RS54830B1 - Derivati orvinola i tevinola korisni u lečenju bolesti zavisnosti od droga i alkohola - Google Patents

Derivati orvinola i tevinola korisni u lečenju bolesti zavisnosti od droga i alkohola

Info

Publication number
RS54830B1
RS54830B1 RS20160426A RSP20160426A RS54830B1 RS 54830 B1 RS54830 B1 RS 54830B1 RS 20160426 A RS20160426 A RS 20160426A RS P20160426 A RSP20160426 A RS P20160426A RS 54830 B1 RS54830 B1 RS 54830B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropylmethyl
compound
methoxy
dihydro
hydroxy
Prior art date
Application number
RS20160426A
Other languages
English (en)
Inventor
John Lewis
Stephen Husbands
Original Assignee
Univ Bath
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Bath filed Critical Univ Bath
Publication of RS54830B1 publication Critical patent/RS54830B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje čija je formula 2, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenjau komeR je HR1 je ciklopropilmetilR2 je HR4 i R5 su metilR3 je aril ili heteroaril od kojih svaki može biti supstituisan ili nesupstituisan, i X je zasićeni most (-CH2CH2-) ili nezasićeni most (-CH=CH-).Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja orvinola i tevinola koja su korisna za lečenje bolesti zavisnosti od droga i alkohola. Jedinjenja su posebno korisna za lečenje zavisnosti od opioida, kokainske zavisnosti, zavisnosti od alkohola i više droga, i korisni su u preveciji relapsa kod zavisnika koji se oporavljaju.
STANJE TEHNIKE
[0002]Jedinjenja predmetnog pronalaska su strukturno povezana sa buprenorfinom. Ali, suprotno od buprenorfina, ova jedinjenja su antagonisti mu-opioidnog receptora (MOPr) koji takođe nemaju značajnu aktivnost agonista MOPr. Oni dele antagonizam buprenorfina za kapa opioidne receptore (KOPr) i mogu takođe pokazivati aktivnost na receptom NOP/ORL-1.
Orvinoli
[00031Orvinoli su grupa prstenastih jedinjenja epoksimorfinana sa C-mostom opšte strukture (1) koja su originalno sintetisana od strane Bentley-ja i saradnika i razvijena od strane Reckitt i Colman (Lewis et al, 1971). Najproučavaniji članovi serije su izuzetno potentan opijatni analgetik i agens za životinjsku imobilizaciju etorfin (la), veoma potentni opijatni antagonist diprenorfin (lb) i klinički analgetik i agens za lečenje zavisnosti od opijata, buprenorfm (lc).
la:R = H, R'=R<2=>Me, R<3=>n-Pr,R<4>=H
lb:R=H, R'^ciklopropilmetil, R<2=>R<3=>Me, R<4=>H
lc:R=H, R^ciklopropilmetil, R<2>=Me, R3=M3u, R<4>=H
ld: R=R2=R3=R<4>=H, R^ciklopropilmetil
le:R=R<2=>R<4=>H, R^ciklopropilmetil, R<3=>Mc
If:R=R<3>=R<4>=H, R^ciklopropilmetil, R<2=>Me
[0004]Orvinoli i derivati sa strukturom 1 su opisani u seriji UK Patenata GB902659, GB925723, GB937214, GB969263 i GB1136214, koji prikazuju njihovu sintezu i potencijalne terapijske primene kao analgetici, antitusici i, u nekim slučajevima, antagonisti opojnih droga. Patentne prijave ne opisuju jedinjenja u kojima je R4 bilo šta drugo osim vodonika. Dalje, stereohemija C20 nije navedena. Pronalazači su prepoznali da je stereohemija C20 u stvari od izuzetnog značaja i da đijastereoizomeri sa strukturom 1 u kojoj se R2 i R3 zamenjuju imaju veoma različite farmakološke profile.
[0005]U svojim publikacijama, pronalazači su opisali kako je odnos strukture i aktivnosti kod orvinola (1, R=H) i tevinola (1. R=Me) konvencionalan u odnosu na supstituente na osnovnom atomu azota i na C3, položaj fenola (Lewis and Husbands, 2004), ali da je efekat prirode supstituenata i stereohemija C20 čak od većeg značaja (Lewis and Husbands, 2004). Naročito, pronalazači su pronašli da postoji veoma ograničen opseg struktura koje ne poseduju aktivnost opioidnih agonista i stoga su u suštini opioidni antagonisti. Pre predmetnog pronalaska jedina jedinjenja sa strukturom 1 koja su pokazana da nemaju aktivnost agonista za opioidne recepore bila su N-ciklopropilmetil (N-CPM) primarni i sekundarni alkoholi (ld, le, lf) (Lewis, 1973). Tako je otkriće novih orvinola sa C20 aril supstituentima kojima nedostaje aktivnost agonista opioida bila i neočekivana i poželjna, lako su jedinjenja koja imaju strukturu 1 u kojoj je R2 aril i R4 je H unutar generičnog obima GB969,263 i GB 1,136,214, takva jedinjenja nisu prikazana u okviru ovih patenata.
[0006]Orvinoli i tevinoli sa strukturom 1 gde R2 i R3 su naizmenično fenil i metil grupe, R4 je II i Rl uključuje ciklopropilmetil, alil, dimetilalil i propargil su stavljeni na uvid javnosti od strane Martonet al(Marton et al, 1997) bez definisanja opioidne aktivnosti. [0007|Orvinoli i tevinoli sa strukturom 1, gde R4 je metil, nisu prethodno bili stavljeni na uvid javnosti. Dodatno, pronalazači su pronašli da ključni Diels-Alder adukt od kog su nova jedinjenja, koja imaju R4 kao metil, bila pripremljena u aktuelnom pronalasku nije mogao biti sintetisan pomoću standardne metodologije koja je prethodno dozvolila standardnim orvinolima, koji imaju R4 kao H, da budu pripremljeni (Lewis et al, 1971).
Buprenorfin u tečenju zavisnosti od droga
[0008] Buprenorfin pokazuje jedinstvenu i kompleksnu farmakologiju izvedenu na osnovu načina na koji se vezuje za opioidne receptore. Poput opijatnih analgetika i antagonista naltreksona, naloksona i nalmefena. primarno dejstvo buprenorfina je na MOPr receplor, ali on nije ni opijatni agonist kao morfin, niti antagonist kao naltrekson. Klasifikovan je kao delimičan agonist MOPr koji ima karakteristike i agonista i antagonista u zavisnosti od okolnosti. Kao delimični agonist MOPr buprenofin pokazuje vrhunac svih efekata koji su povezani sa agonizmom MOPr uključujući važnije potencijalni letalni efekat respiratorne depresije (pri predoziranju) i mogućnost zavisnosti. Drugo je takođe povoljno pod uticajem kinetike vezivanja MOPr buprenorfina koji ima ireverzibilne karakteristike. Veoma spora disocijacija buprenorfina i MOPr je odgovorna, najmanje delom, za njeno dugo trajanje delovanja i blagost apstinencijalnih efekata kada je droga povučena nakon hronične administracije. Oblik kriva doznog odgovora za efekte agonista MOPr buprenorfina je jedinstveno oblika obrnutog slova U. Ovo znači da visoke doze imaju manje efekte MOPr agonista nego srednje doze koje proizvode efekat pika. Ovo se odnosi na respiratornu depresiju, tako dalje doprinoseći ekstremno poželjnom akutnom sigurnosnom profilu leka i onemogućavanju fizičke zavisnosti. Veoma ograničena aktivnost MOPr agonista buprenorfina pri visokim dozama je komplementarna predominantnoj aktivnosti MOPr antagonista pri ovim dozama.
[0009] Jedinstveni farmakološki profil buprenorfina na MOPr je prepoznat kada je odobren za lečenje zloupotrebe zavisnosti od opijata kao agens za detoksifikaciju i održavanje. Ali buprenorfin je takođe jedinstven među lekovima koji imaju značajnu aktivnost MOPr agonista da ima visok afinitet ali nema efikasnost na KOPr i delta opioidne receptore (DOPr), tako imajući samo antagonističku aktivnost na ovim receptorima. Ne samo da nedostatak bilo koje KOPr agonističke aktivnosti znači da buprenorfin zaobilazi sporedne efekte KOPr agonista posebno disforiju i diurezu. nego je KOPr antagonizam važan za njegovu potencijalnu primenu u lečenju poremećaja zloupotrebe supstanci osim zloupotrebe opijata. Tako KOPr antagonizam doprinosi njegovoj sposobnosti da inhibira kokainsku samostalnu administraciju kod rezus majmuna (Mello et al, 1995) i kod istovremenih opijatnih i kokainskih zavisnika (Montova et al, 2004). Prekliničkc studije takođe podržavaju hipotezu da KOPr antagonisti mogu biti od koristi protiv kokaina. KOPr antagonisti norBNI i JDTic su takođe pokazani da blokiraju stresom izazvano potenciranje preferencije kokainskog mesta (McLaughlin et al, 2003) i da blokiraju šokom stopala izazvano ponovno uspostavljanje ponašanja kokainske samostalne administracije (Beardslev et al, 2005; Redila and Chavkin, 2008). KOPr antagonisti su takođe pokazani, kod pacova, da selektivno umanjuju etanol-zavisnu samostalnu administraciju dok nemaju uticaja na nezavisnu etanolsku samostalnu administraciju (Walker and Koob, 2008). Ovo je izgleda u skladu sa ranijim otkrićima smanjenja samostalne upotrebe alkohola kod KOR "knockout" miševa (Kovacs et al, 2005).
[0010]Kao dodatak njegovom vezivanju za tri klasična opioidna receptora buprenorfin se takođe vezuje kao delimični agonist za ORL-1 receptor. Ovaj receptor ima visok stepen homologije aminokiselinskih sekvenci sa klasičnim opioidnim receptorima, ali tradicionalni opioidi, uključujući alkaloide opijuma i antagoniste nalokson, naltrekson i nalmefen, imaju nizak afinitet za ORL-1 receptor. Endogeni ligand za ORL-1 receptore, orfanin FQ je pokazao da inhibira delovanje kokaina (Korlinska et al, 2002) tako da ORL-1 aktivnost buprenorfina može biti povezana sa sličnim efektom. Gorelick (2007) je sugerisao da pošto su visoke doze buprenorfina te koje značajno smanjuju upotrebu kokaina kod pacijenata koji su zavisni od opijata i od kokaina, (Montova et al, 2004), aktivacija ORL-1 receptora je ta koja je važna za ovaj efekat. Buprenorfin u velikim dozama takođe pokazuje inhibiciju etanolske samostalne upotrebe kod pacova, efekat koji je sprečen pomoću selektivnog ORL-1 antagonista (Ciccocioppo et al, 2007).
[0011]Da bi se razotkrila aktivnost KOPr antagonista (i NOP/ORL-1 agonista), efekat MOPr agonista buprenorfina mora biti poništen. Ovo je postignuto pomoću kombinovanja sublingvalnog buprenorfina (4 mg/dan) sa oralnim naltreksonom (50 mg/dan) u studiji detoksifikovanih opijatnih zavisnika. Nakon 12 nedelja grupa koja je tretirana kombinacijom pokazala je niži nivo pozitivnog urina na mctabolite opijata i kokaina nego grupa za poređenje na naltrekson (50 mg) (Gena et al, 2006). Ovaj rezultat, koji nagoveštava pozitivni doprinos efekta KOPr antagonista buprenorfina, potvrđen je ranijom studijom od strane Rothman i ostalih (2000) korišćenjem istog doznog režima, ali bez naltrekson grupe za poređenje.
[0012]Primena naltreksona, predominantog MOR antagonista, za prevenciju relapsa zavisnosti od alkohola i opioida, je odobrena u nekolicini zemalja. Postoje mešoviti izveštaji o efikasnosti oralnog naltreksona u lečenju opioidne zavisnosti, tako da nedavni Cochrane-ov revijski rad (pregled) nije našao dovoljno dokaza da nedvosmisleno podrži njegovu upotrebu (Minozzi, 2006). Skorije, produženo oslobađanje naltreksona je postalo dostupno i ograničeni podaci visokog kvaliteta sugerišu da ovo nema prednosti nad oralnim naltreksonom, uključujući značajno veće stope zadržavanja u lečenju. (Lobmaier, 2008; Comer et al, 2006). Dokaz efikasnosti naltreksona u lečenju alkoholne zavisnosti je jači. Pokazano je da je efikasan u prevenciji relapsa i u kraćim periodima i u periodima srednjeg trajanja, posebno kada se kombinuje sa psihosocijalnim lecenjem (Srisurapanont and Jarusuraisin, 2008). Interesantno, pozitivan efekat u preneciji relapsa za alkohol je održan kod pojedinaca sa dvostrukom kokainskom/alkoholnom zavisnošću ili zloupotrebom (Srisurapanont and Jarusuraisin, 2008), podržavajući ulogu za MOR antagonizam u smanjenju unosa alkohola u zajednici u kojoj se upotrebljava više droga.
[0013]Slučaj je tako napravljen za potentni KOPr antagonist i MOPr antagonist sa agonističkom aktivnošću za ORL-1 receptor, tj. buprenorfin sa MOPr delimičnim agonizmom zamenjen sa MOPr antagonizmom, kao lečenje za zloupotrebu širokog spektra supstanci i individualno i kolektivno.
Rezime predmetnog pronalaska
[0014]Predmetni pronalazak pruža jedinjenje čija je formula 2, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja
u kome
RjeH
Rl je ciklopropilmetil,
R2jeH
R4 i R5 su metil
R3 je aril ili heteroaril, od kojih svaki može biti supstituisan ili nesupstituisan, i X je zasićeni most (-CH2-CH2-) ili nezasićeni most (-CH=CH-).
Na C20 R2 i R3 mogu biti zamenjenjeni da daju obrnutu stereohemiju
[0015|Kada Rl je CPM, posebno kada R je H, R3 je poželjno aril, naročito fenil, ili supstituisani fenil.
[0016]U jedinjenjima predmetnog pronalaska sa strukturom 2 R2 i R3 mogu biti zamenjeni
[0017]Stereohemija prikazana na strukturi 2 kada R3 je aril ili heteroaril je poželjna; međutim, prikazi u kojima su R2 i R3 zamenjeni su uključeni.
[0018]X može biti -CH2CII2- ili -CH=CH-, sa -CH2CH2- poželjno. Kada X je - CH=CH-, R4 je metil. Dodatno, R2 je H.
[0019]Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pronaćiutabeli 1, izuzimajući BU127.
[0020]Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje metode za sintezu novih jedinjenja sa strukturom 2 gde R, Rl, R2, R3, R4, R5 su kako je navedeno iznad.
[0021]Naročito, obczbcđcna je metoda za sintezu jedinjenja, posebno jedinjenje predmetnog pronalaska, ili intermedijer za primenu u sintezi jedinjenja predmetnog pronalaska, metoda koja sadrži korak kombinovanja N-acilnortebaina sa metakroleinom u prisustvu Levijcvc kiselina kao katalizatora. Standardne metode bez Luisove kiseline kao katalizatora nisu dale željeno jedinjenje.
[0022]Metoda za sintezu jedinjenja je poželjno metoda za sintezu intermedijera za primenu u sintezi jedinjenja predmetnog pronalaska. Intermedijer može biti N-acil-7alfa-formil-7beta-metil-6,14-endotenotetrahidronortebain.
[0023] Katalizatori u vidu Luisove kisline su dobro poznati u oblasti. Naročito je poželjno da je Luisova kiselina kao katalizator LiBF4, mada BF3, OEt2i NbCls mogu takođe biti korišceni.
[0024]Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje čija je formula 2, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
u kome
RjeH
Rl je ciklopropilmetil
R2 jeH
R4 i R5 su metil
R3 je aril ili heteroaril od kojih svaki može biti supstituisan ili nesupstituisan i X je zasićeni most (-CH2CH2-) ili nezasićeni most (-CH=CH-)
R, Rl, R2, R3, R4 i R5 su poželjno kako je definisano iznad u odnosu na jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenje koje će se administrirati uključuje dijastereoizomere u kojima R2 i R3 su zamenjeni.
[0025] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže bilo koji od molekula predmetnog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa bilo kojim farmaceutski prihvatljivim nosačem, pomoćnim sredstvom, ili nosačem. Farmaceutski prihvatljivi nosači, pomoćna sredstva i nosači koji mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, izmenjivače jona, aluminijum oksid (glinica), aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalij um sorbat, delimične smeše glicerida od zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, so ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, zinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance bazirane na celulozi, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen- polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i vunena mast.
[0026] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti administrirane oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili pomoću implantiranog rezervoara. Poželjno, farmaceutske kompozicije su administrirane oralno ili pomoću injekcije. Farmaceutske kompozicije mogu sadržati bilo koji od konvencionalnih netoksičnih farmaceutski-prihvatljivih nosača, pomoćnih sredstava ili transporter. Termin parenteralno kako je korišćeno ovde uključuje subkutanu, intrakutanu, intramuskularnu, intra-artikularnu, intrasinovijalnu. intrastemalnu, intratekalnu, intralezionalnu, i intrakranijalnu injekciju ili infuzione tehnike. Poželjno, način administracije kompozicije je transdermalna ili intratekalna administracija.
