RS52552B - Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom - Google Patents

Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom

Info

Publication number
RS52552B
RS52552B YU104004A YUP104004A RS52552B RS 52552 B RS52552 B RS 52552B YU 104004 A YU104004 A YU 104004A YU P104004 A YUP104004 A YU P104004A RS 52552 B RS52552 B RS 52552B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
indazol
dihydro
quinazolin
methyl
Prior art date
Application number
YU104004A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew P. Degnan
Ling Chen
Gene M. Dubowchik
Xiaojun Han
John E. Macor
Prasad V. Chaturvedula
Rita Civiello
Charles Mark Conway
George N. Karageorge
Guanglin Luo
Graham Poindexter
Shikha Vig
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS104004A publication Critical patent/RS104004A/sr
Publication of RS52552B publication Critical patent/RS52552B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/106—Primate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2807—Headache; Migraine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na novootkrivene male molekule, antagoniste receptora kalcitonin genom određenog peptida („CGRP-receptor"), farmaceutske satave koje ih sadrže, postupke za njihovu identifikaciju, postupke za njihovu upotrebu u terapiji za lečenje neurogene vazodilatacije, neurogene inflamacije, migrene, klaster i drugih vrsta glavobolja, opekotina, cirkulatornog šoka, napade vrućine zbog menopauze, inflamatornih oboljenja vazdušnih puteva, kao što su astma i hronična opstruktivna plućna bolest (COPD),
i ostalih stanja kod kojih povoljan efekat ima antagonizam na CGRP receptore.
Istorijat pronalaska
Kalcitonin genom određeni peptid (CGRP) je prirodni peptid koji se satoji od 37 amino kiselina, a identifikovan je 1982. god. (Amara, S.G. i dr.,Science1982, 298, 240-244). Postoje dva oblika peptida (aCGRP i PCGRP), koji se razlikuju u jednoj ili tri aminokiseline, kod pacova i ljudi, respektivno. Peptid je široko rasprostranjen u perifernom (PNS) i centralnom nervnom sistemu (CNS), uglavnom lokalizovan u senzornim aferentnim i centralnim neuronima, i izaziva brojne biološke efekte, uključujući vazodilataciju.
Kada se oslobodi iz ćelije, CGRP se vezuje za specifične ćelijske površinske G-protein kuplovane receptore i iskazuje svoju biološku aktivnost, predominantno aktivacijom intracelulame adenilat ciklaze (Povner, D. R. i dr.,Br J Pharmacol1992, 305, 441-7; Van Valen, F. i dr.,Neurosci Lett1990, 119, 195-8.). CGRP receptori su podeljeni u dve klase, CGRPii CGRP?, prema antagonističkim osobinama peptid fragmenta CGRP(8-37), i sposobnosti linearnih analoga CGRP da aktiviraju CGRPireceptore (Juaneda, C. i dr.TiPS2000, 21, 432-438). Međutim, nema dovoljno molekularnih dokaza za CGRP2receptor (Brain, S. D. i dr.,TiPS2002, 23, 51-53). CGRP, receptor ima tri komponente: (i) 7 transmembranski kalcitonin receptoru sličan receptor (CRLR); (ii) pojedinačni transmembranski receptor modifikujući protein, tip I (RAMPI); (iii) intracelularni receptor protein (RCP) (Evans B. N. i dr.,JBiol. Chem.2000, 275, 31438-43). RAMPI je neophodan za trancport CRLR do plazma membrane i za ligand vezivanje za CGRP-receptor (McLatchie, L. M. i dr.,Nature\ 99%,393, 333-339). RCP učestvuje u prenošenju signala (Evans B. N. i dr.,J Biol. Chem.2000, 275, 31438-43). Postoje razlike u vezivanju malih molekula, antagonista CGRP receptora, sa većim afinitetom za antagonizam ljudskih receptora, nego kod drugih vrsta (Brain, S. D. i dr.,TiPS2002, 23, 51-53). Amino kiselinske sekvence RAMPI određuju selektivnost vrsta, recimo, amino kiselinski ostatak Trp74 je odgovoran za fenotip ljudskih receptora (Malee i dr.J Biol. Chem.2002, 277, 14294-8).
Zapaženo je da su inhibitori CGRP-a korisni u patofiziološkim stanjima u kojima postoji pojačana CGRP receptorska aktivacija. Neka od ovih stanja su neurogena vazodilatacija, neurogena inflamacija, migrena, klaster i druge vrste glavobolja, opekotine, cirkulatorni šok, napadi vrućine zbog menopauze i astma. Aktivacija CGRP receptora je uključena u patogenezu migrene (Edvinsson L.CNS Drugs2001; 15(10): 745-53; Williamson, D. J.Microsc. Res. Tech.2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit.J. Pharmacol.2002, 135, 356-362.). Nivo CGRP-a u serumu je povišen za vreme napada migrene (Goadsbv PJ, idr. Ann Neurol 19908:183.7),a lečenje antimigrenoznim lekovima vraća nivo CGRP-a na normalne vrednosti, uporedo sa smanjenjem glavobolje (Gallai V. i dr.Cephalalgia1995;15:384-90). Pacijenti sa migrenom imaju povišen bazalni nivo CGRP-a u poređenju sa kontrolnom grupom (Ashina , i dr., Pain. 2000;86(l-2):133-8.2000). Intravenska infuzija CGRP-a dovodi do prestanka glavobolje kod migrenoznih pacijenata (Lassen LH. i dr.Cephalalgia.2002 Feb;22(l):54-61). Prekliničke studije kod pasa i pacova govore da sistemska CGRP blokada sa peptid antagonistom CGRP(8-37), ne izaziva promene u sistemskoj hemodinamici, kao ni u reginalnom krvnom protoku (Shen, Y-T. i dr.,J Pharmacol Exp Ther2001, 298, 551-8). Prema tome, antagonisti CGRP receptora mogu predstavljati nov oblik lečenja migrene, kojim se izbegavaju kardiovaskularni poremećaji, u smislu vazokonstrikcije, a što se dešava kod neselektivnog 5-HTiB/idagoniste, „triptana" (na primer sumatriptan).
Postoje različitiin vivomigrenozni modeli, poznati u literaturi (vidi De Vries, P. i dr.,Eur J Pharmacol1999, 375, 61-74). Električni stimulusi trigeminalnog gangliona i merenje dilatacije intrakranijalnih krvnih sudova koje on inerviše (n.pr. Williamson i dr.Cephalalgia1997 17:518-24). Pošto su facijalne arterije takođe inervisane trigeminalnim nervima, druge studije proučavaju promene u facijalnom krvnom protoku, indukovanom električnom trigeminalnom aktivnošću (n. pr. Escott i dr.Brain Res1995 669:93). Moguće je, takođe, i proučavanje drugih perifernih nerava (n.pr. saphenous) i vaskularnih korita (n.pr. abdominalni krvni protok) (n. pr. Escott idr. Br J Pharmacol1993 110, 772-6;). Pokazano je da se svi modeli mogu blokirati tretiranjem peptidnim antagonistom CGRP(8-37), odnosno peptidnim fragmentom koji nema prvih sedam aminokiselina, ili malim molekulima, antagonistima CGRP receptora. U nekim primerima je kao stimulus korišćen egzogeni CGRP. Međutim, svi ovi modeli su rađeni sa invazivnim procedurama, i nijedan nije pokazao klinički važan efekat na reverziju povećane arterijske dilatacije ili povećanog krvnog protoka, kao posledicu CGRP-receptor antagonizma. Williamson i dr.Cephalalgia1997 17:518-24, i Williamson i dr.Cephalalgia1997 17:525-31: korišćenje,između ostalog,i. v. CGRP-a kao stimulus za povećanje dijametra intrakranijalne duralne arterije kod pacova anesteziranih natrijum barbituratom, korišćenjem ..intravitalne"' procedure koja podrazumeva bušenje lobanje i pravljenje zatvorenog kranijalnog prozora za posmatranje duralnih arterija. Efekat je blokiran pretretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Escott i dr.Brain Res1995 669:93;između ostalog,bušenje lobanje pacovima, korišćenje moždanih elektroda za električnu stimulaciju trigeminalnog gangliona i merenje facijalnog krvnog protoka pomoću laser Doplera, u natrijum barbituratnoj anesteziji, uz neuromuskularnu blokadu, trahealnu intubaciju i veštačku ventilaciju. Efekat je blokiran pretretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Escott i dr.Br J Pharmacol1993 110, 772-6;između ostalog,intradermalnog (i.d.) CGRP-a, kao stimulus za povećanje krvnog protoka abdominalne kože pacova, koji su bili u natrijum barbituratnoj anesteziji, sa kateterizovanom jugularnom venom, za davanje anestetika i drugih lekova. Efekat je blokiran pretretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Chu i dr.,Neurosci Lett2001 310, 169-72, korišćenje,između ostalog,i.d. CGRP-a. kao stimulus kod pacova, i merenje laser Doplerom, promena u krvnom protoku kože leđa, kod trahealno intubiranih životinja u natrijum barbituratnoj anesteziji; i pokazana blokada pretretmanom kontinuiranim oslobađanjem CGRP(8-37) iz subkutane (s.c.) osmotske pumpe. Hali i dr.Br J Pharmacol1995 114, 592-7 i Hali i dr.Br J Pharmacol1999 126, 280-4između ostalog,korišćenje topikalnog CGRP-a za povećanje dijametra arteriola u obrazima hrčaka, i i.d. CGRP-a za povećanje krvnog protoka u koži leđa pacova, koji su bili u natrijum barbituratnoj anesteziji, sa kateterizovanom jugularnom venom, za davanje anestetika i drugih lekova. Efekat je blokiran pretretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Doods i. dr. Br J Pharmacol. 2000 februar; 129(3):420-3između ostalog,bušenje lobanje marmoseta (vrsta majmuna) i upotreba moždanih elektroda za električnu stimulaciju trigeminalnog gangliona, i merenje facijalnog krvnog protoka invazivnom procedurom, koja uključuje neuromuskularnu blokadu i arteficijalnu ventilaciju primata u natrijum barbituratnoj anesteziji. Porast protoka je bio blokiran pretretiranjem malim molekulima CGRP antagonista.Videti takođeWO 03/272252 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods. Postoji i ncinvazivni postupak u okviru sadašnjeg pronalaska, koji merenjem egzogeno CGRP-indukovanih promena u facijalnom krvnom protoku, demonstrira efekte pre i posle tretiranja peptidom i malim molekulima CGRP antagonista, kod marmoseta anesteziranih izofluranom i na spontanom disanju, koji ima značajne prednosti.
U poslednje vreme se porninju brojni, nepeptidni mali molekuli, CGRP antagonisti. WO 97/09046 i eqalenti otkrivajuizmeđu ostalog,kinin i kinidinu srodna jedinjenja koja su ligandi, posebno antagonisti, CGRP receptora. WO 98/09630 i W098/56779 i eqalenti otkrivajuizmeđu ostalog,različito supstituisana jedinjenja nitrobenzamida kao antagoniste CGRP receptora. WO 01/32649, WO 01/49676 i WO 01/32648 i eqalenti otkrivajuizmeđu ostalog,seriju 4-oksobutanamida i srodnih derivata ciklopropana kao antagoniste CGRP receptora. WO 00/18764, WO 98/11128 i WO 00/55154 i eqalenti otkrivajuizmeđu ostalog,benzimidazolin piperidine kao antagoniste CGRP receptora. Nevezano sa CGRP, serija somatostatinskih antagonista je objavljena u WO 99/52875 i WO 01/25228 i eqalentima.Videti takođeU.S. 6,344,449, U.S. 6,313,097, U.S. 6,521,609, U.S. 6,552,043 i povezane aplikacije. Prema tome, novootkriveni antagonisti CGRP receptora, efektivni u lečenju neurogene inflamacije, migrene i drugih oboljenja će biti veoma korisni.
Opis pronalaska
Opis se odnosi na prvi oblik prvog aspekta ovog pronalaska koji obezbedjuje jedinjenja Formule (I)
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvore
gde
Vje-N(R')(R2) ili OR4;
R4 je H, C,.6alkil, CMhaloalkil, ili (CMalkilen)o-iR<4>'
R4 je C3.7cikloalkil, fenil, adamantil, hiniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil,dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil; i
R<4>je opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže halo, ciano, Cj^alkil, CMhaloalkil, CMalkoksi, hidroksi, amino, C3.7cikloalkil, Ci.3alkilamino, C^dialkilamino, (Ci-3alkil)0.2 ureido, fenil i benzil; i
R4 opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član prstenaste strukture R<4>.
19 1 I
R' i R" su svaki nezavisno L , u kojima je L selektovan iz grupa koje sadrže H,C\.6alkil, Ca^alkenil, C2-6alkinil, -C^6alkilen-amino(C].3alkil)2, C3_7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, diokolanil. tienil. tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil. piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil; i
R<1>i R<2>su svaki opcionalno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže halo, ciano. Ci^alkil, CMhaloalkil, C|_4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, Ci^alkilamino. C^dialkilamino, (Ci^alkilV2ureido, fenil i benzil; i
R<1>i R2 opcionalno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila u kojima atom ugljenika pomenutog karbonila je član heterociklusičnih prstenova uključujući R<1>i R<2>;
gde je L1 opcionalno i nezavisno prekinut iz azota koji je zakačen za L<2>, u kojem je L<2>nezavisno Ci^alkilen ili Ci^alkiliden; ili
R<1>i R<2>zajedno sa azotom, sa kojim zajedno formiraju X,
gde je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino,
gde je X opcionalno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci^alkil, C2-9alkenil, C2-galkinil, Ci-4alkilamino, CMdialkilamino, Ci.4alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino;
gde su X i Y opcionalno prekinuti sa Z. u kojem je Z -NHC(0)0-, -NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -C,.3alkilen, -C,.3alkilen-, -C,.ralkenilen-NHC(0)0-CK3alkilen-; i
opcionalno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe koja se sastoji od Cigančila, amino. Ci-3alkilamino, -Ci^alkilen-amino(C].3alkil)2, (Ct.3alkil)o-2ureido, fenil i benzil;
X i Y opcionalno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gde je ugljenikov atom pomenutog karbonila član heterociklusa uključujući X i Y.
Ako se obezbedi daje X supstituisan sa Y, ili ako X i Y nisu prekinuti sa Z, onda X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom I zajedno formiraju policiklični deo
QjeQ'ili Q";
gde
Q'je (Sy)sR3;i
Q" je NH(S<y>)sR<3>, NHC(0)(Sy)sR3, NHC(0)0(Sy)sR3 ili NHC(0)NH(S<y>)sR<3>;
gdeje S<y>Ci_3alkilen ili Cj^alkiliden i s je 0 ili 1;
UjeCH2 ili NH;
ako, Q je Q", onda U je CH2;
R3jeR3a ili R3b
gde
R<3a>je
(i) Heterociklus koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pomenuti heterociklus se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S i pomenuti heterociklus opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila je član pomenutih sjedinjenih prstenova; (ii) 4 do 6-očlani heterociklus sadrži jedan do tri istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S i opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-očlanog heterociklusa: (iii) Ouvcikloalkil;
(iv) karbazolil, fluorenil. fenil, -O-fenil, -0-Ci_4alkilen-fenil, ili naftil;ili
(v) C^alkil, C2-7alkenil, -C(0)R<3>', CHC(0)0-R<3>'. CH(CH3)C(0)0-R<3>', -C(0)0-R<3>'
ili C2-7alkinil; i
R<3a>je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta selektovana iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil. -0-Ci-3alkilenfenil, -C]_3alkilen-OC(0)-fenil, ciano, amino, nitro, halo, Ci^alkil, Ci^mono-bi-tri-haloalkil. Ci-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, (C|.3alkil),.2amin, -OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0- R<3>'. -O-C(O)- R<3>'. -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>)2, - N(R<3>')C(0)(R<3>)2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R3, - S02N(R<3>')?i -S02R<3>';
R3' jeHili-C,.6alkil;
ako je R<3>', -C(O) R<3>', -CHC(0)0- R<3>', -CH(CH3)C(0)0- R<3>', ili -C(0)0- R3, onda pomenuti -C(O) R<3>', -CHC(0)0- R<3>, -CH(CH3)C(0)0- R\ ili -C(0)0- R<3>' su nesupstituisani;
R3b je R<3a>ali nije fenil, 1-naftil, 2-naftil. 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil. lH-indol-3-il, 1-metil-lH-indol-3-il, l-formil-lH-indol-3-il, 1-(1 ,l-dimetiletoksikarbonil)-lH-indol-3-il, 4-imidazolil, l-metil-4-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil, lH-indazol-3-il, 1-metil-lH-indazol-3-il, benzo[b]fur-3-il, benzo[b]tijen-3-il, piridinil, hinolinil, ili izohinolinil; opcionalno supstituisan u ugljenikovom skeletu sa mono-, di- ili trisuptituisanim fluorom, hlorom ili brom atomom ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama, C3-s-cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluorometil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil. dialkilaminoalkoksi, hidroksi, nitro, amino. acetilamino, propionilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloksi. aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, ciano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil- ili trifluorometilsulfonil grupama;
gde pomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti uz to i gore pomenute benzoil. benzoilamino i benzoilmetilamino grupe mogu redom biti supstituisane u fenilni deo sa fluorom, hlorom ili brom atomom, ili pomoću alkil, trifluorometil, amino ili acetilamino grupe;
D je O, NCN ili NS02C,.3alkil;
AjeCNili CH;
m i n su nezavisno 0, 1 ili 2;
što obezbeđuje da
ako su m i n 0, onda A nije N;
ako je m 2, onda n nije 2; ili
ako je n 2, onda m nije 2;
EjeN, CH iliC;
p je 0 ili 1;
ako je p 1, onda G, J i E zajedno formiraju A<x>ili A<y>;
A<x>je sjedinjen heterociklus koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstena, pomenuti heterociklus se sastoji od jedan ili četiri istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od 0, N i S; i
opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog sjedinjenog heterociklusa;
A<y>je 4 do 6-očIani heterociklus koji sadrži jedan do tri heteroatoma selektovanih od grupa koje sadrže O, N i S; i
opcionalno sadrži 1 do 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-očlanog heterociklusa;
u kojima su A<x>i A<y>opcionalno supstituisani sa Ci^alkil, CMalkoksi, CMhaloalkil, ciano, C3_7cikloalkil, fenil, halofenil, halo, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolino, ili
ako je p 0 tako da su G i J svaki određeni za A, onda. A je C, i G, .1 i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA";
u kojima
GJA'je Axili Ay;i
GJA" je AN ili Ay;
Ako
A<x>nije 1,3-diaza-sjedinjeni heterociklus;
i
A<y>nije 1,3-diaza- heterociklus;
i dalje ako
QjeQ", ondaR3jeR3a,i
Q je Q', onda
R3jeR3b, ili
R<3>je R<3a>, p je 0 i G, J, i A zajedno formiraju GJA".
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q', i R<J>je R~'<b>.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q', i R<3>je R<ja>i p je 0 tako da G, J i A zajedno formiraju GJA".
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J>i s je 0.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<3>, S<y>je Ci-aalkilen i sjel.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J>. S<y>je C]_3alkiliden i sjel.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Uje CH2.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J>, s je 0 i Uje CH2.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J>>, S<y>je Ci-3alkilen,s jel i Uje CH?.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (Sy)sRJ, S<y>je Ci-3alkiliden,sjel i Uje CH2.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i U je NH.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J>, s je 0 i UjeNH.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J>, S<y>je Ci_3alkilen,sjel i UjeNH.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i Q' je (S<y>)sR<J.>S<y>je Ci-3alkiliden,sjel i UjeNH.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q".
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NH(Sy)sR~\
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NH(S<y>)sR<3>i s jeO.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NH(S<y>)sR<J>, S<y>je C)_3alkilen i s je 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NH(S<y>)sR<3>, S<y>je Ci^alkiliden i sje 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)(S<y>)sR<3.>
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)(Sy)sR3isje 0.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)(S<y>)sR<3>, S<y>je Cj.3alkilen i s je 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)(S<y>)sR<3>, Sy je C,_3alkiliden i s je 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3.>
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>isjeO.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>, Sy je C,.3alkilen i s je 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)0(S<y>)sR<3>, S<y>je CK3alkiliden i s je 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3.>
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3>isje 0.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3>, S<y>je C^alkilen i s je 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i Q" je NHC(0)NH(S<y>)sR<3>, S<y>je C,.3alkiliden i sje 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je OR<4>.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je OR4 i R4 je Ci_6alkil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde, V je -N(R')(R-).
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde, Vje-N(R )(R ) ili OR ;
R4 je H, C).6alkil, CMhaloalkil, (CMalkilen)0.iR<4>'
R<4>' je C3_7cikloalkil, fenil, adamantil, kvinuklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil. tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino ili dioksolanil; i
R<4>je opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže halo, ciano, C].4alkil, Ci-4haloalkil, Ci^alkoksi. hidroksi, amino, Cv7cikloalkil, Ci.3alkilamino, Ci^dialkilamino, (Ci-3alkil)o-2ureido, fenil i benzil; i
R<4>opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član prstenaste strukture R<4>.
R<1>i R<2>su svaki nezavisno L<1>, u kojima je L<1>selektovan iz grupa koje sadrže H, Ci_6alkil, -C].6alkilen-amino(Ci.3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil. adamantil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil. pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino. i dioksolanil; i
R<1>i R<2>su svaki opcionalno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže halo, ciano, C1-4alk.il. Cj^haloalkil, Ci.
4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, Ci-3alkilamino, Ci.3dialkilamino, (Ci.3alkil)0-2ureido, fenil i benzil;
R<1>i R<2>opcionalno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član heterociklusa uključujući R i R";
Gde je L<1>opcionalno i nezavisno prekinut iz azota koji je zakačen za L<2>, u kojem je L<2>Ci-3alkilen ili
R<1>i R<2>zajedno sa azotom sa kojim formiraju X.
gde je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiamorfolino;
gde je X opcionalno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci-4alkil, Ci-4alkilamino, Ci-4dialkilamino, Cj^alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil. pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino;
gde su X i Y opcionalno prekinuti sa Z, u kojem je Z -NHC(0)0-, -NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -Ci.3alkilen, -C,.3alkilen-, -C,.3-alkenilen-NHC(0)0-C,.3alkilen-; i
opcionalno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe koja se sastoji od Cigančila, amino, Ci_3alkilamino, -Ci^alkilen-amino(Ci_3alkil)2, (C].3alkil)o-2ureido, fenil i benzil;
X i Y opcionalno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gde je ugljenikov atom pomenutog karbonila član heterocikla uključujući X i Y.
ako se obezbedi daje X supstituisan sa Y, ili ako X i Y nisu prekinuti sa Z, onda X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R je H, C|.6alkil, Ci-4haloalkil, ili (Ci-4alkilen)0-iR<4>; R4 je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, kviniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furaniLdioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil; i R<4>je opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže halo, ciano, Ci-4alkil, Ci.4haloalkil. Ci_4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, C^alkilamino, Ci_3dialkilamino. (Ci-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil; i
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<4>je H, Cj.6alkil, Ci.4haloalkil, ili (Ci_4alkilen)o-iR<4>; R4 je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, kviniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furaniLdioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R 4-je H, Ci-6alkil, , ili (Ci-4alkilen)o-iR<4>; R4 je C3.7cikloalkil,
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R )(R~) i
R<1>i R<2>su svaki nezavisno L<1>, u kojima je L<1>selektovan iz grupa koje sadrže H.C\.6alkil, -Ci.6alkilen-amino(Ci_3alkil)2, Cs^cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, diokolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil. , pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil. pirazolinil, pirazolidinil. oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino. ili dioksolanil; ili
R1 i R2 zajedno sa azotom sa kojim formiraju X,
u kojem je X azetidinil, pirolinil. pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiamorfolino;
u kojima je X opcionalno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci-4alkil, Ci.4alkoksi, C3.7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiomorfolino;
U kojima X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R )(R") i
R<1>i R<2>su svaki nezavisno L<1>, u kojima je L<1>selektovan iz grupa koje sadrže H,C\.
6alkil, ili
R<1>i R<2>zajedno sa azotom sa kojim formiraju X,
gde je X piperidinil ili morfolino;
gde je X opcionalno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, C1-4alkil ili piperidinil;
gde X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R )(R") i u kojima 1 ~71**1 •
R i R" su svaki nezavisno L , u kojima je L selektovan iz grupa koje sadrže H, Ci^alkil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R 1)(R") i u kojima R<1>i R<2>zajedno sa azotom sa kojim formiraju X,
u kojima je X piperidinil ili morfolino;
U kojima je X opcionalno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci-4alkil ili piperidinil;
u kojima X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V jc -N(R')(R<2>) i u kojima R<1>i R<2>zajedno sa azotom sa kojim formiraju X,
u kojima je X piperidinil;
u kojima je X supstituisan sa Y, gde je Y piperidinil;
u skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R )(R") i u kojima R<1>i R2 zajedno sa azotomsa kojim formiraju X,
u kojima je X morfolino;
u kojima je X supstituisan sa Y, gde je Y Ct-4alk.il.
u skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R')(R<2>) i u kojima R i R zajedno sa azotom sa kojim formiraju X,
u kojima je X piperidinil;
u kojima je X supstituisan sa Y, gde je Y C1.4alk.il.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde V je -N(R )(R") i u kojima R 1 i R" 0 zajedno sa azotom sa kojim formiraju X,
gde je X piperidinil;
gde je X supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil;
gde X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde X i Y nisu prekinuti sa Z.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde X i Y nisu prekinuti sa Z; i X i Y dele jedan atom ugljenika i zajedno formiraju policiklični deo.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde RJ je R<3a>.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R je R<J>.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<ja>je heterocikl koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pomenuti heterocikl se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R3a je heterocikl koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pomenuti heterocikl se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S i pomenuti heterocikl opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutih sjedinjenih prstenova;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R'ia je heterocikl koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstenova, pomenuti heterocikl se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S i pomenuti heterocikl opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutih sjedinjenih prstenova; R,<a>je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -0-Ci-3alkilenfenil, -Ci_3a1kilen-0C(0)-fenil, ciano, amino, nitro, halo, C|-3mono-bi-tri-haloalkil, C|-3mono-bi-tri-haloaIkiloksi, Ci.6alkoksi. (Ci-3alkil)|.2amin, -OR3, -C(0)R3', -C(0)0- R<3>, -O-C(O)- R<3>', -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2. - N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)0R<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R3, -S02N(R<3>')2i - S02R<3>';
R<3*>je H ili -C,-6alkil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<ia>, je 4 do 6-o člani heterociklus koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O. N i S.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R"<a>,je 4 do 6-o člani heterociklus koji sadrži jedan do tri istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S, opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-točlanog heterociklusa.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<1>'<1>je 4 do 6 -to člani heterociklus koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S, opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-točlanog heterociklusa; u kojem R<3a>je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -0-Ci.3alkilenfenil, -Ci-3alkilen-OC(0)-fenil, ciano, amino, nitro, halo, Ci.6alkil, Ci.3mono-bi-tri-haloalkil, Ci.3mono-bi-tri-haloalkiloksi, Ci.6alkoksi, (CoalkiOL.amin, -OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0- R3, -O-C(O)-R<3>',-N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)0R<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', - S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R<3>' je H ili -C,.6alkil;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R"ia je C3.7cikloalkil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R3a je C3.7cikloalkil; u kojem R3a je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -0-C|.3alkilenfenil, -C|.3alkilen-OC(0)-fenil, ciano, amino, nitro, halo, Ciomono-bi-tri-haloalkil. Ci.3mono-bi-tri-haloalkiloksi, Ci.salkoksi, (C|.3alkil),.2amin, -OR<3>', -C(0)R<3>', -C(0)0- R3. -O-C(O)- R<3>', -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)0R<3>'. -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>'. - S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R<3>' je H ili -C^alkil;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<3d>je karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -O-Ci^alkilen-fenil, ili naftil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<3a>je karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -0-Ci.4alkilen-fenil, ili naftil. u kojem Rja je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -O-C|.3alkilenfenil, -C|_3alkilen-OC(0)-fenil, ciano. amino, nitro, halo, C].3mono-bi-tri-haloalkil, Ci-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, Ci_6alkoksi, (Ci-3alkil)i.2amin, -OR<J>, -C(0)R<3>, - C(0)0- R<3>', -O-C(O)- R<3>', -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R<3>' je H ili -C,.6alkil;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<ja>je Ci-galkil. C2.7alkenil. - C(0)R\ -C(0)0-R<3>' ili C2.7alkinil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R"a je Ci_8alkil. C2.7alkenil. - C(0)R<y>, -C(0)0-R'5 ili C2.7alkinil; u kojem R<3a>je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže benzil. fenil, -O-fenil, -O-Cj.
3alkilenfenil, -Ci.3alkilen-OC(0)-fenil, ciano, amino, nitro, halo, Ci_3mono-bi-tri-haloalkil, C,.3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C,.6alkoksi, (C,.3alkil),.2amin, -OR3, -C(0)R<3>', -C(0)0- R<3>', - O-C(O)- R<3>', -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)0R<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R<3>' je H ili -C,_6alkil; ako je R<3a>-C(0)R<3>', -CHC(0)0- R<3>', CH(CH3)C(0)0- R<3>' ili -C(0)OR<3>', onda pomenuti -C(0)R<3>', -CHC(0)0- R<3>', CH(CH3)C(0)0- R<3>' ili -C(0)OR<3>' su nesupstituisani.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<3>je R"<a>i R<3d>je fenil, hidroksifenil, azetidinil, naftil, Ci^alkil, C2.6alkenil, C2.6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, hinolinil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, izohinolinonil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidrobenztiazolonil, hidrobenztiazolonil. benztiazolil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidrobenzotiofenonil. hidrobenzotiofenonil, benzotienil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, bcnzofuranil, benzdioksolanil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil. indazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil. imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, triazolopirimidinil. tetrahidropirazolopiridinil, piperazinil ili morfolino; opcionalno supstituisan kao stoje određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<3>je R<3a>i Rja jc fenil, naftil, indazolil, benzimidazolinil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, benzotienil, benzdiokolanil. dihidroindolonil, indolil, furanil, tienil, piridil, purinil. karbazolil, piperidinil, triazolopirimidinil, tetrahidropirazolopiridinil; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<J>je R<3a>i R<ja>je dihidrobenztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, benzotienil. dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, benzofuranil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil ili indazolil; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<J>je R",<a>i R3aje dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, indolil, halonitrofenil, halopirimidin, halopurinil, Ci.3alkil-nitroaminopirimidin, triazolopirimidinil, piridil, indazolil, fenil ili benzdioksolanil; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<3>je R<3a>i R<3a>je naftil, fenil-o-fenil, ili tienil; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<3>je Rjb.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gdeR<3>je R<3b>i R<3b>je
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R3 je R<3b>i R<jb>je azetidinil, C].6alkil, C2-6alkenil, Co^alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, lH-indazol-5-il, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil.benzimidazolinil.dihidro-benztiazolonil. hidrobenztiazolo nil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, dihidrobenzo furanoniLhidrobenzofuranonil, benzdioksolanil.dihidrobenzoksazolil, benzotriazo lil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil. pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil. purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<J>je R<3b>i R3bje dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazoliniLdihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, 1 H-indazol-5-il, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil. pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde RJ je R"' i RJ je azetidinil, C).ćalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil.hidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil. hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksaiinil, benzimidazolil, lH-indazol-5-il, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil,benzimidazolinil,dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolo nil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil dihidrobenzo furanonil,hidrobenzofuranonil,benzdioksolanil,dihidrobenzoksazolil, benzotriazo lil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R3 je R<jb>i R<jb>je azetidinil, Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrohinolinonil, hidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, hidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, hidrohinazolinonil, hinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksaiinil, benzimidazolil, benzdioksolanil, dihidro benzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, lH-indazol-5-il, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil. pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R<J>je R<jb>i R"7bje benzdioksolanil,dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil. purinil. karbazolil; opcionalno supstituisan kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde R3 je R<jb>i R3bje dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, idolil, halonitrofenil, halopirimidinil, halopurinil, C|_salkil-nitroaminopirimidinil, triazolopirimidinil, piridil, lH-indazol-5-il, fenil, ili benzdioksolanil.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i u kojima pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju R.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q' i u kojima pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju S.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i u kojima pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju R.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde Q je Q" i u kojima pomenuta jedinjenja imaju apsolutnu konfiguraciju S.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde m i n su svaki 1.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde D je O.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde A je C.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde A je CH.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde A je N.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde E je N.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gdeE je CH.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska gde E je C.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima su pomenuta jedinjenja predstavljena kako je opisano u tekstu CGRP vezivanje IC50manje od 10 nM.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima su pomenuta jedinjenja predstavljena kako je opisano u tekstu CGRP vezivanje IC50manje od 100 nM.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima su pomenuta jedinjenja predstavljena kako je opisano u tekstu CGRP vezivanje IC50manje od 1000 nM.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 1; i G, J i E zajedno formiraju A<x>ili A<y.>
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 1; i G, J i E zajedno formiraju A<x.>
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 1; i G, J i E zajedno formiraju Ay.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima A<x>je sjedinjen heterociklus koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstena, pomenuti heterociklus se sastoji od jedan do četiri ista ili različita heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S; i opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog sjedinjenog heterociklusa;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima A<x>je sjedinjen heterociklus koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstena, pomenuti heterociklus se sastoji od jedan do četiri ista ili različita heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S;
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima Ax je sjedinjen heterociklus koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstena, pomenuti heterociklus se sastoji od jedan do četiri ista ili različita heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O. N i S i u kojima Ax je supstituisan sa fenilom.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima je A<x>sjedinjeni heterociklus opisan u tekstu.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima Ay je 4 do 6-točlani heterociklus koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S i opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-točlanog heterociklusa.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima A<y>je 4 do 6-točlani heterociklus koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima A<y>je 4 do 6-točlani heterociklus koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od O, N i S; i opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-točlanog heterociklusa; i u kojima A<y>je supstituisan sa fenilom.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima A<y>je 4 do 6-točlani heterociklus opisan u tekstu.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA".
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i .1 su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno fonniraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno
GJA'.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G. J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno
GJA".
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i .1 su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' i GJA' je A\
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i .1 su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' i GJA'je Ay.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA" i GJA" je Ax.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i .1 su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA" i GJA" je Av.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G..1 i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklus selektovan od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil. dihidroizohinolinonil. dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidro benzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidro benzimidazolil.dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil. pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil. piperidinil, piperazinil i morfolino; u kojima je pomenuti heterociklus opcionalno supstituisan sa Ci^alkilom, CMalkoksi. Ci^haloalkil, ciano, Cs^cikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil. imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklus selektovan od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidro benzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidro benzimidazolil,dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; u kojima je pomenuti heterociklus opcionalno supstituisan sa CMalkilom, Ci^alkoksi, C|_4haloalkil, ciano, C3-7cikloalkil. fenil, halofenil, furanil, pirazolil, pirazolinil. pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklus selektovan od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; u kojima je pomenuti heterociklus opcionalno supstituisan sa Ci^alkilom, CMalkoksi, C]_4haloalkil, ciano, Cs^cikloalkil, fenil, halofenil, piperazinil ili morfolino.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i .1 su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklus selektovan od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil. dihidrobenzoksazinil, hidro benzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidro benzimidazolil.dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil. dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino.
U skladu sa sledećim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska je odrediti jedinjenja saglasna sa prvim oblikom prvog aspekta ovog pronalaska u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklus selektovan od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil i dihidrobenzoksazinonil.
U skladu sa drugim oblikom prvog aspekta sadašnjeg pronalaska, obezbeđena su jedinjenja u skladu sa prvim oblikom prvog aspekta sadašnjeg pronalaska u kome je p=0, tako da su G i J određeni za A, zatim G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrže A i gde G, .1 i A zajedno formiraju heterociklično jedinjenje izabrano iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrokinoksalinonil i dihidrobenzoksazinil.
U skladu sa različitim oblicima drugog aspekta sadašnjeg pronalaska, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja Formule (I), kao što je definisano u daljem tekstu.
U skladu sa različitim oblicima trećeg aspekta sadašnjeg pronalaska, obezbeđeni su postupci za lečenje inflamacije (naročito neurogene inflamacije), glavobolje (naročito migrene), bola, opekotina, cirkulatornog šoka, dijabetesa, Rejnoovog sindroma, periferne arterijske insuficijencije, subarahnoidnog/kranijalnog krvarenja, rasta tumora, napada vrućine zbog menopauzoe, i drugih stanja u kojima može imati efekat antagonizovanje CGRP receptora, davanjem farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja Formule (I), kao što je definisano u tekstu.
U skladu sa različitim oblicima četvrtog aspekta sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja sadašnjeg pronalaska izabrana iz grupe koja se sastoji iz: (a) imuna regulacija mukoze creva (b) protektivni efekat od kardijalnih anafilaktičnih reakcija (c) stimulacija ili prevencija interleukin-lb (IL-lb) stimulisane resorpcije kosti (d) modulacija ekspresije NK1 receptora u spinalnim neuronima, i (e) inflamatorna oboljenja vazdušnih puteva i hronična opstruktivna plućna oboljenja, uključujući astmu.Videti(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-medited evodiamine on guinea-pig cardic anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Chang-Ping; Ye. Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li. Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyun-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect caltinonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Ortopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technologv, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University
(2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin 1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, Universitv of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo. Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuliiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, Universitv of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt.l), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Reserch, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological tergets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Facultv of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218. svi su uključeni u reference u ovom tekstu.
U skladu sa različitim oblicima petog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđene kombinacije jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa jednim ili više sredstava izabranih iz grupe u kojoj su COX-2 inhibitori, NSAIDS, aspirin, acetaminofen, triptan. ergotamin i kofein, za lečenje migrene.
