intraokularni pritisak,

c. uvećana prostata ili njeno začepljenje, otežano mokrenje, inkontlnencija,

d. suženje ili opstrukcija tankog creva, uvećano debelo crevo, hronična konstipacija, uvećani donji mišić

jednjaka, umanjena pokretljivost creva, konstipacija,

e. suva usta, iritacija grla, otežano znojenje,

f. kardiovaskularna bolest (uključujući restenozu, arterosklerozu, raniji moždani ili srčani udar, kongestivna

slabost srca), aritmija, tahikardija,

g. Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, demencija, l/ili

h. miastenia gravis

Tipično, pacijent je muškarac. Pored toga, pacijent je tipično stariji od šezdeset godina.

U daljem modelu pronalaska, tek se primenjuje kod pacijenta koji namerava da vozi ili da upravlja nekom mašinom u toku lečenja.

U daljem modelu pronalaska, pacijent prima drugi lek koji je sistematski aktivan antiholinergični agens, ili agens koji može Izazvati pogoršanje bilo kojeg od gore navedenih stanja. Tipično, drugi lek se bira između antipsihotika, trirdkličnih antidepresiva, i antihistaminika.

U daljem modelu pronalaska, pacijent prima tek koji za cilj ima proširenje acetilholinske funkcije, tj. inhibitor holinesteraze ili holinergični agonlst, npr. kako je navedeno dole.

Tipično, aclidinium je u formi soli sa anjonom X, gde je X farmaceutski prihvatljivi anjon mono ili polivalentne kiseline. Još tipičnije, X je anjon izveden iz anorganske kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, ili organska kiselina kao što je metansumpoma kiselina, sircetna kiselina, fumama kiselina, ćilibama kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina i jabučna kiselina. Po mogućstvu, aclidinium je u formi aclidinium bromida.

Tipično, aclidinium je u formi suvog praha koji je odgovarajući za inhalaciju.

Tipično, lek sadrži farmaceutski prihvatljiv prenosnik izabran između mono-, di- ili poiisaharida i alkohola šećera. Po mogućstvu, prenosnik je laktoza.

Tipično, pacijent prima jedan ili više dodatnih lekova za lečenje respiratorne bolesti ili stanja. Još tipičnije, dodatni lek za lečenje respiratorne bolesti ili stanja bira se između beta-adrenergičnih agonista, kortlkosteroida ili glukokortlkoida, PDE IV inhibitora, antihistaminika, antl-lgE antitela, leukotrien D4 inhibitora, inhibitora egfr-kinaze, inhibitora p38 kinaze i/ili antagonista NK1 -receptora: npr., izabranog između jedinjenja identifikovanih dole. Po mogućstvu, dodatni lek se bira između kortikosteroida i/ili beta-adrenergičnih agonista.

[0010] Pronalazak takođe predviđa upotrebu aclidiniuma, kako je gore definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju ili sprečavanju, putem inhalacije, neke respiratorne bolesti ili stanja, kako je gore definisano.

[0011] Pronalazak takođe predviđa farmaceutsko jedinjenje za upotrebu ili sprečavanje, putem inhalacije, neke respiratorne bolesti ili stanja kako je gore definisano kod pacijenta kako je gore definisano, koje farmaceutsko jedinjenje uključuje farmaceutski prihvatljivi prenosnik, i kao aktivni princip aclidinium, kako je gore definisano.

Detaljni opis pronalaska

[0012] Lekovi koji mogu imati antiholinertlčne efekte ili koji mogu učiniti da pacijenti budu više podložni antiholinergičnim efektima uključuju, na primer,

a. letove za mučninu I mamurluk, naročito antiholinergične agense kao što su prometazln (Fenergan),

prohlorperazin (Kompazin), trimetobenzamid (Tigan), meklizin (Antivert), ciklizin (Marezin), skopalamin

b. Lekove za Parkinsonovu bolest, naročito antiholinergične agense, npr. benzotropin; biperiden; prociklidin;

