RS52171B - Prolekovi nalmefen di-estera - Google Patents

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time, daje predstavljeno formulom (I)uključujući i bilo koju njegovu stereohemijski izomernu formu, gdeR1 je C16-20alkiloksikarbonilC2-4alkil;ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ili neku njegovu rastvorenu materiju.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na prolekove nalmefena sa formulom (1), farmaceutske kompozicije pomenutih jedinjenja, hemijske procese za pripremu pomenutih jedinjenja i na njihovu upotrebu u tretmanu poremećaja zloupotrebe supstancija poput zloupotrebe alkohola i zavisnosti o alkoholu i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini.

[0002]Nalmefen je antagonist opioidnog receptora koji je već nekoliko godina dostupan kao Revex® injekcija koja se koristi za kontrolu opioidnih efekata i za opioidno predoziranje. Nalmefen je takođe opisan u literaturi kao sredstvo za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija poput zavisnosti o alkoholu i njegove zloupotrebe te kod poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini. Ima svoje IUPAC ime, 17-ciclopropilmetil-4,5a-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol i ima sledeću strukturu:

[0003]Arch. Gen. Psychiatry, 56, 719-724 (1999) razotkriva dvostruko-slepu, placebo kontrolisanu studiju za zavisnost o alkoholu gde su volonterima oralno davane dnevne doze od 20 ili 80 mg nalmefena tokom 12 nedelja sa ciljem da se oceni sigurnost i efikasnost.

[0004]Alkoholism: Clinical and Experimental Research, 31, 1179-1187 (2007) opisuje višestruku, nasumičnu dvostruko-slepu studiju kod teških alkoholičara koji su bili navođeni da uzimaju 10 do 40 mg nalmefena oralno kada su verovali da će uslediti ispijanje alkohola. Studija je zaključila da se nalmefen pokazuje efektivnim i sigurnim u redukovanju teških opijanja.

[0005]EP-0,250,796 razotkriva alifatske, aromatske, karbonatne, karbamatne i sulfonatne esterske prolekove brojnih 3-hidroksimorfinana koji nemaju gorak okus pa su prema tome prikladni za upotrebu kod oralne administracije poput bukalne, nazalne ili sublingvalne administracije.

[0006]WO-03/070191 razotkriva napravu za bezbedno transdermalno dostavljanje koja se upotrebljava u tretmanu ili prevenciji boli koja obuhvata neki opioid. Razotkrivena naprava za dostavu takođe obuhvata i neki antagonist acilnih opioida koji se oslobađa kada pacijent nepotrebno dira pomenutu napravu sa ciljem da izvadi opioid iz pomenute naprave. Antagonist opioida na taj način slabi ili inhibira euforične efekte samoga opioida.

[0007]Na žalost, komercijalno dostupne formulacije nalmefena traženu terapeutski efektivnu količinu u plazmi postižu samo tokom ograničenog perioda vremena. Dugotrajne dozne-forme nalmefena bi bile korisne u terapiji i bi pojačale pacijentovu prijemčivost šta je veoma važno kod tretmana prikladnih poremećaja zloupotrebe supstancija i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona.

[0008]Sada je pronađeno da jedinjenja prolekovi nalmefena sa formulom (I) obezbeđuju terapeutski relevantne nivoe nalmefena u plazmi tokom produženog vremenskog perioda. Kada su jedinjenja sa formulom (I) administrirana intramišićno mogu da obezbede terapeutski relevantne nivoe nalmefena u plazmi tokom perioda od nekoliko nedelja pa sve do nekoliko meseci. Takođe, kada se jedinjenja sa formulom (I) administriraju oralno mogu da obezbede terapeutski relevantne nivoe nalmefena u plazmi tokom perioda od nekoliko dana.

[0009]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom (I)

uključujući bilo koju njegovu stereohemijski izomernu formu, gde

R<1>je Ci6-2oalkiloksikarbonilC2-4alkil;

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ili neku njegovu rastvorenu materiju.

