RS5304A

RS5304A - Farmaceutski preparati amlodipina i atorvastatina

Info

Publication number: RS5304A
Application number: YU5304A
Authority: RS
Inventors: Laman Alani; Sadath Ulla Khan; Thomas Michael Macneil; Nouman Abdul-Hussain Muhammad
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-29
Publication date: 2006-10-27
Also published as: GT200200158A; CY1107245T1; CO5540287A2; ZA200400659B; TNSN04022A1; DOP2002000445A; IS7089A; JP2007153908A; CN1617717A; US20030114497A1; KR100674762B1; AR034925A1; DE60225014D1; JP4020863B2; KR20060054495A; EP1411923B1; HUP0401569A2; AP2004002963A0; MA27052A1; MY137519A

Abstract

Opisan je farmaceutski preparat koji sadrži dve komponente: (a) jednu komponentu koja obuhvata granulaciju atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvaljivih soli i nosač koji uključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5; i (b) drugu komponentu koja sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i nosač koji isključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, gde su dve komponente kombinovane da grade finalni preparat za čvrsti dozni oblik, kao i metode pripreme preparat, pribor za držanje takvog preparata, i metoda za lečenje angine pektoris, ateroskleroze, kombinovane hipertanzije i hiperlipidemije i/ili hiperholesterolemije, i simptoma razlika srčanog obolenja korišćenjem terapeutski efektivnih količina farmaceutskog preparata.

Description

FARMACEUTSKI PREPARATIAMLODIPINA I ATORVASTATINA

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i atorvastatin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, procese za njihovo pripremanje, pribore koji sadrže ove preparate, kao metode upotrebe ovih preparata za lečenje subjekata koji su oboleli od angine pektoris, ateroskleroze, kombinovane hipertenzije i hiperlipidemije i/ili hiperholesterolemije i lečenje subjekata koji se javljaju sa simptomima rizika obolenja srca, uključujući ljude.

STANJE TEHNIKE

Konverzija 3-hidroksi-metiglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat je rani korak i korak koji ograničava brzinu na putu biosinteze holesterola. Ovaj korak katališe enzim HMG-CoA reduktaza. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu da katališu ovi konverziju. Kao takvi, statini su kolektivno potentni agensi za snižavanje lipida.

Kalcijum atorvastatin, otkriven u S.A. D. Patentu No. 5,273,995 koji je ovde uljučen kao referenca, sada se prodaje kao Lipitor® koji ima hemijski naziv trihidrat kalcijumove soli [R-(R*,R*)]-2-(4-lfuorofenil)-p,8-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline (1:2) i ima formulu

Atorvastatin i njegove farmaceutski prihvatljive soli su selektivni, kompetitivni inhibitori HMG-CoA reduktaze. Kao takav, kalcijum atorvastatin je potentno jedinjenje za snižavanje lipida i stoga korisno kao hipolipidemski i/ili hipoholesterolemski agens.

S.A.D. Patent No. 4,681,893, koji je ovde uključen kao referenca, otkriva određenetrans- 6-[ 2-( 3-\\\4-karboksamido-supstituisane-pirol-l-il-alkil]-4-hidroksi-piran-2-one uključujućitrans(±)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-l-[(2-tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirol-3-karboksamid.

S.A.D. Patent No. 5,273,995, koji je ovde uključen kao referenca, otkriva enantiomer koji ima R oblik kiseline otvorenog lancafra«5-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-l-[(2-tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirol-3-karboksamid, t.j., [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-p,5-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanska kiselina koja je atorvastatin.

S.A.D. Patenti No. 5,003,080, 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837;

5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,510,488; 5,998,633; i 6,087,511, koji su ovde uključeni kao referenca, otkrivaju različite procese i ključne intermedijate ze pripremu atorvastatina.

Kristalni oblici kalcijum atorvastatina su otkriveni u S.A.D. Patentima No. 5,696,156 i 6,121,461 koji su ovde ukljuičeni kao referenca.

Stabilni oralni preparati kalcijum atorvastatina su otkriveni u S.A.D. Patentima No. 5,686,104 i 6,126,971.

Amlodipin i drugia srodna dihidropiridin jedinjenja su otkrivena u S.A. D. Patentu No. 4,572,909, koji je ovde uključen kao referenca, kao potentni anti-ishemijski i antihipertenzivni agensi. U. S. Patent No. 4,879,303, koji je ovde uključen kao referenca, otkriva amlodipin benzensulfonat so (takođe nazvanu amlodipin besilat). Amlodipin i amlodipin besilat su moćni i dugotrajni blokeri kalcijumovih kanala. Kao takvi, amlodipin, amlodipini besilat i druge farmaceurski prihvatljive soli adicionih kiselina imaju upotrebu kao antihipertenzivni agensi i kao antiishemijski agensi. Amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive soli adicionih kiselina su takođe otkriveni u S.A.D. Patentu No. 5,155,120 kao korisni u lečenju kongestivnog prekida rada srca. Amlodipin se sada prodaje kao Norvasc®. Amlodipin ima formulu

Ateroskleroza je stanje koje se karakteriše nepravilno raspoređenim depozitima lipida u unutrašnjosti arterija, uključijući i koronarne, karotidne i periferne arterije. Aterosklerotičnom koronarnom obolenju srca (u daljem tekstu nazvanom "CHD") pripisuje se 53% svih smrti koje se mogu povezati sa kardiovaskularnim slučajevima. CHD je takođe odgovorno za skoro jednu polovinu (oko 50-60 milijardi $) ukupnih troškova kardiovaskularne zdravstvene nege u S.A.D i oko 6% ukupnih nacionalnih medicinskih troškova svake godine. Uprkos naporima da se modifikuju sekundarni faktori rizika kao što su , između ostalih, pušenje, gojaznost i odsustvo vežbanja, i lečenju dislipidemije promenom ishrane i lekovima, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u S.A.D.

Visoki nivoi holesterola i lipida u krvi su uslovi koji su uključeni u početak ateroskleroze. Dobro je poznato da su inhibitori reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA reduktaza) efikasni u smanjivanju nivoa holesterola u plazmi krvi, naročito lipoproteina holesterola male gustine (LDL-C), kod ljudi (Brown iGoldstein, New England Journal ofMedicine1981; 305(9):515-517). Sada je utvrđeno da se smanjanjem LDL-C postiže zaštita od koronarnih oboljenja srca ( vidi na primer, The Scandinavian Simvastativ Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronarv heart disease; the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S),Lancet,1994; 344:1383-1389; and Shepherd J. Et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hvpercholesterolemia,New England Journal of Medicine,1995;333:1301-1307).

Angina pektoris je jak konstriktivni bol u grudima, koji se često prostire od prekordiuma do levog ramena i duž leve ruke. Česti uzrok angine pektoris je ishemija srca i obično je uzrokovana koronarnom bolešću.

Danas, lečenje simptomatične angine pektoris varira od zemlje do zemlje. U S. A. D, pacijenti koji se javljaju sa simptiomatičnom, stabilnom anginom pektoris se često leče hirurškom procedurom ili perkutalnom transluminalnom koronarnom angioplastijom (PTCA). Pacijenti koji su bili podvrgnuti PTCA ili drugim hirurškim procedurama koje se koriste za lečenje angine pektoris, često imaju komplikacije kao stoje restenoza. Restenoza može biti manifestovana bilo kao kao kratkotrajni proliferativni odgovor na traumu izazvanu angioplastijom ili kao dugotrajna progresija aterosklerotičnih procesa kako u graft sudovima tako i u angioplastnim segmentima.

Simptomatsko lečenje angine pektoris obuhvata korišćenje brojnih lekova, često kao kombinaciju dva ili više od sledećih klasa: beta blokatori, blokatori nitrata i kalcijumovih kanala.Većina, ako ne i svi, od ovih pacijenata zahtevaju takođe terapiju i sa agensima za snižavanje lipida. The National Cholesterol Education Program (NCEP) pacijente sa koronarnom arterijskim oboljenjem smatraju kao specijalnu klasu koja zahteva agresivni pristup lečenju povećanog LDL-C.

Amlodipin pomaže u sprečavanju miokardijalne ishemije kod pacijenata sa egzercionalnom anginom pektoris redukujući ukupni periferalni otpor, ili post-opterećenje, koji redukuje produkte promene pritiska i na taj način zahtev za miokardijalnim kiseonikom na svakom pojedinačnom nivou vežbe. Kod pacijenata sa vazospastičnom anginom pektoris, pokazalo se da amlodipin blokira konstrikciju i na taj način ponovo uspostavlja dotok miokardijalnog kiseonika. Osim toga pokazano je da amlodipin povećava dotok miokardijalnog kiseonika dilatacijom koronarnih arterija.

Hipertenzija se često javlja zajedno sa hiperlipidemijom i smatra se da obe predstavljaju glavni faktor rizika za razvoj srčanih oboljenja koji neminovno dovode do nepovoljnih srčanih slučajeva. Ovo grupisanje faktora rizika potencijalno je usled zajedničkog mehanizma. Osim toga, pacijenti se obično bolje povinuju zahtevima kontrole hipertenzije nego zahtevima kontrole hiperlipidemije. Stoga, bilo bi poželjno da pacijenti imaju jednu terapiju koja leči oba ova stanja

Koronarno srčano obolenje je multifaktoralno obolenje na čiji pojavu i ozbiljnost utiču profil lipida, prisusutvo dijabetisa, i pol subjekta. Na pojavu bolesti takođe utiče pušenje ihipertrofija leve komore koja prati hipertenziju. Da bi se značajno redukovao rizik koronarnog srčanog obolenja, važno je regulisati ukupan spektar rizika. Na primer, opiti intervancije na hipertanziji nisu uspeli da pokažu punu normalizaciju u kardiovaskularnoj smrtnosti usled koronarnog srčanog obolenja. Lečenje inhibitorima sinteze holesterola kod pacijenata sa i bez koronarnog arterijskog obolenja redukuje rizik oboljenja i smrtnosti.