triheksifenidit; etoproprazin

c. Antidepresive, naročito triciklike npr. amitriptilin (Elavil), doksepin (Sinekvan), imipramin (Tofranil), trimipramin (Surmontil), nortriptilin (Pametor), protriptilin (Vivaktil), amoksapin (Asendin), maprotilin (Ludiomil), klomlpramin (Anafranil); desipramin (Norpramin) d. Antihlstaminike, naročito prvu generaciju umirujuće antihistaminike, npr. difenhidramin (Benadril)

hlorfeniramin (Hlor-Trimeton), hidroksizin (AtaraksA/lstaril), ciproheptadin (Periaktin)

e. Mišićni relaksanti, npr. metaksalon (Skelaksin) ciklobenzaprin (flekseril), orfenadrin (Norfleks)

f. Određeni lekovi protiv migrene, npr. belladonna alkaloidi

g. Određeni lekovi protiv dijareje, npr. difenoksilat/atropin (Lomotil)

h. Urinarni i Gl Antispazmolitlci, npr. oksibutinin (Ditropan), flavoksat (Urispas), diciklomin (Bentil), hioskijamin;

belladonna alkaloids; tolterodin (Detol), trospium, klindinium; propantelin, plrenzepin, telenzepin,

i. Lekovi protiv aritmije, npr. dlzopiramid (Norpace), procainamld (Pronestil), kvinidin, atropin j. Antlpsihotici, npr, hlorpromazln (Torazin), tioridazin (Melaril), klozapin (Klozaril), flufenazin (Stelazin), tiotiksen

(Navane)

[0013] Lekovi koji proširuju holinergičnu aktivnost uključuju

a. Reverzibilne inhibHore holinesteraze, npr. edrofonium, takrin, donepizil, flzostigmin, piridostigmin,

rivastigmin, galantamin, neosfigmin,

b.Holinergične agoniste, npr. metaholin, betanahol, pilokarpin

[0014]Beta-adrenergične agoniste koji se mogu kombinovati sa aclidiniumom kod ovog pronalaska naročito uključuju (J2 adrenergične agoniste korisne u lečenju respiratornih bolesti ili stanja, na primer odabrane iz grupe koja se sastoji od arformoterola, bambuterola, bitolterola, brokaterola, karbuterola, klenbuterola, dopeksamina, fenoterola, formoterola, heksoprenalina, ibuterola, izoprenalina, mabuterola, meluadrina, nolomirola, orciprenalina, pirbuterola, prokaterola, reproterola, ritodrina, rimoterola, salbutamola, salmeterola, sibenadeia, sulfonterola, terbutalina, tulobuteročla, GSK-597901, GSK.159797, KUL-1248, TA-2005 i O.AB-1491, u formi slobodne ili farmaceutski prihvaljive soli. Po mogućstvu, p2 adrenergični agonist je sporo delujući62 adrenergični agonist, npr. odabran iz grupe koja se sastoji od formoterola, salmeterola i O.AB-149 u formi slobodne ili farmaceutski prihvaljive soli.

[0015]Koriikosteroidi koji se mogu kombinovati sa aclidiniumom u ovom pronalasku naročito uključuju one odgovarajuće za primenu putem inhalacije u lečenju respiratornih bolesti ili stanja, npr. prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budezonkJ, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluodnolon acetonkJ, fluodnonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon famezilat, ciklesonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetasol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat hidrokortizon natrijum sukinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat. Budezonid i mometazon su naročito poželjni.

[0016] PDE4 inhibitori koji se mogu kombinovati sa aclidiniumom u ovom pronalasku uključuju denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, filaminast, piclamilast, mozopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4.Dietoksifenil)ttazol-4-yl] piridin-2-karboksilna kiselina, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenii)-2-feniletiOpiridin, N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-yO-2-oksacetamid, 9-<2-Fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin, N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-8-metoksikvinolin-5-karboksamid, N-(9-Metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk] [1,4] benzodiazepin-3-(R)-yl] piridin-4-karboksamid, 3-[3-{Clklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid, 4-[6,7-Dietoksi-2,3-bis (hidroksimetil) naftalen-1-yl]-1-(2,metoksietil)plridin-2(1H)-jedan, 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksl-4-difuroromelhoksifenil)ciloheksan1-jedan, cis[4-cijano-4-<3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl.45): Abst 2557) i jedinjenja za koje je podnet patentni zahtev u PCT broj VVO03/09761 i PCT/EP03/14722 i u španskom patentnom zahtevu broj P200302613.

