RS54820B1 - Postupci za proizvodnju farmaceutski aktivnog agensa - Google Patents
Postupci za proizvodnju farmaceutski aktivnog agensaInfo
- Publication number
- RS54820B1 RS54820B1 RS20160382A RSP20160382A RS54820B1 RS 54820 B1 RS54820 B1 RS 54820B1 RS 20160382 A RS20160382 A RS 20160382A RS P20160382 A RSP20160382 A RS P20160382A RS 54820 B1 RS54820 B1 RS 54820B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- rani
- alcoholic solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za pripremanje jedinjenja formule IV,koji obuhvata sledeće faze:(a) mešanje (6-fluoro-1H-indol-3-il)acetonitrila, NH3 u vodi i katalizatora na bazi prelaznog metala u alkoholnom rastvaraču; i(b) hidrogenovanje smeše sa H2.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak odnosi se na dobijanje N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-ii)etil)-3-(2,2,3,3-tetraf!uoropropoksi)benzilamina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
STANJE TEHNIKE
5-HTereceptor je Član G-protein kuplovane receptorske superfamilije receptora serotonina, i, kao 5-HT4i 5-HT?receptori, pozitivno je kuplovan sa adenilat ciklazom (Monstna, F. et al. Mol. Pharmacoi. 1993,43, 3, 320-327). Pacovski 5-HT6receptor prvi put je kloniran 1993, a kloniranje ljudskog homologa, sa kojim deli 89% sekvencionog identiteta, zabeleženo je 1996 (Kohen, R. et al. J Neurochem. 1996, 66,1, 47-56). Lokalizacija 5-HT6receptora u mozgu pacova ispitivana je korišćenjem mRNK kvantifikacije Northern analizom i RT-PCR, imunohistohemijom i autoradiografijom (Ward, R., et al., J. Comp Neurol. 1996, 370, 3, 405-414; i Ward, R. et al Neuroscience 1995, 64, 4, 1105-1111). Ovi postupci su uvek potvrđivaii visoke nivoe receptora u olfaktornom tuberkulumu, hipokampusu, striatumu, nucleus accumbens, i kortikalnim regionima. 5-HT6receptori su ili odsutni ili prisutni u veoma malim nivoima u perifernim tkivima.
Većina ovog ranog interesovanja za 5-HT6receptor je zbog zapažanja da su nekoliko psihotropnih agenasa visoko afinitetni antagonisti u ljudskom 5-HTa receptoru. Ova jedinjenja uključuju amitriptilin {Ki = 65 nM) i atipični antipsihotični klozapin (Ki - 9,5 nM), olanzapin (Ki = 10 nM), i kvetiapin (33 nM). Pogledati Roth, B. L, et al. J. Pharmacoi. Exp. Ther. 1994, 268, 3, 1403-1410.
Upotreba selektivnih 5-HT6receptor antagonista za tretiranje kognitivne disfunkciju široko je prihvaćeno i zasniva se na nekoliko linija rezonovanja. Na primer, selektivni 5-HT6receptor antagonisti modulišu holinergičnu i glutamatergičnu neuronsku funkciju. HolinergtČni i glutamatergični neuronski sistemi igraju važne uloge u kognitivnim funkcijama. Holinergične neuronske putanje poznate su kao važne za formiranje memorije i konsolidaciju. Centralno delujući antiholinergični agensi pogoršavaju kognitivnu funkciju kod životinja i u kliničkim ispitivanjima, a gubitak holinergičnih neurona je jedno od glavnih obeležja Alchajmerove bolesti. Obrnuto, stimulacija holinergične funkcije poznata je da poboljšava kognitivne performanse, a trenutno odobrena dva agensa za tretman kognitivnog deficita kod Alchajmerove bolesti, galantamin i donepezil su oba inhibitori acetilholinesteraze. Takođe je poznato da je glutamatergični sistem u predfrontalnom korteksu uključen u kognitivne funkcije {Dudkin, K.N., et al. Neurosci. Behav. Phvsiol. 1996, 26, 6, 545-551).
Aktivnost selektivnih 5-HT6receptor antagonista takođe je pokazana u životinjskim modelima kognitivne funkcije. Od otkrivanja prvih selektivnih 5-HT6receptor antagonista, postoji nekoliko izveštaja o aktivnosti ovih selektivnih jedinjenja u modelima kognitivne funkcije. Na primer, selektivni 5-HT6receptor antagonist SB-271046 poboljšava performanse u Morris vodenom lavirintu (Rogers, D. et al. Br. J. Pharamcol. 1999, 127 (suppl):22P). Ovi rezultati su u skladu sa zaključkom da je hronično i.c.v. davanje anti-čulnih oligonukleotida usmerenih ka 5-HT6receptorskoj sekvenci dovelo do poboljšanja u nekim
merenjima učinka u Morris vodenom lavirintu (Bentlev, J. et al. Br. J. Pharmacoi. 1999, 126, 7, 1537-42). SB-271045 tretman takođe je doveo do poboljšanja u testu prostorno naizmeničnog ponašanja operanta kod starijih pacova.
Trenutno, nekoliko 5-HT6receptor antagonista je u kliničkom razvoju kao potencijalni tretmani za poremećaje kognitivne disfunkcije. Prvi izveštaj da 5-HT6receptor antagonist, SB-742457, ima klinički benefit kod pacijenata sa Alchajmerovom bolesti obezbeđuje dodatni dokaz o terapeutskom potencijalu ovog pristupa.
