RS54509B2 - Derivati benzilamina kao inhibitori kalikrein plazme - Google Patents

Derivati benzilamina kao inhibitori kalikrein plazme

Info

Publication number
RS54509B2
RS54509B2 RS20160011A RSP20160011A RS54509B2 RS 54509 B2 RS54509 B2 RS 54509B2 RS 20160011 A RS20160011 A RS 20160011A RS P20160011 A RSP20160011 A RS P20160011A RS 54509 B2 RS54509 B2 RS 54509B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
aminomethyl
ethyl
benzylcarbamoyl
ethylcarbamoyl
Prior art date
Application number
RS20160011A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Evans
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Philip Rooker
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS54509B1 publication Critical patent/RS54509B1/sr
Publication of RS54509B2 publication Critical patent/RS54509B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak vezuje se za derivate benzilamina i za farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao i za primene ovih derivata.
Pozadina pronalaska
[0002] Derivati benzilamina ovog pronalaska su inhibitori kalikrein plazme i imaju raznolike terapeutske primene, posebno u lečenju retinalne vaskularne permeabilnosti povezane sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom.
[0003] Kalikrein plazma je serin proteaza slična tripsinu koja može da oslobodi kinine iz kininogena (videti K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedic of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikreinkinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; and D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Glavni je član unutrašnje koagulacione kaskade iako njegova uloga u ovoj kaskadi ne uključuje otpuštanje bradikinina ni enzimsko razlaganje. Prekalikrein plazma šifrovana je pomoću pojedinačnog gena i sintetiše se u jetri. Luči se pomoću hepatocita kao neaktivna prekalikrein plazma koja cirkuliše u plazmi kao heterodimer kompleks vezan za visoku molekulsku masu kininogena koji se aktivira kako bi se dobila aktivna kalikrein plazma. Kinini su jaki inflamatorni medijatori koji deluju kroz G protein kuplovane receptore i antagoniste kinina (kao što je antagonist bradikinin), prethodno su istraživani kao potencijalni terapeutski agensi za lečenje brojnih poremećaja. (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
[0004] Mislilo se da kalikrein plazma igra ulogu u brojnim inflamatornim poremećajima. Glavni inhibitor kalikrein plazme je serpin C1 esteraza. Pacijenti kod kojih je prisutan genetski nedostatak u inhibitoru C1 esteraze pate od naslednog angioedema (NA) koji rezultuje u naizmeničnom oticanju lica, ruku, grla, gastrointestinalnog trakta i genitalija. Blisteri koji se formiraju tokom akutne epizode sadrže visoke nivoe kalikrein plazme koja cepa kininogen visoke molekulske mase oslobađajući bradikinin koji dovodi do povećane vaskularne permeabilnosti. Lečenje velikim proteinom inhibitora kalikrein plazme pokazuje da efektivno leči NA sprečavajući otpuštanje bradikinina koji izaziva povećanu vaskularnu permeabilnost (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
[0005] Sistem kalikrein-kinin plazme je abnormalno prisutan kod pacijenata sa dijabetički makularnim edemom koji je napredovao. Skoro je objavljeno da kalikrein plazma doprinosi retinalnoj vaskularnoj disfunkciji kod pacova sa dijabetesom (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Dalje, administracija inhibitora kalikrein plazme ASP-440 poboljšava i retinalnu vaskularnu permeabilnost i abnormalnosti retinalnog krvnog toka kod pacova sa dijabetesom. Stoga, inhibitor kalikrein plazme treba da ima koristi u tretmanu smanjivanja retinalne vaskularne permeabilnosti povezane sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom.
[0006] Sintetski i mali molekuli inhibitora kalikrein plazme opisani su prethodno, na primer u Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335 J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72(2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883) and Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroarylcarboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020). Takođe, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors"WO2012/004678 opisuju analoge cikličnih peptida koji su inhibitori ljudskog plazmina i kalikrein plazme. U dodatku, Stürzebecher et al. (WO2004/062657) opisuje upotrebu acilovanih 4-amidino- i 4-guanidinobenzilamina za inhibiciju kalikrein plazme.
[0007] Do danas, nijedan mali molekul inhibitora sintetske kalikrein plazme nije odobren za medicinsku upotrebu. Molekuli opisani u praksi trpe, zbog ograničenja kao što su slaba selektivnost preko vezanih enzima kao što su KLK1, trombin i druge serin proteaze i slaba oralna bioraspoloživost. Veliki proteini inhibitora kalikrein plazme predstavljaju rizike od anafilaktičkih reakcija kao što je nađeno za ekalantid. Stoga, ostaje potreba za jedinjenjima koja selektivno inhibiraju kalikrein plazmu koja ne izazivaju anafilaksu i koja su oralno bioraspoloživa. Dalje, molekuli u praksi imaju svojstvo visoko polarnog ili jonizujućeg guanidina ili funkcionalnosti amidina. Dobro je poznato da ovakve funkcionalnosti mogu da budu ograničene za propustljivost creva, a stoga i za oralnu bioraspoloživost.
[0008] Druge komplikacije dijabetesa kao što su cerebralno krvarenje, nepropatija, kardiomiopatija i neuropatija, sve su povezane sa kalikrein plazmom i takođe mogu da se smatraju kao ciljana mesta za inhibitor kalikrein plazme.
Sažetak pronalaska
[0009] Ovaj pronalazak vezuje se za redove benzilamina koji su inhibitori kalikrein plazme. Ova jedinjenja pokazuju dobru selektivnost za kalikrein plazmu i potencijalno su korisna u lečenju oštećenja oštrine vida, dijabetičke retinopatije, makularnog edema, naslednog angioedema, dijabetesa, pankreatitisa, cerebralnog krvarenja, nepropatije, kardiomiopatije, neuropatije, sindroma nadraženog creva, artritisa, zapaljenja, septičkog šoka, hipotenzije, kancera, respiratornog distres sindroma odraslih, diseminovane intravaskularne koagulacije, kardiopulmonarne bajpas operacije i post-operativnog krvarenja. Pronalazak se dalje vezuje za farmaceutske kompozicije inhibitora, za upotrebu kompozicija kao terapeutskih agenasa i za metode lečenja koristeći ove kompozicije.
[0010] U aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I
gde je:
R<1>izabran kao H, alkil, -COalkil, -COaril, -COheteroaril, -CO2alkil, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR<10>,-(CH2)cCONH2, -SO2alkil, -SO2aril, -SO2(CH2)hR<13>, -CO(CH2)iR<14>, -COcikloalkil, -COCH=CHR<15>, -CO (CH2)jN HCO(CH2)kR<16>i -CONR<17>R<18>;
R<2>je izabran kao H i alkil;
R<3>je izabran kao H, alkil, -(CH2)daril, -(CH2)eheteroaril, -(CH2)fcikloalkil, -(CH2)gheterocikloalkil, -CH(ciklo alkil)2, -CH(heterocikloalkil)2i -(CH2)iaril-O-(CH2)m-aril;
R<4>i R<6>su nezavisno izabrani kao H i alkil;
R<5>je izabran kao H, alkil, alkoksi i OH;
ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se pridruže i formiraju 5- ili 6-očlanu azacikloalkil strukturu;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani kao H, alkil, alkoksi, CN, halo i CF3;
R<9>je aril ili heteroaril;
R<10>je H ili alkil;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l i m su nezavisno 1, 2 ili 3;
k je 0, 1, 2 ili 3;
*1 i *2 predstavljaju hiralne centre;
alkil je linearni, zasićen ugljovodonik koji ima do 10 ugljenikovih atoma (C1-C10) ili je razgranat zasićen ugljovodonik sa između 3 i 10 ugljenikovih atoma (C3-C10); alkil može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranim kao (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>;
cikloalkil je mono- ili bi-ciklični zasićen ugljovodonik sa između 3 i 10 ugljenikovih atoma; cikloalkil može opciono da bude spojen sa aril grupom; ili je cikloalkil adamatil;
heterocikloalkil je vezan preko C ili preko N, 3 do 10-očlani zasićen, mono- ili bi-ciklični prsten, gde pomenuti heterocikloalkil prsten sadrži, gde je moguće, 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno izabrani kao N, NR<11>i O; alkoksi je linearan ugljovodonik vezan za O sa između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili je razgranat ugljovodonik vezan za O sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih kao (C3-C10)cikloalkil, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>;
aril je fenil, bifenil ili nafti; aril može opciono da bude supstituisan sa do 5 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>;
heteroaril je 5, 6, 9 ili 10-očlani mono- ili bi-ciklični aromatični prsten, koji sadrži, gde je moguće, 1, 2 ili 3 prstenova supstituenata koji su nezavisno izabrani kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3, NR<11>R<12>i NHR<19>;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani kao H i alkil;
R<13>je aril ili heteroaril;
R<14>je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
R<15>je H, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
R<16>je H, aril ili heteroaril;
R<17>je H, alkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil;
R<18>je -(CH2)mR<21>, gde je m 0, 1, 2 ili 3 i R<21>je H, aril ili heteroaril;
R<19>-COalkil, -COaril ili -COheteroaril;
i tautomeri, stereoizomeri (uključujući enantiomere, dijastereoizomere i racemske i njihove neracemske smeše), farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
[0011] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje N-oksid jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Razume se da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje kao solvatirane, npr. hidrirane, kao i nesolvatirane forme. Razume se da ovaj pronalazak obuhvata sve ove forme solvatacije.
[0013] U aspektu, pronalazak sadrži podgrupu jedinjenja formule (I) gde:
R<1>je izabran kao H, alkil, -COalkil, -COaril, -COheteroaril, -CO2alkil, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10,-(CH2)cCONH2, -SO2alkil i -SO2aril;
R<2>je izabran kao H i alkil;
R<3>je izabran kao H, alkil, -(CH2)daril, -(CH2)eheteroaril, -(CH2)fcikloalkil, -(CH2)gheterocikloalkil, -CH(cikloalkil)2i -CH(heterocikloalkil)2;
R<4>i R<6>su nezavisno izabrani kao H i alkil;
R<5>je izabran kao H, alkil, alkoksi i OH;
ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se pridruže i da formiraju 5- ili 6-očlanu azacikloalkil strukturu;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani kao H, alkil, alkoksi, CN i halo;
R<9>je aril ili heteroaril;
R<10>je H ili alkil;
a, b, c, d, e, f i g su nezavisno 1, 2 ili 3;
* 1 i *2 predstavljaju hiralne centre;
alkil je linearni, zasićen ugljovodonik koji ima do 10 ugljenikovih atoma (C1-C10) ili je razgranat zasićen ugljovodonik sa između 3 i 10 ugljenikovih atoma (C3-C10); alkil može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranim kao (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>;
cikloalkil je mono- ili bi-ciklični zasićeni ugljovodonik sa 3 do 10 ugljenikovih atoma; cikloalkil može opciono da bude vezan za aril grupu;
heterocikloalkil je, 3 do 10-očlani zasićeni, mono- ili bi-ciklični prsten, vezan za C ili N, gde pomenuti prsten heterocikloalkila sadrži, gde je moguće, 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih kao N, NR<11>i O;
alkoksi je linearni ugljovodonik vezan za O sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili je razgranat ugljovodonik vezan za O sa 3 do 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih kao (C3-C10)cikloalkil, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>;
aril je fenil, bifenil ili naftil; aril može opciono da bude supstituisan sa do 5 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>;
heteroaril je 5, 6, 9 ili 10-očlani mono- ili bi-ciklični aromatični prsten, koji sadrži, gde je moguće, 1, 2 ili 3 članova prstena koji su nezavisno izabrani kao N, NR<11>, S i O; heteroaril može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani kao H i alkil;
i tautomeri, stereoizomeri (uključujući enantiomere, dijastereoizomere i racemske i njihove neracemske smeše), farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
[0014] U narednom aspektu, pronalazak sadrži podgrupu jedinjenja formule (I) gde:
R<1>je izabran kao H, alkil, -COalkil, -COaril, -CO2alkil, -CH2CH2OH, -CH2COOR<10>, -CH2CONH2, -SO2alkil i -SO2aril; R<2>je izabran kao H i alkil;
R<3>je izabran kao alkil, -CH2aril, -CH2cikloalkil i -CH(cikloalkil)2;
R<4>i R<6>su nezavisno izabrani kao H i alkil;
R<5>je izabran kao H, alkil i OH;
ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se pridruže i da formiraju 5- ili 6-očlanu azacikloalkil strukturu;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani kao H, F, i Cl;
R<9>je aril;
R<10>je H ili alkil;
*1 i *2 predstavljaju hiralne centre;
alkil je linearni, zasićen ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili je razgranat zasićen ugljovodonik sa 3 do 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranim kao (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>;
cikloalkil je mono- ili bi-ciklični zasićeni ugljovodonik sa 3 do 10 ugljenikovih atoma;
alkoksi je linearni, zasićen ugljovodonik vezan za O koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili je razgranat zasićen ugljovodonik vezan za O sa 3 do 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranim kao (C3-C10)cikloalkil, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>;
aril je fenil, bifenil ili naftil; aril može opciono da bude supstituisan sa do 5 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani kao H i alkil;
i tautomeri, stereoizomeri (uključujući enantiomere, dijastereoizomere i racemske i njihove neracemske smeše), farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
[0015] Ovaj pronalazak takođe sadrži sledeće aspekte i njihove kombinacije:
[0016] U aspektu pronalaska, R1je izabran kao H, alkil, -COalkil, -COaril, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR<10>,
-(CH2)cCONH2, -SO2alkil i -SO2aril.