[0017]LTD4 antagonisti koji se mogu kombinovati sa aclidiniumom u ovom pronalasku uključuju tomelukast, Ibudllast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrijum, montelukast natrijum, 4-[4-[3-(4-Acetil-3-hydroksy-2- propilfenoksi) propilsulfonil]fenil]-4-oksobutanična kiselina, [[5-[[3-(4-Acetil-3-hidroksi-2-propilfenoski)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]tio] sirćetna kiselina, 9-[(4-Acetil-3-hidroksi-2-rhpropilfenoksi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-ylHH-pirido[1,2-a]pirimldin-4-jedan, 5-[3-[2-(7-hlorokvinolin-2-yl)vinil]feniI]-8-(N,N-dimetilkarbamoyl)-4,6-ditiaoktanska kiselina natrijumove soli; 3-[1-[3-[2-(7-Hlorokvinolin-2-yl)vlnil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oksopropilsulfanil] metilsulfanil] propionska kiselina natrijumove soli, 6-(2-cikloheksiletil>-[1,3,4] tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1)-jedan, 4-[6-Acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi] -2-propilfenoksi] butyric kiselina, (R)-3-Wethoksi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil) karbamoyl]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamid, (R)-3-[2- Metoksi- 4-[N-(2-metilfenilsulfonil) karbamil] benzil]- 1- metil- N-{4,4,4- trifluoro- 2- metilbutil) indole-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)fenil]-5(Z)-heptenska kiselina i jedinjenja iz patehtnih zahteva broj PCT/EP03/12581.

[0018]Reći Ječenje" i .tretiranje" podrazumevaju lečenje i/ili poboljšanje simptoma bolesti ili stanja kao i lečenje uzroka bolesti ili stanja..Sprečavanje<*>bolesti uključuje profilaksu i/ili inhibiciju bolesti.

[0019] Aclidinium za upotrebu prema pronalasku može se primenjivati na bilo koji odgovarajući načinkako bi se obezbedilo lokalno antimuskarinsko dejstvo. Poželjno je da se primenjuje putem inhalacije, npr. kao prah, sprej, ili aerosol, najbolje kao suvi prah. Farmaceutska jedinjenja koja sadrže aclidinium mogu se pripremiti korišćenjem konvencionalnih rastvarača ili ekcipijenata i tehnika poznatih u galenskoj oblasti. Na primer, formule za suvi prah mogu sadržavati kombinaciju praha za inhalaciju koja se sastoji od aclidiniuma i odgovarajuće baze praha (prenosnik) kao što je laktoza ili škrob. Upotreba laktozeje poželjna. Odgovarajući uređaji za inhalaciju su poznati u ovoj oblasti. Doziranje će zavisiti od npr. pojedinca, načina i učestalosti primene, prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči. Dnevne doze za odraslu osobu od 40kg može tipično biti na primer 100-1000 mikrograma aktivnog agensa u formi suvog praha za inhalaciju.

Primer 1

[0020] In vitro stabilnost aclidiniuma u poređenju sa stabilnošću tiotropiumoma i ipratropiumoma i glikolpimolata u ljudskoj plazmi.

[0021] In vitro eksperimenti se vrše na 36°C i pri koncentraciji od 5ug/ml (6ul rastvora 1 mg/ml dimetil sulfoksida svake supstance se dodaje u konačnu količinu od 1,2ml). Nakon 3 minuta pre-inkubacije, reakcija počinje dodavanjem test supstanci. U predefinisanim periodima od 0, 5, 15, 30 I 60 minuta, alikvoti 100ul plazme se razdvajaju, i reakcija se zaustavlja dodavanjem 1ml rastvora 20mM, pH 4,0 natrijum acetat bafera. Test supstance se zamenjuju baferom za kontrolne reakcije. Ljudska plazma se dobija od dobrovoljaaca uz pisanu saglasnost. Krv se prikuplja u epruvete sa litijum heparinom kao antikoagulantom, momentalno centrifugira pri 4°C, i rezultirajuća plazma se čuva na -20°C kada nije u upotrebi.