N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il) etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin je potentni i selektivni 5-HT6receptor antagonist koji je trenutno u kliničkom razvoju. Njegova hemijska struktura prikazana je ispod kao jedinjenja Formule I.
Sinteza N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina, njegova primena za tretiranje poremećaja kao što sl. poremećaji kognitivne disfunkcije, i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ovu supstancu, opisani su u US patentu Br. 7,157,488 (" '488 patent"). '488 patent dalje opisuje dobijanje odgovarajuće monohidrohloridne soli.
lako su sintetički postupci opisani u gore identifikovanoj referenci dovoljni da pripreme male količine materijala, kao njihovi nedostaci javljaju se razna pitanja bezbednosti, niski prinosi ili postupci koji nisu izmenljivi za sintezu velike skale. Stoga, postoji nezadovoljena potreba da se indetifikuju postupci za proizvodnju jedinjenja Formule I.
Prema tome, ovaj pronalazak doprinosi efikasnom i ekonomičnom postupku za proizvodnju jedinjenja Formule I koja je korisna za proizvodnju kilograma količine materijala za predkliničku, kliničku i komercijalnu upotrebu. Određenije, pronalazači su neočekivano otkrili ulogu amonijaka u sprečavanju dimerizacije povezane sa smanjenjem nitrila koji sadrži intermedijer u odgovarajućem aminu.
SUŠTINA PRONALASKA
Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje jedinjenja formule IV,
koji obuhvata sledeće faze:
(a) mešanje (6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrila, NH3u vodi i katalizatora na bazi prelaznog metala u alkoholnom rastvaraču; i
(b) hidrogenovanje smeše sa H2.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak doprinosi postupku za dobijanje N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji postupak obuhvata faze: (a) reakciju 6-fluorotndola sa iminijum jonskim vrstama generisanim in-situ iz formaldehida i
dimetilamina u prisustvu nekog kiselog vodenog rastvora kako bi se proizvelo jedinjenje formule II (b) reakciju jedinjenja Formule II sa KCN u prisustvu DM F/vode kako bi se dobilo jedinjenje Formule III; (c) hidrogenovanje jedinjenja Formule III sa H2 u prisustvu NH3 upotrebom katalizatora na bazi prelaznog metala prema patentnom zahtevu 1 kako bi se proizvelo jedinjenje Formule IV;
i
(d) reakciju jedinjenja formule IV sa 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzaldehidom u prisustvu rastvarača praćena dodavanjem redukcionog agensa prema patentnom zahtevu 12.
Poseban aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje jedinjenja formule II koji obuhvata sledeće faze:
(a) mešanje rastvora dietoksimetana, vode i mravlje kiseline; (b) dodavanje rastvora iz faze (a) u mešavinu 6-fluoroindola, metilamina i sirćetne kiseline; i (c) dodavanje vodenog baznog rastvora.
U jednom ostvarenju, rastvor iz faze (a) meša se na temperaturi od 75°C do 85°C.
U sledećem ostvarenju, rastvor iz faze (a) meša se manje od 2 sata.
U još jednom ostvarenju, rastvor iz faze (a) dodaje se mešavini 6-fluoroindola i sirćetne kiseline na temperaturi od 2-8°C.
U sledećem ostvarenju, vodeni bazni rastvor je NaOHaq.
U jednom ostvarenju, prinos je veći od 90%. U jednom ostvarenju, prinos je veći od 95%. U odvojenom ostvarenju, prinos je veći od 98%.
Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje jedinjenja formule IV koji obuhvata faze: (a) mešanje (6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrila, 25% NH3u vodi i katalizatora na bazi prelaznog metala u alkoholnom rastvaraču; i
(b) hidrogenovanje mešavine sa H2.
U jednom ostvarenju, katalizator na bazi prelaznog metala je RaNi.
U sledećem ostvarenju, alkoholni rastvarač je metanol.
U još jednom ostvarenju, hidrogenovanje se izvodi pri pritisku od 250000 paskala (2,5 bara) tokom 16 sati.
U jednom ostvarenju, hidrogenovanje se izvodi na temperaturi od 55°C do 65°C.
Još jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na postupak za prečišćavanje 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etilamina koji obuhvata faze: (a) rastvaranje 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etilamina u alkoholnom rastvaraču;
(b) dodavanje rastvora L(+)-vinske kiseline; i
(c) hvatanje soli vinske kiseline kao talog.
U jednom ostvarenju, alkoholni rastvarač je metanol.
U jednom ostvarenju, etil acetat se koristi sa alkoholnim rastvaračem.
DETALJAN OPIS
Kao što je ranije naznačeno, ovaj pronalazak je zasnovan na otkriću izvodljivog postupka koji može obezbediti N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2, 3,3-tetrafluoropropoksi}benzilamin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, na efikasan i ekonomičan način. Pronalazak je detaljnije objašnjen u nastavku, ali ovaj opis nije namenjen da bude detaljan katalog svih različitih načina na koje se pronalazak može primeniti, ili svih karakteristika koje mogu da se dodaju ovom pronalasku.
Prema tome, pronalazak je postignut razvojem novog postupka opisanog u Šemi I. Faza 3 odnosi se na patentni zahtev 1.