The Framingam Heart Study, istraživanje koje je u toku na odraslim miškarcima i ženama, pokazalo je da određeni faktori rizika moge da se koriste da se predvidi razvoj koronarnog obolenja srca (vidi Wilson eta\., Am. J. Cardiol.,1987; 59(14):91G-94G). Ovi faktori obuhvataju godine pol, ukupni nivo holesterola, nivo lipoproteina velike gustine (HDL), sistolni krvni pritisak, pušenje cigareta, netolerancija prema glukozi, i povećanje srca (hipertrofija leve komore na elektrokardiogramu , ehokardiogramu ili uvećano srce na rendgenskom snimku grudnog koša). Kalkulatori i kompjuteri se mogu lako programirati korišćenjem multivarijalne logističke funkcije da se izračuna uslovna verovatnoća kardiovaskularnih slučajeva. Ova određivanja, bazirana na iskustvu sa 5,209 muškaraca i žena koji su učestvovali u Framingham studiji, dala su procenu rizika oboljenja koronarne arterije tokom promenljivih perioda provere zdravstvenog stanja. Modelirane procene pojave su u opsegu od manje od 1% do veće od 80% tokom proizvoljno izabranog perioda od 6 godina. Međutim ove pojave su tipično manje od 10% i retko prelaze 45% kod muškaraca i 25% kod žena.

Kramsch et al.,Journal of Human Hypertension,1995; (Suppl. A):53-59, otkriva korišćenje blokera kacijumovih kanala, uključujući amlodipin, za lečenje ateroskleroze. Ova referenca takoće sugeriše da ateroskleroza može biti lečena kombinacijom amlodipina i agensima za snižavanje lipida. Opiti na ljudima su pokazali da blokeri kalcijumovih kanala imaju delotvoran uticaj na lečenje ranih aterosklerotičnih ozleda. ( vidi na primer, Lichtlen et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine,Lancet,1990; 335:1109-1113; and Waters et al., A controlled clinical trial to asses the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis,Circulation,1990; 83:1940-1953). S.A.D. Patent No. 4,681,893 otkriva da su određeni statini, među njima i atorvastatin, hipolipidemični agensi i kao takvi korisni u lečenju ateroskleroze. Jukema et al.,Circulation,1995; (Suppl. 1): 1-197, objavljuju da postoji evidencija da blokeri kalcijumovih kanala deluju sinergestički u kombinaciji sa agensima za snižavanje lipida ( t. j., inhibitori HMG-CoA reduktaze), naročito pravastatin. Orekhov et el.,Cardiovascular Drugs and Therapy,1997; 11:350, opisuju upotrebu amlodipina u kombinaciji sa lovastatinom u lečenju ateroskleroze.

Inemacionalna publikovana patentna prijava WO 99/11259 opisuje terapeutsku kombinaciju koja sadrži amlodipin i atorvastatin . Prema tome, poželjno je daje moguće administrirati ova dva farmaceutska agensa pacijentima kojima je dvojna terapija potrebna. Pored toga, još je poželjnije daje moguće administrirati oba ova agensa u jednoj dozi.

Stoga, predmet ovog pronalaska je da obezbedi stabilni dozni oblik koji ima dobru bioraspoloživost. Dalji predmet ovog pronalaska je da obezbedi stabilne preparate sa niskim sadržajem nečistoća i/ili degradanata koji se mogu javiti tokom pripreme i/ili i skladištenja preparata posle toga. Mi smo iznenađujuće i neočekivano našli da amlodipin i atorvastatin mogu dati preparat u jednom doznom obliku koji je stabilan, ima bioraspoloživost jednaku administriranju svakog od agenasa u pojedinačnim doznim oblicima, i sadrži veoma nizak nivo nečistoća i /ili degradanata uprkos poznatoj nekompatibilnosti uzmeđu amlodipina i atorvastatina.

OPIS PRONALASKA

Prema tome, prvi aspekt ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži dvc komponente: (a) jednu komponentu koja sadrži granulaciju atorvastatina ili njegove farmaceutski stabilne soli i nosač koji uključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5; i (b) drugu komponentu koja sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski stabilne soli i nosač koji isključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, u kome su dve komponente kombinovane da daju finalni preparat za čvrsti dozni oblik.

Drugi aspekt ovog pronalaska je metoda ze pripremu farmaceutskog preparata koji

sadrži:

[A] Granulaciju atorvastatina koja obuhvata:

Korak (1) - rastvaranje površinski aktivne materije u vodi i dodavanje i hidratisanje veziva.

Korak (2) - mešanje kalcijum atorvastatina, agensa za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, i punioca/razblaživača/dezintegracionog agensa, i dezintegracionog agensa u aparatu za granulaciju;

Korak (3) - granuliranje smeše prahova iz koraka (2) sa rastvorom iz koraka (1) u granulacionom aparatu; i

Korak (4) - sušenje granulacije u sušnici;

[B] Finalni preparat koji sadrži:

Korak (1) - dodavanje amlodipin besilata, punioca/razblaživača, dezintegracionog agensa i glidanta preparatu atorvastatina;

Korak (2) - mlevenje smeše

Korak(3) - mešanje izmlevene smeše i agensa za podmazivanje u blenderu da bi se dobio unimorfno izmešani preparat za čvrsti dozni oblik.

Treći aspekt ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji ima nizak nivo degradacionih produkata i/ili nečistoća.

Četvrti aspekt ovog pronalska je metoda za korišćenje farmaceutskog preparata za lečenje subjekata koji pate od angine pektoris, ateriskleroze, kombinovane hipertenzije i hiperlipidemije i/ili hiperholesterolemije, i za lečenje subjekata koji se javljaju sa simptomima rizika obolenja srca, uključujući ljude.

Peti aspekt ovog pronalaska je terapeutsko pakovanje ili pribor pogodan za komercijalnu prodaju, koji sadrži kontejner i farmaceutski preparat koji ima nizak nivo degradacionih produkata i/ili nečistoća

OPIS SLIKA

Ovaj pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima koji se odnose na prateće slike 1 do 18, čije su kratko opisane specifičnosti date u daljem tekstu.

Slika 1. Krive koje pokazuju promenu srednje koncentracije amlodipiina u plazmi sa vremenom posle koadminstracije tableta od 5 mg amlodipina i 10 mg atorvastatina (puni simboli) i tableta dvojne terapije od 5 mg amlodipina/10 mg atorvastatina (prazni simboli). Gornji i donji panel su linerni, odnosno semi-logaritamski dijagram.

Slika 2. Krive koje pokazuju promenu srednje koncentracije atorvastatina u plazmi sa vremenom posle koadminstracije tableta od 5 mg amlodipina i 10 mg atorvastatina (puni simboli) i tableta dvojne terapije od 5 mg amlodipina/10 mg atorvastatina (prazni simboli). Gornji i donji panel su linerni, odnosno semi-logaritamski dijagram.

Slika 3. Pojedinačne Cmax vrednosti amlodipina posle koadministracije tableta od 5 mg amlodipina i 10 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 5 mg amlodipina/10 mg atorvastatina (Test). Individualne brednosti subjekta i srednje vrednosti predstavljene su krugovima, odnosno tro uglovima.

Slika 4. Pojedinačne AUC(O-co) vrednosti amlodipina posle koadministracije

tableta od 5 mg amlodipina i 10 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 5 mg amlodipina/10 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta i srednje vrednosti predstavljene su krugovima, odnosno trouglovima.

Slika 5. Pojedinačne Cmax vrednosti atorvastatina posle koadministracije tableta od 5 mg amlodipina i 10 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 5 mg amlodipina/10 mg atorvastatina (Test). Individualne vrenosti subjekta i srednje vrednosti predstavljene su krugovima, odnosno trouglovima.

Slika 6. Pojedinačne AUC(O-oo) vrednosti atorvastatina posle koadministracije

Slika 7. Krive koje pokazuju promenu srednje koncentracije amlodipiina u plazmi sa vremenom posle koadminstracije tableta od 10 mg amlodipina i 40 mg atorvastatina (puni simboli) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/40 mg atorvastatina (prazni simboli). Gornji i donji panel su linerni, odnosno semi-logaritamski dijagram.

Slika 8. Krive koje pokazuju promenu srednje koncentracije atorvastatina u plazmi sa vremenom posle koadminstracije tableta od 10 mg amlodipina i 40 mg atorvastatina (puni simboli) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/40 mg atorvastatina (prazni simboli). Gornji i donji panel su linerni, odnosno semi-logaritamski dijagram.

Slika 9. Pojedinačne Cmax vrednosti amlodipina posle koadministracije tableta od 10 mg amlodipina i 40 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/40 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta su predstavljene krugovima, a srednje vrednosti predstavljene su trouglovima.

Slika 10. Pojedinačne AUC(O-co) vrednosti amlodipina posle koadministracije

tableta od 10 mg amlodipina i 40 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/40 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta su predstavljene su krugovima, a srednje vrednosti trouglovima.

Slika 11. Pojedinačne Cmax vrednosti atorvastatina posle koadministracije tableta od 10 mg amlodipina i 40 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/40 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta su predstavljene su krugovima, a srednje vrednosti trouglovima.