[0010] Kao šta se koristi u sledećim definicijama: • C2-4alkil definiše ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljenikovodoničnih radikala koji imaju od 2 do 4 atoma ugljenika poput, na primer, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila i slično; • Caalkil definiše ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljenikovodoničnih radikala koji imaju 3 atoma ugljenika poput, na primer, propila ili metiletila; • Ci6-2oalkil definiše ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljenikovodoničnih radikala koji imaju od 16 do 20 atoma ugljenika poput, na primer, heksadecila, heptadecila, oktadecila, nonadecila, eikosila i slično.

[0011] Termin "stereohemijske izomerne forme" kao šta se ovde koristi, definiše sve moguće izomerne forme koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da poseduju. Osim ako je drugačije navedeno ili pomenuto, hemijske oznake jedinjenja se odnose na mcšavine koje poseduju sve moguće stereohemijski izomerne forme, pa tako pomenute mešavine sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekularne strukture. Još detaljnije, stereogeni centri mogu da imaju R- ili S-konfiguraciju. Stereohemijske izomerne forme jedinjenja sa formulom (I) su očito obuhvaćene okvirima ovoga pronalaska.

[0012] Apsolutna stereohemijska konfiguracija jedinjenja sa formulom (I) i intermedijara koji se koriste tokom njihove pripreme mogu da se lako odrede od strane stručnjaka u polju uz pomoć dobro poznatih metoda poput, na primer, difrakcije X-zraka.

[0013]Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, koje su ovde pomenute, obuhvataju terapeutski aktivne ne-toksične adicione solne forme koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da formiraju. Ove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se prikladno dobiju uz pomoć tretiranja bazne forme sa nekom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer, anorganske kiseline poput hidrohalnih kiselina, kao hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, azotna, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne, propanoične, hidroksisirćetne, mlečne, piruvične, oksaličke( kaoetandioička), maloničke, sukcinske( kaobutandioička kiselina), maleičke, fumaričke, maličke, tartarne, limunske, metansulfoničke, etansulfoničke, benzensulfoničke,p-toluensulfoničke, ciklamske, salicilne,/?-aminosalicilne, pamoičke i sličnih kiselina.

[0014] Obrnuto, pomenute solne forme mogu da se konvertuju uz pomoć tretmana sa nekom odgovarajućom bazom u formu slobodne baze.

[0015] Jedinjenja sa formulom (I) mogu da postoje kao nerastvorene i kao rastvorene forme. Termin 'rastvorena forma' ovde se koristi sa ciljem da se opiše neka molekularna asocijacija koja obuhvata neko jedinjenje iz ovoga pronalaska i jedan ili više molekula nekog farmaceutski prihvatljivog rastvarača, kao voda ili etanol. Termin 'hidrat' se koristi kada je pomenuti rastvarač voda.

[0016] Prolek je neka farmakološka supstancija (lek) koja se administrira u neaktivnoj (ili značajno manje aktivnoj) formi. Jednom kada se administrira, prolek se metabolizujein vivou svoj aktivni parentni lek. Prolekovi su često korisni zbog toga šta, u nekim situacijama, mogu da se lakše administriraju u odnosu na parentni lek. Isti mogu, na primer, da budu biodostupni preko oralne administracije kada parentni lek to ne može. Prolek može takođe da ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na parentni lek ili može da pokazuje povećanu palatabilnost ili može lakše da se formuliše.

[0017] U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na ona jedinjenja sa formulom (I) gde vredi jedno ili više od sledećih ograničenja:

1. a) R<1>je Ci8alkiloksikarbonilC3alkil; ili

2. b) R<1>je n-oktadeciloksikarbonilpropil.

[0018)Jedinjenja sa formulom (I) mogu da se pripreme uz pomoć poznatih metoda esterifikacije uz reagovanje nalmefena (II) sa nekim kiselim halidom sa formulom (III) u prisutnosti neke baze koja hvata kiselinu koja se oslobađa tokom reakcije. R<1>supstituent u kiselom halidu sa formulom (III) je definisan kao Ci6-2oalkiloksikarbonilC2^alkil.

