RS53204A

RS53204A - Supstituisani imidazolidini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Info

Publication number: RS53204A
Application number: YU53204A
Authority: RS
Inventors: Uwe Heinelt; Hans-Jochen Lang; Armin Hofmeister; Klaus Wirth
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2006-10-27
Also published as: IL162562A0; CO5590925A2; MXPA04005388A; PE20030741A1; HUP0600836A2; HRP20040573A2; JP2005516947A; AU2002361990A1; MY134344A; EP1461034B1; KR20040068322A; DK1461034T3; MA27149A1; TW200305408A; WO2003053434A1; PL368940A1; CN100339079C; BR0215154A; IL162562A; KR100959031B1

Abstract

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja tipa imidazolidina formule I u kojoj R1 do R7 imaju značenja koja su navedena u patentnim zahtevima. Ova jedinjenja predstavljaju potencijalne inhibitore izmene natrijum/vodonik (NHE), a naročito NHE. Ona služe za proizvodnju nekog leka za lečenje ili profilaksu centralnog nervnog sistema, smetnji u metabolizmu masti, stanja prouzrokovanih dejstvom ektoparazita, smetnji u funkcionisanju žuči, kao i za poboljšanje respiratornog nagona i stoga se koriste za lečenje respiratornih funkcija kod sledećih kliničkih stanja i bolesti: oštećenja centralnih respiratornih funkcija (npr. centralna apnoja pri spavanju, iznenadna dečija smrt, postoperativna hipoksija), smetnje pri disanju prouzrokovane muskulaturom, smetnje pri disanju bolesnika posle dugotrajnog veštačkog uvođenja kiseonika ili vazduha kroz njegove disajne organe, smetnje pri disanju kod adaptacije na visokim planinama, za lečenje opstruktivnog i mešovitog oblika odsustva disanja pri spavanju, akutne i hronične plućne bolesti sa hipoksijom i hiperkapnijom. Dodatno ova jedinjenja povećavaju mišićni tonus gornjih disajnih puteva, tako da potiskuju pojavu hrkanja.

Description

Supstituisani imidazolidini, postupak za njihovu proizvodnju,

njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva,

kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Pronalazak se odnosi na supstituisane imidazolidine formule I

u kojoj znače:

Rl iR2

nezavisno jedan ostatak od drugog CN, (Ci-C5)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil ili (C4-C6)-cikloalkenil

pri čemu su svi ugljenikovi lanci i -prsteni nesupstituisani ili su nezavisno jedan od drugog supstituisani sa 1 - 11 F-atoma ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od OH, NH2, NHCH3,

N(CH3)2i OCH3:

ili

Rl iR2

zajedno sa oba ugljenikova atoma na koja su oni povezani, jedan peto- do osmočlani zasićeni ili nezasićeni ugljenikov prsten,

pri čemu se između oba ugljenikova atoma na koja su povezani Rl i R2 ne nalazi dvostruka veza

i

pri tome je prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 - 12 F-atoma

ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3i OCH3; R3 F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, (C1-C4)-alkenil, (C3-C6)-cikloaIkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, Ofenil, CN, N02ili NH2;

pri čemu je fenil nesupstituisan ili je supstituisan sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3, F, Cl, Br, J, OH i OCH3;

i

pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su

supstituisani sa 1 - 11 F-atoma;

R4 do R6

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, (Ci-C4)-alkil, (Cj-C4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (CrC4)-alkoksi, CN, N02, NH2, (CrC4)-alkilamino ili (CrC4)-dialkilamino;

pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su

supstituisani sa 1 - 11 F-atoma;

R7 H, F, Cl, Br, I, (CrC4)-alkil, (CrC4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (C,-C4)-alkoksi, CN, N02ili NH2;

pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su

supstituisani sa 1-11 F-atoma;

kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

Prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

Rl iR2

nezavisno jedan ostatak od drugog (CrC5)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil ili (C4-C6)-cikloalkenil,

pri čemu su svi ugljenikovi lanci i -prsteni nesupstituisani ili su nezavisno jedan od drugog supstituisani sa 1 - 11 F-atoma ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od NHCH3, N(CH3)2i

OCH3:

ili

Rl iR2

zajedno sa oba ugljenikova atoma, na koja su oni vezani, jedan peto- do osmočlani zasićeni ili nezasićenii ugljenikov prsten,

pri čemu se između oba ugljenikova atoma na koja su povezani Rl i

R2 ne nalazi dvostruka veza

i

pri tome je prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 - 12 F-atoma

ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3i OCH3; R3 F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, (CrC4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, Ofenil, CN, N02ili NH2;

pri čemu je fenil nesupstituisan ili je supstituisan sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3, F, Cl, Br, OH i OCH3;

i

pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su

supstituisani sa 1 - 11 F-atoma;

R4doR6

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CH3, OH, OCH3, CN, N02, NH2, NHCH3, N(CH3)2;

pri tome su metil - grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1 - 3

F- atoma;

R7 H, F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, (CrC4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, CN, N02ili NH2;

pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su

supstituisani sa 1 - 11 F-atoma;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

Posebnu prednost imaju sledeća jedinjenja formule I: trans-(2-hlor-6-trifluorometil-fenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin-hidrohlorid,

(S,S)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

cis-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin-so trifluor-sirćetne kiseline,

(R,R)- )-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

trans- (oktahidro-benzoimidazol-2- iliden)- (2- fenoksi- fenil)- amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diizopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, cis-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid,

trans-(2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dietil- imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, (2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dimetil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so azotne kiseline, trans-(2,6-dihloro-fenil)-(heksahidro-ciklopentaimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline.