Slika 12. Pojedinačne AUC(O-co) vrednosti atorvastatina posle koadministracije

Slika 13. Krive koje pokazuju promenu srednje koncentracije amlodipiina u plazmi sa vremenom posle koadminstracije tableta od 10 mg amlodipina i 2x40 mg atorvastatina (puni simboli) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/80 mg atorvastatina (prazni simboli). Gornji i donji panel su linerni, odnosno semi-logaritamski dijagram.

Slika 14. Krive koje pokazuju promenu srednje koncentracije atorvastatina u plazmi sa vremenom posle koadminstracije tableta od 10 mg amlodipina i 2x40 mg atorvastatina (puni simboli) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/80 mg atorvastatina (prazni simboli). Gornji i donji panel su linerni, odnosno semi-logaritamski dijagram.

Slika 15. Pojedinačne Cmax vrednosti amlodipina posle koadministracije tableta od 10 mg amlodipina i 2x40 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/80 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta su predstavljene su krugovima, a srednje vrednosti trouglovima.

Slika 16. Pojedinačne AUC(O-oo) vrednosti amlodipina posle koadministracije

tableta od 10 mg amlodipina i 2x40 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/80 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta su predstavljene su krugovima, a srednje vrednosti trouglovima.

Slika 17. Pojedinačne Cmax vrednosti atorvastatina posle koadministracije tableta od 10 mg amlodipina i 2x40 mg atorvastatina (Referenca) i tableta dvojne terapije od 10 mg amlodipina/48 mg atorvastatina (Test). Individualne vrednosti subjekta su predstavljene su krugovima, a srednje vrednosti trouglovima.

Slika 18. Pojedinačne AUC(O-co) vrednosti atorvastatina posle koadministracije

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Farmaceutski preparati ovog pronalaska sadrže amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli adicionih kiselina i atorvastatin i njegove farmaceutski prihvatljive soli adicionih baza.

Amlodipin može lako biti pripremljen kao što je opisano u S.A.D Patentu No. 4,572,909 koji je ovde uključen kao referenca. Amlodipin besilat, koji se sada prodaje kao Norvasc®, može biti pripremljen kao stoje opisano u S.A.D. Patentu No. 4,879,303, koji je ovde uključen kao referenca. Amlodipin i amlodipin besilat su potentni i dugotrajni blokeri kalcijumovih kanala.

Atorvastatin može lako biti pripremljen kao što je opisano u U. S. Patentima No. 5,273,995 i 5,696,156, koji su ovde uključeni kao referenca. Hemikalcijumova so atorvastatina se danas prodaje kao Lipitor®.

Farmaceutski prihvatljive soli adicionih kiselina jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju soli koje su izvedene od netoksičnih neorganskih kiselina kao što su sona, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična, fosforasta i slične, kao i soli izvedene iz organskih netoksičnih kiselina, kao što su alifatska mono- i dikarboksilne kiseline, feml-supstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, alkandionske kiseline, aromatske kiseline, alifatske, i aromatske sulfonske kiseline, itd. Takve soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfire, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, maleate, tartarate, metansulfonate, i slične. Takođe dolaze u obzir i soli amino kiselina kao što su arginat i slične, i glukonat, galakturonat ( vidi, na primer, Berge S.M. et. al., "PharmaceuticalSalts," J. ofPharma. Sci.,1977;66:1).

Soli adicionih kiselina i pomenutih baznih jedinjenja su pripremljene kontaktom oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se dobila so na uobičajen način. Oblik slobodne baze može biti regenerisan kontaktom sonog oblika sa bazom i izolovanjem slobodne baze na uobičajen način. Oblici slobodne baze se unekoliko razlikuju od njihovih odgovarajućih soli u određenim fizičkim osobinama kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne njihovim odgovarajućim slobodnim bazama za potrebe ovog pronalaska.

Farrmaceutski prihvatljive soli adicionih baza su formirane sa metalima ili aminima, kao što su alkalni ili zemnoalkalni metali ili organski amini. Primeri metala koji su korišćeni kao katjoni su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, i slični. Primeri pogodnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, dicikloheksamin, etilendiamin, N-metilglukamin, i prokain (vidi, na primer, Berge et al., supra., 1977).

Soli adicionih baza pomenutih kiselih jedinjenj a su pripremljene kontaktom oblika slobodne kiseline sa dovoljnom količinom željene baze da bi se dobila so na uobičajen način. Oblik slobodne kiseline može biti regenerisan kontaktom oblika soli sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na uobičajen način. Oblici slobodne kiseline se unekoliko razlikuju od njihovih odgovarajućih soli u određenim fizičkim osobinama kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne njihovim odgovarajućim slobodnim kiselinama za potrebe ovog pronalaska.

Osim ovog, jedinjenj a ovog pronalaska mogu da postoje u solvatiranim kao i u neslovatiranim oblicima, uključujući hidratne oblike. U opštem slučaju, solvatirani oblici, uključujući i hidratne, su ekvivalentni nesolvatiranim oblicima i namenjeni su da budu uključeni u opseg ovog pronalaska.

Amlodipin je racemsko jedinjenje usled simetrije na položaju 4 dihidropiridinskog prstena. R i S enantiomeri mogu biti dobijeni kao što je opisano kod Arrov/smith et al.,J. Med. Chem.,1986;29:1696. Aktivnost blokiranja kalcijumovih kanala je suštinski ograničena na S(-) izomer i na racemsku smešu koja sadrži R(+) i S(-) oblik [vidi Međunarodnu Patentnu Prijavu No. PCT/EP94/02697 (WO 95/05822)]. R(+) izomer pokazuje malu aktivnost blokiranja kalcijumovih kanala, ili je nema. Međutim R(+) izomer je potentni inhibitor migracije glatkih mišićnih ćelija. Stoga, R(+) izomer je koristan u lećenju ili prevenciji ateroskleroze [vidi Međunarodnu Patentnu Prijavu No. PCT/EP95/00847 (WO 95/25722)].Na osnovu ovog, iskusna osoba može da izabere R(+)izomer, S(-) izomer, ili racemsku amešu R(-) i S(-) izomera za upotrebu u preparatima ovog pronalaska.

Za pripremu farmaceutskih preparata od jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači su čvrste materije. Preparati u čvrstom stanju obuhvataju prahove,

tablete, pilule, kapsule, vrećice i supozitorije. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu da deluju kao razblaživači, aromati, rastvarači, lubrikanti, agensi za suspenziju, veziva, prezervativi, agensi za dezintegraciju tableta, ili materijal za stavljanje u kapsule.

Na primer, anjonske površinski aktivne materije uključuju dokusat natrijum ili natrijum lauril sulfat; veziva obuhvataju akaciju, karbomer, natrijum karboksimetilcelulozu, dekstrin, etilcelulozu, želatin, guar gumu, hidrogenisano biljno ulje, (tip 1), hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, magnezij um aluminij um silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetakrilate, povidon, preželatinirani škrob, natrijum alginat, škrob, i zein; katjonske površinski aktivne materije obuhvataju benzalkonijum hlorid, benzotonijum hlorid, i certrimide; razblaživači uključuju kalcijum karbonat, kalcijum sulfat, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dibazni kalcijum fosfat dihidrat, gliceril palmitostearat, hidrogenisano biljno ulje (tip 1), kaolin, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltodekstrin, manitol, mikroktistalnu celulozu, polimetakrilate, kalijum hlorid, celulozu u prahu, preželatinirani škrob, natrijum hlorid, sorbitol, škrob, talk, i tribazni kalcijum fosfat; dezintegranti uključuju kalcijum karboksimetilcelulozu, koloidni silicijum dioksid, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, guar gumu, magnezijum aluminijum silikat, metilcelulozu, miktokristalnu celulozi, kalijum polakrilin, celulozu u prahu, preželatinirani škrob, natrijum alginat, natrijum škrob glikolat, i škrob; aromati uključuju etil maltol, etil vanilin, maltol, mentol i vanilin; glident, obuhvataju koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, celulozu u prahu, škrob, talk, i tribazni kalcijum fosfat; agensi za granuliranje uključuju akaciju, dekstrozu, želatin, povidon, škrob, i tragakant; lubrikanti uključuju kalcijum stearat, gliceril monostearat, gliceril palmostearat, hidrogenisano ricinusovo ulje, hidrogenisano biljno ulje (tip 1), laka mineralna ulja, lubritab, magnezijum stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, natriuum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinsku kiselinu, talk, i cink stearat; ne-jonske površinski aktivne materije obuhvataju gliceril monooleat, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina, polovinil alkohol, i estre sorbitana; prezervativi uključuju alkohol, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, hlorheksidin, hlorbutanol, hlorokresol, kresol, etilparaben, glicerin, imidureu, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkurik acetat, fenilmerkurik borat, fenilmerkurik nitrat, kalijum sorbat, propilen glikol, propilparaben, natrijum benzoat, natrijum propionat, i timerosal; agensi za pospešivanje rastvaranja obuhvataju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil benzoat, ciklodekstrine, gliceril monostearat, lecitin, poloksamer, polioksietilen alkil etre, derivate polioksietilen ricinusovog ulja, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina, polioksietilen stearate, estre sorbitana i stearinsku kiselinu; agensi za suspenziju uključuju akaciju, bentonit, karbomer, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, koloidni silicijum dioksid, dekstrin, želatin, guar gumu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kaolin, magnezijum aluminijum silikat, rastvor maltitola, metilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, povidon, celulozu u prahu, propilen glikol alginat, natrijum alginat, natrijum škrob glikolat, škrob, tragakant, i ksantan gumu.

U prahovima, nosač je fino rapodeljena čvrsta materija u smeši sa fino raspodeljenom aktivnom komponentom.