U aspektu pronalaska, R<1>je izabran kao H, alkil, -COalkil, -COaril, -(CH2)aOH, -CH2COOR<10>, -CH2CONH2, -SO2alkil i -SO2aril; gde je a 1 ili 2.
U aspektu pronalaska, R<1>je izabran kao H, -COaril, -COalkil, -CH2COOH, -SO2Ph i -SO2CH3.
U aspektu pronalaska, R<1>je izabran kao H, -COetil, metil, metilsulfonil, -COfenil, fenilsulfon, -CH2COOH, -CO-<i>propil, propil, -CH2COOCH3, -CH2CONH2, -CH2CH2OH i -COnaftil.
U aspektu pronalaska, R<1>je izabran kao -COalkil i -COfenil.
U aspektu pronalaska, R<1>je izabran kao H, -COaril, COheteroaril, -COalkil, -CH2COOH, -SO2Ph i -SO2CH3.
U aspektu pronalaska, R<1>je izabran kao -COalkil, COheteroaril i -COaril.
[0017] U aspektu pronalaska, R<2>je izabran kao H i metil.
U aspektu pronalaska, R<2>je H.
[0018] U aspektu pronalaska, R<3>je izabran kao alkil, -(CH2)daril, -(CH2)fcikloalkil i -CH(cikloalkil)2;
gde su d i f, nezavisno, 1 ili 2.
U aspektu pronalaska, R<3>je izabran kao alkil, -CH2aril, -CH2cikloalkil i -CH(cikloalkil)2.
U aspektu pronalaska, R<3>je izabran kao -CH2aril, -CH2cikloalkil i -CH(cikloalkil)2.
[0019] U aspektu pronalaska, R<3>je izabran kao:
[0020] U aspektu pronalaska, R<4>je izabran kao H i metil.
U aspektu pronalaska, R<4>is H.
[0021] U aspektu pronalaska, R<5>je izabran kao H, alkil i OH.
U aspektu pronalaska, R<5>je izabran kao H i OH.
U aspektu pronalaska, R<5>je H.
[0022] U aspektu pronalaska, R<4>i R<5>, zajedno sa atomom za koji su vezani, pridružuju se kako bi formirali pirolidinski ostatak.
U aspektu pronalaska, R<4>i R<5>, zajedno sa atomom za koji su vezani, pridružuju se kako bi formirali piperidinski ostatak.
[0023] U aspektu pronalaska, R<6>je izabran kao H i metil.
U aspektu pronalaska, R<6>je H.
[0024] U aspektu pronalaska, R<7>je izabran kao H, metil i halo.
U aspektu pronalaska, R<7>je izabran kao H, F i Cl.
U aspektu pronalaska, R<7>je H.
[0025] U aspektu pronalaska, R<8>je izabran kao H, metil i halo.
U aspektu pronalaska, R<8>je izabran kao H, F i Cl.
U aspektu pronalaska, R<8>je izabran kao H i F.
U aspektu pronalaska, R<8>je H.
[0026] U aspektu pronalaska, R<9>je aril.
U aspektu pronalaska, R<9>je izabran kao fenil i naftil, gde fenil može opciono da bude supstituisan sa do 3 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>.
[0027] U aspektu pronalaska, R<9>je fenil, gde fenil može opciono da bude supstituisan sa do 2 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, halo i CF3.
U aspektu pronalaska, R<9>je izabran kao fenil, 1-naftalen, 2,4-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,4-difluorofenil, 4-hlorofenil, 4-trifluorometilfenil i 4-etoksifenil.
U aspektu pronalaska, R<9>je izabran kao fenil, heteroaril i naftil, gde fenil može opciono da bude supstituisan sa do 3 supstituenata nezavisno izabranih kao alkil, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>.
U aspektu pronalaska, R<9>je izabran kao fenil, 1-naftalen, 3,4-dihlorofenil, 3,4-difluorofenil, 4-hlorofenil, 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-trifluorometilfenil, pirid-3-il, pirid-2-il, pirid-4-il, benzotiofen-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, indol-3-il, i tiazol-4il.
[0028] U aspektu pronalaska, R<10>je H ili metil.
[0029] U aspektu pronalaska, stereohemijska konfiguracija oko hiralnog centra *1 je R.
[0030] U aspektu pronalaska, stereohemijska konfiguracija oko hiralnog centra *2 je S.
[0031] U aspektu pronalaska, a je 2 i b, c, d, e, f i g su 1.
U aspektu pronalaska, a je 2 i b, c, d, e, f, g, h, j, l i m su 1.
U aspektu pronalaska, k je 0 ili 1.
[0032] U aspektu, pronalazak sadrži jedinjenja izabrana kao:
(S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
{(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-acetatna kiselina;
(S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamid;
(S)-N-(4-aminometil-2-hloro-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropion- amid; (S)-N-(4-aminometil-benzil)-3-(3,4-dihloro-fenil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-propionamid;
(S)-N-(4-aminometil-3-hloro-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamid;
(S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-{[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropion amid; ({(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-metil-amino)-acetatna kiselina;
(S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-benzil)-2-{[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropionamid;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-karbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-karbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izobutiramid; Naftalen-1-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-hlorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2,4-dihlorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamid; (R)-2-amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-propionamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-nikotinamid;
(2S,3S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-hidroksi-3-fenil-propionamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid;
Tiofen-3-karboksilna kiselina-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil) -etil]-amid;
Tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-]1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
Cikloheksankarboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
Izoksazol-5-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2- fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
Benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-hloro-benzensulfonilamino)-3-(4-etoksifenil)-propionamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3-hlorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2-hlorobenzamid N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3-trifluorometilbenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-metilbenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3,4-dihloro-benz- amid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-metoksi-benzamid; (S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-(2-fenilacetilamino-acetilamino)-propionilamino]-3-fenil-propionamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-fluorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-6-metilnikotinamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2-metilnikotinamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2,6-dihloronikotinamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-5,6-dihloro-nikotinamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2,3,6-trifluoroizonikotinamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoropropionamid;
2,4-dimetil-tiazol-5-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
2-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etok- sifenil)-etil]-amid;
3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etok- sifenil)-etil]-amid;
Furan-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2-metoksiizonikotinamid;
3-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-amino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-propoksifenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-hloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-metoksi-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilkarbamoil-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksibenzamid;
Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksibenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid;
Tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-hloro-benzamid; N-[(R)- -[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metilbenzamid;
Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid; Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
Tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihlorofenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-hloro-benzamid; Izoksazol-5-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metil-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; 3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid;
3-acetilamino-tiofen-2-karboksilna kiselina-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; 3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; 3-amino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metilbenzamid;
3-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-iletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-amino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-acetilamino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3-metilbenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2-metilbenzamid;
3,5-dimetil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; 3-acetilamino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-3-il-etil karbamoil ]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-amino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-iletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-acetilamino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-karbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-etil}-benzamid;
i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
[0033] U aspektu, pronalazak sadrži jedinjenja izabrana kao:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-benzamid;
Naftalen-1-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-hlorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2,4-dihloro-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamid; i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
[0034] U aspektu, pronalazak sadrži jedinjenja izabrana kao:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-benzamid;
Naftalen-1-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-hlorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-2,4-dihloro-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-nikotinamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3,4-difluorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid;
Tiofen-3-karboksilna kiselina-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)- 2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
Tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
Cikloheksankarboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
Izoksazol-5-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi fenil)-etil]-amid;
Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2- fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
(R)-N-[(S)-1-(4-qminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-hloro-benzensulfonilamino)-3-(4-etoksifenil)propionamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-metilbenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3,4-dihloro-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3-hlorobenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksi-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-fluorobenzamid;
3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
3-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-amino-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-propoksifenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-thiophen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilkarbamoil-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksibenzamid;
Piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksibenzamid;
Tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metilbenzamid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid;
3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amid;
3-hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamid;
3-acetilamino-tiofen-2-karboksilna kiselina-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amid;
i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
Terapeutska primena
[0035] Kao što je prethodno napomenuto, jedinjenja ovog pronalaska su jaki i selektivni inhibitori kalikrein plazme. Ona su, stoga, korisna u lečenju bolesti kod kojih je uzrok prevelika aktivnost kalikrein plazme.
[0036] Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u medicini.
[0037] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I) u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja obuhvataju aktivnost kalikrein plazme.
[0038] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I) za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja obuhvataju aktivnost kalikrein plazme.
[0039] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I) za korišćenje u metodi lečenja bolesti ili prevenciji bolesti ili stanja koja obuhvataju aktivnost kalikrein plazme koja sadrže administraciju subjektu kome je potrebna terapeutski efektivna količina jedinjenja formule (I).
[0040] U jednom aspektu, bolest ili stanje koje obuhvata aktivnost kalikrein plazme je oštećena oštrina vida, dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem, nasledni angioedem, dijabetes, pankreatitis, cerebralno krvarenje, nepropatija, kardiomiopatija, neuropatija, sindrom nadraženog creva, artritis, zapaljenje, septički šok, hipotenzija, kancer, respiratorni distres sindrom odraslih, diseminovana intravaskularna koagulacija, kardiopulmonarna bajpas operacija i postoperativno krvarenje.
[0041] U narednom aspektu, bolest ili stanje koje obuhvata aktivnost kalikrein plazme je retinalna vaskularna permeabilnost povezana sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom.
Kombinovana terapija
[0042] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se administriraju u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Pogodna kombinacija terapija uključuje jedinjenje formule (I) kombinovano sa jednim ili više agenasa izabranim kao: agensi koji inhibiraju trombocitni faktor rasta (TFR), endotelijalni faktor rasta (EFR), integrin alfa5betal, steroide, druge agense koji inhibiraju kalikrein plazmu ili drugi inhibitori inflamacije. Specifični primeri terapeutskih agenasa mogu da se kombinuju sa jedinjenjima ovog pronalaska uključujući one objavljenim u EP2281885A i od strane S. Patel u Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8.
[0043] Kada je kombinovana terapija primenjena, jedinjenja ovog pronalaska i pomenute kombinacije agenasa mogu da postoje u istim ili različitim farmaceutskim kompozicijama, i mogu da se administriraju odvojeno, sekvencijalno ili simultano.
Definicije
[0044] Pojam “alkil” uključuje ostatke zasićenih ugljovodonika kao i:
-linearne grupe do 10 ugljenikovih atoma (C1-C10), do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili do 4 ugljenikovih atoma (C1-C4). Primeri ovih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C1-metil, C2-etil, C3-propil i C4-n-butil.
-razgranate grupe od 3 do 10 ugljenikovih atoma (C3-C10), do 7 ugljenikovih atoma (C3-C7), ili do 4 ugljenikovih atoma (C3-C4). Primeri ovih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C3- izo-propil, C4- sek-butil, C4- izo-butil, C4- terc-butil i C5- neo-pentil, svaki opciono supstituisan kao što je naznačeno iznad.
[0045] Pojam “alkoksi” uključuje ostatke ugljovodonika koji su vezani za O kao i:
- linearne grupe između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6), između 1 i 4 ugljenikovih atoma (C1-C4). Primeri ovih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C1- metoksi, C2- etoksi, C3- n-propoksi i C4- n-butoksi.
- razgranate grupe od 3 do 6 ugljenikovih atoma (C3-C6) ili od 3 i 4 ugljenikovih atoma (C3-C4). Primeri ovih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C3- izo-propoksi, C4- sek-butoksi i terc-butoksi, svaki opciono supstituisan kao što je naznačeno iznad.
[0046] Ako nije drugačije naglašeno, halo je izabran kao Cl, F, Br i I.
[0047] Cikloalkil definisan je iznad. Cikloalkil grupe mogu da sadrže od 3 do 10 ugljenikovih atoma, od 4 do 10 ugljenikovih atoma, od 5 do 10 ugljenikovih atoma ili od 4 do 6 ugljenikovih atoma.
[0048] Primeri pogodnih monocikličnih cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Primeri pogodnih bicikličnih cikloalkil grupa uključuju dekahidronaftalen i oktahidro-1H-inden. Primeri pogodnih cikloalkil grupa, kada su povezani sa arilom uključuju indanil i 1,2,3,4-tetrahidronaftil.
[0049] Heterocikloalkil definisan je iznad. Primeri pogodnih heterocikloalkil grupa uključuju oksiranil, aziridinil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, N-metilpiperidinil, morfolinil, N-metil morfolinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, azepanil, oksazepanil i diazepanil.