Postupak koji polazi od komercijalno dostupnog 6-fluoroindola može se okarakterisati kako sledi: • U prvoj fazi, komercijalno dostupan 6-fluoroindol konvertovan je u (6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-dimetilamin. Ova transformacija uključuje Manihovu reakciju koja generiše iminijum jonsku vrstu in-situ. U jednom ostvarenju, iminijum jonska vrsta generisana je in situ iz dietoksimetana i dimetilamina. U drugom ostvarenju, iminijum jonska vrsta generisana je in situ iz formaldehida i dimetilamina. U drugom ostvarenju, reakcija se odvija u vodenom rastvaraču. • U drugoj fazi, (6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-dimetilamin konvertovan je u (6-fluoro-lH-indol-3-iljacetonitril reakcijom sa kalijum cijanidom u prisustvu DMF/voda pri povišenoj temperaturi. U još jednom ostvarenju, povišena temperatura je oko temperature refluksa reakcione mešavine. • U trećoj fazi, (6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitril konvertovan je u 2-(6-fluoro-lH-indol-3-iljetilamin. Ova transformacija uključuje redukciju nitrila u primarni amin pomoću vodonika i katalizatora na bazi prelaznog metala u prisustvu amonijaka. U drugom ostvarenju, katalizator na bazi prelaznog metala je Raney Ni. • U četvrtoj fazi, 2-{6-fluoro-lH-indol-3-il)etilamin konvertovan je u N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benziiamin kuplovanjem amina sa 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzaldehidom u prisustvu rastvarača praćeno redukcijom imino veze sa redukcionim agensom. Ova transformacija je reakcija reduktivne aminacije. U jednom ostvarenju, redukcioni agens je natrijum borhidrid.
Značajna prednost postupka prema ovom pronalasku sastoji se u tome da upotreba amonijaka u trećoj fazi neočekivano sprečava neželjenu dimerizaciju (6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrila dopuštajući gladak nastavak reakcije i u visokom prinosu, lako je hidrogenizacija baznih nitrila sa Raney niklom poznata već neko vreme (Huber, W. JACS 1944, 66, 876-879), upotreba samo Ranev nikla u pripremi jedinjenja formule I ne bi bila praktična.
Opisana je upotreba amonijaka kao reakcionog aditiva u radu u saradnji sa promoterima katalizatora poput Raney nikla (Robinson and 5nyder, organic Syntheses Collective Volume 3, 720-722). Međutim, stanje tehnike ukazuje na činjenicu da je upotreba amonijaka pokazala da smanjuje ukupnu aktivnost (Thomas-Prvor, et al. Chem. Ind. 1998, 17, 195, Viullemin et al. Chem. Eng. Sci. 1994., 49, 4839-4849, i Fouilloux, New Frontiers in Catalvsis-Proceeđings of the lOth International Congress on Catalisys, 1992, Elsevier Science, Amsterdam, 255-2558). Za dodatne primere, videti EP 0913388, WO 00/27526, WO 99/22561, US 5,777,166 i US 5,801,286. Dakle, stanje tehnike niti uči niti sugeriše korišćenje amonijaka u redukciji nitrila sa Raney niklom zbog smanjenja ukupne aktivnosti koja se posmatra.
U tom cilju, pronalazači su neočekivano otkrili da upotreba amonijaka prema postupku iz patentnog zahteva 1, omogućava da se reakcija nastavi bez smanjenja ukupne aktivnosti, sprečavajući formiranje neželjene dimerizacije.
GB 846,675 opisuje proizvodnju 6-fluoro-triptamina hidrogenovanjem 6-fluoro-3-indoil-acetonitrila u metanolu zasićenim sa amonijakom u prisustvu Ranev nikla.
Ovde su korišćene sledeće definicije za različite skraćenice:
"DEM" je Dietoksimetan.
"DMF" je N, N-dimetilformamid.
"MeOH" je metanol.
"THF" je tetrahidrofuran.
"6FI" je 6-fluoroindol.
"RaNi" je katalizator na bazi aktiviranog nikla kome su opciono dodati Fe i Cr i koji se može postojati sa različitim veličinama čestica. U jednom ostvarenju, RaNi koji se koristi je sunđerasti katalizator na bazi metala komercijalno dostupan iz Fluka. U još jednom ostvarenju, RaNi koji se koristi je Johnson Matthey A5009 (5%, 33 mikrona) katalizator. U još jednom ostvarenju, RaNi koji se koristi je Degussa-ov Bll W katalizator.
"Izvor cijanida" je KCN, NaCN i drugi agensi koji oslobađaju CN-anjon.
"Aq" je vodeni.
"Dl" je destilovan ili ultra čist
"RT" je sobna temperatura.
"eq" je ekvivalencija
"g" su grami.
"ml" je mililitar
"I" je litra.
"kg" je kilogram
"M" je molarni.
