RS54782B1 - Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja - Google Patents

Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja

Info

Publication number
RS54782B1
RS54782B1 RS20160338A RSP20160338A RS54782B1 RS 54782 B1 RS54782 B1 RS 54782B1 RS 20160338 A RS20160338 A RS 20160338A RS P20160338 A RSP20160338 A RS P20160338A RS 54782 B1 RS54782 B1 RS 54782B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
pyridin
alkyl
dihydro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20160338A
Other languages
English (en)
Inventor
Sangamesh Badiger
Murali Chebrolu
Konstanze Hurth
Sébastien Jacquier
Rainer Martin Lueoend
Rainer Machauer
Heinrich Rueeger
Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
Markus Voegtle
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46491227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54782(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS54782B1 publication Critical patent/RS54782B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I), ili njena farmaceutski prihvatljiva so,u kojojX1 predstavlja CR1 ili N;X3 je CR3 ili N; X4 je CR4 ili N;X5 je CR5;u kojoj jedna i ne više od jedne X1, X3 i X4 predstavlja N;gde je R1 vodonik;gde R2 predstavlja aril, heteroaril ili non-aromatičnu heterociklil grupu G1, čija grupa G1 je po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3 or 4 supstituenta nezavisno odabranih uz grupe koju čine, cijano, amino, amino-(C1-8)alkil, N-(C1-4)alkil-amino-(C1-8)alkil, N-(C1-4)alkil-amino-(C1-8)alkil, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (C1-8)alkil, halogen-(C1-8)alkil, hidroksi, okso, (C1-8)alkoksi, halogen-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio, halogen-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkil, (C3-8)cikloalkil-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkil, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkiltio, (C2-8)alkenil, (C2-8)alkinil, (C2-8)alkenoksi, (C2-8)alkinoksi i (C3-8)cikloalkil, aril, heteroaril ili ne-aromatična heterociklil grupa G2, čija grupa G2 ije po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta koji su po slobodnom izboru odabrani iz grupe, koju čine cijano, aminokarbonil, halogen, (C1-8)alkil, halogen-(C1-8)alkil, hidroksi, (C1-8)alkoksi, halogen-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio, halogen-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkil, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkiltio, (C2-8)alkenil i (C2-8)alkinil;gde R3 predstavlja vodonik;R4 predstavlja vodonik, cijano, halogen, (C1-8)alkil, halogen-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi, halogen-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio, halogen-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkil, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkiltio, (C2-8)alkenil, ili (C2-8)alkinil;gde R5 predstavlja vodonik, cijano, halogen, (C1-8)alkil, halogen-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi, halogen-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio, halogen-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkiltio, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkil, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkoksi, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkiltio, (C2-8)alkenil, ili (C2-8)alkinil; iligde R4 i R5, uzeti zajedno, predstavljaju -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- ili (C1-8)alkilensku grupu, u kojoj su (C1-8)alkilenska grupa 1 ili 2 -CH2-članovi u prstenu po slobonom izboru zamenjeni sa članovima u hetero prstenu i po slobodnom izboru odabrani iz grupe, koju čine -N(H)-, -N[(C1-8)alkil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-;gde je R6 (C1-8)alkil, halogen-(C1-8)alkil, hidroksi-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkil, merkapto-(C1-8)alkil, (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkil, amino-(C1-8)alkil, N-(C1-4)alkil-amino-(C1-8)alkil, N,N-di(C1-4)alkil-amino-(C1-8)alkil, (C2-8)alkenil, ili (C2-8)alkinil;ili R5 i R6, uzeti zajedno, predstavljaju (C1-4)alkilensku grupu, u kojoj (C1-4)alkilenska grupa 1 -CH2- član prstena po slobodnom izboru zamenjen sa članom hetero prstena koji je po slobodnom izboru odabran iz grupe, sastoji od -N(H)-, -N[(C1-4)alkil]-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-;E1 predstavlja -C(R7)(R8)- u kojoj svaki R7 i R8 predstavlja vodonik;E2 predstavlja -C(R11)(R12)-; ilije svaka R11 i R12 nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, cijano, halogen, (C1-8)alkil, halogen-(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksi-(C1-8)alkil i (C1-8)alkiltio-(C1-8)alkil;iliR11 i R12, zajedno predstavljaju okso ili -CR15R16-CR17R18-gde su R15, R16, R17 i R18 nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik i fluoro.Prijava sadrži još 20 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na nove hetcrociklične derivate i njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, farmaceutske kombinacije, i njihovu upotrebu kao leka, naročito za treatman neurodegeneracije putem inhibicije BACL-1 ili za tretman dijabetesa putem inhibicije BACE-2.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Alchajmerova bolest je razarajuće neurodegenerativno oboljenje. Sporadični oblici ove bolesti se javljaju u starijoj populaciji (nagli porast učestalosti u starosnoj dobi > 75 godina), osim toga postoje različiti familijarni oblici gde se bolest javlja u četvrtoj ili petoj dekadi života. Patološki, karakteriše je prisustvo ekstracelularnih senilnih plakova, i intracelularnih neurofibrilarnih klubadi u mozgu pacijenta. Jezgro ovih senilnih plakova čine mali 4kDa amiloidni peptidi. Oni se stvaraju proteo li ličkom obradom velikog transmembranskog proteina, amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Ccpanjc APP delovanjem beta-sekretaze (BACE-1) oslobadja rastvorljivi APP-beta fragment, dok 99 aminokiselina dugačak C-terminus ostaje prikačen za membranu. Ovaj C-tcrminalni fragment je zatim protcolkički obradjen delovanjem gama-sekretaze (membranski multi-enzimski kompleks) i lako se stvaraju amiloidni peptidi različitih dužina, prevashodno 40-42 aminokiseline dugi {I lardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580): 353- 356).
[0003] Ukoliko se, pod patološkim uslovima, stvaranje ovih peptida dešava povećanom brzinom, ili je njihovo uklanjanje iz mozga narušeno, povećanje koncentracija amiloidnog peptida u mozgu dovodi do formiranja oligomera, fibrila i na kraju plakova (Farris W. et al
(2007) AraJ. Pathol.; 171 (1) : 241- 251). Pokazano je da je deponovanje amiloidnih peptida i plakova u mozgu prvi merljivi dogadjaj u patogenezi Alchajmerove bolesti, kat) i da je to okidač za gubitak sinapsi, sinaptičkih konlakata, i neurona (Grimmer T, et al (2009) Neurobiologv of Aging; 30 (12) : 1902- 1909). Atrofija mozga izazvana masivnim gubitkom neurona je praćena slabijom kognicijom. memorijom, orijenlisanjem i smanjenom sposobnošću da se sprovode rutinski dnevni zadaci, tj., klinički manifestno kao demencija (Okello A, et al (2009) Ncurology; 73 (10): 754- 760).
[0004] BACE-1, takodje poznat kaoAsp-2 ili Mcmapsin 2. jeIransmembranska aspartatna protcaza koja je obilno ispoljena u neuronima. Kolokalizujc sa svojim supstratom APP u Goldžijevom i endocitotskom kompartmentu (Willem M. Lammich S. Maass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2) : 175- 182). Nok-aut istraživanja na miševima su pokazala da dok su životinje zdrave i plodne ne postoji formiranje amiloidnih peptida (Obuo M, et al
(2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1) : 134- 145). Genska ablaeija BACI<7>,-1 kod miševa koji pojačano eksprimiraju APP je pokazala odsustvo formiranja plakova, i popravljanje kognitivnih deficita (Ohno M, el al (2004) Neuron; 41 (I) : 27- 33). Nivo BACI<7>.- I je povišen u mozgu pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (Ilampel U. Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invcst.: 69 (1) : <S-12).
[0005] Sve ovo kada se uzme u obzir, ukazuje na to da bi inhibisanje BACI:-1 moglo da bude povoljna terapijska strategija u borbi protiv Alchajmcrove bolesti.
[0006] Enzim 2 (BACE-2) za cepanje beta-mesta amiloidnog prekursorskog proteina je transmembranska aspartatna proteaza koja se eksprimuje u [i ćelijama pankreasa i drugim perifernim tkivima (Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan. Richard Locloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, and Robert Vassar (2000) .1.1. Biol. Chem. 275 (27) 20647-20651). BACE-2 je blisko povezan sa BACE-1 ili beta sekretazama. Medjutim, uprkos sličnostima u strukturi i sekvenci, čini se daje specificičnost supstrata za BACE-1 i BACE-2 drugačija. Pošto Ap ili [i-amiloidni peptid predstavlja glavni supstrat za BACE-1, BACE-2 ne stvara ili oblik za Ap (Vassar. R., Bennett, B. ().. Babu-Khan. S., Kahn. S.. Mendiaz, E. A.. Denis, P., Tcplovv, D. B., Ross, S., Amarantc, P.. Locloff, R., Luo, Y., l;isher. S., Euller, .!,. Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M. A.. Bierc, A. L.. Curran, E.. Burgess. T., I.ouis. J.-C. Collins, E., Treanor. J., Rogers, G., and Citron. M. (1999) Science 286. 735-741).
[0007] Objavljen patenti EP 2 360 155 A] opisuje derivate 2-aminopiridma koji imaju BRACE-1 inhibitore.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] Dati pronalazak sc odnosi na nove heterociklične derivate sa inhibitorskom aktivnošću za BACE, na postupke za njihovo đobijanje, na njihovu upotrebu u medicini i na lekove koje ih sadrže.
[0009] Preciznije, pronalazak se odnosi na jedi nje nje formule (I). ili na farmaceutski prihvatljivu so.
u kojoj
X| predstavlja CR[ ili N;
X3je CR3 ili N;
X4je CR4 iiiN;
X5je CR5;
u kojoj jedan i ne više od jedne X|, X.ii X,( predstavlja N;
gdeje Rtvodonik;
gde R2predstavlja aril, heteroaril ili ne-aromatienu hetcroeiklil grupu Gi, čija grupa G]je po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2. 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju Čine, cijano, amino, amino-(C|.s)alkil, A-(Ci.i)alkil-amino-(C|^)alkil. AOV-di(Cu)alkil-amino-(Ci.g)aIkiI, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen. (C|.K)aIkil, haiogen-(C|.K>alkiI, hidroksi, okso, (Ci-8)alkoksi, halogen-(C|.s)alkoksi. (Ci_,s)alkiIlio, halogen-(Ci_x)alkiltio, (C|.
g)alkoksi-(Ci.g)alkil, (C3_s)cikloalkil-(C[.s)alkoksi.(C|_K)alkoksi-(Ci-x)alkoksi.(Ci-s)alkoksi-(C|.8)alkiltio, (Ci.s)alki]tio-(C|_K)alkil. (C[_s)aIkiItio-(Ci.«)alkoksi, (C|_H)alkiltio-(C]_K)alkiltio. (C2-s)alkenil, (C2-8)alkinil, (C2-s)alkenoksi, (C7_s)alkinoksi i (C^_s)cikloa]kil, aril, heteroaril ili ne-aromatična helerociklil grupa G2, gde je grupaG2po slobodnom izboru supstituisana su 1. 2, 3, ili 4 supstituenta koji su po slobodnom izboru odabrani iz grupe, koju čine cijano. aminokarbonil, halogen, (Ct_s)alki], halogen-(Ci-s)alkil, hidroksi, (C|.«)alkoksi, halogen-(Ci_ s)alkoksi, (Ci-s)alkiltio, halogen-(Ci_ji)alkiltio, (C|.s)alkoksi-(Ct-x)alkil. fCi.x)alkoksi-(C].8)alkoksi, (Ci.s)aIkoksi-(C1_.s)alkiitio, (C?[_H)alkiltio-(C: 1 x>alkiI, (C1_x)aIkiitio-(Ci_s)alkoksi. (C,_8)alkiltio-(C|.g)alkiltio, (C2-n)alkenil i (C2-s)alkinil;
gde R3predstavlja vodonik;
gde R4predstavlja vodonik, cijano, halogen, (C].«)alkil, halogen-(C|_}f)alkil. (C|.j()aIkoksi, halogen-(C|.8)alkoksi, (Ci-s)alkiltio. ha!ogen-(C|_s)alkiltio, (C|.s)alkoksi-(C|.x)atkil, (C|.8}alkoksi-(C[-g)alkoksi, (C|.s)alkoksi-(C|.K)alkiltio. (CM|)alkiKio-(C|.,l)alkil, (C|.x)alkiltio-(C|.
8)aIkoksi, (Ci-8)alkiltio-(C[.si)alkiltio, (C2-n)alkcni].ili (C2.it)a!kinil:
R5predstavlja vodonik, cijano, halogen, (Ci-s)alkil, halogen-(Ci.n)aIkiI, (Ci.g)alkoksi. halogen-(C|.B)alkoksi, (C [_s)alkiltio, haIogen-(C|.s)a!kiltio, (C|.s)alkoksi-(Ci_g)alki]. (Q_ g)aIkoksi-(C|.g)alkoksi, (Ci.x)alkoksi-(C|.x)alkil(io, (Ci-s)alkikio-(C|.«)aikil, (C|.s)alkiltio-(Ci.s)alkoksi, (Ci-g)alkillio-(Ci-8)alkiltio, (C7-x)aIkenil, ili (CVsJalkinil:
ili
gde R4i R5, uzeti zajedno, predstavljaju -C(ri)=C(H)-C{II)^C(I I)- ili (C|.g)alkilensku grupu, u kojoj (C|_g)alkilenska grupa 1 ili 2 -CI li-članovi u prstenu po slobobnom izboru zamenjeni sa Članovima u hetero prstenu i po slobodnom izboru odabrani iz grupe, koju čine -N(H)-, - N[(Ci.8)alkil]-5-O-, -S-, -S(=0)- ili -S(=0)2-;
gde je R6(C|_K)alkil, halogen-(C]_s)aikiL hidroksi-(C|.«)alkil, (Cj-K)alkoksi-(C[_s)alkil. merkapto-(Ci-s)alkil, (Ci_s)alkiltio-(C t_s)alkil, amino-(C|.g)alkil. A'-(C[..()alkil-amino-(C|.sjalkil, A^A^-difCi^jalkil-amino-tCi-sJalkil,(Ci-ajalkenil, ili (CVtOalkinil;
ili
R5i Rf„ uzeti zajedno, predstavljaju (C|_.|)alkilensku grupu, u kojoj (Cj.ijalkilenska grupa I - CII2- član prstena po slobodnom izboru zamenjen sa članom hetero prstena koji je po slobodnom izboru odabran iz grupe, sastoji od -N(II)-, -N[(Ci_i)alkilJ-, -O-, -S-. -S(=0)- ili - S(=0)2-;
gde Eipredstavlja -C(R7)(RK)- u kojoj svaki R7i Rnpredstavlja vodonik;
gde E2predstavlja -C(R| i)(R|2)-;
ili
je svaka Rn i R12nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik. cijano. halogen. (Ci-s)alkil. halogen-(Ci.s)alkil, (C].8)a!koksi-(C|.g)alkil i (C,_K)alkiltio-(Ct N)alki 1;
ili
Rn i R12, zajedno predstavljaju okso ili -CR]sR|f,-CRi7Ri!j-
gde su Rj5, Ri6, R17i R|<g>nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik i fluoro.
DEFINICIJE
[0010] Halogen označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0011] Halogenovana grupa ili dco grupe, kao što je halogenalkil. može da bude mono-, di-, tri-, poli- ili per-halogenovana.
[0012] Aril grupa, prsten ili deo grupe predstavlja nafti 1 ili fenil grupu, prsten ili dco grupe.
[0013] Heteroarilna grupa, prsten ili dco grupe predstavlja monociklični aromatični 5- ili 6-očlanu strukturu, u kojoj 1, 2, 3 ili 4 članova prstena predstavljaju hetero članove prstena koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine atom azota iz prstena, atom kiseonika iz prstena i atom sumpora iz prstena, kao šio su furil, pirolil, tienil, pirazolil. imiđazolil.liazolil. izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tctrazolil. pirazinil, piridazinil. pirimidil ili piridil: ili biciklična aromatična 9-očlana ili 10-očlana struktura, u kojoj strukture sa I. 2, 3. 4 ili 5 članova prstena predstavljaju hetero članove prstena koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od atoma azota iz prstena, atoma kiseonika iz prstena i atoma sumpora iz prstena. Kondenzovani prstenovi koji popunjavaju biciklične grupe mogu da sadrže samo atome ugljenika i mogu da budu zasićeni, dclimično zasićeni, ili nezasićeni. I leteroarilne grupe koje su biciklične obuhvataju najmanje jedan u potpunosti aromatični prsten ali drugi spojeni (kondenzovani) prsten može da bude aromatičan ili ncaromaličan. Primcri za biciklične heteroarilne grupe obuhvataju, benzofuranil. bcnzoliofeniL imidazopiridinil. indazolil. indolil. izohinolinil, pirazolopiridinil, hinolinil, pirolopira/.inil (naročito piroIo[2.3-b]pirazinil) i pirolopiridinil (naročito pirolo[3,2-b]piridinil). Heteroaril ni radikal može da sc veže preko atoma ugljenika ili heteroatoma.
[0014] Ne-aromatična heterociklil grupa, prsten ili deo grupe predstavlja non-aromatičnu 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu cikličnu strukturu, u kojoj strukture sa 1, 2 ili 3 atoma u prstenu predstavljaju članove hetero prstena koji su nezavisno odabrani od grupe, koja se sastoji od atoma azota iz prstena, atoma kiseonika iz prstena i atoma sumpora iz prstena, kao što je azetidinil, oksetanil, pirolinil, pirolidil, tetrahidroluril. tetrahidrotieniL piperidil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil ili perhidroazepinil.
[0015] Bilo koja grupa ili dco grupe koja sadrži neciklični ugljenik sa više od 1 atoma ugljenika može da bude nerazgranata ili razgranala.
[0016] Izrazi "alkoksi", "alkenoksi" i "alkinoksi" označavaju alkil, alkenil i alkinil grupe kada su vezani sa kiseonikom.
[0017] Izraz "7V,A^-di(Ci_4)aIkil-amino-(C|.!j)alki]" grupa može da sadrži dva identična ili dva različita (C |_4) dela grupa.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Dati pronalazak prikazuje jcdinjcnja formule (I) kako je definisano u prcdhodnom deki teksta i njihove farmaceutske kompozicije koje mogu da budu korisneutreatmanu ili prevenciji oboljenja, stanja i/ili poremećaja modulisanih inhibiranjem BACE.
[0019] Zbog jednog ili više asimetričnog atoma ugljenika, koji može da bude prisutan u jedinjenju formule I, odgovarajuće jedinjenje formule I može da postoje u čistom optički aktivnom obliku ili u obliku smeše optičkih izomera. na primer, u obliku racemske smeše. Sve što predstavlja čiste optičke izomerc i sve njihove smeše, uključujući racemske smeše. predstavlja deo datog pronalaska.
[0020] U jednom izvodjenju, pronalazak se stoga odnosi na jedinjenje formule
u kojoj su E|, E2, Po, R-g, X|, Xi, X.ti Xs definisani u prcdhodnom delu teksta u vezi sa formulom I,
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0021] U jednom izvodjenju, pronalazak se sloga odnosi na jedinjenje formule
u kojoj su
Ei, E2, R2, Rf„ X|,Xi,X,| i X? definisani u prcdhodnom delu teksla u vezi sa formulom I.
Ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U jednom izvodjenju, dalo je jedinjenje iz primera u obliku izolovanog stereoizomera gde jedinjenje ima jedan stereocenlar i gde slcrcoizomer ima R konfiguraci ju.
[0023] U jednom izvodjenju, dalo je jedinjenje iz primera u obliku izolovanog stereoizomera gde jedinjenje ima jedan stereocenlar i gde stereoizomer ima S konfiguraciju.
[0024] U jednom izvodjenju, dalo je jedinjenje iz primera u obliku izolovanog stereoizomera gde jedinjenje ima dva stereocentra i gde se slereoizomer nalazi u R R konfiguraciji.
[0025] U jednom izvodjenju, prikazano je jedinjenje iz primera u obliku izolovanog stereoizomera u kojem jedinjenje ima dva stereocentra i gde stereoizoiner ima R S konfiguraciju.
[0026] U jednom izvodjenju, prikazano je jedinjenje iz primera u obliku izolovanog stereoizomera u kojem jedinjenje ima dva stereocentra i gde slereoizomer ima S R konfiguraciju.
[0027] U jednom izvodjenju, prikazano je jedinjenje iz primera u obliku izolovanog stereoizomera u kojem jedinjenje ima dva stcrcocenlra i gde slereoizomer ima S S konfiguraciju.
[0028] U jednom izvodjenju, prikazano je jedinjenje iz primera, gde jedinjenje ima jedan ili dva stereocentra, u vidu racemske smeše.
[0029] Kako se ovde koristi, pojam "izomeri" odnosi se na različita jcdinjcnja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju u rasporedu i konfiguraciji atoma. Takodje, kako se ovde koriste, pojam " optički izomer" ili "slereoizomer" odnosi se na različite stereoizomerne konfiguracije koje mogu da postoje za dalo jedinjenje iz pronalaska i uključuju geometrijske izomere. Jasno je da supstituent može da bude vezan za biralni centar atoma ugljenika. Sloga, pronalazak obuhvata enantiomere, diaslereomere ili racematc od jedinjenja. "Enanliomeri" predstavljaju par stereoizomera koji se jedno prema drugom odnose kao nepreklopivi odraz u u ogledalu. SmeŠa para enantiomera u odnosu 1:1 predstavlja "raeemsku" smešu. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Diaslereoi/.omeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji ne predstavljaju jedno drugom slike u ogledalu. Apsolutna stereohemija se označava na osnovu Kan-Ingold-Prelogovog R-S sistema. Kada je jedinjenje u obliku čislog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (-t-) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu siranu) gde rotiraju polarizujuee svetio iz ravni na talasnim dužinama natrij umove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera. diaslereomera. i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stercohemije. kao (R)- ili (S)-. Podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijcrne smeše (smeše medjuproizvoda). Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona (osnovnih delova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiralnih reagenasa, ili mogu da se razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu. supslituent može da ima U ili Z konfiguraciju. Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituenl može da ima cis- ili trans-konfiguraciju.
[0030] Jedinjenje formule I može da se javi u tautomernom obliku. Svi takvilaulomeri predstavljaju deo ovog pronalaska.
[0031] Jedinjenje formule I može da postoji u slobodnom obliku ili u obliku soli. na primer bazna jedinjenja u kiselim adicionim solima ili kiselo jedinjenje u obliku soli sa bazom. Sva takva slobodna jedinjenja i soli predstavljaju dco dalog pronalaska.
[0032] U jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I, Ia. [b. Ic, Id ili Ie u slobodnom obliku. U narednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jcdinjcnja formule I, Ia, lb, Ic, Id ili Ie kako je ovde definisano, u obliku soli. U narednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I, Ia, lb, Ic, Id ili Ie kao što je ovde definisano. u obliku kisele adicione soli. U narednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I, Ia, lb. Ic, Id ili Ie kako je ovde definisano, u obliku farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom izvodjenju, pronalazak sc odnosi na jedinjenje formule I. Ia, lb. Ic, Id ili Ie kako je ovde definisano, u obliku hidrohloridne soli. U još jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja iz primera, koje se nalazi u slobodnom obliku. U još jednom izvodjenju. pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja iz primera, koje se nalazi u obliku soli. U još jednom izvodjenju, pronalazak sc odnosi na bilo koje od jedinjenja iz primera. koje se nalazi u obliku kisele adicione soli, U još jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja iz primera, koje se nalazi u obliku farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja iz primera. koje se nalazi u obliku hidrohloridne soli.
[0033] Kako se ovde koriste, pojmovi "so" ili "soli" odnosi se na kiselu adicionu ili baznu adicionu so jedinjenja iz pronalaska. Izraz "soli" posebno obuhvata "farmaceutski prihvatljive soli". Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i. koja nisu tipično nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz dalog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.
[0034] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer. aeelatne, aspartatne. benzoalne. bezilatne, bromid/ hidrobromidne, bikarbonat/karbonatne, bisulfal/sulfatne, kamforsulfomatne, hlorid/hidrohloridnc.hlorleoiflonatne.cilratne, elandisulfonatne.fumaralne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodid/jodidne. izetionalne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, malealne, malonatne, mandelalne, mczilatnc. metilsulfatne, naftoalne, napzilatne, nikotinatne, nitralne, oktadekanoatne, oleatne. oksalatne. palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne. poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne sulfosalicilatne, tarlralne, tozilalne i trilluoroacclalne soli. Ncogranske kiseline iz koje se izvode soli obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Organske kiseline iz kojih se mogu izvodili soli obuhvataju na primer. sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovi! kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselina i sulfosalicilnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se izvode soli obuhvataju na primer. amonijumske soli i metale iz kolone I do XII iz periodnog sistema. U izvesnim izvodjenjima. soli se mogu izvesti iz natrijuma, kalijuma, amonijuma. kalcijuma. magnezijum. gvoždja. srebra, cinka, i bakra; posebno pogodne soli obuhvataju amonijumske. kalij umove, natrijumove, kalejiumove i magnezijumove soli.
[0035] Organske baze iz kojih se mogu dobiti iz soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supsliluisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dictanolamin, dietilamin. lizin. meglumin, piperazin i trometamin.
[0036] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintelizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli sc generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiomelrijskom količinom odgovarajuće baze (kao Što su Na, Ca. Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih baznih oblika tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču. ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, ctanol, izopropanol, ili acetonilril. Lista dodatnih pogodnih soli može da se pronadje na primer, u "Remingtoi<T>s Pharmaceulical Sciences", 2()lh cd.. Mack Publishing Companv, Laston, Pa.. (1985) ; i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Slahl-a i VVermuth (Wiley- VCI1. Wcinheim. Gcrmanv. 2002).
[0037] Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli. na primer cviterjonske molekule.
[0038] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli. takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili se da pridodaju drugi raslvarači koji mogu da sc koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno njima ili samo po sebi da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je numera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvalisanc oblike. Izraz ..solvat" se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući negovc farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula solventa. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda. etanol i lome slično. Izraz „hidrat" sc odnosi na kompleks gde su molekuli rastvarača voda.
[0039] Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate. mogu inherentno ili planirano da grade polimorfe.
[0040] U primere za ovakve izotope se ubrajaju ugljenik , kao sto je "C. L>C ili ' 'C. hlor. kao što je<36>C1, fluor, kao stoje 18F, brom, kao štuje 76Br. vodonik, kao što je 2 U ili 3II, jod. kao stoje 1231,1241, 1251 ili 1311, azot, kao stoje<IS>N ili<l5>N, kiseonik, kao stoje l50. I70 ili<ls>O, fosfor, kao stoje<n>P,ili sumpor, kao što je<3:i>S. Izotopom obeleženo jedinjenje sa formulom I moguće je spremiti analognom onome opisanom u primerima ili standardnom tehnikom koja je poznata stručnjacima u oblasti, korišćenjem odgovarajućeg izolopski obeleženog reagensa ilii polaznog materijala. Ugradnja težeg izotopa kao što jc 2M (D), može da dovede do povećane metaboličke stabilnosti jedinjenja sa formulom I, koja može da rezultuje, na primer, u povećanomin vivopoluživotu jedinnjcnja ili su potrebne smanjene doze. Odredjena izotopski obeležena jedinjenja sa formulom I, na primer ona koja inkorporiraju radioaktivni izotop, kao što su 3H ili 14C, mogu da sc koriste u isptivanjima tkivne distribucije leka ili supstrata. Jedinjenja formule I sa izotopom sa pozilronskom emisijom, kao sto je "C.'XF. 13N ili<I5>0, mogu da budu zgodni za upotrebu u isptivanjima sa pozilronskom emisionom tomografijom (PET) ili kompjuterskom tomografijom sa emisijom pojedinačnog fotona (SPECT), npr. za odredjivanje vezivanja supstrat -receptor.
[0041] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstiulisan, npr. D20. d<-,-accton. d(,-DMSO.
[0042] Jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja sa formulom E Ia. Ib. Ic. Id ili le koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokrislale (tzv. ,,co-crystal formers"). Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja sa formulom I. Ia, Ib, Ic, Id ili Ie sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-lopljcnje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja sa formulom I, Ia. Ib, Ic, Id ili Ie sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere ubrajaju se oni koji su opisanu u objavljenoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokrislale koji sadrže jedinjenje sa formulom I. Ia, ib. Ic. Id ili lc.
[0043] U odredjenim izvodjenjima, pronalazak sc odnosi na jedinjenja formule I, Ia, Ib, Ic. Jd ili Ie, ili na njenu farmaceutski prihvatljivu so. u kojoj:
(3) X| predstavlja N; X3predstavlja CR;,; Xi predstavlja CRf, i X5predstavlja CRs.
(4) X]predstavlja CRi; Xjpredstavlja N; X.| predstavlja CRi; i X?predstavlja CR>
(5) X| predstavlja CRi; X.i predstavlja CR<y,>X.\ predstavlja N; i X5predstavlja CRs.
(6) X]predstavlja CRi; Xjpredstavlja CR3; X, predstavlja CR4; i Xs predstavlja N.
(16) gde R2predstavlja aril ili heteroaril grupu G|. gde je grupa G| po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano. amino, amino-(Ci-r,)aIkil, (C|^)alkil-amino-(Ci-f,)alkiI, di(Ci_i)alkil-amino-(Ci_(,)alkiL aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (Ci_fl)alkil, halogen-(C|.(1)alkil, hidroksi, okso, (C|.6)alkoksi, halogcn-(Ci_f))alkoksi, (C|.())alkiItio. haIogcn-(C|.(,)alkillio. (C|_f,)alkok.si-(C|.f,)alkil. (C3-6)cikloalkiI-(Ci.c)alkoksi, (C|.6)alkoksi-(C].6)alkoksi. (C|_f,)alkoksi-(C|_f,)alkiltio. (C|.6)alkiItio-(C|.6)alkil, (C|.6)aIkiIlio-(C|.6)alkoksi, (C,.6)alkiltio-(C|.(,)alkiltio. (C2_f,)alkeml. (C2_ć)alkinil, (C2-6)alkenoksi, (C2.6)alkinoksi i (Cj.fl)cikloalki], aril, heteroaril ili ncaromatična heterociklil grupa G2, gde je grupa G2po slobodnom izboru supstituisana sa I do 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju cijano, aminokarbonil, halogen, (Cj_<0alkil, halogen-(C|.f,)alkil, hidroksi, (C|.c)alkoksi, ha!ogem(C|.f,)aIkoksi. (Ci_&)alkiItio, halogen-(Ci-6)alkiltio, (C|.fi)alkoksi-(C|.fl)aIkil, (Ci-<-,)alkoksi-(C|.f))alkoksi, (Ci.6)alkoksi-(Ci-6)alkiltio, (C].c,)alki!tio-(Ci.6)alkil, (C|.r,)alkiltio-(C|.f,)alkoksi, (C|.f,)alkiltio-(C|.&)alkiltio, (C2.6)alkcnil i (C2.ć)alkinil. (17) gde R2predstavlja heteroaril grupu, koja je po slobodnom izboru supstituisana sa 1. 2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabraniizgrupe, koju sačinjavaju cijano. amino. amino-(Ci.fi)alkil, (Ci_6)alkil-amino-(Ci.6)alkil, di(C|.,i)alkil-amino-(C|_(,)alkil. aminokarbonil. tiokarbamoil, halogen, (C|_f))alkil, halogen-(C|_f,)alkil, hidroksi. okso, (Cj.(,)alkoksi. halogen-(Ci-o)alkoksi, (C|^)alkiltio, halogen-(Ci.(,)alkillio. (Ci.(,)alkoksi-(C|.f,)alkil, (Ci_fl)cikloalki 1-(Ci_f,)alkoksi, (C|.6)alkoksi-(C|.6)alkoksi. (C|.f,)alkoksi-(C[.())alkiltio. (Ci_f,)alkiltio-(Ci.6)aIkil. (Ci.6)alkiltio-(Ci-6)alkoksi, (CN6)alkiltio-(C|.f))alkilUo. (C2.f,)alkcnil. (C2.f,)alkinil. (C2_ć)alkenoksi, (C2-6)alkinoksi. (18) gde R2predstavlja 9-očlanu ili 10-očlanu bicikličnu heteroaril grupu, koja jc po slobodnom izboru supstituisana sa 1,2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju Čine cijano, amino, amino-(Ci_c)alkiI. (C].f,)alkil-amino-(C|_f,)alkil, di(CM)alkil-amino-(C|.6)alkil, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (C].(,)alkil. halogen-(C|_f,)alkil. hidroksi, okso, (Ci.c,)aIkoksi, halogcn-(C].(,)alkoksi. (C|_„)alkiHio, halogen-(Ci-r>)alkiltio. (C|.6)alkoksi-(C|.6)aIkiI, (C3.6)cikloalkil-(Ci_r>)alkoksi. (C|_(,)aIkoksi-(C].(,)a]koksi, (C|.c)aIkoksi-(C|.6)alkiltio, (C|.6)alkiitio-(C|_6)alkil, (Cl_6)alkiltio-(C|.(l)alkoksi. (C|.(,)alkillio-(C|_6)alkiItio, (C2.(,)alkenil, (C2.f,)alkinil, (C2-6)alkenoksi, (CVOalkinoksi. (19) gde R2predstavlja 9-očlanu ili 10-očlanu bicikličnu heteroaril grupu, koja je po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju cijano, amino, halogen, (C<i>_.t)alkil. difluoromelil, irifluorometil. hidroksi, okso, (C|.4)alkoksi, (C|_4)alkoksi-(Cj_.t)alkil i halogen-(C|_i)alkoksi. (20) gde R2predstavlja 9-oČlanu bicikličnu heteroaril grupu u čijoj strukturi 1. 2 ili 3 članova prstena predstavljaju atome azota, koji su po slobodnom izboru supstituisani sa 1, 2. 3 ili 4 supstituenata koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, amino-(C|_(l)alkil, (Ci_f))alkil-amino-(C|_6)alkil, di(Ci..Oalkil-amino-(Cj_f,)alkil, aminokarbonil. tiokarbamoil. halogen, (Ci^)alkil, halogen-(C|_())alkil, hidroksi, okso. (Ci_fl)alkoksi. halogen-(C'u,)alkoksi. (C|.6)alkiltio, halogen-(Ci-(,)atkiltio, (Cu,)aIkoksi-(C[_6)alkil, (CV6)cikloalkil-(C|.f,)alkoksi, (C].6)aIkoksi-(C|.6)aIkoksi. (C|.6)alkoksi-(C|.6)alkiltio, (C|.())alkiltio-(Ci.r,)aikil. (C|_6)aIkiltio-(Ci-6)alkoksi, (C|.ć)alkiItio-(C|.6)alkiltio, (Ci-djalkcnil, (C2.<,)alkinil, (Ci-rOalkenoksi.( C2-6)alkinoksi. (21) R2predstavlja 9-očlanu bicikličnu heteroarilnu grupu u kojoj strukturu sa 1.2 ili 3 člana prstena čine atomi azota, koji su po slobodnom izboru supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju cijano. amino. halogen. (C|..i)alkil. difluorometil, trifluoromctil, hidroksi, okso, (C|_i)alkoksi, (C|..i)alkoksi-(Ci..i)alkil i halogen-(C|.4)alkoksi. (22) R2predstavlja 5-očlanu ili 6-očlanu heteroarilnu grupu u kojoj struktura sa 1. 2. 3. ili 4 člana prstena predstavlja hetero članove pstena koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine članovi prstena u obliku atoma azota, članovi prstena u obliku atoma kiseonika i članovi prstena u obliku atoma sumpora, čija grupa je po slobodnom izboru supstituisana sa 1. 2. 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine cijano. amino, aminokarbonil. tiokarbamoil, halogen, (C]_4)alkii, halogen-(C|.4)alkil. hidroksi, okso. (CVijalkoksi. halogen-(Ci-4)alkoksi, (Ct..()alkiltio, ha]ogcn-(C|.4)alkillio, (Ci_i)alkok.si-(C|.t)alkiL (C;,.i)cikloalkil-(C|_4)alkoksi, (C|.4)alkoksi-(C|.,)alkoksi, (CM)alkoksi-(Ci..|)alkiltio, (C|_i)alkiltio-(C|.,)alkiI, (Ci.4)alkiitio-(CM)alkoksi, (C|..()alkiltio-(C].,j)alkillio, (C2..()alkcnik (CVOalkinil, (C2_4)alkenoksi, i (C2-4)alkinoksi. (23) R2predstavlja 6- očlanu heteroarilnu grupu u kojoj struktura sa 1. 2, 3, or 4 člana prstena predstavlja hetero članove pstena koji su nezavisno odabrani iz grupe koju Čine članovi prstena u obliku atoma azota, članovi prstena u obliku atoma kiseonika i članovi prstena u obliku atoma sumpora, gde je grupa po slobodnom izboru supstituisana sa 1. 2. 3 ili 4 supstituenta koji su nezaivsno odabrani iz grupe koju čine cijano, amino, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (CvOalkil, halogen-(C|_i)alkil. hidroksi, okso. (C]-[)alkoksi. halogcn-(C|.4)alkoksi, (CM)alkillio, ha!ogen-(CM)alkiltio, (CM)alkoksi-(Cj_.i)a!kil. (C.i_i)cikloalkil-(Ci-4)aikoksi, (C|.4)alkoksi-(Cj.4)alkoksi, (CM)alkoksi-(Ci_i)alkiltio, (C|_.i)alkiltio-(C,_,)alkil, (Ci^Jalkiltio-td^jalkoksi, (C|_4)alkiltio-(CM)alkiltio. (C2..|)alkcnil. (C2_i)alkinil, (C2.
4)alkenoksi, i (C2-4)alkmoksi.
(24) R2predstavlja 6- očlanu heteroarilnu grupu u kojoj struktura sa 1. 2, 3. or 4 elana prstena predstavlja hetero članove pstena koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine članovi prstena u obliku atoma azota, članovi prstena u obliku atoma kiseonika i članovi prstena u obliku atoma sumpora, gde je grupa po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezaivsno odabrani iz grupe koju čine cijano, amino, halogen, (C|_4)alkil. halogen-(C|.4)alkil, hidroksi, okso, (C|.4)alkoksi i halogen-(C|_4)alkoksi. (25) R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja je po slobodnom izboru supstituisana sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine cijano. amino. aminokarbonil. tiokarbamoil, halogen, (C|.4)alkil, halogcn-(C[_t)alkil. hidroksi, okso, (C|_i)alkoksi, halogen-(Ci_4)alkoksi, (Ci-j)alkillio, halogcn-(Ci-Oalkiltio, (CVi)alkoksi-(Ci-i)alkil. (CvOeikloalkil-(C,.4)alkoksi, (Ci_4)alkoksi-(Ci_4)alkoksi, {Ci_.i)aIkoksi-(Ci_4)alkillio, (CM)alkillio-(Ci-4)alkil, (C|.4)alkiltio-(Cl.4)alkoksi, (C|.4)alkiltio-(Ci.|)alkiltio. (C2.t)a!kcnil. (C2-i)alkinil. (C2_4)alkenoksi, i (C2.4)alkinoksi. (26) R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja je po slobodnom izboru supstituisana sa 1.2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine cijano. amino. halogen. (C|_
4)alkil, halogen-(C|.4)alkil, hidroksi, okso, (Ci.i)alkoksi i halogcn-(Ct.i)alkoksi.