[0027] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, na primer, kao sterilna injekciona vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana prema tehnikama koje su poznate u oblasti korišćenjem pogodnih agenasa za dispergovanje ili viaženje (kao što je, na primer, Tvveen 80) i agensi za suspendovanje. Sterilni injekcioni preparat može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno-prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima ili rastvaračima koji mogu biti korišćeni kao manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični ratsvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksirana ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili medij um za suspendovanje. U ove svrhe, bilo koje blago fiksirano ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiseiina i njeni derivati glicerida su korisni u pripremanju injekcija, kao što su prirodna farmaceutski-prihvatljiva ulja, kao stoje maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietiliranim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže rastvarač u vidu alkohola dugog lanca ili raspršivač kao što je Ph. Heiv ili sličan alkohol.
[0028] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti oralno administrirane u bilo kojoj oralno prihvatljivoj doznoj fromi koja uključuje, ali nije ograničena na, kapsule,
tablete, i vodene suspenzije i rastvore. U slučaju tableta za oralnu primenu, nosači koji su obično korišćeni uključuju laktozu i kukuruzni škrob. Agensi za lubrikaciju, kao Što je magnezijum stearat, su takođe tipično dodati. Za oralnu administraciju u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i suvi kukuruzni škrob. Kada je vodena suspenzija oralno administrirana, aktivni sastojak je kombinovan sa agensima za emulgaciju i suspendovanje. Ako je poželjno, određeni zaslađivaČi i/ili agensi za bojenje mogu biti dodati.
[0029] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe biti administrirane u obliku supozitorija za rektalnu administraciju. Ove kompozicije mogu biti pripremljene pomoću mešanja molekula predmetnog pronalaska sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se topiti u rektumu da se oslobode aktivne komponente. Takvi materijali uključuju, ali nisu ograničeni na, kako puter, vosak, i polietlen glikole.
[0030] Topikalna administracija farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska je posebno korisna kada željeno lečenje uključuje oblasti ili organe koji su lako dostupni za topikalnu primenu. Za topikalnu primenu na koži, farmaceutska kompozicija treba da bude formulisana sa pogodnom mašću koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u nosaču. Nosači za topikalnu administraciju molekula predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralna ulja, tečni petrolej, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen jedinjenje, vosak za emulgovanje i vodu. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana sa podesnim losionom ili kremom koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano iili rastvoreno u nosaču. Podesni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearal, polisorbat 60, cetil ester vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, bcnzil alkohol i vodu. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe biti primenjeni topikalno na donji intestinalni trakt pomoću rektalnih supozitornih formulacija ili u podesnoj klistirnoj formulaciji. Topikalno-transdermalni flasteri su takođe uključeni u predmetni pronalazak. [00311 Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti administrirane pomoću spreja za nos ili inhalacijom. Takve kompozicije su pripremljene prema tehnikama koje su dobro poznale u oblasti farmaceutskih formulacija i mogu bili pripremljene kao rastvori u slanom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervansc, promotere apsorpcije da se poboljša bioraspoloživost, fluorougljenici, i/ili drugi agensi za rastvaranje ili dispergovanje koji su poznati u oblasti.
[0032] Kompozicija takođe može da sadrži drugi aktivni agens ili može biti za administraciju sa drugim aktivnim agensom, kao što je NOP agonist ili opioidni antagonist.
[0033] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje čija je formula 2, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja
u kome
RjeH
Rl je ciklopropilmetil,
R2jeH
R3 je aril iliheteroaril od kojih svaki može biti supstituisan ili nesupstituisan i
X je zasićeni most (-CH2CH2-) ili nezasićeni most (-CH=CH-), za primenu u lečenju, posebno lečenju poremećaja zloupotrebe supstanci i u prevenciji relapsa poremećaja zloupotrebe supstanci.
[0034]R, Rl, R2, R3, R4 i R5 su poželjno kako je definisano iznad u odnosu na jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0035]Poremećaj zloupotrebe supstanci je poželjno kao upotreba opijata, naročito kao agensa za preevenciju relapsa, zavinosti od alkohola i prekomernu upotrebu alkohola, upotrebu kokaina, upotrebu stimulansa, zloupotrebu više droga, i upotrebu nikotina. Naročito se odnosi na upotrebu opijata kod oporavljenih zavisnika. Naročito je poželjno da je kompozicija korisna za lečenje poremećaja zloupotrebe supstanci, posebno upotrebe opijata bez potreba da se istovremeno administrira drugi MOPr antagonist.
[0036]Jedinjenje može takođe biti korisno za lečenje depresije, anksioznosti i kompulzivnih poremećaja, npr. kockanje. Kombinacija buprenorfina i naltreksona, efekti koji su imitirani pomoću jedinjenja predmetnog pronalaska, je bila navedena da ima efikasnost protiv nekolicine psihijatrijskih poremećaja kao što su anksioznost i depresija. Prema tome, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena za lečenje takvih poremećaja.
[0037]Predmetni pronalazak će sada biti opisan detaljno, samo putem primcra.
Eksperimenti
[0038JJedinjenja mogu biti pripremljena, na primer, metodama koje su navedene u Shemama 1, 2, 3 i 4. Ove metode su ilustracija kako su sekundarni i tercijarni alkoholi napravljeni u ovim serijama. Tačan redosled nekih hemijskih koraka može varirati (na primer, kada je uveden azotni supstituent).
[0039]Jedinjenja (struktura 2), koja imaju R4 = H. mogu biti pripremljena kako je prikazano u Shemama 1 i 2 od N-ciklopropilmctil-6,14-endoeleno-7-acetiltetrahidronortebain (5b) ili N-ciklopropilmetil-6,I4-endoeteno-7-formiltetrahidronortcbain (8b) pomoću metoda koje su analogne onima opisanim u Britanskim patentima GB969,263 i GB1,136,214. Tako sinteza serije 1, sa stereohemijom na C20, kako je opisano u 7, je prikazano na Shemi 1, sa ekvivalentnim jedinjenima sa suprotnom stereohemijom na C20 (Serija 2, struktura 15) prikazana na shemi 2. Međutim izuzetak je pronađen u slučaju sinteze C20-piridil analoga gde umesto Grinjarovog reagensa reaktivni]i piridil litijumski reagensi su morali biti korišćeni. Rezultat je bio daje pređominantni prozvod imao stereohemiju sa strukturom 15a umesto očekivane strukture 7a.
[0040]Jedinjenja predmetnog pronalaska, koja imaju R4 = Me, su najlakše pripremljena od N-ciklopropilkarbonil nortebaina (16) pomoću Diels-Alder rekcije sa metakroleinom da se dobiju 17a i 17b. Dodatak aril Grinjarovog reagensa u 17b daje sekundarne alkohole 18 i ovi mogu biti konvertovani do dijastereomernih alkohola 20 oksidacijom i redukcijom. Analozi orvinola 22 i 23 su zatim napravljni pomoću 3-O-demetilacije korišćenjem KOH, PrSNa ili L-selektrida (Shema 3)
[0041] Analozi sa etano mostom su pripremljeni pomoću katalitičke hidrogenizacije adukta 17b i zatim ekvivalentnom hernijom kako je opisano za eteno seriju. (Shema 4)
Eksperimentalni podaci o jedinjenjima
Generalna procedura A: Grinjarova adicija (Shemel i2)
[0042]Grinjarovi reagensi su pripremljeni od odgovarajućih bromida (5 mmol) uz pomoć reakcije sa magnezijumom (182 mg, 7.5 mmol) u anhidrovanom THF (5 ml) koji sadrži kristale joda). Grinjarovi reagensi su titrirani pre upotrebe dodavanjem 1 ml Grinjarovog rastvora u sud koji sadrži 1,10-fenantrolina (~2 mg) u anhidrovanom THF (2 ml) (ljubičasti rastvor) i koji je titriran sa IM 2-butanolom (anhidrovanim) u THF (krajnja taČka bledo žuti rastvor)]
[0043]Grinjarov reagens (1 M in THF, 1.2 ml, 1.2 mmol) je tretiran kap po kap na sobnoj temperaturi sa rastvorom od 5 (500 mg) ili 8 (500 mg) u anhidrovanom toluenu (12 ml). Nakon meŠanja na sobnoj temperaturi tokom 20 h, reakcija je kvenčovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ektrakovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušenim preko MgSCU, filtrirane i evaporisane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni preko silika gela elucijom sa gradijentom od 10% do 30% etil acetata u heksanu. Rfvrednosti su snimljene od TLC eluiranih sa 30:1:69 etil acetat/rastvor amonijaka/heksan.
Generalna procedura B. Grinjarova adicija (Sheme 3 and 4)
[0044jRastvoru aldehida17bili24u suvom THF (10 mL/mmol alđehida) su dodata 3 ekv BiuNBr praćeno sa 2 ekv aril magnezij um halida kao rastvora u THF. Rastvor je zatim zagrejan na refluksu tokom 48 h, ohlađen do sobne temperature i kvenčiran sa 0.05 mL vode. Smeši je dozvoljeno da se meša tokom 5 min i zatim filtrira kroz celit. Čvrsti dclovi su isprani sa vrelim THF, i rastvor je uklonjen od svojih rastvarača pomoću rotacione evaporacije Preostali ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i vode (10 mL). Vodeni sloj je ektrakovan dva puta sa 5 mL EtOAc. Sakupljeni organski rastvarač je ispran dva puta sa 5 mL vode, jednom sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i osušen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini EtiO da se indukuje kristalizacija. Kristali su sakupljeni filtracijom, i osušeni pod vakuumom.
Generalna procedura C. Swernova oksidacija:
[0045]Rastvor oksalil hlorida (1.25 ekv) u CH2C12(3 mL/mmol) je ohlađen do -78° C u sudu sa jednim grlom. U ovaj sud je dodat kap po kap, rastvor suvog DMSO (2.6 ekv) u CH2CI2(3 mL/mmol). Rastvor je mešan tokom 5 min i zatim je rastvor 9. 18 ili 25 u CH2CI2(2 mL/mmol) dodat. Smeša je mešana tokom 20 min i zatim Et.-sN (5 ekv) je dodat. Reakcija je uklonjena iz hladnog kupatila, mešana tokom 1 sata i zatim je dodata voda. Smeša je promućkana, organski sloj je razdvojen i ispran sa zasićenim ratsvorom NH4CI, zatim sa koncentrovanim rastvorom NaHC03. Rastvor je ispran još jednom sa slanim ratsvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtiriran. i rastvaraći su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da se dobije sirov11,19ili26kao providan ostatak.
Generalna procedura D. LiAlFU redukcija
[0046]Supstrat (11,18,19, 25 or 26) je rastvoren u suvom THF (10 mL/mmol) i dodat u suspenziju koja se meša od LiAlH4(4 ekv) u suvom THF (5 mL/mmol) na 0° C. Suspenzija je puštena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 24 h. Reakcija je ohlađena do 0° C i kvenčovana sa vodom u THF. Smeša je filtrirana, isprani su čvrsti delovi sa vrelim THF. Rastvor je podvrgnut rotacionoj evaporaciji da se dobije ulje koje je podvrgnuto silika gel hromatografiji na koloni elucijom sa 15% EtOAc u petrol etru da se dobije proizvod.
Generalna procedura E. O-Demetilacija korišćenjem usingNaSPr/HMPA:
[0047]Rastvoru 6, 9, 12,14,20, 21, 27 ili 28 u suvom HMPA (6 mL/mmol) je dodat natrijum propanetiolat (6 ekv). Reakcija je mešana tokom 3 h na 115 °C, zatim ohlađena do sobne temperature i kvenčovana sa 7 mL/mmol koncentrovanog rastvora NH4CI. Smeša je ekstrakovana tri puta sa Et20. Organski sloj je zatim ektrakovan pet puta sa vodom, jednom sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podvrgnut silika gel „flash" hromatografiji na koloni elucijom sa gradijentom EtOAc u petrol etru. Frakcije koje sadže jedinjenje od interesa su zatim evaporisane da se osuše i rastvorene u 2 M rastvoru HC1 u EtOH, i zatim indukovane da kristališu uz adiciju EtOAc. Kristali su sakupljeni filtracijom, i osušeni pod vakuumom.
Generalna procedura F. O-DemetilacijakorišćenjemL-selektrida:
[0048]L-Selektrid® u THF (5 ekvivalenata IM rastvora) je dodato na početni materijal (6, 9, 12, 14, 20, 21, 27 ili 28) u atmosferi azota i dobijeni rastvor je zagrejan do 80 °C i mešan tokom 14 sati, tokom kog vremena je promena od providnog do belog i neprozirnog primećena. L-Selektrid ® u višku je kvenčovan sa vodom i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak je ektrakovan u dihlorometanu, ispran sa destilovanom vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen (MgS04) i rastvarači su opet uklonjeni pod vakuumom.
7V-CiklopropiImetil-6,14-enrfo-etanonortevinon (5a) [Marton et al 1997]
[0049]Rastvoru4a(6 g, 14.8 mmol) u anhidrovanom DMF (36 ml) je tretiran redom na sobnoj temperaturi sa natrijum bikarbonatom (5 g, 60 mmol) i (bromomctil)ciklopropanom (1.87 ml, 19.3 mmol). Dobijena suspenzija je zagrejana do 90°C i mešana tokom 20 h. Od hlađenja, DMF je uklon jen u vakuumu i ostatak je rastvoren u vodi i dobij en je osnovno sa 2 M NaOH rastvorom. Proizvod je ektrakovan u hloroform i organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko MgSOa, filtrirane i evaporisane da se isuše. Dobijena žuta čvrsta supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na koloni preko silika gela (50% etil acetat u heksanu, Rf=0.50) dajući 6.15 g 5a kao belu čvrstu supstancu (98%). Mp 105-106 °C. 'H NMR (270 MHz, CDCb) 5 0.04-0.10 (2H, m), 0.43-0.49 (2H, m). 0.63-0.80 (IH, m), 1.22-1.34 (1 H, m), 1.49-1.75 (4H, m), 1.96-2.08 (1 H, m). 2.20-2.38 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.58-2.77 (2H, m), 2.93-3.11 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (1 H, s), 6.55 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.63 (1 H, d, J=8.0 Hz).<I3>C NMR (68 MHz, CDCb) 6 3.4. 4.2, 9.6, 17.6, 22.8, 28.8. 30.5, 33.9, 35.4, 35.5, 43.8, 46.6, 49.8, 52.4, 56.8, 58.4, 59.9, 77.8, 94.8, 113.9, 119.2, 128.9, 132.8, 141.8, 146.8, 211.1. HRMS (ESI<+>) izračunato za C26H34NO4(MH<+>), 424.2488, pronađeno 424.2485.
N-Ciklopropilmetil-6,14-dihidronortcvinal (8a) i N-ciklopropilmetilnortevinal
(8b)
[0050]N-CPMnortebain (3) (1 ekv.) i akrolein (1.2 ekv.) su zagrejani do refluksa u toluenu e (4 mL/mmol) preko noći. Rastvarač i dienofil u višku su bili uklonjeni u vakuumu i proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (8b: 74%), Rf (EtOAc:NH40H, 99.5:0.5) 0.58, . 'H NMR (270 MHz, CDCb) 5 (0.14(2H, m), 0.50 (2H. m), 0.83 (1 H, m), 1.45 (1 H, dd), 2.98 (1 H, dd), 3.11 (1 H, d), 3.57(1H, d), 3.62 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.64 (1 H, d), 5.59 (1 H, d), 5.89 (1 H, d), 6.52 (1 H, d), 6.62 (1 H, d), 9.43 (1 H, d);<l3>C NMR (68 MHz, CDCb) 6 3.43, 4.17, 9.44, 23.21, 26.76, 33.45, 42.92, 43.97, 48.05, 49.87, 52.70, 56.56, 57.11, 59.80, 80.92, 93.62, 113.39, 119.51, 126.47, 128.15, 133.96, 137.45, 141.93. 147.93,201.96; LRMS (EI) 407 (M+), HRMS pronađeno 407.2096, C25H:9N04zahteva 407.2097.
[0051]Ovaj adukt 8b (6.0g, 14.7 mmol) je rastvoren u EtOH (45 mL) i tretiran sa 10% Pd/C (60 mg) u atmosferi H2na 65 psi na 50°C tokom 24 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu katalizator je uklonjen filtriranjem kroz celit i rastvarač je uklonjen u vakuumu. 5.9 g (8a: 98%), Rf (Hcksan: EtOAc: NH4OH, 33:66:1) 0.48; . 'H NMR (270 MHz, CDCb) 5 0.09 (2H, m), 0.49 (2H, m), 0.76 (1 II, m), 3.00 (1 H, d), 3.51 (3H, s), 3.87 (311, s), 4.58 (1 H, d), 6.58 (1 H, d), 6.72 (1 H, d), 9.92 (1 II, d);,<3>C NMR (68 MHz, CDCb) 5 3.40, 4.11, 9.46, 19.95, 22.79, 26.72, 28.64, 35.33, 35.46, 43.70, 46.02. 48.80. 51.67, 56.68, 58.45, 59.86, 77.37. 92.37, 113.86, 119.10, 119.32, 128.58, 132.39, 141.82, 203.33; m/z (EI) 409 (M<+>); HRMS (EI) pronađeno 409.2263, C25H31NO4zahteva 409.2253.
