RS53878B1 - Formulacija tobramicina - Google Patents

Abstract

Formulacija farmaceutskog rastvora, koja obuhvata tobramicin, vodu, natrijum hlorid i natrijuffi citrat, pri čemu formulacija ima pH od 4.5-7.0 i osmolalitet od 135-200 mOsmol/kg.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju tobramicina, a posebno na formulaciju farmaceutskog rastvora tobramicina za inhalaciju.

Tobramicin je aminoglikozidni antibiotik posebno aktivan protiv Pseudomonas aeruginosa. Indikovan je za dugoročno upravljanje (ironične plućne infekcije usled Pseudomonas aeruginosa koda pacijenata koji boluju od cistične fibroze (CF), uzrasta od 6 godina i više.

Tobramicin se može davati parenteralno za tretman hronične plućne infekcije. Međutim, aminoglikozidna penetracija u bronhijalni sekret je slaba i da bi se postigla terapeutska koncentracija u sputuma, obavezne su visoke doze. Takve visoke doze povećavaju rizik od sistemske toksičnosti.

Da bi se izbegao problem toksičnosti preko parenteralne administracije, tobramicin se takođe može davati preko inhalacije. Preferirani pristup za primenu inhalacijom za tobramicina je nebulizacijom vodenog rastvora tobramicina. Tipično, aktivni sastojci su rastvoreni u slanom rastvoru za ihhaliranje. Međutim, vazdušni i ultrazvučni inhalatori su veoma osetljivi na osmolalitetne formulacije i stoga je neophodna pažljiva kontrola toničnosti. Štaviše, pacijenti koji boluju od cistične fibroze i ostali pacijenti sa hroničnim endobronhijalnim infekcijama su osetljivi na hipo- ili hipertone aerosole.

Tobramicin se prodaje na tržištu u EU kao TOBI<®>. TOBI<®>se prodaje u obliku 300 mg/5 ml inhalacionog rastvora. Jedna 5mL nebula sadrži tobramicin 300 mg kao pojedinačnu dozu. Isporučuje se za upotrebu preko inhalacije. TOBI<®>sadrži tobramicin, natrijum hlorid, vodu za injekcije, i sumpornu kiselinu/natrijum-hidroksid za podešavanje pH. Koncentracija natrijum hlorida u formulaciji je 2,25 mg/ml.

Dalja diskusija formulacije može se naći u VVO 96/12471. WO 96/12471 opisuje aminoglikozidne formulacija formulisane u oko 5 mL vode, gde rastvor sadrži oko 0,225 mas./vol. % natrijum hlorida. Ovaj dokument takođe objašnjava značaj pažljivo kontrole koncentracija natrijum-hlorida u cilju obezbeđivanja tačne inhalacije i kako bi se izbegeao bronhospazam kod pacijenata osetljivih na hipo- ili hipertone aerosole.

WO02/094217, WO 03/004005 i VVO 2005/037256 takođe opisuju značaj pažljive kontrole količine natrijum hlorida prisutnog u formulaciji.

Dalje poteškoće u formulisanju tobramicina su te što formulacije tobramicina imaju tendenciju da budu hemijski nestabilne. TOBI<®>se isporučuje sa posebnim merama predostrožnosti u vezi skladištenja, tačnije da se čuva na 2-8°C u originalnom pakovanju i zaštićen od sunca. Takođe se javlja poneko žutilo formulacije.

VVO 96/12471 se ne bavi posebno rešavanje problema stabilnosti skladištenja. Međutim, objašnjava da se formulacija treba tretirati azotnim prskanjem (vidi stav koji premošćava strane 15 i 16)

u cilju minimiziranja hidrolize i degradacije kiseonikom.

VVO 2008/130211 otkriva niz kompozicija koje se ponašaju kao dinamičan, stehiometrijski rastvor za podršku i indukovanu ravnotežu za aktivne principe za oftalmološke i kožne namene, koji deluju kao baktericidi, antinflamatori, itd, smanjujući i/ili izbegavajući bol, gorušicu, iritaciju i druge muke uzrokovane njihovom upotrebom.