Sasvim poseban prioritet imaju sledeća jedinjenja formule I: (S,S)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

cis-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

(R,R)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diizopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, cis-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid,

trans-(2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dietil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, (2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dimetil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so azotne kiseline, trans-(2,6-dihloro-fenil)-(heksahidro- ciklopentaimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline.

Kao kisele adicione soli dolaze pri tome u obzir soli svih farmakološki prihvatljivih kiselina, kao na primer halogenidi, a naročito hidrohloridi, laktati, sulfati, citrati, acetati, fosfati, metil-sulfonati, p-toluolsulfonati, adipinati, tumarati, glukonati, glutamati, glicerolfosfati, maleinati i pamoati. Ovoj grupi odgovaraju takođe fiziološki prihvatljivi anjoni; ali isto tako i trifluor-acetati.

Ako jedinjenja formule I sadrže više centara asimetrije ona mogu da imaju S ili R konfiguraciju. Ova jedinjenja mogu da se nalaze u obliku optičkih izomera, kao diastereomeri, kao racemati ili kao smeša istih.

Jedinjenja formule I mogu dalje da se nalaze kao tautomeri ili u smeši tautomernih struktura.

Pri tome se pre svega misli na sledeće tautomerne forme:

Ako su Rl i R2 različiti i ako dvostruka veza između azota i ugljenika ima dovoljnu konfiguracionu stabilnost, tada u obzir dolaze još dva izomera u odnosu na dvostruku vezu:

Označeni ugljenikovi ostaci, odnosno delimično ili potpuno fluorovani ili supstituisani ugljenikovi ostaci mogu da budu kako linearni isto tako i razgranati. Opisane su takođe i metode za proizvodnju primenjenih jedinjenja. Supstance opisane pomoću formule I mogu da se proizvedu na način poznat stručnjaku polazeći od izotiocijanata II, koji čine njihovu osnovu, i odgovarajućih diamina

III.

Derivat tiokarbamida, koji pri tome nastaje kao međuprodukt, se pomoću metiljodida (Svnthesis, 1974, 41 - 42) ili karbodiimida (Svnthesis, 1977, 864 - 865) ciklizira u odgovarajući imidazolidin I. Pri tome korišćeni izotiocijanati II, ako nisu dostupni na tržištu, mogu da se proizvedu na način poznat u literaturi iz odgovarajućih anilina primenom metoda koje su poznate stručnjaku, na primer obradom sa tiofozgenom ( J. Med. Chem., 1975, 18, 90 - 99) ili sa tiokarbonildiimidazolom (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104).

Pored gore opisanih izocijanata II moguće je isto tako da se uspešno i izocijanati IV sa aminima tipa prikazanim formulom III prevedu u jedinjenja formule I. Derivat karbamida, koji je pri tome nastao kao međuprodukt, ciklizira se pomoću fosfor-oksihlorida u odgovarajući imidazoliden formule I.

U ovom otkriću je moglo neočekivano da se pokaže da opisana jedinjenja predstavljaju potencijalne inhibitore izmene natrij um- / vodonik- (NHE), a naročito NHE3.

NHE3 - inhibitori, koji su nam do sada poznati, se izvode polazeći od jedinjenja tipa acilgvanidina (EP - OS 825 178, HOE 96/F226), tipa norbornilamina (DE 199 60 204.2-HNR 99 / L 073), tipa 2-gvanidino-hinazolina (WO 01 79 186 Al) ili tipa benzamidina (WO 01 21582 Al, WO 01 72 742 Al ). Skvalamin, koji je isto tako opisan kao NHE3 inhibitor (M. Donovvitz et al, Am. J. Phvsiol. 276 (Cell Phvsiol. 45): Cl36 - C144) ne deluje neposredno kao jedinjenja formule I, već dostiže svoje maksimalno dejstvo tek posle jednog sata.

Clonidin, koji je sličan ovde opisanim jedinjenjima, je poznat kao slabiji NHE - inhibitor. U svakom slučaju je njegovo dejstvo na NHE3 pacova sa jednim IC50od 620 um izuzetno umereno. Umesto toga, on pokazuje jednu značajnu selektivnost na NHE2, na koju on ima IC50od 42 uM ( J. Orlowski et al. J. Biol. Chem. 286, 25536). Prema tome mogao bi on pre da se označi kao NHE2 - inhibitor. Pored slabog NHE - dejstva Clonidin ima veliki afinitet prema adrenostimulišućem alfa2-receptoru i imidazolin II-receptom, što ima za posledicu jako dejstvo na sniženje krvnog pritiska (Ernsberger et al., Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987). Jedinjenja formule I se ističu povećanom NHE3 -aktivnošću i redukovanom II - i alfa2 - aktivnošću.