[0019]Jedinjenja iz ovoga pronalaska pokazuju takvu prednost da su antagonisti opioidnog receptora koji mogu da dugo deluju i mogu da se koriste u tretmanu poremećaja zloupotrebe supstancija poput zloupotrebe alkohola i alkoholne zavisnosti i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini. Ovo može da se potvrdi, na primer, uz pomoć merenja nivoa leka u plazmi nakon intramišićne administracije kod pasa kao šta je demonstrirano u Primeru Cl.

[0020] Takođe, oralna administracija nekog proleka jedinjenja sa formulom (I) pokazuje da nivoi nalmefena u plazmi mogu da se izmere tokom više od 8 dana nakon administracije nekog proleka jedinjenja sa formulom (I) u uporedbi sa nekoliko časova kada je sam nalmefen bio administriran oralno kao šta je demonstrirano u Primeru C.2.

[0021] Tako, jedinjenja iz ovoga pronalaska dozvoljavaju administraciju tokom relativno velikih vremenskih intervala, kao tokom nekoliko dana, nedelja pa do nekoliko meseci, pri čemu aktualno vreme administracije zavisi o fizičkoj prirodi jedinjenja koje se koristi, rute administrirani a, kompozicije farmaceutske dozne forme i stanja samoga subjekta koji se tretira. Prema tome, ova jedinjenja dozvoljavaju efikasniju terapiju: zadržano oslobađanje nalmefena ubrzava održavanje stabilne plazma koncetracije kod ne-toksičnog, terapeutski efektivnog nivoa, a ruta administracije pojačava prijemčivost subjekta koji se tretira sa lekom koji mu je prepisan. U skladu sa time, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste kao lek koji ima zadržano oslobađanje ili kao lek za zadržano oslobađanje.

[0022]Pod izrazom "terapeutski relevantni" ili "terapeutski efektivni" nivoi nalmefena u plazmi se podrazumeva da nivo nalmefena u plazmi (slobodan nalmefen oslobođen iz prolekova sa formulom (I) iz ovoga pronalaska) treba da bude iznad približno 0.1 ng/ml.

[0023] Prema tome, ova jedinjenja sa formulom (I) ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so ili neka njihova rastvorena materija mogu da se koriste kao lek, a posebno mogu da se koriste kao lek za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija poput zavisnosti o alkoholu i zloupotrebe alkohola i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini. Takođe, jedinjenja sa formulom (I) mogu da se koriste kao lek za smanjivanje žudnje za alkoholom i njegove konzumacije kod pacijenata koji su zavisni o alkoholu i za smanjivanje konzumacije alkohola kod pacijenata koji su zavisni o alkoholu.

[0024] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog leka za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija poput alkoholne zavisnosti i zloupotrebe alkohola i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini.

[0025] Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija ili poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona u subjektu sisaru, koji obuhvata administraciju nekom sisaru koji ima potrebu za takvim tretmanom terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli. Poremećaji zloupotrebe supstancija uključuju alkoholnu zavisnost i zloupotrebu alkohola. Poremećaji nemogućnosti kontrolisanja nagona uključuju patološko kockanje i zavisnost o kupovini.

[0026] Termin "tretiranje" i "tretman", kao šta se ovde koriste, se odnose na kurativni, palijativni i profilaktički tretman, uključujući reverziju, ublažavanje, inhibiranje progresa bolesti ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja na kojeg se termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja.

[0027]Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac i neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I).

[0028] Sa ciljem da se pripreme pomenute farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska, neka efektivna količina pojedinog jedinjenja, kao slobodna baza ili kao kisela adiciona so, kao aktivni sastojak se kombinuje u mešavini sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosiocem, a koji nosilac može da zauzme brojne forme u zavisnosti o formi preparacije koja je poželjna za administraciju. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u unitarnim doznim formama koje su prikladne, preferirano, za oralnu administraciju, rektalnu administraciju, perkutanu administraciju ili parenteralnu injekciju.

