RS54370B9 - Derivati benzotiazola kao agensi protiv kancera - Google Patents

Derivati benzotiazola kao agensi protiv kancera

Info

Publication number
RS54370B9
RS54370B9 RS20150768A RSP20150768A RS54370B9 RS 54370 B9 RS54370 B9 RS 54370B9 RS 20150768 A RS20150768 A RS 20150768A RS P20150768 A RSP20150768 A RS P20150768A RS 54370 B9 RS54370 B9 RS 54370B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
optionally
cyano
group
benzothiazol
Prior art date
Application number
RS20150768A
Other languages
English (en)
Inventor
Masanori Okaniwa
Terufumi Takagi
Masaaki Hirose
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42026212&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54370(B9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS54370B1 publication Critical patent/RS54370B1/sr
Publication of RS54370B9 publication Critical patent/RS54370B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OPIS
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu heterocikličnog jedinjenja, detaljnije, odnosi se na heterociklično jedinjenje koje ima snažnu Raf inhibitornu aktivnost, za upotrebu u profilaksi i tretmanu kancera.
STANJE TEHNIKE
Mnoge aktivnosti ćelija kancera, kao što su rast, metastaza, invazija, izaziva unutarćelijska transdukcija signala iz RTK: receptora tirozin kinaza (EGFR, HER2 etc.), koja se aktivira stimulacijom, pomoću faktora rasta a mutacija njihovog signala za aktivaciju se prenosi silazno preko proteina RAS. Najbolje poznati unutarćelijski put transdukcije signala preko Ras, Ras/Raf/MEK/ERK, duboko je povezan sa kontrolom različitih ćelijskih funkcija, kao što su proliferacija, ćelijska pokretljivost, transformacija, apoptoza (smrt ćelije), rezistentnost.
Za blokiranje ovog puta, u poslednje vreme na tržištu su se pojavili inhibitori receptora faktora rasta, na primer, za receptor epitelijalnog faktora rasta (EGFR, od engleski epithelial growth factor receptor) gefinitib (tržišno ime: Iressa) i erlotinib (tržišno ime: Tarceva), a za humani receptor epitelijalnog faktora rasta, tip 2 (HER2) inhibitorno antitelo trastuzumab (tržošno ime: Herceptin). Objavljeno je da su efikasni u kliničkoj praksi tretiranja nekih vrsta kancera, kao što su kancer pluća, kancer dojke. Pored toga, pokazano je da inibitorno antitelo bevacizumab (tržišno ime: Avastin) protiv vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) inhibira aktiviranje VEGFR u neovaskularnim endoteliajalnim ćelijama unutar tumora, i pokazuje aktivnost protiv tumora. Ovi medikamenti suzbijaju sistem za transdukciju signala u silaznom delu, kada pokazuju inhibitornu aktivnost rasta u kanceru čije ćelije predstavljaju cilj tumora, kada pokazuju inhibitornu aktivnost za rast tumora u kanceru, koji predstavlja cilj, i u vaskularnim endotelijalnim ćelijama, preko inhibicije receptora za aktivnost enzima i inhibicije receptora za aktivaciju.
S druge strane, dobro je poznato da ovaj put Ras/Raf/MEK/ERK izaziva vrlo česte mutacije u kanceru. Objavljeno je da gen Ras podleže mutaciji vrste aktivacije na kodonu 12, 13 ili 61 u raznim karcinomima, na primer, kod oko 90% ukupnih kancera pankreasa, kod oko 35% kancera ne-malih ćelija pluća, kod oko 30% kancera jetre, a postoje mnogi podaci o korelaciji između Ras mutacije i razvoja malignog tumora.
U pogledu gena Raf, objavljena je aktivacija mutacije u domenu kinaze B-Raf u kanceru. Poznato je da se mutacija B-Raf, posebno V600E, dešava u raznim karcinomima, na primer, kod oko 60% od ukupnih malignih melanoma, kod oko 30% kancera tiroide, kod oko 15% kancera debelog creva. Posebno, kinaza B-Raf (V600E) poseduje oko 13-struku aktivnost fosforilovanja MEK, u poređenju sa divljim tipom B-Raf kinaze, a aktivnost B-Raf je veoma uključena u rast kancera koji ima mutaciju u B-Raf.
Kod ovih kancera, inhibicije uzlazne aktivnosti receptora faktora rasta i Ras, ne mogu da suzbiju silazni deo transdukcije signala Raf kinaze, koji je konstantno aktiviran. U ovom slučaju, pošto se ne može očekivati suzbijanje silaznog signala (Raf/MEK/ERK sistem transdukcije signala), ne može se takođe ni očekivati suzbijanje aktivnosti rasta tumora. Na primer, melanom, koji pokazuje visoku učestalost mutacije B-Raf, veoma je metastatičan, tako da samo oko 6% preživi 5-godina, a za koji danas ne postoji terapeutski lek koji obećava.
Na putu Ras/Raf/MEK/ERK, Raf kinaza je najdalji silazni molekul koji se može aktivirati mutacijom. Smatra se da bi jedinjenje koje inhibira aktivnost Raf bilo efikasno kao terapeutski lek za bilo koji kancer koji je izazvan mutacijom receptora faktora rasta ili preteranom aktivacijom pomoću stimulacije liganda, ili kancer koji je prouzrokovan aktivacijom tipa mutacije Ras.
Raf predstavlja jednu serin/treonin kinazu, i poznato je da je čine tri izomorfa A-Raf, B-Raf i c-Raf. Raf se aktivira pomoću Ras i fosforiluje silazni deo molekula MEK. Ovaj aktivirani MEK dalje fosforiluje ERK, prenoseći signal dalje u silaznom smeru. Od ova tri izoforma, B-Raf kinaza pokazuje ekstremno jaku aktivnost za fosforilovanje MEK u osnovnom stanju, koja je oko 15- do 20-struka u odnosu na aktivnost kinaza A-Raf i c-Raf. Pored toga, da bi podlegla procesu aktivacije, c-Raf zahteva fosforilovanje 338-og serina u petlji aktivacije, da bi se dobila maksimalna aktivnost (isto i za A-Raf). Međutim, poznato je da se B-Raf lako aktivira, u poređenju sa A-Raf i c-Raf, pošto je odgovarajuća sekvencija uvek fosforilovana.
Jedinjenje koje aktivira aktivnost B-Raf kinaze i mutantne B-Raf kinaze, smatra se da suzbija proliferaciju ćelije, naročito kod kancera sa slabom prognozom. U skladu sa tim, takvo jedinjenje postaje efikasan terapeutski lek za kancer, kod koga je neefikasan inhibitor aktivnosti enzima receptora faktora rasta.
Kao inhibitori Raf poznati su, derivati povezani sa sorafenib (patentni dokumenti 1 -3, ne-patentni dokument 1), derivati benzilidena (patentni dokument 4), derivati imidazola (patentni dokumenti 5 - 8), derivati piridilfurana (patentni dokumenti 9 -12), derivati benzazola (patentni dokumenti 13 - 15), derivati tiazolopiridina (patentni dokumenti 16 i 17).
Pored toga, kao terapeutski lekovi za kancer, derivati benzotiazola su opisani u patentnim dokumentima 18 - 20.
U patentnom dokumentu 21 opisuju se derivati uree, koji inhibiraju tirozin kinaze, kao što su TIE-2 i Raf.
[Reeference iz prethodnog stanja tehnike]
patentni dokument 1: WO2000/42012
patentni dokument 2: WO2000/41698
patentni dokument 3: WO2002/62763
patentni dokument 4: WO99/10325
patentni dokument 5: WO2002/94808
patentni dokument 6: WO2002/24680
patentni dokument 7: WO2001/66540
patentni dokument 8: WO2001/66539
patentni dokument 9: WO2003/22838
patentni dokument 10: WO2003/22837
patentni dokument 11: WO2003/22836
patentni dokument 12: WO2003/22833
patentni dokument 13: WO2003/082272
patentni dokument 14: WO2005/032548
patentni dokument 15: WO2007/030377
patentni dokument 16: WO2006/071035
patentni dokument 17: WO2007/058482
patentni dokument 18: WO2002/044156
patentni dokument 19: WO2003/082272
patentni dokument 20: WO2005/032548
patentni dokument 21: WO2005/019192
[Ne-patentni dokument]
Ne-patentni dokument 1: Current Pharmaceutical Design, 2000, 8, 2269-2278
[Izlaganje suštine pronalaska]
(Problemi koje treba da reši ovaj pronalazak)
Traži se inhibitor Raf, koji je superiorno efikasan u pogledu ekspresije, farmakokinetike, rastvorljivosti, interakcije sa drugim farmaceutskim proizvodima, bezbednosti (niska toksičnost) i stabilnosti, uz očekivanje da pokazuje superioran terapeutski efekat. Međutim, do danas nije pronađena ni jedna supstanca koja bi dovoljno zadovoljila sve gornje zahteve. U skladu sa tim, predmet ovog pronalaska je davanje nekog jedinjenja koje je superiorno u gore pomenutim tačkama, a dovoljno zadovoljavajuće kao farmaceutski proizvod.
[Načini rešavanja ovih problema]
Ovi pronalazači su obavili intenzivna ispitivanja u pokušaju da reše gore pomenute probleme, i našli su da jedinjenje prikazano formulom koja sledi, poseduje superiornu aktivnost inhibicije Raf, što je dovelo do ostvarenja ovog pronalaska.
U skladu sa tim, ovaj pronalazak daje sledeće.
[1] Jedinjenje predstavljeno formulom
gde su
R<1>je neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C3-8 cikloalkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili neka heterociklična grupa, koja opciono ima supstituent(e);
X je -O- ili -NR<2>-, pri čemu je R<2>atom vodonika ili neka C1-6 alkil grupa;
Y je
gde prsten A predstavlja prsten benzena, koji je opciono još supstituisan;
Z je neka grupa, koju predstavljaju
(1) -NR<3>CO-,
(2) -NR<3>CO-W<1>-,
(3) -NR<3>CO-W<1>-O-,
(4) -NR<3>CO-W<1>-O-W<2>-,
(5) -NR<3>CO-W<1>-S-,
(6) -NR<3>CO-W<1>-NR<4>-,
(7) -NR<3>COO-,
(8) -NR<3>CO-CO-,
(9) -NR<3>CONR<4>-,
(10) -NR<3>CONR<4>-W<1>-,
(11) -NR<3>CONR<4>-W<1>-O-, ili
(12) -CONR<3>-gde R<3>i R<4>, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika ili neka C1-6 alkil grupa, a W<1>i W<2>, svaki nezavisno, predstavlja neka C1-6 alkilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C2-6 alkenilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C2-6 alkinilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili neka C3-6 cikloalkilen grupa, koja opciono ima supstituent(e);
R<5>je neka 5- ili 6-člana prstenasta grupa, koja opciono ima supstituent(e); i R<6>je cijano grupa;
Ili neka njegova so (ponekad će se u ovoj prijavi skraćivati kao "jedinjenje (I)").
[2] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], gde R<1>predstavlja
(1) neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima supstituent(e),
(2) neka C3-8 cikloalkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili
(3) neka 3- do 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa, koja opciono ima supstituent(e),
X je -O-, -NH- ili -N(CH3)-,
Y je
gde prsten A predstavlja prsten benzena, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, i
(2) atom halogena,
Z je
(1) -NR<3>CO-,
(2) -NR<3>CO-W<1>-,
(3) -NR<3>CONR<4>-, ili
(4) -CON<3>-pri čemu je svaki simbol definisan u gore pomenutom [1],
R<5>je
(1) fenil, koji opciono ima supstituent(e), ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa, koja opciono ima supstituent(e).
[3] Jedinjenje prema gore pomenutom [2], gde
R<1>predstavlja
(1) neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima jednu 3- do 8-članu monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil grupe, ili (2) neka C3-8 cikloalkil grupa.
[4] Jedinjenje prema gore pomenutom [2], gde X predstavlja -O-.
[5] Jedinjenje prema gore pomenutom [2], gde Y predstavlja
gde prsten A predstavlja prsten bezena, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, i
(2) atom halogena.
[6] Jedinjenje prema gore pomenutom [2], gde Z predstavlja
(1) -NHCO-,
(2) -NHCO-W<1b>, gde je W<1b>neka C1-6 alkilen grupa,
(3) -NHCONH-, ili
(4) -CONH-.
[7] Jedinjenje prema gore pomenutom [2], gde R<5>predstavlja
(1) fenil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena,
(b) neki C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena, i
(ii) cijano,
(c) neki C1-6 alkoksi, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena, i
(ii) cijano,
(d) C3-8 cikloalkil, koji opciono ima 1 do 3 cijano, i
(e) C2-6 alkinil, ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa, koja opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena,
(b) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena,
(c) C3-8 cikloalkil, i
(d) fenil.
[8] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je 2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamid, ili neka njegova so.
[9] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je 2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamid.
[10] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so.
[11] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropan karboksamid.
[12] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so.
[13] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid.
[14] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropan karboksamid, ili neka njegova so.
[15] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropan karboksamid.
[16] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so.
[17] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], koje je N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid.
[18] Medikament koji sadrži Jedinjenje prema gore pomenutom [1].
[19] Jedinjenje prema gore pomenutom [1], za upotebu u profilaksi ili tretmanu kancera.
(Efekat ovog pronalaska)
Jedinjenje iz ovog pronalaska ima jaku inhiubitornu aktivnost za Raf (naročito, inhibitornu aktivnost za B-Raf) i može predstavljati klinički koristan agens za profilaksu ili tretman kancera, kao inhibitor rasta kancera i kao agens za suzbijanje metastaze kancera.
(Detaljni opis pronalaska)
U ovoj prijavi, "atom halogena" predstavlja atom fluora, atom hlora, atom, broma ili atom joda.
1
U ovoj prijavi, "C1-6 alkil (grupa)" obuhvata, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil.
U ovoj prijavi, "C2-6 alkenil (grupa)" obuhvata, na primer, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil, 5-heksenil.
U ovoj prijavi, "C2-6 alkinil (grupa)" obuhvata, na primer, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1,1-dimetilprop-2-in-1-il, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil.
U ovoj prijavi, "C1-6 alkoksi (grupa)" obuhvata, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi.
U ovoj prijavi, "C1-6 alkoksi-karbonil (grupa)" obuhvata, na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, terc-butoksikarbonil.
U ovoj prijavi, "mono C1-6 alkilamino (grupa)" obuhvata, na primer, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino, terc-butilamino.
U ovoj prijavi, "di C1-6 alkilamino (grupa)" obuhvata, na primer, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, dibutilamino, diizobutilamino, di-tercbutilamino.
U ovoj prijavi, "C3-8 cikloalkil (grupa)" obuhvata, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil.
U ovoj prijavi, "C3-8 cikloalkenil (grupa)" obuhvata, na primer, ciklopropenil (tj., 2-ciklopropen-1-il), ciklobutenil (tj., 2-ciklobuten-1-il), ciklopentenil (tj., 2-ciklopenten-1-il, 3-ciklopenten-1-il), cikloheksenil (tj., 2-cikloheksen-1-il, 3-cikloheksen-1-il).
U ovoj prijavi, "C6-10 aril (grupa)" obuhvata, na primer, fenil, 1-naftil, 2-naftil.
U ovoj prijavi, "heterociklična grupa" obuhvata neku aromatičnu heterocikličnu grupu i neku nearomatičnu heterocikličnu grupu.
U ovoj prijavi, "aromatična heterociklična grupa" obuhvata neku monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu i neku kondenzovanu aromatičnu heterocikličnu grupu.
Primeri "monociklične aromatične heterociklične grupe" su neka 5- do 7-člana (poželjno, 5- ili 6-člana) monociklična aromatična heterociklična grupa, koja sadrži, neki atom, koji je konstituent prstena, pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma, koji se biraju između atoma kiseonika, atoma sumpora (opciono oksidisanog) i atoma azota (opciono oksidisanog), kao što su furil (tj., 2-furil, 3-furil), tienil (tj., 2-tienil, 3-tienil), piridil (tj., 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (tj., 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (tj., 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirazinil (tj., 2-pirazinil), pirolil (tj., 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (tj., 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (tj., 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), tiazolil (tj., 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), izotiazolil (tj., 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), oksazolil (tj., 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), izoksazolil (tj., 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil (tj., 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il), tiadiazolil (tj., 1,3,4-tiadiazol-2-il), triazolil (tj., 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il), tetrazolil (tj., tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), triazinil (tj., 1,2,4-triazin-1-il, 1,2,4-triazin-3-il).
Primeri "kondenzovane aromatične heterociklične grupe" su 8- do 12-člana kondenzovana aromatična heterociklična grupa, specifično, neka grupa u kojoj su gore pomenuta 5- do 7-člana monociklična aromatična heterociklična grupa i C6-10 aril kondenzovani; i neka grupa u kojoj su gore pomenute 5- do 7-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kondenzovane, kao što su hinolil (tj., 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 6-hinolil), izohinolil (tj., 3-izohinolil), hinazolil (tj., 2-hinazolil, 4-hinazolil), hinoksalil (tj., 2-hinoksalil, 6-hinoksalil), benzofuranil (tj., 2-benzofuranil, 3-benzofuranil), benzotienil (tj., 2-benzotienil, 3-benzotienil), benzoksazolil (tj., 2-benzoksazolil), benzizoksazolil (tj., 7-benzizoksazolil), benzotiazolil (tj., 2benzotiazolil), benzimidazolil (tj., benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-5-il), benzotriazolil (tj., 1H-1,2,3-benzotriazol-5-il), indolil (tj., indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-5-il), indazolil (tj., 1H-indazol-3-il), pirolopirazinil (tj., 1H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il, 1H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il), imidazopiridinil (tj., 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 2H-imidazo[1,2-a]piridin-3-il), tienopiridinil (tj., tieno[2,3-b]piridin-3-il), imidazopirazinil (tj., 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il), pirazolopiridinil (tj., 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il), pirazolotienil (tj., 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-il), pirazolotriazinil (tj., pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-il).
U ovoj prijavi, "nearomatična heterociklična grupa" obuhvata neku monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu i neku kondenzovanu nearomatičnu heterocikličnu grupu.
Primeri "monociklične nearomatične heterociklične grupe" su neka 3- do 8-člana (poželjno, 5- ili 6-člana) monociklična nearomatična heterociklična grupa koja sadrži, kao konstitutivni atom prstena, pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma sumpora (opciono oksidisanog) i atoma azota, kao što su azetidinil (tj., 1-azetidinil, 2-azetidinil), pirolidinil (tj., 1-pirolidinil, 2-pirolidinil), piperidinil (tj., piperidino, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), morfolinil (tj., morfolino), tiomorfolinil (tj., tiomorfolino), piperazinil (tj., 1-piperazinil, 2-piperazinil, 3-piperazinil), oksazolidinil (tj., oksazolidin-2-il), tiazolidinil (tj., tiazolidin-2-il), dihidrotiopiranil (tj., dihidrotiopiran-3-il, dihidrotiopiran-4-il), imidazolidinil (tj., imidazolidin-2-il, imidazolidin-3-il), oksazolinil (tj., oksazolin-2-il), tiazolinil (tj., tiazolin-2-il), imidazolinil (tj., imidazolin-2-il, imidazolin-3-il), dioksolil (tj., 1,3-dioksol-4-il), dioksolanil (tj., 1,3-dioksolan-4-il), dihidrooksadiazolil (tj., 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il), piranil (tj., 2-piranil, 4-piranil), tetrahidropiranil (tj., 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil), tiopiranil (tj., 4-tiopiranil), tetrahidrotiopiranil (tj., 2-tetrahidrotiopiranil, 3-tetrahidrotiopiranil, 4-tetrahidrotiopiranil), 1-oksidotetrahidrotiopiranil (tj., 1-oksidotetrahidrotiopiran-4-il), 1,1-dioksidotetrahidrotiopiranil (tj., 1,1-dioksidotetrahidrotiopiran-4-il), tetrahidrofuril (tj., tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-2-il), pirazolidinil (tj., pirazolidin-1-il, pirazolidin-3-il), pirazolinil (tj., pirazolin-1-il), tetrahidropirimidinil (tj., tetrahidropirimidin-1-il), dihidrotriazolil (tj., 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il), tetrahidrotriazolil (tj., 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-il), azepanil (tj., 1-azepanil, 2-azepanil, 3-azepanil, 4-
1
azepanil), dihidropiridil (tj., dihidropiridin-1-il, dihidropiridin-2-il, dihidropiridin-3-il, dihidropiridin-4-il), tetrahidropiridil (tj., tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiridin-2-il, tetrahidropiridin-3-il, tetrahidropiridin-4-il).
Primeri "kondenzovane nearomatične heterociklične grupe" su neka 8- do 12-člana kondenzovana nearomatična heterociklična grupa, specifično, neka grupa gde su gore pomenuta 3- do 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa i C6-10 aril kondenzovani; neka grupa gde su gore pomenute 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kondenzovane; neka grupa gde su gore pomenuta 3-to 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa i gore pomenuta 5- do 7-člana monociklična aromatična heterociklična grupa kondenzovane; neka grupa dobijena delimičnim zasićavanjem ovih grupa, kao što su dihidroindolil (tj., 2,3-dihidro-1H-indol-1-il), dihidroizoindolil (tj., 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il), dihidrobenzofuranil (tj., 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il), tetrahidrobenzofuranil (tj., 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-il), dihidrobenzodioksinil (tj., 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil), dihidrobenzodioksepinil (tj., 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepinil), hromenil (tj., 4H-hromen-2-il, 2H-hromen-3-il), dihidrohromenil (tj., 3,4-dihidro-2H-hromen-2-il), dihidrohinolinil (tj., 1,2-dihidrohinolin-4-il), tetrahidrohinolinil (tj., 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il), dihidroizohinolinil (tj., 1,2-dihidroizohinolin-4-il), tetrahidroizohinolinil (tj., 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il), dihidroftalazinil (tj., 1,4-dihidroftalazin-4-il).
U ovoj prijavi, "C1-6 alkilen grupa" obuhvata, na primer, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,-(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -(CH(CH3))2-,-CH(CH(CH3)2)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2- .
U ovoj prijavi, "C2-6 alkenilen grupa" obuhvata, na primer, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C (CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-.
U ovoj prijavi, "C2-6 alkinilen grupa" obuhvata, na primer, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C≡C-.
U ovoj prijavi, "C3-6 cikloalkilen grupa" obuhvata, na primer, ciklopropilen, ciklobutilen (tj., 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen), ciklopentilen (tj., 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen), cikloheksilen (tj., 1,2-cikloheksilen, 1,3-cikloheksilen, 1,4-cikloheksilen).
Svaki supstituent u formuli (I) objašnjava se u nastavku.
U formuli (I), R<1>je neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C3-8 cikloalkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili neka heterociklična grupa, koja opciono ima supstituent(e).
Pomenuta "C1-6 alkil grupa" u "C1-6 alkil grupi koja opciono ima supstituent(e)" u R<1>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri supstituenta obuhvataju supstituente koji se biraju unutar supstituentske grupe A, koja sledi. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Supstituentska grupa A:
(1) atom halogena;
(2) cijano;
(3) nitro;
(4) hidroksi;
(5) C3-8 cikloalkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) atom halogena, i
(b) cijano;
(6) C6-10 aril, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena, i
(b) cijano;
(7) C1-6 alkoksi, koji opciono ima 1 do 4 supstituenta koji se biraju između (a) atom halogena,
(b) cijano,
(c) C3-8 cikloalkil, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena,
1
(d) C3-8 cikloalkenil, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena, i
(e) C6-10 aril, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena;
(8) C2-6 alkeniloksi, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena, (tj., eteniloksi, propeniloksi, buteniloksi, penteniloksi, hekseniloksi);
(9) C2-6 alkiniloksi, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (tj., etiniloksi, propiniloksi, butiniloksi, pentiniloksi, heksiniloksi);
(10) C3-8 cikloalkiloksi, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (tj., ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi);
(11) C3-8 cikloalkeniloksi, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (tj., ciklopropeniloksi, ciklobuteniloksi, ciklopenteniloksi, ciklohekseniloksi);
(12) C6-10 ariloksi, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (tj., feniloksi, 1-naftiloksi, 2-naftiloksi);
(13) C1-6 alkilaminosulfonil (tj., metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, propilaminosulfonil);
(14) di C1-6 alkilaminosulfonil (tj., dimetilaminosulfonil, dietilaminosulfonil, dipropilaminosulfonil);
(15) karbamoil;
(16) C1-6 alkilamino-karbonil (tj., metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil);
(17) di C1-6 alkilamino-karbonil (tj., dimetilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, dipropilaminokarbonil);
(18) formil;
(19) C1-6 alkil-karbonil (tj., acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil); (20) C2-6 alkenil-karbonil (tj., etenilkarbonil, propenilkarbonil, butenilkarbonil, pentenilkarbonil, heksenilkarbonil);
(21) C2-6 alkinil-karbonil (tj., etinilkarbonil, propinilkarbonil, butinilkarbonil, pentinilkarbonil, heksinilkarbonil);
(22) C3-8 cikloalkil-karbonil (tj., ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil);
(23) C3-8 cikloalkenil-karbonil (tj., ciklopropenilkarbonil, ciklobutenilkarbonil, ciklopentenilkarbonil, cikloheksenilkarbonil);
(24) C6-10 aril-karbonil (tj., benzoil, 1-naftilkarbonil, 2-naftilkarbonil);
(25) C3-8 cikloalkil-C1-6 alkil-karbonil (tj., ciklopropilmetilkarbonil,
1
ciklopropiletilkarbonil, ciklobutilmetilkarbonil, ciklopentilmetilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, cikloheksiletilkarbonil);
(26) C3-8 cikloalkenil-C1-6 alkil-karbonil (tj., ciklopentenilmetilkarbonil, cikloheksenilmetilkarbonil, ciklohekseniletilkarbonil, cikloheksenilpropilkarbonil);
(27) C6-10 aril-C1-6 alkil-karbonil (tj., benzilkarbonil, feniletilkarbonil);
(28) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklilkarbonil (tj., furilkarbonil, tienilkarbonil, pirolilkarbonil, oksazolilkarbonil, izooksazolilkarbonil, tiazolilkarbonil, izotiazolilkarbonil, imidazolilkarbonil, piridilkarbonil, pirazolilkarbonil);
(29) 8- do 12-člani kondenzovani aromatični heterociklilkarbonil (tj., benzofurilkarbonil, izobenzofurilkarbonil, benzotienilkarbonil, izobenzotienilkarbonil, indolilkarbonil, izoindolilkarbonil, indazolilkarbonil, benzimidazolilkarbonil, benzoksazolilkarbonil);
(30) 3- do 8-člani monociklični ne-aromatični heterociklilkarbonil (tj., oksiranilkarbonil, azetidinilkarbonil, oksetanilkarbonil, tietanilkarbonil, pirolidinilkarbonil, tetrahidrofurilkarbonil, tioranilkarbonil, piperidinilkarbonil); (31) C1-6, alkilsulfonil (tj., metilsulfonil, etilsulfonil);
(32) C2-6 alkenilsulfonil (tj., etenilsulfonil, propenilsulfonil);
(33) C2-6 alkinilsulfonil (tj., etinilsulfonil, propinilsulfonil);
(34) C3-8 cikloalkilsulfonil (tj., ciklopropilsulfonil, ciklobutilsulfonil);
(35) C3-8 cikloalkenilsulfonil (tj., ciklopropenilsulfonil, ciklobutenilsulfonil);
(36) C6-10 arilsulfonil (tj., fenilsulfonil);
(37) C3-8 cikloalkil-C1-6 alkilsulfonil (tj., ciklopropilmetilsulfonil);
(38) C3-8 cikloalkenil-C1-6 alkilsulfonil (tj., ciklopentenilmetilsulfonil);
(39) C6-10 aril-C1-6 alkilsulfonil (tj., benzilsulfonil);
(40) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklilsulfonil (tj., furilsulfonil, tienilsulfonil, piridilsulfonil);
(41) 8- do 12-člani kondenzovani aromatični heterociklilsulfonil
(tj., benzofurilsulfonil, izobenzofurilsulfonil);
(42) 3- do 8-člani monociklični ne-aromatični heterociklilsulfonili (tj., oksiranilsulfonil, azetidinilsulfonil);
(43) amino;
(44) mono C1-6 alkilamino;
1
(45) di C1-6 alkilamino;
(46) mono(C1-6 alkil-karbonil)amino, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (tj., acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, tercbutilkarbonilamino);
(47) mono (C3-8 cikloalkil-karbonil) amino (tj., ciklopropilkarbonilamino, ciklobutilkarbonilamino, ciklopentilkarbonilamino, cikloheksilkarbonilamino); (48) mono (C6-10 aril-karbonil) amino, koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (tj., benzoilamino);
(49) mono(5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklilkarbonil)amino (tj., furilkarbonilamino, tienilkarbonilamino, pirolilkarbonilamino, oksazolilkarbonilamino, izooksazolilkarbonilamino, tiazolilkarbonilamino, isotiazolilkarbonilamino, imidazolilkarbonilamino, piridilkarbonilamino, pirazolilkarbonilamino);
(50) mono(8- do 12-člani kondenzovani aromatični heterociklilkarbonil)amino (tj., benzofurilkarbonilamino, izobenzofurilkarbonilamino, benzotienilkarbonilamino, izobenzotienilkarbonilamino);
(51) mono(3- do 8-člani monociklični ne-aromatični heterociklil-karbonil)amino (tj., oksiranilkarbonilamino, azetidinilkarbonilamino, oksetanilkarbonilamino); (52) tiol;
(53) C1-6 alkilsulfanil (tj., metilsulfanil, etilsulfanil);
(54) C2-6 alkenilsulfanil (tj., etenilsulfanil, propenilsulfanil);
(55) C2-6 alkinilsulfanil (tj., etinilsulfanil, propinilsulfanil);
(56) C3-8 cikloalkilsulfanil (tj., ciklopropilsulfanil, ciklobutilsulfanil);
(57) C3-8 cikloalkenilsulfanil (tj., ciklopropenilsulfanil, ciklobutenilsulfanil);
(58) C6-10 arilsulfanil (tj., fenilsulfanil) ;
(59) C3-8 cikloalkil-C1-6 alkilsulfanil (tj., ciklopropilmetilsulfanil);
(60) C3-8 cikloalkenil-C1-6 alkilsulfanil (tj., ciklopentenilmetilsulfanil);
(61) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (tj., furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, piridil, pirazolil);
(62) 8- do 12-člana kondenzovana aromatična heterociklična grupa (tj., benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil);
1
(63) neka 3- do 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (tj., oksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tioranil, piperidinil, piperazinil), koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil;
(64) 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterocikliloksi (tj., furiloksi, tieniloksi, piroliloksi, oksazoliloksi, izooksazoliloksi, tiazoliloksi, izotiazoliloksi, imidazoliloksi, piridiloksi, pirazoliloksi);
(65) 8- do 12-člani kondenzovani aromatični heterocikliloksi (tj., benzofuriloksi, izobenzofuriloksi, benzotieniloksi, izobenzotieniloksi, indoliloksi, izoindoliloksi, indazoliloksi, benzimidazoliloksi, benzoksazoliloksi);
(66) 3- do 8-člani monociklični ne-aromatični heterocikliloksi (tj., oksiraniloksi, azetidiniloksi, oksetaniloksi, tietaniloksi, pirolidiniloksi, tetrahidrofuriloksi, tioraniloksi, piperidiniloksi);
(67) C1-6 alkilsulfinil (tj., metilsulfinil, etilsulfinil);
(68) C2-6 alkenilsulfinil (tj., etenilsulfinil, propenilsulfinil);
(69) C2-6 alkinilsulfinil (tj., etinilsulfinil, propinilsulfinil);
(70) C3-8 cikloalkilsulfinil (tj., ciklopropilsulfinil, ciklobutilsulfinil);
(71) C3-8 cikloalkenilsulfinil (tj., ciklopropenilsulfinil, ciklobutenilsulfinil);
(72) C6-10 arilsulfinil (tj., fenilsulfinil) ;
(73) C3-8 cikloalkil-C1-6 alkilsulfinil (tj., ciklopropilmetilsulfinil);
(74) C3-8 cikloalkenil-C1-6 alkilsulfinil (tj., ciklopentenilmetilsulfinil);
(75) C1-6 alkilamino-tiokarbonil (tj., metilaminotiokarbonil, etilaminotiokarbonil, propilaminotiokarbonil);
(76) di C1-6 alkilaminotiokarbonil (tj., dimetilaminotiokarbonil,
dietilaminotiokarbonil, dipropilaminotiokarbonil);
(77) karboksi;
(78) C1-6 alkoksi-karbonil;
(79) C2-6 alkeniloksi-karbonil (tj., eteniloksikarbonil, propeniloksikarbonil, buteniloksikarbonil, penteniloksikarbonil, hekseniloksikarbonil);
(80) C2-6 alkiniloksi-karbonil (tj., etiniloksikarbonil, propiniloksikarbonil, butiniloksikarbonil, pentiniloksikarbonil, heksiniloksikarbonil);
(81) C3-8 cikloalkiloksi-karbonil (tj., ciklopropiloksikarbonil,
ciklobutiloksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil);
(82) C3-8 cikloalkeniloksi-karbonil (tj., ciklopropeniloksikarbonil,
ciklobuteniloksikarbonil, ciklopenteniloksikarbonil, ciklohekseniloksikarbonil);
1
(83) C6-10 ariloksi-karbonil (tj., feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil);
(84) C3-8 cikloalkil-C1-6 alkoksikarbonil (tj., ciklopropilmetiloksikarbonil, ciklopropiletiloksikarbonil, ciklobutilmetiloksikarbonil, ciklopentilmetiloksikarbonil, cikloheksilmetiloksikarbonil, cikloheksiletiloksikarbonil);
(85) C3-8 cikloalkenil-C1-6 alkoksi-karbonil (tj., ciklopentenilmetiloksikarbonil, cikloheksenilmetiloksikarbonil, ciklohekseniletiloksikarbonil, cikloheksenilpropiloksikarbonil); i
(86) C6-10 aril-C1-6 alkoksi-karbonil (tj., fenilmetiloksikarbonil, feniletiloksikarbonil).