[0050] Aril je definisan iznad. Tipično, aril je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata. Opcioni supstituenti izabrani su kao oni opisani iznad. Primeri pogodnih aril grupa uključuje fenil i naftil (svaki opciono supstituisan kao što je opisano iznad).
[0051] Heteroaril definisan je iznad. Primeri pogodnih heteroaril grupa uključuju tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazoil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benzotriazolil, kinolinil i izokinolinil (opciono supstituisanih kao što je opisano iznad).
[0052] Pojam "vezan za C", kao što je kod "heterocikloalkila vezanim za C", znači da je heterocikloalkil grupa pridružena ostatku molekula preko ugljenikovog atoma na prstenu.
[0053] Pojam “vezan za N”, kao što je kod “heterocikloalkila vezanim za N”, znači da je heterocikloalkil grupa pridružena ostatku molekula preko atoma azota na prstenu.
[0054] Pojam "vezan za O", kao što je kod "ugljovodoničnog ostatka vezanim za O", znači da je ugljovodonični ostatak pridružen ostatku molekula preko atoma kiseonika na prstenu.
[0055] U grupama kao što su -COalkil i -(CH2)bCOOR<10>, "-" označava mesto vezivanja grupe supstituenta za ostatak molekula.
[0056] “Farmaceutski prihvatljive soli” označavaju fiziološki ili toksikološki tolerantne soli i uključuju, kada je prikladno, farmaceutski prihvatljive bazne soli i farmaceutski prihvatljive kisele soli. Na primer (i), gde jedinjenje pronalaska sadrži jednu ili više kiselih grupa, na primer karboksi grupe, farmaceutski prihvatljive baze koje mogu da se formiraju uključuju natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i amonijumove soli ili soli sa organskim aminima, kao što su, dietilamin, N-metil-glukamin, dietanoloamin ili aminokiseline (npr. lizin) i sl; (ii) gde jedinjenje pronalaska sadrži bazne grupe, kao što su amino grupe, farmaceutski prihvatljive soli koje mogu da se formiraju uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, fosfate, acetate, citrate, laktate, tartarate, mezilate, sukcinate, oksalate, fosfate, ezilate, tozilate, benzensulfonate, naftalendisulfonate, maleate, adipate, fumarate, hipurate, kamforate, ksinafoate, p-acetamidobenzoate, dihidrobenzoate, hidroksinaftoate, sukcinate, askorbate, oleate, bisulfate i sl.
[0057] Hemisoli kiselina i baza mogu takođe da se formiraju, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0058] Za pregled pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0059] “Prolek” se odnosi na jedinjenje koje je konvertibilno in vivo pomoću metaboličkih procesa (npr. hidrolizom, redukcijom ili oksidacijom) sa jedinjenjem ovog pronalaska. Pogodne grupe za formiranje pro-lekova opisani su u ’The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) and in F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379..
[0060] Jedinjenja pronalaska mogu da budu i u nesolvatiranim i u solvatiranim formama. Pojam “solvat” ovde se koristi kako bi se opisao molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula solvata, na primer, etanola. Pojam “hidrat” koristi se kada je rastvarač voda.
[0061] Gde jedinjenja pronalaska postoje u jednoj ili više geometrijskih, optičkih, enantiomernih, dijastereomernih i tautomernih formi, uključujući, ali nisu ograničeni na njih, cis- i trans- forme, E- i Z- forme, R-, S- i mezo- forme, keto- i enol forme. Ako nije drugačije naglašeno, referenca za određeno jedinjenje uključuje sve izomerne forme, uključujući racemske i njihove druge smeše. Gde je pogodno, ovakvi izomeri mogu da se izdvoje iz smeša primenom ili adaptacijom poznatih metoda (npr. hromatografske tehnike i rekristalizacione tehnike). Gde je pogodno, ovakvi izomeri mogu da se pripremaju primenom ili adaptacijom poznatih metoda (npr. asimetrične sinteze).
[0062] U kontekstu ovog pronalaska, reference za “tretman” uključuju lekoviti, palijativni i profilaktički tretman.
Opšte metode
[0063] Treba da budu procenjena biofarmaceutska svojstva jedinjenja formule (I) kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora (preko pH), permeabilnost itd, da bi se izabrala najprihvatljivija forma doze i put administracije za lečenje određenih indikacija. Mogu da se administriraju pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili njihova bilo koja kombinacija). Generalno, biće administrirani kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Pojam “ekscipijens” ovde se koristi da se opiše bilo koji sastojak osim jedinjenja pronalaska koja mogu da pruže ili funkcionalnu (npr. kontrolisano otpuštanje leka) i/ili nefunkcionalnu (npr. “processing aid” ili rastvarač) karakteristiku formulacija. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora kao što su određeni način administracije, uticaj ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost i priroda forme koja se dozira.
[0064] Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu da se administriraju kao čvrste ili tečne, kao što su tablete, kapsule ili rastvori. Farmaceutske kompozicije pogodne za dovođenje jedinjenja ovog pronalaska i metode za njihovu pripremu očigledne su stručnjacima u praksi. Ovakve kompozicije i metode njihove pripreme mogu da se nađu, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[0065] Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipijens.
[0066] Za lečenje stanja kao što su retinalna vaskularna permeabilnost povezana sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju u formi za injektiranje u okularnom regionu pacijenta, posebno, u formi pogodnoj za intra-vitrealno injektiranje. Predviđeno je da formulacije pogodne za ovakvu upotrebu uzimaju formu sterilnih rastvora jedinjenja pronalaska u pogodnom vodenom inertnom medijumu. Kompozicije mogu da se administriraju pacijentu pod nadzorom lekara.
[0067] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se administriraju direktno u krvotok, u potkožno tkivo, mišiće ili u unutrašnje organe. Pogodni načini za parenteralnu administraciju uključuju intravenozne, intraarterijalne, intraperitonealne, intratekalne, intraventrikularne, intrauretalne, intrasternalne, intrakranijalne, intramuskulatorne, intrasinovijalne i subkutaneo. Pogodni alati za parenteralnu administraciju uključuju injektore sa iglama (uključujući i mikroigle), injektore bez igala i infuzione tehnike.
[0068] Parenteralne formulacije su tipično vodeni ili uljasti rastvori. Kada je rastvor vodeni, ekscipijensi kao što su šećeri (uključuju, ali nisu ograničeni na njih, glukozu, manitol, sorbitol itd.), soli, ugljene hidrate i pufere (poželjno na pH vrednosti od 3 do 9), ali, za neke primene, oni mogu da budu pogodniji kao sterilni nevodeni rastvori ili kao suva forma mogu da se koriste u vezi sa inertnim medijumom kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0069] Parenteralne formulacije mogu da uključe implante izvedene iz degradabilnih polimera kao što su poliesteri (npr. polilaktonska kiselina, polilaktid, polilaktid-ko-glikolid, polikapro-lakton, polihidroksibutirat), poliotoesteri i polianhidridi. Ove formulacije mogu da se administriraju preko hirurških rezova u potkožno tkivo, mišićno tkivo ili direktno u specifične organe.
[0070] Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može uspešno da se izvrši koristeći standardne farmaceutske tehnike koje su dobro poznate stručnjacima u praksi.
[0071] Rastvorljivost jedinjenja formule (I) korišćenih u pripremi parenteralnih rastvora može da se poveća korišćenjem odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što su inkorporacija korastvarača i/ili agenasa koji povećavaju rastvorljivost kao što su surfaktanti, micele i ciklodekstrini.
[0072] U jednom obliku, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju oralno. Oralna administracija može da uključi gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt i/ili bukalno, lingvalno ili sublingvalno pri čemu jedinjenje ulazi direktno iz usta u krvotok.
[0073] Formulacije pogodne za oralnu administraciju uključuju one sa sa čvrstim poklopcem, čvrste mikročestice, polučvrste i tečne supstance (uključujući višefazne ili disperzne sisteme) kao što su tablete; meke ili tvrde kapsule koje sadrže multi- ili nanočestice, tečnosti, emulzije ili prahove; lozenge (uključujući i one ispunjene tečnošću); tablete za žvakanje; gelove; forme doze koje brzo disperguju; filmove; ovule; sprejeve; i bukalne/mukoadhezivne flastere.
[0074] Formulacije pogodne za oralnu administraciju mogu takođe da budu dizajnirani tako da otpuštaju jedinjenja pronalaska trenutno ili da imaju produženo dejstvo, gde profil otpuštanja može da bude odložen, pulsni, kontrolisan, neprekidan ili modifikovan na način koji optimizuje terapeutsku efikasnost pomenutog jedinjenja. Načini za produženo otpuštanje poznati su u praksi i uključuju sporo otpuštanje polimera koji mogu da budu formulisani sa pomenutim jedinjenjima kako bi se kontrolisalo njihovo otpuštanje.
[0075] Primeri polimera sa produženim otpuštanjem uključuju degradabilne i nedegradabilne polimere koji mogu da se koriste za otpuštanje pomenutih jedinjenja difuzijom ili u kombinaciji difuzije sa polimernom erozijom. Primeri polimera sa produženim dejstvom uključuju hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, metil celulozu, etil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, ksantin gumu, polimetakrilate, polietilen oksid i polietilen glikol.
[0076] Tečne formulacije (uključujući višefazne i disperzne sisteme) uključuju emulzije, rastvore, sirupe i eliksire. Ovakve formulacije mogu da budu predstavljene kao fileri u mekim ili tvrdim kapsulama (napravljenim, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu ili pogodno ulje i jedan ili više emulzifikazora i/ili agenasa suspenzije. Tečne formulacije mogu takođe da se pripreme rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, da se pakuju u kesice.
[0077] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se koriste u brzo rastvarajućim i brzo dezintegrišućim formama doza kao što je opisano u Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
[0078] Formulacija tableta opisana je u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0079] Za administraciju kod ljudi, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska tipično je u opsegu od 0.01 mg do 1000 mg, između 0.1 mg i 250 mg ili između 1 mg i 50 mg što zavisi, naravno, od načina administracije. Na primer, ako se administrira intra-vitralnom injekcijom predviđeno je da se jedinjenje pronalaska dozira retko, npr. jednom mesečno. Pod ovim okolnostima, doza od 0.5 mg do 20 mg, kao što je od 1 mg do 10 mg je primenjena. Ako je doza frekventnija, npr. jednom dnevno, primenjena je mnogo niža doza, od 0.005 mg i 0.02 mg.
[0080] Ukupna doza može da se administrira u pojedinačnoj ili u podeljenim dozama i može, prema uputstvima lekara, da odudara od tipičnog opsega koji je ovde dat. Ove doze su bazirane na prosečnom ljudskom subjektu koji teži od oko 60 kg do 70 kg. Lekar je u mogućnosti da odredi doze za subjekte čija težina ne pripada ovom opsegu, kao što su deca i starije osobe.
Sintetske metode
[0081] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripremaju pomoću procedura sledećih šema i primera, koristeći odgovarajuće materijale, i dalje su prikazani specifičnim primerima koji su predstavljeni ispod. Štaviše, koristeći procedure koje su ovde opisane, stručnjaci u praksi mogu da pripreme dodatna jedinjenja koja potpadaju u područje ovog pronalaska. Jedinjenja ilustrovana u primerima ne treba tumačiti tako da formiraju samo vrstu jedinjenja koje se smatraju jedinjenjima pronalaska. Primeri dalje ilustruju detalje za pripremu jedinjenja ovog pronalaska. Stručnjaci u praksi razumeju da poznate varijacije stanja i procesa pratećih preparativnih procedura mogu da se koriste u pripremi ovih jedinjenja.
[0082] Jedinjenja pronalaska mogu da budu izolovana u formi njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao što su one prethodno opisane iznad.
[0083] Može da bude potrebno da se zaštite funkcionalne grupe (npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi) u intermedijarima korišćenim u pripremi jedinjenja pronalaska da bi se izbeglo njihovo neželjeno učestvovanje u reakciji koja dovodi do formiranja jedinjenja. Konvencionalne zaštitne grupe, npr. one opisane od strane T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006, mogu da se koriste. Na primer, česta amino zaštitna grupa pogodna za upotrebu je terc-butoksi karbonil (Boc) koja se uklanja tretmanom sa kiselinom kao što je trifluoroacetatna kiselina ili hlorovodonična kiselina u organskom rastvaraču kao što je dihlormetan. Alternativno, amino zaštitna grupa pogodna za upotrebu može da bude benziloksikarbonil (Z) grupa koja može da bude uklonjena hidrogenacijom sa paladijumom kao katalizatorom pod atmosferom vodonika ili 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupa koja može da bude uklonjena pomoću rastvora sekundarnih organskih amina kao što su dietilamin ili piperidin u organskim rastvaračima. Karboksilne grupe su tipično zaštićene kao estri i to metil, etil, benzil ili terc-butil koji sav može da se ukloni hidrolizom u prisustvu baza kao što su litijum ili natrijum hidroksid. Benzil zaštitne grupe takođe mogu da se uklone hidrogenacijom sa paladijumom kao katalizatorom pod atmosferom vodonika, dok terc-butil grupe mogu takođe da se uklone trifluoroacetatnom kiselinom. Alternativno, trihloroetil estar zaštitna grupa uklanja se cinkom u acetatnoj kiselini. Česta hidroksi zaštitna grupa pogodna za primenu ovde je metil etar, uslovi uklanjanja zaštite sadrže refleksivni 48% vodeni HBr od 1-24 sata ili mešanjem sa boran tribromidom u dihlormetanu od 1-24 sata. Alternativno, gde je hidroksi grupa zaštićena kao benzil etar, uslovi uklanjanja zaštite sadrže hidrogenaciju sa paladijumom kao katalizatorom pod atmosferom vodonika.