[0029] Na primer kod pripreme kompozicija u oralnoj doznoj formi, može da se koristi bilo koji od uobičajenih tečnih farmaceutskih nosilaca, poput na primer vode, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparacija poput suspenzija, sirupa, eliksira i rastvora; ili krutih farmaceutskih nosilaca poput škrobova, kaolina, lubrikanata, veznika, agenasa za raspadanje i slično u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove lake administracije, tablete i kapsule predstavljaju naj-naprednije oralne dozne jedinične forme, u kojem slučaju se koriste kruti farmaceutski nosioci. Za kompozicije parenteralne injekcije, farmaceutski nosilac će uglavnom obuhvatati sterilnu vodu, mada mogu da se koriste i drugi sastojci sa ciljem da se poboljša rastvorljivost aktivnog sastojaka. Rastvori za injektiranje mogu da se pripreme na primer uz pomoć farmaceutskih nosilaca koji obuhvataju slani rastvor, rastvor glikoze ili mešavinu oboje. Suspenzije za injektiranje takođe mogu da se pripreme uz pomoć korišćenja odgovarajućih tečnih nosilaca, agenasa za suspendovanje i slično. U kompozicijama koje su prikladne za perkutanu administraciju, farmaceutski nosilac može ponekad da obuhvata agens za poboljšavanje penetracije i/ili neki prikladni agens za vlaženje, koji je ponekad kombinovan sa malim proporcijama prikladnih dodataka koji ne uzrokuju značajne negativne efekte na kožu. Pomenuti aditivi mogu da se izaberu sa ciljem da se poboljša administracija aktivnog sastojaka u kožu i/ili da bude koristan za pripremu željenih kompozicija. Ove topikalne kompozicije mogu da se administriraju na različite načine, kao, u formi transdermalnih zavoja, lokalnih zavoja ili masti. Adicione soli jedinjenja sa formulom (I), zbog svoje povećane rastvorljivosti u vodi u odnosu na odgovarajuće baze su očito prikladne kod pripreme vodenih kompozicija.

[0030]Posebno je korisno da se farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska formulišu u doznim unitarnim formama zbog administracije i uniformnosti doziranja. "Dozne unitarne forme" kao šta se ovde koriste se odnose na fizički diskretne jedinice koje su prikladne za unitarno doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojaka koja je izračunata sa ciljem da stvori željeni terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosiocem. Primeri takvih doznih unitarnih formi su tablete (uključujući omotane i presvučene tablete), kapsule, pilule, paketi sa puderom, vafli, rastvori ili suspenzije za injektiranje, kašičice za čaj, kašike za supu i slično i njihovi višekratnici.

[0031] Za oralnu administraciju, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da budu u formi krutih doznih formi, na primer, tableta (za gutanje i za žvakanje), kapsula ili želatinoznih kapsula, pripremljenih uz pomoć uobičajenih načina sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i nosiocima poput veznih agenasa (kao pre-želatinizovani škrob od kukuruza, polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza i slično), filera (kao laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum fosfat i slično), lubrikanata (kao magnezijum stearat, talk, silika i slično), agenasa za raspadanje (kao škrob od krumpira, natrijum škrob glikolat i slično), agenasa za vlaženje (kao natrijum laurilsulfat) i slično. Takve tablete mogu takođe da budu omotane uz pomoć metoda koje su dobro poznate stanju tehnike.

[0032] Tečne preparacije za oralnu administraciju mogu da budu u formi, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija ili mogu da budu formulirane kao suvi produkti za mešanje sa vodom i/ili drugim prikladnim tečnim nosiocima pre upotrebe. Takve tečne preparacije mogu da se pripreme uz pomoć konvencionalnih metoda, ponekad zajedno sa drugim farmaceutski prihvatljivim aditivima poput agenasa za suspendovanje (kao sorbitol sirup, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili hidrogenovane jestive masti), agenasa za emulzifikovanje (kao lecitin ili akacija), ne-vodenih nosilaca (kao ulje od badema, uljanih estera ili etil alkohol), zaslađivaća, agenasa za okus, agenasa za maskiranje i prezervativa (kao metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbička kiselina).