DOTSON BRYAN ET AL: AMERICAN JOURNAL OF HEALTH-SYSTEM PHARMACY: AJHP: OFFICIAL JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETYOF HEALTH-SYSTEM PHARMACISTS, BETHESDA, MD: SOC, 1965-,

vol. 67, br. 14, strane 1195-1198 odnose na fizičku kompatibilnosti 4% natrijum citrata sa izabranim antimikrobnim agensima.

VVO 2011/162752 se odnosi na oftalmološke farmaceutske kompozicije koje sadrže tobramicin, deksametazon i deacetilizovanu ksantan gumu.

VVO 2006/120705 se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata antibiotiske kombinacione proizvode za isporuku dva ili više različitih antibiotika istovremeno.

EP 1 683 526 opisuje preparate u obliku vodenih rastvora koji sadrže aminoglikozidni antibiotik ili njegove farmakološki prihvatljive soli i bromfenak kao nesteroidni antiinflamatomi agens ili njegove farmakološki prihvatljive soli.

EP 2 062 585 opisuje antibiotsku kompoziciju koja obuhvata najmanje jedan od aminoglikozidnih antibiotika i najmanje jedan od jonskih helirajućih agenasa za inhibiranje formiranja čestica, ili najmanje jedan od pufera, ili najmanje jedan od jonskih helirajućih agenasa i pufera istovremeno.

EP 2062 581 se odnosi na antibiotsku kompoziciju koja obuhvata najmanje jedan od beta-laktamskih antibiotika i najmanje jedan od jonskih helirajućih agenasa za inhibiranje formiranja čestica, koji dalje obuhvata najmanje jedan od beta-laktamaznih inhibitora ili pufera, ili najmanje jedan od beta-laktamaznih inhibitora i pufera istovremeno.

CN1927201 se odnosi na antibiotsko jedinjenje formulacije koja sadrži piperacilin, sulbaktam ili klavulansku kiselinu i jonski helator.

CN1760212 se odnosi na na temperaturu osetljive hitosan derivate i njegovu primena kao aditiva za kapi za oči.

Međutim, ostaje potreba u tehnici za hemijski stabilnim formulacijama tobramicina koje mogu da se daju inhalacijom. Ovaj pronalazak se bavi ovim i drugim nedostacima iz stanja tehnike.

Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju farmaceutskog rastvora, koja obuhvata tobramicin, vodu, natrijum hlorid i natrijum citrat, pri čemu formulacija ima pH 4.5-7.0 i osmolalitet od 135-200 mOsmol/kg.

Ova formulacija pruža odličan profil stabilnost bez ugrožavanja preciznog opsega osmolaliteta potrebnog za formulacije koje treba da daju nebulizacijom.

Aktivna supstanca u formulaciji je aminoglikozidni antibiotik, tobramicin. Tobramicin je posebno aktivan protiv Pseudomonas aeruginosa. Tobramicin je poželjno prisutan u količini od 4.0 do 8.0mas./vol. %, poželjnije od 5.0 do 7.0mas./vol. %, najpoželjnije od oko 6.0 mas./vol. %, u odnosu na ukupnu zapreminu formulacije. To rezultuje u iznosu tobramicina od 40-80 mg/mL, 50-70 mg/mL, i od oko 60 mg/mL, respektivno. Formulacija poželjno ima ukupnu zapreminu od 5 mL i najpoželjnije je predstavljena u obliku 5 mL rastvora koji sadrži 300 mg tobramicina.

Formulacija je vodena formulacija i dalje obuhvata vodu. Voda je poželjno voda za injekcije.

Natrijum hlorid je poželjno prisutan u količini manjoj od 0,15mas./vol. %, u odnosu na ukupnu zapreminu formulacije. Minimalni nivo je definisan osmolalitetom konačne formulacije. Poželjno, natrijum hlorid prisutan u količini od najmanje 0,05mas./vol. %, u odnosu na ukupnu zapreminu formulacije. Naročito poželjan opseg je 0.09-1.3 w/v, u odnosu na ukupnu zapreminu formulacije.

Formulacija takođe sadrži natrijum citrat. Posebno, prisustvo natrijum citrata smanjuje formiranje proizvoda raspadanja, nebramin. U tom smislu, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku formulaciju tobramicina koja sadrži nebramin u količini manjoj od 0,07 mas.%, poželjno manje od oko 0,06 mas.%, poželjnije 0,05 mas.% ili manje, podvrgnuto 25°C/40%RH tokom 26 nedelja. U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu natrijum citrata za stabilizaciju farmaceutske formulacije koja obuhvata tobramicin.