[0022] Ustanovljavanje aclidiniuma, tiotropiuma, ipratropiuma i glikolpirolata u ljudskoj plazmi (100ul) sprovodi se putem likvidne hromatografije visokog učinka (HPLC) pomoću UV detekcije pri 238mn za aclidinijum I tiotropijum, i 203nm za ipratropijum i postupkom automatizovane onlinesolid- phaseekstrakcije i ubrizgavanja. Odgovarajući hromatografeki sistem se sastoji od pumpe pod visokim pritiskom (model 322 Kontron za aclidinium i tiotropijum i model 515 VVaters za ipratropijum), Prospekt sistema (Spark Holland) uz 233XL injektor za uzorkovanje (Gilson Medical Electronics), podesivog detektora absorpcije (model 2487, VVaters Ass.), i Digital Alpha Server 10004/266 kompjutera sa Acces<*>Chrom softverom (Perkin Elmer Nelson Systems, Inc.). Hromatografija za određivanje aclidiniuma i tiotropiuma sprovodi se na Spherisorb ODS2, 5um, 150x4,6mm kolone (VVaters Ass.) sa Guardapack uBondapak CN Precolumn (VVaters Ass.) i mobilne faze (50:50 v/v za ACLIDINIUM I 22:78 v/v za tiotropijum) acetonitriia: 20mM, pH 3,0 bafer rastvora natrijum fosfata sa 0,2% trietilamina pri brzini protoka od 1 ml/min. Približno vreme zadržavanja za aclidinium i tiotropium je 9,8 odnosno 9,5 minuta. Hromatografija za određivanje Ipratropiuma sprovodi se na Symmetry C18, 5um, 150 x 4,6mm column (VVaters Ass.), i mobilna faza (12:88 v/v) acetonitriia: 20mM, pH3,0 natrijum fosfat bafer rastvor sa 0,2% trietilamina pri brzini protoka od 1 ml/min. Približno vreme zadržavanja tiotropiuma je 9,5 minuta. Ekstrakcija aclidiniuma, tiotropiuma i ipratropiuma iz plazme vrši se na C2 kartridžima (Baker) aktiviranim pomoću 1,5ml acetonitriia i kondicioniranim sa 1,5ml vode. Uzorci plazme, prethodno razblaženi sa 1ml 20mM, bafer rastvorom pH4,0 natrijum acetata, ubačeni su u C2 kartridže. Nakon ispiranja kartridža sa 1ml vode i 1ml acetonitriia: voda (40:60, v/v) za aclidinium, ili 3ml vode za tiotropium, ili 1ml vode i 1ml acetonitriia: voda (10:90, v/v) za ipratroptum, preostale komponente se razdvajaju jedna od drugemobllnom fazom preko 1 minuta. Ne postoje nikakvi značajni endogeni vrhunci kod vremena zadržavanja analita koji bi imali interferenciju sa svojom kvantifikacijom. Povraćaj aclidiniuma je oko 95% iz ljudske plazme. Povraćaj od tiotriopfjuma i ipratropijuma iz plazme je između 80 i 100%. Stabilnost glikopirolata u ljudskoj plazmi koristi suštinski iste procedure kao za druga tri leka. Niži nivo kvantifikacije se određuje na 5ng/ml za sve analite.

[0023] Aclidinium se naglo hidrolizira u ljudskoj plazmi u svojim alkoholnim I kiselim metabolitima. Oba metabolita aclidiniuma se analiziraju u pogledu vezivanja za M1, M2, M3 i M4 humane muskarinske receptore, i nemaju značajan afinitet za ove receptore. Vreme poluraspada aclidiniuma u plazmi je ispod 5 minuta kod ljudi. Pored toga, aclidinium je stabilan u kiselim vodenim rastvorima (pH s 4) i hidrolitično razdvajanje esteme veze dešava se kod neutralnih i baznih pH.

[0024] Suprotno tome, druga tri antimuskarinska estera prilično su otporna na degradaciju esterazama u plazmi. Degradacija plazme za tiotropium (16%), ipratropium (0%), glikolpirolat (9%) nije biološki značajna u toku trajanja ove studije (60 minuta).