NHE3 se nalazi u telu različitih vrsta prvenstveno u žuči, u crevu i u bubregu (Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998), ali može da se dokaže i u mozgu (E. Ma et al. Neuroscence 79: 591 - 603).

Na osnovu ove neočekivane osobine podesna su ova jedinjenja formule I za lečenje obolenja koja su prouzrokovana manjkom kiseonika. Ova jedinjenja su usled svojih farmakoloških svojstava izvanredno pogodna kao antiaritmijski lekovi sa kardioprotektivnom komponentom za profilaksu od infarkta i lečenje infarkta, kao i za lečenje angine pectoris, pri tome ona isto tako preventivno inhibiraju ili jako smanjuju patofiziološke procese pri nastajanju obolenja prouzrokovanih ishemijom, naročito pri pojavi srčane aritmije prouzrokovane ishemijom. Zbog svojih zaštitnih dejstava u odnosu na patološke hipoksijalne i ishemijske situacije mogu primenjena jedinjenja formule I definisana po ovom pronalasku zbog inhibiranja ćelijskog Na<+>/H<+->mehanizma izmene da budu korišćena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih bolesti nastalih usled ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih obolenja. Ovo se odnosi na njihovu primenu kao leka za hirurške zahvate, na primer kod transplantacije organa, pri čemu ova jedinjenja mogu da budu primenjena kako za zaštitu organa u davaocu pre i za vreme njegovog uzimanja, za zaštitu uzetog organa na primer pri obradi sa ili njegovom čuvanju u fiziološkim tečnostima, tako isto i pri prenosu u organizam primaoca. Ova jedinjenja su isto tako cenjeni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih operativnih zahvata primera radi na srcu, kao i na perifernim krvnim sudovima. Odgovarajuće njihovom zaštitnom dejstvu od bolesti prouzrokovanih ishemijom ova jedinjenja dolaze u obzir i kao lekovi za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri ćemu na primer ona dolaze u obzir za lečenje moždanog udara ili edema mozga. Nadalje primenjena jedinjenja formule I, koja su definisana po ovom pronalasku, podesna su isto tako za lečenje raznih oblika šoka, kao primera radi alegijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakteriološkog šoka.

Nadalje ova jedinjenja izazivaju poboljšanje disajnih nagona i zbog toga se uzimaju za lečenje disajnih smetnji kod sledećih kliničnih stanja i bolesti: oštećen centralni disajni nagon (naprimer centralno odsustvo disanja pri spavanju, iznenadna smrt deteta, postoperativna hipoksija), smetnje pri disanju prouzrokovane muskulaturom, smetnje pri disanju bolesnika posle dugotrajnog veštačkog uvođenja kiseonika ili vazduha kroz njegove disajne organe, smetnje pri disanju kod adaptacije na visokim planinama, opstruktivni i mešoviti oblik odsustva disanja pri spavanju, akutne i hronične plućne bolesti sa hipoksijom i hiperkapnijom.

Dodatno ova jedinjenja povećavaju mišićni tonus gornjih disajnih puteva, tako da potiskuju pojavu hrkanja.

Kombinacija jednog NHE-inhibitora sa nekim karboanhidraze-inhibitorom (na primer kao što je acetazoamid), pri čemu poslednji doprinosi metabolićnoj acidozi i samim tim već povećava disajno delovanje, pokazalo se da ima prednost zbog pojačanog dejstva i smanjene količine aktivne supstance koja se dozira.

Pokazalo se, da primenjena jedinjenja koja su definisana po ovom pronalasku, poseduju blago laksativno dejstvo i zbog toga mogu da se koriste podesno kao laksativ ili kod uporne opstipacije, pri tome je naročito važno sprečavanje ishemijskih oštećenja koja nastaju u crevima vezano za opstipaciju.

Nadalje postoji mogućnost da se spreči stvaranje kamena u žučnoj kesi.

Nadalje primenjena jedinjenja formule I, koja su definisana po ovom pronalasku, odlikuju se jakim inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi na proliferaciju ćelija fibroblasta i na proliferaciju ćelija glatkih mišića krvnih sudova. Zbog toga jedinjenja formule I su podesna da se koriste kao cenjeni lekovi za lečenje bolesti kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, i mogu zato da budu korišćena kao antiaterosklerotici, sredstva protiv dijabetskih kasnijih komplikacija, protiv kanceroznih oboljenja, protiv fibroznih bolesti kao fibroze pluća, fibroze jetre ili fibroze bubrega, protiv hipertrofije ili hiperplazije organa, naročito kod hiperplazije prostate, odnosno kod hipertrofije prostate.

Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su delotvorni inhibitori ćelijskog natrijum-proton-antiporta (Na/H-izmenjivač), koji je kod mnogobrojnih obolenja (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes idt.) povećan i u takvim ćelijama, koje su lako dostupne za merenja, kao na primer u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja definisana ovim pronalaskom dolaze u obzir zbog toga da se koriste kao izvanredna i jednostavna naučna pomagala, primera radi, kao dijagnostička sredstva za određivanje i razlikovanje određenih oblika hipertonije, ali isto tako i ateroskleroze, diabetesa, proliferacionih obolenja itd.. Nadalje jedinjenja formule I dolaze u obzir da se koriste za preventivnu terapiju radi sprečavanja nastanka visokog krvnog pritiska, primera radi esencijalne hipertonije.

Osim toga pronađeno je da NHE-inhibitori povoljno utiču na lipoproteine seruma. Opšte je poznato, da za nastanak arteriosklerotičnih promena na krvnim sudovima, naročito za koronarne bolesti srca, glavni rizik predstavljaju suviše velike vrednosti holesterola, takozvana hiperlipoproteinemija. Za profilaksu i za smanjenje aterosklerotičnih promena ima stoga izvanredni značaj snižavanje povećanih vrednosti lipoproteina u krvi. Jedinjenja primenjena definisano po ovom pronalasku mogu zato da budu uvedena da se koriste za profilaksu i za smanjenje aterosklerotičnih promena, pošto isključuju neki kauzalni faktor rizika. Ovom zaštitom krvnih sudova od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I su cenjeni lekovi za prevenciju i za lečenje koronarnih spazmi krvnih sudova, aterogeneze i ateroskleroze, levoventrikularne hipertrofije i proširene kardiomiopatije, i tromboidnih obolenja.

Navedena jedinjenja nalaze zbog toga prvenstveno primenu za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje prekida disanja pri spavanju i smetnji pri disanju prouzrokovanih muskulaturom; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje hrkanja; za proizvodnju nekog medikamenta za sniženje krvnog pritiska; za proizvodnju nekog medikamenta sa laksativnim dejstvom za prevenciju i lečenje lntestinalne opstipacije; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje obolenja koja se pojavljuju usled ishemije i reperfuzije centralnih i perifernih organa, kao što su akutni prestanak rada bubrega, napad kaplje, endogena stanja šoka, obolenja creva itd.; za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje hiperholesteremije; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju aterogeneze i ateroskleroze; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje obolenja koja se pojavluju usled povećane vrednosti holesterola; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje obolenja koja nastaju usled endotelialne disfunkcije; za proizvodnju nekog leka za lečenje napada preko ektoparazita; za proizvodnju nekog leka za lečenje navedenih obolenja u kombinaciji sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa Angiotensin Converting Enzvme (ACE)- inhibitorima i sa antagonistima Angiotensin-receptora. Kombinacija nekog NHE-inhibitora formule I sa nekom aktivnom supstancom za sniženje nivoa masti u krvi, prvenstveno sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze ( na primer lovastatinom ili pravastatinom), pri čemu poslednji sam doprinosi hipolipidemijskom dejstvu i time povećava hipolipidemijska svojstva NHE-inhibitora formule I, pokazala se kao pogodna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenom količinom aktivne supstance koja se dozira.

Zaštićuje se davanje inhibitora natrijum-protonske-izmene formule I kao novog terapeutskog sredstva za sniženje povećanog nivoa masti u krvi, isto tako i kombinacija inhibitora natrijum-protonske-izmene sa lekovima koja deluju na sniženje krvnog pritiska i / ili sa sredstvima sa hipolipidemijskim dejstvom.

Lekovi, koji sadrže neko jedinjenje formule I, mogu pri tome da budu primenjivani oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno ili putem inhaliranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa obolenja. Jedinjenja formule I mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterini, tako isto i u humanoj medicini.

Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnova za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste i antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

Za oblike leka za oralnu upotrebu aktivna jedinjenja se zajedno sa dodacima, koji su podesni za tu svrhu, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i primenom uobičajenih metoda pripremaju se u oblike pogodne za doziranje, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni na primer gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, mlečni šećer, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira kako na suvo, tako isto i na mokro. Kao uljni nosači ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje ili riblje ulje.

Za subkutani ili intravenozni način doziranja pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od primenjenih aktivnih jedinjenja, po želji sa supstancama, koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva. Kao rastvarači dolaze u obzir, naprimer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera poput rastvora glukoze ili rastvora manita, ali isto tako mešavine različitih navedenih rastvarača.

U svojstvu farmaceutske formulacije za doziranje u obliku aerosola ili spreja pogodni su na primer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule I u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača.

Ovakva formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva, kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, kao i neki potisni gas. Takav jedan preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10 mas.%, naročito od oko 0,3 do 3 mas. %.

Doziranje aktivne supstance formule I, koja se daje kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenog jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i od jačine bolesti, koju treba lečiti, isto tako i od pola, starosti, težine i od individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti.