[0033] Farmaceutski prihvatljivi zaslađivaći korisni u farmaceutskim kompozicijama iz ovoga pronalaska obuhvataju preferirano najmanje jedan intenzivan zaslađivać poput aspartama, acesulfam kalijuma, natrijum ciklamata, alitama, dihidrohalkonskog zaslađivaća, monelina, steviosidne sukraloze (4,r,6'-trihloro-4,r,6'-trideoksi<g>alaktosariaroza) ili, preferirano, saharin, natrijum ili kalcijum saharin, a ponekad najmanje jedan masovni zaslađivać poput sorbitola, manitola, fruktoze, saharoze, maltoze, izomalta, glikoze, hidrogenovanog glikoznog sirupa, ksilitola, karamela ili meda. Intenzivni zaslađivaći se konvencionalno koriste u niskim koncentracijama. Na primer, u slučaju natrijum saharina, pomenuta koncentracija može da se kreće u rasponu od oko 0.04% do 0.1% (težina/volumen) finalne koncentracije. Masovni zaslađivaći mogu preferirano da se koriste u većim koncentracijama koje se kreću u rasponu od oko 10% do oko 35%, preferirano od oko 10% do 15% (težina/volumen).

[0034]Farmaceutski prihvatljivi agensi za okus koji mogu da maskiraju okus gorkih sastojaka u formulacijama sa niskim dozama su preferirano voćni okusi poput trešnje, maline, crnog ribizla ili jagode. Kombinacija dva okusa može da dovede do veoma dobrih rezultata. U formulacijama visoke doze, mogu da se traže jači farmaceutski prihvatljivi okusi, poput Karamela, Čokolade, Mint Cool-a, Fantazije i slično. Svaki okus može da bude prisutan u finalnoj kompoziciji u koncentraciji koja se kreće od oko 0.05% do 1% (težina/volumen). Kombinacije pomenutih jakih okusa su korisne za upotrebu. Preferirano, koristi se okus koji ne podleže bilo kakvim promenama ili gubitku okusa i/ili boje u uslovima formulacije.

[0035]Jedinjenja sa formulom (I) mogu da budu formulirana za parenteralnu administraciju preko injekcije, konvencionalno intravenozne, intra-mišićne ili subkutane injekcije, na primer preko bolus-injekcije ili kontinuirane intravenozne infuzije. Formulacije za injekciju mogu da se pripreme u unitarnim doznim formama, kao u ampulama ili kontejnerima za više doza, uključujući i dodane prezervative. Mogu da budu u formama suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim prenosnicima, a mogu da sadrže i agense za formulisanje poput agenasa za izotoniju, suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može da bude prisutan u formi pudera za mešanje neposredno pre upotrebe sa prikladnim prenosnikom, kao sterilne vode bez pirogena,. Formulacije za intramišićnu ili subkutanu administraciju su od posebnog interesa. Takve farmaceutske kompozicije treba da dovode do male ili nikakve iritacije ili zapaljenja tkiva na mestu injekcije. Prikladni rastvarači su na primer ulje sušama ili migliol.

[0036]Jedinjenja sa formulom (I) mogu takođe da se formulišu kao rektalne kompozicije poput čepića ili retencijskih klistira, kao konvencionalni čepići koji sadrže bazu poput putera od kakaa i/ili drugih glicerida.

Eksperimentalni deo

A. Sinteza intermedijara

Primer A. 1

[0037]

[0038]Rastvor 1 -oktadekanola (16.4 g, 60.6 mmol), toluena (800 ml, 49 ml/g), glutaričke kiseline (80.1 g, 10 ekvivalenata) i p-toluensulfoničke kiseline (1.0 g, 0.1 ekvivalent) je grejana do 100° C tokom 16 časova. Reakciona mešavina je ohlađena do ambijentalne temperature i oprana sa vodom. Organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrisan do suvoće, šta dovodi do 21.5 g (92%) intermedijara (1).

NMR:

'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-ćf) 5 ppm 0.90 (t, 7=6.55 Hz, 3 H) 1.19 - 1.41 (m, 30 H) 1.59 - 1.68 (m, 7=7.05, 7.05, 7.05, 7.05 Hz, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 7=7.05, 7.05, 7.05, 7.05 Hz, 2 H) 2.41 (t, 7=7.30 Hz, 2 H) 2.45 (t, .7=7.30 Hz, 2 H) 4.09 (t, 7=6.67 Hz, 2 H) 9.57 (br. s., 1 H)

[0039]Tionil hlorid (8.8 ml, 2.0 ekvivalenta) je dodan kap po kap u rastvor intermedijara (1)

(23.3 g, 60.6 mmol), toluena (233 ml, 10 ml/g) i trietilamina (8.5 ml, 1.0 ekvivalent) na ambijentalnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Mešavina je grejana tokom 2 časa na 80° C. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, soli su filtrirane i oprane sa toluenom. Filtrat je koncentrisan uz pomoć isparavanja, šta dovodi do 24.4 g (100%) intermedijara (2) koji je odmah korišćen u sledećem koraku.