U čvrstim doznim oblicima, aktivna komponenta je mešana sa nosačem koji ima potrebne vezivne osobine u odgovarajućem odnosu i i zbijena u željeni oblik i veličinu.

Prahovi i tablete preferentno sadrže od 5% do oko 70% aktivnog jedinjenj a. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak niske tačke topljenja, ulje kikirikija, i slično. Izraz "preparat" je namenjen da obuhvati formulaciju aktivne komponente sa materijalom za stavljanje u kapsule kao nosačem koji daje kapsulu u kome aktivna komponenta, sa ili bez nosača, je okružena nosačem, koji je stoga u vezi sa njom. Na sličan način, uključene su vrećice i pastile. Tablete, prahovi, kapsule pilule, vrećice i pastile mogu se koristiti kao čvrsti oralni dozni oblik pogodan za oralnu administraciju.

Farmaceutski preparat je prvenstveno u jediničnom doznom obliku koji sadrži odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični dozni oblik može biti upakovani preparat, pri čemu pakovanje sadrži odvojene količine preparata, kao što su upakovane tablete, kapsule, i prahovi u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinični dozni oblici mogu biti same kapsule, tablete, vrećice i pastile, ili može biti odgovarajući broj bilo kojih od ovih u pakovanju.

Specifično, farmaceutski preparati ovog pronalaska su pripremljeni koristeći sledeću generalnu proceduru:

[A] Granulacija atorvastatina je pripremljena kako sledi:

Korak (1) - površinski aktivna materija, kao što je, na primer, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat, i slično, rastvorena je u vodi i dodano vezivo, kao što je , na primer, hidroksipropil celuloza, povidon, hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), škrob 1500, škrob, i slično i hidratisano;

Korak (2) - kalcijum atorvastatin je pomešan sa agensom za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, kao što je, na primer, kalcijum karbonat, di- i tri- kalcijum fosfat i slično, punilac/razblaživač, kao što je, na primer, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokrustalna celuloza, škrob, škrob 1551, sorbitol, manitol, i slično, punilac/razblaživač/agens za dezintegraciju, kao što je, na primer, škrob 1551, škrob 1550, i slično, i agens za dezintegraciju, kao što je, na primer, natrijum kroskarmeloza, natrijum škrob glikolat, poliplasdon, škrob, karboksimetilceluloza (CMC) i slično u aparatu za granulaciju, kao što je, na primer, granulator tečnog sloja/sušač, blender/granulator, "t\vin shell" mikser/granulator, trakasti mikser granulator u slično;

Korak (3) - smeša u prahu iz Koraka (2) je granulirana sa rastvorom iz Koraka (1) u aparatu za granuliranje; i

Korak (4) - granulacija je sušena u aparatu za sušenje, kao stoje, na primer, granulator tečnog sloja/sušilica, peć, transporter - sušilica, mikrotalasna sušilica i slično; [B] Finalni preparat j e pripremlj en kao što sledi: Korak (1) - amlodipin besilat, punilac/razblaživač, kao stoje, na primer, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, škrob, škrob 15511 slično, dezinegracioni agens, kao stoje, na primer, natrijum kroskarmeloza, natrijum škrob glikolat, polipasdon, škrob, CMC, i slično, glident kao što je, na primer, silicijum dioksid, talk, steroteks, stearinska kiselina, siloid, i slično, dodan je granulatu atorvastatina i mleven prolaskom kroz mlin, kao što je, na primer, Comil mlin, Fritzmlin, Oscillator mlin, Pin mlin, i slično;

Korak (2) - izmleveni materijal je pomešan u blenderu takvom kao što je gore opisano sa agensom za lubrikaciju, kao što je, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, talk, i slično; i

Korak (3) - pomešana granulacija je kompresovana u tablete u aparatu za kompresiju.

Prvenstveno, granulacioni sušač korišćen u pripremanju farmaceutskih preparata je granulator sušač tankog sloja (FBDG).

Prema tome, farmaceutski preparat ovog pronalaska sadrži osim aktivnog farmaceutskog agensa i agens za alkalizaciju, koji se koristi kao "regulator bioraspoloživosti" da kontroliše rastvorljivost i bioraspoloživost preparata i kao "pojačivač stabilnosti". Izraz "regulator bioraspoloživosti" označava supstancu koja je korišćena u preparatu , a koja ima uticaj na rastvorljivost aktivnog farmaceutskog agensa /agenasa i stoga se može koristiti da reguliše farmakinetičke parametre agensa. Izraz "pojačivač stabilnosti" se odnosi na korišćenje agensa za alkalizaciju da bi se stabilisao atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u ovim farmaceutskim preparatima.

"Regulatori bioraspoloživosti" mogu biti korišćeni u pozitivnom smislu, to jest, njihovo prisustvo može da služi da pojača nivo preparata u krvi ili može biti korišćen u negativnom smislu gde njegovo prisustvo služi da snizi nivo preparata u krvi. Prema tome, moguće je, korišćenjem odgovarajuće količine pogodnog regulatora bioraspoloživosti optimizirati bioraspoloživost specifičnog preparata.

Kao što je napomenuto, preparati ovog pronalaska koriste kao regulatore bioraspoloživosti agense za alklizaciju, kao što je kalcijum karbonat, dikalcijum karbonat, trikalcijum karbonat, i slično.

U tabletama pripremljenim prema ovom pronalasku, agens za alkalizaciju se ponaša u pozitivnom smislu i služi da pojača bioraspoloživost komponente atorvastatina. Prvenstveno, kalcijum karbonat je korišćen u odnosu od oko 1:1 do 1:4 težina/težina (t/t) atorvastatina prema kalcijum karbonatu. Najpreferentniji je odnos 1:3 t/t atorvastatina prema kalcijum karbonatu.

Pored toga, drugi preferentni nosači uključuju mikrokristalnu celulozu, škrob 1551, škrob 1500, natrijum kroskarmelozu, polisorbat 80, hidroksipropil celulozu, silicijum dioksid, i magnezijum stearat koji su korišćeni u farmaceutskim preparatima ovog pronalaska.

Farmaceutski preparati ovog pronalaska sadrže oko 0.25% do oko 10% amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 2.5% do oko 20% atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; prvenstveno oko 0.5% do oko 7% amlodipin besilata i oko 10% do oko 20% kalcijum atorvastatina.

U saglasnosti sa ovim pronalaskom, u sledećem su date preferentne fiksirane dozne kombinacije dvojne terapije koje su korišćene u farmaceutskim preparatima

Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje bolesti i stanja kod subjekata, kao što su angina pektoris, ateroskleroza, kombinovana hipertenzija i hiperlipidemija i/ili hiperholesterolemija, i za lečenje subjekata koji se javljaju sa simptomima rizika obolenja srca u kombinaciji sa aktivnim sastojcima kao što je ranije opisano koji mogu biti administrirani u čvrstom doznom obliku koji ima nizak nivo degradacionih produkata i/ili nečistoća koji se nalaze u terapeutskom pakovanju ili priboru. Pribor obuhvata čvrsti dozni oblik i kontejner. Obično, pribor sadrži uputstvo za upotrebu doznog oblika. Kontejner može biti bilo koji konvencionalni oblik ili forma koja je poznata u struci, na primer, papirna kutija, staklena ili plastična boca, ili blister pakovanje sa individualnim dozama koje se istiskuju pritiskom iz pakovanja prema terapeutskom rasporedu.

Svi farmaceutski preparati i metode ovog pronalaska su adaptirani ya terapeutsku upotrebu u lečenju angine pektoris, ateroskleroze, i stanja koja se karakterišu prisustvom hipertenzije i hiperlipidemije kod sisara, naročito ljudi. Dalje, pošto su ove bolesti i stanja usko povezani sa razvojem srčanih bolesti i nepovoljnih srčanih stanja, ovi preparati i metode, s obzirom da imaju osobinu da deluju kao antianginalni, antiaterosklerotični, antihipertezivni i antihiperlipidemični, korisni su u kontroli rizika obolenja srca.

Kao što je ovde korišćen, izraz "rizik obolenja srca " označava verovatnoću da će subjekat u budućnosti patiti od nepovoljnih stanja srca, t. j., miokardijalnog infarkta, usporavanja rada srca, otkazivanja rada srca, srčane ishemije. Kao što je ranije navedeno rizik obolenja srca se može izračunati korišćenjem Framinghamove jednačine rizika. Izraz "kontrola rizika obolenja srca" označava daje rizik od budućih nepovoljnih slučajeva obolanja srca suštinske smanjen.

Korisnost jedinjenja ovog pronalaska kao medicinskih agenasa u lečenju ateroskleroze kod sisara (t. j., ljudi) je prikazana aktivnošću jedinjenja ovog pronalaska u konvencionalnim analizama i protokolima koji su opisani u Internacionalnoj publikovanoj patentnoj prijavi No. WO 99/11259, koja je ovde uključena kao referenca.

Sledeći iznosi doza i ostali iznosi doza koji su napred izneti u specifikacijama ili priloženim zahtevima odnose se na prosečnog čoveka koji ima težinu od oko 65 kg do oko 70 kg. Iskusan praktičar će lako biti u mogućnosti da odredi potreban iznos doze za subjekat čija je težina izvan opsega od 65 kg do 70 kg, na osnovu medicinske istorije bolesti i prisustva bolesti, t. j., diabetisa, kod subjekta. Sve doze iznete ovde napred, i u priloženim zahtevima, su dnevne doze.