U skladu sa šestim aspektom sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja.
U skladu sa prvim oblikom šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, koji uključuju davanje agonista CGRP receptora sisarima u količinama dovoljnim da indukuju povećanje krvnog protoka, čemu sledi davanje testiranog jedinjenja u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvnog protoka, gde su pomenuti sisari transgenski sa humanizovanim RAMPI koji imaju Trp74 ili sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74.
U skladu sa drugim oblikom šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, koji uključuju davanje sisarima test jedinjenja, pre davanja agonista CGRP receptora u količinama dovoljnim da indukuju povećenje krvnog protoka, pri čemu je testirano jedinjenje dato u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvnog protoka, gde su pomenuti sisari transgenski sa humanizovanim RAMPI koji imaju Trp74 ili sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74.
U skladu sa prvim oblikom šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, koji uključuju davanje agonista CGRP receptora sisarima u količinama dovoljnim da indukuju povećanje dijametra perifernih arterija, čemu sledi davanje testiranog jedinjenja u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvnog protoka, gde su pomenuti sisari transgenski sa humanizovanim RAMPI koji imaju Trp74 ili sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74.
U skladu sa drugim oblikom šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, koji uključuju davanje sisarima test jedinjenja, pre davanja agonista CGRP receptora u količinama dovoljnim da indukuju povećanje dijametra perifernih arterija, pri čemu je testirano jedinjenje dato u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvnog protoka, gde su pomenuti sisari transgenski sa humanizovanim RAMPI koji imaju Trp74 ili sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, kao što je opisano u tekstu, gde se pomenuti krvni protok odnosi na facijalni krvni protok.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, kao što je opisano u tekstu, gde su pomenuti sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74, primati, ali ne ljudi.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, kao što je opisano u tekstu, gde su pomenuti sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74, ljudi.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, kao što je opisano u tekstu, gde su pomenuti sisari sa endogeno određenim RAMPI koji imaju Trp74, primati, ali ne ljudi, i odnosi se na marmosete.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta sadašnjeg pronalaska su obezbeđeni in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih jedinjenja, kao što je opisano u tekstu, gde su antimigrenozna jedinjenja antagonisti CGRP receptora.
Drugi oblici sadašnjeg pronalaska mogu obuhvatiti pogodne kombinacije dva ili više oblika i/ili aspekata pomenutih u tekstu.
Drugačiji oblici sadašnjeg pronalaska mogu obuhvatiti pogodnu podgrupu oblika i/ili aspekata opisanih u tekstu.
Još drugačiji oblici i aspekti pronalaska će biti u jasnom skladu sa opisom u daljem tekstu.
Kratak opis grafikona
Grafikon 1. Schild analiza
Dozni odgovor CGRP stimulisanog cAMP produkcijom u odsustvu (ispunjena polja) i prisustvu (sva ostala) rastućih koncentracija (sa leva na desno) CGRP antagonista Primera 2. Prilog je grafikon odnosa logaritma doze minus 1 (Y osa) i logaritma koncentracije antagonista iz Primera 2 (X osa): Pad=0.94, Kb=0.16 nM.
Grafikon 2. Validnost facijalnog krvnog protoka kao zamena za intrakranijalnu arterijsku dilataciju kod pacova.
Intravensko davanje haCGRP indukuje povećanje (100-120% od baznog nivoa) dijametra meningealne arterije i facijalnog krvnog protoka kod pacova (leva i desna šrafirana kolona, respektivno). Prethodno davanje peptidnog antagoniste CGRP(8-37) izaziva 50% inhibicije kod narednih davanja haCGRP, za oba merenja (ispunjene kolone). Dijametar intrakranijalne arterije i facijalni krvni protok su mereni istovremeno kod svih životinja (n=5 pacova). Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška<*>p < 0.05,<**>p < 0.01 vs odgovarajućeg haCGRP samog.
Grafikon 3. Dozni odgovor haCGRP u facijalnom krvnom protoku merenom laser doplerom kod ne-humanih primata.
Davanje haCGRP indukuje dozno zavisno povećanje facijalnog krvnog protoka kod ne-humanih primata (n.pr. marmoseta). Životinje (n=6) su primale sve veće doze haCGRP u intervalima od 30 minuta. Podaci su vršni % promene od bazne linije ± standardna greška, tako što je svaka životinja bila sama sebi kontrola.
Grafikon 4. Inhibicija CGRP-indukovanih promena u facijalnom krvnom protoku kod ne-humanih primata.
Novootkriveni CGRP antagonisti Primera 2 (ispunjena polja) dati pre haCGRP (šrafirano polje), dozno zavisno inhibiraju CGRP indukovano povećanje facijalnog krvnog protoka. Placebo je bio bez efekta (svetio polje). Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška (n=5-6 primata po grupi).<*>p < 0.05 u poređenju sa samim CGRP.
Grafikon 5. Efekt CGRP antagonista na krvni pritisak ne-humanih primata.
Nasuprot dozno zavisnoj inhibiciji facijalnog krvnog protoka kod primata (vidi Grafikon4.), Primer 2 ima zanemarljiv uticaj na krvni pritisak (paralelne studije na odvojenim životinjama, n=6). Životinje primaju ponovljene doze jedinjenja iz Primera 2 u intervalima od 20 minuta. Parametri krvnog pritiska su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška u periodu od 20 minuta, mereni ručnim aparatom za pritisak.
Detaljan opis pronalaska
Opis pronalaska će biti objašnjen u saglasnosti sa zakonima i principima hemijskog vezivanja. Na primer, može biti potrebno da se ukloni vodonikov atom da bi se napravilo mesto za supstituent na bilo kojoj lokaciji.
Kao što je korišćeno u tekstu, ..heterocikl ični" ili ..heterociklični prsten", uključuju ciklične stukture koje sadrže jedan ili više heteroatoma, (n.pr., O, N iliS), pomenuti heterociklični prstenovi uključuju aromatične i nearomatične, n.pr., „aliciklične", ako nije drugačije naglašeno.
Kao što je korišćeno u tekstu, termin ..kondenzovani biciklični sistem", kada opisuje na primer 5.6 kondenzovani biciklični sistem, sadrži 1 do 4 azotova atoma uključujući aromatične i aliciklične sisteme, n.pr., indolizin, indol, izindol, 3H-indol, indolin. indazol ili benzimidazol.
Ako je supstituent imenovan generičkim imenom, onda bilo koja vrsta tog roda uključuje taj aspekt pronalaska. Na primer, supstituent sa generičkim imenom „pirolonir (radikal „pirolona", pirol sadrži karbonil) uključuje pirol-2-onile, gde je karbonil pored azotovog atoma i pirol-3-onile, gde karbonil i azot imaju interventni metilen.
Sadašnji pronalazak uključuje takve supstituente koji mogu biti određeni na bilo koju pogodnu tačku vezivanja na pomenutom supstituentu, ako nije drugačije naglašeno.
Takođe je razumljivo da su jedinjenja obuhvaćena sadašnjim pronalaskom hemijski stabilna, n.pr., heteroaliciklični supstituenti sadašnjeg pronalaska neće biti određeni tako daheteroatom u pomenutom heteroalicikličnom supstituentu bude u alfa tački vezivanja koje je takođe heteroatom.
Oblik ili aspekt koji zavisi od drugog oblika ili aspekta, će opisati samo promenljive veličine koje imaju vrednosti ili uslove koji se razlikuju od oblika ili aspekta od kojih zavise. Ako, na primer, zavisni oblik imenuje samo R<2>, tada će promenljive i uslovi koji nisu određeni sa R<2>, odražavati onaj oblik od kojeg zavise.
Ako su promenljive kvantifikovane nulom, tada hemijske veze promenljive neće više biti opisivane.
Kao što se koristi u tekstu, ..alkilen" označava divalentni alkan, n.pr. alkan sa koga su uklonjena dva vodonikova atoma (pomenuti vodonik je uklonjen sa dva različita ugljenikova atoma, kada pomenuti alkan sadrži više od jednog ugljenikovog atoma), n.pr. CH2CH2CH2-.
Kao što se koristi u tekstu, ..alkilđien" označava alkan sa koga su uklonjena dva vodonikova atoma sa jednog ugljenikovog atoma, n.pr.,
Razumljivo je da su naizmenične dvogube veze označene u šestočlanom prstenu 5,6-očlane strukture predstavljene u Formuli (I) povezane i predstavljaju delokalizovanekorbitalne elektrone pomenutog prstena.
.,Aril"ili ,,ar-" predstavljaju fenil ili naftil.
„Heterociklični" ili „heterociklo" predstavljaju heteroaril i heteroaliciklični prsten.
„Halo" ili „halogen" predstavljaju fluoro, hloro, bromo i jodo i takođe označavaju jedan ili više istih ili različitih halogena koji mogu biti supstituisani na određenom mestu.
Ako nije drugačije naglašeno, aciklični ugljovodonici, kao što su alkil, alkoksi, alkenil i alkinil, mogu biti razgranatih ili pravih lanaca.
Razumljivo je da sadašnji pronalazak može obuhvatati bilo koji od mogućih stereoizomera, geometrijskih izomera, diastereoizomera, enantiomera, anomera i optičkih izomera, ako nije drugačije naglašeno.
Kao što se koristi u tekstu, .,Trp74" označava da je na 74. mestu RAMP1 triptofan (Malee i dr.JBiol Chem2002, 277, 14294-8) sjedinjen prema referencama teksta.
„Antimigrenozno jedinjenje" obuhvata bilo koje jedinjenje, peptid ili peptidni fragment (modifikovani ili nemodifikovani) sposoban za reverziju ili umanjenje CGRP-receptor posredovane vazodilatacije, (n.pr. CGRP-receptor antagonisti).
„Test jedinjenje" podrazumeva bilo koje jedinjenje, peptid ili peptidni fragment (modifikovani ili nemodifikovani), koji su testirani da bi se odredilo da li su sposobni za reverziju ili umanjenje CGRP-receptor posredovane vazodilatacije, (n.pr. CGRP-receptor antagonisti).
,.CGRP-receptor agonist" podrazumeva bilo koje jedinjenje, peptid ili peptidni fragment (modifikovani ili nemodifikovani), sposoban za indukciju CGRP-receptor posredovane vazodilatacije, naročito aCGRP ili (3CGRP; druge članove kalcitoninske familije, n.pr. adrenomedulin; N-terminalni CGRP fragment, n.pr., CGRP(1-12), CGRP(1-15) i CGRP(l-22); C-terminalni amid (NH2) oblike CGRP, n.pr., CGRP(l-8+NH2).
CGRP(1-13+NH2) ili CGRP(1-14+NH2); i veštački dobijene CGRP analoge, n.pr..
[Ala1 y/(CH2NH)Cys2]hCGRP koji sadrži pseudopeptidnu vezu između Ala<1>i Cys<2>.VidiMaggi CA, Rovero P, Giuilani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10; 179(1-2):217-9;
Qing X, Wimalawansa S.T, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 2003 Jan 31; 110(2):93-9; and Dennis T, Foumier A, St piere S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov; 251(2):718-25, korišćeni kao reference u ovom tekstu.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takve soli mogu biti aditivne soli sa neorganskim kiselinama, kao što su na primer, hlorovodonična i sumporna kiselina, i sa organskim kiselinama, kao što su na primer, sirćetna kiselina, limunska kiselina, metansulfo kiselina, toluensulfo kiselina, vinska i maleinska kiselina. U slučaju da jedinjenja ovog pronalaska sadrže kiselu grupu, ona može biti u obliku soli alkalnih metala, kao što su na primer, kalijumova so i natrijumova so; soli zemno alkalnih metala, kao što su magnezij umova i kalcijumova so; i soli sa organskim bazama, kao što su trietilamonijum i arginin so. U slučaju sublingvalnog oblika, posebno korisne mogu biti saharin ili maleat so. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti hidratovana ili ne-hidratovana.
Jedinjenja ovog pronalska se mogu davati u dozažnim oblicima, kao što su
tablete, kapsule (koje mogu sadržati stalno oslobađajuće ili oblike sa vremenski odloženim oslobađanjem), pastile, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu davati intravenski. intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, u svim oblicima poznatim u farmaciji. Jedinjenja se mogu davati sama, ali se uglavnom daju sa farmaceutskim nosačima određenim na osnovu izabranog načina davanja i prema standardima farmaceutske prakse. Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu davati intranazalnim putem, lokalnom upotrebom pogodnih raspršivača, ili transdermalnim putem, pomoću transdermalnih flastera. Kada se jedinjenja ovog pronalaska daju transdermalno, doza će se oslobađati kontinuirano tokom tečenja.
Predviđene doze ovog jedinjenja su od 0.01 mg/kg do 30 mg/kg, ali doziranje i planiranje lečenja jedinjenjem ovog pronalaska mora biti u svakom pojedinačnom slučaju pažljivo podešeno, uzimajući u obzir godine pacijenta, težinu i njegovo stanje, put davanja. prirodu i težinu bolesti. U skladu sa kliničkom praksom, treba dati takvu dozu jedinjenja koja će biti dovoljna da izazove povoljne efekte, bez neželjenih sporednih efekata.
Sinteza
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu sintetizovati u skladu sa šemama prikazanim dalje u tekstu. Promenljive vrednosti u šemi ispod su definisane u skladu sa opisom jedinjenja gornje Formule, ako nije drugačije naglašeno. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu dobiti prema Šemi 1 ili Šemi 2. Takođe je moguće koristiti varijacije pomenutih šema za pripremanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Sinteza opisana u Šemi 1 počinje sa jedinjenjem Formule II, koje je amino kiselina sa zaštićenim amino krajem. Uobičajene amino zaštitne grupe (PG) su BOC, CBZ i FMOC i njihovo dodavanje i oduzimanje je dobro poznato. Karbonska kiselina, koja je deo jedinjenja Formule II, je vezana sa aminom formule HNR'R<2>pomoću standardnih peptid vezujućih reagenasa da bi se formirao amid Formule III. Amino zaštitna grupa je uklonjena, čime je dobijeno jedinjenje Formule IV. Ovo jedinjenje je zatim kuplovano sa aminom Formule V (vidi ispod) u mešanoj urea ili urea izostera reakciji, čime je dobijeno jedinjenje Formule I. Mešana urea formacija je izvedena pomoću fozgena, disukcinimidil karbonata, karbonil diimidazola ili drugih eqalenata. Formacija urea izostera, kao što su cijanoguanidini i sulfonilguanidini, je poznata u literaturi.
Sinteza opisana u Šemi 2 počinje sa jedinjenjem Formule V, koje je amino kiselina sa zaštićenim karboksilatnim krajem. Zaštita je uglavnom metil estar, ali se mogu koristiti i druge zaštitne grupe, kao što su etil, t-butil i benzil estri. Jedinjenje Formule V je kuplovano sa aminom Formule VIII (vidi ispod) u mešanoj urea ili urea izostera reakciji, kao i ranije, čime je dobijeno jedinjenje Formule VI. Jedinjenje Formule VI je konvertovano u slobodno kiselinsko jedinjenje Formule VII, koje je zatim kuplovano sa aminom Formule ITNR'R2 da bi se dobilo jedinjenje Formule I.
Sinteza opisana u Šemi 3 počinje sa jedinjenjem Formule VII iz Šeme 2. Jedinjenje Formule V je kuplovano sa alkoholom, R4-OH. Takve reakcije formiranja estara su dobro poznate i mogu se izvesti, na primer. sa karbodiimid kuplujućim agensom, kao što je N,N-dicikloheksilkarbodiimid. Osim toga, često je korisno, naročito za estre sekundarnih i tercijarnih alkohola, uključiti aditive koji ubrzavaju acilaciju, kao što je 4-dimeti 1 aminopiri din.
Pobijanje HNR' R2 i amina Formule VIII
Formula VIII i HNR'R<2>amini su komercijalno dostupni, proizvedeni prema postupcima iz literature opisanim ovde. Pobijanje amino kiselina Formule II i Formule V
Amino kiseline Formule II i Formule V su komercijalno dostupne ili napravljene kao što je opisano u Šemi 4.
Sinteza opisana u Šemi 4 počinje sa aldehidom Formule IX, koji je reagovao sa glicin fosfonatom Formule X u Wadsworth-Emmons kuplujućoj reakciji. Jedinjenje Formule X je deprotonizovano bazom, kao što je diazabicikloundecen ili tetrametilguanidin ili neka druga organska ili neorganska baza. Dvoguba veza dobijenog jedinjenja Formule XI je redukovana da bi se dobilo jedinjenje Formule XII. Redukcija može biti izvedena da bi se dobio racemat ili upotrebom stereoselektivnog katalizatora da bi se dobio enantiomer ili jedinjenje Formule XII. Takve redukcije se mogu dobiti transfer hidrogenacijom iz hidrogen donora, kao što je mravlja kiselina ili cikloheksadien, ili hidrogenacijom gasovitim vodonikom, a sve u prisustvu pogodnog katalizatora. Jedinjenja Formule II su dobijena kiselom ili baznom hidrolizom estara. Jedinjenja Formule V su dobijena uklanjanjem zaštitne grupe (PG).
Ostali amino kiselinski derivati Formule XII mogu biti dobijeni kao što je prikazano u Šemi 5.
Kada su jedinjenja Formule XIV nukleofilna jedinjenja, kao što su amini ili alkoholi, oni mogu učestvovati u Michael reakciji sa jedinjenjem Formule XIII, kao što je pokazano.
Druga jedinjenja Formule I mogu biti dobijena prema Šemi 6 ili Šemi 7. Takođe je moguće koristiti varijacije pomenutih šema za pripremanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Sinteza opisana u Šemi 6 počinje sa komercijalno dostupnim ili sintetizovanim aldehidima. Homologacija dva ugljenična atoma i redukcija dvogube veze dovode do nastajanja jedinjenja Formule XV. Neka jedinjenja Formule XV su komercijalno dostupna, a neka se se mogu dobiti hemijskim metodama. Dobijanje jedinjenja Formule XVI i XVII je poznato u literaturi kao supstrat i produkt Evansove hiralne asimetrične sinteze. Hidrolizom nastaje jedinjenje Formule XVIII. Kao i sa jedinjenjima Formule VII u Šemi 2, ove karbonske kiseline mogu reagovati sa aminima formule R R"NH i daju jedinjenje Formule XIX, koristeći dobro poznate protokole kuplovanja amida. Hidrolizom terc-butil estra nastaju jedinjenja Formule XX, koje se mogu dalje kuplovati sa jedinjenjima Formule VIII da bi se dobila jedinjenja Formule I.
Šema 7 takođe počinje sa komercijalno dostupnim ili sintetizovanim aldehidima. Oni reaguju sa dimetil sukcinatom u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje Formule XXI. Dvoguba veza jedinjenja Formule XXI je redukovana, čime je dobijeno jedinjenje Formule XXII. Redukcijom se može dobiti racemat ili, uz upotrebu stereoselektivnog katalizatora, enantiomer Formule XXII. Takve redukcije mogu nastati kao rezultat transfer hidrogenacije iz vodonik donora, kao što su mravlja kiselina ili cikloheksadien, ili hidrogenacijom pomoću gasovitog vodonika, obe u prisustvu pogodnog katalizatora. Kuplovanje amida sa aminima Formule VIII dovodi do nastajanja Formule XXIII, koristeći dobro poznate protokole sinteze amida. Hidroliza metil estra dovodi do nastajanja jedinjenja Formule XXIV, koja su dalje kuplovana sa različitim aminima ili alkoholima da bi se dobili amidi Formule I i estri Formule I, respektivno.
Jedinjenja Formule I se mogu dobiti i prema Šemi 8.
Sinteza opisana u Šemi 8 počinje sa komercijalno dostupnim benzil estrom N-terc-butiloksikarbonil-L-asparaginske kiseline. Različito zaštićeni derivati asparaginske kiseline se takođe mogu koristiti za sintezu. Beta karbonska grupa je kuplovana sa aminima Formule VIII koristeći standardne protokole kuplovanja peptida. Alfa karbonska zaštitna grupa jedinjenja Formule XXV je uklonjena hidrogenolizom, čime su dobijena jedinjenja Formule XXVI. Ona su dalje kuplovana sa aminima formule HNR'R<2>da bi se dobilo jedinjenje Formule XXVII. Zaštitna amino grupa je uklonjena tretiranjem jakom kiselinom, kao što je trifluoro sirćetna kiselina ili hlorovodonična u organskim rastvaračima. Dobijena Jedinjenja Formule XXVIII su zatim reagovala sa različitim elektrofilnim ragensima da bi se dobila jedinjenja Formule I. Na primer. mogu biti kuplovana sa ciklo aromatičnim jedinjenjima, zagrevanjem na raznim temperaturama ili pomoću katalizatora sa prelaznim metalima, kao što su paladijum ili bakar, bilo u stehiometrijskim ili katalitičkim količinama. Takođe mogu reagovati sa različitim aldehidima ili ketonima u uslovima reduktivne alkilacije. Mogu reagovati i sa izocijanatima, acil hloridima ili karbamoil hloridima, čime se dobijaju urea, amid ili karbamat, respektivno. Razumljivo je da se postupci modifikacije opisani gore u tekstu, mogu menjati u zavisnosti od izabrane zaštitne grupe i načina njenog uklanjanja.
Jedinjenja Formule I se mogu dobiti i prema Šemi 9.
Sinteza opisana u Šemi 9 počinje sa iminom Formule XXIX, dobijenim kondenzacijom etil glioksalata i amina formule R3-NPi2. Ovo jedinjenje zatim reaguje sa 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink hloridom da bi se dobilo jedinjenje Formule XXX. Tretiranjem jakom kiselinom se uklanja terc-butil estar zaštitna grupa, čime se dobijaju slobodne kiseline Formule XXXI, koje su kuplovane sa aminima FormuleVIII da bi se dobilo jedinjenje Formule XXXII. Etil estar je hidrolizovan sa soli metalnog hidroksida ili vodenim rastvorom baze, da bi se dobile slobodne alfa kiseline Formule XXXIII. One su zatim kuplovane sa aminima formule HNR'R<2>da bi se dobilo jedinjenje Formulel.
Ureidoamid intermedijatori i primeri
Opšte. 'H- i<13>C-NMR spektar je dobijen na Bruker 500 ili 300 MHz instrumentu i hemijska pomeranja su data u ppm (5) u odnosu na tetrametilsilan (8=0.0). Sva isparavanja su vršena pod smanjenim pritiskom. Ako nije drugačije naglašeno, LC/MS analize su izvedene na Shimadzu aparatu koristeći YMC C18 kolonu (3 X 50 mm) sa 2 min linernim gradijentom od 0% do 100% rastvarača B u A ciklusima od 3 minuta. Za LC/MS i Shimadzu HPLC sistem, rastvarač A je bio:10%metanol/90%voda/0.1%trifluorosirćetna kiselina, a rastvarač B je bio 90%metanol/10%voda/0.1%trifluorosirćetna kiselina, sa UV detektorom podešenim na 220nm.
l-benzil-2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'(l'H)-hinazolin
Polifosforna kiselina (113 g) jc zagrevana na 100-110°C i mešana, dok je dodavan l-benzil-piperidin-4-on (9.27 ml, 50 mmol). Odmah posle toga, dodata je fenilurea (9.55 g, 70 mmol) u malim porcijama da bi se izbeglo prekomerno stvaranje pene. Smeša je zagrevana na 150-160°C, preko noći. Zatim je lagano dodata voda (200 mL) uz stalno mešanje, da bi se temperatura spustila na 100-110°C (na nižoj temperaturi smeša postaje suviše viskozna da bi se mešala). Dobijeni rastvor je neutralisan sa 10N NaOH do pH 8, i zatim ekstrahovan hloroformom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i zatim koncentovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatogrfijom na silika gelu (6:4 etil acetat/heksan), da bi se dobio željeni proizvod (9.0 g, 58%). Mass spec: 308.25
(MH)<+>.
2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'( 1 'H)-hinazolin
U rastvor l-benzil-2\3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'(rH)-hinazolina (1.00 g) u degasiranom metanolu (50 ml) i 6N hlorovodoničnoj kiselini (2.0 ml), je dodat 10%-tni paladijum na drvenom uglju (150 mg). Smeša je mućkana na Parr aparatu u atmosferi vodonika na 60 psi, preko noći. LC/MS je pokazao inkompletnu reakciju. Dodato je još 10%-nog paladijuma na drvenom uglju (200 mg) i smeša je mućkana još dva dana. Tada je sav početni materijal potrošen. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, čime je dobijeno 531 mg željenog jedinjenja (64%). Mass spec: 218.12 (MH)<+>.
terc-butil estar 4-amino-4-cijano-piperidin-l -karbonske kiseline
U mešani rastvorterc- butilestra 4-okso-piperidin-1-karbonske kiseline (9.0 g. 45.3 mmol) u metanolu, dodat je amonijum hlorid (2.66 g, 49.8 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 1 sat. Dodat je natrijum cijanid (2.44 g, 49.8 mmol) i mešano je još 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena sa 5%-nim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), razblažena vodom, i metanol je uklonjen u rotacionom isparivaču. Cijanoamin je ekstrahovan metilen hloridom (3 X 100 mL), osušen preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni da bi se dobilo željeno jedinjenje u vidu ulja čistoće 91%. 'iI-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 3.95-3.90 (m,lH), 3.80-3.71 (m,lH), 3.42-3.06 (m,2H), 2.04-1.94 (m,lH), 1.71-1.50 (m,3H). Mass spec: 226 (MH)<+>.
2-fenil-l,3,8-triaza-poli[4.5]dec-l-en-4-on hidrohlorid
U rastvor/erc-butilestra 4-amino-4-cijano-piperidin-l-karbonske kiseline (1.0 g, 4.44 mmol) u metilen hloridu (30 mL) je dodat trietilamin (1.24 mL, 8.88 mmol), a zatim benzoil hlorid (936 mg, 6.66 mmol). Posle 30 minuta dodat je 4-(dimetilamino)piridin (40 mg, 0.33 mmol) i mešano je još 12 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena sa IM natrijum hidroksida (10 mL), razblažena etil acetatom (100 mL) i separirana. Organski sloj je opran sa IM natrijum hidroksida (40 mL), vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), a zatim osušen preko natrijum sulfata. Željeni proizvod,/e/r-butilestar 4-benzoilamino-4-cijano-piperidin-l-karbonske kiseline je dobijen sa prinosom od 90%, kristalizacijom pomoću 30% etil acetata u heksanu, kao rastvarač.
U rastvor terc-butil estra 4-benzoilamino-4-cijano-piperidin-l-karbonske kiseline (1.34 g, 4 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat 6M natrijum hidroksid (1.5 mL) i 30% vodonik peroksid. Reakciona smeša je zatim refluktovana 3 sata. Zatim je razblažena vodom (30 mL), a etanol je uklonjen. Ostatak je razblažen etil acetatom (100 mL). Oraganska faza je isprana slanim rastvorom (30 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Željeni proizvod,terc-butil estar 4-okso-2-fenil-l,3,8-triaza-poli[4.5]dec-l-en-8-karbonske kiseline je dobijen u prinosu od 80% kristalizacijom pomoću 30% etil acetata u heksanu. Terc-butil estar je zatim rastvoren u metilen hloridu (5 mL) i dodat je zasićeni rastvor hlorovodonika u dioksanu (25 mL). Posle 2 sata je uklonjen rastvarač i dobijen je 2-fenil-1.3,8-triaza-poli[4.5]dec-l-en-4-on hidrohlorid kao beli prah, u prinosu od 95%. 'H-NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.23-8.21 (m,2H), 7.96-7.92 (m, IH), 7.79-7.76 (m, 211). 3.68-3.64 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, III), 2,47-2.44 (m, 4H). Mass spec: 230 (MH)<+>.
/erc-butil estar 5-formil-indazol-l -karbonske kiseline
Rastvor di-terc-butildikarbonata (388 mg, 1.78 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je dodat, kap po kap na sobnoj temperaturi, u rastvor lH-indazol-5-karbaldehida (273 mg, 1.87 mmol), 4-dimetilaminopiridina (114 mg, 0.94 mmol) i trietilamina (0.26 mL. 1.87 mmol) u metilen hloridu (10 mL). Dobijeni svetio žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (25 g) sa etil acetat/heksanom (1:1), koji sadrži 1%-tni trietilamin, kao ispirač, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao braonkasto žuta tečnost (414 mg, 90%). 'H-NMR (500 MHz, CDC13): 5 10.08 (s, IH), 8.38 (s, IH), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, IH), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, IH), 1.71 (s, 9H).<I3>CNMR (CDC13, 125 MHz) 5 191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, 125.8, 115.3,85.7,27.8.
terc- butilestar 5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonil-vinil)indazol-l -karbonske kiseline
Rastvor N-(benziloksikarbonil)-a-fosfonoglicin trimetil estra (5.50 g, 16.6 mmol) i tetrametilguanididina (1.99 mL, 15.9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 mL) je mešan na -78°C 20 minuta. U ovo je dodat rastvor terc-butil estra 5-formil-indazol-l-karbonske kiseline (3.72 g. 15.1 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL), brizgaljkom u toku 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na -78°C 4 sata, i ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (1:2 etil acetat/heksan), čime se dobija imenovano jedinjenje u vidu bele pene (5.77 g, 85%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 8.09 (d, J= 9.0 Hz, IH), 8.08
(s, IH), 7.84 (s, IH), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.30 (br s, 5H), 6.43 (br s, IH), 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). Mass spec: 452 (MH)<+>.
terc- butilestar (±) -5-(2-amino-2-metoksikarbonil-etil)-indazol-l-karbonske kiseline
Smeša/erc-butil estra 5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonil-vinil)indazol-l-karbonske kiseline (524 mg, 1.16 mmol) i 10%-tnog paladijuma na ugljeniku (60 mg) u metanolu (20 mL), je mućkana 4.5 sata u atmosferi vodonika pod pritiskom od 50 psi, koristeći Parr hidrogenator. Reakciona smeša je zatim prečišćena azotom. Posle toga je filtrirana kroz sloj celita, koji je ispran metanolom nekoliko puta. Metanol filtrat je zatim isparen da bi se dobilo imenovano jedinjenje (351 mg, 95%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 8.12-8.10 (m,2H), 7.55 (br s, IH), 7.37 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz, IH), 3.77-3.75 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J= 13.7, 5.5 Hz, IH), 2.99 (dd. J= 13.7, 8.0 Hz, IH), 1.72 (s, 9H). Mass spec: 320 (MH)<+.>
terc- butilestar (±)-5-(2-metoksikarbonil-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} etil)-indazol-1 -karbonske kiseline
Rastvor( erc- butilestra 5-(2-amino-2-metoksikarbonil-etil)-indazol-l-karbonske kiseline (307 mg, 0.96 mmol), N,N-disukcinimidil karbonata (246 mg, 0.961 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.67 mL, 3.84 mmol) u metilen hloridu je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (238 mg, 1.03 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je isparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći metilen hlorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao rastvarač, čime se dobija proizvod (259 mg, 47%). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.13-8.10 (m, 2H), 7.48 (br s, IH), 7.31 (dd. J= 8.8, 1.6 Hz, IH), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, IH), 7.05 (d, J= 7.0 Hz, IH), 6.94 (t, .1= 7.7 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, IH), 4.98 (d, J= 7.7 Hz, IH), 4.87-4.81 (m, IH). 4.58-4.49 (m, IH), 4.26 (s, 2H). 4.05-3.97 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, IH), 1.70 (s, 9H), 1.48-1.42 (m, IH). Mass spec.: 577 (MH)<+.>
2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorid
Sulfuril hlorid (43 ml, 539 mmol) je dodat tokom 3 minuta u bistri rastvor trifenilfosfina (129 g, 490 mmol) u metilen hloridu (200 mL) na 0°C u trogrloj boci osušenoj plamenom. Posle mešanja na 0°C tokom 5 minuta, uklonjeno je ledeno kupatilo i dodat je natrijum 2-trimetilsililetansulfonat (50 g, 245 mmol) u pocijama tokom 10 minuta. Dobijena bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan na 50 mL i dodati su etil acetat/heksan (1:3, 1000 mL) i celit (40 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i filtrirana kroz sloj celita. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je stavljen na pre-nakvašenu kolonu sa silika gelom (300 mL), koristeći 1:3 etil acetat/heksan kao ispirač. Rastvarači su uklonjeni i imenovano jedinjenje je dobijeno u vidu svetio žuto mrke tečnosti (41.9 g, 85%). Ako se ne koristi odmah, finalni proizvod treba čuvati u atmosferi azota. u zamrzivaču ili frižideru, da bi se što više smanjila razgradnja. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 3.61-3.57 (m. 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 2H).
etil estar 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-karbonske kiseline
Rastvor etil estra 1 H-inđol-5-karbonske kiseline (10.31 g, 58,8 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) je dodat kap po kap na 0°C u smešu natrijum hidrida (1.83 g, 76.4 mmol) u dimetilformamidu (150 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C 30 minuta, zatim je dodat rastvor 2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorida (17.7 g, 88.2 mmol) u dimetilformamidu (100 mL), polako na 0°C. Posle 2 sata dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida (200 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (300 mL). Posle separacije, vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3x150 mL) i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je stavljen u fleš hromatograf na silika gel, koristeći 1:1.5 metilen hlorid/heksan kao ispirač, čime je dobijeno imenovano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (15.8 g, 79%). 'H-NMR (CDCL, 500 MHz) 5 8.36 (d, J= 1.5 Hz, IH). 8.03 (dd, .1= 9.0 2.0 Hz, IH), 7.92 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.50 (d, J= 3.5 Hz, IH), 6.75 (d, J= 3.5 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).<13>C- NMR (CDC13, 125 MHz) S 167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2. 10.1, -2.1. Mass spec. 354.12 (MH)+.
Slično pripreman:
etil estar l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-karbonske kiseline
'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 8.51 (s, IH), 8.34 (s, lh), 8.21 (dd..1= 8.9, 1.5 Hz, IH), 8.12 (d, .1= 9.2 Hz. IH), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). -0.02 (s, 9H).,<3>C-
NMR (CDCU, 125 MHz) 5 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1. Mass spec. 355.13 (MHf.
[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-metanol
Rastvor diizobutilaluminijum hidrida (82.9 mL. IM u toluenu, 82.9 mmol) je dodat polako na 0°C u rastvor etil estra l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-karbonske kiseline (8.81 g, 25.9 mmol) u toluenu (200 mL). Posle mešanja od 45 minuta na 0°C, reakcija je ugašena dodavanjem metanola (26 mL), pulverizovanog natrijum sulfat dekahidrata (194 g) i celita (26 mL). Mešavina je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 1 sat i filtrirana kroz sloj celita. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu veoma viskozne tečnosti, koja očvršćava hlađenjem. Bela čvrsta masa (8.08 g, 100% prinos). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7.87 (d, .1= 8.5 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.44 (d, J= 3.7 Hz, IH), 7.35 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, IH), 6.66 (d, .1= 3.7 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.73 (s, IH), 0.85-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mass spec. 312.14(MH)<+>.
[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-! H-indol-5-il]-metanol
Rastvor etil estra 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-karbonske kiseline (azeotropno osušen toluenom (2x), 5.77 g, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat na 0°C u smešu litijum hidroborida (3.68 g, 169 mmol) u tetrahidrofuranu (lOOmL). Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 14 sati. Zatim je ohlađena na 0°C i dodat je litijum hidroborid (3.5 g). Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 14 sati. Opet je ohlađena na 0°C i polako je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (25 mL). Dobijena bela suspenzija je filtrirana kroz sloj celita, rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći etil acetat/heksan (1:1.5) sa 1%-tnim trietilaminom da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (3.8 g, 72%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 8.41 (s, IH), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.61 (dd, J= 8.5, 1.2 HZ, IH), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H);,<3>C- NMR (CD3OD, 125 MHz) 8 141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. Mass spec.313.12
(MH)<+>.
1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)- lH-indol-5-karbaldehid
Rastvor [l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-metanola (2.1 g, 6.74 mmol) u metilen hloridu (30 mL) je dodat na 0°C u smešu aktivnog mangan dioksida (22 g, azeotropno osušenog toluenom (2x)) i metilen hlorida (70 mL) u bocu od 500 mL sa okruglim dnom. Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta i filtrirana kroz sloj celita. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta masa (1.8 g, 80%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 10.06 (s, IH), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, IH). 7.87 (dd, J= 8., 1.5 Hz, IH), 7.54 (d, .1= 3.4 Hz, IH), 6.80 (d, .1= 3.6 Hz, IH). 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).<I3>C- NMR (CDC13, 125 MHz) 8 191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4,51.4. 10.2, -2.1. Mass spec. 310.12 (MH)<+>.
Slično pripreman:
l-(2-trimetilsilanil-etarisulfonil)-lH-indazol-5-karbaldehid
Mass spec. 311.10 (MH)4 .
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l -(2-trimetilsiIanil-etansulfonil)-l H-indol-5-il]-akrilne kiseline
1,1,3.3-tetrametiIguanidin (0.68 mL, 5.43 mmol)je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor trimetil estra N-(benziloksikarbonil)-a-fosfonoglicina (1.88g, 5.69 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta ohlađena na -78°C i polako je dodat rastvor 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-karbaldehida (1.6 g, 5.17 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Dobijena smeša je mešana na - 78°C 2 sata, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu 3 sata. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu koristeći metilen hlorid/heksan (1:1.5) sa 1%-tnim trietilaminom, kao ispirač, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao smeša 92:8 Z/E (određeno integracijom CO2CH3. za Z izomer na 3.79 ppm, i E izomer na 3.65 ppm). Za Z izomer: 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 7.96 (s, IH). 7.91 (d, .1= 8.5 Hz, IH). 7.66 (d, J= 8. Hz, IH), 7.56 (d, .1= 3.7 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.43-7.35 (m.