Iznenađujuće, pronađeno je da se nivo natrijum hlorida može smanjiti u korist natrijum citrata kako bi se obezbedila povećana hemijska stabilnost aktivne supstance održavajući odgovarajući osmolalitet formulacije.

U poželjnom ostvarenju, natrijum citrat je prisutan u količini od 0.05-1.00 mas./vol. %, poželjno od 0,1 do oko 0,5mas./vol. %, poželjnije od 0,2-0,4 mas./vol. % i najpoželjnije od oko 0,3 mas./vol. %, u odnosu na ukupnu zapreminu formulacije.

Limunska kiselina je trovalentna i natrijum citrat je poželjno trinatrijumova so. Ukoliko nije drugačije navedeno, referenca na "natrijum citrat" označava mono-, di- ili trinatrijumske soli ili njihove kombinacije. Poželjno, natrijum citrat koji se koristi je trinatrijum citrat. Natrijum citrat se tipično uvodi u rastvor kao trinatrijum citrat dihidrata.

PH formulacije je podešena pomoću kiseline i/ili baze. Poželjno se podešava primenom sumporne kiseline i natrijum hidroksida. Kao koncentracije, 10% sumporne kiseline i 5M natrijum hidroksida su pogodni. Konačna pH je 4.5-7.0, poželjno pH je 5.5-6.5 i najpoželjnije oko 6. pH se može meriti korišćenjem konvencionalnog pH metra na 20°C.

Osmolalitet formulacije je 135-200 mOsmol/kg, a količine sastojaka podešene su shodno tome. Poželjno, osmolalitet formulacije je 165-190 mOsmol/kg. Osmolalitet može se meriti osmometrom koji koristi deprsiju zamrzavajućih tačaka, nakon postupka koji je naveden u US Pharmacopeia, USP 34, National Formularv 29, 2011, poglavlje <785>.

U poželjnom ostvarenju, formulacija se sastoji od tobramicina, vode, natrijum hlorida, natrijum citrata, sumporne kiseline i natrijum hidroksida, a poželjno se sastoji od 60,0 mg/mL tobramicina, 1.125 mg/mL natrijum hlorida; 3.0 mg/mL natrijum citrata, vode i sumporne kiseline i natrijum hidroksida qs za pH do 6.0, u kojoj su koncentracije bazirane u odnosu na ukupnu zapreminu formulacije.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu formulacije kako je ovde definisana koji obuhvata: kombinovanje tobramicina, vode, natrijum hlorida, natrijum citrata; i podešavanje pH na 4.5-7.0 i osmolaliteta do 135-200 mOsmol/kg. Zbog efekta natrijum citrata, ova priprema se može izvesti bez prskanja inertnim gasom (npr., azotom).

Formulacija opisana ovde može da se koristi za tretiranje Pseudomonas aeruginosa infekcije, naročito kod pacijenata sa cističnom fibrozom. Konkretno, trenutno je indikovana za dugoročno upravljanje hronične plućne infekcije usled Pseudomonas aeruginosa kod pacijenata koji pate od cistične fibroze (CF), uzrasta od 6 godina i više. Formulacija je pogodna za inhalaciju i poželjno tretman se udiše. Najpoželjnije, formulacija se daje pomoću nebulizatora, npr., mlazni ili ultrazvučni nebulizator. Ovi nebulizatori isporučuju formulacije u obliku aerosola. Tipično aerosol ima veličinu čestica od 1-5 nm koja je idealna za lečenje putem inhalacije. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje nebulu koja sadrži formulaciju kako je ovde definisano.

Ovaj pronalazak će sada biti opisan uz pozivanje na priložene primere, koji nisu namenjeni da budu limitirajući.

Primeri

Primer 1

5 mL formulacije predmetnog pronalaska pripremljeno je kombinovanjem sledećih komponenti (videti Tabelu 1):

Osmolalitet rastvora iznosila je 170 mOsmol/kg.