Pomenuta "C3-8 cikloalkil grupa" u "C3-8 cikloalkil grupi koja opciono ima supstituent(e)" u R<1>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena i cijano;
(2) okso; i
(3) gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Primeri "heterociklične grupe" u "heterocikličnoj grupi koja opciono ima supstituent(e)" u R<1>, obuhvataju neku aromatičnu heterocikličnu grupu (tj., 5- do 7-članu (poželjnu 5- ili 6-članu) monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu, 8- do 12-članu kondenzovanu aromatičnu heterocikličnu grupu), i neku nearomatičnu heterocikličnu grupu (tj., neku 3- do 8-članu (poželjno 5- ili 6-članu) monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu, neku 8- do 12-članu kondenzovanu nearomatičnu heterocikličnu grupu).
Pomenuta "heterociklična grupa" u "heterocikličnoj grupi koja opciono ima supstituent(e)" u R<1>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati.
2
Kada "heterocikličnu grupu" predstavlja neka aromatična heterociklična grupa, primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena i cijano; i
(2) gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Kada "heterocikličnu grupu" predstavlja neka nearomatična heterociklična grupa, primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena i cijano;
(2) okso; i
(3) gore pomenute supstituentske grupe A.
Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Poželjan R<1>je
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima supstituent(e), (2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil), koja opciono ima supstituent(e), ili
(3) neka 3- do 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (naročito, piperazinil), koja opciono ima supstituent(e),
poželjnije,
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima supstituent(e), ili (2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil), koja opciono ima supstituent(e),
još poželjnije,
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima jednu 3- do 8-članu (poželjno 5- ili 6-članu) monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu (naročito, piperazinil), koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil grupe (naročito, metil); ili
(2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil).
U formuli (I), X je -O- ili -NR<2>-, gde R<2>predstavlja atom vodonika ili neka C1-6 alkil grupa.
Kada X predstavlja -NR<2>-, poželjno je da R<2>predstavlja atom vodonika ili metil.
Poželjno je da X predstavlja -O-, -NH- ili -N(CH3)-, poželjnije, - O-.
U formuli (I), Y predstavlja
gde prsten A predstavlja benzenov prsten, koji je opciono još supstituisan.
Pomenuti benzenov prsten u "benzenov prsten koji je opciono još supstituisan" u prstenu A, opciono ima još, pored -X- grupe i -Z- grupu, 1 do 4 (poželjno 1 do 3, poželjnije 1) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između atoma halogena i cijano; i
(2) gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Poželjno je da prsten A predstavlja benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil (naročito, metil), i
(2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
Poželjnije je da benzenov prsten opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora).
Poželjno je da Y predstavlja
gde prsten A predstavlja benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil (naročito, metil), i
(2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora)
poželjno, benzenov prsten koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjnije,
gde prsten A predstavlja benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil (naročito, metil), i
(2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjno, benzenov prsten koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjnije,
gde R<A>i R<B>, svaki nezavisno, predstavlja atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora).
U formuli (I), Z predstavlja neka grupa, kao što su
(1) -NR<3>CO-,
(2) -NR<3>CO-W<1>-,
(3) -NR<3>CO-W<1>-O-,
(4) -NR<3>CO-W<1>-O-W<2>-,
(5) -NR<3>CO-W<1>-S-,
(6) -NR<3>CO-W<1>-NR<4>-,
(7) -NR<3>COO-,
(8) -NR<3>CO-CO-,
(9) -NR<3>CONR<4>-,
(10) -NR<3>CONR<4>-W<1>-,
(11) -NR<3>CONR4-W<1>-O-, ili
(12) -CONR<3>-
2
gde R<3>i R<4>, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika ili neka C1-6, alkil grupa, W<1>i W<2>, svaki nezavisno, predstavlja neka C1-6 alkilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C2-6 alkenilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C2-6 alkinilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili neka C3-6 cikloalkilen grupa, koja opciono ima supstituent(e).
Pomenuta "C1-6 alkilen grupa" u "C1-6 alkilen grupi, koja opciono ima supstituent(e)", u W<1>ili W<2>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju unutar gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Pomenuta "C2-6 alkilen grupa" u "C2-6 alkilen grupi, koja opciono ima supstituent(e)", u W<1>ili W<2>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju unutar gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Pomenuta "C2-6 alkinilen grupa" u "C2-6 alkinilen grupi koja opciono ima supstituent(e)", u W<1>ili W<2>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju unutar gore pomenute supstituentske grup A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Pomenuta "C3-6 cikloalkilen grupa" u "C3-6 cikloalkilen grupi, koja opciono ima supstituent(e)", u W<1>ili W<2>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati. Primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena i cijano;
(2) okso; i
(3) gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
U poželjnoj realizaciji, Z predstavlja
(1) -NR<3>CO-;
(2) -NR<3>CO-W<1>-;
(3) -NR<3>CONR<4>-; ili
(4) -CONR<3>-pri čemu je svaki simbol definisan gore.
U poželjnijoj realizaciji, Z predstavlja
(1) -NHCO-;
(2) -NHCO-W<1b>
pri čemu je W<1b>neka C1-6 alkilen grupa (naročito, -CH2-, - CH(CH3)2-) ;
(3) -NHCONH-; ili
(4) -CONH-.
U poželjnijoj realizaciji, Z predstavlja
(1) -NHCO-;
(2) -NHCO-CH2-;
(3) -NHCONH-; ili
(4) -CONH-.
A u još poželjnijoj realizaciji, Z predstavlja
(1) -NHCO-;
(2) -NHCO-CH(CH3)2-;
(3) -NHCONH-; ili
(4) -CONH-.
U formuli (I), R<5>je neka 5- ili 6-člana prstenasta grupa, koja opciono ima supstituent(e).
Primeri "5- ili 6-člane prstenaste grupe" u "5-ili 6-članoj prstenastoj grupi koja opciono ima supstituent(e)", u R<5>, su
(1) ciklopentil,
(2) cikloheksil,
(3) ciklopentenil (tj., 2-ciklopenten-1-il, 3-ciklopenten-1-il),
(4) cikloheksenil (tj., 2-cikloheksen-1-il, 3-cikloheksen-1-il),
2
(5) fenil,
(6) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (tj., furil, tienil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil),
(7) neka 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (tj., pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolidinil, tiazolidinil, dihidrotiopiranil, imidazolidinil, oksazolinil, tiazolinil, imidazolinil, dioksolil, dioksolanil, dihidrooksadiazolil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-oksidotetrahidrotiopiranil, 1,1-dioksidotetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, pirazolidinil, pirazolinil, tetrahidropirimidinil, dihidrotriazolil, tetrahidrotriazolil, dihidropiridil, tetrahidropiridil).
Pomenuta "5- ili 6-člana prstenasta grupa" u "5- ili 6-članoj prstenastoj grupi koja opciono ima supstituent(e), u R<5>, opciono ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati.
Kada je "5- ili 6-člana prstenasta grupa" ciklopentenil, cikloheksenil, fenil, ili neka 5-ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa, primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena i cijano;
(2) C2-6 alkinil; i
(3) gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Kada je ova "5- ili 6-člana prstenasta grupa" ciklopentil, cikloheksil ili 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa, primeri ovakvog supstituenta su primeri koji se biraju između
(1) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između atoma halogena i cijano;
(2) okso; i
(3) gore pomenute supstituentske grupe A. Kada je prisutno više supstituenata, posmatrani supstituenti mogu biti isti ili različiti.
2
Poželjno je da R<5>predstavlja
(1) fenil, koji opciono ima supstituent(e), ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (naročito, pirazolil, piridil), koja opciono ima supstituent(e),
poželjnije,
(1) fenil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se bira između
(a) atom halogena (naročito, atom hlora, atom broma),
(b) a C1-6 alkil (naročito, metil, izopropil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(c) neki C1-6 alkoksi (naročito, metoksi, izopropoksi, terc-butoksi), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(d) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil) koji opciono ima 1 do 3 cijano, i (e) C2-6 alkinil (naročito, 1,1-dimetilprop-2-in-1-il); ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (naročito, pirazolil, piridil), koja opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) atom halogena (naročito, atom broma),
(b) C1-6 alkil (naročito, metil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (naročito, atom fluora),
(c) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil), i
(d) fenil.
U formuli (I), R<6>predstavlja cijano grupa.
Jedinjenjeu kome je R<6>cijano grupa, ima visoku inhibitornu aktivnost prema Raf. Jedinjenje u kome je R<6>cijano grupa, ima visok silazni signal za Raf (MEK, ERK i slično) fosforilovanje supresivne aktivnosti u sistemu ćelije.
Specifični poželjni primeri jedinjenja (I) obuhvataju sledeće:
2
Jedinjenje (A):
Jedinjenje formule (I), gde su
R<1>je
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima supstituent(e), (2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil), koja opciono ima supstituent(e), ili
(3) neka 3- do 8-člana (poželjno 5- ili 6-člana) monociklična nearomatična heterociklična grupa (naročito, piperazinil), koja opciono ima supstituent(e); X je -O-, -NH- ili -N(CH3)-;
Y je
gde je prsten A benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil (naročito, metil), i
(2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora)
Poželjno je da benzenov prsten opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora);
Z je
(1) -NR<3>CO-;
(2) -NR<3>CO-W<1>-;
(3) -NR<3>CONR<4>-; ili
(4) -CONR<3>-pri čemu je svaki simbol definisan gore;
R<5>je
(1) fenil, koji opciono ima supstituent(e), ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (naročito, pirazolil, piridil), koja opciono ima supstituent(e);
R<6>je cijano grupa,
ili neka njegova so.
Jedinjenje (B):
2
Jedinjenje formule (I), u kome
R<1>predstavlja
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima jednu 3- do 8-članu (poželjno 5- ili 6-članu) monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu (naročito, piperazinil), koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil grupe (naročito, metil); ili
(2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil) ;
X predstavlja -O-;
Y predstavlja
gde je prsten A benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil (naročito, metil), i
(2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjno, benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjno je da
Y predstavlja
gde su R<A>i R<B>, svaki nezavisno, halogen atom (naročito, atom fluora, atom hlora). Z predstavlja
(1) -NHCO-;
(2) -NHCO-W<1b>, gde je W<1b>neka C1-6 alkilen grupa (naročito, -CH2-, -CH(CH3)2-);
(3) -NHCONH-; ili
(4) -CONH-;
R<5>predstavlja
(1) fenil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena (naročito, atom hlora, atom broma),
2
(b) neki C1-6 alkil (naročito, metil, izopropil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(c) neki C1-6 alkoksi (naročito, metoksi, izopropoksi, terc-butoksi), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju imeđu
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(d) C3-8 cikloalkil, koji opciono ima 1 do 3 cijano (naročito, ciklopropil), i (e) C2-6 alkinil (naročito, 1,1-dimetilprop-2-in-1-il); ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (naročito, pirazolil, piridil), koja opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) atom halogena (naročito, atom broma),
(b) C1-6 alkil (naročito, metil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (naročito, atom fluora),
(c) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil), i
(d) fenil;
R<6>predstavlja cijano grupa,
ili neka njegova so.
Jedinjenje (C):
Jedinjenje formule (I) gde
R<1>predstavlja
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima jednu 3- do 8-članu (poželjno 5- ili 6-članu) monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu (naročito, piperazinil), koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil grupe (naročito, metil); ili
(2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil);
X predstavlja -O-;
Y predstavlja
gde je prsten A benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između (1) C1-6 alkil (naročito, metil), i (2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora), poželjno, benzenov prsten koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjno je da
Y predstavlja
gde R<A>i R<B>, svaki nezavisno, predstavlja atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora);
Z predstavlja
(1) -NHCO-;
(2) -NHCO-CH2-;
(3) -NHCONH-; ili
(4) -CONH-;
R<5>predstavlja
(1) fenil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena (naročito, atom hlora, atom broma),
(b) neki C1-6 alkil (naročito, metil, izopropil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(c) neki C1-6 alkoksi (naročito, metoksi, izopropoksi, terc-butoksi), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(d) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil), koji opciono ima 1 do 3 cijano, i (e) C2-6 alkinil (naročito, 1,1-dimetilprop-2-in-1-il); ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (naročito, pirazolil, piridil; posebno, pirazolil), koja opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena (naročito, atom broma),
1
(b) C1-6 alkil (naročito, metil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (naročito, atom fluora),
(c) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil), i
(d) fenil;
R<6>predstavlja cijano grupa,
ili neka njegova so.
Jedinjenje (D):
Jedinjenje formule (I) gde
R<1>predstavlja
(1) neka C1-6 alkil grupa (naročito, metil), koja opciono ima jednu 3- do 8-članu (poželjno 5- ili 6-članu) monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu (naročito, piperazinil), koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil grupe (naročito, metil); ili
(2) neka C3-8 cikloalkil grupa (naročito, ciklopropil);
X predstavlja -O-;
Y predstavlja
gde je prsten A benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) supstituenta, koji se biraju između
(1) C1-6 alkil (naročito, metil), i
(2) atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora)
poželjno, benzenov prsten koji opciono ima 1 do 3 (poželjno 1 ili 2) atoma halogena (naročito, atom fluora, atom hlora),
poželjno je da
Y predstavlja
gde R<A>i R<B>, svaki nezavisno, predstavlja atom halogena (naročito, atom fluora, atom hlora);
2
Z predstavlja
(1) -NHCO-;
(2) -NHCO-CH2-;
(3) -NHCONH-; ili
(4) -CONH-;
R<5>predstavlja
(1) fenil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena (naročito, atom hlora, atom broma),
(b) neki C1-6 alkil (naročito, metil, izopropil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(c) neki C1-6 alkoksi (naročito, metoksi, izopropoksi, terc-butoksi), koji opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) atom halogena (naročito, atom fluora), i
(ii) cijano,
(d) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil), koji opciono ima 1 do 3 cijano, i (e) C2-6 alkinil (naročito, 1,1-dimetilprop-2-in-1-il); ili
(2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (naročito, pirazolil, piridil; posebno, pirazolil), koja opciono ima 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) atom halogena (naročito, atom broma),
(b) C1-6 alkil (naročito, metil, terc-butil), koji opciono ima 1 do 3 atoma halogena (naročito, atom fluora),
(c) C3-8 cikloalkil (naročito, ciklopropil), i
(d) fenil;
R<6>predstavlja cijano grupa,
ili neka njegova so.
Jedinjenje (E):
2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamid (Primer 3),
N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 32),
N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 50),
N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 51),
N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 53), ili neka njegova so.
Jedinjenje (F):
2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamid (Primer 3),
N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 32),
N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 50),
N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 51),
N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid (Primer 53).
Kada Jedinjenje (I) predstavlja neka so, primeri takvih soli su so metala, amonijumova so, so neke organske baze, so neke neorganske kiseline. Poželjni primeri soli metala su so alkalnog metala, natrijumova so, kalijumova so; soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumova so, magnezijumova so, barijumova so; aluminijumova so. Požejni primeri soli sa organskim bazama su so sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom. Poželjni primeri soli sa neorganskim kiselinama su so sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom. Poželjni primeri soli sa organskim kiselinama su so sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom
4
kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, ptoluensulfonskom kiselinom. Poželjni primeri soli sa baznim aminokiselinama su so sa argininom, lizinom, ornitinom, a poželjni primeri soli sa kiselim aminokiselinama su so sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom.
Od ovih, poželjna je farmaceutski prihvatljiva so. Na primer, kada neko jedinjenje ima funkcionalnu grupu kiseline, to je neka neorganska so, kao što je so alkalnog metala (tj., natrijumova so, kalijumova so itd.), so zemnoalkalnog metala (tj., kalcijumova so, magnezijumova so itd.), amonijumova so itd., a kada neko jedinjenje ima funkcionalnu grupu baze, na primer, to je neka so sa neorganskom kiselinom, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, ili neka so sa organskom kiselinom, kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, koja može da se dobije.
Postupci za dobijanje Jedinjenja (I) opisani su u nastavku.
U reakcijama koje slede, svako od jedinjenja i intermedijara u sintezi, koji se koriste kao polazni materijali, može da bude so. Primeri takve soli, obuhvataju one koje su prikazane kao primeri soli Jedinjenja (I).
U reakcijama koje slede, dobijeni proizvod se može koristiti kao reakciona smeša ili kao sirovi proizvod u sledećoj reakciji. Alternativno, on se može izolovati iz reakcione smeše postupcima separacije koji su poznati (tj., rekristalizacija, destilacija, hromatografija), pa koristiti u sledećoj reakciji.
U reakcijama koje slede, ukoliko se drugačije ne naglasi, reakcija alkilovanja, hidrolize, reakcija aminacije, reakcija amidovanja, reakcija esterifikacije, reakcija eterifikacije, reakcija oksidacije, reakcija redukcije, reakcija acilovanja, reakcija ureacije, reakcija aril kuplovanja, obavljaju se u skladu sa poznatim postupcima (tj., postupkom koji je opisan u ”Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Academic Press, Inc., 1989; postupkom opisanim u ”Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989).
U reakcijama koje slede, unutar molekulske funkcionalne grupe dobijenog jedinjenja, može se takođe obaviti konverziaja u neku željenu funkcionalnu grupu, kombinovanjem hemijskih reakcija koje su poznate. Primeri ovakvih hemijskih reakcija su reakcija alkilovanja, hidrolize, reakcija aminacije, reakcija amidovanja, reakcija esterifikacije, reakcija eterifikacije, reakcija oksidacije, reakcija redukcije, reakcija acilovanja, reakcija ureacije, reakcija aril kuplovanja, deprotekcije.
U reakcijama koje slede, kada u polaznom materijalu jedinjenje ili intermedijar sinteze kao supstituent ima neku amino grupu, neku karboksilnu grupu, neku hidroksi grupu, neku karbonil grupu ili neku merkapto grupu, može se umesto ovih grupa uvesti neka zaštitna grupa, koja se obično koristi u hemiji peptida, a posmatrano jedinjenje se može dobiti uklanjanjem ove zaštitne grupe, ako je neophodno, nakon te reakcije.
Primeri amino-zaštitnih grupa su formil grupa, C1-6 alkil-karbonil grupa, C1-6 alkoksikarbonil grupa, benzoil grupa, C7-10 aralkil-karbonil grupa (tj., benzilkarbonil), C7-14 aralkiloksi-karbonil grupa (tj., benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), tritil grupa, ftaloil grupa, N,N-dimetilaminometilen grupa, supstitutisana silil grupa (tj., trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6 alkenil grupa (tj., 1-alil). Ove grupe opciono imaju 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između atoma halogena, neke C1-6 alkoksi grupe i nitro grupe.
Primeri karboksilne-zaštitne grupe su C1-6 alkil grupa, C7-10 aralkil grupa (tj., benzil), fenil grupa, tritil grupa, supstituisana silil grupa (tj., trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, tertbutildietilsilil), C2-6 alkenil grupa (tj., 1-alil). Ove grupe opciono imaju 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između atoma halogena, neke C1-6 alkoksi grupe i nitro grupe.
Primeri hidroksi-zaštitne grupe su C1-6 alkil grupa, fenil grupa, tritil grupa, C7-10 aralkil grupa (tj., benzil), formil grupa, C1-6 alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10 aralkilkarbonil grupa (tj., benzilkarbonil), 2-tetrahidropiranil grupa, 2-tetrahidrofuranil grupa, supstituisana silil grupa (tj., trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6 alkenil grupa (tj., 1-alil). Ove grupe opciono imaju 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena, neke C1-6, alkil grupe, neke C1-6, alkoksi grupe i nitro grupe.
Primeri karbonil-zaštitne grupe su ciklični acetal (tj., 1,3-dioksan), ne-ciklični acetal (tj., di-C1-6 alkilacetal).
Primeri merkapto-zaštitne grupe su C1-6 alkil grupa, fenil grupa, tritil grupa, C7-10 aralkil grupa (tj., benzil), C1-6, alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10 aralkil-karbonil grupa (tj., benzilkarbonil), C1-6 alkoksikarbonil grupa, C6-14 ariloksi-karbonil grupa (tj., feniloksikarbonil), C7-14 aralkiloksi-karbonil grupa (tj., benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), 2-tetrahidropiranil grupa, mono C1-6 alkilamino-karbonil grupa (tj., metilaminokarbonil, etilaminokarbonil). Ove grupe opciono imaju 1 do 3 supstituenta koji se biraju između atoma halogena, neke C1-6 alkil grupe, neke C1-6 alkoksi grupe i nitro grupe.
Gore pomenute zaštitne grupe se mogu ukloniti nekim poznatim postupkom deprotekcije (tj., postupkom koji je opisan u ”Protective Grups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons (1980)).
Skraćenice koje se koriste u reakcijama koje slede će se objasniti.
Primeri "halogenovanih ugljovodonika" kao rastvarača, su dihlorometan, hloroform, ugljentetrahlorid, 1,2-dihloroetan.
Primeri "aromatičnih ugljovodonika" kao rastvarača, su benzen, toluen, ksilen.
Primeri "alkohola" kao rastvarača, su metanol, etanol, izopropanol, t-butanol, fenol.
Primeri "etara" kao rastvarača, su dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan.
U reakcijama koje slede, baza označava neku neorgansku bazu ili neku organsku bazu. Primeri ovih baza su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, natrijum-karbonat, kalijum-karbonat, natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat, cezijumkarbonat, trietilamin, N-etildiizopropilamin, piridin, N,N-dimetilaminopiridin, natrijummetoksid, natrijum-etoksid, kalijum-t-butoksid, natrijum-hidrid, natrijum-amid, diazabicikloundecen (DBU).
U reakcijama koje slede, primeri amonijumove soli su piridin hidrohlorid, piridin hidrobromid, piridin p-toluensulfonat, hinolin hidrohlorid, izohinolin hidrohlorid, pirimidin hidrohlorid, pirazin hidrohlorid, triazin hidrohlorid, trimetilamin hidrohlorid, trietilamin hidrohlorid, N-etildiizopropilamin hidrohlorid.
U reakcijama koje slede, primeri kompleksa paladijuma su paladijum-acetat, paladijum-hlorid, tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum (0).
U reakcijama koje slede, primeri liganda fosfina su trifenilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (X-phos).
(Postupak dobijanja 1)
gde je P<1>neka funkcionalna grupa koja se može konvertovati u -Z-R<5>, kao što je
-NHR<3>, a svaki od preostalih simbola je definisan gore.
U jedinjenju (I), nalazi se jedinjenje u kome se Z grupa bira između:
(1) -NR<3>CO-,
(2) -NR’CO-W<1>-,
(3) -NR<3>CO-W<1>-O-,
(4) -NR<3>CO-W<1>-O-W<2>-,
(5) -NR<3>CO-W<1>-S-,
(6) -NR<3>CO-W<1>-NR<4>-,
(7) -NR<3>COO-, i
(8) -NR<3>CO-CO
može se dobiti podvrgavanjem, na primer, jedinjenja (I-Aa), gde P<1>predstavlja -NHR<3>, nekoj reakciji konverzije, kao što je poznata reakcija acilovanja.
Reakcija acilovanja se može obaviti reagovanjem jedinjenja (I-Aa) sa karboksilnom kiselinom, estrom ili reaktivnim derivatom (tj., halidom kiseline, anhidridom kiseline, aktivnim estrom, imidazolidom kiseline), koji odgovara ostatku -Z-R<5>jedinjenja (I).