Serija1, Shema 1: R = Ph (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-feni[-r (4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etano-morifnan-7-il)-etan-r-oi
(BU127)
[0052] 5 je tretiran kao u proceduri A sa fenilmagnezijum bromidom praćeno sa procedurom E ili F. Čvrsta supstanca, (Rf=0.21; 0.5% NEuOH. 30% EtOAc u heksanu; propuštanje kroz kolonu u 30% EtOAc u heksanu). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 -0.10-0.00 (211, m), 0.31-0.42 (2H, m), 0.55-0.62 (IH, m), 0.69-0.77 (IH, m), 0.91 (IH. dd, .7=13.5 and 9.5 Hz), 1.02-1.10 (IH, m), 1.58 (IH, dd, .7=12.5 and 2.5 Hz), 1.76-1.90 (3H, m), 1.80 (3H, s), 1.94-2.02 (1 H, m), 2.10-2.20 (5H, m), 2.45 (1 H, dd, 7=11.5 and 5.0 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.45 (1 H, d, .7=2.0 Hz), 5.49 (1 H, s), 6.48 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.66 (IH, d, 7=8.0 Hz), 7.23-7.26 (IH, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m).<13>C NMR (100.6 MHz, CDCb) 5 3.3, 4.2, 9.4, 18.0, 22.9, 23.7, 30.0, 32.7, 35.6, 36.2. 43.6, 47.3, 48.5, 52.9, 58.1, 59.6, 77.5, 80.9, 97.6, 116.4, 119.7, 126.2, 126.9, 128.0, 128.5, 132.5, 137.3, 145.5, 147.2. HRMS (ESI<+>) izračunato za C3iH3sN04(MH<+>), 488.2795; pronađeno 488.2794 (100%).
Serija 1, Shema 1, R - 2-tieniI: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(2-tienil) r (4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etano-morFinan-7-il)-etan-r-ol (BU08026)
[0053] 5 je tretiran kao u proceduri A sa 2-tienil magnezijum bromidom praćeno sa procedurom E ili F. Rf (30% EtoAc-Pet.Eter-0.5%NH3) 0.5. 8H (270MHz; CDCb) 7.2 (1 H, d,J4.2, 1 x 2-tienil.CH), 6.9 (1 H, t,J3.6. 1 x 2-tienil.CH), 6.9 (1 II, d, J 4.9, 1 x 2-tienil.CH). 6.7 (1 H, d, J 8.2, CH), 6.5 (1 H, d, J 8.9, CH), 5.8 (1 H, s, 21-011), 4.4 (1 H, s, 5a-H), 3.9 (3H, s, 3-OCH3), 3.6 (3H, s, 6-OCII3), 2.9 (1 H, d, .7 19.0, 10p-H), 2.9 (1 H,d, J7.2, 9a-H), 0.6-0.7 (1 H, m, N-CH2CH(CH2-CH2-)), 0.3-0.4 (2H, m, N-CH2CH(CH2-CH2-)), 0 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)).
Pomoću slične metode sledeći Ugandi su pripremljeni:
Serija 1, Shema 1, R = m-tolil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-metilfenil)-r (4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etano-morfinan-7-il)-etan-l'-ol (BU10092)
[0054] Rf (30% EtoAc-Pet.Eter-0.5%NH3) 0.8. 5n(270MHz; CDCb) 7.5-7.6 (IH, m, 4 x aril.CH), 7.1 (3H, d, J 3.3, 2-metilfenil), 6.7 (1 H, d, J 8.3, CI I). 6.6 (1 H, d, J 8.2, CH), 5.9 (1 H, s, 21-OH), 4.4 (1 H, s. 5a-H), 3.9 (3a s, 3-OCH3), 3.3 (3H, s, 6-OCH3), 2.9 (2H, d,J19.0, 10<p->H), 2.9 (I H,d, J 7. 2,9a-H), 0.6-0.7 (1 II. m, N-CH2CH(CH2-CH2-)), 0.3-0.4 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CII2-)), -0.1-0 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CIl2-)).
Serija 1, Shema 1, R -p-t-butilfenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(4"-/-butilfenil)-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-l'-ol (BU08024)
[0055] Rr 0.33 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 -0.07 (2H, m), 0.31-0.33 (2H,d, J=8.0 Hz), 068-072 (1 H, m), 0.73-0.86 (1 H, m), 0.86-0.92 (1 H. m), 0.99-1.03 (1 H, m), 1.31 (10H, s), I. 52-1.55 (IH,d, J=12.5 Hz), 1.77 (5H, s), 1.81-1.84 (III, m), 2.03-2.10 (IH, m), 2.13-2.20 (5H, m), 2.46-2.48 (IH, m), 2.77-278 (IH, m), 2.87-2.91 (IH, d, .7=18.3 Hz), 3,54 (3H, s), 4.43 (IH, s), 5.44 (IH, s), 6.44-6.46 (2H, d,J=8.0 Hz), 6.61-6.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.32-7.33 (2H, d, J=4.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=4.7 Hz);<13>C NMR (100.6 MHz, CDCb) 8 3.4, 3.5, 9.1, 17.8, 23.0, 23.4, 29.8, 31.3, 32.4, 34.3, 35.5, 36.0, 43.2, 47.0, 48.3, 52.7, 58.5, 59.2, 80.7, 97.2, 116.3, 119.4, 124.6, 125.6, 128.1, 132.3, 137.2, 144.0. 145.4, 149.3; ESI MS m/z: 544
Serija1,Shema 1, R = /j-z-propilfenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-r-(4-izopropilfenil)-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfman-7-il)-etan-l '-ol (BU10096)
[0056]<l>H NMR (CDCb) 8 -0.09- -0.04 (2H, m), 0.31-0.0.35 (2H, m), 0.57-0.60 (IH, m), 0.68-0.75 (1 H, m), 0.86-0.92 (1 H, m), 1.00-1.05 (1 H, m), 1.24 (6H, d,J=6. 88 Hz),1.56 (IH, s), 1.78 (3H, s), 1.79-1.85 (3H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.10-2.23 (4H, m), 2.45-2.49 (1 H, m), 2.78 (1 H,d, J=6. 40Hz),2.88-2.93 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.45 (1 II, s), 4.61 (IH, bd), 5.30 (IH, bd), 6.47 (IH, d,.7=5.0 Hz),6.66 (IH,d. J=8. 0 Hz),7.17 (2H, d,.7 8. 1 Hz), 7.40(2H, d,J=8. 1 Hz) ;<13>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 8 3.40, 3.65, 9.29, 17.92, 23.05, 23.59, 23.92, 24.12, 29.87, 32.60, 33.72, 35.61, 36.16, 43.35, 47.25, 48.53, 52.71, 58.56, 59.39, 80.80, 97.56, 116.22, 119.52, 125.81, 125.91, 128.51, 132.52, 137.12, 144.75, 145.48, 147.14. HRMS, m/z za (C34H44NO4) [MH]<+>, izračunato- 530.3270, pronađeno- 530.3285.
Serija1,Shema 1, R - p-hlorofenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a) r (4-hlorofenil)-r-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropiImetiI-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-l'-ol (BU10097)
[0057] 'H NMR (CDCb) 8 -0.03- -0.02 (2H, m), 0.37-0.0.41 (2H, m). 0.58-0.62 (1 H, m), 0.71-0.74 (1 H, m), 0.85-0.90 (1 H, m), 0.99-1.05 (1 II, m), 1.54 (1 H, m), 1.75 (3H, s), 1.77-1.84 (3H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.14-2.22 (4H. m). 2.44-2.48 (1 H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.42 (1 H, s), 4.63 (1 H, bd), 5.46 (1 II. bd), 6.51 (1 H, d,JS. O Hz),6.69 (1 H, d,J=8. 0 Hz),7.29 (2H, d,J- ll. l Hz),7.43 (2H. d,J=ll. lHz);<13>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.20, 4.03, 9.27, 17.83, 22.79, 23.48. 29.86, 32.60, 35.59, 36.09, 43.45, 47.29, 48.52, 52.81, 57.99, 59.50, 80.85, 97.48, 116.32, 119.60, 127.60, 127.93, 128.49, 132.35, 132.54, 137.13, 145.44, 146.10; HRMS, m/z za (C31H37CINO4): [MH]<+>; izračunato 522.2411, pronađeno- 522.2515
Serija 1, Shema 1, R = m-hlorofenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-hlorofenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-cikIopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-l'-ol (BU10098)
[0058] 'H NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 -0.05- -0.02 (211, m), 0.36-0.0.42 (2H, m), 0.60-0.62 (1 H, m), 0.70-0.76 (1 II, m), 0.89-0.93 (1 H, m), 1.02-1.07 (1 H, m), 1.56 (1 H, s), 1.75-1.85 (6H, m), 2.01-2.06 (2H. m), 2.15-2.23 (4H, m), 2.44-2.48 (III, m), 2.87-2.94 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.43 (1 H, s), 4.68 (I H, s), 5.48 (1 H, bd), 6.48 (1 H, d, .7=J=8. 0 Hz),6.67 (IH, d,J- J^ 8. 0 Hz),7.21-7.28 (2H, m), 7.37 (IH, d,J- 10. 6 Hz),7.53 (IH, s):<13>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.21, 4.03, 9.27, 17.87, 22.84. 23.54, 29.84, 32.53, 35.60, 36.10, 43.46, 47.27, 48.44, 52.81, 57.98, 59.44, 80.87, 97.42, 116.34, 119.62, 124.40. 126.50, 126.92, 128.47, 129.05, 132.37, 133.89, 137.14, 145.44, 149.68; HRMS, m/z za (C31H37FNO4)
[MH]<+>; izračunato 522.2411, pronađeno- 522.2447.
Serija 1, Shema 1, R = 3,5-dimetilfenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3,5-dimetilfenil)-l'-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-cikJopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-l *-ol (BU10100)
[0059[ 111 NMR (CDCb) 5 -0.04- -0.01 (2H, m), 0.34-0.0.42 (2H, m), 0.61-0.65 (1 H, m), 0.70-0.76 (1 H, m), 0.94-0.99 (1 II, m), 1.04-1.11 (1 H, m), 1.56 (1 H, s), 1.76 (3H, s), 1.79-1.86 (3H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.14-2.24 (4H, m). 2.33 (6H, s), 2.41-2.45 (1 H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.45 (1 H, s), 4.80 (1 H. bd), 5.41 (1 H, bd), 6.48 (1 H, d,J- 8. 0 Hz),6.66 (1 H, d,J=8. 0 Hz),6.87 (1 H, s), 7.10 (2H, s):,<3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.00, 4.23, 9.19, 18.12, 21.59, 22.78, 23.83, 29.87. 32.53. 35.52, 36.09, 43.67, 47.17, 48.16, 52.70, 57.81, 59.27, 80.87, 97.34, 116.29, 119.53, 123.90, 128.29, 128.45, 132.48, 136.93, 137.16, 145.47, 147.41; HRMS, m/z za (C33H42NO4) |MHf: izračunato 516.3114, pronađeno- 516.3145
Serija 1, Shema 1, R = o-tolil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(2-metiIfenil)-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-eiklopropilmetil-6,14-etanomorifnan-7-il)-etan-l'-ol (BU10101)
[0060] 'H NMR (CDCb) 8 -0.08- -0.03 (2H, m), 0.31-0.0.38 (2H, m), 0.56-0.58 (1 H, m), 0.69-0.76 (1 H, m), 0.83-0.89 (1 H, m), 1.02-1.09 (1 H. m). 1.59-1.63 (1 H, m), 1.79-1.89 (6H, m), 1.98-2.05 (IH, m), 2.13-2.23 (4H, m), 2.45-2.49 (IH, m), 2.62-2.66 (IH, m), 2.75 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m). 3.56 (3H, s), 4.45 (IH, s), 4.62 (IH, bd), 5.06 (IH, bd), 6.48 (1 II,d.. 1- 8. 0 Hz),6.67 (1 H, d,J=8. 0 Hz),7.07-7'.17 (3H, m), 7.22-7.24 (1 H, m):<l3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.17, 4.06, 9.22. 18.24, 22.76. 22.84, 25.93, 29.87, 32.66, 35.63, 36.11, 43.52, 43.72, 47.34, 52.68, 57.92, 59.47, 79.68, 80.85 97.80, 116.27, 119.55, 124.83, 126.84, 127.50, 128.56, 132.43, 132.81, 136.84, 137.11, 143.64, 145.49; HRMS,m/zza (C32H40NO4), [MH]<1>, izračunato- 502.2957, pronađeno-502.3017
Serija 1, Shema 1, R = 4-fluorofenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(4-fluorofenil)-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropiImetiI-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-l'-ol (BU 10102)
[0061] 'H NMR (CDCb) 6 -0.06- -0.03 (2H, m), 0.35-0.0.40 (2H, m), 0.58-0.62 (1 H, m), 0.70-0.76 (1 H, m), 0.84-0.89 (1 H, m), 0.99-1.06 (1 H, m), 1.59 (1 H, s), 1.74-1.84 (6H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.14-2.22 (4H, m), 2.44-2.48 (1 H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.44 (1 H, s), 4.59 (1 H, s), 5.45 (I H, bd), 6.48 (1 H, d,J- 8. 0 llz),6.67 (1 H, d,, 1=8. 0 Hz),6.99-7.04 (211, m), 7.41-7.46 (2H, m):,<3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.22. 3.99, 9.27, 17.80, 22.83, 23.58, 29.86, 32.64, 35.60, 36.09, 43.45, 47.29, 48.72, 52.81, 58.05, 59.48, 80.83. 97.54, 114.39, 114.60, 116.32, 119.59. 126.64, 127.70, 128.47, 128.98, 132.35, 137.13, 143.35, 145.45, 160.57; HRMS, m/z za (C31H37FNO4), [MH]': izračunato 506.2707.
pronađeno- 506.2749
Serija 1, Shema 1, R = 3-fIuorofeniI: (l'S, 5a, 6R, 7R, I4a)-l'-(3-fluorofenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmctiI-6,14-etanomorfinan-7-il)-etanl'-ol BU10103
[00621 "H NMR (CDCb) 5 -0.05- -0.03 (2H, m), 0.35-0.0.40 (2H, m), 0.58-0.63 (1 H, m), 0.70-0.76 (IH, m), 0.87-0.93 (IH, m), 1.01-1.09 (IH, m), 1.60 (IH, s), 1.75-1.86 (6H, m), 1.97-2.14 (2H, m), 2.17-2.22 (4H, m), 2.45-2.49 (IH, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.58 (3H. s), 4.44 (1 H, s), 4.64 (1 H, s), 5.45 (1 H, bd), 6.48 (1 H,d, J= J=8. 0 Hz),6.67 (1 H,d, J- J- 8. 0 Hz),6.92-6.97 (1 H, m), 7.24-7.29 (3H, m):<13>C NMR, 400 MHz. (CDCb) 8 3.28, 3.94, 9.28, 17.83, 22.85, 23.51, 29.86, 32.51, 35.60, 36.09, 43.40, 47.28, 48.52, 52.81, 58.09, 59.49,
80.84, 97.48, 113.23. 113.45, 113.69, 116.31, 119.61, 121.76, 128.48, 129.17, 132.38, 137.13, 145.44, 150.23, 161.63; HRMS, m/z za (C31H37FNO4), [MH]<+>: izračunato 506.2707, pronađeno- 506.2749
Serija 1, Shema 1 R = 3-metil-2-tienil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-mctil-2-tieniI)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihiđro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,l 4-etanomorifnan-7-il)-etan-r-ol (BU10093)
[0063] Rf (30% EtOAc.Pet.Eter-0.5%NH3) 0.17. 8n (400MHz; CDCb) 7.03 (1 II, d, J5.04, 1 x tienil.CH), 6.76 (1 H, d, J 5.12, 1 x tienil.CH), 6.68 (1 H,d, J8.04, 2-H), 6.50 (1 H,d, J8.08, 1-H), 5.30 (1 H, s, 20-OH), 4.51 (1 H, s, 3-OH), 4.46 (1 H, s, 5p-H), 3.56 (3H, s, 6-OCH3), 2.93 (1 H, d,J18.04, 10<p->H), 2.90 (1 H, d, ./ 6.36, 9a-H). 2.46-2.51 (2H, m, uključuje 15/16-NCH2,CH2-), 2.48 (311, s, 1 x tienil.CH}), 2.15-2.31 (5H, m, uključuje 7<p->H, lOa-H, 15/16-NCH2,CH2-), 1.79-1.89 (3H, m, 15/16-NCH2,CII2-, 2 x 18/19-H), 1.87 (3H, s, 20-CH3), 1.60-1.64 (IH. m, 15/16-NCH2,CH2-), 1.04-1.10 (IH, m, 8a-H), 0.68-0.78 (1 H, m, 18/19-H), 0.62-0.68 (1 H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)), 0.34-0.45 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)), -0.02-0.01 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)); 5C(100.56MIIz; CDCb) 145.49, 144.06, 137.18, 133.14, 132.40, 131.75, 128.47, 121.22, 119.59, 116.35, 97.60, 80.53, 59.45 (NCH2CH(CH2)2), 57.94, 52.78, 47.35, 43.54 (CH2), 36.09, 35.63 (CH2), 32.20 (CH2), 29.84 (CH2), 25.61, 22.80 (CH2), 21.03, 18.00 (CH2), 16.02, 14.20, 9.30, 4.10 (CH2), 3.22 (Clh).
m/z 508 (M<+>+ 1), (Pronađeno M+ + 1, 508.2572. C30H38NO4S zahteva 508.2522).