5H), 7.67 (d, J= 3.7 Hz, IH), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 0.87-0.83 (m. 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spec. 515.20 (MH)<+>.
Slično pripreman:
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-akrilne kiseline
Fleš hromatografijom na silika gelu, koristeći metilen hlorid sa 1%-tnim trietilaminom kao ispirač, dobijeno je imenovano jedinjenje kao smeša 95:5 Z/E (određeno integracijom -CH=C(C02Me)(NHCBz). 3.72 g, 92%). Za Z izomer: 1 H-NMR (CD3CN. 500 MHz) 5 8.39 (s, IH), 8.12 (s, IH), 8.03 (d, .1= 8.8 Hz, IH), 7.84 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spec. 516.18 (MH)<+>.
metil estar (±)-2-amino-3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)- lH-indol-5-il]-propionske kiseline
U plamenom osušenu bocu sa okruglim dnom od 500 mL je dodat metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-akrilne kiseline (2.24 g, 4.36 mmol), metanol (100 mL) i 10%-tni paladijum na drvenom uglju (0.52 g). Smeša je degazirana i prečišćena vodonikom, pet puta. Zatim je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i filtrirana kroz sloj celita. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći etil acetat/heksan (1:1 i 2:1) sa 1%-tnim trietilaminom, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bezbojna viskozna tečnost (1.27 g, 76%), koja očvršćava hlađenjem. 1 H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 7.82 (d..1= 8.2 Hz, IH), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, IH), 6.72 (d, J= 3.7, IH), 3.70 (dd, J= 7.3, 6.1 Hz, IH), 3.65 (s, 3H), 3.38-3,34 (m, 2H), 3.08 (dd, J= 13.4, 5.8 Hz, IH), 2.95 (dd, J= 13.4, 7.3 Hz, IH), 0.82-0.79 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).,<3>C- NMR (CDC13, 125 MHz) 8 176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6,51.7, 50.8,41.3, 10.1, 2.7. Mass spec. 383.16 (MH)<+>.
Slično pripreman:
metil estar (±)-2-amino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 8 8.34 (s, IH). 7.98 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.46 (dd, .1= 8.6, 1.5 Hz, IH), 3.71 (dd, J= 7.3, 5.8 Hz, I H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H). 3.12 (dd, J= 13.7, 5.8 Hz, IH), 2.97 (dd, J= 13.7, 7.6 Hz, IH), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).<13>C-NMR (CDC13, 125 MHz) 8 175.9, 141.1. 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1,40.9, 9.8, -2.6. Mass spec. 384.15 (MH)<+>. metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)- lH-indazol-5-il]-propionske kiseline
U zaštitnoj komori koja je tri puta prečišćena vakuum/azotom, AIRFREE<*>
(Schlenk) reakciona boca opremljena mešačem, je napunjena (-)-l,2- bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzen(ciklooktadien)rodijum (I) trifluorometil sulfonatom (123 mg, 0.17 mmol, 5 mol%), zapečaćena gumenim čepom i izvađena iz zaštitne komore. Metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-akrilne
kiseline (1.75 g, 3.40 mmol) je stavljen u drugu AIRFREE"<*>(Schlenk) reakcionu bocu opremljenu mešačem i zapečaćenu gumenim čepom. Posle 3 ciklusa čišćenja vakuum/azotom, rastvoren je u smeši anhidrovanog metanola (75 mL) i anhidrovanog metilen hlorida (15 mL). Oba rastvarača su deoksigenizovana pre dodavanja, prskanjem azotom najmanje 1 sat. Smeša je ponovo 3 puta prečišćena vakuum/azotom. Rastvor dehidroamino kiseline je ubačen u AIRFREE<*>(Schlenk) reakcionu bocu sa katalizatorom. Reakciona smeša je prečišćena sa 5 ciklusa vakuum/azot, pre nego što je je otvorena u atmosferi vodonika pod pritiskom od latm. (balon). Posle 16 sati, reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa vakuum/azot. Rastvarač je isparen i ostatak je izložen hromatografiji u koloni (gradient 1:4 etil acetat/heksan do 1:2 etil acetat/heksan) čime je dobijeno 1.5 g (85%)imenovanog jedinjenja u vidu bele čvrste mase sa 98.4% ee, kako je određeno HPLC analizom koristeći Chirocel OD kolonu sa 80% heksana/20% etanola kao ispirač (retenciona vremena: 13.9 min za imenovano jedinjenje i 11.2 min za S-enantiomer). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.17 (s, III), 7.98 (d, J= 8.8Hz. IH), 7.47 (s, IH), 7.35-7.25 (m, 6H), 5.29-5.24 (m, IH), 5.08 (dd, J= 19.0, 12.1 Hz. 2H), 4.73-4.67 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.38- 3.32 (m,
2H), 3.29 (dd, J= 14.2, 5.6 Hz, IH), 3.19 (dd, J= 13.9, 5.6 Hz, IH), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spec, 518 (MH)<+>.
metil estar (R)-2-amino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline
Mešavina metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline (1.24 g. 2.40 mmol) i 10%-tnog paladijuma na ugljeniku (124 mg) u metanolu je mešana 2 sata u atmosferi vodonika pod pritiskom od 50 psi, koristeći Parr hidrogenator. Reakciona smeša je zatim prečišćena sa 3 ciklusa vakuum/azot. Posle toga je filtrirana kroz sloj celita koji je ispran nekoliko puta metanolom. Metanol filtrat je isparen da bi se dobilo 879 mg (96%) imenovanog jedinjenja u vidu žilave gume. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.21 (s, IH), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, J= 13.9, 5.1 Hz. IH), 2.98 (dd, J= 13.9, 7.9 Hz, IH), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spec. 384 (MH)+.
7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-karbaldehid
U rastvor 7-metilindazol 5-aldehida (3.0 g, 18.7 mmol) u metilen hloridu (150 mL) je dodat trietilamin (7.83 mL, 56.2 mL, 3 eq). a zatim kap po kap 2- trimetilsilanil-etansulfonil hlorid (5.60 g, 28.1 mmol, 1.5 eq). Smeša je postepeno postajala homogena i ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je koncentrovan do minimalne količine metilen hlorida i zatim izložen fleš hromatografiji na silika gelu (1:4 etil acetat/heksan), čime je dobijeno 4.7 g (77%) proizvoda u vidu svetio žute čvrste mase.<*>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 9.98 (s, IH), 8.77 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.64 (s, IH), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3- [7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-akrilne kiseline
U rastvor trimetil estra N-(benziloksikarbonil)-a-fosfonoglicina (4.93 g, 14.9 mmol, 1.1 eq) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (75 mL) je dodat tetrametilguanidin (1.78 mL, 1.05 eq). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota 5 minuta i zatim je ohlađena na -78°C. Posle mešanja 15 miuta na -78°C, dodat je rastvor 7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-karbaldehida u tetrahidrofuranu (25 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Iako reakcija nije bila kompletna, rastvarač je isparen. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa IM sumpornom kiselinom. Organski sloj je izdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i isparen. Fleš hromatografijom (1:4 etil acetat/heksan) je dobijeno 2.66 g (37%) proizvoda u vidu bele staklaste pene. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.48 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (bs. IH), 5.10 (s, 2H). 3.83 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). Mass spec: 530 (MH)<+>.
metil estar (R)- 2-benziloksikarbonilamino-3- [7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline
U zaštitnoj komori koja je tri puta prečišćena vakuum/azotom, AIRFREE*
(Schlenk) reakciona boca opremljena mešačem, je napunjena (-)-l,2- bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzen(ciklooktadien)rodijum (I) trifluorometil sulfonatom (259mg, 0.36 mmol, 9mol%), zapečaćena gumenim čepom i izvađena iz zaštitne komore. Metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-akrilne kiseline (2.03 g, 3.83 mmol) je stavljen u drugu AIRFREE<®>(Schlenk) reakcionu bocu opremljenu mešačem i zapečaćenu gumenim čepom. Posle 3 ciklusa čišćenja vakuum/azotom, rastvoren je u anhidrovanom metanolu (80 mL, deoksigenizovanom pre dodavanja, prskanjem azotom najmanje 1 sat). Smeša je ponovo 3 puta prečišćena vakuum/azotom. Rastvor dehidroamino kiseline je ubačen u AIRFREE<*>(Schlenk) reakcionu bocu sa katalizatorom. Reakciona smeša je prečišćena sa 5 ciklusa vakuum/azot, pre nego što je je otvorena u atmosferi vodonika pod pritiskom od latm. (balon). Posle 2.5 sata, reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa vakuum/azot. Rastvarač je isparen i ostatak je izložen hromatografiji u koloni (gradient 1:4 etil acetat/heksan do 1:2 etil acetat/heksan) čime je dobijeno 1.4 g (68%; ee=99.2%)imenovanog jedinjenja u vidu bele čvrste mase. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.43 (s, IH), 7.34 (s, 5H), 7.19 (s, IH), 6.87 (s, IH). 5.24 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.08 (dd, J = 18.3, 12.1 Hz. 2H), 4.67 (dd, .1 = 13.9, 6.2 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H). 3.16 (dd, .1 = 14.0, 5.9 Hz, IH). 3.06 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, IH), 2.55 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).,<3>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 8 172.0, 155.7, 151.7, 136.2, 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1, 121.1, 118.1. 67.1, 54.7, 52.5, 51.1, 38.6, 17.1, 9.7, -2.0. Mass spec: 532 (MH)<+>.
Metil estar (R) -2-amino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline
Metil estar (R)- 2-benziloksikarbonilamino-3- [7-metil-2-(2-trimefilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline, (1.35 g, 2.54 mmol) i 10%-tni paladijum na ugljeniku (135 mg) u metanolu (40 mL) su mešani 3 sata pod pritiskom od 55 psi u atmosferi vodonika u Parr aparatu. Reakciona smeša je prečišćena sa 3 ciklusa vakuum/azot. Zatim je filtrirana kroz sloj celita, koji je zatim ispran sa nekoliko porcija metanola. Metanol filtrat je isparen da bi se dobilo imenovano jedinjenje (1.01 g, kvantitativni prinos) u vidu lepljive gume.
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.45 (s, IH), 7.29 (s, IH), 6.97 (s. IH), 3.79-3.73 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, J= 13.5, 5.12 Hz, IH), 4.85 (dd, J= 13.5. 8.1 Hz, IH), 2.58 (s, 3H), 0.87-0.81 (m,2H), 0.01 (s. 9H).,<3>C- NMR (CDCI3, 75 MHz) 8 175.5. 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8. -2.1. Mass spec: 398 (MH)<+>.
metil estar (R)-3- [7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
Mešavina metil estra 2 - amino - 3- [7-metil - 2 - (2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline (500 mg. 1.26 mmol), N.N-diizopropiletilamina (0.66 mL. 3.77 mmol) i disukcinimidilkarbonata (322 mg, 1.26 mmol) je mešana sa metilen hloridom (20 mL) 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (444 mg, 1.35 mmol) i rekciona smeša je stavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1:4 aceton/etil acetat) da bi se dobilo 490 mg (60% prinosa) imenovanog jedinjenja u vidu bele čvrste mase. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.47 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 7.04 (d, J= 7.3 Hz. IH), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (s, IH), 6.65 (d, J= 7.7 Hz, IH), 4.99 (d, J= 7.3 Hz, IH), 4.81 (dd, J= 13.5, 6.2 Hz, IH), 4.58-4.46 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). Mass spec.: 655 (MH)<+>.
Slično pripreman:
metil estar (±)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.85 (d, J= 8.2 Hz. IH), 7.55 (s, IH). 7.51 (d, J= 3.7 Hz, IH), 7.27 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, IH), 7.16 (t, .1= 7.6 Hz, IH), 7.10 (d, .1= 7.6 Hz, IH), 6.95 (t, J= 7.6 Hz, IH), 6.79 (d, .1= 8.0 Hz, IH), 6.73 (, J= 3.7 Hz, IH), 4.44-4.38 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H9, 3.13 (dd, .1=13.5, 9.4 Hz, IH). 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, IH), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H); Mass spec: 640.40 (MH)<+.>metil estar (R)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karboni 1] -amino} - 3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionske kiseline
Mešavina metil estra (R)-2-amino-3-[l -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)- 1H-indazol-5-il]-propionske kiseline (764 mg, 1.99 mmol). N,N-diizopropiletilamina (1.10 mL, 5.97 mmol) i disukcinimidilkarbonata (509mg, 1.99 mmol) u metilen hloridu (20 mL) je mešana 40 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (70% čistoće, 703 mg, 2.13 mmol), i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1:4 aceton/etil acetat) da bi se dobilo 1.15 g (90%) imenovanog jedinjenja. 'H-NMR (CDCL, 300 MHz) 5 8.21 (s, IH), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.32 (J= 8.5 Hz, IH), 7.16 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 6.65 (d, J= 7.9 Hz, IH), 5.01 (d, J= 7. Hz, IH), 4.84 ( dd, J= 13.1, 6.0 Hz, IH), 4.56-4.49 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). 3.39-3.35 (m, 2H), 1.75- 1.67 (m, 4H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spec. 641 (MH)<+>.
Slično pripreman:
metil estar (±)-2-{[4-(2-okso-2.3-dihidro-benzoimidazol -1 -il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.78 (s, IH), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.49 d, J= 3.7 Hz, IH), 7.28 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.10-7.08 (m, IH), 7.05-7.03 (m, IH), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J= 3.7 Hz, IH), 5.91 (d, J= 7.9 Hz. IH), 4.66 (q, .1= 8.2 Hz, IH), 4.45-4.39 (m, IH), 4.14 (br s. Ih), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, J= 14.0. 5.5 Hz, IH), 3.18 (dd, J= 13.7, 8.5 Hz, IH), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.55 (br s, IH), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 2H). Mass spec. 626.26 (MH)<+>. metil estar (±)-2-{[ 4-( 2 - okso- 2, 3 - dihidro - benzoimidazol - l-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3CK 500 MHz) 8 9.61 (br s, IH), 8.35 (s, IH), 8.00 (d, .1= 8.5 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.51 (dd, J= 8.8,1.5 Hz, IH), 7.10-7.06 (m, IH), 7.05-7.02 (m, IH). 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90 (d, J= 7.9 Hz, IH), 4.67-4.62 (m, IH), 4.42-4.36 (m, IH), 4.13-4.07 (br s, IH). 3.68 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J= 14.0, 5.8 Hz. IH), 3.20 (dd, J= 13.7, 8.8 Hz, IH), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.52 (br s, IH), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 0.80-0.76 (m. 2H), -0.07 (s, 9H). Mass spec: 627.25 (MH)<+>. metil estar (±)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionske kiseline 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.85 (d, J= 8.2 Hz. IH), 7.55 (s, IH). 7.51 d, .1= 3.7 Hz, IH), 7.27 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, IH), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, IH), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.95 (t, J= 7.6 Hz, IH), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.73 (d, J= 3.7 Hz, IH), 4.44-4.38 (m, IH). 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J= 13.5, 9.4 Hz, IH), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, IH), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mass spec: 640.40 (MH)<+>. metil estar (±)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.39 (d, J= 0.5 Hz, IH), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.52 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J= 7.5 Hz, IH), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.63-4.60 (m, lh), 4.43-4.37 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 4.11 (br s, IH), 4.08 (br s. IH), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, IH), 3.18 (dd, .1= 13.5, 10.0 Hz, IH), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H);<13>C-NMR (CD3OD. 125 MHz) 5 173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 122.2, 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 55.9, 52.1, 51.7, 50.8. 48.9, 48.6. 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8,43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2. Mass spec: 641.40 (MH)<+>.
Primer 1
(±)-3-(lH-indazol-5-il)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-1 - karbonil]-amino] -propionska kiselina
Rastvor/erc-butilestra (±)-5-(2-metoksikarbonil-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}etil)-indazol-l-karbo- nske kiseline (168 mg, 0.29 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 mL) i metanolu (5 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (49 mg, 2.04 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C 6 sati i zatim stavljena u zamrzivač sledećih 16 sati. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je rastvoren u vodi (15 mL). pH vodenog rastvora je održavan na 1 pomoću IN hlorovodonične kiseline. Dobijena bela čvrsta masa koja je precipitirala, sakupljena je filtracijom. Osušena je u vakuumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje. (108 mg, 80%). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12.96 (bs. IH), 9.19 (s, IH), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, IH). 7.28 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.86 8t, J= 7.0 Hz. IH), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.09-4.02 (ni. 4H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H). IR (KBr, cm"<1>) 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 15050, 1474, 1446, 753. Mass spec.:463 (MH)<+.>
(R)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionska kiselina
Rastvor metil estra (R)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 - il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilaiiil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline (775 mg, 1.21 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL) i metanolu (3 mL) je ohlađen na 0°C. Dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (115 mg, 4.84 mmol) u vodi (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C 2 sata i zatim stavljena u zamrzivač na -15°C sledećih 16 sati. Dok je reakciona smeša hlađena u ledenom kupatilu, pH je podignut na 1 dodavanjem IN hlorovodonične kiseline (3.8 mL). Organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Dobijeni vodeni rastvor je ekstahovan etil acetatom posle dodavanja još IN hlorovodonične kiselie (0.5 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko magnezij um sulfata, filtrirani i ispareni da bi se dobilo 684 mg (90%) imenovanog jedinjenja u vidu bele čvrste mase. 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9.21 (s, IH), 8.58 (s, IH), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.78(s, IH), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, IH), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.74-2-60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 0.70-0.64 (m, 2H). -0.08 (s. 9H). Mass spec: 627 (MH)<+>.
Slično pripreman:
(±)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -2,3-dihidro-benzoimidazol -1 -il) - piperidin - l-karbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-il]-propionska kiselina
Mass spec.: 612.25 (MH)<+>.
(±)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -2,3-dihidro-benzoimidazol -1 -il) - piperidin - l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionska kiselina
Mass spec: 613.26 (MH)+.
(±)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-3-[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l H-indazol-5-il]-propionska kiselina
'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 8.37 (s, 1H(, 8.08 (s, IH), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.53 (dd, J= 8.5. 1.5 Hz, IH), 7.19 (t, .1= 7.3 Hz, IH), 7.14 (d, .1= 7.3 Hz, IH), 6.98 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, IH), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.28 (br s, 3H), 4.54-4.49 (m, IH), 4.37-4.32 (m, IH), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, .1= 14.0, 4.9 Hz, IH), 3.20 (dd, J= 14.0, 9.7 Hz, IH), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.79-0.76 (m, 2H), - 0.05 (s, 9H). Mass spec: 627.30 (MH)<+>. (R)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina (2-[l,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilmetil]-etil}amid
U rastvor (R)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-3-[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propionske kiseline (554 mg, 0.88 mol) i N,N-diizopropiletilamina (0.62 mL, 3.54 mmol) u metilen hloridu (20 mL), dodat je rastvor 4-piperidinopiperidina (164 mg, 0.97 mol) i PyBOP<®>(460 mg, 0.88 mmol) u metilen hloridu (15 mL). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana na otprilike 2 mL i prečišćena u fleš hromatografu, koristeći metilen hlorid/metanol/trietilami (94:5:1) kao ispirač da bi se dobilo 599 mg (87%) imenovanog jedinjenja u vidu bele čvrste mase. 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz) 5 8.38 (s, 0.5H), 8.02-7.96 (m, IH), 7.74 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.55-7.46 (m, 1H),7.21-7.12 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, IH), 6.79 d, .1= 8.1 Hz, IH), 5.71 (t, J= 8.1 Hz, IH), 5.00 (dd, J= 15.0, 8.1 Hz, IH), 4.63-4.51 (m, IH), 4.39-4.29 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.93-2.70 (m, H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.74-1.40 (m, 13H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spec: 778 (MH)<+>.
Slično pripreman:
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3- dihidro - benzoimidazol - 1 - il) -piperidin - 1 -karbonska kiselina [ 2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indol-5-ilmetil]-etiljamid
'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.42 (br s, IH), 7.80 (d, .1= 8.5 Hz, 0.6H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 0.4H), 7.50 (s, IH), 7.43 (t, J= 3.0 Hz, IH), 7.27 (d. J= 8.5 Hz, 0.6H). 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 0.4H), 7.10-7.07 (m, IH), 7.02-6.95 (m, 3H). 6.69 (s, 0.4H), 6.68 (s. 0.6H), 5.88 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 5.85 (d. J= 8.4 Hz, 0.4H), 5.04-4.98 (m, IH). 4.49 (s, 0.4H), 4.46 (s, 0.6H). 4.36-4.30 (m, IH), 4.11-4.07 (m, IH), 3.97-3.91 (m, IH), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 6H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.43-2.07 (m, 8H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.46-1.40 (m.
2H), 1.37-1.31 (m, 2H). 0.80-0.74 (m, 2H), -0.10 (s. 9H). LC/MS: tR= 2.47 min, 762.37
(MH)<+>.
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3- dihidro - benzoimidazol - 1 - il) -piperidin - 1 -karbonska kiselina (2-[ 1,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5 -ilmetil]-etil}amid
1 H-NMR (CD:,CN, 500 MHz) 5 9.67 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 0.55H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 0.45H), 7.70 (s, IH), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 0.55H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 0.45H), 7.08-7.05 (m, IH), 7.03-6.99 (m, IH), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.01 (d, J= 7.9 Hz, 0.45H), 5.96 (d, J= 7.9 Hz, 0.55H), 5.05-5.00 (m, IH), 4.49-4.46 (m, IH), 4.35-4.29 (m, IH), 4.10-4.05 (m, IH), 4.00-3.93 (m, IH), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 6H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 8H), 1.76(brs, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.08 (s, )H). LC/MS: tR= 2.35 min, 763.35 (MH)<+>. (±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina \ 2-[ 1,4']bipiperidinil-l '-il-2-okso-1 - [1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indol-5-ilmetil]-etiljamid 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 8.17 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.4H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.54 (s, 0.4 H), 7.53 (s, 0.6H), 7.48 (t, J = 4.1 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz. IH), 7.09 - 7.06 (m. IH), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.05 - 4.99 (m, IH), 4.53 - 4.50 (m, IH), 4.40 - 4.34 (m, IH). 4.26 (s, 1.2H)< 4.24 (s, 0.8H), 3.99 - 3.94 (m, IH), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 3H), 3.08 - 3.03 (m, IH), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.55 -2.37 (m, 6H), 2.21 - 2.16 (m, IH), 2.13 - 2.08 (m, IH), 1.69 -1.57 (m, 4H), 1.51 -1.45 (m, 4H), 0.83 - 0.74 (m. 2H), -0.06 (s, 9H). Mas spec: 776.44 (MH)<+>. (±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina (2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimctilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilmetil]-etil}amid Prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hloridrmetanol/trietilamin (90:10:0.5) kao ispirač. 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 8.36 (s, IH), 8.04 (s, IH), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 7.74 (s, IH), 7.54 (dd, .1 = 8.5,1.5 Hz, 0.6 H), 7.51 (dd, J = 8.5.1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.05 (d, .1 = 8.5 Hz, 0.4 H), 6.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 5.06 - 5.01 (m, IH),4.52 -4.50 (m, IH),4.39 -4.34 (m, IH),4.27 (s, 1.2 H), 4.25 (s, 0.8 H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.81- 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 8H), 2.27 -2.24(m, IH), 2.20-2.16 (m, IH), 1.68 - 1.57 (m.4H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 4H), 1.06 -1.01 (m, IH), 0.80 -0.75 (m, 2H). -0.07 (s, 9H). Mass spec.: 777.40 (MH)<+>. (±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina {2-(4-izobutil-piperazin-l-il)-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-ilmetil]-etil}-amid 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.75 (s, IH), 7.82 (d..1 = 8.2 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.28 (d. J = 8.5 Hz, IH), 7.12 - 7.09 (m, IH), 7.04 - 7.02 (m, IH), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, IH), 5.97 (d, .1 = 8.2 Hz, IH), 5.01 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, IH), 4.40 - 4.34 (m, IH), 4.15 - 4.08 (m. 2H), 3.58 - 3.54 (m, IH), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, IH), 3.36 - 3.32 (m, 2H). 3.14 - 3.10 (m, 8H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.17 - 2.13 (m, IH), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.83 - 0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mass spec: 736.40 (MH)<+>. (±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina {2-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indol-5-ilmetil]-etil}-amid 1 H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 8 9.27 (s, IH), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.48 (d, .1 = 3.6 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.13 - 7.10 (m, IH), 7.06 - 7.03 (m, IH), 7.01- 6.98 (m, 2H), 6.72 (d, .1 = 3.6 Hz, IH), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.05 (dd, J =15.0, 7.3 Hz, IH), 4.41.- 4.34 (m, IH), 4 1.4.- 4.08 (m, 2H), 3.90.- 3.86 (m, 3H), 3.68 - 3.64 (m, IH), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, IH), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (dd, .1 = 13.4, 7.1 Hz, IH), 3.05 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, IH), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H). 1.53 - 1.49 (m. IH), 1.29 - 1.26 (m, IH), 0.84 - 0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mass spec.: 737.37 10 (MH)<+>. (±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina (2-(4-izobutil-piperazin-1 -il)-2-okso-l -[1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid 1 H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.84 (s, IH), 8.37 (s, IH), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, IH), 7.11- 7.09 (m, IH), 7.06 - 7.03 (m, IH), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.02 (dd,J = 14.3, 7.3 Hz, IH). 4.39 - 4.33 (m, IH), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 3H). 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, IH), 3.20 - 3.06 (m, 5H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.30 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.17 (m, IH), 1.74 - 1.70 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 - 0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spec: 737.40 (MH)<+.> (±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina {2-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-okso-l-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-l H-indol-5-ilmetil]-etil} -amid 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 8 9.34 (s, IH), 8.36 (s, IH), 7.97 (ci. J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.11 - 7.08 (m, IH), 7.06 - 7.03 (m, IH), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J - 8.2 Hz, IH), 5.06 (dd, .1 = 14.6, 7.3 Hz, IH), 4.39 - 4.32 (m, IH), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (ra, 2H), 3.71 - 3.66 (m, IH), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, IH), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz,lH), 3.08 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz. IH), 2.85 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.67- 1.51 (m, 3H), 1.38 - 1.33 (m, IH), 0.81- 0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spec: 738.32 (MH)<+>.
Primer 2
(R)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[ 1,4'Jbipiperidinil-1 '-il-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
Rastvor (R)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -ilj-piperidin-1 - karbonska kiselina {2-[ 1,4'jbipiperidinil-1 '-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}amida (568 mg, 0.73 mmol) i cezijum fluorida (1.11 g, 7.31 mmol) je zagrevan na 80°C u acetonitrilu (50 mL), tokom 4.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (metilen hlorid/metanol/trietilamin, 94:5:1), da bi se dobilo 280 mg (63% prinosa) imenovanog jedinjenja u vidu bele čvrste mase sa 98.2% ee, kao što je određeno HPLC analizom, koristeći Chirocel OD kolonu sa 20% B (A= etanol, B= 0.05% dietilamin u heksanu) kao ispirač (retenciona vremena: 9.51 min za imenovano jedinjenje i 15.9 min za S-enantiomer). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 8.04 (s, 0.75H). 8.03 (s, 0.25H), 7.67 (s, 0.75H), 7.65 (s, 0.25H), 7.56 (d, .1 = 8.5 Hz, 0.75H),7.51 (d..1 = 8.5 Hz, 0.25H). 7.41 (d, .1 = 8.5 Hz. 0.75H). 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H). 7.19-7.12 (m. 2H), 6.97-6.94 (m, IH), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.08-5.05 (m, IH),4.60-4.53 (m, IH), 4.48-4.40 (m. IH), 4.37 (s, 1.5H), 4.26 (s, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, IH), 3.15 (d, J = 7.9 Hz, 1.5H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 1.5H), 2.47-2.42 (m, IH), 2.37-2.33 (m, 0.75H), 2.03-2.02 (m, 1.5H), 1.87-1.75 (m, 3.75H), 1.73-1.68 (m, 2H). 1.67-1.54 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H),1.30-1.26 (m. IH), 0.83-0.77 (m, 0.75H), -0.16 do -0.24 (m, 0.75H). Mass spec: 613 (MH)<+.>
Slično pripremljen:
Primer 3
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-r-il-l -(1 H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 8 10.99 (s, 0.6 H), 10.96 (s, 0.4 H), 10.85 (s, IH), 7.41 (s, 0.4H), 7.36 (s, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.29 - 7.26 (m, IH), 7.16 - 7.14 (m, IH), 7.10 (d, .1 = 7.6 Hz, 0.4 H). 7.02 - 6.96 (m, 4H), 6.81 (br s, IH), 6.37 - 6.35 (m, IH). 4.86 (q, J = 8.0 Hz, 0.6 H), 4.80 (q, J = 7.5 Hz, 0.4 H), 4.45 (br s, IH), 4.38 - 4.32 (m, IH), 4.21- 4.16 (m, IH), 3.98 (br s, IH), 3.18 (d. J = 5.2 Hz. 0.6H), 3.04 - 2.92 (m, 2.4 H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.37 - 2.33 (m, 2H). 2.25 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.47 - 1.24 (m, 10H), 0.75 - 0.71 (m, IH). LC/MS: tR = 1.90 min, 598.42 (MH)<+>.
Primer 4
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 10.70 (s, IH). 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0.6H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 0.4 H), 7.62 - 7.57 (m, IH), 7.50 - 7.43 (m, IH), 7.30 - 7.26 (m, IH), 7.14 - 7.08 (m, IH), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (br s, IH), 4.89 - 4.80 (m, IH), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, IH), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 4H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.22 (m, 10H), 0.90 - 0.84 (m, IH). LC/MS: tR= 1.73 min, 599.32 (MH)<+>.
Primer 5
(±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1-(1 H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
Mešavina 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-okso-1 -[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amida (52 mg,0.067 mmol), cezijum fluorida (51 mg, 0.33 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je zagrevan na 80°C tokom 4 sata. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći koristeći metilen hlorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao ispirač, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (70% prinosa). 'H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.30 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.24 - 7.21 (m, IH), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.12 - 7.09 (m, 1H),7.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1, 4.04 - 3.93 (m, IH), 3.07 - 3.02 (m, 1.6H), 2.95 (dd, J =13.7, 7.1 Hz, 0.4 H), 2.85 - 2.72 (m,3H), 2.56 - 2.37 (m, 3H), 2.42 - 2.37 (m, IH), 1.99 -1.95 (m, 7H), 1.76 -1.51 (m, 8H), 1.45 - 1.40 (m, 3H). LC/MS: tR= 1.91 min, 612.44 (MH)<+>.
Primer 6
(±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
Prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hlorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao ispirač, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (90% prinosa). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.04 (s, 0.7H), 8.02 (s, 0.3H), 7.67 (s, 0.7H). 7.65 (s, 0.3H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H). 7.51 (d. J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.33 (d. J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.19-7.12 (m. 2H), 6.97 - 6.94 (m, IH), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.08 - 5.05 (m, IH), 4.59 - 4.54 (m, 1H),4.48 - 4.42 (m. IH), 4.37 (s, IH), 4.27 - 4.20 (m, 2H). 4.04 (d, .1 = 13.4 Hz. 0.3 H), 3.99 (d, .1 = 13.4 Hz, 0.7H), 3.19 - 3.08 (m. 2H), 2.94 - 2.86 (m, 3H). 2.57 (br s. 2H), 2.51- 2.36 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m IH), 1.90 -1.31 (m, 16 H). LC/MS: tR= 1.85 min, 613.44 (MH)<+>.
Primer 7
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina [1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-l-il)-2-okso-etil]-amid
LC/MS: tR= 2.05 min, 572.31 (MH)<+>.
Primer 8
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina [2-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-l-(lH-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
LC/MS: tR= 2.35 min, 573.26 (MH)<+>.
Primer 9
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-l-il)-2-okso-etil]-amid
LC/MS: tR= 1.86 min, 573.26 (MH)<+>.
Primer 10
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-l-il) piperidin-1-karbonska kiselina [2-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
LC/MS: tR= 2.18 min, 574.23 (MH)<+>.
Primer 11
(±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
U rastvor 3-(lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (95 mg, 0.21 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.14 mL, 0.82 mmol) u dimetilformamidu (5 mL), je dodat rastvor 1,4-dioksa-8-azapoli[4,5]dekana (32 mg, 0.23 mmol) i PyBOP* (107 mg, 0.21 mmol) u metilen hloridu (5 mL). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Svi rastvarači su uklonjeni vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći metilen hlorid/metanol/trietilamin (93:5:2) da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta masa (67 mg, 56% prinosa). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 10.52 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.20 (d, J = 10.7 Hz, IH), 7.16 (t, J =7.2 Hz, IH), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.01 (s, IH). 6.94 (t, J = 8.6 Hz, IH), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, IH), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.16 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz. IH), 4.56-4.49 (m, IH), 4.25 (s, 2H). 4.11 (br t, J = 15.6 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, IH), 3.60-3.56 (m, IH), 3.48-3.43 (m, IH), 3.22-3.17 (m. IH). 3.11 (d..1 = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H). Mass spec: 588 (MH)<+>.
4-bromo-2,6-dimetilfenildiazo-t-butil sulfid
4-bromo-2,6-dimetilanilin (20.00 g, 100 mmol) je samleven u prah pomoću mešalice i tučka i zatim suspendovan u 24%-tnoj hlorovodoničnoj kiselini (41 mL). Za vreme mešanja, smeša je ohlađena na -20°C i tretirana natrijum nitritom (7.24 g, 1.05 eq) u vodi (16 mL), kap po kap u toku 40 minuta, dok je temperatura održavana ispod -5°C. Ostavljena je još pola sata na -5°C do -20°C, a zatim puferovana na pH 5 čvrstim natrijum acetatom. Ova smeša (održavana na -10°C) je dodata u mešani rastvor t-butil tiola (11.3 mL, 1 eq) u etanolu (100 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Posle dodavanja, smeša je mešana na 0°C 30 minuta, i zatim je dodat lomljeni led (150 mL). Smeša je čuvana u frižideru preko noći. Dobijena svetio braon čvrsta masa je izdvojena filtracijom, isprana vodom, i osušena u vakuumu tokom nekoliko časova. (26.90 g, 89%). Jedinjenje se pojavilo kao stabilno čvrsto, ali je pretrpelo značajno razlaganje kada je pokušana rekristalizacija iz etanola. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.58 (9H, s), 1.99 (6H, s), 7.21 (2H, s). Mass spec: 303.05 (MH)<+>.
5-bromo-7-metilindazol
U plamenom osušenu bočicu sa okruglim dnom, su dodati 4-bromo-2,6-dimetilfenildiazo-t-butil sulfid (12.50 g, 41.5 mmol) i kalijum t-butoksid (45.56 g, 10 eq). Dodata je pločica za mešanje i smeša je stavljena u atmosferu azota. U ovo je dodat suvi DMSO (120 mL). Smeša je enercgično mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je pažljivo prebačena u mešavinu izlomljenog leda (400 mL) i 10%-tne hlorovodonične kiseline (200 mL). Dobijena suspenzija je ostavljena na 4°C preko noći i dobijena čvrsta masa je izdvojena filtracijom i isprana vodom. Zatim je rastvorena u 5:1 metilen hlorid/metanolu i rastvor je osušen preko magnezijum sulfata i isparen da bi se dobio čvrsti proizvod prljavo bele boje. (7.60 g, 87%). 1 H-NMR (CDCI3/CD3OD, 500 MHz) 6 2.51 (3H, s), 7.22 (IH, s), 7.69 (IH, s), 7.94 (lH,s). Mass spec.: 211.03 (MH)<+>.
7-metilindazol-5-karboksaldehid
5-bromo-7-metilindazol (6.10 g, 28.9 mmol) i natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 1.27 g, 1.1 eq) su stavljeni u plamenom osušenu bočicu sa okruglim dnom koja sadrži magnetnu pločicu za mešanje. U atmosferi azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran(30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, tokom čega je postala homogena. Ohlađena je na -70°C i dodat je rastvor sec-butillitijuma u cikloheksanu (1.4 M, 45 mL, 2.2 eq) tokom nekoliko minuta. Posle 1 sat na -70°C dodat je dimetilformamid (10 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Zatim je ohlađena na 0°C i pažljivo tretirana IN hlorovodoničnom kiselinom (60 mL). Posle nekoliko minuta dodat je natrijum bikarbonat da se pH podesi na 9-10. Slojevi su odvojeni i vodena faza je oprana dva puta etil acetatom (100 mL) i zatim je pH podešen na 10 čvrstim natrijum hidroksidom. Dobijena suspenzija je ekstrahovana etil acetatom (3x150 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene (magnezijum sulfat) i isparene da bi se dobio proizvod u vidu svetio smeđe čvrste mase (3.01 g, 65%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 2.63 (3H, s), 7.73 (IH, s), 8.12 (IH, s), 8.25 (IH, s), 10.03 (IH, s). Mass spec: 161.06 (MH)<+>.