(27) gde R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu koja po slobodnom izboru može da bude supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen. (Ci-i)alkil. halogcn-(C|.4)alkil, hidroksi. okso, (C|-4)alkoksi, halogen-(C|.4)alkoksi, (C|.4)alkiItio. halogcn-(C|.i)alkiltio. (C|..i)aIkoksi-(CM)alkil, (Ci.4)cikloalkil-(C|.4)alkoksi, (CM)alkoksi-(C|..i)alkoksi, (CM)alkoksi-(C|_4)alkiltio, (Ci.4)alkiltio-(CM)alkil, (Ci_4)alkiUio-(CVi)alkoksi. (C|.4)alki!iio-(C|_4)aIkiltio, (C2_
4)alkenil, (C2-4)alkinil, (C2.4)alkenoksi, i (C2-i)alkinoksi.
(28) R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu koja po slobodnom izboru može da bude supstituisana sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano. amino, halogen, (C|.4)alkil, halogen-(C|.4)alkil, hidroksi. okso, (C i_,|)aIkoksi i halogen-(C|_4)alkoksi. (29) R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu koja po slobodnom izboru može da bude supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, fluoro, bromo, hloro, hidroksil, okso. metil. Iluoromelil, dilluorometil. trifluorometil, metoksi, fluorometoksi, dilluorometoksi i trilkirometoksi. (30) R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja može da bude supstituisana sa 1.2 ili 3 supstituenta i gde je jedan supstituenl je lociran uparapoložaju piridil ili pirazinil grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supstitucnti nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano. amino, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (Ci.t)alkil. halogen-(C]_i)alkil. hidroksi. okso, (Ci.i))alkoksi, halogen-(C|_,()alkoksi, (Ci.4)alkiltio. halogen-(Ci-i)alkiltio. (C[..i)alkoksi-(Cj.4)alkil, (C3^)cikloalkil-(C|..()alkoksi, (C]..i)alkoksi-(C|..|)alkoksi, (C[_4)alkoksi-(C|.4)aIkillk>. (CU4)aIkiltio-(Ci.4)alkii, (C|.4)alillio-(C|.4)alkoksi, (Ci_4)alkillio-(CM)aIkiltio, (C2-i)alkenil, (C2-4)alkinil, (C2-4)alkenoksi, i (C2.4)alkinoksi. (31) R2 predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja može da bude supstituisana sa 1. 2 ili 3 supstituenta i gde sc jedan od supstituenata nalazi uparapoložaju piridil ili pirazinil grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supslituenti svaki za sebe nezavisni) odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, halogen, (CVt)alkil. halogen-(C]_.|)alkiL hidroksi, okso. (C|.4)alkoksi i haIogen-(Ci-4)alkoksi. (32) R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu koja može da bude supstituisana sa 1.2 ili 3 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalaziu parapoložaju piridin-2-iI ili pirazin-2-il grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supslituenti svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju cijano, amino, halogen. (C|.,i)alkil, halogen-(C]_i)alkil. hidroksi. okso.
(Ci.4)alkoksi i halogen-(Ci.4)alkoksi.
(33) R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja može da bude supstituisana sa 2 ili 3 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi uorlapoložaju piridil ili pirazinil grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supslituenti svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, aminokarbonil. tiokarbamoil. halogen, (C|.i)alkil. halogen-(C|..i)aIkil. hidroksi, okso, (C|.4)alkoksi, haIogen-(C|..|)alkoksi. (Oi-i)alkiilio. halogen-(Ci.i)alkiltio. (C|.4)alkoksi-(Ci-4)alkil, (C3-4)cikloalkil-(C|..()alkoksi, (C|.4)alkoksi-(C]-4)alkoksi, (C[_i)alkoksi-(Ci_4)aIkiltio, (C|.4)alkiItio-(CM)aIkil, (C-Oalkikio-fd-iJalkoksi. (C|.,i)alkihio-(CM)aIkiIiio.
(C2-4)alkenil, (C2-4)alkinil, (C2.4)alkenoksi, i (C2_.|)alkinoksi
(34) R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja može da bude supstituisana sa 2 ili 3 supstituenta i gde gde se jedan od supstituenata nalazi uparapoložaju i gde se jedan od supstituenata nalazioriopoložaju piridil ili pirazinil grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supstituenti svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano. amino. halogen. (C]_4)alkil, halogen-(Ci-4)alkil, hidroksi, okso, (Ci.i)alkoksi i hulogen-(Ci_4)alkoksi. (35) R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu koja može da bude supstituisana sa 2 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi uparapoložaju i gde se jedan od supstituenata nalazi uoriopoložaju piridin-2-il ili pirazin-2-i! grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supstituenli svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, halogen, (Ci.4)alkil, halogen-(C|.4)alkil, hidroksi, okso, (C|.4)alkoksi i halogcn-fC^Oalkoksi. (36) R2predstavlja piridin-2-i! ili pirazin-2-il grupu koja može da bude supstituisana sa 2 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi uparupoložaju i jedan od supstituenata nalazi uortopoložaju piridin-2-il ili pirazin-2-il grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supstituenti svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, fluoro, bromo, hloro, hidroksil, okso, metil, lluoromelil. difluoromelil. trilluoromelil, meloksi. fluorometoksi, difluoromctoksi i trifluromeloksi. (40) R4predstavlja vodonik. cijano, halogen, (C|..i)alkil, halogen-(CVi)alkil. (C|_i)alkoksi. halogen-(C|.4)alkoksi, (C|_4)alkiltio, halogen-(C|_4)alkiltio. (Ci_i)alkoksi-(C|..i)alkil, (C|.4)alkoksi-(C|.4)alkoksi, (C|.4)alkoksi-(Ci..|)alkiltio. (CM)alkiltio-(C|_.|)alkil. (C]_()alkillio-(C|_
4)alkoksi, (C|_4)alkiltio-(C|_4)alkiItio, (Ci-ijalkenil, ili (C2..|)alkinil.
(41) gde R4predstavlja vodonik, cijano. halogen. (C|_i)alkil. halogen-(C|.4)alkil. (C|_
4)alkoksi, ili halogen-(C|_4)alkoksi.
(42) gde R4predstavlja vodonik ili halogen.
(43) gde R4predstavlja vodonik.
(44) gde R4predstavlja fluoro.
(45) R5predstavlja vodonik, cijano, halogen, (Ci.4)alkil, halogen-(C|_i)alkil. (CVi)alkoksi, halogen-(Ci.4)alkoksi, (C|.4)alkiltio, halogen-(C|.4)alkiltio, (Ci_.i)alkoksU(Cj_.i)alkil. (CV 4)aIkoksi-(CM)alkoksi, (CM)aIkoksi-(CM)alkiltio, (CM)aIkiltio-(CM)alkil, (CM)alkiltio-(C,_
4)alkoksi, (C|.4)alkiltio-(C|_4)aIkiltio, (C2_i)alkenil. ili (C2..()alkinil.
(46) R5predstavlja vodonik, cijano, halogen. (C].4)alkil. halogen-(CM)alkil, (C|.i)alkoksi. ili halogcn-(C|.4)alkoksi.
(47) gde R5predstavlja vodonik ili halogen.
(48) R5predstavlja vodonik ili fluoro.
(49) R5 predstavlja halogen.
(50) R5predstavlja fluoro;
(51) R5predstavlja hydrogen.
(52) R6predstavlja vodonik, (C|_4)alkil, haIogen-(C|.4)alkil. hidroksi-(C|_i)alkil. (Ci.4)alkoksi-(C|.4)alkil, merkapto-(C|.4)alkil, (C1.4 )a l k i I li o-(C 1 _4 )alk i ], amino-(Cj..|)alkil. (C|_4)alkil-amino-(C|.4)alkil, di(Ci-4)alkil-amino-(C|_4)alkil, (C2_i)alkenil, ili (C2.4)alkinil. (53) gde Rf, predstavlja (Ct_4)alkil. haIogcn-(Ci_.t)aIkil. hidroksi-(CVi)alkil. (C|.-t)alkoksi-(C|.4)alkil, merkapto-(C|.,t)alkik (Cw)alkiItio-(C|..i)alkil, amino-(C|_i)alkil, (C].,i)aIkil-amino-(C|_
4)alki[, di(C|-4)alkil-amino-(C|.4)alkil, (CVOalkenil, ili (CVO'ilkinil.
(54) Rf, predstavlja (C|.j)a!kil ili halogen-(C|..Oalkil.
(55) predstavlja (C[.3)alkil ili fluoro-(C[_j)aIkiI.
(56) Rf, predstavlja metil, fluoromctil. dilluorometil ili trilluorometil,
(67) ili je
svaki od Rn i R[2nezavisno odabran iz grupe, koju Čine vodonik. cijano. halogen. (Ci_s)alkil. halogei>(Ci.jj)alkil, (C|.a)alkoksi-(C|-S)alki! i (Ci-S)alki[tio-(Ci.«)alkiI: 111
Rn i Rn, zajedno predstavljaju okso ili -Cl !2-Cl I2-:
(68) gde je svaka od Rn i Rt2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik. halogen. (C|_s)alkil i halogen-(Ci-s)alkil;
gde je svaka od Rn i R|2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, (C].x)alkil i hajogen-(Cj.g)alkiI;
(69) ili je
svaka od Rn i R!2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, cijano, halogen. (Ci-.i)alkil i halogen-(Ci-j)alkil;
ili
Rn i Ri2, zajedno, predstavljaju okso ili -CR|5Rk,-CRi7R]s-
gde su R|6, R17, R|g i R19nezavisno odabrani od vodonika i (luoro;
(70) iHJe
svaka Rn i R|2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, (C|_;,)alkil i halogen-(C'i. jjalkil;
ili
Rn i R|2, zajedno predstavljaju okso;
(71) ihje
svaka Rni R|2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, metil i etil;
ili
Rn i Ri2, zajedno predstavljaju okso;
(72) gde je svaka Rni R!2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, (Ci.;,)alkil i halogen-(C|_j)alkil; (73) gde Rn predstavlja (Ci.x)alkil, i R!2predstavlja halogen-(Ci_x)aIkil; (74) gde Rn predstavlja (C|.3)alkil. i R,2predstavlja halogen-{C|.i)alkiI; (75) gde je svaka Rn i R12nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, (C]..i)alkil i fluoro-(C|.3)alkil; (76) gde je svaka Rn i Ri2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, metil, lluorometil, difluorometii i trifluorometil; (77) gde Rn i Ri2predstavljaju vodonik; (78) gde Rn i R|2, zajedno predstavljaju okso; [0044J Stručnjaci će razumeti da izvodjenja od (3) do (78) mogu da se koriste nezavisno, kolektivno ili u bilo kakvoj kombinaciji ili pod-kombinaeijj u odnosu na ograničenje obima pronalaska kako je to opisano ranije u tekstu u vezi sa jedinjenjima formule I, Ia. Ib. Ic. Id ili Ie. [0045] U narednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule Ic
u kojoj
X| može da bude CH ili N;
X3može da predstavlja CI I ili N;
X«» može da predstavlja CR[ ili N;
gde jedan i ne više od jednog Xi, X3i X,| predstavlja N;
gde R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja po slobodnom izboru može da bude supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano. amino, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen. (C|_4)alkil, halogen-(C|_i)alkil, hidroksi. okso.
(Ci.4)alkoksi, halogcn-(C|.4)alkoksi, (C|_,)alkiltio, halogen-(C|..i)alkiltio. (C|..t)alkoksi-(C[.4)alkil, (C|.4)alkoksi-(C|.4)alkoksi, (Ci-i)afkoksi-(C|..i)alkiltio, (ei_,i)alkillio-(CM)alkil, (CV4)alkiItio-(C|.4)alkoksi, (Ci_4)alkiltio-(Ci.i)alkiltio, (C2..i)alkcnil, (C2_i)alkinil, (C2.4)alkenoksi, i (C2.4)alkinoksi;
gde R4i R5nezavisno predstavljaju vodonik, ili halogen;
gde Rf) predstavlja (Ci_3)alkil ili fluoro-(C|.3)alkil; i
gde svaka Ri i i R12može nezavisno da bude odabrana iz grupe, koju čine vodonik, (C|.,)alkil i fluoro-(C]-3)alkiI;
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0046J U narednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
u kojoj
X| može da predstavlja CI 1 ili N;
X3može da bude CI I ili N;
X4može da bude CRiili N;
gde je jedna i ne više od jedne od Xi. X3i X | predstavlja N:
gde R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja je supstituisana sa 2 ili 3 supstituenta i gde sc jedan ili više supstituenata nalaze uparapoložaju i jedan od supstituenata se nalazi uoriopoložaju piridil ili pirazinil grupe u odnosu na amidnu vezu. gde su supslituenti nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, halogen. (CVijalkil, halogen-(Ci.i)alkil, hidroksi. okso, (C|..()alkoksi i halogcn-(C]..()alkoksi;
gde R4i R5svaki za sebe nezavisno predstavljaju vodonik. ili halogen:
gde Rbpredstavlja metil, lluorometil, dilluoromeli! ili tri lluorometil; i gde je svaka Rui Rn nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, metil, lluorometil, difluorometil i Irifluoromelil;
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0047] U daljem izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
u kojoj
R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu supstituisanu sa 2 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi uparapoložaju i jedan od supstituenata se nalazi uoriopoložaju piridin-2-il ili pirazin-2-il grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supslituenti nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, fluoro, bromo, hloro, hidroksi!, okso, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, metoksi, fluoromctoksi, difluoromeloksi i triflurometoksi;
gde R5predstavlja vodonik ili fluoro;
gde R? predstavlja metil, fluorometil ili difluorometil;
i gde je svaka Rni R12nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, metil, lluorometil, difluorometil i trifluorometil;
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0048] U narednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska koje je odabrano iz grupe koju čine: [6-(5-amino-3-mctil-3,6-dihidro-2H-[l,4]-oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-lluoromelil-3,6-dihidro-211-[ 1,4]oksazin-3-il )-piridin-2-il j-amid 5-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-fluoromctil-3,6~dihidro-2I1-[1,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il|-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amiiio-3-lluorometil-3,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il |-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-lluoromctil-3,6-dihidro-2II-[l ,4joksazin-3-il)-piridin-2-il|-amid 4,6-Dideutero-5-hloro-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-nuorometiI-3,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-ilJ-amid 5-Tiokarbamoil-piridin-2-karboksiIne kisclne; [6-(5-amino-3,6-dimelil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2II-[ l ,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il |-amid 5-Cijano-3-mclil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2I I-[l ,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il |-amid 5-Cijano-piridin-2-karboksi!ne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromctil-3,6-dihidro-2I I-[ 1,4|oksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-l]-amid 5-Cijano-3-melil-piridin-24xarboksilne kiseline; [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2II-[l,4Joksazin-3-il)-piridin-2-ir)-amid 4,6-Dideutcro-5-hloro-3-trideulerometil-piridin-2-karboksi!ne kiseline; [4-(5-amino-3-nuorometil-3,6^ihidro-2II-[1.4]oksasr.in-3-i[)-piridin-2-ill-amid 5-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromctil-3.6-dihidro-2II-[l .4joksazin-3-il)-5-fluoar-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-melil-piridin-2-karboksiInc kiseline: [5-(5-amino-3-fluorometiI-3,6-dihidro-2I I-[ 1,4]oksazin-3-il)-6-hlora-piridin-3-il j-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimelil-6-trifluoromclil-3,6-diliidro-2I I-|1.4]oksa/.in-3-il)-piridin-2-ilJ-amid 3-Amino-5-eijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromctil-3,6-dihidro-2l I-| 1.4Joksa/.in-3-iI)-piridin-2-iI |-amid 3-hloro-5-eijano-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimctil-6-trifluoromclil-3,6-dihidro-2I I-f 1,4Joksa/.in-3-il)-piridin-2-iI |-amid S-hloro-4,6-didcutcrio-3-tridcutcriometil-piridin-2- karboksilne kiseline; [6-(5-amino0.6-dimclil-6-tri fluoromeli I-3,6-di to^^ 5-Bromo-3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-diincliI-6-lrifluoromclil-3.6-dihidro-2I I-[ 1.4]okw/in-3-il)-piridin-2-ilf-amid 3-Amino-5-(2J2,2-lrifluoro-ctoksi)-pirazin-2-karboksilnc kiseline; [6-(5-amino-3,G-dimeliW-trifluoromciil-3,6-dihidro-211-|l,4Joksazin-3-il)-5-nLioro-piiidin-2-il]-aniid 3-hIoro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-aminoO,G-dimetiI-6MrifluoromctilO/>^^ iljamid 5-Meloksi-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2II-[l ,4]oksa/.in-3-iI)-5-l1uoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-(2,2,2-trinuoro-ctoksi)-pirazin-2-karboksilnc kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimeti 1-6-lri (1 uoromctil-3,6-di hidro-2H-11.4]oksazi n-3-i 1J-5-11 uoro-pirid i n-2-iljamid 3-Amino-5-eijano-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6^5-amino0.6-dimetil-6-lrinuoronielil-3.6-diliidro-2II-|l,4|oksa/jiv3-il)-5-lluor()-piridin-2-il]amid 5-DLlluorometoksi-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3/)-dimcliI-6-trifluoromcliI-3,6-dihidro-21I-| 1,4]oksazin-3-il)-5-(luoro-piridin-2-il]amid 3-hIoro-5-diiluoromeloksi-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimciil-6-lrinuoromeliI-3,6-dihidro-2I I-| 1,4]oksa/.in-3-il)-5-nuom-piridin-2-il]amid 3,5-DihIoro-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimeliI-6-lrifluoromelil-3,6-diliidro-2I [-J 1.4Joksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-iljamid 5-Fluoromctoksi-3-mctil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6<iimetil-6-triflu^ iljamid 5-Metil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amine>-3,6-dimetil-6-trifluoromctil-3,6-dihidro-2II-['I,4]oksaz.in-3-il)-5-nunro-<p>iridin-2-iljamid 3-h]oro-5-trinuorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-3,6-dimclil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2ri-[ 1.4|oksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-3,6-dimclii-6-lriftuoromctil-3.6-dihidro-2I f-j 1.4 |oksazii>3-iI)-5-nuoro-piridin-2-il]-amid 3-hIoro-5-dinuoromctoksi-piridin-2-karboksiIne kiseline; [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-| 1,4|oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksihic kiseline; [6-(5-amiiio-3-difluoromelil-3,6-dihidro-2l 1-| 1.4Joksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-iI|-amid 5-Cijano-3-melil-piridin-2-karboksiIne kiseline; [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-211-j 1,4]oksazin-3-il)-5-fliK)ro-piridin-2-iI |-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amitio-3,ć-dimelil-6-trilfuorometil-3.6-dihidro-21-[-[l .4|oksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-iljamid 3,5-Dimetil-pirazin-2-karboksilnc kiseline: [6-(5-amino-3,ć-dimelil-6-trifluoroinelil-3,6-dihidro-2I [-[ 1,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-((5-amino-3,6-dimetil-6-lrinLiorometil-3.6-dihidro-2i I-|T.4[oksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-il]amid 3-Amino-5-(2-metoksi-etil)-5M-pin)l()|2.3-b]pirazin-2-karb()ksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3.6-dibidro-2I l-[ 1.4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-lrinuorometil-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-{rilluorometil-3.6-dihidro-2I l-[ 1,4|oksazin-3-i!)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-(2,2-diifuoro-etil)-5II-pirolo[2.3-b jpirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-lrinuoromeul-3.6-dihidro-211-| 1.4]oksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-il]-amid 4-hloro-1 -difluorometil-1 Ii-pirazol-3-karboksilne kiseline;
[6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2I I-[ 1,4]oksazin-3-il)-5-fliioro-piridin-2-il]-amid 6-hloro-l-(2,2-dinuoro-ctil)-lH-piroIo[3,2-bjpiridin-5-karboksilne kiseline: i [6-(5-amino-3,6-dimelil-6-trifluoromctil-3,6-dihidro-2I I-[l ,4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 6-hloro-l -(2-metoksi-elil)-l II-pirolo|3.2-bJpiridin-5-karboksilne kiseline:
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0049] U narednom izvodjenju, pronalazak sc odnosi na jedinjenje koje je odabrano iz grupe koju čine: [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2II-[l ,4j-oksazin-3-il)-piridin-2-il |-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2I I-[1.4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-bloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-nuorometil-3,6-dihidro-2I I-[l ,4|oksazin-3-il)-<p>iridin-2-il |-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-nuorometil-3,6-dihidro-2H-[l ,4Joksazin-3-il)-piridin-2-il J-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-nuoromctil-3,6-dihidro-2H-[l,4Joksazin-3-il)-piridin-2-il|-amid 4.6-Dideutero-5-hloro-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline: 5-Tiokarbamoil-piridin-2-karboksilne kiseline [6-(5-amino-3-lluoromelil-3.6-dihidro-2H-[l,4|oksazin-3-il}-piridin-2-il]-amid; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trinuoro-metil-3.6-dihidro-2i l-[ 1,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2- karboksilne kiseline; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-ć-trinuorometil-3,6-dihidn)-211-| 1,4 |oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimeliI-6-trifluoromclil-3,6-dihidro-2I l-[ 1.4|oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trinuoro-metil-3,6-dihidro-2II-| 1,4|oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iIJ-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-triiluorometil-3,6-dibidro-2I I-11.4]oksazin-3-ir)-5-fluoro-piridin-2-il j-amid 5-Cijano-3-mctil-piridin-2-karboksilne kiseline: [4-(5-aniino-3-lluorometil-3,6-dihidro-2II-[ 1,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il |-amid 4.6-Dideulero-5-hloro-3-trideulcrometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-3-lluoromctiI-3,6-dihidro-2H-[l ,4]oksazin-3-il)-piridin-2-iI J-amid 5-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-lrinuorometil-3.6-dihidro-21 i-| 1,4 |oksazin-3-il)-5~nuoro-piridin-2-ilJ-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-triiluoromelil-3,6-dihidro-2I I-| 1.4joksazm-3-il)-5-nuoro-piridin-2-ilJ-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilnc kiseline; [5-(5-aminoO-fluorometil-3,6-dihidro-2IH 5-Bromo-piridin-2-karboksiIne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromelil-3,6-dihidro-2l I-f 1,4Joksazin-3-il)-piridLn-2-ilj-amid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorom il]-amid 3-hIoro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-64rinuorometilO,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-hloro-4,6-didcuterio-3-Lrideuteriomclil-piridin-2-kaiboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromclil-3,6-dihidro-2H-| l,4]oksazin-3-iI)-piridin-2-ilj-amid 5-Bromo-3-hloro-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimeiil-6-trifluoromelil-3,6--dihidro-2H-11.4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-ctoksi)-pirazin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R, 6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-lrifluoroiTiclil-3,6-dihidro-2I l-j 1,4]()ksazin-3-ilJ-5-fluoro-piridin-2-i I J-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R>5-aiiiino-3,6-dimelil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2M-| I ^JoksazinO-iO-S-fluoro-piridin^-ilJamtd 5-Mcloksi-3-melil-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-({3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trinuorometil-3,6-dihidro-211-| 1,4]oksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-ilJamid 3-Amino-5-(2,2,2-lrifluoro-eioksi)-pira/in-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimeliI-6-lrifluoromclil-3,6-dihidro-2H-| 1.4joksazin-3-iI)-5-lluoro-piridin-2-ilJamid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimelil-6-trifluoromclil-3,6-dihidro-211-| I,4|oksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-iIjamid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-aminoO,6-dimetiW-lrilluoromcliW,6-dihidro-2II-ri.4]oksaj!in-3-il)-5-lluoro-piridin-2-ilJamid 5-Difluorometoksi-3-inctiI-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3 R,6R)-5-ami no-3,6-dinietil-6-trifluoromcti 1-3,6-di hidro-211-[ 1,4]oksazin-3-i l)-5 -fluoro-piridin-2-ilJamid 3-hloro-5-difluoromctoksi-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3 R,6R)-5-amino-3 s6-dimetil-6-trinuoromeli l-3,6-dihidro-211-[ 1,4 joksazin-3-i l)-5-ll uoro-piridin-2-ilJamid 3,5-Dihloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-aminoO,6-dimeLiI-6-trinuoromclH^^ piridin-2-ilJamid 5-nuorometoksi-3-melil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-aminoO,6-dimetil-6-triflu^^ piridin-2-ilJamid 5-Mctil-pirazin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromclil^ pirid i n-2-il]amid 3-hloro-5-trifluorornelil-piridi n-2-karboksi! ne kisc! i ne; [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoroineliI-3,6-dihidro-2I l-[ 1,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iIj-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-((3 S,6R)-5-amino-3,6-dirnetil-6-trifl uoromeli 1-3,6-dih idro-2I I-f 1,4 joksazin-3 -i I )-5 -11 uoro-piridin-2-ilj-amid 3-hloro-5-difiuorometoksi-piridin-2-karboksilnc kiseline; [4-((R)-5-aarino-6,6-bis-fluoromclil-3-metil-3,6-dihidor-2I I-f 1,4 |oksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-ilj-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[I,4Joksazin-3-il)-5-riuoro-piridin-2-ilJ-amid 5-Cijano-3-melil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(CS)-5-amino-3-dinuoromelil-3,6-dihidro-2II-[1,4|oksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-il|-amid S-Cijano-3-mciil-piridin-2-karboksilne kiseline: [6-((R)-5-amino-3-dilluorometil-3,6-dihidro-2II-ll,4|oksa/jn-3-il)-5-nuoro-piridin-2-il]-arnid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetiI-6-trifluoromclil-3,6-dihidro-2H-l l,4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3,S-Dimetil-pirazin-2-karboksilnc kiseline;
[6-((3R,6R)-5-amiiio-3,6-dimetil-6-trinuoromcliI-3,G-dihidro-2II-| 1,4 |<>ksazin-3-il)-5-lluoro-piridin-2-il]amid 3-Amino-5-(3-fluoro-porpoksi)-pirazin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-umino-3,6-dimetiI-6-trifluoromeli 1-3,6-dihidro-2I I-[ 1,4]oksazi n-3-i I )-5-fluoro-piridi n-2-il Jamid 3-Amino-5-(2-mctoksi-clil)-5I I-pirolo[2,3-b Jpirazi n-2-karboksi Ine kise I ine; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-lrifluoromclil-3,6-dihidro-2l I-| 1.4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-tirfluoromelil-pirazin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[ 1,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-i lj-am id 3-Amino-5-(2,2-diIluoro-clil)-5II-pirolo(2,3-bjpirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimclil-6-trifluoromclil-3,6-dihidro-2I I-| l,4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ilJ-amid 4-hloro-l-dilfuoromct.il-11I-pirazol-3-karboksiIne kiseline; [6-((3 R,6R)-5-amino-3,6-dimeti l-6-lri fluoromeli 1-3,6-dih idro-2 1,4]oksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-ilj-amid 6-hloro-l -(2,2-difluoro-clil)-l II-pirolo[3,2-bjpiridino-karboksilnc kiseline; i
[6-(( 3 R,6R)-5-amino-3,6-dimelil-6-tri fluoromctil-3,6-dih idro-2I I-f 1,4|oksazin-3-i I )-5-11uoro-piridin-2-ilj-amid 6-hloro-l-(2-mcotksi-ctil)-lII-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0050] U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I, u slobodnom obliku ili u obliku soli, koji obuhvata
a) reakciju jedinjenja formule
u slobodnom obliku ili u obliku soli, u kojoj su X|, X3, X4, X5, R<„ E| i E2definisani kao i u
formuli I i gde PG predstavlja zaštitnu grupu, sa jedinjenjem formule
u kojoj je R2kao što je definisan u formuli 1 i gde L predstavlja odlazeću grupu, na primer. hidroksi grupu, u slobodnom obiiku ili u obliku soli,
b) reakciju jedinjenja formule
u slobodnom obliku ili u obliku soli, u kojoj su X], X,. X4, X5, R(„ E| i E2definisani kao i u formuli I, gde Hal predstavlja halogen. na primer. brom. i PG predstavlja zaštitnu grupu, sa jedinjenjem formule
u kojoj je R2kao stoje definisano u formuli I. u slobodnom obliku ili u obliku soli.
c) reakcija jedinjenja formule
u kojoj su Xi, Xj, X4, Xs, R2, Rf„ Eii Eidefinisani kao i u formuli I, u slobodnom obliku ili u obliku soli, sa amonijakom,
d) opcionu redukciju, oksidaciju ili drugu functionalizaciju dobijenog jedinjenja,
c) cepanje bilo koje zaštitne grupe(a) koja je opciono prisutna i
f) regeneracija tako dobijenog jedinjenja formule I u slobodnom obliku ili u obliku soli.
[0051] Reakcije se mogu izvesti prema uobičajenim postupcima, na primer kako jc opisano u
primerima.
[0052] Prerade reakcionih smeša i prečišćavanje jedinjenja vrši se prema poznatim postupcima.
[0053] Soli mogu da se dobiju na na poznat način iz slobodnih jedinjenja. i obrnuto.
[0054] Detaljnije, reakcija jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) kako je opisano u fazi a) može da se vrši u prisustvu odgovarajućeg agensa za kuplovanje (sprezanje), kao što je na primer, l-hidroksi-7-azabenzotriazol, odgovarajućeg aktivirajućeg agensa, kao stoje na primer l-(3-đimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, odgovarajuće baze, kao što je na primer, diizopropiletilamin, odgovarajućeg rastvarača. kao što je na primer dimetilformamid, i na odgovarajućoj temperaturi, kao što je na primer od 0 do 50 °C, još pogodnije od 0 do 25 °C.
[0055] Detaljnije, reakcija jedinjenja formule (Ha) sa jedinjenjem formule (lila) kako je opisano u fazi b) vrši u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer. tris(dibenziliden-aceton) di paladijum, odgovarajućeg liganda, kao Što je na primer ksantfos. odgovarajuće baze, kao što je na primer cezijum karbonat, odgovarajućeg rastvarača kao što je na primer, 1,4-dioksan, i na odgovarajućoj temperaturi, na primer u intervalu od 10 to 100 °C, još bolje od 30 do 85 °C.
[0056] Detaljnije, reakcija jedinjenja formule (IV) sa amonijakom kako je opisano u fazi c) vrši u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. kao što je na primer metanol. i na odgovarajućoj temperaturi, na primer u intervalu od 0 do 50 °C, još pogodnije u intervalu od 0 do 30 °C.
[0057] Jedinjenja formule I mogu takodje da se dobiju pomoću daljih postupaka, gde pomenuti postupci predstavljaju dalje aspekte pronalalaska, kao što je na primer. opisano u primerima.
[0058] Polazni materijali sa formulama II, Ha, III, lila i IV su poznati, ili mogu da se dobiju prema uobičajenim postupcima polazeći od poznatih jedinjenja, kako je opisano u primerima ili se mogu dobiti korišćenjem postupaka koji su analaogni onima opisanim u primerima.
[0059] Jedinjenja sa formulom I, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, u daljem tekstu „sredstva/agensi iz pronalaska", pokazuju značajna farmakološka svojstva, u ispitivanjima\ n vitro \ in vivo.i zbog toga se mogu koristiti u medikamentima, u terapiji ili za upotrebu kao hemikalije za istraživanja, na primer kao pomoćna jedinjenja.
[0060] Npr.. sredstva iz pronalaska su inhibitori BACE-l and BACE-2 i mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji stanja, bolesti ili poremećaja koje podrazumeva obradu takvim enzimima, naročito, generisanje beta-amiloida, kao i njihovu sledstvenu agregaciju u oligomere i fibrile, I gubitak ćelijske mase ili funkcije.
[0061] Inhibišuća svojstva odredjenog sredstva iz pronalaska u odnosu na proteaze mogu da se procene u testovima kao stoje opisano u tekstu koji sledi.
Test1:Inhibisanje humanog BACE-1
[0062] Rekombinantni BACE-1 (ekstracelularni domen, eksprimiran u bakulovirusu i prečišćen standardnim postupcima) u koncentracijama od 0.1 do 10 nM je inkubiran sa različitim koncentracijama ispitivanog jedinjenja. 1 sat na sobnoj temperaturi u 10 do 100 mM acetatnom puferu, pH 4,5, koji sadrži 0,1% CHAPS. Sintetski peptidni supstrat sa prigušenom fluorescencom, izveden iz sekvence APP i koji sadrži odgovarajući fluorofor-kvenčer par, je dodat u finalnoj koncentraciji od 1 do 5 uM, i povećanje fluorcscence je zabeleženo spektro-fluorimetrom za čitanje iz mikrotitarskih ploča na odgovarajućoj talasnoj dužini ekscitacije/emisije, 5 do 30 minuta u intervalima od 1 minuta. Vrednosti IC.™ su izračunate na osnovu procenta inhibicije aktivnosti BACE-1 u zavisnosti od koncentracije jedinjenja.
Test 2: Inhibicija humanog BACE-2
[0063J Rekombinantni BACE-2 (ekstracelularni domen. eksprimiran u bakulovirusu i prečišćen standardnim metodama) u koncentracijama od 0,1 do 10 nM je inkubiran sa različitim koncentracijama ispitivanog jedinjenja, 1 sat na sobnoj temperaturi ulO do 100 mM acetatnom puferu, pll 4.5, koji sadrži 0.1% CHAPS. Sintetski peptidni supstrat, koji je izveden iz sekvence APP i sadrži odgovarajući fluorofor-kvenčer par. dodat je u finalnoj koncentraciji od 1 do 5 uM, i zabeleženo je povećanje fluorescenec spektro-lforimetrom za Čitanje iz mikrotitarskih ploča na odgovarajućoj talasnoj dužini ekscitacije/emisije. 5 do 30 minuta u intervalima od 1 minuta. Vrednosti IC^osu izračunate na osnovu procenta inhibicije aktivnosti BACE-2. u zavisnosti od koncentracije ispitivanog jedinjenja.
Test 3:Inhibisanje humanogkatepsinaI)
[0064] Rekombinantni katepsin D (eksprimiran kao prokatepsin D u bakulovirusu. prečišćen standardnim metodama i aktivisan inkubiranjem sa natrijum-formatnim puferom pH 3,7) je inkubiran sa ispitivanim jedinjenjem u različitim koncentracijama 1 sat na sobnoj temperaturi u natrijum-formatnom ili natrijum-acetatnom puferu na odgovarajućem pH u opsegu od 3,0 do 5,0. Sintetski peptidni supstrat Mca- Glv- Lys- Pro- Ile- Leu- Phc- Phe- Arg- Leu- Lys (DNP)- D- Arg- NEEje dodat u finalnoj koncentraciji od 1 do 5 uM. i zabeleženo je povećanje fluorcscence sa ekscitacijom na talasnoj dužini od 325 nm i emisijom na 400 nm na spektro-fiuorimetru za očitavanje u mikrotitarskim pločama, u trajanju od 5 odo 30 minuta u intervalima od 1 minuta. Vrednosti IC50su izračunate na osnovu procenta inhibicije aktivnosti katepsina D u zavisnosti od koncentracije ispitivanog jedinjenja.
Test 4:Inhibicija oslobadjanja ćelijskog peptida 1-40
[0065] Ćelije ovarijuma kineskog hrčka su transfektovane genom za amiloidni prekusorski protein. Ćelije su zasadjene pri gustini od 8000 ćelija /bunarčiću u mikrotitarsku ploču sa 96 mesta i gajene 24 sata u DMEM podlozi za ćelijsku kulturu sa 10% FCS. Ćelijama je dodato ispitivano jedinjenje u različitim koncentracijama, i ćelije su gajene 24 sata u prisustvu ispitivanog jedinjenja. Prikupljeni su supernatanti i odredjena je koncentracija amiloidnog peptida 1-40 imunotehnikama koje sc koriste za odredjivanje ovih supstanci. na primer sendvič-ELISA. imunotest homogene fluoresence detektovane u odredjenom vremenu (HTRF), ili imunotest elektrohcmiluminescence. Jačina delovanja jedinjenja je izračunata na osnovu procenta inhibicije oslobadjanja amiloidnog peptida u zavisnosti od koncentracije ispitivanog jedinjenja.
[0066] Sredstva iz pronalaska su ispitivana u makar jednom od gore opisanih testova.
[0067] Jedinjenja iz pronalaak pokazuju sleđeće srednje IC50vrednosti u Testu 1 koji je opisan ranije u tekstu:
("0068] Jedinjenja iz primera pokazuju sledeće srednje IC\ovrednosti u Testu 2 koji je opisan ranije u tekstu:
[0069] Jedinjenja iz primera pokazuju sledećc srednje IC50vrednosti u Testu 4 koji je opisan u predhodnom delu teksta:
[0070] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač1' kako se koristu u ovom tekstu obuhvata bilo koje i sve rastvarače, disperzioni medijum, supstance za oblaganje, surfaktanate. antioksidanse, konzervanase (npr., antibakterijska sredstva, anlifungalna sredstva), izotona sredsta, sredstva sa kasnom apsorpcijom, soli, konzervanase, lekove, stabilizatore lekove. vezivna sredstava, ekscipijenase, sredstva za dezintegraciju, lubrikanate. zasladjivače. sredstva za korigovanje ukusa, boje i tome slično, kao i njihovih kombinacija, sto je poznato stručnjacima upućenim u stanje tehnike (vidi, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Companv, 1990, pp. 1289-1329). Osim ukoliko je bilo koji uobičajeni nosač inkopatibilan sa aktivnim sredstvom, njegova upotreba u terapijskim i farmaceutskim kompozicijama je bila razmatrana.
[0071] Izraz "terapijski efikasna količina" jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima iii proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni kod ispitanika barem dovodi do (1) delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane BACE-1 ili (ii) povezane sa aktivnošću BACE-1, ili (iii) karakterisane (normalnom ili abnormalnom) aktivnošću BACE-1, ili (2) redukovanja ili inhibisanja aktivnosti BACE-1. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki material, ili medijum (podlogu) dovodi do najmanje delimične redukcije ili inhibicije aktivnosti BACE-1. Značenje izraza "terapijski efikasna količina" kako je ilustrovano kroz gore navedena izvođenja za BACE-1 takodje se odnosi istim sredstvima na svaki drugi relevantni protein/peptid/enzim, kao što je BACE-2, ili katepsin D.
[0072] U ovom tekstu, izraz "ispitanik" označava životinju. Najčešće životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude, muškarce i žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, ptice i tome slično. U odredjenim izvodjenjima, ispitanik je primat. U pak drugim izvodjenjima, ispitanik je čovek.