"w/w" je maseni
"HPLC" je tečna hromatografija visokog učinka
Jedinjenje Formule I formira farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom sa raznim neorganskim i organskim kiselinama i uključuju fiziološki prihvatljive soli koje se Često koriste u farmaceutskoj herniji. Takve soli su takođe deo ovog pronalaska. Takve soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) koje su poznate stručnjaku. Uobičajene neorganske kiseline korišćene za obrazovanje takvih soli su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, sumporna, fosforna, hipofosforna, metafosforna, pirofosforna, i slično. Soli izvedene iz organskih kiselina, kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil supstituisane alkanske kiseline, hidroksiatkanske i hidroksialkandioinske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, takođe se mogu koristiti. Takve farmaceutski prihvatljive soli tako uključuju hlorid, bromid, jodid, nitrat, acetat, fenilacetat, trifluoroacetat, akrilat, askorbat, benzoat, hlorobenzoat, dinitrobenzoat, hidrokstbenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, o-acetoksibenzoat, izobutirat, fenilbutirat, a-hidroksibutirat, butin-1,4-dikarboksilat, heksin-1, 4-dikarboksitat, kaprat, kaprilat, cinamat, citrat, formijat, fumarat, glikolat, heptarioat, hipurat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, malonat, mandelat, mezilat, nikotinat, izonikotinat, oksalat, ftalat, teraftalat, propiolat, propionat, fenilpropionat, salicilat, sebakat, sukcinat, suberat, benzensulfonat, p-bromobenzensulfonat, hlorobenzensulfonat, etilsulfonat, 2-hidroksietilsulfonat, metilsulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-l,5-sulfonat, p-toluensulfonat, ksilensulfonat, tartarat i slično.
EKSPERIMENTALNA SEKCIJA
Primeri 1 i 2 ne čine deo pronalaska i dati su samo kao referenca. HPLC opis:
HPLC analiza napravljena je pod sledećim hromatografskim uslovima; kolona: Xterra RP18 (100 mm x 4.6 mm, 3.5um), mobilna faza: 10 mM amonijum karbonat (pH 8,5)/acetonitril, 86/14 do 14/86 (v/v,%), brzina protoka: 2 ml/min, temperatura kolone: oko 45°C, detekcija: UV na 280 nm.
Primer 1: Sinteza jedinjenja formule II
Detaljne sinteze jedinjenja Formule II iz komercijalno dostupnog 6-fluoroindola obezbeđene su u nastavku. Šema II koristi dietoksimetan i dimetilamin za generisanje "iminijum jonske vrste". Alternativni postupak koji koristi formaldehid umesto dietoksimetana takođe je prikazan ispod.
Sintetički postupak:Priprema formaldehida izvedena je u reaktoru A. Sinteza jedinjenja Formule II izvedena je u reaktoru B.
Taloženje krajnjeg proizvoda izvedeno je u reaktoru C.
Postupak:
Reaktor A napunjen je sa đietoksimetanom (65ml/54g}, vodom (50ml) i mravljom kiselinom (39ml/47g). Smeša je zagrevana do oko 80°C/refluksa oko 2 sata, a zatim ohlađena do oko 20°C. Reaktor B napunjen je sa 6-fluoroindolom (50g) i 80% sirćetnom kiselinom (66mi/70g, 2.5 eq. prema 6-fluoroindolu). Suspenzija je ohlađena do 2-5°C. 40% dimetilamin (aq) (103ml/92g, 2.2 eq. prema 6-fluoroindolu) dodat je ukapavanjem u reaktor B održavajući temperaturu ispod oko 15°C. Reakciona smeša je mešana oko 20 minuta, a istovremeno temperatura je podešena do 2-4T.
Smeša iz reaktora A (DEM, voda, mravlja kiselina, formaldehid i etanol na oko 20°C) dodata je ukapavanjem u reaktor B održavajući temperaturu na 2-8°C. Reakciona smeša je mešana dodatnih 10 minuta na 2-8°C. Reakciona smeša je polako zagrejana do oko 40°C tokom perioda od 1 sata. Reakciona smeša je mešana na oko 40°C, dodatni 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena do oko 20°C.
Reaktor C napunjen je sa 3M NaOH (SOOrnl, 1.24 eq. prema sirćetnoj kiselini + mravljoj kiselini), a rastvor je ohlađen do oko 10°C. Reakciona smeša iz reaktora B dodata je ukapavanjem u rastvor NaOH u reaktoru C održavajući temperaturu na 10-15°C (pH > 14). Suspenzija je mešana 40 minuta na 5-20°C (pH > 14). Proizvod je sakupljen filtracijom, a filter-kolač ispran dva puta vodom (2x250ml). Proizvod je osušen na oko 60°C pod vakuumom tokom 16 sati. Prinos: 95%. Čistoća po HPLC (280 nm): 98 površina%.
Postupak koji koristi formaldehid umesto dietoksimetana:
250L reaktor, pod atmosferom N2, napunjen je sa oko 40% vodenim dimetilaminom (35.68kg, 1.0 eq.) na oko 17°C. Smeša je ohlađena do oko 4,5°C, a glacijalna sirćetna kiselina (43.4 kg, 2.5 eq.) dodata je ukapavanjem tokom 140 min uz održavanje temperature koristeći ispod oko 15°C. Nakon mešanja od 20 min na oko 3°C, 37% vodeni formaldehid (25.9 kg, 1.1 eq.) dodat je polako tokom oko 20 min održavajući temperaturu između oko 0°C do oko 10°C. 6-fluoroindol (39.2kg) je dodat. Reakcija je bila egzotermna i dostigla je konačnu temperaturu od oko 40°C, a zatim je ohlađena do oko 20°C. Reakcioni rastvor je lagano dodat u 650L reaktor napunjen sa vodenim 3M NaOH tokom perioda od oko 40 min. Suspenzija je mešana oko 40 min uz održavanje temperature između oko 5 i 20°C. Proizvod je filtriran, ispran sa Dl vodom (120 kg) i osušen na oko 50°C da bi se dobilo jedinjenje formule II (45.4 kg). Prinos: 85%.