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)akrilne kiseline
Mešani rastvor N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetil estra (5,51 g, 1.2 eq) u tetrahidrofuranu (30 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran tetrametilguanidinom (1.91 mL, 1.1 eq). Posle 10 minuta je dodat 7-metilindazol-5-karboksaldehiđ (2.22 g, 13.86 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Nestajanje početnog materijala je praćeno pomoću TLC i LC/MS. Posle 5 dana na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparen i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je opran 2%-tnom fosfornom kiselinom i slanim rastvorom, osušen (magnezijum sulfat) i isparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, ispran sa 1) 1:1 i 2) 2:1 etil acetat/heksan, da bi se dobio proizvod u vidu bezbojne pene (4.93 g, 97%). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 2.43 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (IH, s), 7.28 (5H, brs), 7.33 (IH. s), 7.47 (IH, s), 7.74 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mass spec: 366.16 (MH)<+>.
metil estar (±) 2-amino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)propionske kiseline
Rastvor metil estra 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-metil-lH-indazol-5-iljakrilne kiseline (4.93 g, 13.49 mmol) u metanolu (125 mL) je degasiran propuštanjem mehurića azota tokom 30 minuta i zatim je dodat 10%-tni paladijum na drvenom uglju (0.6
g). Smeša je hidrogenizovana na 40 psi u Parr mućkalici preko noći. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio
proizvod u vidu bezbojne pene (3.62 g, quant). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 2.45 (3H,
s), 2.99 (IH, Abq), 3.22 (IH, Abq), 3.74 (3H, s), 3.89 (IH, m), 6.91 (IH, s), 7.31 (IH, s), 7.73 (IH, s). Mass spec: 234.11 (MH)<+>.
Primer 12
metil estar (±)3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
Mešani rastvor metil estra (±) 2-amino-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)propionske kiseline(162.9 mg, 0.698 mmol) u metilen hloridu (3 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran karbonil diimidazolom (113.2 mg, 1 eq). Posle 1.5 sata na sobnoj temperaturi je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (161.5 mg, 1 eq). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijen je željeni proizvod u vidu belog precipitata. Rastvarač je isparen i ostatak je izmrvljen sa metilen hloridom. Proizvod je sakupljen filtracijom, ispran metilen hloridom i osušen u vakuumu da bi se dobila bela čvrsta masa (241.5 mg, 71%). Nešto proizvoda je ostalo u matičnoj tečnosti.<]>HNMR (DMF-d7, 500 MHz) 5 1.75 (4H, m). 2.78 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.57 (IH, m), 4.72 (IH, m), 7.11 (3H, m), 7.31 (IH, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (IH, s), 9.34 (IH, s). Mass spec: 491.13 (MH)\
Slično pripremljen:
Primer 13
metil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2,.3'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4,4'-(lH)-hinazolinjkarbonil aminoj-propionske kiseline
'H-NMR (DMSO-d6) 5 1.59 (4H, m), 2.46 (3H, s). 3.00 -3.08 (4H, m), 3.6 ( 3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.30-4.32 (IH, m), 6.78-6.88 (4H. m), 7.03 (IH, s), 7.10 (IH, m), 7.13 (IH, s), 7.41 ( lH,s), 7.96 (IH, s), 9.12 (IH, s). Mass spec: 477.11 (MH)<+>.
Primer 14
metil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-(l,2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,l-dihidrobenzoksazin-4'-4-piperidin-karbonilamino]-propionske kiseline
Mass spec: 478.15 (MH)+.
metil estar 3-(7-metil-l H-indazol-5-il)-2-{3',4'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4.4'-(lH)-hinolinkarbonilamino} -propionske kiseline
1 H-NMR (DMSO-d6) 5 1.42-1.56 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.54 (IH, d), 2.60-2.64 (IH,
d), 2.98-3.06 (4H, m), 3.60 (3H, s) 3.80 (2H, m), 4.30 (IH, m), 6.86 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.15 (IH, m), 7.40 (IH, s), 7.95 (IH, s), 8.32 (IH, s), 10.14 (IH, s), 13.05(1H, s). Mass
spec: 476.17 (MH)\
metil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2'-fenil-l,,3,,8,-triaza-poli(4',5')deo-l-ene-8-karbonil amino]-propionske kiseline
'H-NMR (DMSO-d6) 5 1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.46 (3H, s vvas overlapped with DMSO), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.28 (IH, m), 6.98 (IH, d), 7.04 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.58 (2H, m), 7.65 (IH, m), 8.00 (IH, s), 8.04 (2H, m). Mass spec: 489.15 (MH)+.
Primer 15
metil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1.4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
Suspenzija metil estra 3-(7-metil-l H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (240.0 mg, 0.489 mmol) u 1:1 tetrahidrofuran/metanola (20 mL) na sobnoj temperaturi je tretirana rastvorom litijum hidroksida (140.5 mg, 7eq) u vodi (10 mL). U toku 1 minuta smeša je postala homogena i ostavljena da stoji na 4°C preko noći. Rastvarači su ispareni na 30°C i pH je podešen na 1 pomoću IN hlorovodonične kiseline. Dobijena bela suspenzija je ostavljena na 4°C nekoliko sati i proizvod je sakupljen filtracijom, ispran malom količinom vode i osušen u vakuumu (169.0 mg, 73%). U dobijeni filtrat je dodat čvrsti natrijum hlorid, što je dovelo do precipitacije dodatnih količina proizvoda (5.2 mg, ukupni prinos 75%). 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 6 1.2-1.7 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.5-3.2 (4H, m), 3.35 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.36 (IH, m), 4.60 (IH, m), 6.79 (IH, d), 6.96 (IH, t), 7.18 (3H, m). 7.49 (IH, s), 8.00 (IH, s). Mass spec.: 477.13 (MH)<+>.
Slično pripremljen: 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2,,3'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4,4'-(lH)-hinazolinkarbonil amino]-propionska kiselina 'H-NMR (DMSO-d6) S 1.58 (4H, m). 2.46 (3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.78-3.91 (3H, m), 3.88 (2H, m) 4.28 (IH, s), 6.70 (IH, d), 6.75-6.85 (3H, m), 7.04 (IH, d). 7.11 (IH, m) 7.18 (IH, s), 7.96 (IH, s), 13.02 (IH, m). Mass spec: 463.09 (MH)<+>. metil estar 3 - (7 - meti 1 - IH - indazol-5-il)-2-(l,2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,l-dihidro-benzoksazine-4'4-piperidine-karbonilamino)-propionske kiseline 'H-NMR (DMS0-d6) 5 1.63-1.98 (4H, m), 2.46 (3H, s, 7-Me je previše ispran sa DMSO). 2.98-3.32 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.28 (IH, m), 6.78 (IH, d), 6.87 (2H, m), 6.96 (IH. m), 7.05 (IH, s), 7.24 (IH. m), 7.41 (IH, s), 7.96 (IH, s), 10.22 (IH, s), 12.42 (IH, br.), 13.02 (IH, m). Mass spec.: 464.07 (MH)<+>. 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{3',4'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidine-4,4'-(lH)hinoline-karbonil amino }-propionska kiselina 1 H-NMR (DMSO-dć) 8 1.39-1.45 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.54 (IH, d), 2.60-2.63 (IH, d), 2.88-3.00(3H, m). 3.09-3.11 (IH, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.27 (IH, m), 6.69-6.70 (IH, d), 6.86-6.87 (IH, d), 6.93-6.94 (IH, m).6.99-7.00 (IH, m), 7.05 (IH,
m), 7.41(1H, s), 7.95 (IH, s), 10.13 (IH, s).12.50 (IH, m), 13.03 (IH, m). Mass spec: 462
(MH)<+>.
3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2'-fenil-l',3',8'-triaza-poli(4,,5,)deo-l-ene-8
karbonil amino]-propionska kiselina
'H-NMR (DMSO-d6) 6 1.36 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.46 (3H, s je previše ispran sa DMSO), 2.98-3.03 (2H,m), 3.09-3.11 <2H, m), 3.86 (2H, m), 4.21 (IH, m), 6.69 (IH, m), 7.04 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.99 (3H, m), 11.55 (IH, m), 13.00 (IH. m). Mass spec.: 475.08 (MH)<+>.
Primer 16
(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2
[ l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
Mešani rastvor (±)-3-(7-metil-l H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H- hinazolin- 3-il)piperidin- 1-karbonil ]- amino }-propionske kiseline (65.7 mg, 0.138 mmol) u 2:1 dimetilformamid/metilen hloridu (1.5 mL) na 0°C je tretiran 4-(l-piperidil)-piperidinom (46.5 mg, 2 eq), diizopropiletilaminom (0.048 mL, 2 eq) i PvBOP<*>(75.5 mg, 1.05 eq). Ledeno kupatilo je ostavljeno da se otopi i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, ispran 18:1 metilen hlorid/metanolom koji sadrži 1%-tni trietilamin, da bi se dobio proizvod u vidu svetio žute čvrste mase. (80.4 mg, 93%). 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 -0.28 (IH, m), 0.75 (IH, m), 1.2-2.0 (12H, m), 2.08 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m). 2.59
(3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (411, m), 3.08 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, nekoliko m), 6.81 (IH, d), 6.96 (IH, t), 7.16 (3H, m), 7.49 (IH, s), 8.03 (IH, s). Mass spec.: 627.29 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 17
(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidine-l-karbonska kiselina [l-(7metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperiđin-1 -il-etil]-amid
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 0.87 (IH, m). 1.33 (IH, m), 1.47 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.57 (3H, s). 2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.40 (2H. m), 3.61 (IH, m), 4.16 (IH, m), 4.28 (IH, Abq), 4.43 (IH, m), 5.02 (IH, m), 6.51 (IH. d), 6.79 (IH, d), 6.96 (IH, t), 7.11 (IH, đ), 7.15 (IH, t), 7.48 (IH, s), 8.01 (IH, s). Mass spec: 544.24 (MH)<4>.
Primer 18
(±)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [1-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-amid
1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.12 (2H, d), 1.64 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.74 (IH, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.20 (IH, m), 4.17 (IH, m), 4.25 (IH, Abq), 4.43 (IH, m), 4.97 (IH, m). 6.79 (IH, d), 6.95 (IH, t). 7.0-7.4 (3H, m), 7.48 (IH, d), 8.01 (IH, s). Mass spec: 504.15 (MH)\
Primer 19
(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(7metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-okso-etil)-amid
<1>H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.30 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.78 (IH, m), 1.90 (IH, m), 2.00 (3H, s), 2.19 (IH, m), 2.35 (IH, m), 2.58 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.09 (2H, d), 3.10-3.45 (3H, m), 3.66 (IH, m), 4.19 (2H, d), 4.20 (2H, s), 4.43 (IH, m), 4.98 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.11 (2H, m), 7.16 (IH, t), 7.47 (IH, s), 8.02 (IH, s). Mass spec: 559.23 (MH)<+>.
Primer 20
(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(7metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-pirolidin-1 -il-etil]-amid
'H-NMR (CDjOD, 500 MHz) 6 1.40-1.90 (5H, m), 2.02 (3H, brs), 2.57 (3H, s), 2.86 (IH. m), 2.89 (2H, q), 3.09 (2H, m), 3.16 (IH, m), 3.25 (2H, m), 3.40 (IH, m), 3.56 (IH, m), 4.17 (2H, d), 4.27 (2H, s), 4.40 (IH, m), 4.69 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.10, (IH, s), 7.16 (IH, m), 7.48 (IH, s), 7.53 (IH, m), 8.01 (IH, s). Mass spec: 530.19 (MH)<+.>
Primer 21
(±)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(7methil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]amid
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.38 (IH, t), 1.68 (2H, m), 1.81 (IH, m), 2.30 (IH, m), 2.53 (3H, s), 2.95 (4H, m). 3.13 (2H, d). 3.22 (IH, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.79 (IH, m), 4.18 (2H, d), 4.31 (2H, s), 4.42 (IH, m), 4.99 (IH, t), 6.64 (2H, d), 6.80 (IH, d), 6.89 (IH, m), 6.96 (IH, t), 7.14 (3H, m), 7.51 (IH, s), 7.99 (IH, s). 8.10 (2H, d), 8.16 (IH, m). Mass spec: 622.26 (MH)<+>.
Primer 22
(±)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [1 -(7methil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]amid
1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.27 (IH, m), 1.38 (IH, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (IH, m), 2.54 (3H, s), 2.65 (IH, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.35 (IH, m), 3.58 (3H, m), 3.77 (IH, m), 4.18 (2H, d), 4.30 (2H, s), 4.42 (IH, m), 5.01 (IH, t), 6,62 (IH, d), 6.70 (IH, t), 6.80 (IH, d), 6.95 (IH, t), 7.10 (3H, ni), 7.50 (IH, s), 7.54 (IH, t), 7.99 (IH. s), 8.05 (IH, 7). Mass spec.: 622.25 (MH)<+>.Primer 23(±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l,4-bipiperidin]-l-il-2-oksoetil]-2'.3'dihidro-2'-oksopoli-[piperidine-4,4'-( 1 H)-hinazolin]-1 -karboksamid 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.2-1.73 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.24 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.45 (IH, m), 4.78-4.85 (IH, m), 6.80 (lH,m), 6.86 (IH, m), 7.05 (IH, m), 7.12 (IH, m), 7.21 (IH, m), 7.27 (2H, m), 7.98 (IH. ni), 9.23 (IH, m). Mass spec: 613.25 (MH)+.Primer 24(±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-(l-piperidinil)-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'-(l H)-hinazolin]-1 -karboksamid
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 0.87 (IH, m), 1.28-1.47 (5H, m). 1.74-1.85 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.02-3.38 (8H, m), 3.92 (2H, m), 5.02 (IH, m), 6.82 (IH, d), 6.99 (IH, d), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (IH, m), 7.32 (2H, s), 7.45 (IH, s), 7.96 (IH. s). Mass spec: 530.17
(MH)<+>.
Primer25
(±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l,4-bipiperidin]-l-il-2-oksoetil]-l',2'dihidro-2'-oksopoli-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin]-1 -karboksamid
'H-(DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.88 (14H, m), 2.64 (3H, s), 2.78 (12H,m), 4.0 (2H, m), 4.4 (IH, m), 4.85 (IH, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.11 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.36 (2H, m), 7.97 (IH, m). Mass spec: 614.73 (MH)<+>.Primer 26(±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-(l-piperidinil)-2-oksoetil-r,2'dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidin]-l-karboksamid 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.15-1.91 (10H, m), 2.47 (3H, s), 2.95-3.05 (6H, m) 3.40 (4H, m) 3.95 (2H, d), 4.81(1H, m). 6.81 (IH, d), 6.88 (IH, d), 6.94 (IH, m), 6.99 (IH, m), 7.04 (IH, s), 7.24 (IH, m). 7.37 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mass spec: 531.23 (MH)<+>.Primer27 (±)-[l-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-r,2'-dihidro-2'oksopoli-[4H-3'.l-benzoksazin-4,4'-piperidin]-l-karboksamid
1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.68-1.88 (4H, m), 2.47 (3H, m), 2.79 (6H. s), 2.89-3.04 (4H, m), 3.96 (2H, d), 4.75 (IH, m), 6.81 (IH, d), 6.88 (IH, m), 6.93 (IH, m), 6.98 (IH, m), 7.05 (IH, s), 7.24 (IH, m), 7.43 (IH, s), 7.97 (IH, m), 8.32 (IH, s). Mass spec: 491.14
(MH)<+>.
Primer 28
(±)-[l-(2-adamantil-karbamoil)-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-l',2'-dihidro2'-oksopoli-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidin j -1 -karboksami d
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.40-1.95 (15H. m), 2.46 (3H, m), 2.89-3.07 (4H, m), 3.81 (IH. m), 3.90 (2H, m), 4.48 (IH, m), 6.74 (2H, m), 6.86 (IH, d), 6.97 (IH, m), 7.11 (IH, s), 7.24 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.44 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mass Spec: 597.27 (MH)' .
Primer 29
(±)-r.2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidin-l-karbonska kiselina [1 -
(7-raetil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]amid
LC/MS: tR= 1.56 min, 609.14 (MH)<+>.
Primer 30
(±)-1^2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3\l-benzoksazine-4,4'-piperidine-l-karbo nska kiselina {2-(7-metil-lH-indazol-5-il) - 1 - [(piridin-4-ilmetil)-karbamoil] -etil }-amid
LC/MS: tR= 1.49 min, 553.12
Primer 31
(±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l,4-bipiperidin]-l-il-2-oksoetil]3',4'dihidro-2'-oksopoli - [piperidin-4,4'-( 1 H)-hinolin] -1 -karboksamid
1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.20-2.00 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.38-3.03 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.34 (IH, m), 4.76-4.87 (IH, m), 6.65 (IH, m), 6.82-7.64 (3H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.36 (3h, m), 7.96 (IH, s). Mass spec: 612.32 (MH)<+>.Primer 32(±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piperidinil]-2-oksoetil]3'.4'-dihidro2'-ksopoli-[piperidin-4,4'-(lH)-hinolin]-l-karboksamid 'H-NMR (DMSO-d6,500 MHz) 8 1.10-1.68 (10H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.85 (2H. m), 4.80 (IH, m), 6.68 (IH, m), 6.87 (IH, d), 6.94 (IH, m), 7.03 (IH, s), 7.06 (IH. m), 7.15 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.40 (IH, s). 7.96 (IH, s). Mass spec: 529.25 (MH)<+>.Primer 33(±)-[l-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-3',4'-dihidro-2'oksopoli-[piperidin-4,4'-(lH)-hinolin]-l-karboksamid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.43 (2H, m),1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90 (5H, m), 3.84 (2H, m), 4.73 (IH, ni), 6.69 (IH, d), 2.69 (IH, d), 6.94 (IH, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.42 (IH, s), 7.96 (IH, s). Mass spec: 489.2 (MH)<+>.
Primer 34
(±)-4-okso-2-fenil-l ,3,8-triaza-poli[4,5]dec-l-ene-8-karbonska kiselina{ l-(7-metil-lH-indazol-5- il metil)-2-[l,4]bipiperidinil-r-il-2-okso-etil}-amid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 6 1.34-2.00 (14H, m), 2.48 (3H, s previše ispran sa DMSO), 2.70-3.30 (12H, m), 3.90 (2H, m), 4.40 (IH, m), 4.82 (IH, m), 6.82 (IH, m), 7.04 (IH, s), 7.37 (2H, ni), 7.56 (3H, m), 7.98 (3H, m). Mass spec: 625.29 (MH)<+>.
Primer 35
(±)-4-okso-2-fenil-l,3,8-triaza-poli[4,5]dec-l-ene-8-karbonska kiselina{l-(7-metil-lH-indazol-5- il metil)-2-[l-piperidinil]-2-okso-etil}-amid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.10-1.62 (6H. m), 1.73 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.00 (611, m), 3.39 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.82 (IH, m), 6.78 (IH, m), 7.05 (IH. s), 7.37 (2H, s), 7.40 (IH, s), 7.53 (2H, m), 7.98 (2H, m). Mass spec.: 543.26 (MH)<+>.
Primer 36
(±)-4-okso-2-fenil-l,3,8-triaza-poli[4,5]dec-l-ene-8-karbonska kiselina[l-dimetilkarbamoil -2-(7-metil-lH-indazol-5- il)-etil]amid
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.28-1.61 (411, m), 2.78 (4H, m), 2.90 (6H, m), 3.94 (2H, m), 4.74 (IH, m), 6.77 (IH, m), 7.05 (IH. s), 7.37 (4H. s), 7.42 (IH, s), 7.52 (2H. m), 7.98 (2H, m). Mass spec: 502.21 (MH)<+>.
Primer 37
4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina{ l-(lHindazol-5-ilmetil)-2-okso-2-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-etil }-amid
LC/MS: ti< =1.51 min, 674 (MH)<+>.
Primer38
benzil estar 4-(3-(lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-l-karbonske kiseline
LC/MS: tR = 1,74 min, 665 (MH)<+>.
Primer 394-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidiri-l-karbonska kiselina[l-(lHindazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-l-il-etil]-amid
U degazirani rastvor benzil estra 4-(3-(lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-l-karbonske
kiseline (280 mg, 0.42 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat 10%-tni paladijum na drvenom uglju (50 mg). Smeša je mućkana u Parr aparatu u atmosferi vodonika na 50 psi tokom 3 sata. Posle toga je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod sa prinosom 91%. LC/MS: tR= 1.22 min, 531 (MH)<+.>
Primer 40a
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina} 1 -(1 Hindazol-5-ilmetil)-2-[4-(2-metil-butil)-piperazin-l-il]-2-okso-etil}-amid
Mešani rastvor 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina[l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-l-il-etil]-amida (100 mg, 0.188 mmol) u metanolu (25 mL) je tretiran 2-metil-butiraldehidom (0.03 ml. 0.376 mmol). Posle 1 sat na sobnoj temperaturi, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (80 mg.
0.316 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći. Rastvor je filtriran kroz SCX kertridž. Kertridž je ispran prvo metanolom, a zatim IM rastvorom amonijaka u metanolu. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, da bi se dobio željeni proizvod sa 50% prinosa. LC/MS: tR= 1.31 min, 601 (MH)<+>.
Opšte eksperimentalne procedure za pripremanje Primera 40b- 40k
Podesan aldehid (0.04mmol) je dodat u rastvor Primera 39, piperazina (0.02mmol) u MeOH (2.0 mL) i dobijeni rastvor je mućkan na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.2 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je filtriran kroz SCX kertridž, koji je zatim ispran sa MeOH i amonijak/MeOH rastvorom. Amonijak/MeOH rastvor je koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen HPLC-om da bi se dobili proizvodi prikazani u Tabeli 1.
Primer 41a
cikloheksil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-L4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline
U mešani rastvor (±)-2-amino-3-(7-metil-IH-indazol-5-il)-propionske kiseline (20 mg, 0.042 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (2.5 mg, 0.02 mmol) i l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (33 mg, 0.17 mmol) u metilen hloridu (2 mL) i dimetilforamidu (1 mL), je dodat cikloheksanol (13.3 ul, 0.126 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50-55°C tokom 4 sata. Rastvarač je ukljonjen pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen TLC-om na silika gelu (9:1 hloroform/metanol), da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste mase (9.4 mg, 40%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1.32-1.87 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.86 (2H. m), 3.11-3.26 (2H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.46 (IH, m), 4.55 (IH, m), 4.80 (IH, m), 6.79 (IH, d), 6.97 (IH, m), 7.08-7.18 ( 2H, m), 7.35 (IH. s), 7.47 (IH, s), 8.01-8.02 (IH, m). Mass spec: 559.22 (MH)<+>.
Slično pripremljen:
Primer 41b3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-U carbonil]-amino}-propionska kiselina l-benzil-piperidin-4-il estar
LC/MS: tR= 1.76 min, 650.30 (MH)<+>.
Primer 41c
3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{ [4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-carbonil]-amino}-propionska kiselina 1-metil -piperidin-4-il estar
LC/MS: tR= 1.59 min, 574.27 (MH)<+>.
Primer 41d
3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-carbonil]-amino}-propionska kiselina 4-fenil-cikloheksil estar
LC/MS: tR= 2.69 min, 635.29 (MH)<+>.
Primer 41e
3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-carbonil]-amino }-propionska kiselina (R)-l-piridin-4-il estar
LC/MS: tR=1.66 min, 582.22 (MH)<+>.
Primer 41f
3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)piperidin-l-carbonil]-amino}-propionska kiselina (S)-l-piridin-4-il-etil estar
LC/MS: tR= 1.65 min, 582.23 (MH)<+>.
4-bromo-2-hloro-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid
4-bromo-2-hloro-6-metilanilin (4.0 g, 18.3 mmol) je suspendovan u 24%-tnoj hlorovodoničnoj kiselini (5 mL). Mešana smeša je ohlađena na -20°C i tretirana natrijum nitritom (1.32 g, 1.05 eq) u vodi (2 mL), kap po kap tokom 10 minuta, dok je temperatura održavana ispod -5°C. Posle narednih 30 minuta na -5°C do -20°C. smeša je puferovana na pH 5 čvrstim natrijum acetatom. Ova smeša (održavana na -10°C) je dodata u mešani rastvor t-butil tiola (2.06 mL, 1 eq) u etanolu (18.5 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Zatim je smeša mešana na 0°C još 30 minuta, posle čega je dodat lomljeni led (50 mL). Smeša je ostavljena u frižideru preko noći. Dobijena svetio braon čvrsta masa je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuumu tokom nekoliko sati (4.60 g. 78%). Mass spec: 323.03 (MH)<+.>
5-bromo-7-hloroindazol
U plamenom osušenoj boci sa okruglim dnom, pomešani su 4-bromo-2-hloro-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid (4.60 g, 14.4 mmol) i kalijum t-butoksid (16.1 g, 10 eq). Dodata je pločica za mešanje i smeša je stavljena u atmosferu azota. U ovo je dodat suvi DMSO (50 mL). Smeša je energično mepana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je stavljena u mešavinu mrvljenog leda (150 mL) i 10%-tne hlorovodonične kiseline (74 mL). Dobijena suspenzija je ostavljena na 4°C tokom noći i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena u vakuumu da bi se dobilo 2.86 g (86%) bež čvrste mase. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 6 7.52 (d, J = 1.5, IH), 7.82 (d, J =1.5, IH), 8.08 (s, IH). Mass spec.: 230.90 (MH)\
7-hloroindazol-5-karboksaldehid
5-bromo-7-hloroindazol (2.0 g, 8.7 mmol) i narijum hidrid (221 mg, 1.1 eq) su ođmereni u plamenom osušenu bocu sa okruglim dnom koja sadrži magnetnu pločicu za mešanje. U atmosferi azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj teperaturi 15 minuta, i za to vreme je postala homogena. Ohlađena je na -78°C i dodat je rastvor terc-butillitijuma u pentanu (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 eq) tokom nekoliko minuta. Posle 30 minuta na -78°C. rekcija je postepeno zagrevana do - 50°C, održavana 15 minuta i ponovo ohlađena na -78°C. Polako je dodat dimetilformamid (2.8 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje na -50°C. Zatim je brzo prebačena u separatorni levak koji sadrži dietil etar i vodu. Vodeni sloj je zakišeljen dodavanjem IM kalijum hidrogen sulfata i neutralisan dodavanjem natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3x), koji je ispran vodom, slanini rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo 1.7 g (100%) skoro čistog materijala. Analitički čist uzorak je dobijen rekristalizacijom iz vrućeg metanola. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.97 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.30 (s, IH), 10.02 (s, IH). Mass spec: 181.09
(MH)<+>.
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline
Mešana suspenzija kalijum terc-butoksida (375 mg, 1.2 eq) u metilen hloridu (20 mL) je ohlađena na -20°C i tretirana rastvorom metil estra N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicina (1.11 g, 1.2 eq) u metilen hloridu (5 mL). Posle 10 minuta je dodat 7-hloroindazol-5-karboksaldehid (0.50 g, 2.79 mmol) u metilen hloridu (5 mL). Reakcija je ostavljena da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 3 dana. Zatim je stavljena u separatorni levak koji sadrži vodu i dietil etar. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3x) koji je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan. Kolon hromatografijom je dobijeno 0.40 g (37%) proizvoda uz 0.20 g (40%) početnog materijala. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 3.64 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.44 (bs, IH), 7.30 (bs, 5H), 7.43 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.80 (s, IH), 8.07 (s, IH). Mass spec: 386.16 (MH)<+>.
metil estar (±)-2-amino-3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
Rastvor metil estra 2- benziloksikarbonilamino-3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline (300 mg, 0.78 mol) u metanolu (10 mL) je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (0.2 mL), ispran azotom i tretiran 10%-tnim paladijumom na drvenom uglju (30 mg). Boca je isprana vodonikom i ostavljena da se meša u atmosferi vodonika. Posle 4 dana je sav početni materijal bio potrošen. Reakcija je isprana azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Kolon hromatografijom je dobijeno 78 mg (40%). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.31 (bs, 3H), 2.95 (dd, .1=13.7, 7.9, IH), 3.18 (dd..1=13.7, 5.2, IH), 3.48 (s, 3H), 3.78 (dd, J=7.9, 5.2, IH). 7.23 (s, IH), 7.46 (s, IH), 8.00 (s, IH). Mass spec: 254.06
(MH)<+>.
Primer 42
metil estar (±) - 3 - (7-hloro -lH-indazol-5-il ) -2- {[4- (2- okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-carbonil]-amino) -propionske kiseline
Mešani rastvor metil estra (±)-2-amino-3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline (78 mg, 0.31 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je tretiran karbonil diimidazolom (50 mg, 1 eq). Reakcija je mešana 5 minuta, zagrejana na sobnu temperaturu, mešana 10 minuta i tretirana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-onom (78 mg, 1.1 eq). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rasvarač je isparen i ostatak jc prečišćen kolon hromatografijom da bi se dobilo 148 mg (94%) proizvoda u vidu belog praha. 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.46 (m. 4H), 2.55-2.80 (m, 2H), 3.05 (dd, J=13.7, 10.7, IH), 3.15 (m, IH), 3.62 (s. 3H), 4.04 (d, .1=13.4, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.9, IH), 6.87 (dd, .1=7.3, 7.3, IH), 6.90 (d, .1=8.2, IH), 7.08 (d, J=7.6, IH), 7.12 (dd, J=7.6.7.6, IH), 7.40 (s, IH), 7.60 (s, IH), 8.15 (s, IH). 9.18 (s, 1H),13.48 (s, IH). Mass s<p>ec: 511.18 (MH)<+>.
Primer 43
(±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - hinazolin -3 -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-hloro- lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
Suspenzija metil estra (±) - 3 - (7-hloro -lH-indazol-5-il ) -2- {[4- (2- okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-carbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.029 mmol), u 1:1 tetrahidrofuran/metanol (1 mL) na sobnoj temperaturi je tretirana rastvorom litijum hidroksida (3.0 mg, 2.5 eq) u vodi (0.25 mL), i dobijeni rastvor je mešan 1.5 sat. Rastvor je ohlađen na 0°C, tretiran vodenim rastvorom 1 M kalijum hidrogen sulfata (60 uL, 2.0 eq) i koncentrovan da bi se dobila kiselina koja je odmah košišćena bez daljeg prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.3 mL) i zatim tretirana metilen hloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (10.1 mg, 2 eq), diitopropil etil aminom (10 uL, 2 eq) i PyBOP<*>(16.5 mg, 1.1 eq). Rastvor je mešan 30 minuta i koncentrovan. Proizvod je prečišćen kolon hromatografijom da bi se dobilo 14.7 mg (77%, 2 koraka). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.30-1.60 (m, 8H), 1.65-1.88 (m, 5H), 2.14 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.30-2.70 (m, 7H), 2.80-3.20 (m, 5H), 3.94 (d, J=13.4, 13.1, IH), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.55 (m, IH), 4.62 (dd, J=13.1, 12.8, IH), 5.19 (m, IH), 5.91 (dd, J=30.2, 22.3, IH), 6.70 (d, J=7.6, IH), 6.92 (dd. J=7.6, 7.3, IH), 7.01 (dd. J, 7.9, 7.6, IH), 7.13 (s, 0.4H), 7.15 (dd..1=7.9, 7.6, IH), 7.24 (s, 0.6H), 7.33 (s, 0AH). 7.43 (s, 0.6H), 7.49 (bs, IH), 7.91 (s, 0AH), 7.95 (s, 0.6H), 11.25 (bd, J=50.7, IH). Mass spec: 647.37 (MH)<+>.
4-bromo-2-etil-6-metil-fenilamin
2-etil-6-metil-fenilamin (14 mL, 100 mmol) je rastvoren u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (30 mL) i vodi (220 mL) i ohlađen na 0°C, U ovo je dodat brom (5.1 mL, 1 eq), kap po kap. Veoma brzo se formirao beli precipitat. On je filtriran i ispran dietil etrom. Precipitat je suspendovan u vodi i neutralisan vodenim rastvorom kalijum karbonata. Dobijeno je ulje koje je ekstrahovano dietil etrom. Eterični sloj je osušen preko kalijum karbonata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 7.0 g (33%) ljubičastog ulja koje korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Mass spec: 214.01 (MH)<+>.
4-bromo-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid
4-bromo-2-etil-6-metilanilin (7.0 g, 33 mmol) je suspendovan u 7.8 M hlorovodoničnoj kiselini (30 mL). Mešana smeša je ohlađena na -20°C i tretirana natrijum nitritom (2.27 g, 1.05 eq) u vodi (5 mL), kap po kap u toku 10 minuta, dok se temperatura održava ispod -5°C. Posle sledećih 30 minuta na -5°C do -20°C, smeša je puferovana na pH 5 čvrstim natrijum acetatom. Ova smeša (održavana na -10°C) je dodata deo po deo u mešani rastvor t-butil tiola (3.7 mL, 1 eq) u etanolu (50 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Posle ovoga, smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta i onda je dodat lomljeni led (50 mL). Smeša je držana u frižideru 2 sata. Dobijena svetio braon čvrsta masa je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuumu tokom nekoliko sati (9.47 g, 92%). Mass spec: 315.05 (MH)<+>.
5-bromo-7-etil-1 H-indazol
U mešani rastvor kalijum t-butoksida (33.06 g, 10 eq) u DMSO (200 mL) je dodat rastvor 4-bromo-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid (9.4 g, 30 mmol) u DMSO). Smeša je energično mešana 1 sat. Zatim je prebačena u smešu lomljenog leda (500 mL), koncentrovane hlorovodonične kiseline (25 mL) i vode (100 mL). Dobijeni precipitat je filtriran, ispran vodom, rastvoren u metanolu i koncentrovan da bi se dobilo 5.7 g (85%) u vidu braon čvrste mase. "H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 1.39 (t, J = 7.6, 3H), 2.92 (q, J = 7.6, 2H), 7.30 (s, IH), 8.04 (s, IH). Mass spec: 225.00 (MH)\ 7-etil-1 H-indazol-5-karbaldehiđ
5-bromo-7-etil-lH-indazol (2.0 g, 8.9 mmol) i natrijum hidrid (226 mg, 1.1 eq) su odmereni u plamenom osušenu bocu sa okruglim dnom koja sadrži magnetnu pločicu za mešanje. U atmosferi azota na sobnoj temperaturi, dodat je suvi tetrahidrofuran (60 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Mešana smeša je ohlađena na -78°C i dodat je rastvor terc-butillitijuma u pentanu (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 eq) tokom nekoliko minuta. Posle 15 minuta na -78°C, reakcija je postepeno zagrejana na -50°C i ponovo ohlađena na -78°C. Polako je dodat dimetilformamid (2.8 mL) i smeša je zagrejana na -50°C. Rastvor je brzo prebačen u mešani rastvor vode (300 mL) i 1 M kalijum hidrogen sulfata (25 mL). Dobijena suspenzija je ekstrahovana dietil etrom, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Kolon hromatografijom je dobijeno 160 mg (10%) bele čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 1.38 (t. J = 7.6, 3H), 2.98 (q, J = 7.6, 2H), 7.71 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.24 (s, IH), 9.96 (s, IH). Mass spec: 175.08 (MH)<+>.
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline
U mešani rastvor N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetil estra (0.61 g, 2.0 eq) i 7-etil-lH-indazol-5-karbaldehida (160 mg, 0.92 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C je dodat tetrametilguanidin (0.22 mL, 1.9 eq). Reakcija je ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Zatim je koncentrovana, rastvorena u dietil etru, isprana vodom, zatim slanim rastvorom, osušena (magnezijum sulfat) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolon hromatografijom da bi se dobilo 333 mg (95%) proizvoda u vidu ulja. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.33 (t, J = 7.6, 3H), 2.86 (q, J = 7.3, 2H), 3.83 (s, 3H). 5.11 (s, 2H), 6.39 (bs, IH), 7.29 (bs, 5H), 7.43 (s, IH), 7.50 (s. IH), 7.78 (s, IH), 8.04 (s, IH). Mass spec: 380.17 (MHf.
metil estar (±)-2-amino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-akrilne kiseline (330 mg, 0.78 mmol) u metanolu (5 mL), u atmosferi azota je dodat paladijum na drvenom uglju (10%. 33 mg). Boca je isprana vodonikom i ostavljena da se meša u atmosferi vodonika preko noći. Reakcija je isprana azotom, filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobilo 210 mg proizvoda (98%), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.34 (t, .1=7.6, 3H), 2.85 (q, .1=7.6, 2H), 2.96 (dd, J=13.7, 7.6, IH), 3.19 (dd, J=13.7, 8.6, IH). 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (dd, .1=7.6, 5.2, IH), 6.99 (s, IH). 7.38 (s, IH), 7.97 (s, IH). Mass spec: 248.15 (MH)<+.>
Primer 44
metil estar (±)-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-([4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino) -propionske kiseline
Mešani rastvor metil estra (±)-2-amino-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-propionske kiseline (100 mg, 0.41 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je tretiran karbonil diimidazolom (66 mg, 1 eq). Reakcija je mešana 5 minuta, zagrejana na sobnu temperaturu, mešana 15 minuta i zatim tretirana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-onom (103 mg, 1.1 eq). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen i ostatak je prečišćen kolon hromatografijom da bi se dobilo 188 mg (92%) proizvoda u vidu bele čvrste mase. 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.36 (t, J=7.6, 3H), 1.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.90 (q, .1=7.6, 2H), 3.22 (dd, J=5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (dd, J=44.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.51 (m, IH), 4.84 (m, IH), 5.02 (m, IH), 6.70 (d, .1=7.9, IH), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (dd, .1=7.6, 7.6. IH), 7.34 (s, IH), 8.03 (s, IH). Mass spec: 505.29 (MH)<+>.