[0073] U ovom tekstu izrazi "inhibisati", "inhibicija" ili "inhibišući" se koriste tako da označavaju smanjenje ili suprcsiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje bazne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0074] U ovom tekstu izraz "lečiti", "lečenje"' ili "tretman" ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U pak drugom izvodjenju, "lečiti", "lečenje" ili "tretman (procedura)" označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo na fizičkom nivou, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), bilo fiziološki, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili na oba od pomenutih načina.
[0075] Kako se ovde koristi, izraz "prevencija" za bilo koju odredjenu bolest ili poremećaj odnosi se na primenu jedinjenja iz pronalaska na ispitanika, pre pojave bilo kakvih simptoma te bolesti ili poremećaja.
[0076] U ovom tekstu, ispitanik "kome je potreban tretman/lečenje" označava takvog ispitanika kome bi takav tretman doneo biološku, medicinsku dobrobit ili bi mu poboljšao kvalitet života.
[0077] U ovom tekstu, izraz "sredstvo" iz pronalaska se koristi podjednako sa izrazom "jedinjenje" iz pronalaska i po značenju se ne razllikuje od njega.
[0078] U ovom tekstu, izrazi "a", "an", "the" (označavaju neodredjeni, odnosno odredjeni član u engleskom jeziku i u našem jeziku se ne prevode) i slični izrazi upotrebljeni u kontekstu ovog pronalska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno daje značenje kontradiktorno. Upotreba ma kog i svih primera. ili uzornog jezika (npr., "kao što je ") kojim je pisan ovaj tekst namenjen je jedino tome da baci bolje svetio na pronalazak i ne nameće nikakva ograničenja na oblast pronalaska na koju inače pronalazak polaže pravo.
[0079] Zahvaljujući njihovim inhibišućim osobinama koje ispoljavaju na proteazama, i naročito na BACE-1, sredstva iz pronalaska mogu da na primer budu korisna u tretmanu ili prevenciji niza različitih hendikepirajućih psihijatrijskih, psihotičnih. ili neuroloških stanja, kao što je stanje, bolest ili poremećaj nervnog sistema, u kojem stvaranje beta-amiloida ili agregacija ima odredjenu ulogu, kod na primer, blagog kognitivnog oštećenja, pogoršanja memorije, amiloidne neuropatije, perifcralne neuropatije, i Alchajmerove bolesti.
[0080] Za gore pomenute indikacije, odgovarajuće doziranje će zavisiti od, na primer. jedinjenja koje je upotrebljeno kao aktivni farmaceutski sastojak, od domaćina, puta primene, prirode i težine stanja, bolesti ili poremećaja ili od željenog efekta. Međutim, uopšteno govoreći, zadovoljavajuće rezultate kod životinja je moguće dobiti primenom dnevne doze od oko 0,1 do oko 100, poželjno je od oko 1 do oko 50, mg/kg telesne težine životinje. Za veće sisare, kao što su na primer ljudi, idikovana dnevna doza je u opsegu od oko 0,5 do oko 2000, poželjno je od oko 10 đo oko 370, ili od oko 2 do oko 200, mg sredstva iz pronalaska pogodno primenjenog, na primer, u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u obliku sa stalnim otpuštanjem.
[0081] Sredstvo iz pronalaska može da se primenjuje bilo kojim od konvencionalnih puteva, naročito enteralno, poželjno je oralno, npr. u obliku tablete ili kapsule, ili parenteralno. npr. u obliku injekcionog rastvora ili suspenzije.
[0082] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sredstvo iz pronalaska kao aktivni farmaceutski sastojak povezan zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom i opciono povezan sa drugim pomoćnim supstancama, kao što su inhibitori enzima citohrom F450, sredstva koja sprečavaju degradaciju aktivnih farmaceutskih sastojaka citohromom P450, sredstva koja poboljšavaju ili pospešuju farmakokinetiku aktivnih farmaceutskih sastojaka, sredstva koja poboljšavaju ili pospešuju biodostupnost aktivnih farmaceutskih sastojaka, i tako dalje, npr. sok od grejpfruta, ketokonazol ili poželjno je ritokonavir. Ovakvu kompoziciju je moguće proizvesti standardnim načinom, npr. mešanjem njegovih komponenti. Jedinični oblik doziranja sadrži, npr. od oko 0,1 do oko 1000, poželjno je od oko 1 do oko 500, mg sredstva iz pronalaska.
[0083] Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije-čepiće), ili u tečnom obliku (uključujući bez ograničenja rastvore suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu se podvrgnuti standardnim farmaceutskim procedurama kao stoje sterilizacija J/ili mogu da sadrže standardne inertne diluente, sredstva za podmazivanje, ili sredstva za puferisanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za održavanje vlage, emulgatori i puferi, itd.
[0084] Tipično, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa a) diluentima, kao npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantima, kao npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa
kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujuća sredstva, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, škrobna pasta, želatin, tragakant, metal-celuloza, natrijum-karboksimetil-celluloza
i/ili polivinilpirilidon; ukoliko je poželjno
e) apsorbensi, boje, pojačivači ukusa i zasladjivači.
[0085] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterične obložene tablete prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0086] Pogodne kompozicije za oralnu primenu podrazumevaju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema ma kom postupku poznatom u oblasti za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače. poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekseipijense ubrajaju se. na primer, inertni diluenti, kao što jc kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina, povezujuća sredstva, na primer, škrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobloženc ili obložene poznatim tehnikama kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanjc. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju kasno delovanje kao što je gliceril-monosterat ili giiceril-distearat. formulacije za oralnu upotrebu mogu da sc predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao sto je na primer. kalcijum-kabonat, kalcijum-fosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medij umom. na primer. uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0087] Odredjene injekcione kompozicije su vodeni izotoni rastvori ilii suspenzije, i supozitorije se povoljno pripremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili da sadrže adjuvanse, kao što su sredstava za konzervisanje. stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje. sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, takodje mogu da sadrže druge terapijski dragocene supstanee. Pomenute kompozicije su spremljene prema u skladu sa konvencionalnim metodama za mešanje, granulaciju, odnosno oblaganje, i sadrže oko 0.1 - 75%. ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0088] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0089] Kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr.. na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr.. za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetske. koje su dobro poznate u stanju tehnike. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost. stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0090] U ovom tekstu topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Jedinjenja mogubiti povoljno dostavljena u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeŠi, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta.
[0091] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0092] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska moguće je spremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo daje anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se učine moguće da ih odgovarajuće formulisani kitovi obuhvataju. U primerc za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. fiole), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0093] Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji obuhvataju jedan ili više agenasa koji smanjuju brzinu kojom sc jedinjenja iz datog pronalaska u formi aktivnog sastojka razgradjuju. Takvi agensi, koji koji su u ovom tekstu označeni kao "stabilizatori," uključuju, ali nisu ograničeni na antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi. ili soni puferi. itd.
[0094] U skladu sa napred iznetim. u daljem aspektu, pronalazak se odnosi na sredstvo iz pronalaska za upotrebu u svojstvu medikamenta, npr. za tretman ili prevenciju neurološkog stanja ili bolesti, u kojem ulogu ima stvaranje ili agregacija beta-amiloida. U jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na sredstvo iz pronalaska za upotrebu u tretmanu ili prevenciji Alchajmerove bolesti ili blagog kognitivnog oštećenja.
[0095] Sredstvo iz pronalaska može da se primenjuje kao jedini aktivni farmaceutski sastojak ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim farmaceutskim sastojkom, koji efikasno deluje u tretmanu ili prevenciji neuroloških oboljenja ili poremećaja, u kojima ulogu ima stvaranje ili agregacija beta-amiloida. Ovakva farmaceutska kombinacija može da bude u obliku dozne jedinice, čiji se oblik dozne jedinice sastoji od prethodno odredjene količine svakog od najmanje dva aktivna sastojka koji su povezani sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom. Alternativno, farmaceutska kombinacija može da bude u obliku pakovanja koje se sastoji od najmanje dva aktivna sastojka zasebno pakovana, npr. pakovanje ili dispenzer koji je podešen za zajedničku ili zasebnu primenu najmanje dva aktivna sastojka, u kojem su ovi aktivni satojci zasebno smešteni. Sledeći aspekt pronalaska je da se pronalazak odnosi na takve farmaceutske kombinacije.
[0096] U daljem aspektu, pronalazak se stoga odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata terapijski efikasnu količinu agensa iz pronalaska i drugi lek. za simultano ili sekvencijalnu primenu.
[0097] U jednom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje proizvod koji obuhvata agens iz pronalaska i barem jedno drugo terapijsko sredstvo kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom izvodjenju. terapija predstavlja tretman bolesti ili stanja kao što su Alchajmerova bolest ili blago kognitivno oštećenje.
[0098] U jednom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata sredstvo iz pronalaska i još jedno terapijsko sredstvo(a). Opciono, farmaceutska kompozicija može sadržati farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, kako je opisano ranije.
[0099] U jednom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje kit (komplet) koji sadrži dve ili više razdvojenih farmaceutskih kompozicija gde barem jedna od njih sadrži agens iz pronalaska. U jednom izvodjenju, kit obuhvata sredstva za odvojeno držanje pomenutih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boca, ili podeljeno pakovanje u foliji. Primer za takav komplet predstavlja blister pakovanje, kako se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično. Kit iz pronalaska može da se koristi za davanje različitih doznih oblika, na primer. za oralnu i parenteralnu primenu, za davanje odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne u odnosu na drugu. Da bi se pomoglo prilikom uskladjivanja, kit iz pronalaska obično obuhvata uputstva za primenu.
[0100] U kombinacionim terapijama, sredstvo iz pronalaska i drugo terapijsko sredstvo može da bude proizvedeno i/ili formulisano od strane istog ili različitih proizvodjača. Sta više. jedinjenje iz pronalaska i drugi terapeutik mogu da budu udruženi u kombinacionu terapiju: (i) prc nego što kombinacioni proizvod bude dostupan lekarima (npr. u slučaju kita koji se sastoji od jedinjenja iz pronalaska i drugog terapijskog sredstva); (ii) od strane samih lekara (ili pod rukovodstvom lekara) kratko pre primene; (iii) u samom pacijentu, npr. u toku sekvencijalne primene jedinjenja iz pronalaska i drugog terpijskog sredstva. Shodno tome, pronalazak obezbedjuje sredstvo iz pronalaska za upotrebu u treatmanu oboljenja ili stanja kao što je Alchajmerova bolest, pri čemu je medikament prepremljen za primenu sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalazak takodje obezbedjuje upotrebu drugog terapijskog sredstva za tretman oboljenja ili stanja kao što jc Alchajmerova bolest, pri čemu se medikament primenjuje sa sredstvom iz pronalaska.
[0101] U jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom gde je drugo terapijsko sredstvo odabrano iz grupe koju čine: (a) inhibitori acetilholinesteraze, kao što jc donepezil (Arieept™). rivastigmin (Exelon<IM>) i galantamin (Razadvne™); (b) antagonisti glutamata, kao što je memantin (Namenda™); (c) antidepresami za loše raspoloženje i razdražijivost, kao što je citalopram (Celexa™). fluoksetin (Prozac™), paroksein (Paxil™), sertralin (Zoloft™) i trazodon (Desvrel™); (d) anksiolitici za lečenje anksioznosti, uznemirenosti, verbalne razdražljivosti i otpora, kao što je lorazepam (Ativan™) i oksazepam (Scrax™); (e) antipsihotici za tretman halucinacija, deluzija, agresivnosti, razdražljivosti/uznemircnosti. neprijateljske nastrojenosti i nespremnosti za saradnju, kao što je aripiprazol (Abilifv™). clozapin (Clozaril™), haloperidol (Haldol™), olanzapin (Zyprexa™). kvetiapin (Seroquel™). risperidon (Risperdal™)i ziprasidon (Geodon™); (f) stabilizatori raspoloženja, kao što je karbamazepin (Tegretol™) i divalproeks (Depakote™); (g) nikotinski alfa - 7 agonisti; (h) mGluR5 antagonisti;
(i) H3 agonisti; i
(j) vakcine za terapiju amiloida.
[0102J Tako u jednom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata: i) jedinjenje iz pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
ii) najmanje jedno jedinjenje koje je odabrano iz grupe koju čine:
a) inhibitori acetilholincsteraze,
b) antagonisti glutamata,
c) antidepresami,
d) anksiolitici,
e) antipsihotici,
I) stabilizatori raspoloženja,
g) nikotinski alfa - 7 agonisti,
h) mGluR5 antagonisti,
i) H3 agonisti, i
j) vakcine za terapiju amiloida ; i
ii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0103] Struktura terapijskih jedinjenja identifikovanih putem brojeva koda. generičkih ili zaštićenih imena može se uzeti iz aktuclnog izdanja standardnog sažetka "The Merck Index" ili u bazama podataka, npr. Medjunarodni patenti (npr. IMS Svctske publikacije).
PRI \1 ERI
[0104] Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
Skrać enice
[0105]
aq. vodeni
anhy. anhidrovani
Boe terc-butoksikarbonil
Boc20 di-ferc-butil dikarbonat
t-Bu terc-butil
t-BuOH terc-butanol
conc. koncentrovani
(1 R)-(-)-10-CSA (1 R)-(-)-10-kamfor sulfonska kiselina DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetil amino piridin
DMF A/,A/-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eti!karbodiimid hidrohlorid
eq. ekvivalent(i)
ESI jonizacija elektrosprejom
ETA etanol / konc. vod. amonijak 95/5
Et3N trietilamin
Et20 dietiletar
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h čas(ovi)
HOAt 1 -hidroksi-7-azabertzotriazol
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
LC tečna hromatografija
MeOH metanol
min minut(i)
MS masena spektrometrija
NEt3trietilamin
NMR nuklearna magnetna rezonanca
org organski
Rf retencioni faktor
ROESY Rotating frame Overhauser Effect SpectroscopY (spektroskopija Rotirajućeg okvira sa Overhauzenovih efektom)
Rt retenciono vreme (min)
rt sobna temperatura
soln. rastvor
TBDMS tercijalni butil dimetil silil
TBME terc-butil-meti I-etar
TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
UPLC hromatografija ultra visokih performansi
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
N MR Met odologija
[106] Protonski spektri se snimaju na spektromeleru Bruker 400 Ml Iz ultrashield ukoliko drugačije nije naznačeno. Hemijska pomcranja su izražena u ppm (parts per million) u odnosu na metanol (8 3.31), dimetil sulfoksid (8 2.50), ili hloroform (5 7.29). Mala količina suvog uzorka (2-5 mg) se rastvara u odgovarajućem deuterisanom rastvaraču (0.7 mE). Poravnavanje (tzv. shimming) je automatizovano i spektri sc dobijaju prema normalnoj proceduri.
OpŠte informa cije o hro matografiji
[0107]
Primer 1: ^-((RJ-S-amino-S-metil-S^-dihidro^H-II.^-oksazin-S-ilJ-piridin^-in-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline
[0108]
a) 5-(6-Bn)ni«-piridin-2-il)-5-metil-imidiiz()lidin-2,4-dion
[0109] U rastvor I-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (CAS 49669-13-8, 8.75 g, 43.7 mmol) i
kalijum cijanida (4.27 g, 65.6 mmol) u smcši rastvarača etanol/voda(40.0/26.7ml) dodaje se amonijum karbonat (21.02 g, 219.0 mmol). Reakciona smeša se meša u autoklavu na temperaturi od 100 °C u vremenu od 17 h, zatim se razblažuje sa II20. IM vod. rastvorom NaHCChi HtOAc, Faze se razdvajaju i vodena faza se reekslrahuje sa FtOAc. F'tjO i DCM. Kombinovanc organske faze se suše preko Na2SO.t. filtriraju i koncentruju, što za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova u obliku belieastog čerstog proizvoda koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. HPLC Rt,,,,- 0.62 min: ESIMS: 270. 272 [(M + I I)*]; 'U NMR (400 MHz, OMSO-df,): 5 10.86 (br s, III), 8.48 (s, III). 7.81 (m, III). 7.64 (d. 111). 7.57 (d. III), 1.68 (s, 311).
b) di-terc-butil estar 4-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-mctil-2,5-diokso-imidazolidin-l,3-dikarboksilnc kiseline
[0110] Rastvor 5-(6-bromo-piridin-2-iI)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion-a (22.8 g, 84.4 mmol), Boc20 (58.8 ml, 55.3 g, 253.4 mmol) i DMAP (0.516 g, 4.22 mmol) u THF-u (600 ml) meša se 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje do suva, zatim se sipa u EtOAc i filtrira kroz sloj silika gela. Kertridž napunjen sa silika gelom se ispire sa EtOAc i THF, kombinovani filtrati se koncentruju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledožutc boje koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. HPLC Rt||,,= 1.23 min; ESIMS: 470, 472 [(M + H)<+>];<1>II NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.82 (m, IH), 7.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
c) 2-Amino-2-(6-bromo-piridiii-2-il)-propionska kiselina
[0111] Rastvor di-terc-butil estra 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-mctil-2,5-diokso-imidazolidin-1,3-dikarboksiine kiseline (31.53 g, 67.0 mmol) u 2.5M vod. NaOH . (215 ml) se refluktuje tokom 40 h. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc (lOOml) i filtrira. Filtrali se razdvajaju i organski sloj se ispire sa H20. Spojeni vod. slojevi se upare do suva nakon čega ostaje čvrst proizvod koji sc suspenduje u MeOH (350 ml) i meša tokom 30 min. Suspenzija se filtrira i beli precipilat se ispire sa MeOH. Filtrati se upare, nakon čega ostaje čvrsti proizvod bledo narandžaste boje koji se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja. HPLC Ri|M=0.35-0.37 min; ESIMS: 245, 247 [(M + H)<+>];<1>II NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.60-7.51 (m, 211), 7.36 (dd, IH), 1.62 (s, 3H).
d) 2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-iI)-propan-l-oI
[0112] U suspenziju 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propionske kiseline (25.5 g, 72.8
mmol) i B0C2O (33.8 ml, 31.8 g, 145.7 mmol) u acelonitrilu (300 ml) i metanolu (150 ml) dodaje se letramelilamonijum hidroksid (65.1 ml 25 %-tni vod. rastvor, 182 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 6.5 h na sobnoj temperaturi i onda sc filtrira. Filtrati se ispiraju sa MeOH i CH3CN, zatim uparavaju nakon čega ostaje čvrsti proizvod narandžaste boje koji se irituriše sa DCM-om i koncentrovanim rastvorom soli. Faze se razdvajaju i vodena faza se 3x ekstrahuje sa DCM-om. Kombinovane organske faze se koncentruju, nakon čega ostaje sirova 2-(6-bromo-piridin-2-iI)-2-terc-butoksikarbonilamino-propionska kiselina u obliku braoukaste pene (HPLC RtM4= 0.96-0.97 min, ESIMS: 345, 347 [(M + 11)<+>]).
[0113] U suspenziju 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (14.1 g, 40.8 mmol) u THF-u (150 ml) dodaje se u delovima NaBH4 (3.45 g, 90.0 mmol) na temperaturi od 0 °C. Tokom perioda od 15 minuta dodaje se u kapima rastvor BF3<*>Et20 (11.39 ml, 12.75 g, 90.0 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 17 h. Da bi izreagovao preostali polazni material, dodaje se NaBFL, (1.0 g, 26.43 mmol), i rastvor BF3<*>Et20 (3.3 ml, 26.43 mmol) na temperaturi od 0 °C i reakciona smeša se meša naredna 23 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se MeOH i reakciona smeša se meša tokom 30 min na temperaturi od 80 °C, zatim se hladi na sobnoj temperaturi i filtrira. Filtrati se upare nakon čega sc dobija bela pena koja sc sipa u EtOAc i 1N vod. rastvor NaOH. Faze se razdvajaju i vođena faza se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovane org. faze se suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju, nakon čega preostaje terc-butil estar [l-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroksi-l-melil-ctil]-karbaminske kiseline u smeši sa 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-l-ol. Ova smeša (7.5 g, 9.74 mmol) je ponovo tretirana sa Boc20 (5.65 ml, 5.31 g, 24.34 mmol) iletramelilamonijum hidroksidom (65.1 ml 25 %-lnog vod. rastvora, 182 mmol) u acetoni tri lu (100 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5 h, reakciona smeša se hladi sa 1I20 i razblažuje sa EtOAc. Faze se razdvajaju i vodeni sloj se re-ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani org. slojevi se suše na Na2SO/i, filtriraju i rastvarao se uklanja nakon čega preostaje čvrsti proizvod žute boje koji se bez daljeg prečišćavanja tretira BOC20 u količini od 8.1 g (supstance) uz upotrebu 100 ml 4N vod. HC1. Reakciona smeša se meša tokom i / h na sobnoj temperaturi, koncentruje i ostatak se sipa u 1120 i EtOAc. Faze sc odvajaju i org. faza se ispire sa H20. Kombinovane vodene faze se obradjuju sa bazom korišćenjem 2N vod. rastv. NaOH i onda se ekstrahuje sa EtOAc. Faze se razdvajaju i vodena faza se rc-ei<sUahujc dva puta sa EtOAc. Kombinovane org. faze se suše na NajSOi, filtriraju i koncentruju nakon čega ostaje 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-iI)-propan-l-ol u obliku bezbojnog C .... og proizvoda. HPLC Rt|14= 0.35 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)<+>]; ]II NMR (400 MHz, L:\;SO-df,): 8 7.73-7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, IH), 4.72-4.69 (m, 1II), 3.58 (dd, IH), 3.40 (dd, Mi!. 2.00 (br s, 2H), 1.26 (s, 3H).
e) A^ll-(6-l>ra[u(Kpii-idin-2-U)-2-hidroksi-l-mctil-t'til]-2-hloro-acetamid
[0114] U ra.-:vor 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-l-ol (4.9 g, 21.2 mmol) u DCM-u
(50 ml) doti; :e se K2CO3(5.86 g, 42.4 mmol). Reakciona smeša se hladi do temperature od 0 °C i dodaje .c 2-hloroacetil hlorid (2.55 ml, 3.59 g, 31.8 mmol) u kapima. Reakciona smeša
se ostavlja da se zagreje do sobne temperature uz mešanje u vremenu od 5 h. Dodaje se MeOH (20 ml) i mešanje se nastavlja tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa H20 i DCM-om, faze se razdvajaju i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Kombinovane org. faze se suše na Na2SO.|, filtriraju i rastvarač se uklanja, nakon čega ostaje A^-[l-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroksi-l-metil-etilj-2-hloro-acetamid u obliku narandžastog ulja. HPLC Rtt!4=0.73-0.77 min; ESIMS: 307, 309 [(M i Ilf ]: 'li NMR (400 MHz, DMSO-dCl): 5 8.35 (s. 1II), 7.70-7.66 (m, II!). 7.48 (dd. III). 7.38 (dd, 111). 5.05-5.02 (m, IH), 4.14 (s, 211), 3.68-3.66 (m, 211). 1.55 (s. 311).
I) 5-(6-liromo-piridin-2-iI)-5-riietil-niorf()lin-3-on
[0115j U rastvor A'-| l-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroksi-l-metil-ctil|-2-hloro-acctamida u lerc-butanol-u (90 ml) dodaje se KOtBu i reakciona smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hladi dodatkom H20 i nakon toga se rastvara u EtOAc. Paze se razdvajaju i vod. faza sc ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovane org. faze se ispi raj u sa konccnlrovanim rastvorom soli. suše na Na2SO.i, filtriraju i rastvarač se uklanja, nakon čega ostaje jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledožulc boje. HPLC Rt]K= 0.73 min; ESIMS: 271, 273 [(M + lf)<+>j; 'li NMR (400 MHz, DMSO-dfl): S 8.72 (s, III), 7.82-7.78 (m. IH), 7.57-7.51 (m, 211). 4.10 (d. 211). 4.00 (d, III). 3.65 (d. 111), 1.42 (s. 311).
g) 5-(6-Broino-piridin-2-il)-5-iiielil-iiiorl'oIin-3-lion
[01I6J Smeša 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-melil-morfolin-3-on (4.65 g, 17.15 mmol) i P2S5
(4.57 g, 20.58 mmol) u piridinu (60 ml) meša se na temperaturi od 80 °C u atmosferi N2tokom 6 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i razblažuje sa 0.5N vod. rastv. EICI i EtOAc. Faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane org. faze se ispiru sa konccnlrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO,i. filtrira i koncentruju. Jedinjenje iz pronalaska se dobija u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje nakon fleš hromatografije na silika gelu (cikloheksan/EtOAc 100:0 to 75:25). HPLC Rt,,,- 0.89 min: ESIMS: 287, 289 [(M + Iif |; 'li NMR (400 MHz. DMSO-d6): 5 1 1.15 (s, 111). 7.86-7.82 (m, III), 7.61 (dd, III), 7.39 (dd, 1II), 4.44-4.34 (d, 211), 4.13 (d. III). 3.74 (d, III). 1.52 (s. 311).
h) 5-(6-Uromo-piridin-2-il)-5-mctil-5,6-dihidro-2H-[ 1,4joksazin-3-ihimin
[0117] Smeša 5-(6-bromo-piridin-2-iI)-5-meli[-morfotin-3-liona (1.4 g, 4.88 mmol) u 7N NHi/MeOH (20.89 ml, 146 mmol) meša selokom 3 d. na temperaturi od 50 °C u autoklavu. Reakciona smeša se upari do suva i prečišćava FC (gradijent cikloheksan:ElOAc 75:25 do 50:50, zatim +10% EtjN, na kraju MeOH +10% IZI3N) nakon čega se dobija sirovo jedinjenje iz naslova koje se dalje prečišćava ispiranjem sa DCM-om. HPLC RIjm= 0.54 min; ESIMS: 270, 272 [(M + II)<+>]; 1II NMR (400 MI Iz. DMSO-d6): 5 8.51 (br s. 211), 7.83-7.79 (m. III). 7.63-7.61 (m, 211), 4.45 (s, 211). 4.11 (d. III), 3.84 (d, III). 1.51 (s, 311).
i)terc-butilestar[5-(6-Iiromo-piriđin-2-M)-5-mc(il-5/>-dihidro-2II-[ l,4]oksnzin-3-il[-
kurbaminske kiseline
[0118] Suspenzija 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-mclil-5,6-dihidro-2I I-| 1,4]oksazin-3-ilamina (1.100 g, 4.07 mmol), Boc20 (1.229 ml, 1.155 g, 5.29 mmol) i DIPEA (1.067 ml, 0.789 g, 6.11 mmol) u DCM-u (30 ml) meša sc tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa H20 i DCM-om. Faze se razdvajaju i vodena faza se dva puta reekstrahuje sa DCM-om. Spojene org. faze se ispiraju sa konccnlrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO.t, filtriraju i koncentruju, čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda koji se koristi u sledećoj laži bez daljeg prečišćavanja. HPLC Rim- 0.92 min; ESIMS: 370, 372 |(M + H)+j.
j) terc-butilestar (+)- i(-)-5-(6-Amin()-piridin-2-iI)-5-mttiLS,6-diliidn)-2H-|l,4|oksnzin-3-ilJ-karbaminske kiseline
[0119] Smeša terc-bulil estra |5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metiI-5.6-dihidro-2l I-[ l.4|oksazin-3-ilj-karbaminske kiseline (986 mg, 2.66 mmol). cikloheksandimetildiamina (0.420 ml, 379 mg, 2.66 mmol), natrijum askorbala (211 mg, 1.07 mmol), NaN3 (1385 mg, 21.31 mmol) i Cul (203 mg, 1.07 mmol) ti smeši rastvarača etanol/voda (22.0/8.8 ml) se degazira sa N2u suvom lcdu/EtOII kupatilu. Reakciona smeša se onda meša tokom 4 h na temperaturi od 45 °C. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i filtrira kroz hyllo. ispire sa EtOAc i konccnlruje. Fleš hro malo grafijom na silika gelu (cikloheksan / EtOAc gradijent 0-3 min 100:0, 3-25 min 60:40. 40-52 min 50:50) dobija sc jedinjenje iz naslova. HPLC Rim 0.60, 0.66 min; ESIMS: 305 [(M - H)<+>|;<1>11 NMR (400 MHz, DMSO-đf)): 8 7.77-7.73 (m, III), 6.81-6.76 (m, 211), 4.71-4.63 (m. III). 4.70-4.56 (m. 211), 4.06-3.96 (m. 211), 1.69 (s, 311), 1.51 (s,9H).
[0120] Racemski terc-butil eslar 5-(6-amino-piridin-2-il)-5-mclil-5,6-đihidro-2I I-[1,4]oksazin-3-ilj-karbaminske kiseline se razdvaja na čiste enantiomcrc preparativnom hiralnom HPLC (kolona: Chiralpak AS; rastvarač: n-heptan / etanol / izopropilamin = 80 : 12 : 8; protok: 70 ml / min; detekcija na 220 nm). Enantiomer 1: [a]D - -138.5° (c=t .00, MeOH). Enantiomcr 2: [ a] o = +141.5° (c=1.03, MeOH). (-)-Enanliomer 1 sc koristi za sledeće faze, njegova konfiguracija je( R)po analogiji sa sličnim strukturama čija konfiguracija je odredjena rendgenskom krislalografijom.
k) terc-butil estar ((R)-5-{6-|(5-Hrom«-piritIin-2-karbonil)-umino]-piridin-2-il}-5-nietil-5,6-(Jihidro-2II-(l,4Joksazin-3-il)-karbiiiiiiiiske kiseline
[0121] U rastvor 5-bromopiridin-2-karboksilne kiseline (34.5 mg, 0.171 mmol) u DCM-u (2 ml) dodaje se 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamin (0.045 ml, 45.7 mg. 0.342 mmol) i reakciona smeša se meša 1 h na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša se zatim dodaje u kapima u gore dobijeni suvi rastvor terc-butil estra (-)-5-(6-amino-piriđin-2-il)-5-mctil-5.6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il|-karbaminske kiseline (enantiomer 1 iz faze j), 47.6 mg, 0.155 mmol) i NEtj(0.048 ml. 34.6 mg, 0.342 mmol) i OCM (2 ml) na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša sc ostavlja da se zagreje tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje dodatkom DCM i hladi sa ILO. Paze se razdvajaju i vodena laza se ekstrahuje sa DCM-om. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli. suše na Na2S04, filtriraju i dva puta prečišćavaju pomoću HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si 10 uM kolona 150x30 mm. gradijent 1 n-heplan:EtOAc 0-1.2 min 85:15, 1.2-9 min 0:100. 9-12 min 0:100, gradijent 2 n-heptan:EtOAc:MeO 11 0-1.2 min 47:50:3, 1.2-9min 0:60:40, 9-I2min 0:60:40, protok 50 ml/min. detekcija 254 nmj. HPLC Ri,H=1.10 min; ESIMS: 490. 492 [(M + Hfi.
1) [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2n-[l,4|-oksazin-3-iI)-piridin-2-il|-;»mid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline
[0122] U rastvor terc-butil estra 5-{6-[(5-bromo-piridin-2-karbonil)-aminoJ-piridin-2-il}-5-mctil-5,6-dihidro-2H-[1.4]oksazin-3-il)-karbaminske kiseline (43 mg, 0.088 mmol) u DCM-u (270 ul) dodaje se TEA (270 pl, 400 mg, 3.51 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hladi dodatkom IM vod. rastvora KalICOji razblažuje sa DCM-om. Fazee sc razdvajaju i vod. faza sc dva puta reekstrahuje su DCM-om. Spojene org. Faze se suše na NaiSO.i. filtriraju, koncentruju i prečišćavaju lleš hromatografijom (NHj-dezaktivirani silika gel, hcksan:DCM:MeOH 10:10:1 zatim DCM:MeOH 10:1, onda +0.1%NH3i na kraju MeOH +I%NM3) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. U rastvor slobodne baze u DCM-u, dodaje se 1 ckv. 2N IICl/Et20 i sakuplja sc rczultujuća hidrobloridna. IIPLC RtfM- 0.76 min; ESIMS: 390, 392 [(M + Fl)'];<l>Il NMR {400 MHz, CD.,OD): 6 8.88 (d. III). 8.38 (d. 111). 8.33 (dd, 111), 8.27-8.24 (m, IH). 8.24-7.98 (m, III), 7.33 (d, III). 4.69 (d. III). 4.67 (d. III). 4.30 (d. III), 4.11 (d, IH), 1.78 (s, 311).
Primer 2j_ [6-(5-amino-3-metil-3,6-iJi[iidro-2II-[l ,4]-oksazin-3-jl)-piridin-2-l|-aniid 5-Iiromo-piridin-2-karboksiIne kiseline
|0123|
[0124] Raeemat iz primera 1 može da se dobije postupkom koji je analogan sa onim koji se koristi u primeru 1 završetkom sinteze uz korišćenje racemske smeše dobijene u fazi j) iz Primera 1 i koja ima iste analitičke podatke.
Primer3:5-{6-|(5-hloro-piridin-2-karboniI)-amin«|-piridin-2-il}-5-Iluor()iTielil-5,6-
dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il-amonijum tri fluoro aeetat
|0125|
a) dietil estar 2-(6-Bronio-pindin-2-il)-m:ilonske kiseline
[0126] Litijum diizopropilamid (2.0 M rastvor u smeši rastvarača heplan/TIIF/etil benzen,
581.3 ml) se dodaje u suvi TUF (400 niL) i hladi do temperature od -78 "C. 2-Bromo-6-mctil piridin (50.0 g, 296.64 mmol) se lagano dodaje u rastvor LDA na istoj temperaturi u vremenu od 15 min., i ostavlja da sc konstantno meša tokom 30 min. Eli I hloro format (94.62 g, 871.94
mmol) u suvom THF-u (50 ml) se onda dodaje u mcšani sadržaj, kap po kap, i reakciona masa se meša tokom 2 h na temperaturi od -78 "C. Reakciona smeša se tretira sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i dobijeni proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom ispiranjem sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i suši na anhidr. Na2SO,i. Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku i sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem 10 %-tnog etil acetata u heksanu da bi sc dobilo jedinjenje iz naslova u obliku lečnosti braon boje. Prinos = 65.0 g (71.4 %). TLC (10 %-tni etil acelat u heksanu) Rr- 0.3 I: I.CMS: RtMS= 1.866; [M+l] = 315.8 i 317.9; HPLC: Rt„y = 4.636 min (48 %); 1I I NMR (400 Ml Iz, CDCL): 5 7.587 (1, IH), 7.47 (d, III), 7.27 (d, IH), 3.91 (s. 111). 4.25-4.09 (m. 4! I). 1.24 (i. 611).
b) (6-Bromo-piridin-2-il)-sirćetne kiseline
[0127] Dietil estar 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-malonske kiseline (64.0 g. 202.4 mmol) sc dodaje
u rastvor kalijum karbonata (279.8 g. 2024 mmol) u vodi (400 ml) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se zagreva tokom 36 h na rclluksu na temperaturi od 100 "C. Reakciona smeša se obradjuje sa zas. rastvorom amonijum hlorida i dobijeni proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 800 ml), ispire sa konccnlrovanim rastvorom soli (10 ml). Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda braon boje. Prinos = 34.0 g (77.7 %). TLC (50 %-lni etil acetal u heksanu) Rr = 0.11; LCMS: RtM8- 0.45: [M+l] = 216.0 i 218.0.
c) Etil estar (6-Bromo-piridin-2-il)-sirćetne kiseline
[0128] U rastvor (6-bromo-piriđin-2-il)-sirćctne kiseline (34.0 g. 158.14 mmol) u elanolu
(300 ml) dodaje se kone. I LSO.i (5.0 ml) i zagrevanje sc vrši tokom 12 h na refluksu. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Dodaje se voda u ostatak i proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidr. Na2SO,| i koncentruju na sniženom pritisku da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda braon boje. Prinos = 31.2 g (82 %). TLC? (20 %-lni clil acetat u heksanu) R,-= 0.51; LCMS: Rtn7 ; 0.996, [M+l]' = 244.0 i 246.0; IIPLC: Rtu«, = 3.87 min (97.2 %); 'H NMR (400 MI Iz, CDCh): b" 7.53 (t. IH), 7.39 (d, III). 7.28 (d. 1 II),4.19 (q, 2H), 3.83 (s,2H), 1.25(1.311).
d) etil estar 2-(6-Uroiiio-piridin-2-il)-3-hidr()k.si-2-hitlroksimelil-propionske kiseline
[0129] U rastvor para formaldehida (9.6 g. 319.55 mmol) i natrij um ctoksida (0.87 g, 12.784 mmol) u suvom THF-u (250 ml) dodaje se etil estar (6-bromo-piridin-2-il)-sirćetnc kiseline (31.2 g, 127.82 mmol) na temperaturi od 0 C do -10 Ci reakciona smeša se ostavlja da sc meša na istoj temperaturi u vremenu od 4 li. Čvrsti proizvodi formirani u reakcionoj smeši sc filtriraju i ispiru sa etil acctatom i filtrat se koncentruje da bi se dobio sirovi proizvod u obliku tečnosti braon boje. Prinos = 30.0 g (sirovi). TLC (30 %-lni etil acelat u heksanu) R|-~0.28; LCMS: Rt,™ = 0.702, M M = 304.0 i 306.0.
c) etil estar 2-(6-lironio-piridin-2-i[)-3-metoksimel<>ksi-2-me(oksimctuksinietil-propionske kiseline
[0130] U rastvor etil estra 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-hidroksi-2-hidroksimelil-propionske kiseline (30.0 g, 98.638 mmol) u suvom TIlF-u (250 ml) dodaju se tetrabutil amonijum bromid (15.8 g, 49.319 mmol) i di-izopropil etil atnin (127.47 g, 163.0 ml) uz dodatak metoksimetil hlorida u kapima na sobnoj temperaturi, Dobijeni reakcioni sadržaji se refluktuju tokom 3 h na temperaturi od 65 °C i hlade do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku i prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 10 %-tnog etil aeelata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boje. Prinos = 20.4 g (52 %). TLC (30 %-lni etil acetat u heksanu) Rr = 0.55; LCMS: RtH7= L639, [M+lf = 392.0 i 394.0; 'li NMR (400 MHz. CDCh): 8 7.49 (t. 111), 7.35 (d, IH), 7.22 (d, 111). 4.62-4.47 (m, 411), 4.24-4.16 (m. ĆH). 3.25 (s. 611). 1.23 (1. 311).