U prošeku dnevna doza jednog jedinjenja formule I iznosi kod pacijenta teškog oko 75 kg najmanje 0,001 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,1 mg/kg, do najviše 30 mg/kg, prvenstveno 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih naglih izbijanja bolesti, kao neposredno po doživljenom srčanom infarktu, mogu da budu potrebna i još veća i pre svega češća doziranja, na primer sve do 4 pojedinačne doze na dan. Naročito kod intravenoznog načina doziranja, kao kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 200 mg/kg na dan.

Opisi eksperimenata i primeri:

Lista korišćenih skraćenica:

Rtretenciono vreme

TFA trifluor-sirćetna kiselina

LCMS tečna hromatografija povezana sa masenom spektroskopijom

MS masena spektroskopija

Cl<+>hemijska jonizacija, pozitivan mod

ES<+>elektrosprej, pozitivan mod

Opšte:

Retenciona vremena (Rt) koja su navedena u daljem tekstu odnose se na LCMS-merenja sa sledećim parametrima:

Metoda A:

stacionarna faza: Merck Purospher 3|_i 2 x 55 mm

mobilna faza: 95 % H20 ( 0,05 % TFA) -> 95 % acetonitril; 4 min; 95 %

acetonitril; 1,5 min -> 5 % acetonitril; 1 min; 0,5 mL/min. Metoda B:

stacionarna faza: YMC J'sphere ODS H80 2 x 33 mm

mobilna faza: 95 % H20 (0,05 % TFA) -> 95 % acetonitril; 2,3 min; 95

% acetonitril; 1 min -> 5 % acetonitril; 0,1 min; 1 mL/min.

Preparativna HPLC je izvođena pod sledećim uslovima:

stacionarna faza: Merck Purospher RP18 (10 (im) 250 x 25 mm mobilna faza: 90 % H20 (0,05 % TFA) -> 90 % acetonitril; 40 min;

25 mL/min.

U slučaju kada se radi o čistim enantiomernim jedinjenjima tada je naznačena konfiguracija i/ili znak optičke rotacije. Ako ovi podaci nisu navedeni to znači da se radi o racematima ili optički neaktivnim jedinjenjima.

Primer 1: (S,S)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro- benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

Rastvori se 600 mg 2,6-dihlorfenil-izotiocijanata i 336 mg (lS,2S)-(+)-l,2-diaminocikloheksana u 30 mL toluola i u toku 3 sata se meša pri temperaturi od 70°C. Posle stajanja preko noći odvaja se rastvarač i ostatku se doda etar. Na kraju se nastali tiokarbamid odvaja filtriranjem. Na ovaj načinje izolovano 840 mg željenog produkta.

Jedan deo od ovako dobijenog tiokarbamida (420 mg) se pomeša onda sa 15 mL toluola i kratko zagreva uz refluks. Zatim se ukapava rastvor koji sadrži 226 mg N,N'-dicikloheksilkarbodiimida u 5 mL toluola i nastala smeša se meša u toku 5 sati pri temperaturi od 70 °C. Posle stajanja preko noći formirani talog se otfiltrira i filtrat ugusti do suva. Ostatak se zatim prečišćava pomoću preparativne HPLC. Čiste frakcije se spajaju i acetonitril se odstrani pomoću rotacionog uparivača, a preostala vodena faza se suši postupkom liofilizacije. Dobija se 70 mg željenog jedinjenja.

LCMS-Rt: 3,69 min, (A)

MS (ES<+>, M + H<+>): 284,2

Primer 2: cis-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro- benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline,

600 mg 2,6-dihlorfenil-izotiocijanata i 336 mg cis-l,2-diaminocikloheksana su reagovali i obrađeni prema proceduri opisanoj u primera 1. Od 900 mg tiokarbamida dobijenog u prvom stupnju u drugom stupnju je korišćeno za dalju reakciju 454 mg. Dobijeno je 112 mg željenog jedinjenja.

LCMS-Rt: 3,65 min, (A)

MS (C1+,M + FT): 284,1

Primer 3: (R,R)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro -benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, 50 mg 2,6-dihlorfenil-izotiocijanata i 28 mg (R,R)-(-)-l,2-diaminocikloheksana je prvo uneto u 1,5 mL toluola i zagrevano je tokom 15 minuta uz refluks. Zatim je tome dodato 76 mg N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i dalje je zagrevano uz refluks. Posle stajanja preko noći odvajen je toluol i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Pošto su pri prvom pračišćavanju dobijene samo nedovoljno prečišćene frakcije hromatografsko prečišćavanje je ponovljeno pod istim uslovima ali primenom druge kolone ( MN Nucleosil 100 -5- Cl8 250 x 25 mm; protok 20 mL/min ). Čiste frakcije su zatim spajane, acetonitril je uklonjen u rotacionom uparivaču i preostala vodena faza je sušena postupkom liofilizacije. Dobijeno je 10 mg željenog jedinjenja.