[0084] Jedinjenja prema opštoj formuli I mogu da se pripremaju koristeći konvencionalne sintetske metode, na primer, ali nisu ograničeni na njih, puteve naznačene u šemi 1. U tipičnom prvom koraku amin (2) je kuplovan koristeći standardne uslove kuplovanja peptida za aktiviranu alfa amino kiselinu (1), pogodno amino-zaštićenu standardnu zaštitnu grupu kao što je terc-butiloksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Z) ili 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc). Aktivirajuća grupa (X) može da bude N-hidroksisukcinimid. Korišćenje ove grupe je dobro poznato u praksi. Gde R<5>ili R<9>(prikazani kao “aril” u šemi 1) imaju reaktivnu funkcionalnu grupu kao što je amin ili karboksilna kiselina, ova grupa će takođe da bude zaštićena. Druge standardne metode kuplovanja peptida uključuju reakciju kiselina sa aminima u prisustvu hidroksibenzotriazola i karbodiimida kao što je karbodiimid koji je rastvoran u vodi ili 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminijum heksafluorofosfat ili benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat ili bromo-trispirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat u prisustvu organskih baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin. U tipičnom drugom koraku zaštitna grupa se uklanja standardnim metodama kao što je prethodno opisano.
[0085] Put opisan u šemi 1 nastavlja se u trećem koraku preko standardnog kuplovanja peptida i u četvrtom koraku preko uklanjanja Boc zaštitne grupe koristeći standardne uslove kao što je prethodno opisano. Amin dobijen u 7 može, u petom koraku, da bude alkilovan ili acilovan sa grupom R<1>. Acilovanje može da se izvrši tretmanom sa acilovanim agensom kao što je acil hlorid, na primer acetil hlorid ili benzoil hlorid, u prisustvu baze, tipično bazom tercijarnog amina kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Alkilovanje može da se izvrši tretmanom sa alkil halidom ili reduktivnom alkilacijom. Tipično, u proceduri reduktivne alkilacije, dozvoljeno je da amin reaguje sa aldehidom ili ketonom u prisustvu pogodnog reduktivnog agensa kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum acetoksiborohidrid u pogodnom rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi. Rezultujuće nitril jedinjenje 8 može onda da se redukuje hidrogenacijom. Konverzija od 8 do 10 može da se dostigne u jednom koraku, ili direktnom redukcijom nitrila hidrogenacijom u pogodnom rastvaraču kao što je metanol u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na uglju u prisustvu kiseline kao što je hlorovodonična kiselina ili redukcijom sa pogodnim borohidridom u prisustvu pogodnog prelaznog metala kao što su kobalt ili nikl hlorid u pogodnom rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi. Alternativno, terc-butoksikarbonil (Boc) koji štiti amin 9 može da bude izolovan (koristeći, na primer, metode opisane u S. Caddick et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513) i zatim uklanja zaštitu standardnim načinima koji su opisani prethodno kako bi se dobio amin 10.
ŠEMA 1
Kratak opis crteža
[0086]
Crtež 1 pokazuje inhibitorski efekat primera 3 i CH-3457 (pozitivna kontrola; inhibitor kalikrein plazme) na CA-I stimulisanim RVP Sprague Dawley pacovima. Crtež 2 pokazuje koncentracije okularnog tkiva primera 3 prateći IVT administraciju 4.2 µg/ml (210 ng/oku).
Primeri
[0087] Pronalazak je ilustrovan sledećim nelimitiranim primerima u kojima su korišćene sledeće skraćenice i definicije:
[0088] Sve reakcije su sprovedene pod atmosferom azota ako nije drugačije naglašeno.<1>H NMR spektar snima se na Brucker Avance III (400MHz) spektrometru, na sobnoj temperaturi uz naznaku da je deuterijum rastvarač. Molekularni joni dobijaju se koristeći LCMS preko Chromolith Speedrod RP-18e kolone, 50 x 4.6 mm, sa linearnim gradijentom od 10% do 90% 0.1 % HCO2H/MeCN u 0.1% HCO2H/H2O preko 11 min, protok 1.5 ml/min. Podaci se prikupljaju koristeći Thermofinnigan Surveyor MSQ maseni spektrometar sa elektrosprej jonizacijom povezan sa Thermofinnigan Surveyor LC sistemom.
[0089] Hemijski nazivi generišu se koristeći Autonom softver dobijen kao „ISIS draw package“ od MDL Informatiom Systems.
[0090] Gde se proizvodi prečišćavaju pomoću flash hromatografije, “silika” se odnosi na silika gel za hromatografiju, 0.035 do 0.070 mm (220 do 440 mesh) (npr. Merck silika gel 60) i primenjeni pritisak azota do 10 p.s.i ubrzava eluiranje kolone. Reverzna faza preparativnog HPLC prečišćavanja vrši se pomoću Waters 2525 binarnog gradijenta sistema za pumpanje pri protoku od tipično 20 ml/min koristeći Waters 2996 fotodiodni detektor.
[0091] Svi rastvarači i komercijalni reagensi koriste se onako kako su dobijeni.
PRIMER 1
(S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamid
[0092]
A. metil estar (S)-2-[(R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionske kiseline
[0093] H-Phe-OMe.HCl (2.3g, 10.7mmol) rastvara se u CH2Cl2(100 ml) i DMF (10 ml). Ovaj rastvor hladi se do 0°C. Dodaje se (R)-2-butoksiloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina (3.0g, 9.7mmol) praćena HOBt (1.57g, 11.6mmol) i trietilaminom (2.9g, 29.0mmol). Onda se dodaje karbonimid (2.04g, 10.6mmol) koji je rastvoran u vodi. Posle 18 sati zagrevanja sa 0°C do sobne temperature reakciona smeša se razblažuje hloroformom (100 ml) i spira pomoću NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu što daje žuto ulje. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 20% Pet. Etar (60-80°C), 80% EtOAc, frakcije se kombinuju i uparavaju u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao metil estar (S)-2-[(R)-2-tertbutoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionske kiseline (4.25g, 9.03mmol, 93%). [M+H]<+>= 471.27.
B. (S)-2-[(R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina
[0094] Metil estar (S)-2-[(R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionske kiseline (2.5g, 5.3mmol) rastvara se u THF (100 ml). Dodaje se litijum hidroksid monohidrat (668mg, 15.9mmol) u vodu (10 ml). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 18 sati i nakon ovog vremena reakciona smeša se razblažuje pomoću EtOAc (150 ml). Ovaj rastvor spira se sa 0.3M KHSO4(1x50 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo belo, čvrsto jedinjenje identifikovano kao (S)-2-[(R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina (2.095g, 4.58mmol, 86%). [M+H]<+>= 457.25.
C. Terc-butil estar [(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline
[0095] 4-(aminometil)benzonitril hidrohlorid (303mg, 1.80mmol) rastvara se u CH2Cl2(50 ml) i u DMF (5 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se (S)-2-[(R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina (745mg, 1.63mmol) praćena HOBt (265mg, 1.96mmol) i trietilaminom (495mg, 4.9mmol). Dodaje se karbondiimid (344mg, 1.8mmol) koji je rastvoran u vodi. Posle 18 sati zagrevanja sa 0°C do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje hloroformom (100 ml) i spira sa NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 20% Pet.Etar (60-80°C), 80% EtOAc, frakcije se kombinuju i uparavaju u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao terc-butil estar [(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (493mg, 0.86mmol, 53%). [M+H]<+>= 571.29
D. (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-propionamid hidrohlorid
[0096] Terc-butil estar [(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (225mg, 0.39mmol) tretira se 4M HCl/dioksanom (50 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao (R)-2-amino-N-[(S)-1 -(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-feniletil]-3-(4-etoksi-fenil)-propionamid hidrohlorid (200mg, 0.39mmol, 100%).
[M+H]<+>= 471.26
[0097] E. (S)-N-(4-Cijano-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamid
[0098] (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-propionamid hidrohlorid
(200mg, 0.37mol) rastvara se u dihlorometanu (50 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se trietilamin (111g, 1.1mmol) praćen propionil hloridom (39mg, 0.40mmol). Posle 18 sati zagrevanja sa 0°C do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje pomoću CHCl3(50 ml). Ovaj rastvor se spira NaHCO3(1x20 ml), vodom (1x20 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x20 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 2% MeOH, 98% CHCl3, frakcije se kombinuju i uparavaju u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao (S)-N-(4-cijano-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamid (189mg, 0.36mmol, 98%).
[M+H]+ = 527.27
F. Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0099] (S)-N-(4-cijano-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamid
(100mg, 0.19mmol) rastvara se u metanolu (50 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaju se nikl (II) hlorid heksahidrat (4.5mg, 0.0192mmol) i di-tercbutil dikarbonat (83mg, 0.38mmol) praćeni u porcijama natrijum borohidridom (50mg, 1.33mmol). Reakciona smeša se meša sa 0°C do sobne temperature 18 sati. Metanol se uklanja uparavanjem. Ostatak se rastvara u CHC3(70 ml), spira zasićenim NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Prečišćava se pomoću flash hromatografije, eluent 1% MeOH, 99% CHCl3kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (89mg, 0.14mmol, 74%). [M+H]<+>=631.39
G. (S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamid trifluoroacetat
[0100] Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionil amino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (89mg, 0.13mmol) rastvara se u trifluoroacetatnoj kiselini (20 ml). Ovaj rastvor meša se na sobnoj temperaturi jedan sat posle čega se rastvarač uklanja u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se prečišćava pomoću preparativne HPLC (Sunfire prep C18 OBD kolona. 19x250mm, 10µ). 10 do 90% 0.1% TFA/MeCN u 0.1%TFA/H2O preko 35 min na 20 ml/min. Frakcije se kombinuju i zamrzavaju kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao (S)-N-(4-aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamid trifluoroacetat (38mg, 0.056mmol, 42%) [M+H]<+>= 531.31<1>H NMR: (CD3OD) 1.02 (3H, t, J=7.7Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.13-2.21 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=6.9Hz), 4.13 (2H, s), 4.37-4.50 (3H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.24-7.31 (5H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz).
PRIMER 2
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonil
aminopropionamid
A. (R)-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilamino-propionamid
[0102] (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-propionamid hidrohlorid
(150mg, 0.30mmol) rastvara se u CH2Cl2(20 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se metansulfonil hlorid (37mg, 0.33mmol) praćen trietilaminom (90mg, 0.89mmol). Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature reakciona smeša se razblažuje hloroformom (50 ml) i spira pomoću NaHCO3(1x20 ml), vodom (1x20 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x20 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu što daje žuto ulje. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 2%MeOH, 98% CHCl3, frakcije se kombinuju i uparavaju u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao (R)-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilamino-propionamid (110mg, 0.20mmol, 68%). [M+H]<+>= 549.11
B. Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilamino-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0103] (R)-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilamino-propionamid
(110mg, 0.20mmol) rastvara se u metanolu (50 ml). Ovaj rastvor se hladi na 0°C. Dodaju se nikl(II)hlorid heksahidrat (4.8mg, 0.02mmol) i di-tercbutil dikarbonat (88mg, 0.4mmol) praćeni natrijum borohidridom (53mg, 1.4mmol) u porcijama. Reakciona smeša meša se na 0°C do sobne temperature 18 sati. MeOH se uklanja uparavanjem. Ostatak se rastvara u CHCl3(70 ml), spira zasićenim NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Prečišćen je pomoću flash hromatografije, eluent 2% MeOH, 98% CHCl3kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilaminopropionylamino]-3-fenil-propionil amino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (86mg, 0.13mmol, 66%). [M+H]<+>= 653.23, 675.19 (M+Na).
C. (R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonil aminopropionamid trifluoroacetat
[0104] Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilamino-propionilamino]-3-fenil-propionil amino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (86mg, 0.13mmol) tretira se trifluoroacetatnom kiselinom (20 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač isparava u vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD kolona.
19x250mm, 10µg). 10 do 90% 0.1% TFA/MeCN u 0.1% TFA/H2O preko 35 min na 20 ml/min. Kombinovane frakcije liofilizacijom daju belu čvrstu supstancu identifikovanu kao (R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-metansulfonilamino-propionamid trifluoroacetat (28mg, 0.042mmol, 32%) [M+H]<+>= 553.08<1>H NMR: (CD3OD) 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 (3H, s), 2.69-2.75 (1H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=13.7, 6.5Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.13 (3H, m), 4.39 (2H, s), 4.62 (1H, dd, J=8.1, 6.6Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23 (2H, t, J=6.6Hz), 7.25-7.32 (5H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz).