0 2-(6-Brorno-piridin-2-il)-3-niet()ksime(()ksi-2-metoksimel(>ksimetil-propionska kiselina
[0131] U rastvor etil estra 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-nictoksimcloksi-2-mctoksimctoksiinelil-propionske kiseline (20.0 g, 50.99 mmol) u etanolu (100 ml) i vodi (100 ml) na sobnoj temperature, dodaje se Iitijum hidroksid (10.69 g, 254.95 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći. Reakciona masa se koncentruje na sniženom pritisku i zakišeljava sa razblaženim HC1 na temperaturi od 0 C. Proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom, ispire sa minimalnom količinom koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku da bi sc dobilo jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boj. Prinos = 18.0 g. TLC (50 %-lni etil acetat u heksanu) R, - 0.05; LCMS: Rtnfi= 1.383. [MM] - 364.0 and 366.0; HPLC: RtH9 = 3.844 min (49 %) i 3.885 min. (22%).
g) l-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-mctnksimcl«ksi-l-mc(oksimct()ksimc(il-c(ilamin
[0132] U suspenziju 2-(6-bromo-pirtdin-2-il)-3-metoksimetoksi-2-mctoksimetoksimetil-propionske kiseline (18.0 g) u toltienu (150 ml) dodaju se difenil fosforil azid (4.08 g. 148.27 mmol) i trietilamin (14.97 g [20.6 ml], 148.27 mmol) na sobnoj temperaturi i ista se meša na 100 °C u vremenu od 15 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku. Dobijeni ostatak se rastvara u TUF-u (600 ml) i dodaje se na sobnoj temperaturi 20 %-lni rastvor NaOII i meša tokom 1 h. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku i dobijeni proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. a zatim se suši preko MgSO,|. Organski dco se koncentruje na sniženom pritisku i prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobija se sirovi proizvod uz korišćenje 35 %-tnog etil acetala u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boje. Prinos = 15.0 g (88% |2 koraka]). TLC (70 %-tni etil acetat u heksanu) Rr= 0.51; LCMS: RtM7 = 0.28. [M+l 1=335.0 i 337.0.
h) A<f->[l-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoksimetoksi-l-metoksimotoksimi;til~etil|-2-[il<)r<>-acetamitl
[0133] U rastvor 1 -(6-bromo-piridin-2-il)-2-meloksimctoksi-I -metoksimeloksimclil-elilamina (15.0 g, 44.75 mmol) u DCM-u (150 ml) dodaje sc tokom 10 minuta na temperaturi od 0 °C vodeni rastvor NaiCOj(10.91 g, 102.925 mmrnol u vodi. 30 ml). U dobijenu reakcionu smešu na temperaturi od 0 C dodaje se hloroaeetilhlorid (5.56 g, 49.225 mmol) i mešanje se nastavlja 1 h na okolnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje DCM-om (-1 1). i obradjuje tako što se ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i suši preko anhiđrov. NaiS04. Organski sloj se odvaja i koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boje. Prinos = 9.0 g (48 %). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) Rr=0.54; LCMS: Rin7 = 1.341, [M+l]=411.0 i 413.0; HPLC: Rt,,., = 4.27 min (50.4 %); 'H NMR (400 MHz, CDClj): & 8.11 (d. 111), 7.57-7.52 (m. IH), 7.46-7.37 (m, 211). 4.59-4.52 (m, 4H), 4.23-4.17 (m, 411), 4.09-4.04 (m, 211), 3.21 (s, 611).
i) Ar-[l-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidroksi-1 -hidroksimctiI-elil|-2-hIoro-acctamid
[0134] U rastvorN~[] -(6-bromo-piridin-2-il)-2-mctoksimctoksi-l -mctoksimeloksimetil-elil]-2-hloro-acetamida (9.0 g, 21.861 mmol) u etanlioLu (30 ml) i dodaje sc BFj.LbO (9.3 g, 141.93 mmol) na temperaturi od 0 °C i meša u vremenu od 10 min. Mešanje se nastavlja tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se obradjuje sa zasićenim rastvorom NaHCC>3 i dobijeni proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom. Organski sloj se razdvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, što jc praćeno sušenjem anhidrovanog NaiSO.). Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku i prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem 2 %-tnog metanola u hloroformu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boje. Prinos = 5.5 g (77 %). TLC (10 %-lni mctanol u hloroformu) R,-= 0.51: LCMS: Rttis = 0.916, [M+l] = 322.9 i 324.8; HPLC Rt,,, = 5.931 min (89 %); 'i! NMR (400 MI Iz, CDC'L): 8 8.27 (s, IH), 7.56 (l, 111), 7.42-7.39 (m, 211), 4.38 (s, 211), 4.09-4.07 (m, 411), 3.95 (d, 211).
j) S-(6-Bromo-piridin-2-iI)-5-hitlroksime(il-morIolin-3-(»n
[0135] U rastvor A'-[l -(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroksi-1 -hidroksimelil-etil ]-2-hloro-acetamida (5.4 g, 16.69 mmol) u t-BuOIJ (80 ml) dodaje sel-BuOK (2.06 g, 18.38 mmol) na sobnoj temperaturi, a nakon toga i natrijum jodid (0.25 g, 1.669 mmol) i reakciona smeša sc ostavlja da se meša tokom 1 h na temperaturi od 90 C. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku i dobijeni ostatak sc obradjuje sa vodom. Jedinjenje prisutno u ostatku se ekstrahuje sa etil acelalom (2 x 100 ml). Organski delovi se ispiraju sa konccnlrovanim rastvorom soli, sufe na NanSOj i koncentruju na sniženom pritisku da bi se dobilo jedinjenje u obliku smole. Dalje pretvaranje u prašak (iriluracija) formiranog proizvoda sa n-pentanom (5.0 ml) i dictil etrom (5.0 ml) dovodi do formiranja jedinjenja u obliku smolastog jedinjenja bledožute boje. Prinos = 3.3 g (68.8 %). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) R, = 0.21; LCMS: Rt„s = 0.155, [M+l] = 286.9 and 288.8; HPLC Rt,,., = 3.03 min (69.8 %); 'li NMR (400 MHz, CDCL): 5 8.40 (s, III). 7.79 (t. III). 7.57 (d. 211), 5.1 1 (s. III). 4.15 (d. 1II), 3.99 (d,2H), 3.88 (d, 1II), 3.71-3.60 (m, 211).
k) 5-(6-Broino-piridifi-2-il)-5-nu«n)metil-mor('olin-3-()n
[0136] U rastvor 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-hidroksimctil-moriblin-3-ona (2.8 g. 9.756 mmol) u suvom TIIF-u (30 ml), dodaje se dictilamino sumpor trifluorid (4.72 g, 29.268 mmol) na sobnoj temperaturi i mešanje se nastavlja tokom 4 h. Tada se dodaje se NaiCO.ii đobijena reakciona smeša se meša narednih 30 min. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku i proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidr. NaiSGi i koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobio sirovi prozivod u obliku smolastog ostatka. Prečišćavanjem sirovog proizvoda sa 45 %-tnim etil acetatom u heksanskim sistemom rastvarača dobija se jedinjenje iz naslova u obliku beličastog čvrstog proizvoda. Prinos = 1.15 g (40 %). I I.C (70 %-lni etil acetal u heksanu) Rf= 0.49; LCMS: RtH7= 0.383, [M+l]<+>= 289 and 289; HPLC Rl,,., - 3.27 min (84 %); !H NMR (400 MIlz, CDC13): 5 7.62 (t, III), 7.49 (dd. IH), 7.32 (d, IH), 7.09 (br. s, III). 4.92 (dd, III), 4.52 (dd, IH), 4.32-4.17 (m. 311), 3.98-3.93 (dd, 1H);"|- NMR (376.2 MHz): 8 -255.65 (t, 1F).
1) [6-(3-fluoromctil-5-()kso-morfolin-3-il)-piritJin-2-il|-iimitl 5-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline
[0137] Smeša 4,5-Bis(dilenil fosfino)-9.9-dimclil ksantena (0.04 g. 0.069 mmol), tris(dibenziliden-aceton) di paladijum(O) (0.032 g. 0.035 mmol) i cezijum karbonata (0.678 g, 2.083 mmol) se dodaje u 1,4-dioksan i degazira sa argonom u vremenu od 10 min. Dodaje se 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-nuorometil-morfoIin-3-on (0.2 g, 0.694 mmol) a odmah zatim i 5-hloropikolinamid (0.119 g. 0.764 mmol) ti dobijemi rcakcionu smešu i onda se degazira sa argonom narednih 5 min. Reakciona smeša se zatim zagreva 16 h na temperaturi od 80 °C i hladi do sobne temperature. Reakcioni sadržaji se obradjuju sa vodom i proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i suši na anhidr. Na^SO.). Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobila lečnosl koja se trilurišc sa n-pentanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obiku beličastog rastvora. Prinos - 0.24 g (sirovi). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) R, = 0.45; LCMS: RtM8- 1.215, [M + 1] - 365.1 i 366.9; HPLC RtH9= 4.367 min (53 %).
m) |6-(3-fIuorometil-5-tiokso-morro[in-3-il)-piridin-2-l]-amid 5-hloro-piridine-2-karboksilnc kiseline
[0138] U rastvor [6-(3-nuoromctiI-5-okso-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida 5-hloro-piridin-2-karboksiIne kiseline (0.24 g. 0.658 mmol) u THF-u (10.0 ml), dodaje se Lavvessonov reagens (0.798 g, 1.974 mmol) na sobnoj temperaturi i zagreva tokom 24 h na temperaturi rcfluksa. Reakciona masa sc koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se direktno prečišćava hromatografijom na kolonu korišćenjem 23 %-tnog elil acetala u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličastog proizvoda. Prinos = 0.19 g (72 % [2 faze]). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) Rr= 0.71: LCMS: RtMis = 1.578. [M+l]" =381.1 i 382.9.
n) 5-}6-[(5-hIoro-piridm-2-l«irbonil)-amitin]-piridin-2-il}-5-nu»r(>mt;{il-5,6-djhidro-2H-[l,4]oksazin-3-il-amonijiim triiluuro acetat
[0139] U rastvor 5-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline [6-(3-fiuoromelil-5-liokso-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0.19 g, 0.499 mmol) u metanolu (2.0 ml), dodaje se 10 %-tni amonijak u metanolu (8.0 ml) na temperaturi od 0 °C u zatvorenoj epruveti i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 24 h. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku i direktno prečišćava preparativnom HPLC. Uslovi: kolona: C18-ZORI3AX 21.2\150 mm; 5um. mobilna faza: 0.1 % TFA u vodi (A) / ACN; protok: 20 ml/min. Prinos: 86 mg (36 %). T.topljenja: 216-218°C. TLC (20%-tni melanol u hloroformu) R, = 0.45: LCMS: Rt,,s - 0.194 [M+l] = 364.0 and 366.1; IIPLC RlM9= 3.222 min (98.7 %); 'li NMR (400 MHz, DMSO-cL): 5 10.85 (s, HI), 10.37 (s, 1II), 9.37 (s, IH), 8.50-8.79 (m, 211). 8.31-8.23 (m, 311). 8.06 (t. IH), 7.37 (d, IH), 4.96 (dd, IH). 4.85 (dd, 111). 4.62 (dd, 211), 4.25-4.16 (m. 211). Formiranje proizvoda je takodje potvrdjeno pomoću 2D NMIl-ROi2SY.
Primeri4do7: Jedinjenja navedena u Tabeli 4 se d obijaj u postupkom koji je analogan sa onim koji je korišćen u primeni 3.
[0140] Primer 8: [6-((3R,6R)-5-iimino-3,6-dinietiI-6-trinuoro-metil-3,6-<Jihidro-2II- [l,4]oksazin-3-U)-piridin-2-ii)-amid 5-Cijano-3-meUI-piridin-2-karboksilne kiseline 10141]
a) terc-butil estar 4-(6-Br<>mo-piridin-2-iI)-4-metil-2-okso-21anibda<*>4<*->
[l,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline
[0142] U predodno ohladjcn rastvor tionil hlorida (3.42 ml, 5.57 g, 46.8 mmol) u piridinu (9.46 ml, 9.25 g, 117.0 mmol) na temperaturi od 0 °C, dodaje se u kapima terc-butil estar [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroksi-l-metil-etir|-karbaminske kiseline (videli primer 1 faza d), 7.75 g, 23.4 mmol) u DCM-u (230 ml). Reakciona smeša se ostavlja da se meša 1 h na sobnoj temperaturi, tada se dodaje 0.5 N vod. MCI i DCM, faze se razdvajaju i vodena faza se dva puta reekstrahuje DCM-om. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli. suše na Na2SO\i, filtriraju i koncentruju, nakon čega ostaje jedinjenje iz naslova (smeša dijastereomera) u obliku čvrstog proizvoda narandžaste boje. HPLC Rtiii= 1.16. 1.20 min (dijastereomera); ESIMS: 377, 379 [(M + II)').
b) terc-butil estar 4-(6-Hroino-piridin-2-il)-4-metil-2,2-di<>kso-2lambda,<!>;6<*->
[l,2,3]oksatiazo!idin-3-karboksiInc kiseline
[0143] U rastvor terc-butil estra 4-(6-bromo-piriđm-2-il)-4-metil-2-okso-2lambda*4*-[l,2,3]oksatiazolidm-3-karboksilnc kiseline (8.83 g, 23.4 mmol) u acetonitrilu (60 ml) i 1LO (30.0 ml) dodaju se RuCh hidrat (0.971 g. 4.68 mmol) i NaI04(10.01 g, 46.8 mmol), Reakciona smeša se meša 2 h na temperaturi od 0 °C, dodaju se II20 i DCM, faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje DCM-om. Spojene org. faze sc ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2S04. filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvara u DCM-u i filtrira kroz sloj silika gela, filtrat sc upari i ostatak se triturišc (pretvara u prah) sa TBME (10 ml) i n-heksanom (100 ml). Dobijeni precipital (talog) se filtrira i ispire sa n-heksanom, nakon Čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog kristalnog proizvoda. HPLC Rt,,4=1.16 min; ESIMS: 393, 395 [(M + l!)<+>j;<1>II NMR (400 MHz. CDCh): 5 7.63-7.59 (m, III), 7.47-7.42 (m, 211), 4.73 (d, III). 4.47 (d, 111), 2.00 (s, 311), 1.52 (s, 9H).
c)etil estar (K)-2-|{RS)-2-(6-Hromo-piriđin-2-il)-2-tere-butoksikarbonilamino-
propoksi]-3,3,3"rrifiuor°-2-metiI-propionske kiseline
[0144] U rastvor terc-butil estra 4-(6-bromo-piridin-2-iI)-4-metil-2,2-diokso-2lambda*6*-[l,2,3]oksatiazoliđin-3-karboks!ine kiseline (3.84 g, 9.76 mmol) i etil estra (R)-3.3,3-trinuoro-24iidroksi-2-metil-propionskc kiseline (2.54 g, 13.67 mmol) u DMF-li (10 ml. rastvor, prehodno sušeno preko mol. sita veličin 4A) na 0 °C. dodaje se Nali (0.508 g 60 %-tna disperzija u mineralnom ulju, 12.69 mmol). Reakciona smeša sc ostavlja da se meša 30 min na sobnoj temperaturi, zatim tokom 17 h na temperaturi od 60 °C. Reakciona smeša se hladi sa M2O i razblažuje dodatkom 1N aq. IIC1 i EtOAc. Faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje EtOAc. Spojene org. faze sc ispiraju sa koncentrovanim rastvorima soli, suše na NaiSO^ filtriraju i koncentruju. F<l>eš hromatografijom na silika gelu (cikloheksan: EtOAc, gradijent 0-5 min 100:0, 5-30 min 90:10, 30-40 min 90:10. 40-50 min 80:20. 50-55 min 80:20) dobija se jedinjenje iz naslova (dijastereomerna smeša) u obliku bistrog ulja. HPLC RtH4=1.39 min; ESIMS: 499, 501 [(M + 11)+|.
d) tere-butil estar |(RS)-l-(6-Iiromo-piridin-2-il)-2-((R)-l-karbam<)il-2,2,2-trinuuro-l-mctiI-etoksi)-l-mctil-etiI)-karb;iminske kiseline
[0145] Rastvor etil estra (R)-2-[(RS)-2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-lerc-butoksikarbonilamino-propoksi]-3,3,3-tri-fluoro-2-metil-propionske kiseline (3.0 g, 6.01 mmol) u 7N NIL/MeOII (6.5 ml) meša se 72 h u zatvorenom staklenom lioli na temperaturi od 55 °C. Reakciona smeša se koncentruje, nakon Čega sc dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda koji se koristi u sleđcćeoj laži bez daljeg prečišćavanja. HPLC' Rtm= 1.12, 1.14 min (dijastereomer); ESIMS: 470, 472 |(M + 1I)<+>).
c)terc-butil estar [(RS)-l-(6-Bronio-piridin-2-il)-2-((R)-l-eijano-2,2,2-lrinuoro-l-metil-
etoksi)-l-metil-etil]-kaii>aminske kiseline
[0146] U hladjeni rastvor terc-butil estra [(RS)-l-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-I-karbamoil-2,2,2-trifluoro-l-mctil-etoksi)-I-metiI-ctil]-karbaminske kiseline (2.18 g, 4.64 mmol) i NEI3 (1.615 ml, 1.173 g, 11.59 mmol) u DCM-u (30 ml) na temperaturi od 0 °C dodaje sc TFAA u kapima (0.773 ml, 1.168 g, 5.56 mmol). Nakon 5 min mešanja na temperaturi od 0 °C. zatim 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se razblažuje sa zas. vod. rastvorom N^COi i sa DCM-om. Faze se razdvajaju i vodena faza se dva puta reekstrahuje sa DCM-om. Spojene org. faze se suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju. nakon čega ostaje ulje blecložute boje koje se meša sa 7N NH-j/MeOH u vremenu od 5 min. Smeša se upari do suva i prečišćava lleš hromatografijom (ciklohcksan: EtOAc 0-3 min 100:0. 3-35 min 65:35) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. HPLC RtH4= 1-30 min; ESIMS: 452, 454 [(Mf- IP/]; 'li NMR (400 MHz, CDCL): 8 7.59-7.53 (m, IH), 7.42-7.36 (m, 211), 5.66 (br s, 111), 4.41-4.31 (m. IH), 4.25-4.18 (m, III), 1.71 (d, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.43 (s, 911).
f) (R)-2-[(RS)-2-Amino-2-(6-brom()-piridin-2-il)-pr()poksi]-3,3,3-trillu<}n)-2-mctil-propionitril
[0147] Rastvor terc-butil estra [(RS)-l-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-I-cijano-2,2.2-lrinuoro-l-metil-eloksi)-l-metil-etil]-karbaminske kiseline (0.456 g, 1.008 mmol) i TE A (1.554 ml, 2.299 g, 20.17 mmol) u DCM-u (5 ml) meša se tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi , nakon toga se koncentruje i trituriše sa 7N NIE/MeOH na sobnoj temperaturi tokom 20 min i ponovo se koncentruje da bi sc dobilo jedinjenje iz naslova koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. HPLC Rtn4= 0.69, 0.73 min (dijastereomeri); ESIMS: 352. 354 [(M +
H)<+>].
g) (2R,5RS)-5-(6-Uromo-piridin-2-il)-2,5-dinietil-2-tritluon)metil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamin
[0148] Suspenzija (R)-2-|(RS)-2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-pro<p>oksi]-3.3,3-trifiuoro-2-mctil-propionitrila (0.688 g, 1.172 mmol), N-acetil-L-cisteina (0.383 g, 2.344 mmol) i K2COj(0.356 g, 2.560 mmol) u apsolut. EtOH (4 ml) meša se 18 h na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se obradjuje sa 10% vod. rastvorom K2CO3i 3x ekstrahuje TBME. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na NaiSO.t. filtriraju i koncentruju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. HPLC Rtn.|= 0.68-0.70 min; ESIMS: 352, 354 |(M + II)<+>J.
h) terc-butil estar |(2R,5R)-5-(6-Bronio-piridin-2-il)-2,5-dinietil-2-(rinuoHnnetil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin~3-ii]-karbaminske kiseline i (2R,5S)-diastereomer
[0149] Smeša (R)-5-(6-Bromo-piridim2ril)-2.5-dimctil-2-triifuoromelil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamina, Boc20 i DIPEA u DCM-u (4 ml) meša se tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša sc gasi sa zas. vod. rastvorom Nal [CO3i razblažuje DCM-om. Faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje DCM-om. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na NaiSO-i, filtriraju i koncentruju. Prečišćavanje MPLC-om (Alltech Grom Saphir 65 Si. lOpm, kolona dimenzije 250 x 50 mm. gradijent Hept:EtOAc 0-1.6 min 85:15, 1.6-16 min 0:100. 16-21.2 min 0:100. protok: 100 ml/min, detekcija: 254 nm) dovodi do formiranja željenog (2R.5R) kao i neželjenog (2R.5S) dijastereomera. HPLC Rln.,= 1.28 min (2R. 5S), 1.30 min (2R. 5R); ESIMS: 452. 454 |(M + H)<+>]; 'H NMR (2R, 5R) {400 MFIz, CDCb): 6 10.98 (br s, III), 7.59 (t. III), 7.43 (d. III), 7.34 (đ, IH), 4.39 (d, III), 4.08 (đ, IH). 1.62 (s. 311), 1.55 (s. 1211); III NMR (2R, 5S) (400 MHz, CDC13): 5 11.01 (br s, III), 7.57 (t, IH), 7.42 (d, III), 7.37 (d, III), 4.45 (d, III). 3.91 (d, IH), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 311), 1.55 (s. 1911).
i)terc-butilestar ((2R,5R)-5-{6-[(5-Cijnno-3-nietil-piri(Jin-2-karboniI)-amino|-piriclin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4|<}ksazin-3-il)-karbamske kiseline
[0150J SmeŠa terc-butil estra [(2R,5R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-triiluoromclil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline (60.00 mg, 0.133 mmol), 5-cijano-3-metilpikolinamida (23.52 mg, 0.146 mmol), ksantfos (6.91 mg, 0.012 mmol) i Cs2CO.i(60.50 mg, 0.186 mmol)udioksanu (0.611 ml) sc degazira sa argonom u vremenu od 5 min, zatim sc dodaje Pd2đba3(3.64 mg, 3.98 umol) i reakciona smeša se meša tokom 18 h na temperaturi od 40°C. Reakciona smeša sc razblažuje sa H20 i TBME. Faze se razdvajaju i vodena faza se reekstrahuje sa TBME. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SC>4, filtriraju i koncentruju. Prečišćavanje HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si 10 uM kolona, 150x30 mm, gradijent n-hcplan:ElOAc 0-1.2 min 75:25. 1.2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, protok: 50 ml/min, detekcija: 254 nm) kao rezultat ima dobijanje jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog Čvrstog proizvoda. IIPLC Rtm 1.37 min; ESIMS: 533 |(M ( II)<4>'j; 'li NMR (400 MHz, CDCh): 5 11.22 (s, IH), 10.47 (s, III), 8.78 (d, III), 8.33 (d. III), 7.98 (d, IH), 7.84-7.80 (m, IH), 7.13 (d, IH), 4.37 (d, 111), 4.11 (d, IH). 2.88 (s, 311), 1.64 (s. 311), 1.57 (brs, 12H).
j) [6-((3R,6R)-5-aniino-3,6-dimetil-6-lriflu<)ro-nietil-3,6-dihidr()-2II-[l,4joks:izin-3-il)-piridin-2-ilJ-amid5-Cijano-3-melil-piridin-2-karboksilnc kiseline
[0151] U rastvor terc-butil estra ((2R.5R)-5-{6-[(5-cijano-3-mctiI-piridin-2-karbonil)-aminoJ-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluoromctil-5,6-dihidro-2M-[ 1.4]oksazin-3-il)-karbaminske
kiseline (50.0 mg, 0.094 mmol) u DCM-u (0.3 ml) dodaje se TI-A (0.289 ml, 428.0 mg, 3.760 mmol) i reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari, dodaju sc. vod. rastvor NaHCG^i TBME, faze se razdvajaju i vod. faza sc reekstrahuje dva puta sa TBME. Spojene org. faze sc suše na Na^SO-i. filtriraju i koncentruju i ostatak se ispire sa MeOH, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog kristalnog proizvoda. HPLC Rtn4= 0.84 min; ESIMS: 433 [(M + II)']; 'li NMR (400 MHz. CD3OD): 6 8.85 (s, III), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, IH), 7.23 (d. III), 4.18 (d, IH), 3.80 (d, III). 2.76 (s, 3H), 1.46-1.45 (2s, 611).
Primeri 9 i 10:Jedinjenja navedena u Tabeli 5 dobijaju se prema proceduri koja jc analogna onoj koja je korišćena u primeni 8.
[0152] Hidrohloridne soli se dobijaju iz rastvora odgovarajuće slobodne baze dodatkom hlorovođonične kiseline u dietil etar i uparavanjem rastvarača.
Primer 11: [6-{(3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trinuorometil-3,6-dihidr«-2II-[ i ,4]oksazin -3-il)-5-fluoro-piridin-2-il|-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksiIne kiseline (01531
u) 2-(6-Bromo-3-lluor(>-piridin-2-il)-pr()pari-2-oi
[0154] U rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (25 g. 142 mmol) u diclilctru (600 ml) lagano sc dodaje n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 56.8 ml, 142 mmol) na temperaturi od -78 °C u atmosferi azota. Dobijena reakciona smeša žute boje se meša tokom 2 časa na temperaturi od
-78 °C i dodaje se suvi aceton (11.47 ml, 156 mmol) tokom 30 minula. Mešanje se nastavlja tokom 1 časa na temperaturi od -78 °C. Dodaje se MCI (2N, 50 ml) i reakciona smeša se zagreva do temperature od 0 °C. pH smeše se podešava do~7 sa 2N rastvorom I IOl. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod (29.36 g) se hromatografiše na silika gelu (smea rastvarača cikloheksan: etil acetat 9:1): 22.3 g (prinos 67.1 %). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 9:1) Rr0.33; LCMS RlMJ=0.89 min
(ES+ 234, 236). 'H-NMR (360 MI Iz. DMSO-d6): 7.72-7.62 (m. 211), 5.27 (s. III. OM). 1.50 (s, 6H, 2xCH3).
b) 6-Bromo-3-fluoro-2-izopropcnil-piridin
[0155] U rastvor 2-(6-bromo-3-fiuoro-piridin-2-il)-propan-2-ol (22.3 g, 95 mmol) i anhidrida
mctansulfonske kiseline (49.8 g, 286 mmol)u dihloromelanu. dodaje se trieliiamin li kapima (53.1 ml, 381 mmol) na temperaturi od 0° C. Reakciona smeša se meša 20 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se gasi dodatkom vod. rastvora natrij um karbonata i razblažuje sa dihloromctanom. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrij um sulfatu, filtriraju i uparavaju na vakuumu (isparljiv). Sirovo ulje braon boje se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksametil acetat 9:1) čime se dobi ja jedinjenje iz naslova u obliku bistre tečnosti 17.35 g (prinos 84 %). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 9:1) Rj=0.58: 'll-NMR (360 MI Iz, CDC13): 7.26-7.15 (m. 211). 5.72 (s. III). 5.47 (s, III). 2.12 (s, 311. CM3).
c) 2-(6-Brorno-3-fluoro-piridin-2-il)-pr»pitn-1,2-dioi
[0156] U rastvor 6-bromo-3-fluoro-2-izopropenil-piridina (17.35 g, 80 mmol) u acetonu (45
ml) i vodi (90 ml) dodaje se N-metilmorfolin-N-oksid hidral (11.4 g. 84 mmol) i osmijum tetroksid (5.04 ml, 0.402 mmol). Dobijena reakciona smeša se meša 44 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum dilionit (2 g) u vodi (70 ml) i reakciona smeša se meša 15 minuta i onda se filtrira i koncentruje na vakuumu. Dodaje sc etil acetat i organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. i kao rezultat se dobija 18.29 g čvrstog proizvoda bledožule boje (prinos 91 %). LCMS Rtn?=0.64 min (ES+ 250, 252); 'lI-NMR (360 MI Iz. CDCIj): 7.46 (dd. III), 7.35 (dd. 111). 5.09 (s. HL OH), 3.96 (d, IM), 3.78 (d. III), 2.45 (širok, III. OM), 1.53 (s, 311. CM3).
d) 2-(ć-bronio-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidr()ksi-propil estar metansulfonskc kiseline
[0157] U rastvor 2-(6-bromo-3-fiuoro-piridin-2-iI)-propan-1,2-diola (18.29 g. 73.1 mmol) u
dihlorometanu (350 ml) dodaje se trieliiamin (20.39 ml. 146 mmol). Dodaje se melansulfonii hlorid u kapima (6.27 ml. 80 mmol) tokom 10 minuta na temperaturi od ()c C. Mešanje se nastavlja tokom 30 minuta na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša se ispire sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonala, vode i koncenlrovanog rastvora soli. Organski sloj sc suši na
na natrijum sulfatu, filtrira i uparava, da bi sc dobilo 31.46 g (sirovog proizvoda, koji sc koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi reakcije). LCMS RliLi= 0.81 min. ( LS+ 328, 330); 'H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.52 (dd. IH). 7.41 (dd, III), 5.13 (s. III. OII). 4.61 (d. IH), 4.45 (d, IH), 3.05 (s, 311. CH;<S02), 1.61 (s, 311. CII3).
e) l-Azido-2-(6-bromo-3-nuoro-piridin-2-il)-propan-2-oi
[0158] Smeša 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidroksi-propil estra metansulfonskc
kiseline (5g, 15.24 mmol), amonijum hlorida (4.08 g, 76 mmol) i natrijum azida (2.476 g. 38.1 mmol) u etanolu (100 ml) meša se 20 časova na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acctatom i ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši na natrijum sulfatu, filtriraju i uparavaju. 3.1 g (prinos 74 %). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 9:1) R,= 0.35; LCMS RtM5=0.97 min. ( l-St 275, 277): 'll-NMR (360 MHz, CDCI3): 7.53 (dd, IH), 7.36 (dd, III). 5.18 (s široka traka od spektra, III. OII), 3.68-3.60 (AB sistem, 211). 1.59 (s, 311, CH3).
f) 6-Broino-3-fluoro-2-(2-iiictil-aziridin-2-il)-piridin
[0159] U rastvor l-azido-2-(6-bromo-3-fiuoro-piridin-2-il)-propan-2-ol (1 1.2 g. 40.7 mmol) u
THF-u (60 ml) dodaje sc trifcnilfosfin (10.68 g. 40.7 mmol) i reakciona smeša se meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i dobijeni ostatak sc rastvara u dietiletru i filtrira kroz čep od pamuka da bi se uklonio trifcnilfosfin oksid. Fiitrat sc ispire sa limunskom kiselinom (9.6 gu 20 ml vode) i organska faza sc razdvaja. Vodeni sloj se učini baznim sa 2N NaOH i ekstrahuje sa dietilctrom. Organski sloj sc suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova gde je prisutno nešto TPPO: 8.1 g ulja žute boje (prinos 69 %). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 2:1) R|=0.28; LCMS Rl„6= 0.46 ( LS-i 231, 233);
'H-NMR(400 MHz, CDCT3): 7.34 (dd, IH), 7.24 (dd. 111), 1.99 (s. 111), 1.89 (s, 111). 1.65 (s. 3H, CH3).
g) 6-Bromo-3-lluoro-2-[2-iTietil-l-(2-nitro-bei]zcnsulfonil)-a/jridin-2-il]-piridin
[0160] U rastvor 6-bromo-3-nuoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina (8 g. 27.7 mmol) u T1IF-u (48 ml) i vodi (16 ml) dodaju sc N-mctilmorfolin (3.5 ml, 27.7 mmol) i o-nozilhlorid. Reakciona smeša sc meša 4 časa na sobnoj temperaturi. Dodaje se 3 g neutralnog Alox-a i vrši se filtriranje reakcionc smeše. Fiitrat se razblažuje sa dihlorometanom. ispire sa zas. rastvorom natrijum hidrogenkarbonatom i vodom. Organska faze se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i uparavaju. U .2 g sirovog proizvoda se prečišćava na silika gelu (smeša cikloheksametil acetata 60:40) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 8.69 g (prinos 75 %). LCMS Rtn5= L09 min. (ES+ 416, 418). 1 H-NMR (400 MI Iz. CDC1:>): 8.27 (m, III). 7.80-7.73 (m, 3H), 7.46 (dd, IH), 7.34 (dd, III), 3.32 (s, lit). 3.20 (s. IH). 2.10 (s, 311. CH3).
h) etilestar (R)-2-[2-(6-Bn)mo-3-nuoro-piri(Jin-2-il)-2-(2-nitr()-benzenesull'onikimino)-propoksiJ3,3,3-trinuoro-2-metil-propionskekiseline
[0161] U rastvor etil estra (R)-3,3,3-trinuoro-2-hidroksi-2-metil-propionske kiseline (715 mg. 3.84 mmol) u DMF-u (4 ml) dodaje se Nali (55%) (154 mg, 3.84 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodaje se rastvor 6-bromo-3-fluoro-2-[2-melil-l-(2-nitro-benzenesulfonil)-aziridin-2-iI]-piridina (800 mg. 1.922 mmol) u DMF-u (9 ml) i reakciona smeša se meša 48 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u smešu koju čine led/2N IlCI/t-butil-metiletar. Organski sloj se ispire sa zasić. rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Hromatografijom na silika gelu (cikloheksan/etil acetat) dobija se jedinjenje iz naslova u obliku smeše 2 diaslereoizomera. 300 mg (prinos 26 %). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 2:1) R,=0.42; LCMS RtEi5= 1.25 min (100%. TIC LS+ 602, 604).
i) (R)-2-[2-(6-lJronio-3-nuoro-piridin-2-il)-2-(2-nilro-benzensun'(»nilamin{))-prop(»ksi|-3,3,3-trilfuoro-2-metil-<p>ro<p>ionninid
[0162] Rastvor etil estra (R)-2-[2-(6-bromo-3-nuoro-piridin-2-il)-2-(2-nilro-benzensuIfonilamino)-propoksi]3,3.3-trifiuoro-2-meti]-propionske kiseline (720 mg, 1.195 mmol) in NH3 7N u metanolu (19ml, 133 mmol) meša se tokom 2 dana na temperaturi od 50 °C u zatvorenoj mikrotalasnoj fioli od 25 ml. Rastvarač sc uklanja na vakuumu i ostatak (987 mg) se tretira hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača eiklohcksan/elil acetat) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obilku dva dijastereoizomera (500 mg. prinos 73 %). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acelat u odnosu 1:1) Rr-0.30; LC-MS Rtu.—1.05 min (LS+ 573, 575).
j) N-|l-(6-Iiromo-3-nu()ro-piri(lin-2-ii)-2-((R)-1-cijano-2,2,2-liinu(>r(>-I-mctil-et()ksi)-l-mctil-etil]-2-nitro-bcnzcnsulfonamid
[0163J U rastvor (R)-2-[2-(6-bKMiio-3-nuoro-piridin-2-il)-2-(2-nilro-bcn/.cnsuifbnilamino)-propoksi]-3,3,3-lrifiuoro-2-mctil-propionamidu (200 mg. 0.349 mmol) i trietilamina (0.121 ml, 0.872 mmol) u dihloromctanu (3 ml) dodaje se TFAA (0.059 ml. 0.419 mmol) na temperaturi od 0-5° C i reakciona smeša se meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Dalji dodatak TFFA i trietilamina (0.6 i 1.2 ekvivalent, tim redosledom) dovodi do završetka reakcije nakon 24 časa. Reakciona smeša se dodaje u hladni zasić. rastvor natrijum bikarbonata i proizvod se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj se ispire sa hladnim 0.1 N rastvorom HC1, vodom i zasić. rastvorom natrijum bikarbonata. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava na vakuumu, pri čemu se dobija 190 mg (prinos 98 %) sirovog proizvoda u obliku smeše 2 dijastereiozomera. TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 3:1) Rr0.24; LCMS RlM5=1.20 min (IZSI+ 555, 557).
k) (2R,5S)-5-(6-Iirom(>-3-lluoro-piridin-2-il)-2,5-dimotii-2-triniior()mctiL5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamin i (2R,5R)-5-(6-Brom«>-3-nuoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluoromctil-5,6-diliidro-2II-[l,4](>k.sazin-3-iIamin
[0164J Rastvor N-[l-(6-bromo-3-nuoro-piridin-2-ii)-2-((R)-l-eijano-2.2.2-trinuoro-l-melil-etoksi)-l-metil-etil]-2-nitro-beiizensLillbnamida (1000 mg, 1.801 mmol), kalijum karbonata (548 mg, 3.96 mmol) i N-acetilcisteina (588 mg, 3.6 mmol) u etanolu (17 ml) meša se 3 dana na temperaturi od 80 °C dok sav polazni materijal nije utrošen. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i žuta pena se ponovo rastvara u etil acetalu i 20 %-tnom vodenom rastvoru kalijum karbonata. Organska faza sc ispire sa zasić. rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, filtriraju i uparavaju. nakon čega se dobija 660 mg žutog ulja. 2 dijastereoizomera sc razdvajaju preparalivnom HPLC hromatografijom normalne faze (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetal/McOI I).
( 2R, 5S)- 5-( 6- Bromo- 3- jluoro- pirhiin- 2- il)- 2, 5- dime( i/- 2- frifIiiort>nieli/- 5, 6- Jihic/ ro- 2I!-[ 1, 4Joksazin- 3- Uaimn ( ci. s derivat) :76 mg. TLC (smeša rastvarača tolucn/etil acetat 8:2 + 5% ETA) R,=0.26; LCMS Rt,H=0.73 min (100 % čistoća. 1:1+ 370. 372); 11I-NMR (600 MHz, DMSO-D6): 7.69-7.61 (m, 211). 6.0 (široka traka od spektra, 211. NI 12, amiđin), 4.15 (d. III. AB-sistcm),3.71 (s, IH, AB-sistein), 1.59 (s, 311, CI 1.0. 1.47 (s, 311, Cib).
( 2R, 5R)~ 5-( 6- Bwmo- 3- fhioro- piridin- 2- iI)- 2. 5- tliinelil- 2' tr{ fluo
[} , 4] oksazin- 3- ilamin ( trans derivat) :89 mg. TLC (smeša rastvaračaloluen/etil acetatuodnosu 8:2 + 5% ETA) R,=0.31; LCMS Rlm= 0.73 min (100 % purity, EH- 370. 372); 111-NMR (600 MHz, DMSO-D6): 7.73-7.61 (ni. 211), 6.0 (široka traka od spektra. 211. NH2. amidine), 4.04 (d, IH. AB-sislem). 3.72 (d. IH, AB-sislem). 1.52 (s, 311. Clh). 1.48 (s. 311, CH3).
i)I6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimefil-6-tr^fluoro-piridin-2-iI]-amid5-Cijano-3-metil piridin-2-karboksilne kiseline
[0165] Smeša( 2RJR)- 5-( 6- bromo- 3- fluoru- piridin- 2- il}- 2. 5- d\ mctil- 2- ir{^ dihidro- 2H-[ l, 4] oksazin- 3- ilamm' a(80 mg. 0.216 mmol). amida 5-cijano-3-metil-piriđin-2-karboksilne kiseline (34.8 mg, 0.216 mmol.vide/ i lntermedijere Amida i),ksantfosa (11.26 mg, 0.019 mmol)icezijum karbonata (99 mg, 0.303 mmol) u dioksanu (2 ml) se degazira tokom 5 minuta sa argonom. Dodaje se Pđitdba)](5.94 mg, 6.48 umol). mikrotalasna Hola se zatvori i meša 18 časova na temperaturi od 80° C. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i TBME. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari, nakon čega se dobija 173 mg čvrstog proizvoda narandžaste boje. Nakon hromatografije na silika gelu (uzorak se nanosi na dve ploče dimenzija 20 x 20 cm, Imm. koristi se smesa rastvarača dihlorometan : mctanol u odnosu 9:1. a zatim sc rehromatografiše smešom rastvarača dihlorometammelanol 95:5 sa duplim razdvajanjem ploča) dobija se jedinjenje iz naslova: 15 mg i 21 mg. Kombinovani prinos: 36 mg (37 % prinosa). TLC (smeša rastvarača dihloromelan/metanol u odnosu 9:1) R|=0.53; APl ES t- MS 451. LCMS Rt, [4= 0.87 min. (100%, ES+ 451). 1 H-NMR (400 MI Iz. CDC1.,): 10.80 (br s. IH), 8.83 (br s, III), 8.41 (dd, III), 7.93 (br s, III), 7.55 (t. III), 5.8 4.6 (veoma široka traka od spektra, 211), 4.23 (br s, 2H), 2.83 (s. 311), 1.75 (s, 311), 1.66 (s. 311).