Primer 45
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-okso-etil]-amid
U rastvor metil estra (±)-3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazoIin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.03 mmol) u metanolu (0.6 mL) je dodat rastvor litijum hidroksd monohidrata (3.0 mg, 2.5 eq) u vodi (0.1 mL), i dobijeni rastvor je mešan 6 sati. Rastvor je ohlađen na 0°C, tretiran vodenim rastvorom 1 M kalijum vodonik sulfata (60 uL, 2.0 eq) i koncentrovan da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah korišćena bez daljeg prečišćavanja. Ona je rastvorena u dimetilformamidu (0.4 mL), ohlađena na 0°C i uzastopno tretirana metilen hloridom (0.2 mL), 4-piperidil-piperidinom (II mg, 2.2 eq), diizopropiletilaminom (12 uL, 2.3 eq) i PyBOP* (19 mg, 1.2 eq). Rastvor je mešan 15 minuta na 0°C, zagrejan na sobnu temperaturu, mešan 1.5 sat i koncentrovan. Proizvod je prečišćen kolon hromatografijom da bi se dobilol4.5 mg proizvoda (76%, 2 koraka). 'rINMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.28-1.48 (m, 10H), 1.52 (m, 2H). 1.60-1.82 (m, 6H), 1.95 (m, 1.4H), 2.06 (m, 1.6H), 2.20-2.50 (111, 5H), 2.77-2.93 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.76 (d, J=13.4, 0.4H), 3.86 (d, J=13.7, 0.6H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, IH), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J=7.9, IH), 5.67 (d, .1=8.2, 0.6H). 5.74 (d, .1=7.9, 0.4H), 6.67 (d, .1=7.9, IH), 6.93 (dd, J=7.6, 7.3. IH), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, .1=7.0, 6.7, IH), 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, J=7.0, 6.7, IH), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H). Mass spec: 641.50 (MH)<+>.
(3,4-dinitro-fenil)-metanol
BH3-tetrahidrofuran kompleks (1 M u tetrahidrofuranu, 800 mL, 800 mmol) je dodat na -20°C, tokom 45 minuta, u rastvor 3,4-dinitrobenzoeve kiseline (93.5 g, 441 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL). Dobijena smeša je mešana na -20°C 1 sat i zatim zagrejana na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 32 mL 1:1 sirćetna kiselina/voda. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je stavljen u ledeno hladan zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (1000 mL) uz energično mešanje tokom 15 minuta. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3x500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao svetio žuta čvrsta masa (100%). "H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.91(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, IH), 4.87 (s, 2H), 2.30 (s, IH).
3,4-dinitro-benzaldehid
Rastvor (3,4-dinitro-fenil)-metanola (95.3 g, 481 mmol) u metilen hloridu (500 mL) je dodat u suspenziju piridinijum hlorohromata (156 g, 722 mmol) u metilen hloridu (900 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sati i zatim je dodat etar (1500 mL). Supernatant je odvojen od dobijene crne smole, a nerastvorljivi ostatak je ispran metilen hloridom (3x250 mL). Kombinovani organski rastvor je filtriran kroz sloj florisila da bi se dobio svetio žuti čisti rastvor. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hlorid kao ispirač da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (71%). 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.45 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz. IH). 8.07 (d. J = 8.1 Hz, IH).,<3>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 5 187.7, 139.2, 134.2, 126.2, 125.7.
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-akrilne kiseline
1,1,3,3-tetrametilguanidin (41.2 mL, 329 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor trimetil estra N-(benziloksikarbonil)-alfa-fosfonoglicina (114.1 g, 344 mmol) u tetrahidrofuranu (800 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i ohlađena na -78°C. Polako je dodat rastvor 3,4-dinitro-benzalđehide (61.4 g, 313 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL). Dobijena smeša je mešana na -78°C 2 sata i zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i žuti ostatak je rastvoren u 4.5 L etil acetata. Rastvor je ispran sa 1.5 L 1 N sumporne kiseline, dva puta vodom, slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je kristalisan iz etil acetata (20 g sirovog proizvoda/100 mL etil acetata). Žuti kristali su sakupljeni i dalje prečišćeni hromatografijom na silika gelu. koristeći metilen hlorid kao ispirač. Imenovano jedinjenje je dobijeno u vidu žutih kristala (77%). 1 H-NMR (CDCh, 500 MHz) 5 7.85 (d, J =1.5 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.35 - 7.34 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 7.23 (s, IH), 6.95 (br s, IH), 5.07 (s, 2H),3.90 (s, 3H).
Slično pripremljen:
metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-akrilne kiseline
<X>H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7.93 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.32 (br s, sH), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (s, IH), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.01 (dd..1 = 9.0, 2.0 Hz, IH), 6.74 (br s, IH), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propionske kiseline
U peći osušena Schlenck boca od 500 mL je stavljena u ..glove-bag" ispunjen azotom. Pošto je „glove-bag" ispražnjen i napunjen azotom (3x), boca je zapečaćena, izvađena iz „glove-bag" i izmerena. Zatim je stavljena ponovo u „glove-bag", ispražnjena i napunjena azotom (3x), i napunjena (-)-l,2-bis((2R,5R)-2.5-dietilfosfolano)benzen(ciklooktadienen)rodijum (I) trifiuorome-tansulfonatom. Boca je zapečaćena, izvađena iz „glove-bag" i izmerena (784 mg, 1.08 mmol). U drugu Schlenck bocu od 500 mL je dodat metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-akrilne kiseline, ispražnjen i napunjen azotom (3x). Dodat je metilen hlorid (350 mL, degasiran azotom 2 sata) i dobijeni rastvor je kanilom prebačen u katalizatorsku bocu. Boca je ispražnjena i napunjena vodonikom (4x) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći etil acetat/heksan (1:1) kao ispirač da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao svetio braon gumasta masa (99% prinosa i 99.2% ee određeno HPLC analizom pod sledećim uslovima: Chiralpak AD kolona (4.6 x 250 mm, 10 um; A = etanol, B = heksan; 40% B @ 1.0 mL/min za 14 min; retenciona vremena: 10.9 min za R enantiomer i 6.9 min za S enantiomer). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7.80 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.63 (s, IH). 7.45 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, IH), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, IH), 3.17 (dd, J =13.5, 6.0 Hz, IH).
Slično pripremljen:
metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-propionske kiseline 1 H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7.97 (d, .1 = 9.0 Hz, IH), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 6.90 (s. IH), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, IH), 5.29 (d, j = 7.0 Hz, IH), 5.11 (d. J = 12.5 Hz, IH), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.68 (dd,j = 13.0, 6.0 Hz. IH), 3.74 (s, 3H), 3.20 (dd. j = 13.5, 5.0 Hz, IH), 3.05 (dd. J= 13.5, 6.0 Hz, IH). metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propionske kiseline Čvrsti amonijum formijat (2.27 g, 36 mmol) je dodat u malim porcijama, na 0°C, u metanol (50 mL, degasiran azotom 2 sata) suspenziju metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propionske kiseline (1.45 g, 3.6 mmol) i cinkovog praha (1.41 g, 21.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i zatim su dodati toluen (30 mL, degasiran), etil acetat (30 mL, degasiran) i sirćetna kiselina (3 mL). Smeša je razblaživana dok se sve organske čestice nisu rastvorile, zatim je isprana vodom, slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje koje sadrži 1 eq sirćetne kiseline u vidu crvenkaste gumaste mase (85%). Mass spec: 344.18 (MH)<+>. metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metil-lH-benzoimidazol-5-il)-propionske kiseline
Rastvor (R) - 2 - benziloksikarbonilamino -3-(3,4-diamino-fenil)-propionska kiselina metil estar-sirćetna kiselina (640 mg) u sirćetnoj kiselini (8mL) je zagrevan na 130°C 4 sata. Smeša je zatim stavljena u vodu i ohlađena na 0°C. pH je podešen na 8 postepenim dodavanjem čvrstog natrijum bikarbonata. Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3x100 mL), i kombinovani organski slojevi isprani vodom, slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao braonkasta čvrsta pena (95%). 'HNMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.39 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 7.26 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.03 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.99 (d, J = 13.0 hz. IH), 4.51 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.27 (dd, .1 =13.5, 5.0 Hz, IH), 3.03 (dd, J =14.0, 9.0 Hz, IH), 2.55 (s, 3H). Mass spec: 368.19 (MH)+.
metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-l-(24rimetilsilanil-etansulfonil)-lH-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
U suspenziju metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metil-lH-benzoimiđazol-5-il)-propionske kiseline (533 mg, 1.96 mmol) i natrijum karbonata u acetonitrilu (20 mL) je dodat 2-trimetilsilanil-etansulfonil hlorid. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat/heksan (1:2) kao ispirač da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu voskaste mase (1:1 smeša NI i N3 izomera, 66%). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.68 (d, J = 8.5 hz, 0.5H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.53 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5 H), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 7.06 - 7.04 (m, IH), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 5.17 (d, J = 7.5 Hz, 0.5 H), 5.11-5.07 (m, 2H), 4.72 - 4.69 (m. IH), 3.75 (s. 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 2.79 (s, 3H). 0.92 - 0.83 (m, 2H), -0.02 (s, 4.5 H). -0.05 (s. 4.5H). Mass spec.:532.26 (MH)<+>.
metil estar (R)-2-amino-3-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
metil estar (R)-2-amino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
Metanol suspenzija (50 mL) metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzo imidazol-5-il]-propionske kiseline i metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline (1:1 mešavina, 600 mg) i 10% paladijuma na drvenom uglju (180 mg) je mešana u Parr aparatu preko noći pod pritiskom od 40 psi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle zamene vodonika azotom, smeša je filtrirana kroz sloj celita. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao braon čvrsta masa (80%). 'H-NMR (CD3OD. 500 MHz) 5 7.81 (d, J = 8.5, 0.5 Hz, 0.5 H), 7.70 (s, 0.5 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, IH), 3.89 (dd, .1 =14.0, 6.5 Hz, IH), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, IH), 3.22 - 3.18 (m, 0.5 H), 3.14 - 3.09 (m, 0.5 H), 2.81 (s, 1.5 H), 2.80 (s, 1.5 H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 4.5 H), 0.01 (s, 4.5 H);<l3>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 5 174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5. 126.3, 119.7, 119.0, 114.1, 113.4, 55.6, 51.8, 51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.11. Mass s<p>ec: 398.20 (MH)<+>.
metil estar (R)-3-[2-metil-l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline i
metil estar (R)-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2- {[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
Pripremljen kao što je opisano ranije za metil estar (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino} -3-[ 1 -(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline. Prečišćen silika gel hromatografijom koristeći etil acetat sa 1% trietilaminom kao eluent da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao prljavo bela čvrsta masa (87%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.82 (d, .T = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.80 (s, 0.5 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 7.55 (s, 0.5 H), 7.33 - 7.30 (m, IH), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.79 (d, J = 7.5Hz, IH), 4.60 - 4.55 (m, IH), 4.45 - 4.40 (m, IH), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.21- 3.15 (m, IH), 2.91- 2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5 H), 2.77 (s, 1.5 H), 1.76 - 1.73 (m, IH), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.009 (s, 4.5 H), -0.007 (s, 4.5 H).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153.4, 153.2. 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4. 126.3. 125.7, 122.13, 122.10. 119.6, 1 18.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51.5, 43.8, 43.7, 42.9, 37.6, 37.2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9, -3.1, -3.2. Mass spec.: 655.36 (MH)<+>.
(R)-3-(2-metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonilj-amino}-propionska kiselina
Smeša 1:1 metil estra (R)-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-2-{ [4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperi din-1 -karbonilj-amino} -propionske kiseline i metil estra (R)-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2- {[4-(2-okso-1,4-dihi- dro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 - karbonil]-amino}-propionske kiseline je tretirana kao što je opisano ranije za (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-ir)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-il propionsku kiselinu. Korišćeni su uslovi hidrolize (litijum hidroksid/metanol-tetrahidrofuran-voda (1:1:1) na -15°C preko noći. Imenovano jedinjenje je dobijeno u vidu bele čvrste mase (25%). Mass spec.: 477.24 (MH)<+>.
Primer 46
(R)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(2-metil-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
Dobijen kao što je opisano ranije za (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hlorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao ispirač da bi se dobila bela čvrsta masa. Ona je rastvorena u etil acetatu (60 mL) i isprana 1:1 zasićenim rastvorom natrijum bikarbonat/slani rastvor, dva puta i osušena preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (11% prinosa). LC/MS: tR= 1.59 min. 627.34 (MH)<+>.
metil estar hidrohlorid (R)-3-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-2-benziloksikarbo- nilamino-propionske kiseline
Prah gvožđa (3.7 g, 66.4 mmol) i amonijum hlorid (5.9 g, 111 mmol) su dodati na 0°C u rastvor metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro fenil)-propionske kiseline (2.07 g, 5.53 mmol) u degasiranom 1:1 metanol/voda 400 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Dodata je trifluorosirćetna kiselina (7 mL), i smeša je mešana dok nije dobijen tamno crveni rastvor koji sadrži suspenziju neizreagovanog praha gvožđa. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom (2x150 mL), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Posle filtracije, dodata je hlorovodonična kiselina (4.2 mL, 4 M u dioksanu). Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i imenovano jedinjenje je dobijeno u vidu braon čvrste pene (80%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 6 7.34 -7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 hz, IH), 6.88 (s, IH), 6.78 (d, .1 = 7.5 Hz, IH), 5.05 - 5.00 (m, 2H), 4.42 (dd, .1 = 8.5, 5.0 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, IH), 3.33 (br s, 2H), 3.11 (dd, J =14.0, 5.0 hz, IH), 2.90 (dd, .1 = 13.5, 9.0 Hz, IH).<I3>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. Mass spec: 345.20 (MH)<+>.
metil estar (R)-2- benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il) propionske kiseline
Rastvor karbonil diimidazola (498 mg, 3.07 mmol) u metilen hloridu (15 mL) je dodat na 0°C u rastvor metil estra (R)-3-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline (1.17 g, 3.07 mmol), diizopropiletilamina (1.60 mL, 9.21 mmol) i metilen hlorida (85 mL). Smeša je mešana na 0°C 4 sata. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći etil acetat/heksan kao ispirač da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (51%). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 9.07 (s, IH), 7:37 - 7.29 (m, 5H), 6.96 (s, IH), 6.90 (d, J =8.0 Hz, IH), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.36 (d, J = 8.0 Hz. IH), 5.11 (d, J =12.0 Hz, IH), 5.07 (d, J =12.5 Hz, IH), 4.65 (dd, .1 =13.5, 5.5 Hz, IH), 3.74 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, IH), 3.07 (dd. J = 14.0, 6.0 Hz, IH).<13>CNMR(CDC13,125 MHz) 8 171.9, 155.5, 144.1, 136.2, 130.8. 128.6, 128.42, 128.38, 128.2, 125.1, 111.1, 109.8, 67.2, 55.1, 52.6, 38.3. Mass spec: 371.18 (MH)<+>.
metil estar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
Rastvor metil estra (R)-2- benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il) propionske kiseline (310 mg) u 4.4%-tnoj mravljoj kiselini u metanolu (20 ml, sveže pripremljen u degasiranom metanolu) je dodat kanilom u suspenziju 10%-tnog paladijuma na drvenom uglju u 4.4%-tnoj mravljoj kiselini u metanolu (20 ml, sveže pripremljen u degasiranom metanolu). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Posle filtracije kroz sloj celita, rastvarači su uklonjeni u vakuumu, čime je dobijena braon čvrsta masa. Ona je rastvorena u mešavini etil acetata (50 mL). toluena (10 mL) i etanola (40 mL) i dodat je čvrsti natrijum bikarbonat (3.1 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i filtrirana. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.41 (br s, 2H). 7.17 (s, IH), 7.09 (br s, 2H), 4.32 (s, IH), 3.83 (s.3H), 3.33 (s, IH), 3.30 (s, IH). 3.22 (s, IH). Mass spec: 237.20
(MH)<+>.
metil estar (R)- 3-(2-okso-2.3-dihidro-benzooksazol-6-il)- 2 -{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino}-propionske kiseline
Dobijen kao što je opisano ranije za metil estar (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonilj-amino}-3-[l-(2-trime tilsilanil-etansu!fonil)-lH-indazol-5-il]-propionske kiseline. Prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hlorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao ispirač da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (33%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.17 - 7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9 hz, IH), 7.03 (d, .1 = 8.0 Hz, IH), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.55 - 4.51 (m, IH), 4.44 - 4.41 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.23 (dd, j =13.7, 5.2 Hz, IH), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, IH), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.79 -1.63 (m. 4H).<I3>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 144.4, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2. 125.7,125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.6, 109.6, 56.2, 52.0, 51.7, 43.8, 42.9, 37.3. 28.4. Mass spec.: 494.30 (MH)<+>.
(R)- 3 - (2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)- 2 -{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonilj-amino}-propionska kiselina
Dobijen kao što je opisano ranije za (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino }-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionsku kiselinu. Hidrolizni uslovi (litijum hidroksid/metanol-tetrahidrofuran-voda (1:1:1) na -15°C tokom noći). Imenovano jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta masa (95%). Mass spec: 480.30 (MH)<+>.
Primer 47
(R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid
Dobijen kao što je opisano ranije za (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina {2- [l,4<!>]bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hlorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao ispirač da bi se dobila bela čvrsta masa. Ona je rastvorena u etil acetatu (60 mL) i isprana 1:1 zasićenim rastvorom natrijum bikarbonat/slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta masa (70%). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.20 - 7.14 (m, 4H), 7.08 (d. J = 9.0 Hz, IH), 6.96 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.99 - 4.94 (m, IH), 4.61-4.58 (m, IH), 4.47 - 4.43 (m, IH), 4.39 (s, IH). 4.23 - 4.16 (m, 2H). 4.08 - 4.04 (m, IH), 3.06 - 2.88 (m, 5H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.41- 2.33 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, IH), 1.88 - 1.47 (m, 16H). LC/MS: tR = 1.86 min, 630.31 (MH)<+>.
metil estar (R)-3-(lH-benzotriazol-5-il)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline
U rastvor metil estra mono acetata (R)-2-benziloksikarbonilamino -3-(3,4.diamino-fenil)-propionske kiseline (2.68 g, 6.65 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) i vodi (40 mL), na sobnoj temperaturi je dodat rastvor natrijum nitrita (0.46 g, 6.65 mmol) u vodi (8 mL), kap po kap tokom nekoliko minuta. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, zatim ohlađena na 0°C, i dodat je koncentrovani amonijum hidroksid da bi se podesio pH na 11. Smeša je ekstrahovana etil acetatom dva puta u prisustvu čvrstog natrijum hlorida, i organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat/heksan (6:4) kao ispirač da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao braon čvrsta masa (94% prinosa). 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.75 (d, .1 = 8.5 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.31- 7.25 (m, 5H), 7.18 (d. J = 8.5 Hz, IH), 5.39 (d, .1 = 8.0 Hz, IH), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, IH), 5.05 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.74 (dd, j = 13.5, 6.0 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0. 5.5 Hz, IH), 3.22 (dd, .1 =13.5, 6.0 Hz, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 5 172.1, 156.0. 136.1, 128.6. 128.3, 128.1. 67.2, 55.2, 52.7, 38.5. Mass spec. 355.18 (MH)+.
metil estar (R)-2-amino-3-(lH-benzotriazol-5-il)-propionske kiseline
Dobijen kao što je opisano ranije za metil estar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-6-il)-propionske kiseline. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 8.38 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.44 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, IH), 3.40 - 3.37 (m, IH), 3.33 (br s, IH).<13>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 5 169.8, 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. Mass spec. 221.15 (MH)".
Primer 48
metil estar (R) - 3 - (lH-benzotriazol-5-il) - 2 - { [ 4 - (2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-propionske kiseline
Dobijen kao što je opisano ranije za metil estar (R)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-3-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilj-propionske kiseline, osim kada je karbonil diimidazol upotrebljen umesto N,N-disukcinimidil karbonata (DSC). 1 H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.82 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.24 (s, IH), 7.39 (dd. J = 8.7, 1.2 Hz, IH), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, IH), 6.75 (d, J = 7.8 Hz.lH), 4.67 - 4.60 (m, IH), 4.39 - 4.31 (m, IH), 4.15 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, .1 = 13.9, 5.5 Hz, IH), 3.32 - 3.29 (m, IH), 3.17 (dd, .1 = 13.9, 10.3 Hz, IH), 2.87 - 2.71 (m, 2H). 1.64 - 1.48 (m. 4H). Mass spec.: 478.30 (MH)<+>.
Primer 49
(R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [1-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-2-[l,4,]bipiperidinil-l '-il-2-okso-etil]-amid
Dobijen kao što je opisano ranije za (R)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina {2-[1.4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Prečišćen silika gel hromatografijom koristeći metilen hlorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao ispirač. 'H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 0.75H), 7.79 (d, J =8.5 Hz, 0.25H), 7.71 (s, 0.25H), 7.69 (s, 0.75H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, IH), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 5.07-5.03 (m, IH), 4.58-4.55 (m, IH), 4.45-4.40 (m, IH), 4.34 (s. 1.25H), 4.24 (s, 0.75H), 4.20-4.05 (m. 2.25H), 4.00-3.96 (m, 0.75H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.91-2.78 (M, 4h), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1.25H), 2.02-1.98 (m, 1.75H), 1.95-1.90 (m, IH), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.54-1.46 (m, 6H). LC/MS: tR=1.86 min, 614.28 (MH) .
metil estar (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-propionske kiseline
PyHBr3(1.28 g, 4.02 mmol) je dodat u malim porcijama u toku 30 minuta u rastvor metil estra (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(lH-indol-5-il)-propionske kiseline (0.47 g, 1.34 mmol) u t-butanol (10 mL) dok je reakciona temperatura održavana između 25-30°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, i ostatak je ekstrahovan etil acetatom (2x). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom i osušene preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni i ostatak je azeotropski osušen anhidrovanim etanolom. Ostatak je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) i dodat je cinkov prah (0.88 g, 13.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uklanjanja sirćetne kiseline u vakuumu, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat/heksan (prvo (1:3), a zatim (3:2)) kao ispirač, da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (41% za 2 stepena). 1 H-NMR (CDCI3. 500 MHz) 5 8.03 (s, IH), 7.36 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, IH), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.73 (d. J = 7.5 Hz, IH), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.11 (d, .1=12.0 Hz, IH), 5.05 (d,j =12.5 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, .1 = 14.0, 5.5 Hz. IH), 3.00 (dd, J =14.0, 6.0 Hz, IH).<13>CNMR (CDCI3, 125 MHz) 5 177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129.8. 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1, 52.5. 38.0. 36. Mass spec. 369.20 (MH)<+.>
metil estar (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-propionske kiseline
Dobijen kao stoje opisano ranije za metil estar (R)-2-amino-3-(2-okso-2.3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. 1 H-NMR (CD30D, 500 MHz) 8 8.48 (br s, 2H), 7.16 (s, IH), 7.10 (s, IH), 6.89 (s, IH), 4.21 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, IH), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, IH), 3.12 (s, IH).<I3>CNMR (CD3OD, 125 MHz) 8 178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0. Mass spec. 235.30 (MH)<+>.
(R)-3-(2-okso-2.3-dihidro- IH- indol- 5- il) - 2 - { [ 4 - (2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonilj-amino}-propionske kiseline
Rastvor fozgena u toluenu (2M, 0.158 mL, 0.30 mmol) je dodat u energično mešanu smešu metil estra (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-propionske kiseline (70 mg, 0.25 mmol) u metilen hloridu (15 mL) i zasićenom natrijum bikarbonatu (7.5 mL). Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dodat je 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (58 mg, 0.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sati, razblažena etil acetatom, i isprana 0.25 N hlorovodoničnom kiselinom koja je zasićena čvrstim natrijum hloridom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao braon viskozno ulje. LC/MS: tR= 2.01 min, 492.10 (MH)<*>.
Primer 50
(R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbons kiselina [2-[l^^bipiperidinil-l'-il^-okso-l^-okso^J-dihidro-lH-indol-S-ilmetiO-etilj-amid
Dobijen kao što je opisano ranije za (R)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina {2-[l,4<?>]bipiperidinil-r-il-2-okso-l-[l-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-lH-indazol-5-ilmetiI]-etil}-amid. Prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu koristeći metilen hlorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao ispirač. 'H-NMR (CD30D, 500 MHz) 5 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (t, J=7.3Hz, IH), 6.88 (d, J=7.9Hz, 0.65H), 6.84 (d, J=7.7Hz,0.35H), 6.80 (d, J=7.7Hz, IH), 5.51 (s, 0.65H), 5.23 (s, 0.35H), 4.99-4.95 (m, 0.65H), 4.92-4.88 (m, 0.35H), 4.60-4.56 (m, 1.65H), 4.46-4.41 (m, 1.35H), 4.39 (s, 1.3H), 4.36 (s, 0.7H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, IH). 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, IH), 3.20-3.16 (m, IH), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.40-2.34 (m. 2H), 1.94-1.46 (m. 15H), 1.39-1.36 (m, 2H). LC/MS: tR= 1.83 min, 628.40 (MH)<+>.
Metil estar 2-(Di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline
U rastvor 2-/tvT-butoksikarbonilamino-3-hidroksi-propionske kiseline, metil estra (10.0 g, 39 mmol) i di-terc-butil-dikarbonata (21.8 g, 2.6 eq.) u acetonitrilu dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.48 g, 0.1 eq.) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan preko noći i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dietil etru, ispran uzastopno sa IM kalijum hidrogen sulfatom (2x), zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, i koncentrovan da bi se dobilo 15.6 g (kvantitativno) jedinjenja u obliku ulja. Ispitivanjem 'H NMR-om pokazuje se smeša imenovanog jedinjenja i metil estra 2-(di-rerc-butoksikarbonilamino)-3-/£;rc--butoksikarboniloksi-propionske kiseline. Kako je kasnije pronađeno da oba jedinjenja reaguju sa sekundarnin aminima i dobijaju se isti produkti, smeša je korišćena bez separacije. Metil estar 2-(di-/erc-butoksikarbonilarnino-akrilne kiseline: 'H-NMR (CDC13) 5 1.45 (s, 18H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, IH), 6.33 (s, IH). Mass spec:324.14(M+Na)<+>. Metil estar 2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-3-/e7-c-butoksikarboniloksi-propionske kiseline. 1 H-NMR (CDCI3, 500MHz) 8 1.46 (s. 9H), 1.49 (s, 18H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (dd, J=11.6, 9.2, IH), 4.75 (dd, J=11.3, 4.6, IH), 5.30 (dd. J=9.2, 4.6, IH). Mass spec:442.14(M+Na)<+>.
Metil estar (±)-3-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-l-il)-2-(di-/e7'c-butoksikarbonilamino)-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-(di-/e/r-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (900 mg, 3.0 mmol), i 4-benziloksi-lH-piridin-2-ona (630 mg, 1.03 eq.) u acetonitrilu (2.5 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0.10 eq). Rezultujuća suspenzija je zagrevana na 80°C mikrotalasima 2 sata. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u vodi, i ekstrahovana sa metilen hloridom (3x). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana da bi dalo 1.47 g (97%) jedinjenja koje je korišćeno bez prečišćavanja. Mass spec:503.56 (M+Na)<+>.
(^^-Benziloksi-l-p-tl^]bipiperidinil-l -il-2-(di-/e/r-butoksikarbonilamino)-3-okso-propil]-1 H-piridin-2-on
U rastvor metil estra 3-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-l-il)-2-(di-/e/-c-butoksikarbonilamino)-propionske kiseline (1.47 g, 2.9 mmol) u metanolu (17 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (0.50 g, 4 eq) u vodi (2.85 mL). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, hlađena na 0°C, tretirana sa hidrohloričnom kiselinom (0.99 mL), i koncentrovana da bi se dobila sirova kiselina, od čega je polovina korišćena u sledećem koraku. Sirova kiselina je rastvorena u metilen hloridu (6 mL), hlađena na 0°C i tretirana uzastopno sa 4-piperidil-piperidinom (0.25 g, 1 eq.), trietilaminom (0.31 mL, 2.5 eq.), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hloridnom kiselinom( 0.38 g, 1 eq.) Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je koncentrovana, i prečišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 489 mg (52%, 2 koraka). Mass spec:639.41 (M+Na)<+>.
Primer 51
(<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [1 -(4-benziloksi-2-okso-2H piridin-l-ilmetil)-2-[l,4 ]bipiperidinil-l -il-2-okso-etil] -amid
U mešani rastvor4-benziloksi-l-[3-[l,4 ]biperidinil-l -\\- 2-( d\- terc-butoksikarbonilamino)-3-okso-propil]-lH-piridin-2-ona u metilen hloridu (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) na 0°C. Posle 2 sata, reakcija je koncentrovana da bi se dobio sirovi amin(151 mg, 97%) kao so trifluorosirćetne kiseline [ Mass spec: 439.61 (MH)<+>] koja je podeljena u dve porcije, koristeći jednu polovinu u sledećoj proceduri. U rastvor sirovog amina ( 75 mg, 0,11 mmol) i diizopropiletilamina (80 nL, 4 eq) u metilen hloridu ( 3mL) na 0°C dodat je karbonil diimidazol (29 mg, 1.6 eq, u 2 porcije). Posle mešanja 10 minuta, rastvor je tretiran sa 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2~sirćetnom kiselinom (40 mg, 1.15 eq). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je koncentrovana, i prečišćena sa Prep TLC da bi se dobilo 40.8 mg (53%). 'H-NMR (CD30D, 500 MHz) 8 1.25-1.56 (m, 4H), 1.56-1.84 (m, 9H), 1.90-2.08 (m, 2H), 2.60-2.95 (m, 8H), 3.11 (dd, J=24.1, 12.8, IH), 3.89 (ddd, J=22,0, 13.2, 9.2, IH), 4.10 (dd, .1=14.3. 14.1, 2H), 4.27-4.54 (m, 5H), 4.60 (bd, J=11.9,1H), 5.08 (dd, J=13.2, 12.2, 2H), 5.26 (ddd, .1=9.4, 9.4. 4.8, IH), 6.05 (dd, J=13.7, 2.7, IH), 6.16 (m, 0.7H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, IH), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, IH), 6.77 (d, J=8.0,1H), 6.84 (ddd, .1=7.6, 7.6, 2.1, IH), 7.04 (d, J=7.6, IH), 7.12 (dd, J=7.6, 7.4, IH), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.48 (d, .1=7.6. IH). Mass spec: 696.85 (MH)<+>.
Primer 52
(")-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[1,4 ]bipiperidinil-l -il-l-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-l-ilmetil)-2-okso-etilj-amid
Mešani rastvor 4-(2-Okso-1,4-dihidro-2H-hinazol in-3-il)-piperidin-1 - karbonske kiseline [l-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-l-ilmetil)-2-[l,4 ]bipiperidinil-l -il-2-okso-etil]-amida (29 mg) i 10% paladijuma na drvenom uglju (5 mg) u metanolu (1 mL) je stavljen u atmosferu vodonika. Posle 1 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je isprana mlazom azota, filtrirana kroz celit, i koncentrovana da bi se dobio produkt. 1 H-NMR (CD30D, 500 MHz) 5 1.40-1.85 (m, 12H), 2,04 (dd, J=27.4, 17.0, 2H), 2.66 (dd, J=21.1, 11.0, IH), 2.80-3.19 (m, 8H), 3.95 (ddd, J=49.8, 12.5, 7.9, IH), 4.07-4.28 (m, 3H), 4.34 (bs, 2H), 4.36-4.59 (m, 2H), 4.63 (bd, J=12.8,1H), 5.20 (m, IH), 5.75 (dd, .1=7.3, 2.1, IH), 5.97 (dd, J=8.9, 7.6, IH), 6.78 (d, J=7.6, IH), 6.93 (dd, .1=7.6, 7.3, IH), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J=18.3, 11.0, IH). Mass spec: 606.32 (MH)<+>.
Metil estar (±)-2-(di-re7x-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (1.0 g, 3.0 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je piperidin-4-ol (0.33 g, 1.1 eq). Slab mlaz azota je pušten kroz reakcionu smešu dok je mešana preko noći. Sirovo ulje koje je dobijeno, rastvoreno je u etil acetatu, isprano vodom, zatim slanim rastvorom, sušeno magnezijum sulfatom, i koncentrovano da bi se dobilo 1.38 g (kvantit) jedinjenja u obliku ulja koje je korišćeno bez prečišćavanja. Mass spec: 403.42 (MH)<+.>
(±)-l-[l ,4 ]bipiperdinil-l -il-2-(di-/e7x,-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-1 -on
U rastvor metil estra 2-(di-ferc-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il) propionske kiseline (1.0 g. 2.5 mmol) u metanolu (6 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (400 mg, 3.9 eq) u vodi (1 mL). Reakcija je mešana 6 sati, hlađena na 0°C, neutralizovana sa koncentrovanom hlorovodonočnom kiselinom, i koncentrovana. Sirova kiselina je korišćena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je suspendovana u metilen hloridu (25 mL). tretirana sa nekoliko kapi metanola da bi se pomoglo rastvaranju kiseline, i hlađena na 0°C. Dobijena suspenzija je tretirana redom sa 4-piperidil-piperidinom (0.53 g, 1.25 eq), trietilaminom (0.70 mL, 2. eq), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hloridom (0.80 g, 1.25 eq). Reakcija je puštena da se zagreje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena Prep HPLC da bi se dobilo 310 mg (23%, 2 koraka). Mass spec: 539.49 (MH)"
(^-2-amino-1 -[ 1,4 Jbipiperidinil-1 -il-3-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propan-1 -on
U rastvor 1 -[ 1,4 ]bipiperdinil-l -il-2-(di-fe/r-butoksikarbonil amino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-l-ona (310 mg, 0.58 mmol) u metilen hloridu (5 mL) na 0°C je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 30 minuta. Reakcija je koncentrovana da bi se dobio proizvod kao so trifluorosirćetne kiseline (400 mg, kvantit) koji je korišćen bez prečišćavanja. Mass spec: 339.46 (MH)<+>.
Tercbutil estar (±)-[2-[l,4]bipiperidinil-l -il-l-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)-2-okso-etil] karbaminske kiseline
U rastvor 2-amino-l-[l,4]bipiperidinil-l -il-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-l-ona (so trifluorosirćetne kiseline, 300 mg, 0.58 mmol) i diizopropiletilamina (0.30 mL, 4 eq) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je di-to-obutil-dikarbonat (128 mg, 1 eq). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat, i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran vodom , zatim slanim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, i koncentrovan da bi se dobilo 248 mg (98%) koji se koristio bez prečišćavanja. Mass spec: 439.65 (MH)<+.>
Tercbutil estar (±)-[2-[l,4 ]Bipiperidinil-l -il-2-okso-l-(4-okso-piperidin-l-ilmetil)- etil] karbaminske kiseline
U rastvor 1-[1,4 ]bipiperdinil-l-il-2-(di-/erc-butoksikarbonil amino)-3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propan-l-ona (200 mg, 0.37 mmol) u metilem hloridu (4 mL) dodat je Dess-Martin-ov perjodinan (316 mg, 2 eq) u dve porcije. Posle 1 sata. reakcija je hlađena dodavanjem zasićenog natrijum bikarbonata, i ekstrahovan metilen hloridom (3x). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene magnezijum sulfatom, i koncentrovane đa bi se dobilo 187 mg (94%) koje su korišćene bez prečišćavanja. Mass spec: 437.63 (MH)<+>.
(^-l-^-amino-S-fM ]bipipeirdinil-l -il-3-okso-propil)-piperidin-4-on
U rastvortercbutil estra [2-[l,4 ]bipiperidinil-l -il-2-okso-l-(4-okso-piperidin-l-ilmetil)- etil] karbaminske kiseline (100 mg, 0.23 mmol) u metilen hloridu (5 mL) na 0°C je dodata trifluorosirćetna kiselina. Ledeno kupatilo je uklonjeno, mešanje je nastavljeno 1 sat, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo 150 mg (96%) soli trifluorosirćetne kiseline koja je korišćena bez prečišćavanja. Mass spec; 337.64 (MH)<+>.
Primer 53
(±)-4-(2-Okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-l-(4-hidroksi-pipcridin-l-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
U rastvor 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonska kiselina [2-[ 1,4 jbipiperidinil-1 -il-l-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)-2-okso-etil]-amiđ (so 3 trifluorosirćetne kiseline, 200 mg, 0.39 mmol) u metilen hloridu (5 mL) na 0°C je dodat diizopropiletilamin (0.27 mL, 3.9 eq), i karbonil diimidazol 963 mg, 1 eq). Posle mešanja od 15 minuta, rastvor je tretiran sa 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on-om (so sirćetne kiseline, 142 mg, 1.25 eq). Rastvor je zagrevan na sobnoj temperaturi i mešan preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena Prep TLC da bi se dobilo 130 mg (56%) u obliku ulja. LC/MS: tR=1.17 min, 596.44 (MH)<+.>
Terc-butilestar 3-dimetilaminometilen-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline
Terc-butil estar 4-okso-piperidin-l -karbonske kiseline (10 g, 50 mmol) je rastvoren u dimetil formamid dimetilacetalu (50 mL) i zagrevan u refluksu 1.25 sati. Rastvor je hlađen, koncentrovan, i prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 2.55 g (19%). Mass spec: 255.16 (MH)<+>.
Terc-butilestar l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline
U rastvorterc-butilestra 3-dimetilaminometilen-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (2.55 g, 10 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je hidrazin hidrat (0.61 mL. 1.25 eq). Rastvor je zagrevan u refluksu, zatim odmah ohlađen do sobne temperature, i koncentrovan da bi se dobilo 1.4 g (63%) koji su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Mass spec: 224.11 (MH)<+>.
4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin
7erc-but.il estar l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline (0.70g, 3.1 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) na 0°C, mešan 1 sat, i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etanolu i tretiran koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (1 mL). Bis-hidrohloridna so se istaložila kao bela čvrsta supstanca koja je filtrirana i dobijeno je 510 mg (83%). Slobodna baza je pripremana koliko je potrebno rastvarajući so u vodi, napunjena u SCX kolonu, isprana mlazom metanola, i zatim isprana 2M amonijakom u metanolu. Metil estar (<±>)-2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4.3-c]piridina (160 mg) u 2.5 mL metanola dodat je metil estar 2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (400 mg). Reakcija je koncentrovana do otprilike 1.5 ml upotrebom slabog mlaza azota. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u etil acetatu, isprana slanim rastvorom, sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana. Rezultujući ostatak je bio dovoljno čist da bi se koristio bez prečišćavanja.<f>H NMR (CDCI3, 500MHz) 5 1.44 (s, 9H), 2.73 (m, 3H), 2.91 (m, IH), 3.06 (dd, .1=13.4. 8.6. IH), 3.22 (dd. .1=13.4, 8.2, IH), 3.54 (d, .1=13.4, IH), 3.63 (d, .1=13.4, IH), 3.71 (s, 3H), 5.11 (dd, J=8.5, 5.2, IH), 7.25 (s, IH). Mass spec: 425.23 (MH)<+>.