Primer 2: Sinteza jedinjenja Formule III
Detaljna sinteza jedinjenja formule III iz jedinjenja formule II prikazana je u nastavku u Šemi ML
Postepeni postupak:
(6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-dimetilamin (65g), KCN (31g), DMF {195mt) i voda (104ml) napunjeni su u reaktor. Reakciona smeša je zagrevana na oko 100-105°C (snažan refluks) tokom oko 5-8 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20-25°C. Voda (780ml) i toluen (435ml) napunjeni su u reaktor i smeša je snažno mešana tokom > 2 sata. Organski i vodeni slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa 5 % NaHC03(6x260ml), 2M HC! (260ml), 5 % N3HCO3(260ml) i 5 % NaCI (260ml), respektivno. Organski sloj je filtriran i koncentrovan dok nije osušen. MeOH (260ml) je dodat i rastvor je koncentrovan dok nije osušen. Jedinjenje formule III izolovano je kao braon ulje. Prinos: 90 %. Čistoća po HPLC (280nm): 95%. MS m/z: 193 (M + H)+.
Primer 3: Sinteza jedinjenja formuleIV
Sintetičkipostupak:
Redukcija jedinjenja Formule III u Formulu IV sa vodonikom izvedena je u autoklavu. Reaktori A i reaktor B korišćeni su za pripremu RaNi suspenzije i rastvora reagenasa koji su preneti u autoklav. Reaktori C i D korišćeni su tokom prerade, a reaktori E i F za izolaciju jedinjenja formule IV kao tartaratne soli.
Postupak:
Reaktor je napunjen sa RaNi (66g, vodeno-vlažan) i MeOH (600ml). 25% NHSu H20 (375ml) napunjen je (vakuum linijom) u autoklav. Suspenzija RaNi u MeOH iz reaktora A prebačena je (vakuum linijom) u autoklav. 25% NH3u H20 (200ml) sipan je u reaktor A, a zatim prebačen (vakuum linijom) u autoklav. Jedinjenje Formule III (211g) i MeOH (500ml) napunjeni su u reaktor B, a zatim prebačeni (vakuum linijom) u autoklav. MeOH (600ml) je sipan u reaktor B, a zatim prebačen (vakuum linijom) u autoklav. 25% NH3u H20 (175ml) sipan je u reaktor B, a zatim prebačen (vakuum linijom) u autoklav. Reakciona smeša je ventilirana azotom (3xN2na oko P 200000-300000 paskala (2-3 bara)). Reakciona smeša je ventilirana vodonikom (4xH2na oko P 200000 paskala (2 bara)). Pritisak vodonika je podešen na oko P 200000 paskala (2 bara). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C. Pritisak vodonika je podešen na oko P 250000 paskala (2,5 bara). Posle oko 16 sati na približno 60°C i P(H2) 250000 paskala (2,5 bara) reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je ventilirana azotom (3xN2na P 200000-300000 paskala (2.0-3.0 bara)).
Reakciona smeša je prebačena iz autoklava u reaktor C. Autoklav je opran sa MeOH (500ml). Metanol je prebačen u reaktor C. Smeša je ostavljena bez mešanja 2-16 sati. Supernatant je sakupljen u reaktoru D. MeOH (350ml) je sipan u reaktor D. Smeša je mešana sporo tokom 5 minuta, a zatim ostavljena bez mešanja 2-16 sati. Supernatant je sakupljen u reaktoru D. RaNi ostaci su sakupljeni za otpad posle uništenja. Pod atmosferom azota supernatant u reaktoru D filtriran je kroz celit. Dodatni MeOH (350ml) filtriran je kroz celit dajući kombinovani filtrat.
Filtrat je prebačen u reaktor E i koncentrovan pod sniženim pritiskom do približno 2 zapremine (~ 400-450ml). MeOH (600ml) je sipan. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do približno 2 zapremine (~ 400-450ml). MeOH (600ml) je sipan. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do približno 2 zapremine (~ 400-45 Omi). MeOH (600ml) je sipan. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do približno 2 zapremine (~ 400-450ml). MeOH (1420ml), etil acetat (1135ml) i voda (190ml) su sipani. Rastvor u reaktoru E zagrevan je do refluksa.
U reaktor F sipani su L(+)vinska kiselina (163.6g) i MeOH (1135ml). Rastvor iz reaktora F prebačen je u rastvor u reaktoru E tokom 5-10 minuta, što je rezultiralo taloženjem željenog proizvoda kao tartaratna so. Smeša je mešana oko 15 minuta na refluksu, a zatim ohlađena tokom 1 sata na 5-10°C. Smeša je mešana tokom oko 1 sata na 5-10°C. Proizvod je sakupljen filtracijom. Filter-kolač je ispran hladnim etil acetatom: MeOH (1:2, 380:760mi). Beli proizvod je osušen pod vakuumom na oko 40-45°C tokom 16 sati. Prinos: 82%. Čistoća po HPLC (280 nm): 99-100 površina%. MS m/z: 179 (M + H)<+>.