Serija 1, Shema 1, R = p-Tolil (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l,-(4-mctil-fcnil)-l,-(4,5-epoksi-7,8~dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-iI)-etan-l'-ol (BU10135)
[0064] Rf (30% EtOAc.Pet.Eter-0.5%NH3) 0.23. Su (400MHz; CDCI3) 7.39 (2H,d, J8.20, 2 x aril.CH), 7.14 (2H, d,J7.92, 2 x aril.CH), 6.68 (1 H, d.J8.04, 2-H), 6.49 (1 H, d,J8.08, 1 - H), 5.42 (1 H, s, 20-OH), 4.62 (1 II, s, 3-OH), 4.51 (1 H. s, 5P-H), 3.57 (3H, s, 6-OCH3), 2.91 (IH, d,J18.88, 10P-H), 2.87 (IH, d,J 6.80,9a-H), 2.43-2.47 (IH, m, 1 5/16-NCH2,CH2-), 2.35 (3H, s, 1 x aril.CH3), 2.12-2.21 (4H, m, uključuje 70-11, 10a-H), 2.07-2.12 (IH, m, 15/16-NCH2,CH2-), 1.95-2.02 (IH, m. 15/16-NCII2,CH2-), 1.82-1.88 (IH, m. 15/16-NCH2,CH2-), 1.79-1.83 (IH, m, 8<p->H), 1.77 (3H, s, 2O-CH3), 1.00-1.09 (IH, m, 18/19-H), 0.87-0.93 (IH, m, 8a-H), 0.69-0.76 (IH, m, 18/19-H), 0.56-0.64 (1 II, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)), 0.32-0.43 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CIi2-)). -0.09-0 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)); 8c (100.56MHz; CDCb) 145.34, 137.00, 136.03, 132.38, 128.45, 125.86, 119.45, 116.13, 80.71, 59.41 (NCH2CH(CH2)2), 57.88, 52.72, 48.30. 47.14, 43.42 (CH2), 35.97 (CH2), 32.49, 22.64 (CH2), 20.98, 17.86 (CH2), 9.17, 4.00 (CH2), 3.13 (CH2). m/z 502 (M<+>+ 1), (Pronađeno M<+>+ 1, 502.3048. C32H4<)Na04zahteva 502.2957).
Serija 1, Shema 1, R = 5-hloro-2-Tienil (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(5-hloro-2-tienil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-l'-ol (BU10136) J0065] Rf (30% EtOAc.Pet.Etcr-0.5%NH3) 0.12. 5H (400MHz; CDCb) 6.72 (1 H, d, .7 3.80, 1 x tienil.CH), 6.68 (1 H, d, .7 8.04, 2-H), 6.61 (1 H, d,J3.84, 1 x tienil.CH), 6.50 (1 II, d, .7 8.08, l-II), 5.69 (1 H, s, 20-OH), 4.56 (1 H, s, 3-OH). 4.42 (1 H, s. 5p-H), 3.57 (3H, s, 6-OCH3), 2.94 (1 H, d,J18.56, 10<p->H), 2.90 (1 H, d, J 6.52, 9a-H), 2.52-2.57 (1 H, m, 15/16-NCH2,CH2~), 2.15-2.35 (5H, m, uključuje 7<p->H, 10a-II, 15/16-NCH2,CH2-), 1.77-1.88 (311, m, 15/16-NCH2,CH2-, 2 x 18/19-H), 1.76 (3H, s, 20-CH3). 1.59-1.63 (IH, m, 15/16-NCH2,CH2-), 1.00-1.10 (IH, m, 18/19-H), 0.86-0.95 (lH,m, 8a-H), 0.67-0.77 (211, m, 18/19-H, N- CH2CH(CH2-CH2-)), 0.36-0.47 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)). -0.04-0.06 (2H, m, N-CH2CH(CH2-CH2-)); 8c (100.56MHz; CDCb) 151.81, 146.75, 141.55, 132.47. 129.06, 128.80, 124.93, 122.13, 119.10, 113.84, 96.91, 80.65, 59.52 (NCH2CH(CH2)2), 57.84, 56.76. 52.99, 49.40. 47.00, 43.37 (CH2), 35.90, 35.53 (CII2), 32.59 (CH2). 29.81 (CH2), 23.41, 22.55 (CH2), 17.69 (CH2), 9.27, 4.07 (CH2), 3.25 (CH2). m/z550 (M<+>+ Na), (Pronađeno M' + Na, 550.1774. C29H34ClNNa04S zahteva 550.1795).
Serija 1, Shema 1, R = 3-Ticnil (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-tienil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-r-ol (BU11001)
[0066] Rf (30% EtOAc.Pet.Ether-0.5%NH3) 0.11. SH (400MHz; CDCb) 7.26 (1 H, d, .72.96, 1 x tienil.CH), 7.20 (1 H, d, J5.00, 1 x tienil.CH). 7.16 (1 I I, d,./2.88, 1 x tienil.CH), 6.68 (IH, d,J8.04, 2-H), 6.50 (1 H, d,J8.00, 1-11), 5.32 (1 H, s, 20-OH), 4.59 (IH, s, 3-OH), 4.46 (IH, s, 5p-H), 3.58 (3H, s, 6-OCH3), 2.93 (IH, d, .7 18.40, 10<p->H), 2.86 (1 H, d, J6.16, 9a-H), 2.49-2.53 (1 H, m, 15/16-NCH2,CH2-), 2.12-2.28 (6H, m, 7<p->H, 8<p->H, lOa-H, 15/16-NCH2,CH2-), 1.81-1.92 (3H, m, 15/16-NCH2,CH2-, 2 x 18/19-H), 1.79 (311, s, 20-CH3), 1.58-I. 63 (IH, m, 15/16-NCH2,CH2-), 1.04-1.07 (IH, m, 18/19-H), 0.89-0.97 (III, m, 8a-H), 0.70-0.80 (IH, m, 18/19-H), 0.60-0.70 (1 H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)), 0.34-0.45 (2H, m, N-CH2CH(CH2-CII2-)), -0.06-0.03 (2H, m, N- CH2CH(CH2-CH2-)); 8c (100.56MHz; CDCb) 149.44, 137.04, 126.37, 124.94. 120.41, 119.48. 116.18, 97.52, 80.63, 59.47 (NCH2CH(CH2)2), 58.22, 52.67, 48.22, 47.29, 43.33 (CH2), 36.05, 35.57 (CH2), 32.47 (CH2), 29.76 (CH2), 23.90, 22.85 (CH2), 17.79 (CH2), 9.27, 3.79 (CH2), 3.28 (CH2). m/z 494 (M<*>+ 1), (Pronađeno M<+>+ 1, 494.2411. C29H36NO4S zahteva 494.2365).
Serija 2, Shema 2, R - Ph: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-fenil-l'-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-etan-r-ol
(BU147)
[0067] Korišćenjem generalne procedure A sa metilmagnezijum bromidom na ketonu 11a (R=Ph), praćeno sa generalnom procedurom E ili F. Bela čvrsta supstanca. Rf= 0.5 (MeOH:DCM, 1:10); 'H NMR (270 MHz, CDCb) 5.0.10 (2H, m), 0.51 (2H, m), 0.84 (1 H, m), 1.55 (3H, s), 2.92 (1 H, d), 2.95 (1 H, d), 3.41 (3H, s), 4.33 (1 H, d), 6.03 (1 H, s), 6.41 (1 H, d), 6.58 (1 H, d), 7.25 (3h, m), 7.55 (2H, m);<l3>C NMR (68 MHz, CDCb) 6 3.90, 4.12, 9.73, 15.72, 22.97, 29.15, 31.02, 31.28, 35.80, 36.09, 43.98, 47.01, 49.94, 52.73, 59.02, 60.39, 80.86. 98.33, 116.73, 119.67, 126.90, 126.98, 127.70, 128.48, 132.79, 137.81. 145.98, 146.56. HRMS (EI) izračunato za C31H44NO4(M<+>), 487.2723; pronađeno 487.2323.
Serija 2, R = 2-piridil: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(2-piridil)-l'-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-cikIopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-propil-r-ol
(BU11005)
[0068] 2-Bromopiridin (0.11 ml, 0.1.13 mmol) je uzet u suvom dietil etru i rastvor je ohlađen na -78 °C sa suvim ledom u atmosferi azota. Posle toga je rastvor n-butillitijuma (1.13 mmol) kap po kap dodat u to. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. zatim je 5a rastvoren u suvom THF dodat u to. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešano je tokom 20 h. Nakom završetka, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (vodenim) i ektrakovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i u vakuumu evaporisan da se dobije sirov proizvod koji je prečišćen pomoću „flash" hromatografije korišćenjem metanohdihlorometan (0.5:99.5). Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 5 0.08- 0.11 (2H, m), 0.40-0.51 (2H, m), 0.80-0.88 (2H, m), 1.20-1.27 (2H, m), 1.62 (1 H, đ,J- 2. 68 Hz),1.67 (3H. s), 2.02-2.41 (8H, m), 2.61 (III, dd,J- 11. 72, J=5. 12 Hz),2.78 (IH, dt,J- 12. 16, J=3. 92 Hz),2.91 (IH, d,J= 18. 24 Hz),3.02 (1 H, d,J=6. 40 Hz),3.35 (3H. s). 4.39 (1 II, s), 4.55 (1 H, bd), 5.83 (1 H, s), 6.43 (1 H, d,J=8. 0 Hz),6.61 (1 H, d,. 1=8. 0 Hz),7.10-7.14 (1 II, m), 7.62-7.64 (2H, m), 8.48 (1 H, d,J=4. 76 Hz), :<l3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 8 3.21, 4.33, 9.35, 16.42, 22.45, 28.39, 28.86, 29.92, 35.24, 35.65, 43.81, 46.78, 49.36. 52.28, 57.95, 59.89, 80.1, 97.70, 116.01, 119.37, 120.54, 121.55, 128.54, 132.45, 135.78. 136.93, 145.30, 147.32, 166.46; HRMS, m/z za (C3oH3f)N204), [MH]<+>: izračunato 489.2753, pronađeno-489.2821
Serija2,R=4-piridiI::(l'R,5a, 6R,7R, 14a)-l'-(4-piridil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-
dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilrnetil-6,14-etanomorifnan-7-il)-etan-l'-ol
(BU11006)
[0069]4-Bromopiridin (0.11 ml, 0.1.13 mmol) je uzet u suvom dietil etru i rastvor je ohlađen do -78 °C sa suvim ledom u atmosferi azota. Posle toga je rastvor n-butillitijuma (1.13 mmol) kap po kap dodat u to. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. zatim je 5a rastvoren u suvom THF dodat u to. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešano je tokom 20 h. Nakom završetka, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (vodenim) i cktrakovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i u vakuumu evaporisan da se dobije sirov proizvod koji je prečišćen pomoću „flash" hromatografije korišćenjem metanol:diclorometanol (0.5:99.5). Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 5 0.10- 0.12 (2H, m), 0.24-0.55 (5H, m), 0.82-0.84 (1 H, m), 1.49 (IH, dd,J= 12. 88, J=9. 04 Hz),1.58 (3H, s), 1.65 (IH, dd,J= 12. 92, . 1- 5. 60 Hz),2.01-2.40 (7H, m), 2.62-2.68 (2H. m), 2.92-3.01 (3H, m), 3.41 (3H, s), 4.33 (1 H, s), 6.06 (IH, s), 6.43(IH, d, J=8. 0Hz),6.63(IH, d, J=8. 0 Hz),7.48 (2H, d,J=6. 16 Hz),8.52 (2H, d,J=6. 16 Hz) ;<l3>C N MR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.47, 4.11, 9.38, 15.58, 22.49, 28.52 29.22, 31.02, 35.33, 35.66, 36.80, 43.60, 46.75, 49.50, 52.61, 58.24, 59.92, 80.35, 97.62, 116.53, 119.50, 121.97, 127.87, 131.92, 137.41. 145.45, 148.76, 149.21, 155.79; HRMS, m/z za (C30H36N2O4), [MH]<+>: izračunato 489.2753, pronađeno-489.2756
Serija3,Shema 2, R-Ph:(l'S, 5a,6R, 7R, 14a)-l'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-
dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmctil-6,14-etanomorfinan-7-iI)-mctan-l'-ol
(BU126)
[0070] Od redukcije11a(R = Ph) praćeno sa generalnom procedurom H ili F.. 'H NMR (CDCb) 5-0.04-0.06 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.7 (1 H, m), 2.93 (1 H, d, J 18.5), 3.07 (1 H, d. J 6.3), 3.48 (3H, s), 4.46 (1 H, d, J 1.8), 5.28 (1 H, s). 6.50 (1 H, d, J 8.1), 6.68 (IH, d, J 8.1), 7.26-7.40 (5H, m);<l3>C NMR (CDCb) 8 3.36. 4.17, 9.32, 20.6, 22.7, 25.6, 29.1. 35.3, 35.9, 42.1, 43.8, 46.1, 50.6, 58.5, 59.9, 70.1, 77.3, 92.3. 116.6, 119.5, 125.7, 127.0, 128.2, 128.3, 132.6, 137.4, 145.0, 145.5; m/z 473.
13b, Shema 2,R =Fenil:(l'S,5a, 6R, 7R, 14a)-r-fenil-I'-(4,5-epoksi-7,8-
dihidro-3-hidroksi-6-mctoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etenomorfinan-7-iI)-metan-r-ol
(BU125)
[0071]Od tretmana11b(R=Ph)prema generalnoj proceduri D. praćeno sa generalnom procedurom E ili F.
[0072] NMR (CDCb) 50.4 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.65 (1 H, m), 3.01 (1 H, d, J 18.7), 3.35 (1 H,d, J 6.7), 3.80 (3H, s), 4.35 (1 H, d, J 9.0), 4.65 (1 H, d, J 1.3), 5.43 (1 H, s), 5.56(1 H, d, J 8.9), 6.00 (1 H, d, J 9.0). 6.43 (1 H, d. J 8.1), 6.55 (1 H, d, J 8.1). 7.28 (5H,m);13CNMR (CDCb) 5 3.5, 4.0, 9.2, 23.0. 30.4, 33.0, 42.6. 43.8, 43.9, 47.8, 54.9, 57.0, 59.9, 77.7, 84.5, 97.8, 116.3, 119.8, 124.4, 125.8, 127.7, 128.1. 128.2, 134.3. 137.5, 137.8, 141.7, 146.3; m/z 471.
Serija 4, Shema2,R=Ph: (l'R,5a, 6R, 7R,14a)-l'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-
dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-ctanomorfinan-7-il)-metan-r-ol
(BU106)
[0073]Kao glavni proizvod dodavanja fenilmagnezijum bromida aldehidu 8 (generalna procedura A) sa generalnom procedurom E ili F. Bela čvrsta supstanca. Rf=0.48 (HeksamEtOAc, 1:1, 0.5%NH4OH), 'H NMR (270 MHz, CDCb) 5 0.05 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.71 (1 H, m), 2.93 (1 H, d), 3.07 (1 H, d), 3.48 (3H, s), 4.46 (1 H, d), 5.28 (1 H, s), 6.50 (IH, d), 6.68 (IH, d), 7.26-7.40 (2H, m). 7.36-7.43 (3H, m).<13>C NMR (68 MHz, CDCb) 5 3.4, 4.2, 9.4, 20.4, 22.6, 25.7, 29.3, 35.5, 35.8, 42.5, 43.8, 46.0, 51.0, 56.6, 58.5, 59.9, 70.1, 77.3, 92.3, 116.6, 119.5, 125.7, 127.0, 128.2, 128.3, 132.6, 137.4, 145.0, 145.5. HRMS (ES) izračunato za C31H44NO4(M<*>), 473.2566; pronađeno 473.2558.