U opštem slučaju, u saglasnosti sa ovim pronalaskom, amlodipin se obično administrira u dozama od oko 0.5 mg do oko 20 mg aktivne komponente. Prvenstveno, amlodipin besilat se administrira u dozi od oko 5 mg do oko 10 mg aktivne komponente. Stručnjak će lako prepoznati da oblik slobodne baze amlodipin besilata može biti korišćen u ovom pronalasku. Izračunavanje iznosa doze za te druge oblike slobodne baze ili drugih oblika soli amlodipin besilata je lako izvodivo na osnovu prostog odnosa molekulskih težina vrsta koje su u pitanju.

U opštem slučaju, u saglasnosti sa ovim pronalaskom, atorvastatin se obično administrira u dozama od oko 0.5 mg do oko 160 mg aktivne komponente. Prvenstveno, atorvastatin se administrira u dozi od oko 10 mg do oko 80 mg aktivne komponente. Stručnjak će lako prepoznati da oblik slobodne kiseline atorvastatina ili drugi oblici soli kalcijum atorvastatina mogu biti korišćeni u ovom pronalasku. Izračunavanje iznosa doze za te druge oblike ili oblik slobodne kiseline ili drugih oblika soli kalcijum atorvastatina je lako izvodivo na osnovu prostog odnosa molekulskih težina vrsta koje su u pitanju.

ISPITIVANJA BIOEKVIVALENTNOSTI

Ispitivanja bioekvivalentnosti jedinične doze vršeno je upoređivanjem dvojne terapije

tableta amlodipin besilat/kalcijum atorvastatin sa koadministacijom tableta amlodipin besilata i kalcijum atorvastatina.

Posebno, poređenja su vršena između sledećih doznih režima:

(1) tablete dvojne terapije 5-mg amlodipin/ 10-mg atorvastatin prema tabletama 5-mg amlodipina i 10-mg atorvastatina (2) tablete dvojne terapije 10-mg amlodipin/40-mg atorvastatin prema tabletama 10-mg aplodipina i 40-mg atorvastatinam (3) tablete dvojne terapije 10-mg amlodipin/80-mg atorvastatin prema tabletama

10-mg amlodipina i 80-mg atorvastatina

U svim slučajevima, tablete dvojne terapije su bioekvivalentne koadministraciji odvojenih tableta amlodipina i atorvastatina. Detalji ovih ispitivanja su opisani u Primerima 2-4 i Tablicama 1-3.

ISPITIVANJA STABILNOSTI

Ukupne nečistoće i/ili degradacioni produki atorvastatina posle skladištenja farmaceutskog preparata na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) u toku 24 meseca ne treba da budu veće od 2.0%. Osim toga, sledeće specifične nečistoće i/ili degradacioni produkti ne treba da budu veći od 0.5%: 5-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-<p>,5-dihidroksi-3-(l-metiletil)-2-okso-4-fenil-3-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanska kiselina;

(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-l-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirol-3-karboksamid; i

3-[(4-fluorofenil)karbonil]-2-(2-metil-l-oksopropil)-N,3-difenil-2-oksirankarboksamid.

Ukupne nečistoće i/ili degradacioni produki amlodipina posle skladištenja farmaceutskog preparata na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) u toku 24 meseca ne treba da budu veće od 2.0%. Osim toga, sledeće specifične nečistoće i/ili degradacioni produkti ne treba da budu veći od 1.0%: 3-etilestar 5-metil estar 2-(2-amino-etoksimetil)-4-(2-hloro-fenil)-6-metil-piridin-3,5-karboksilne kiseline; i

5-etil estar 7-metil estar 6-(2-hloro-fenil)-8-metil-3,4,6,7-tetrahidro-2H-l,4-benzoksazin-5,7-dikarboksilne kiseline

Određena je stabilnost tableta dualne terapije atorvastatin/amlodipin skladištenih na 40°C/75% RH. Naročito, uspitivane su sledeće kombinacije:

(1) 5 mg amlodipina /IO mg atorvastatina

(2) 10 mg amlodipina /40 mg atorvastatina

(3) 10 mg amlodipina /80 mg atorvastatina

Tablica 4 pokazuje rezultate analize degradacionih produkata tableta dualne terapije u poređenju sa komercijalnim Lipitor® tabletama (kalcijum atorvastatin ) posle tromesečne stabilnosti na 40°C/75% RH. U svim slučajevima, ukupni degradacioni produkti tableta dualne terapije su uporedivi ili bolji od onih za Lipitor® tablete.

Ubrzano ispitivanje na 40°C/75% RH tokom 3 meseca je standardna procedura za predviđanje dugotrajnosti stabilnosti farmaceutskih preparata na 25°C/60% RH tokom 24 meseca.

Gornji rezultati pokazuju da farmaceutski preparati ovog pronalaska su ne samo stabilni već takođe imaju bioraspoloživost ekvivalentnu administraciji svakog od terapeutskih agenasa u pojedinačnim doznim oblicima.

Sledeći neograničavajući primeri ilustruju preferentne metode pronalazača za pripremu i upotrebu farmaceutskih preparata ovog pronalaska.

PRIMER 1

OPŠTI PROCESI ZA PIPREMU TABLETA DVOJNE TERAPIJE

CALCIJUM ATORVASTATIN /AMLODIPIN BESILAT

[A] Granulacije atorvastatina

Korak 1. - Rastvori polisorbat 80 u prečišćenoj vodi na 50°C i dodaj i hidratiši hidroksipropil celulozu. Ostavi da se rastvor ohladi do sobne temperature.

Koarak 2.- Pomešaj kalcijum atorvastatin, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, škrob 1500, i natrijum kroskarmelozu u granulatoru/sušaču tankog sloja (FBG/D) ili u blenderu/granulatoru.

Korak 3.- Garnuliraj praškast smešu iz Koraka 2 sa rastvorom iz Koraka 1 u FBG/D ili blenderu/granulatoru.

Korak 4 - Osuši granulat u FBG/D ili u drugom sušionom aparatu do sadržaja vlage (gubitak pri sušenju, LOD) od jednako ili manje od 2%

[B] Finalni preparat

Korak 1. - Dodaj amlodipin besilat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, i silicijum dioksid u granulaciju atorvastatina iz Koraka [A].

Korak 2. - Samelji smešu u mlinu, na primer, u Comil mlinu.

Korak 3. - Dodaj magnezijumstearat samlevenoj smeši iz koraka 2 i mešaj, bilo u bin-blenderu, V-blenderu ili trakastom blenderu, i sličnom.

Korak 4.- Ispresuj finalni izmešanu granulaciju u tablete koristeći aparat za

tabletiranje.

Korak 5.- Obezbedi prezentaciju sadržaja tableta dvojne terapije amlodipin besilat/kalcijum atorvastatin.

Tablica 5. Daje prikaz sadržaja preparata amlodipin/atorvastatin tableta dvojne terapije

PRIMER 1

OPŠTI PROCESI ZAPIPREMUTABLETA DVOJNE TERAPIJE

CALCIJUM ATORVASTATIN /AMLODIPIN BESILAT

[A] Granulacije atorvastatina

[B] Finalni preparat

Korak 2. - Samelji smešu u mlinu, na primer, u Comil mlinu.

Korak 3. - Dodaj magnezij umstearat samlevenoj smeši iz koraka 2 i mešaj, bilo u bin-blenderu, V-blenderu ili trakastom blenderu, i sličnom.

Korak 4.- Ispresuj finalni izmešanu granulaciju u tablete koristeći aparat za

tabletiranje.

Korak 5.- Obezbedi prezentaciju sadržaja tableta dvojne terapije amlodipin besilat/kalcijum atorvastatin .

PRIMER 2

ISPITIVANJE BIOEKVIVALENTNOSTI POJEDINAČNIH DOZA

POREĐENJEM 5-MG AMLODIPIN/10-MG ATORVASTATIN TABLETA

DVOJNE TERAPIJE SA CO-ADMINSTRIRANIM TABLETAMA 5-MG

AMLODIPINA 110-MG ATORVASTATINA

PROTOKOL:Randomizirano, unakrsno ispitivanje pojedinačne doze izvedeno je kod 36 zdravih volontera. Posle gladovanja preko noći, svaki subjekat je dobio jednu dozu 5-mg amodipin i 10-mg atorvastatin tableta kao dvojne terapije i koadministraciju odvojenih tableta dana 1 i 15.

Uzorci krvi uzeti su pre i serijski tokom 168 sati posle svake doze. Uzorci plazme su sakupljeni i čuvani zamrznuti na 70°C pre analize. Koncentracije amlodipina i atorvastatina u plazmi su analizirane priznatim metodama. Vrednosti farmakokinetičkih parametara su određene iz profila koncentracija - vreme farmakodinamičkim metodama. Rezultati ANOVA (analiza varijacije) logaritamski transformisanih Cmax i AUC vrednosti su korišćeni da se izračunaju intervali 90% pouzdanosti za odnose srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata. Biokvivalentnostje smatrana postignutom ako intervali pouzdanosti za odnose vrednosti Cmax i AUC amlodipina i atorvastatina, bazirano na osnovu logaritamski transformisanih podataka, leže u opsegu 80% do 125%.

Razmatranje analize i uniformnosti sadržaja tableta dvojne terapije koje je izvedeno u ovom ispitivanju je pokazalo daje udeo amlodipina 94% od označene vrednosti. Udeo atorvastatina je bio unutar granica od 95% do 105%, kao što je bilo označeno naa tabletama amlodipina i tabletama atorvastatina koje su ko-administrirane u referentnom postupku. Stoga, bioekvivalentnost je ponovo procenjena deljenjem Cmax i AUC vredosti amlodipina za test sa 0.94. Prikazani su rezultati obe analize.