Postupak koji koristi BH3-THF:
Alternativno, kompleks BH3-THF umesto hidrogenacije takođe je istražen kako bi se redukovao nitril jedinjenja Formule lil u odgovarajući amin. 1600L reaktor, pod atmosferom N2, napunjen je na sobnoj temperaturi sa toluenskim rastvorom koji sadrži jedinjenje Formule III (18,46 kg). IM rastvor boran-THF kompleksa (211 kg, 2.2 eq.) polako je dodat u ovaj rastvor tokom oko 133 minuta, uz održavanje temperature između 15 i 25°C. Dobijeni žućkasti rastvor zagrevan je do oko 65°C i mešan na ovoj temperaturi oko 1 sat. Nakon hlađenja do oko 21°C, reakciona smeša je dodata u kapima tokom oko 80 minuta do dobro izmešani 15% NaOH vodeni rastvor pod tokom Nz. Ova dvofazna smeša je polako zagrevana na oko 50°C, mešana na između oko 50-60°C, zagrejana do oko 65°C i mešana na ovoj temperaturi 1 sat.
Nakon hlađenja do oko 25°C, alkalni vodeni sloj odsut je kao otpad. Reakciona smeša je zatim zagrevana do oko 50°C kako bi se destilovao THF pod sniženim pritiskom (oko 20000 pascalG {0.2 barG)}. Dihlorometan (93L) je dodat u preostalu vodenu fazu, a vodeni HCI (18.8 kg vodenog HCI 37% i 22 kg Dl vode) polako je dodat tokom oko 30 minuta na oko 22°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi oko 2 sata pre nego što je filtrirana, oprana dva puta sa dihlorormetanom (2xl9L) i osušena preko noći pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje Formule IV kao monohidrohloridna so. Prinos: 72% kao 17.3 kg.
Primer4: Sinteza jedinjenja formule I
Detaljna sinteza N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina kao monohidrohloridne soli, obezbeđena je u Šemi V
Postupak:
Tartaratna so 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etilamina (49.3g) mešana je u smeši toluena (270ml), THF (lOOml), 2M NaOH (200ml) i 15% NaCI (65ml). Faze su razdvojene. Organska faza je isprana sa 5% NaCI (200ml). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom do sušenja, a ostatak je rastvoren u izopropanolu (400ml).
3-{2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzaldehid (39g) i izopropanol (200ml) sipani su u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2.5 sata, a zatim ohlađena do oko 55°C. U vruću reakciona smeša sipana je suspenzija NaBH4(7.4g) u izopropanolu (100+50ml). Reakciona smeša je zagrevana na 55°C tokom 2.5 sata, a zatim ohlađena do oko 15-20°C. 2M HCI (80ml) dodat je u kapima tokom perioda od oko 30 minuta. 2M HCI (140ml) dodavan je tokom perioda od 15 minuta. Smeša je
snažno mešana 15 minuta. Smeša je koncentrovana do polovine zapremine praćeno dodavanjem 6M NaOH (83ml) na pH > 14. Dodat je toluen (400ml). Faze su razdvojene, a organska faza je oprana sa 2M NaOH (200 ml), 3% NH4CI (200 ml) i vodom (200 ml), respektivno. Organska faza je filtrirana i koncentrovana dok se nije osušila. Ostatak je rastvoren u toluenu (550ml) i acetonitrilu (50 ml). 6M HCI (33ml) dodat je u kapima. Dobijena suspenzija mešana je 2-4 sata, a zatim filtrirana. Filter-kolač je ispran sa toluen/acetonitrilom (9:1, 2x75 ml) i 0,1M HCI (2x75 m), respektivno. Sirova so HCI jedinjenja Formule I osušena je pod vakuumom na oko 45°C tokom oko 16 sati.
Finalno prečišćavanje soli HCI jedinjenja Formule I HCI izvedeno je prvo rastvaranjem izolovane soli HCI u acetonu (300ml). Rastvor je filtriran i koncentrovan do zapremine od oko 90-120ml. Filtrirana 0,1M HCI (1900ml) dodata je u kapima tokom 30 minuta. Dobijena suspenzija mešana je na 20-25°C tokom 16sati, a zatim filtrirana. Filter-kolač je ispran sa filtriranom 0,1M HCI (200 ml) i filtriranom vodom (150ml), respektivno. Prečišćena so HCI sušena je na 40°C u vakuumu tokom oko 16 sati i izolovana je kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 80%. Čistoća po HPLC (280nm):> 99,5%. MS m/z: 399 (M + H)<+>.
Claims (14)
1. Postupak za pripremanje jedinjenja formule IV,
koji obuhvata sledeće faze: (a) mešanje (6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitri]a, NH3u vodi i katalizatora na bazi prelaznog metala u alkoholnom rastvaraču; i (b) hidrogenovanje smeše sa H?.
2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je katalizator na bazi prelaznog metala RaNi.
3. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je alkoholni rastvarač metanol.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, u kojem se hidrogenovanje izvodi pod pritiskom od 250000 Paskala (2,5 bara) tokom 16 sati.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, u kojem se hidrogenovanje izvodi na temperaturi od 55°C do 65°C.
6. Postupak prema zahtevu 2, u kojem je korišćeni RaNi sunđerasti katalizator na bazi metala.
7. Postupak prema zahtevu 2 ili 6, u kojem nominalni sadržaj aluminijuma u RaNi iznosi 5%, a srednja veličina čestica za RaNi je 33 mikrona.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, u kojem je NH3prisutan u vodenom rastvoru u koncentraciji od 25%.
9. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji dalje obuhvata prečišćavanje jedinjenja formule IV, gde prečišćavanje obuhvata: (a) rastvaranje jedinjenja formule IV u alkoholnom rastvaraču; (b) dodavanje rastvora L{+)-vinske kiseline; i (c) hvatanje soli vinske kiseline kao talog.
10. Postupak prema zahtevu 9, u kojem je alkoholni rastvarač metanol.
11. Postupak prema zahtevu 9 ili 10, u kome se etil acetat koristi sa alkoholnim rastvaračem.
12. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji dalje obuhvata reakciju jedinjenja formule IV kako bi se nagradilo jedinjenje formule I, kuplovanjem amina sa 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksijbenzaldehidom u prisustvu rastvarača, praćeno redukcijom imino veze redukcionim agensom
13. Postupak prema zahtevu 12, u kojem je redukcioni agens natrijum borhidrid.
14. Postupak prema zahtevu 12 ili 13, koji dalje obuhvata prevođenje jedinjenja formule I u so HCI dodavanjem HCI, opciono praćeno prečišćavanjem rezultujuće soli.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28953009P | 2009-12-23 | 2009-12-23 | |
| PCT/DK2010/050348 WO2011076212A2 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-20 | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
| EP10803222.8A EP2516394B1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-20 | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS54820B1 true RS54820B1 (sr) | 2016-10-31 |
Family
ID=43567689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160382A RS54820B1 (sr) | 2009-12-23 | 2010-12-20 | Postupci za proizvodnju farmaceutski aktivnog agensa |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8461353B2 (sr) |
| EP (1) | EP2516394B1 (sr) |
| JP (2) | JP5864435B2 (sr) |
| KR (2) | KR101873182B1 (sr) |
| CN (2) | CN102656146B (sr) |
| AR (1) | AR079580A1 (sr) |
| AU (1) | AU2010335659B2 (sr) |
| BR (1) | BR112012015749A2 (sr) |
| CA (1) | CA2785440C (sr) |
| CL (1) | CL2012001725A1 (sr) |
| CR (1) | CR20120316A (sr) |
| CY (1) | CY1118032T1 (sr) |
| DK (1) | DK2516394T3 (sr) |
| DO (1) | DOP2012000170A (sr) |
| EA (1) | EA021440B1 (sr) |
| ES (1) | ES2575666T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20146078B (sr) |
| HR (1) | HRP20160518T1 (sr) |
| HU (1) | HUE028806T2 (sr) |
| IL (2) | IL220329A (sr) |
| MA (1) | MA33945B1 (sr) |
| ME (1) | ME02401B (sr) |
| MX (1) | MX2012007078A (sr) |
| MY (1) | MY159251A (sr) |
| NZ (2) | NZ600639A (sr) |
| PH (1) | PH12012501258A1 (sr) |
| PL (1) | PL2516394T3 (sr) |
| PT (1) | PT2516394E (sr) |
| RS (1) | RS54820B1 (sr) |
| SG (1) | SG181910A1 (sr) |
| SI (1) | SI2516394T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201600166B (sr) |
| TN (1) | TN2012000279A1 (sr) |
| TW (1) | TW201139370A (sr) |
| UA (1) | UA111584C2 (sr) |
| WO (1) | WO2011076212A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA201305936B (sr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
| JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
| JO3639B1 (ar) * | 2014-07-04 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد |
| CN104130174A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 天津市斯芬克司药物研发有限公司 | 一种吲唑衍生物及其制备方法 |
| CN105175307A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-12-23 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 |
| CN104529865B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 苄胺类衍生物及其在药物上的应用 |
| MA41148A (fr) * | 2014-12-12 | 2017-10-17 | H Lundbeck As | Procédé de fabrication d'idalopirdine |
| WO2016091997A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | H. Lundbeck A/S | A process for the manufacture of idalopirdine |
| CN108271369A (zh) * | 2015-10-23 | 2018-07-10 | 法尔玛赞公司 | 用于制备色胺及其衍生物的新工艺 |
| US9975850B2 (en) | 2016-04-08 | 2018-05-22 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of idalopirdine via hydrogenation of an imine |
| EP3333154A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sandoz Ag | Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist |
| ES2940185T3 (es) | 2018-12-27 | 2023-05-04 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042685A (en) | 1962-07-03 | Process of making g-fluoro tryptamine | ||
| GB846675A (en) * | 1958-04-18 | 1960-08-31 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the production of a tryptamine derivative |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| WO1995018090A1 (fr) | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Rhone-Poulenc Chimie | Procede d'hydrogenation catalytique de nitriles en amines en presence d'un catalyseur de type nickel de raney dope |
| SG47042A1 (en) | 1993-12-28 | 1998-03-20 | Rhone Poulenc Chimie | Process for the preparation of a catalyst for the hydrogenation of nitriles to amines and use of this catalyst in hydrogenation |
| US5869653A (en) | 1997-10-30 | 1999-02-09 | Air Products And Chemicals, Inc. | Hydrogenation of nitriles to produce amines |
| DE69815062T2 (de) | 1997-10-31 | 2004-02-26 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Verfahren und gerät zur audiorepräsentation von nach dem lpc prinzip kodierter sprache durch hinzufügen von rauschsignalen |
| US6156694A (en) | 1998-11-05 | 2000-12-05 | E. I. Dupont De Nemours & Company | Raney cobalt catalyst and a process for hydrogenating organic compounds using said catalyst |