Primer 3
N-[(R)-1-1(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid [0105]
A. Benzil estar {(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etil}-karbaminske kiseline
[0106] 2,5-diokso-pirolidin-1-il estar (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-fenil-propionske kiseline (4.25g, 10.72mmol) rastvara se u CH2Cl2(100 ml). Ovaj rastvor se hladi na 0°C. Dodaje se 1-(N-Boc-aminometil)-4-(aminometil)benzen (2.79g, 11.79mmol) praćen trietilaminom (3.25g, 32.16mmol). Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature reakciona smeša se razblažuje hloroformom (100 ml) i spira sa NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak je sprašen pomoću Pet. Etra (60-80°C) i EtOAc kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar {(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etil}-karbaminske kiseline (3.88g, 7.49mmol, 70%). [M+H]<+>= 518.28, 540.32 (M+Na).
B. Terc-butil estar {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline
[0107] Benzil estar {(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etil}-karbaminske kiseline (3.66g, 7.08mmol) rastvara se u metanolu (200 ml). Ovaj rastvor se hidrogenuje preko 10% Pd/C (500mg) na atmosferskom pritisku i sobnoj temperaturi jedan sat posle čega se katalizator isfiltrira kroz celit i ostatak se spira metanolom (30 ml). Kombinovani filtrati se uparavaju u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca kao terc-butil estar {4-[((S)-2-amino-3-fenilpropionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (2.627g, 6.85mmol, 97%). [M+H]<+>= 384.37
C. (R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina
[0108] (R)-2-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina (4.0g, 12.93mmol) rastvara se u 4M HCl u dioksanu (150 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao hidrohlorid (R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionske kiseline (3.18g, 12.9mmol, 100%). [M+H]<+>= 210.18 D. (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina
[0109] Hlorid (R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionske kiseline (3.17g, 12.9mmol) rastvara se u rastvoru natrijum hidroksida (1.14g, 28.38mmol) u vodi (100 ml). Dodaje se benzil hloroformat (2.64g, 15.48mmol) u dioksan (100 ml). Reakciona smeša meša se na sobnoj temperaturi 18 sati, posle čega se dioksan uklanja u vakuumu. Vodeni ostatak spira se dietil etrom (1x100 ml), zakišeljava do pH 2 pomoću 1 M HCl i ekstrahuje pomoću hloroforma (2x200 ml). Kombinovani ekstrakti spiraju se vodom (1x50 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x50 ml), suše (Na2SO4) i uparavaju u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina (4.0g, 11.65mmol, 90%). [M+H]<+>= 344.20.
E. Benzil estar [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil]-etilkarbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline
[0110] Terc butil estar {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (2.63g, 6.86mmol) rastvara se u CH2Cl2(100 ml) i DMF (5 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina (2.59g, 7.54mmol) praćena HOBt (1.11g, 8.23mmol) i trietilaminom (2.08g, 20.57mmol). Onda se dodaje karbodiimid (1.45g, 7.54mmol) koji je rastvoran u vodi. Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature reakciona smeša se razblažuje hloroformom (200 ml) i spira sa NaHCO3(1x50 ml), vodom (1x50 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x50 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se drobi etil acetatom i Pet. Etrom (60-80°C) kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilaminometil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (3.55g, 5.01mmol, 73%). [M+H]<+>= 709.34.
F. Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionil amino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0111] Benzil estar [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-2-(4-etoksifenil)-etil]-karbaminske kiseline (3.55g, 5.00mmol) rastvara se u metanolu (200 ml). Ovaj rastvor se hidrogenuje preko 10% Pd/C (500mg) na atmosferskom pritisku i sobnoj temperaturi 1 sat i nakon tog vremena katalizator se isfiltrira kroz celit, a ostatak se spira metanolom (30 ml). Kombinovani filtrati isparavaju pod vakuumom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (2.8g, 4.87mmol, 97%). [M+H]<+>= 575.37.
G. Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0112] Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (3.45g, 5.99mmol) rastvara se u dihlorometanu (150 ml). Dodaje se benzoil hlorid (1.01g, 7.19mmol) praćen trietilaminom (1.82g, 17.98mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 5 sati i razblažuje pomoću CHCl3(150 ml). Ovaj rastvor spira se sa 0.3M KHSO4(1x50 ml), zasićenim NaHCO3(1x50 ml), vodom (1x50 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x50 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu. Ostatak se sprašuje pomoću Pet Etra (60-80°C) i EtOAc kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionil amino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (3.06g, 4.51mmol, 75%). [M+H]<+>= 679.34.
H. N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid hidrohlorid
[0113] Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (2.86g, 4.21mmol) rastvara se u 4M HCl u dioksanu (150 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakuumu. Ostatak je precipitiran iz etanola kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzikarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-benzamid hidrohlorid (2.1g, 3.41mmol, 81%).
[M+H]<+>= 579.34
<1>H NMR: (CD3OD), 1.40 (3H, t, J= 6.9 Hz), 2.91-2.99 (3H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 4.02 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.08 (2H, s),4.41 (1H, d, J= 15.5 Hz), 4.51 (1H, d, J= 15.5 Hz), 4.66-4.69 (2H, m), 6.82 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.25-7.38 (7H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.72 (2H, d, J= 7.8 Hz).
PRIMER 3b
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid hidrohlorid
[0114] Terc-butil estar [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (10.0g, 14.7mmol) meša se u hlorovodoničnoj kiselini/etil acetatu (3.7M, 250 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata smeša se filtrira, spira etil acetatom (2 x 50 ml) i suši kako bi se nagradila čvrsta supstanca (7.9g). Porcija čvrste supstance (0.106g) suspenduje se u smeši acetonitrila (2.1 ml) i vode(0.32 ml), meša i zagreva do 77°C. Dodatni alikvoti vode (0.05 ml) sukcesivno se dodaju smeši, dok ne dođe do rastvaranja. Izmešana smeša se onda ohladi do sobne temperature preko noći. Rezultujuća čvrsta supstanca izoluje se filtracijom i suši u vakuumu na 40°C kako bi se nagradio N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid hidrohlorid (0.067g, 3.41mmol, 81%).<1>H NMR (CD3OD) identičan je primeru 3, koraku H.
PRIMER 4
{(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-acetatna kiselina
[0115]
A. Terc-butil estar [(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-karbaminske kiseline
[0116] 4-aminometilbenzonitril hidrohlorid (1.53g, 9.1mmol) rastvara se u CH2Cl2(100 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se 2,5-diokso-pirolidin-1-il estar (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-fenilpropionske kiseline (3.00g, 8.3mmol) praćena trietilaminom (2.51g, 25mmol). Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature reakciona smeša se razblažuje hloroformom (100 ml) i spira sa NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se kristališe iz EtOAc/Pet. Etra (60-80°C) kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar [(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-karbaminske kiseline (2.71g, 7.1mmol, 86%). [M+H]<+>= 380.13
B. (S)-2-amino-N-(4-cijano-benzil)-3-fenil-propionamid hidrohlorid
[0117] Terc-butil estar [(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-karbaminske kiseline (2.71g, 7.1mmol) tretira se pomoću 4M HCl/dioksana (150 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao (S)-2-amino-N-(4-cijano-benzil)-3-fenil-propionamid hidrohlorid (2.24g, 7.1mmol, 99%).
[M+H]<+>=280.14
C. Terc-butil estar {(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-karbaminske kiseline
[0118] (S)-2-amino-N-(4-cijano-benzil)-3-fenil-propionamid hidrohlorid (500mg, 1.58mmol) rastvara se u CH2Cl2(30 ml) i DMF (3 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se Boc-DCha-OH (473mg, 1.74mmol) praćen HOBt (257mg, 1.74mmol) i trietilaminom (481mg, 4.75mmol). Onda se dodaje karbonimid (339mg, 1.74mmol) rastvoran u vodi. Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje hloroformom (100 ml) i spira sa NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suše (Na2SO4) i uparavaju u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se prečišćava flash hromatografijom (silika), eluent 60% cikloheksan, 40% EtOAc, kombinovane frakcije uparavaju u vakuumu kako bi se dobila penasta bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar {(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-karbaminske kiseline (799mg, 1.50mmol, 95%). [M+H]<+>= 533.18
D. (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-cikloheksil-propionamid hidro- hlorid [0119] Terc-butil estar {(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-karba- minske kiseline (799mg, 1.5mmol) tretira se pomoću 4M HCl/dioksana (50 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-feniletil]-3-cikloheksil-propionamid hidrohlorid (703mg, 1.5mmol, 100%). [M+H]<+>= 433.06
E. Terc-butil estar {(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-acetatne kiseline
[0120] (R)-2-Amino-N-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-3-cikloheksil-propionamid hidrohlorid (290mg, 0.62mmol) rastvara se u acetonitrilu (10 ml). Dodaje se terc-butilbromoacetat (144mg, 0.74mmol) praćen diizopropiletilaminom (160mg, 1.24mmol). Reakciona smeša meša se na 60°C 2 dana posle čega se razblažuje hloroformom (100 ml), spira vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 25% Pet. Etar (60-80°C), 75% EtOAc, frakcije se kombinuju i isparavaju u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao terc-butil estar {(R)-1-[(S)-1-(4-cijanobenzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-acetatne kiseline (240mg, 0.44mmol, 71%). [M+H]<+>= 547.30.
F. Terc-butil estar ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-feniletilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-acetatne kiseline
[0121] Terc-butil estar {(R)-1-[(S)-1-(4-cijano-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-acetatne kiseline (240mg, 0.44mmol) rastvara se u metanolu (25 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaju se nikl (II) hlorid heksahidrat (10.4mg, 0.44mmol) i di-tercbutil dikarbonat (192mg, 0.88mmol) praćeni natrijum borohidridom (116mg, 3.1mmol) u porcijama. Reakciona smeša se meša na 0°C do sobne temperature 3 dana. MeOH se uklanja isparavanjem. Ostatak se rastvara u CHCl3(70 ml), spira zasićenim NaHCO3(1x30 ml), vodom (1x30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30 ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Prečišćen je pomoću flash hromatografije, eluent 40% Pet. Etar (60-80°C), 60% EtOAc kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilaminometil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-2-cikloheksil-etilamino)-acetatne kiseline (65mg,0.10mmol,23%). [M+H]<+>= 651.44.
G. Ditrifluoroacetat {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-ciklo heksiletilamino}-acetatne kiseline
[0122] Terc-butil estar ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etil karba- moil}-2-cikloheksil-etilamino)-acetatne kiseline (65mg, 0.1mmol) tretira se trifluoroacetatnom kiselinom (4 ml) i pomoću CH2Cl2(2 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač isparava u vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD kolona. 19x250mm, 10µ). 10 do 90% 0.1%·TFA/MeCN u 0.1% TFA/H2O preko 35 min na 20 ml/min. Frakcije se kombinuju i liofilizuju kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao ditrifluoroacetat {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-acetatne kiseline (46mg, 0.064mmol, 64%).
[M+H]<+>= 495.28
<1>H NMR: (CD3OD) 0.78-0.98 (2H, m), 1.10-1.25 (4H, m), 1.53-1.70 (7H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.0, 10.5Hz), 3.25 (1H,dd, J=14.1, 5.2Hz), 3.74 (2H, s), 4.01 (1H, dd, J=8.1, 6.1Hz), 4.15 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.76 (1H, dd, J=10.5, 5.2Hz),7.28-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.83 (1H, t, J= 5.9Hz).
[0123] Jedinjenja u tabelama od 1 do 5 sintetišu se kao što je opisano u primerima od 1 do 4 (iznad) i od 199 do 201 (ispod).
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
PRIMER 199
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metilbenzamid
[0124]
A. Benzil estar [4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0125] Terc-butil 4-(aminometil)benzilkarbamat (7.5g, 31.74mmol) rastvara se u dihlorometanu (250ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C i dodaje se trietilamin (9.63g, 93.2mmol) praćen benzil estar 2,5-diokso-pirolidin-1-il estrom ugljenične kiseline (9.5g, 38.09mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C do sobne temperature 18 sati i razblažuje pomoću CHCl3(200ml). Filtrat se spira sa 0.3M KHSO4(1x50ml), zasićenim NaHCO3(1x50ml), vodom (1x50ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x50ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca drobi se EtOAc/Pet Etrom 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar [4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (11.3g, 30.5mmol, 96%).
[M+H]<+>= 392.98 (M+ Na)
B. Benzil estar hidrohlorid (4-aminometil-benzil)-karbaminske kiseline
[0126] Benzil estar [4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (10.8g, 29.15mmol) rastvara se u 4M HCl u dioksanu (400ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakuumu. Ostatak se razmuti sa acetonom i čvrsta supstanca se isfliltira kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar hidrohlorid (4-aminometil-benzil)-karbaminske kiseline (11.9g, 30.135mmol, 99%).