Primer 2

[0025] Klinička faza studije I: Aclidinium bromid se testira u Fazi I,double blind,delimičnicross- over,placebo kontrolisana studija radi procene aktivnosti, farmakokinektike i tolerancije na aclidinium.

[0026] Metode: 12 zdravih muških dobrovoljaca se nasumice odredi za primanje 1 od 4 sekvence lečenja koje uključuju pojedinačne doze aclidiniuma (50, 300 i 600 mikrograma) ili placebo primenjen putem inhalatora za suvi prah. Period brisanja između primena je najmanje 6 dana. Krajnje vrednosti efikasnosti se odnose specifično na prohodnost disajnih puteva (sGaw), otpor disajnih puteva (Raw) i bronhijalnu hlperresponsivnost (PC35 sGaw methacholin).

[0027] Rezultati: Aclidinium značajno povećava sGaw u svim momentima u vremenu (1-24h, p<0,001 u odnosu na plcebo). Shodno tome, Raw je značajno smanjen aclidiniumom u svim momentima u vremenu osim 1h i 24h (p0,001 u odnosu na placebo). Aclidinium od 300 i 600 miligrama takođe značajno umanjuje PC35 sGaw metakolin u svim momentima u vremenu nakon primene (p<001 u odnosu na placebo): doze metaholina potrebe da bi se sGaw umanjio za 245% bile su 142,7 odnosno 181,7 u odnosu na 27,1mg/mL za aclidinium 300 odnosno 600 mikrograma u odnosu na placebo, kod 24h; i 207,1 odnosno 256,0 u odnosu na 35,5mg/mL kod 2h. Ni aclidinium niti njegovi metaboliti nisu otkriveni u plazmi i nijedan negativni efekat povezan sa lekom iz studije nije prijavljen.

[0028] Zaključak: Aclidinium daje značajnu i dugotrajnu zaštitu od mataholinski indukovane bronhokonstrikcije kod zdravih muških dobrovoljaca, čime se pokazuje da odgovara za dozu jednom dnevno, bez obzira što nivoi plazme čak ne mogu da se ustanove.

Primer3

[0029] Faza II Kliničke studije:double blind,slučajni uzorak, placebo-kontrolisan,cmss- overispitivanje procenjuje farmakodinamike, farmakokintetike i tolerabilnost aclidiniuma i njegove efekte kod pacijenata obolelih od HOBP.

[0030] Metode: muškarci sa HOBP (FEVI<65% predviđeni) sa pokazanom reverzibilnošću disajnih puteva na ipratroplum nasumice su određeni za 1 od 4 sekvence lečenja koja se sastoji od jedne doze aclidiniuma (100,300 i 900 mikrograma) I placeba davanog preko inhalatora za suvi prah sawashoutperiodom od 1 nedelje između doza. Merenjo funkcije pluća uključuje FEVI i FVC.

[0031] Rezultati: 17 muškaraca (prosečna starost 63,5 godina, srednja vrednost FEV, 1.63L) učestvuje u studiji. Aclidinium (100, 300 i 900 mikrograma) značajno povećava srednji FEVI Auk (0-24)/24 u poređenju sa placebom (1.800[p=0,002], 1,798 [p<0,0001] odnosno 1,827 [p0,0001] L u odnosui na 1.597L). Povećanje FEVI je statistički značajno pri 24h za sve doze. Aclidinium od 300 i 900 mikrograma proizvodi visoku vrednost FEV1 efekta i vreme pojavljivanja maksimalne vrednosti nastane pre nego sa dozom od 100 mikrograma. Sličan trend se sreće kod FVC. Nisu otkriveni bilo koji nivoi plazme aclidiniuma ili njegovog alkoholnog metabolita; niske vrednosti njegovog metabolita kiseline mogu se otkriti nakon doze od 900 mikrograma. Aclidinium se dobro toleriše: sa lečenjem je verovatno povezano samo 6 slučajeva blage ili umorene glavobolje (u odnosu na 2 kod placeba) i 1 slučaj blago pojačanog znojenja.

[0032] Zaključak: pojedinačne doze aclidiniuima (100, 300 i 900 mikrograma) proizvode naglu i dugotrajnu bronhodilataciju kod pacijenata sa HOBP, bez obzira na to što se nivoi plazme ne mogu otkriti.