LCMS-Rt: 3,70 min, (A)

MS (Cl<+>, M + H<+>): 284,0

Primer 4: trans-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-(2-fenoksi- fenil)-amin-hidrohlorid,

a) 2-fenoksifenilizotiocijanat

Ujedan rastvor koji sadrži 1,85 g (0,01 mol) 2-fenoksianilina u 50 mL THF doda

se 1,96 g (0,011 mol) tiokarbonildiimidazola i meša se u toku 4 sata pri sobnoj temperaturi. Po udaljavanju rastvarača primenom destilacije dobija se jedinjenje u obliku braon amorfnog produkta.

b) N-(trans-2-aminocikloheksil)-N'-(2-fenoksifenil)-tiokarbamid Rastvor koji sadrži 0,8 g trans- 1,2-diaminocikloheksana u 30 mL THF se pomeša

sa rastvorom od 1,6 g 2-fenoksifenilizotiocijanata u 10 mL THF i u toku oko 4

sata se meša pri sobnoj temperaturi. Posle otparavanja rastvarača i potom prečišćavanja na hromatografskoj koloni punjenoj sa silikagelom i primenom eluenta koji čini smeša od 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova metilenhlorida, 5 delova metanola i 1 deo koncentrovanog rastvora amonijaka u vodi dobija se željeno jedinjenje u obliku amorfnog uljastog produkta. c) trans-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-(2-fenoksi- fenil)-amin- hidrohlorid Rastvor koji sadrži 1,03 g N-(trans-2-aminocikloheksil)-N'-(2-fenoksifenil)-tiokarbamida u 30 mL etanola se pomeša sa 3,4 g metiljodida i reakciona smeša se zagreva u toku 5 sati uz refluks. Posle stajanja preko noći rastvarač se ukloni destilacijom, ostatak se obradi vodom i na kraju se pomoću zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata uspostavi bazna sredina. Posle ekstrakcije vodene faze sa etilacetatom i otparavanja organske ekstrakcione faze dobijeni uljni ostatak se hromatografira na silikagelu sa smešom od 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova metilenhlorida, 5 delova metanola i 1 dela koncentrovanog rastvora amonijaka u vodi. Dobija se uljasti produkt, koji se rastvara u estru sirćetne kiseline i zakiseli se pomoću zasićenog rastvora gasovitog HC1 u dietiletru. Posle uklanjanja rastvarača putem destilacije ostatak se rastvori u vodi i podvrgava sušenju postupkom liofilizacije. Dobija se 0,49 g čvrste suptance sa temperaturom topljenja od 110 °C.

MS(ES+,M + H+): 308,2

Primer 5: trans-(2-hlor-6-trifluorometil-fenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- hidrohlorid,

a) N-(trans-2- aminocikloheksil)-N' -(2-hlor-6-trifluorometilfenil)-karbamid

Rastvor koji sadrži 1,6 g 2-hlor-6-trifluormetilfenilizocijanata u 30 mL THF se pomeša sa jednim rastvorom od 0,46 g trans-1,2-diaminocikloheksana u 10 mL THF i meša se u toku oko 3 sata pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći rastvarač se ukloni destilacijom i dobija se 0,57 g željenog jedinjenja u obliku polučvrstog žutog produkta.

b) trans-(2-hlor-6-trifluorometil -fenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2- iliden)-amin-hidrohlorid

0,57 g N-(trans-2-aminocikloheksil)-N'-(2-hlor-6-trifluorometilfenil)-karbamida u 20 mL fosfor-oksidhlorida (POCl3) se kuva u toku 4 do 5 sati u sudu sa povratnim hladnjakom. Zatim se destilacijom ukloni POCl3, a ostatku se doda voda i primenom 2N NaOH dotera pH-vrednost na 7 - 8. Zatim se izvrši ekstrakcija sa etilacetatom, destilacijom se ukloni organski rastvarač i ostatak se hromatografiše na silikagelu sa jednom smešom od 20 delova etilacetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline. Posle odstranjivanja eluacionog sredstva destilacijom čvrsti beli ostatak se rastvara u maloj količini etilacetata i zakiseli se primenom zasićenog rastvora gasovitog HC1 u dietiletru. Posle uklanjanja rastvarača putem destilacije i obrade ostatka sa diizopropiletrom dobija se 0,4 g želenog produkta u obliku čvrste supstance sa temperaturom topljenja od 160 — 165 °C

MS ( Cl+, M + H+): 318,3

Primer 6: trans-(4,5-di-terc-butil- imidazolidin-2-iliden)-(2,6-dihlorfenil)-amin-hidrohlorid

150 mg 2,6-dihlorfenil-izotiocujanata i 127 mg trans-2,2,5,5-tetrametil-heksan-3,4-diamina - analogno Svnthesis 1999, 2, 228; u racematskom obliku - su dodati

u 1,5 mL toluola i zagrevano je uz refluks u toku 15 minuta. Posle toga je u sud dodato 126 mg N,N'-dicikloheksilkarbodiimida rastvorenog u 2 mL toluola i dalje je zagrevano uz refluks. Posle stajanja preko noći uklonjen je toluol i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Ciste frakcije su zatim spajene, acetonitril je odstranjen u rotacionom uparivaču i vodena faza je neutralisana primenom zasićenog rastvora kalijum-karbonata i tri puta ekstrahovana sa estrom sirćetne kiseline. Ekstrakti u estru sirćetne kiseline su spojeni i oprani su primenom zasićenog rastvora natrijum-hlorida i zatim su osušeni iznad magnezijum-sulfata. Posle odvajanja sredstva za sušenje putem filtracije i ugušćivanja ostatak je izmešan sa vodom, tome je dodata 2N hlorovodonična kiselina i izvršeno je sušenje postupkom liofilizacije. Dobijeno je 111 mg željenog jedinjenja.