Primer 12:[6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trinuoromelil-3,6-dihidro-2li-
ji, 4Joksaziti-3-il)-5-tluoru-piridiii-2-il]-amid5-Cijano-3-metil-piriđin-2-knrboksiIne kiseline
[0166]
[0167J ^-((SS^RJ-S-amino-S^-dimetil-e-trinuoromclilO/i-dihidro^H-tl^Joksazin-S-ilJ-S-fIuoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-mctil-piridin-2-karboksilne kiseline mode da se dobije postupkom koji je analogan onome koji je korišćen u primeru 1 1. TLC (smeša rastvarača dihlorometan/ metanol 9:1) Rj=0.47; APl ES+ MS 451. LCMS RlM.,= 0.86 min. (100%, ES+ 451); 1 H-NMR (400 MHz, CDCL): 10.65 (brs. 111). 8.83 (d, 111). 8.37 (dd. Hl). 7.96 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 6.0 - 5.0 (vema širok signal od spektra . 211). 4.38 (d. 111). 4.09 (d. III). 2.85 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.71 (s, 311).
Primer 13: 5-{2-[(5-hloro-4,6-dideuter()-3-trideuterometiI-piridin-2-karboniI)-amino]-piridin-4-il}-5-nuorometil-5,6-dihidro-2Il-[l,4j«ksa/.in-3-il-aiiionijum acetat
(0168]
a) dietil estar 2-(2-Bromo-piridin-4-il)-malonske kiseline
[0169] 2-Bromo-4-metil piridin (70.0 g. 407 mmol) se dodaje u kapima u ohlađjcni (-78 1>C)
rastvor EDA (2.0 M u smeši rastvarača toluen/TI I E/etil benzen. 610.4 ml. 1.22 mol) u suvom THF-u (600 ml) u vremenu od 30 min. Dodaje se ctilbloroformal (132.3 g. 1.22 mol) u rezultujuću reakcionu smešu sa dodatnim levkom na temperaturi od -78 "C i mešanje sc nastavlja tokom 90 min. Reakciona smeša se obradjuje sa zasićenim rastvorom NILCl I obradjivanje sa etil acetatom uz ispiranje sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli praćeno jc sušenjem na anhidorvanom. Na2SO(. Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku nakon čega se dobija sirovi proizvod koji sc prečišćava hromatografijom na koloni sa 10 %-tnim etil acetatom u heksanu, što za rezultat ima dobijanje uljaste tečnosti braon boje. Prinos: 115.0 g (89 %). TLC (10%-tni etil acetat u heksanu) R,- 0.15; LCMS: RtMS= 1.475
[M + lf = 315.8 and 317.8: HPLC Ktm = 7.30 min (86.7 %); 'li NMR (400 MH/.. CDCL) 6 8.38 (d, IH), 7.56 (t. 111), 7.34 (dd, 111). 4.55 (s. 111). 4.29-4.18 (m. 411). 1.28(1.611).
b) (2-Bromo-piridin-4-il)-sireetna kiselinu
[0170] Suspenzija dietil estra 2-{2-bromo-pindin-4-il)-maIonske kiseline (115 g. 316 mmol) i
K2CO3(125.23 g, 907.5 mmol) u vodi (500 ml) obradjuje se tokom 8 h na temperaturi od 100 "C uz konstantno mešanje. Reakciona smeša sc hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku da bi sc potpuno uklonio rastvarač. Čvrsti ostatak sc razblažuje u minimlanoj količini vode (25 ml) i ispire sa 20 %-tnim etil acetatom u heksanu, da bi se uklonile nepolarne nečistoće. Vodeni sloj se razdvaja i hladi do temperature od 0 °C uz, podešavanje pil - 6 do 7 korišćenjem vod. 6 N HC1. (staloženi čvrsti ostatak se filtrira kroz Bihnerov levak, ispire sa ledenom vodom i suši na vakuumu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličastog čvrstog proizvoda sa dovoljnim procentom čistoće. Prinos: 60.0 g (76.3 %). TLC (70 %-tni etil acetat u heksanu) R, = 0.05;
LCMS: Rtuk = 0.193; [M + l]<f>= 215.9 and 217.9; HPLC Rtn<, = 3.025 min (98 %):<1>11 NMR (400 MHz, CDCI3): 5 12,71 (s, 111). 8.33 (đ. 111). 7.61 (s. 111). 7.37 (d. 111). 3.71 (s. 311).
e) etil estar (2-Bronio-piridin-4-il)-sirćelnc kiseline
[0171] U rastvor (2-bromo-piridin-4-il)-sirćelne kiseline (60.0 g. 277.7 mmol)u ctanolu (600
ml), dodaje se kone. sumporna kiselina (5.0 ml) i reakciona smeša se zagreva tokom 9 h na temperaturi od 90 °C. Reakciona smeša sc hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku da bi se potpuno uklonio rastvarač. Dobijeni ostatak se hladi do temperature od 0 °C i pil sc podesi do vrednosti 8 korišćenjem 10 %-lnog vodenog rastvora NallCOj. Dobijeni sadržaji se obradjuju sa etil acetatom i ispitaju sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog Na2SO(. Organski sloj sc koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanjem sirovog jedinjenja hromtogralljom na koloni korišćenjem 15 %-tnog etil acetata u heksanu kao eluenla. dobija se jedinjenje iz naslova u obliku ulja braon boje. Prinos: 65.0 g {88.5 %). TLC' (30 %-tni etil acetat u heksanu) R, = 0.39; LCMS: RtM7= 0.824 |M ( 1 ]"h = 243.8 i 245.8; HPLC Rt,,., - 3.759 min (69 %); 'H NMR (300 MI Iz, CDC13): 0 8.32 {t. III), 7.43 (s, III). 7.21-7.15 (M. III), 4.18 (q. 211), 1.27 (t,3H).
d) etil estar 2-(2-Bromo-piridin-4-il)-3-hidr»ksi-2-hidruksimeti]-pr»pionske kiseline
[0172] U mešanu smešu etil estra (2-bromo-piridin-4-il)-sirćctne kiseline (40.0 g, 163.93
mmol) i paraibrmaldehiđa (9.84 g, 327.8 mmol) u suvom DCM-u koja je ohladjena ledom, dodaje se l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (1.49 g. 1.49 ml, 9.83 mmol) i smeša se meša 2 h. Reakciona smeša se obradjuje sa (1 R)-(-)-l0-kamfor sulfonskom kiselinom (2.283 g. 9.83 mmol) na temperaturi od 0 °C i organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i suši na anhidrovanom Na2SO.t. Koncenlrovanjem organskog sloja dobija se lepljiv uljasti materijal. Sirovo jedinjenje se prečišćava preko trietil amina obradjivanjem sa silika gelom uz korišćenje 5 - 8 % metanola u DCM-u kao cluenta, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boje. Prinos = 20.0 g (40 %). TLC (30 %-lni etil acetat u heksanu) Rr= 0.06; LCMS: RlM7 = 0.191; [M + 1J<1>= 303.9 and 305.8; HPLC Rt,,y = 6.019 min (43%): 'll NMR (400 Ml Iz. CDCL): 5 8.36-8.31 (m, 111), 7.34-7.25 (m. III), 6.37-6.33 (m. III). 4.6 (d. IH), 4.14-4.08 (m, 211). 4.04-3.91 (m, 411). 1.13(1.311).
e)etil estar 5-(2-liroino-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[ 1,3jdi«ksan-5-karbok.silne kiseline
[0173] Smeša elil estra 2-(2-bromo-piridin-4-il)-3-hidroksi-2-hidroksimetiLpropionskc
kiseline (30.0 g, 98.6 mmol) 2,2-dimetoksi propana (51.11 g, [60.5 ml], 493.1 mmol) i (IR)-(-)-10-kamlbr sullbnske kiseline (5.72 g, 24.65 mmol) u DMI'-u (100 ml) zagreva se tokom 10 h na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncenlrujc na sniženom pritisku. Ostatak sc rastvara u etil acelatu i obradjuje ispiranjem sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli. Što je praćeno sušenjem preko anhid. Na2SO|. Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku i sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni uz korišćenje 10 % etil acetata u Heksanu da bi se dobilo jedinjen je iz naslova u obliku čvrstog proizvođažute boje. Prinos = 18.15 g (53%). TLC" (30 %-lni etil acetal u heksanu) Rr= 0.52; LCMS; Rl„7= 1.487; [M + 1]' = 344.0 i 346.0; IIPLC Rtm = 7.6 min (74 %); 'li NMR (300 Ml Iz. CDCL): 5 8.41-8.34 (t, IH), 7.54 (s, 111). 7.32-7.28 (m. III). 4.51 (dd. 2H). 4.27-4.21 (q, 411). 1.45 (s, 311). 1.39 (s, 311). 1.23(1.311).
f) etil estar 5-(2-liromo-piridin-4-il)-212-dimelil-| 1,3|dioksan-5-karboksilne kiseline
[0174] Rastvor LiOH.H20 (11.1 g, 263.5 mmol) u vodi (10 ml) se dodaje u rastvor etil estra
5-(2-bromo-piriđin-4-iI)-2,2-dimetil-[L3|dioksan-5-karboksilne kiseline (18.1 g. 52.7 mmol) u etanolu (60 ml) na temperaturi od 0 °C i dobijena reakciona smeša sc meša 3 h na sobnoj
temperaturi. Reakciona smeša sc koncentruje na sniženom pritisku da bi se kompletno uklonio rastvarač. Dobijena vlažna materija se hladi do temperature od 0 °C. zakišeljava sa glacijalnom sirćetnoin kiselinom (da bi se održala pl 1~6) i proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom (2 x 100 ml). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i koncentruje da bi se dobio čvrsti proizvod braon boje koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Prinos = 14.1 g (85 %). TLC (50% etil acetat u heksanu) Rr= 0.03: LCMS: Rtnit = 0.343 |M -t- 1]' = 316.0, 318.0; 'li NMR (300 MHz, CDCL): 6 8.28-8.21 (t. 111). 7.7 (s, IH), 7.58-7.5 I (m, 1 H), 4.21-3.95 (dd, 411). 1.36 (s. 311), 1.14 (s. 311).
g)5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimclil-[l,3]dioksnn-5-i!amin
[0175] Difenil Ibslbril azid (14.3 mL, 66.45 mmol) se dodaje u rastvor etil estra 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2.2-dimeli!-[1.3|dioksan-5-karboksilne kiseline (14.0 g, 44.3 mmol) i trictil amina (17.24 ml. 133.0 mmol) uloluenu (100 ml) na temperaturi od 0 "C. Dobijena reakciona smeša se zagreva do 80 °C pod stalnim mešanjem u vremenu od 7 li. Reakciona smeša sc koncentruje na sniženom pritisku da bi sc potpuno uklonio rastvarač. Ostatak dobijen posle koncentrovanja se rastvara u THF-u (100 ml) i hladi do temperature od 0<3>C. Dodaje se 2 N vod. rastvor NaOI I u kapima i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku da bi se uklonio TUF i dobijeni ostatak se ekstrahuje sa etilacetatom. Organski sloj sc ispire sa vodom, konccnlrovanim rastvorom soli i suši preko anhidr. Na2SO.|. Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobio uljasti materijal braonkasle boje koji očvršćava na niskoj temperaturi {< 10 °C). Prinos = 9.5 g (75%). TLC p0 %-tni etil acetat u heksanu) Rr0.15; LCMS: RtM7 = 0.083; |M + 1 f = 287.0 i 289.0.
h) Af-[5-(2-Broi.ii>-piridin-4-il)-2,2-dimctil-| l,3|dioksan-5-il|-2-hlon> acetamid
[0176] U rastvor 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimctil-[ 1,3]dioksan-5-ilamina (9.5 g. 33.1
mmol) u DCM-u (100 ml) dodaje sc vod. rastv. Na2C03(8.7 g in 50 ml) na temperaturi od 0<D>C i mešanje se nastavlja tokom 5 minula. Dodaje se hloroacetil hlorid (2.9 ml, 36.41 mmol) u kapima u dobijenu reakcionu smešu i ista se meša tokom 30 minuta na temperaturi od 0 °C. Reakciona masa se razblažuje DCM-om (200 ml) i organski sloj se ispire sukcesivno sa vodom, konce ;:iovanim rastvorom soli. suši na anhidrovanom Na2SO,ti koncentruje na sniženom priliku da bi se dobio čvrsti proizvod braon boje. Proizvod sc direktno koristi u
sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Prinos = 10.2 g (85%). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) Rr= 0.1 5; LCMS: RtHfs = 0.55 |M i 1 ]' = 363.0 i 364.9.
i)A/-[I-(2-Br()mo-piriilin-4-il)-2-hidroksi-l-hidroksimetil-etil]-2-hl()n)-acetamid
[0177] Rastvor A/-[5-(2-bronio-piridin-4-ir)-2.2-dimetil-[1.3Jdioksan-5-il |-2-hloro-aeetamida (10.0 g, 27.6 mmol) u DCM-u (150 ml) hladi se tokom 10 minuta na temperaturi od 0 "C, i dodaje se trifhurometil sirćetna kiselina (15.0 ml). Mešanje se nastavlja tokom 2 h i dobijeni sadržaji se koncentruju na sniženom pritisku.Formirani ostatak sc učini baznim sa vod. rastvorom N1LOH i proizvod se ekstrahuje sa etil acctatom (3 x 200 ml) ispiranjem organskog sloja sa koncentrovanim rastvorom soli (5.0 ml) i suši preko anhidr. NaiSOi. Organski sloj sc koncentruje na sniženom pritisku da bi sc dobilo jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti braon boje koje se koristi u sledećoj fazi bez bilo kakvog prečišćavanja. Prinos = 8.1 g (91 %). TLC (70 %-tni etil acetat u heksanu) R, 0.15: LCMS: Rt1[S0.12 [M i 1 [' = 322.9 and 324.9; HPLC RtM9= 5.266 min (61 %). 5.104 (25 %).
j) 5-(2-Bronm j)ii idin-4-il)-5-hidroksimetil-morr(»lin-3-()n
[0178] U rastvor A-[l-(2-bromo-piridin-4-il)-2-hidroksi-l -hidroksimetil-ctil |-2-hloro-acetamida (8.0 g. 24. 8 mmol) u t-BuOH (50 ml) dodaju se t-BuOK (5.5 g. 49.6 mmol) i Nal (0.375 g, 2.48 mmol) i isti sc zagreva tokom 1 h na temperaturi od 90 "C. Reakciona masa se koncentruje na sniženom pritisku i ostatak se razblažuje sa LtOAc. Organski sloj sc razdvaja i ispire sa rastvorom amonijum hlorida. koncentrovanim rastvorom soli a nakon loga se suši na Na2S04. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem 5 %-lnog metanola u DC.VI-u, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku smole bledobraon boje. Prinos - .\25 g (46 %). TLC (etil acetat) R,■= 0.17; LCMS: RtMS= 0.12: |M t 1|' - 286.7 i 289.
k) 5-(2-Brumo-;iiridin-4-il)-5-nuoromctil-ni<>rfolin-3-on
[0179] U suspenziju 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-hidroksimetil-moilblin-3-on (3.25 g. 11.0 mmol), NaiCO; (3-5 g, 13.06 mmol) u suvom TIlF-u (15 ml) dodaje se diclilaminosumpor trifluorid (2.25 ml, 17.0 mmol) na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša sc ostavlja sa se zagreva do sobne temperature i meša se tokom 2 h. Čvrsti Na^COi (3.5 g) se ponovo dodaje u reakcionu smešu i meša 4 h na sobnoj temperaturi. Čvrsti ostaci koji su prisutni u rcakeionoj smcši filtriraju se kroz Bihnerov levak. Fittrat se koncentruje na sniženom pritisku i sirovi proizvod se prečišćava se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem 5 %-tnog metanola u DCM-u, čim ese dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledožute boje. Prinos = 2.1 g (66 %). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) Rf= 0.17; LCMS: RtH7= 0.201; [M + lf = 289 i 291; HPLC: Rtm = 5.171 min. (50 %) i 5.063 (21 %).
i) 14-(3-fluorometil-5-okso-morfolin-3-il)-piridin-2-il|-amid 5-hloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0180] Mešani rastvor 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-fluorometil-morfolin-3-on (0.2 g, 0.695 mmol), 5-hloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline (kiselina 2)
(0.135 g, 0.763 mmol) i cezijum karbonata (0.678 g, 2.085 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 ml) degazira se tokom 10 min sa argonom. U dobijenu smešu se dodaje 4,5-Bis(đifenil fosfino)-9,9-dimetil ksanten (0.041 g, 0.035 mmol) i ista se ponovo degazira tokom 10 min. Tris(dibenziliden-aceton) di paladijum(O) (0.032 g, 0.07 mmol) se zatim konačno dodaje i smeša se degazira sa argonom narednih 5 min. Reakciona smeša se zagreva do temperature od 80 °C u vremenu od 20 h i onda sc hladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, a zatim se i suši na anhidrov. Na2SO.i. Organski sloj se koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku lepljivog čvrstog proizvoda koji se koristu u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Prinos = 0.14 g (52%). TLC (50 %-tni etil acetat u heksanu) R, = 0.45; LCMS: Rt„K = 0.868 [M + lf - 384.0;<l>H NMR (300 MHz. CDC13): 6 10.7 (s, IH). 8.51-8.41 (m, H) 7.51-7.46 (d, 111), 7.34-7.16 (m. 1II). 4.99-4.60 (m. 2H), 4.34-3.79 (m, 4H).
m) (4-(3-fluorometil-5-tiokso-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-hloro-4,6-dideutcro-3-trideuterometil-piriđin-2-karboksilne kiseline
[0181] U mešani rastvor 5-hloro-4,6-dideutero-3-trideuteromelil-piridin-2-karboksilne kiseline [4-(3-fluorometil-5-okso-morfolin-3-il)-piridin-2-ir]-amida (0.14 g, 0.378 mmol) u THF-u (4.0 ml) dodaje se Lovsonov (Lavvesson) reagens (0.46 g, 1.135 mmol) i smeša se zagreva 2 h na refluksu. Reakciona smeša sc koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobio sirovi proizvod u obliku lepljivog čvrstog proizvoda koji se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem 25 %-tnog etil acetala u heksanu kao eluenta, nakon čega sc dobija jedinjenje iz naslova u obliku lepljivog čvrstog proizvoda. Prinos = 0.095 g (65%). TLC (30% etil acetat u heksanu) Rr= 0.61; LCMS: RtH8 = 1.489 [M + lf = 399.8.
n)5-{2-[(5-hloro-4,6-dideutcro-3-trideuterometil-piridin-2-karbonil)-aminoj-piridin-4-
il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-(l,4]oksazin-3-ii-amonijum acetat
[0182J Rastvor 5-hloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline [4-(3-fluorometil-5-tiokso-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0.095 g, 0.238 mmol) u 10 %-tnom amonijaku u metanolu (5.0 ml) meša se u zatvorenoj floli tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobio polučvrsti proizvod. Proizvod se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku polučvrstog proizvoda. Uslovi za preparativnu HPLC: kolona: Agilent Zorbax XDB Cl8. Mobilna faza: A: 10 mm; amonijum acetat; B: ACN, 60 ml; Protok : 20ml/min.; Gradijent: 0-30,2-40, 10-80. Prinos-28 mg (31 %). LCMS: RtH7 = 0.191 [M + lf = 383.1: HPLC: RtH9 3.208 min (97 %);<]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.52 (s, IH), 8.35 (dd, 2H), 7.28 (d, IH), 6.15 (br. s, IH), 4.51-4.28 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 3H). ). 3.69 (d. 2H), 1.89 (s. 3H); ,9FNMR (376.1): 6-218.9.
Prime ri14 i15:Jedinjenja navedena u Tabeli 6 dobijaju sc na osnovu procedure koja je analogna sa onom opisanom u primeru 1 3.
[0183j
P rimer 16:__[4-((3R,6R)-5-amino-3,6-đimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-^ ,4]oksazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0184]
a) 2-(2-Bromo-5-fiuoro-piridin-4-il)-propan-2-ol
[0185] U rastvor 2-bromo-5-fluoro-piridina (CAS 41404-58-4, 25.0 g, 139 mmol) u TIIF-u
(300 ml) dodaje se u kapima LDA (100 ml 2M rastvora u smeši rastvarača
THF/heptan/etilbenzen, 200 mmol) na temperaturi od -78 °C u atmosferi N2. Mešanje se nastavlja tokom 1 h na temperaturi od -78 °C, onda se dodaje aceton u kapima (20.44 ml, 16.17 g, 278 mmol) i mešanje se nastavlja narednih 1 h na temperaturi od -78 °C. Reakciona smeša se gasi dodatkom vod. rastvora IM NH Cl i razblažuje sa EtOAc. Faze se odvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje EtOAc, Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2S04, filtriraju, koncentruju. Fleš hromatografijom na silika gelu (gradijent cikloheksamEtOAc 100:0 do 90:10) a nakon toga i kristalizacijom iz pentana, dobija se jedinjenje iz naslova u oblku bezbojnog čvrstog proizvoda. FIPLC RtM4=0.81 min; ESIMS: 234, 236 [(M + H)']; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 8.32 (br s, IH), 7.71 (d, III), 5.57 (s, III), 4.90 (t, IH), 3.65-3.57 (m, IH). 3.53-3.44 (m, IH), 1.39 (s, 3H).
b) 2-Bromo-5-fluoro-4-izopropenil-piridin
[0186] U rastvor 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol-a (24.7 g. 106 mmol) i
anhidrida metansulfonske kiseline (55.1 g, 317 mmol) in DCM-u (250 ml) dodaje se trietilamin (58.8 ml, 42.7 g, 422 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 20 h. Dodaju se dodatni 1 ekv. (18 g) anhidrida metansulfonske kiseline i 1.2 ekv.
(17ml) trietilamina i reakciona smeša se meša dodatnih 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se gasi sa IM vod. rastvorom Na2C03i razblažuje sa DCM-om. Faze se razdvajaju i vodena faza se reekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju. Fleš hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača heksan:EtOAc u odnosu 8:1) dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bistre bezbojne tečnosti. HPLC Rln,i= 1.12 min; ESIMS: 216. 218 [(M + Uf]; 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.20 (d, IH), 7.40 (d, IH). 5.48-5.44 (m. 2H). 2.14 (s,3H).
c)2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-l)-propan-l,2-diol
[0187] U rastvor 2-bromo-5-fluoro-4-izopropenil-piridina (17.1 g. 79 mmol) u acetonu (50
mL) i H20 (100 mL) dodaju se N-metilmorfolin oksid (10.51 g, 87 mmol) i Os04(4.97 raL, 4.02 g, 0.396 mmol). Dvofazna smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 17 h. Reakciona smeša se gasi dodatkom natrijum hidrosulfita (1.516 g, 8.71 mmol) u H20 (50 ml) i meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Reakciona smeša filtrira kroz sloj celita i ovaj se ispire tri puta sa acetonom. Kombinovani filtrati se upare i ostatak se apsorbuje u EtOAc i IN
vod. rastvoru NaOH. Faze se razdvajaju i vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane org. faze se suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda svetio ljubičaste boje. HPLC Rtn4- 0.60 min; ESIMS: 250, 252 [(M + H)<+>]; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 8.32 (d, IH). 7.71 (d, IH). 5.57 (s, IH), 4.89 (t, 1H), 3.65-3.57 (m. 1H). 3.53-3.45 (m, IH), 1.39 (s. 311).
d) 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-i!)-2-hidroksi-propil estar Metansulfonske kiseline
[0188] U suspenziju 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-l,2-diola (17.45 g. 69.8
mmol) i trietilamina (19.45 ml, 14.12 g, 140 mmol) u DCM-u (350 ml) na temperaturi od 0 °C, dodaje se u kapima metansulfonil hlorid (5.71 ml, 8.39 g, 73.3 mmol) tokom perioda od 10 min. Reakciona smeša se meša tokom 30 min na temperaturi od 0 °C. zatim se gasi sa 1M vod. rastvorom NaHC03. Faze se razdvajaju, vod. faza se dva puta reekstrahuje sa DCM-om i kombinovane org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli. suše na Na2S04. filtriraju i koncentruju, Nakon fleš hromatografije na silika gelu (gradijent heptan: EtOAc 0-5 min 88:12, 5-37.5 min 24:76) dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. HPLC Rt,,4=0.76 min; ESIMS: 328, 330 [(M + H)']; 'H NMR (400 MHz. DMSO-df,): 8 8.22 (d. IH), 7.82 (d, IH), 4.58-4.47 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, IH), 1.64 (s,3H).
e) l-Azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol
[0189] U rastvor 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-i!)-2-hidroksi-propil estra metanesulfonske
kiseline (10.36 g, 31.6 mmol) u etanolu (160 ml) dodaje se NaN3(5.13 g. 79.0 mmol) i NH4CI (8.44 g, 158.0 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 20 h na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa FI2O i TBME i faze se razdvajaju. Vodena faza se dva puta reekstrahuje sa TBME, kombinovane org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli. suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju. HPLC Rt,,4= 0.89 min; ESIMS: 275, 277 [(M + Hf);
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.20 (d, III), 7.80 (d, IH), 3.81 (d. IH), 3.65 (d. IH), 1.61 (s. 3H).
f) 2-azido-l-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-l-metil-etil estar metansulfonske kiseline
[0190] Na temperaturi od 0 °C, u rastvor l-azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol-a (6.00 g, 21.81 mmol) i NEt3(3.65 ml, 2.65 g, 26.2 mmol) u DCM-u (200 ml) dodaje se u kapima metansulfonil hlorid (2.04 ml, 3.00 g, 26.20 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 h na temperaturi od 0 °C, zatim još 1 h u intervalu od 0 °C do sobne temperature. Reakciona smeša se gasi dodatkom IM vod. rastvora NaHC03i razblažuje sa DCM-om. Faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje sa DCM-om. Kombinovane org. faze se suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju. Prečišćavanjem HPLC-om (Alltech Grom Saphir 65 Si 10 uM kolona, dimenzija 250 x 50 mm, gradijent n-heptan:EtOAc 0-1.6 min 85:15, 1.6-16 min 0:100, 16-21.2 min 0:100, protok lOOml/min, detekcija na 254 nm) dobija se jedinjenje iz naslova kao i ponovo dobijeni polazni materijal koji može da ponovo reaguje prema gore navedenom postupku. HPLC RtM4= 0.96 min; ESIMS: 353, 355 [(M + H)<+>J; 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.28 (d, IH), 7.56 (d, IH), 4.08 (d. IH), 3.82 (d, IH), 3.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
g)2-Bromo-5-fluoro-4-[2-meti!-l-(2-nitro-benzensulfonil)-aziridin-2-il]-piridin
[0191] Smeša 2-azido-l-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-l-metil-etil estra metansulfonske
kiseline (2.1 g, 6.09 mmol) i PPh, (1.597 g, 6.09 mmol) u THF-u (20 mL) se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se uparava do suva, ostatak se sipa u TBME i 10 %-tni rastvor limunske kiseline. Vodena faza se reekstrahuje sa TBME, kombinovane org. fasze se ispiraju sa H2O. Kombinovane vod. faze se obradjuju sa bazom korišćenjem 2N vod. rastvora NaOH i tri puta ekstrahuju sa TBME. Kombinovane org. faze se suše na Na2S04. filtriraju i koncentruju da bi se dobio 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)-piridin usmeši sa Ph3PO koji se koriste u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja, HPLC Rtu4=0.96 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)<+>].
[0192] U rastvor sirovog 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina (3.17 g kao 45%-tna smeša sa Ph3PO. 6.17 mmol) i 2-nitrobenzen-l-sulfonil hlorida (1.368 g, 6.17 mmol) u THF-u (23.15 mL) i H20 (7.72 mL) dodaju se N-metilmorfolin i reakciona smeša se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se neutralni aluminij um oksid (2-3 spatule) i reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita, ispire sa DCM-om i filtrati se razblažuju sa DCM-om i IM vod. rastvorom NaHC03. Faze se razdvajaju i vodena faza se reekstrahuje dva puta sa DCM-om. Kombinovane org. faze se suše naNa2S04 i koncentruju. Fleš hromatografijom na silika gelu (heptan:EtOAc 4:1 to 3:1) a potom i rekristalizacijom iz. smeše rastvarača EtOAc/heksan dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. HPLC Rtn4=1.11 min: ESIMS: 416, 418 [(M + H)+]; 'H NMR (400 MHz. CDC13): 8 8.31-8.30 (m. IH). 8.23 (d. III). 7.86-7.77 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 3.28 (s, IH). 2.78 (s, 1H), 2.09 (s. 3H).
h) etilestar(R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensulfonilamino)-propoksil-3,3i3-t>"ifluoro-2-rnetil-propionske kiseline
[0193] U rastvor 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-l-(2-nitro-benzenesulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (795 mg, 1.91 mmol) i etil estra (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propionske kiseline (498 mg, 2.67 mmol) u DMF-u (8 ml, rastvora, prcdhodno sušen preko molekulskog sita) dodaje se NaH (99 mg 60 %-tne disperzije u mineralnom ulju, 2.48 mmol) i reakciona smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se gasi dodatkom 1N vod. rastv. HC1 i razblažuje se sa H2O i TBME. Faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta ekstrahuje sa TBME. Kombinovani org. faze se ispiraju sa H2O, suši na Na2S04. Filtriraju i koncentruju. Fleš hromatografijom na silika gelu (heptan:EtOAc 1:1) dobija se jedinjenje iz naslova (dijastereomerna smeša) u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. HPLC Rt|H= 1.26 min; ESIMS: 602, 604 [(M + H)<+>]; 'H NMR (400 MHz. CDCU): 5 7.99 (m, IH). 7.95-7.93 (m. 111), 7.79-7.61 (m, 4H), 6.94 (m, IH), 4.45-4.33 (m, 2H). 3.94-3.81 (m, 2H), 1.85 (m. 311). 1.61 (m, 3H), 1.40-1.34 (m, 3H).
i) (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fIuoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensulfonilamino)-propoksi]-3,3,3-trifluoro-2-metiI-propionamid
[0194] Rastvor etil estra (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensulfonilamino)-propoksi]-3.3,3-tritluoro-2-metil-propionske kiseline (920 mg, 1.527 mmol) u 7N NHj/MeOII (1 1 ml) meša se u zatvorenoj staklenoj bočici na temperaturi od 55 °C u vremenu od 44 h. Reakciona smeša se uparava do suva da bi se dobio čvrsti proizvod žute boje koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja (dijastereomerna smeša). RtH4=E03 min; ESIMS: 573, 575 [(M + H)<1>]; 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 8.00 (m, IH), 7.97-7.91 (m, IH), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.55 (m, IH), 6.63 (m, IH), 6.41 (m. III). 5.74 (m. IH), 4.15 (m, l H), 3.97 (m, l H), l .84 (2s, 3H). 1.69 (2s, 3H).
j) N-[(RS)-l-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-((R)-l-cijano-2,2,2-trifluoro-l-metil-
etoksi)-l-metiI-etiI]-2-nitro-benzenesulfonamid
[0195] U suvi rastvor (R)-2-[{RS)-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensuIfonil-amino)-propoksi]-3,3,3-trilluoro-2-metil-propionamida (860 mg, 1.35 mmol) u DCM-u (9 ml) dodaje se NEtj(0.470 ml. 342 mg. 3.38 mmol) na sobnoj temperaturi. Na temperaturi od 0 °C, dodaje se anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.229 ml. 340 mg. 1.62 ml). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i ostavlja da se meša 1.5 h. Reakciona smeša se razblažuje sa IM vod. rastvorom Na2CC>3 i DCM-om. Faze se razdvajaju i vodena faza se dva puta reekstrahuje sa DCM-om. Kombinovane org. faze se suše na Na2SG"4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio neprečišćeno jedinjenje iz naslova u obliku Čvrstog proizvoda narandžaste boje koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja (dijastereomerna smeša). RtH4= 1.19 min; ESIMS: 555, 557 [(M + II)<4>]; 'H NMR (400 MI Iz. CDCI3): 5 8.01-7.93 (m, 2H), 7.79-7.63 (m, 311). 7.59 (m, IH), 4.26-4.16 (m, 2H), 1.85-1.84 (2d, 3H), 1.78-1.76 (2d, 3H).
k) (2R,5R)- i (2R,5S)-5-(2-Bromo-5-nuoro-piridin-4-il)-2,5-dimetil-2-trifluoro-mctil-5,6-
dihidro-2H-[ 1,4|oksazin-3-ilamin
[0196] Smeša N-[l-(2-bromo-5-tluoro-piridin-4-il)-2-((R)-l-cijano-2,2,2-trinuoro-l-metil-etoksi)-l-metil-etil]-2-nitro-bcnzensulfonamida (585 mg. 1.053 mmol), N-acetilcisteina (344 mg, 2.107 mmol) i K2CO3(291 mg, 2.107 mmol) u EtOH (7 ml) meša se na temperaturi od 85 °C tokom 68 h u struji N2. Reakciona smeša se koncentruje do 1/3 od njene zapre mi ne i razblažuje sa hladnim 10 %-tnim vod. rastvorom K2CO3i TBME. Faze se razdvajaju i vodena faza se dva puta reekstrahuje sa TBME. Kombinovane org. faze se ispiraju sa 1M vod. rastvorom NaHCOii koncentrovanim rastvorom soli. i onda se suše na Na2S04. filtriraju i koncentruju. Prečišćavanjem HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si 10 pM column, 150 x 30 mm. gradijent n-heptan:EtOAc:MeOH 0-1.2 min 68:30:2, 1.2-9 min 0:80:20. 9-12 min 0:65:35, protok: 50 ml/min, detekcija; 254 nm) razdvaja se (2R,5R)- od (2R,5S)-dijastereomera jedinjenja iz naslova. RtH4^ 0.70 min; ESIMS: 370, 372 [(M + II)']; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (2R,5R)- dijaslereomer 8 8.39 (br s. III), 7.81 (d, IH), 6.28 (br s. 211). 3.94 (d, IH), 3.75 (d, IH), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); (2R,5S)-dijastcreomer 8 8.37 (d, IH), 7.68 (d, IH), 6.34 (br s, 211), 3.91 (d, IH), 3.83 (d, IM), 1.59 (s, 3H). 1.40 (s, 3H).
1) [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorornetil-3,6-dihidro-2H-[l,41oksazin-3-i!)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0197] Smeša amida 5-cijano-3-metil-piridin-2-karboksi!ne kiseline (43.5 mg, 0.270 mmol).
(2R,5R)-5'(2-bromo-5-fiuoro-piridin-4-il)-2,5-dinietil-2-trifiuorometil-5.6-dihidro-2H-[1.4]-
oksazin-3-ilamina (100.0 mg. 0.270 mmol). ksantfosa (14.1 mg, 0.024 mmol) i Cs2C03(123.0 mg, 0.378 mmol) u dioksanu (2.5 ml) sc degazira 5 minuta sa argonom, tada se dodaje Pd2(dba)3(7.42 mg, 8.11 jimol) i reakciona smeša se meša 24 h na temperaturi od 60 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa H20 i TBME. Faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje sa TBME. Kombinovane org. faze sc ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju. Preparativnom HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si 10 uM kolona, dimenzije 150x30 mm, gradijent n-heptan:EtOAc:MeOH 0-1.2 min 68:30:2, 1.2-9 min 0:80:20, 9 -12 min 0:65:35, protok : 50 ml/min, detekcija: 254 nm) dobija se matično jedinjenje u obliku Čvrstog bezbojnog proizvoda. Rim- 0.83 min; ESIMS: 451 [(M ■+ II)']; 'l i NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.80 (br s. IH). 8.98 (br s. IH). 8.42 (s, IH). 8.36 (dd. IH). 8.30 (dd, IH). 6.24 (br s, 2H), 3.97 (d. IH), 3.82 (d, IH), 2.58 (s, 3H). 1.49 (s, 3H). 1.44 (s. 3H).
[0198] Jedinjenje u Tabeli 7 može da se dobije postupkom koji je analogan onome korišćenom u primeru 16.