A</->Ciklopropilkarbonil-7a-formil-7p-metil-6,14-endo-etcnotctrahidronortebain
(17b)
[0074] Suspenziji 13.61 g (37.29 mmol) N-CPCnortebaina (16) u 20 mL metakroleina je dodato 3.49 g LiBF4. Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 h na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor je dodato 30 mL CH2CI2i smeša je ekstrakovana sa vodom (10 mL x 3) i slanim ratsvorom (5 mL). Rastvor je osušen, filtriran i uklonjen od rastvarača pomoću ratacionog evaporatora da se dobije tamno crveni sirup. Materijal je podvrgnut silika gel „flash" hromatografiji na koloni elucijom sa 50% F.tOAc u petrol etru da se dobije 5.91 g brže putujuća komponenta 17a (/V-Ciklopropilkarbonil-7p-formil-7a-mctil-6,14-endo-etenotetrahidronortebain) kao bela čvrsta supstanca 1FI NMR (CDCb) 5 9.85 (s, 1 H); 6.67 (d, 1 H, J-6 Hz); 6.57 (d, 1H, J= 6 Hz); 6.14-6.07 (2đ, 1 H); 5.57(d, 1 H, J = 9Hz); 5.33 (d, IH, .7=6 Hz); 4.76 (d, IH, 0.4II); 4.57-4.53 (m, 1.6H); 4.15-4.10 (m, IH); 3.85 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.42 (dt, 1 H,Ja= 9Hz,Jh =3 Hz); 3.11-3.05 (dd, lH.7a=6Hz, Jh- 3 Hz); 2.88-2.83 (m, 2H); 2.43-2.35 (dt, 1H, X = 9 Hz, Jh - 6 Hz),1.85-1.76 (m, IH); 1.69-1.65 (m, IH); 1.09-1.03 (m, 5H); 0.91-0.76 (m. 2H). ESIMS: m/z 436 (M+H\ 100) i 4.11 g od sporo putujuće komponente Ar-CiklopropilkarboniI-7a-formil-7p-metil-6,14-endo-etenotetrahidronortebain (17b)kao bela čvrsta supstanca.<1>II NMR (CDCb) § 9.54 (s, 0.5H); 9.45 (s, 0.5H); 6.69 (d, 1 H,J =6 Hz); 6.59 (d, 1 H. J = 6 Hz); 6.14 (t. 1 H); 5.57 (dd, 1 H,J& =9 Hz,Jb= 6 Hz); 5.35 (d, 0.511, J = 3 Hz); 4.93 (s, 1 H); 4.80 (đ, 0.5H, J = 6 Hz); 4.64 (dd, 1 H, Ja = 6 Hz, Jb= 3 Hz); 4.15 (dd, IH, Ja= 6Hz, Jb= 3 Hz); 3.85 (s, 3H); 3.72 (2s, 3H); 3.49 (dt, IH); 3.21-3.31 (m, 2H), 2.37-2.26 (dt, 0.5H), 2.27-2.15 (dt, 0.5H); 2.06-1.72 (m, 3H); 1.35 (s, 3H); 1.08 (m, 2H); 0.82 (m, 2H). Na sobnoj temperaturi 'H NMR spektar ovog jedinjenja u ć/ć-DMSO ima dva signala na 8 9.408 (s, 0.5H) i § 9.375 (s, 0.5H) koji se sjedinjuju kada teče 'H NMR eksperiment na 360° K. ESIMS: m/z 436 (M+H<+>, 100).
A-Ciklopropilkarbonil-6,14-endo-eteno-7p-metil-nomepentol (18).
[0075]Generalna procedura B je praćena korišćenjem 500 mg17bda se dobije 442 mg18kao bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 8 7.26-7.19 (m, 5H); 6.68-6.63 (2d, IH); 6.55-6.49 (2d, 1 II); 6.19 (d, 0.55H,J = 9Hz); 5.98 (d,0.45H, J =6 Hz); 5.41 (d, 0.55H, .7=9 Hz); 5.29-5.22 (m, 1 H); 5.01 (s, 1 H), 4.80 (d, 1 H,J=3 Hz); 4.66-4.53 (m, 1 H); 4.12 (dd, 0.45H,J=3Hz. J=6 Hz); 3.84 (2s, 3H); 3.72 (2s, 3H); 3.49-3.39 (m, 0.45H); 3.20-3.11 (dd, 0.55H,J=3 Hz,.7=6Hz); 3.08-2.89 (m, 2H); 2.82-2.78, (d, 0.55H); 2.46 (d, 0.45H); 2.39 (dt, 0.45H); 2.24 (dt, 0.55H); 2.10 (d, 0.55H,J= 9Hz); 2.03 (d, 0.45H,.7=9Hz); 1.89-1.69 (m, 3H); 1.27 (s, 1.35H); 1.12 (s, 1.65H); 1.10-0.91 (m, 2H); 0.88-0.78 (m, 2H). ESIMS: m/z 514(M+H+, 100).
A-CiklopropiImetil-6,14-cndo-eteno-7p-metil-norizoncpcntol (20: R=Ph).
[0076]Generalne procedure C i D su praćene korišćenjem 439 mg od18da se dobije, nakon hromatografije, 201 mg brže eluirajuće komponente 20a kao bezbojno ulje 'H NMR (CDCb) 8 7.29-7.20 (m, 511); 6.64 (d, 1 H,J=6Hz); 6.50 (d, 1 H, .7= 6 Hz); 6.20 (dd, 1 H,Ja = 6Hz,Jh= 3 Hz); 5.58 (đ, 1 H, .7= 6 Hz); 5.28 (s, 1 H); 5.08 (s, 1 H); 4.69 (s, 1 H); 3.85 (s, 6H); 3.40 (d, 1H,7 = 6 Hz); 3.07 (d, 1 H, .7= 15 Hz); 2.66 (m. III); 2.39 (dd, 1 H,Ja=6 Hz,./* = 15 Hz); 2.35-2.22 (m, 4H); 2.01 (d, 1 H,.7= 12 Hz); 1.75-1.71 (m, III); 1.53 (s, IH); 1.41 (s, 3H); 1.32-1.28 (d, IH, J = 12 Hz); 0.73-0.68 (m, 1 H); 0.52-0.42 (m, 2H); 0.09-0.02 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H\ 100).
A/-Ciklopropilmctil-6,14-e«rfo-eteno-7a-metil-nornepentol (21: R=Ph).
[0077]Generalna procedura D je praćena korišćenjem 439 mg od18da se dobije, nakon hromatografije, 139 mg sporije eluirajuće komponente21kao bezbojno ulje 'H NMR
(CDCb) 5 7.29-7.17 (m, 5H); 6.59 (d, 1 H../= 6 Hz); 6.46(d, 1 H, J= 6Hz); 6.02 (d, 1H, J= 6 Hz); 5.35 (d, 1 II,./ = 6 Hz); 5.01 (s, 1 H); 4.78 (s, 1 H); 3.82 (s, 3H): 3.70 (s, 3H); 3.52 (d, 1 H,./ =3Hz); 3.08 (d, 1U, J=15 Hz); 2.78-2.68 (m, 2H); 2.44-2.25 (m, 6H); 1.94 (d, IH,J=12 Hz); 1.75-1.72 (m, IH); 1.21 (s. 3H) 0.85 (m. IH); 0.54 (m, 2H); 0.14 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+II<+>, 100).
22, R = Ph: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-mctil 17-ciklopropilmetil-6,14-etenomorfinan-7-il)-metan-l'-ol (BU128)
[0078] Generalna procedura E ili F je praćena korišćenjem 184 mg of 20 da se dobije 103 mg od 22 kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CD3OD) 6 7.37 (d,IH, J = 6IIz); 7.32-7.23 (m, 3H); 6.62 (d (AB sistem), 1 H); 6.56 (d (AB sistem), 1 H); 6.22 (d, 1 H,J =6 Hz); 5.61 (d, 1 H,J= 9 Hz); 5.22 (s, 1 H), 4.47 (s, 1 H); 4.35 (d,1 H, J= 6Hz); 3.86 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 3H); 3.15 (dt, IH,Ja=9 Hz,Jb= 3 Hz); 3.09-2.97 (m, 2H); 2.47 (dt, IH,Jb=9 IIz,Ja=3 Hz); 2.10 (dd.\ U, Ja =12 Hz.Jb= 3 Hz); 1.87 (d (Ab sistem), 1 H); 1.67 (d, (Ab sistem), IH); 1.50 (s, 3H); 1.07 (m, IH); 0.83 (m, IH); 0.74 (m, 111); 0.51-0.43 (m, 2H). ESIMS: m/z 486 (M+H+, 100).
23, R = Ph: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-mctil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-ol (BU129)
[0079] Generalna procedura E ili F je praćena korišćenjem 161 mg od 21 da se dobije 56 mg od 23 kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CD3OD) 5 7.30-7.18 (m, 5H); 6.59 (Ab sistem, 2H); 6.31 (d, 1U, J =6.7 Hz); 5.51 (đ,1 H, J=6.7 Hz); 5.02 (s, 1 H); 4.66 (s, 1 H); 4.45 (d, 1 H,J =5.1 Hz); 3.50-3.40 (m, 3H); 3.38-3.32 (m, 1 H); 3.20 (dt, 1 H,Ja=10.5Hz, Jh =7.3 Hz); 3.16-3.04 (m, 2H); 2.53 (dt, 1H, Ja=\\. QHz,Jb=3.9 Hz); 2.16 (Ab sistem, 2H); 2.11 (dd, 1II); 1.28 (s, 3H); 1.21-1.13 (m, IH); 0.92-0.84 (m, IH); 0.84-77 (m, 1 II); 0.57 (m, 2H). ESIMS: m/z 486 (M+H<+>, 100).
[0080] Sličnom metodom, sledeći Ugandi su pripremljeni: 22, R = o-tolil: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(2-metilfcnil)-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-mctoksi-7p*-metil 17-cikIopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-ol
(BU10111)
[0081] 'H NMR (CD3OD) 5 7.65 (d, IH, J = 5.5 Hz); 7.25-7.15 (m, 3H); 6.67-6.47 (Ab sistem, 2H); 5.80 (d, I II,J=6.7 Hz); 5.26 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H); 4.23 (d, 1 H,7=4.8 Hz); 3.94 (s, 3H); 3.43 -3.33 (m, 3H); 3.12 (m, 1 II); 3.03-2.83 (m, 1 H); 2.52 (dt, IH,Jh=10.3Hz, Ja= 4.1 Hz); 2.27 (s, 3H); 2.16-2.04 (bd, 1 II); 1.95 (d, 1 II.J=10.2 Hz); 1.61 (s, 3H); I. 23 (đ, iH. J=10.2 Hz); 1.07 (m, 1 H); 0.82 (m, 1 H); 0.72 (m, 1 II); 0.49-0.37 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H<+>, 100).
23, R = o-tolil (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(2-meti]fenil)-l -(4,5-epoksi-7,8-dihidro~3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-oI
(BU10121)
[0082] 'H NMR (CD3OD) 5 7.16 (d, 2H,J =6.0 Hz); 7.08 (d, 2H,J -6.0 Hz); 6.59 (d, 1H, J= 6.1 Hz); 6.54 (d, 1H, J =6.1 Hz); 6.29 (d, 1H, J=6.5 Hz); 5.49 (s, 1 II ./ = 6.8 Hz); 5.02 (s, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 4.45 (bd, 1 H); 3.47 (s, 3H); 3.46-3.31 (m, 2H); 3.32-3.06 (m, 3H); 2.52 (dt, I H,Ja=13.8 Hz,Jb- 3.8 Hz); 2.30 (s, 311); 2.14 (s, 2H); 2.10-2.06 (m, 1 H); 1.24 (s, 3H); 1.18 (m, 1 H); 0.89-0.78 (m, 2H); 0.51 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H<1>, 100).
22, R - m-tolil: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l,-(3-metiIfenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hiđroksi-6-metoksi-7P-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-ol
(BU10112)
[0083] 'H NMR (CD3OD) 5 7.45 (d, IH, J = 5.6 Hz); 7.18-7.13 (m, 3H); 6.64-6.57 (Ab sistem, 2H); 6.33 (d, 1H, J=6.7 Hz); 5.54 (d, 1 H, ./= 6.7 Hz); 5.35 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H); 4.52 (d, 1 H, .7= 5.1 Hz); 3.72 (s, 3H); 3.51-3.32 (m. 3H); 3.29-3.20 (dt, IH,Jb= 9.8 Hz,./«= 3.1 Hz); 3.17-3.09 (m, 2H); 2.59 (dt, IH, Jh - 10.3Hz, Jfl = 4.1Hz); 2.45 (d, 1H. J=11.1 Hz); 2.39 (s, 3H); 2.22 (d, 1 H,J- 11.1 Hz); 2.11 (bd, 1 H); 1.23 (m, 1 H); 1.11 (s, 3H); 0.92-0.85 (m, 2H); 0.57 (m, 1 H). ESIMS: m/z 500 (M+H\ 100).
23, R = m-tolil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-metilfenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropiImetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-oI
(BU10113)
[0084] 'li NMR (CD3OD) S 7.17-7.06 (m. 3H); 6.59 (d, 1 H, ./= 6.0 Hz); 6.54 (d, 1 H, ,/ = 6.0 Hz); 6.31 (d, 1U, J=6.9 Hz); 5.50 (d, 1 H.J=6.6 Hz); 5.02 (s, 1 H./= 6.8 Hz); 4.64 (s, 1 H); 4.44 (bd, 1 H); 3.45 (s, 3H); 3.46-3.31 (m, 2H); 3.23-3.05 (m, 3H); 2.52 (dt,IH, Ja -II. 7Hz, Jb= 4.4 Hz); 2.32 (s, 3H); 2.11 (m, 211); 1.25 (s, 3H); 1.18 (m, 1 H); 0.93-0.77 (m, 2H); 0.53 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H<+>, 100).
22, R = p-tolil: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(4-metilfenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-iI)-metan-l'-ol
(BU10117)
[0085] 'H NMR (CD3OD) 5 7.25 (d, 1H, J= 6.0 Hz); 7.12 (d, 1 H.J =5.7 Hz); 6.59 (Ab sistem, 2H); 6.23 (d,1 H, J =6.6 Hz); 5.62 (d, IH, ./= 6.6 Hz); 5.21 (s, I H), 4.69 (s, 1 H): 4.34 (d, 1li.7 =4.8Hz); 3.87 (s, 3H); 3.40-3.32 (m, 3H); 3.14(dt, Ja- 9.9Hz. Ja= 1.8 Hz); 3.12-2.99 (m, 2H); 2.48 (dt.IH, Ja = 3.9 Hz, .7, = 10.8Hz); 2.30 (s, 3H); 2.10(dd, Ja =10.8 Hz,Jb= 2.4 Hz); 1.87 (d, Ab sistem, III); 1.64 (d, Ab sistem, IH); 1.50 (s, 3H); 1.07 (m, IH); 0.83 (m, IH); 0.74 (m, IH); 0.52-0.40 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H<+>, 100).
23, R = p-tolil: (l'S, 5a, 6R, 7R, NaJ-l'^-metilfeniO-l'^^-epoksi^^-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-mctil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-oI
(BU10099)
[0086] 'H NMR (CD3OD) 5 7.16 (d, 2H,.7 = 6.0 Hz); 7.08 (d,2H, J=6.0 Hz); 6.59 (d, 1H, J= 6.1 Hz); 6.54 (d, 1H, J= 6.1Hz); 6.29 (d, 1H,7=6.5Hz); 5.49 (s, 1H7 =6.8 Hz); 5.02 (s, 1 II); 4.63 (s, 1 H); 4.45 (bd, 1 H); 3.47 (s, 3H); 3.46-3.31 (m, 2H); 3.32-3.06 (m, 3H); 2.52 (dt,1H,X= 13.8Hz, Jh= 3.8 Hz); 2.30 (s, 311); 2.14 (s, 2H); 2.10-2.06 (m, IH); 1.24 (s, 3H); 1.18 (m, IH); 0.89-0.78 (m, 2H); 0.51 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+IE, 100). 22, R = p-fluorofenil: (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(4-fluorofenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7Jl-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-l'-ol (BU10120)
[0087] 'H NMR (maleat) (400 MHz, CDCh) 6 0.40-0.49 (2H, m), 0.72-0.84 (2H, m), 1.00-1.12 (IH, m) 1.48 (3H, s), 1.61 (IH, d, J = 13.6 Hz), 1.88 (IH, d, J = 13.2 Hz), 2.08(1 H, d, J = 14.4 Hz), 2.46 (1 H, td, J = 14.1, 4.9 Hz), 2.93-3.15 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.29 (IH, s), 5.20 (IH, s), 5.58 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.16 (IH, d. J = 8.0 Hz), 6.24 (2H, s), 6.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1 II, d, J = 8.4 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.36-7.38 (2H, m). 23, R = p-fluorofenil: (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)r-(4-nuorofenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetiI-6,14-eteno-morifnan-7-il)-mctan-l'-ol (BU10118)
[0088] 'H NMR (maleat) (CD3OD) 8 7.31-7.27 (m, 2H); 7.01-6.96 (m, 2H); 6.59 (d, 1 H, J = 6.0 Hz); 6.55 (d, 1 H,.7=6.0 Hz); 6.31 (d, 111.7=6.7 Hz); 5.53 (d,1 H, .7 = 6.9 Hz); 5.00 (s, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 4.45 (d, 1 H,J=5.1 Hz); 3.48-3.28 (m, 5H); 3.24 (dt, 2H,Ja=10.2 Hz,Jb= 3.3 Hz); 3.11 (d, (d, 1H,J= 5.4 Hz); 3.07 (t,J- 5.4 Hz); 2.53 (dt, 1H, Ja= 10.5 Hz,Jb= 3.9 Hz); 2.21 (d, 1 H, .7= 9.9 Hz); 2.12-2.06 (m, 211); 1.29 (s, 3H); 1.17 (m, IH); 0.93-0.78 (m, 2H); 0.53 (m, 2H). ESIMS: m/z 504 (M+H<+>, 100). 22, R=4-PrSPh (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a) r-(4-propiltiofenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morifnan-7-iI)-metan-r-ol(BU11020)
[0089]<>>H NMR (maleat) (400 MHz, CDCb) 5 0.38-0.51 (2H, m), 0.70-0.89 (2H, m). 1.01 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.03-1.12(1 H, m), 1.44-1.51 (4H, m), 1.59-164 (3H, m), 1.87(1 H, d, J = 13.0 Hz), 2.10 (IH, dd, J = 14.8, 3.7 Hz), 2.47 (IH, td, J = 13.9, 4.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.98-3.18 (311, m), 3.32-3.40 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.34 (1 H. d, J = 7.2 Hz), 4.68 (1 H, s), 5.21 (1 H, s), 5.60 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.20 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.26 (2H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1 H, d, J - 8.1 Hz), 7.25-7.30 (4H, m).A<r->Ciklopropilkarbonil-7a-formil-7p-metil-6,14-endo-etanotetrahidronortebain(24).