Količina karboksilne kiseline, estra ili reaktivnog derivata, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Ova reakcija se može obaviti u prisustvu neke baze, prema potrebi.
Količina baze koja treba da se upotrebi obično je 1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Pored toga, ova reakcija se može obaviti u prisustvu nekog agensa za kondenzovanje, ukoliko je potrebno. Primeri ovog agensa za kondenzovanje su karbodiimid kao agens za kondenzovanje (tj., dicikloheksilkarbodiimid, diizopropilkarbodiimid, 1-etil-3-dimetilaminopropilkarbodiimid i njegov hidrohlorid), fosforna kiselina kao reagens za kondenzovanje (tj., dietil cijanofosfat, difenilfosforilazid), N,N’-karbonildiimidazol, 2-hloro-1,3-dimetilimidazolium tetrafluoroborat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfat.
Količina agensa za kondenzovanje, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Za ovu reakciju, prema potrebi, može se upotrebiti neki promoter kondenzacije (tj., 1-hidroksi-7-azabenzotriazol, 1-hidroksibenzotriazol, N-hidroksisukcinimid, N-hidroksiftalimid).
Količina ovog promotera kondenzacije, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 10 ekvivalenata relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Pored toga, ova reakcija se može obaviti u nekom rastvaraču, prema potrebi. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, piridin, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid.
Temperatura ove reakcije obično je -30 - 120°C, poželjno 0 - 100°C.
Vreme reakcije obično je 0.1 - 30 h.
Jedinjenje (I-Aa), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, može se dobiti dole opisanim postupkom.
Karboksilna kiselina, estar ili reaktivni derivat, koji odgovara ostatku -Z-R<5>jedinjenja (I), mogu biti komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti nekim poznatim postupkom.
U jedinjenju (I), jedinjenje u kome je Z neka grupa, koja se bira između
(1) -NR<3>CONR<4>-,
(2) -NR<3>CONR<4>-W<1>-, i
(3) -NR<3>CONR<4>-W<1>-O-može se dobiti podvrgavanjem, na primer, jedinjenja (I-Aa), u kome P<1>predstavlja -NHR<3>, reakciji konverzije, kao što je poznata reakcija ureacije.
Ova reakcija se može obaviti reagovanjem jedinjenja (I-Aa) sa nekim reaktivnim derivatom, koji odgovara ostatku -Z-R<5>jedinjenja (I), kao što je izocijanat, karbamoilhlorid, trihloroetil karbamat.
Količiona reaktivnog derivata koja treba da se upotrebi obično je 1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Ova reakcija se može obaviti u prisustvu neke baze, prema potrebi.
4
Količina ove baze koja treba da se upotrebi obično je 1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Pored toga, ova reakcija se može obaviti u nekom rastvaraču, prema potrebi. Primeri takvog rastvarača su oni koji su kao primer dati gore, u reakciji acilovanja.
Temperatura ove reakcije obično je -30 - 100°C.
Vreme reakcije obično je 0.1 - 30 h.
Reaktivni derivat, koji odgovara ostatku -Z-R<5>jedinjenja (I), koji treba da se upotrebi kao polazni materijal, može biti komercijalno dostupan, ili se može dobiti nekim poznatim postupkom.
Pored toga, jedinjenje (I) se može dobiti, na primer, konvertovanjem jedinjenja (I-Aa), ukome P<1>predstavlja -NHR<3>, u neki reaktivni intermedijar, kao što je karbamoilhlorid, karbamoilimidazolid, koristeći neki agens za karbonilovanje, kao što je trifozgen, karbodiimidazol, pa reagovanjemovog reaktivnog intermedijara sa aminom koji odgovara ostatku -Z-R<5>jedinjenja (I).
Količina ovog agensa za karbonilovanje, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 5 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Količina ovog amina, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Ova reakcija se može obaviti u prisustvu neke baze, prema potrebi.
Količina ove baze, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Aa).
Pored toga, ova reakcija se može obaviti u nekom rastvaraču, prema potrebi. Primeri takvog rastvarača su oni koji su uzeti za primer u gore pomenutoj reakciji acilovanja.
Temperatura ove reakcije obično je -30 - 100°C. Vreme reakcije obično je 0.1 - 30 h.
Ovaj amin, koji odgovara ostatku -Z-R<5>jedinjenja (I), koji treba da se upotrebi kao polazni materijal, može biti komercijalno dostupan, ili se može dobiti nekim poznatim postupkom.
Jedinjenje (I) i jedinjenje (I-Aa) se mogu dobiti u skladu sa Postupkom dobijanja A1, B ili C, koji se upotrebljavaju za dobijanje sledećeg jedinjenja (I-A).
(Postupak dobijanja A1)
gde je L<1>neka odlazeća grupa; G je atom vodonika ili atom nekog metala (tj., alkalnog metala, kao što su litijum, natrijum, kalijum, cezijum; zemnoalkalnog metala, kao što su magnezijum, kalcijum); P<2>je -Z-R<5>ili -P<1>; J je atom vodonika, -SR<7>ili -SCN; R<7>je atom vodonika ili neka merkapto-zaštitna grupa (tj., metil, fenil, benzil, tbutil), a svaki od preostalih simbola je definisan gore.
Primeri odlazeće grupe za L<1>su
(1) atom halogena (tj., fluor, hlor, brom, jod);
(2) neka grupa predstavljena formulom: -S(O)kR<8>, gde je k ceo broj od 0, 1 ili 2; R<8>je neka C1-4 alkil grupa (tj., metil, etil, propil, terc-butil), neka C6-10 aril grupa (tj., benzil, fenil, tolil); ili
(3) neka grupa predstavljena formulom: -OR<8>, gde je R<8>definisano gore.
Jedinjenje (I-A) se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (I-B) poznatoj reakciji konverzije neke funkcionalne grupe.
Na primer, jedinjenje (I-B) se podvrgne nekoj poznatoj reakciji acilovanja, korišćenjem karboksilne kiseline, predstavljene formulom: R<1>-COOH ili nekog njenog reaktivnog deriva (tj., halida kiseline, anhidrida kiseline, aktivnog estra, imidazolida kiseline), pa se dobijeno jedinjenje podvrgne nekoj poznatoj reakciji konverzije funkcionalne grupe, prema potrebi, pri čemu se može dobiti jedinjenje (I-A).
Ova reakcija acilovanja se može obaviti na isti način kao u gore pomenutom Postupku dobijanja 1.
Karboksilna kiselina, predstavljena sa R<1>-COOH, i neki njen reaktivni derivat se mogu dobiti nekim poznatim postupkom.
Jedinjenje (I-B) se može dobiti iz jedinjenja (I-C).
Na primer, jedinjenje (I-C), u kome J predstavlja -SR<7>, se podvrgne deprotekciji poznatoj za konvertovanje J u -SH, pa regovanju sa cijanogen bromidom ili 1,1-di-1H-imidazol-1-ilmetaniminom, pri čemu se može dobiti jedinjenje (I-B).
Količina ovog cijanogen bromida ili 1,1-di-1H-imidazol-1-ilmetanimina, koja treba da se upotrebi obično je 1 – 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-C).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda ili mešavina ovih rastvarača.
Pored toga, ova reakcija se može takođe obaviti u prisustvu neke base.
Količina ove baze, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 10 ekvivalenata, poželjno 0.1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-C).
4
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično na oko -78° do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40° do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, jedinjenje (I-B) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-C), u kome J predstavlja –SCN, sa nekom kiselinom u nekom rastvaraču.
Primeri kiseline su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina.
Količina ove kiseline, koja treba da se upotrebi, je 1 - 10 ekvivalenata ili u nekim slučajevima količina rastvarača, poželjno 1 – 5 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-C).
Kao rastvarač, na primer, mogu se upotrebiti neki halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka smeša rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10° do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još požejnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, jedinjenje (I-B) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-C), u kome je J atom vodonika, sa kalijum-tiocijanatom, natrijum-tiocijanatom ili amonijumtiocijanatom, i bromom. U ovom slućaju, poželjno je da R<6>bude neki supstituent koji odvlači elektrone, kao što je cijano grupa, nitro grupa, ili neka alkoksikarbonil grupa.
Količina kalijum-tiocijanata, natrijum-tiocijanata ili amonijum-tiocijanata, koja treba da se upotrebi u ovoj reakciji, obično je, 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-C).
Količina broma, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 5 ekvivalenata, poželjno 1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-C).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Kao rastvarač, mogu se upotrebiti, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je od oko 1 do 30 h, poželjno od oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Alternativno, jedinjenje (I-B) se može takođe dobiti podvrgavanjem jedinjenja (I-D) nekoj poznatoj reakciji redukcije.
Na primer, jedinjenje (I-B) se može direktno dobiti podvrgavanjem jedinjenja (I-D), u kome J predstavlja –SCN, nekoj reakciji redukcije, bez puta preko jedinjenja (I-C), u kome je J jednako -SCN.
Pored toga, jedinjenje (I-B) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-D), u kome J predstavlja –SCN, redukcijom sa gvožđem u prisustvu neke kiseline.
Primeri kiseline su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina.
4
Količina kiseline, koja treba da se upotrebi, je 1 - 20 ekvivalenata ili u nekim slučajevima i količina rastvarača, poželjno 1 – 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-D).
Količina gvožđa za redukciju, koja treba da se upotrebi u ovoj reakciji je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-D).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Kao rastvarač mogu se upotrebiti, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično od oko 40° do 200°C, poželjno od oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Jedinjenje (I-D) se može dobiti reagovanjem jedinjenja (I-E) sa jedinjenjem (I-F).
U jedinjenju (I-E), G je uglavnom atom vodonika, ali može biti i neki atom metala.
Količina jedinjenja (I-E), koja treba da se upotrebi, obično je, 1 - 5 ekvivalenata, poželjno 1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-F).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda ili neka mešavina ovih rastvarača.
4
Pored toga, u ovoj reakciji može se koristiti neka baza ili neka amonijumova so.
Količina ove baze ili amonijumove soli, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1-2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-F).
Pored toga, kao katalizator u ovoj reakciji, može se upotrebiti neki kompleks paladijuma ili neki ligand fosfina.
Količina ovog kompleksa paladijuma, koja treba da se upotrebi, obično je 0.05 - 10 ekvivalenata, poželjno 0.05 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-F).
Količina liganda fosfina, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 20 ekvivalenata, poželjno 0.1 - 4 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-F).
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi, ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, ova reakcija se može obaviti uz mikrotalasno zračenje.
Jedinjenje (I-E), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal za ovu reakciju može biti komercijalno dostupan, ili se može dobiti poznatim načinima.
Pored toga, jedinjenje (I-F) može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
(Postupak dobijanja B)
4
gde je L<2>odlazeća grupa; U je -X-G ili neka funkcionalna grupa koja se može konvertovati u -X-G (tj., -NO2, -OR<9>(R<9>je neka C1-4 alkil grupa (tj., metil, etil, propil, terc-butil), neka C6-10 aril grupa (tj., fenil, tolil), ili neka C7-10 aralkil grupa (tj., benzil)); a svaki od preostalih simbola je definisan gore.
Jedinjenje (I-A) može da se dobije reagovanjem jedinjenja (I-I) sa jedinjenjem (I-H).
U jedinjenju (I-H), kao odlazeća grupa L<2>, mogu se koristiti one koje su slične gore pomenutoj odlazećoj grupi L<1>.
U jedinjenju (I-I), G je uglavnom atom vodonika, ali može biti i neki atom metala.
Količina jedinjenja (I-I) koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 5 ekvivalenata, poželjno 1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-H).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda ili neka mešavina ovih rastvarača.
Pored toga, u ovoj reakciji mogu se koristiti neka baza ili neka amonijumova so.
Količina ove baze ili amonijumove soli, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1-2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-H).
4
Pored toga, u ovoj reakciji može se upotrebiti neki kompleks paladijuma ili ligand fosfina.
Količina kompleksa paladijuma, koja treba da se upotrebi, obično je 0.05 - 10 ekvivalenata, poželjno 0.05 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-H).
Količina liganda fosfina, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 20 ekvivalenata, poželjno 0.1 - 4 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-H).
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, ova reakcija se može obaviti uz mikrotalasno zračenje.
Jedinjenje (I-H), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal za ovu reakciju, može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
Jedinjenje (I-I) može da se dobije podvrgavanjem jjedinjenja (I-J) poznatoj reakciji konverzije neke funkcionalne grupe.
Na primer, jedinjenje (I-I), u kome -X-G predstavlja -NH2, može da se dobije iz jedinjenja (I-J), u kome U predstavlja -NO2, pomoću neke poznate reakcije redukcije. Pored toga, podvrgavanjem ovog jedinjenja nekoj poznatoj reakciji redukcione aminacije, koristeći neku poznatu reakciju kuplovanja, neki katalizator paladijuma, neku metil grupu ili neku zaštitnu grupu za amino (tj., benzil, t-butil), može se uvesti u -NH2 ostatak, predstavljen kao - X-G.
4
Alternativno, jedinjenje (I-J), u kome U predstavlja -OR<9>, se podvrgava poznatoj reakciji deprotekcije, dajući jedinjenje (I-I), u kome -X-G predstavlja -OH.
Jedinjenje (I-J), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, se može dobiti nekim poznatim postupkom.
Na primer, jedinjenje (I-J) može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja (I-K) i karboksilne kiseline, predstavljene formulom: R<1>-COOH, ili nekog njenog reaktivnog derivata, nekoj poznatoj reakciji acilovanja, na isti način kao u gore pomenutom Postupku dobijanja A1.
Jedinjenje (I-K), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, može da se dobije nekim poznatim načinom.
Na primer, jedinjenje (I-K) može da se dobije iz jedinjenja (I-L).
Na primer, jedinjenje (I-L), u kome J predstavlja -SR<7>(R<7>je definisano gore) podvrgava se poznatoj deprotekciji, da se J konvertuje u -SH, pa reagovanjem sa cijanogen bromidom ili 1,1-di-1H-imidazol-1-ilmetaniminom, dajući jedinjenje (I-K).
Količina cijanogen bromida ili 1,1-di-1H-imidazol-1-ilmetanimina, koja treba da se upotrebi, obično je, 1 – 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-L).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda ili neka mešavina ovih rastvarača.
Pored toga, ova reakcija se može takođe obaviti u prisustvu neke baze.
Količina ove baze, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 10 ekvivalenata, poželjno 0.1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-L).
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, jedinjenje (I-K) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-L), u kome J predstavlja –SCN, sa nekom kiselinom u nekom rastvaraču.
Primeri kiseline su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina.
Količina ove kiseline, koja treba da se upotrebi, je 1 - 10 ekvivalenata ili u nekim slučajevima to su i količine rastvarača, poželjno 1 – 5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-L).
Kao rastvarač mogu da se upotrebe, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, Jedinjenje (I-K) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-L), u kome J predstavlja atom vodonika, sa kalijum-tiocijanatom, natrijum-tiocijanatom ili amonijum-tiocijanatom, i bromom.
1
Količina kalijum-tiocijanata, natrijum-tiocijanata ili amonijum-tiocijanata, koja treba da se upotrebi u ovoj reakciji, obično je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-L).
Količina broma, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 5 ekvivalenata, poželjno 1 -2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-L).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Kao rastvarač mogu da se upotrebe, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Jedinjenje (I-L), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
Na primer, jedinjenje (I-L) može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja (I-M) nekoj poznatoj reakciji redukcije da se konvertuje nitro grupa u amino grupu.
Alternativno, jedinjenje (I-K) se može direktno dobiti podvrgavanjem jedinjenja (I-M), u kome J predstavlja –SCN, nekoj reakciji redukcije, bez puta preko jedinjenja (I-L), u kome J predstavlja -SCN.
Pored toga, jedinjenje (I-K) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-M), u kome J predstavlja –SCN, sa gvožđem za redukciju, u prisustvu neke kiseline.
Primeri kiseline su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina.
2
Količina ove kiseline, koja treba da se upotrebi, je 1 - 20 ekvivalenata, ili u nekim slučajevima to je količina rastvarača, poželjno 1 – 10 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-M).
Količina gvožđa za redukciju, koja treba da se upotrebi u ovoj reakciji, je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1-5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-M).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Kao rastvarač mogu se upotrebiti, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Jedinjenje (I-M), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
(Postupak dobijanja C)
gde L<3>predstavlja neku odlazeću grupu; a svaki od preostalih simbola je definisan gore.
Jedinjenje (I-A) može da se dobije reagovanjem jedinjenja (I-N) sa Jedinjenjem (I-O).
U jedinjenju (I-N), G je uglavnom atom vodonika, ali može biti i neki atom metala.
U jedinjenju (I-O), kao odlazeća grupa L<3>, mogu se upotrebiti one koje su slične gore pomenutoj odlazećoj grupi L<1>.
Količina jedinjenja (I-N), koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 5 ekvivalenata, poželjno 1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-O).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda ili neka mešavina ovih rastvarača.
Pored toga, u ovoj reakciji mogu se koristiti neka baza ili neka amonijumova so.
Količina ove baze ili amonijumove soli, koja treba da se upotrebi, obično je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1-2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-O).
Pored toga, u ovoj reakciji može se upotrebiti neki kompleks paladijuma ili ligand fosfina.
Količina kompleksa paladijuma, koja treba da se upotrebi, obično je 0.05 - 10 ekvivalenata, poželjno 0.05 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-O).
Količina liganda fosfina koja treba da se upotrebi obično je 0.1 - 20 ekvivalenata, poželjno 0.1 - 4 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-O).
4
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, ova reakcija se može obaviti uz mikrotalasno zračenje.
Jedinjenje (I-N), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal za ovu reakciju, može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
Pored toga, Jedinjenje (I-O) se može dobiti nekim poznatim postupkom.
Na primer, jedinjenje (I-O), kao polazni materijal, može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja (I-P) i karboksilne kiseline, predstavljene formulom: R<1>-COOH ili nekog njenog reaktivnog derivata, nekoj poznatoj reakciji acilovanja, na isti način kao u gore pomenutom Postupku dobijanja A1.
Jedinjenje (I-P), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, se može dobiti nekim poznatim postupkom.
Na primer, jedinjenje (I-P) može da se dobije iz jedinjenja (I-Q).
Na primer, Jedinjenje (I-P) može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja (I-Q), u kome J predstavlja -SR<7>(R<7>je definisano gore), nekoj poznatoj reakciji deprotekcije, da se konvertuje J u –SH, a zatim da to jedinjenje reaguje sa cijanogen bromidom ili 1,1-di-1H-imidazol-1-ilmetaniminom.
Količina ovog cijanogen bromida, ili 1,1-di-1H-imidazol-1-ilmetanimina, koja treba da se upotrebi obično je 1 – 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Q).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Primeri takvog rastvarača su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda ili neka mešavina ovih rastvarača.
Pored toga, ova reakcija se može takođe obaviti u prisustvu neke baze.
Količina ove baze, koja treba da se upotrebi, obično je 0.1 - 10 ekvivalenata, poželjno 0.1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Q).
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi, ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, jedinjenje (I-P) može da se dobije reagovanjem jedinjenja (I-Q), u kome J predstavlja –SCN, sa nekom kiselinom, u nekom rastvaraču.
Primeri kiseline su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina.
Količina ove kiseline, koja treba da se upotrebi, je 1 - 10 ekvivalenata, ili u nekim slučajevima i količine rastvarača, poželjno 1 – 5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Q).
Kao rastvarač mogu se upotrebiti, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Pored toga, jedinjenje (I-P) može da se dobije reagovanjem jedinjenja (I-Q), u kome J predstavlja atom vodonika, sa kalijum-tiocijanatom, natrijum-tiocijanatom ili amonijum-tiocijanatom, i bromom.
Količina kalijum-tiocijanata, natrijum-tiocijanata ili amonijum-tiocijanata, koja treba da se upotrebi u ovoj reakciji obično je, 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Q).
Količina broma, koja treba da se upotrebi, je 1 - 5 ekvivalenata, poželjno 1 - 2 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-Q).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Kao rastvarač mogu da se koriste, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Jedinjenje (I-Q) koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
Na primer, jedinjenje (I-Q) može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja (I-R) nekoj poznatoj reakciji redukcije u kojoj se konvertuje nitro grupa u amino grupu.
Alternativno, jedinjenje (I-P) može takođe da se direktno dobije podvrgavanjem jedinjenja (I-R), u kome J predstavlja –SCN, nekoj reakciji redukcije, bez da se ide preko jedinjenja (I-Q), u kome J predstavlja - SCN.
Pored toga, jedinjenje (I-P) se može takođe dobiti reagovanjem jedinjenja (I-R), u kome J predstavlja –SCN, sa gvožđem za redukciju, u prisustvu neke kiseline.
Primeri kiselina su hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, sumporna kiselina.
Količina kiseline, koja treba da se upotrebi, je 1 - 20 ekvivalenata, ili je tokoličina rastvarača u nekim slučajevima, poželjno 1 – 10 ekvivalenata, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-R).
Količina gvožđa za redukciju, koja treba da se upotrebi u ovoj reakciji, je 1 - 10 ekvivalenata, poželjno 1-5 ekvivalenta, relativno prema 1 ekvivalentu jedinjenja (I-R).
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u nekom rastvaraču. Kao rastvarač mogu da se upotrebe, na primer, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, alkoholi, etri, aceton, acetonitril, etilacetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidon, dimetilsulfoksid, heksametilfosforamid, voda, sirćetna kiselina ili neka mešavina ovih rastvarača.
Ova reakcija se može obaviti uz hlađenje (obično oko -78 do 20°C, poželjno oko -10 do 10°C), na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (obično oko 40 do 200°C, poželjno oko 40 do 160°C).
Vreme reakcije obično je oko 1 do 30 h, poželjno oko 1 do 20 h, još poželjnije oko 1 do 10 h.
Jedinjenje (I-R), koje treba da se upotrebi kao polazni materijal, može biti komercijalno dostupno, ili se može dobiti poznatim načinima.
Jedinjenje (I) može da se izoluje i prečisti nekim poznatim načinom, kao što je transfer faza, koncentrisanje, ekstrakcija rastvaračem, frakcionacija, konverzija u tečnost, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija. Kada se jedinjenje (I) dobija kao slobodno jedinjenje, ono se može konvertovati, po želji nekim poznatim postupkom, ili nekim njemu analognim postupkom. Obrnuto, kada se ovo jedinjenje dobije kao takvo, može se konvertovati u slobodan ili neki drugi željeni oblik, nekim poznatim postupkom, ili nekim njemu analognim postupkom.
Može se koristiti prolek jedinjenja (I). To znači da se neko jedinjenje konvertuje u jedinjenje (I) nekom reakcijom izazvanom sa nekim enzimom, želudačnom kiselinom itd., pod fiziološkim uslovima u živom telu, to jest, da se neko jedinjenje konvertuje u jedinjenje (I) oksidacijom, redukcijom, hidrolizom itd., zahvaljujući nekom enzimu, da se neko jedinjenje konvertuje u jedinjenje (I) hidrolizom itd. Zahvaljujući želudačnoj kiselini.
Prolek jedinjenja (I) može biti
(1) neko jedinjenje dobijeno podvrgavanjem neke amino grupe u jedinjenju (I) acilovanju, alkilovanju ili fosforilovanju (tj., neko jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) eikozanoilovanju, alanilovanju, pentilaminokarbonillovanju, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovanju, tetrahidrofuranilovanju, pirolidilmetilovanju, pivaloiloksimetilovanju, terc-butilovanju, etoksikarbonilovanju, tercbutoksikarbonilovanju, acetilovanju ili ciklopropilkarbonilovanju);
(2) neko jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksilne grupe u jedinjenju (I) acilovanju, alkilovanju, fosforilovanju ili boratilovanju (tj., neko jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilovanju, palmitoilovanju, propanoilovanju, pivaloilovanju, sukcinilovanju, fumarilovanju, alanilovanju ili dimetilaminometilkarbonilovanju);
(3) neko jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) esterifikaciji ili amidovanju (tj., neko jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksi grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji ili metilamidovanju). Svako od ovih jedinjenja može da se dobije iz jedinjenja (I) nekim poznatiom postupkom.
Prolek jedinjenja (I) može takođe biti neko jedinjenje konvertovano u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima, kao što je opisano u IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Farmaceutsks), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
Kada jedinjenje (I) ima neki izomer, kao što je optičkil izomer, stereoizomer, pozicioni izomer, rotacioni izomer, bilo kakav izomer i neka njihova smeša, svi oni su obuhvaćeni jedinjenjem (I). Na primer, kada jedinjenje (I) ima neki optičkil izomer, optički izomer izdvojen iz racemata takođe je obuhvaćen jedinjenjem (I). Ti izomeri se mogu dobiti kao nezvisni proizvodi nekim postupkom sinteze ili nekim poznatim načinom razdvajanja (koncentrisanje, ekstrakcija rastvaračem, hromatografija na koloni, rekristalizacija).
Jedinjenje (I) može predstavljati kristal, a jedinjenem (I) su obuhvaćeni i monokristal i smeše kristala. Kristali mogu da se dobiju poznatim postupcima kristallizacije.
Jedinjenje (I) može biti neki hidrat, ne-hidrat, solvat ili ne-solvat, a svaki od njih je je obuhvaćen jedinjenjem (I).
Neko jedinjenje, obeleženo nekim izotopom (tj.,<3>H,<14>C,<35>S,<125>I itd.) takođe je obuhvaćeno jedinjenjem (I).
Dalje, konverzija u deuterijum, kada se<1>H konvertuje u<2>H(D) takođe je obuhvaćena jedinjenjem (I).
Jedinjenje (I) (u ovoj prijavi, ponekad se naznačuje kao "jedinjenje iz ovog pronalaska") ima neku inhibitornu aktivnost prema Raf (naročito prema B-Raf), i može predstavljati klinički koristan agens za profilaksu ili tretman kancera i inhibiciju rasta nekog kancera, i agens za supresiju metastaze nekog kancera. Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska se može upotrebiti za profilaksu ili tretman bolesti sisara koje su zavisne od B-Raf.
Jedinjenje iz ovog pronalaska ima takođe inhibitornu aktivnost prema receptoru faktora rasta vaskularnog endotelijuma (VEGFR; naročito, VEGFR2).
Jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje jaku inhibitornu aktivnost prema Raf (naročito, B-Raf). Pošto je jedinjenje iz ovog pronalaska takođe superiorno u efikasnosti, farmakokinetici (absorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje itd.), rastvorljivosti (rastvorljivost u vodi itd.), interakciji sa drugim farmaceutskim proizvodima, bezbednosti (akutna toksičnost, hronična toksičnost, genetska toksičnost, reproduktivna toksičnost, kardiotoksičnost, karcinogenicitet itd.), stabilnost (hemijska stabilnost, stabilnost prema enzimu itd.), ono je korisno kao medikament.
U skladu sa tim, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao inhibitor Raf (specifično B-Raf) u sisarima (tj., miš, pacov, hrčak, zec, mačka, pas, govedo, ovca, majmun, humano biće, itd.).
Jedinjenje iz ovog pronalaska je upotrebljivo kao medikament, kao agens za profilaksu ili tretman bolesti povezanih sa Raf (proliferativna bolest, imuno bolest, inflamatorna bolest, na primer, kancer [tj., kancer debelog creva (tj., porodični kancer debelog creva, nasledni ne-polipozni kancer debelog creva, gastrointestinalni stromalni tumor), kancer pluća (tj., kancer ne-malih ćelija pluća, kancer malih ćelija pluća, maligni mezoteliom), mezoteliom, kancer pankreasa (tj., kancer kanala pankreasa), kancer želudca (tj., papilarni adenokarcinom, mukozni adenokarcinom, adenoskvamozni kancer), kancer dojke (tj., invazivni duktalni karcinom, duktalni kancer in situ, inflamatorni kancer dojke), kancer jajnika (tj., epitelijalni kancer jajnika, tumor ekstragonadalnih semenih ćelija, tumor jajnih ćelija, tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom), kancer prostate (tj., kancer prostate zavisan od hormona, kancer prostate nezavisan od hormona), kancer jetre (tj., primarni kancer jetre, kancer vanjetrenog žučnog kanala), kancer tiroide (tj., medularni kancer tiroide), kancer bubrega (tj., karcinom renalnih ćelija, kancer renalne karlice i tranzicionih ćelija uretera), kancer uterusa, tumor mozga (tj., pinealni astrocitom, pilocitni astrocitom, difuzni astrocitom, anaplastični astrocitom), melanom, sarkom, kancer bešike, kancer krvi uključujući multipli mielom]), angiogenza, diabetska retinopatija,
1
reumatoidni artritis, psoriaza, ateroskleroza, restenoza, srčane smetnje, Kaposi-ev sarkom, COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Bolest), cistična fibroza, bol, astma, endometrioza, cistični bubrezi, nefritis, hepatitis, dermatitis, inflamacija, kao što su osteoartritis, hipertenzija; inhibitor rasta kancera; supresor metastaze kancera; promoter apoptoze.
Između ovih, ono je efikasno, na primer, kod kancera debelog creva, kancera pluća, kancera pankreasa, kancera želudca, kancera dojke, kancera jajnika, kancera prostate, kancera jetre, kancera tiroide, kancera bubrega, tumora mozga, melanoma, kancera bešike i kancera krvi. Jedinjenje iz ovog pronalaska naročito je efikasno za melanom, kancer tiroide, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer jajnika, kancer prostate ili kancer bubrega.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati oralno ili parenteralno, ili kao takvo ili u smeši sa nekim farmakološki prihvatljivim nosačem.
Oblik za doziranje jedinjenja iz ovog pronalaska za oralno ordiniranje je, na primer, u obliku oralnih preparata, kao što su tableta (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom, sublingvalnu tabletu, bukalnu tabletu, tabletu za brzu integraciju u usnoj duplji), pilula, granula, prašaka, kapsula (uključujući meku kapsulu, mikrokapsulu), sirup, emulzija, suspenzija, filmovi (tj., membrana adhezionog filma za sluzokožu u usnoj duplji).
Oblik za doziranje parenteralnim ordiniranjem je, na primer, injekcija, agens za injektovanje, instilovanje, supozitorija. Pored toga, efikasno je pripremanje preparata sa uzdržanim oslobađanjem, kombinovanjem ovog jedinjenja sa odgovarajućom osnovom (tj., polimer buterne kiseline, polimer glikolne kiseline, kopolimer buterne kiseline-glikolne kiseline, smeša polimera buterne kiseline i nekog polimera glikolne kiseline, poliglicerin estra masne kiseline itd.).
Kao postupak za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska u gore pomenutom obliku za doziranje, može se koristiti poznati proizvodni postupak (tj., postupak koji je opisan u Japanese Pharmacopoeia), koji se obično koristi u ovoj oblasti. Kada se dobije gore pomenuti oblik za doziranje, dodaju se potrebne količine podesnih
2
aditiva, kao što su ekscipijent, vezivo, dezintegrant, lubrikant, agens za zaslađivanje, surfaktant, agens za suspendovanje, emulgator, koji se obično koriste u farmaceutskoj praksi.
Kada se, na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska dobija u obliku tablete, ona može da se dobije dodavanjem nekog ekscipijenta, nekog veziva, nekog dezintegranta, nekog lubrikanta, a kada to predstavlja dobijanje pilule ili granule, ona se može dobiti dodavanjem nekog ekscipijenta, nekog veziva, nekog dezintegranta. Kada treba da se dobije prašak ili kapsula, oni mogu da se dobiju odavanjem nekog ekscipijenta, kada treba da se dobije sirup, on može da se dobije dodavanjem nekog zaslađivača, a kada treba da se dobiju emulzija ili suspenzijaone, one mogu da se dobiju dodavanjem nekog agensa za suspendovanje, nekog surfaktanta, nekog emulgatora.
Primeri ekscipijenta su laktoza, invertovani šećer, glukoza, skrob, saharoza, mikrokristalna celuloza, sprašena gliciriza, manitol, natrijum-hidrogenkarbonat, kalcijum-fosfat, kalcijum-sulfat.
Primeri veziva su 5 - 10 mas% tečna pasta skroba, 10 - 20 mas% rastvor gumiarabike ili rastvor želatina, 1-5 mas% rastvor tragakanta, rastvor karboksimetil celuloze, rastvor natrijum-alginata, glicerin.
Primeri dezintegranta su skrob, kalcijum-karbonat.
Primeri lubrikanta su magnezijum-stearat, stearinska kiselina, kalcijum-stearat, prečišćeni talk.
Primeri zaslađivača su glukoza, fruktoza, invertovani šećer, sorbitol, ksilitol, glicerin, jednostavni sirup.
Primeri surfaktanta su natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80, sorbitan estar monomasne kiseline, polioksil 40 stearat.
Primeri agensa za suspendovanje su gumiarabika, natrijum-alginat, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, bentonit.
Primeri emulgatora su gumiarabika, tragakant, želatin, polisorbat 80.
Pored toga, kada se jedinjenje iz ovog pronalaska proizvede u gore pomenutom obliku za doziranje, može se po potrebi dodati pogodna količina nekog koloranta, nekog prezervativa, nekog aromatičnog dodatka, nekog korektiva, nekog stabilizatora, nekog agensa za zgušnjavanje, koji se inače tipično koristi u oblasti ove proizvodnje.
Kao injekcija, mogu se pomenuti intravenozna injekcija, kao i subkutana injekcija, intrakutana injekcija, intramuskularna injekcija, instilovanje, a mogu se pomenuti i preparat za uzdržano oslobađanje, neki agens za transdermalnu jontoforezu.
Ove injekcije se pripremaju poznatim postupcima, rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska u nekoj sterilizovanoj vodenoj ili uljanoj tečnosti. Kao tečnost na bazi vode za injekcije, može se pomenuti fiziološki slani rastvor, izotonični rastvori koji sadrže glukozu ili neke druge pomoćne supstance (tj., D-sorbitol, D-manitol, natrijum-hlorid), i oni se mogu koristiti u kombinaciji sa pogodnim agensima za solubilizaciju, kao što su alkoholi (tj., etanol), polialkoholi (tj., propilenglikol, polietilenglikol), ne-jonski surfaktanti (tj., polisorbat 80, HCO-50). Kao tečnost na bazi ulja, mogu se pomenuti susamovo ulje, sojino ulje, koja se mogu koristiti u kombinaciji sa agensima za solubilizaciju, kao što su benzil benzoat, benzil alkohol. Pored toga, umešati se mogu i puferi (tj., fosfatni pufer, natrijumacetatni pufer), agensi za ublažavanje (tj., benzalkonium hlorid, prokain hidrohlorid), stabilizatori (tj., albumin humanog seruma, polietilenglikol), prezervativi (tj., benzil alkohol, fenol). Pripremljena injekcija obično se puni u ampule.
Iako sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u nekom medikamentu iz ovog pronalaska varira zavisno od oblika farmaceutskog preparata, on je obično oko 0.01 do 100 mas%, poželjno oko 2 do 85 mas%, poželjnije oko 5 do 70 mas%, relativno prema celokupnom preparatu.
4
Iako sadržaj aditiva u medikamentu iz ovog pronalaska varira, zavisno od oblika farmaceutskog preparata, on je obično oko 1 do 99.9 mas%, poželjno oko 10 do 90 mas%, relativno prema celom preparatu.
Jedinjenje iz ovog pronalaska je stabilno i nisko toksično, i može se korisiti bezbedno. Iako dnevna doza varira zavisno od stanja u telesne mase pacijenta, vrste jedinjenja i načina ordiniranja, u slučaju, na primer, oralnog ordiniranja pacijentima za tretman kancera, dnevna doza za odraslu osobu (telesne mase oko 60 kg) je oko 1 do 1000 mg, poželjno oko 3 do 300 mg, poželjnije oko 10 do 200 mg; kao aktivni sastojak (jedinjenje iz ovog pronalaska), može da se daje kao samo jedno ordiniranje ili da se ordinira u 2 ili 3 porcije na dan.
Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska ordinira parenteralno, ono se obično ordinira u obliku neke tečnosti (tj., injekcije). Iako doza varira zavisno od subjekta kome se ordinira, ciljnog organa, simptoma, postupka ordiniranja, ona je, na primer, oko 0.01 mg do oko 100 mg, poželjno oko 0.01 do oko 50 mg, poželjnije oko 0.01 do oko 20 mg, u obliku neke injekcije, relativno prema 1 kg telesne mase, pri čemu je poželjno davanje intravenoznom injekcijom.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti paralelno sa drugim lekovima. Određenije, jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti zajedno sa medikamentima kao što su hormonalni terapeutski agensi, hemoterapeutski agensi, imunoterapeutski agensi, medikamenti koji inhibiraju dejstvo faktora rasta ćelije ili receptora faktora rasta ćelije. U nastavku, lekovi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska skraćeno se nazivaju "propratni lekovi".
Primeri "hormonalnih terapeutskih agenasa" su fosfestrol, dietilstilbestrol, hlorotrianisene, medroksiprogesterone acetat, megestrol acetat, chlormadinone acetat, cyproterone acetat, danazol, alilestrenol, gestrinone, mepartricin, raloksifene, ormeloksifene, levormeloksifene, anti-estrogeni (tj., tamoksifen citrat, toremifene citrat), preparati pilula, mepitiostane, testrolactone, aminoglutethimid, LH-RH agonisti (tj., goserelin acetat, buserelin, leuprorelin), droloksifene, epitiostanol, ethinilestradiol sulfonat, inhibitori aromataze (tj., fadrozole hidrohlorid, anastrozole, retrozole, exemestane, vorozole, formestane), anti-androgeni (tj., flutamid, bicartamid, nilutamid), inhibitori 5α-reduktaze (tj., finasteride, epristeride), lekovi hormona adrenalnog korteksa (tj., dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone), inhibitori sinteze androgena (tj., abiraterone), retinoid i lekovi koji usporavaju metabolizam retinoida (tj., liarozole).
Primeri "hemoterapeutskih agenasa" su agensi za alkilovanje, antimetaboliti, antikancer antibiotici, antikancer agensi izvedeni iz biljaka.
Primeri "agenasa za alkilovanje" su azotna slačica, hidrohlorid N-oksida azotne slačice, chlorambutil, ciklofosfamid, ifosfamid, tiotepa, carboquone, improsulfan tozilat, busulfan, nimustine hidrohlorid, mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, natrijum estramustine fosfat, trietilenmelamin, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oksaliplatin, altretamin, ambamustine, dibrospidium hidrohlorid, fotemustine, prednimustine, pumitepa, ribomustin, temozolomide, treosulphan, trophosphamid, zinostatin stimalamer, adozelesin, cystemustine, bizelesin, DDS njegovi prearati.
Primeri "antimetabolita" su merkaptopurin, 6-merkaptopurin riboside, tioinosine, methotrexate, pemetrexed, enocitabine, cytarabine, cytarabine ocfosfate, ancitabine hidrohlorid, 5-FU lekovi (tj., fluorouracil, tegafur, UFT, doksifluridin, carmofur, gallocitabine, emitefur, capecitabine), aminopterine, nelzarabine, leucovorin kalcijum, tabloid, butocine, kalcijum folinate, levofolinate kalcijum, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hidroksicarbamid, pentostatin, piritrexim, idoxuridin, mitoguazone, tiazophrine, ambamustine, bendamustine, DDS njegovi prearati.
Primeri "antikancer antibiotika" su actinomycin-D, actinomycin-C, mitomycin-C, chromomycin-A3, bleomycin hidrohlorid, bleomycin sulfat, peplomycin sulfat, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin hidrohlorid, aclarubicin hidrohlorid, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin hidrohlorid, neocarzinostatin, mithramycin, sarcomycin, carzinophilin, mitotane, zorubicin hidrohlorid, mitoksantrone hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid, DDS njegovi preparati.
Primeri "antikancer agenasa izvedenih iz biljaka" su etoposide, etoposide fosfat, vinblastine sulfat, vincristine sulfat, vindesine sulfat, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, DDS njegovi preparati.
Primeri "imunoterapeutskih agenasa" su modifikatori biološkog odgovora (Biological Response Modifiers) (tj., picibanil, krestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferons, interleukini, faktor stimulacije kolonije makrofaga, faktor stimulacije kolonije granulocita, erythropoietin, lymphotoksin, BCG vakcina, Corynebacterium parvum, levamisole, polisaharid K, procodazol, anti-CTLA4 antitelo).
Primer "faktora rasta ćelije" "medikamenata koji inhibiraju dejstvo faktora rasta ćelije ili receptora faktora rasta ćelije" su bilo koje supstance koje pomažu proliferaciju ćelije, normalno do su peptidi, molarne mase veće od 20,000, koji su u stanju da iskažu njihovu aktivnost pri niskim koncentracijama, preko vezivanja za receptor, uključujući
(1) EGF (epidermalni faktor rasta) ili supstance koje poseduju suštinski istu aktivnost kao EGF [tj., TGFα],
(2) insulin ili supstance koje poseduju suštinski istu aktivnost kao insulin [tj., insulin, IGF (faktor rasta nalik insulinu)-1, IGF-2],
(3) FGF (faktor rasta fibroblasta) ili supstance koje poseduju suštinski istu aktivnost kao FGF [tj., kiseli FGF, bazni FGF, KGF (faktor rasta keratinocita), FGF-10], i
(4) drugi faktori rasta ćelije [tj., CSF (faktor stimulacije kolonija), EPO (eritropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (faktor rasta nerva), PDGF (izvedeni faktor rasta krvnih pločica), TGFβ (β faktor rasta transformisanja), HGF (faktor rasta hepatocita), VEGF (faktor rasta vaskularnog endotelijuma), heregulin, angiopoietin].
Primeri "receptora faktora rasta ćelije" su bilo koji receptori koji su u stanju da se vezuju za gore pomenute faktore rasta ćelije, uključujući receptor EGF, receptor heregulina (tj., HER3), receptor insulina, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 ili FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (tj., Tie2), PDGF receptor.
Kao "medikamenti koji inhibiraju dejstvo faktora rasta ćelije ili receptora faktora rasta ćelije" mogu se koristiti EGF inhibitor, TGFα inhibitor, heregulin inhibitor, insulin inhibitor, IGF inhibitor, FGF inhibitor, KGF inhibitor, CSF inhibitor, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF inhibitor receptora, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, inhibitor receptora insulina, IGF-1 inhibitor receptora, IGF-2 inhibitor receptora, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor, VEGF inhibitor receptora, Tie-2 inhibitor, PDGF inhibitor receptora, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK(MEK1/2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, ERK inhibitor. Određenije, kao ovakvi agensi se mogu koristiti, anti-VEGF antitelo (tj., Bevacizumab), anti-HER2 antitelo (tj., Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antitelo (tj., Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-VEGFR antitelo, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-6-metoksi-7-[3-(1-pirolidinil)propoksi]hinazolin (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloksi)-5-[3-[4-(1-pirolidinil)butil]ureido]-izotiazol-4-karboksamid (CP-547632), Axitinib, N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(piridin-4-ilmetilamino)piridin-3-karboksamid (AMG-706), Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N-[4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)pirimidin-2-ilsulfanil]fenil]ciklopropankarboksamid (VX-680), fosforna kiselina 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)karbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]hinazolin-7-iloksi]propil]-N-etilamino]etil estar (AZD-1152), 4-[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoeva kiselina (MLN-8054), N-[2-metoksi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoksifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicin natrijumova so (ON-1910Na), 4-[8-ciklopentil-7(R)-etil-5-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino]-3-metoksi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid (BI-2536), 5-(4-bromo-2-hlorofenilamino)-4-fluoro-1-metil-1H-benzimidazol-6-karbohidroksaminska kiselina 2-hidroksietil estar (AZD-6244), N-[2(R),3-dihidroksipropoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)benzamid (PD-0325901).
Pored toga, uz gore pomenute lekove mogu se takođe koristiti, L-asparaginaza, aceglatone, procarbazine hidrohlorid, so kompleksa protoporfirin-kobalt, merkurihematoporfirin-natrijum, inhibitori topoizomeraze I (tj., irinotecan, topotecan), inhibitori topoizomeraze II (tj., sobuzoksane), izazivači diferencijacije (tj., retinoid, vitamin D), drugi inhibitori angiogeneze (tj., humagillin, ekstrakt ajkule, inhibitor COX-2), α-blokatori (tj., tamsulosin hidrohlorid), bisfosfoonske kiseline (tj., pamidronate, zoledronate), talidomid, 5-azacitidin, decitabine, bortezomib, antitumorno antitelo (tj., anti-CD20 antitelo), antitelo obeleženo toksinom.
Kombinovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i nekog propratnog leka može se postići superioran efekat, kao što su:
(1) doza se može smanjiti u poređenju sa pojedinačnim ordiniranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka,
(2) lek koji treba da se kombinuje sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da se bira u skladu sa stanjem pacijenta (blag slučaj, ozbiljan slučaj),
(3) period tretmana se može produžiti,
(4) može se dizajnirati tretman sa uzdržanim efektom,
(5) može se postići sinergistički efekat kombinovanom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i propratnog leka.
U ovoj prijavi, jedinjenje iz ovog pronalaska i neki propratni lek, koji se koriste u kombinaciji, označavaće se kao "agens kombinacije iz ovog pronalaska".
Za upotrebu agensa kombinacije iz ovog pronalaska, vreme ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska i propratnog leka nije ograničeno, tako da se jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se mogu ordinirati subjektu paralelno ili se mogu ordiniratiu različitim vremenima. Doziranje propratnog leka može da se odredi u skladu sa klinički postavljenom dozom, a može se na odgovarajući način odabrati zavisno od subjekta kome se ordinira, načina ordiniranja, bolesti, kombinacije.
Primeri načina ordiniranja kombinovane upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska i propratnog leka, obuhvataju sledeće postupke: (1) Jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se paralelno proizvedu, dajući jedinstveni preparat, koji se zatim ordinira. (2) Jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se odvojeno proizvode, dajući dve vrste preparata, koji se ordiniraju paralelno istim načinom ordiniranja. (3) Jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se odvojeno proizvode, dajući dve vrste preparata koji se ordiniraju na isti način ordiniranja, u različitim vremenima. (4) Jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se odvojeno proizvode, dajući dve vrste preparata koji se ordiniraju paralelno različitim načinima ordiniranja. (5) Jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se odvojeno proizvode, dajući dve vrste preparata koji se ordiniraju različitim načinima ordiniranja, u različitim vremenima (tj., jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se ordiniraju ovim redosledom, ili obrnutim redosledom).
Doza propratnog leka se na odgovarajući način određuje u skladu sa njegovom kliničkom dozom i odnosom jedinjenja iz ovog pronalaska i propratnog leka, zavisno od subjekta kome se ordinira, načina ordiniranja, ciljne bolesti, simptoma, kombinacije. Na primer, kada subjekt kome se ordinira predstavlja humano biće, propratni lek se koristi sa 0.01 do 100 (masenih delova), relativno prema 1 delu mase jedinjenja iz ovog pronalaska.
Agens kombinacije iz ovog pronalaska ima nisku toksičnost, pa se, na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska i/ili gore pomenuti propratni lek se mogu mešati, u skladu sa nekim poznatim postupkom, sa nekim farmakološki prihvatljivim nosačem, dajući farmaceutsk kompozicije, kao što su tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom), praškove, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), rastvore, injekcije, supozitorije, agense za uzdržano oslobađanje, koji se mogu bezbedno ordinirati oralno ili parenteralno (tj., lokalno, rektalno, venski). Injekcija se može ordinirati intravenozno, intramuskularno, subkutano ili u tkivo, ili direktno na bolno mesto.
Kao farmakološki prihvatljiv nosač, koji se može upotrebiti za pripremanje nekog preparata agensa kombinacije iz ovog pronalaska, mogu se pomenuti oni koji su slični gore pomenutim farmakološki prihvatljivim nosačima, a mogu da se upotrebe za pripremanje medikamenta iz ovog pronalaska. Ukoliko je potrebno, gore pomenuti aditivi, koji se mogu upotrebiti za pripremanje medikamenta ovog pronalaska, kao što su prezervativi, antioksidanti, koloranti, agensi za zaslađivanje, adsorbenti, agensi za kvašenje, takođe mogu da se upotrebe na odgovarajući način i u prikladnim količinama.
Pri mešanju, odnos jedinjenja iz ovog pronalaska i propratnog leka u agensu kombinacije iz ovog pronalaska, može se prikladno uspostaviti zavisno od subjekta kome se ordinira, načina ordiniranja, bolesti.
Na primer, sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u agensu kombinacije iz ovog pronalaska varira zavisno od oblika doze, i obično je od oko 0.01 do 100 mas%, poželjno od oko 0.1 do 50 mas%, još poželjnije od oko 0.5 do 20 mas%, računato na ceo preparat.
Sadržaj propratnog leka u agensu kombinacije iz ovog pronalaska varira zavisno od oblika doze, i obično je od oko 0.01 do 90 mas%, poželjno od oko 0.1 do 50 mas%, još poželjnije od oko 0.5 do 20 mas%, računato na ceo preparat.
Sadržaj aditiva u agensu kombinacije iz ovog pronalaska varira zavisno od oblika doze, i obično je od oko 1 do 99.99 mas%, poželjno od oko 10 do 90 mas%, računato na ceo preparat.
Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek odvojeno dobijaju, može se prihvatiti isti sadržaj.
Ovi preparati se mogu dobiti nekim poznatim postupkom, koji se obično koristi u postupku dobijanja.
Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek se mogu prirpemiti kao injekcija u vodi, zajedno sa nekim agensom za dispergovanje (tj., Tween 80 (proizvod firme Atlas Powder, US), HCO 60 (proizvod firme Nikko Chemicals), kao što su polietilenglikol, karboksimetilceluloza, natrijum-alginat, hidroksipropilmetil celuloza, dekstrin), zatim sa nekim stabilizatorom (tj., askorbinska kiselina, natrijumpirosulfit), nekim surfaktantom (tj., Polisorbat 80, macrogol), nekim solubilizatorom (tj., glicerin, etanol), nekim puferom (tj., fosforna kiselina i njena so sa alkalnim metalom, limunska kiselina i njena so sa alkalnim metalom), nekim izotoničnim
1
agensom (tj., natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, manitol, sorbitol, glukoza), nekim podešavačem pH (tj., hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid), nekim prezervativom (tj., etil paraoksibenzoat, benzoeva kiselina, metilparaben, propilparaben, benzilalkohol), nekim agensima za rastvaranje (tj., konc. glicerin, meglumin), nekim agensom za solubilizaciju (tj., propilenglikol, saharoza), nekim agensom za umirivanje (tj., glukoza, benzilalkohol), ili se može rastvoriti, suspendovati ili emulgovati u nekom biljnom ulju, kao što su maslinovo ulje, susamovo ulje, ulje semenki od pamuka, kukuruzno ulje, ili sa nekim agensom za solubilizaciju, kao što je propilenglikol, pa pripremiti kao injekcija u nekom ulju.
Pored toga, jedinjenju iz ovog pronalaska ili propratnom leku mogu se dodati neki ekscipijent (tj., laktoza, saharoza, skrob), neki agensi za dezintegraciju (tj., skrob, kalcijum-karbonat), neko vezivo (tj., skrob, gumiarabika, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza), neki lubrikant (tj., talk, magnezijum-stearat, polietilenglikol 6000), a dobijena smeša se može presovanjem oblikovati, u skladu sa nekim poznatim postupkom, a ako se želi, ovaj oblikovani proizvod se može nekim poznatim postupkom obložiti, da bi se maskirao ukus, ili dala enterička svojstva, ili trajnost, tom preparatu za oralno ordiniranje.
Kao agensi za oblaganje mogu se upotrebiti, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polioksietilenglikol, Tween 80, Pluronic F68, celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksimetilceluloza acetat sukcinat, Eudragit (kopolimer metakrilna kiselina·akrilna kiselina, koji proizvodi firma Rohm, DE), pigment (tj., crveni oksid gvožđa, titanijumdioksid). Preparat za oralno ordiniranje može biti bilo koji od preparata za neposredno oslobađanje i preparata za uzdržano oslobađanje.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska i propratni lek mogu biti u nekom uljanom ili vodenom medijumu, kao črsta, polučvrsta ili tečna supozitorija, u skladu sa nekim poznatim postupkom, njihovim mešanjem sa nekim uljanim substratom, vodenim substratom ili vodenim gelom.
Kao uljani supstrati mogu se pomenuti, na primer, gliceridi viših masnih kiselina [tj., kakao buter, Witepsoli (proizvod firme Dynamit Nobel, Germany)], gliceridi masne
2
kiseline srednje dužine lanca [tj., Miglyol-i (proizvod firme Dynamit Nobel, Germany)], ili biljna ulja (tj., susamovo ulje, sojino ulje, ulje semenki pamuka).
Pored toga, kao vodeni substrat može se pomenuti, na primer, polietilenglikol, propilenglikol, a kao substrat gela u vodi, na primer, prirodne gume, derivati celuloze, vinil polimeri, polimeri akrilne kiseline.
Među gore pomenutim preparatima sa uzdržanim oslobađanjem, mogu se pomenuti mikrokapsule sa uzdržanim oslobađanjem. Mikrokapsule sa uzdržanim oslobađanjem se mogu dobiti nekim poznatim postupkom, na primer, postupkom koji je prikazan u nastavku [2].
Poželjno je da se jedinjenje iz ovog pronalaska oblikuje u neki preparat za oralno ordiniranje, kao što je neki čvrst preparat (tj., prašak, granule, tableta, kapsula), ili se oblikuje u neki preparat za rektalno ordinirane,j kao što je supozitorija. Naročito poželjan je preparat za oralno ordiniranje.
Propratni lek se može napraviti u gore pomenute oblike leka, zavisno od vrste leka.
[1] Injekcija jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka, i njihov preparat, [2] preparat sa uzdržanim oslobađanjem ili neposrednim oslobađanjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka, i njihovog preparata, [3] sublingvalna tableta, bukalna ili intraoralna, sa agensima za brzu integraciju jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka, i njegov preparat, opisivaće se detaljno u nastavku.
[1] Injekcija i njeno dobijanje
Poželjno je da se injekcija dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka u vodi. Dopušta se da ova injekcija sadrži neki benzoat i/ili salicilat.
Injekcija se dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka, a ukoliko se želi i nekog benzoata i/ili salicilata, u vodi.
Kao što je gore pomenuto, navedene su soli benzoeve kiseline i salicilne kiselie, na primer, soli alkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum, soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijum, magnezijum, amonijumove soli, soli meglumina, soli sa organskim bazama, kao što je trometamol, itd.
Koncentracija jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka u nekoj injekciji je od 0.5 do 50 mas/vol%, poželjno od oko 3 do 20 mas/vol%. Koncentracija nekog benzoata ili/i salicilata je od 0.5 do 50 mas/vol%, poželjno od oko 3 do 20 mas/vol%.
U injekciju iz ovog pronalaska, mogu se prigodno umešati aditivi, koji se obično koriste za injekcije, na primer, neki stabilizator (tj., askorbinska kiselina, natrijumpirosulfit), neki surfaktant (tj., Polisorbat 80, macrogol), neki solubilizator (tj., glicerin, etanol), neki pufer (tj., fosforna kiselina i njena so alkalnog metala, limunska kiselina i njena so alkalnog metala), neki izotonični agens (tj., natrijum-hlorid, kalijum-hlorid), neki agens za dispergovanje (tj., hidroksipropilmetilceluloza, dekstrin), neki pH regulator (tj., hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid), neki prezervativ (tj., etil paraoksibenzoat, benzoeva kiselina), agens za rastvaranje (tj., conc. glicerin, meglumin), neki agens za solubilizaciju (tj., propilenglikol, saharoza), neki agens za umirivanje (tj., glukoza, benzilalkohol). Ovi aditivi se obično mešaju u odnosu koji je uobičajen za injekcije.
Pogodno je da se pH injekcije kontroliše u opsegu od pH 2 do 12, poželjno od pH 2.5 do 8.0, dodavanjem nekog pH regulatora.
Injekcija se dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka, a ukoliko se želi i nekog benzoata i/ili salicilata, i po potrebi nekog od gore pomenutih, aditiva u vodi. Ovi se mogu rastvarati bilo kojim redosledom, a mogu se prigodno rastvarati na isti način kao u nekom konvencionalnom postupku za dobijanje injekcija.
Može biti pogodno da se vodeni rastvor za injekciju zagreje, alternativno, na primer, filter sterilizacijom, toplotnom sterilizacijom pod visokim pritiskom, što se može sprovesti na isti način kao za obične injekcije, dajući neku injekciju.
4
Može biti pogodno da se vodeni rastvor za injekcije podvrgne toplotnoj sterilizaciji pod visokim pritiskom, na 100 do 121°C, tokom vremena od 5 do 30 min.
Dalje, dobijanje se okončava sa antibakterijskim svojstvom rastvora, što može takođe da se učini tako da se koristi kao preparat koji se može deliti i ordinirati više puta.
[2] Preparat sa uzdržanim oslobađanjem i preparat sa neposrednim oslobađanjem i njihovo dobijanje
Poželjan je preparat sa uzdržanim oslobađanjem, po želji, oblaganjem jezgra, koje sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili propratni lek, sa nekim agensom za stvaranje filma, kao što je supstanca nerastvorna u vodi, ili polimer koji bubri. Na primer, poželjan je preparat sa uzdržanim oslobađanjem za oralno ordiniranje, koji se ordinira jedanput na dan.
Kao supstanca nerastvorna u vodi, koja se koristi kao agens za stvaranje filma, mogu se navesti, na primer, etri celuloze, kao što su etilceluloza, butilceluloza, zatim estri celuloze, kao što su acetat celuloze, propionat celuloze, polivinil estri, kao što su polivinil acetat, polivinil butirat, kopolimeri akrilne kiseline/metakrilne kiseline, kopolimeri metilmetakrilata, kopolimeri etoksietil metakrilat/cinamoetil metakrilat/aminoalkil metakrilat, poliakrilna kiselina, polimetakrilna kiselina, kopolimeri metakrilna kiselina/alkilamid, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, polimetakrilamid, kopolimeri aminoalkil metakrilata, poli(metakrilna anhidrid), kopolimer glicidil metakrilat, naročito, osnovni polimeri akrilne kiseline, kao što su Eudoragit (proizvod firme Rohm Pharma), kao što su Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (etilakrilat/metil-metakrilat/trimetilhlorid metakrilat/etil-amonijum), Eudoragit NE-30D (kopolimer metilmetakrilat/etilakrilat), hidrogenovana ulja, kao što je hidrogenovano castor ulje (tj., Lubri wax (proizvod firme Freund Corporation)), voskovi, kao što je carnauba vosak, estar masne kiseline i glicerina, parafin, estri masne kiseline i poliglicerina.
Kao polimer koji bubri, poželjni su polimeri koji imaju kiselu grupu koja disocira i koji pokazuju bubrenje zavisno od pH, a poželjni su i polimeri koji imaju kiselu grupu koja disocira, a koji pokazuju malo bubrenje u kiseloj oblasti, kao što je u stomaku, a veliko bubrenje u neutralnoj oblasti, kao što je u tankom crevu i debelom crevu.
Na listi polimera koji imaju kiselu grupu koja disocira, a pokazuju bubrenje zavisno od pH, su polimeri umrežene poliakrilne kiseline, kao što su, na primer, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polikarbofil, kalcijum-polikarbofil (poslednja dva proizvodi firma BF Goodrich), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (sve proizvodi firma Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Ovi agensi za stavaranje filma, koji se koriste u preparatima za uzdržano oslobađanje, mogu sadržati još i neku hidrofilnu supstancu.
Kao hidrofilna supstanca, mogu se pomenuti, na primer, polisaharidi, koji mogu sadržati neku sulfatnu grupu, kao što su pululan, dekstrin, alginat alkalnog metala, i polisaharidi koji imaju neku hidroksialkil ili karboksialkil grupu, kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polietilenglikol.
Sadržaj supstance nerastvorne u vodi, u agensu za stvaranje filma nekog preparata sa uzdržanim oslobađanjem, je od oko 30 do oko 90 mas%, poželjno od oko 35 do oko 80 mas%, još poželjnije od oko 40 do oko 75 mas%, a sadržaj nekog polimera koji bubri je od oko 3 do oko 30 mas%, poželjno od oko 3 do oko 15 mas%. Ovi agensi za stvaranje filma mogu još sadržati i neku hidrofobnu supstancu, u kom slučaju je sadržaj ove hidrofobne supstance u agensu za stvaranje filma oko 50 mas% ili manje, poželjno oko 5 do 40 mas%, još poželjnije od oko 5 do 35 mas%. Ovaj mas% označava mas%, računat za agens koji stavara film u kompoziciji dobijenoj posle uklanjanja rastvarača (tj., vode, nižih alkohola, kao što su metanol, etanol) iz rastvora agensa za stvaranje filma.
Preparat sa uzdržanim oslobađanjem se dobija pripremanjem jezgra, koje sadrži lekove uzete za primer u nastavku, zatim oblaganjem dobijenog jezgra sa rastvorom agensa koji stvara film, dobijenog rastvaranjem uz zagrevanje neke supstance koja je nerastvorna u vodi, polimera koji bubri, ili njihovim rastvaranjem ili dispergovanjem u nekom rastvaraču.
I. Dobijanje jezgra koje sadrži lek
Formiranje jezgra koje sadrži neki lek, koje treba da se obloži sa nekim agensom za stvaranje filma, (u nastavku, ponekad će se jednostavno nazivati jezgro) nema posebnih ograničenja, a poželjno je da se ovo jezgro formira od čestica, kao što su granule ili sitne čestice.
Kada je ovo jezgro sastavljeno od granula ili sitnih čestica, prosečna veličina čestice, poželjno je da je od oko 150 do oko 2000 µm, još poželjnije, od oko 500 do oko 1400 µm.
Dobijanje ovog jezgra može se ostvariti uobičajenim postupkom dobijanja. Na primer, neki pogodan ekscipijent, agensi za vezivanje, agensi za dezintegraciju, lubrikant, stabilizator, se pomešaju sa lekom, a ova smeša se podvrgne postupku granulacije vlažnom ekstruzijom, ili postupku granulacije u fluidizacionoj koloni, da bi se dobilo jezgro.
Sadržaj lekova u nekom jezgru je od oko 0.5 do oko 95 mas%, poželjno od oko 5.0 do oko 80 mas%, još poželjnije od oko 30 do oko 70 mas%.
Kao ekscipijent, koji se nalazi u jezgru, mogu se koristiti, na primer, saharidi, kao što su saharoza, laktoza, manitol, glukoza, skrob, kristalna celuloza, kalcijum-fosfat, kukuruzni skrob. Među njima, poželjni su kristalna celuloza i kukuruzni skrob.
Kao agens za vezivanje koriste se, na primer, polivinil alkohol, hidroksipropilceluloza, polietilenglikol, polivinil pirolidon, Pluronic F68, gumiarabika, želatin, skrob. Kao agens za dezintegraciju koriste se, na primer, karboksimetilceluloza kalcijum (ECG505), kroskarameloza natrijum (Ac-Di-Sol), umreženi polivinilpirolidon (Crospovidone), nisko supstituisana hidroksipropilceluloza (L-HPC). Među njima, poželjni su hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon, niže supstituisana hidroksipropilceluloza. Kao lubrikant i inhibitor koagulacije koriste se, na primer, talk, magnezijum-stearat i njihove neorganske soli, a kao agens za podmazivanje polietilenglikol. Kao stabilizator koriste se kiseline, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina.
Kao prepearat za neposredno oslobađanje, koriste se oralni agensi i parenteralni agensi, kao što je injekcija, a poželjni su oralni agensi.
Preparat za neposredno oslobađanje obično može da sadrži, pored leka kao aktivne komponente, takođe i nosače, aditive i ekscipijente, koji se konvencionalno koriste u farmaceutskoj praksi (u nastavku, ponekad će se skraćivati rečju ekscipijent). Ekscipijent, koji se koristi, nije posebno ograničen, pod uslovom da se taj ekscipijent obično koristi kao ekscipijent za dobijanje preparata. Na primer, kao ekscipijent u nekom oralnom čvrstom preparatu, može se koristiti bilo koji sa sledeće liste: laktoza, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza (Avicel PH101, proizvod firme Asahi Kasei Corporation), šećer u prahu, krustal šećer, manitol, blago anhidrovana silicijumova kiselina, magnezijum-karbonat, kalcijum-karbonat, L-cistein, a poželjni su kukuruzni skrob i manitol. Ovi ekscipijenti se mogu koristiti sami ili u kombinaciji dva ili više. Sadržaj ekscipijenta je, na primer, od oko 4.5 do oko 99.4 mas%, poželjno od oko 20 do oko 98.5 mas%, još poželjnije od oko 30 do oko 97 mas%, računato na ukupnu masu preparata za neposredno oslobađanje.
Sadržaj leka u preparatu za neposredno oslobađanje može prigodno da se bira unutar opsega od oko 0.5 do oko 95 mas%, poželjno od oko 1 do oko 60 mas% računato na ukupnu masu preparata za neposredno oslobađanje.
Kada je preparat za neposredno oslobađanje neki čvrst oralni preparat, on obično sadrži, pored gore pomenutih komponenata, još i neki agens za dezintegraciju. Kao agens za dezintegraciju koriste se, na primer, karboksimetilceluloza kalcijum (ECG-505, proizvod firme Gotoku Yakuhin), kroskarameloza natrijum (tj., Actisol, proizvod firme Asahi Kasei Corporation), crospovidone (tj., Kollidon CL, proizvod firme BASF), nisko supstituisana hidroksipropilceluloza (proizvod firme Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksimetilskrob (proizvod firme Matsutani Kagaku K.K.), karboksimetilskrob natrijum (Exprotab, proizvod firme Kimura Sangyo), delimično preželatinizirani skrob (PCS, proizvod firme Asahi Kasei Corporation), a mogu se koristiti, na primer, oni koji dezintegrišu granule absorpcijom vode prilikom kontakta sa vodom, što izaziva bubrenje, ili stvaranje nekog kanala između efikasnog sastojka koji čini jezgro i nekog ekscipijenta. Ovi agensi za dezintegraciju se mogu koristiti sami ili u kombinaciji dva ili više. Količina upotrebljenog agensa za dezintegraciju prigodno se bira, zavisno od vrste i količine upotrebljenog leka sa kojim treba da se pomeša, predviđene osobine oslobađanja, na primer, od oko 0.05 do oko 30 mas%, poželjno od oko 0.5 do oko 15 mas%, računato na ukupnu masu preparata za neposredno oslobađanje.
Ukoliko je preparat za neposredno oslobađanje neki čvrst oralni preparat, on može još da sadrži, pored gore pomenute kompozicije, ukoliko se to želi, još i aditive koji su konvencionalni u čvrstim preparatima. Kao takav aditiv, koriste se, na primer, neko vezivo (tj., saharoza, želatin, sprašena gumiarabika, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, pululan, dekstrin), neki lubrikant (tj., polietilenglikol, magnezijumstearat, talk, blago anhidrovana silicijumova kiselina (tj., Aerosil (proizvod firme Nippon Aerosil)), neki surfaktant (tj., anjonski surfaktanti, kao što je natrijum alkilsulfat, nejonski surfaktanti, kao što je estar polioksietilena i masen kiseline i estar polioksietilen sorbitana i masne kiseline, derivati polioksietilen castor ulja), neki kolorant (tj., bojena supstanca iz tera, karamel, crveni oksid gvožđa, titanijumdioksid, riboflavini), a ako je potrebno i neki agens za ukus (tj., agens za zaslađivanje, agens za aromatizovanje), neki adsorbent, prezervativ, agens za kvašenje, antistatički agens. Dalje, kao stabilizator, može se takođe dodati neka organska kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina.
Kao gore pomenuto vezivo, poželjno je koristiti hidroksipropilcelulozu, polietilenglikol i polivinilpirolidon.
Preparat za neposredno oslobađanje se može dobiti, na osnovu uobičajene tehnologije za dobijanje preparata, mešanjem gore pomenutih komponenata, pa ukoliko je potrebno, naknadnim mešenjem ove smeše i njenim oblikovanjem. Gore pomenuto mešanje obavlja se obično korišćenjem postupaka, na primer, mešanje, mešenje. Specifično, kada se formira neki preparat za neposredno oslobađanje, na primer, u neku česticu, to se može dobiti, u skladu sa istim načinom kao što je gore pomenuti postupak za dobijanje jezgra preparata za uzdržano oslobađanje, mešanjem komponenata upotrebom vertikalnog granulatora, univerzalne mesilice (proizvod firme Hata Tekkosho), fluidizacione kolone kao granulatora FD-5S (proizvod firme Powrex Corporation), i zatim, granuliranja ove smeše postupkom granulacije vlažnom ekstruzijom.
Ovako dobijeni preparat za neposredno oslobađanje i preparat za odloženo oslobađanje mogu se pretvoriti u proizvode, kada se na odgovarajući način pomešaju zajedno sa ekscipijentima za preparate, ili odvojeno, nekim uobičajenim postupkom, a zatim se mogu ordinirati paralelno ili se mogu ordinirati u kombinaciji u nekim intervalima ordiniranja, ili se sami mogu umešati u jedinstveni preparat za oralno ordiniranje (tj., granule, fine čestice, tableta, kapsula) ili se mogu zajedno pretvoriti u jedan preparat za oralno ordiniranje, zajedno sa odgovarajućim ekscipijentima. Može se takođe dopustiti da se pretvore u granule ili fine čestice, pa se pune u istu kapsulu, koja treba da se upotrebi kao preparat za oralno ordiniranje.
[3] Sublingvalna tableta, bukalni ili intraoralni agens za brzu dezintegraciju,
i njihovo dobijanje
Sublingvalna tableta, bukalni ili intraoralni agens za brzu dezintegraciju mogu predstavljati neki čvrst preparat, kao što je tableta, ili to može biti neka membrana (film) za oralnu sluzokožu.
Kao sublingvalni, bukalni ili intraoralni agens za brzu dezintegraciju, poželjan je preparat koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili propratni lek i neki ekscipijent. On može takođe da sadrži pomoćne agense, kao što su lubrikant, izotonični agens, hidrofilni nosač, polimer koji se disperguje u vodi, stabilizatori. Dalje, za laku absorpciju i povećanu efikasnost upotrebe in vivo, takođe mogu da sadrže βciklodekstrin ili derivate β-ciklodekstrina (tj., hidroksipropil-β-ciklodekstrin).
Kao gore pomenuti ekscipijent, na listi su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kristalna celuloza, blago anhidrovana silicijumova kiselina. Kao lubrikant, na listi su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, and naročito su poželjni magnezijum-stearat i koloidni silicijum-dioksid. Kao izotonični agens, na listi su natrijum-hlorid, glukoza, fruktoza, manitol, sorbitol, laktoza, saharoza, glicerin, urea, a naročito je poželjan manitol. Kao hidrofilni nosač, na listi su hidrofilni nosači koji bubre, kao što su kristalna celuloza, etilceluloza, umreženi polivinilpirolidon, blago anhidrovana silicijumova kiselina, silicijumova kiselina, dikalcijum-fosfat, kalcijum-karbonat, a naročito je poželjna kristalna celuloza (tj., mikrokristalna celuloza). Kao polimer koji se disperguje u vodi, na listi su gume (tj., guma tragacant, guma akacija, guma ciamoposis), alginati (tj., natrijum-alginat), derivati celuloze (tj., metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza), želatin, skrob rastvoran u vodi, poliakrilne kiseline (tj., Carbomer), polimetackrilna kiselina, polivinil alkohol, polietilenglikol, polivinilpirolidon, policarbophil, askorbinska kiselina, palmitati, a poželjni su hidroksipropilmetilceluloza, poliakrilna kiselina, alginat, želatin, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, polietilenglikol. Naročito je poželjna hidroksipropilmetilceluloza. Kao stabilizatori, na listi su cistein, tiosorbitol, vinska kiselina, limunska kiselina, natrijum-karbonat, askorbinska kiselina, glicin, natrijum-sulfit, a naročito su poželjne, limunska kiselina i askorbinska kiselina.
Ovi sublingvalni, bukalni ili intraoralni agensi za brzu dezintegraciju mogu da se dobiju mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka i nekog ekscipijenta, nekim od poznatih postupaka. Pored toga, ukoliko se želi, mogu se pomešati i gore pomenuti pomoćni agensi, kao što su lubrikant, izotonični agens, hidrofiln nosač, polimer koji se disperguje u vodi, stabilizatori, kolorant, agens za zaslađivanje, prezervativ. Ovi sublingvalni, bukalni ili intraoralni agensi za brzu dezintegraciju se dobijaju mešanjem gore pomenutih komponenata, paralelno u nekom intervalu vremena, a zatim se ova smeša podvrgne pravljenju tableta, oblikovanjem pod pritiskom. Za dobijanje pogodne tvrdoće, može takođe biti dopušteno da se ovi materijali ovlaže, korišćenjem nekog rastvarača, kao što su voda, alkohol, po želji, pre ili posle procesa pravljenja tablete, a posle oblikovanja, kada se materijali suše, tako da se dobije krajnji proizvod.
U slučaju oblikovanja u membranu (film) za sluzokožu, jedinjenje iz ovog pronalaska ili propratni lek gore pomenuti ekscipijent, polimer koji se disperguje u vodi (poželjno, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza), rastvore se u nekom rastvaraču kao što je voda, a dobijeni rastvor se razlije, tako da se dobije film. Takođe, mogu se
1
dodati i dodatni aditivi, kao što su plastifikatori, stabilizatori, antioksidant, prezervativ, kolorant, pufer, agens za zaslađivanje. Za postizanje odgovarajuće elastičnosti filma, mogu se dodavati glikoli, kao što su polietilenglikol, propilenglikol, ili za poboljšanje adhezije filma na intraoralnu sluzokpžu, u oblozi membrane takođe može biti sadržan neki bioadhezivni polimer (tj., policarbophil, carbopol). Prilikom izlivanja, rastvor se sipa na neku ne-adhezivnu površinu, razmaže do uniformne debljine (poželjno, oko 10 do 1000 µm) primenom nekog odgovarajućeg alata, kao što je ravna oštrica, pa se zatim ovaj rastvor osuši u oblik filma. Može biti pogodno da se ovako formirani film suši na sobnoj temperaturi ili pod toplotom, pa seče na odgovarajuće dimenzije.
Kao poželjni agensi za brzu intraorlanu dezintegraciju, navode se čvrsti agensi koji se brzo rasipaju gradeći umreženo telo koje sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili propratni lek, i neki nosač koji je rastvoran u vodi, ili koji difunduje u vodi, a koji je inertan prema jedinjenju iz ovog pronalaska ili propratnom leku. Ovo umreženo telo se dobija sublimiranjem rastvarača iz kompozicije, koja predstavlja rastvor pripremljen rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka u nekom pogodnom rastvaraču.
Poželjno je da ova kompozicija nekih intraoralnih agenasa za brzu dezintegraciju sadrži neki agens za formiranje matrice i neku sekundarnu komponentu, pored jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnpg leka.
Primeri agenasa za formiranje matrice su animalni proteini ili biljni proteini, kao što su želatini, dekstrini soje, proteini iz semena pšenice i psilijuma; gumene supstance, kao što su gumiarabika, guar guma, agar, ksantan; polisaharidi; alginske kiseline; karboksimetilceluloze; karagenani; dekstrani; pektini; sintetski polimeri, kao što je polivinilpirolidon; supstance izvedene iz kompleksa želatin-gumiarabika. Dalje, saharidi, kao što su manitol, dekstroza, laktoza, galaktoza, trehaloza; ciklični saharidi, kao što je ciklodekstrin; neorganske soli, kao što je natrijum-fosfat, natrijumhlorid i aluminijum-silikat; amino kiseline, koje imaju 2 do 12 atoma ugljenika, kao što su glicin, L-alanin, L-asparaginska kiselina, L-glutamnska kiselina, L-hidroksiprolin, L-izoleucin, L-leucin, L-fenilalanin.
2
U rastvoru ili suspenziji, pre očvršćavanja mogu biti jedan ili više agenasa koji formiraju matricu. Pored ovih agenasa koji formiraju matricu može biti prisutan i neki surfaktant, ili ovaj surfaktant može da se isključi. Agensi koji formiraju matricu pomažu da se jedinjenje iz ovog pronalaska ili propratni lek održe u rastvoru ili u suspenziji u difundovanom stanju, a pored toga i da formiraju matricu.
Ova kompozicija može da sadrži ekundarne komponente, kao što su prezervativ, antioksidant, surfaktant, agens za zgušnjavanje, kolorant, agensi za kontrolu pH, agensi za aromatizovanje, agensi za zaslađivanje, agensi za maskiranje ukusa hrane. Kao pogodan kolorant, na listi su crveni, crni i žuti oksidi gvožđa, boje FD & C, kao što su FD & C Blue 2, FD & C Red 40, proizvod firme Ellis and Everard. Primeri pogodnih agenasa za aromatizovanje su mentol, malina, anis, pomorandža, limun, grejpfrut, karamel, vanila, trešnja, grožđe i njihove kombinacije. Primeri pogodnih agenasa za kontrolu pH su limunska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina i maleinska kiselina. Primeri pogodnih agenasa za zaslađivanje su aspartam, acesulfam K i taumatin. Primeri pogodnih agenasa za maskiranje hrane su natrijum-bikarbonat, jonoizmenjivačke smole, inkluziona jedinjenja ciklodekstrina, supstance adsorbenti i mikrokapsulirani apomorfin.
Ovaj preparat sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili propratni lek u količini koja je obično od oko 0.1 do oko 50 mas%, poželjno od oko 0.1 do oko 30 mas%, a poželjni su preparati (kao što je gore pomenuta sublingvalna tableta, bukalna) koji rastvore 90% ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka (u vodi), u vremenskom periodu od oko 1 do oko 60 min, poželjno od oko 1 do oko 15 min, poželjnije od oko 2 do oko 5 min, i preparati za intraoralnu brzu dezintegraciju, koji se dezintegrišu unutar perioda od 1 do 60 s, poželjno of 1 do 30 s, još poželjnije of 1 do 10 s, posle stavljanja u usnu duplju.
Sadržaj gore pomenutog ekscipijenta u preparatu je od oko 10 do oko 99 mas%, poželjno od oko 30 do oko 90 mas%. Sadržaj β-ciklodekstrina ili derivata βciklodekstrina u preparatu je od 0 do oko 30 mas%. Sadržaj lubrikanta u preparatu je od oko 0.01 do oko 10 mas%, poželjno od oko 1 do oko 5 mas%. Sadržaj izotoničnog agensa u preparatu je od oko 0.1 do oko 90 mas%, poželjno od oko 10 do oko 70 mas%. Sadržaj hidrofilnog nosača u preparatu je od oko 0.1 do oko 50 mas%, poželjno, od oko 10 do oko 30 mas%. Sadržaj polimera koji se disperguje u vodi u preparatu je od oko 0.1 do oko 30 mas%, poželjno, od oko 10 do oko 25 mas%. adržaj stabilizatora u preparatu je od oko 0.1 do oko 10 mas%, poželjno, od oko 1 do 5 mas%. Ovaj gore pomenuti preparat, ukoliko je potrebno, može da sadrži još i aditive, kao što su kolorant, agensi za zaslađivanje, prezervativ.
Doza agensa kombinacije iz ovog pronalaska se razlikuje zavisno od vrste jedinjenja iz ovog pronalaska, starosti, telesne mase, stanja, oblika leka, načina ordiniranja, perioda ordiniranja i, na primer, za jednog pacijenta od kancera (odraslog, telesne mase oko 60 kg), agens kombinacije se ordinira intravenozno, sa dozom od oko 0.01 do oko 1000 mg/kg/dan, poželjno oko 0.01 do oko 100 mg/kg/dan, poželjnije oko 0.1 do oko 100 mg/kg/dan, naročito oko 0.1 do oko 50 mg/kg/dan, a naročito oko 1.5 do oko 30 mg/kg/dan, u pogledu jedinjenja iz ovog pronalaska ili propratnog leka, respektivno, odjednom ili u nekoliko vremenski podeljenih doza na dan. Naravno, pošto gore opisana doza varira, zavisno od raznih stanja, mogu biti dovoljne manje doze od gore pomenutih, a ponekad treba da se ordiniraju količine iznad ovog opsega.
Količina propratnog leka može da se propiše na bilo koju vrednost, ukoliko nisu problematični sporedni efekti. Dnevna doza koja se odnosi na propratni lek se razlikuje zavisno od ozbiljnosti simptoma, starosti, pola, telesne mase, razlike u osetljivosti prma ordiniranju subjekta, perioda ordiniranja, intervala, i prirode, farmacije, vrste farmaceutskog preparata, vrste efikasnog sastojka, a nije posebno ograničena količinom leka, u slučaju oralnog ordiniranja, na primer, to je obično od oko 0.001 do 2000 mg, poželjno od oko 0.01 do 500 mg, još poželjnije od oko 0.1 do 100 mg, na 1 kg nekog sisara, a obično se ordinira 1 do 4 puta (podeljeno) na dan.
Prilikom ordiniranja agensa kombinacije iz ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati posle ordiniranja propratnog leka ili se propratni lek može ordinirati posle ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska, mada se oni mogu ordinirati i paralelno. Kada se ordinira u nekom vremenskom intervalu, ovaj interval se razlikuje zavisno od efikasnosti sastojka koji treba da se ordinira, oblika leka i načina ordiniranja, a na primer, kada se propratni lek prvi ordinira, za primer se može uzeti neki postupak u kome se jedinjenje iz ovog pronalaska ordinira unutar
4
perioda vremena u opsegu od 1 min do 3 dana, poželjno od 10 min do 1 dan, poželjnije od 15 min do 1 h, posle ordiniranja propratnog leka. Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska prvo ordinira, za primer se može uzeti neki postupak u kome se ordinira propratni lek u vremenskom periodu od 1 min do 1 dan, poželjno od 10 min do 6 h, poželjnije od 15 min do 1 h, posle ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska.
U poželjnom postupku ordiniranja, na primer, propratni lek, koji je oblikovan u neki preparat za oralno ordiniranje, ordinira se oralno sa dnevnom dozom od oko 0.001 do 200 mg/kg, a oko 15 min kasnije, jedinjenje iz ovog pronalaska, koje je oblikovano u neki preparat za oralno ordiniranje, ordinira se oralno sa dnevnom dozom od oko 0.005 do 100 mg/kg.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska ili agens kombinacije iz ovog pronalaska se može koristiti paralelno sa nekom terapijom ne-leka. Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska ili agens kombinacije iz ovog pronalaska se može kombinovati sa nekom terapijom ne-leka, kao što je (1) hirurgija, (2) hipertenzivna hemoterapija, koja koristi angiotensin II itd., (3) genska terapija, (4) termoterapija, (5) krioterapija, (6) laserska kauterizacija, (7) terapija zračenjem.
Na primer, koristeći jedinjenje iz ovog pronalaska ili agens kombinacije iz ovog pronalaska pre ili posle neke hirurgije, ili pre ili posle nekog kombinovanog tretmana dve ili više vrsta, mogu se postići efekti kao što su prevencija nastajanja rezistentnosti, produženje preživljavanja bez bolesti, suzbijanje ili vraćanje metastaze kancera, produženje života.
Pored toga, moguće je kombinovanje nekog tretmana sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili agensom kombinacije iz ovog pronalaska, sa nekom podržavajućom terapijom [(i) ordiniranjem antibiotika (tj., tipa β-laktama, kao što je pansporin itd., tipa makrolida, kao što je claritromicin itd.), za komplikacije sa raznim infektivnim bolestima, (ii) ordiniranjem visoko-kalorične transfuzije, preparata aminokiseline ili opšteg vitaminskog preparata za poboljšanje slabosti u ishrani, (iii) ordiniranjem morfijuma za ublažavanje bola, (iv) ordiniranjem nekog medikamenta za ublažavanje sporednih efekata, kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, dijareja, leukopenija, trombocitopenija, smanjena koncentracija hemoglobina, gubitak kose, hepatopatija, renopatija, DIC, groznica, i (v) ordiniranjem nekog medikamenta za suzbijanje višestruke rezistentosti prema leku za kancer].
Poželjno je da se jedinjenje iz ovog pronalaska ili agens kombinacije iz ovog pronalaska ordinira oralno (uključujući preparate sa uzdržanim oslobađanjem), intravenozno (uključujući boluse, infuzije i klatrate), subkutano i intramuskularno (uključujući boluse, infuzije i preparate sa uzdražinm oslobađanjem), transdermalno, intratumoralno ili proksimalno, pre ili posle gore opisanog tretmana.
Kao neki period za ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska ili agensa kombinacije iz ovog pronalaska, pre hirurgije, itd., na primer, može se ordinirati 1-put oko 30 min do 24 h pre ove hirurgije, itd., ili u 1 do 3 ciklusa, oko 3 meseca do 6 meseci pre hirurgije, itd. Na ovaj način, hirurgija, itd. se može obaviti lakše, zato što, na primer, kancerozno tkivo može da se smanji ordiniranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili agensa kombinacije iz ovog pronalaska pre hirurgije.
Kao period za ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska ili agensa kombinacije iz ovog pronalaska posle hirurgije, itd., na primer, mogu se ordinirati sa ponavljanjem od nekoliko nedelja do 3 meseca, od oko 30 min do 24 h posle hirurgije. Na ovaj način se poboljšava efekat hirurgije, itd. ordiniranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili agensa kombinacije iz ovog pronalaska, posle hirurgije.
Primeri
Ovaj pronalazak se detaljnije opisuje pozivanjem na Primere, Primere formulacija, Eksperimentalne primere i Primere testova, koje ne treba uzimati kao ograničenje.
Primer 1
Dobijanje N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamida
(i) Dobijanje 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-(3-hidroksifenil)benzamida
Rastvori se 3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeva kiselina (20.0 g, 105 mmol) u tetrahidrofuranu (105 mL), i oksalil hloridu (10.8 mL, 126 mmol), pa se doda N,N-dimetilformamid (20 mL). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, a rastvarač se ispari pod siniženim pritiskom, dajući 3-(1-cijano-1-metiletil) benzoil hlorid. U rastvor 3-aminofenola (11.4 g, 105 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) doda se suspenzija natrijum-hidrogenkarbonata (26.5 g, 315 mmol) u vodi (315 mL), pa se ova smeša snažno meša na sobnoj temperaturi. U kapima se dodaje gore dobijeni rastvor of 3-(1-cijano-1-metiletil)benzoil hlorida u tetrahidrofuranu (105 mL), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Doda se etilacetat (300 mL) u reakcionu smešu, a vodeni sloj se odvoji. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (300 mL) i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstance se opere sa smešom rastvarača (1:1) diizopropiletra i n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (27.0 g, 92%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 6.36 - 6.65 (1H, m), 7.04 - 7.20 (2H, m), 7.27 - 7.38 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.80 (1H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.44 (1H, s), 10.18 (1H, s).
(ii) Dobijanje 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-[3-(2-cijano-4-nitrofenoksi)fenil]benzamida
U rastvor 3-cijano-4-fluoronitrobenzena (1.76 g, 10.5 mmol) i 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-(3-hidroksifenil) benzamida (2.97 g, 10.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) doda se kalijum-karbonat (2.17 g, 15.7 mmol), pa se ova smeša meša na 70°C tokom 12 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, u filtrat se doda voda (100 mL), a smeša se ekstrahuje etilacetatom (200 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (100 mL×2), osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, a nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem. Dobijeni organski sloj se prečisti gel hromatografijom na koloni sa baznim silicijum-dioksidom (eluat: etilacetat), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (4.21 g, 94%) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7. 01 - 7.19 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.80 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.89 -7.99 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.56 (1H, s).
(iii) Dobijanje N-[3-(4-amino-2-cijanofenoksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
Suspenzija 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-[3-(2-cijano-4-nitrofenoksi)fenil]benzamida (4.18 g, 9.80 mmol), kalcijum-hlorida (3.43 g, 29.4 mmol) i gvožđa za redukciju (2.73 g, 49.0 mmol) u etanolu (70 mL)/vodi (7 mL) zagreva se uz mešanje na 80°C tokom 16 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem kroz sloj Celite-a i opere etanolom. Kombinuju se filtrat i ispiranja, a ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (200 mL), opere redom sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (200 mL×2) i zasićenim rastvorom soli (200 mL×2), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (3.18 g, 82%) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.48 - 5.66 (2H, br s), 6.65 - 6.80 (1H, m), 6.86 - 7.05 (3H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.81 (1H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.35 (1H, s).
(iv) Dobijanje N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
Suspenduje se kalijum-tiocijanat (1.84 g, 18.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 min. U dobijeni rastvor se doda N-[3-(4-amino-2-cijanofenoksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamid (1.5 g, 3.78 mmol), a ova smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi još 10 min. Dobijenom rastvoru se tokom 15 min u kapima dodaje rastvor broma (635 mg, 3.97 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL). Po završetku ovog ukapavanja, ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Doda se rastvor kalijum-tiocijanata (0.734 g, 7.56 mmol) i broma (241 mg, 1.51 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL), a ova smeša se meša još 1 h. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere sirćetnom kiselinom. Kombinuju se filtrat i ispiranja, a ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u etilacetatu (200 mL)/tetrahidrofuranu (20 mL), opere redom sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (100 mL), 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (200 mL) i zasićenim rastvorom soli (200 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (1.38 g, 81%) kao žuti prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.74 (6H, s), 6.81 - 6.91 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.67 (4H, m), 7.69 - 7.80 (1H, m), 7.84 - 7.95 (3H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.39 (1H, s).
(v) Dobijanje N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamida
U rastvor of N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida (150 mg, 0.33 mmol) u piridinu (2 mL) doda se ciklopropankarbonil hlorid (59 mL, 0.66 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u etilacetatu (50 mL), pa redom opere sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL), i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (119 mg, 69%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.09 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.96 - 2.10 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.70 - 7.81 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.43 (1H, s), 13.01 (1H, br s).
Primer 2
Dobijanje 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-{3-[(7-cijano-2-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]aminol-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}benzamida
U rastvor N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida (150 mg, 0.33 mmol), dobijenog u Primeru 1 (iv), u N,N-dimetilacetamidu (3 mL), doda se hloroacetil hlorid (58 mL, 0.73 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Doda se 5% vodeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata (10 mL) u ovu reakcionu smešu, pa se smeša se ekstrahuje etilacetatom (10 mL). Ovaj ekstrakt se opere zasićenim rastvorom soli (10 mL), i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (3 mL). U ovu smešu se dodaju se trietilamin (136 mL, 0.99 mmol) i 1-metilpiperazin (110 mL, 0.99 mmol), pa se smeša meša na 80°C tokom 8 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100→15/85). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetat/diizopropiletra, dajući naslovljeno jedinjenje (126 mg, 64%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.37 (4H, br s), 2.56 (6H, br s), 6.89 - 7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54 -7.68 (3H, m), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.43 (1H, s).
Primer 3
Dobijanje 2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
(i) Dobijanje 2-(3-aminofenoksi)-5-nitrobenzonitrila
U rastvor 2-fluoro-5-nitrobenzonitrila (5.00 g, 30.1 mmol) i 3-aminofenola (3.28 g, 30.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) doda se kalijum-karbonat (6.23 g, 45.2 mmol), pa se ova smeša meša na 60°C tokom 2 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere atilacetatom (150 mL). Kombinuju se filtrat i ispiranja, pa se dobijena smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (200 mL), redom opere sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 20/80→70/30), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetat/n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (5.09 g, 66%) kao žuti prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.48 (2H, s), 6.31 - 6.37 (1H, m), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 - 6.58 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.11 - 7.20 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(ii) Dobijanje N-[3-(2-cijano-4-nitrofenoksi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor 2-(3-aminofenoksi)-5-nitrobenzonitrila (2.50 g, 9.79 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) doda se anhidrid trifluorosirćetne kiseline (1.62 mL, 11.6 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 14 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (200 mL), opere redom, sa vodom (100 mL), 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (100 mL×2) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji
1
filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (3.17 g, 92%) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.09 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.54 -7.63 (1H, m), 7.63 - 7.72 (2H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.46 (1H, br s).
(iii) Dobijanje N-[3-(4-amino-2-cijanofenoksi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor N-[3-(2-cijano-4-nitrofenoksi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (2.81 g, 8.01 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (20 mL)/metanolu (80 mL) doda se 10% paladijumugljenik (300 mg), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 h, u atmosferi vodonika (1 bar). Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (200 mL), opere redom, sa vodom (100 mL×2) i zasićenim rastvorom soli (100 mL×2), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 50/50→80/20), a frakcija koja sadrži potrebni proizvod se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (2.48 g, 97%) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.55 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 - 6.94 (2H, m), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.32 - 7.42 (1H, m), 7.41 - 7.50 (1H, m), 11.28 (1H, br s).
(iv) Dobijanje N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida
Suspenduje se kalijum-tiocijanat (2.89 g, 29.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 10 min. Doda se N-[3-(4-amino-2-cijanofenoksi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamid (2.4 g, 7.47 mmol) u dobijeni rastvor, a ova smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi još 10 min. Rastvor broma (1.31 g, 8.21 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) u kapima se polako dodaje dobijenom rastvoru. Po završetku ovog ukapavanja, smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Dobijeni žuti nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere sirćetnom kiselinom. Kombinuju se filtrat i ispiranja, pa se dobijena smeša koncentriše pod
2
sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u etilacetatu (200 mL)/tetrahidrofuranu (40 mL), opere redom, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (240 mL×2) i zasićenim rastvorom soli (240 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspendovanjem ispere sa diizopropiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (1.68 g, 59%) kao žuti prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.89 - 7.00 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.59 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (2H, s), 11.30 (1H, s).
(v) Dobijanje N-(7-cijano-6-{3-[(trifluoroacetil)amino]fenoksi}-1,3-benzotiazol-2-il)ciklopropankarboksamida
U rastvor N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1.5 g, 3.96 mmol) u piridinu (4 mL), doda se ciklopropankarbonil hlorid (467 mL, 5.15 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (200 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (200 mL) i zasićenim rastvorom soli (200 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→60/40), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (1.26 g, 63%) kao bezbojan prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80 - 1.13 (4H, m), 1.92 - 2.11 (1H, m), 6.93 - 7.15 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 - 7.73 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 -12.1 (1H, br s), 12.2 - 13.4 (1H, br s).
(vi) Dobijanje N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamida
Rastvori se N-(7-cijano-6-{3-[(trifluoroacetil)amino]fenoksi}-1,3-benzotiazol-2-il)ciklopropankarboksamid (1.06 g, 2.37 mmol) u smeši rastvarača tetrahidrofuran (25 mL)/metanol (25 mL)/voda (25 mL), pa se doda litijum-hidroksid monohidrat (1.05 g, 25.7 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Ova reakciona smeša se neutrališe sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se sa ponavljanjem opere vodom, dajući naslovljeno jedinjenje (0.79 g, 95%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.14 (4H, m), 1.96 - 2.11 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.18 - 6.30 (2H, m), 6.37 - 6.49 (1H, m), 6.98 - 7.07 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.96 (1H, br s).
(vii) Dobijanje 2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (76 mg, 0.339 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (36 mL, 0.420 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (100 mg, 0.29 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (129 mg, 81%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0. 95 - 1.05 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.94 - 2.08 (1H, m), 6.82 - 6.96 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.72 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
Primer 4
Dobijanje N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3,4-bis(trifluorometil) benzamida
4
Smeša N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamida (100 mg, 0.285 mmol), dobijena u Primeru 3(vi), 3,4-bis(trifluorometil)benzoeve kiseline (88 mg, 0.340 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (129 mg, 0.340 mmol) i piridina (3 mL) zagreva se na 60°C tokom 12 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijumsulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetat/n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (119 mg, 71%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.12 (4H, m), 1.97 - 2.12 (1H, m), 6.82 - 7.11 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.
62 - 7.70 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, s), 10.76 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Primer 5
Dobijanje 1-terc-butil-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksamida
U rastvor 1-terc-butil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (71 mg, 0.342 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (36 mL, 0.420 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). U ovaj rastvor se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (100 mg, 0.29 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (7 mL) i zasićenim rastvorom soli (7 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 50/50→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetat/n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (111 mg, 72%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.60 - 0.78 (2H, m), 0.94 - 1.09 (6H, m), 1.68 (9H, s), 1.93 - 2.14 (2H, m), 6.76 - 6.90 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.57 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.03 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 6
Dobijanje N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(trifluorometoksi) benzamida
U rastvor 3-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (70 mg, 0.339 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (36 mL, 0.420 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). U ovaj rastvor se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (100 mg, 0.29 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (90 mg, 59%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.96 - 2.12 (1H, m), 6.82 - 7.01 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56 - 7.74 (4H, m), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.48 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Primer 7
Dobijanje 1-terc-butil-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-4-karboksamida
U rastvor 1-terc-butil-5-fenil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (67 mg, 0.274 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (29 mL, 0.338 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). U ovaj rastvor se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (80 mg, 0.228 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (25 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (15 mL) i zasićenim rastvorom soli (15 mL), pa se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 40/60→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetat/n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (73 mg, 55%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.03 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 6.74 - 6.83 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 - 7.48 (7H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, s), 9.61 (1H, s), 12.99 (1H, br s).
Primer 8
Dobijanje N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-1-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-karboksamida
U rastvor 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (55 mg, 0.271 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaju se oksalil hlorid (58 mL, 0.676 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). U ovaj rastvor se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (80 mg, 0.228 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (25 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (15 mL) i zasićenim rastvorom soli (15 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 40/60→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetat/n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (82 mg, 67%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.88 - 2.12 (1H, m), 3.68 (3H, s), 6.73 - 6.88 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.41 - 7.57 (7H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, s), 9.87 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 9
Dobijanje 2-hloro-3-(1-cijanociklopropil)-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijanociklopropil)benzoeve kiseline (75 mg, 0.339 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (36 mL, 0.420 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). U ovaj rastvor se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (100 mg, 0.29 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (25 mL) i zasićenim rastvorom soli (25 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 70/30→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetat/n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (113 mg, 72%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 1.08 (4H, m), 1.38 - 1.49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 6.86 - 6.98 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.58 - 7.63 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.72 (1H, s), 13.01 (1H, br s).
Primer 10
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-l}ciklopropankarboksamida
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (120 mg, 0.342 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se doda 1-izocijanato-4-(trifluorometil)benzen (63 mg, 0.445 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata u vodi (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100 →5/95). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (173 mg, 94%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 1.08 (4H, m), 1.99 - 2.07 (1H, m), 6.74 - 6.85 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.62 (4H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.01 (1H, s), 9.13 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Primer 11
Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
U rastvor N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida (200 mg, 0.44 mmol), dobijenog u Primeru 1 (iv), in piridinu (2 mL), doda se acetil hlorid (41 mL, 0.57 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u etilacetatu (20 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (20 mL) i zasićenim rastvorom soli (20 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 50/50 →100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (127 mg, 58%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.88-7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.69 (3H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m),
1
7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.43 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Primer 12
Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamida
(i) Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor N-{3-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (8.0 g, 21.1 mmol), dobijenog u Primeru 3 (iv), u tetrahidrofuranu (100 mL), dodaju se piridin (20 mL, 250 mmol) i acetil hlorid (1.8 mL, 25.3 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se razblaži etilacetatom (500 mL). Dobijeni rastvor se opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (300 mL) i zasićenim rastvorom soli (300 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (6.43 g, 72%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.97 - 7.09 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.63 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.38 (1H, br s), 12.73 (1H, br s).
(ii) Dobijanje N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida
Rastvori se N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (6.8 g, 16.2 mmol) u smeši rastvarača tetrahidrofuran (75 mL)/metanol (25 mL)/voda (25 mL), ovoj smeši se doda litijum-hidroksid monohidrat (1.99 g, 48.5 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 20 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (600 mL) i tetrahidrofuranom (200 mL), opere redom,
1 1
sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (300 mL) i zasićenim rastvorom soli (300 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u N,N-dimetilformamid/etilacetatu (1:1), a nerastvorni materijal se sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje (2.00 g, 38%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.20 - 6.30 (2H, m), 6.38 - 6.45 (1H, m), 7.01 - 7.15 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.67 (1H, s).
(iii) Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (165 mg, 0.74 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (79 mL, 0.93 mmol) i N,N-dimetilformamid (10 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1.2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (200 mg, 0.62 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (12 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/nheksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola, dajući naslovljeno jedinjenje (264 mg, 81%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.86 - 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.63 - 7.71 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.73 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Primer 13
Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-2-(3-bromofenil)-2-metilpropanamida
1 2
U rastvor 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionske kiseline (89 mg, 0.361 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (40 mL, 0.466 mmol) i N,N-dimetilformamid (10 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1 mL). U rastvor ove smeše doda se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (100 mg, 0.308 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (12 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (6 mL) i zasićenim rastvorom soli (6 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etanola, dajući naslovljeno jedinjenje (136 mg, 81%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.72 - 6.93 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 - 7.41 (3H, m), 7.48 (4H, dt, J = 11.8, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.29 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Primer 14
Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-3-(1-cijano-1-metiletoksi)benzamida
(i) Dobijanje metil 3-(cijanometoksi)benzoata
U rastvor metil 3-hidroksibenzoata (5.00 g, 32.9 mmol) u acetonu (60 mL) dodaju se bromoacetonitril (2.63 mL, 39.4 mmol) i kalijum-karbonat (6.81 g, 49.3 mmol), pa se
1
ova smeša meša na 60°C tokom 4 h. U reakcionu smešu se doda zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (100 mL), a smeša se ekstrahuje etilacetatom (100 mL, 30 mL). Kombinovani organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (10 mL), i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/nheksan = 10/90→20/80), a frakcija koja sadrži očekivani proizvod se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5.43 g, 86%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 2.6, 1.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 1.3 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz).
(ii) Dobijanje metil 3-(1-cijano-1-metiletoksi)benzoata
U rastvor metil 3-(cijanometoksi)benzoata (6.00 g, 31.4 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) doda se metil iodid (15.6 mL, 251 mmol), pa se tokom 1,5 h u kapima dodaje 1.1 M rastvor (62.8 mL, 69.0 mmol) litijum-heksametil disilazida u tetrahidrofuranu, na -78°C. Po završetku ovog ukapavanja, smeša se još 2 h meša na -78°C. Ova reakciona smeša se prespe u smešu etilacetata (150 mL) i zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (150 mL), a organski sloj i vodeni sloj se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (50 mL). Kombinovani organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (50 mL), i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 0/100→10/90), a frakcija koja sadrži očekivani proizvod se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (2.07 g, 30%) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.8, 2,4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 0.3, 7.8 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz).
(iii) Dobijanje 3-(1-cijano-1-metiletoksi)benzoeve kiseline
1 4
U rastvor metil 3-(1-cijano-1-metiletoksi)benzoata (2.07 g, 9.44 mmol) u smeši metanol (12 mL)/tetrahidrofuran (4 mL) doda se 2M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (9.44 mL, 18.9 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 30 min Ova reakciona smeša se neutrališe sa 6M hlorovodoničnom kiselinom (5 mL), doda 1M hlorovodonična kiselina (50 mL), a smeša se ekstrahuje etilacetatom (50 mL, 20 mL). Kombinovani organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (10 mL), i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 10/90→50/50), a frakcija koja sadrži očekivani proizvod se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rekristališe iz smeše etilacetata i n-heksana, dajući naslovljeno jedinjenje (1.01 g, 51%) kao bezbojne kristale.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1. 72 (6H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.73 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 13.18 (1H, br s).
(iv) Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-3-(1-cijano-1-metiletoksi)benzamida
Smeša N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (150 mg, 0.462 mmol), dobijena u Primeru 12(ii), 3-(1-cijano-1-metiletoksi)benzoeve kiseline (114 mg, 0.555 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (211 mg, 0.554 mmol) i smeše piridin (2 mL)/N,N-dimetilacetamid (1.2 mL), meša se na sobnoj temperaturi 6 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola, dajući naslovljeno jedinjenje (162 mg, 69%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.87 - 6.98 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 - 7.50 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 2.1
1
Hz), 7.63 - 7.71 (2H, m), 7.73 - 7.81 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.40 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Primer 15
Dobijanje N-[6-(3-{[(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamoil]amino}fenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida
U rastvor N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (150 mg, 0.462 mmol), dobijenog u Primeru 12(ii), u dimetilsulfoksidu (2 mL) dodaju se 2,2,2-trihloroetil (3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamat (190 mg, 0.485 mmol) i trietilamin (70 mL, 0.508 mmol), pa se ova smeša meša na 60°C 2 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere redom, sa vodom (50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 70/30 →100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz smeše etilacetat/dietiletar, dajući naslovljeno jedinjenje (155 mg, 59%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (9H, s), 2.25 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.27 - 7.58 (7H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.42 (1H, s), 9.21 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Primer 16
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}acetamida
1
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (150 mg, 0.462 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se doda 1-izocijanato-4-(trifluorometil)benzen (86 mL, 0.60 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (20 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/nheksan = 40/60→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz smeše 2-butanon/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (165 mg, 70%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.75 - 6.81 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.33 -7.42 (2H, m), 7.56 - 7.69 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.01 (1H, s), 9.13 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Primer 17
Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-4-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamida
U rastvor 4-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (83 mg, 0.370 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (40 mL, 0.462 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (100 mg, 0.308 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 10 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim
1
pritiskom. Dobijeni ostatak se kristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (108 mg, 66%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.86 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.89-7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.66 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 - 8.02 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Primer 18
Dobijanje N-{6-[3-({[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il}acetamida
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (150 mg, 0.462 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se doda 1-hloro-2-izocijanato-4-(trifluorometil)benzen (90 mL, 0.60 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 40/60→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etanola, dajući naslovljeno jedinjenje (186 mg, 74%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.74 - 6.87 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.34 - 7.46 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1H, s), 9.74 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Primer 19
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-l}acetamida
1
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (150 mg, 0.462 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se doda 1-izocijanato-4-(trifluorometoksi)benzen (91 mL, 0.60 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 80/20→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz diizopropiletra, dajući naslovljeno jedinjenje (147 mg, 60%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.70 - 6.83 (1H, m), 7.10 - 7.24 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.46 - 7.58 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.92 (1H, s), 8.93 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Primer 20
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}acetamida
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (120 mg, 0.369 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se doda 1-izocijanato-3-(trifluorometil)benzen (66 mL, 0.48 mmol), a ova smeše se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom.
1
Ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100→5/95), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz metanola, dajući naslovljeno jedinjenje (106 mg, 56%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.74 - 6.80 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.44 (3H, m), 7.45 - 7.64 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.07 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Primer 21
Dobijanje N-{6-[3-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il}acetamida
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (120 mg, 0.369 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se doda 1-hloro-4-izocijanato-2-(trifluorometil)benzen (106 mg, 0.48 mmol), a ova smeše se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100→5/95), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše aceton/nheksan, dajući naslovljeno jedinjenje (114 mg, 57%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.73 - 6.84 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.22 - 7.28 (1H, m), 7.32 - 7.42 (2H, m), 7.54 - 7.70 (2H, m), 7.96 - 8.10 (2H, m), 9.05 (1H, s), 9.19 (1H, s), 12.70 (1H, s).
11
Primer 22
Dobijanje N-[6-(3-{[(4-terc-butilfenil)karbamoil]amino}fenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida
Rastvori se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (120 mg, 0.369 mmol), dobijen u Primeru 12(ii), u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL), pa se doda 1-izocijanato-4-(terc-butil)benzen (85 mL, 0.48 mmol), a ova smeše se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijumdioksida (etilacetat/n-heksan = 60/40→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše aceton/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (73 mg, 40%) kao beli prah.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (9H, s), 2.25 (3H, s), 6.72 - 6.75 (1H, m), 7.10 - 7.22 (2H, m), 7.24 - 7.44 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.81 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Primer 23
Dobijanje 2-hloro-N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(1-cijanociklopropil)benzamida
(i) Dobijanje 2-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-nitrobenzonitrila
U rastvor 3-cijano-4-fluoronitrobenzena (7.0 g, 42.1 mmol) i 5-amino-2-hloro-4-fluorofenola (6.8 g, 42.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL), doda se kalijumkarbonat (8.71 g, 63.1 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h.
Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatku se doda voda (200 mL), a smeša se ekstrahuje smešom etilacetat (270 mL)/tetrahidrofuran (30 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (200 mL×2) i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (13.1 g, kvantitativno) kao žuti prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.75 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(ii) Dobijanje N-[4-hloro-5-(2-cijano-4-nitrofenoksi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor 2-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-nitrobenzonitrila (10 g, 32.5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) doda se anhidrid trifluorosirćetne kiseline (5.87 mL, 42.2 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži etilacetatom (300 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (200 mL33) i zasićenim rastvorom soli (200 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (12.6 g, 96%) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 11.61 (1H, s).
(iii) Dobijanje N-[5-(4-amino-2-cijanofenoksi)-4-hloro-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor N-[4-hloro-5-(2-cijano-4-nitrofenoksi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (16.0 g, 39.6 mmol) u smeši sirćetna kiselina (850 mL)/tetrahidrofuran (500 mL) doda se gvožđe za redukciju (11.1 g, 198 mmol), pa se ova smeša meša na 60°C tokom 2 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem kroz sloj Celite-a, i opere sirćetnom kiselinom. Kombinuju se filtrat i ispiranja, a smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži smešom etilacetat (900 mL)/tetrahidrofuran (100 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (500 mL) i zasićenim rastvorom soli (500 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 10/90→50/50), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (12.2 g, 82%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.56 (2H, s), 6. 86 - 6.96 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.33 (1H, s).
(iv) Dobijanje N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-4-hloro-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor N-[5-(4-amino-2-cijanofenoksi)-4-hloro-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.0 g, 2.68 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) doda se kalijum-tiocijanat (1.3 g, 13.4 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 10 min. Rastvor broma (513 mg, 3.21 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) polako se ukapava u dobijeni rastvor. Po završetku ovog ukapavanja, ova smeša se meša na sobnoj temperaturfori još 12 h. Nastali žuti nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere sirćetnom kiselinom. Kombinuju se filtrat i ispiranja, a smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u etilacetatu (150 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (150 mL32) i zasićenim rastvorom soli (150 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (0.71 g, 60%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.92 (2H, s), 11.41 (1H, s).
(v) Dobijanje N-(6-{2-hloro-4-fluoro-5-[(trifluoroacetil)aminolfenoksil-7-cijano-1,3-
11
benzotiazol-2-il)ciklopropankarboksamida
U rastvor N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-4-hloro-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0.7 g, 1.63 mmol) u piridinu (3 mL) doda se ciklopropankarbonil hlorid (191 mL, 2.11 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (100 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 20/80→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (348 mg, 43%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.09 (4H, m), 1.95 - 2.12 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.47 (1H, br s), 13.02 (1H, s).
(vi) Dobijanje N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamida
U rastvor natrijum borohidrida (266 mg, 7.02 mmol) u etanolu (10 mL) dodaje se u kapima metanol (1 mL), pa se u ovu suspenziju doda N-(6-{2-hloro-4-fluoro-5-[(trifluoroacetil)amino]fenoksi}-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il)ciklopropankarboksamid (350 mg, 0.70 mmol). Reakciona smeša se 1 h meša na 60°C, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (100 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti preparativnom tankoslojnom hromatografijom (etilacetat/n-heksan = 50/50), a traka koja sadrži očekivani proizvod se ostruže i eluira sa smešom 10% tetrahidrofuran/etilacetat. Dobijeni rastvor se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (180 mg, 64%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.08 (4H, m), 1.93 - 2.12 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.98 (1H, br s).
(vii) Dobijanje 2-hloro-N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(1-cijanociklopropil)benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijanociklopropil)benzoeve kiseline (75 mg, 0.339 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (36 mL, 0.427 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (100 mg, 0.248 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 15 min. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (25 mL) i zasićenim rastvorom soli (25 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 50/50 →100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz dietiletra, dajući naslovljeno jedinjenje (85 mg, 57%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.03 (4H, m), 1.39 - 1.52 (2H, m), 1.70 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 -7.61 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7. 91 - 8.05 (2H, m), 10.74 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
Primer 24
Dobijanje 2-hloro-N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
11
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (74 mg, 0.330 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (35 mL, 0.408 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (90 mg, 0.223 mmol), dobijen u Primeru 23(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (7 mL) i zasićenim rastvorom soli (7 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 20/80→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (120 mg, 88%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.83 (6H, s), 1.95 - 2.10 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 - 7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.95 - 8.07 (2H, m), 10.77 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Primer 25
Dobijanje N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(1-cijanociklopropil)benzamida
U rastvor 3-(1-cijanociklopropil)benzoeve kiseline (74 mg, 0.330 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (35 mL, 0.408 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (90 mg, 0.223 mmol), dobijen u Primeru 23(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h.
11
Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (7 mL) i zasićenim rastvorom soli (7 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 20/80→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (105 mg, 83%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.07 (4H, m), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 - 7.62 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7. 80 - 7.91 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.37 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
Primer 26
Dobijanje N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(1,1-dimetilprop-2-in-1-il)benzamida
U rastvor 3-(1,1-dimetilprop-2-in-1-il)benzoeve kiseline (62 mg, 0.330 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (35 mL, 0.408 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (90 mg, 0.223 mmol), dobijen u Primeru 23(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (7 mL) i zasićenim rastvorom soli (7 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 20/80→80/20), a
11
dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (72 mg, 56%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.08 (4H, m), 1.57 (6H, s), 1.94 - 2.09 (1H, m), 3.31 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.40 - 7.55 (1H, m), 7.63 - 7.73 (1H, m), 7.74 - 7.91 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.33 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Primer 27
Dobijanje N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(trifluorometoksi) benzamida
U rastvor 3-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (68 mg, 0.330 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (35 mL, 0.408 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (90 mg, 0.223 mmol), dobijen u Primeru 23(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (7 mL) i zasićenim rastvorom soli (7 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 10/90→60/40), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (85 mg, 65%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.95 - 2.11 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 - 7.75 (3H, m), 7.80-7.91 (2H, m), 7.98 (1H, dt, J = 7.4, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.48 (1H, br s), 13.00 (1H, br s).
Primer 28
11
Dobijanje 5-bromo-N-[4-hloro-5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida
U rastvor 5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (68 mg, 0.331 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (35 mL, 0.408 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (90 mg, 0.223 mmol), dobijen u Primeru 23(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (7 mL) i zasićenim rastvorom soli (7 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 60/40→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (34 mg, 26%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.14 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 3.86 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, s), 9.92 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 29
Dobijanje N-{6-[2-hloro-4-fluoro-5-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamida
11
Rastvori se N-[6-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (150 mg, 0.372 mmol), dobijen u Primeru 23(vi), u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL), pa se doda 1-izocijanato-4-(trifluorometil) benzen (69 mL, 0.484 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100→5/95), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše aceton/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (115 mg, 52%) kao beli prah.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.91 - 1.12 (4H, m), 1.95 - 2.06 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 - 7.68 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.50 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Primer 30
Dobijanje 2-hloro-3-(1-cijanociklopropil)-N-[5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]benzamida
(i) Dobijanje 2-(3-amino-4-fluorofenoksi)-5-nitrobenzonitrila
U rastvor 3-cijano-4-fluoronitrobenzena (9.36 g, 56.3 mmol) i 3-amino-4-fluorofenola (7.16 g, 56.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) doda se kalijum-karbonat (11.7 g, 84.5 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 4 h. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatku se doda 5% rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (300 mL), a smeša se ekstrahuje etilacetatom (270 mL)/tetrahidrofuranom (30 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa smešom etilacetat (270 mL)/tetrahidrofuran (30 mL), a kombinovani organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (300 mL), pa osuši iznad
12
anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (15.6 g, kvantitativno) kao prah bež boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.55 (2H, s), 6.33 - 6.46 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(ii) Dobijanje N-[5-(2-cijano-4-nitrofenoksi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor 2-(3-amino-4-fluorofenoksi)-5-nitrobenzonitrila (10 g, 36.6 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) doda se anhidrid trifluorosirćetne kiseline (9.99 mL, 47.6 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži smešom etilacetat (450 mL)/tetrahidrofuran (50 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata u vodi (500 mL32) i zasićenim rastvorom soli (500 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (12.6 g, 93%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.06 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.51 -7.63 (2H, m), 8.47 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 11.51 (1H, s).
(iii) Dobijanje N-[5-(4-amino-2-cijanofenoksi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor N-[5-(2-cijano-4-nitrofenoksi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (6.00 g, 16.3 mmol) u metanolu (160 mL) doda se 10% paladijum-ugljenik (600 mg), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h u atmosferi vodonika (1 bar). Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5.44 g, 99%) kao sivo ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.53 (2H, s), 6.84 - 7.00 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 6.2, 3.2 Hz), 7.33 (1H, t, J = 9.5 Hz), 11.20 (1H, br s).
(iv) Dobijanje N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-2-fluorofenil}-2,2,2trifluoroacetamida
Suspenduje se kalijum-tiocijanat (7.72 g, 79.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL), pa se ova suspenzija meša na sobnoj temperaturfori 10 min. Rastvor N-[5-(4-amino-2-cijanofenoksi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamid (5.4 g, 15.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (200 mL) se doda dobijenom rastvoru, a ova smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi još 10 min. Rastvor broma (5.05 g, 31.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) dodaje se polako, u kapima, dobijenom rastvoru. Po završetku ovog ukapavanja, ova smeša se meša na sobnoj temperaturi još 12 h. Nastali žuti nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere sirćetnom kiselinom. Kombinuju se filtrat i ispiranja a dobijena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u etilacetatu (500 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (250 mL32) i zasićenim rastvorom soli (250 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluat: etilacetat). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5.36 g, 85%) kao svetložuti prah.
<1>H-NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 - 7.19 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, s), 11.34 (1H, s).
(v) Dobijanje N-(7-cijano-6-{4-fluoro-3-[(trifluoroacetil)amino]fenoksi}-1,3-benzotiazol-2-il)ciklopropankarboksamida
U rastvor N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1.0 g, 2.52 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaju se piridin (1.0 mL, 12.5 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (395 mL, 4.35 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 10 h. Dodaju se piridin (4.0 mL, 50 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (100 mL, 1.10 mmol), a ova smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi još 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (100 mL), opere redom, sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL32), 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz smeše etilacetat/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (410 mg, 38%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.28 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.36 (1H, s), 12.99 (1H, s).
(vi) Dobijanje N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamida
U rastvor natrijum-borohidrida (586 mg, 15.5 mmol) u etanolu (7 mL) u kapima se dodaje metanol (3 mL). Ovoj suspenziji se doda N-(7-cijano-6-{4-fluoro-3-[(trifluoroacetil)amino]fenoksi}-1,3-benzotiazol-2-il)ciklopropankarboksamid (360 mg, 0.775 mmol). Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 1 h, ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (100 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 80/20→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (194 mg, 68%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.07 (4H, m), 1.95 - 2.08 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.16 - 6.35 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 6.96 - 7.11 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.94 (1H, br s).
(vii) Dobijanje 2-hloro-3-(1-cijanociklopropil)-N-[5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijanociklopropil)benzoeve kiseline (60 mg, 0.272 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) dodaju se oksalil hlorid (29 mL, 0.340 mmol) i N,N-dimetilformamid (15 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova
12
reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (84 mg, 0.227 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (25 mL) i zasićenim rastvorom soli (25 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→80/20), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/nheksan, dajući naslovljeno jedinjenje (92 mg, 59%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.09 (1H, m), 6.99 - 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 - 7.52 (2H, m), 7.54-7. 69 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.62 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 31
Dobijanje 3-(1-cijanociklopropil)-N-[5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)-2-fluorofenil]benzamida
U rastvor 3-(1-cijanociklopropil)benzoeve kiseline (51 mg, 0.272 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) dodaju se oksalil hlorid (29 mL, 0.340 mmol) i N,N-dimetilformamid (15 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (84 mg, 0.227 mmol), dobijen u Primeru 30(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (25 mL) i zasićenim rastvorom soli (25 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 40/60→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/nheksan, dajući naslovljeno jedinjenje (105 mg, 86%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 1.06 (4H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 1.97 - 2.10 (1H, m), 7.06 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.63 (4H, m), 7.80 - 7.92 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.29 (1H, s), 12.98 (1H, s).
Primer 32
Dobijanje N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-yl}ciklopropankarboksamida
Rastvori se N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropan karboksamid (150 mg, 0.402 mmol), dobijen u Primeru 30(vi), u N,N-dimetilformamidu (2 mL), doda se 1-izocijanato-4-(trifluorometil)benzen (75 mL, 0.522 mmol), a ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 60/40→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše aceton/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (115 mg, 51%) kao beli prah.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.84 - 1.22 (4H, m), 1.86 - 2.07 (1H, m), 6.68 - 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 7.55 - 7.73 (4H, m), 7.91 - 8.13 (2H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.51 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 33
Dobijanje 2-hloro-N-[5-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-
12
il}oksi)-2-fluorofenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (108 mg, 0.482 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) dodaju se oksalil hlorid (52 mL, 0.601 mmol) i N,N-dimetilformamid (10 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1.5 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamid (150 mg, 0.407 mmol), dobijen u Primeru 30(vi), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 50/50→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (116 mg, 50%) kao beli prah.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.93 - 2.12 (1H, m), 7.07 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.1, 9.2 Hz), 7.46 - 7.72 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.04 (1H, d), 10.65 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 34
Dobijanje N-(5-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}-2-fluorofenil)-2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
12
(i) Dobijanje N-(5-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
U rastvor N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1.5 g, 3.78 mmol), dobijenog u Primeru 30 (iv), u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaju se piridin (20 mL) i acetil hlorid (403 mL, 5.67 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (300 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (150 mL) i zasićenim rastvorom soli (150 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijumsulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 30/70→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (740 mg, 45%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.41 - 7.51 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.38 (1H, s), 12.71 (1H, s).
(ii) Dobijanje N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida
U rastvor natrijum-borohidrida (3.0 g, 79.4 mmol) u etanolu (30 mL) dodaje se u kapima metanol (6 mL). Ovoj suspenziji se doda N-(5-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (700 mg, 1.60 mmol). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 min, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži etilacetatom (150 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 50/50→100/0). Dobijenii rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (260 mg, 48%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.27 (1H, dt, J = 8.7, 3.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 6.98 - 7.16 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.67 (1H, s).
12
(iii) Dobijanje N-(5-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}-2-fluorofenil)-2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamida
U rastvor 2-hloro-3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (156 mg, 0.697 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se oksalil hlorid (75 mL, 0.875 mmol) i N,N-dimetilformamid (20 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (2 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (200 mg, 0.584 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 8 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (20 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (20 mL) i zasićenim rastvorom soli (20 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak redom se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijumdioksida (etilacetat/n-heksan = 40/60→100/0) i hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 70/30→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (164 mg, 51%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.24 (3H, s), 7.07 (1H, dt, J = 8.8, 3.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35-7.46 (1H, m), 7.47 - 7.61 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Primer 35
Dobijanje N-(5-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}-2-fluorofenil)-3-(1-cijano-1-metiletil) benzamida
U rastvor 3-(1-cijano-1-metiletil)benzoeve kiseline (66 mg, 0.350 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaju se oksalil hlorid (37 mL, 0.438 mmol) i N,N-
12
dimetilformamid (10 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (1 mL). Ovom rastvoru se doda N-[6-(3-amino-4-fluorofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamid (100 mg, 0.292 mmol), dobijen u Primeru 34(ii), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (25 mL), opere redom, sa 5% vodenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata (50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se profiltrira, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava redom, sa gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 60/40→100/0) i hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 60/40 →100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz smeše etilacetat/n-heksan, dajući naslovljeno jedinjenje (43 mg, 28%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 7.05-7.21 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 10.0, 9.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.71 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.00 - 8.09 (2H, m), 10.31 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Primer 49
Dobijanje N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il]oksi}fenil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
Smeša N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (141 mg, 0.436 mmol), dobijenog u Primeru 12(ii), [3-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline (176 mg, 0.872 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (331 mg, 0.872 mmol) i piridina (3 mL) meša se 12 h na 85°C. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (5 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (5 mL), zasićenim rastvoro natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL),
12
pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/nheksan = 40/60→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heptan (1/1), dajući naslovljeno jedinjenje (154 mg, 69%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.76 - 6.92 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.38 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Primer 50
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamida
Smeša N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropankarboksamida (100 mg, 0.285 mmol), dobijenog u Primeru 3(vi), [3-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline (138 mg, 0.684 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (260 mg, 0.684 mmol) i piridina (2 mL) meša se 4 h na 85°C. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (5 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (5 mL), zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat/n-heksan = 30/70→100/0), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heptan, (1/2) dajući naslovljeno jedinjenje (87 mg, 57%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.11 (4H, m), 1.93 - 2.11 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.79 - 6.91 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.43 (2H, m), 7.43 - 7.48 (1H,
1
m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.38 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Primer 51
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamida
U rastvor bis(trihlorometil) karbonata (59.3 mg, 0.200 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropan karboksamid (200 mg, 0.571 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), i trietilamin (158 mL, 1.14 mmol), na 4°C, pa se ova smeša meša na istoj temperaturi još 30 min. U ovu reakcionu smešu doda se 6-(trifluorometil)piridin-3-amin (185 mg, 1.14 mmol), pa se ova smeša meša na 50°C još 2 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100→10/90), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/n-heptan (1/1), dajući naslovljeno jedinjenje (79 mg, 26%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 6.75 - 6.86 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 - 7.29 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.17 (1H, s), 9.35 (1H, s), 13.00 (1H, br s) .
Primer 52
Dobijanje N-{7-cijano-6-[3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamida
1 1
U rastvor bis(trihlorometil) karbonata (59.3 mg, 0.200 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaju se N-[6-(3-aminofenoksi)-7-cijano-1,3-benzotiazol-2-il]ciklopropan karboksamid (200 mg, 0.571 mmol), dobijen u Primeru 3(vi), i trietilamin (158 mL, 1.14 mmol), na 4°C, pa se ova smeša meša na istoj temperaturi još 30 min. Ovoj reakcionoj smeši se doda 5-(trifluorometil)piridin-2-amin (185 mg, 1.14 mmol), pa se ova smeša meša na 50°C još 2 h. Ova reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (10 mL), opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (metanol/etilacetat = 0/100→10/90), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz smeše etilacetat/nheptan (1/1), dajući naslovljeno jedinjenje (113 mg, 37%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.98 - 2.14 (1H, m), 6.77 - 6.89 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.54 - 8.71 (1H, m), 9.82 (1H, s), 10.16 (1H, s), 12.99 (1H, br s).
Primer 53
Dobijanje N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamida
(i) Dobijanje N-(2-fluoro-5-hidroksifenil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
1 2
Rastvori se [3-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (4.1 g, 20.1 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), pa se dodaju oksalil hlorid (2.1 mL, 24.5 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 mL). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, a rastvarač se ispari pod siniženim pritiskom, dajući [3-(trifluorometil)fenil]acetil hlorid. U rastvor 3-amino-4-fluorofenola (2.43 g, 19.1 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) doda se suspenzija natrijum-hidrogenkarbonata (2.41 g, 28.6 mmol) u vodi (30 mL), pa se ova smeša snažno meša na sobnoj temperaturi. Rastvor [3-(trifluorometil)fenil]acetil hlorida, dobijenog gore, u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se u kapima ovoj smeši, pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcionoj smeši se doda etilacetat (100 mL), pa se odvoji vodeni sloj. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (100 mL), i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a dobijeni rastvor se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluat: etilacetat), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5.84 g, 98%) kao čvrstu supstancu svetlobraon boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.85 (2H, s), 6.46 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.46 - 7.69 (3H, m), 7.71 (1H, s), 9.35 (1H, s), 9.89 (1H, s).
(ii) Dobijanje N-[5-(2-cijano-4-nitrofenoksi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
U rastvor 3-cijano-4-fluoronitrobenzena (0.530 g, 3.19 mmol) i N-(2-fluoro-5-hidroksifenil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (1.00 g, 3.19 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) doda se kalijum-karbonat (0.530 g, 3.83 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (100 mL), opere redom, sa vodom (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem. Dobijeni organski sloj se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: 50% etilacetat/n-heksan), a dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (1.38 g, 94%) kao žuto ulje.
1
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.08 - 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.52 - 7.66 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 8.39 - 8.44 (1H, m), 8.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.31 (1H, s).
(iii) Dobijanje N-[5-(4-amino-2-cijanofenoksi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
U rastvor N-[5-(2-cijano-4-nitrofenoksi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil] acetamida (1.36 g, 2.96 mmol) u smeši etanol (25 mL)/tetrahidrofuran (10 mL) doda se 10% paladijum-ugljenik (160 mg), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 5 h u atmosferi vodonika (1 bar). Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (etilacetat/n-heksan = 30/70→100/0), a frakcija koja sadrži očekivani proizvod se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (1.17 g, 92%) kao amorfnu supstancu bež boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 6.80 - 7.01 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.65 (4H, m), 7.68 (1H, s), 10.10 (1H, s).
(iv) Dobijanje N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-2-fluorofenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
U rastvor N-[5-(4-amino-2-cijanofenoksi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil] acetamida (1.15 g, 2.68 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 mL) doda se kalijum-tiocijanat (1.22 g, 12.6 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 10 min. Rastvor broma (652 mg, 4.08 mmol) u sirćetnoj kiselini (6.5 mL) ukapavanjem se dodaje dobijenom rastvoru, tokom 10 min. Po završetku ovog ukapavanja, ova smeša se 12 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sirćetnom kiselinom (50 mL), a nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere sirćetnom kiselinom. Kombinuju se filtrat i ispiranja a dobijena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u smeši etilacetat (120 mL)/tetrahidrofuran (12 mL), a nastala suspenzija se opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata u vodi (120 mL) i zasićenim rastvorom soli (120 mL), pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem,
1 4
a filtrat prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (1.13 g, 87%) kao prah bež boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (2H, s), 6.76 - 7.01 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.44 - 7.66 (4H, m), 7.68 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.87 (2H, s), 10.17 (1H, s).
(v) Dobijanje N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetillamino}fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamida
U rastvor N-{5-[(2-amino-7-cijano-1,3-benzotiazol-6-il)oksi]-2-fluorofenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil] acetamida (980 mg, 2.01 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (8 mL) dodaju se piridin (242 mL, 3.02 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (255 mL, 2.81 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcionoj smeši se doda ciklopropankarbonil hlorid (255 mL, 2.81 mmol), a ova smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi još 2 h. Doda se voda (20 mL) u reakcionu smešu, pa se ekstrahuje etilacetatom (20 mL). Organski sloj se opere redom, sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (20 mL) i zasićenim rastvorom soli (20 mL), pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se prečisti gel hromatografijom na koloni od baznog silicijum-dioksida (eluat: etilacetat). Dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak je svetlobraon ulje, koji se kristališe iz smeše etanol/voda (1/1), dajući naslovljeno jedinjenje (1.06 g, 95%) kao beli prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.05 (4H, m), 1.97 - 2.13 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.97 (1H, dt, J = 8.7, 3.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.64 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.21 (1H, s), 12.97 (1H, s).
Primer formulacije 1
Medikament, koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska kao aktivni sastojak, može se dobiti, na primer, u skladu sa sledećom formulacijom.
1. kapsula
1
(1) jedinjenje iz Primera 1 40 mg
(2) laktoza 70 mg
(3) kristalna celuloza 9 mg
(4) magnezijum-stearat 1 mg
________________________________
1 kapsula 120 mg
Pomešaju se (1), (2), (3) i polovina (4), pa se granuliraju. Doda se ostatak (4), a celokupna količina se spakuje u želatinsku kapsulu.
2. tableta
(1) jedinjenje iz Primera 1 40 mg
(2) laktoza 58 mg
(3) kukuruzni skrob 18 mg
(4) kristalna celuloza 3,5 mg
(5) magnezijum-stearat 0,5 mg
_________________________________
1 tableta 120 mg
Pomešaju se (1), (2), (3), 2/3 od (4) i 1/2 od (5), pa se granuliraju. Dodaju se ovim granulama ostaci od (4) i (5), a smeša se komprimovanjem formira u tabletu.
Primer formulacije 2
Jedinjenje (50 mg), dobijeno u Primeru 1, se rastvori u destilovanoj vodi za injekcije (kvaliteta u skladu sa Japanese Pharmacopoeia) (50 mL), pa se dodaje destilovana voda (kvaliteta u skladu sa Japanese Pharmacopoeia) do ukupne zapremine od 100 mL. Ovaj rastvor se aseptički filtrira. Rastvor (1 mL) se aseptički puni u fiolu za injekcije, zatvori i suši smrzavanjem.
Eksperimentalni primer 1
Kloniranje humanog gena BRAF i dobijanje rekombinantnog bakulovirusa
1
Humani gen BRAF se klonira pomoću PCR, koristeći kao templejt cDNA library humanog testisa (Clontech). Prajmer, koji je korišćen za PCR, dobijen je iz bazne sekvencije (Genbank Accession No.: NM_004333) informacije za genf BRAF, dodavanjem jedne bazne sekvencije koja kodira Flag peptid i sekvencije za prepoznavanje restrikcionog enzima u oblasti koju kodira BRAF domena regiona kinaze, tako da taj protein sadrži Flag kao N-terminal. Bazne sekvencije prajmera su prikazane niže.
BRAF-U:
5’-AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGACCCCCCCTGCCTCATTACCTGGCT-3’ (SEQ ID NO:1)
i
BRAF-L:
5’-AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT-3’ (SEQ ID NO:2)
Ova PCR reakcija je obavljena korišćenjem kompleta Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd). Dobijeni proizvod PCR je podvrgnut elektroforezi na gelu agaroze (1%), a fragment DNK, amplifikovan pomoću PCR, se regeneriše iz gela, i zatim podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima EcoRI i SalI. Ova DNK, tretirana sa restrikcionim ennzimima, podvrgne se elektroforezi na gelu agaroze (1%), a dobijeni fragment DNK se regeneriše. Ovaj regenerisani fragment DNK se poveže sa plazmidom pFASTBAC1 (Invitrogen) i podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima EcoRI i SalI, dajući ekspresioni plazmid pFB-BRAF, a bazna sekvencija inserta fragmenta je potvrđena. Pored toga, uvedena je mutacija u V600E, korišćenjem kompleta Quick change Site Directed Mutagenesis kit (Stratagene). Bazne sekvencije upotrebljenih prajmera prikazane su u nastavku.
V600E-U:
5’-GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG-3’ (SEQ ID NO:3)
i
V600E-L:
5’-CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC-3’ (SEQ ID NO:4)
1
Dobijeni plazmid je sekvencioniran da bi se potvrdilo uvođenje mutacije u V600E. DNK je podvrgnuta digestiranju sa restrikcionim enzimima EcoRI i SalI, pa se DNK, tretirana sa restrikcionim enzimima, podvrgne elektroforezi na gelu agaroze (1%), a dobijeni fragment DNK se regeneriše. Ovaj regenerisani fragment DNK se veže za plazmid pFASTBAC1 (Invitrogen), i podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima EcoRI i SalI, dajući ekspresioni plazmid pFB-V600E.
Koristeći ekspresioni sistem bakulovirusa BAC-TO-BAC (Invitrogen), pripremljena je zaliha rekombinantnog bakulovirusa BAC-V600E.
Eksperimentalni primer 2
Dobijanje proteina BRAF (V600E)
Ćelije SF-21 (Invitrogen) se zaseju sa 1×10<6>ćelija/mL u medijum Sf-900II SFM (1 L, Invitrogen), koji sadrži 10% seruma goveđeg fetusa (Trace), 50 mg/L Gentamicina (Invitrogen) i 0.1% Pluronic F-68 (Invitrogen), a mućkanje kulture je obavljeno korišćenjem Erlenmeyer-ovog balona zapremine 2 L, na 27°C, sa 100 o/min. Posle 24 h kultivisanja, u ovu smešu se doda 13.4 mL smeše rekombinantnog bakulovirusa BAC-V600E, pa se ova smeša kultiviše još 3 dana. Medijum ove kulture se centrifugira 5 min sa 2,000 o/min, dajući ćelije inficirane virusom. Ove inficirane ćelije se operu sa slanim fosfatnim puferom (Invitrogen), centrifugiraju pod istim uslovima, pa se ove ćelije čuvaju na -80°C. Duboko smrznute ćelije se otkrave u ledu, pa suspenduju u puferu A (50 mM Tris pufer (30 mL, pH 7.4) koji sadrži 20% glicerina, 0.15 M NaCl), sa dodatkom inhibitora (Complete Protease Inhibitor, firme Boehringer), pa se 3 puta raskidaju u homogenizatoru Politron (Kinematica), po 30 s sa 20,000 o/min. Ovako raskidani medijum se izbistri centrifugiranjem sa 40,000 o/min, tokom 30 min, pa filtrira kroz filter od 0.45 µm. Ovaj filtrat se propusti kroz kolonu, pakovanu sa Anti-FLAG M2 Affinity Gel (4 mL, Sigma), sa protokom od oko 0.5 mL/min. Ova kolona se ispere puferom A, pa eluira sa puferom A koji sadrži 100 mg/mL FLAG peptida (Sigma). Pufer ovog koncentrata se izmenom, korišćenjem kolone NAP25 (Amersham Bioscience), uravnoteži sa puferom A, a frakcije se čuvaju duboko smrznute, na -80°C.
1
Eksperimentalni primer 3
Klonranje humanog gena GSTP1 i dobijanje ekspresionog plazmida pGP1p
Humani gen GSTP1 je kloniran sa PCR, koristeći kao templejt PCR-ready cDNK human universal library (Clontech). Prajmeri, korišćeni za PCR bili su GSTP1UNHE:
5’-ATATGCTAGCACCATGCCGCCCTACACCGTG-3’ (SEQ ID NO: 5)
i
GSTP1LHIN:
5’-TATAAAGCTTCTGTTTCCCGTTGCCATTGATG-3’ (SEQ ID NO: 6)
Ova PCR reakcija je obavljena korišćenjem Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd). Dobijeni proizvod PCR je podvrgnut elektroforezi na gelu agaroze (1%), fragment DNK, amplifikovan sa PCR, se regeneriše iz ovog gela, a zatim podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima NheI i HindIII. Ovaj DNK, tretiran sa restrikcionim enzimima, je podvrgnut elektroforezi na gelu agaroze (1%), a dobijeni fragment DNK se regeneriše.
Fragment DNK, koji kodira mesto prepoznavanja PreScission proteaze, dobija se otpuštanjem sintetskih fragmenata DNK,
PPINSU:
5’-AGCTTGGAGGTGGACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCTGG-3’ (SEQ ID NO: 7) i
PPINSL:
5’-GATCCCAGGGGCCCCTGGAACAGAACTTCCAGTCCACCTCCA-3’ (SEQ ID NO: 8)
Fragmenti DNK, koji kodiraju hGSTP1 i mesto prepoznavanja PreScission proteaze, povežu se sa plazmidom pcDNK3.1, pa podvrgnu digestiji sa restrikcionim enzimima NheI i BamHI, dajući ekspresioni vektor pGP1p.
Eksperimentalni primer 4
Kloniranje humanog gena MEK1 (K96R) i dobijanje
ekspresionog plazmida GSTP1-MEK1 (K96R)
1
Humani gen MEK1 je kloniran pomoću PCR, koristeći kao templejt cDNK library humanih pluća (Clontech). Prajmer, koji je korišćen za PCR, dobijen je iz bazne sekvencije (Genbank Accession No.: NM_002755) informacija gena MEK1. Bazne sekvencije prajmera su prikazane niže.
MEK1-U:
5’-AAAAGTCGACATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCC-3’ (SEQ ID NO: 9) i
MEK1-L:
5’-TTTTGCGGCCGCAGGGGACTCGCTCTTTGTTGCTTCC-3’ (SEQ ID NO: 10)
Reakcija PCR je obavljena korišćenjem Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd). Dobijeni proizvod PCR je podvrgnut elektroforezi na gelu agaroze (1%), a fragment DNK, amplifikovan pomoću PCR, je regenerisan iz ovog gela, a zatim podvrgnut digestiji sa restrikcionim enzimima SalI i NotI. DNK, tretirana sa restrikcionim enzimima, je podvrgnuta elektroforezi na gelu agaroze (1%), a dobijeni fragment DNK je regenerisan. Ovaj regenerisani fragemnt DNK se poveže sa plazmidom pGEX6P-3 (GE healthcare), pa podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima SalI i NotI, dajući ekspresioni plazmid pGEX6p-MEK1, a bazna sekvencija ovog insertovanog fragmenta je potvrđena. Pored toga, u K96R je uvedena mutacija, korišćenjem kompleta Quick change Site Directed Mutagenesis kit (Stratagene), dajući ekspresioni plazmid pGEX6P-MEK1 (K96R).
pGEX6P-MEK1 (K96R) se podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima BamHI i NotI. DNK, tretirana sa restrikcionim enzimima, se podvrgne elektroforezi na gelu agaroze (1%), pa se regeneriše fragment DNK koji kodira MEK1 (K96R). Regenerisani fragment DNK se poveže sa plazmidom pGP1p, pa se podvrgne digestiji sa restrikcionim enzimima BamHI i NotI, dajući ekspresioni plazmid pGP1p-MEK1 (K96R).
Eksperimentalni primer 5
Dobijanje GSTP1-MEK1 (K96R)
14
Ekspresija GSTP1, obeleženog sa MEK1 (K96R), obavljena je pomoću sistema FreeStile 293 Expression System (Invitrogen). Ćelije FreeStile 293-F se zaseju u 1140 mL medijuma FreeStile 293 Expression Medium, sa 1.1 × 10<6>ćelija/mL. Razblaži se 1730 µL fektina 293 sa 43 mL Opti-MEM I mediuma, pomešanog sa 1300 µg ekspresionog plazmida pGP1p-MEK1 (K96R), razblaženog sa 43 mL Opti-MEM I mediuma, pa ostavi da stoji 20 min na sobnoj temperaturi, a zatim se doda u ćelije FreeStile 293-F. Posle 3 dana mućkanja kulture na 37°C, sa 8% CO2 gasa, i sa 125 o/min, ćelije se regenerišu, pa dva puta raskidaju u homogenizatoru Politron (Kinematica), sa 20,000 o/min tokom 20 s, posle dodavanja 80 mL pufera za suspendovanje (50 mmol/L HEPES (pH 8), 100 mmol/L NaCl, 1 mmol/L EDTA, 1 mmol/L natrijum-ortovanadat, 10%(V/V) glicerin, i inhibitor Complete Protease Inhibitor (Roche)). Ovako raskidani rastvor se centrifugira sa 500×g, tokom 10 min, a supernatant se još centrifugira sa 100,000×g tokom 60 min, pa se dobijeni supernatant prebaci u kolonu Glutatione Sepharose 4B (GE Healthcare, 2 cm x 5 cm, 15.7 mL). Ova kolona se ispere sa 50 mmol/L HEPES (pH 7.5), 0.1 mol/L NaCl, 1 mmol/L DTT, 1 mM EDTA, 10%(V/V) glicerin i eluira sa 0.1 mol/L Tris-HCl, 1 mmol/L DTT, 10%(V/V) glicerin, 10 mmol/L glutation. Eluat se koncentriše do 5 mL sa Vivaspin 20-10K (GE Healthcare), pa se prebaci u kolonu HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare), uravnoteženu sa 50 mmol/L HEPES (pH 7.5), 0.1 mol/L NaCl, 1 mmol/L DTT, 10%(V/V) glicerin. Frakcije koje sadrže GSTP1-MEK1 (K96R) koncentrišu se pomoću Vivaspin 20-10K. Koncentracija proteina je određena pomoću BCA kompleta za testiranje proteina (Pierce).
Primer testa 1
Određivanje inhibitorne aktivnosti BRAF (V600E) kinaze
Testirano jedinjenje (2.5 µL) se rastvori u dimetilsulfoksidu (DMSO) pa doda u 37.5 µL rastvora reakcije (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM magnezijum-acetat, 1 mM ditiotreitol), koji sadrži 30 ng enzima BRAF (V600E) i 250 ng rekombinantnog proteina GSTP1-MEK1 (K96R), dobijenog korišćenjem ekspresionog sistema FreeStile 293 (Invitrogen), pa se ova smeša inkubira na sobnj temperaturi 10 min, zatim doda 10 µL ATP rastvora (2.5 µM ATP, 0.1 µCi [ γ-<32>P]ATP) tako da se dobije smeša, pa se ostavi da ova smeša 20 min reaguje na sobnoj temperaturi. Reakcija se prekida dodavanjem ovom rastvoru reakcije 50 µL u ledu rashlađene 20% trihlorosirćetne kiseline (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Ovaj rastvor reakcije se ostavi da stoji na 4°C, tokom 30 min, a frakcija istaložena kiselinom se prebaci na filter ploču GF/C (Millipore Corporation), korišćenjem sakupljača ćelija (PerkinElmer). Ova ploča se suši 60 min. na 45°C, pa joj se doda 40 µL of MicroScinti 0 (PerkinElmer). Radioaktivnost se meri korišćenjem TopCount (PerkinElmer). Inhibitorna brzina kinaze (%) za testirano jedinjenje izračunava se iz sledeće formule:
Brzina inhibicije (%) = {[1-(podatak za testirano jedinjenje – slepa proba)] / (kontrola – slepa proba)} × 100
Podatak koji se odnosi na reagovanje u rastvoru bez dodatka testiranog jedinjenja označen je kao "kontrola", a podatak u rastvoru bez testiranog jedinjenja i bez enzima označen je kao "slepa proba".
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 1. Ovi rezultati pokazuju da jedinjenje iz ovog pronalaska snažno inhibira aktivnost BRAF (V600E) kinaze.
Tabela 1
Primer testa 2
Inhibitorna aktivnost in vitro za fosforilovanje unutarćelijskog MEK ćelija kancera debelog creva HT-29
Prespe se 500 µL suspenzije ćelija humanog kancera debelog creva HT-29 (poručenih iz American Type Culture Collection (ATCC)) na ploču sa 48 bazenčića (100,000 ćelija/bazenčić), pa se ove ćelije preko noći kultivišu na 37°C, u prisustvu 5% CO2, tretiraju sa testiranim jedinjenjem (250 µL/bazenčić), razblaživanih serijski 3-strukim razblaživanjem, pa kultivisanih tokom 2 h. Posle 2 h, ukloni se medijum kulture koji sadrži testirano jedinjenje, pa se ove ćelije podvrgnu lizi sa uzorkom pufera SDS (100 µL /bazenčić) i 5 min zagrevaju na 95°C. Posle lizovanja ćelija sa uzorkom pufera SDS, primeni se SDS-PAGE, a ovaj protein se prebaci na PVDF membranu Sequi-Blot™ (Bio-Rad), uz pomoć postupka Western blot. Ova PDVF membrana se blokira sa rastvorom Block-Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd) i rastvori u slanom fosfatnom puferu (MP Biochemicals) do 5% m/V, pa preko noći reaguje sa anti-fosforilovanim MEK1/2 (Ser217/221) (Cell signaling #9121), razblaženim 1000-struko sa slanim fosfatnim puferom, koji sadrži 0.4% Block-Ace. Ova membrana se opere slanim fosfatnim puferom koji sadrži 0.1% Tween 20 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pa 1 h reaguje na sobnoj temperaturi sa poliklonalnim zečjim antitelom IgG, obeleženim sa hP (Cell signaling #7074) razblaženim 1000-struko sa slanim fosfatnim puferom koji sadrži 0.4% Block-Ace. Ova membrana se opere na isti način kao gore, a hemijsko fosforilovanje proteina MEK1/2 obeleženog sa antitelom, koje je izazvane regensom za detekciju ECL-plus (Amersham bioscience), detektuje se pomoću analizatora luminiscentnog signala LAS-1000 (FUJIFILM Corporation). Uzimajući za luminiscenciju kontrolne grupe, koja je bez testiranog jedinjenja, za 100%, izračunava se koncentracija (vrednost IC50) jedinjenja neophodna za inhibiciju zaostale luminiscencije do 50% od kontrolne grupe. Ovi rezuiltati su prikazani u Tabeli 2. Pored toga, brzina inhibicije (%) fosforilovanja proteina MEK1/2 testiranog jedinjenja sa koncentracijom 0.5 mM, izračunava se iz sledeće formule. Ovi rezultati su prikazani u Tabeli 2-B.
Brzina inhibicije (%) = {[1-(luminiscencija testiranog jedinjenja – slepa proba)] /
(luminiscencija kontrolne grupe – slepa proba)} × 100
Tabela 2
14
Tabela 2-B
Iz ovih rezultata je jasno da jedinjenje iz ovog pronalaska snažno inhibira fosforilovanje MEK.
Primer testa 3
Suzbijanje aktivnosti rasta ćelija kancera debelog creva HT-29 in vitro
Prespe se 100 µL suspenzije ćelija (3,000 ćelija/bazenčić) humanog kancera debelog creva HT-29 (poručenih iz ATCC) na ploču sa 96 bazenčića, pa se ove ćelije kultivišu na 37°C, u prisustvu 5% CO2. Sledećeg dana, doda se 100 µL medijuma kulture, koji sadrži svako od testiranih jedinjenja, dvostruko razblaženog, pa se ove ćelije kultivišu 3 dana. Ukloni se medijum kulture koji sadrži testirano jedinjenje, a ćelije se operu sa slanim fosfatnim puferom (MP Biochemicals). Doda se 50% rastvor trihlorosirćetne kiseline do konačne koncentracije od 10 %(V/V), a smeša se ostavi da stoji preko noći na 4°C, pri čemu se ćelije vežu za ploče. Zatim se doda rastvor boje SRB 0.4%(m/V) (rastvorene u 1% sirćetnoj kiselini), u iznosu od 50 µL/bazenčić, pri čemu se ćelijski protein veže i oboji (Skehan et al., Journal Of National Kancer Institute, vol. 82, pp. 1107-1112, 1990). Ove ćelije se operu 3 puta sa 1% rastvorom sirćetne kiseline (200 µL /bazenčić), pa se doda 100 µL ekstrakta (10 mM Tris pufer) da se ekstrahuje boja. Meri se absorbancija na talasnoj dužini absorpcije od 550 nm, a količina ćelija se meri kao količina proteina. Uzimajući količinu proteina u kontrolnoj grupi, bez testiranog jedinjenja u rastvoru, kao 100%, odredi se proprocija zaostale količine proteina u svakoj tretiranoj grupi i izračuna koncentracija testiranog jedinjenja potrebna za suzbijanje zaostale količine ćelija na 50% od kontrole (vrednost IC50). Ovi rezultati su prikazani u Tabeli 3. Pored toga, brzina inhibicije proliferacije ćelija (%) za testirano jedinjenje, pri koncentraciji jedinjenja od 10 mM, izračunavana je iz sledeće formule. Ovi rezultati su prikazani u Tabeli 3 -B.
Brzina inhibicije (%) = {[1-(absorbancija testiranog jedinjenja – slepa proba)] /
(absorbancija kontrolne grupe – slepa proba)} × 100
Tabela 3
Tabela 3-B
Iz ovih rezultata je jasno da jedinjenje iz ovog pronalaska snažno suzbija proliferaciju ćelija humanog kancera debelog creva.
Eksperimentalni primer 4
Inhibitorna aktivnost intratumoralnog fosforilovanja ERK u ćelijama malignog melanoma A-375 kod pacova sa ovim kancerom
Humane maligne ćelije melanoma A-375 (nabavljene iz ATCC) transplantiraju se golim pacovima, starim 5 nedelja (F344/N Jcl-rnu/rnu ženke (CLEA Japan, Inc.)) u iznosut 1.0×10<7>ćelija u subkutanoj injekciji. Posle 2 - 5 nedelja nakon ove transplantacije, pacovima sa naraslim tumorom zapremine 200-800 mm<3>, oralno se ordinira testirano jedinjenje rastvoreno u 5% DMSO, 10% Cremophor-u, 20% PEG-400 i 65% destilovane vode, sa dozom od 25 mg/kg telesne mase. Posle 4 h od ordiniranja testiranog jedinjenja, izvadi se tumor, pod anestezijom sa etrom, pa se tumor homogenizuje u puferu RIPA (1% NP-40, 0.5% natrijum deoksiholat, 1% SDS, 97.5% DPBS (GIBCO) sa koktelom inhibitora proteaze Set 3 (calbiochem) i koktelom
14
inhibitora fosfataze Cocktail 2 (Sigma)). Odredi se količina tumora u lizatu proteina, korišćenjem kompleta za testiranje proteina BCA Protein assay kit (Thermo), pa se količina proteina u lizatu tumora podesi na 1.25 µg/mL. Pufer 2×SDS se doda gore pomenutom rastvoru proteina, pa se smeša 5 min tretira na 95°C.
Posle toga, obavi se SDS-PAGE, protein se prebaci na PVDF membrane Sequi-Blot™ (Bio-Rad) pomoću postupka Western blot. Membrana se blokira sa 5% (m/V) rastvorom Block-Ace u slanom fosfatnom puferu, pa preko noći reaguje sa antifosforilovanim ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (Cell Signaling #9101), razblaženim 1000-struko sa slanim fosfatnm puferom, koji sadrži 0.4% (m/V) Block-Ace. Ova membrana se opere sa slanim fosfatnim puferom koji sadrži 0.1% Tween20 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pa reaguje sa zečjim poliklonalnim antitelom IgG, obeleženim sa hP (Cell Signaling #7074), koje je 1000-struko razblaženo sa slanim fosfatnim puferom, koji asdrži 0.4% Block-Ace, tokom 1 h, na sobnoj temperaturi. Ova membrana se opere na isti način kao gore, a fosforilovani protein ERK1/2, obeležen sa antitelom, postane hemijski lluminiscentan, korišćenjem reagensa za detekciju ECL-plus (Amersham Biosciences), pa se detektuje pomoću analizatora signala luminiscencije LAS-1000 (Fuji Film). Brzina inhibicije (%) fosforilovanog proteina ERK1/2 za testirano jedinjenje se izračunava iz sledeće formule. Ovi rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Brzina inhibicije (%) = {[1-(luminiscencija testiranog jedinjenja – slepa proba)] /
(luminiscencija kontrolne grupe – slepa proba)} × 100
Tabela 4
Iz ovih rezultata je jasno da jedinjenje iz ovog pronalaska snažno inhibira fosforilovanje ERK in vivo.
14
[Primena u industriji]
Jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje superiornu inhibitornu aktivnost za Raf. Stoga, ono može predstavljati klinički koristan agens za profilaksu ili tretman bolesti povezanih sa Raf (tj., kancer itd.). Pored toga, pošto jedinjenja iz ovog pronalaska takođe pokazuju superionu efikasnost u ekspresiji, farmakokinetici, rastvorljivosti, interakciji sa drugim farmaceutskim proizvodima, bezbednosti i stabilnosti, ona su korisna kao medikamenti.
14
14
14

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje predstavljeno formulom
    naznačeno time, što R<1>predstavlja neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C3-8 cikloalkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili neka heterociklična grupa, koja opciono ima supstituent(e); X predstavlja -O- ili -NR<2>-, gde R<2>predstavlja atom vodonika ili neka C1-6 alkil grupa; Y predstavlja
    gde prsten A predstavlja benzenov prsten koji je opciono još supstituisan; Z predstavlja grupa, koja je (1) -NR<3>CO-, (2) -NR<3>CO-W<1>-, (3) -NR<3>CO-W<1>-O-, (4) -NR<3>CO-W<1>-O-W<2>-, (5) -NR<3>CO-W<1>-S-, (6) -NR<3>CO-W<1>-NR<4>-, (7) -NR<3>COO-, (8) -NR<3>CO-CO-, (9) -NR<3>CONR<4>-, (10) -NR<3>CONR<4>-W<1>-, (11) -NR<3>CONR<4>-W<1>-O-, ili (12) -CONR<3>-gde R<3>i R<4>, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika ili neka C1-6 alkil grupa, a W<1>i W<2>, svaki nezavisno, predstavlja neka C1-6 alkilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C2-6 alkenilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), neka C2-6 alkinilen grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili neka C3-6 cikloalkilen grupa, koja opciono ima supstituent(e); R<5>predstavlja neka grupa 5- ili 6-članog prstena, koja opciono ima supstituent(e); i R<6>predstavlja cijano grupa, ili neka njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja (1) neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), (2) neka C3-8 cikloalkil grupa, koja opciono ima supstituent(e), ili (3) meka 3- do 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa, koja opciono ima supstituent(e), X predstavlja -O-, -NH- ili -N(CH3)-, Y predstavlja
    gde prsten A predstavlja benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (1) C1-6 alkil, i (2) atom halogena, Z predstavlja (1) -NR<3>CO-, (2) -NR<3>CO-W<1>-, (3) -NR<3>CONR<4>-, ili (4) -CON<3>- 1 1 gde je svaki od simbola definisan u Zahtevu 1, i R<5>predstavlja (1) fenil, koji opciono ima supstituent(e), ili (2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterocikličnaa grupa, koja opciono ima supstituent(e).
  3. 3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>predstavlja (1) neka C1-6 alkil grupa, koja opciono ima jednu 3- do 8-članu monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja opciono ima 1 do 3 C1-6 alkil grupe, ili (2) neka C3-8 cikloalkil grupa.
  4. 4. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što X predstavlja -O-.
  5. 5. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što Y predstavlja
    gde je prsten A benzenov prsten, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (1) C1-6 alkil, i (2) atom halogena.
  6. 6. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što Z predstavlja (1) -NHCO-, (2) -NHCO-W<1b>, gde je W<1b>neka C1-6 alkilen grupa, (3) -NHCONH-, ili (4) -CONH-. 1 2
  7. 7. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R<5>predstavlja (1) fenil koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) atom halogena, (b) neki C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (i) atom halogena, i (ii) cijano, (c) neki C1-6 alkoksi, koji opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (i) atom halogena, i (ii) cijano, (d) C3-8 cikloalkil, koji opciono ima 1 do 3 cijano, i (e) C2-6 alkinil, ili (2) neka 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterocikličnaa grupa, koja opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) atom halogena, (b) C1-6 alkil, koji opciono ima 1 do 3 halogena atoma, (c) C3-8 cikloalkil, i (d) fenil.
  8. 8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje predstavlja 2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamid, ili neka njegova so.
  9. 9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje predstavlja 2-hloro-N-[3-({7-cijano-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oksi)fenil]-3-(1-cijano-1-metiletil)benzamid.
  10. 10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje predstavlja N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so. 1
  11. 11. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid.
  12. 12. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so.
  13. 13. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid.
  14. 14. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so.
  15. 15. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbamoil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid.
  16. 16. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid, ili neka njegova so.
  17. 17. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje predstavlja N-{7-cijano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoksi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciklopropankarboksamid. 1 4
  18. 18. Medikament koji sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1.
  19. 19. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 za tretman ili profilaksu kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20150768A 2008-12-02 2009-12-01 Derivati benzotiazola kao agensi protiv kancera RS54370B9 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008307581 2008-12-02
JP2009125256 2009-05-25
PCT/JP2009/070447 WO2010064722A1 (en) 2008-12-02 2009-12-01 Benzothiazole derivatives as anticancer agents
EP09775337.0A EP2358689B9 (en) 2008-12-02 2009-12-01 Benzothiazole derivatives as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54370B1 RS54370B1 (sr) 2016-04-28
RS54370B9 true RS54370B9 (sr) 2020-01-31

Family

ID=42026212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150768A RS54370B9 (sr) 2008-12-02 2009-12-01 Derivati benzotiazola kao agensi protiv kancera

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8143258B2 (sr)
EP (1) EP2358689B9 (sr)
JP (1) JP5640014B2 (sr)
KR (1) KR101639092B1 (sr)
CN (1) CN102300854B (sr)
AR (1) AR074435A1 (sr)
AU (1) AU2009323274B2 (sr)
BR (1) BRPI0922109A2 (sr)
CA (1) CA2745144C (sr)
CL (1) CL2011001299A1 (sr)
CO (1) CO6400140A2 (sr)
CR (1) CR20110366A (sr)
CY (1) CY1117178T1 (sr)
DK (1) DK2358689T5 (sr)
DO (1) DOP2011000165A (sr)
EA (1) EA019447B1 (sr)
EC (1) ECSP11011165A (sr)
ES (1) ES2557304T3 (sr)
GE (1) GEP20146003B (sr)
HR (1) HRP20151370T1 (sr)
HU (1) HUE026491T4 (sr)
IL (1) IL213184A0 (sr)
JO (1) JO3101B1 (sr)
MA (1) MA32911B1 (sr)
ME (1) ME02331B (sr)
MX (1) MX2011005836A (sr)
MY (1) MY150989A (sr)
NZ (1) NZ593759A (sr)
PE (1) PE20110588A1 (sr)
PL (1) PL2358689T3 (sr)
PT (1) PT2358689E (sr)
RS (1) RS54370B9 (sr)
SG (1) SG171426A1 (sr)
SI (1) SI2358689T1 (sr)
SM (1) SMT201500316B (sr)
TN (1) TN2011000280A1 (sr)
TW (1) TWI436987B (sr)
UY (1) UY32281A (sr)
WO (1) WO2010064722A1 (sr)
ZA (1) ZA201104659B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2008001626A1 (es) * 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
EP2181987B9 (en) * 2007-08-23 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer
WO2009136663A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US8697874B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US9725427B2 (en) 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
CA2868954A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of a raf inhibitor and a mek inhibitor in the treatment of melanoma
ES2877570T3 (es) 2012-08-22 2021-11-17 Univ Cornell Métodos para inhibir fascina
EA029412B1 (ru) 2013-06-28 2018-03-30 Бейджин, Лтд. Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf
EP3013797B1 (en) 2013-06-28 2018-01-03 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
CN103382190B (zh) * 2013-07-16 2015-01-14 浙江医药高等专科学校 一类噻唑并环己烷类化合物、其制备方法和用途
CN103435572B (zh) * 2013-07-16 2015-02-04 浙江医药高等专科学校 噻唑并环己烷类化合物、其制备方法和抗肿瘤用途
CN103435573B (zh) * 2013-07-16 2015-04-01 浙江医药高等专科学校 苄基取代的噻唑并环己烷类化合物、其制备方法和用途
CN103408541B (zh) * 2013-07-16 2015-04-01 浙江医药高等专科学校 吲哚取代的噻唑并环己烷类化合物、及其抗肿瘤用途
US9573946B2 (en) 2014-02-20 2017-02-21 Novita Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting fascin
EP3169815B1 (en) 2014-07-15 2020-12-23 Ontario Institute For Cancer Research Methods and devices for predicting anthracycline treatment efficacy
CN107405348B (zh) * 2014-12-23 2021-06-11 点疗法-1公司 Raf抑制剂与紫杉烷的组合
WO2017066664A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy including a raf inhibitor for the treatment of colorectal cancer
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
WO2017165491A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Use of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor in the treatment of cancer
JP7069032B2 (ja) 2016-03-24 2022-05-17 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がん免疫治療における胃腸の免疫関連有害事象の治療方法
CN109053630B (zh) * 2018-08-22 2022-04-01 中国人民解放军第二军医大学 一种苯并噻唑类衍生物及其用途
EP3877371A4 (en) 2018-11-07 2022-07-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AND AZA-IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS JANUS KINASE 2 INHIBITORS AND USES THEREOF
US12522583B2 (en) 2018-11-07 2026-01-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzimidazole derivatives and aza-benzimidazole derivatives as Janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
EP3876939A4 (en) 2018-11-07 2022-08-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
TWI849043B (zh) 2019-01-25 2024-07-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
WO2020232445A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 The Regents Of The University Of California Modulators of pyrimidine nucleotide biosynthetic pathways
US11691963B2 (en) 2020-05-06 2023-07-04 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
CN112094248B (zh) * 2020-09-17 2023-05-12 中国人民解放军海军军医大学 一种取代苯并噻唑类化合物及其用途
US12043632B2 (en) 2020-12-23 2024-07-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
US12162881B2 (en) 2021-11-09 2024-12-10 Ajax Therapeutics, Inc. Forms and compositions of inhibitors of JAK2
CN115724837B (zh) * 2022-10-26 2024-07-23 中国人民解放军海军军医大学 一种抑制程序性细胞坏死的苯并噻唑衍生物及其应用

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2399026A (en) * 1941-02-06 1946-04-23 Chem Ind Basel Amides of 2-aminoarylenethiazoles
US4096264A (en) 1975-12-09 1978-06-20 Merck & Co., Inc. Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
HUP0004024A3 (en) 1997-09-26 2001-10-29 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
PT1140840E (pt) * 1999-01-13 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Difenilureias substituidas com (.)-carboxiarilo como inibidores de raf-quinase
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
ATE356117T1 (de) * 1999-01-22 2007-03-15 Kirin Brewery Derivate des n-((chinolinyl)oxy)-phenyl)- harnstoffs und des n-((chinazolinyl)oxy)-phenyl)- harnstoffs mit antitumor aktivität
BR0012046A (pt) * 1999-07-01 2002-05-14 Ajinomoto Kk Composto heterocìclico, composição farmacêutica, inibidor de ativação de ap-1 ou um inibidor da ativação de nf-kappab, inibidor da produção de citocina inflamatória, e, inibidor da produção de metaloprotease de matriz ou inibidor da expressão do fator de adesão de célula inflamatória
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
KR20020084116A (ko) 2000-02-07 2002-11-04 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도
JP3663382B2 (ja) 2000-02-15 2005-06-22 スージェン・インコーポレーテッド ピロール置換２−インドリノン蛋白質キナーゼ阻害剤
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE266022T1 (de) 2000-03-06 2004-05-15 Smithkline Beecham Plc Imidazol derivate als raf kinase inhibitoren
AU2001281817B2 (en) 2000-06-21 2005-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US7199137B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Smithkline Beecham Plc Imidazole derivatives as Raf kinase inhibitors
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
JP2004517080A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7375105B2 (en) 2001-09-05 2008-05-20 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridine substituted furan derivatives as Raf kinase inhibitors
GB0121488D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20040192689A1 (en) 2001-09-05 2004-09-30 Dean David Kenneth Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
GB0121494D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2003220970A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
WO2003082272A1 (en) 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US7378233B2 (en) * 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
KR20060118472A (ko) 2003-10-16 2006-11-23 카이론 코포레이션 치환 벤자졸 및 ｒａｆ 키나아제의 저해제로서 그것의 사용
WO2005112932A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
MX2007001155A (es) 2004-07-29 2007-08-14 Creabilis Therapeutics Spa Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1.
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
KR20060079098A (ko) 2004-12-31 2006-07-05 주식회사 엘지생명과학 신규한([1,3]티아졸로[5,4-ｂ]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드유도체
WO2006076376A1 (en) 2005-01-11 2006-07-20 Medicinova, Inc. Topical treatment of solid tumors and ocular neovascularization
WO2006081172A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP4033409B1 (ja) 2005-07-11 2008-01-16 田辺三菱製薬株式会社 オキシム誘導体及びその製法
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
WO2007058482A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel inhibitors of protein kinase
CA2649288C (en) 2006-04-19 2015-11-24 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
AU2007279595A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
WO2008084873A1 (ja) 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
JP4328820B2 (ja) 2007-01-10 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101260106A (zh) * 2007-03-06 2008-09-10 中国药科大学 Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2008125633A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Rikshospitalet - Radiumhospitalet Hf Egfr inhibitors for treatment and diagnosis of metastatic prostate cancer
EP2162552A4 (en) 2007-05-11 2010-06-30 Univ Johns Hopkins BIOMARKER FOR MELANOME
BRPI0811097A2 (pt) 2007-05-23 2014-12-09 Novartis Ag Inibidores de raf para o tratamento de câncer de tireoide
CL2008001626A1 (es) 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
JP2008307581A (ja) 2007-06-15 2008-12-25 Sanyo Special Steel Co Ltd 管材の洗浄装置
EP2181987B9 (en) 2007-08-23 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer
JP5350247B2 (ja) 2007-08-29 2013-11-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2009028655A1 (ja) 2007-08-30 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
JP2009125256A (ja) 2007-11-22 2009-06-11 Kandado:Kk 安眠枕
CN101220024A (zh) * 2007-12-11 2008-07-16 杜晓敏 一组抑制激酶的抗癌化合物
WO2009099991A2 (en) 2008-01-31 2009-08-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
US20090275546A1 (en) * 2008-04-10 2009-11-05 Istituto Superiore Di Sanita Diagnostic tests and personalized treatment regimes for cancer stem cells
WO2009136663A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JO3101B1 (ar) 2017-09-20
GEP20146003B (en) 2014-01-10
DK2358689T5 (en) 2016-10-10
TN2011000280A1 (en) 2012-12-17
IL213184A0 (en) 2011-07-31
CN102300854B (zh) 2015-01-07
US8497274B2 (en) 2013-07-30
EA201170735A1 (ru) 2011-12-30
CR20110366A (es) 2011-08-29
EP2358689B9 (en) 2016-08-03
ME02331B (me) 2016-04-28
ZA201104659B (en) 2012-08-29
DOP2011000165A (es) 2011-06-30
CY1117178T1 (el) 2017-04-05
KR20110091039A (ko) 2011-08-10
RS54370B1 (sr) 2016-04-28
MY150989A (en) 2014-03-31
PE20110588A1 (es) 2011-09-08
CN102300854A (zh) 2011-12-28
PL2358689T3 (pl) 2016-03-31
TWI436987B (zh) 2014-05-11
JP5640014B2 (ja) 2014-12-10
SI2358689T1 (sl) 2016-01-29
PT2358689E (pt) 2015-12-30
NZ593759A (en) 2012-07-27
WO2010064722A1 (en) 2010-06-10
CO6400140A2 (es) 2012-03-15
ECSP11011165A (es) 2011-07-29
CL2011001299A1 (es) 2012-01-13
EP2358689A1 (en) 2011-08-24
JP2012510467A (ja) 2012-05-10
ES2557304T3 (es) 2016-01-25
HK1161236A1 (zh) 2012-08-24
CA2745144C (en) 2017-10-03
EP2358689B1 (en) 2015-09-30
UY32281A (es) 2010-06-30
SG171426A1 (en) 2011-07-28
US8143258B2 (en) 2012-03-27
HRP20151370T1 (hr) 2016-01-15
DK2358689T3 (en) 2015-12-14
AU2009323274A1 (en) 2011-07-07
CA2745144A1 (en) 2010-06-10
KR101639092B1 (ko) 2016-07-12
HUE026491T4 (en) 2017-07-28
MX2011005836A (es) 2011-06-17
AR074435A1 (es) 2011-01-19
MA32911B1 (fr) 2011-12-01
EA019447B1 (ru) 2014-03-31
HUE026491T2 (en) 2016-06-28
BRPI0922109A2 (pt) 2020-09-01
TW201024272A (en) 2010-07-01
US20100216810A1 (en) 2010-08-26
AU2009323274B2 (en) 2015-09-17
SMT201500316B (it) 2016-01-08
US20120214855A1 (en) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2358689T5 (en) Benzothiazole as anticancer agents.
US8273741B2 (en) Imidazo-pyridazinyl compounds and uses thereof
US8344135B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
US8304557B2 (en) Fused heterocycle derivatives and use thereof
US8697874B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
US20110172245A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
WO2009119776A1 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
HK1161236B (en) Benzothiazole derivatives as anticancer agents