Primer 18: [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oksazin-3-il)-6-hloro-piridin-3-il]-amid hidrohlorid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline
[0199J
a) 5-Bromo-2-hloro-3-nitrometiI-piridin
[0200] U rastvor 5-bromo-3-bromometil-2-hloro-piridina (4.10 g, 14.37 mmol) u TBME (50.3
ml) u sud obavijen kalajnom folijom dodaje se srebro nitrit (2.65 g, 17.24 mmol) i reakciona smeša se meša 15 h na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvod se otfiltrira, ispire sa TBME i filtrat se upari. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do smeše rastvarača cikloheksan/EtOAc 3:2) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku ulja bledožute boje. HPLC: RtH4= 0.91 min; ESIMS [M-H]" = 248.9. 251.0; 'H-NMR (600 MHz. DMSO-<4): 8.71 (d, IH), 8.40 (d, IH), 5.92 (s,2H).
b) 2-(5-Bromo-2-hloro-piridin-3-il)-2-nitropropan-l,3-diol
[0201] U rastvor 5-bromo-2-hloro-3-nitrometil-piridina (286 mg, 1.14 mmol) u dioksanu (2.3
ml) dodaje se 35 %-tni vodeni rastv. formaldehida (215 mg, 2.50 mmol), trietilamina (0.079 ml, 0.57 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi, pa se u smešu dodaje smeša vod. NaCI i 12N HC1 (0.05 ml, 0.6 mmol). Onda se smeša ekstrahuje sa TBME kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI. suše na NaiS04 i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do smeše rastvarača cikloheksan/EtOAc 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. M.p. 162-163 °C. HPLC: RtH4=0.69 min; ESIMS [M+Hf 311.0, 313.0; 'H NMR (600 MHz, DMSO-</6): 8-64 (d, IH), 8.11 (d, IH), 5.60 (t. 2H), 4.34 (dd, 2H),4.I9 (dd, 2H).
c) 2-(5-Bromo-2-hIoro-piridin-3-il)-2-nitropropan-l,3-diol
[0202] U suspenziju cink praha (2.03 g, 31 mmol) u sirćetnoj kiselini (8.6 ml) dodaje se
tokom 1 h u kapima rastvor 2-(5-bromo-2-hloro-piridin-3-il)-2-nitropropan-l,3-diol-a (1.61 g. 5.17 mmol) u sirćetnoj kiselini (17.3 ml) i DMF (5.2 ml), uz održavanje temperature u intervalu izmedju 30 i 40 °C (hlađjcnje ledom), reakciona smeša se meša tokom 1.5 h na temperaturi od 40 °C. Smeša se filtrira, ostatak se ispire sa metanolom i na 0 °C, nitrate se
sipa na smešu EtOAc i zasićenog vod. rastv. NaHC03u odnosu 1:1. pH jc podešen do 12 dodatkom 1N NaOH, slojevi se razdvajaju i vod. faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI. suše na Na2S04i uparavaju da bi se dobilo jedinjenje iz naslovau obliku čvrstog proizvoda žute boje. HPLC: RtH5= 0.22 min; ESIMS [M+H]<+>= 281.0, 283.0;<l>H NMR (400 MHz, DMSO-t/6): 8.43 (d. IH), 8.38 (d, IH), 4.80 (l, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.67 (dd, 2H), 2.18 (br. s, 2H).
d) A<r->|l-(5-Bromo-2-hloro-piridin-3-il)-2-hidroksi-t-hidroksinietil-etilj-2-hloro-acetamid
[0203] U suspenziju 2-(5-bromo-2-hloro-piridin-3-il)-2-nitropropan-l,3-diol-a (904 mg, 3.21
mmol) u DCM-u (64 ml) dodaje se piridin (2.6 ml. 32.1 mmol), a nakon hladjenja do temperature od -30 °C dodaje se rastvor hloro-acetilhlorida (1.022 ml, 12.84 mmol) u DCM (32 ml) u vremenu od 10 min., i reakciona smeša se meša 1.5 h na temperaturi od -30 °C. Na - 30 °C, dodaju se IM HC1 i DCM, slojevi se razdvajaju, vodena, faza se ekstrahuje DCM-om i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poiuzasićenim vod. rast. NaHC03i poluzasićenim vod. rastv. NaCI, suše saNa2S04i uparavaju. Dobijeni per-acetilovani proizvod se rastvara u metanolu (19.3 ml) i dodaje se K2C03(222 mg, 1.6 mmol), smeša se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodatka IM HC1 i TBME. dolazi do razdvajanja slojeva, gde sc vod. sloj ekstrahuje TBME, a kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vodenim rastv. NaCI, suše na Na2S04 i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača cikloheksan/EtOAc 1:0 do cikloheksan/EtOAc 0:1) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda.
HPLC: Rt||5=0.51 min; ESIMS [M+H]' =; 356.9. 358.9; 'H NMR (600 MHz, DMSO-c/f)): 8.44 (d, IH), 8.27 (s, IH), 7.99 (s, IH), 5.08 (t, 2H), 4.11 (s, 2IT), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m. 2H).
e)5-(5-Bromo-2-hloro-piridin-3-il)-5-hidroksimetil-morfolin-3-on
[0204] U suspenziju N-\\-(5-bromo-2-hIoro-piridin-3-il)-2-hidroksi-l-hidroksimetil-etil]-2-hloro-acetamida (622 mg, 1.74 mmol) u terc.-butanolu (10.2 ml) dodaje se na temperaturi od 0 °C kalijum terc.-butoksid (292 mg, 2.61 mmol), reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodaje se voda i tcrc.-butanol se upari. smeša se ekstrahuje sa EtOAc. kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. NaCI, suše na Na2S04i uparavaju, čime sc dobija jedinjenje iz naslova u obliku pene bež boje. HPLC: Rt|t4=0.58 min; ESIMS |M+H]<+>= 320.9, 322.9; 'H NMR (600 MHz, DMSO-t/6): 8.56 (d, IH), 8.39 (s, IH), 8.21 (d, IH), 5.44 (t, IH), 4.42 (d, IH), 4.04 (s. 2H), 3.94 (dd. III). 3.90 (d, IH), 3.86 (d, IH).
f) 5-(5-Bromo-2-hloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-on
[0205] U suspenziju 5-(5-bromo-2-hloro-piridin-3-il)-5-hidroksimetil-morfolin-3-on-a (547
mg, 1.70 mmol) u THF-u (13.6 ml) dodaje se tokom 5 min na temperaturi od 0 °C rastvor DAST (1.01 ml, 7.65 mmol) u THF (7.2 ml), reakciona smeša se meša tokom 6 h na sobnoj temperaturi. Smeša se hladi do temperature od 0 °C, dodaje se poluzasićeni vod. Na2CO.i i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. NaCI, suše sa Na2S04i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do smeše rastvarača cikloheksan/EtOAc 1:4) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda.
HPLC: Rt„5=0.66 min; ESIMS [M-H]" = 320.8, 322.8; 'H NMR (600 MHz, DMSO-</6): 8.80 (s, IH), 8.63 (d, IH), 8.12 (d, IH), 5.01 - 4.93 (m, IH), 4.92 - 4.85 (m, Hl), 4.37 (dd, IH), 4.10 (s,2H), 3.95 (d, III).
g) 5-[5-(Benzhidriliden-amino)-2-hloro-piridin-3-iI)-5-fluorometil-morfolin-3-on
[0206] U rastvor 5-(5-bromo-2-hloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-on-a (199 mg.
0.615 mmol), benzofenon imina (86 mg, 0.473) i Cs2COj(620 mg, 1.89 mmol) u toluenu (4.6 ml) i dioksanu (4.6 ml) dodaje se Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol) i ksantfos (41 mg. 0.071 mmol) i smeša se pročisti sa azotom, reakciona smeša se zagreva do temp. od 100 °C u vremenu od 4 h. Nakon hladjenja do 0 °C, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje EtOAc, kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom, suše na Na2S04i upare. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do cikloheksan/EtOAc 1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žućkaste pene.
HPLC: Rt,,5=1.11 min; ESIMS [M+H]<+=>424.1; 'li NMR (600 MHz. DMSO-<4): 8.71 (s. IH), 7.80 (s. IH), 7.70 (d. 2H). 7.58 (t, 111). 7.50 (t. 2H), 7.36 (d, 411). 7.16 (d. 211). 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.04 (d, 111), 3.93 (d. 1 H), 3.80 (d. 1H).
h) 5-(5-Amino-2-hloro-piridin-3-il)-5-fluoromethyl-morfolin-3-tion
[0207] U rastvor 5-[5-(benzhidriliden-amino)-2-hloro-piridin-3-il)-5-tluorometil-morfolin-3-on (206 mg, 0.467 mmol) u THF-u (2.4 ml) dodaje se Lawcsson-ov reagcns (189 mg, 0.467 mmol), reakciona smeša se zagreva 1 h na refluksu. Rastvarač se upari i sirovi proizvod se rastvara u THF-u (12 ml), dodaje se 2M HC1 (6.3 ml) i smeša se meša tokom 17 h rta sobnoj temperaturi. Nakon hladjenja do temperature od 0 °C, dodaje sc 2M K2C03i osnovna smeša se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. rastv. NaCI, suše na NajS04i upare. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača cikloheksan/EtOAc 1:0 do cikloheksan/EtOAc 0:1) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku pene bež boje. HPLC: RtM5=0.59 min: ESIMS [M+II]" = 276.0; 'li NMR (600 MHz, DMSO-J,,): 10.99 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.08 (d, IH), 5.76 (s. 211), 4.99 (dd, IH), 4.82 (dd, IH). 4.46 - 4.35 (m. 3H), 3.96 (d, IH).
i) [6-hloro-5-(3-fluorometil-5-tiokso-morfolin-3-il)-piridin-3-iI]-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline
[0208] Rastvor 5-(5-amino-2-hIoro-piridin-3-ii)-5-fluorometil-morfolin-3-tiona (33 mg, 0.12 mmol), 5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (36 mg, 0.18 mmol) i HOAt (29 mg. 0.215 mmol) u DMF-u (0.4 ml) se hladi do temperature od 0 °C i dodaju se DIPEA (0.042 ml, 0.24 mmol) i EDC (34 mg, 0.1 8 mmol). reakciona smeša se meša tokom 10 min na 0 °C. zatim se ostavi da se zagreje do sobne temperature tokom noći. Dodaje se IM vod. rastv. KHCO3 na temperaturi od 0 °C i smeša sc ekstrahuje sa toluenom. Kombinovani organski slojevi se ispiru sa vodom, suše na Na2S04i uparavaju. Ostatak se sipa u smešu rastvarača DCM/MeOH 65/35 iz koje proizvod počinje da kristališe. Filtriranjem, ispiranjem kristalizovanog materijala sa DCM i sušenjem, dobija se jedinjenje iz naslova u obliku žutih kristala. TLC (cikloheksan / EtOAc 1:1) R( = 0.45; HPLC: RtH5=L08 min; ESIMS [M+FIf = 458.9, 461.0.
j) [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-6-hloro-piridin-3-il]-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline hidrohlorid
[0209] U suspenziju [6-hloro-5-(3-nuoromelil-5-tiokso-morfolin-3-il)-piridin-3-il]-amid 5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (26 mg. 0.057 mmol) u 7M NH3u MeOFI (0.23 ml) dodaje se na temperaturi od -20 °C, terc.-butilhidroperoksid (0.055 ml, 0.566 mmol) i 25% vod. NH3 (0.15 ml, 0.99 mmol), reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 80 min, dodaje se 7M NH3u MeOH (0.69 ml) i mešanje se nastavlja tokom 20 h. Dodaje se poluzasićeni vod. rastv. Na2S203na temperaturi od 0 °C i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. rastv. NaCI, suše saNa2SO.i i uparavaju. Ostatak se prečićava preparativnom TLC DCM/MeOH 9:1 da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku bezbojne pene. Proizvod sc rastvara u smeši rastvarača DCM/MeOH. dodaju se 5 ekvivalenata 5M HC1 u Et20 i rastvarači se upare da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje. TLC (DCM / MeOH 9:1) R, = 0.22; HPLC: RtM?= 0.71 min: ESIMS [M+Il]' = 442.0. 443.9: 'H NMR (600 MHz. DMSO-<4): 11.12 (s, IH), 8.88 (d, IH), 8.86 (s. IH), 8.65 (d, IH). 8.35 (dd, IH), 8.09 (d, IH), 6.02 (br. s, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 2H). 4.13 - 3.93 (m, 4H).
Primer 19: [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromctil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-iI|-amid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline
[0210]
a)(2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamin
[0211] U suspenziju (2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamina (6.0 g, 17.04 mmol, Primer 8 faza h), suspenduju se Cu20 (0.122 g, 0.852 mmol), K2COj(0.471 g, 3.41 mmol) i N,N'-dimetiletilendiamin (0.15 g, 1.704 mmol) u etilen glikolu (34 ml) i dodaje se 53 ml vod. NH3(25% w). Balon je zatvoren i suspenzija se meša 20 h na temperaturi od 60 °C. Dobija se zeleni rastvor. Povremeno je potrebno promućkali balon da bi sc uverili da su svi nerastvorni delovi otišli u rastvor. Smeša se razdvaja izmedju vode i EtOAc. Vod. faza se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani org. slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2S04i upare da bi se dobilo 5.11 g zelene smole, koja se prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM/1-4% (EtOH 25% vod. rastv. NH39:1)) čime se dobija 2.77 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojne pene. HPLC: Rtm= 2.480 min; ESIMS: 289 [(M+H)<*>]; 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.31 (t, IH), 6.63 (d, IH), 6.27 (d, IH), 5.89 (br s, 211), 5.77 (br s, 2H), 3.90 (d, IH), 3.65 (d, HI), 1.40 (s, 311), 1.28 (s, 3H).
b) terc-butil estar [(2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-
dihidro-2H-|1,4]oksazin-3-il]-karbaminskekiseline
[0212] Rastvor (2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trinuorometil-5,6-dihidro-21I-[l,4]oksazin-3-ilamina (2.77 g, 9.61 mmol), Boc20 (2.31 g, 10.57 mmol) i D1PRA (2.2 ml, 12.5 mmol) u DCM-u (28 ml) i THF (2 ml) sc meša 3 dana. Smeša se uparava i prečišćava hromatografijom na silika gelu (heksani/10-20% EtOAc) da bi se dobilo 3.34 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrstog bezbojnog proizvoda. HPLC: Rt« = 3.048 min; ESIMS: 389 [(M+H)<+>]; 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.88 (s, IH), 7.43 (t, IH), 6.48 (d, HI), 6.41 (d, IH), 6.01 (brs, 2H),4.16(d, IH), 4.11 (d, III), 1.54 (s, 3H). 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 911).
c)terc-butil estar ((2R,5R)-5-{6-[(3-Amino-5-cijano-piridin-2-karbonil)-amino|-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[I,4]oksazin-3-il)-karbaminske kiseline
[0213J Smeša [(2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5.6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline terc-butil estra (80 mg, 0.206 mmol), 3-amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline (40.3 mg, 0.247 mmol. kiseline-4, HOAt (50.5 mg. 0.371 mmol) u DMF-u (1 ml) i EDC.HCI (59.2 mg, 0,309 mmol) meša se tokom noći. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc, ispire sa vod. rastv. NaHC03i koncentrovanim rastvorom soli, i suši na MgSOz|.H20. Jedinjenje iz naslova se dobija nakon hromatografijc na silika gelu (toluen/1-3% EtOAc) čime se dobija 71 mg jedinjenja iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledožute boje koji je malo zaprljan sa nešto polaznog materijala. HPLC: Rtm = 3.608 min; ESIMS: 534 [(M+Hf ]; 1 H-NMR (600 MHz. CDC1.,): 10.92 (s. IH). 8.29 (d. IH). 8.18 (s, IH), 7.82 (t, 1II), 7.36 (s, IH), 7.14 (d. IH), 6.33 (br. IH). 4.39 (d, III). 4.12 (d. IH). 1.66 (s, 3H). 1.60 (s, 9H), 1.59 (s, 3H).
d) [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4[oksaz.in-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksiIne kiseline
[0214] U rastvor terc-butil estra ((2R,5R)-5-{6-[(3~amino-5-cijano-piridin-2-karbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-tritluorometil-5,6-dihidro-2H-| 1,4]oksazin-3-il)-karbaminske kiseline (71 mg, 0.133 mmol) u DCM-u (3 ml) dodaje se TFA (1 ml). Nakon mešanja u vremenu od 1.5 h smeša se sipa u 10 %-tni vod. rastvor Na2C03i ekstrahuje tri puta sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi se suše sa KjCOj, filtriraju i upare. Jedinjenje iz naslova (46 mg) se dobija nakon hromatograflje na silika gelu (heksani/15-25%
(EtOAc/EtOH 9:1)) da bi se dobio čvrsti proizvod žute boje. HPLC: Rtl)3= 3.027 min; ESIMS: 434 [(M+H)H1; 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, IH). 8.25 (s, III), 8.06 (d. IH). 7.85 (U IH), 7.69 (s, IH). 7.36 - 7.27 (m, široka traka od signala. 3H). 6.12 - 6.00. (s. široka traka od signala, 211). 3.94 (d, IH), 3.76 (d, IH). 1.42 (s, 3H). 1.34 (s, 3H).
Primeri20do23: Jedinjenja navedena u Tabeli 8 mogu da se dobiju postupkom koji je analogan sa onim koji je korišćen u primeru 19.
[0215] Hidrohloridne soli su dobijene iz rastvora odgovarajuće slobodne baze dodatkom hlorovodonične kiseline u dioksanu ili hlorovodonične kiseline u dietiletru i uparavanjem rastvarača. Pđ.mer__ 24:[6-((3R, 6R)-5-amino-3,6-dimctil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-|l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ill-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline
[0216]
a)(2R, SR)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4|oksazin-3-il amin i (2R, 5S)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il amin
[0217] Autoklav u kombinaciji staklo/nerdjajući čelik se pročisti sa azotom i tada se dodaje smeša (2R,5S)-5-(6-bromo-3-f1uoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluoroirietil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamina i (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-24l)-2.5-dimetiI-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamina (13.3 g, 35.9 mmol, smeša u odnosu 1:3 , primer 11 {faza k) ili videti alternativni postupak dalje u tekstu), Cu20 (1.271 g, 8.88 mmol) i amonijak (150 ml, 25%-tni vod. , 1078 mmol, 30 ekvivalenala) i etilen glikol (215 ml). Autoklav se zatvara i suspenzija se zagreva do temperature od 60 °C i rastvor se meša tokom 48 h (pri maks. pritisku od 0.9 bara, pri unutrašnjoj temperaturi od 58-60 °C). Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i vodom. Organska faza se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari. Sirovi proizvod tamnozelene boje (13.64 g, sadrži nešto etilen glikola. kvantitativni prinos) se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS: RtH4=: 0.62 min (23%, ES+ 307) i Rt,,4= 0.65 min (74%, ES+ 307)
b) terc-butil estar f(2R, 5R)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il] -karbaminske kiseline i terc-butil estar
[{2R, 5S)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4joksazin-3-il] -karbaminske kiseline
[0218] Rastvor (2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2f-L[ 1,4]oksazin-3-il amina i (2R, 5S)-5-(6-Amino-3-fiuoro-piridin-2-il)-2.5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il amina (10.99 g, 35.9 mmol, ca. smeša u onosu 3:1), B0C2O (7.05 g, 32.3 mmol) i Hunig-ove baze (7.52 ml. 43.1 mmol) u dihlorometanu (120 ml) se meša tokom 4 h na temperaturi od 0 °C i onda tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari i ostatak se razblažuje sa etil acetatom. Dodaje se izdrobljeni led i smeša se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soii. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovi proizvod (14.23 g) se trituriše smešom rastvarača toluen / cikloheksan /etil acetat u odnosu 4:4:2, ohladi i filtrira, nakon čega se dobija 5.14 g bezbojnog čvrstog proizvoda. Filtrat se upari i dobijena smeša se filtrira na silika gelu (TBME) što za rezultat ima dobijanje 2 izomera u obliku smeše (8:2) (6.31 g). Bezbojni čvrsti proizvod (5.14 g) sc rastvara u dihlorometanu i podvrgava se hromatografiji na silika gelu (smeša rastvarača toluen/cikloheksan/elil acetat u odnosu 4:4:2) nakon čega sc dobijaju dva izomera. 10219] terc- butil estar [( 2R, 5R)- 5-( 6- Ammo- 3- fhtoro- pirklm- 2- il)- 2, 5- dimetil- 2-trifluorometil- 5. 6- dihidro- 2H- j' l . 4] oksuzin- 3- il]- karbuminske kiseline:1.38 g. TLC R|—0.16 (smeša rastvara ča toluemcikloheksan :etil acetat u odnosu 4:4:2), [a] -86.4°. c-0.975 (19.5 mg u 2 ml CHCI3), LC/MS RtH4=l-17 min (100%, ES+ 407/408), hiralna HPLC (CIIIRACEL oj-h, smeša rastvarača heptan/etanol/metanol 80:10:10 + 0.1 % dca) sobna temp. =3.937 min (99.16%),% ee 98.3%. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 11.50 (s, IH, NH), 7.24 (t, IH), 6.47 (br. d, IH), 4.55 - 4.40 (br. s. 2H, NH2), 4.35 (d, IH, AB), 4.10 (d, IH, AB-sistcm), 1.71 (s, 311, CII3), L69 (s, 3H, CH3), 1.55 (s, 9H).
[ 0220] terc- butil estar [( 2R. 5S)- 5-( 6- Amino- 3- fluaro- piridm- 2il)- 2. 5- dimetil- 2-
trijluorometil- 5. 6- dihidro- 2H-[}, 4] oksazin- 3- il]- karbaminske kiseline:1.12 g, TLC R(-=0.19 (smeša rastvarača toluemcikloheksan :etil acetat 4:4:2), [a] +72.9°. c=L01 (20.2 mg u 2 ml CHCI3), LC/MS Rt|l4=L16 min (100%, ES+- 407/408). hiralna HPLC (CH1RACEL oj-h. smeša rastvarača heptan/etanol/metanol 80:10:1010.1 % dca) sobna temp."-5.36 min (99.44%),% ee 98.9%. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 11.65 (s, 1H, NH). 7.23 (t, 1I I), 6.47 (br. d, HI), 4.55 - 4.40 (br. s, 2H, NH2), 4.35 (dd, IH, AB), 4.24(d, IH, AB-sistem), 1.78 (s, 311, CH3), 1.70 (s, 3FI, CH3), 1.58 (s, 9H).
[0221] Pomešane frakcije (2.53 g) i ponovo dobijeni materijal iz filtrata (6.31 g) se odvojeno pričiŠćavaju čime se dobija dodatnih 4.13 g terc-butil estra [(2R, 5R)-5-(6-amino-3-fiuoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifiuorometil-5,6-dihidro-2I l-[ l,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline i 1.07 g terc-butil estra [(2R, 5S)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[ 1,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline.
c) terc-butil estar((2R, 5R)-5-{6-[3-hloro-5-cijano-piridin-2-karbonil)-amino|-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4|oksazin-3-il)-karbaminske
kiseline
[0222] Smeša terc-butil estra [(2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2.5-dimetil-2-trinuorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline (406 mg, 0.999 mmol). 3-hloro-5-cijanopikolinske kiseline (201 mg, 1.099 mmol), HOAt (245 mg, 1.798 mmol) i EDC hidrohlorida (287 mg, 1.499 mmol) meša se u DMF-u (10.2 ml) na sobnoj temperaturi u vremenu od 44 h. Reakciona smeša sc razblažuje sa toluenom i ispire sa zasić. vod. rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovi proizvod (595 mg) se hromatografiše na silika gelu (smeša rastvarača toluen: etil acetat u odnosu 9:1) čime se dobija jedinjenje iz naslova: 455 mg (prinos 76%).
TLC (silika gel, toluemetil acetat 9:1) Rf=0.28; ESIMS [M+Hf 571, 573:
'H-NMR (400 MHz, CDCb): 11.7 (s. IH, NH), 10.33 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.45 (br. d, IH). 8.24 (s, IH), 7.60 (br. t, IH), 4.40 (d, IH, AB), 4.20 (d. IH, AB), 1.75 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (s,9H).
d) [6-((3R,6R)-5-arnino-3,6-dirnetil-6-trilluorometil-3,6-dihidro-2H-[I,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline
[0223] Smeša terc-butil estra ((2R, 5R)-5-{6-[3-hloro-5-cijano-piridin-2-karbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5.6-dihidro-2H-| L4]oksazin-3-il)-karbamins
ke kiseline (450 mg, 0.788 mmol) i TFA (0.90 ml, 11.68 mmol) u dihlorometanu (9 ml) meša se 5 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uparava i ostatak se razblažuje sa etil acetatom i vod. rastvorom amonijaka. Dodaje se led i organska faza se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava, nakon čega se dobija bezbojni čvrsti proizvod: 360 mg (prinos 96 %).
LC-MS: RtH4=0.79 min (99 %, ESI+ 471, 473); 1 H-NMR (400 MHz. CDCI3): 10.2 (br. s. IH, NH), 8.85 (d, 111), 8.35 (dd, IH), 8.20 (d, IH), 7.50 (dd, IH). 4,32 (d. III. AB). 3.93 (d. IH, AB), 1.64 (s, 3H). 1.54 (s. 311).
Alte rnativnistereose lektivni postupak za dobij an je ( 2R,5R)-5-( 6- bromo-3-fluoro-
pirid in- 2-H)-2, 5- dimetil- 2- trifluo rometil-5 t6- dihidr o- 2H-[l,4)oksa zin-3-ilamina
a) 2-Broino-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridin
f0224] Rastvor diizopropilamina (25.3 g. 250 mmol) u 370 ml THF-a hladi se u ledenom
kupatilu-suvom acetonu na temperaturi od -75 °C. Dodaje se Buhi (100 ml. 250 mmol, 2.5 M u heksanima) u kapima uz održavanje temperature ispod -50 °C. Nakon što temperatura smeše ponovo dostigne vrednost od -75 °C, dodaje se u kapima rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (36.7 g, 208 mmol) u 45 ml THF-a. Smeša se meša 1 h na temperaturi od -75 °C. Trietilhlorosilan (39.2 g, 260 mmol) se dodaje brzo. Temperatura smeše ostaje ispod -50 °C. Ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperature od - 15 °C, sipa u vod. NH4CI (10%). Dodaje se TBME i slojevi se razdvajaju. Organski sloj sc ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši sa MgS04.Fl20, filtrira i uparava da bi se dobila tečnost braon boje koja se destiluje na pritisku od 0.5 mm Hg čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti bledožute boje (t. ključ. 105-111 °C). HPLC: RtHn= 2.284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)\ 1 BrJ; 1 H-NMR (400 MHz. CDCl3): 8.14 (s, IH), 7.40 (d, IH). 1.00-0.82 (m, 15H).
b) l-(6-Bromo-3-lfuoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanon
[0225] Rastvor diizopropilamina (25.4 g, 250 mmol) u 500 ml THF-a se hladi do temperature
od -75 °C. Dodaje se BuLi (100 ml, 250 mmol, 2.5 M u heksanima) u kapima dok je temperatura održavana ispod -50 °C. Nakon što reakciona temperatura ponovo dostigne vrednost od -75 °C, dodaje se u kapima rastvor 2-bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina (56.04 g, 193 mmol) u 60 ml THF-a. Smeša se meša u kupatilu sa suvim ledom u vremenu od 70 minuta. Dodaje se brzo N.N-dimctilacetamid (21.87 g, 250 mmol). reakciona temperatura je porasla do -57 °C. Reakciona smeša se meša 15 min u kupatilu sa suvim ledom i ostavlja sc da sc zagreje do temperature od -40 °C. zatim jc sipana u smešu 2M vod. HC1 (250 ml, 500 mmol). 250 ml vode i 100 ml koncentrovanog rastvora soli. Smeša se ekstrahuje sa TBME. ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na MgS04.H20, filtrira i uparava da bi se dobilo ulje žute boje koje se prečišćava na koloni sa silika gelom cluiranjem sa smešom hcksan/0-5% TBME čime se dobija 58.5 g jedinjenja iz naslova u obliku ulja žute boje. TLC (Heks/TBME
99/1): Rr= 0.25; HPLC: RtHM = 1.921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)<+>, IBr]; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7.57 (d, IH), 2.68 (s, 3H), 1.00-0.84 (m, 15H).
c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilaniloksi-propionitrH
[0226] Isprva, rastvor katalizatora jc pripremljen rastvaranjem vode (54 mg, 3.00 mmol) u
100 ml suvog DCM-a ( ž 0.001% voda). Ovaj vlažni DCM (44 ml. sadržaj vode 1.32 mmol) se dodaje u dobro promešani rastvor titanijum (IV) butoksida (500 mg. 1.47 mmol) u 20 ml suvog DCM-a. Dobijeni bistar rastvor sc reflukutuje u vremenu od 1 h. Ovaj rastvor se onda hladi do sobne temperature i dodaje se 2,4-di-terc-butiL6-{[(E)-(S)-l-hidroksimetil-2-metil-propilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1.47 mmol). Dobijeni žuti rastvor sc meša 1 h na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor katalizatora (0.023 M, 46.6 ml, 1.07 mmol) se dodaje u rastvor l-(6-bromo-3-fluoro-4-trtetilsilanil-piridin-2-il)-ctanona (35.53 g. 107 mmol) i trimetilsilil cijanida (12.73 g, 128 mmol) u 223 ml suvog DCM-a. Smeša se meša tokom 2 dana i tada se uparava, da bi se dobilo 47 g sirovog jedinjenja iz pronalaska u obliku ulja narandžaste boje. HPLC: RtHI2= 2.773 min; ESIMS: 431. 433 [(M+H)<+>. IBr]; 'lI-NMR (400 MHz, CDCI3): 7.46 (d, IH), 2.04 (s, 3H). 1.00 (t.9H). 1.03-0.87 (m. 15H). 0.20 (s. 911).
d) (R)-l-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol hidrohlorid
[0227] U rastvor sirovog (S)-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsiIanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilaniloksi-propionitrila (47 g, 109 mmol) u 470 ml THF-a, dodaje se kompleks Boran dimetil sulfida (16.55 g, 218 mmol). Smeša se refluktuje 2 h. Zagrejano kupatilo se uklanja i reakciona smeša se gasi pažljivo i dodaje sc u kapima MeOFI. Nakon što je prestalo oslobadjanje gasa, dodaje se lagano vod. 6M FIC1 (23.6 ml, 142 mmol). Dobijeni rastvor se uparava i ostatak sc rastvara u MeOH i uparava (dva puta) čime sc dobija 44.5 g proizvoda u obliku žute pene, koja je dovoljno čista za upotrebu u sledećim reakcijama. HPLC: Rtm = 2.617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)\ IBr]; 1 H-NMR (400 MHz. CDC13): 7.93 (s. br. 311). 7.53 (d, IH). 6.11 (s. br, HI), 3.36-3.27 (m, IH), 3.18-3.09 (m, III). 1.53 (s. 3H), 0.99-0.81 (m, 1511).
e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsiliI)piridin-2-il)-2-hidroksipropil)-4-nitrobenzensulfonamid
[0228] U rastvor sirovog (R)-l-amino-2-(ć-bromo-3-fluoro-4-trietilsilantl-piridin-2-i!)-propan-2-ol hidrohlorida (43.5 g, 109 mmol) u 335 ml THF-a, dodaje se rastvor NaHC03(21.02 g, 250 mmol) u 500 mi vode. Smeša se ohladi do temperature od 0-5 °C i dodaje se u kapima rastvor 4-nitrobenz.ensulfonil hlorida (26.5 g, 120 mmol) u 100 ml THF-a. Dobijena emulzija sc tokom noći meša sve dok temperatura ne dostigne vrednost sobne temperature. Smeša se ekstrahuje sa TBME. Organski sloj se suši sa MgSO^.FLO, filtrira i uparava da bi se dobila smola narandžaste boje koja se prečišćava na koloni sa silka gelom i eluira sa smešom rastvarača Heksani/10-20% EtOAc čime se dobija 37.56 g jedinjenja iz naslova u obliku žute smole. TLC (Heks/EtOAc 3/1) Rr= 0.34: HPLC: Rtim = 1.678 min; ESIMS: 548. 550 [(M+H)\ IBr]; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (d, 2H), 8.06 (t. IH), 7.97 (d, 2H). 7.45 (d, IH), 5.42 (s, IH), 3.23 (d, 2H), 1.44 (s, 3H) 0.97-0.81 (m, 15H); hiralna HPLC (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm): 90% ee.
f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-methyl-l-(4-nitro-benzenesulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridin
[0229] Rastvor trifenilfosfina (21.55 g. 82 mmol) i (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroksipropil)-4-nitrobenzensulfonamida (37.56 g, 69 mmol) u 510 ml TFIF-a se ohladi do temperature od 4 °C. Rastvor dietil azodikarboksilata u toluenu (40% od mase , 38.8 g, 89 mmol) se dodaje u kapima dok se temperatura odražava ispod 10 °C. Ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa približ. 1000 ml toluena i THF-a se uklanja uparavanjem na rotacionom vakuum uparivaču. Dobijeni rastvor toluena od sirovog proizvoda se predhodno prečišćava na koloni napunjenoj silka gelom uz eluiranje sa smešom rastvarača heksani/5-17% EtOAc. Najčistije frakcije se kombiniju, uparavaju i kristalizuju iz smeše rastvarača TBME/ heksan čime se dobija 29.2 g jedinjenja iz naslova u obliku belih kristala. HPLC: Rtiit, - 2.546 min; ESIMS: 530. 532 [(M+H)<+>. IBr]; 'H-NMR (400 MHz, CDCf,): 8.40 (d. 2H), 8.19 (d, 214), 7.39 (d. III), 3.14 (s, IH), 3.02 (s, IH). 2.01 (s, 3H) 1.03 - 0.83 (m. 15H): a[D] -35.7° (c = 0.97, DCM).
g) 6-Bromo-3-lfuoro-2-[(S)-2-meh'l-l-(4-nitro-benzensultbniI)-aziridin-2-ill-piridin [0 23 0] U rastvor 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-l-(4-nitro-benzensulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridina (5 g, 9.43 mmol) i AcOH (1.13 g, 9.43 mmol) u 25 ml TFIF-a, dodaje se kalijum fluorid (1.1 g, 18.85 mmol). Dodaje se DMF (35 ml) i suspenzija se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u smešu zasić. vod. NaHC03i TBME. Slojevi se razdvajaju i ispiru sa zasićenim rastvorom soli i TBME. Spojeni organski slojevi se suše na MgS04.H20, filtriraju i uparavaju, čime sc dobija ulje žute boje koje kristalizuje iz smeše rastvarača TBME/heksan. nakon čega se dobija 3.45 g jedinjenja iz naslova u obliku kristala bele boje. HPLC: Rt,„3= 2.612 min; ESIMS: 416, 418 [(M+Hf, IBr]; 1 H-NMR (400 MHz. CDCL): 8.41 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.48 (dd, 111), 7.35 (t. IH). 3.14 (s, IH), 3.03 (s, IH). 2.04 (s, 3H); a[D] -35.7° (c - 0.89, DCM).
h) etilestar(R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzensulfonilamino)-propoksi]-3,3)3-trifluoro-2-mctil-propionskekiseline
[0231] Rastvor etil estra (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metiI-propionske kiseline (11.93 g. 64.1 mmol) u DMF-u (158 ml) se evakuiše/ispire sa azotom dva puta. Dodaje se u kapima rastvor KOtBu (6.21 g, 55.5 mmol) u DMF-u (17 ml) održavajući reakcionu temperaturu na oko 25 °C koristeći hladjenje na vodenom kupatilu. Nakon 15 min, dodaje se čvrsti 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-l-(4-nitro-benzensultbnil)-aziridin-2-il]-piridin (17.78 g, 42.7 mmol) i mešanje se nastavlja tokom 3 h. Reakciona smeša se sipa u smešu IM HC1 (56 ml), koncentrovanog rastvora soli i TBME. Slojevi se razdvajaju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i TBME. Spojeni organski slojevi sc suše na MgSO4.H20. filtriraju i uparavaju. Sirovi proizvod reakcije sc prečišćava hromatografijom na silika gelu (heksani/25-33% TBME) čime se dobija 16.93 g jedinjenja iz naslova u obliku smole žute boje koja je zaprljana sa sporednim proizvodom u obliku izomera (odnos 70:30 by 1 H-NMR). HPLC: Rtu 13 = 2.380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)\ IBr]; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8.32 (d.2H), 8.07 (d, 211). 7.46-7.41 (m, 111). 7.30 - 7.23 (m. IH). 6.92 (s. IH). 3.39 - 4.30 (m, 2H), 3.95 (d, IH), 3.84 (d, IH), 1.68 (s. 3H). 1.56 (s, 311), 1.40-1.34 (m, 3H) + sporedni proizvod u obliku izomera.
i) (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzensull'onilamino)-propoksi]-33>3-trinuoro-2-metn-propionamid
[0232] Rastvor etil estra (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fiuoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenesulfonilamino)-propoksi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionske kiseline (16.93 g, 28.1 mmol) u smeši rastvarača NH3/MeOH (7M, 482 ml) se meša na temperaturi od 50 °C tokom 26 h u zatvorenoj posudi. Reakciona smeša se upari i ostatak se kristalizuje iz DCM-a, da bi se dobilo 9.11 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnih kristala.
HPLC: Rtu ,3 = 2.422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+IT)+, IBr]; 1 H-NMR (400 MI Iz. CDCb): 8.33 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.42 (dd, IH), 7.30- 7.26 (m. IH), 7.17 (s. br, IH), 6.41 (s. IH). 5.57 (s, br, 1H), 4.1 5 (m. 2H), 1.68 (s, 311). 1.65 (s. 3H).
j) N-[(R)-l-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-iI)-2-((R)-l-cijano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-l-metil-etil|-4-nitro-benzensulfonarnid
[0233] Suspenzija (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzensulfonil
amino)-propoksi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida (8.43 g, 14.70 mmol) i trietilamina (5.12 ml, 36.8 mmol) u 85 ml DCM-a sc ohladi do temperature 0-5 °C. Anhidrid irifiuorosirće tne kiseline (2.49 ml, 17.64 mmol) se dodaje u kapima u vremenu od 30 min. Dodatna količina trietilamina (1.54 ml, 11.07 mmol) i anhidrida trifiuorosirćetne kiseline (0.75 ml. 5.29 mmol) se dodaje da bi se završila reakcija. Reakciona smeša sc gasi dodatkom 14 ml vodenog rastvora amonijaka (25%) i 14 ml vode. Emulzija se meša 15 min, dodaje se još vode i DCM-a i slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši sa MgS04ILO. filtrira i upari. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani/10-25% EtOAc) dobija se 8.09 g jedinjenja iz naslova u obliku smole žute boje.
HPLC: Rtu,3= 3.120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)<+>, IBr]; 'tl-NMR (400 MHz, CDC13): 8.35 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.50 (dd, III), 7.32 (dd, IH). 6.78 (s, IH), 4.39 (d IH). 4.22 (d, IH), 1.68 (s, 6H).
k) (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidr»-2H-[l,41oksazin-3-ilamin
[0234] Rastvor N-[(R)-l-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-l-cijano-2,2,2-trinuoro-l-metil-etoksi)-l-metil-etil]-4-nitro-benzcnsulfonamida (9.18 g, 16.53 mmol) i N-acetilcisteina (5.40 g. 33.10 mmol) u 92 ml etanola se ispire sa azotom. Dodaje sc K1CO3(4.57 g. 33.1 mmol) i smeša se meša 3 dana na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu do oko 1/4 originalne zapreminc i razdvaja se izmedju vode i TBME. Organski sloj se ispire sa 10 %-tnim vod. rastvorom K2CO3, suši na NajS04. filtrira i uparava da bi se dobio ulje žute boje. Pomenute ulje se podvrgava hromatografiji na koloni na silika gelu
(heksani/14-50% (EtOAc:MeOH 95:5)) čime se dobija 4.55 g jedinjenja iz naslova u obliku beličastog Čvrstog proizvoda.
HPLC: RtHj = 2.741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+II)<+>, IBr];<!>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71-7.62 (m, 2H), 5.97 (s, br, 2H), 4.02 (d IH), 3.70 (d, IH), 1.51 (s, 311), 1.47 (s,3H).
[ 0235]P rimeri 25 do34:Jedinjenja u Tabeli 9 se dobijaju sličnim postupcima kao i u primeru 11 ili primeru 24; za primer 28 potreban je intermedijer u obliku tercTjutil estra [(2R. 5S)'5-(6-Amino-3-nuoro-piridin-2-iI)-2,5-dimetil-2-trifluoro-metil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline iz primera 24 (faza b, drugi izomer).
Pri meri 35 do 36:Jedinjenja u Tabeli 10 može da se dobije postupkom koji je analogan sa onim koji se koristi u primeru 16.