B.Sinteza finalnih jedinjenja

Primer B. l

[0040] Rastvor intermedijara (2) (21.4 g, 1 ekvivalent) u toluenu (200 ml, 10 ml/g) je dodan kap po kap tokom 1.5 časova u suspenziju nalmefen hidrohlorida (20 g, 53.2 mmol), toluena (200 ml, 10 ml/g) i trietilamina (16.3 ml, 2.2 ekvivalenta). Reakciona mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 časova. Nakon toga, sve je oprano sa vodom (400 ml, 20 ml/g). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa toluenom pre no je odbačen. Spojeni organski slojevi su ispareni nakon šta su osušeni sa magnezijum sulfatom i filtrirani. Ostatak je smrvljen sa metanolom (100 ml, 5 ml/g). Precipitat je filtriran, opran sa metanolom (100 ml, 5ml/g) i osušen tokom 16 časova na 50° C pod smanjenim pritiskom, šta dovodi do 30.5 g (81%) jedinjenja (1).

NMR:

'H NMR (400 MHz, DMSO-ć/6) 5 ppm 0.06 - 0.17 (m, 2 H) 0.42 - 0.54 (m, 2 H) 0.80 - 0.89 (m, 4 H) 1.14 - 1.34 (m, 32 H) 1.49 - 1.60 (m, 3 H) 1.83 - 1.92 (m, 7=7.30, 7.30, 7.30, 7.30 Hz, 2 H) 1.97 (td, 7=1 1.90, 3.90 Hz, 1 H),2.07 (dt, 7=13.53,3.34,3.02 Hz, 1 H) 2.24 (td, .7=12.59, 5.04 Hz, 1 H) 2.35 (t, 7=6.04 Hz, 2 H) 2.44 (t, 7=7.30 Hz, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 1 H) 2.60 (t, 7=7.18 Hz, 2 H) 2.63 - 2.68 (m, 1 H) 3.03 (dd, 7=11.96, 6.67 Hz, 2 H) 4.02 (t, 7=6.55 Hz, 2 H) 4.80 (d, 7=1.26 Hz, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 5.05 (d, 7=1.0 Hz, 1 H) 6.67 (d, 7=8.31 Hz, 1 H) 6.78 (d,

7=8.31 Hz, 1 H)

LC-MS :

HR-MS (ES<+>): Izračunato za C44H68N06<+>: 706.5047, Pronađeno: 706.5034. Elementarna analiza: Anal. proračun za C44H67NO6: C, 74.85; H, 9.57; N, 1.98. Pronađeno: C, 75.88; H, 10.13; N, 1.50.

Cl.In vivoPK studije kod pasa ( IM injekcija) : nivoi nalmefena u plazmi

[0041]Pojedinačna intramišićna doza jedinjenja sa formulom,kaojedinjenje (1) kod koncentracije od 20 mg nalmefena ekv./ml u ulju sušama ili u migliolu je dana primerku od tri pasa po formulaciji kod doze od 1 mg ekvivalenta nalmefena/kg telesne težine.

[0042] Referenca je bila formulacija nalmefena za momentalno oslobađanje (1R) kod koncentracije od 0.40 mg/ml u slanom rastvoru, dozirana kao pojedinačna doza uz pomoć intramišićne administracije (IM) kod 0.02 mg ekvivalenta nalmefena/kg telesne težine.

[0043] Krvni primerci su uzimani tokom perioda od 27 dana nakon doziranja prolek-formulacija i nakon 48 časova nakon doziranja formulacije nalmefena za momentalno otpuštanje. Krvni primerci su procesirani sa ciljem da se dobije plazma. Primerci plazme su individualno analizirani na nalmefen uz pomoć kvalifikovanog LC-MS/MS-metoda.