Primer 2

Stabilnost formulacija pripremljenih prema predstavljenom pronalasku poređenaje u odnosu na komercijalnu formulaciju, TOBI<®>. TOBI<®>ima sledeću formulaciju (videti Tabelu 2):

Testovi su izvedeni u kojima je svaka formulacija čuvana na 25°C/40% RH tokom 26 nedelja. Oba, i nivo nebramina i apsorbance formulacija su izmereni. Apsorbanca je mera neprozirnosti formulacije nakon skladištenja. Što je viši nivo razgradnje/prisustva nečistoća, veća je neprozirnost formulacije. Rezultati su predstavljeni u tabeli u nastavku (Tabela 3):

Jasno je vidljivo iz rezultata u tabeli da prisustvo natrijum citrata smanjuje nivoe kako absorbancie, tako i nebramina posle čuvanja. Prema tome, prisustvo natrijum citrata je prikazano da poboljšava stabilnost formulacije tobramicina.

Primer3

Ispitivanje je sprovedeno kako bi se pokazalo daje nebulizatorski rastvor tobramicina prema predmetnom pronalasku ekvivalentan komercijalnoj formulaciji u istim uslovima stope isporuke, ukupne aktivne supstance koja je isporučena i distribuciji kapiljica veličine nebulizovanog aerosola.

Podaci dobijeni u okviru ispitivanja su procenjeni na osnovu statističkog vodstva industrije. Rezultati su pokazali da su za sve testirane parametre, proizvodi statistički ekvivalenti. Metodologija i rezultati su detaljno opisani u nastavku.

( i) Stopa isporuke aktivne supstance i ukupno isporučene aktivne supstance

Postupak koji se koristio za određivanje isporuke aktivne supstance i ukupne isporučene aktivne supstance podrazumeva i simulator za disanje. Rezime rezultata testiranja obezbeđen je u sledećim Tabelama 4 i 5:

Ispitivanjem se stoga zaključuje da su nebulizatorni rastvor tobramicina 300 mg/5 ml prema predstavljenom pronalasku i komercijalni proizvod ekvivalentni za aktivnu stopu isporuke supstance i ukupne isporučene aktivne supstance za reprezentativne disajne profile dece i odraslih osoba.

(ii) Distribucija veličine kapljica nebulizovanog aerosola

Rezime rezultata testova je prikazan ispod u Tabeli 8.

Rezime statističke evaluacije prikazane ekvivalencije proizvoda prikazan je u Tabeli 9:

Ispitivanja stoga zaključuju da su nebulizatorski rastvor tobramicina 300 mg/5 ml prema predstavljenom pronalasku i komercijalni proizvod ekvivalentni za distribuciju veličine kapljice nebulizovanog aerosola.

Claims (13)

1. Formulacija farmaceutskog rastvora, koja obuhvata tobramicin, vodu, natrijum hlorid i natrijum citrat, pri čemu formulacija ima pH od 4.5-7.0 i osmolalitet od 135-200 mOsmol/kg.

2. Formulacija prema zahtevu 1, gde je tobramicin prisutan u količini od 4,0 do 8,0mas./vol. %.

3. Formulacija prema zahtevu 1 ili 2, gde je natrijum hlorid prisutan u količini manjoj od 0,15mas./vol. %.

4. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je natrijum citrat prisutan u količini od 0,05-1,00 mas./vol. %.

5. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je pH vrednost podešena korišćenjem sumporne kiseline i natrijum hidroksida.

6. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja se sastoji od tobramicina, vode, natrijum hlorida, natrijum citrata, sumporne kiseline i natrijum hidroksida.

7. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja se sastoji od 60,0 mg/mL tobramicina, 1,125 mg/mL natrijum hlorida; 3,0 mg/mL natrijum citrata, vode i sumporne kiseline i natrijum hidroksida qs za pH do 6,0.

8. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je ukupna zapremina formulacije 5 mL.

9. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, za tretiranje Pseudomonas aeruginosa infekcije, naročito kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

10. Formulacija prema zahtevu 9, gde se tretiranje izvodi inhalacijom.

11. Nebula koja sadrži formulaciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.

12. Postupak za pripremu formulacije prema bilo kom od zahteva 1 do 10, koji obuhvata: kombinovanje tobramicina, vode, natrijum hlorida, natrijum citrata; i podešavanje pH na 4.5-7.0 i osmolaliteta do 135-200 mOsmol/kg.

13. Postupak prema zahtevu 12, gde se pripremanje izvodi bez barbituriranja inertnim gasom.