10236]
P rimer 37:[4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-iI)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridine-2-karboksilne kiseline 10237]
a) etil estar 2-[2-(2-Bromo-5-lfuoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensulfoniiamino)-propoksi}-3-fIuoro-2-lfuorometil-propionske kiseline
[0238J Rastvor etil estra 3-fluoro-2-fluorometiI-2-hidroksi-propionske kiseline (videti Intermedijere Hidroksiestar 1, 0.606 g, 3.60 mmol) u DMF-u (7 ml) se predhodno suši preko aktivnih molekulskih sita sa prečnikom pora od 4 A, tada se dodaje suspenzija NaH (0.135 g 60 %-tne disperzije u mineralnom ulju, 3.36 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor 2-bromo-5-fiuoro-4-[2-metil-l-(2-nitro-benzensulfbnil)-aziridin-2-il]-piridina (videti primer 16, faza g, 1.0 g. 2.403 mmol) u DMF-u (7 ml, rastvor se predhodno suši aktiviranih molekulskih sita sa prečnikom pora od 4 A) se lagano dodaje. Reakciona smeša se meša 3.5 h na sobnoj temperaturi, zatim se gasi dodatkom 1N vod. rastvora HC1 i razblažuje sa H2O i TBME. Dolazi do razdvajanja faza i vod. sloj se reekstrahuje dva puta sa TBME. Spojeni organski slojevi sc ispiraju sa FEO, suše preko Na3S04, filtriraju i koncentruju. Dobijeno sirovo jedinjenje iz naslova se prečišćava NP-UPLC (Alltech Grom Saphir65 Si 10 pm kolona, dimenzija 250x50mm, sa gradijentom n-heptamEtOAc 75:25lo 0:100). HPLC: RtH4= 1.18 min; ESIMS [M+H]<T>= 584, 586 (IBr);
'fl-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 8.76 (s. IH). 8.21 (d. IH). 7.94-7.92 (m. 2H). 7.88-7.75 (m,2H), 7.70 (d, IH), 4.85-4.46 (m. 4H). 4.20 (q, 2H), 4.04 (d, IH), 3.83 (d, 1H),1.62 (s, 3H). 1.21 (t, 3H).
b) 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-iI)-2-(2-nitro-benzensulfonilamino)-propoksi]-3-fluoro-2-fluorometil-propionamid
[0239] Rastvor etil estra 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensulfoniIamino)-propoksi]-3-fluoro-2-fluorometil-propionske kiseline (970 mg, 1.660 mmol) i 7M NHiu MeOH (10 ml) se meša u zatvorenoj staklenoj fioli tokom 20 h na temperaturi od 55 °C. Dodaju se naredna 3 ml smeše rastvarača koju čine 7N NILi/MeOH i mešanje se nastavlja 16 h na temperaturi od 55 °C. Reakciona smeša se koncentruje i dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje koji se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja. HPLC: RtM4= 0.95 min; ESIMS [M+H]+ = 555, 557 (IBr): 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.01 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.85-7.58 (m, 5H), 4.73-4.51 (m, 4H), 3.96 (d, IH), 3.90 (d, IH), 1.58 (s,3H).
c) N-[l-(2-Bromo-5-fluoro-piriđm-4-il)-2-(cijano nitro-benzensulfonamid
[0240] U rastvor etil estra 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzensulfonil
amino) propoksi]-3-fluoro-2-fluorometil-propionske kiseline (900 mg, 1.621 mmol) u DCM-u (11 ml), dodaje se NEt3(0.565 ml, 410 mg. 4.050 mmol). Reakciona smeša se hladi do temperature od 0 °C, zatim se dodaje u kapima anhidrid TFA (0.275 ml, 408 mg, 1.945 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša 18 h. Da bi se izvršila kompletna konverzija, reakciona smeša se ponovo hladi do temperature od 0 °C i dodaje se još anhidrida TFA (0.450 ml, 670 mg, 3.190 mmol) a zatim i NEt3(0.230 ml, 168 mg, 1.659 mmol) i reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša narednih 30 min. Reakciona smeša se razblažuje sa zas. vod. rastvorom Na2C03i DCM-a. Dolazi do razdvajanja faza i vodena faza se reekstrahuje sa DCM-om. Spojene organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju. Dobijeno sirovo jedinjenje iz naslova se prečišćava pomoću NP-HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si 10 um kolona, 150 x 30 mm, gradijent n-heptan:EtOAc 85:15 to 0:100).
HPLC: Rtu4= 1.09 min; ESIMS [M+Flf = 537, 339 (IBr); 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): 6 9.02 (s. IH). 8.24 (d, IH), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.87-7.75 (m, 211). 7.61 (d, IH). 4.95-4.48 (m. 4H), 4.14-4.02 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).
d)5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksa7Jn-3-ilamin
[0241] Rastvor N-[l-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(cijano-bis-fluorometil-metoksi)-l - metil-etil]-2-nitro-benzensulfonamida (840 mg, 1.563 mmol), N-acetil-L-cisteina (510 mg, 3.13 mmol) i K2C03(432 mg, 3.130 mmol) u apsolut. EtOH (10 ml) meša se 18 h na temperaturi od 85 °C. Dodaje se N-acetil-L-cistein (250 mg, 1.533 mmol) i K2C03(210 mg. 1.519 mmol) i mešanje na temperaturi od 85 °C se nastavlja 18 h. Reakciona smeša se koncentruje do 1/3 njene zapremine, gasi sa 10 %-tnim vod. rastvorom K.2CO.) i 3x ekstrahuje sa TBME. Spojene org. faze se ispiraju sa zasić vod. rastvorom NaHC03. koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2S04, Filtrira i koncentruje, čime se dobija sirovo jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću NP-HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si 10 pm kolona, dimenzije 150 x 30 mm, sa gradijentom koji čini smeša rastvarača n-heptan: EtOAc: MeOH 68:30:2 do 0:65:35),
HPLC: RtH4=0.57 min; ESIMS [M+H]<+>= 352, 354 (IBr);
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (d, IH), 7.76 (d, III), 6.32 (br s, 2H), 4.98-4.71 (m. 2H), 4.66-4.39 (m, 2H), 3.94 (dd, IH). 3.82 (d, III), 1.40 (s, 3H).
c)[4-(5-amino-6,6-bis-lfuorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-|l,4|oksazin-3-il)-5-fluoro-
piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-meti!-piridin-2-karboksilne kiseline
[0242] Smeša amida 5-cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (videti Intermedijerc Amida 1, 96 mg, 0.596 mmol), 5-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-lluorometil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamina (210 mg, 0.596 mmol), ksantfosa (31.1 mg, 0.054 mmol) i CsjCO?(272 mg, 0.835 mmol) u dioksanu (6 ml) se degazira sa argonom, dodaje se Pd2(dba)3(16.38 mg, 0.018 mmol) i reakciona smesa se mesa 16 h na temperaturi od 60 °C. Dodaje se još Pd2(dba)j(8.19 mg, 0.009 mmol) i ksantfosa (15.60 mg, 0.027 mmol) i mešanje se nastavlja tokom 4 h na temperaturi od 60 °C. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita i sloj celita se ispire sa DCM-om. Kombinovani filtrati se konconcentruju i dobijeno sirovo jedinjenje iz naslova se prečišćava pomoću NP-HPLC (kolona Alltech Grom Saphir65 Si 10 um, dimenzija 150 x 30 mm, gradijent koji čini smeša rastvarača n-heptan:EtOAc:MeOH 68:30:2 do 0:65:35). nakon toga pomoću RP-HPLC (Waters SunFire C18 kolona, 5 mM. dimenzija 30x100 mm. uz gradijent 10 do 30% ACN+0.1% TFA) i dobija kao slobodna baza nakon filtriranja preko SCX kertridža. HPLC: Rtn4=0.72 min; ESIMS [M+H]<+>= 433; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.75 (s, IH), 8.98 (s. 111), 8.42 (s. 2H). 8.28 (s, IH), 6.20 (br s, 2FI), 5.05-4.45 (m, 4H), 4.02-3.84 (m, 211), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)
f) [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-|l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-
piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0243] Racemski [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3.6-dihidro-2IL[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid (5-cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline se razdvaja na čiste enantiomere preparativnom HPLC za hiralna razdvajanja (kolona: Chiralpak AD-H 20 x 250 mm, 5 uM; rastvarač: n-heptan / etanol 75 : 25; protok: 12 ml / min; detekcija na 220 nm). Enantiomer 1: Rct. vremc 8.964 min. Enantiomer 2: Ret. vreme 16.220 min (odredjena analitičkom HPLC korišćenjem Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm, 5 uM kolona; rastvarač: n-heptan / etanol / MeOH 70 : 25 : 5 + DEA; protok : 1.600 ml / min; detekcija na 220 nm). Odredjenaje apsolutna konfiguracija enantiomera 2( R)analogno sličnim strukturama čija je konfiguracija odredjena pomoću rendgenske kristalografije. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.76 (s, IH). 8.98 (s, IH), 8.42 (s, 2H), 8.28 (s. IH), 6.21 (brs, 2H), 5.02-4.45 (m, 4H), 3.95 (d, IH), 3.89 (d, IH), 2.58 (s, 3H), 1.44 (s. 311).
Primer 3 8:[6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4|oksazin-3-il)-5-fiuoro-
piridin-2-il|-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilnekiseline
[0244]
a) 2-Bromo-5-lfuoro-4-trietilsilanilpiridin
[0245] U rastvor diizopropilamina (25.3 g, 250 mmol) u THF-u (400 ml) dodaje se n-BuLi
(100 ml, 2.5 mol/L u heksanima) na temperaturi ispod -50 °C. Rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (41.9 g, 238 mmol) u TFIF-u (60 ml) se dodaje u LDA-rastvor na temperaturi od -78 °C u kapima na temperaturi ispod -63 °C. Nakon 60 minuta dodaje se brzo trietilhlorosilan (44 ml, 262 mmol) na temperaturi od -78 °C uz održavanje temperature ispod
-50°C.Ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se ostavlja da bi se postigla temperatura od -20 °C. Reakciona smeša se sipa u smešu IM vod. rastv. HC1 (250 ml) i vod. rastv. NILCl (10%). Dodaje se terc-butil metil etar i slojevi se razdvajaju. Organski faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na tnagnczijum sulfatu, filtrira i upari. čime se dobija tečnost žute boje. Destilacijom (t. topljenja 99-101 °C, 0.5 mm Hg) se dobija jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti bledožute boje: 66.26 g (prinos 96 %)
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8.17 (s, III), 7.42 (d, IH), 1.01-0.97 (m, 9H), 0.92-0.87 (m. 6H).
b) l-(6-Bromo-3-fluoro-4-trictilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etanon
[0246] U sveže pripremljeni rastvor LDA (6.25 mmol) u THF-u (5 ml) dodaje se u kapima
rastvor 2-bromo-5-fluoro-4-trietilsilanilpiridina (1.6 g. 5.51 mmol) u THF-u (12 ml) na temperaturi od -78 °C. Mešanje se nastavlja tokom 3 časa na temperaturi od -78 °C. Dodaje
se etil 2,2-đifluoroacetat (0.58 ml, 5.51 mmol) u kapima i rastvor se meša 3 časa na temperaturi od -78 °C. Reakciona smeša se gasi sa zasić. rastvorom amonijum hlorida (20 ml) i dodaje se etil acetat. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovo ulje braon boje (2.11 g) se hromatografiše na silika gelu (cikloheksan / etil acetat) čime se dobija jedinjenje iz naslova. 1.53 g (prinos 75%. smeša ketona i hidrata). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 10:1) Rr=0.26:<l>H-NMR (400 MHz, CDCL): 7.70 (d, IH), 6.96 (t, IH, CHF2)), 1.02-0.98 (m, 9H), 0.96-0.92 (m. 6H).
c)[l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-cti!iden|-amid
(S)-2-Mctil-propan-2-sulfinske kiseline
[0247] Smeša l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etanona (9.8 g. 26.6 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3.23 g, 26.6 mmol) i tetraetoksititanijuma (13.81 ml. 53.2 mmol) u THF-u (66.5 ml) se meša na temperaturi od 80 °C u 3 zatvorene fiole za mikrotalasni uredjaj (3 x25 ml) u vremenu od 3 časa. Hladna reakciona smeša se sipa u ledenu vodu i talog se filtrira kroz sloj hyflo filtera i temeljno ispire sa etil acctatom. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, a onda se filtrira i upari. Sirovi proizvod (12.5 g) se hromatografiše na silika gelu (smeša rastvarača cikloheksametil acetat 5:1) čime se dobija jedinjenje iz naslova. 7.96 g (prinos 63% ). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 5:1) R,=0.65; LCMS Rtn.t=1.53 min. (100 % pure, ESI+ 471, 473); 1 H-NMR (400 MHz, CDCL): 7.50 (d. IH). 6.49 (t,HL CHF2), 1.33 (s, 9H). 1.03-0.98 (m. 9H), 0.93-0.89 (m, 6H).
d) [(S)-l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-ir)-l-difluoronietil-alil|-amid(S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline i (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline [(R)-I-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-l-difluorometil-alilj-amid
[0248] IM vinilmagnezijum bromid u THF-u (2.3 ml, 2.3 mmol) sc dodaje u dihlorometan (5ml) i rastvor je ohladjen do temperature od -78 °C. [l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilaniI-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etiliden]-amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline (500 mg, 1.06 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodaje se u kapima u gore pomcnuti rastvor uz održavanje temperature ispod -65 °C. Nakon 30 minula reakcija se prekida na temperaturi od -78 °C sa rastvorom amonijum hlorida (10%) i reakciona smeša se ekstrahuje sa TBME. Organski sloj sc ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari. 620 mg (kvant. prinos) u obliku smeše dijastereoizomcra u odnosu 4:1 se koristi bez prečišćavanja u sledećoj fazi. TLC (cikloheksan/etil acetat 10:1) R,=0.15 i (cikloheksan/etil acetat 10:1); R,=0.10; LCMS RtH4= 1.50 min. (ESI+ 499, 501); 'H-NMR (400 MHz, CDCL): 8.56 (s, 111, NH), 7.47 i 7.45 (d,lH), 6.60-6.30 (t, IH, CHF2), 6.25-6.16 (m, IH), 5.65-5.30 (m, 2H), 1.34 and 1.31 (s. 911). 0.99-0.96 (m, 9H), 0.90-0.84 (m, 6H).
e) [(R)-l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroksimetil-etilj-amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline i |(S)-l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroksimetil-etil|-amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline
[0249] Smeša [(S)-l-(6-bromo-3-nuoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-l-difluorometil-alilJ-amida (S)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline i [(R)-I-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-l-difluorometil-alil]-amida (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline iz koraka d)
(5.137g, 10.28 mmol) se rastvara u dihlorometanu (77 ml) i dodaju se metanol (25.7ml), natrijum bikarbonat (1.296 g, 15.43 mmol) i reakciona smeša se hladi do temperature od -78 °C. Ozon se uduvava u rastvor do pojave plave boje (4 h). Višak ozona se izduva azotom dok ne nestane plava boja. Natrijum borohidrid (1.945 g. 51.4 mmol) se dodaje u rastvor i reakciona smeša se meša 3 časa na temperaturi od -78 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa TBME i dodaje se 2N HC1 da bi se uništio višak natrijum borohidrida. Organski sloj se pažljivo ispire sa 1N rastvorom HC1 i koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari, čime se dobija 6.15 g ulja žute boje. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (120 g, smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 3:1) čime se dobijaju jedinjenja iz naslova:[( R)- l-( 6~ bromo- 3- fliwro- 4- trietUsililanil- piridin- 2- il)~ 2. 2- difl uoro- i - hidroksimet U- etilj- am id
( S)- 2- Metil- propan- 2- sulfinske kiseline:2.36 g (prinos 45.6 %).
TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 3:1) Rt=0.24; LCMS RtH4=L36 min. (93% pure, ESI+ 503, 505); 'H-NMR (400 MHz, CDCL): 7.46 (d,lH), 6.24 (t. IH, CHF2). 4.60 (br. s, 1H, NH), 4.47 (br. s, 211, AB), 3.48 (br. s, 1 H, OH), 1.32 (s, 911), 0.99 (t. 9H). 0.89 (q. 611).
f( S) - / - ( 6- bromo- 3- jl itoro- 4- irietilsililanil- piridin- 2- il)- 2, 2- difluoro- 1 - hidroksimeiil- etil J- am id
( S)- 2- Metil- propan- 2- sulfinske kiseline:1.72 g (prinos 33.2 %).
TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat 3:1) Rt=0.31;
LCMS RtH4= L43 min. (100% čist, ESI+ 503, 505);
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.47 (d,lH), 6.62 (br. s, IH), 6.23 (t, IH, CHF2). 4.51-4.48 (d, IH, AB), 4.36-4.32 (d, IH, AB), 1.42 (s, 9H), 0.99 (t, 9H), 0.89 (q, 6H).
f) (R)-2-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-triethylsilanyl-pyridin-2-yl)-3,3-difluoro-propan-l-ol
[0250] U rastvor [(R)-l -(6-bromo-3-f1uoro-4-triethylsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-l - hidroksimetil-etil]-amida (S)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline (2.3 g, 4.57 mmol) u dihlorometanu (45 ml) dodaje se HC1 (5.48 ml, 16.45 mmol, 3 mola u metanolu) i reakciona smeša se meša 5 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i ostatak se razblažuje sa etil acetatom i sipa u smešu koju čine 2N amonijak/led. Slojevi se razdvajaju i organska faza se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava, Čime se dobija 2.15 g. Dobijeni proizvod se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS RtH4= L18 min. (94% čistoće, ESI+ 399, 401); 'H-NMR (400 MHz, CDCL): 7.43 (d,lH), 6.16 (t, IH, CHF2), 4.13-4.10 (d, IH. AB), 3.99-3.93 (d, IH, AB), 2.52 (br. s, 3H. OH. NH2), 0.99 (t. 9HL0.89 (q.6H).
g) N-[(R)-l-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-dilfuoro-l-hidroksimetil-etilj-2-hloro-acetamid
[0251] U rastvor (R)-2-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3-ditluoro-propan-l-ol (2.15 g, 5.38 mmol) u dihlorometanu (14.55 ml) dodaje se vod. rastvor natrijum karbonata (14.55 ml, 10 %-tni vod. rastvor) na temperaturi od 0 °C. 2-hloroacetil hlorid (0.518 ml, 6.46 mmol) se dodaje u kapima na temperaturi od 0 °C i nakon dodatka se uklanja ledeno kupatilo. Reakciona smeša se meša tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se metanol i reakciona smeša se meša tokom 10 minuta na temperaturi od 50 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa dihlorometanom i vodom. Smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom, suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari. Sirovo ulje svetložute boje (2.91 g) se obradjuje hromatografijom na silika gelu (40 g redisep kolona, smeša rastvarač cikloheksan / etil acetat 10-70%) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova. 2.32 g (prinos 91%).
TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 2:1) Rf=0.53; LCMS Rtn4=1.30 min.
(ESI+ 475, 477, 479); 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8.17 (br. s, IH, NH), 7.47 (d,lH), 6.58 (t, HL CHF2), 4.64-4.55 (m, 1H, AB), 4.20-4.12 (m, 3H, AB). 0.98 (t, 9H), 0.89 (q, ĆH).
h) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3-on
[0252] U rastvor N-[(R)-l-(6-bromo-3-fiuoro-4-trictilsilanil-piridin-2-il)-2,2-dinuoro-l-hidroksimetil-eti!]-2-hloro-acetamida (2.32 g, 4.88 mmol) u t-butanolu (50 ml) dodaje se kalijum tcrc-butoksid (7.31 ml, 7.31 mmol, IM u THH-u) i rastvor se meša u zatvorenoj fioli tokom 18 h na temperaturi od 100 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom, ispire sa vodom, zasić. rastvorom NaHS04i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari. Sirovi proizvod (2.36 g) se hromatografiše na silika gelu (24 g redisep kolona, smeša rastvarača cikloheksan / etil acetat 10-80%) čime se dobija jedinjenje iz naslova. 1.13 g (prinos 71 %). Regeneriše se trietilsililovani laktam (640 mg).
TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 1:1) Rf=0.25;
LCMS RtH4=0.79 min. (ESI+ 325, 327); 'H-NMR (400 MHz. CDCL): 7.59-7.57 (m. IH). 7.51 (br. s, IH, NH), 7.45-7.42 (m,lH), 6.23 (t, IH, CHF2), 4.86 (d. IH. AB). 4.38 (d, IH. AB), 4.16 (d, 1H, AB), 3.97 (d, I H. AB).
i) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-S-difluorometil-morfolin-3-tion
[0253] U rastvor (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-dinuoromelil-morfolin-3-on
(1.13 g, 3.48 mmol) u piridinu (34.8 ml) dodaje se fosfor pentasulfid, fiola se zatvara i reakciona smeša se meša 2 h na temperaturi od 100 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa 2M rastvorom HCI i sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovi proizvod (1.4 g) se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
LCMS Rtm=0.98 min. ( ESI+ 341, 343); 'H-NMR (400 MHz, CDCL): 9.40 (br. s. Hl, NH), 7.62 (dd, IH). 7.45 (dd, IH). 6.25 (t. 111, CHF2), 4.93 (dd. 111, AB). 4.79 (d, IH. AB). 4.44 (d, IH, AB). 4.00 (dd, IH, AB).
j)(R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorom ilamin
[0254] U rastvor (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3-tion-a
(611 mg, 1.79 mmol) u metanolu (15 ml) dodaje se amonijak (5.12 ml, 35.8 mmol, 7M u metanolu), fiola se zatvara i reakciona smeša se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa vod. rastvorom natrijum tiosulfata (10%), sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovi proizvod (640 mg) se hromatografiše na silika gelu (14 g, smeša rastvarača dihlorometan/metanol 95/5 + 0.5% NH3) čime se dobija jedinjenje iz naslova. 180 mg (prinos 31%).
LCMS RtH4= 0.55 min. ( ESI+ 325, 327); 1 H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.45 (dd, IH). 7.32 (dd, IH), 6.31 (t, IH, CHF2), 4.38 (d, IH, AB), 4.22 (d, IH, AB), 4.15 (d. IH, AB). 4.10 (d, IH, AB), 3.0-1.5 (veoma široka traka od signala, 2H. NIL).
k) terc-butil estar [(R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-dilfuorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-iI|-karbaminske kiseline
[0255] Rastvor (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ilamina (180 mg, 0.555 mmol). BOC-anhidrida (121 mg. 0.555 mmol) i Hunig-sove baze (108 mg, 0.833 mmol) u dihlorometanu (5.5 ml) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa dihlorometanom i ispire sa vod. zasić rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i upari. Sirovi proizvod (352 mg čvrstog proizvoda svetložute boje) se hromatografiše na silika gelu (4 g, cikloheksan / etil acetat 5-40%) čime se dobija jedinjenje tz naslova. 190 mg (prinos 81%). TLC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 3:1) R|-0.30; LCMS RtH«=1.11 min. (93 % čistoće, ESI+424,426); 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.97 (s, IH, NH), 7.77-7.75 (m, 2H), 6.40 (t, IH, CHF2), 4.51 (br. s, 2H, AB). 4.21 (d, IH. AB). 3.88 (d, IH, AB), 1.41 (s, 9H).
1) terc-butil estar ((R)-5-{6-[(5-Cijano-3-metil-piridin-2-karbonil)-amino|-3-fluoro-piridin-2-il}-5-difluorometil-4,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-karbaminske kiseline
[0256] Smeša terc-butil estra [(R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-dilfuorometil-5,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il]-karbaminske kiseline (90 mg, 0.212 mmol), amida 4-cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (41 mg, 0.255 mmol), KSANTFOSA (11.05 mg, 0.019 mmol) i cezijum karbonata (97 mg, 0.297 mmol) u dioksanu (3 ml) se degazira sa argonom tokom 5 minuta. Dodaje se Pd2(dba)3(5.83 mg, 6.36 mmol) i zatvorena fiola se zagreva na temperaturi od 60 °C u vremenu od 18 h. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i 'TBME . Faze se razdvajaju i vod. laza se ekstrahuje sa TBME. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i uparavaju. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (12 g redisep kolona, smeša rastvarača cikloheksan / etil acetat 5-40%) čime se dobija jedinjenje iz naslova. 76 mg (prinos 71%). TEC (smeša rastvarača cikloheksan/etil acetat u odnosu 3:1) Rf-0.15; LCMS Rtn4= 1.16 min. (100% čistoće, ESI+ 505).
m) [6-((R)-5-amino-3-dilfuorometil-3,6-tlihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amiđ 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0257] Rastvor terc-butil estar ((R)-5-{6-[(5-cijano-3-metil-piridin-2-karbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-5-difluoromctil-4,6-dihidro-214-[L4]oksazin-3-ir)-karbaminske kiseline (75 mg, 0.149 mmol) i TFA (115 ml, 1.48 mmol) u dihlorometanu meša se tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i sipa u smešu led/ 2M amonijak. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. suši na natrijum sulfatu, filtrira i ispire, čime se dobija 62 mg čvrstog proizvoda (kvantitativni prinos). TLC (smeša rastvarača dihlorometan/metanol 95/5 + 0.5% amonijak) R|=0.21; LCMS Rtn4=0.75 min. (ESI+ 405); 'H-NMR (400 MFlz, DMSO-d6): 10.75 (br. s, IH, NH), 9.02 (s. IH). 8.44 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.78 (t, IH), 6.36 (t, IH, CHF2), 6.06 (br. s, 2H, NH2), 4.27 (d, IH. AB), 4.04-3.86 (m, 3H, AB), 2.61 (s, 3H).
Primer 39: [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4joksazin-3-iI)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0258]
[0259] Jedinjenje iz primera 39 (enantiomer iz primera 38) se dobija na analogan način kao i jedinjenje iz primera 38 sa intermedijerom, [(S)-l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroksimetil-etiI]-amidom (S)-2-Metil-propan-2-suIfinske kiseline iz koraka e). LCMS RtH4= 0.75 min. (ESI+ 405);<l>H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.75 (br. s. IH, NH), 9.02 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.78 (t, IH), 6.36 (t, IH. CHF2), 6.06 (br. s, 2H, NH2), 4.27 (d, 1H, AB), 4.04-3.86 (m, 3H. AB), 2.61 (s, 3H).
Primer40: [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-
piridin-2-il|-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksi!ne kiseline
[0260]
[0261] Jedinjenje iz primera 40 se dobija na analogan način kao i jedinjenje iz primera 38 korišćenjem Amida-2 u koraku m).
LCMS RtH 12= 0.66 min. (ESI+ 424); 'H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): d 11.22 (br. s. IH. NH). 9.11 (s. IH), 8.81 (s, IH), 8.16 (dd, IH). 7.79 (dd, IH), 6.31 (t, IH). 6.04 (br. s, 2H, NH2), 4.29 (d, 1H, AB). 3.96 (dd, 2H), 3.87 (d, 1 H. AB).
[0262] Primeri 41do 48: Jedinjenja u Tabeli 11 se dobijaju pomoću sličnih postupaka koji su opisani za primer 11 ili primer 24 i upotrebom kiselina 5. 6. 7. 8 i 9 za primcre 42, 43, 45. 47 i 48, tim redosledom.
Dobija njeIiitermedijera
[0263] Supstituisani kiselinski gradivni blokovi mogu biti ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti kako je opisano u literaturi, kao sto je na primer, nemački patent DE19725802A1, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679-687. ili na analogan način, ili se može dobiti kako je opisano u daljem delu teksta ili na analogan način.
Kiselina 1:5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilna kiselina
a) terc-butil estar 5-Bromo-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0264] U rastvor 5-bromo-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (10.20 g, 47.2 mmol) i di-terc-butildikarbonata (20.61 g, 94 mmol) u 100 ml THF-a, dodaje se DMAP (0.577 g). Oslobadjanje CO2započinje odmah i smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se TBME i zas. vod. rastvor NaHCO.?. Slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispire sa zasićenim vod. rastv. NaHC03i koncentrovanim rastvorom soli. i suši sa MgSO^H^O. Hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača heksani/ EtOAc 1-7%) dobija se jedinjenje iz naslova u obliku tečnosti žute boje. HPLC: Rtiu=3.018 min; ESIMS [M+H]' = 272. 274 (1 Br); 1 H-NMR (360 MHz. CDCL): 6 8.59 s, IH), 7.77 (s, IH), 2.52 (s, 311), 1.65 (s, 911).
b) terc-butil estar 5-Bromo-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0265] Smeša terc-butil estra 5-bromo-3-mctil-piridin-2-karboksilne kiseline (6.0 g, 22.05
mmol), Zn(CN)2(1.813 g, 15.43 mmol), Zn u prahu (0.144 g, 2.205 mmol) i Pd2(dba)3.CHCI3(0.571 g, 0.551 mmol) se suspenduju u 10 ml DMF-a u atmosferi azota. Dodaje se tBu3P (0.321 ml. 1.323 mmol) i smeša se meša 5 h na temperaturi od 60 °C. Nakon što se ohladi smeša se razblažuje sa TBME, filtrira preko celita i ispire tri puta sa koncentrovanim rastvorom soli. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelu (heksani/ EtOAc 5-15%) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku beličastog čvrstog proizvoda. TLC (smeša rastvarača heksani/ EtOAc u odnosu 3:1): Rt- - 0.31; HPLC: Rtn3=2.431 min; ESIMS [M+Naf = 241; 1 H-NMR (360 MHz, CDCI3): 5 8.78 (s. IH). 7.88 (s. IH). 2.56 (s, 3H), 1.67 (s, 9H); Ft-IR: 2231 cm"<1>(CN).
c) 5-cijano-3-metiI-piridin-2-karboksilna kiselina
[0266] U rastvor terc-butil estra 5-cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (8.50 g. 38.9
mmol) u 1,3-dimetoksibenzenu (51 ml, 389 mmol) dodaje se TFA (85 ml) i meša u vremenu od 6.5 h. Reakciona smeša se razblažuje sa toluenom i uparava. Ostatak se sipa u toluen i upari (2x). Proizvod kristališe iz smeše rastvarača TBME/heksani, čime se dobija jedinenje iz naslova u obliku belog praha. HPLC: Rtm= 2.314 min; ESIMS [M+Naf = 163; 'H-NMR (360 MHz, CDCL,): 8 8.77 (s, IH), 8.07 (s, IH), 2.87 (s. 3H).
Kiselin a 2: 5-hIoro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilna kiselina
[0267] Suspenzija 500 mg (2.91 mmol) 5-hloro-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS Nr.: 886365-46-4) u 9 ml D20 (99,96% D) se obradjuje sa 1 ml 40 %-tnog rastvora NaOD u D20. Homogeni rastvor se zagreva u teflonskoj posudi od 100 ml sa mikrotalasnim aparatom Svnthos 3000. Smeša se zagreva tokom 5 h na temperaturi od 160 °C i onda se ohladi. 1H-NMR i MS analize proizvoda pokazuju da je deuterijumizađja napredovala u visokom stepenu. Samo minorne količine tetradeutero deri vati ve su prisutne u smeši. Reakciona smeša sc zakiseli do pH3 sa 2N HC1 i ekstrahuje sa BtOAc. Org. faza se suši sa MgS04.H20 i upari. čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje.koje je dovoljno čisto za dalje transformacije. HPLC: Rtm=2.820 min; ESIMS [M+H]<+>= 177 (5D);<l>H-NMR (360 MHz, D20): 6 ne deuterisane nečistoće.
Kiselina-3:3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piraziri-2-karboksilna kiselina
[0268]
a) metil estar 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Smeša 2,2,2-trifluoretanola (6.9 ml, 96 mmol) i cezijum karbonata (1.56 g, 4.8 mmol) se meša
u vremenu od 20 min, dodaje se metili estar 3-amino-5-hloro-pirazin-2-karboksilne kiseline (600 mg, 3.2 mmol; GB 1248146) i smeša se meša tokom 42 h na sobnoj temperaturi. Da bi reakcija bila završena, smeša se zagreva na refluksu naredna 3 h. Dodaje se zasićeni vod. rastv. NH^Cl i smeša se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vod. rastvorom natrijum hlorida, suše na Na2S04i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do smeše rastvarača cikloheksan/EtOAc u odnosu 3:7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog bezbojnog proizvoda.
HPLC: Rtm=0.83 min; ESIMS [M+H]" = 252.2: 'H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 5 7.66 (s. IH), 7.60 (br s, 2H), 5.03 (q. 2H), 3.81 (s. 3H).
b) 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilna kiselina
[0269] U rastvor metil estra 3-amino-5-(2,2.2-trit]uoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline
(400 mg, 1.59 mmol) u 20 ml THF-a dodaje se 2.5 ml (2.5 mmol) 1N natrijum hidroksida i smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. U smešu se dodaje (2.39 ml, 2.39 mmol) 1N HC1, nakon 5 min mešanja se dodaje toluen i rastvarači se uparavaju, nakon čega sc
dobija jedinjenje iz naslova zajedno sa natrijum hloridom kao beličastim čvrstim proizvodom. Smeša se koristi za reakcije sprezanja (kuplovanja) bez daljeg prečišćavanja.
HPLC: RtH4=0.71 min; ESIMS [M+Hf - 238.2; 'H NMR (400 MHz, DMSCM,): 5 7.46 (s. IH), 4.97 (q, 2H).
Kiseli na- 4: 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilna kiselina
a) terc-butil estar 5-Bromo-3-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline
[0270] U ledeni rastvor 5-bromo-3-nitro-piridin-2-karboksilnc kiseline (4.84 g. 19.59 mmol,
CAS 954240-89-2) u THF-u (59 ml) se dodaju DMAP (239 mg, 1.96 mmol) i Boc20 (5.56 g, 25.5 mmol) i reakciona smeša se zagreva 3 h na temperaturi od 60<U>C. Nakon hladjenja do temperature od 0 °C, dodaje se poluzasićeni vod. rastv. natirjum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa vodom i poluzasićeni vod. rastv. NaCI, se suši sa Na2S04i uparava. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do cikloheksan/EtOAc 3:2) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledo bež boje.
HPLC: Rt||5=L17 min; ESIMS [M+H]<+>= 304.1; 'H-NMR (600 MHz. DMSO-4): 8 9.11 (s. IH), 8.92 (s, IH), 1.53 (s, 9H).
b) terc-butil estar 5-Cijano-3-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline
[0271] U rastvor terc-butil estra 5-bromo-3-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline (888 mg. 2.93
mmol) u DMF/u (8.8 ml) dodaje se cink cijanid (206 mg, 1.76 mmol) i cinkov prah (2 mg, 0.03 mmol). Smeša se prečisti sa azotom (3 puta), dodaje se bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(O) (150 mg, 0.293 mmol) i smeša se zagreva tokom 4 h na temperaturi od 80 °C. Nakon hladjenja do temperature 0 °C, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. rastv. NaCI. suši sa Na2S04i upare. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do cikloheksan/EtOAc 1:4) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje.
HPLC: RtM5=1.04 min; ESIMS [M+H]''= 248.0; 'H-NMR (600 MHz, DMSO-t/()): 8 9.39 (s. IH), 9.29 (s, IH), 1.55 (s, 9H).
c) terc-butil estar 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline
[0272j U smešu terc-butil estra 5-cijano-3-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.522 mmol) u vodi (3 ml) dodaje se sirćetna kiselina (0.149 ml, 2.61 mmol), smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi, dodaje se natrijum ditionit (454 mg, 2.61 mmol) i mešanje se natavlja tokom 23 h. Dodaje se dodatna količina natrijum ditionita (182 mg, 1.043 mmol) i reakciona smeša se meša narednih 48 h. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om, kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom i zasićenim vod. rastv. NaCI, suše na Na3SO.ii uparavaju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje. Proizvod se koristi za sledeeu fazu bez daljeg prečišćavanja.
HPLC: RtH4=0.86 min; ESIMS [M+H]<+>= 220.2; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-</6): 5 8.15 (d. IH), 7.61 (d, IH), 6.95 (br. s, 2H), 1.55 (s, 9H).
d) 3-Amino-5-cijano-piridine-2-karboksiIna kiselina
[0273j U smešu terc-butil estra 3-amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline (60 mg, 0.274
mmol) i 1,3-dimetoksibenzena (0.358 ml, 2.74 mmol) dodaje se tokom 10 min TFA u kapima (0.59 ml, 7.66 mmol) i reakciona smeša se meša 6 h. Dodaje se toluen i rastvarači se upare. Nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje. Proizvod se koristi za sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
HPLC: Rtm=0.38 min; ESIMS [M+H]+ = 164.1; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): 5 13.05 (br. s, IH), 8.16 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.08 (br. s, 2H).
Kiselina- 5: 3-(Di-terc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilna kiselina
a) 3-fluoro-propil estar 3-(Di-terc-butoksikarboniI-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline
[0274] Smeša metil estra 3-{di-terc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline i 3-fluoro-propil estra 3-(di-lerc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksiIne kiseline u odnosu 1:1 se dobija prema postupku opisanom za kiselinu -3 faza a). U ledeni rastvor ove smeše (245 mg, 0.89 mmol), DIPEA (1.31 ml. 7.48 mmol) i DMAP (13 mg, 0.11 mmol) u DCM-u (10 ml) dodaje se rastvor Boc20 (1.05 g, 4.81 mmol) u DCM-u (10 ml) i smeša se meša i ostavlja da se zagreje tokom noći sobne temperature. Nakon dodatka vode, smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa 0.5N HC1, zasićenim vod. rastv. natrijum hlorida, suši na Na2SC>4 i upari. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksane+ 5 %-tni NEtjdo cikloheksan + 0.5% NEt3/ EtOAc + 0.5% NEt33:7), nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova zajedno sa metil estrom 3-(di-terc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline u obliku viskoznog ulja žute boje. Ova smeša se koristi u sledećem koraku reakcije. HPLC: Rtt.M=1.19 min; ESIMS [M+11]^ = 476.3; (Me-Ester: HPLC: RtH4= 1.15 min; ESIMS [M+Hf= 430.3).
b) 3-(Di-terc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilna kiselina
[0275] U rastvor 3-fluoro-propil estra 3-(di-terc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksiIne kiseline i meti! estra 3-(đi-terc-butoksikarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline (395 mg, 0.92 mmol) u THF-u (10 ml) dodaje se 0.5N LiOH (2.02 ml, 1.01 mmol) i smeša se meša u vremenu od 5.5 h. U reakcionu smešu se dodaje 1N HC1 (0.92 ml, 0.92 mmol), nakon 5-tominutnog mešanja dodaje se tolucn i rastvarači se upare da bi se dobilo jedinjenje iz naslova zajedno sa litijum hloridom kao Čvrstim proizvodom svetložute boje. Smeša se koristi za reakcije sprezanja (kuplovanja) bez daljeg prečišćavanja. HPLC: RtH4= 0.98 min; ESIMS [M-Boc+H]+ = 316.2; 'H NMR (400 MHz,DMSO-t/6):5 8.26 (s, I H),4.67(t, 1 H),4.55(t, 1 H),4.41 (t, 2 H), 2.22 - 2.07 (m, 2 H), 1.32 (s, 18 H).