| DE60222396T2 (de) | 2001-03-29 | 2008-05-15 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor-antagoniste |
| US7084154B2 (en) * | 2003-02-11 | 2006-08-01 | Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. | 2-(aminomethyl) arylamide analgesics |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| JP2006169113A (ja) * | 2004-12-10 | 2006-06-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | インドール類の合成方法および合成中間体 |
| JP5420908B2 (ja) | 2005-12-15 | 2014-02-19 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | 医薬的薬剤としてのアゼピノインドール誘導体 |
| EP2002834A1 (de) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| JO2704B1 (en) * | 2007-09-21 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Interference inhibition factors between MD2 and B53 |
| CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| WO2010036362A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Wyeth | 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors |
| CN101531624A (zh) * | 2009-04-08 | 2009-09-16 | 大连凯飞精细化工有限公司 | 6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法 |
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
-
2010
- 2010-12-16 TW TW099144129A patent/TW201139370A/zh unknown
- 2010-12-20 SG SG2012046793A patent/SG181910A1/en unknown
- 2010-12-20 ME MEP-2016-105A patent/ME02401B/me unknown
- 2010-12-20 CN CN201080058864.9A patent/CN102656146B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 CN CN201410004542.6A patent/CN103694161B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 KR KR1020177031907A patent/KR101873182B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 NZ NZ600639A patent/NZ600639A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-20 MA MA35092A patent/MA33945B1/fr unknown
- 2010-12-20 UA UAA201207977A patent/UA111584C2/uk unknown
- 2010-12-20 GE GEAP201012807A patent/GEP20146078B/en unknown
- 2010-12-20 EA EA201290552A patent/EA021440B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-20 CA CA2785440A patent/CA2785440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 HU HUE10803222A patent/HUE028806T2/en unknown
- 2010-12-20 JP JP2012545093A patent/JP5864435B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 PT PT108032228T patent/PT2516394E/pt unknown
- 2010-12-20 EP EP10803222.8A patent/EP2516394B1/en active Active
- 2010-12-20 HR HRP20160518TT patent/HRP20160518T1/hr unknown
- 2010-12-20 MX MX2012007078A patent/MX2012007078A/es active IP Right Grant
- 2010-12-20 WO PCT/DK2010/050348 patent/WO2011076212A2/en not_active Ceased
- 2010-12-20 AU AU2010335659A patent/AU2010335659B2/en not_active Ceased
- 2010-12-20 KR KR1020127016217A patent/KR101796330B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 NZ NZ625798A patent/NZ625798A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-20 BR BR112012015749A patent/BR112012015749A2/pt active Search and Examination
- 2010-12-20 SI SI201031191A patent/SI2516394T1/sl unknown
- 2010-12-20 MY MYPI2012002675A patent/MY159251A/en unknown
- 2010-12-20 PL PL10803222.8T patent/PL2516394T3/pl unknown
- 2010-12-20 DK DK10803222.8T patent/DK2516394T3/en active
- 2010-12-20 RS RS20160382A patent/RS54820B1/sr unknown
- 2010-12-20 PH PH1/2012/501258A patent/PH12012501258A1/en unknown
- 2010-12-20 US US12/972,559 patent/US8461353B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 ES ES10803222.8T patent/ES2575666T3/es active Active
- 2010-12-21 AR ARP100104826A patent/AR079580A1/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-05-31 TN TNP2012000279A patent/TN2012000279A1/en unknown
- 2012-06-12 CR CR20120316A patent/CR20120316A/es unknown
- 2012-06-12 IL IL220329A patent/IL220329A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-18 DO DO2012000170A patent/DOP2012000170A/es unknown
- 2012-06-22 CL CL2012001725A patent/CL2012001725A1/es unknown
-
2013
- 2013-05-02 US US13/875,623 patent/US8901318B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-07 ZA ZA2013/05936A patent/ZA201305936B/en unknown
-
2014
- 2014-02-25 IL IL231141A patent/IL231141A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-11-25 US US14/553,029 patent/US9382205B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-12-24 JP JP2015251874A patent/JP6195605B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-06-02 CY CY20161100488T patent/CY1118032T1/el unknown
- 2016-06-10 SM SM201600166T patent/SMT201600166B/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS54820B1 (sr) | Postupci za proizvodnju farmaceutski aktivnog agensa | |
| JP2006518707A (ja) | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 | |
| AU2004228760A1 (en) | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| TW201144272A (en) | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith | |
| TW470745B (en) | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives | |
| CA2511726A1 (en) | Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| DK175076B1 (da) | 2-Aminoacetamid-derivater | |
| HK1174921B (en) | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent | |
| HK1196352B (en) | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent | |
| CN109232434A (zh) | 一种合成氟班色林的新方法 | |
| CA2968770A1 (en) | A process for the manufacture of idalopirdine | |
| KR20060014373A (ko) | 무스카린 수용체 길항제로서의 치환된 아자비시클로 헥산유도체 | |
| CN108884034A (zh) | 经由亚胺的氢化制造艾达鲁吡啶的方法 |