LCMS-Rt: 4,43 min, (A)

MS (Cl<+>, M + H<+>): 342,2

Primer 7: trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diizopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin-hidrohlorid

226 mg trans-2,5-dimetil-heksan-3,4-diamina - analogno Svnthesis 1999, 2, 228; u racematskom obliku - je uneto u 2,5 mL THF i zatim je u porcijama dodat 2,6-dihlorfenil-izotiocijanat pri sobnoj temperaturi (150, 80 i 40 mg - porcije ). Posle toga je dodato još 324 mg N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i dalje je mešano pri sobnoj temperaturi. U cilju dovršenja reakcije u reakcionu smešu je dodato još malo N,N'-dicikloheksilkarbodiimida. Posle stajanja preko noći nastali talog je odvajen vakuum filtracijom i filtrat je ugušćen. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Ciste frakcije su zatim spojene, acetonitril je odstranjen u rotacionom uparivaču i vodena faza je neutralisana primenom zasićenog rastvora

kalijum-karbonata i tri puta je ekstrahovana sa estrom sirćetne kiseline. Ekstrakti u estru sirćetne kiseline su spojeni i oprani su sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i zatim osušeni iznad magnezijum-sulfata. Posle odvajanja sredstva za sušenje filtracijom i ugušćivanja ostatak je pomešan sa vodom, dodata mu je 2N hlorovodonična kiselina i osušen je primenom postupka liofilizacije. Dobijeno je 220 mg željenog jedinjenja.

LCMS-Rt: 1,93 min, (B)

MS (C1+,M + H+): 314,1

Jedinjenja opisana u sledećoj tabeli su sntetizovana odgovarajuće uvek navedenom primeru:

Farmakološki podaci:

Opis testiranja

U ovom testiranju utvrđuje se obnavljanje vrednosti pHs(pHj) unutar ćelije posle jednog zakišeljavanja, koje nastaje kod funkcionalno sposobnog NHE i u uslovima kada je odsutan bikarbonat. U tu svrhu određivana je pHrvrednost primenom pH-osetljive fluorescentne boje BCECF (Calbiochem, upotrebljava se prvi stupanj BCECF-AM). Ćelije su najpre napunjene sa BCECF. BCECF-fluorescencija je određivana u jednom "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technologv International, South Brunswick, N.J., USA) pri talasnoj dužini pobuđivanja od 505 nm i 440 nm i talasnoj dužini emisije od 535 nm i pomoću kalibracione krive preračunata je u pHj- vrednost. Izvršena je inkubacija ćelija već pri BCECF-punjenju u NH4Cl-puferu (pH 7,4) (NH4-pufer: 115 mM NaCl, 20 raM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgS04, 1 mM Hepes, 5 mM glukoze, 1 mg/mL BSA; sa 1 M NaOH podesi se pH na vrednost od 7,4). Intraćelijsko zakišeljavanje se indukuje dodatkom od 975 uL pufera koji ne sadrži NH4C1 (videti dole) u 25 uL alikvota ćelija inkubiranih u NH4Cl-puferu. Brzina obnavljanja pH-vrednosti, koje posle toga sledi, registrovana je kod NHE1 u toku 2 minuta, kod NHE2 u toku 5 minuta i kod NHE3 u toku 3 minuta. U cilju izračunavanja inhibitorskog potencijala testiranih supstanci, ćelije su najpre ispitivane u puferima, kod kojih se odvijalo potpuno obnavljanje pH-vrednosti ili ga uopšte nije bilo. Da bi se potpuno obnovila pH-vrednost (100%) inkubirane su ćelije u puferu koji sadrži Na<+>(133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HP04, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM NaOH podesi se pH na vrednost od 7,0 ). Da bi se odredila 0 % -vrednost ćelije su bile inkubirane u jednom puferu u kojem nema Na<+>(133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM KOH podešen je pH na 7,0). Supstance, koje je trebalo da budu ispitivane, stavljene su u pufer koji je sadržavao Na<+.>Obnavljanje intraćelijske pH-vrednosti pri svakoj ispitivanoj koncentraciji neke supstance izraženo je u procentima u odnosu na maksimalno obnavljanje. Iz vrednosti pH-obnavljanja, koje su bile izražene u procentima, preračunata je primenom programa SIGMA-Plot vrednost IC svake supstance za pojedinačne NHE - subtipove.