REZULTATI:U proceni su korišćeni podaci dobijeni od 35 subjekata koji su završili ispitivanje, kao i od jednog subjekta koji je dobio samo odvojene tablete pre nego što je povučen iz ispitivanja. Srednje koncentracije plazme su pokazane na slikama 1 i 2. Vrednosti farmakokinetičkih parametarasu dati u Tablici 1. Pojedinačne vrednosti Cmax i AUC su prikazane na slikama 3 i 4.

Amlodipin, standardna analiza

Na osnovu vrednosti Cmax i tmax za amlodipin, brzina apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 5-mg amlodipina/10-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 5-mg amlodipina i od 10-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vredostima je bila oko 40 min. Srednje Cmax vrednosti posle administracije u oba slučaja su skoro identične, i interval pouzdanosti od 90% za Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Na osnovu vrednosti AUC za amlodipin, stepen apsorpcije posle

administracije tableta dvojne terapije od 5-mg amlodipina/10-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 5-mg amlodipina i od 10-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vrednostima je bila oko 40 min. Srednje AUC (0- oo) vrednosti posle administracije u oba slučaja su skoro identične, i interval pouzdanosti od 90% za AUC(0- oo) vrednosti je bio unutar granica od 80%) do 125%) bioekvivalentnosti.

Srednje vrednosti terminalne eliminacijet Viza amlodipin su slične, i iznose približno 50 sati.

Analiza normalizovana na sadržaj amlodipina u test tabletama

Srednje Cmax vrednosti normalizovane na sadržaj amlodipina posle administracije test tableta bile su oko 5% više nego one posle koadministracije pojedinačnih tableta. Interval pouzdanosti od 90% za normalizovane Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Srednje AUC(0- ) vredosti normalizovane na sadržaj amlodipina posle administracije test tableta bile su oko 4% više nego one posle koadministracije pojedinačnih tableta. Interval pouzdanosti od 90% za normalizovane AUC(O-oo) vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Atorvastatin

Na osnovu vrednosti Cmax i tmax za atorvastatin , brzina apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 5-mg amlodipina/10-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 5-mg amlodipina i od 10-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vredostima je bila oko 30 min. Razlika u Cmaax vrednostuma je bila oko 9%, i interval pouzdanosti od 90% za Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Na osnovu vrednosti AUC za atorvastatin , stepen apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 5-mg amlodipina/10-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 5-mg amlodipina i od 10-mg atorvastatina. Srednje AUC (0-co) vrednosti su identične, i interval pouzdanosti od 90% za AUC(0- ) vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Srednje vrednosti terminalne eliminacijet lAza amlodipin su slične, i iznose približno 10 sati.

Zaključak:Tablete dvojne terapije od 5-mg amlodipina/10-mg atorvastatina su bioekvivalentne ko-administraciji odvojenih tableta od 5-mg amlodipina i 10-mg atorvastatina.

PRIMER 3

ISPITIVANJE BIOEKVIVALENTNOSTI POJEDINAČNIH DOZA

POREĐENJEM 10-MG AMLODIPIN/40-MG ATORVASTATIN TABLETA

DVOJNE TERAPIJE SA CO-ADMINSTRIRANIM TABLETAMA OD 10-MG

AMLODIPINA I 40-MG ATORVASTATINA

PROTOKOL:Randomizirano, unakrsno ispitivanje pojedinačne doze izvedeno je kod 36 zdravih volontera. Posle gladovanja preko noći, svaki subjekat je dobio jednu dozu 10-mg amodipin i 40-mg atorvastatin tableta kao dvojne terapije i koadministraciju odvojenih tableta dana 1 i 15.

Uzorci krvi uzeti su pre i serijski tokom 168 sati posle svake doze. Uzorci plazme su sakupljeni i čuvani zamrznuti na -70°C pre analize. Koncentracije amlodipina i atorvastatina u plazmi su analizirane priznatim metodama. Vrednosti farmakokinetičkih parametara su određene iz profila koncentracija-vreme farmakodinamičkim metodama. Rezultati ANOVA (analiza varijacije) logaritamski transformisanih Cmax i AUC vrednosti su korišćeni da se izračunaj u intervali 90% pouzdanosti za odnose srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata. Biokvivalentnost je smatrana postignutom ako intervali pouzdanosti za odnose vrednosti Cmax i AUC amlodipina i atorvastatina, bazirano na osnovu logaritamski transformisanih podataka, leže u opsegu 80% do 125%.

REZULTATI:U proceni su korišćeni podaci dobijeni od 36 subjekata koji su završili ispitivanje. Srednje koncentracije plazme su pokazane na slikama 5 i 6. Vrednosti farmakokinetičkih parametara su date u Tablici 2. Pojedinačne vrednosti Cmax i AUC su prikazane na slikama 7 i 8.

Amlodipin

Na osnovu vrednosti Cmax i tmax za amlodipin, brzina apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/40-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i od 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vredostima je bila manja od 10 min., a razlika u srednjim Cmax vrednostima je bila 9%. Interval pouzdanosti od 90% za Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Na osnovu vrednosti AUC za amlodipin, stepen apsorpcije posle

administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/40-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i od 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim srednjim AUC (0-oo ) vrednosti je oko 3%, i interval pouzdanosti od 90% za AUC(0- co ) vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Srednje vrednosti terminalne eliminacije tl/2 za amlodipin su slične, i iznose približno 51 sat.

Atorvastatin

Na osnovu vrednosti Cmax i tmax za atorvastatin , brzina apsorpcije posle

administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/40-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i od 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vredostima je bila manja od 30 min. Razlika u Cmaax vrednostuma je bila oko 5%, i interval pouzdanosti od 90% za Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Na osnovu vrednosti AUC za atorvastatin , stepen apsorpcije posle

administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/40-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i od 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim AUC (0- oo ) vrednostima je bila oko 10% i interval pouzdanosti od 90% za AUC(0- oo ) vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Srednje vrednosti terminalne eliminacijet Viza amlodipin su slične, i iznose približno 14 sati.

Zaključak:Tablete dvojne terapije od 10-mg amlodipina/40-mg atorvastatina su bioekvivalentne ko-administraciji odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i 40-mg atorvastatina.

PRIMER 4

ISPITIVANJE BIOEKVIVALENTNOSTI POJEDINAČNIH DOZA

POREĐENJEM 10-MG AMLODIPIN/80-MG ATORVASTATIN TABLETA

DVOJNE TERAPIJE SA CO-ADMINSTRIRANIM TABLETAMA OD 10-MG

AMLODIPINA I DVE TABLETE OD PO 40-MG ATORVASTATINA

PROTOKOL:Randomizirano, unakrsno ispitivanje pojedinačne doze izvedeno je kod 36 zdravih volontera. Posle gladovanja preko noći, svaki subjekat je dobio jednu dozu 10-mg amodipin i 80-mg atorvastatin tableta kao dvojne terapije i koadministraciju odvojenih tableta dana 1 i 15.

Uzorci krvi uzeti su pre i serijski tokom 168 sati poske svake doze. Uzorci plazme su sakupljeni i čuvani zamrznuti na -70°C pre analize. Koncentracije amlodipina i atorvastatina u plazmi su analizirane priznatim metodama. Vrednosti farmakokinetičkih parametara su određene iz profila koncentracija-vreme farmakodinamičkim metodama. Rezultati ANOVA logaritamski transformisanih Cmax i AUC vrednosti su korišćeni da se izračunaju intervali 90% pouzdanosti za odnose srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata. Biokvivalentnost je smatrana postignutom ako intervali pouzdanosti za odnose vrednosti Cmax i AUC amlodipina i atorvastatina, bazirano na osnovu logaritamski transformisanih podataka, leže u opsegu 80% do 125%.

REZULTATI:U proceni su korišćeni podaci dobijeni od 36 subjekata koji su završili ispitivanje. Srednje koncentracije plazme su pokazane na slikama 9 i 10. Vrednosti farmakokinetičkih parametarasu dati u Tablici 2. Pojedinačne vrednosti Cmax i AUC su prikazane na slikama 11 i 12.

Amlodipin

Na osnovu vrednosti Cmax i tmax za amlodipin, brzina apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/80-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i dve tablete od po 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vredostima je bila manja od 5 min., a razlika u srednjim Cmax vrednostima je bila 2%. Interval pouzdanosti od 90% za Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Na osnovu vrednosti AUC za amlodipin, stepen apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/80-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i dve tablete od po 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim srednjim AUC (0- co ) vrednosti je bila manja od 2%, i interval pouzdanosti od 90% za AUC(0- oo) vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Srednje vrednosti terminalne eliminacijet Viza amlodipin su slične, i iznose približno 54 sati.

Atorvastatin

Na osnovu vrednosti Cmax i tmax za atorvastatin , brzina apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/80-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i dve tablete od po 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim tmax vredostima je bila manja od 30 min. Srednje Cmax vrednosti su bile identične. Interval pouzdanosti od 90% za Cmax vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Na osnovu vrednosti AUC za atorvastatin , stepen apsorpcije posle administracije tableta dvojne terapije od 10-mg amlodipina/80-mg atorvastatina je bila slična onoj posle ko-administracije odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i dve tablete od po 40-mg atorvastatina. Razlika u srednjim AUC (0- co ) vrednostima je bila 2% i interval pouzdanosti od 90% za AUC(0- co ) vrednosti je bio unutar granica od 80% do 125% bioekvivalentnosti.

Zaključak:Tablete dvojne terapije od 10-mg amlodipina/80-mg atorvastatina su bioekvivalentne ko-administraciji odvojenih tableta od 10-mg amlodipina i dve tablete od po 40-mg atorvastatina.