Claims (13)

1. Aclidinium za upotrebu u lečenju ili sprečavanju neke respiratorne bolesti ili stanja kod pacijenta putem inhalacije, pri čemu pacijent boluje ili je podložan stanju koje može biti pogoršano sistemskom antimuskarinskom aktivnošću.

2. Aclidinium, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je respiratorna bolest i stanje odabrano između akutnog ili hroničnog bronhitisa, emfizema, astme i hronične opstruktivne bolesti pluća, naročito astme I hronične opstruktivne bolesti pluća.

3. Aclidinium, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, gde pacijent boluje ili je podložan jednoj ili više od navedenog: i. šizofrenija, smanjena koncentracija, konfuzija, uznemirenost, delirijum, smanjena pažnja, slabija memorija, respiratorna depresija, li. glaukom, suvoća očiju, uvećana ženica, zamućen vid, povišen intraokularni pritisak, Mi. uvećana prostata ili njeno začepljenje, poteškoće pri mokrenju, Iv. suženje Ili opstrukcija tankog creva, uvećano debelo crevo, hronična konstipacija, uvećani donji mišić jednjaka, umanjena pokretljivost creva, konstipacija, v. suva usta, iritacija grla, otežano znojenje, vi. kardiovaskularna bolest (uključujući bilo koju između restenoze, arterioskleroze, ranije moždane ili srčane udare, kongestivnu slabost srca), aritmija, tahikardija, vil. Parkinsonove bolest, Alchajmerova bolest, demencija, i vili. mvasthenia gravis

4. Aclidinium, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu: pacijent je muškarac; i/ili pacijent je stariji od šezdeset godina; i/ili pacijent planira da vozi ili upravlja nekom mašinom u toku trajanja lečenja; i/lli pacijent prima drugi lek koji Je sistemski aktivni antiholinergični agens, ili agens koji može Izazvati ili pogoršati bilo koje od stanja definisanih u patentnom zahtevu 3, pri čemu je poželjno da taj drugi lek bude odabran između atipičnih antlpsihotika, tricikličnih antidepresiva i antihistaminika

5. Aclidinium za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde pacijent prima lek koji treba da proširi acetilholinsku funkciju.

6. Aclidinium za upotrebu u skladu sa bilo kojim od gornjih patentnih zahteva, gde je aclidinium u formi aclidinium bromida.

7. Aclidinium za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, gde je aclidinium u formi suvog praha odgovarajućeg za inhalaciju.

8. Aclidinium za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, gde pacijent prima jedan ili više dodatnih lekova za lečenje respiratorne bolesti ili stanja.

9. Aclidinium, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, gde se dodatni lek za lečenje respiratorne bolesti ili stanja bira iz beta-adrenergičnog agonista, kortikosteroida ili glukokortikoida, PDE IV inhibitora, antihistaminika, antHgE antitela, leukotrien D4 inhibitori, ingibitori egfr-kinaze, p38 inhibitori kinaze i/ili NK1-antagonistl receptora.

10. Aclidinium, za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, gde se bira dodatni lek između kortikosterioda i/ili beta-adrenergičnih agonista.

11. Upotreba aclidiniuma, kako je definisano u zahtevima 1, 6 i 7, u proizvodnji leka, za korišćenje u lečenju Ili sprečavanju, putem inhalacije, respiratorne bolesti ili stanja, kako je definisano u patentnim zahtevima 1 ili 2, kod pacijenta, kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1,3 do 5, i 8 do 10.

12. Farmaceutsko jedinjenje, za upotrebu kod lečenja ili sprečavanja, putem inhalacije, respiratorne bolesti ili stanja prema definiciji iz patentnog zahteva 1 ili 2, kod pacijenta kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1, 3 do 5, i 8 do 10, koje farmaceutsko jedinjenje uključuje farmaceutski prihvatljivi prenosnik i, kao aktivni princip, aclidinium kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1,6 i 7.

13. Farmaceutsko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, gde se farmaceutski prihvatljivi prenosnik bira između mono-, di- ili polisahariđa i alkohola šećera, po mogućstvu laktoze.