Rezultati:

Claims

1. Imidazolidini formule I naznačeni time, što u formuli znače: Rl iR2 nezavisno jedan ostatak od drugog CN, (Ci-C5)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkilil i (C4-C6)-cikloalkenil pri čemu su svi ugljenikovi lanci i -prsteni nesupstituisani ili su nezavisno jedan od drugog supstituisani sa 1 - 11 F-atoma ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2iOCH3: ili Rl iR2 zajedno sa oba ugljenikova atoma na koja su oni povezani, jedan peto- do osmočlani zasićeni ili nezasićeni ugljenikov prsten, pri čemu se između oba ugljenikova atoma na koja su povezani Rl i R2 ne nalazi dvostruka veza i pri tome je prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 - 12 F-atoma ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3i OCH3; R3 F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, (CrC4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, O-fenil, CN, N02ili NH2; pri čemu je fenil nesupstituisan ili je supstituisan sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3, F, Cl, Br, J, OH i OCH3; i pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su supstituisani sa 1 - 11 F-atoma; R4 do R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, (Ci-C^-alkil, (C]-C4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (CrC4)-alkoksi, CN, N02, NH2, (CrC4)-alkilamino ili (CrC4)-dialkilamino; pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su supstituisani sa 1 - 11 F-atoma; R7 H, F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, (C,-C4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, CN, N02ili NH2; pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su supstituisani sa 1 - 11 F-atoma; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

2. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u formuli znače: Rl iR2 nezavisno jedan ostatak od drugog (Ci-C5)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil ili (C4-C6)-cikloalkenil, pri čemu su svi ugljenikovi lanci i -prsteni nesupstituisani ili su nezavisno jedan od drugog supstituisani sa 1 - 11 F-atoma ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od NHCH3, N(CH3)2i OCH3: ili Rl iR2 zajedno sa oba ugljenikova atoma na koja su oni povezani, jedan peto- do osmočlani zasićeni ili nezasićeni ugljenikov prsten, pri čemu se između oba ugljenikova atoma na koja su povezani Rl i R2 ne nalazi dvostruka veza i pri tome je prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 - 12 F-atoma ili sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3i OCH3; R3 F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, (C1-C4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, O-fenil, CN, N02ili NH2; pri čemu je fenil nesupstituisan ili je supstituisan sa do dva ostatka izabrana iz grupe koja se sastoji od CH3, F, Cl, Br, OH i OCH3; i pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su supstituisani sa 1 - 11 F-atoma; R4 do R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CH3, OH, OCH3, CN, N02, NH2,NHCH3,N(CH3)2; pri tome su metil - grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1 - 3 F-atoma; R7 H, F, Cl, Br, J, (C,-C4)-alkil, (CrC4)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, OH, (Cr C4)-alkoksi, CN, N02ili NH2; pri tome su ugljenikovi lanci ili -prsteni nesupstituisani ili su supstituisani sa 1 - 11 F-atoma; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

3. Jedinjenja formule I definisana prema jednom ili više zahteva 1 i 2, koja su: trans-(2-hlor-6-trifluorometil-fenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin-hidrohlorid, (S,S)- (2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, cis-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, (R,R)- (2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, trans-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-(2-fenoksi-fenil)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diizopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, cis-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-dietil imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, (2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dimetil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so azotne kiseline, trans-(2,6-dihloro-fenil)-(heksahidro-ciklopentaimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline.

4. Jedinjenja formule I definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 3, koja su: (S,S)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, cis-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, (R,R)-(2,6-dihlorfenil)-(oktahidro-benzoimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diizopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline, cis-(2,6-dihlorfenil)-(4,5-diciklopropil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, trans-(2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dietil-imidazolidin-2-iliden)-amin- hidrohlorid, (2,6-dihloro-fenil)-(4,5-dimetil-imidazolidin-2-iliden)-amin- so azotne kiseline, trans-(2,6-dihloro-fenil)-(heksahidro-ciklopentaimidazol-2-iliden)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline.

5. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju smetnji respiratornog nagona.

6. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili prevenciju respiratornih smetnji, naročito respiratornih smetnji uslovljenih spavanjem kao što je apnoja pri spavanju.

7. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili prevenciju hrkanja.

8. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu akutnih i hroničnih bolesti bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega i hroničnog otkazivanja rada bubrega.

9. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu smetnji u funkcionisanju creva.

10. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu smetnji u funkcionisanju žuči.

11. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema i moždanog udara.

12. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i ekstremiteta.

13. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje stanja šoka.

14. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za upotrebu kod hirurških zahvata i transplantacija organa.

15. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za konzervisanje i čuvanje transplantanata za hirurške namene.

16. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje bolesti, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok.

17. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu poremećaja u metabolizmu masti.

18. Primena nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1 za proizvodnju nekog leka za lečenje ili profilaksu stanja prouzrokovanih dejstvom ektoparazita.

19. Sredstvo za lečenje, koje sadrži jednu delotvornu količinu nekog jedinjenja I definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 3.