Metil estar (±)-2-amino-3-(l ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propio nske kiseline
U rastvor metil estra (±)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (0.55 g, 1 eq) u metilen hloridu (5 mL, 0°C ) je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno još 2 sata. Rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u metanolu, i stavljen u kolonu sa jakom katjon izmenjivačkom smolom. Posle ispiranja mlazom metanola, produkt je uklonjen iz kolone ispiranjem 2M amonijakom u metanolu da bi se dobio produkt kao njegova slobodna baza (275 mg, 95%). 'H NMR (CDC13, 500MHz) 5 2.71 (dd, J=12.8, 8.6, IH), 2.74-2.91 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.54 (d, .1=13.4. IH), 3.62 (d, J=13.4, IH), 3.69(dd. J=8.2,4.9, IH), 3.73 (s, 3H), 7.27 (s, IH). Mass spec: 225.16 (MH)<4>.
Terc-butilestar 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline
U rastvor/erc-butil estra 4-okso-piperidin-1-karbonske kiseline (16 g, 80 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) na 0°C dodat je natrijum hidrid (4.1 g, 2.1 eq) u 4 porcije. U to je dodat jodometan (12.5 mL, 2.5 eq) kap po kap. Reakcija je ostavljena da se postepeno ugreje na sobnoj temperaturi i mešana je preko noći. Reakcija je koncentrovana, rastvorena u dietil etru, isprana slanim rastvorom, sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana. Produkt je kristalizovan iz vrućeg pentana (2X) da bi se dobilo 5.9 g (32%).
'H NMR (CDC13, 500MHz) 5 1.09 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dd, J=6.4, 6.4, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (m, 2H). Mass spec: 250.12 (M+Na)<4>.
Terc-butil estar 5-dimetilaminometilen-3,3-dimetil-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline
Terc-butilestar 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (5 g, 22 mmol) je rastvoren u dimetil formamid dimetilacetalu (25 mL) i zagrevan u refluksu 2 sata. Reakciona smeša je onda zagrevana do 130°C 1 sat mikrotalasima, i koncentrovana da bi se dobilo 6.43 g (kvantit.) kao ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja. 'H NMR (CDCI3, 500MHz) 5 1.07 (s, 6H), 1.45 (s, 9H). 3.06 (s, 6H), 3.37(m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (bs, IH).
Terc-butil estar 7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline
U rastvor/erc-butilestra 5-dimetilaminometilen-3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1 -karbonske kiseline (6.35 g, 22 mmol) u metanolu (15 mL) dodat je hidrazin hidrat (1.2 mL, 1.1 eq). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovan da bi dao 5.3 g (94%) koji su korišćeni bez prečišćavanja. Mass spec: 252.19 (MH)<+>.
7,7-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-cjpiridin
U rastvor metil estra 7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonske kiseline (5.3 g, 21 mmol) u metilen hloridu (10 mL) na 0°C je dodata trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana 15 minuta, i tretirana viškom trifluorosirćetne kiseline (5 mL). Posle 1 sata, reakcija je koncentrovana, rastvorena u etanolu (lOmL), hlađena do 0°C, tretirana koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (3 mL), i koncentrovana. Rezultujuća čvrsta supstanca je smrvljena sa etanolom. i filtrirana da bi dala 3.02 g (64%) kao so bis-hidrohlorida. Slobodna baza je pripremana koliko je potrebno rastvarajući so u vodi, napunjena u SCX kolonu, isprana mlazom metanola, i zatim isprana 2M amonijakom u metanolu.<]>H -NMR (D2O. 500 MHz) 5 1.49 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, IH). Mass spec: 152.14 (MH)<+>.
Metil estar (±)-2-(di-/erc-butoksikarbonilamino)-3-(7,7-dirnetil-l ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor 7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4.3-c]piridina (160 mg) u metanolu (3 mL) dodat je metil estar 2-(di-/e/T-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (331 mg). Slab mlaz azota je dodat i reakcija je mešana preko noći. Ujutru, volumen je bio dosta smanjen. Poslednji tragovi rastvarača su uklonjeni pod vakumom i dobilo se 490 mg (kvantit) koji su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 8 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (s, 18H), 2.33 (d, J=11.3, IH), 2.57 (d, J=l 1.3, IH), 3.09 (dd, J=13.1, 5.5, IH), 3.15 (dd, J=13.4, 9.5. IH), 3.35 (d, J=12.8, IH), 3.57 (d, J=12.8, IH), 3.68 (s, 3H). 5.13 (dd, .1=9.5, 3.7, IH), 7.16 (s, IH). Mass spec: 453.30 (MH)<+>.
Metil estar (±)-2-amino-3-(7,7-dimetil-l ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-(di-/ćrc-butoksikarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-l,4.6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (0.49 g. 1 eq) u metilen hloridu (5 mL, 0°C) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 2 sata. Rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u metanolu, i stavljen u kolonu sa jakom katjon izmenjivačkom smolom. Posle ispiranja mlazom metanola, produkt je uklonjen iz kolone ispiranjem 2M amonijakom u metanolu da bi se dobilo produkt kao slobodna baza (250 mg, 94%). 'H NMR (CDC13, 500MHz) 5 1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.41 (d, .1=11.3, IH), 2.50 (d, J=11.3, IH), 2.69(dd, .1=12.5, 7.9, IH), 2.82 (dd, .1=12.5, 5.2, IH), 3.45 (d, J=12.8, IH), 3.52 (d..1=12.8, IH), 3.67 (m, IH), 3.69 (s. 3H), 7.19 (s, IH). Mass spec: 253.16 (MH)<+>.
Metil estar 0-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino} -3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-amino-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (260 mg, 1 eq) u metilen hloridu (2 mL, 0°C) dodat je karbonil diimidazol (188 mg, 1 eq). Posle 15 min, 3-piperidin-4-il-3,4-dihiđro-lH-hinazolin-2-on (295 mg, 1.1 eq) je dodat u jednoj porciji. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena na kolon hromatografiji i dobilo se 118 mg (21%).<!>H NMR (CDC13, 500MHz) 5 1.60-1.80 (m. 4H), 2.70-3.05 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J=13.4, IH), 3.62 (d, .1=13.4, IH), 3.75 (s, 3H), 4.02 (d, J=13.1, IH), 4.10 (d, J=12.5, IH), 4.24 (s, 2H). 4.45-4.57 (m, 2H), 5.79 (bs, IH), 6.68 (d, .1=7.94, IH), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, IH), 7.00 (d, J=7.3, IH), 7.13 (dd, .1=7.6, 7.3. IH), 7.25 (s, IH), 7.82 (s, IH). Mass spec: 482.27 (MH)<+>.
Primer 54
(<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[1.4 jbipiperidinil-1 -il-2-okso-l-(l,4.6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-cjpiridin-5-ilmetil)-etil]-amid
U rastvor metil estra 2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-aniino}-3-(l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4p-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (16 mg, 1 eq) u metanolu (0.6 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (3 mg, 2.2 eq) u vodi (0.1 mL) i mešano je 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je hlađen do 0°C , tretiran vodenim rastvorom IM kalijum hidrogen sulfata (60pl, 1.8 eq), i koncentrovan do dobijanja sirove kiseline koja se odmah koristila bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.3 mL) i redom tretirana metilen hloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (11 mg, 2 eq), diizopropiletilaminom (12uL, 2 eq), i PyBOP<R>(19 mg, 1.1 eq). Rastvor je mešan 30 minuta i koncentrovan. Produkt je prečišćen hromatografijom u koloni i dobilo se 17.6 mg (85%, 2 koraka). 'H NMR (CDC13, 500MHz) 6 1.30-1.60 (m, 9H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.81 (bd, J=11.0, 2H). 2.23-2.49 (m, 6H), 2.55-3.10 (m, 1 IH), 3.59 (d, .1=7.3, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.50 (m, IH), 4.63 (m, IH), 5.03 (m, IH), 5.71 (d, .1=7.3, IH), 6.67 (d, J=7.9, IH), 6.91 (dd, .1=7.6, 7.3, IH), 7.02 (dd, J=7.9, 7.3, IH), 7.14 (dd. J=7.6, 7.6, IH), 7.24 (s, IH), 7.39 (s, IH), 10.76 (bs, IH). Mass spec: 618.34 (MH)<+>.
Primer55
Metil estar (±)-3-(7,7-dimetil-l ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-{ [4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-amino-3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetraliidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (250 mg, 1 eq) u tetrahidrofuranu (4 mL, 0°C) je dodat karbonil diimidazol (162 mg, 1 eq). Posle 5 minuta, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U to je dodat 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (250 mg, 1.1 eq) u jednoj porciji, i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena na hromatografiji u koloni i dobilo se 228 mg (45%).<J>H NMR (CDC13, 500MHz) 5 1.30 (s, 3H), 1.31 (s,3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (d, J=11.6, IH), 2.53 (d, .1=11.3, IH), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.51 (dd, .1=20.4, 13.1, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (d, .1=13.7. IH), 4.10 (d, J=12.2, IH), 4.25 (dd, .1=16.2, 14.4, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.6, IH), 6.92 (dd, J=7.6,7.3, IH), 7.02 (d, .1=7.3, IH), 7.14 (dd, .1=7.6, 7.6, IH), 7.24 (s, IH). Mass spec: 510.27 (MH)+.
Primer 56
(±)-4-(2-Okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina [2-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-l(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
U rastvor metil estra 3-(7,7-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino } -propionske kiseline (20 mg, 1.0 eq) u metanolu (0.6 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (4 mg, 2.2 eq) u vodi (0.1 mL) i mešan je 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je hlađen do 0°C, tretiran vodenim rastvorom IM kalijum hidrogen sulfata (75uL 1.8 eq), i koncentrovan da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah dalje korišćena bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u dimetilformamidu (0.3 mL) i redom tretirana sa metilen hloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (13 mg, 2 eq), diizopropiletilaminom (14 uL, 2 eq), i PyBOP<R>(22 mg, 1.1 eq). Rastvor je mešan 1.5 sat i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio proizvod koji je pomešan sa HOBT. HOBT je uklonjen puštanjem produkta kroz sloj bazne alumine (aluminijum oksid), ispran sa 10% metanolom u metilen hloridu. Koncentracijom se dobija 18.3 mg (72%, 2 koraka). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1.25-1.32 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 2H). 2.30-2.56 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (dt, J=57.1, 12.2, IH), 3.43-3.60 (m, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.49 (m, IH), 4.62 (m, IH), 5.03 (m, IH). 5.80 (dd, .1=16.8, 9.8. IH), 6.69 (d, J=7.9,1H), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, IH), 6.99 (dd, J=7.6, 7.3, IH), 7.13 (dd, .1=7.6, 7.6, IH), 7.19 (s, IH), 7.66 (bd, J=12.8, IH). Mass spec: 646.13 (MH)<+>.
Metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)- akrilne kiseline
U suspenziju kalijum /erc-butoksida ( 1.23g, 1.5 eq) u metilen hloridu (70 mL, -20°C) dodat je rastvor trimetil estra N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicina (3.63 g, 1.5 eq) u metilen hloridu (15 mL). Rezultujući rastvor je mešan 5 minuta i tretiran 6-metoksi-piridin-3-karbaldehidom (1.0 g, 7.3 mmol) u metilen hloridu (15 mL). Posle mešanja od 1.5 sata, reakcija je zagrevana do 0°C i mešana 1 sat. Reakcija je brzo sipana u poseban levak koji sadrži etil acetat i vodu. Slani rastvor je dodat da pospeši separaciju na slojeve. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3x) koji je naizmenično ispiran slanim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, i koncentrovan da bi se dobilo 2.63 g (kvant) koji su korišćeni bez prečišćavanja. Mass spec:343.08 (MH)<+>.
Metil estar (<±>)-2-amino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
Boca koja sadrži metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il) akrilne kiseline (620 mg), paladijum na drvenom uglju (10%, 100 mg), etil acetat (10 mL) i metanol (20 mL) je naglo isprana azotom, zatim vodonikom, pre nego što je pripojena na balon vodonika. Reakcija je mešana preko noći. Boca je naglo isprana azotom, filtrirana kroz celit, i koncentrovana do dobijanja 390 mg (kvant) koji su korišćeni bez prečišćavanja. Mass spec: 211.11 (MH)<4>.
Metil estar (±)-3-(6-metoksi-piridin-3 -il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonilj-amino} -propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-amino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)propionske kiseline (130 mg) i diizopropiletilamina (0.3 mL) u metilen hloridu (2 mL, 0°) dodat je N.N-disukcinimidil karbonat (158 mg). Posle 30 minuta, 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (120 mg) u metilen hloridu (1 mL) je dodat kanilom. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 160 mg (55%). Mass spec: 468.19 (MH)<4.>
Primer 57
(<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[1,4 Jbipiperidinil-1 -il-l-(6-metoksi-piridin-3-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
U rastvor metil estra 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (160 mg) u metanolu (6 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (29 mg) u vodi (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i hlađena do 0°C. Reakcija je tretirana IN hlorovodoničnom kiselinom (0.6 mL), i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u metilen hloridu (5 mL), i tretiran redom sa 4-piperidil-piperidinom (75 mg), trietilaminom (0.14 mL), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hloridom (104 mg). Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana, prečišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 94 mg (45%). LC/MS: tR=1.86 minuta, 604.51 (MH)<+>.
Metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-akrilne kiseline
U suspenziju kalijum t-butoksida (1.23 g) u metilen hloridu (70 mL, -30°C) dodat je rastvor trimetil estra N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicina (3.63 g) u metilen hloridu (15 mL). Rezultujući rastvor je mešan 5 minuta i tretiran sa 2-metoksi-pirimidin-5-karbaldehidom (1.0 g) u metilen hloridu (15 mL). Posle mešanja od 1.5 sata. reakcija je zagrevana do 0°C i mešana još 1 sat. Reakcija je brzo sipana u poseban levak koji sadrži etil acetat i vodu. Slani rastvor je dodat da pospeši separaciju na slojeve. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3x) koji je naizmenično ispiran slanim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, i koncentrovan. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz vrelog metanola da bi se dobilo 1.4 g čiste supstance. Mass spec:344.10 (MH)<+.>
Metil estar (<±>)-2-amino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-propionske kiseline
Boca koja sadrži amino estar (700 mg), paladijum na drvenom uglju (10%, 100 mg),)i metanol (20 mL) je naglo isprana sa azotom, zatim sa vodonikom, pre nego što je pripojena na balon vodonika. Reakcija je mešana preko noći. Boca je naglo isprana azotom, filtrirana kroz celit, i koncentrovana do dobijanja 379 mg (88%) koji su korišćeni bez prečišćavanja. Mass spec: 212.08 (MH)<+>.
Metil estar (<±>)-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]amino}-propionske kiseline
U rastvor metil estra 2-amino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)propionske kiseline (125 mg) i diizopropiletilamina (0.3 mL) u metilen hloridu (2 mL, 0°) dodat je N,N-disukcinimidil karbonat (155 mg). Posle 30 minuta, 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-on (120 mg) u metilen hloridu (2 mL) je dodat kanilom. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 99 mg (36%). Mass spec: 469.10 (MH)<+>.
Primer 58
(±)-4-(2-Okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2 -
[1,4 jbipiperidinil-1 -il-l-(2-metoksi-pirimidin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
U rastvor metil estra 3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino)-propionske kiseline (99 mg) u metanolu (6 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (18 mg) u vodi (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i hlađena do 0°C. Reakcija je tretirana IN hlorovodoničnom kiselinom (0.4 mL), i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u metilen hloridu (3 mL), i tretiran redom, 4-piperidil-piperidinom (50 mg), trietilaminom (88 uL), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hloridom (71 mg). Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana, prečišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 103 mg (45%). LC/MS: tR=1.23 minuta, 605.54 (MH)<+>.
2-Benziloksi-5-bromo-piridin
Suspenzija 2,5-dibromopiridina (2.0 g, 8.4 mmol), dibenzo-18-crown-6 (0.14 g, 0.05 eq), benzil alkohola (1.1 mL, 1.3 eq), i kalijum hidroksida (l.lg, 2.4 eq) u toluenu (30 mL) je zagrevana u refluksu 3 sata u aparatu sa Dean-Stark-ovim trapom. Suspenzija je hlađena, koncentrovana, suspendovana u vodi, i ekstrahovana u metilen hloridu. Kombinovane organske faze su isprane vodom, zatim slanim rastvorom, sušene magnezijum sulfatom, i koncentrovane da bi se dobilo 1.9 g (85%) koji su korišćeni bez prečišćavanja. Mass spec:264.25 (MH)<4.>
6-benziloksi-piridin-3 -karbal dehid
U rastvor 2-benziloksi-5-bromo-piridina (1.64 g, 6.2 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL, -78°C) dodat je n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 2.61 mL, 1.05 eq). Posle 1 sata na -78°C, dimetilformamid (0.97 mL, 2 eq) je dodat i smeša je mešana 30 minuta. Reakcija je brzo sipana u mešani rastvor 5% vodenog rastvora natrijum bikarbonata (50mL) i ekstrahovana dietil etrom (3x). Etarske supstance su isprane slanim rastvorom, sušene magnezijum sulfatom, i koncentrovane da bi se dobilo 1.16 g (kvantit) koji su korišćeni bez prečišćavanja. Mass spec: 186.34 (MH)<+>.
Metil estar 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline
U mešanu suspenziju kalijum/e/r-butoksida (0.440, 1.7 eq) u metilen hloridu (25 mL) na -20°C dodat je N-benziloksikarbonil-a-fosfonoglicin trimetil estar (1.3 g, 1.7 eq) u metilen hloridu (5 mL). Rezultujući rastvor je mešan 5 minuta i tretiran 6-benziloksi-piridin-3-karbaldehidom (0.49 g, 2.28 mmol) u metilen hloridu (5 mL). Reakcija je mešana na -20°C 1 sat, puštena da se postepeno zagreje do 0°C , i brzo sipana u separatorni levak koji sadrži vodu i dietil etar . Reakcija je ekstrahovana dietil etrom (2x), isprana slanim rastvorom, sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana da bi se dobilo 0.98 g (kvantit) ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Mass spec: 419.32 (MH)<+.>
Metil estar (<±>)-2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
Boca je napunjena metil estrom 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline (0.50g, 1.2 mmol), Wilkinson-ovim katalizatorom (200 mg, 0.2 eq), metanolom (5 mL), i toluenom (3 mL). Boca je naglo isprana azotom, zatim vodonikom, zagrevana do35 °C,i puštena da se meša pod atmosferom vodonika 4 dana. Reakcija je isprana mlazom azota, rastvorena metanolom, filtrirana, i koncentrovana da bi se dobio sirov proizvod koji je prešićen hromatografijom u koloni i dobijeno je 145 mg (29%).
Metil estar (<±>)-2-mino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
U mešani rastvor metil estra 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline (130 mg, 0.31 mmol) u metilen hloridu (5 mL, 0°C) dodat je trimetilsilil jodid (44 uL, 1.0 eq). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno još 1 sat. Reakcija je sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahovana etil acetatom (3x), isprana slanim rastvorom, sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana da bi dala 81 mg (91%) koji su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Mass spec: 287.37 (MH)<+>.
Metil estar (±)-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-2-{ [4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil] amino}-propionske kiseline
U mešani rastvor metil estra 2-amino-3-(6-benziloksii-piridin-3-il)-propionske kiseline (60 mg, 0.21 mmol) u metilen hloridu (1 mL, 0°C) dodat je karbonil diimidazol (34 mg, 1.0 eq). Posle 15 minuta, rastvor 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-lH-hinazolin-2-ona (58 mg, 1.2 eq) u metilen hloridu (0.5 mL) je dodat kanilom. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobilo 59 mg (52%). Mass spec: 544.49
(MH)<+>.
Primer 59
(<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l- karbonske kiseline [l-(6-benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[l ,4 ]bipipridinil-l -il-2-okso-etil]-amid
U mešani rastvor metil estra 3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline (59 mg, 0.11 mmol) u metanolu (3 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (9.1 mg, 2 eq) u vodi (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, hlađena do 0°C, ugašena dodavanjem IN hlorovodonične kiseline (0.15 mL), i koncentrovana. Dobijeni proizvod je korišćen bez prečišćavanja. Sirova kiselina je rastvorena u metilen hloridu (2 mL, 0°C), i tretirana redom, 4-piperidino-piperidinom (34 mg, 1.8 eq), trietilaminom (35 uL, 2.3 eq), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hloridom (34 mg, 1.2 eq). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena sa Prep TLC da bi se dobilo 30.3 mg (41%). LC/MS: tR= 1.49 minuta, 680.29 (MH)<+>.
Primer 60
(<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l- karbonska kiselina [2-[1,4]bipipiridinil-l -il-2-okso-l-(6-okso-l,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-etil]-amid
Boca je napunjena 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(6-benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[l,4 ]bipipridinil-l -il-2-okso-etil]-amidom (27 mg, 0.04 mmol), paladijumom na drvenom uglju (10%, 4 mg) i metanolom (1 mL). Zatim je naglo isprana azotom, vodonikom, i puštena da se meša pod atmosferom vodonika preko noći. Boca je isprana mlazom azota, i reakcija je filtrirana kroz celit da bi se dobilo 22.1 mg (94%). LC/MS: t<R>=0.93 minuta, 590.32 (MH)<+>.
Piperidin-1,4-dikarbonska kiselina 1-/erc-butil estar 4- etil estar
U rastvor etil izonipekotata (5.00 g, 0.32 mol) i trietilamina (4.9 mL, 0.035 mmol) u dihlorometanu (25 mL) na 0°C polako je dodat rastvor di-/erc-butildikarbonata (7.2 g, 0.033 mmol) u dihlorometanu (25 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim isprana kalijum hidrogen sulfatom tri puta i slanim rastvorom jedanput. Organski ekstrakt je sušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo željeno jedinjenje (8.23 g, 100%) kao bezbojno ulje. 1 H-NMR (CćD6, 500 MHz) 5 3.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.52 (m, IH), 1.60-1.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, 3H). Mass spec: 280.44 (M+Na)<+.>
4-(2-Nitro-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonska kiselina 1-/erc-butil estar 4-etil estar
U rastvor piperidin-1,4-dikarbonska kiselina 1-/erc-butil estar 4-etil estra (8.23 g, 0.032 mmol) u tetrahidrofuranu (85 mL) polako je dodat rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (44 mL, 0.044 mmol). Pošto je rezultujuća smeša mešana 1 sat na - 78°C, dodat je rastvor 2-nitrobenzil bromida (8.21 g, 0.038 mmol). Reakciona smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Nakon toga je koncentrovana i ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakumu. Finalni proizvod je prečišćen iz kompleksa reakcione smeše hromatografijom u koloni na silika gelu (rastvarač- heksan-etil acetat 4:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.61 g, 13%) kao braon ulje. Mass spec: 415.38 (M+Na)<+>.
4-(2-amino-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonska kiselina 1-/erc-butil estar 4-etil estar
Smeša 4-(2-nitro-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonska kiselina 1-/erc-butil estar 4-etil estra (1.61 g, 4.102 mmol) 1 10% paladijuma na drvenom uglju (0.10 g) u etanolu (190 mL) je hidrogenizovana na 50 psi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentrovan pod vakumom da bi se dobio željeni proizvod (1.29 g, 99%) kao bezbojno ulje. Mass spec: 363.45 (MH)<+>.
4-(2-amino-benzil)-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar hidrohlorid
U rastvor 4-(2-amino-benzil)-piperidin-l,4-dikarbonska kiselina 1-/erc-butil estar 4-etil estra (1.29 g, 4.102 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodat je 4.0 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (5 mL). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovanjem rastvora pod vakumom dobija se imenovano jedinjenje (1.23 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca. koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja. Mass spec: 263.40 (MH)<+>.
3,4-Benzo-2,9-diazapoli[ 5.5]undeka-1 -on
Rastvor 4-(2-amino-benzil)-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar hidrohlorida (1.23 g, 4.102 mmol) je rastvoren u metanolu i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen na pola vodom i kratko propušten kroz hidroksidni oblik AG<R>1-X2 jon izmenjivačke smole(l00-200 mesh), i ispran 50%-tnim vodenim rastvorom metanola. Isparavanjem kolektovanih frakcija dobija se željeni proizvod (0.89 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 8 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, IH), 6.89 (d, J=8.0 Hz, IH), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H). Mass spec: 217.46 (MH)<+>.
(R)-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-l-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-propan-l-on, dihidrohlorid
U dobro promešan rastvor 3-benzo[bjtiofen-3-il-(2R)-2-/erc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (1.0 g, 3.1 mmol) u metilen hloridu (30 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 4-piperidinopiperidin (573 mg, 3.4 mmol), trietilamin (1.3 mL, 9.3 mmol) i 3-(dietoksifosforiloksi)-1.2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1.02 g, 3.4 mmol). Posle 3 sata, reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL). slanim rastvorom (20 mL) i sušena (natrijum sulfatom). Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom koristeći 5% metanol u metilen hloridu da bi se dobilo jedinjenjeterc-butilestar (lR)-l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-2-okso-etil)-karbaminske kiseli ne, sa 82% prinosa. Te/r-butilestar (lR)-l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-2-okso-etil)-karbaminske kiseline (1.2 g, 2.54 mmol) u metilen hloridu (5 mL) je dodat u zasićeni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (20 mL) i mešan preko noći. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio (R)-2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-l-[l,4]bipiperidinil-l-il-propan-l-on, dihidrohlorid u 98% prinosa. 'H-NMR (500 MHz ,CD3OD) 5 7.98-7.88 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 4.85-4.83 (m, IH), 3.66-2.68 (m, 9H), 1.92-1.44 (m, 12H). Mass spec: 372 (MH)<+>.
Primer 61
(R)-l-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undek-3-ene-9-karbonska kiselina (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-2-okso-etil)-amid
U rastvor 2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-l-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-propan-1-ona (50.0 mg, 0.135 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1.5 mL) je dodat N,N-disukcinimidil karbonat (34.6 mg, 0.135 mmol) i diizopropiletil amin (0.09 mL, 0.500 mmol). Rezultujući rastvor je mešan 1 sat, kada je dodat 3,4-benzo-2,9-diazapoli[5.5]undeka-l-on (30.4 mg, 0.140 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Prečišćavanje je postignuto reverznom fazom preparativne HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje (75.5 mg, 77%) kao braon ulje. 1 H-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7.92-7.85 (m, 2H). 7.44-7.34 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, .1=7.0 Hz, IH), 6.86 (t, J=8.5Hz, IH), 5.15-5.02 (m, IH), 4.72-4.45 (m, IH), 3.95-3.20 (m, 8H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, IH), 2.40-2.30 (m, IH), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.58-1.20 (m. 6H). Mass spec: 614.37 (MH)<+.>
Primer 62
N-[(lR)-l-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-2^ oksopoli-[piperidin-4,4 (1 H)-hinolin]-karboksamid
Priprema se kao što je objašnjeno za (R)-l-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undec-3-ene-9-karboksilne kiseline (l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[l,4 jbipiperidinil-1 - il-2-okso-etil)-amid iz 3 ,4 -dihidro-2-oksopoli-[piperidin-4,4 (lH)-hinolin (M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 0.35 (IH, m), 1.2-2.1 (12H, m), 2.22 (5H, m), 2.38 (2H, m), 2.74 (2H, Abq), 3.19 (3H, m), 3.33 (2H, m). 3.65 (IH, d), 3.80 (IH, m), 3.93 (IH, t), 4.49 (IH, d), 5.31 (IH. t), 5.96 (IH, t), 6.89 (IH, d), 7.05 (IH, t), 7.18 (IH, d), 7.26 (IH, m), 7.33 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.78 (IH, m), 7.96 (IH, Abq), 9.01 (IH, brs), 9.17 (IH, brs). Mass spec: 614.36 (MH)<+>.
Primer 63
N-[( 1R)-1 -(Benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[ 1,4-bipiperidinj-1 -il-2-oksoetil]-2~.3 -dihidro-1 - oksopoli-[piperidin-4,4 (1 H)-izohinolin]-karboksamid
Priprema se kao što je objašnjeno za (R)-l-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undec-3-ene-9-karboksilne kiseline (l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[l,4 jbipiperidinil-1 - il-2-okso-etil)-amid iz 2,3 -dihidro-2-oksopoli-[piperidin-4,4 (lH)-izohinolin (M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 0.01 (IH, m), 0.78 (IH, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 2.74 (IH, t), 3.0-3.6 (9H), 3.89 (2H, m), 4.46 (IH, d). 5.29 (IH, m), 5.62 (IH, d), 6.47 (IH, brs), 7.38 (5H,m), 7.51 (IH, m), 7.77 (IH, m), 7.85 (IH, m), 8.11 (IH, d). Mass spec: 614.42 (MH)<+>.
Primer 64
N- [(1R)-1 -(Benzo[b]tien-3 -ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin] -1 -il-2-oksoetil] -1,2- dihidro-2-oksopoli-[4H-3,l -benzoksazin-4,4 -piperidin]-karboksamid
Priprema se kao što je objašnjeno za (R)-l-Okso-3.4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undec-3-ene-9-karboksilne kiseline (l-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[ 1,4 jbipiperidinil-1 - il-2-okso-etil)-amiđ iz l,2-dihidro-2-oksopoli-[4H-3,l-benzoksazin-4,4-piperidin (priprema se kako je opisano u Takai, et al.; Chem. Pharm. Buli. 1985, 33, 1129-1139) da bi se dobilo imenovano jedinjenje (76%). Mass spec: 616 (MH)<+>. Rf=1.42.
Sukcinat imtermedijatori i Primeri
3-Benzo[b]tiofen-3-il-akrilna kiselina
Suspenzija l-benzotiofena-3-karbaldehida (4.9 g, 0.03 mmol), malonic kiseline (6.6 g, 0.06 mmol) I pipreidina (1 mL) u 100 mL anhidrovanog piridinaje zagrevana na 110°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Osatatak je stavljen u 100 mL vode i IN hlorovodonična kiselina je dodata da podesi pH rastvora na ca.3. Suspenzija je filtrirana i žuta čvrsta supstanca je kolektovana, isprana sa vodom (3x 50 mL)i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio indikovani proizvod sa 95 % čistoće. (5.65 g, 91%).
3-Benzo[b]tiofen-3-il-propionska kiselina
Suspenzija 3-benzo[bjtiofen-3-il-akrilne kiseline: (5.6 g, 0.027 mmol) I 10% Pd/C (600 mg) u 1:1 metanol/metil acetat (50 mL) je hidrogenizovana u Parr aparaturi na 50 psi preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod bez daljeg prečišćavanja (ca. 100% konverzija). Mass spec: 205 (MH)<+.>
3-(3-Benzo[b]tiofen-3-il-propionil)-4(R)-benzil-oksazolidin-2-on
U rastvor 3-benzo[b]tiofen-3-il-propionske kiseline (2.1 g, 0.010 mol), trietilamina (4.12 g, 0.040 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 mL) na 0°C je dodat pivalovl hlorid (1.38 mL, 0.011 mol). Posle mešanja 1 sat na 0°C, litijum hlorid (0.475 g, 0.011 mol) i (R)-4-benzil-2-oksazolidino (1.988 g, 0.011 mol) su dodati. Reakciona smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Zatim je smeša isprana sa vodom (3x150 mL). Organski sloj je separatisan, sušen, i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Imenovano jedinjenje je dobijeno kao braon ulje (90%) fleš hromatografijom na silika gelu rastvaranjem sa 100% metilen hloridom. Ovo jedinjenje je korišćeno odmah u sledećoj proceduri.
Terc-butilestar 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-okso buterne kiseline
U rastvor 3-(3-benzo[bjtiofen-3-il-propionil)-4-benzil-oksazolidin-2-ona (3.35 g, 9.18 mmol) u 100 mL anhidrovanog tetrahidrofurana na -78°C dodat je litijum diizopropil amid u tetrahidrofuranu (6.1 mL, 11.01 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodavanjem/-butil bromoacetata (1.62 mL, 11.01 mmol) na -78°C, reakciona smeša je mešana preko noći i puštena je da se zagreje do sobne temperature. Rastvarač je isparavan i ostatak je razblažen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom (3x100 mL), sušen, filtriran, i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Imenovano jedinjenje je dobijeno filtriranjem kroz sloj silika gela, rastvoranjem sa metilen hloridom (49%).
2(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-ćilibarna kiselina, 4-/erc-butil estar
U mešani rastvorterc-butilestra 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-oksobuterne kiseline (2.15 g, 4.49 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (30 mL) na 0°C dodat je 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (1 mL) praćeno dodavanjem litijum hidroksida (0.2155 g, 8.98 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu i rezultujući rastvor je kišeljen sa 10% limunskom kiselinom, i ekstrahovan sa etil acetatom (3x50 mL). Organski sloj je ispiran sa rastvorom natrijum bisulfita, sušen i koncentrovan da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
Terc-butil estar 3(S)-Benzo[bjtiofen-3-ilmetil-4-[L4 jbipiperidinil-1 -il-4-okso-buterne kiseline
Rastvor 4-terc-butil estra 2-benzo[bjtiofen-3-ilmetil-ćilibarne kiseline (1.8420 g, 5.76 mmol), piperidilpiperidina (1.2240 g, 7.28 mmol) i trietilamina (0.7353 g, 7.28 mmol) u 100 mL metilen hlorida je tretiran sa 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 1.8953 g, 6.34 mmol). Smeša je mešana preko noći i onda isprana sa vodom (3x40 mL). Organski sloj je sušen, filtriran, i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Dalje je prečišćavan fleš hromatografijom na silika gelu, rastvaran sa 0-10% 2 M amonijakom u metanol/metilen hlorid. da bi se dobilo željeno jedinjenje. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
3(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-4-okso-buterna kiseline
Rastvorterc- butilestra 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[l,4 jbipiperidinil-] -il-4-okso-buterne kiseline u 15 mL metilen hlorida je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan da bi se dobila odgovarajuća trifluorosirćetna so imenovanog jedinjenja (99%).
Primer 65
1-[ 1,4'jBipiperidinil-l'-il-2-(3 (S)-Be 3 ,l-benzooksazin-4,4-piperidinil]-butan-l,4-dion
Rastvor 3-benzo[bjtiofen-3-ilmetil-4-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-4-okso-butema kiseline (25.0 mg, 0.060 mmol), l,2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,l-dihidro-benzooksazin-4,4-piperidina (15.7 mg, 0.072 mmol) i trietilamina (7.3 mg, 0.072 mmol) u 5 mL metilen hlorida na sobnoj temperaturi je tretiran sa 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 21.5 mg, 0.072 mmol). Smeša je mešana preko noći i onda isprana sa vodom (3x 5 mL). Organski sloj je sušen, filtriran, koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćavan fleš hromatografijom na silika gelu, rastvaran sa 0-10% 2 M amonijakom u metanol/metilen hlorid, da bi se dobilo željeno jedinjenje u 60% prinosa. LC/MS: tR=1.34 min, 615.45
(MH)<+>.
1-Metil estar 2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetilen)-ćilibarne kiseline
U smešu 7-metil indazol aldehida (0.2619 g, 1.64 mmol) i DBE-4 dibazik estra (dimetil sucinat) (0.32 mL, 2.45 mmol) u/-butanolu (20 mL) dodat je kalijumt-butoksid (0.4036 g, 3.06 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C 2 sata pod atm azota. Posle 16 sati na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je stavljen u vodu (100 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3x 50 mL).Vodeni rastvor je zakišeljen sa IN hlorovodoničnom kiselinom do pH 3-4 i ekstrahovan sa etil acetatom (3x 50 mL). Kombinovani rastvor etil acetata je sušen i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca (99%, ci s/trans izomer aproksimativno 40:60). Čvrsta smeša je korišćena dalje bez prečišćavanja. Mass spec: 275 (MH)<+>.
1-Metil estar (<±>)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)ćilibarne kiseline
Suspenzija 1-metil estra 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetilen)-ćilibarne kiseline (0.4440 g, 1.62 mmol) i 10% Pd/C (0,04 g) u etil acetatu (15 mL) i metanolu (5 mL) je hidrogenizovana u Parr aparaturi preko noći na 50 psi. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i i filtrat je isparavan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (100%). Mass spec: 277 (MH)<+>.
Primer 66
Metil estar (-)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r.2 -dihidro-2 -oksopoli-[4H-3 ,l-benzosazin-4,4 -piperidinilj- buterne kiseline
Rastvor 1-metil estra 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetilen)-ćilibarne kiseline (0.2253 g, 0.82 mmol), 1.2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,l-dihidro-benzoksazin-4'4-piperidina (0.1938 g, 0.89 mmol) i trietilamina (0.099 g, 0.98 mmol) u metilen hloridu (15 mL) je tretiran sa 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotrian-4(3H)-onom (DEPBT, 0.2685 g, 0.90 mmol). Smeša je mešana preko noći i ispirana sa vodom ( 3x 5 mL). Organski sloj je sušen, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu. rastvaran sa 0-10% 2M amonijakom u metanol/metilen hloridu, da bi se dobilo željeno jedinjenje (53%). LC/MS: tR=1.40 min. 477.28 (MH)<+>.