Claims

1. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži dve komponente: (a) jednu komponentu koja sadrži granulaciju atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i nosač koji uključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, i (b) drugu komponentu koja sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i nasač koji isključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, gde su dve komponente kombinovane da naprave finalni preparat čvrstog doznog oblika.

2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što je (a) komponenta mokra granulacija; (b) komponenta je suva praškasta komponenta, i agens za alkalizaciju (a) komponente je regulator bioraspoloživosti i pojačivač stabiljnosti.

3. Farmaceurski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što je agens za alkalizaciju u komponenti (a) izabran iz grupe koja se sastoji od: kalcijum karbonata, di kalcijum fosfata, i tri kalcijum fosfata.

4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što je odnos atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema kalcijum karbonatu u komponenti (a) oko 1:1 do oko 1:4 (t/t).

5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što sadrži oko 0.25% do oko 10% amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 2.5% do oko 20% atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što sadrži oko 0.5 do oko 20 mg amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 0.5 do oko 160 mg atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 koji sadrži amlodipin besilat i kalcijum atorvastatin.

8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što sadrži fiksiranu kombinaciju izabranu od grupe koja se sastoji od: kalcijum atorvastatin, 5 mg aktivnog i amlodipin besilat, 2.5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 10 mg aktivnog i amlodipin besilat, 2.5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 20 mg aktivnog i amlodipin besilat, 2.5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 40 mg aktivnog i amlodipin besilat, 2.5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 80 mg aktivnog i amlodipin besilat, 2.5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 5 mg aktivnog i amlodipin besilat, 5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 10 mg aktivnog i amlodipin besilat, 5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 20 mg aktivnog i amlodipin besilat, 5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 40 mg aktivnog i amlodipin besilat, 5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 80 mg aktivnog i amlodipin besilat, 5 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 5 mg aktivnog i amlodipin besilat, 10 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 10 mg aktivnog i amlodipin besilat, 10 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 20 mg aktivnog i amlodipin besilat, 10 mg aktivnog; kalcijum atorvastatin, 40 mg aktivnog i amlodipin besilat, 10 mg aktivnog; i kalcijum atorvastatin, 80 mg aktivnog i amlodipin besilat, 10 mg aktivnog.

9. Postupak za pripremu farmaceutskog preparata , naznačen time, što obuhvata: [A] Granulaciju atorvastatina koja se sastoji od: Korak (1) - rastvaranje površinski aktivne materije u vodi i dodavanje i hidrataciju veziva.; Koraka (2) - mešanje kalijum atorvastatina, alkalizujućeg agensa koji gradi pH veće od 5, punioca/razblaživača, punioca/razblaživača/agensa za dezintegraciju, i agensa za dezintegraciju u aparat za granulaciju; Korak (3) - granulacija pračkaste smeše iz Koraka (2) sa rastvorom iz koraka (1) u aparatu za granulaciju; i Korak(4) - sušenje granulacije u aparatu za sušenje. [B] Finalni preparat koji se sastoji od: Korak (1) dodavanje amlodipin besilata, punioca/razblaživača, agensa za dezintegraciju, i glidanta granulaciji atorvastatina; Korak (2) provođenje praskaste smeše kroz mlin; i Korak (3)- mešanje mlevene smeše u prahu i agensa za lubrikaciju u blenderu da bi se dobio uniformno izmešani farmaceutski preparat za dozu u čvrstom obliku.

10. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i atorvastatin ili njegovu farmaceurski prihvatljivu so i nosač koji ne sadrži više od 2% ukupnih nečistoća i/ili degradacionih produkata atorvastatina i ne više od 2% ukupnih nečistoća i/ili degradacionih produkata amlodipina posle skladištenja tokom 24 meseca na 25°C/60% relativne vlažnosti.

11. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i atorvastatin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i nosač koji ne sadrži više od 0.5% jedinjenja izabranih iz grupe koja se sastoji od: 5-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-P,8-dihidroksi-3-(l-metiletil)-2-okso-4-fenil-3-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline; (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-l-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirol-3-karboksamida; i 3-[(4-fluorofenil)karbonil]-2-(2-metil-l-oksopropil)-N,3-difenil-2-oksirankarboksamida; posle skladištenja tokom 24 meseca na 25°C/60% relativne vlažnosti

12 Farmaceutski preparat koji sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i atorvastatin ili njegove farmaceurski prihvatljive soli i nosač koji na sadrži više od 1.0% jedinjenja izabranih iz grupe koja se sastoji od: 3-etilestra 5-metil estra 2-(2-amino-etoksimetil)-4-(2-hloro-fenil)-6-metil-piridin-3,5-karboksilne kiseline; i 5-etil estra 7-metil estra 6-(2-hloro-fenil)-8-metil-3,4,6,7-tetrahidro-2H-l,4-benzoksazin-5,7-dikarboksilne kiseline posle skladištenja tokom 24 meseca na 25°C/60% relativne vlažnosti.

13. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što ne sadrži više od 2% ukupnih nečistoća i/ili degradacionih produkata atorvastatina i ne više od 2% ukupnih nečistoća i/ili degradacionih produkata amlodipina posle skladištenja tokom 24 meseca na 25°C/60% relativne vlažnosti.

14. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 za lečenje subjekata koji pate od angine pektoris, ateroskleroze, kombinovane hipertenzije, i hiperlipidemije, i/ili hiperholesterolemije, i za lečenje subjekata koji se javljaju sa simptomima rizika obolenja srca.