Kiselina- 6: 3-Amino-5-(2-metoksi-etil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilna kiselina
a) metil estar 3-Amino-6-bromo-5-(2-metoksi-etiIamino)-pirazin-2-karboksilne kiseline
[0276] U smešu metil estra 3-amino-5,6-dihloro-pirazin-2-karboksilne kiseline [CAS 1458-18-0] i metil estra 3-amino-6-bromo-5-hloro-pirazin-2-karboksilne kiseline [CAS 14340-25-1] (799 mg, 3 mmol) u DMF-u, dodaje se 2-metoksi-etilamin (0.31 ml. 3.6 mmol) i NEt3(2.09 ml, 15 mmol) i smeša se meša 3.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa toluenom (2 x 150 ml). Organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. rastvorom natrijum hlorida, zatim se kombinuju, suše na NaiS04i uparava. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan / EtOAc 100:0 do 0:100 %) čime se dobija jedinjenje iz naslova zajedno sa metil estrom 3-amino-6-hloro-5-
(2-metoksi-etilamino)-pirazin-2-karboksilne kiseline (oko 1:1) u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. Ova smeša se koristi za sledeću fazu reakcije.
HPLC: RtH4= 0.77 min; ESIMS [M+H]+ = 305.1; (Cl-pirazin: HPLC: Rt„4= 0.73 min; ESIMS [M+H]+= 261.1).
b) metil estar3-Amino-5-(2-metoksi-etilamino)-6-trimetilsilanilethinil-pirazin-2-karboksilne kiseline
[0277] U rastvor etinil-trimetil-silana (1.05 g, 10.7 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (150 mg, 0.214 mmol), bakar (I) jodida (41 mg, 0.214 mmol) i NEt., (2.09 ml, 14.98 mmol) u THF-u (17 ml) dodaje se u atmosferi argona, smeša (oko 1:1) metil estra 3-amino-6-bromo-5-(2-metoksi-etilamino)-pirazin-2-karboksilne kiseline i metil estra 3-amino-6-hloro-5-(2-metoksi-etilamino)-pirazin-2-karboksilne kiseline (651 mg, 2.14 mmol) i smeša se zagreva tokom 17 h na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se filtrira kroz Hyflo filter i rastvarač se upari. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (cikloheksan do smeše rastvarača cikloheksan / EtOAc 60:40) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda braon boje. HPLC: RtH4= 1.12 min; ESIMS [M+H]' = 323.3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/6): 5 7.46 (br. 2 Fl), 6.65 (t, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59 - 3.45 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 0.25 (s, 9 I I).
c) 3-Amino-5-(2-metoksi-etil)-5H-piroIo[2,3-b]pirazin-2-karboksilna kiselina
[0278] U rastvor metil estra 3-amino-5-(2-metoksi-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazin-2-karboksilnc kiseline (487 mg, 1.51 mmol) u THF-u (7.6 ml) dodaje se suspenzija KOtBu (356 mg, 3.17 mmol) u THF-u (7.6 ml) i reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se čvrsti NH4C1 (848 mg) na temperaturi od 0 °C i smeša se meša u vremenu od 30 min. Nakon dodatka poluzasićenog rastvora NH4C1 (15 ml) smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x 15 ml). pH vod. faze se podesi do pH 4 dodatkom 1N HCI. Vodena faza se ekstrahuje sa smešom rastvarača DCM/EtOH 9:1 (2x100 ml), kombinovani organski slojevi se suše sa Na2S04i upare. Ostatak se filtirra kroz sloj silika gela (DCM / EtOH 90:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku praha braon boje. Ovaj materijal se koristi za reakcije kuplovanja (sprezanja) bez daljeg prečišćavanja. HPLC: RtH4= 0.53 min; ESIMS [M+H]" = 237.1; 'H NMR (600 MHz, DMSO-rf6): 5 12.59 (br s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.26 (br s, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 3.66 (t. 2 H), 3.22 (s, 3 11).
Kiselina-7: 3-Amino-5-(2,2-dilfuoro-etil)-5H-pirolo(2,3-b]pirazin-2-karboksilnakiselina
[0279] Metil estar 3-Amirio-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6-trimetilsilaniletiriil-pirazin-2-karboksilne kiseline se dobija sličnim postupcima kao što je to slučaj i za kiselinu-6 (koraci a i b) uz primenu temperature od 80 °C u fazi a) umesto sobne temperature.
a) metil estar 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilne kiseline
[0280] U rastvor metil estra 3-amino-5-(2,2-ditluoro-etilamino)-6-trimeti!silaniletinil-pirazin-2-karboksilne kiseline (624 mg, 1.9 mmol) u DMF (19 ml) dodaje se bakar(l) jodid (181 mg, 0.95 mmol) i smeša se zagreva do temperature od 120 °C u vremenu od 2 h. Reakciona smeša sc filtrira kroz Hyflo, ostatak se ispire sa toluenom. Kombinovane organske fazee se ekstrahuju sa vodom, suše na Na2SC>4 i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (od cikloheksana do smeše rastvarača cikloheksan / EtOAc u odnosu 40:60) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje. HPLC: Rt||4=0.67 min; ESIMS [M+H]f = 257.1;<l>i NMR (400 MHz. DMSO-<4): 5 7.64 - 7.51 (m, I H), 7.27 (br s, 2 H), 6.56 (m, 1 H), 6.43 (t, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
b) 3-Amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilna kiselina
[0281] U rastvor metil estra 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilne kiseline (192 mg, 0.749 mmol) u THF-u (3.8 ml) dodaje se rastvor IM LiOH (0.824 ml, 0.824 mmol) i reakciona smeša se meša 20 h na sobnoj temperaturi. Na temperaturi od 0 °C, dodaje se IM HC1 (0.749 ml) i smeša se razblažuje sa toluenom (7.5 ml). Rastvarači se upare, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova zajedno sa LiCl u obliku braon praha. Ovaj materijal se koristi za reakcije kuplovanja bez daljeg prečišćavanja. HPLC: RtH4= 0.57 min; ESIMS [M+H]' = 243.1;<l>H NMR (600 MHz, DMSO-t/6): 5 12.71 (br s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.35 (br s, 2 H), 6.55 (đ, 1 H), 6.41 (t, IH), 4.61 - 4.43 (m, 2 H).
Ki selina- 8: 6-hloro-l-(2,2-difliioro-etil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina
a) etil estar 6-hloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirolo|3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline
[0282] U rastvor etil estra 6-hloro-lH-pirolo[3.2-bjpiridin-5-karboksilne kiseline (210 mg,
0.935 mmol) u DMF-u (10 ml) dodaje se cezijum karbonat (457 mg, 1.402 mmol), nakon 15
min mešanja na sobnoj temperaturi, dodaje se 1 ,l-difluoro-2-jodoetan (538 mg. 2.8 mmol) i meša se nastavlja tokom noći. Dodaje se tetrabutilamonijum jodid (34.5 mg, 0.093 mmol) i mešanje se nastavlja narednih 48 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vod. Rastvor NH4CI i smeša se ekstrahuje sa MTBE (2x). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa poluzasićenim vod. rastv. NaCI, suše na Na2S04i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (od cikloheksana do smeše rastvarača cikloheksan / EtOAc 20:80) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
HPLC: RtH4=0.88 min; ESIMS [M+H]<+>= 289.4 / 291.1; 'H NMR (400 MHz, DMSO-<4): 5 8.34 (s, I H), 7.83 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.40 (t, l H), 4.78 (td, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 1.31 (t. 3
H).
b) 6-hloro-l-(2,2-dilfuoro-etiI)-lFl-piroloI3,2-bJpiridin-5-karboksilna kiselina
[0283] U rastvor etil estra 6-hloro-l-(2,2-difIuoro-etii)-l H-<p>irolo[3.2-b]<p>iridin-5-karboksilne
kiseline (150 mg, 0.520 mmol) u THF-u (10 ml) dodaje se 1N vod. natrijum hidroksida (0.624 ml, 0.624 mmol) i smeša se meša 4.5 h na temperaturi od 65 °C. Rastvarači sc upare, ostatak se rastvara u vodi, zakišeljava 2N vod. HCI i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2S04i uparavaju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku Čvrstog proizvoda svetio narandžaste boje.
HPLC: Rt|)4= 0.50 min; ESIMS [M+H]^= 261.0 / 263.1; 'H NMR (400 MHz, DMSO-4): 8 13.36 (s, IH), 8.31 (s. 1 H), 7.81 (d, 1 H), 6.72 (d. 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.87 - 4.67 (m, 2 H).
Kiselina-9: 6-hloro-l-(2-metoksi-etil)-l H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina
[0284] 6-hloro-l-(2-metoksi-etil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina se dobija sličnim postupcima kao i za kiselinu-9 [faze a) i b)] korišćenjem 1 -bromo-2-metoksi-etana u fazi a) umesto l,l-difluoro-2-jodo-etana bez dodatka tetrabutilamonijum jodida i samo jedno mešanje tokom noći. HPLC: Rtl!4=0.47 min; ESIMS [M+Hf= 255.1 / 257.1; 'H NMR (400 MHz, DMSO-c4): 8 13.26 (br. s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.38 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 3.17 (s, 3 H).
Amid 1: amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0285] U belu suspenziju 5-cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (84 mg, 0.518 mmol) u DCM-u (1.5 ml) dodaje se oksalil hlorid (0.068 ml, 99 mg, 0.777 mmol) i katalitička količina DMF-a. Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i tada se dodaje u kapima 25 %-tni vod. rastvor NII4OH (0.300 ml) na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša sc meša 10 min na sobnoj temperaturi, dodaju se H2O i TBME, faze se razdvajaju i vod. faza se dva puta reekstrahuje sa TBME. Kombinovane org. faze se suše na Na2S04, filtriraju i koncentruju, nakon čega ostaje beli prah koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. RtH4= 0.47 min; ESIMS: 162 [{M + ETf];<1>II NMR (400 MHz, DMSO-d5): 6 8.68 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.80 (br s, IH), 5.57 (br s, IH), 2.80 (s, 3H).
Amid 2: Amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline se dobija iz 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS 1200497-81-9) analogno postupku opisanom za Amid 1.
[0286] RtH4= 0.45 min;
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.01 (d, IH), 8.70 (d, IH), 8.17 (br s, IH), 7.94 (br s, IH).
Amid 3: Amid 3-hloro-5-difluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline se dobija iz
[0287] 3-hloro-5-difluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS 1262860-72-9) analogno gore opisanom postupku. Rtu.4= 0.62 min; ESIMS: 223 [(M + H)<f>];
T-I NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 8.49 (d, IH), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.73 (br s, IH), 7.45 (t,
IH).
Hidroksiestar 1: Etil estar 3-Fluoro-2-fluorometil-2-hidroksi-propionske kiseline
a) 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilaniloksi-propionitrile
[0288] U l,3-difluoro-propan-2-on (8.5 g, 90 mmol) se dodaje tokom 30 minuta TMS-Cijanid
u kapima (8.97 g, 90 mmol). Reakciona smeša se meša 16 h na okolnoj temperaturi. Prinos = 17,4 g (100%). 'H-NMR (400 MHz, CDCE) 5 4.55 (d, 2 H), 4.44 (d, 2 H). 0.28 (s, 9H). "F-NMR (376 MHz, CDCh) 5 - 226 (t).
b) 3-Fluoro-2-lfuorometiI-2-hidroksi-propionske kiseline
[0289] 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetiIsiIaniloksi-propionitril (17.4 g, 90 mmol) se obradjuje sa 37 %-tnim HC1 (300 ml) i zagreva se pod blagim refiuksom u vremenu od 3 h. Reakciona smeša se hladi do okolne temperature i koncentruje na vakuumu. Tako dobijeni čvrsti proizvod se ponovo rastvara u 300 ml etanola i koncentruje na vakuumu i suši na visokom vakuumu. Tako dobijeni čvrsti proizvod (17 g) sadrži značajnu količinu amonijum-hlorida i koristi se bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dft) 8 7.0-7.3 (m, 411), 5.6 - 6.5 (s, 1H), 4.43 - 4.58 (m, 4 H).<13>C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) 5 171 (t), 85 (d), 83 (d), 75 (t).
c) etil estar 3-Fluoro-2-lfuoromctil-2-hidroksi-propionskc kiseline
[0290] Sirova 3-fluoro-2-lfuorometil-2-hidroksi-propionska kiselina (17 g) se rastvara u
etanolu (400 ml) i dodaje se H2SO4(98%, 30 g). Reakciona smeša se refluktuje u vremenu od 16 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i filtrira. Rastvor se pažljivo obradjuje sa 30 g čvrstog Na2C03i dobijena smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se 400 ml DCM-a i smeša se filtrira. Rastvor se koncentruje (50 °C, 150 mbar) i dalje prečišćava destilacijom (82 °C, 20 mbar) čime se dobija bezbojna tečnost. Prinos = 9.8 g (97%).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 4.43 - 4.65 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 3.63 - 3.88 (s,lH), 1.30 (t, 3 H).

Claims (21)

1. Jedinjenje formule (I), ili njena farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj Xjpredstavlja CRi ili N; X3je CR3 ili N; X4je CR4 ili N; X5je CR5; u kojoj jedna i nc više od jedne Xi, X3i X4predstavlja N; gdeje R[vodonik; gde R2predstavlja aril, heteroaril ili non-aromatičnu heterociklil grupu Gi, čija grupa G| je po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3 or 4 supstituenta nezavisno odabranih uz grupe koju čine, cijano, amino, amino-(C|.g)alkil, jV-(Ci.4)alkil-amino-(Ci-8)alkil, A',A<r->di(Ci_4)alkil-amino-(Ci-g)alkil, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (C|_g)alkil, halogen-(C|.8)alkil, hidroksi, okso, (Ci.g)alkoksi, halogen-(Ci.s)alkoksi, (Ci.g)alkiltio, halogen-(Ci-8)alkiltio, (C].s)alkoksi-(C|.8)alkil, (C3.g)cikloalkil-(C|.g)alkoksi, (Ct-s)alkoksi-(Ci-s)alkoksi, (Ci.g)alkoksi-(Ci.g)alkiltio, (Ci.s)alkihio-(C|.g)alkil, (C|.8)alkiltio-(C|.s)alkoksi, (C|.s)alkiltio-(C|.8)alkiltio, (C2.g)alkenil, (C2_g)alkinil, (C2.g)alkenoksi, (C2-g)alkinoksi i (C3.g)cikloalkiI, aril, heteroaril ili ne-aromatična heterociklil grupa G2, čija grupa G2ije po slobodnom izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta koji su po slobodnom izboru odabrani iz grupe, koju čine cijano, aminokarbonil, halogen, (Ci-s)alkil, halogen-(C|.g)a!kil, hidroksi, (Ci.8)alkoksi, halogen-(Ci_8)aIkoksi, (Ci-s)alkiltio, halogen-(C,_8)alkiltio, (C|.g)alkoksi-(Ci.g)alkil, (Ci.g)alkoksi-(Ci.8)alkoksi, (Cj.g)atkoksi-(C,.g)alkiltio, (Ci.8)a1kiltio-(C|.s)alkil, (C|.8)alkiltio-(Ci.8)alkoksi, (C,. g)alkiltio-(Ci-S)alkiltio, (C2_8)alkenil i (C2.g)alkinil; gde R3predstavlja vodonik; R4predstavlja vodonik, cijano, halogen, (Ci.g)alkil, halogen-(C|.s)alkil, (Ci-s)alkoksi, halogen-(Ci.s)alkoksi, (C].g)alkiltio, halogen-(Ci_g)alkiltio, (Ci.g)alkoksi-(Ci.g)alkiI, (Cj. g)alkoksi-(Ci-g)alkoksi, (Ci_g)alkoksi-(Ci-s)alkiltio, (C].s)alkiltio-(Ci.g)alkil, (Ci.8)alkiltio-(C|. s)alkoksi, (Ci.<g>)alkiltio-(Ci.g)alkiltio, (C2.s)alkenil, ili (C2.8>alkinil; gde R5predstavlja vodonik, cijano, halogen, (Ci-s)alkil, halogen-(Ci_8)alkil, (Ci.8)aIkoksi, halogen-(C|-8)alkoksi, (Ci.g)alkiltio, halogen-(C|-g)alkiltio, (Ci-8)alkoksi-(Ci_8)alkil, (C|. g)alkoksi-(Ci.8)alkoksi, (C |.8)alkoksi-(C,.8)alkiltio, (C,.8)alkiltio-(Ci-S)alkil, (Ci_8)alkiltio-(Cj.8)alkoksi, (Ci-s)alkiltio-(Ci_s)alkiltio, (C2-g)alkenil, ili (C2-8)alkinil; iii gde R4i R5, uzeti zajedno, predstavljaju -C(H)=C(H)-C(I I)=C(H)- ili (Ci-8)alkilensku grupu, u kojoj su (Ci.g)alkilenska grupa 1 ili 2 -CH2-članovi u prstenu po slobonom izboru zamenjeni sa članovima u hetero prstenu i po slobodnom izboru odabrani iz grupe, koju čine -N(H)-, - N[(C,.8)alkilj-, -O-, -S-, -S(=0)- ili -S(=0)2-; gde je R? (Cj.8)alkil, halogen-(C|-8)alkil, hidroksi-(C|.g)alkil, (Cj.g)alkoksi-(C|.g)alkil, merkapto-(C i-s)alkil, (Ci.g)alkiltio-(C 1 -s)alkil, amino-(C ] .8)alkil,N-( C \ .4)alkil-amino-(C\.g)alkil, JV, Ar-di(Ci.4)alkil-amino-(C1-S)alkil, (C2.8)alkenil, ili (C2.g)alkinil; iii R5i R*, uzeti zajedno, predstavljaju (Ci^jalkilcnsku grupu, u kojoj (Ci-4)alkilenska grupa 1 - CH2- član prstena po slobodnom izboru zamenjen sa članom hetero prstena koji je po slobodnom izboru odabran iz grupe, sastoji od -N(H)-, -N[(Ci.4)alkil]-, -O-, -S-, -S(=0)- ili - S(=0)2-; E| predstavlja -C(R7)(R8)- u kojoj svaki R7i R8predstavlja vodonik; E2predstavlja -C(Ri i)(R|2)-; iii je svaka Rn i R[2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, cijano, halogen, (Ci-g)alkil, halogen-(Cu8)alkil, (C,.g)alkoksi-(C|.g)alkil i (C1.8)alkiltio-(Ci.s)alkil; ili Rn i R|2, zajedno predstavljaju okso ili -CRi5Ri6-CRi7R!8- gde su R15, Ri6, Rn i Ris nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik i fluoro.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što Xjpredstavlja N; gde X3predstavlja CR3; X4predstavlja CR4; i gde X5predstavlja CR5.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formule (Ic) u kojoj X, predstavlja CH ili N; X3 predstavlja CH ili N; X4predstavljaCR4ili N; u kojoj jedna i ne više od jedne X|, X3i X4predstavlja N; gde R.2predstavlja 5-očlanu ili 6-točlanu heteroaril grupu u kojoj struktura sa 1,2,3 ili 4 člana prstena koji predstavljaju hetero članove prstenova koji su nezavisno odabrani iz grupe koju Čine član prstena u obliku atoma azota, član prstena u obliku atoma kiseonika i član prstena u obliku atoma sumpora, čije grupe su po slobodnom izboru supstituisane sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine cijano, amino, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (C|.4)alkil, halogen-(Ci-4)alkil, hidroksi, okso, (Cj.4)alkoksi, halogen-(C|.4)alkoksi, (C|.4)alkiItio, halogen-(Ci.4)aIkiltio, (Ci_4)alkoksi-(C|.4)alkil, (C|.4)alkoksi-(C|.
4)alkoksi, (CM)alkoksi-(C|.4)alkiltio, (C|.4)alkiltio-(Ci.4)alkil, (C|.4)alkiltio-(Ci_4)alkoksi, (C|.
4)alkiltio-(C|.4)alkiltio, (C2-4)alkenil, (C2-4)alkinil, (C2-4)alkenoksi, i (C2.4)alkinoksi; gde su R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju Čine vodonik, cijano, halogen, (C|_4)alkil, halogen-(C[.4)aIkil, (C|.4)alkoksi ili halogen-(Ci.4)alkoksi; gde Rćmože da predstavlja (C]_3)alkil ili fluoro-(C|-4)alkil; i gde je svaka od R11 i R<12>nezavisno odabrana iz grupe koju Čine vodonik, (Cusjalkil i halogen-(C|.8)alkil.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formule (Ic) u kojoj X, predstavlja CH ili N; X3predstavlja CH ili N; X4predstavljaCR4ili N; u kojoj jedan i ne više od jedne X|, X3i X4predstavlja N; gde R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja po slobodnom izboru može biti supstituisana sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine cijano, amino, aminokarbonil, tiokarbamoil, halogen, (C|.4)alkil, halogen-(C|.4)alkil, hidroksi, okso, (C|.
4)alkoksi, halogen-(C|.4)alkoksi, (C].4)alkillio, halogen-(Ci-4)alkiltio, (Ci-4)alkoksi-(Ci-4)alkil, (C|.4)alkoksi-(C,.4)alkoksi, (Ci.4)alkoksi-(Ci.4)alkiltio, (Ci.4)alkiltio-(C,.4)alkil, (C1.4)alkiltio-(Ci-4)alkoksi, (Ci-4)alkiltio-(C|.4)alkiltio, (C2.4)alkenil, (C2.4)alkinil, (C2.4)alkenoksi, i (C2.
4)alkinoksi; gde su R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, ili halogen; gde Rćmože da predstavlja (C[.3)alkil ili fluoro-(Cj.4)alkil; i gde je svaka od Rn i Rj2nezavisno odabrana iz grupe koju čine vodonik, (Ci_x)alkil i fluoro-(Ci-s)alkil.
5. jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je svaka od R1' i R<12>nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, metil, lluorometil, difluorometil i trifluorometil.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je Rćodabran iz grupe koju čine metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu l, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formule (Id) u kojoj Xipredstavlja CH ili N; X3predstavlja CH ili N; X4predstavlja CR4ili N; u kojoj jedna i ne više od jedne Xi, X3i X4predstavlja N; gde R2predstavlja piridil ili pirazinil grupu koja po slobodnom izboru može biti supstituisana sa 2 ili 3 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi u para položaju i gde je jedan od supstituenata nalazi u orto položaju piridil ili pirazinil grupe u odnosu na amidni linker (veznik) i gde su supstituenti nezavisno odabrani iz grupe koju čine cijano, amino, halogen, (C|.4)alkil, halogen-(Ci-4)alkil, hidroksi, okso, (Ci.4)alkoksi i halogen-(Ci.4)alkoksi; gde su R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno predstavljaju vodonik, ili halogen; gde Rćmože da predstavlja metil, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil i gde je svaka od Ri 1 i R12nezavisno odabrana iz grupe koju čine vodonik, metil, fluorometil, difluorometil i trifluorometil.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njeogva farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je R2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu supstituisanu sa 2 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi uparapoložaju i jedan od supstituenata se nalazi uortopoložaju piridin-2-il ili pirazin-2-il grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supstituenti nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, fluoro, bromo, hloro, hidroksil, okso, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, metoksi, fluorometoksi, difluorometoksi i triflurometoksi.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 3 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što Xipredstavlja N; X3predstavlja CH; i gde X4predstavlja CR,.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R4 predstavlja vodonik.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formule (Ie) u kojoj R.2predstavlja piridin-2-il ili pirazin-2-il grupu supstituisanu sa 2 supstituenta i gde se jedan od supstituenata nalazi uparapoložaju i jedan od supstituenata se nalazi uortopoložaju piridin-2-il ili pirazin-2-il grupe u odnosu na amidnu vezu i gde su supstituenti nezavisno odabrani iz grupe, koju čine cijano, amino, fluoro, bromo, hloro, hidroksil, okso, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, metoksi, fluorometoksi, difluorometoksi i triflurometoksi; gde R5predstavlja vodonik ili fluoro; gde R<3 predstavlja metil, fluorometil ili difluorometil; i gde je svaka Rn i R]2nezavisno odabrana iz grupe, koju čine vodonik, metil, fluorometil, difluorometil i trifluorometil.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R5predstavlja fluoro.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je odabrano iz grupe koju Čine: [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[l,4]-oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-f l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-hloro-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2M-[l,4]oksaziri-3-il)-piridin-2-ilJ-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[l ,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 4,6-Dideutero-5-hloro-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Tiokarbamoil-piridin-2-karboksilne kiselne; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[l,4Joksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-| l,4joksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-l]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-arnino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-fl,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-am 4,6-Dideutero-5-hloro-3-trideuterometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-ammo-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksi!ne kiseline; [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-6-hloro-piridin-3-il]-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorornetil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-ill-amid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4joksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; f6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-hloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil-piridin-2- karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometiI-3,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-arnid 5-Bromo-3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-f l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-tritluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 5-Metoksi-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trinuorometil-3,6-dihidro-2lI-f l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pii"azin-2-karboksilnc kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-aniino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 5-Difluorometoksi-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4Joksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-iljamid 3-hloro-5-difluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-316-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3,5-Dihloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-64rifl iljamid 5-Fluorometoksi-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-đimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 5-Metil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l ,4Joksazin-3-iI)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; ^-(S-amino-S^-dimetil-ć-trifluorometil-S^-dihidro^H-tl^Joksazin-S-iO-S-fluoro-piridin^-il]-amid 3-hloro-5-difluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-(5-amino-6,6-bis-tluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[l,4joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ilj-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-ilJ-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-{5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3,5-Dimetil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksiIne kiseline; [6-((5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-Amino-5-(2-metoksi-etil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l ,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-Amino-5-trifluorometil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-64rifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-(2,2-dilfuoro-etil)-5Il-pirolo[2?3-b]pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2FI-[l,4]oksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-il]-amid 4-hloro-l-difluoromelil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline; [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4joksazin-3-iI)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 6-hloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline; i [6-(5-amino-3,6-dimeliI-6-trifluorometil-3.6-dihidro-2H-[l ,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 6-hloro-1 -(2-metoksi-etil)-1 H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je odabrano iz grupe koju čine: [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[l,4]-oksazin-3-iI)-piridin-2-iI]-amid 5-Bromo-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2M-f l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-iI-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 5-cijano-piridin-2karboksilne kiseline; [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[4-((3 R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromelil-3,6-dihidro-2H- [ 1,4] oksazin-3 -il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iI]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoromelil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3-6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksiIne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2Il-[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-iljamid 5-hIoro-4,6-dideuterio-3-tridcuteriometil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4joksazin-3-iI)-piridin-2-il]-amid 5-Bromo-3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R),5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometii-3,6-dihidro-2H[l,4]oksazin-3-il)-piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R, 6R)-5-amino-3J6-dimetil-6-trifuorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R!6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-ir)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 5-Metoksi-3-metil-piridin 2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trilfuorometil-3-6-dihiđro-2H-[l,4joksazin piridin-2-il]amid 3-Amino-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3S16R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2M-[l ,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-hloro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 5-Difluorometoksi-3-metil-piridin-2-karboksiIne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-hloro-5-difluorometoksi-piridin-2-piridin-2-karboksilnc kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifliiorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fiuoro-piridin-2-il]amid 3,5-Dihloro-piridin-2-karboksiIne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimelil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 5-Fluorometoksi-3-metil-piridin-2-karboksiIne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimnetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 5-Metil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro 2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-ciano-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoronietil-3,6-dihidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 3-hloro-5-difluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline; [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metiI-3,6-dihidro-211-[l,4]oksazin-3-iI)-5-fluoro-piriđin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridine-2-karboksilne kiseline; [5-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6H((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4] oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-Cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-({R)-5-amino-3-difluoromeiil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-flvjoro-piridin-2-il]amid 3-hIoro-5-cijano-piridin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3,5-Dimetil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-Amino-5-(3-fluoro-propoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-Amino-5-(2-metoksi-etil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilne kiseline: [6-((3R,6R)-5-amino-3;6-dimetiI-6-trifluorometil-3.6-dM piridin-2-il]-amid 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-diliidro-2II-[l,4]oksazin-3-il)-5-nuoro-piridin-2-it]-amid 4-hloro-l -difluorometil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline; [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 6-hloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirolo[3,2-blpiridin-5-karboksilne kiseline; i [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetiI-6-trifluorometil-3.6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 6-hloro-l-(2-metoksi-etil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1: koje je [6-((3R,6R)-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amid 5-cijano-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, sledeće formule
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l,4]oksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amid 3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, sa sledećom formulom
17. Jedinjenje prema patentnom 1, koji je [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[l ,4Joksazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-iljamid 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-karboksilne kiseline, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, sa sledećom formulom
18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 17. ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao leka.
19. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 17, ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečcnju Alchajmcrove bolesti ili blagog kognitivnog oštećenja.
20. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahtevu od 1 do 17, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, kao aktivni farmaceutski sastojak u saradnji sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom.
21. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentih zahteva od 1 do 17, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, i druga lekovita supstanca, za simultanu ili sekvencijalnu primenu.
RS20160338A 2011-01-13 2012-01-11 Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja RS54782B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN77DE2011 2011-01-13
US201161534591P 2011-09-14 2011-09-14
PCT/EP2012/050395 WO2012095469A1 (en) 2011-01-13 2012-01-11 Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP12700390.3A EP2663561B1 (en) 2011-01-13 2012-01-11 Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54782B1 true RS54782B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=46491227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160338A RS54782B1 (sr) 2011-01-13 2012-01-11 Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja

Country Status (40)

Country Link
US (6) US8637508B2 (sr)
EP (1) EP2663561B1 (sr)
JP (1) JP5715710B2 (sr)
KR (1) KR101569260B1 (sr)
CN (2) CN103403001B (sr)
AP (1) AP3807A (sr)
AR (1) AR084849A1 (sr)
AU (1) AU2012206561B2 (sr)
CA (1) CA2824220C (sr)
CL (2) CL2013001964A1 (sr)
CO (1) CO6751293A2 (sr)
CR (1) CR20130339A (sr)
CU (1) CU20130101A7 (sr)
CY (1) CY1117580T1 (sr)
DK (1) DK2663561T3 (sr)
EA (1) EA024059B1 (sr)
ES (1) ES2576182T3 (sr)
GT (1) GT201300179A (sr)
HR (1) HRP20160647T1 (sr)
HU (1) HUE029226T2 (sr)
IL (1) IL227294A (sr)
JO (1) JO3146B1 (sr)
MA (1) MA34898B1 (sr)
ME (1) ME02409B (sr)
MX (1) MX336966B (sr)
MY (1) MY162413A (sr)
PE (1) PE20141110A1 (sr)
PH (1) PH12013501480A1 (sr)
PL (1) PL2663561T3 (sr)
PT (1) PT2663561E (sr)
RS (1) RS54782B1 (sr)
SG (1) SG191812A1 (sr)
SI (1) SI2663561T1 (sr)
SM (1) SMT201600144B (sr)
TN (1) TN2013000285A1 (sr)
TW (1) TWI531570B (sr)
UA (1) UA113051C2 (sr)
UY (1) UY33865A (sr)
WO (1) WO2012095469A1 (sr)
ZA (1) ZA201304921B (sr)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
EP2987487B1 (en) 2009-08-10 2020-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
EP2515655B1 (en) 2009-12-21 2015-08-05 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-beta]pyridines and therapeutic uses thereof
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
MX2013008192A (es) * 2011-01-13 2013-12-16 Novartis Ag Inhibidores de bace-2 para tratamiento de transtornos metabolicos.
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2013161929A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2770994B1 (en) 2012-05-04 2019-08-21 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
WO2014110086A2 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
CA2902212C (en) 2013-03-01 2020-10-13 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
PE20151748A1 (es) 2013-04-11 2015-12-02 Hoffmann La Roche Inhibidores de bace1
CN106029639B (zh) * 2014-02-19 2019-01-08 H.隆德贝克有限公司 治疗阿尔茨海默病的bace1抑制剂的2-氨基-3，5，5-三氟-3，4，5，6-四氢吡啶
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
AU2016305275A1 (en) 2015-08-12 2018-02-08 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridins as bace1 inhibitors
EP3353182A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
BR112018009252A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-06 Samumed Llc tratamento da osteoartrite
JP6616525B2 (ja) 2016-03-01 2019-12-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂａｃｅ１阻害剤
LT3464285T (lt) 2016-06-01 2022-12-27 Biosplice Therapeutics, Inc. N-(5-(3-(7-(3-fluorfenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)- 3-metilbutanamido gamybos būdas
WO2018009602A2 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
JOP20190003A1 (ar) 2016-07-19 2019-01-10 Novartis Ag مشتق أوكسازين للاستخدام في الوقاية من مرض ألزهايمر في مرضى عُرضه للخطر
JOP20190081A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-11 Novartis Ag مشتق أوكسازين للاستخدام في علاج أو الوقاية من اعتلال وعائي دماغي نشواني
CN110709082A (zh) 2016-10-21 2020-01-17 萨穆梅德有限公司 吲唑-3-甲酰胺的使用方法及其作为Wnt/β-连环蛋白信号传导途径抑制剂的用途
US10758523B2 (en) 2016-11-07 2020-09-01 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
JP7149271B2 (ja) 2016-12-15 2022-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β－セクレターゼ阻害剤としての１，４－チアジンジオキシドおよび１，２，４－チアジアジンジオキシド誘導体ならびに使用方法
EP3555085B1 (en) 2016-12-15 2020-12-02 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP7149272B2 (ja) 2016-12-15 2022-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β－セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法
WO2018112084A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
US10947223B2 (en) 2016-12-15 2021-03-16 Amgen Inc. Substituted oxazines as beta-secretase inhibitors
JOP20190178A1 (ar) * 2017-01-20 2019-07-16 Novartis Ag تركيبة صيدلانية تتضمن مشتق أوكسازين واستخدامها في علاج أو الوقاية من مرض الزهايمر
WO2019142111A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Novartis Ag Salt forms of an oxazine derivative bace inhibitor
CN108997202A (zh) * 2018-07-10 2018-12-14 湖南华腾制药有限公司 一种（5-三氟甲基-吡啶-2-基）-乙酸盐的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6911868A (sr) 1968-08-31 1970-03-03
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19725802A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
EP1638963B1 (en) 2003-05-20 2009-09-09 Novartis AG N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYLAMIDE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5
TW200624426A (en) 2004-09-21 2006-07-16 Lilly Co Eli BACE inhibitors
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
AU2009216825A1 (en) * 2008-02-18 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4, 5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
US20100197688A1 (en) 2008-05-29 2010-08-05 Nantermet Philippe G Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
CN102186841A (zh) * 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
WO2010063718A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 ETH Zürich Screening assay for metabolic disease therapeuticals
US9237972B2 (en) 2008-12-16 2016-01-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid surfactant compositions that adhere to surfaces and solidify and swell in the presence of water and articles using the same
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
JP2012180281A (ja) * 2009-06-29 2012-09-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規オキサジアゾール誘導体
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
EP2500344A4 (en) 2009-11-13 2013-05-01 Shionogi & Co AMINOTHIAZIN OR AMINOOXAZINE DERIVATIVES WITH AN AMINO TERMINATION
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
US20120258961A1 (en) 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
WO2011080176A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
EA201291366A1 (ru) 2010-06-09 2013-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Производные 5-амино-3,6-дигидро-1h-пиразин-2-она в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
KR101730937B1 (ko) * 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
PH12012500361A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
CN103429589A (zh) 2011-01-12 2013-12-04 诺瓦提斯公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经障碍中的用途
MX2013008192A (es) 2011-01-13 2013-12-16 Novartis Ag Inhibidores de bace-2 para tratamiento de transtornos metabolicos.
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
WO2012129258A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP5715710B2 (ja) 2015-05-13
KR101569260B1 (ko) 2015-11-13
ES2576182T3 (es) 2016-07-06
JP2014502626A (ja) 2014-02-03
CU20130101A7 (es) 2014-01-29
AP2013006990A0 (en) 2013-07-31
HUE029226T2 (en) 2017-02-28
CA2824220C (en) 2020-09-01
DK2663561T3 (en) 2016-06-06
TWI531570B (zh) 2016-05-01
US9550758B2 (en) 2017-01-24
PT2663561E (pt) 2016-06-07
TN2013000285A1 (en) 2015-01-20
JO3146B1 (ar) 2017-09-20
CL2014002518A1 (es) 2014-12-05
MX2013008108A (es) 2013-10-30
NZ612990A (en) 2014-11-28
GT201300179A (es) 2014-06-06
HK1188453A1 (zh) 2014-05-02
US20190062319A1 (en) 2019-02-28
US20140107118A1 (en) 2014-04-17
SMT201600144B (it) 2016-07-01
UA113051C2 (xx) 2016-12-12
UY33865A (es) 2012-08-31
US10301296B2 (en) 2019-05-28
US10035794B2 (en) 2018-07-31
US20200048236A1 (en) 2020-02-13
AR084849A1 (es) 2013-06-26
MA34898B1 (fr) 2014-02-01
KR20130119970A (ko) 2013-11-01
AP3807A (en) 2016-09-30
ME02409B (me) 2016-09-20
PL2663561T3 (pl) 2016-10-31
MX336966B (es) 2016-02-08
PH12013501480A1 (en) 2022-10-26
CO6751293A2 (es) 2013-09-16
EA024059B1 (ru) 2016-08-31
US20150203481A1 (en) 2015-07-23
HRP20160647T1 (hr) 2016-07-01
AU2012206561A1 (en) 2013-08-01
WO2012095469A1 (en) 2012-07-19
EA201391032A1 (ru) 2013-12-30
US8865712B2 (en) 2014-10-21
EP2663561B1 (en) 2016-03-16
CN103403001A (zh) 2013-11-20
SG191812A1 (en) 2013-08-30
PE20141110A1 (es) 2014-09-05
CA2824220A1 (en) 2012-07-19
MY162413A (en) 2017-06-15
EP2663561A1 (en) 2013-11-20
IL227294A (en) 2017-03-30
CY1117580T1 (el) 2017-04-26
IL227294A0 (en) 2013-09-30
US8637508B2 (en) 2014-01-28
US20120184539A1 (en) 2012-07-19
AU2012206561B2 (en) 2015-12-17
ZA201304921B (en) 2016-01-27
CL2013001964A1 (es) 2013-11-29
SI2663561T1 (sl) 2016-07-29
CN103403001B (zh) 2016-08-17
TW201309688A (zh) 2013-03-01
CR20130339A (es) 2013-09-04
US10683287B2 (en) 2020-06-16
CN106117193B (zh) 2019-09-13
US20170320864A1 (en) 2017-11-09
CN106117193A (zh) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54782B1 (sr) Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja
EP2663559B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
ES2534315T3 (es) Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos
EP2766358B1 (en) Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
ES2644784T3 (es) Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso
RS53096B (sr) Derivati oksazina i njihova upotreba u lečenju neuroloških oboljenja
HK1188453B (en) Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
NZ612990B2 (en) Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
BR112013017987B1 (pt) Derivados heterocíclicos, e composições farmacêuticas para tratamento de distúrbios neurológicos