[0090]Aldehid17b(500 mg) je rastvoren u 15 mL BtOH. U ovaj rastvor je dodato 30 mg 10% Pd na ugljeniku. Smeša je mućkana na Parr hidrogenatoru pod 100 psi H2tokom 12 h. Smeša je filtrirana i rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da se dobije 510 mg 24 kao bela Čvrsta supstanca.
[0091]'H NMR (CDCI3) 5 9.69 (2s, 1 H); 6.77 (d, 1 H, 7=6.1 Hz); 6.61 (d, 1 H,7=6.1 Hz); 4.91 (d,0.47H,7=4.9Hz);4.83 (2s, 1 H); 4.52 (dd, 0.53H,7= 10.6 Hz); 4.35 (d, 0.53H,7 = 5.2 Hz); 4.08-4.03 (m, 1 H); 3.90 (s, 3H); 3.46 (2s, 3H); 3.39-3.30 (m, 0.47H); 3.08-2.95 (m, IH); 2.90-2.69 (m, 2H); 2.41 (m, IH); 2.28 (dt, 0.47H); 2.17 (dt, 0.53H); 1.70-1.60 (m, 4H); 1.31 (s,3H); 1.19-1.1 (m, 1 H); 1.01 (m, 2H); 0.77 (m, 2H). ESIMS: m/z 438 (M+H", 100).
Ar-CiklopropilkarboniI-6,I4-en7o-etano-7p-metil-norncpcntol (25).
[0092]Generalna procedura B je praćena korišćenjem 515 mg24da se dobije 336 mg 25 kao beli kristali: 'H NMR (CDCb) 5 7.36-7.23 (m, 5H); 6.78-6.75 (2d, 1 H); 6.61-6.58 (2d, 1 H); 5.06 (d, 0.55H,7=2.0 Hz); 4.99 (d, 0.45H,7 =2.0 Hz); 4.91-4.87 (m, 1 H); 4.51-4.46 (dd, 0.55H,Ja = 4.1Hz, ,1b = 10.3 Hz); 4.35-4.34(d, 0.55H, 7=5.1 Hz); 4.03-3.98(d, 0.45H, Ja =3.7 Hz,7b= 10.2 Hz); 3.92-3.914 (2s, 3H); 3.53 (s, 1.65H); 3.48 (s. 1.35H); 3.38-3.30 (dt, 0.55H,Ja= 2.9 Hz,7b= 6.5 Hz); 3.11-3.04 (dd, 0.55H,Ja= 5.2 Hz,7b= 13.8 Hz); 3.02-2.96 (dd, 0.45H,Ja=5.2 Hz,7b= 13.9 Hz); 2.92-2.88 (d. 0.55H,7 =13.8 Hz); 2.49-2.44 (m, 1 H); 2.36-2.29 (dt, 0.45Hz,Ja=4.2Hz, Jb= 9.7 Hz); 2.25-2.17 (dt, 0.55Hz,Ja= 4.5 Hz, 7b= 9.9 Hz); 2.03-1.90 (m, 2H); 1.86-1.80 (m, 0.551 Iz); 1.76-1.51 (m, 5.45H); 1.10-0.69 (m, 7H).
ESIMS: m/z 516 (M+H4, 100).
(l'R, 5a, 6R,7R,14a)-l'-fenil-l'-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3,6-dimetoksi-76-mctil
17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-l '-ol (28: R=Ph).
[0093]Generalne procedure C i D su praćene korišćenjem 473 mg od 25 da se dobije proziran ostatak nakon ektrakcije. Kristalizacija od CH2G2/ET2O dala je 133 mg 28 kao bele kristale 'H NMR (CDCb) 5 7.45 (m, 2H); 7.34-7.30 (m, 2H); 7.27-7.24 (m, 1 H); 6.73 (đ, 1 H,7 =6.3 IIz); 6.57 (d, 1H,J = 6.0 Hz); 5.76 (s, 1 II); 5.03 (s, 1 H); 4.96 (s. 1 H); 3.91 (s, 3H);3.64 (s, 3H); 3.01-2.94 (m, 2H); 2.57(d, IH. 7=5.1Hz); 2.29(dd, 1H,7U = 5.1Hz,7b = 13.8 Hz); 2.24-2.20 (m,3H); 1.95 (dd,IH, 7, = 3Hz,7b=10.8 Hz); 1.90-1.77 (m, 2H); 1.60-I. 52 (m, 2H); 1.40-1.28 (m, 4H); 0.95 (m, 1 H); 0.68 (m, 1 H); 0.51-0.39 (m, 2H); 0.08-0.01 (m, 2H). ESIMS: m/z 502 (M+H\ 100). (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-l<*->fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmctil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l,-ol (29: R=Ph) (BM0122).
[0094] Generalna procedura E ili F je praćena korišćenjem 27 da se dobije 29 kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 0.47-0.53 (2H, m), 0.77-0.89 (311, m), 0.92 (3H, s). 1.12-1.20 (IH, m), 1.62-1.70 (IH, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.00 (IH, dd, J = 12.6, 4.2 Hz), 2.15 (IH, t, J = 12.2 Hz), 2.50 (IH, td, J = 13.8, 5.6 Hz), 2.67 (IH, d, J = 12.8 Hz), 2.95 (IH, dd, J = 19.4, 7.0 Hz), 3.00-3.12 (2H, m), 3.22-3.39 (3H, m), 3.47 (3H, s), 4.00 (III, d, J = 7.2 Hz), 4.95 (IH, d, J = 2.4 Hz), 5.02 (IH, s), 6.64 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.25 (IH, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.36-7.38 (2H, m). HMRS: izračunato za [C31H36N1O4I+ ([M+HD 488.2796, pronađeno 488.2949. (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l'-ol (30: R=Ph) (BU10119).
[0095] Generalna procedura E ili F je praćena korišćenjem 133 mg 28 da se dobije 75 mg 30 kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CD3OD) 5 7.55 (d, 2H); 7.38-7.34 (m, 211); 7.31-7.27 (m, 1 H); 6.77 (d, 1 H, 7 = 6.0 Hz); 6.67 (d.IH, 7 = 6.0 Hz); 5.11(s, 2FI); 3.93 (d, 1H, 7 = 5.4 Hz); 3.27-3.18 (m, 2H); 3.6-2.91 (m, 3H); 2.41 (dt,IH, Ja =10.5 Hz,7/, = 4.2 Hz); 1.95-1.90 (m 1 H); 1.77 (dd,IH, Ja = 10.2 Hz, Jh~3.3 Hz); 1.66-1.58 (m. IH); 1.38 (s, 3H); 1.05-1.01 (m, IH); 0.80 (m, IH); 0.72 (m, 1 H); 0.4-0.34 (m, 2H). ESIMS: m/z488 (M+H\ 100).
[0096] Pomoću sličnih metoda pripremljena su sledeća jedinjenja:(l'R,5a, 6R, 7R, 14a)-l,-(2-mctilfeniI)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-mctiI 17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l'-oI (30: R-2-MePh) (BU12004)
[0097]<l>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (-0.02)-0.07 (2H, m). 0.38-0.48 (2H, m), 0.62-0.71 (1 H, m), 0.83-0.95 (1 H, m). 1.25 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 1.33-1.43 (4H, m), 1.56 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 1.83-1.87 (2H, m). 1.99 (IH, dd, J = 14.3, 3.9 Hz), 2.18-2.31 (5H, m), 2.47 (3H, s), 2.57-2.61 (IH, m),2.93 (lH,d, J = 6.5 Hz), 2.94 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.61 (3H, s), 4.83 (1 H, bs), 5.04 (1 H, s), 5.47 (1 H, s), 5.49 (1 II, s), 6.52 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.17 (1 H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.22 (1 H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).<I3>C NMR (101 MHz, CDCb) 6 3.8, 4.3, 9.6, 17. 7, 18.3, 21.8, 23.1, 28.9, 33.6, 35.9, 38.6, 43.8, 44.5, 46.2, 53.5, 53.7, 59.3. 60.3, 73.8, 82.6, 94.8, 116.8, 119.9, 125.7, 127.4, 128.4, 130.6, 130.8, 133.4, 136.1, 137.7. 139.7, 145.4. HMRS: izračunato za [C32H40N1O4P([M+H]<+>) 502.2952, pronađeno 502.3045. (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-metilfeniI)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-meti] 17-ciklopropiImetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l'-oI (30: R=3-McPh) (BU12005)
[0098] 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 0.00-0.08 (2H, m), 0.39-0.50 (2H, m), 0.64-0.74 (IH, m), 0.86-0.96 (IH, m), 1.26-1.35 (4H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.76-1.87 (211, m), 1.96 (1 H, dd, J = 14.3. 4.9 Hz), 2.19-2.30 (5H, m), 2.36 (3H, s), 2.54-2.62 (1 H, m), 2.95 (1 H, d, J = 19.7 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 3.61 (311, s), 4.75 (1 H, bs), 5.00 (2H, s), 5.72 (IH, s), 6.53 (III, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (IH, d, J = 8.0 IIz), 7.07 (111, d, J = 6.8 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.29 (IH, s).<13>C NMR (101 MHz, CDCb) 8 3.8. 4.4, 9.6, 17.2, 18.2. 21.9, 23.1, 29.7, 33.7, 35.9, 39.8, 43.4, 43.9, 46.2, 53.4, 59.3, 60.3, 80.4, 82.4, 94.8, 116.8, 120.0, 127.5, 127.6, 128.4, 128.5, 131.0, 133.4, 137.2, 137.7, 141.2, 145.4. HMRS: izračunato za [C32H4oN|04l<+>
([M+H]<+>) 502.2952, pronađeno 502.3086.
(l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l,-(4-metilfenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-ctanomorfinan-7-il)-metan-l'-ol (30: R=4-MePh) (BU12006)
[0099] 'H NMR (400 MHz, CDCb) 6 0.00-0.07 (2H, m), 0.41-0.50 (2H, m), 0.64-0.72 (IH, m), 0.86-0.94 (IH, m), 1.25-1.32 (4H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.76-1.84 (211, m), 1.95 (1 H, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.18-2.28 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.55-2.61 (1 H, m), 2.94 (IH, d, J = 18.5 Hz), 2.98 (IH, d, J = 6.5 Hz), 3.60 (3H, s), 4.97 (IH, s), 5.01 (III, s), 5.47 (1 H, bs), 5.85 (1 H, s), 6.50 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1 II, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz).<I3>C NMR (125 MHz, CDCb) S 3.4, 4.0, 9.2, 16.8, 17.8, 21.0, 22.6, 23.8, 29.3, 33.3, 35.5, 39.4, 43.0, 43.5. 45.7, 53.0, 58.9. 60.0, 79.9, 81.9, 94.2, 116.5, 119.5, 127.8, 128.0, 129.9, 132.9, 136.8, 137.5, 137.7, 145.0. HMRS: izračunato za [C32H4oNi04]+
([M+H]<+>) 502.2952, pronađeno 502.3104; [C32H39Ni04Nail<+>(fM+Naf) 524.2777, pronađeno 524.2812.
(l'R, 5a, 6R, 7R, Haj r ^-nuorofeniO-l'^S-epoksi^^-dihidro-S-hidroksi-e-metoksi-7P-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-etanDmorfinan-7-il)-metan-r-oI (30: R=4-FPh) (BU12007)
[0100] 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 0.00-0.08 (2H, m), 0.40-0.50 (2H, m), 0.64-0.72 (IH, m), 0.87-0.97 (IH, m), 1.23-1.29 (4H, m), 1.46 (IH, đ. J = 14.5 Hz), 1.51-1.58 (IH, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.95 (IH, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.19-2.28 (5H, m), 2.54-2.61 (IH, m), 2.94 (IH, d, J = 18.5 Hz), 2.99 (IH, d, J = 6.5 Hz), 3.59(311, s),4.95 (IH, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (IH, s), 6.00 (IH, s), 6.49 (IH, d, J = 8.5 Hz) 6.62 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H. t, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz).<I3>C NMR (125 MHz, CDCb) 5 3.4, 4.0, 9.1, 16.7, 17.7, 22.6, 29.3, 33.3, 35.4, 39.4, 42.9, 43.5, 45.6, 58.8, 59.9, 79.4, 81.9, 93.9, 114.0, 114.2, 116.62, 119.5, 127.6, 131.3, 131.4, 132.8, 137.6, 145.0, 161.1. 163.0. HMRS: izračunato za [C3iH37Ni04Fi]<+>([M+Il<f>) 506.2701, pronađeno 506.2682. (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-tiofenil)-l'-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l'-ol(30: R = 3-tiofenil-) (BU12015)
[0101] Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 5 0.04- 0.06 (2H, m). 0.44-0.49 (2H, m), 0.69-0.73 (1 H, m), 0.88-0.93 (IH, m), 1.18-1.21 (IH, m), 1.30 (311, s), 1.49-1.56 (2H. m), 1.71-1.83 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J=J4. 20 Hz & J=4. 04 Hz),2.16-2.30 (5FI. m), 2.58 (1 I I, d,J=6. 72 Hz),im (1 H, d,J=I8. 40 Hz),2.98 (1 H, d,J=6. 36 Hz),3.60 (3H, s), 4.68 (1 H, bd), 4.98 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 5.64 (1 H, s), 6.52 (1 H,đ, J=8. 08 Hz),6.69 (1 H, d,. 1=8. 08 Hz),7.17-7.19 (1 H, m), 7.22-7.25 (2H, m);<l3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.28, 4.09, 9.21, 16.89, 17.81, 22.66, 29.34, 33.35, 35.54, 40.09, 42.97, 43.56, 45.72, 53.03, 58.79, 59.92, 76.62,81.78, 94.21, 116.38, 119.58, 123.55, 123.96, 128.06, 128.81, 132.90, 137.26, 142.54. 145.11. HRMS, m/z za (C29H35N04SNa) [MNa]<+>, izračunato- 516.2184, pronađeno-516.2212. Anal. (C^H^NCMS-HCl) C, H, N. (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(3-metil-2-tiofenil)-l'-(4,5-cpoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-mctoksi-7p-metil 17-cikIopropiImctil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l'-ol (30: R = (3-metiI-2-tiofenil) (BUI201Ć)
[0102]Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 6 0.02- 0.04 (2H, m). 0.41-0.46 (2H, m), 0.66-0.72 (1 H, m), 0.87-0.97 (1 H, m), 1.24-1.28 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.55-1.61 (1 H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.11 (1 H, dd,. 1=14. 20 Hz & J=4. 04 Hz),2.21-2.29 (8H, m), 2.59 (1 H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.58 (3H. s), 4.80 (1 H, bd), 5.01 (1 H, s), 5.45 (2H, s), 6.51 (1 H, d,
. 1=8. 08 Hz),6.68 (1 H, d,J=8. 08 Hz),6.76 (1 H, d,J=5. 12 Hz),7.20 (1 H,d, J=5. 12 Hz) ;<l3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 8 3.38, 3.93, 9.18, 15.67, 17.09, 17.94, 22.68, 29.01, 33.33, 35.50, 39.27, 43.43, 44.10, 45.87, 53.08,58.90, 59.91,73.50, 81.90, 94.22, 116.40, 119.57, 124.09, 127.99, 128.75, 132.87, 134.55, 137.29, 138.41, 144.92. HRMS, m/z za .(C3oH38N04S)
[MH]<+>, izračunato- 508.2521, pronađeno- 508.2571. Anal. (C30H37NO4S-HCl) C, H, N.
(l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(5-hIoro-2-tiofenil)-l,-(4,5-epoksi-7,8~dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-<r->ol (30: R - (5-hloro-2-tiofenil) (BU12018)
[0103] Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 8 0.06- 0.07 (2H, m), 0.46-0.50 (2H, m), 0.73-0.75 (1 H, m), 0.87-0.94 (IH, m), 1.14-1.19 (IH, m), 1.32 (3H, s), 1.44-1.52 (2H, m), 1.65-1.68 (1 H, m), 1.77-1.80 (1 H, m), 2.23-2.28 (6H, m), 2.61 (1 H, d,J=7. 08 Hz),2.93 (1 H, d,J=18. 40 Hz),2.98 (1 H, d,J=6. 36 Hz),3.57 (3H, s), 4.63 (1 H, bd), 4.96 (1 H, s), 5.16 (1 H, s), 5.87 (1 H, s), 6.52 (1 H, d,J=8. 08 Hz),6.69 (1 H, d,J=8. 08 Hz),6.76 (1 H, d.J=3. 80 Hz),6.79 (1 H, đ,J=3. 80 Hz) ;<l3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 8 3.39, 3.98, 9.25, 16.80, 17.69, 22.85, 29.27, 33.38, 35.58, 40.39. 42.99, 43.45, 45.73, 53.05, 58.82, 59.94, 77.58, 81.67, 94.04, 116.44, 119.67, 124.82, 125.23, 128.05, 129.14, 132.76, 137.25, 144.32, 144.87. HRMS,m/zza (C29H34N04SCINa) [MNaf, izračunato- 550.1795, pronađeno-550.1823. Anal. (C29H34NO4SCI-HCI) C, H, N. (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(2-tiofenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-mctoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-ctanomorfinan-7-iI)-metan-r-oI (30: R - (2-tiofenil) (BU12025)
[0104] Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 8 0.05- 0.06 (2H, m). 0.42-0.51 (2H, m), 0.70-0.75 (1 H, m), 0.86-0.95 (III, m), 1.17-1.21 (2H, m). 1.35 (3H, s), 1.47-1.52 (IH. m).
I. 71-1.84 (2H, m), 2.18-2.31 (6H, m), 2.59 (IH, d,. 1=6. 72 Hz),2.93 (IH, d., 1=18. 40 Hz),2.99 (1 H,d, J=6. 36Hz),3.59 (3H, s), 4.68 (1 H, bđ), 4.98 (1 H, s), 5.31 (1 II, s), 5.85 (1 H, s), 6.52 (1 H, d,J=8. 08 Hz),6.69 (1 II, d,J- 8. 08 Hz),6.95-6.98 (1 H, m), 7.03-7.04 (1 H, m), 7.24-7.26 (1 H, m);<i3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 8 3.34, 4.04, 9.23, 16.77, 17.77, 22.70, 29.28, 33.38, 35.59, 40.39, 43.10, 43.51, 45.74, 53.05, 58.79, 59.92, 76.62, 81.75, 94.15, 116.40, 119.62, 124.66, 125.71, 126.22, 128.08, 132.86, 137.25, 144.90, 145.27. HRMS. m/z za (C29H3sN04SNa) [MNa]<+>, izračunato- 516.2184, pronađeno- 519.2155. Anal.
(C29H35N04S IIC1-1.4H20) C, H, N.
(l'R,5a,6R, 7R, 14a)-l'-(4-metoksifenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-
metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-r-ol (30: R= (4-metoksifenil) (BU 12027)
[0105]Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 5 0.02- 0.05 (211, m), 0.42-0.47 (2H, m), 0.64-0.67 (1 H, m), 0.91-0.94 (1 H, m), 1.23-1.29 (4H, m), 1.48 (1 H, d,J^ N. IO Hz),1.51-1.53 (1 H, m), 1.78-1.82 (211, m), 1.91-1.94 (IH, m), 2.20-2.30 (5H, m), 2.56 (IH,d, . 1=5. 88Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s ), 4.98-5.01 (211, m), 5.77 (1 H, s), 6.50 (1 H,d, . 1=8. 00 Hz),6.68 (1 H, d,J=8. 00),), 6.84 (2H, d,JS. 68) ;,), 7.34 (2H,d, . 1=8. 68) ;<l3>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 5 3.42, 4.02, 9.18, 16.72, 17.78, 22.60, 29.28, 33.29, 35.47, 39.42, 43.09, 43.46, 45.71, 53.06, 55.20, 58.86, 59.96, 79.55, 81.89. 94.27, 112.70, 116.40, 119.54, 127.94, 130.91, 132.92, 137.33, 144.91, 158.76. HRMS, m/z za (CjzI^NOsNa) [MNa]\ izračunato- 540.2726, pronađeno- 540.2731.
(l'R,5a,6R, 7R, 14a)-l'-(4-metoksifenil)-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3,6-dimetoksi-7a-metiI 17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-r-ol(28:R = (4-
mctoksifenil)
[0106]Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (CDCb) 8 0.01- 0.05 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 0.66-0.69(1 H, m), 0.91-0.94(1 H, m), 1.23-1.29 (411, m), 1.47(1H, d, J=I4. 10 Hz),1.53(1 H, d,J=9. 88 Hz),1.79-1.85 (2H, m), 1.91 (1 H, dd,J- 14. 20 Hz&J=3. 88 Hz),2.20-2.30 (5H, m), 2.56 (1 H, d,J=5. 88 Hz),2.93 (1 H, d,. 1=19. 44 Hz),2.97 (1 H, d,J=7. 08 Hz), 3.62(3H, s), 3.81 (3H, s ). 3.90 (3H, s), 4.95 (IH, s), 4.96 (IH, s), 5.75 (IH, s). 6.56 (1 H, d,J=8. 08 Hz),6.71 (1 H,d.. 1=8. 08),), 6.84 (2H, d,J=8. 68)„), 7.35 (2H, d,. 1=8. 68) ;<13>C NMR, 400 MHz, (CDCb) 8 3.41, 4.05, 9.18, 16.71, 17.80, 22.53, 29.37. 33.38, 35.38, 39.43, 43.02, 43.46, 45.38, 53.09, 55.21, 56.88, 58.84, 59.98, 79.57, 81.80. 93.74, 112.67. 114.14, 119.13, 128.51, 130.92, 133.08, 133.24, 141.75, 146.38, 158.72. HRMS, m/z za (C^iNOsNa)
[MNa]\ izračunato- 554.2882, pronađeno-554.2916.
Vezivanje receptora i[<35>S]GTPySeseji
[0107]Ćeliiska kultura:C6 glioma ćelije koje stabilno eksprimiraju MOR (C6u.) ili DOR (C65) pacova su gajene u Dulbeko modifikaciji Eagle medijuma (Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM) obogaćenog sa 10% fetalnim goveđim serumom (FBS), 90 jedinica/ml penicilinom, 90 ug/ml streptomicina, i 0.5 mg/ml geneticina. Ćelije ovarijuma kineskog hrčka (Chinese hamster ovary cells) koje stabilno eksprimiraju humani KOR (CHOic) ili humani NOP receptor CHO-NOP su održavane slično, osim što je DMEM-F12 medijum bio korišćen. Sve ćelije su gajene pod 5% CO2na 37 °C.Priprema ćelijskih membrana:Ćelije su isprane tri puta sa PBS i odvojene od ploča korišćenjem pufera za sakupljanje (20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, i 0.68 mM EDTA). Nakon centrifugiranja na 200 x g tokom 3 min, ćelijski talog je resuspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 i homogenizovan sa Tissue Tearor homogenizatorom za tkiva (Biospec Products. Ine). Homogenal je istaložen na 20,000 x g tokom 20 min na 4 °C i talog je resuspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 i ponovo homogenizovan. Krajnji talog je resuspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 i zamrznut u alikvotima na -80 °C. Koncentracija proteina je određena korišćenjem BCA proteinskog eseja.
[0108]Esej vezivanja lisanda:Kao Alt et al., 2002. Membrane (20u.g)su inkubirane u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 sa [<3>H]diprenorfinom ili [<3>II]nociceptinom u odsustvu ili prisustvu različitih koncentracija testiranih jedinjenja tokom 60 min u šejkirajućem vodenom kupatilu ma 25 °C. Nespecifično vezivanje je izmereno korišćenjem 10 uM naloksona (MOR, DOR, KOR) ili N/OFQ (NOP). Uzorci su filtrirani kroz GF/C filter-podloge od staklenih vlakana postavljenih na Brandel ćelijski sakupljač i isprani četiri puta sa 4 °C 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 puferom. Filter podloge su osušene i 0.1 ml EcoLume scintilacionog koktela je dodato svakom uzorku da se natopi filter. Svaka filter-podloga u kesi koja je zapečaćena toplotom, brojana je na Wallac 1450 MicroBeta Liquid Scintillation and Luminescence Brojaču. IC50 vrednosti za testirana jedinjenja su utvrđene na osnovu krivih koncentracionih efekta i konvertovane u vrednostiK\korišćenjem GraphPad Prism.
[0109]Eseji [ i3S ] GTPyS vezivanja:Kako je ranije opisano (Travnor and Nahorski, 1995), membrane (20 [ig) od ćelija koje eksprimiraju MOR, DOR, KOR ili NOP receptore su inkubirane u 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 2.2 mM ditiotrcitolu (sveže pripremljen), 30 uM GDP, 0.1 nM [3;iSjGTPyS, sa ili bez lOuM test jedinjenja ili 10 uM standarda (DAMGO, SNC80, U50488H ili N/OFQ kako jc odgovarajuće) ili H20 tokom 60 min na 25 °C. Uzorci su filtrirani kroz GF/C filter-podloge od staklenih vlakana postavljenih na Brandel ćelijski sakupljač i isprani četiri puta sa ledeno hladnim 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 koji sadrži 5 mM MgCl2, i 100 mM NaCl. Filter podloge su obrađene kako je opisano za vezivanje liganda iznad.
[0110]Esej povlačenja repa miša iz tople vode. Za svaki od podataka u vezi sa povlačenjima repa, minimum pet miševa je korišćeno u svakoj grupi. Svaki miš (je postavljen u cilindričan zatvoreni prostor (Harvard Apparatus, South Natick, MA, USA) sa repom koji je potpuno izložen. Približno jedna trećina repa je uronjena u vodu na 48 °C i latencija povlačenja repa je merena (Janssen et al, 1963). Niska temperatura osigurava da jedinjenja sa delta ili kapa agonizmom mogu biti identifikovana. Standardi, test jedinjenja ili nosač (obično sterilna voda) su administrirani i.p. i iatencija povlačenja repa je izmerena 25 min kasnije. Za studije antagonista jedinjenja su administrirana 30 min pre prve doze agonista. Osnovne Iatencije kod miša kome je injektiran nosač) su tipično 2-4 s. Granične vrednosti latencije od 20 s je korišćena da se spreči povreda repa. Miševi koji ne odgovaraju unutar ovog vremena su uklonjeni i pripisan im je skor od 20 s.
Afiniteti vezivanja (Ki/nm) na opioidnim i NOP rcceptorima
[0111]Afiniteti vezivanja na MOPr, KOPr, DOPr i NOPr su izmereni korišćenjem [<3>H]diprenorfma (MOP, KOP, DOP) i [<3>H]N/OFQ (NOP) vezivanje za membrane je izvedeno od CHO ćelija koje su tranfektovane sa humanim receptorima (KOP i NOP receptori) i C6 ćelija glioma koje stabilno eksprimiraju receptore pacova (MOP i DOP). Sva jedinjenja koja su testirana imaju visok afinitet na opioidnim receptorima i odabrana jedinjenja pokazuju afinitet na NOR receptorima.
A: % stimulacije pri pojedinačnoj koncentraciji (10 uM) u odnosu na standarde DAMGO (MOP), U69,593 (KOP) i nociceptin (NOP)
[0112]U merenju funkcionalne aktivnosti, odabrana jedinjenja su procenjena u [<3r>,S]GTPyS eseju u istim ćelijskim linijama koje su korišćene u esejima vezivanja (Tabela 2). Eseji su izvedeni kako je prethodno opisano od strane Travnor i Nahorski.<21>Efikasnost agonista na MOR, KOR i NOP receptorima je određena pri pojedinačnoj koncentraciji (lOuM) u poređenju sa standardnim selektivnim agonistima DAMGO (MOR), i U69593 (KOR) i nociceptinom (NOP) i Ke vrednosti antagonista su utvrđene nasuprot ovim standardnim agonistima. Na primer, oba, i 22, R=Ph (Ke(MOR) 0.47nM, Ke<KoR) 0.41 nM) i 7a, R=Ph (Ke(MOR) 0.47nM, Ke(KOR) 0.27nM) su antagonisti na MOR i KOR i imaju parcijalnu agonističku aktivnost na NOP receptorima (40% i 14% od efikasnosti nociceptina). 30, R=Ph takođe nema dejstvo na MOR i KOR i parcijalni je agonist (57% nociceptina) na NOP receptorima.
[0113]Osim toga, potvrđeno je da 7a, R=Ph, 22, R=Ph i 30, R=Ph ne pokazuju opioidno agonističko delovanje in vivo, u esejima gde bi čak niska efikasnost očekivana da bi bili aktivni. Tako oni ne pokazuju agonističku aktivnost u eseju anti-grčenja (esej abdominalnog istezanja) ili eseju povlačenja repa na 50°C.
Reference
[0114]
Alt, A., Clark., M., Woods, J.H., and Traynor, J.R. Brit J Pharmacol.2002, 135, 217-225
Auriacombe, M.; Fatseas, M.; Dubernet, J.; Daulouede, J.P.; Trignol, J. French field experience vvith buprenorphine. Am. J. Addict., 2004, 13, Suppl 1, SI7-28.
Beardslev, P.M., Howard, J.L., Shelton, K.L. & Carroll, F.I. Differential effects of the novel kappa opioid receptor antagonist, JDTic. on reinstatement of cocaine-seeking induced by footshock stressors vs cocaine primes and its antidepressant-like effects in rats. Psychopharmacology (Beri.) 2005, 183, 118-126.
Bloms-Funke P, Gillen C, Schuettler AJ and Wnendt S. Agonistic effects of the opioid buprenorphine on the nociceptin/OFQ receptor. Peptides 2000, 21.1141-1146.
Ciccocioppo R, F^conomidou D, Rimondini R, Sommer W, Massi M and Heilig M. Buprenorphine Reduces Alcohol Drinking Through Activation of the Nociceptin/Orphanin FQ-NOP Receptor System. Biol Psychiatry. 2007, 61, 4-12.
Comer, S.D.; Sullivan, M.A.; Yu, E.; Rothenberg. J.L.; Kleber, H.D.; Kampman, K.; Dackis, C; O'Brien, CP. Injectable, sustained release na!trexone for the treatment of opioid depenđence: a randomized, placebocontrollcd trial. Archives of General Psychiatry, 2006, 63, 210-218.
Corkery, J.M.; Schifano, F.; Ghodse, A.11.; Oyefeso, A. The effects of methadone and its role in fatalities. Hum. Psychopharmacol., 2004, 19, 565-576.
Cowan A, Lewis JW and Macfarlane IR. Agonist and antagonist properties of buprenorphine, a new antinociceptivc agent. Br J Pharmacol. 1977b, 60, 537-545.
Cowan A.; Doxey J.C.; Harry E.J. The animal pharmacology of buprenorphine, an oripavine analgesic agent. Br J Pharmacol.. 1977a, 60, 547-554.
Cowan, A. Update on the general pharmacology of buprenorphine. In 'Buprenorphine: Combating drug abuse vvith a unique opioid. Eds. Cowan and Lewis, Wiley-Liss, New York, 1995, 31-47.
Cowan, A.; Friderichs, E.; Strasburger, W.; Raffa, R.B. Basic pharmacology of buprenorphine, in "Buprenorphine - the unique opioid analgesic" cd.s. Budd. K.; Raffa, R., Thieme, New York, 2005.
DAWN - Drug Abuse Warning Network, 2003: Area Profiles of Drug-Related Mortality, DAWN Series D-27,DHHS Publicalion No. (SMA) 05-4023. Rockville, MD, March 2005.
Gerra, G., Fantoma, A. & Zaimovic, A. Naltrexone and buprenorphine combination in the treatment of opioid depcndence. J. Psvchopharmacol. 2006, 20. 806-814.
Gonzalez G, Oliveto A, Kosten TR. Combating opiate dependence: a comparison among the available pharmacological options. Expert Opinion On Pharmacotherapy, 2004, 5, 713-725.
Gorelick. D.A. Regarding "Buprenorphine reduces alcohol drinking through activation of the nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor system". Biol. Psychiatry 2007, 62, 702.
Huang, P.; Kehner, G.B.; Covvan, A.; Liu-Chen, L-Y. Comparison of pharmacological activities of buprenorphine and norbuprenorphine; norbuprenorphine is a potent opioid agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 297, 688-695.
Knoll, A.T.; Meloni, E.G.; Thomas, J.B.; Carroll, F.I.; Carlezon Jr, W.A. Anxiolytic-Hke effects of kappa-opioid receptor anagonists in models of unlearned and learned fear in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323. 838-845.
Kosten, T.R., Kleber, H.D. & Morgan, C. Treatment of eocaine abuse vvith buprenorphine. Biol. Psychiatry 1989, 26, 637-639.
Kotlinska, J., Wichmann, J., Legovvska, A., Rolka, K. & Silberring, J. Orphanin FQ/nociceptin but not Ro 65-6570 inhibits the expression of cocaine-induced conditioned place preference. Behav. Pharmacol. 2002, 13, 229-235.
Kovacs, K.M.; Szakall I.; O'Brien D.; Wang R.; Vinod K.Y.; Saito M.; Simonin F.; Kieffer B.L.; Vadasz C; Decreased oral self administration of alcohol in KOR knockout mice. Alcohol Clin. Exp. Res., 2005, 29, 730-738.
Lewis, J.W. Ring C-bridged derivatives of thebaine and oripavine. Adv. Biochem.
Psvchopharmacol, 1973, 8, 123-36
Levvis, J.W.; Bentley, K.W.; Covvan, A. Narcotic analgesics and antagonists. Ann. Rcv. Pharmacol., 1971, 11, 241-270.
Levvis, J.W.; Husbands, S.M. The Orvinols and Rclated Opioids - High Affinity Ligands with Diverse Efficacy Profiles. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 717-732.
Lobmaier, P.; Kornor, H.; Kunoe, N.; Bjorndal, A. Sustained-reiease nallrexone for opioid dependence (Cochrane revievv). The Cochrane Librarv, 2008, Issue 3, ppl-58.
Lutfy K, Eitan S, Bryanl CD, Yang YC. Saliminejađ N, Walwyn W, Kieffer BL, Takeshima II, Carroll FI, Maidment NT and Evans CJ. Buprenorphine-induced antinociception is mediated by mu-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors. J Neurosci 2003, 23:10331-10337.
Mague, S.D.; Pliakas, A.M.; Todtenkopf, M.S.: Tomasiewicz, 11.C; Zhang, Y.; Stevens, W.C; Jones, R.M.; Portoghese, P.S.; Carlezon, W.A. Antidepressant-Hke effects of kappa-opioid receptor antagonists in the forced swim test in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 323-330.
Marquez, P.; Nguven, A.T.; Hamid, A.; Lutfy, K. The endogenous OFQ/N/ORL-l receptor system regulates the revvarding effects of acute eocaine. Neuropharmacology, 2008, 54, 564-568.
Marton, J.; Simon, C; Hosztafi, S.; Szabo, Z.; Marki, A.; Borsodi, A.; Makleit, S. New nepenthone and thcvinone derivatives. Bioorg. Med. Chem., 1997, 369-382
McAleer, S.D.; Mills, R.J.; Polack, T.; Hussain, T.; Rolan, P.E.; Gibbs, A.D.; Mullins, F.G.P.; Hussein, Z. Pharmacokinetics of high dose buprenorphine following single administration of sublingual tablet formulations in opioid naive healthy male volunteers under a naltrexone block. Drug and Alcohol Dependence, 2003, 72, 75-83.
McCann, D.J. Potential of buprenorphine/naltrexone in treating polydrug addiction and co-occurring psychiatric disorders. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2008, 83, 627-630.
McLaughlin, J.P., Marton-Popovici M. & Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses. J. Neurosci. 2003, 23, 5674-5683.
Mello, N.K., Mendelson, J.I1. Buprenorphine treatment of eocaine and heroin abuse. in 'Buprenorphine: Combatting drug abuse vvith a unique opioid.' eds Levvis and Covvan, New York, NY, US: Wiley-Liss, 1995, 241-287.
Mello, N.K., Mendelson, J.H., Bree, M.P. & Lukas, S.E. Buprenorphine suppresses eocaine self-administration by rhesus monkeys. Science 1989, 245, 859-862.
Minozzi, S.; Amato, L.; Vecchi, S.; Đavoli, M.; Kirchmavcr, U.; Verster, A. Oral naltrexone maintenance treatment for opioid dependence (Cochrane revievv). The Cochrane Library. 2006, Issue 1, ppl-27.
Montoya, I.D.; Gorelick, D.A.; Preslon, K.L.; Schroeder, J.R.; Umbricht, A.; Cheskin, L.J.; Lange, W.R.; Contoreggi, C; Johnson, R.E.; Fudala, P.J. Randomized trial of buprenorphine for treatment of concurrent opiale and eocaine dependence. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 75, 34-48.
Negus, S.S.; Woods, J.H. Reinforcing effects, discriminative stimulus effects and physical dependence liability of buprenorphine, in "Buprenorphine - combating drug abuse vvith a unique opioid" ed.s. Covvan, A and Levvis, J.W. Wiley-Liss, New York, 1995, p 71-101.
Redila, V.A.; Chavkin, C. Stress-induced reinstatement of eocaine seeking is mediated by the kappa opioid system. Psychopharmacologv, 2008, 200, 59-70.
Rothman, R.B. A review of the role of anti-opioid peptides in morphine tolerance and dependence. Synapsc,l992, 12, 129-138.
Rothman, R.B. Gorelick, D.A.; Heishman, S.J.; Eichmiller, P.R.; HM, B.H.; Norbeck, J.; Liberto, J.G. 1. An openlabel study of a funetional opioid kappa antagonist in the treatment of opioid dependence. J. Subst. Abuse Treat. 2000, 18. 277-281.
Rothman, R.B.; Long, J.B.; Bykov, V.; Xu, H.; Jacobson, A.E.; Rice, K.C.; Holaday, J.W. Upregulation of the opioid receptor complex by the chronic administration of morphine: A bioehemical marker related to the development of tolerance and dependence. Peptides, 1991, 12, 151-160.
Rothman, R.B. Gorelick, D.A.; Heishman, S.J.; Eichmiller, P.R.; Hill, B.H.; Norbeck, J.; Liberto, J.G. I. An openlabel study of a funetional opioid kappa antagonist in the treatment of opioid dependence. J. Subst. Abuse Treat. 2000, 18, 277-281.
Schottenfeld, R.S., Pakes, J., Ziedonis, D. & Kosten, T.R. Buprenorphine: dose-related effects on eocaine and opioid use in eocaine-abusing opioid-dependent humans. Biol. Psychiatry 1993,34, 66-74.
Shoblock, J.R.; Wichmann. J.; Maiđment. N.T. The effect of a systemically active ORL-1 agonist, Ro64-6198, on the acquisition, expression, extinction and reinstatement of morphine conditioncd place preference. Neuropharmacology, 2005, 49, 439-446.
Shoblock, J.R. The pharmacology of Ro-64-6198, a systemically active, nonpeptide NOP receptor (opiate receptor-like 1, ORL-1) agonist with divcrse preclinical therapeutic activity. CNS Drug Reviews, 2007, 13, 107-136.
Spagnolo, B.; Calo, G.; Polgar, W.E.; Jiang, F.; Olsen, C.M.; Berzatei-Gurske, 1.; Khroyan, T.V.; Husbands, S.M.; Lewis, J.W.; Toli, L.; Zaveri, N.T. Activities of mixed NOP andD-opioid receptor ligands. Br, J. Pharmacol., 2008, 153. 609-619.
Srisurapanont, M.; Jarusuraisin, N. Opioid antagonists for alcohol dependence (Cochrane rcview), The Cochrane Library, 2008, issue 3, pp 1-92.
Traynor, J. R., and Nahorski, S. R. Modulation by mu-opioid agonists of guanosine-5'-0-(3-[35S]thio)triphosphate binding to membranes from human neuroblastoma SH-SYSY cells. Mol. Pharmacol. 1995, 47, 848-854.
Walker, B.M.; Koob, G.F. Pharmacological evidence for a motivational role of kappa-opioid svslems in ethanol dependence, Neuropsychopharmacology, 2008, 33, 643-652.
Wnendt S, Kruger T, Janocha E, Hiidebrandt D and Englberger W. Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay. Mol Pharmacol 1999, 56, 334-338.
Zaveri N, Polgar WE, Olsen CM, Kelson AB, Grundt P, Lewis JW and Toli L. Characterization of opiates, neuroleptics, and synthetic analogs at ORL1 and opioid receptors. Eur J Pharmacol 2001, 428, 29-36.
Zhao, R-J.; Woo, R-S.; Jeong, M-S.; Shin, B-S.; Kim, D-G.; Kim. K-W. Orphanin FQ/nociceptin blocks methamphetamine place preference in rats. Molecular Neuroscience, 2003, 14,2383-2385.

Claims (20)

1. Jedinjenje čija je formula 2, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja u kome RjeH R<l>je ciklopropilmetil R2jeH R<4>i R<5>su metil R<3>je aril ili heteroaril od kojih svaki može biti supstituisan ili nesupstituisan, i X je zasićeni most (-CH2CH2-) ili nezasićeni most (-CH=CH-).
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. u kome R<3>je fenil, po izboru supstituisan sa halogen, metil, hidroksil ili metoksi.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome R<3>je fenil.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome R<3>je heteroaril.
5. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu u kome X je CH2CH2
6. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu u kome X je CH=CH
7. Metoda za sintezu jedinjenja čija je formula 2 u kome RjeH R<1>je ciklopropilmetil R2jeH R4 i R5 su metil R3 je aril ili heteroaril od kojih svaki može biti supstituisan ili nesupstituisan i X je zasićeni most (-CH2CH2-) ili nezasićeni most (-CH=CH-), metoda sadrži korak kombinovanja N-acilnortebaina sa metakroleinom u prisustvu Luisove kiseline kao katalizatora.
8. Metoda za sintezu jedinjenja čija je struktura 3 kao intermedijera u sintezi jedinjenja patentnog zahteva 1, kombinovanjem N-ciklopropilkarbonilnortebaina sa metakroleinom u prisustvu Luisove kiseline kao katalizatora.
9. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 to 6 ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja za primenu u lečenju.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 za primenu u lečenju bolesti zavisnosti od supstanci, poželjno za primenu u prevenciji relapsa bolesti zavisnosti od supstanci.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 za primenu u lečenju depresije, anksioznosti ili kompulzivnih poremećaja.
13. Jedinjenje koje je (l'S, 5a. 6R, 7R, 14a)-l'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetiI-6,14-etano-morfinan-7-il)-etan-1 '-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
14. Jedinjenje koje je (l'S, 5a, 6R, 7R. 14a)-1'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-etanomorfinan-7-il)-metan-l '-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-fenil~l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-cikIopropilmetil-6,14-etenomorfinan-7-il)-metan-l'-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
16. Jedinjenje koje je (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-1'-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
17. Jedinjenje koje je (l'S, 5a, 6R, 7R, 14a)-1 '-fenil-l'-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-17-ciklopropilmetil-6,14-elenomorfinan-7-il)-metan-r-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (l'R, 5a. 6R, 7R, 14a)-l'-(3-metilfenil)-1 '-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7p-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-l'-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (l'R, 5a. 6R. 7R, 14a)-l'-fenil-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7P-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-ctanomorfinan-7-il)-metan-l'-ol; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (l'R, 5a, 6R, 7R, 14a)-l'-(4-fluorofenil)-r-(4,5-epoksi-7,8-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-7P-metil 17-ciklopropilmetil-6,14-eteno-morfinan-7-il)-metan-r-ol ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.
RS20160426A 2011-07-08 2012-07-05 Derivati orvinola i tevinola korisni u lečenju bolesti zavisnosti od droga i alkohola RS54830B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1111775.1A GB201111775D0 (en) 2011-07-08 2011-07-08 Compounds and uses thereof
PCT/GB2012/051575 WO2013007986A1 (en) 2011-07-08 2012-07-05 Orvinol and thevinol derivatives useful in the treatment of drug and alcohol abuse
EP12735607.9A EP2729469B1 (en) 2011-07-08 2012-07-05 Orvinol and thevinol derivatives useful in the treatment of drug and alcohol abuse

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54830B1 true RS54830B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44544490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160426A RS54830B1 (sr) 2011-07-08 2012-07-05 Derivati orvinola i tevinola korisni u lečenju bolesti zavisnosti od droga i alkohola

Country Status (15)

Country Link
US (5) US9051334B2 (sr)
EP (1) EP2729469B1 (sr)
JP (2) JP6117780B2 (sr)
CA (1) CA2841169C (sr)
CY (1) CY1117674T1 (sr)
DK (1) DK2729469T3 (sr)
ES (1) ES2572508T3 (sr)
GB (1) GB201111775D0 (sr)
HR (1) HRP20160389T1 (sr)
HU (1) HUE028785T2 (sr)
PL (1) PL2729469T3 (sr)
RS (1) RS54830B1 (sr)
SI (1) SI2729469T1 (sr)
SM (1) SMT201600154B (sr)
WO (1) WO2013007986A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201111775D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Univ Bath Compounds and uses thereof
ES2692885T3 (es) 2011-10-03 2018-12-05 Johnson Matthey Plc Proceso para preparar buprenorfina
WO2015097548A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 7-beta-alkyl analogs of orvinols
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
GB201716830D0 (en) * 2017-10-13 2017-11-29 Cambrex Charles City Inc New Process
CN110117288A (zh) * 2018-02-07 2019-08-13 复旦大学 7β-甲基-奈培酮衍生物及其制备方法和用途
CN114195798B (zh) * 2021-12-31 2023-07-28 复旦大学 7α-甲基稠环吗啡类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1136214A (en) 1965-06-15 1968-12-11 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
US3474101A (en) 1960-09-05 1969-10-21 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
GB925723A (en) 1960-09-05 1963-05-08 J F Macfarlan & Company Ltd Novel thebaine derivatives
GB937214A (en) 1961-06-02 1963-09-18 J F Macfarlan & Company Ltd Oripavine derivatives
GB902659A (en) 1961-02-02 1962-08-09 J F Macfarlan & Company Ltd A process for the production of a derivative of thebaine
NL289751A (sr) 1962-03-02
DE1493696A1 (de) 1965-02-17 1969-12-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung klarfluessiger,leicht mit Wasser verduennbarer Fettsaeurekondensationsprodukte
WO2004078178A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Markus Heilig Buprenorphine compounds for treatment of alcohol dependence and excessive alcohol use
GB201111775D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Univ Bath Compounds and uses thereof
JP6314571B2 (ja) * 2013-12-16 2018-04-25 ヤマハ株式会社 反力発生装置

Also Published As

Publication number Publication date
JP6117780B2 (ja) 2017-04-19
PL2729469T3 (pl) 2016-09-30
US9051334B2 (en) 2015-06-09
JP6117862B2 (ja) 2017-04-19
GB201111775D0 (en) 2011-08-24
US20180030062A1 (en) 2018-02-01
EP2729469B1 (en) 2016-03-30
ES2572508T3 (es) 2016-05-31
CA2841169C (en) 2019-08-27
JP2014522854A (ja) 2014-09-08
EP2729469A1 (en) 2014-05-14
US20170044173A1 (en) 2017-02-16
CA2841169A1 (en) 2013-01-17
SI2729469T1 (sl) 2016-07-29
SMT201600154B (it) 2016-08-31
HK1198031A1 (zh) 2015-03-06
US9480684B2 (en) 2016-11-01
US20160136151A1 (en) 2016-05-19
WO2013007986A1 (en) 2013-01-17
HRP20160389T1 (hr) 2016-07-01
US20150202200A1 (en) 2015-07-23
HUE028785T2 (en) 2017-01-30
US9259422B2 (en) 2016-02-16
US20140213603A1 (en) 2014-07-31
US10030031B2 (en) 2018-07-24
US9890170B2 (en) 2018-02-13
DK2729469T3 (en) 2016-07-18
CY1117674T1 (el) 2017-05-17
JP2015172089A (ja) 2015-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9890170B2 (en) Orvinol and thevinol derivatives useful in the treatment of drug and alcohol abuse, depression, anxiety, or a compulsive disorder
JP5525524B2 (ja) ブプレノルフィン類似体
JP6114382B2 (ja) オピオイド受容体モジュレーターとしてのベンゾモルファン化合物
EP2941431B1 (en) Substituted morphinans and the use thereof
WO2002060445A1 (en) Kappa opioid receptor ligands
AU2002237844A1 (en) Kappa opioid receptor ligands
TW201431842A (zh) 苯並嗎啡烷類似物及其應用
CN105399751A (zh) 丁丙诺啡类似物
EP2046800A1 (en) 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof
JP2004538256A (ja) Ｎ−ブト−３−エチル＝ノルブプレノルフィン及び使用方法
EP2986612A1 (en) Deuterated morphine derivatives
EP3077398B1 (en) Novel opioid compounds and their uses
AU2006239813B2 (en) Opioid receptor agonist compounds and their use in treatment of pain
HK1198031B (en) Orvinol and thevinol derivatives useful in the treatment of drug and alcohol abuse
Maksay et al. Synthesis of (nor) tropeine (di) esters and allosteric modulation of glycine receptor binding