Slično pripreman
Primer 67
Metil estar (<±>)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazo!in-3-il)-piperidin-l-ilj- buterne kiseline
'H-NMR (400MHz, CDCb) 5 8.02 (IH, s), 7.98 (IH, m), 7.90 (IH. m), 7.35-6.89 (4H, m), 6.72 (IH, m), 4.71 (IH, m), 4.57 (IH. m), 4.27 (IH, s), 4.22 (IH, m), 3.85 (IH, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (IH, m), 3.11 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.81-2.54 (4H, m), 2.35 (IH. m), 1.73-1.67 (4H, m). Mass spec: 490.32 (MH)<+>. (<±>)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksopoli[4H-3,l-benzoksazin-4,4 -piperidinil]- buterna kiselina
Rastvor metil estra 2-(7-metiI-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[l ,2-dihidro-2-oksopoli-[4H-3 ,l-benzosazin-4,4-piperidinil]-buterne kiseline (0.1911 g, 0.40 mmol) i litijum hidroksida (19.3 mg, 0.80 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vode (8 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakišeljena sa IN hlorovodoničnom kiselinom do ca. pH 1 i koncentrovana da bi se uklonio tetrahidrofuran u vakuumu da bise dobio beli talog koji je kolektovan filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana dva puta sa malom količinom vode i sušena u vakuumu preko noći (100%). Mas spec: 477 (MH)<+>.
Primer 68
(<±>)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-(r,2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3 ,1-benzoksazin-4,4 -piperidinil]-butan-l,4-dion
Rastvor 2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[l ,2 -dihidro-2'-oksopoli[4H-3 ,1 -benzoksazin-4,4 -piperidinil]- buterne kiseline (0.020 g, 0.04 mmol), piperidilpiperidin (0.0087 g, 0.05 mmol) i trietilamina (0.09 g, 0.08 mmol) u metilen hloridu (5 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotrian-4(3H)-onom (DEPBT, 0.0155 g, 0.05 mmol). Smeša je mešana preko noći i ispirana sa vodom ( 3x 5 mL). Organski sloj je sušen, i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen peparativnom TLC na silika gelu (10% 2M amonijakom hidroksid/metanol u metilen hloridu) da bi se dobilo željeno jedinjenje (36%). LC/MS: tR=1.18 min, 613.47 (MH)+.
Slično pripreman
Primer 69
(<±>)-l-[l,4<,>]Bipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -ilj-butan-l ,4-dion
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8 7.99 (IH, s), 7.62 (IH, m), 7.38 (IH, m), 7.14 (IH. m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.70 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.70-4.58 (3H, m), 4.24 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.70 (IH, m), 3.18-2.72 (5H, m), 2.64-2.22 (8H, m), 2.18-0.82 (17H, m). Mass spec: 626.34 (MH)<+>.Primer 70(<±>)-l-(l,4-Dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 8.06 (IH, s), 7.75 (IH. m), 7.36 (IH, m), 7.14 (IH. m), 7.01-6.79 (3H. m), 6.70 (IH, m), 4.70-4.49 (2H. m), 4.23 (2H, m). 3.98 (IH, m), 3.87 (3H, m). 3.65-3.44 (4H, m), 3.26 (IH, m), 3.10-2.88 (3H, m), 2.75 (lH,m). 2.51 (3H, s), 2.35 (IH, m), 2.00 (IH, m), 1.70-1.00 (9H, m). Mass spec: 601.38 (MH)<+>.
Primer 71
(^-HM-Dioksa-g-aza-pol^^ ,2-dihidro-2 -oksopoli-[4H-3 ,l-benzooksazin-4,4 -piperidinil]-butan-l,4-dion
'H-NMR (400MHz, CDC13) 5 9.27 (IH, m), 8.00 (IH, s), 7.37 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.10-6.99 (3H, m), 6.87 (IH, m), 4.54 (IH, m), 3.97-3.50 (10H, m), 3.30 (IH, m), 3.16-2.76 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.35 (IH, m), 2.20-1.00 (9H, m). Mass spec: 588.36 (MH)<+>.Primer 72(<±>)-N,N-Dimetil-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butiramid
LC/MS: tR=1.36 min, 525.35 (M+Na)<+.>
Primer 73
(<±>)-l-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=1.41 min, 573.39 (MH)<+>.
Primer 74
(±)-2-(7-Metil4H-indazol-5-ilmetil)-l-(4metil-piperidin-l-il)-4-[4-(2-ok 2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-butan-l ,4-dion
1 H-NMR (400MHz, CDC13) 8 8.06 (IH. b), 7.60-6.73 (7H, m), 4.71 (IH. m), 4.54 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 3.65 (IH, m), 3.09-2.81 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.41 (2H, m), 1.76-0.51 (15H, m). Mass spec: 557.38 (MH)<+>.Primer 75(<±>)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-l-morfolin-4-il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=1.32 min, 545.42(MH)<+>.
Primer 76
(±)-N,N-Dimetil-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[l\2'-dihidro-2 3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidinil]-butiramid
LC/MS: tR=1.27 min, 512.30 (M+Na)<+>.
Primer 77
(±)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-l-(piperidin-l-il)-4-[l\2'-dihidro-2-oksopoli-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4' -piperidinil]-butan-1,4-dion
'H-NMR (400MHz, CDCb) 8 9.26-9.01 (IH, m), 8.09 (IH, s), 7.42-6.89 (7H, m), 4.56 (IH, m), 3.84 (IH, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.05 (3H, m), 2.81 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.39 (IH, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (IH, m), 1.43-0.79 (9H, ni). Mass spec: 530.34
(MH)<+>.
Primer 78
(<±>)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-piperidin-1 -il-butan-1,4-dion
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 8.02 (IH, s), 7.82 (IH. m), 7.37 (IH. m), 7.14 (IH, m). 7.04-6.90 (3H, m), 6.73 (IH, d, .1=8.0 Hz ), 4.69 (IH, m), 4.56 (IH, m), 4.24 (2H, d, .1=7.2 Hz), 4.02 (IH, m), 3.65 (2H, ni), 3.33 (3H, m), 3.07 (3H, m), 2.78 (IH, m), 2.55 (3H. s), 2.36 (IH, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.43 (4H, b), 1.26 (2H. b). 0.81 (2H, b). Mass spec: 543.40 (MH)+.Primer 79.[ l ,4']Bipiperidinil-l'-il-2-( 1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[ 1 \2'-dihidro-2-oksopoli-[4H-3\l-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion 1 H-NMR (400MHz, CDC13) 8 8.86 (IH, m), 7.98 (IH, s), 7.54-6.85 (7H, m), 4.73-4.48 (3H, m), 3.96-3.80 (3H, m), 3.73-3.58 (3H, m), 3.17-2.78 (5H, m), 2.55-2.24 (5H, m), 2.02-1.79 (6H, m), 1.70-0.79 (7H, m). Mass spec: 599.31 (M+Na)<+>.Primer 80(<±>)-l-(l,4-Dioksa-8-aza-poli[4.5jdec-8-il)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-4-[r,2<,->dihidro-2'-oksopoli-[4H-3 ,1-benzooksazin-4,4 -piperidinil]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=1.25 min, 574.25(MH)<+>.
Primer 81
(<±>)-l-(l,4.Dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2<lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=1.34 min, 587.38(MH)<+>.
Primer 82
(<±>)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-N.N-dimetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1.4-diWdro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-butiramid
LC/MS: tR=1.28 min, 489.33 (MH)<+>.
Primer 83
Terc-butilestar (±)-5-{2-([l,4 ]Bipiperidinil-l -karbonil)-4-okso-4[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -iljbutil}-indazol-1 -karbonske kiseline
LC/MS: tR=1.47 min, 742.55 (M+Na)<+>.
Primer 84
(±)-2-(7-Metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hin^ piperidin-l-il]-N-prop-2-inil-butiramid
LC/MS: tR=1.33 min, 535.32 (M+Na)<+>.
Aspartat Intermedijatori i Primeri
Benzil estar (L)-2-/erc-Butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-buterne kiseline
U mešani rastvor N-Zerc-butiloksikarbonil-L-asparaginske kiseline-alfa-benzil estra (1.4 g, 4,33 mmol) i 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil-2(lH)-hinazolinon (1.26 g, 4.33 mmol) u metilen hloridu (12 mL) dodat je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotrian-4(3H)-on (DEPBT, 1.425 g, 4.76 mmol) u jednoj porciji praćeno dodavanjem kap po kap trietilamina (0.724 mL, 5.20 mmol). Rezultujuća suspenzija je postepeno postala homogena mešanjem i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći (15 sati). Smeša je razblažena metilen hloridom i isprana natrijum hidroksidom (0.5 N) i vodom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je sušen natrijum sulfatom, i koncentrovani u vakumu da bi se dobila svetio žuta pena. Sirovi proizvod je prečišćen fleš kolon hromatografijom (10% metanol u metilen hloridu)da bis e dobilo bezbojno ulje. Mass spec: 559 (M+Na)<+>.
(L)-2-/'e;r-Butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterna kiselina
Rastvor benzil estra 2-/erc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline (1.48 g, 2.76 mmol) u etil acetatu/metanolu (16 mL, 1:1) u Parr flaši dodat je 10% paladizovani drveni ugalj (150 mg) u jednoj porciji. Hidrogenizacija je izvršena u Parr aparaturi na 52 psi za 1 sat. TLC (10% metanol u metilen hloridu) nagoveštava kvantitativnu konverziju. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu da bi se dobila staklasta bezbojna čvrsta supstanca (1,14 g, 93%).
Primer 85
Terc-butilestar (L){1-([1,4 ]Bipiperidinil-l -karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -iljpropil} -karbaminske kiseline
Rastvor 2-/erc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-l ,4-đihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-buteme kiseline (1.14 g, 2.55 mmol) i 4-piperidinil-piperidina (525 mg, 2.81 mmol) u metilen hloridu (20 mL) dodat je 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotrian-4(3H)-on (DEPBT, 840 mg, 2.81 mmol) u jednoj porciji praćeno dodavanjem kap po kap trietilamina (0427 mL, 3.06 mmol). Rezultujuća smeša je mešana je na sobnoj temperaturi preko noći (15 sati). Smeša je razblažena metilen hloridom i isprana natrijum hidroksidom (0.5 N) i vodom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je sušen natrijum sulfatom, i koncentrovani u vakumu da bi se dobila svetio žuta pena. Sirovi proizvod je prečišćen fleš kolon hromatografijom (10% (IM amonijak u metanolujda bi se dobila bezbojna pena (1.08 g, 71%). 'H-NMR (400MHz, CDC13) 5 8.86-8.55 (IH, br), 7.98 (IH, s), 7.05 (IH, br), 6.93 (IH, br), 6.82 (IH, br), 6.72 (IH, d, J=7.6 Hz), 6.10-5.68 (IH, br), 5.20 (IH, m). 54.70-4.40 (2H, br), 4.20 (2H, br), 4.01-3.82 (2H, br), 3.10-2.88 (3H, br), 2.99 (3H, br), 2.53 (6H, br). 1.90-1.10 (23H. m). Mass spec: 597 (MH)<+>. (L)-2-Amino-l-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-butan-1,4-dion
U rastvor terc-butil estar {1-([1,4 jbipiperidinil-1 -karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-iljpropil}-karbaminske kiseline (1.05 g, 1.76 mmol) u metilem hloridu (12 mL) dodat je trifluoroacetatna kiselina (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do kompletne konverzije ( kontrolom LCMS, ca.15 sati). Smeša je razblažena vodom i natrijum hidroksid (1.5 g) je dodat polako uz mešanje. Slojevi su separatisani i vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su sušeni natrijum sulfatom i koncentrovani u vakumu da bi se dobila svetio žuta pena (860 mg, 98%). Mass spec : 497 (MH)<+>.
Primer 86
(L)-l-[l,4'jBipiperidinil-l'-il-2-(lH-indol-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-butan-l,4-dion
U rastvor 2-amino-1-[ 1,4 jbipiperidinila-1 -il-4-[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (52 mg, 0.105 mmol) iN- terc- BOC- 5-bromo-indola (pripreman kako je opisano uTetrahedron2000, pp 8473-8482) (31 mg, 0.105 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) u 5 mL epruveti dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2 - (M^'-dimetilamino)-bifenil (4.1 mg, 0.0105 mmol), Pd2(dba)3(4.8 mg, 0.005 mmol), i cezijum karbonat (54.6 mg, 0.168 mmol) pod azotom. Epruveta je zapečaćena teflonskim<®->čepom. Zagasito narandžasto obojena reakciona smeša je zagrevana na 80°C mešanjem. Reakciona smeša je ostavljena na 80°C preko noći. konverzija je postignuta aproksimativno 50% posle 17 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je rastvoren u metilen hloridu i filtriran. Željeni proizvod je prečišćen prep TLC (10% metanol u metilen hloridu ) da bi se dobio to-c-butiloksikarbonil-zaštićen proizvod (11 mg, 15%). Mass spec: 712 (MH)<+.>Ovaj intermedijator (11 mg) je rastvoren u 3 mL metilen hlorida i tretiran sa trifluoroacetatnom kiselinom (1.5 mL). Smeša je koncentrovana u vakumu i sušena pod jakim vakumom da bi se dobio žuto mrki puder (15 mg, 100%). Mass spec: 612 (MH)<+>.Primer 87(L)-l-[l,4]Bipiperidinil-l'-il-2-(5-hloro-2-nitro-fenilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-iij-butan-l,4-dion
U rastvor 2-amino-l-[l,4 Jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-iI]-butan-l,4-diona (33.7 mg, 0.068 mmol) i 4-hloro-l,2-dinitrobenzena (16.8 mg, 0.075 mmol) u etanolu (0.5 mL) dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (4 kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 70 sati do aproksimativno 60% konverzije. Proizvod je prečišćen prep HPLC da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (17.7 mg, 40%). Mass spec: 652 (MH)<r>.
Primer 88
(L)-l-[l,4 ]Bipiperidinil-l -il-2-(6-hloro-pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
Rastvor 2-amino-[l,4 Jbipiperidinil-1 -il-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (22.3 mg, 0.045 mmol) i 4.6-dihloropirimidina (16 mg, 0.095 mmol) u 2-propanolu (0.5 mL) je zagrevan na 130°C u mikrotalasno otpornoj epruveti mikrotalasnim zračenjem 40 minuta. LC/MS pokazuje 90% konverzije. Rastvarač je uklonjen vakumom i ostatak je podeljen između metilen hlorida i IN rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj je izdvojen, sušen natrijum sulfatom, i koncentrovan vakumom. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom (10% (IN amonijak u metanolu) u metilen hloridu) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (23 mg, 84%). 'H-NMR (400MHz, CDC13) 5 8.36 (IH, d, .1=12.8 Hz), 8.04-7.81 (IH, 2s). 7.14 (IH, t, .1=7.6 Hz), 7.10-6.80 (2H, m), 6.74 (IH, t, J=8.2 Hz ), 6.52-6.42 (IH, m), 5.90-5.50 (IH, br), 4.85-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (IH, m), 3.20-3.00 (2H, m), 3.00-2.68 (2H, m), 2.68-2.30 (8H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-0.70 (12H, m). Mass spec: 609 (MH)<+>.
Slično pripreman:
Primer 89(L)-l-[l,4 ]Bipiperidinil-l -il-2-(2-hloro-9H-purin-6-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=1.10 min, 649 (MH)<+>.
Primer 90
(L)-2-(4-Amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-l-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
LC/MS: tR=l .12 min, 649 (MH)<+.>
Primer 91
(L)-l-[l,4 ]Bipiperidinil-l -il-2-(4,5-diamino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
U rastvor 2-(4-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-l-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1,4-dion u 2:1 metanol/etil acetat (6 mL) u Parr boci dodat je 10% paladijum na drvenom uglju (60 mg). Smeša je mešana pod atmosferom azota na 55 psi 20 sati. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobila bezbojna čvrsta supstanca (41.2 mg, 49.2% u7 dva koraka). LC/MS: tR=0.86 min, 619 (MH)<+>.
Primer 92
(L)-l-[l,4"jBipiperidinil-l'-il-2-(7-metil-m [4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
U rastvor 1-[1,4 Jbipiperidinil-1 -il-2-(4,5-diaiTiino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (10.6 mg, 0.0125 mmol) u acetatnoj kiselini (1.5 mL) dodat je natrijum nitrit (24 mg) praćeno dodavanjem nekoliko kapi vode. Rezultujući svetio žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i metanolom i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo bezbojno ulje/čvrsta supstanca (3.0 mg, 28%). LC/MS: tR=l .07 min, 630 (MH)<+>.
Opšta procedura za sintezu Primera93- 95.
Smeša 2-amino-l-[l,4 Jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (0.014 mmol), jedan iz serije aldehida (0.07 mmol, 5 ekviv) i čvrst anhidrovanmagnezijum sulfata (0.031 mmol, 2.2 ekviv) u 1,2-dihloroetanu (3.0 mL) je tretiran sa katalitičkom količinom acetatne kiseline i mešan je preko noći. Natrijum cianoborohidrid (0.07 mmol, 5 ek) je onda dodat u jednoj porciji i suspenzija je ponovo mešana preko noći. Prečišćavanje je izvedeno ili filtracijom kroz SCX patronu ili preparativnom HPLC.
Primer93
(L)-l-[l,4']Bipiperidinil-r-il-2-(2'-piridil)-metil-aiuino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
LC/MS: tR=0.87 min, 588 (MH)<+>.
Primer 94
(L)-1 -[ 1,4 ]Bipiperidinil-1 -il-2-(5 -indazolil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
LC/MS: tR=0.92 min, 626 (MH)<+>.
Primer 95
(L)-l-[l,4]Bipiperidinil-l -il-2-(3'-metil-fenil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
LC/MS: tR=1.08 min, 600 (MH)<+>.
Primer 96
(L)-l-[l,4 ]Bipiperidinil-l -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-2-(pirimidin-4-ilamino)-butan-1,4-dion
U rastvor 1-[1,4 ]bipiperidinil-l -il-2-(ć-hloro-pirimiđin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (21 mg) rastvorenog u 4 mL etil acetata/metanol (1:1) u Parr boci dodat je 10% paladijum na drvenom uglju (10 mg). Hidrogenizacija je izvršena u Parr aparaturi na 55 psi preko noći. Degazirana smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (12.4 mg, 45%). Mass spec: 575 (MH)<+>.
Primer 97
(L)-1 -[ 1,4 ]Bipiperidinil-1 -il-2-(4-hidroksi-cikloheksilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazo]in-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion
U mešani rastvor 2-amino-l-[1.4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (47.9 mg, 0.096 mmol) i 4-hidroksi-cikloheksanona (Sinteza objavljena uCcin. J. Chem. 1994,72, 1699-1704) (11 mg, 0.096 mmol) u metanolu (1.0 mL) je dodat u višku cink hlorid, a zatim cijanohidroborid (5 eq). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Metanol je uklonjen u vakuumu i ostatak je podeljen u metilen hlorid i i IN natrijum hidroksid. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom (3x). Kombinovani rastvor metilen hlorida je propušten kroz celit i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnim TLC (10% (IN amonijak u metanolu) u metilen hloridu) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta masa (15.3 mg, 27%). Mass spec: 595 (MH)<+>.
Primer 98
(L)-l-[l,4 jBipiperidinil-1 -il-2-[(lH-imidazol-4-ilmetil)-aminoj-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-butan-l,4-dion
U mešani rastvor 2-amino-1-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (20.6 mg, 0.0145 mmol) i 4-imidazolkarboksialdehida (4 mg, 0.0145 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) je dodat natrijum cijanohidroborid (8.8 mg, 0.0145 mmol) u jednoj porciji. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana i zatim je podeljena u metilen hlorid i IN natrijum hidroksid. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnim TLC (10% (IN amonijak u metanolu) u metilen hloridu) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje koje očvršćava stajanjem (6.1 mg, 26%). 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.61 (IH, J = 4.8 Hz), 7.16 (IH, t, .1 = 7.6 Hz), 7.10-6.85 (3H, m), 6.67 (IH, d, J = 8.0 Hz, ), 4.85-4.63 (2H, m), 4.63-4.40 (IH, m), 4.40-3.65 (7H, m), 3.25-2.40 (10H, m), 2.15-0.70 (18H, m). Mass spec: 577 (MH)<+>.
Primer 99
(L)-N-{l-([l,4]Bipiperidinil-r-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-propil}-4-metoksi-benzamid
U mešani rastvor 2-amino-l-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (91.5 mg, 0.184 mmol) ip-anizoil hlorida (34.6 mg, 0.203 mmol) u metilen hloridu je dodato dve kapi trietilamina (35 uL). Svetio žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2.5 sata da bi se postigla potpuna konverzija. Reakciona smeša je isprana natrijum hidroksidom (IN) i zatim je vodeni sloj ekstrahovan metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su propušteni kroz celit i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila staklasta čvrsta masa (92.8 mg, 80%). 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.55-8.47 (IH, d), 8.10-7.78 (3H, m). 7.09 (IH, t, .1 = 7.4 Hz), 6.96-6.74 (4H, m), 5.62-5.44 (IH, br), 4.75-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (IH, br), 3.76 (3H, s), 3.18-2.88 (3H, m), 2.88-2.70 (lH,m), 2.70-2.30 (8H. m), 2.05-1.19 (14H, m). Mass spec: 631 (MH)<+.>
Primer 100
(L)-N-{1-([1,4 jBipiperidinil-1 -karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-propil}-4-hidroksi -benzamid
Mešani rastvor N-{1-([1,4 JBipiperidinil-1 -karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-propil}-4-metoksi-benzamida u metilen hloridu (69 mg) je tretiran bor tribromidom (IM u metilen hloridu, 0.6 mL), kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 7 sati, i zatim je reakcija ugašena trietilaminom u višku, a zatim metanolom. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen Preparativnom HPLC. LC/MS: tR= 1.03 min,617(MH)+.
Primer 101
(L)-lH-pirazol-3karbonska kiselina -{1-([1,4 jbipiperidinil-1 -karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -ilj-propil} -amid
U mešani rastvor pirazol-3-karbonske kiseline (4 mg, 0.036 mmol) i 2-amino-l-[l,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazo lin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-diona (13 mg, 0.026 mmol) u metilen hloridu (1 mL) je dodat 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 8.6 mg, 0.036 mmol) u jednoj porciji, a zatim jedna kap trietilamina. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (15 h). Zatim je podeljena u natrijum hidroksid (0.5 N) i metilen hlorid. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom (3x). LCMS je pokazala da je proizvod ostao u vodenom sloju. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo žuto ulje (17.2 mg, 94%). Mass spec: 591 (MH)<+.>
Opšta procedura za sintezu Primera 102- 134
Početni amin, 2-amino-l-[l .4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion, je dispergovan u mini reaktoru sa 96 ćelija (oko 10 mg svaka) u 1 mL dihloroetana. Pojedinačni acil hloridi (oko 2 eq) su dodati, a zatim i čvrsta faza vezujuće smole piperidinske baze (4 eq). Blok je mućkan preko noći. U svaku ćeliju je dodato otprilike 4 eq tris-amin smole i mini reaktor je mućkan još 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena, bilo preparativnom HPLC ili filtracijom kroz SCX kasetu ili na oba načina. HPLC vremena zadržavanja i maseni spektralni podaci za svaki primer su dati u Tabeli 2.
Opšte procedure za sintezu Primera 135- 200
Početni amin, 2-amino-1 -[1,4 jbipiperidinil-1 -il-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion, je dispergovan u mini reaktoru sa 96 ćelija (oko 10 mg svaka) u 1 mL dihloroetana. Pojedinačni izocijanati (oko 2 eq) su dodati u svaku ćeliju. Blok je mućkan dva dana. U svaku ćeliju je dodato otprilike 4 eq tris-amin smole i mini reaktor je mućkan još dva dana. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena, bilo preparativnom HPLC ili filtracijom kroz SCX kasetu ili na oba načina. HPLC vremena zadržavanja i maseni spektralni podaci za svaki primer su dati u Tabeli 2.
2-(lH-Indazol-5-ilamino)-ćilibarna kiselina 4-/erc-butil estar 1 -etil estar
U rastvor/suspenziju 5-aminoindazola (1.01 g, 7.6 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je etil glioksalat rastvor (ca. 50% u toluenu, 1.7 mL, 1.1 eq) u jednoj porciji praćeno magnezijum sulfatom (4.6 g). Smeša je mešana preko noći (23 sata) i onda je filtrirana i koncentrovana u vakumu. Rezultujući sirovi imin intermedijer (1.3 g, 6 mmol) je azeotropno sušen anhidrovanim benzenom i dalje sušen pod visokim vakumom. Ostatak je onda rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i hlađen na 0°C. Rastvor 2-te/x'-butoksi-2-oksoetilcink hlorida (0.5 M u etru, 24 mL, 2 eq) je polako dodavan. Posle mešanja na 0°C 1 sat, smeša je ostavljena na 4°C preko noći. Smeša je razblažena etil acetatom i rashlađena sa polu-zasićenim rastvorom amonijum hloridom uz minimum količine 0.5 N HC1 da rastvori iztaloženu supstancu. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš kolon hromatografijom na silika gelu, ispiranjem sa 10% metanolom u metilen hloridu, da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.3 g, 65%) kao braonkasto ulje. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.89 (IH, s), 7.40-7.27 (IH, m), 6.98- 6.77 (2H, m), 4.42-4.35 (IH, m), 4.30-4.12 (3H, m), 2.80 (2H, d. J=4.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.27-1.17 (4H, m). Mass spec: 356.24 (M+Na)<+>, 278.23 (M-<l>Bu)<+>, tR=1.287 min.
1 -etil estar 2-(lH-Indazol-5-ilamino)-ćilibarne kiseline
Mešani rastvor 2-(lH-indazol-5-ilamino)-ćilibarna kiselina 4-/e/r-butil estar 1-etil estra (123.6 mg, 0.3 mmol) u metilen hloridu (2 mL) i trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan da bi se dobilo tamno zeleno ulje: LC/MS: tR=0.643 min, 278.19 (MH)+.
Etil estar 2-(lH-Indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-buterne kiseline
U mešani rastvor 1 -etil estra 2-(lH-indazol-5-ilamino)-ćilibarne kiseline (84 mg, 0.215 mmol) u metilen hloridu (1 mL) dodat je amin (99 mg, 0.429 mmol, 2 eq) praćeno sa DEPBT (128 mg, 0.43 mmol, 2 eq) i trietilaminom (70 uL, 0.47 mmol, 2.2 eq). Smeša je mešana preko noći i razblažena sa etil acetatom i isprana sa polu-zasićenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan do tamnog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš kolon hromatografijom na silika gelu, ispiranjem sa 10% metanolom u metilen hloridu, da bi se dobilo željeno jedinjenje (36.2 g, 34.5% za dva koraka) kao crvenkasto ulje. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.90 (2H,d, J=4.4Hz), 7.33 (lH,d, J=8.4 Hz), 7.20-7.14 (IH, m), 7.00-6.80 (4H, m), 6.70 (lH,t, J=6.8 Hz), 4.58-4.48 (IH, m), 4.65-4.40 (2H, m), 4.34-4.05 (3H, m), 4.02-3.82 (IH, m), 3.20-2.99 (2H, m), 2.99-2.84 (IH, m), 2.70-2.52 (IH, m), 1.80-1.50 (5H, m), 1.35-1.12 (5H, m). LC/MS: tR=1.130 min, 491.3 (MH)<+>.
2-(lH-Indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-ilj-buterna kiselina
U rastvor etil estra (34 mg, 0.069 mmol) u tetrahidrofuranu (0.3 mL) dodat je litijum hidroksid u vodi (IM, 280uL, 4 eq) i smeša je mešana preko noći 17 sati. Rastvor je sušen mlazom azota. U ostatak je dodat 0.2 mL tetrahidrofurana i 0.2 mL anhidrovanog benzena i suspenzija je ponovo podvrgnuta mlazu azota. LC/MS: tR= 0.900 min, 463.30
(MH)<+>.
Primer 201
(±)4-[l,4jbipiperidinil-lMl-2-(lH-indazol-5-ilam^ hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-1.4-dion
U rastvor etil estra 2-(lH-indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-1.4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-buterne kiseline (0.069 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) u poklopljenoj bočici je dodat piperidinilpiperidin (14.3 mg, 0.076 mmol, l.leq), DEPBT (22.8 mg, 1.1 eq) i trietilamin (8 kapi, oko 160 uL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Finalni proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 26% u dva koraka) kao tamna čvrsta masa. LC/MS: tR= 0.917 min, 613.54
(MH)<+.>
Među drugim jedinjenjima razmatranim u sklopu sadašnjeg pronalaska sposobnim da deluju u skladu sa opisom datim u tekstu, ili postupcima poznatim u farmaciji su sledeći primeri: 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina [2-[ 1,4']bipiperidinil-1* -il-1 -(7-bromo-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil] -amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-okso-l-(2-okso-23-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-okso-l -(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbons^ kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmeti])-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-l-il-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina [ 1 - dimetiIkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-l-dimetilkarbamoil-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(4-hloro-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[1,4 'jbipiperidinil-l'-il-l-(4-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etiljamid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-2-okso-l-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-l '-il-l-(7-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7-hloro-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilrnetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7-ctil-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(3-metil-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-<r->il-l-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7-hloro-3-metil-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[l,4']bipiperidinil-r-il-l-(7-etil-3-metil-2-okso-23-dihidro-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid izopropil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline izopropil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline izopropil estar 3-(7-etil-l H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonil]-amino}-propionske kiseline terc butil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-^ piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline terc butil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline terc butil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il>-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline ciklo heksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino}-propionske kiseline ciklo heksil estar 3-(7-etil-lH-inđazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-K4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino}-propionske kiseline l-metil-piperidin-4-il estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline 1 -metil-piperidin-4-il estar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline 1-metil-ciklo heksil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1.4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboni l]-amino} -propionske kiseline 1-metil-ciklo heksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-propionske kiseline 1-metil-ciklo heksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-propionske kiseline 4-fenil-ciklo heksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-propionske kiseline 4-fenil-ciklo heksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline
CGRPvezujući esej
Kultura tkiva.SK-N-MC ćelije su uzgajane na 37°C u 5%-tnom CO2kao monosloj, u sredini koja se sastoji od MEM sa Erlovom soli i L-glutaminom (Gibco), dopunjenoj 10%-tnim fetalnim goveđim serumom (Gibco).
Celijske loptice.Ćelije su isprane dva puta slanini rastvorom puferovanim fosfatom (155 mM NaCl, 3.3 raM Na2HP04, l.lmM KFLPO4, pH 7.4), i inkubirane 5-10 minuta na 4°C u hipotoničnom lizirajućem puferu koji se sastoji od 10 mM Tris (pH 7.4) i 5 mM EDTA. Ćelije su prebačene sa pločica u polipropilenske cevčice (16 x 100 mm) i homogenizovane pomoću politrona. Homogenati su centrifugirani na 32.000 x g 30 minuta. Loptice su resuspendovane u hladnom hipotoničnom lizirajućem puferu sa 0.1%-tnom mešavinom proteaza inhibitora sisara (Sigma) i ispitivane na koncentraciju proteina. SK-N-MC homogenati su zatim izdeljeni (aliquoted) i čuvani na -80°C do upotrebe.
Radioligand vezujući esej.Jedinjenja pronalaska su rastvorena i prenošena kroz seriju razblaživanja, koristeći 100%-tni DMSO. Alikvoti serije razblaživanja jedinjenja su dalje razblaženi 25 puta u esej puferu (50 mM Tris-Cl pH 7.5, 5 mM MgCL, 0.005% Triton X-100) i prebačeni (zapremina 50 ul) na ploču sa 96 bunara. [<12:>>Ij-CGRP (Amersham Biosciences) je razblažen na 60 pM u esej puferu i u svaki bunar je dodata zapremina od 50 ul. SK-N-MC loptice su otopljene, razblažene u esej puferu sa svežom 0.1%-tnom mešavinom proteaza inhibitora sisara (Sigma), i homogenizovane ponovo. SK-N-MC homogenat (5 pg/bunaru) je dodat u zapreminu od 100 ul. Esej ploče su zatim inkubirane na sobnoj temperaturi 2 sata. Eseji su zaustavljeni dodavanjem u višku hladnog ispirajućeg pufera (20 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.1% BSA), a odmah zatim filtrirani kroz filter od staklenih vlakana (Whatman GF/B), prethodno potopljen u 0.5%-tni PEI. Nespecifično vezivanje je definisano sa 1 pM beta-CGRP. Nivo proteinske radioaktivnosti je određen pomoću gama ili scintilacionog brojača. IC5o je definisan kao koncentracija jedinjenja pronalaska koja je potrebna da spreči 50% vezivanja radioliganda.
U sledećoj tabeli, rezultati su obeleženi na sledeći način: A<<>lOnM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1000 nM; D > 1000 nM.
Esej cikličnog AMP-a
Funkcionalni antagonizam.Antagonizam jedinjenja pronalaska je određen merenjem nastajanja cikličnog AMP-a (adenozin 3<*>5'-ciklični monofosfat) u SK-N-MC ćelijama koje endogeno predstavljaju ljudske CGRP receptore. CGRP receptor kompleks je kuplovan sa Gs proteinom, i vezivanje CGRP-a za ovaj kompleks dovodi do nastajanja cikičnog AMP-a, preko Gs zavsne aktivacije adenilat ciklaze (Juaneda C i dr., TiPS, 2000; 21:432-438; reference su uključene u tekst). Prema tome, antagonisti CGRP receptora inhibiraju CGRP indukovano nastajanje cikličnog AMP-a u SK-N-MC ćelijama (Doods H i dr., Br .1 Pharmacol, 2000; 129(3):420-443; reference su uključene u tekst). Za određivanje cikličnog AMP-a, SK-N-MC ćelije su inkubirane sa 0.3 nM CGRP-a, samog ili u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja pronalaska, tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Jedinjenja pronalaska su prethodno inkubirana sa SK-N-MC ćelijama 15 minuta da bi došlo do zasićenja receptora (Edvinsson i dr., Eur J Pharmacol, 2001, 415:39-44; reference su uključene u tekst). Ciklični AMP je je ekstrahovan pomoću lizirajućeg reagensa, i njegova koncentracija je određena radioimunoesejom, pomoću RPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit (Amersham Pharmacia Biotech). IC50vrednost je izračunata koristeći Excel fit. Testirana jedinjenja pronalaska su definisana kao antagonisti koji pokazuju dozno zavisnu inhibiciju CGRP indukovanog nastajanja cikličnog AMP-a. Videti Tabelu 3 za ukupne reultate.
Sild analiza.Sild analiza se može koristiti da karakteriše prirodu antagonizma jedinjenja pronalaska. Dozno zavisno CGRP indukovano nastajanje cAMP-a je izazvano bilo samim CGRP-om ili u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja pronalaska. Doza antagoniste je obeležena sa X, a koeficijent doze (definisan kao IC50agoniste u prisustvu jedinjenja, podeljen sa IC50samog agoniste) minus 1, sa Y. Linearna regresija je je zatim prikazana logaritamskom pramenom X i Y ose. Nagib krive koji se ne razlikuje značajno od jedinice (1) pokazuje kompetitivni antagonizam. Ka predstavlja konstantu disocijacije antagoniste.
Vidi Figuru 1. Šild analiza.
Ex vivo ispitivanje ljudske cerebralne arterije
Objašnjenje i pregled.Da bi se obezbedio direktan dokaz sposobnosti reverzije novih jedinjenja ka CGRP indukovanoj dilataciji ljudskih cerebralnih krvnih sudova, sprovedeno je ex vivo ispitivanje. Ukratko, izolovani krvni sudovi su stavljeni u kulturu tkiva, u kojoj su krvni sudovi prvo bili u kontaktu sa kalijum hloridom (KC1), i potpuno dilatirani hCGRP-om, a zatim je izvršena reverzija ove relaksacije kumulativnim dodavanjem antagonista CGRP receptora (detaljnije u daljem tekstu).
Uzorci tkiva.Obdukcioni uzorci ljudskih arterija su nabavljeni od snabdevača (ABS Inc. ili NDRI). Svi su transportovani u ledeno hladnom HEPES puferu (sastojci u mM: NaCl 130, KC1 4, KH2P041.2, MgS041.2, CaCL21.8, Glukoza 6, NaHC034, HEPES 10, EDTA 0.025). Po prijemu, krvni sudovi su stavljeni u hladan Krebov pufer (sastojci u mM: NaCl 118.4, KC1 4.7, KH2PO41.2, MgS041.2, CaCl2 1.8, Glukoza 10.1, NaHC0325) zasićenom karbogenom (5% C02i 95% kiseonik).
Izolovane kulture tkiva.Krvni sudovi su očišćeni od vezivnog tkiva i isečeni u cilindrične segmente dužine 4-5 mm. Zatim su stavljeni u kulturu tkiva između dve kuke od nerđajućeg čelika; jedna od njih je fiksirana, a druga je prikačena na transduktor pomeranja. Tenzija krvnih sudova je kontinuirano snimana pomoću sistema za prikupljanje podataka (Powerlab, ADInstruments, Mountain Vievv. CA), koji je konektovan na transduktor. Kulture tkiva koje sadrže Krebov pufer i krvne sudove se održavaju na temperaturi od 37°C i pH 7.4 pomoću kontinuiranog mlaza mehurića karbogena. Arterijski segmenti su ostavljeni 30-45 minuta da se postigne stabilan relaksacioni tonus. Pre ispitivanja, krvni sudovi su prvo tretirani sa lOmM KC1, a zatim isprani. Krvni sudovi su prvo kontrahovani sa 10 mM KC1, a zatim potpuno dilatirani sa lnM hCGRP. Koncentracija zavisne krive CGRP receptor antagonista su dobijene kumulativnim dodavanjem lekova u upola manjim dozama kod potpuno dilatiranih sudova. Za svaku koncentraciju, efekti lekova su izraženi kao % reverzije CGRP indukovane relaksacije svakog krvnog suda. Aktuelno ispitivanje je izvršeno za svaki krvni sud posebno, podešavajući koncentracija zavisne podatke u četiri parametra logaritamske funkcije ne linearnom regresionom analizom, da bi se izračunala EC50vrednost. Rezultati su dati u Tabeli 3.