[M+H]<+>= 359.15
C. Tercbutil estar {(S)-1-[4-(benziloksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-karbaminske kiseline
[0127] (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-piridin-3-il-propionska kiselina (2.12g, 7.96mmol) rastvara se u CH2Cl2(100mL), HBTU (3.29g, 8.68mmol) i dodaje se trietilamin (2.20g, 21.71mmol). Posle 20 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se hladi do 0°C i dodaje se benzil estar hidrohlorid (4-aminometil-benzil)-karbaminske kiseline (1.96g, 7.24mmol). Posle 2 sata na 0°C, reakciona smeša se razblažuje pomoću CHCl3(200 ml). Ovaj rastvor spira se sa 0.3M KHSO4(1x50ml), zasićenim NaHCO3(1x50ml), vodom (1x50ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x50ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca koja se drobi sa EtOAc/Pet Etrom na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao tercbutilestar {(S)-1-[4-(benziloksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-karbaminske kiseline (2.53g, 4.88mmol, 67%).
[M+H]<+>= 519.16
D. Benzil estar dihidrohlorid {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-benzil}-karba- minske kiseline
[0128] Tercbutil estar {(S)-1-[4-(benziloksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-karbaminske kiseline (2.52g, 4.89mmol) tretira se pomoću 4M HCl/dioksana (50 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar dihidrohlorid {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-ilpropionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (2.31g, 4.71mmol, 97%).
[M+H]<+>= 419.18
<1>H NMR: (d<6>-DMSO) δ: 9.38 (1H, t, J = 5.7Hz), 8.87 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.42-8.49 (2H, br s), 8.41 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 5.8Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.28-7.38 (4H, m), 7.16-7.25 (4H, m), 5.03 (2H, s), 4.22-4.43 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14, 5.6Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 8.2Hz).
E. Terc-butil estar [(R)-1-{(S)-1-[4-(benziloksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-piridin-3-iletilkarbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline
[0129] (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina (870mg, 2.80mmol) rastvara se u
CH2Cl2(100ml), HBTU (1.21g, 3.20mmol) i dodaje se trietilamin (1.35g, 13.33mmol). Posle 20 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se hladi do 0°C i dodaje se benzil estar dihidrohlorid {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (1.31g, 2.67mmol). Posle 2 sata na 0°C, reakciona smeša se razblažuje sa CHCl3(200ml). Ovaj rastvor spira se sa 0.3M KHSO4(1x50ml), zasićenim NaHCO3(1x50ml), vodom (1x50ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x54ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca drobi se EtOAc/Pet Etrom na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar [(R)-1-{(S)-1-[4-(benziloksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-piridin-3-il-etilkarbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (2.40g, 1.70mmol, 90%).
[M+H]<+>= 710.18
F. Benzil estar dihidrohlorid [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-ilpropionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0130] Terc-butil estar [(R)-1-{(S)-1-[4-(benziloksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-piridin-3-il-etilkarbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (1.70, 2.42mmol) tretira se 4M HCl/dioksanom (100 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar dihidrohlorid [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (1.50g, 2.32mmol, 97%).
[M+H]<+>= 609.99
<1>H NMR: (d<6>-DMSO) δ: 9.29 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.96 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.83 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.28-7.98 (2H, br s), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.7Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.28-7.38 (4H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 5.02 (2H, s), 4.68-4.75 (1H, m), 4.23-4.25 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.83-4.13 (4H, m), 3.22 (1H, dd, J = 14.0, 4.4Hz), 3.03 (1H, dd, J = 13.7, 9.7Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.0, 5.9Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.8, 6.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz).
G. Benzil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-ilpropionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0131] Benzil estar dihidrohlorid [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionil amino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (150mg, 0.23mol) rastvara se u dihlormetanu (50 ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se trietilamin (70mg, 0.70mmol) praćen p-toluoil hloridom (39mg, 0.26mmol). Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje sa CHCl3(50 ml), spira zasićenim NaHCO3(1x20 ml), vodom (1x20 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x20 ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 2% MeOH, 98% CHCl3, frakcije se kombinuju i isparavaju u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao benzil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-benzil]-karbamin- ske kiseline (130mg, 0.18mmol, 77%).
[M+H]<+>= 728.14
H. Dihidrohlorid N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-metil-benzamida
[0132] Benzil estar [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoksi-feril)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (98mg, 0.13mmol) rastvara se u metanolu (100ml), dodaje se 1M hlorovodonična kiselina (0.263m, 0.263mmol) i reakciona smeša se hidrogenuje preko 10% Pd/C (50 mg) na atmosferskom pritisku 2 sata. Nakon ovog vremena katalizator se isfiltrira i spira metanolom (100 ml). Kombinovani filtrati isparavaju u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca koja se rekristališe iz etanola kako bi se identifikovala bela čvrsta supstanca identifikovana kao N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metil-benzamid dihidrohlorid. Prinos = 340mg, 0.498mmol, 57%
[M+H]<+>= 593.99
<1>H NMR: (d<6>-DMSO) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.05 Hz), 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 8.16Hz), 3.01-3.06 (1H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.32-4.38 (2H, m), 4.54-4.57 (1H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 6.83Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.56Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.56Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.28 (2H, d, J= 6.78Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.51Hz), 7.67 (1 H, d, J 7.51Hz), 7.76 (1H, s, br), 8.22 (1H, d, J = 7.56Hz), 8.33 (3H, s, br), 8.71-8.77(4H, m).
PRIMER 200
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid
[0133]
A. 9H-fluoren-9-ilmetil estar [4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzil]-karbaminske kiseline
[0134] Terc-butil 4-(aminometil)benzilkarbamat (7.5g, 31.74mmol) rastvara se u dihlorometanu (250ml). Ovaj rastvor hladi se do 0°C i dodaje se trietilamin (9.63g, 93.2mmol) praćen ugljeničnom kiselinom 2,5-dioksopirolidin-I-il estar 9H-fluoren-9-ilmetil estrom (12.85g, 38.09mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C do sobne temperature 3 sata i razblažuje pomoću CHCl3(200ml). Filtrat se spira sa 0.3M KHSO4(1x50ml), zasićenim NaHCO3(1x50ml), vodom (1x50ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x50ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca drobi se pomoću EtOAc/Pet Etra na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 9H-fluoren-9-ilmetil estar [4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (13.96g, 30.44mmol, 96%).
[M+H]<+>= 359.14 (M-Boc)
B. 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-aminometil-benzil)-karbaminske kiseline
[0135] 9H-fluoren-9-ilmetil estar [4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzil]-karbaminske kiseline (13.9g, 31.41mmol) rastvara se u 4M HCl u dioksanu (400ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakuumu. Ostatak se drobi acetonom, čvrsta supstanca se isfiltrira kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-aminometil-benzil)-karbaminske kiseline (11.9g, 30.135mmol, 99%)
[M+H]<+>= 359.15
C. Terc-butil estar ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-metil]-benzil karbamoil}-etil)-karbaminske kiseline
[0136] (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionska kiselina (2.1g, 6.96mmol) rastvara se u CH2Cl2(250ml) i DMF(25ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-aminometilbenzil)-karbaminske kiseline (2.5g, 6.33mmol) praćen HOBt (940mg, 6.96mmol) i trietilaminom (1.92g, 18.99mmol). Onda se dodaje karbonimid (1.45g, 7.6mmol) koji je rastvoran u vodi. Posle 18 sati na 0°C do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje hloroformom (400ml), spira sa 0.3M KHSO4(1x30ml), NaHCO3(1x30ml), vodom (1x30ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30ml) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ostatak se drobi etil acetat/pet. etrom na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil amino)-metil]-benzil karbamoil}-etil)-karbaminske kiseline (2.60g, 4.05mmol, 64%).
[M+H]<+>= 641.9, 664.07 (M+Na)
D. 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline
[0137] Terc-butil estar ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-metil]-benzil karbamoil}-etil)-karbaminske kiseline (2.5g, 3.90mmol) rastvara se u 4M HCl u dioksanu (150ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline (2.25g, 3.89mmol, 100%).
[M+H]<+>= 542.12
E. Terc-butil estar [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-14-[(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-metil]-benzilkarbamoil}-etilkarbamoil)-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline
[0138] (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionska kiselina (895mg, 2.90mmol) rastvara se u CH2Cl2(250ml) i DMF(25ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline (1.5g, 2.63mmol) praćen HOBt (391mg, 2.90mmol) i trietilaminom (800mg, 7.89mmol). Onda se dodaje karbonimid (605mg, 3.16mmol) koji je rastvoran u vodi. Posle 10 sati na 0°C do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje hloroformom (200 ml), spira sa 0.3M KHSO4(1x30ml), NaHCO3(1x30ml), vodom (1x30ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30ml) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ostatak se drobi etil acetat/pet. etrom na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao tercbutil estar [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-14-[(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-metil]-benzil karbamoil}-etilkarbamoil)-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (2.1g, 2.52mmol, 96%).
[M+H]<+>= 733.15 (M-Boc)
F. 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-{[(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionil amino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline
[0139] Terc-butil estar [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoksi karbonilamino)-metil]-benzilkarbamoil}-etilkarbamoil)-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (2.1g, 2.52mmol) rastvara se u 4M HCl u dioksanu (150ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakuumu i ostatak se drobi acetonom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-{[(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline (1.9g, 2.47mmol, 98%).
[M+H]<+>= 73.12
G. 9H-fluoren-9-ilmetil estar (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluorofenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline
[0140] 9H-fluoren-9-ilmetil estar hidrohlorid (4-{[(S)-2-[(R)-2-Amino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminska kiselina (410mg, 0.53mmol) rastvara se u dihlormetanu (50ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C i dodaje trietilamin (162mg, 1.60mmol) praćen benzoil hloridom (82mg, 0.59mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C do sobne temperature 3 sata i razblažuje sa CHCl3(100ml). Filtrat se spira sa 0.3M KHSO4(1x30ml), zasićenim NaHCO3(1x30ml), vodom (1x30ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca drobi se vrućim etanolom, ohlađena suspenzija se filtrira kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 9H-fluoren-9-ilmetil estar (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminska kiselina (240mg, 0.34mmol, 99%).
[M+H]<+>= 697.18
H. N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid hidrohlorid
[0141] 9H-fluoren-9-ilmetil estar (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-di fluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-benzil)-karbaminske kiseline (180mg, 0.215mmol) rastvara se u dietilamin/THF-u (1:1, 100 ml). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata nakon čega se uklanja rastvarač u vakuumu, a ostatak se drobi etil acetat/pet. etrom na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca koja se tretira 4M HCl u dioksanu (20ml). Rastvarač se uklanja u vakuumu, a ostatak je rekristalizovan iz EtOH kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamid hidrohlorid (62mg, 0.095mmol, 44%).
[M+H]<+>= 614.68
<1>H NMR: (d<6>-DMSO) δ: 1.26(3H, t, J= 6.79Hz), 2.65-2.84(3H, m), 3.03-3.08(1H, m), 3.92(2H, q, J= 6.11Hz), 3.96(2H, s), 4.27-4.35(2H,m), 4.57-4.63(2H, m), 6.75(2H, d, J= 8.03Hz), 7.16(2H, d, J= 8.76Hz), 7.23-7.25(1H, m), 7.26-7.27(2H, m), 7.37-7.51(6H, m), 7.43(1H, d, J= 7.3Hz), 7.73-7.75(2H, m), 8.24 (2H, s), 8.50(1H, d, J= 7.40Hz), 8.67-8.71(2H, m).
PRIMER 201
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-etil}-benzamid
[0142]
A. (R,S)-2-benziloksikarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[0143] (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina (1.0g, 3.17mmol) rastvara se u THF (70ml) i dodaju se 2,22-trifluoroetil trifluorometansulfonat (883mg, 3.81mmol) i cezijum karbonat (3.1g, 9.51mmol). Reakciona smeša se meša na 65°C 18 sati, nakon čega se rastvarač uklanja u vakuumu, a ostatak se razmuti u EtOAc (100mls). Ovaj rastvor se spira sa 1M HCl (1x30ml), vodom (1x30ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 1% AcOH, 5%MeOH, 94% CHCl3, frakcije se kombinuju i uparavaju u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao (R,S)-2-benziloksikarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionska kiselina (380mg, 0.96mmol, 30%).
[M+H]<+>= 395.11
B. Benzil estar {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etil karbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-etil}-karbaminske kiseline
[0144] (R,S)-2-benziloksikarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionska kiselina (200mg, 0.50mmol) rastvara se u CH2Cl2(50ml) i DMF(2.5ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se terc-butil estar {4-[((S)-2-amino-3-fenilpropionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (231mg, 0.60mmol) praćen HOBt (75mg, 0.55mmol) i trietilaminom (153mg, 1.51mmol). Karbonimid (116mg, 0.60mmol) koji je rastvoran u vodi se onda dodaje. Posle 18 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša se razblažuje hloroformom (400ml) spira 0.3M KHSO4(1x30ml), NaHCO3(1x30ml), vodom (1x30ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak se prečišćava pomoću flash hromatografije (silika), eluent 3%MeOH, 97% CHCl3. Frakcije se kombinuju i uparavaju u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao benzil estar {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(tercbutoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-etil}-karbaminske kiseline (350mg, 0.46mmol, 92%).