15. Farmaceutski komplet za postizanje terapeutskog efekta kod sisara koji sadrži terapeutski efektivan iznos amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i terapeutski efektivan iznos atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i nosač u jediničnom doznom obliku i kontejner koji sadrži pomenuti dozni oblik koji ne sadrži više od 2% ukupnih nečistoća i/ili degradacionih produkata atorvastatina i ne više od 2% ukupnih nečistoća i/ili degradacionih produkata amlodipina posle skladištenja tokom 24 meseca na 25°C/60% relativne vlažnosti Draga gospodo: U odgovoru na drugo Pisano mišljenje od 13 januara 2003, Prijavioc je podneo sledeće primedbe. Ispitivač je odbio da pretraži određene zahteve, odbacio zahteve po članu 5 i 6 PCT, i odbacio zahteve zbog odsustva novine i inventivnosti. Prijavioc učtivo predočava da su ova odbijanja nekorektna. Prijavioc skreće pažnju redom na svaki od predmeta. A. Ispitivač greši u odbijanju razmatranja odeređenih zahteva Ispitivač je izjavio daje zahtev 1 razmatran parcijalno, ali su dva navodno "funkcionalna" ograničenja ignorisana u tom razmatranju. Osim toga, nisu razmatrani zahtevi 2, 10-13, i 15. Zahtev 14 je razmatran delimično. Prijavioc učtivo tvrdi daje Ispitivač pogrešio odbijajući da u potpunosti razmatra te zahteve. Navodno "funkcionalna " ograničenja u zahtevu 1 su ustvari organičenja hemijskih sastojaka, i zajedno sa doznim oblikom, su ono što razlikuje zahteve od citiranig prethodnog stanja tehnike. Pošto je Ispitivač ignorisao ova ograničenja tokom početnog pretraživanja, Prijavljivač nije pretražio inventivne karakteristike zahteva 1. Ispitivač izlaže daje zahtev 1 toliko širok da se ne može izvršiti razumno pretraživanje. Prijavioc se učtivo ne slaže sa ovim. Zahtev 1 definiše agens za alkalizaciju na osnovu njegovih osobina, naime pH. Specifikacija daje prosečnom stručnjaku primere pogodnih agenasa za alkalizaciju. Vidi str 15, red 16-18. Prema tome, prosečni stručnjak ima jasna uputstva iz specifikacije što se tiče kontura zahteva. Učtivo se predlaže da bude izvršeno kompletno pretraživanje. Ova jasnoća i uputstva su jasni kad se razume priroda pronalaska uključujući problem koji je rešen, i način kako je rešen. Pronalazak Prijavljivača, kao što je opisan, na primer, u Apstraktu obuhvata farmaceutski preparat koji ima dva aktivna sastojka, atorvastatin (ili njegove prihvatljive soli) i atorvastatin (i njegove prihvatljive soli). Per se daje kombinacija poznata u tehnici, i problem koji je stajao pred Prijavioca je bio kako da se formulišu ta dva aktivna satojka u jedinični dozni oblik koji se neće raspasti tokom vremena. Ovaj problem potiče delimično od činjenice daje jedan sastojak po prirodi bazni a drugi je kiseo i prosečan stručnjak bi očekivao interakciju i nestabilnost. Takva neželjena interakcija i nestabilnost kad se pomešaju dva aktivna sastojka dovodi do degradacije produkta i smanjene bioraspoloživosti. Prijavioc je otkrio da ako se primeni preparat čija se zaštita traži, do očekivane interakcije neće doći u toj meri da se smanji bioraspoloživost aktivnih sastojaka i stvore neželjeni nuzprodukti degradacije na neprihvtaljivom nivou. To je detaljno objašnjeno na str. 6, red 27 i delovima specifikacije gde su opisani pogodna stabilnost i bioraspoloživost. Preparat je u specifikacijama opisan na način da bi ga mogao razumeti prosečan stručnjak koji može da primeni pronalazak u njegovom punom obimu. Posebno, kako je dato dalje u Apstraktu, atorvastatin (ili njegove soli) je stavljen u jednu komponentu koja je granulacija sa nosačem i aktivnim sastojkom. U toj granulaciji je agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5. Druga komponenta sadrži amlodipin (ili njegovu so) i nosač. Ova druga komponenta ne uključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5. Ove dve komponente su zatim kombinovane da daju finalni preparat u čvrstom doznom obliku. Agensi za alkalizaciju nisu opisani samo po funkciji, već su definisani po svojim hemijskim karakeristikama koji bi prosečan stručnjak trebalo da razume. Specifikacija ilustruje takve agense kao što su kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat, trikalcijum fosfat i si. ( na primer str 15, red 16-18 i str 16, red 29-31). Razume se da ovi agensi za alkalizaciju nisu novi. Pronalazak nije otkrivanje novih agenasa već pre njihova upotreba na specifičan način u jednoj komponenti farmaceutskog preparata i njihovo isključivanje iz druge, pri čemu je jedna komponenta granulacija koja sadrži atorvastatin (ili njegove soli) a druga kja sadrži amlodipin (ili njegove soli). Prijavioc je dalje opisao agens za alkalizaciju u pogledu njegove sposobnosti da kontroliše stabilnost, rastvorljivost i bioraspoloživost aktivnog sastojka/sastojaka u preparatu (str. 16, red 14-28), dalje omogućavajući prosečnom stručnjaku da koristi pronalazak. Prijavioc je takođe dao značajne rezultate testa ( na primer si. 1-18 i tekst u vezi ovih) koji pokazuje neočekivanu stabilnost i bioraspopoživost farmaceutskih preparata čija se zaštita traži, naročito imajući u vidu očekivanu nekompatibilnost usled inherentnih kiselih i baznih priroda aktivnih sastojaka. Dajući jasnu izjavu o rešenom problemu i načinu na koji je rešen, u kombinaciji sa opsežnim testiranjem, ilustracijum agensa za alkalizaciju, i otkrivanjem pogodnih formulacija sastojaka, ( na primer strane 13-15 specifikacija), Prijavljivač sa uvažavanjem predočava da su preparati zahteva u potpunosti podržani, omogućeni, ne nepodesno obimni i potpuno definisani. Sto se tiče metoda u zahtevu 14, poznato je da su amlodipin i atorvastatin aktivni sastojci sa dobro poznatim delotvornim osobinama ( vidi str 2-7 specifikacije). Indikacije za upotebu i rezulati takve upotrebe su nađeni ranije u prethodnom stanju tehnike i sami po sebi nisu deo pronalaska. Izrazi korišćeni u zahtevima Prijavljivača su priznati u struci i korišćeni su u drugim patentima objavljenim i korišćenim širom sveta ( na primer, str. 18, redovi 1 do 30). Stoga, Prijavioc veruje da takođe mogu da koriste takvu terminologiju da opišu broj pacijenata i postignute delotvorne rezultate. Problem Prijavljivača, rešen pronalaskom čija se zaštita traži, je kako da formulišu dve poznate aktivne supstance zajedno da se izbegnu očekivane nekompatibilnosti i postigne visoka stabilnost i dobra bioraspoloživost. To nije otkrivanje novih aktivnih sastojaka, njihovih delotvornih rezultata ili nalaženje novih hemikalija ( agenasa za alkalizaciju perse). Zahtevi Prijavljivača su obima srazmernog sa njihovim doprinosom tehnici i treba da budu dozvoljeni. B. Otkrića podnete prijave zadovoljavaju član 5 Ispitivač je izneo daje opis prijave neadekvatan po članu 5 PCT za pronalazak čija se začtita traži Prijavioc se ne slaže iz razloga koji su gore objašnjeni. Član 5 zahteva da prijava opiše pronalazak na način dovoljno jasan i potpun da prosečni stručnjak može da ga izvede.Ova prijava je u saglasnosti sa tim zahtevom. Kao što je gore pomenuto, specifikacija daje prosečnom stručnjaku primere pogodnih agenasa za alkalizaciju. Ona daje šta su oni, šta oni rade i rezultate njihove primene. Pored toga, opisan je metod formulisanja proizvoda čija se zaštita traži. Vidi stranu 15, re 9 - stranu 16, red 13. Takođe, dato je više primera testova izvedenih sa preparatom pronalaska (Slike 1 -18 i prateći tekst). Sa datim uputstvima, prosečni stručnjak može lako da izabere i koristi pogodan agens za alkalizaciju i može da prati opisani metod formulacije da napravi preparat čija se zaštita traži. Odbijanj zbog člana 5 treba da bude povučeno. C. Zahtevi su u potpunosti podržani opisom Ispitivač je izneo da zahtevima nedostaje podrška po članu 6 CPT. Prijavljivač se ne slaže iz razloga napred navedenih u vezi sa odbijanjem pretraživanja i odbijanja zbog člana 5. Mi uključujemo te argumente ovde. D. Zahtevima ne nedostaje jasnoća Ispitivač je naveo da zahtevima nedostaje jasnoća zato što "učinjen je pokušaj da se definiše produkt referencom na rezultate koji će biti postignuti". Prijavljivač se učtivo ne slaže. Pronalazak Prijavljivača se sastoji u spoznaji da se stabilna kombinacija amlodipin/atorvastatin može formulisati korišćenjem dve komponente. Prva komponenta uključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5 u granulaciji atorvastatina (ili njegovih soli). Druga komponenta isključuje taj agens za alkalizaciju i sadrži amlodipin (ili jegove soli). Prijavioc je ovim otkrićem doprineo tehnici preko ove prijave i ima pravo da zahteva puni opseg pronalaska.Ograničenje pH je jasno prosečnom stručnjaku i stručno lice moglo bi lako da izabere druge agense za alkalizaciju prateći uputstva Prijavioca. Kao rezultat, zahtevima ne nedostaje jasnoća, i oni su obimni onoliko koliko je važan pronalazak opisan u prijavi. E. Pronalazak zahteva poseduje i novinu i stepen inventivnosti Ispitivač iznosi da_zahtevi 1 (delimično), 3 - 9, i 14 su predviđeni sledećim dokumentima: WO 99/11259 (Dl) WO 00/64443 (D2) WO 0073271 (D3) Prijavioc se učtivo ne slaže. Ovaj pronalazak otkriva i traži zaštitu za farmaceutski preparat koji sadrži dve komponente: (a) prvu komponentu koja sadrži grenulaciju atorvastatina il njegove farmaceutski prihvatljive soli i nosač, koji uključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5; (b) drugu komponentu koja sadrži amlodipin ili jegovu farmaceutski prihvatljivu so i nosač koji isključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5, gde su dve komponente kombinovane da grade finalni preparat u čvrstom doznom obliku. Ova materija nije opisa ni u jednom od Dl - D3. Kao rezultat, zahtevi poseduju novinu. Mane svake od citiranih referenci su opisane niže: Dl otrkiva farmaceutski preparat koji sadrži: (a) količinu amlodipina ili njegove farmaceutskia prihvatljive soli adicione kiseline; (b) količinu atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. (c) farmaceutski prihvatljiv nisač ili razblaživač. Međutim, za razliku odo ovog pronalaska, nema otkrića ili sugestije u Dl koja se odnosi na korišćenje granulacije atorvastatina u komponenti (a) koja ukjlučuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5 i da amlodipin u komponenti (b) isključuje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5. D2 otkriva farmacveutski preparat koji sadrži: (a) terapeutski efektivnu količiju amlodipina; (b) Terapeutski efektivnu količinu jedinjenja atorvastatina odabranog iz grupe koja se sastoji od atorvastatina i hidroksilovanog atorvastatin metabolita; i (c) Farmaceutski prihvatljive agense preparata. Međutim, za razliku od ovog pronalaska, nema otkrića ili sugestije u D2 korišćenja agensa za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5 u komponenti atorvastatina u preparatu ili isključivanja agensa za alkalizaciju u amlodipin komponenti preparata. Šta više, u D2 nema otkrića bilo kog specifičnog farmaceutski prihvatljivog agensa preparata. D3 otkriva so atorvastatina i amlodipina, Prema tome, za razliku od ovog pronalaska koji otkriva farmaceutski preparat dva terapeutska agensa t.j., atorvastatina i amlodipina (ili njihovih soli), D2 otkriva zajedničku so ova dva agensa. S obzirom na gornje primedbe, Prijavioc predočava da nijedan od Dl, D2, ili D3 ne utiče na novinu pronalaska čija se zaštita traži u ovoj prijavi. Osim toga, Ispitivač je naveo da Zahtevima 1 (delimično), 3 - 9, i 14 nedostaje stepen inventivnosti imajući u vidu sledeći dokument: WO 94/16693 (D4) Prijavljicač se učtivo ne slaže. D4 otkriva farmaceutski preparat koji sadrži atorvastatin i aditiv za stabilizaciju, farmaceutski prihvatljivu so metala. U D4 nema otkrića ili sugestije preparata atorvastatina i amlodipina za koji se traži zaštita. Osim toga, u D4 nema otkrića daje agens za alkalizaciju koji gradi pH veće od 5 isključen iz kompnente amlodipina ovog preparata. Na prvi pogled, referenca D4 ne daje ni motivaciju da se kombinuju amlodipin i atorvastatin niti daje razumna očekivanja uspeha takve kombinacije.Prijavioc predočava daje ovaj pronalazak inventivan u odnosu na D4. Ukratko, ovaj pronalazak daje preparat koji može biti formulisan u jednoj dozi koji je stabilan, ima bioraspoloživost koja je ekvivalentna administraciji svakog terapeutskog agensa u odvojenom doznom obliku i sadrži vrlo niske nivoe nečistoća i/ili produkata degradacije. Činjenica da preparat za koji se zahteva zaštita ima istu bioraspoloživost kao odvojeni terapeutski agensi je vrlo iznenađujuća s obzirom na degradaciju koju bi prosećni stručnjak očekivao od kombinacije amlodipin/atorvastatin.