Ne- terminalni postupci za procenu in vivo efikasnosti malih molekula CGRP receptorskih
antagonista kod sisara
Pregled.Blokiranje dilatacije cerebralnih arterija, indukovane kalcitonin gen određenim peptidom (CGRP) je predloženo za lečenje migrene, međutim, novi mali molekuli CGRP receptor antagonista pokazuju species (vrsta) specifične razlike sa relativno slabom aktivnosti kod glodara (Mallee i dr. J Biol Chem 2002, 277:14294) što zahteva nove modele za procenu efikasnosti in vivo. Ne-humani primati (n.pr. marmoseti) su životinje za koje se zna da imaju CGRP receptore slične čoveku, što je potvrđeno prisustvom specifičnih amino kiselinskih ostataka (Trp74) u njihovim RAMPI sekvencama koje su odgovorne za fenotip humanih receptora (Mallee i dr. J Biol Chem 2002, 277:14294). Pošto se za sadašnje migrenozne modele koriste pacovi (Escott i dr. Brain Res 1995 669:93: Williamson i dr. Cephalalgia 1997 17:525), ili su invazivne, terminalne procedure kod primata (Doods i dr. Br .1 Pharacol 2000 129:420), novi neinvazivni, preživljavajući modeli kod ne-humanih primata za in vivo procenu efikasnosti CGRP receptor antagonista, kao u sadašnjem pronalasku, su značajno dostignuće, lako se zna da trigeminalna aktivacija povećava i cerebralni (Goadsbv & Edvinson, 1993) i facijalni krvni protok (Doods i dr., 2000). demonstracija direktnog odnos između facijalno krvnog protoka i dilatacije cerebralnih arterija sprovedena na istim životinjama, nije bila poznata. Pre započinjanja studije kod ne-humanih primata, laser Dopler merenje facijalnog krvnog protoka je neposredno provereno kod pacova kao zamena za cerebralnu arterijsku dilataciju u trminalnim studijama koje mere i cerebralni areterijski dijametar i promene u facijalnom krvnom protoku kod istih životinja (vidi Figuru 2. Neposredna potvrda facijalnog krvnog protoka kao zamene za cerebralnu arterijsku dilataciju kod pacova). Kod oba merenja, slično povećanje je indukovano i.v. CGRP aktivnošću i blokirano peptidnim antagonistom haCGRP(8-37). Dalje, postupak i.v. CGRP indukovanih promena u facijalnom krvnom protoku je potvrđen kao model za oporavak (recoverv model) kod pacova anesteziranih izofluranom, koji koristi haCGRP(8-37). Preživljavajući model je zatim ustanovljen kod ne-humanih primata i dozno zavisne studije koje karakterišu i.v. CGRP aktivnost su kompletirane (vidi Figuru 3. Dozna zavisnost haCGRP-a na facijalni krvni protok meren laser Doplerom, kod ne-humanih primata). Peptidi i mali molekuli CGRP receptor antagonista su korišćeni za potvrdu modela ne-humanih primata. Pre tretiranje malim molekulima antagonista haCGRP(8-37) dozno zavisno inhibira i.v. CGRP indukovano povećanje facijalnog krvnog protoka kod primata (vidi Figuru 4. Inhibicija CGRP indukovanih promena u facijalnom krvnom protoku kod ne-humanih primata), bez uticaja na krvni pritisak (vidi Figuru 5. Efekat CGRP antagonista na krvni pritisak ne-humanih primata). Post tretman antagonista takođe smanjuje CGRP indukovano povećanje facijalnog krvnog protoka (nije prikazano). Ovi preživljavajući modeli donose nove, neinvazivne procedure za procenu profilaktičkih i abortivnih efekata antagonista CGRP receptora kod ne-humanih primata, ili kod transgenskih životinja sa humanizovanim RAMPI (Trp74) koje imaju sličnu farmakologiju CGRP receptora, kao surogat marker za dijametar cerebralnih krvnih sudova.
Životinje.Odrsli muški i ženski marmoseti (Callithrix jacchus), nabavljeni od Harlan-a, težine 350-550 g, su služili kao subjekat. Drugi sisari sa endogeno ekspresivnim RAMPI koji imaju Trp74, ili transgenski sisari sa humanizovanim RAMPI koji imaju Trp74. se mogu takođe koristiti u ovde opisanim postupcima.
Anestezija i kirurška preparacija.Životinje su anestezirane inhalacionom anestezijom izofluranom u indukcionoj komori (brza indukcija 4-5%, održavanje sa 1-2.5%; Solomon i dr., 1999). Anestezija je održavana mešavinom vazduh:kiseonik (50:50) i izofluran, preko facijalne maske, ili intubacijom i ventilacijom (sa monitoringom gasova u krvi). Telesna temperatura je odžavana na 38 ± 0.5°C. preko podloge sa automatskom kontrolom temperature, i merena je rektalno. Malo područje krzna (oko 1.5 cm<2>) je uklonjeno sa obe strane lica aplikacijom kreme za depiliranje i/ili brijanjem. Hirirška polja su ograničena i pripremljena betadinom. Intravenska linija je plasirana u bilo koju dostupnu venu, za davanje testiranih jedinjenja i agonista CGRP receptora i, ako je potrebno, uzimanje uzoraka krvi (maksimalno 2,5 ml, 10%) za gasne i druge analize. Rastvor 5% dekstroze je davan da bi se odžao nivo šećera u krvi. Dubina anestezije je kontrolisana merenjem krvnog pritiska i pulsa, neinvazivnom menžetnom i pulsnim oksimetrom, respektivno. Guanetidin 5-10 mg/kg i.v., sa dodatnim dozama od 5 mg/kg i.v., kada je potrebno, je davan da bi se stabilizovao vršni (peak) facijalni krvni protok, koji je viđen kod ponovljenih stimulacijom izazvanih promena krvnog protoka (Escott i dr., 1999; upotrebljeno kao referenca u tekstu). Mikrovaskularni krvni protok je kontrolisan samolepljivom laser Dopler sondom na koži lica.
Administracija jedinjenja.Testirana jedinjenja se mogu davati i.v. (0.01-5 ml/kg), i.m. (0.01-0.5 ml/kg), s.c. (0.01-5 ml/kg) ili p.o. (0.1-10 ml/kg) (Diehl i dr., 2001; upotrebljeno kao referenca u tekstu). Agonisti CGRP receptora se mogu dati i.v. (0.01-5 ml/kg), i.d. (10-100 pl/site) ili s.c. (10-100 pl/site).
Laser Dopler merenje protoka ( floumetrija).Kontrolno povećanje facijalnog krvnog protoka je indukovano davanjem vazodilatatora, kao što su CGRP (0.05-100 pg/kg i.v. ili 2-20 pmol/site i.d.) il adrenalin (ADM, 0.05-5 mg/kg i.v. ili 10-100 pmol/site i.d.) Testirano jedinjenje ili nosač je dato, bilo pre (pre-tretman) ili posle (post-tretman) sledeće administracije vazodilatatora, da bi se procenila efikasnost profilaktičkog ili terapijskog dejstva. Krvni pritisak je konstantno praćen da bi se procenila adekvatna dubina anestezije, koja je podešena tako da održava stabilne vitalne parametre, kao i pre tretmana. Za vreme prikupljanja podataka laser Dopler floumetrije. izofluran se može smanjiti na 0.25-0.75%, pošto se u ranijim elektrofiziološkim proučavanjima marmoseta otkrilo da su merenja osetljiva na koncentraciju izoflurana (Solomon, 1999; upotrebljeno kao referenca u tekstu). Da bi se smanjio broj upotrebljenih životinja, efekti testiranog jedinjenja na i.v. vazodilatator indukovane promene u krvnom protoku se mogu ponoviti do 6 puta u jednoj sesiji.
Oporavak.Životinje su vraćene u transportni kavez koji je stavljen na površinu sa kontrolisanom temperaturom, da bi im se održala toplota dok se ne probude i počnu da se kreću. Životinje se mogu testirati ponovo svakih 7-14 dana. zavisno od zdravlja životinje.VidetiDiehl KH, Huli R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal JM, van de Vorstenbosch C. Dobar praktični vodič za administraciju supstanci i uklanjanje iz krvi, uključujući puteve i volumene..1 Appl Toxicol. 2001 Jan-Feb; 21(1): 15-23; Doods H, Hallermaver G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Farmakološki profil BIBN4096BS, prvog selektivnog malog molekula, antagoniste CGRP receptora. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3; Edvinson L. Kalcitonin gen određeni peptid (CGRP) i patofiziologija glavobolje: terapijske implikacije. CNS Drugs 2001; 15(10):745-53; Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD. Stimulacija trigeminalnog gangliona povećava facijalni kožni protok krvi kod pacova: osnovna uloga kalcitonin genom određenog peptida. Brain Res. 1995 Jan 9;669(l):93-9; Goadsbv PJ, Edvinson L. Trigeminovaskularni sistem i migrena: studije karakterisane cerebrovaskulamim i neuropeptidnim promenama viđenim kod ljudi i mačaka. Ann Neurol. 1993 Jan;33(l):48-56; Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olsen J. CGRP može imati uzročnu ulogu u migreni. Cephalalgia, 2002, 22, 54.61; Mallee JJ, Salvatore CA, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane SA. RAMPI određuje selektivnost prema vrstama ne peptidnih antagonista CGRP receptora: .1 Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of printj; Solomon SG, White AJ, Martin PR. Temporalna kontrast senzitivnost u lateralnom genikulatnom jedru kod majmuna Novog Sveta, marmoseta Callitrix jacchus. J Phvsiol. 1999 Jun 15;517 (Pt 3):907-17; sve uključeno kao reference ovog teksta.
Odstupanje od drugih migrenoznih modela.Ovaj pronalazak predstavlja nove migrenozne modele i značajno se razlikuje od drugih migrenoznih modela. Neke od tih razlika su: (i) samo preživljavajući migrenozni modeli u svim vrstama; (ii) jedini model za demonstraciju neuspelog (post tretman) efekta na aktivno indukovano povećanje krvnog protoka; (iii) jedina demonstracija direktnog odnosa između facijalnog krvnog protoka i intrakranijalne arterijske dilatacije izvedena kod nekih životinja; (iv) jedini model sa neinvazivnom hirirškom tehnikom, koji ne zahteva plasiranje katetera, intubaciju ili neuromišićnu blokadu;
(v) jedini primatni model koji koristi egzogeni CGRP kao stimulus i demonstrira pre-tretman blokadu antagonizmom CGRP-a i post-tretman reverziju antagonizmom CGRP-a; (vi) jedini migrenozmi model koji koristi izofluransku anesteziju kod životinja na spontanom disanju. Modeli opisani u VVilliamson i dr., Sumatriptan inhibira neurogenu vazodilataciju duralnih krvnih sudova kod anesteziranih pacova-intravitalne mikroskopske studije. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):525-31; Williamson DJ, Hargreaves RJ. Hill RG, Shepheard SL. Intravitalne mikroskopske studije efekata neurokinin agonista i kalcitonin genom određenog peptida na prečnik duralni krvnih sudova kod anesteziranih pacova. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):518-24; Escott KJ i dr., Stimulacija trigeminalnog gangliona povećava facijalni kožni krvni protok kod pacova: osnovna uloga kalcitonin genom određenog peptida. Brain Res. 1995 Jan 9;669(l):93-9; Chu DQ i dr., Antagonisti (8-37) kalcitonin genom određenog peptida (CGRP) blokiraju vazodilataciju inflamirane kože pacova: učešće adrenalina u dejstvu na CGRP. Neurosci Lett.2001 Sep 14:310(2-3):169-72; Escott KJ. Brain SD. Efekti antagonista kalcitonin genom određenog peptida (CGRP8-37) na vazodilataciju kože i edem indukovan stimulacijom nerva safenusa kod pacova. Br J Pharmacol. 1993 Oct;l 10(2):772-6; Hali JM, Sinay L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain SD. Interakcija humanog adrenalina 13-52 sa receptorima kalcitonin genom određenog peptida u malim krvnim sudovima pacova i hrčaka. Br J Pharmacol. 1995 Feb;l 14(3):592-7; Hali JM, Brain SD. Interakcija dekstrina sa receptorima kalcitonin genom određenog peptida u malim krvnim sudovima obraza hrčaka in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan; 126(1 ):280-4; i Doods H, Hallermaver G, Wu D. Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Farmakološki profil BIBN4096BS, prvog selektivnog malog molekula, antagoniste CGRP receptora. Br .1 Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3 neizostavno poseduje značajne osobine postupka sadašnjeg pronalaska.
U sledećoj tabeli, rezultati su obeleženi kao što sledi: W < 25%; 25% < X < 50%; 50% < Y < 75%; Z > 75%.
Videti Figuru 5. Efekat CGRP antagonista na krvni pritisak ne-humanih primata.

Claims (28)

1. Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili rastvor gde V je-N(R'XR2); R i R su svaki nezavisno L , u kojima je L selektovan iz grupa koje sadrže H, Ci^alkil, C2-6aikenil, C2^alkinil, -Ci-6alkilen-amino(Ci.3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, i dioksolanil; i R<1>i R<2>su svaki opcionalno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupa koje sadrže halo, cijano, Ci^alkil, Cj-4haloalkil, CMalkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, Ci^alkilamino, Cj.3dialkilamino, (Ci-3alkil)o-2ureido, fenil i benzil; i R<1>i R<2>opcionalno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila u kojima atom ugljenika pomenutog karbonila je član heterocikličnih prstenova uključujući R<1>iR<2>; gde je L 1 opcionalno i nezavisno prekinut iz azota koji je zakačen za L 2, u kojem je L nezavisno Ci-3alkilen ili Ci.3alkiliden; ili R 1 i R 2 zajedno sa azotom, sa kojim zajedno formiraju X, gde je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino; gde je X opcionalno supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci^alkil, C2-galkenil, C2-9alkinil, Ci-4alkilamino, Ci-4dialkilamino, Cj^alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzizotiazolil ili tiomorfolino; gde su X i Y opcionalno prekinuti sa Z, u kojem je Z -NHC(0)0-, - NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -Ci.3alkilen, -C,.3alkilen-, -Ci-3-alkenilen-NHC(0)0-C1.3alkilen-; i opcionalno i nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe koja se sastoji od Ci^alkila, amino, Cj.3alkilamino, -Ci-6alkilen-amino(Ci-3alkil)2, (Ci-3alkil)o-2ureiđo, fenil i benzil; X i Y opcionalno i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gde je ugljenikov atom pomenutog karbonila član heterociklusa uključujući X i Y; ako se obezbedi da je X supstituisan sa Y, ili ako X i Y nisu prekinuti sa Z, onda X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo Qje Q'; gde Q'je(S<y>)sR<3>;i gde je S<y>Ci„3alkilen ili Ci-3alkiliden i s je 0 ili 1; Uje CH.2 ili NH; R3jeR3a ili R3b gde R3a je indazolil gde R<3a>je opcionalno supstituisan sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta selektovana iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -0-Ci-3alkilenfenil, -Cj-3alkilen-OC(0)-fenil, ciano, amino, nitro, halo, Ci^alkil, Ci-3mono-bi-tri-haloalkil, Ci-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, (Ci-3alkil) i.2amin, -0RJ, -C(0)R<J>, - C(0)0- R<3>', -O-C(O)- R3, -N(R<3>')2, -C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)(R<3>')2, - N(R<3>')C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')C(0)OR<3>', -0-C(0)N(R<3>')2, -N(R<3>')S02R<3>', -S02N(R<3>')2i -S02R<3>'; R<3>' je H ili -Ci^alkil; R3b je R<3a>ali nije lH-indazol-3-il ili 1-metil-lH-indazol-3-il; opcionalno supstituisan u ugljenikovom skeletu sa mono-, di- ili trisuptituisanim fluorom, hlorom ili brom atomom ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama, C3-8-cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluorometil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, hidroksi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, ciano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, txifjuorometilsulfinil- ili trifluorometilsulfonil grupama; gde pomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti uz to i gore pomenute benzoil, benzoilamino i benzoilmetilamino grupe mogu redom biti supstituisane u fenilni deo sa fluorom, hlorom ili brom atomom, ili pomoću alkil, trifluorometil, amino ili acetilamino grupe; D je O, NCN ili NS02Ci.3alkil; A je C,Nili CH; m i n su nezavisno 0, 1 ili 2; što obezbeđuje da ako su m i n 0, onda A nije N; ako je m 2, onda n nije 2; ili ako je n 2, onda m nije 2; Eje N, CHiliC; pjeOili 1; ako je p 1, onda G, J i E zajedno formiraju A<x>ili A<y>; A<x>je sjedinjen heterociklus koji ima dva sjedinjena prstena sa 5 do 7 članova u svakom od pomenutih prstena, pomenuti heterociklus se sastoji od jedan do četiri istih ili različitih heteroatoma selektovanih od grupa koje se sastoje od 0,NiS;i opcionalno sadrži 1 ili 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog sjedinjenog heterociklusa; A<y>je 4 do 6-očlani heterociklus koji sadrži jedan do tri heteroatoma selektovanih od grupa koje sadrže O, N i S; i opcionalno sadrži 1 do 2 karbonila u kojima je atom ugljenika pomenutog karbonila član pomenutog 4 do 6-očlanog heterociklusa; u kojima su A<x>i A<y>opcionalno supstituisani sa CMalkil, Ci^alkoksi, Ci. 4haloalkil, ciano, C3,7cikloalkil, fenil, halofenil, halo, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolino, ili ako je p 0 tako da su G i J svaki zakačeni za A, onda, A je C, i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA"; u kojima GJA'jeAxili Ay;i GJA" je Ax ili Ay; ako A<x>nije 1,3-diaza-sjedinjeni heterociklus; i A<y>nije 1,3-diaza- heterociklus; i dalje ako Qje Q", ondaR3jeR3a,i Q je Q', onda R3jeR3b, ili R<3>je R<3a>, p je 0 i G, J, i A zajedno formiraju GJA".
2. Jedinj* enje u skladu sa zahtevom 1, u kome Q je Q' i R 3 je R 3b.
3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome Q je Q', R<3>je R<3a>i p je 0 tako da G, J, i A zajedno formiraju GJA".
4. Jedinjenje u skladu sa zahtevima 2 ili 3, u kome Q je Q' i U je CH2.
5. Jedinjenje u skladu sa zahtevima 2 ili 3, u kome Q je Q' i U je NH.
6. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome Q je Q".
7. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je OR<4>.
8. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R<1>)(R<2>).
9. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome R4 je H, C1-6 alkil, ili (C|^alkilcn)o-1R<4>' i R<4>'je C3-7cikloalkil.
10. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R')(R<2>) i R<1>i R<2>su svaki nezavisno L<1>, u kojima je L1 selektovan iz grupa koje sadrže H, Ci_6alkil, -Ci-6alkilen-amino(Ci-3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, i dioksolanil; ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom, sa kojim zajedno formiraju X, gde je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci^alkil, Ci^alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino; i u kome X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju spirocikličan deo.
11. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R')(R<2>) i R<1>i R<2>su svaki nezavisno L<1>, u kojima je L<l>selektovan iz grupa koje sadrže H, Ci-ćalkil ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom, sa kojim zajedno formiraju X, gde je X piperidinil ili morfolino; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Ci^alkil ili piperidinil; i u kome X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju spirocikličan deo.
12. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R')(R<2>)iR<1>i R<2>su svaki nezavisno L<1>, u kojima je L<1>selektovan iz grupa koje sadrže H, Ci^alkil.
13. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R )(R ) u kome R i R zajedno sa azotom, formiraju X, gde je X piperidinil ili morfolino; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil, Cj^alkil ili piperidinil; i u kome X i Y opcionalno dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju spirocikličan deo.
14. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -NCR<1>)^<2>) u kome R<1>i R<2>zajedno sa azotom, formiraju X, gde je X piperidinil; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y piperidinil.
15. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R )(R ) u kome R i R zajedno sa azotom, formiraju X, gde je X morfolino; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y Ci^alkil.
16. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N^R^R2) u kome R<1>i R<2>zajedno sa azotom, formiraju X, gde je X piperidinil; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y Ci^alkil.
17. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome V je -N(R<1>)(R<2>) u kome R<1>i R<2>zajedno sa azotom, formiraju X, gde je X piperidinil; gde je X supstituisan sa Y, gde je Y dioksolanil; i u kome X i Y dele jedan ugljenikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
18. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome R<3>je R<3a>i R3a je supstituisani ili nesupstituisani indazolil.
19. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome R<3>je R<3b>i R<3b>je supstituisani ili nesupstituisani lH-indazol-5-il; opcionalno supstituisan u ugljenikovom skeletu sa mono-, di- ili trisuptituisanim atomima fluora, hlora ili broma ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama, C3-8-cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluorometil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, hidroksi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, ciano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifiuorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil- ili trifluorometilsulfonil grupama; gde pomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti uz to i gore pomenute benzoil, benzoilamino i benzoilmetilamino grupe mogu redom biti supstituisane u fenil delu sa fluorom, hlorom ili brom atomom, ili pomoću alkil, trifluorometil, amino ili acetilamino grupe.
20. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome DjeOiminsu oba 1.
21. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, i kome je p 1; i G, J i E zajedno formiraju Ax i Ay.
22. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, zatim A je C i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA".
23. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, zatim A je C i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA'.
24. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, zatim A je C i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA".
25. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa pomenutim prstenovima pomenutog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklus selektovan od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrohinazolinonil, dmidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; u kojima je pomenuti heterociklus opcionalno supstituisan sa Ci^alkilom, Ci^alkoksi, Ci-4haloalkil, ciano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
26. Jedinjenje selektovano iz grupe koja se sastoji od (^-(lH-indazol-S-il)^- {[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l - karbonil] -amino } -propionska kiselina; (R)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (<±>)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-[ 1,4 jbipiperidinil-1 -il-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amiđ; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[1,4 jbipiperidinil-1 -il-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l -ii)-piperidin-1 -karbonska kiselina [ 1 - (1 H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l -il)-piperidin-l-karbonska kiselina [2-(l,4-dioksa-8-aza-poIi[4.5]dec-8-il)-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-arnid; (<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-pipeirdin-l-karbonska kiselina [2-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-l-(lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; Metil estar (^-(^-metil-l H-indazol-5-il)-2-{ [4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonilj-amino} -propionske kiseline; Metil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2 ,3 -dihidro-2 -oksospiro-(piperidin-4,4 -(lH)-hinazolin)karbonil amino]-propionske kiseline; Metil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-[2,3 -dihidro-2 -oksospiro-4H-3,l-dihidrobenzoksazin-4 4-piperidin-karbonilamino]-propionske kiseline (±)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil] -amino } -propionska kiselina; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[ 1,4 Jbipiperidinil-1 -il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2 -piperidin-1 -il-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [ 1 - dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dMdro-2H-hinazolin-3-il)-pipeirdin-1 -karbonska kiselina [ 1 -(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-pirolidin-l-il-etil]-amid; (<±>)-4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonska kiselina [l-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-2-okso-etil] - amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-pipeirdin-1 -karbonska kiselina [ 1 -(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-2-okso-etil]-amid; -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[ 1,4-bipiperidin]-1 -il-2-oksoetil]-2',3 '-dihidro-2 -oksospiro-[piperidin-4,4 -(lH)-hinazolin]-l -karboksamid; (<±>)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-(l-piperidinil)-2-oksoetil]-2 ,3 -dihidro-2 - oksospiro-[piperidin-4,4 -(lH)-hinazolin]-l-karboksamid; (^-l^-metil-lH-indazol-S-ilmetiO^-tl^-bipiperidinl-l-il^-oksoetil]-!^-dihidro-2 -oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4 -piperidin]-l-karboksamid; (±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-(l-piperidinil)-2-oksoetil]-l ,2 -dihidro-2 - oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4 -piperidin]-1 -karboksamid; (±)-[l-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-l ,2 -dihidro-2 - oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4 -piperidin]-1 -karboksamid; (<±>)-[l-(2-adamantil-karbamoil)-2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-etil]-l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4 -piperidin]-!-karboksamid; (*)-\ ,2 -dihidro-2 -oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4 -piperidin-1-karbonska kiselina [ 1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid;
,2 -dihidro-2 -oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4 -piperidin-1-karbonska kiselina {2-(7-metil-lH-indazol-5-il)-l-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-amid; (*)-1 -(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1,4-bipiperidin]- l-il-2-oksoetil]-3 ', 4-dihidro-2 -oksospiro-[piperidin-4,4 -(lH)-hinolin]-l -karboksamid; (±)-l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l-piperidinil]-2-oksoetil]-3 ,4 -dihidro-2 - oksospiro-[piperidin-4,4 -(lH)-hinolin]-l-karboksamid; (*> 1 - [ 1 -dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]-3 ',4'-dihidro-2'-oksospiro-[piperidin-4,4 -(1 H)-hinolin]-l-karboksamid; (^^-okso^-fenil-l^jS-tnaza-poli^^ldec-l-en-S-karbonska kiselina {l-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-2-[l,4]-bipiperidin-r-il-2-okso-etil}-amid; (^^-okso^-fenil-l^jS-triaza-poli^Sldec-l-en-S-karbonska kiselina {l-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2- [ 1 -piperidinilil]-2-okso-etil }-amid; (<±>)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-l-en-8-karbonska kiselina [ 1 - dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]-amid; 4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonska kiselina {1 -(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 - il]-etil}-amid; benzil estar 4-(3-( 1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1 -karbonske kiseline; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-pipeirdin-1 -karbonska kiselina [ 1 -(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-1 -il-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina {1 -(1H-indazol-5-ilmetil)-2-[4-(2-metil-butil)-piperazin-l-il]-2-okso-etil}-amid; cikloheksil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; metil estar (<±>) - 3-(7-hloro -lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; (±)-4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonska kiselina [2-[ 1,4 ]bipiperidinil-l -il—1 -(7-hloro-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; metil estar (±)-3 -(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)piperidine-l-carbonil] -amino } -propionske kiseline; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidine-l-karbonska kiselina [2 [ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-etil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; metil estar (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil]-buterne kiseline; metil estar (±)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-buterne kiseline; (±)-l-[l,4']bipiperidinil-l<*->il-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[l',2'dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-1,4-dion;
(±)-1 -[1,4']bipiperidinil-l '-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -i]]-butan-l ,4-dion; (±)-l-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-pipeirdin-1 -il]-butan-1,4-dion; (±)-l -(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-l H-indazol-5-ilmetil)-4-[r,2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1 -benzoksazin-4,4'-pipeirdinil]-butan-1,4-dion; (±)-N,N-dimetil-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-l,4dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butiramid;
(±)-1 -(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(7-metil-1 H-mdazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -il] -butan-1,4-dion; (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-l-(4-metil-piperidin-l-il)-4-[4-(2-oxo-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -il]-butan-1,4-dion; (±)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-1 -morfolin-4-il-4- [4-(2-oxo-1,4dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperiđin-l -il]-butan-l ,4-dion; (±)-NN-dimetil-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3', 1-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butiramid; (±)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-1 -(piperidin-1 -il)-4-[ 1 ',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazin-4,4'-piperidinl]-butan-l,4-dion; (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-yl)-piperidin-1 -il]-1 -piperidin-1 -il-butan-1,4-dion; (±H-[l,4']bipiperidi^ oksospiro- [4H-31 -benzoksazine-4,4'-piperidinil] -butan-1,4-dion; (±)-l-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-4-[l',2'-dihidro-2'-oksospiro-[4H-3',l-benzoksazine-4,4'-piperidinil]-butan-l,4-dion; (±)-l-(l,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-il]-butan-l,4-dion; (±)-2-(lH-indazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-pipeirdin-1 -il]-butiramid; terc-butil estar (±)-5-{2-([l ,4']bipiperidinil-r-karbonil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2Hhinazolin-3-il)-piperidin-1 -il] -butil }-indazol-l-karbonske kiseline; (±)-2-(7-metil-lH-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-N-prop-2-inil-butiramid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori.
27. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, u kome R<3>je R3b i R<3b>je gde Ty je H, CMalkil, F, Cl, Br ili nitril.
28. Jedinjenje selektovano iz grupe koju čine 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-pipeirdin-l-karbonska kiselina [2 [ 1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-bromo-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil] -amid; izopropil estar 3-(7-metil-l H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; izopropil estar 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; izopropil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{ [4-(2-okso-l ,4-đihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc butil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino}-propionske kiseline; terc butil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dibidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-propionske kiseline; terc butil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3 -il)-piperidin-1 -karbonilj -amino } -propionske kiseline; cikloheksil estar 3 -(7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; cikloheksil estar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonilj-aminoj-propionske kiseline;
1 -metil-piperidin-4-il estar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino}-propionske kiseline; l-metil-piperidin-4-il estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline;
1 -metil-piperidin-4-il estar 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline;
1 -metil-cikloheksil estar 3-(7-etil-l H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline;
1 -metil-cikloheksil estar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karboniI]-amino}-propionske kiseline; 4-fenil-cikloheksil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; 4-fenil-cikloheksil estar 3-(7-hloro-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4-fenil-cikloheksil estar 3-(7-etil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonilj-amino }-propionske kiseline;
1 -benzil-piperidin-4-il estar 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- {[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l -karbonil]-amino} -propionske kiseline;
1- piridin-4-il-etil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino} -propionske kiseline; i
1- piridin-3-il-etil estar 3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-piperidin-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori.
YU104004A 2002-06-05 2003-05-27 Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom RS52552B (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38613802P 2002-06-05 2002-06-05
US38861702P 2002-06-13 2002-06-13
US38987002P 2002-06-19 2002-06-19
US39320002P 2002-07-01 2002-07-01
US41353402P 2002-09-25 2002-09-25
PCT/US2003/016576 WO2003104236A1 (en) 2002-06-01 2003-05-27 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS104004A RS104004A (sr) 2006-10-27
RS52552B true RS52552B (sr) 2013-04-30

Family

ID=29741144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU104004A RS52552B (sr) 2002-06-05 2003-05-27 Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040063735A1 (sr)
EP (1) EP1539766B1 (sr)
JP (1) JP4490809B2 (sr)
KR (2) KR20050008790A (sr)
CN (1) CN100558728C (sr)
AU (1) AU2003237255B8 (sr)
BR (1) BRPI0311812B8 (sr)
CA (1) CA2487976C (sr)
CY (1) CY1118764T1 (sr)
DK (1) DK1539766T3 (sr)
ES (1) ES2616539T3 (sr)
GE (1) GEP20074231B (sr)
HR (1) HRP20041147A2 (sr)
HU (1) HUE032132T2 (sr)
IS (1) IS7583A (sr)
LT (1) LT1539766T (sr)
MX (1) MXPA04011960A (sr)
NO (1) NO332691B1 (sr)
NZ (1) NZ537315A (sr)
PL (1) PL374017A1 (sr)
PT (1) PT1539766T (sr)
RS (1) RS52552B (sr)
TW (1) TWI308151B (sr)
WO (1) WO2003104236A1 (sr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
WO2005047251A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
WO2005065779A1 (en) * 2003-12-05 2005-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US7384946B2 (en) * 2004-03-17 2008-06-10 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1730119B1 (en) 2004-03-23 2008-06-25 Pfizer Products Incorporated Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2006031513A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006031491A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
CA2579850A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
US7659264B2 (en) * 2004-10-07 2010-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
WO2006044504A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CA2583534A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
AU2005299852B2 (en) * 2004-10-22 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
JP2009508934A (ja) 2005-09-22 2009-03-05 ファイザー・プロダクツ・インク 神経障害治療のためのイミダゾール化合物
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
JP5123197B2 (ja) 2005-11-14 2013-01-16 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体およびその使用方法
RU2008137583A (ru) 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов
US7834000B2 (en) 2006-06-13 2010-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
US8163737B2 (en) 2006-06-13 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
MX2008015906A (es) * 2006-06-13 2009-03-06 Vertex Pharma Antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonina.
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008057856A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
US7951795B2 (en) 2006-12-08 2011-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Constrained spirocyclic compounds as CGRP receptor antagonists
US8026365B2 (en) 2007-05-25 2011-09-27 Hoffman-La Roche Inc. 4,4-disubstituted piperidine derivatives
WO2009050234A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten
EP2062889A1 (de) 2007-11-22 2009-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verbindungen
JP5537441B2 (ja) 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
US8481546B2 (en) 2010-03-30 2013-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonist
EP3662932B1 (en) 2011-05-20 2021-04-07 H. Lundbeck A/S Anti-cgrp compositions and use thereof
CN103957935B (zh) 2011-05-20 2018-04-03 奥尔德生物控股有限责任公司 抗cgrp或抗cgrp‑r抗体或抗体片段用于治疗或预防慢性和急性形式的腹泻的用途
NZ732970A (en) 2011-05-20 2022-08-26 H Lundbeck As Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
HRP20240159T1 (hr) 2014-03-21 2024-04-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistička protutijela usmjerena protiv peptida povezanog s genom kalcitonina i postupci koji ih koriste
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519195D0 (en) * 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
KR20220031944A (ko) 2016-09-23 2022-03-14 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 불응성 편두통의 치료
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
WO2019112024A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 キッセイ薬品工業株式会社 ピロリジン化合物
US11639380B2 (en) 2019-01-08 2023-05-02 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
JP7654561B2 (ja) 2019-04-11 2025-04-01 アール．ピー． シェーラー テクノロジーズ エルエルシー 浸透性が低いタンパク質、ペプチド、及び小分子の経口送達用の製剤
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives
CA3077973A1 (en) 2020-04-06 2021-10-06 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (mbs) associated with migraine using anti-cgrp antibodies
CN116456981A (zh) * 2020-11-19 2023-07-18 辉瑞爱尔兰制药公司 用于改善的grp抑制剂递送的组合物
WO2024046223A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 熙源安健医药（上海）有限公司 吲唑甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途
KR20260005249A (ko) 2023-04-28 2026-01-09 청두 시베이보 파마수티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 옥소 피리도 지방족 고리 또는 지방족 헤테로고리 구조를 포함하는 화합물 및 이의 의학적 용도

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ258412A (en) 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO1996016981A2 (en) * 1994-12-02 1996-06-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
WO1997009046A1 (en) 1995-09-05 1997-03-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US5869489A (en) * 1996-03-25 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists
US6184254B1 (en) * 1996-05-16 2001-02-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of identifying modulators of perivascular sensory nerve Ca2+ receptors
EP0934068A1 (en) 1996-09-09 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1998056779A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
EP1070054A1 (en) 1998-04-08 2001-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
AU6211499A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) * 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
WO2001025228A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPWO2002022563A1 (ja) * 2000-09-14 2004-01-22 東レ株式会社 ウレア誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
JP4603261B2 (ja) 2001-09-27 2010-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒト化カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体をコードする単離ｄｎａ分子、関連する非ヒトトランスジェニック動物及びアッセイ方法
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040248816A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of migraine
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US20050032783A1 (en) * 2003-07-07 2005-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20050065094A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
TW200524601A (en) * 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004027912A1 (de) * 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclopenten-Verbindungen
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20070148093A1 (en) 2007-06-28
BRPI0311812B1 (pt) 2016-04-19
AU2003237255A1 (en) 2003-12-22
HUE032132T2 (en) 2017-09-28
EP1539766A4 (en) 2007-08-08
CY1118764T1 (el) 2017-07-12
NO20045219L (no) 2005-02-28
GEP20074231B (en) 2007-11-12
CA2487976C (en) 2011-07-26
PL374017A1 (en) 2005-09-19
CA2487976A1 (en) 2003-12-18
TWI308151B (en) 2009-04-01
PT1539766T (pt) 2017-03-02
WO2003104236A1 (en) 2003-12-18
US20040063735A1 (en) 2004-04-01
DK1539766T3 (en) 2017-04-03
RS104004A (sr) 2006-10-27
ES2616539T3 (es) 2017-06-13
JP2005538959A (ja) 2005-12-22
AU2003237255B2 (en) 2009-12-17
MXPA04011960A (es) 2005-03-31
AU2003237255B8 (en) 2010-01-07
KR20050008790A (ko) 2005-01-21
BRPI0311812B8 (pt) 2021-05-25
KR20120004541A (ko) 2012-01-12
LT1539766T (lt) 2017-03-10
JP4490809B2 (ja) 2010-06-30
EP1539766B1 (en) 2016-12-21
NZ537315A (en) 2006-04-28
BR0311812A (pt) 2005-03-29
CN100558728C (zh) 2009-11-11
CN1671711A (zh) 2005-09-21
IS7583A (is) 2004-12-03
NO332691B1 (no) 2012-12-10
HRP20041147A2 (en) 2005-08-31
TW200407327A (en) 2004-05-16
EP1539766A1 (en) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4490809B2 (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬
US7754732B2 (en) Spirocyclic anti-migraine compounds
US7772244B2 (en) Therapeutic agents for the treatment of migraine
RS20060382A (sr) Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin
US7842808B2 (en) Anti-migraine spirocycles
HK1072942A (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
HK1072942B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
IL165445A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA06006070A (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
ZA200604503B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
KR20060125832A (ko) 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제
MXPA06011025A (es) Antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) heterociclicos para el tratamiento de la migraña