[0044] Analiza farmakokinetičkih podataka je provedena kod individualnih profila koncentracija u plazmi uz pomoć ne-pregradne farmakokinetičke analize koristeći validni WinNonlin softver (v. 4.0.1a).

Rezultati:

[0045] Profili nalmefena (ng/ml) u plazmi nakon intramišićnog doziranja (IM) jednog od prolek-jedinjenja iz ovoga pronalaska ili IR formulacije nalmefena su prikazani na Slici 1.

[0046] Koncentracije nalmefena u plazmi su mogli da budu kvantifikovani do 27 dana nakon doziranj a j edinj enj a (1).

C. 2. In vivoPK studije kod pasa ( oralna administracija) : nivoi nalmefena u plazmi

[0047] Korišćene su doze od 10 mg/kg ili 20 mg/kg telesne težine nekog jedinjenja sa formulom (I) ili samoga nalmefena u rastvoru od 20% HP-(3-CD (hidroksipropil-[3-ciklodekstrini) koje su oralno administrirani psima.

[0048] Primerci krvi su uzimani tokom perioda od 192 časa nakon oralne administracije. Krvni primerci su procesirani sa ciljem da se dobije plazma. Primerci plazme su individualno analizirani na nalmefen uz pomoć kvalifikovanog LC-MS/MS-metoda.

[0049]Koncentracije nalmefena u plazmi su mogli da se kvantifikuju do 72 časa nakon doziranja jedinjenja (1).

Opis crteža

[0050]Slika 1 prikazuje koncentraciju nalmefena u plazmi (ng/ml) koja je izmerena tokom perioda od 28 dana nakon IM administracije formulacije koja obuhvata nalmefen ili jedinjenje (1).

Claims (13)

1. Jedinjenje,naznačeno time,daje predstavljeno formulom (I) uključujući i bilo koju njegovu stereohemijski izomernu formu, gde R<1>je Ci6-2oalkiloksikarbonilC2-4alkil; ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ili neku njegovu rastvorenu materiju.

2. Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačenotime,da R<1>je C18alkiloksikarbonilC3alkil.

3. Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 2, naznačeno time, da pomenuto jedinjenje je

4.Farmaceutska kompozicija,naznačena time,da obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi nosilac i neku terapeutski aktivnu količinu jedinjenja kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3.

5. Proces za pripremu neke farmaceutske kompozicije kao šta se zahteva u zahtevu 4,naznačen time,da je neka terapeutski aktivna količina jedinjenja, koje se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3, tesno pomešana sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosiocem.

6.Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3,naznačeno time,da se koristi kao lek.

7. Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3,naznačeno time,da se koristi za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija.

8. Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 7,naznačeno time,da se upotrebljava za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija gde pomenuti poremećaj je zloupotreba alkohola ili alkoholna zavisnost.

9. Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3,naznačeno time,da se koristi za smanjivanje želje za alkoholom i konzumacijom alkohola kod pacijenata koji su zavisni o alkoholu.

10. Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3,naznačeno time,da se koristi u tretmanu poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona.

11. Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 10,naznačeno time,da se koristi u tretmanu poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona gde pomenuti poremećaj je patološko kockanje ili zavisnost o kupovini.

12. Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 3,naznačeno time,da se koristi u proizvodnji leka za tretman poremećaja zloupotrebe supstancija i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja nagona.

13. Proces za pripremu nekog jedinjenja sa formulom (I) kao šta se zahteva u zahtevu 1,naznačen time,da se provodi uz pomoć reagovanja nalmefena (II) sa nekim acilnim halidom sa formulom (III) u prisutnosti neke baze sa ciljem da ulovi kiselinu koja se oslobađa tokom reakcije, ili; ako je poželjno; neko jedinjenje sa formulom (I) se konvertuje u neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, ili obrnuto, neka kisela adiciona so nekog jedinjenja sa formulom (I) je konvertuje u neku slobodnu baznu formu sa alkalijama; i, ako je poželjno, priprema njihovih stereohemijskih izomernih formi.