[M+H]<+>= 663.43 (M-Boc), 785.44 (M+Na)
C. Terc-butil estar {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionilamino}-3-fenilpropionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline
[0145] Benzil estar {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-etil}-karbaminske kiseline (350mg, 0.46mmol) rastvara se u metanolu (100ml). Ovaj rastvor se primenjuje preko 10% Pd/C (50mg) na atmosferskom pritisku 2 sata posle čega se katalizator isfiltrira i spira metanolom (100mls). Kombinovani filtrati isparavaju u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (270mg, 0.43mmol, 94%).
[M+H]<+>= 629.40
D. Terc-butil estar {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionil amino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline
[0146] Terc-butil estar {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (250mg, 0.40mmol) rastvara se u dihlorometanu (50ml). Ovaj rastvor se hladi do 0°C i dodaje se trietilamin (121mg, 1.19mmol) praćen benzoil hloridom (61mg, 0.44mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C do sobne temperature 18 sati i razblažuje se CHCl3(100mls). Filtrat se spira sa 0.3M KHSO4(1x30ml), zasićenim NaHCO3(1x30ml), vodom (1x30ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (1x30ml), suši (Na2SO4) i isparava u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca drobi se etilacetat/pet. etrom na 60-80°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao terc-butil estar {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionilamino}-3-fenilpropionilamino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (190mg, 0.26mmol, 65%).
[M+H]<+>= 733.357, 755.49 (M+Na)
E. Ditrifluoroacetat N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro etoksi)-fenil]-etil}-benzamida
[0147] Terc-butil estar {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionil amino)-metil]-benzil}-karbaminske kiseline (190mg, 0.26mmol) tretira se 4M HCl/dioksanom (50 ml). Posle jednog sata na sobnoj temperaturi rastvarač se uklanja. Ostatak se prečišćava pomoću Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD kolona.
19x250mm, 10µ). 10 do 90% 0.1 % TFA/MeCN u 0.1%TFA/H2O preko 35 min na 20ml/min. Frakcije se kombinuju i liofilizuju kako bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao ditrifluoroacetat N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-etil}-benzamida(56mg, 0.075mmol, 29%).
[M+H]<+>= 632.51
<1>H NMR (d<6>-DMSO) δ: 2.68 (1H, d, J = 7.44Hz), 2.82-3.08 (5H, m), 3.98 (2H, d, J= 5.92Hz), 4.31-4.34 (2H, m), 4.60-4.70 (4H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.16-7.28 (6H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.09 (3H, s, br), 8.47 (1H, d, J= 8.45Hz), 8.58-8.62 (2H, m).
Određivanje kinetike rastvorljivosti fosfatnog pufera
[0148] Rastvorljivost se određuje turbidimetrično koristeći standardne objavljene metode (Lipinski et.al. Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3-25). Zaliha jedinjenja od 10mM priprema se u DMSO, koja se dodaje u 25 mM, pH 7.0 natrijum fosfatni pufer kako bi se dobio opseg koncentracija od 12 do 235 µM. Posle protresanja od oko 30 sekundi meri se redukcija svetlosne transmisije ovih uzoraka na 650 nm (molekularni uređaj Spectromax UV/VIS spektrofotometar). Drugo merenje se vrši otprilike 30 sekundi kasnije. Apsorbanca veća od 0.005 uzima se da se pokaže kako se javljaju pojedine precipitacije jedinjenja i stoga jedinjenja nisu rastvorna na toj koncentraciji.
[0149] Ovako određeni podaci prikazani su ispod u tabeli 8:
Tabela 8
Određivanje termodinamike rastvorljivosti fosfatnog pufera
[0150] Termodinamika rastvorljivosti jedinjenja određuje se u amonijum fosfatnom puferu (pH 7.4, 290mOsm). Jedinjenja su napravljena do nominalne koncentracije od 1 mg/ml, mešana, onda postavljena na šejker 1 sat, 37°C na otprilike 950 rpm. Dalje, inkubirani uzorci se prebacuju u Eppendorf tube i centrifugiraju na 15000 g (r.c.f.) 10 minuta na 37°C. Koncentracija jedinjenja u supernatantu određuje se LCMS/MS analizom koristeći kalibracionu krivu pripremljenu iz DMSO. Ovako određeni podaci prikazani su ispod u tabeli 9 niže:
Tabela 9
Biološke metode
[0151] Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibiraju kalikrein plazmu može da bude određena koristeći biološke testove: Određivanje IC50za kalikrein plazmu
[0152] Inhibitorska aktivnost kalikrein plazme in vitro određuje se koristeći standardne objavljene metode (videti npr. Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Ljudska kalikrein plazma (protogen) inkubira se na 37°C sa fluorogenim supstratom H-DPro-Phe-Arg-AFC i različitim koncentracijama test jedinjenja. Ostatak enzimske aktivnosti (inicijalna brzina reakcije) određuje se merenjem promene optičke apsorbance na 410 nm i određuju se IC50vrednosti test jedinjenja.
[0153] Podaci dobijeni u ovom testu prikazani su ispod, u tabelama 10 i 11:
Tabela 10
Tabela 11
[0154] Odabrana jedinjenja dalje se analiziraju na inhibitornu aktivnost u odnosu na enzim KLK1. Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibiraju KLK1 mogu da budu određena koristeći sledeće biološke testove:
Određivanje IC50za KLK1
[0155] KLK1 inhibitorna aktivnost in vitro određuje se koristeći standardne objavljene metode (videti npr. Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Ljudski KLK1 (Callbiochem) inkubira se na 37°C sa fluorogenim supstratom HDVal-Leu-Arg-AFC i različitim koncentracijama test jedinjenja. Ostatak enzimske aktivnosti (inicijalna brzina reakcije) određuje se merenjem promene optičke apsorbance na 410 nm i određuju se IC50vrednosti za test jedinjenja.
[0156] Podaci dobijeni u ovom testu prikazani su ispod, u tabelama 12 i 13:
Tabela 12
Tabela 13
[0157] Izabrana jedinjenja se dalje analiziraju na inhibitornu aktivnost u odnosu na povezane enzime plazmin, trombin, tripsin, faktor Xa i faktor XIIa. Sposobnost jedinjenje formule (I) za ove enzime može da bude određena koristeći sledeće biološke testove:
Određivanje enzimske selektivnosti
[0158] Ljudski enzimi serin proteaze plazmin, trombin, tripsin faktor Xa i faktor XIIa testiraju se na enzimsku aktivnost koristeći pogodne fluorogene supstrate. Aktivnost proteaze se meri praćenjem akumulacije oslobođene fluorescencije iz supstrata preko 5 minuta. Fluorescencija linearno raste po minutu i izražena je kao procentna aktivnost (%). Km za svaki supstrat određuje se standardnom transformacijom Mihaelis-Mentenove jednačine. Testovi jedinjenja inhibitora vrše se na Km koncentraciji supstrata i aktivnosti se računaju kao koncentracija inhibitora koja vrši 50% inhibicije (IC50) neinhibirane enzimske aktivnosti (100%).
Podaci dobijeni u ovom testu prikazani su ispod, u tabeli 14:
Tabela 14 (podaci za selektivnost)
Tabela 15 (podaci za selektivnost: faktor XIIa):

Claims (15)

  1. Karbonatna anhidraza I indukovana u retinalni vaskularni permeabilni model [0159] Aktivnost primera 3 ustanovljena je koristeći ovaj in vitro model kod pacova. Pacovi su dobili intravitrealnu injekciju (5 µl) vodenog rastvora fosfatnog pufera (PBS), CH-3457 (pozitivna kontrola inhibitora kalikrein plazme) (10µM) primera 3 (1µM) pri vremenu 0. Posle 30 minuta, data je druga intravitrealna injekcija (5 µl) PBS-a ili CA-I (200 ng/oku). Nakon 15 minuta, uliven je 10% natrijum fluorescein i retinalna vaskularna permeabilnost (RVP) meri se pomoću vitreous fluorofotometrije 75 minuta, prateći inicijalna IVT injektiranja. Podaci za primer 3 prikazani su na Crtežu 1 u kome donja, isprekidana linija pokazuje osnovni RVP praćen PBS/PBS-om, a gornja isprekidana linija pokazuje maksimalnu stimulaciju. Samo intravitrealno injektiranje od 1 µM u primeru 3 nema efekta na bazalni RVP poređen samo sa PBS-om (3.29±0.21 prema 3.64±0.48). Intravitrealno injektiranje primera 3 redukuje RVP (stimulisan CA-I injektiranjem) za 53±21%. Farmakokinetika [0160] Farmakokinetičko istraživanje primera 3 vrši se kako bi se procenila okularna i sistemska farmakokinetika praćena pojedinačnom IVT dozom kod holandskih kunića. Šest kunića je dobilo pojedinačnu dozu, bilateralno, IVT injektiranjem 50 µl od 4.2 µg/ml (210 ng po oku) primera 3 formulisanim u vodenom rastvoru fosfatnog pufera. Po jedan kunić se humano uspava u vremenskim intervalima (4, 8, 24, 48, 96 i 168 sati posle IVT administracije) i mere se koncentracije okularnog tkiva primera 3 u staklenom telu, retini/sudovnjači i očnoj vodici. Uzorci krvi u serijama se skupljaju od preživelih kunića. Podaci koncentracija okularnog tkiva prikazani su na Crtežu 2, gde je puna linija za svaku koncentraciju okularnog tkiva prosečna vrednost levog i desnog oka svakog kunića. Pad koncentracija okularnog tkiva primera 3 je minimalan za 7 dana. Koncentracija plazme primera 3, praćena IVT administracijom je ispod 1 ng/ml u svim vremenskim intervalima. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule l
    pri čemu: R<1>je izabran od H, alkila, -COalkila, -COarila, -COheteroarila, -CO2alkila, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR<10>, -(CH2)cCONH2, -SO2alkila, -SO2arila, -SO2(CH2)hR<13>, -CO(CH2)iR<14>, -COcikloalkila, -COCH=CHR<15>, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR<16>i -CONR<17>R<18>; R<2>je izabran od H i alkila; R<3>je izabran od H, alkila, -(CH2)darila, -(CH2)eheteroarila, -(CH2)fcikloalkila, -(CH2)gheterocikloalkila, -CH(cikloalkila)2, -CH(heterocikloalkila)2i -(CH2)laril-O-(CH2)m-arila; R<4>i R<6>su nezavisno izabrani od H i alkila; R<5>je izabran od H, alkila, alkoksi i OH; ili R<4>i R<5>, se zajedno sa atomima na koje su vezani mogu se združiti da formiraju 5- ili 6-članu azacikloalkilnu strukturu; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od H, alkila, alkoksi, CN, halo i CF3; R<9>je aril ili heteroaril; R<10>je H ili alkil; a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l i m su nezavisno 1, 2 ili 3; k je 0, 1, 2 ili 3; *1 i *2 * označavaju hiralne centre; alkil je prav zasićeni ugljovodonik koji ima do 10 atoma ugljenika (C1-C10) ili razgranati zasićeni ugljovodonik između 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10); alkil može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno izabrana od (C3-C10)cikloalkila, (C1-C6)alkoksi, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>; cikloalkil je mono- ili bi-ciklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 10 atoma ugljenika; cikloalkil može biti opciono fuzionisan sa aril grupom; ili cikloalkil je adamantil; heterocikloalkil je C-povezani ili N-povezani 3-člani do 10-člani zasićeni, mono- ili bi-ciklični prsten, pri čemu navedeni heterocikloalkilni prsten sadrži, gde je to moguće, 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, NR<11>i O; alkoksi je pravi O-vezani ugljovodonik između 1 i 6 atoma ugljenika (C1-C6) ili razgranati O-vezani ugljovodonik između 3 i 6 atoma ugljenika (C3-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od (C3-C10)cikloalkila, OH, CN, CF3, COOR<11>, fluoro i NR<11>R<12>; aril je fenil, bifenil ili naftil; aril može opciono biti supstituisan sa do 5 supstituenata nezavisno izabrana od alkila, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>; heteroaril je 5, 6, 9 ili 10-člani mono- ili bi-ciklični aromatični prsten, koji sadrži, gde je to moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno izabrana od N, NR<11>, S i O; heteroaril može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, nezavisno izabrana od alkila, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3, NR<11>R<12>i NHR<19>; R<11>i R<12>su nezavisno izabrani od H i alkila; R<13>je aril ili heteroaril; R<14>je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil; R<15>je H, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil; R<16>je H, aril ili heteroaril; R<17>je H, alkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil; R<18>je -(CH2)mR<21>, gde m je 0, 1, 2 ili 3 i R<21>je H, aril ili heteroaril; R<19>-COalkil, -COaril ili -COheteroaril; i tautomeri, stereoizomeri (uključujući enantiomere, dijastereoizomere i racemske i skalemične smeše od njih), farmaceutski prihvatljive soli i solvate od njih.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<9>izabran od fenila i naftila, pri čemu fenil može biti opciono supstituisan sa do 3 supstituenta, nezavisno izabrana od alkila, alkoksi, OH, halo, CN, COOR<11>, CF3i NR<11>R<12>.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je R<9>izabran od fenila, 1-naftalena, 2,4-dihlorofenila, 3,4-dihlorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-hlorofenila, 4-trifluorometilfenila i 4-etoksifenila.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je R<1>izabran od H, -COarila, -COalkila, -CH2COOH, -SO2Ph i-SO2CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je R<3>izabran od:
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu su R<4>i R<6>izabrani od H i CH3.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu stereohemijska konfiguracija oko hiralnog centra *1 jeste R.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu stereohemijska konfiguracija oko hiralnog centra *2 je S; pri čemu je jedinjenje N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-benzamid
    i farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, pri čemu a je 2 i b, c, d, e, f, g, h, j, l i m su 1.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od (S)-N-(4-Aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionilamino]-3-fenil-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-benzamida; {(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksiletilamino}-sirćetne kiseline; (S)-N-(4-Aminometil-3-fluoro-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionilamino]-3-fenilpropionamida; (S)-N-(4-Aminometil-2-hloro-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionilamino]-3-fenilpropionamida; (S)-N-(4-Aminometil-benzil)-3-(3,4-dihloro-fenil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-propionamida; (S)-N-(4-Aminometil-3-hloro-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionilamino]-3-fenilpropionamida; (S)-N-(4-Aminometil-benzil)-2-{[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropionamida; ({(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-cikloheksiletil}-metil-amino)-sirćetne kiseline; (S)-N-(4-Aminometil-3-fluoro-benzil)-2-{[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionil]-metil-amino}-3-fenil-propionamida; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-karbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-karbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izobutiramida; Naftalen-1-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-hlorobenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2,4-dihloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; (R)-2-Amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-2-fenil-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-nikotinamida; (2S,3S)-N-(4-Aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilaminopropionilamino]-3-hidroksi-3-fenil-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-izonikotinamida; Tiofen-3-karboksilna kiselina-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; Tiofen-2-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-]-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; Cikloheksankarboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; Izoksazol-5-karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; Benzo[b]tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; (R)-N-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-3-(4-etoksifenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3-hlorobenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2-hlorobenzamida N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-metilbenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksufenil)-etil]-3,4-dihloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-metoksi-benzamida; (S)-N-(4-Aminometil-benzil)-2-[(R)-3-(4-etoksi-fenil)-2-(2-fenilacetilaminoacetilamino)-propionilamino] -3-fenil-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-fluorobenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-6-metilnikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2-metilnikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2,6-dihloro-nikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-5,6-dihloro-nikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2,3,6-trifluoro-izonikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida; 2,4-Dimetil-tiazol-5- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; 2-Metil-tiazol-5- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 4-Metil-tiazol-5- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; Furan-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Metil-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2-metoksi-izonikotinamida; 3-Metil-1H-pirol-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Amino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-propoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-hhloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-metoksi-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilkarbamoil-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksi-benzamida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksi-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamida; Tiofen-2- [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-hloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihlorofenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; (R)-N-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-]-[(S)-1-(4-Aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; Tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; (R)-N-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etil]-3-(4-etoksi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoropropionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-hloro-benzamida; Izoksazol-5- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3 ,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamida; 3-Acetilamino-tiofen-2- karboksilna kiselina - [(R)- l -[(S)- l -(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; 3-Metil-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-3-metil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; 3-Amino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; 3-Metil-1H-pirol-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Amino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; 3-Acetilamino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil] -3-metol-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-eoksi-fenil)-etil]-2-metil-benzamida; 3,5-Dimetil-1H-pirol-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-3-metil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; 3-Acetilamino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1 -[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Amino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Acetilamino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-iletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-karbamoil}-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-etil}-benzamida; i farmaceutski prihvatljivih soli i solvata od njih.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-benzamida; Naftalen-1- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-4-hlorobenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-2,4-dihloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-nikotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-izonikotinamida; Tiofen-3- karboksilna kiselina -[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; Tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feniletilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; Cikloheksankarboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; Izoksazol-5- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; (R)-N-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-hloro-benzensulfonilamino)-3-(4-etoksifenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metilbenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3,4-dihloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-3-hlorobenzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksi-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-fluorobenzamida; 3-Metil-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1 -[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Metil-1H-pirol-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Amino-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-propoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dihloro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilkarbamoil-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-3-fluoro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-2-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksi-benzamida; Piridin-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-hloro-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metoksi-benzamida; Tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-amida; 3-Hloro-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminometil-benzilkarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-izonikotinamida; 3-Acetilamino-tiofen-2- karboksilna kiselina -[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; 3-Metil-tiofen-2- karboksilna kiselina [(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-piridin-3-il-etilkarbamoil]-2-(4-etoksifenil)-etil]-amida; i farmaceutski prihvatljivih soli i solvata od njih.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, za upotrebu u medicini.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 koje se koristi u postupku tretmana bolesti ili stanja u kojem je implicirana aktivnost plazma kalikreina, pri čemu je bolest ili stanje u kojem je aktivnost plazma kalikreina implicirane aktivnosti izabrana od oslabljene oštrine vida, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema, naslednog angioedema, dijabetesa, pankreatitisa, moždanog krvarenja, nefropatije, kardiomiopatije, neuropatije, inflamatorne bolesti creva, artritisa, inflamacije, septičkog šoka, hipotenzije, kancera, sindroma respiratornog distresa odraslih, diseminirane intravaskularne koagulacije, kardiopulmonalne bajpas operacije i krvarenja od postoperativne hirurgije.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je bolest ili stanje sa aktivnošću impliciranom plazma kalikreinom, vaskularna permeabilnost retine povezana sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim edemom makule.
RS20160011A 2011-07-07 2012-07-06 Derivati benzilamina kao inhibitori kalikrein plazme RS54509B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505305P 2011-07-07 2011-07-07
GB1111682.9A GB2494851A (en) 2011-07-07 2011-07-07 Plasma kallikrein inhibitors
PCT/GB2012/051588 WO2013005045A1 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
EP12735610.3A EP2729443B3 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54509B1 RS54509B1 (sr) 2016-06-30
RS54509B2 true RS54509B2 (sr) 2020-09-30

Family

ID=44544412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160011A RS54509B2 (sr) 2011-07-07 2012-07-06 Derivati benzilamina kao inhibitori kalikrein plazme

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9051249B2 (sr)
EP (1) EP2729443B3 (sr)
JP (1) JP5921679B2 (sr)
KR (1) KR101999195B1 (sr)
CN (1) CN103687846B (sr)
AR (1) AR087102A1 (sr)
AU (1) AU2012280064B2 (sr)
BR (1) BR112014000240B1 (sr)
CA (1) CA2841042C (sr)
CL (1) CL2014000032A1 (sr)
CO (1) CO6940413A2 (sr)
CY (1) CY1117200T1 (sr)
DK (1) DK2729443T6 (sr)
ES (1) ES2560612T7 (sr)
GB (1) GB2494851A (sr)
HR (1) HRP20160101T4 (sr)
HU (1) HUE027482T2 (sr)
IL (1) IL230332A (sr)
ME (1) ME02308B (sr)
MX (1) MX343740B (sr)
MY (1) MY185103A (sr)
PH (1) PH12013502677A1 (sr)
PL (1) PL2729443T5 (sr)
PT (1) PT2729443E (sr)
RS (1) RS54509B2 (sr)
RU (1) RU2607045C2 (sr)
SI (1) SI2729443T1 (sr)
SM (1) SMT201600020B (sr)
TW (1) TWI537238B (sr)
UA (1) UA115427C2 (sr)
WO (1) WO2013005045A1 (sr)
ZA (1) ZA201400682B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106518742B (zh) 2011-10-26 2020-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
GB201212081D0 (en) * 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
EP3092244B1 (en) 2014-01-10 2019-08-14 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
CN107073069B (zh) 2014-08-18 2022-03-08 康奈尔大学 作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
WO2017066763A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
DK3464271T3 (da) 2016-05-31 2020-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pyrazolderivater som plasma-kallikreininhibitorer
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201713660D0 (en) * 2017-08-25 2017-10-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
US11203613B2 (en) 2017-10-11 2021-12-21 Cornell University Peptidomimetic proteasome inhibitors
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
CN111217670B (zh) * 2018-11-25 2021-04-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种催化还原化合物中羰基为亚甲基的方法
CN113474318A (zh) * 2019-04-22 2021-10-01 南京明德新药研发有限公司 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
BR112022001054A2 (pt) * 2019-08-21 2022-03-15 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Inibidores enzimáticos
DK4031547T3 (da) 2019-09-18 2024-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Plasmakallikreininhibitorer og anvendelser deraf
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
GB2591730A (en) 2019-12-09 2021-08-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorphs
GB201918994D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity
CN115210230A (zh) 2020-03-04 2022-10-18 南京明德新药研发有限公司 杂环类化合物
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
WO2022079446A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
EP4232031A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
JP2024505596A (ja) 2021-02-09 2024-02-06 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 遺伝性血管性浮腫の治療
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023144030A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitor therapy for anti-vegf sensitization
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response
EP4480545A3 (en) 2022-04-27 2025-02-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
WO2024180100A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity
WO2025172693A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema
WO2025172692A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU698911B2 (en) * 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP4179878B2 (ja) * 2001-02-02 2008-11-12 中外製薬株式会社 ペプチド誘導体
GB0205527D0 (en) * 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
NZ592039A (en) 2003-08-27 2013-03-28 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
CN101341129B (zh) * 2005-12-14 2011-12-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物
WO2008016883A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) * 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
CN101784516B (zh) * 2007-06-13 2014-07-02 百时美施贵宝公司 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
AU2010330743A1 (en) 2009-12-18 2012-07-05 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
MX345259B (es) 2010-01-28 2017-01-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasas similares a tripsina, y su preparación y uso.
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014000073A (es) 2014-10-24
PT2729443E (pt) 2016-03-31
AU2012280064A1 (en) 2014-02-27
CN103687846A (zh) 2014-03-26
HRP20160101T4 (hr) 2020-03-20
TW201307259A (zh) 2013-02-16
AR087102A1 (es) 2014-02-12
CN103687846B (zh) 2016-06-22
JP5921679B2 (ja) 2016-05-24
EP2729443B3 (en) 2020-02-12
PL2729443T6 (pl) 2020-07-13
GB2494851A (en) 2013-03-27
CL2014000032A1 (es) 2014-08-01
SI2729443T1 (sl) 2016-02-29
KR20140074275A (ko) 2014-06-17
US9234000B2 (en) 2016-01-12
PL2729443T5 (pl) 2020-07-13
HUE027482T2 (en) 2016-11-28
SMT201600020B (it) 2016-02-25
BR112014000240B1 (pt) 2022-02-01
ME02308B (me) 2016-06-20
EP2729443B1 (en) 2015-11-25
CO6940413A2 (es) 2014-05-09
HK1197055A1 (zh) 2015-01-02
US20140213611A1 (en) 2014-07-31
CY1117200T1 (el) 2017-04-05
ES2560612T3 (es) 2016-02-22
AU2012280064B2 (en) 2016-09-08
US9051249B2 (en) 2015-06-09
RU2607045C2 (ru) 2017-01-10
CA2841042A1 (en) 2013-01-10
TWI537238B (zh) 2016-06-11
PL2729443T3 (pl) 2016-05-31
MX343740B (es) 2016-11-22
NZ620271A (en) 2015-05-29
WO2013005045A1 (en) 2013-01-10
IL230332A0 (en) 2014-03-06
BR112014000240A2 (pt) 2017-06-13
IL230332A (en) 2017-02-28
PH12013502677A1 (en) 2015-08-26
KR101999195B1 (ko) 2019-07-11
HRP20160101T1 (xx) 2016-02-26
GB201111682D0 (en) 2011-08-24
EP2729443A1 (en) 2014-05-14
DK2729443T6 (da) 2020-04-20
US20150225450A1 (en) 2015-08-13
ZA201400682B (en) 2014-11-26
ES2560612T7 (es) 2020-10-08
DK2729443T3 (en) 2016-01-04
RS54509B1 (sr) 2016-06-30
RU2014104226A (ru) 2015-08-20
UA115427C2 (uk) 2017-11-10
CA2841042C (en) 2019-03-19
MY185103A (en) 2021-04-30
JP2014523897A (ja) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2729443T3 (en) BENZYLAMINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMA MACALLIKRINE
EP3224256B1 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,
BR112015016293B1 (pt) Derivados de benzilamina, seus usos, e composição farmacêutica
HK1197055B (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
NZ620271B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
HK40077719A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK1244268B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors