RS54879B1 - Metode i kompozicije za dijagnoze i prognoze oštećenja bubrega i bubrežne insuficijencije - Google Patents

Metode i kompozicije za dijagnoze i prognoze oštećenja bubrega i bubrežne insuficijencije

Info

Publication number
RS54879B1
RS54879B1 RS20160473A RSP20160473A RS54879B1 RS 54879 B1 RS54879 B1 RS 54879B1 RS 20160473 A RS20160473 A RS 20160473A RS P20160473 A RSP20160473 A RS P20160473A RS 54879 B1 RS54879 B1 RS 54879B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hours
subject
possibility
serum creatinine
attribution
Prior art date
Application number
RS20160473A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Anderberg
Jeff Gray
Paul Mcpherson
Kevin Nakamura
James Patrick Kampf
Original Assignee
Astute Medical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astute Medical Inc filed Critical Astute Medical Inc
Publication of RS54879B1 publication Critical patent/RS54879B1/sr

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4745—Insulin-like growth factor binding protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G01N2333/522—Alpha-chemokines, e.g. NAP-2, ENA-78, GRO-alpha/MGSA/NAP-3, GRO-beta/MIP-2alpha, GRO-gamma/MIP-2beta, IP-10, GCP-2, MIG, PBSF, PF-4 or KC
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
    • G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
    • G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
    • G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
    • G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
    • G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
    • G01N2333/96447—Factor VII (3.4.21.21)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Metod za procenu statusa bubrega kod subjekta, naznačen time što uključuje: sprovođenje jedne ili više analiza uobličenih da detektuju jedan ili više biomarkera koji uključuju protein 7 vezujući insulinu sličnog faktora rasta u uzorku telesne tečnosti dobijene od subjekta da se obezbedi rezultat analize; i uključuje korelaciju rezultata analize sa statusom bubrega kod subjekta, pri čemu navedena faza korelacije obuhvata procenu mogućnosti da na osnovu rezultata analize u budućnosti dođe do jedne ili više promena u statusu bubrega kod subjekta. Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

POREKLO PRONALASKA
[0001]Naredna diskusija o poreklu pronalaska treba samo da pomogne čitaocima u razumevanju pronalaska a nema za cilj đa opiše ili da čini sastavni đeo stanja tehnike za ovaj pronalazak.
[0002]Bubreg je odgovoran za izlučivanje vode i tečnosti iz organizma. Njegove funkcije obuhvataju održavanje acido-bazne ravnoteže, regulaciju koncentracije elektrolita, kontrolu zapremine krvi i regulaciju krvnog pritiska. Zbog toga, gubitak bubrežne funkcije zbog oštećenja i/ili bolesti dovodi suštinski do morbiditeta i mortaliteta. Detaljno razmatranje oštećenja bubrega je dato u Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, strane 1741-1830. Bolest i/ili oštećenje bubrega može da bude akutno ili hronično. Akutne i hronične bolesti bubrega su opisane u (Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, sirane 785-815): "Akutna insuficijencija bubrega je pogoršanje bubrežne funkcije u trajanju od nekoliko sati do dana, dovodeći do retencije produkata azota (kao stoje azotna urea) i kreatinina u krvi. Zadržavanje ovih supstanci se naziva azotemija. Hronična insuficijencija bubrega (hronična bolest bubrega) je rezultat nenormalnog gubitka bubrežne funkcije u trajanju od nekoliko meseci do godina".
[0003]Akutna insuficijencija bubrega (AIB, takođe poznata kao akutno oštećenje bubrega ili AOB) je iznenadno (obično se uočava u toku približno 48 sati do 1 nedelje) smanjenje u glomerularnoj filtraciji. Ovaj gubitak kapaciteta filtracije dovodi do retencije produkata azota (urea i kreatinin) i ne-azotnih otpadnih produkata koji se normalno izlučuju preko bubrega, smanjenja količine urina, ili oba. Zabeleženo je da se AIB javlja kao komplikacija kod približno 5% pacijenata primljenih u bolnicu, 4-15% kod kardiopulmonarnih bajpas operacija i do 30% pacijenata na intenzivnoj nezi. Po uzroku, AOB može da se kategoriše kao prerenalna, renalna ili postrenalna. Bolest bubrega može dalje da sc podeli na glomerulama, tubulama, intersticijalna i vaskularna oštećenja. Glavni uzroci AIB su opisani u niže datoj tabeli, koja je prilagođena od Merck Manual, 17<lh>ed.. Chapter 222:
[0004]U slučaju ishernične AOB, tok bolesti može da se podeli u četiri faze. U toku početne faze, koja traje nekoliko sati do nekoliko dana, smanjena perfuzija u bubregu prelazi u oštećenje. Dolazi do smanjenja glomerularne ultrafiltracije, protok filtrata je smanjen zbog ostataka unutar tubusa i dolazi do povratka filtrata kroz oštećeni epitel. Oštećenje bubrega može da se prati u toku ove faze reperfusijom bubrega. Nakon ove početne faze dolazi do faze širenja koju karakteriše kontinuirano ishemično oštećenja i inflamacija i može da dođe do oštećenje endotelijuma i vaskularne kongestije. U toku faze održavanja, u trajanju od 1 do 2 nedelje, dolazi do oštećenja bubrežnih ćelija a glomerulama filtracija i izlučivanje urina dostižu minimum. Nakon toga može da sledi faza oporavka u kojoj se obnavlja bubrežni epitel a GFR se postepeno oporavlja. Uprkos ovome, stopa preživljavanja subjekata sa AIB može da bude toliko niska da dostiže približno 60%.
[0005]Akutno oštećenje bubrega izazvano radiokontrasnim sredstvima (lakođe nazvanim kontrasnim medijumom) i drugim nefrotoksinima kao što su ciklosporin. antibiotici uključujući aminoglikozide i antikancerogeni Jekovi kao što je displatin, se manifestuje u toku perioda od nekoliko dana do približno nedelju dana. Smatra se daje kontrastom indukovana nefropalija (KIN, koja je ABI izazvana radiokontrasnim sredstvom) izazvana intrarenalnom vazokonstrikcijom (dovodeći do ishemičnog oštećenja) i generisanjem reaktivnih vrsta kiseonika tako da su direktno toksični za epitelijalne ćelije bubrežnih tubusa. KIN se klasično predstavlja kao akutni (početak u okviru 24-48h) ali povratni (maksimum 3-5 dana. rezolucija u toku 1 nedelje) rast azota uree u krvi i kreatinina u serumu.
[0006]Kriterijum koji se obično uzima za definiciju i detekciju ABI je nagli prekid (obično u toku približno 2 do 7 dana ili u toku perioda hospitalizacije) rasta kreatinina u serumu. Mada je korišćenje porasta kreatinina u serumu za definisanje i detekciju ABI precizno utvrđeno, magnitude porasta kreatinina u serumu i vreme u kome se meri da se definiše ABI značajno varira u različitim publikacijama. Tradicionalno, relativno veliki porast kreatinina u serumu kao stoje 100%, 200%, povećanje od najmanje 100% do vrednosti preko 2 mg/dL i druge definicije se koriste za definisanje ABI. Međutim, savremeni trend je usmeren ka uzimanju manjeg rasta kreatinina u serumu za definiciju ABI. Odnos između rasla kreatinina u serumu, ABI i povezanih faktora rizika su prikazali Praught and Shlipak. u Curr Opin Nephrol Hvpertens 14:265-270, 2005 i Chcrtow i saradnici, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005. stoje ovde navedeno u referencama. Kako je u ovim publikacijama opisano, sada se zna da su akutno pogoršanje bubrežne funkcije (ABI) i povećani rizik od smrti i drugi štetni ishodi povezani sa veoma malim povećanjem kreatinina u serumu. Ovaj porast može da se odredi kao relativna (procenat) vrednosl ili nominalna vrednost. Objavljeno je da relativno povećanje kreatinina u serumu ne veće od 20% u odnosu na vrednost pre oštećenja ukazuje na akutno pogoršanje bubrežne funkcije (ABI) i na povećanje rizika po zdravlje, ali se za definiciju ABI i za povećanje rizika po zdrav Ijesve češće uzima relativno povećanje od najmanje 25%. Smatra se da nominalna povećanja ne veća od 0.3 mg/dL. 0.2 mg/dL ili čak 0.1 mg/dL ukazuju na pogoršanu bubrežnu funkciju i na povećanje rizika od smrti. Za definisanje ABI se koriste različiti vremenski periodi u kome kreatinin u serumu raste do ovih graničnih vrednosti, na primer, u rasponu od 2 dana, 3 dana. 7 dana ili različitog vremenskog perioda definisanog kao vreme u kome je pacijent u bolnici ili u jedinici intenzivne nege. Ove studije pokazuju da ne postoji granica rasta kreatinina u serumu (ili vremenski period za rast) za pogoršanje bubrežne funkcije ili ABI, već kontinuirani porast rizika sa povećanom magnitudom rasta kreatinina u serumu. |0007] Jedna studija (Lassnigg i saradnici. J Am Soc Nephrol 15:1597-1605, 2004) je ispitivala i povećanje i smanjenje kreatinina u serumu. Pacijenti sa blagim poremećajem kreatinina u serumu od -0.1 do -0.3 mg/dL nakon hirurške intervencije na srcu su imali najnižu stopu mortaliteta. Pacijenti sa većim poremećajem kreatinina u serumu (više od ili jednako sa -0.4 mg/dL) ili bilo kojim povećanjem kreatinina u serumu, su imali veću stopu mortaliteta. Ova otkrića su navela autore da zaključe da čak i jedva primetne promene u bubrežnoj funkciji (koje su otkrivene malim promenama kreatinina u okviru 48 sati od hirurške intervencije) ozbiljno utiču na ishod po zdravlje pacijenta. U naporima da se dostigne konsenzus u ujednačavanju sistema klasifikacije za korišćenje kreatinina u serumu za definiciju ABI u kliničkim studijama i u kliničkoj praksi, Bellomo i saradnici., Crit Care. 8(4): R204-12, 2004, su predložili sledeće klasifikacije za razvrstavanje ABI pacijenata: "Rizik": kreatinin u serumu povećan 1.5 puta u odnosu na osnovnu OR produkciju urina od <0.5 ml/kg telesne težine/h u toku 6 sati; "Oštećenje": kreatinin u serumu povećan 2.0 puta u odnosu na osnovnu OR produkciju urina od <0.5 ml/kg/h u toku 12 h; "Insuficijencija": kreatinin u serumu povećan 3.0 puta u odnosu na osnovni OR kreatinin>355 umol/l (sa povećanjem od>44) ili količina izlučenog urina ispod 0.3 ml/kg/h u toku 24 h ili anurija u toku najmanje 12 sati;
I uključena su dva klinička ishoda:
"Gubitak": stalna potreba za terapijom zamene funkcije bubrega u periodu dužem od četiri nedelje.
"ESRD": poslednje slanje bolesti bubrega, potreba za dijalizom u periodu dužem od 3 meseca.
[0008] Ovi kriterij umu su nazvani RIFLE kriterij um i obezbeđuju koristan klinički način za klasifikaciju bubrežnog statusa. Kako je diskutovano od strane Kellum. Crit. Care Med. 36: S141-45, 2008 i Ricci i saradnici., Kidney Int. 73, 538-546, 2008, RIFLE kritcrijum obczbeđuje ujednačenu definiciju za ABI koja je potvrđena u brojnim studijama.
[0009] U novije vreme, Melita i saradnici., Crit. Care 11 :R31 (doi:10.1186.cc5713), 2007, su predložili sledeće slične klasifikacije zapodelu ABI pacijenata, koje su modofikovane od
RIFLE:
"Stadijum I": povećanje kreatinina u serumu za više od ili jednako sa 0.3 mg/dL (> 26.4 mmol/L) ili povećanje za više od ili jednako sa 150% (1.5-puta) od osnovnog OR izlučivanja urina manjeg od 0.5 mL/kg po salu za duže od 6 sali;
"Stadijum II": povećanje kreatinina u serumu za više od 200% (> 2-puta) od osnovnog OR izlučivanja urina manjeg od 0.5 mL/kg po satu za duže od 12 sati;
"Stadijum III": povećanje kreatinina u serumu za više od 300% (> 3-puta) od osnovnog OR kreatinina u serumu > 354 |imol/L zajedno sa akutnim povećanjem od najmanje 44 umol/L OR izlučivanja urina manjeg od 0.3 mL/kg po satu u toku 24 sata ili anurija za 12 sati.
[0010] KIN Consensus Working Panel (McCollough i saradnici, Rev Cardiovasc Med. 2006;7(4):177-197) koristi rast kreatinina u serumu od 25% za definiciju kontraslvom indukovane nefropatije (koja je tip ABI). Mada različite grupe predlažu nešto različite kriterijume za uzimanje vrednosti kreatinina u serumu za detekciju ABI, konsenzus je da su ove male promene u vrednosti kreatinina u serumu, kao što su 0.3 mg/dL ili 25%, dovoljni za detekciju ABI (pogoršanje bubrežne funkcije) i da je ova magnitude promene kreatinina u serumu indikator ozbiljnosti ABI i rizika od mortaliteta.
[0011] Taulan i saradnici. (2006) "Comprehensive anaivsis ofthe renal transcriptional response to acute uranvl nitrate exposure" BMC Genomics Vol. 7 opisuju analize bubrežnog transkripcionog odgovora na akutno izlaganje uranil nitratu. Osim toga, Edelstein (2008) "Biomarkers of acutc kidncy injurv" Adv Chronic Kidnev Dis. 15(3), 222-234 se bave biomarkerima za akutno oštećenja bubrega.
[0012]Mada je serijsko merenje kreatinina u serumu u periodu od nekoliko dana prihvaćen metod za detekciju i dijagnostikovanjc ABI i smatra se jednim od najvažnijih načina za procenu ABI pacijenata, smatra se da kreatinin u serumu generalno ima više ograničenja u dijagnozi, proceni i praćenju ABI pacijenata. Smatra se da vremenski period u kome kreatinin u serumu raste do vrednosti (na primcr, 0.3 mg/dL ili 25% porasta) za dijagnozu ABI može da bude 48 sati ili duži. u zavisnosti od definicije koja se koristi. Mada do oštećenja ćelija u ABI može da dođe u periodu od nekoliko sati, utvrđivanje porasta kreatinina u serumu za 48 sati ili duže, može da bude kasni indikator oštećenja, a oslanjanje na kreatinin u serumu može zbog toga da odloži dijagnozu za ABI. Pored toga, kreatinin u serumu nije dobar indikator za egzaktni status bubrega i potreban tretman u toku najakutnijih faza ABI kada se funkcija bubrega rapidno menja. Neki pacijenti sa ABI se potpuno oporave, nekima je potrebna dijaliza (ili kraći period ili duži period) a neki imaju druga pogoršana stanja, uključujući smrt, veoma nepovoljne kardijačne situacije i hronične bolesti bubrega. Zato što je kreatinin u serumu marker za brzinu filtracije, on ne pravi razliku između slučajeva ABI (prerenalna, renalna, postrenalna opstrukcija, ateroembolija. ild) ili kategorije ili mesta oštećenja u slučajevima urođene bolesti bubrega (na primer, tubularna, glomerularna ili intersticijalna po poreklu). Izlučivanje urina je na sličan način ograničeno, poznavanje ovih stvari može da bude od vitalne važnosti za praćenje i tečenje pacijenata sa ABI.
[0013] Ova ograničenja naglašavaju potrebu za boljim metodama za detekciju i procenu ABI, posebno u ranom i subkliničkom stadijumu, ali takođe u kasnijim stadijumima kada može da dođe do oporavka i izleČenja bubrega. Osimloga, postoji potreba za boljom identifikacijom pacijenata kod kojih postoji rizik za oboljevanje od ABI.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0014] Cilj otkrića je da obezbedi metode i kompozicije za procenu bubrežne funkcije kod subjekta. Kako je ovde opisano, merenje jednog ili više biomarkera izabrnih iz grupe koja uključuje fakor VII koagulacije, CA19-9, protein 7 vezujući insulinu-sličnog faktora rasta, C-X-C motif hemokina 6 i C-C motif hemokina 13 (svaki ovde označeni kao "marker oštećenja bubrega") može da se koristi za dijagnozu, prognozu, stratifikaciju rizika, određivanje stepena, praćenje, kategorizaciju i određivanje daljih dijagnoza i režima tretmana kod subjekata koji već boluju ili kod kojih postoji rizik oboljevanja od oštećenja bubrežne funkcije, smanjenja bubrežne funkcije i/ili akutne bubrežne insuficijcncije (takođe se naziva akutno oštećenja bubrega).
[0015] Markeri za oštećenja bubrega koji su ovde opisani mogu da se koriste pojedinačno ili u grupama koje uključuju veći broj markera za oštećenja bubrega, za stratifikaciju rizika (to jest, za identifikaciju subjekata kod kojih postoji rizik od oštećenja bubrežne funkcije u budućnosti, od progresije smanjenja bubrežne funkcije u budućnosti, za progresiju AIB u budućnosti, za poboljšanje bubrežne funkcije u budućnosti, itd); za dijagnozu postojeće bolesti (to jest, da se identifikuju subjekti kod kojih postoji oštećenje bubrežne funkcije, koji imaju progresiju u smanjenju bubrežne funkcije, koji imaju progresiju AIB,itd.) ;za praćenje pogoršanja ili poboljšanja bubrežne funkcije: i za predviđanje medicinskih dešavanja u budućnosti, kao što su poboljšanje ili pogoršanje bubrežne funkcije, smanjenje ili povećanje rizika od mortaliteta, smanjenje ili povećanje rizika da subjektu može da bude potrebna terapija zamene funkcije bubregato jesthemodijaliza,peritonealna dijaliza, hemofiltracija i/ili transplantacija bubrega), smanjenje ili povećanje rizika da će subjekat da se oporavi od oštećenja bubrežne funkcije, smanjenje ili povećanje rizika da će subjekat da se oporavi od AIB, smanjenje ili povećanje rizika da će subjekat dostići poslednju fazu bubrežne bolesti, smanjenje ili povećanje rizika da će kod subjekta da dođe do hroničnog oštećenja bubrega, smanjenje ili povećanje rizika da će kod subjekta da dode do odbacivanje transplantiranog bubrega,itd.
[0016] U prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na metode za procenu bubrežnog statusa kod subjekta. Ove metode uključuju sprovođenje postupka ispitivanja koji je oblikovan da detektuje jedan ili više biomarkera koji uključuju protein 7 vezujući insulinu-sličnog faktora rasta u uzorku telesne tečnosti dobijene od subjekta, da se obezbedi rezultat ispitivanja; i korelaciju rezultata ispitivanja sa bubrežnim statusom subjekta, pri čemu faza navedene korelacije uključuje označavanje mogućnosti jedne ili više pramena u stanju bubrega subjekta u budućnosti na osnovu rezultata ispitivanja. U jednom otclotvorenju, jedno ili više ispitivanja oblikovano da detektuje jedan ili više biomarkera, dalje uključuje jedno ili više ispitivanja oblikovanih za detekciju jednog ili više faktora 7 koagulacije i CA19-9.
[0017] Ova korelacija sa bubrežnim statusom može da uključi korelaciju rezultata ispitivanja sa stratifikacijom jednog ili više rizika, dijagnozom, prognozom, određivanjem stepena. Prema tome, ovaj pronalazak koristi jedan ili više ovde otkrivenih markera za oštećenja bubrega, za procenu oštećenja bubrega.
[0018]U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na in vilro upotrebu jednog ili više biomarkera. uključujući protein 7 vezujući insulinu-sličnog faktora rasta, za prognozu akutnog oštećenja bubrega u budućnosti.
[0019] U izvesnim otelotvorenjima, ovde opisane metode za procenu bubrežnog statusasu metode za stratifikaciju rizika kod subjekta; to jest. označavanje mogućnosti jedne ili više promena u statusu bubrega kod subjekta u budućnosti. U ovim otelotvorenjima, rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa jednom ili više ovakvih promena u budućnosti. U daljem tekstu su data otelotvorcnja stratifikacije preferiranog rizika.
[0020] U otelotvorenjima stratifikacije preferiranih rizika ovi postupci uključuju određivanje rizika kod subjekata od oštećenja bubrežne funkcije u budućnosti a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa verovatnoćom ovakvog oštećenja bubrežne funkcije u budućnosti. Na primer, svako merenje koncentracije(a) može da se uporedi sa početnim vrednostima. Za "pozitivno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećanje verovatnoće za oboljevanje od oštećenja bubrežne funkcije u budućnosti se vezuje za pacijenta kod koga je izmorena koncentracija iznad početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti. Za "negativno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećana verovatnoća od oboljevanja od oštećenja bubrežne funkcije u budućnosti se vezuje za subjekt kod koga je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti.
[0021] U narednim otelotvorenjima stratifikacije preferiranih rizika, ove metode uključuju određivanje rizika za smanjenje bubrežne funkci je u budućnosti kod subjekta, a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa verovatnoćom od takve smanjene bubrežne funkcije. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošćuZa "pozitivno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećanje verovatnoće za oboljevanje od smanjenja bubrežne funkcije u budućnosti se vezuje za pacijenta kod koga je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti. Za "negativno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećana verovatnoća od oboljevanja od smanjenja bubrežne funkcije u budućnosti se vezuje za subjekt kod koga je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti.
[0022] U još jednom od preferiranih otelotvorenja stratifikacije rizika, ove metode uključuju određivanje verovatnoće kod subjekta za poboljšanje bubrežne funkcije u budućnosti a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa verovatnoćom za ovakvo poboljšanje bubrežne funkcije u budućnosti. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednoŠću. Za "pozitivno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećanje verovatnoće za poboljšanje bubrežne funkcije u budućnosti se vezuje za pacijenta kod koga je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti. Za "negativno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećana verovatnoća poboljšane bubrežne funkcije u budućnosti se vezuje za subjekt kod koga je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti.
[0023] U još jednom od preferiranih otelotvorenja stratifikaci je rizika, ove metode ukl jučuju određivanje rizika za progresiju AIB kod subjekta, a rezultal(i) je/su u korelaciji sa verovatnoćom od ovakve progresije AIB. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za "pozitivno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećanje verovatnoće za progresiju AIB se vezuje za pacijenta kod koga je izmerena koncentraci ja iznad početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti. Za "negativno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećana verovatnoća za progresiju AIB se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentraci ja iznad početne vrednosti.
[0024] U još jednom od preferiranih otelotvorenja stratifikacije rizika, ove metode uključuju određivanje ishoda rizika za pacijenta, a rezultal(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa verovatnoćom da dođe đo kliničkog ishoda povezanog sa oštećenjem bubrega kod pacijenta. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednoŠću. Za "pozitivno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećanje verovatnoće za jedan ili više od: akutnog oštećenja bubrega, progresije do pogoršanja stanja ABI, mortaliteta, potrebe za terapijom zamene funkcije bubrega, potrebom za uklanjanjem bubrežnih toksina, poslednjeg stadijuma bolesti bubrega, oštećenja srca, šloga, infarkta miokarda, progresije do hronične bolesti bubrega,Ud.,se vezuje za pacijenta kod koga je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti. Za "negativno kretanje" markera za oštećenja bubrega, povećanje verovatnoće za jedan iii više od: akutnog oštećenja bubrega, progresije do pogoršanja stanja ABI, mortaliteta, potrebe za terapijom zamene funkcije bubrega, potrebom za uklanjanjem bubrežnih toksina, poslednjeg stadijuma bolesti bubrega, oštećenja srca, šloga, infarkta miokarda, progresije do hronične bolesti bubrega.Ud.,se vezuje za pacijenta kod koga je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, u odnosu na verovatnoću kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti. J0025] U ovim otelotvorenjima stratifikacije rizika, preferirana je verovatnoća ili pripisani rizik da će do slučaja koji nas interesuje da dođe, manje ili više. u okviru 180 dana od vremena kada je uzorak teiesne tečnosti dobijen od subjekta. U posebno preferiranim otelotvorenjima, mogućnost ili pripisani rizikse odnosi na slučaj koji nas interesuje i do kog dolazi u kraćem vremenskom period kao što je 18 meseci, 120 dana, 90 dana, 60 dana, 45 dana, 30 dana, 21 dan, 14 dana, 7 dana, 5 dana, 96 sati, 72 sata, 48 sati, 36 sali, 24 sata, 12 sati ili manje. Rizik na 0 sati od vremena u kome je dobijen uzorak teiesne tečnosti od subjekta je ekvivalentan sa dijagnozom trenutnog stanja. [0026| U otelotvorenjima stratifikacije rizika, subjekat je izabran za stratifikaciju rizika na bazi prethodnog postojanja kod subjekta jednog ili više poznatih faktora rizika za prerenalnu, renalnu ili postrenalnu AOB. Na primer, subjekat koji se podvrgava ili je bio podvrgnut velikoj vaskularnoj hirurškoj intervenciji, bajpasu koronarne arterije ili drugim hirurškim intervencijama na srcu; subjekat koji prethodno imao kongestivno oštećenja srca. preeklampsiju, eklampsiju, dijabetes mellitus, hipertenziju, oboljenje koronarne arterije, proteinuriju, bubrežnu insuficijenciju, glomerularnu filtraciju ispod normalne vrednosti, cirozu, vrednost kreatinina u serumu iznad normalne vrednosti ili sepsu; ili subjekat koji je izložen NSAIDima, ciklosporinima. takrolimusu, aminoglikozidima, foskarnetu, etilen glikolu, hemoglibinu. mioglobinu, ifosfamidu, teškim metalima, metotreksatu, radiološkim kontrasnim sredstvima ili streptozotokinu su svi preferirani subjekti za praćenje rizika u skladu sa metodama koje su ovde opisane. Ovaj spisak ne treba da bude ograničavajući. U ovom kontekstu, "pre-egzistencija" znači da faktor rizika postoji u vreme kada je uzorak teiesne tečnosti dobijen od subjekta. U posebno preferiranim otelotvorenjima, subjekat je izabran za stratifikaciju rizika na bazi postojeće dijagnoze za oštećenje bubrežne funkcije, smanjenu bubrežnu funkciju ili AIB.
[0027] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane metode za procenu bubrežnog statusa su metode za dijagnostikovanje oštećenja bubrega kod subjekta; to jest, procenu da li subjekat boluje ili ne boluje od oštećenja bubrežne funkcije, smanjene bubrežne funkcije ili AIB. U ovim oteletovrenjima, rezultat(i) ispitivanja, na primer, merenje koncenlracijc(a) jednog ili više biomarkera odabranih iz grupe koja se sastoji od faktora VII koagulacije, CA19-9, protein 7 vezujućeg insulinu-sličnog faktora rasta, C-X-C motif hemokina 6 i C-C motif hemokina 13 je/su u korelaciji sa postojanjem ili ne-postojanjem promenau stanju bubrega. Niže su data preferirana dijagnostička otelotvorenja. [0028} U preferiranim dijagnostičkim aspektima, ove metode uključuju dijagnozu postojanja ili ne-postojanja oštećenja bubrežne funkcije a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili ne-postojanjem ovakvog oštećenja. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, povećana verovatnoća za postojanje oštećenja bubrežne funkcije se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, povećana verovatnoća da ne postoji oštećenje bubrežne funkcije može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti). Za negativno kretanje markera, povećana verovatnoća za postojanje oštećenja bubrežne funkcije se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, povećana verovatnoća za nepostojanje oštećenja bubrežne funkcije može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod normalne vrednosti).
[0029] U narednim preferiranim dijagnostičkim aspektima, ove metode uključuju dijagnozu postojanja ili ne-postojanja smanjene bubrežne funkcije a rczultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili ne-postojanjem oštećenja koje izaziva smanjenu bubrežnu funkciju. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, povećana verovatnoća za postojanje oštećenja koje izaziva smanjenu bubrežnu funkci ju se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, povećana verovatnoća da ne postoji oštećenja koje izaziva smanjenu bubrežnu funkciju može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti). Za negativno kretanje markera, povećana verovatnoća za postojanje oštećenja koje izaziva smanjenu bubrežnu funkciju se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, povećana verovatnoća za nepostojanje oštećenja koje izaziva smanjenu bubrežnu funkciju može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod normalne vrednosti).
[0030] U narednim preferiranim dijagnostičkim aspektima, ove metode uključuju dijagnozu postojanja ili nepostojanja AIB a rezultal(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili nepostojanjem oštećenja koje izaziva AIB. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera. povećana verovatnoća za postojanje AIB se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, povećana verovatnoća da ne postoji AIB može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti). Za negativno kretanje markera, povećana verovatnoća za postojanje AIB se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, povećana verovatnoća za nepostojanje AIB može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti).
[0031] U narednim preferiranim dijagnostičkim aspektima, ove metode uključuju dijagnozu da lije subjektu potrebna terapija zamene bubrežne funkcije, a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa potrebom za terapijom zemene bubrežne funkcije. Na primer, svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, povećana verovatnoća postojanja oštećenja koje stvara potrebu za terapijom zamene bubrežne funkcije se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentraci ja ispod početne vrednosti, povećana verovatnoća ne-postojanja oštećenja koje stvara potrebu za terapijom zamene bubrežne funkcije može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti). Za negativno kretanje markera, povećana verovatnoća postojanja oštećenja koje stvara potrebu za terapijom zamene bubrežne funkcije se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, povećana verovatnoća za nepostojanje oštećenja koje stvara potrebu za terapijom zamene bubrežne funkcije može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti).
[0032] U narednim preferiranim dijagnostičkim aspektima, ove metode uključuju dijagnozu da lije subjektu potrebna transplantacija bubrega, a rczultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa potrebom za transplantacijom bubrega. Na primer. svaka izmerena koncentracija može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera. povećana verovatnoća postojanja oštećenja koje stvara potrebu za transplantacijom bubrega se vezuje za subjekat kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, povećana verovatnoća nepostojanja oštećenja koje stvara potrebu za transplantacijom bubrega može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti). Za negativno kretanje markera, povećana verovatnoća postojanja oštećenja koje stvara potrebu za transplantacijom bubrega se vezuje za subjekat kada jc izmerena koncentracija ispod početne vrednosti (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti); alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, povećana verovatnoća za nepostojanje oštećenja koje stvara potrebu za transplantacijom bubrega može da se veže za subjekat (u odnosu na verovatnoću koja postoji kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti).
[0033] U narednim aspektima, ovde opisane metode za procenu bubrežnog statusa su metode za prećanje oštećenja bubrega kod subjekta; to jest. procenu da li je ili nije bubrežna funkcija poboljšana ili pogoršanakod subjekta kod koga postoji oštećenje bubrežne funkcije, smanjenje bubrežne funkcije ili AIB. U ovim aspektima, rezullat(i) ispitivanja, na primer merenje koncentracije(a) jednog ili više biomarkera izabranih iz grupe koja sadrži faktor VII koagulacije, CA19-9, protein 7 vezujućeg insulinu-sličnog faktora rasta, C-X-C motif hemokina 6 i C-C motif hemokina 13 je/su u korelaciji sa postojanjem ili ne-postojanjem promena u stanju bubrega. Niže su data preferirana otelotvorenja monitoringa.
[0034] U preferiranim aspektima monitoringa, ove metode uključuju monitoring statusa bubrega kod subjekta kod koga postoji oštećenje bubrežne funkcije a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili ne-postojanjem promena u stanju bubrega kod subjekta. Na primer, izmerena konccntracija(c) može da se uporedi sa normalnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, kada je izmerena koncentraci ja iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti. može da se smatra da kod pacijenta postoji poboljšanje bubrežne funkcije. Za negativno kretanje markera. kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada jc izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji poboljšanje bubrežne funkcije.
[0035] U preferiranim aspektima monitoringa, ove metode uključuju monitoring statusa bubrega kod subjekta kod koga postoji smanjena bubrežna funkcija a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili nepostojanjem promena u slanju bubrega kod subjekta. Na primer, izmerena koncentracija(e) može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji poboljšanje bubrežne funkcije. Za negativno kretanje markera, kada je izmerena koncentraci ja ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji poboljšanje bubrežne funkcije. [0036J U preferiranim aspektima monitoringa, ove metode uključuju monitoring statusa bubrega kod subjekta kod koga postoji akutno oštećenja bubrega a rczultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili ne-postojanjem promena u stanju bubrega kod subjekta. Na primer, izmerena koncentracija(e) može da se uporedi sa početnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji poboljšanje bubrežne funkcije. Za negativno kretanje markera, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji poboljšanje bubrežne funkcije.
[0037] U daljim preferiranim aspektima monitoringa, ove metode uključuju monitoring statusa bubrega kod subjekta kod koga postoji rizik od oštećenja bubrežne funkcije zbog prethodnog postojanja jednog ili više poznatih faktora rizika za prerenalni, renalni ili postrenalni AIB, a rezultat(i) ispitivanja je/su u korelaciji sa postojanjem ili nepostojanjem promena u stanju bubrega kod subjekta. Na primer, izmerena koncentracija(e) može da se uporedi sa normalnom vrednošću. Za pozitivno kretanje markera, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji poboljšanje bubrežne funkcije. Za negativno kretanje markera, kada je izmerena koncentracija ispod početne vrednosti, može da se smatra da kod pacijenta postoji pogoršanje bubrežne funkcije; alternativno, kada je izmerena koncentracija iznad početne vrednosti, može da se smatra da kod subjekta postoji poboljšanje bubrežne funkcije.
[0038] U još jednom aspektu, ovde opisane metode za procenu bubrežnog statusa su metode za klasifikaciju oštećenja bubrega kod subjekta: to jest, određivanje da lije oštećenje bubrega kod subjekta prerenalno. renalno ili postrenalno; i/ili daljom podelom ovih grupa u podgrupe kao što su akutno tubularno oštećenje, akutni glomerulonefritis, akutni tubulointersticijalni nefritis, akutna vaskularna nefropatija ili infiltrativna bolest; i/ili procenu mogućnosti da kod subjekta dođe do progresijeu određeno RIFLE stanje. U ovim aspektima, rezultati ispitivanja, na primer, merenje koncentracije jednog ili više biomarkera izabranih iz grupe koja sadrži faktor VII koagulacije, CA19-9, protein 7 vezujući insulinu-sličnog faktora rasta, C-X-C motif hemokina 6 i C-C motif hemokina 13 je/su u korelaciji sa određenom grupom i/ili podgrupom. Niže su dati aspekti preferirane klasifikacije.
[0039] U aspekte preferirane klasifikacije, ovi postupci uključuju određivanje da li je oštećenje bubrega kod subjekta prerenalno, renalno ili postrenalno i/ili dalju podelu ovih klasa u podklase, kao Što su akutno tubularno oštećenje, akutni glomerulonefritis, akutni tubulointersticijalni nefritis, akutna vaskularna nefropatija ili infiltrativna bolest; i/ili procenu mogućnosti da kod subjekta dode do progresije u određeno RIFLE stanje, a rezultat(i) ispitivanja je(su) u korelaciji sa klasifikacijom oštećenja kod subjekta. Na primer, izmerena koncentracija može da se uporedi sa osnovnom vrednošću, a kada je izmerena koncentracija iznad osnovne vrednosti primenjuje se određena klasifikacija; alernativno, kada je izmerena koncentracija ispod osnovne vrednosti, može da se primeni različita klasifikacija na subjektu.
[0040] Stručnjak sa iskustvom može da koristi različite postupke za postizanje traženih osnovnih vrednosti za upotrebu u ovim metodama. Na primer, osnovna vrednost može da se odredi od populacije zdravih subjekata selekcijom koncentracije koja predstavlja 75, 85, 90, 95 ili 99 procenata markera za oštećenje bubrega mereno kod tih zdravih subjekata. Alternativno, osnovna vrednost može da se odredi od subjekata "bolesne" populacije, na primer, od onih koji imaju oštećenje ili imaju predispoziciju za oštećenjem (na primer, progresiju za AOB ili neki drugi klinički ishod kao što su smrt. dijaliza, transplantacija bubrega, itd.), selekcijom koncentracije koja predstavlja 75, 85, 90, 95 ili 99 procenata markera za oštećenje bubrega mereno kod ovakvih subjekata. U još jednoj mogućnosti, osnovna vrednost može da se odredi iz prethodnog merenja markera za oštećenje bubrega kod istog subjekta, to jest. za procenu rizika na subjektu može da se koristi privremena promena vrednosti markera za oštećenje bubrega kod subjekta.
[004] ] Međutim, prethodna diskusija ne treba da implicira da markeri za oštećenje bubrega moraju da se uporede sa odgovarajućim pojedinačnim osnovnim vrednostima. Postupci za kombinovanjc rezultata ispitivanja mogu da uključe upotreburazličitie logističke regresije, log-linearne modele, analize neurološke mreže, n-of-m analize, izbor od tri analize, izračunavanje odnosa markera,itd.Ova lista sc ne smatra ograničavajućom. U ovim metodama, zbirni rezultat koji je određen kombinacijom pojedinačnih markera može da se tretira kao daje sam marker; to jest. osnovna vrednost može da se odredi za zbirni rezultat kako je ovde opisano za pojedinačne markere, a zbirni rezultat za pojedinačnog pacijenta se upoređuje sa ovom početnom vrednošću.
[0042] Sposobnost određenog testa da pravi razliku između đve populacije može da se utvrdi pomoću POK analize. Na primer, POK krive utvrđene od "prve" subpopulacije kod koje postoji predispozicija za jednom ili više promena bubrežnog statusa u budućnosti, i "druge" subpopulacije kod koje ne postoji predispozicija, mogu da se koriste za izračunavanje POK krive, a oblast ispod krive pokazuje meru za kvalitet testa. Preferirano, ovde opisani testovi obezbeđuju oblast POK krive veću od 0.5, preferirano najmanje 0.6, još bolje 0.7, čak još poželjnije najmanje 0.8, čak još poželjnije od najmanje 0.9 a najpoželjnije od najmanje 0.95.
[0043] U izvesnim aspektima, izmerena koncentracija jednog ili više markera za oštećenje bubrega, ili zbirna izmerena koncentracija ovih markera, mogu da se tretiraju kao kontinuirane promenljive. Na primer, bilo koja određena koncentracija može da se konvertuje u odgovarajuću verovatnoću da će u budućnosti doći do redukcije bubrežne funkcije kod subjekta, da će da dođe do oštećenja, klasifikacije, itd. U još jednoj alternativi, početna vrednost može da obezbeđi prihvatljiv nivo specifičnosti i senzitivnosti u razdvajanju populacije subjekata u dve grupe, kao što je "prva" subpopulacija (na primer, kod koje postoji predispozicija za jednom ili više promena u bubrežnom statusu u budućnosti, da dođe do oštećenja, za klasifikaciju, itd.) i "druga" subpopulacija kod koje ne postoji takva predispozicija. Početna vrednost je izabrana tako da razdvoji ovu prvu i drugu populaciju pomoću jednog ili više od sledećih merenja preciznim testom: odnos razlike veći od 1, preferirano najmanje približno 2 ili više, ili približno 0.5 ili manje, još poželjnije najmanje približno 3 ili više ili približno 0.33 ili manje, čak još poželjnije najmanje približno 4 ili više ili približno 0.25 ili manje, a čak još poželjnije od najmanje 5 ili više ili približno 0.2 ili manje.
a najpoželjnije od približno 10 ili više ili približno 0.1 ili manje;
specifičnost veća od 0.5, preferirano najmanje približno 0.6, još poželjnije najmanje približno 0.7,
čak još poželjnije najmanje približno 0.8, čak još poželjnije najmanje približno 0.9 i najpoželjnije najmanje približno 0.95, sa odgovarajućom oselljivošću većom od 0.2. preferirano većom od približno 0.3, još poćeljnije većom od približno 0.4, čak još poželjnije od najmanje približno 0.5, čak još poželjnije od približno 0.6, čak još poželjnije većom od približno 0.7. Čak još poželjnije većom od približno 0.8, još požel jnije većom od približno 0.9, a najpoželjnije većom od približno 0.95;
osetljivost veća od 0.5, preferirano najmanje približno 0.6, još poželjnije najmanje približno 0.7, čak još poželjnije najmanje približno 0.8, čak još poželjnije najmanje približno 0.9 a najpoželjnije od najmanje približno 0.95, sa odgovarajućom specifičnoŠću većom od 0.2, preferirano većom od približno 0.3, još poželjnije većom od približno 0.4, Čak još poželjnije od najmanje približno 0.5, čak još poželjnije približno 0.6, Čak još poželjnije većom od približno 0.7, Čak još poželjnije većom od približno 0.8, još poželjnije većom od približno 0.9, a najpoželjnije većom od približno 0.95;
najmanje približno 75% senzitivnosti, u kombinaciji sa najmanje približno 75% specifičnosti;
pozitivan odnos verovatnoće (izračunato kao osetljivost /l-specifičnost)) veći od 1, najmanje približno 2, još poželjnije najmanje približno 3, čak još poželjnije najmanje približno 5, a najpoželjnije najmanje približno 10; ili
negativni odnos verovatnoće (izračunato kao (l-oselljivost)/specifičnost) manji od 1, manji od ili jednak sa približno 0.5. još poželjnije manji ili jednak sa približno 0.3 a najpoželjnije manji od ili jednak sa približno 0.1.
[0044]Naziv "približno" u kontekstu bilo kog od prethodnih merenja se odnosi na +/- 5% datog merenja.
[0045] Veći broj početnih vrednosti može takođe da se koristi za procenu bubrežnog statusa kod subjekta. Na primer, "prva" subpopulacija koja ima predispozicije za jednu ili više promena bubrežnog statusa u budućnosti, za pojavu oštećenja, klasifikacije, itd.. i "druga" subpopulacija koja nema takve predispozicije, mogu da se kombinuju u jednu grupu. Ova grupa se nakon toga dalje deli u tri ili više jednaka dela (poznata kao tercijeri, kvartijeri, kvintijeri, itd.,uzavisnosti od broja subpodela). Odnos razlike se vezuje za subjekte u zavisnosti od subpodele kojoj pripadaju. Ukoliko neko pripada tercijeru, najniži ili najviši tercijer može da se koristi kao referenca za uporedivanje drugih subpodela. Ova referentna subpodela se vezuje za odnos razlike od 1. Drugi tercijer se vezuje za odnos razlike koji se upoređuje sa prvim tercijerom. To jest, neko u drugom tercijeru može da bude 3 puta više podložan jednoj ili više promena u bubrežnom statusu u budućnosti, u poređenju sa nekim u prvom tercijeru. Treći tercijer se takođe vezuje za odnos razlike koja se upoređuje sa prvim tercijerom.
[0046] U izvesnim aspektima, postupak ispitivanja je imunoanaliza. Antitela za upotrebu u ovakvom ispitivanju specifično vezuju ćelom dužinom marker za oštećenje bubrega koji se ispituje, a takođe mogu da vežu jedan ili više polipeptida koji su "povezani" sa njima, kako je taj naziv definisan u daljem tekstu. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici su poznati brojni formati imunoanaliza. Preferirani uzorci teiesne tečnosti su izabrani iz grupe u kojoj se nalaze urin, krv, serum, pljuvačka, suze i plazma.
[0047] Prethodno navedene faze postupka ne treba tumačiti tako da sc rezultat(i) ispitivanja markera za oštećenje bubrega koristi(e) izolovano u metodama koje su ovde opisane. Tačnije, dodatne varijabile ili druge kliničke indicije mogu da se uvrste u ovde opisane metode. Na primer, metod stratifikacije rizika, dijagnoze, klasifikacije, monitoringa, itd., može da kombinujc rezullat(c) ispitivanja sa jednim ili više merenja varijabila za subjekt izabran iz grupe koja uključuje demografske podatke (na primer, težinu, pol. godine starosti, rasu), istoriju bolesti (na primer, porodičnu istoriju. vrstu hirurške intervencije, prethodno postojanje bolesti kao Što su aneurizma, kongestivno oštećenje srca, preeklampsiju, eklampsiju, dijabetes melilus, hipertenziju, oboljenje srčane arterije, proteinuriju, bubrežnu insuficijenciju ili sepsu, tip toksina kome je izložen, kao Što su NSAIDi, ciklosporini, takrolimus, aminoglikoziđi. foskarnel, etilen glikol, hemoglobin, mioglobin. ifosfamid, teški metali, metotreksat, radiološka kontrasna sredstva ili streptozotocin). kliničke promene (na primer. krvni pritisak, temperatura, brzina respiracije), rezultati rizika (APACUH rezultat. PREDICT rezultat, TIMI rezultat rizika za UA/NSTEMI, Framingham rezultat rizika, rezultati rizika. Thakar i saradnici. (J. Ara. Soc. Nephrol. 16: 162-68. 2005). Mehran i saradnici. (J. Ani. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004), Wijeysundera i saradnici. (JAMA 297: 1801-9, 2007), Goldstein and Chavvla (Ciin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010) ili Chavvla i saradnici. (Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005)), brzina glomerularne filtracije, procenjena brzina glomerularne filtracije, brzina produkcije urina, koncentracija kreatinina u serumu ili plazmi, koncentracija kreatinina u urinu, frakciono izlučivanje natrijuma, koncentracija natrijuma u urinu, odnos kreatinina u urinu sa kreatiiiinom u serumu ili plazmi, specifična težina urina, osmolaritet urina, odnos azota uree u urinu sa azotom uree u plazmi, odnos BUN i kreatinina u plazmi, indeks oštećenja bubrega izračunat kao natrij um u urinu /(kreatinin u urinu/kreatinin u plazmi), koncentracija neutrofilne gelatinaze NGAL u serumu ili plazmi, koncentracija NGAL u urinu, koncentracija cistatina C u serumu ili plazmi, koncentracija srčanog troponina u serumu ili plazmi, koncentracija BNP u serumu ili plazmi, koncentracija NTproBNP u serumu ili plazmii koncentracija proBNP u serumu ili plazmi. Druga merenja bubrežne funkcije koja mogu da se kombinuju sa jednim ili više rezultata(ima) ispitivanja markera za oštećenje bubrega su opisani u daljem tekstu i u Harrison's Principles of Internal Medicine, I7th Ed., McGravv Hill, New York, stranice 1741-1830 i Current Medical Diagnosis & Treatment 2008. 47th Ed, McGravv I lili, New York, stranice 785-815.
[0048]Kada se meri više od jednog markera, pojedinačni markeri mogu da se mere u uzorcima dobijenim u isto vreme ili mogu da se odrede iz uzoraka dobijenih u različitim (na primer, pre ili kasnije) vremenima. Pojedinačni markeri mogu takode da se mere na uzorcima iz istih ili različitih telesnih tečnosti. Na primer, jedan marker za oštećenje bubrega može da se meri u uzorku seruma ili plazme, a drugi marker za oštećenje bubrega može da se meri na uzorku urina. Pored toga. postoji mogućnost da se kombinuje rezultat ispitivanja pojedinačnog markera za oštećenje bubrega sa prolaznim promenama u jednoj ili više dodatnih varijabila.
[0049]U različitim povezanim aspektima, otkriće se takođe odnosi na uređaje i kitove za sprovođenje ovde opisanih metoda. Pogodni kitovi sadrže reagense dovoljne za sprovođenje analize za najmanje jedan od opisanih markera za oštećenje bubrega, zajedno sa upulstvom za sprovođenje opisanih poređenja sa osnovnom vrednošću.
10050]U nekim otelotvorenjima, reagensi za izvođenje ovih analiza su obezbeđeni u uređaju za analizu i takvi uređaji za analizu mogu da budu deo ovakvog kita. Preferirani reagensi
mogu đa uključe antitcla jedne ili više čvrste faze, antitelo čvrste faze koja uključuje antitelo za detekciju određenog ciljanog biomarkera vezanog za čvrstu podlogu. U slučaju sendvič imunoanaliza, ovi reagensi mogu takode da uključe jedno ili više antitela obeležena tako da mogu da se detektuju, pri čemu ova antitela uključuju antitelo koje detektuje određeni ciljani biomarker vezan za oznaku koja može da se detektuje. Dodatni opcioni elementi koji mogu da budu dco uređaja za analizu su opisani u daljem tekstu.
[0051]Detektibilne oznake mogu da uključe molekule koje su same po sebi detektibilne (na primer, fluorescentni radikali, elektrohemijske oznake, oznake ecl (elektrohemijska luminiscencija), helati metala, koloidne čestice metala, itd) kao i molekule koje mogu indirektno da se detektuju stvaranjem produkta reakcije koji može da se detektuje (na primer, enzimi kao Što je peroksidaza rena, alkalna fosfataza, itd) ili upotrebom specifične molekule vezivanja koja sama može da se detektuje (na primer, obeleženo antitelo koje se vezuje za drugo antitelo, biotin, digoksigenin, maltoza. oligohistidin, 2,4-đinitrobcnzcn, fenilarsenat, ssDNK, dsDNK, itd).
[0052] Generisanje signala iz elementa za razvoj signala može da se izvši korišćenjem različitih optičkih, akustičnih i elektrohemijskih postupaka koji su dobro poznati u tehnici. Primeri načina detekcije uključuju fluorescenciju, radiohemijsku detekciju, refleksiju, apsorpciju, amperometriju. konduktometriju, impedancu, interferometriju, elipsometriju, itd. U nekim od ovih metoda, antitelo čvrste faze se udvaja sa transducerom (na primer, difrakciona rešetka, elektrohemijski senzor. itd) za generisanje signala, dok u drugim postupcima, signal se generiše transducerom koji je prostorno odvojen od antitela čvrste faze (na primer, fluorometar koji koristi izvor za ekscitaciju svellosti i optički detektor). Lista ne treba da bude ograničavajuća. Biosenzori na bazi antitela mogu takođe da se koriste za određivanje prisustva ili količine analita koji opciono eliminišu potrebu za obeleženom molekulom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
|0053] Ovo otkriće se odnosi na metode i kompozicije za dijagnozu, diferencijalnu dijagnozu, stratifikaciju rizika, monitoring, klasifikaciju i određivanje režima tretmana kod subjekata koji boluju ili kod kojih postoji rizik od oboljevanja od oštećenja bubrežne funkcije, smanjene bubrežne funkcije i/ili akutnog oštećenja bubrega, merenjem jednog ili više markera za oštećenje bubrega. U različitim otelotvorenjima, izmerena koncentracija jednog ili više
biomarkera izabranih iz grupe koja sadrži faktor VII koagulacije, CA19-9, protein 7 vezujući insulinu-slicnog faktora rasta, C-X-C motif hemokina 6 i C-C motif hemokina 13 ili jednog ili više markera povezanih sa njima, je u korelaciji sa bubrežnim statusom kod subjekta.
[0054] U svrhu ovog dokumenta, koriste se sledeće definicije: kako se ovde koristi, "oštećenje funkcije bubrega" je iznenadna (u toku 14 dana, preferirano u toku 7 dana, još poželjnije u toku 72 sata, a Čak još poželjnije u toku 48 sati) merljiva redukcija u izmerenim parametrima funkcije bubrega. Ovakvo oštećenje može da se identifikuje, na primer, smanjenjem brzine glomerularne filtracije ili procenjene GFR, redukcijom u izlučivanju urina, povećanjem kreatinina u serumu, povećanjem cistatina C u serumu, potrebom za zamenom terapije bubrega, itd. "Poboljšanje bubrežne funkcije" je iznenadno (u toku 14 dana, preferirano u toku 7 dana. još poželjnije u toku 72 sata, a čak još poželjnije u toku 48 sati) merljivo poboljšanje u izmerenim parametrima funkcije bubrega. Preferirane metode za merenje i/ili procenu GFR su opisane u daljem tekstu. Kako se ovde koristi, "smanjena funkcija bubrega" je iznenadno (u toku 14 dana, preferirano u toku 7 dana, još poželjnije u toku 72 sata, a čak još poželjnije u toku 48 sati) smanjenje funkcije bubrega identifikovano apsolutnim povećanjem kreatinina u serumu za više od ili jednako sa 0.1 mg/dL (> 8.8 umol/L), procentualno povećanje kreatinina u serumu za više od ili jednako sa 20% (1.2-puta od početne vrednosti), ili redukcijom izlučivanja urina (potvrđena oligurija od manje od 0.5 ml/kg po satu). Kako se ovde koristi, "akutna insuficijencija bubrega" ili "AIB" je iznenadno (u toku 14 dana, preferirano u toku 7 dana, još poželjnije u toku 72 sata, a čak još poželjnije u toku 48 sati) smanjenje funkcije bubregaidentifikovano apsolutnim povećanjem kreatinina u serumu za više od ili jednako sa 0.3 mg/dL (>26.4umol/L), procentualno povećanje kreatinina u serumu za više od ili jednako sa 50% (1.5-put od početne vrednosti), ili redukcijom izlučivanja urina (potvrđena oligurija od manje od 0.5 ml/kg u toku najmanje 6 sati). Ovaj naziv je sinonim sa "akutno oštećenje bubrega" ili "AOB," Kako se ovde koristi, naziv "faktor VII koagulacije " se odnosi na jedan ili više polipeptida prisutnih u biološkom uzorku koji je dobijen od prckursora faktora VII koagulacije (humani prekursor: Svviss-Prot P08709 (SEQ ID NO: 1)) |0055]Naredni domeni su identifikovani u faktoru VII koagulacije:
[0056]Kako se ovde koristi, naziv "CA19-9" (takođe pod nazivom ugljovodoniČni antigen 19-9 ili sialilatirani Levvis (a) antigen) je monosialogangliozidni antigen koji je otkriven kod pacijenata sa gastrointcstinalnim adenokarcinomom. Zabeležen je njegov porast u 21 do 42 posto slučajeva kancera želuca, 20-40 procenata kancera kolona i 71-93 procenata kancera pankreasa. Glavna klinička upotreba CA19-9 je da se vidi da li ga izlučuje tumor pankreasa; ukoliko je to slučaj, tada vrednosti treba da opadnu kada se tumor tretira, a može ponovo da raste ukoliko se bolest povrati. Kod 5% pacijenata kod kojih nema Lewis-ovog antigena, CA19-9 ne raste u slučaju kancera pankreasa, čak i kada su u pitanju veliki tumori, jer pacijenti imaju nedostatak enzimafukosiltransfcraze. koji je potreban za produkciju CA19-9 kao i Lewis-ovog antigena.
[0057]Kako se ovde koristi, naziv "protein 7 vezujući insulinu sličnog faktora rasta" se odnosi na jedan ili više polipeptida prisutnih u biološkom uzorku koji nastaju od prekursora proteina 7 vezujućeg insulinu sličnog faktora rasta (humani prekursor:
[0058]Naredni domeni su identifikovani u proteinu 7 vczujućcm insulinu sličnog faktora rasta:
[0059]Kako se ovde koristi, naziv "C-X-C motif hemokina 6" se odnosi na jedan ili više polipeptida prisutnih u biološkom uzorku koji su izdvojeni od prekursora C-X-C motif hemokina 6 (humani prekursor: Swiss-Prot P80162 (SEQ IDNO: 3))
[0060]Naredni domeni su identifikovani u C-X-C motif hemokina 6:
[0061]Kako se ovde koristi, naziv "C-C motif hemokina 13" se odnosi na jedan ili više polipeptida prisutnih u biološkom uzorku koji su dobijeni od prekursora C-C motif hemokina 13 (humani prekursor: Swiss-Prot Q99616 (SEQ IDNO: 4))
[0062]Naredni domeni su identifikovani u C-C motifu hemokina 13:
[0063]Kako se ovde koristi, naziv "koji se odnosi na signal za prisustvo ili količinu" analita odražava sledećc objašnjenje. Analiza signala se obično odnosi na prisustvo ili količinu analita preko standardne krive koja se izračunava korišćenjem poznatih koncentracija traženog analita. Kako se naziv ovde koristi analiza je "konfigurisana da otkrije" analit ukoliko analiza može da generiše signal koji je moguće detektovati indikativan za prisustvo ili količinu fiziološki relevantne koncentracije analita. Zato što je epitop antitelana redu od 8 ainino kiselina, imunoanaliza konfigurisana da detektuje traženi marker takođe detektuje polipeptide vezane za sekvencu markera, sve dokovi polipeptidi sadrže epitop(e) potrebne za vezivanje za antitelo ili antitela korišćena u analizi. Naziv "povezani marker". kako se ovde koristi u vezi sa biomarkerom kao što je jedan od ovde opisanih markera za oštećenje bubrega, odnosi se na jedan ili više fragmenata, varijanti, itd., određenog markera ili njegovog biosinletičkog porekla koji može da se detektuje kao surogat za sam marker ili kao nezavistan biomarker. Naziv se takođe odnosi na jedan ili više polipeptida prisutnih u biološkim uzorcima dobijenih od prekursora biomarkera u kompleksu sa dodatnim vrstama, kao što su proteini vezivanja, receptori, heparin, lipidi. šećeri, itd.
[0064] U vezi sa ovim, stručnjak sa iskustvom će da razume da su signali dobijeni u imunoanalizi direktan rezultat kompleksa formiranih između jednog ili više antitela i ciljane biomolckule (to jest analita) i polipeptidakoji sadrže potreban cpitop(e) za koji se vezuju antitela. Dok ovakva analiza može da detektuje cei u dužinu biomarkera a rezultat analize se iskazuje kao koncentracija traženog biomarkera. signal iz analize je stvaran rezultat svih takvih "imunoreaktivnih" polipeptida prisutnih u uzorku. Ekspresija biomarkera može takođe da se odredi načinima koji se razlikuju od imunoanaliza, uključujući merenja proteina (kao Što su dot blots, western blots, hromatografski postupci, masena spektrometrija, itd.) i merenja nuklcinskc kiseline (kvantifikacija mRNK). Ova lista ne treba da bude ograničavajuća.
[0065] Naziv marker "pozitivnog kretanja", kako se ovaj naziv ovde koristi, odnosi se na marker za koji je konstatovano daje povećan kod subjekata kod kojih postoji određena bolest ili stanje, u odnosu na subjekte kod kojih ne postoji ta bolest ili to stanje. Naziv marker "negativnog kretanja" kada se taj naziv ovde koristi, se odnosi na marker za koji je konstatovano da je smanjen kod subjekata kod kojih postoji određena bolest ili stanje, u odnosu na subjekte kod kojih ne postoji ta bolest ili stanje.
[0066] Naziv "subjekat", kako se ovde koristi, odnosi se na humani ili ne-humani organizam. Prema tome, ovde opisani postupci i kompozicije mogu da se primene i na humane i na veterinarske bolesti. Osim toga, iako je subjekt preferirano živi organizam, ovde opisani pronalazak može isto tako da se koristiu post-morlem ispitivanjima. Preferirani subjekti su ljudi, a najpožel jniji "pacijenti," kako se ovde koristi, se odnosi na žive ljude koji su u postupku lečenja bolesti ili stanja. Ovim su obuhvaćene osobe sa bolestima koje nisu defmisane, koji se ispituju zbog patoloških znakova.
[0067] Preferirano, analit se meri u uzorku. Ovakav uzorak može da se dobije od subjekta ili može da se dobije iz biološkog materijala namenjenog da se primeni na subjektu. Na primer, uzorak može da se dobije iz bubrega za koji je procenjeno da gaje moguće transplantirati na subjektu, a merenje analita služi za procenu da li je postojalo oštećenje tog bubrega.
Preferirani uzorci su uzorci teiesne tečnosti.
[0068] Naziv "uzorak teiesne tečnosti", kako se ovde koristi, odnosi se na uzorak teiesne tečnosti dobijen u svrhu dijagnoze, prognoze, klasifikacije ili procene određenog subjekta, kao što je pacijent ili donor organa. U izvesnim otelotvorenjima, ovakav uzorak može da se dobije u svrhu određivanja ishoda postojećeg stanja ili efekta režima lečenja na stanje. U preferirane uzorke teiesne tečnosti spadaju krv, serum, plazma, cerebrospinalna tečnost, urin, pljuvačka, sputum i pleuralne efuzije. Pored toga, stručnjak sa iskustvom će znati da se izvesni uzorci teiesne tečnosti mnogo lakše analiziraju nakon procedure razdvajanja i prečišćavanja, na primer, razdvajanje ukupne krvi na komponente seruma ili plazme.
[0069] Naziv "dijagnoza", kako se ovde koristi, se odnosi na postupke kojima stručnjak sa iskustvom može da proceni i/ili ustanovi verovatnoću ("mogućnost") da li ili ne pacijent
boluje od date bolesti ili stanja. Kako se ovde koristi "dijagnoza" uključuje upotrebu rezultata analize, najpogodnije imunoanalize, za ovde otkriveni marker za oštećenje bubrega, opciono zajedno sa drugim kliničkim karakteristikama, da se dođe do dijagnoze (to jest, postojanja ili ne postojanja) akutnog oštećenja bubrega ili AIB za subjekat od koga je uzet i ispitivan uzorak. Kada je na ovaj način "određena" dijagnoza, to ne znači da je dijagnoza 100% tačna. Mnogi biomarkeri su indikativni za više stanja. Klinički stručnjak neće da koristi rezultate biomarkera u informacionom vakuumu već će radije rezultate testa da koristi zajedno sa drugim kliničkim pokazateljima da uspostavi dijagnozu. Prema tome, sa jedne strane, izmerenc vrednosti biomarkera na početku uspostavljanja dijagnoze ukazuju na veliku verovatnoću da dođe do bolesti kod subjekta a i sa drugim kliničkim pokazateljima može da se dođe do istih rezultata.
[0070J Slično tome, prognostički rizik ukazuje na mogućnost ("verovatnoću") da će da dođe do predviđenih dešavanja ili ishoda. Vrednosti ili promene u vrednostima prognostičkog indikatora, što je povezano sa povećanjem mogućnosti od morbiditeta (na primer, pogoršanje bubrežne funkcije, AIB u budućnosti ili smrt) se smatra kao daje "indikativno povećanje verovatnoće" od lošeg završetka po pacijenta.
Ispitivanje markera
(0071]Generalno, imunoanalize uključuju kontakt uzorka koji sadrži ili se sumnja da sadrži biomarkcr koji se traži sa najmanje jednim antitelom koje se specifično vezuje za biomarker, Nakon toga se generišc signal koji ukazuje na prisustvo ili količinu formiranog kompleksa
vezivanjem polipeptida iz uzorka za antitelo. Signal se nakon toga povezuje za prisustvom ili količinom biomarkera u uzorku. Brojni postupci i uređaji za detekciju i analizu biomarkera su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom. Videti, na primer, U.S. Patente 6,143.576; 6,113,855; 6;019,944; 5,985.579; 5,947.124; 5.939,272; 5.922.615; 5,885,527; 5,851.776; 5,824,799; 5,679,526; 5,525,524; i 5,480,792, i The Immunoassav Handbook, David Wild, cd. Stockton Press, Ncvv York, 1994.
[0072]Uređaji i postupci za analizu poznati u tehnici mogu da koriste obeležene molekule u različitim sendvič, kompetitivnim i ne-kompelilivnim formatima ispitivanja, da se generiše signal koji je povezan sa prisustvom ili količinom traženog biomarkera. U odgovarajuće formate analize takođe spadaju hromatografija, masena spektrografija i postupci "blotting" proteina. Pored toga, izvesni postupci i uređaji, kao što su biosenzori i optičke imunoanalize, mogu da se koriste za određivanje prisustva ili količine analita bez potrebe za obeleženom molekulom. Viđeti,na primer,U.S. Palente 5,631,171; i 5,955,377, ukl jučujući sve tabele, slike i patentne zahleve. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe znati da automatski instrumenti, uključujući ali bez ograničenja na sisteme Beckman ACCESS®, Abbott AXSYM®, Roche ELECSYS®, Dade Behring STRATUS® pripadaju grupi analajzera imunoanaliza koji su sposobni da izvrše imunoanalize. Međutim može da se koristi bilo koja imunoanaliza, na primer, enzimo-vezujući imunotest (ELISA), radioimunoanalize (RIAe), analize kompetitivnim vezivanjem i slično.
[0073]Antitela ili drugi polipeptidi mogu da se imobilišu na različitim čvrstim podlogama za korišćenje u analizi. Čvrste faze koje mogu da se koriste za imobilizaciju članova učesnika specifičnog vezivanja uključuju one koje su razvijene i/ili korišćene kao čvrste faze u analizama vezivanja čvrste faze. U primere odgovarajućih čvrstih faza spadaju filter membrane, hartijc na bazi celuloze, perlice (uključujući polimeme, lateks i paramagnetne čestice), staklo, silikonske pločice, mikropartikule. nanopartikule. TentaGels, AgroGels, PEGA geli, SPOCC geli i višestruko izbušene ploče. Analitička traka može da se izradi oblaganjem antitela ili više antitelau nizu na čvrstoj podlozi. Ova traka može nakon toga da se zaroni u test uzorak a nakon toga da se podvrgne fazama ispiranja i detekcije kako bi se generisao merljivi signal, kao što je obojena mrlja. Antitela ili drugi polipeptidi mogu da se vežu za specifične zone uređaja za ispitivanje ili konjugacijom direktno za površinu uređaja za analizu ili indirektnim vezivanjem. U primere ovog drugog slučaja, antitela ili drugi polipeptidi mogu da se imobilišu na česticama ili drugim Čvrstim podlogama a ta čvrsta podloga se imobiliše na površini uređaja. [0074| Biološka ispitivanja zahtevaju metode za detekciju ijedna od najčešće zastupljenih metoda za kvantifikaciju rezultata je da se oznaka koja može da se detektuje konjuguje za protein ili nukleinsku kiselinu koja ima afinitet za jednu od komponenti u biološkom sistemu koji se ispituje. Oznake koje mogu da se detektuju mogu da uključe molekule koje su same po sebi detektibilne (na primer, fluorescentni radikali, elektrohemijska obeležja, helati metala, itd.) kao i molekule koje mogu da budu indirektno detektovane stvaranjem produkta u detektibilnoj reakciji (na primer, enzimi kao Što su peroksidaza rena, alkalna fosfataza, itd) ili preko molekule za specifično vezivanje koja sama može da bude detektibilna (na primer, biotin, digoksigenin, maltoza, oligohistidin, 2.4-dinitrobenzcn, feniarsenat, ssDNK, dsDNK, itd.).
[0075] Izrada čvrstih faza i detektibilnih obeleženih konjugata često uključuje upotrebu hemijskih unakrsnih linkera. Reagensi za unakrsno vezivanje sadrže najmanje dve reaktivne grupe i generalno se dele na homofunkcionalne unakrsne linkere (sadrže identične reaktivne grupe) i heterofunkcionalne unakrsne linkere (sadrže različite reaktivne grupe). Momobifunkcionalni unakrsni linkeri koji vrše udvajanje preko amina, sulfidrila i ne reaguju specifično, su raspoloživi iz brojnih komercijalnih izvora. Maleimidi, alkil i ari! halidi, alfa-haloacili i piridil disulfidi su tiol reaktivne grupe. Maleimidi, alkil i aril halidi i alfa-haloacili reaguju sa sulfohidrilima da formiraju tiol etarske veze, dok piridil disulfidi reaguju sa sulfohidrilima da produkuju mešovite disulfide. Piridil disulfidni produkt može da se čepa. Imidoestri su takođe veoma korisni za protein-protein unakrsno vezivanje. Brojni heterobifunkcionalni unakrsni linkeri, svaki poseduje različite osobine za uspešnu konjugaciju, su komercijalno raspoloživi.
[0076] U izvesnim aspektima, otkriveni su kitovi za analizu markera za opisano oštećenje bubrega. Kit uključuje reagense za analizu najmanje jednog test uzorka koji uključuju najmanje jedno antitelo za marker koji se odnosi na oštećenje bubrega. Kit može takođe da uključi uređaje i uputstva za sprovođenje jedne ili više ovde opisane dijagnostičke i/ili prognostičke korelacije. Preferirani kitovi sadrže par antitela za izvođenje sendvič analize, ili obeležene vrste za sprovođenje kompetitivne analize za analit. Preferirano, par antitela uključuje prvo antitelo konjugovano za čvrstu fazu i drugo antitelo konjugovano za detektibilnu oznaku, pri čemu se svako od prvog i drugog antitela tako vezuje za marker za oštećenje bubrega. Najpoželjnije, sva antitela su monoklonalna antitela. Uputstva za upotrebu kita i sprovođenje korelacija mogu da budu u obliku signatura, koje se odnose na bilo koji pisani ili snimljeni materijal koji je priložen, ili na drugi način pripada kitu sve vreme u toku njegove proizvodnje, transporta, prodaje ili upotrebe. Na primer, naziv signatura obuhvata prateća obaveštenja i brošure, ambalažu, uputstva, audio ili video kasete, kompjuterske diskove, kao i pisani materijal odštampan direktno na kitu.
Antitela
[0077]Naziv "antitelo", kako se ovde koristi, se odnosi na peptid ili polupeptid izdvojen od, oblikovan nakon ili u znatnoj meri enkodiran sa imunoglobulin gcnomili imunoglobulin genima, ili njihovim fragmentima, sposoban za specifično vezivanje antigena ili epitopa.Videti, na primerFundamental Immunologv, 3rđ Edition. W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y.
(1993); Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophvs. Methods 25:85-97. Naziv antitelo uključuje antigen-vezujućc dclove, to jest, "antigen vezujuće položaje," (na primer, fragmenti, subsekvence, komplementarno određujući rcgioni (CDRi)) koji zadržavaju kapacitet za vezivanje antigena, uključujući (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH. CL i CH1 domena; (ii) F(ab')2 fragment, bivalentni fragment koji uključuje dva Fab fragmenta vezana đisulfidnim mostom na hinge regionu; (iii) Fd fragment koji se sastoji odVI I i CH1 domena; (iv) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena pojedinačnog kraka antitela, (v) dAb fragment (Ward i saradnici., (1989) Nature 341:544-546), koji se sastoji od VII domena; i (vi) izolovani komplementarno određujući region (CDR). Antitela jednog lanca su takođe uključena kao referenca u nazivu "antitelo."
[0078]Antitela koja se koriste u ovde opisanim imunoanalizama se preferirano specifično
vezuju za marker za oštećenje bubrega, kako je ovde otkriveno. Naziv "specifično vezivanje" nema za cilj da ukaže da se antitelo vezuje isključivo za određeni nameravani cilj jer, kako je prethodno navedeno, antitelo se vezuje za bilo koji polipeptid koji ispoljava epitop(c) za koji se antitelo vezuje. Tačnije, antitelo se "specifično vezuje" ukoliko je njegov afinitet za određeni cilj približo 5 puta veći u poređenju sa njegovim afinitetom za neku drugu molekulu koja ne ispoljava odgovarajući epitop(e). Preferirano, afinitet antitela će da bude najmanje pribilžno 5 puta, preferirano 10 puta, još poželjnije 25 puta, čak još poželjnije 50 puta a najpoželjnije 100 puta ili više veći za ciljanu molekulu od njegovog afiniteta za neku drugu molekulu. U preferiranim otelotvorenjima, preferirana antitela se vezuju sa afinitetima od
najmanje približno IO<7>M"<1>, a preferirano između približno IO<8>M"<1>do pbiližno IO<9>M"<1>. približno IO<9>M''do pbiližno10<f0>M"<1>, ili približno 10<10>M 'dopribližno IO12M"1.
[0079]Afinitet se izračunava kao Kj = koir/kon(koirje konstanta brzine disocijacije, K0„je konstanta brzine asocijacije a Kd je konstanta ravnoteže). Afinitet može da se odredi merenjem frakcije vezanosti (r) obeleženog Uganda pri različitim koncentracijama u ravnoteži. Rezultati se grafički prikazuju preko Scatchard jednačine: r/c = K(n-r): gde je r = moli vezanog liganđa/mo! receptora u ravnoteži; c = koncentacija slobodnog liganda u ravnoteži; K = konstanta ravnoteže; i n = broj mesta vezivanja liganda po receptoru molekule. Za grafičku analizu, r/c se nanosi na Y-osu a r se nanosi na X-osu. na taj način se dobija Scatchard-ovakriva. Merenje afiniteta antitela Scatchard-ovom analizom je dobro poznato u tehnici.Videli, na primer,van Erp i saradnici., J. Immunoassav 12: 425-43, 1991; Nelson and Grisvvold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988. [0080JNaziv "epitop" se odnosi na antigenični determinant sposoban za specifično vezivanje za antitelo. Epitopi obično sadrže hemijski aktivne površine u delovima molekule kao što su amino kiseline ili deo lanca sa šećerom i obično imaju trodimenzionalne strukturne karakteristike kao i specifične karakteristike naelektrisanja. Konformiacioni i ne konformacioni epitopi se razlikuju po lome što se vezivanje za prvi ali ne za drugi gubi u prisustvu rastvarača za denaturaciju.
[0081]U brojnim publikacijamase raspravlja o upotrebi tehnologije pojavljivanja faga za produkciju i praćenje biblioteka polipeptida za vezivnajc za izabrani analit.Videli, na primer,Cvvirla i saradnici., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87. 6378-82, 1990; Devlin i saradnici., Science 249, 404-6, 1990, Scott and Smith, Science 249, 386-88, 1990; i Ladner i saradnici., U.S. Pat. No. 5,571,698. Osnovni koncept postupaka pojavljivanja faga je utvrđivanje fizičke veze između DNK enkodirajućeg polipeptida koji se prati i polipeptida. Fizička povezanost se ostvaruje česticom faga koju polipeptid ispoljava kao deo kapsiđ obuhvatajući fag genoma koji enkodira polipeptid. Utvrđivanje fizičke veze između polipeptida i njihovog genetičkog materijala omogućava istovremeno praćenje mase veoma velikog broja faga koji nose različite polipeptide. Fag koji ispoljava polipeptid sa afinitetom za cilj se vezuje za cilj, i ovi fagi imaju povećan afinitet praćenja cilja. Identitet polipeptida ispoljenih iz ovih faga može da se odredi iz njihovih respektivnih genoma. Koristeći ove postupke, identifikovani polipeptid koji ima afinitet vezivanja za određeni cilj može nakon toga da se sintetiše u seriji uobičajenim načinima. Videti,na primer,U.S. Patent No.6,057.098.
[0082] Antitela generisana ovim postupcima mogu nakon toga da se selektuju prvo određivanjem prema afinitetu i specifičnosti sa prečišćenim traženim polipeptidom i. ukoliko je potrebno, poređenjem rezultata za afinitet i specifičnost anitcla sa polipcpliđima za koje sc traži da budu isključeni iz vezivanja. Procedura proveravanja može da uključi imobilizaciju prečišćenih polipeptida u odvojenim otvorima mikrotitarnih ploča. Rastvor koji sadrži potencijalno antitelo ili grupe antitela se nakon toga prenese u određene mikrotitarne kivete i inkubira u toku približno 30 minuta do 2 h. Mikrotitarne kivete se nakon toga isperu i u kivete se doda obeleženo sekundarno antitelo (na primer, anti-mišje antitelo konjugovano sa alkalnom fosfatazom ukoliko su antitela koja se stvaraju antitela miševa) i inkubira u toku približno 30 minuta, a nakon toga ispere. U kivete se doda supstrat i razvija se bojena reakcija sve dok su antitela prisutna na imobilizovanom polipeptidu(ima).
[0083] Ovako identifikovana antitelamogu nakon toga dalje da se analiziraju na afinitet i specifičnost u analizi izabranog oblika. U razvoju imunoanaliza za ciljani protein, prečišćeni ciljani protein deluje kao standard u odnosu na koji sc procenjuje senzitivnost i specifičnost imunoanaliza u kojima se koriste antitela koja su izabrana. Zbog toga što afinitet vezivanja različitih antitela može da se razlikuje, određeni parovi antitela (na primer, u sendvič analizi) mogu međusobno da sc mešaju sterno, itd., izvođenje analize za antitelo može da bude mnogo važnija mera nego apsolutni afinitet i specifičnost antitela.
[0084] Dok ova prijava detaljno opisuje analizu vezivanja na bazi antitela, alternative za antitela kao vrste u analizama vezivanja su dobro poznate u tehnici. Ovde spadaju receptori za određeni cilj, aptameri, itd. Aptameri su molekule oligonukleinske kiseline ili peptida koje sc vezuju za specifične ciljane molekule. Aptameri se obično kreiraju njihovim izborom iz velike grupe sekvenci po slučajnom uzorku, ali takođe postoje prirodni aptameri. Visok afinitet aptamera koji sadrže modorikovane nukleotide prenose poboljšane karakteristike na ligand, kao što je poboljšana in vivo stabilnost ili poboljšane karakteristike oslobađanja. U primere ovakvih modifikacija spadaju hemijske supstitucije na položajima riboze i/ili fosfata i/ili baze i mogu da uključe funkcionalne grupe bočnog lanca amino kiseline.
Analiza korelacije
[0085] Naziv "korelacija", kako se ovde koristi u odnosu na upotrebu biomarkera, odnosi sc na upoređivanje prisustva ili količine biomarkera kod pacijenta u odnosu na njihovo prisustvo ili količinu kod osoba za koje se zna da boluju odili za koje se zna da su pod određenim rizikom za određeno stanje; ili kod osoba za koje se zna da nemaju određeno stanje. Ovo često poprima oblik upređivanja rezultata analize kao koncentracija biomarkera sa prethodno određenom vrednošću izabranom da bude indikativna za pojavljivanje ili nc pojavljivanje bolesti ili verovatnoće od nekog dešavanja u budućnosti.
[0086] Izbor dijagnostičkih početnih vrednosti uključuje, između ostalog, razmatranje verovatnoće od oboljevanja, distribuciju pravih ili pogrešnih dijagnoza u različitim test početnim vrednostima i utvrđivanja konsekvenci tretmana (ili neuspeha u lečenju) zasnovanih na dijagnozi. Na primer, kada se razmatra primena specifične terapije koja je visoko efikasna i ima nizak nivo rizika, potrebno je da se izvrši nekoliko testova zato što lekar može da ima u vidu neke dijagnostičke neizvesnosti. Sa druge strane, u situacijama kada su opcije tretmana manje efikasne a više rizične, lekari Često imaju potrebu za većim stepenom dijagnostičke sigurnosti. Prema tome, analiza koja pokazuje uloženu cenu/korist je sastavni deo izbora dijagnostičke početne vrednosti.
[0087] Odgovarajuće dijagnostičke vrednosti mogu da se odrede na različite načine. Na primer, jedna od predloženih dijagnostički vrednosti za dijagnozu akutnog infarkta miokarda pomoću srčanog toponina je 97.5 procenata od koncentracije kod normalne populacije. Drugi postupak može da bude da se uzimaju serijski uzorci od istog pacijenta, gde se prethodni "osnovni" rezultat koristi za praćenje prolaznih promena u vrednosti biomarkera. [0088J Studije stanovništva mogu takođe da sc koriste za izbor odluke o početnoj vrednosti. Reciever Operating Characteristic ("POK") je nastao iz teorije o detekciji signala ravijene u toku II Svetskog Rata za ispitivanje slika na radaru i POK analiza se često koristi za izbor osnovne vrednosti sposobne da najbolje razlikuje "obolelu" subpopulaciju od "neobolele" subpopulacije. Pogrešan pozitivni rezultat u ovom slučaju se dešava kada su testovi ispitivane osobe pozitivni ali zapravo bolest ne postoji. Sa druge strane, pogrešan negativni rezuitat se dobija kada su testovi osobe negativni, upućujući da je zdrav, a da ustvari bolest postoji. Za izradu POK krive, stvarno pozitivna vrednosti (SPV) i pogrešna pozitivna vrednosti (PPV) se određuju u skladu sa kontinuiranom promenom početne vrednosti. Kako je SPV ekvivalentna sa osetljivošću a PPV je jednaka sa 1 - specifičnošću, POK grafik se ponekad naziva kriva osetljivost prema (1 - specifičnost). Kvalitetan test će da ima oblast ispod POK krive od 1; a nasumičan test će da ima oblast od 0.5. Početna vrednost se uzima tako da obezbedi prihvatljiv nivo specifičnosti i senzitivnosti.
[0089] U ovom kontekstu, "oboleli" se odnosi na populaciju koja ima jednu karakteristiku (prisustvo bolesti ili stanja ili pojavu nekog ishoda) a "neoboleli" se odnosi na populaciju koja nema ove karakteristike. Mada je pojedinačna određena početna vrednost najjednostavnija primena ovog postupka, može da se koristi višestruko određena početna vrednost. Na primer, vrednost prve poečtne vrednosti, može da se pripiše odsustvu bolesti sa relativno visokom sigurnošću, a vrednost iznad druge početne vrednosti takođe može da ukaže na prisustvo bolesti sa relativno visokom sigurnošću. Vrednosti dobijene između ove dve početne vrednosti mogu da se smatranju neodređenim. To znači da mogu da se u suštini uzmu samo kao primeri.
[0090]Pored upoređivanja početnih vrednosti, druge metode za korelaciju rezultata analize zbog klasifikacije pacijenata (postojanje ili nepostojanje bolesti, verovatnoća od oboljevanja, itd.) uključuju odluke na osnovu genetskog stabla, postavke pravila, Bayesian-ove metode i metode neurološke mreže. Ove metode mogu da daju vrednosti verovatnoće koje predstavljaju stepen do koga subjekat pripada jednoj klasifikaciji izabranoj od zbirne klasifikacije.
[0091]Mere preciznosti testa mogu da se dobiju na način koji su opisali Fischer i saradnici., Intensive Care Med. 29: 1043-51, 2003, i može da se koristi za utvrđivanje efikasnosti datog biomarkera. Ova merenja uključuju senzitivnost i specifičnost, prediktivne vrednosti. odnose verovatnoće, odnose dijagnostičkih slučajnosti i oblasti POK krive. Oblast ispod krive ("AUC") POK krive odgovara verovatnoći daće klasifikator po slučajnom uzorku prc izabrati pozitivan slučaj nego što će izabrati negativan slučaj. Oblast ispod POK krive može da sc smatra ekvivalentom sa Mann-Whitney U testom, kojim se testira srednja razlika između rezultata dobijenih u dve posmatrane grupe ukoliko grupe imaju kontinuirane vrednosti ili Wilcoxon test činova.
[0092]Kako je prethodno diskutovano, odgovarajući testovi mogu da pokažu jedan ili više od sledećih rezultata pri ovim različitim merenjima: specifičnost veću od 0.5, preferirano ne manju od 0.6, još poželjnije najmanje 0.7, čak još poželjnije najmanje 0.8, čak još poželjnije najmanje 0.9 a najpoželjnije najmanje 0.95, sa odgovarajućom senzhivnošću većom od 0.2, preferirano većom od 0.3, još poželjnije većom od 0.4, čak još poželjnije većom od 0.5, čak još poželjnije od 0.6, Čak još poželjnije većom od 0.7, čak još poželjnije većom od 0.8, još poželjnije većom od 0.9, a najpoželjnije većom od 0.95; senzitivnost veća od 0.5, preferirano najmanje 0.6, još poželjnije najmanje 0.7, čak još poželjnije najmanje 0.8, Čak još poželjnije najmanje 0.9 a najpoželjnije najmanje 0.95, sa odgovarajućom specifičnošću većom od 0.2, preferirano većom od 0.3, još poželjnije većom od 0.4, Čak još poželjnije najmanje 0.5, čak još poželjnije 0.6, čak još poželjnije većom od 0.7, čak još poželjnije većom od 0.8. još poželjnije većom od 0.9. a najpoželjnije većom od 0.95; najmanje 75% scnzitivnosti, u kombinaciji sa najmanje 75% specifičnosti; oblast POK krive veća od 0.5, preferirano najmanje 0.6. još poželjnije 0.7, čak još požel jnije najmanje 0.8. čak još poželjnije najmanje 0.9, a najpoželjnije najmanje 0.95; odnos razlike mogućnosti od 1, preferirano najmanje približno 2 ili više ili približno 0.5 ili manje, još poželjnije najmanje približno 3 ili više ili približno 0.33 ili manje, čak još poželjnije najmanje približno 4 ili više ili približno 0.25 ili manje, čak još poželjnije najmanje približno 5 ili više ili približno 0.2 ili manje, a najpoželjnije najmanje približno 10 ili više ili približno 0.1 ili manje; odnos pozitivne verivatnoće (izračunato kao senzitivnost/(l-specifičnost)) veći od 1, najmanje 2, još poželjnije najmanje 3, čak još poželjnije najmanje 5, a najpoželjnije najmanje 10; i/ili odnos negativne verovatnoće (izračunato kao (1-senzitivnosl)/specifičnost) manji od 1, manji od ili jednak sa 0.5, još poželjnije manji od ili jednak sa 0.3, a najpoželjnije manji od ili jednak sa 0.1
[0093] Dodatna klinička indikacija može da bude kombinacija sa rezultatom(ima) analize markera za oštećenje bubrega. Ovo uključuje druge biomarkere povezane sa statusom bubrega. Primeri uključuju sledeće, koji citiraju naziv uobičajenog biomarkera po Swiss-Prot upisnom broju za taj biomarker ili njegov izvor: Actin (P68133); adenozin deaminaza vezujući protein (DPP4, P27487); Alfa-l-kiseli glikoprotein 1 (P02763); Alfa-1-mikroglobulin (P02760); albumin (P02768); angiotenzinogenaza (Renin, P00797); aneksin A2 (P07355); beta-glukuronidaza (P08236); B-2-mikroglobulin (P61679); beta-galaktozidaza (P16278); BMP-7 (P18075); natriuretični peptid mozga (proBNP, BNP-32, NTproBNP; Pl 6860); kalcijum vezujući protein beta (SlOO-beta, P04271); karbonična anhidraza (Q16790); kazein kinaza 2 (P68400); ceruloplazmin (P00450); klusterin (P10909); komplement C3 (P01024); cistein obogaćeni protein (CYR61, 000622); citohrom C (P99999); epidermalni faktor rasta (EGF, PO 1133); endotelin-1 (P05305); egzosomalni fetuin-A (P02765); vezujući protein masne kiseline, srčani (FABP3, P05413); vezujući protein masne kiseline, jetreni (P07148); feritin (laki lanac, P02793; teški lanac P02794); fruktoza-1,6-bifosfataza (P09467); GRO-alfa (CXCL1, (P09341); hormon rasta (P01241); faktor rasta hepatocita (P14210); insulinu-sličan faktor rasta I (P01343); imunoglobulin G; imunoglobulin lakih lanaca (kapa i lamda); interferon gama (PO 1308); lizozim (P61626); interlcukin-1 alfa (PO 1583); interleukin-2 (P60568); interleukin-4 (P60568); interleukin-9 (P15248); interleukin-12p40 (P29460); interleukin-13 (P35225); interleukin-16 (Q14005); adheziona molekula LI ćelije (P32004); laktat dehidrogenaza (P00338); leucin aminopeptidaza (P28838); meprin A-alfa subjedinica (Q16819); meprin A-beta subjedinica(Ql 6820); mdkine(P21741); MIP2-alfa (CXCL2, P19875); MMP-2 (P08253); MMP-9 (P14780); nelrin-1 (095631); neutralna cndopeptidaza (P08473): osteopontin (P10451); renalni papilami antigen 1 (RPA1); renalni papilarni antigen2 (RPA2); retinol vezujući protein (P09455); ribonukleaza; SI00 kalcijum vezujući protein A6 (P06703); amiloid P komponenta seruma (P02743): izooblik izmene natrijum/vodonik (NHE3, P48764); spermidin/spermin Nl-acetiltransferaza (P21673); TGF-Betal (P01137); transfcrin (P02787); trefoil faktor 3 (TFF3, Q07654); protein 4 sličan tolu (000206); ukupni p rotein; antigen tubuloinstrsticijalnog nefritisa (Q9UJW2); uromodulin (Tamm-Horsfall protein, P07911).
[0094] U cilju stratifikacije rizika. Adiponektin (015848); alkalna fosfataza (P05186); aminopcptidaza N (P15144); CalbindinD28k (P05937); cistatin C (P01034); 8 podjcdinica FIFO ATPaze (P03928); gama-glutamil transferaza (P19440); GSTa (alfa-glutation-S-transferaza, P08263); GSTpi (glutation-S-transferazaP; GST klasa-pi; P09211); IGFBP-1 (P08833); 1GFBP-2 (P18065); IGFBP-6 (P24592); protein 1 integralne membrane (Itml. P46977); interleukin-6 (P05231); interleukin-8 (P10145); interleukin-18 (Q14116); IP-10 (10 kDa interferon-gama-indukovani protein, P02778); IRPR (IFRD1. 000458); izovaleril-CoA dehidrogenaza (IVD, P26440); 1-TAC/CXCL11 (014625); keratin 19 (P08727); kim-1 (celularni receptor 1 hepatitis A virusa, 043656); L-arginin:glicin amidinotransferaza (P50440); Leptin (P41159); Lipokalin2 (NGAL, P80188); MCP-1 (P13500); MIG (gama-interferon-indukovani monokin O07325); MIP-1 a (P10147); MIP-3a (P78556); MlP-lbeta (P13236); MIP-1 d (Q16663); NAG (N-acetil-beta-D-glukozaminidaza, P54802); organski transporter jona (OCT2, 015244); osteoprotegerin (014788); P8 protein (060356); inhibitor 1 plazminogen aktivatora (PAI-1, P05121); ProANP(l-98) (PO 1160); protein fosfataza 1-beta (PPI-beta, P62140); Rab GDI-beta (P50395); renalni kaiikrein (Q86U61): RT1.B-1 (alfa) lanac proteina integralne membrane (Q5Y7A8); član IA superfamilije rcceptora rastvorljivog faktora nekroze tumora (sTNFR-I, P19438); član 1B superfamilije receptora rastvorljivog faktora nekroze tumora (sTNFR-II, P20333); inhibitor metaloproteinaze 3 tkiva (TIMP-3. P35625); uPAR (Q03405) mogu da sc kombinuju sa rezultatom(ima) analize markera za oštećenje bubrega.
[0095] Druge kliničke indicije koje mogu da se kombinuju sa rezultatima analize markera za oštećenja bubrega uključuju demografske podatke (na primer, telesnu težinu, pol. starost, rasu), istoriju bolesti (na primer, porodična anamneza, prethodne hirurške intervencije, prethodno postojanje bolesti kao što su aneurizma, kongestivno oštećenja srca, preeklampsija, eklampsija, dijabetes mellitus, hipertenzija, oboljenje srčane arterije, proteinurija, bubrežna insuficijencija ili sepsa, vrsta izloženosti toksinima kao što su NSAIDi. ciklosporini, takrolimus, aminoglikozidi, foskarnel, etilen glikol, hemoglobin, mioglobin, ifosfamid, teški metali, metotreksat, radiološka kontrasna sredstva ili strcptozotocin), klinički nalazi (na primer, krvni pritisak, temperatura, brzina respiracije), rezultati rizika (APACHE rezultat, PREDICT rezultat, TIMI rizik rezultat za UA/NSTEMI, Framingham Risk Score), merenje ukupnih proteina u urinu, brzina glomerularne filtracije. procenjena brzina glomerularne filtracije, brzina produkcije urina, koncentracija kreatinina u serumu ili plazmi, merenje renalnog papilarnog antigena 1 (RPA1); merenje renalnog papilarnog antigena 2 (RPA2); koncentracija kreatinina u urinu, frakciono izlučivanje natrijuma, koncentracija natrijuma u urinu, odnos kreatinina u urinu sa kreatininom u serumu ili plazmi, specifična težina urina, osmolaritet urina, odnos azotnih produkata uree u urinu i azotnih produkata uree u plazmi, odnos BIJN i kreatinina u plazmi i/ili indeks oštećenja bubrega izračunat kao natrij um u urinu/(kreatinin u urinu/kreatinin u plazmi). Druga merenja bubrežne funkcije koja mogu da se kombinuju sa rezultatima analize markera za oštećenja bubrega su ovde opisana u daljem tekstu i u I larrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGravv I lili, New York, stranice 1741-1830 i u Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, stranice 785-815.
[0096] Kombinacija rezultata ispitivanja /kliničkih indikacija na ovaj način može da uključi upotrebu više vrsta logaritamskih regresija, linearnih logaritamskih modela, analiza neurološke mreže, n-of-m analizu, analize stabla odlučivanja, itd. Ova lista se ne smatra ograni čavaj ućom.
Postavljanje dijagnoze za akutnu insuficijenciju bubrega
[0097] Kako je prethodno navedeno, nazivi "akutno renalno (bubrežno) oštećenje" i "akutna renalna (ili bubrežna) insuficijencija", kako se ovde koriste, su definisani kao deo naziva promena vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost. Najveći broj definicija za AIB ima zajedničke elemente, uključujući koriŠćenje vrednosti kreatinina u serumu i Često, količinu izlučenog urina. Pacijenti mogu da budu sa bubrežnom disfunkcijom bez dostupnih osnovnih merenja bubrežne funkcije koje bi se koristile u ovom poređenju. U ovom slučaju, lekar može da proceni početnu vrednost kreatinina u serumu pretpostavljajući daje pacijent na početku imao normalnu vrednost. Brzina glomerularne filtracije (GFR) je zapremina tečnosti profiltrirane kroz renalne (bubrežne) glomerularne kapilare u Bovvman-ovu kapsulu po jedinici vremena. Brzina glomerularne filtracije (GFR) može da se izračuna merenjem bilo koje hemikalije koja ima postojani nivo u krvi i koja se slobodno filtrira, ali sc ni nc reapsorbuje niti izlučuje preko bubrega. GFR se obično izražava u jedinicama ml/min:
[0098}Za normalnu vrednost GFR u odnosu na površinu tela, može da sc pretpostavi GFR od aproksimativno 75-100 ml/min po 1.73 m<2>. Ovako izmerena brzina je količina supstance u urinu koja potiče od izračunljivc zaprem ine krvi.
[0099[ Postoji više različitih tehnika koje se koriste za izračunavanje ili procenu brzine glomerularne filtracije (GFR ilipGFR). Međutim, u kliničkoj praksi se klirens kreatinina koristi za mercnje GFR. Kreatinin se prirodno produkuje u organizmu (kreatinin je metabolit kreatina koji se nalazi u mišićima). On se slobodno filtrira kroz glomerule, ali se takođe aktivno izlučuje preko bubrežnih tubula u veoma malim količinama, tako daje ukupni klirens kreatinina povećan za 10 do 20% pri aktivnom GFR. Ova margina greške je prihvatljiva imajući u vidu jednostavnost kojom se meri klirens kreatinina.
[0100] Klirens kreatinina (CCr) može da se izračuna ukoliko su poznate vrednosti za koncentraciju kreatinina u urinu (Ucr), brzina protoka urina (V) i koncentracija kreatinina u plazmi (Pcr). Kako produkt koncentracije urina i brzina protoka urina daju brzinu izlučivanja kreatinina, klirens kreatinina može takođe da se izrazi kao brzina njegovog izlučivanja (UcrxV) podcljcno sa njegovom koncentracijom u plazmi. Ovo se uobičajeno matematički predstavlja kao: [0101JObično sevrši sakupljanje urina u toku 24 sata, od prazne bešike jednog jutra do sadržaja bešike sledećeg jutra, a nakon toga sc vrši uporedni test krvi:
[0102]Kako bi se omogućilo poređenje rezultata između ljudi rzličitih veličina, CCr se Često koriguje za oblast površine tela (OPT) i izražava u poređenju sa osobom proscčne veličine kao ml/min/1.73 m<2>. Dok najveći broj odraslih ima OPT koji dostiže 1.7 (1.6-3.9), ekstremno gojaznim ili mršavim pacijentima treba CCr korigovati za njihov postojeći OPT:
[0103]Tačnost merenja klirensa kreatinina (čak i kada je sakupljanje potpuno) je ograničeno zato što ukoliko brzina glomerularne filtracije opada, sekrecija kreatinina je povećana i samim tim nivo kreatinina u serumu je manji. Prema tome, izlučivanje kreatinina je mnogo veće nego što se dobija filtracijom, što dovodi do potencijalno veće greške u proceni GFR (razlika čak može da bude dvostruka). Međutim, za kliničke potrebe je vaino da se odredi da li je bubrežna funkcija stabilna ili se pogoršava ili poboljšava. Ovo se često određuje praćenjem samo kreatinina u serumu. Kao klirens kreatinina, kreatinin u serumu neće biti tačna refleksija GFR u uslovima nestabilnog stanja AIB. Bez obzira na to, stepen promene kreatinina u serumu u odnosu na početnu vrednostće se odraziti na promenu u GFR. Kreatinin u serumu se brzo i lako meri i specifičan je za bubrežnu funkciju. [0104JU svrhu određivanja izlučivanja urina na bazi izlučivanje urina u mL/kg/h, sakuplja se jednočasovni urin i adekvatno se meri. U slučaju kada je, na primer, raspoloživo samo kumulativno 24-h izlučivanje i kada nema podatka o težini pacijenta, opisane su manje modifikacije RIFLE kriterijuma za izlučivanje urina. Na primer, Bagshavv i saradnici, Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203-1210, 2008, polaze od pacijenta prosečne težine od 70 kg i pacijentima se pripisuje RIFLE klasifikacija na osnovu sledećeg: <35 mL/h (rizik), <21 mL/h (oštećenje) ili<4 mL/h (insuficijencija).
Izbor režima lečenja
[0105]Jednom kada je dobijena dijagnoza, lekar može lako da izabere režim lečenja koji je kompatibilan sa dijagnozom, kao što je uvođenje terapije zamene bubrežne funkcije, isključivanje jedinjenja za koja se zna da oštećuju bubrege, tranplantacija bubrega, odlaganje ili izbegavanje procedura za koje se zna da oštećuju bubrege, modifikacija primene diuretika, iniciranje terapije usmerene ka cilju, itd. Stručnjak sa iskustvom je upoznat sa odgovarajućim tretmanima brojnih bolesti diskulovanim u vezi sa ovde opisanim metodama postavljanja dijagnoza. Videti. na primer, Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station. NJ, 1999. Pored toga, pošto ovde opisane metode i kompozicije daju prognostičku informaciju, ovde opisani markeri mogu da se koriste za praćenje toka tretmana. Na primer, poboljšanje ili pogoršanje prognostičkog stanja može da ukaže da određeni tretman jeste ili nije efikasan.
[0106]Stručnjak sa iskustvom u tehnici će lako da prihvati da je ovaj pronalazak dobro prilagođenza realizaciju ciljeva i pomenutih prednosti, kao i njihovih bitnih stavki. Ovde dati pri meri predstavljaju preferirana otelotvorenja i dati su kao uzorci.
Primer 1: Uzimanje uzorka neftopatije indukovane kontrastnim sredstvom
[0107]Cilj ove studije uzimanja uzorka je da se sakupe uzorci plazme i urina i klinički rezultati od pacijenata pre i nakon dobijanja intravenoznog kontrasnog sredstva. Uključeno jc približno 250 odraslih osoba koje su podvrgnute radiografskim/angiografskim procedurama koje uključuju intravaskularnu primenu jodiranog kontrasnog sredstva. Za uključivanje u studiju, svaki pacijent mora da ispuni sve od sledećih kriterijuma za uključivanje i ni jedan od navedenih kriterijuma za isključivanje:
Kriterij umi za uključivanje
muškarci i žene od 18 godina ili stariji;
podvrgavanje radiografskoj/angiografskoj proceduri (kao što je CT snimanje ili koronarna intervencija) uključujući intravaskularnu primenu kontrasnog sredstva;
očekuje da bude hospitalizovan najmanje 48 sati nakon primene kontrasta;
sposoban i voljan da da pismenu saglasnost za učešće u studiji i da prihvata sve procedure. Kriterijum za isključivanje
primaoci transplantiranog bubrega;
akutno pogoršanje bubrežne funkcije prc procedure sa kontrastom;
koji su već na dijalizi (ili akutno ili hronično) ili u neposrednoj potrebi za dijalizomili su na spisku za istu;
koji očekuju da sc podvrgnu velikoj hirurškoj proceduri (kao što je ugradnja kardiopulmonarnog bajpasa) ili nekoj drugoj proceduri sa kontrasnim sredstvom uz značajan rizik za dalje oštećenje bubrega u toku 48 sati nakon primene kontrasta;
učešće u intervencionoj kliničkoj studiji sa eksperimentalnom terapijom u okviru prethodnih 30 dana;
poznata infekcija sa humanim imunodeficijentnim virusom (HIV) ili hepatitis virusom.
[0108]Neposredno pre prve primene kontrasta (i nakon bilo kakve prethodne procedure hidracije) od svakog pacijenta se uzme uzorak krvi anti-koagulisanc sa EDTA (10 mL) i uzorak urina (10 mL). Uzorci krvi i urina se nakon toga uzimaju na 4 (±0.5), 8 (±1), 24 (±2) 48 (±2) i 72 (±2) sata nakon poslednje primene kontrasnog sredstva u toku procedure indeks kontrasta. Krv se uzima direktnom vena punkcijom ili drugim raspoloživim pristupom veni, kao što su postojeći femoralni šit, centralna venska linija, periferna intravenska linija ili heparinski kateter. Ovi uzorci krvi za studiju se obrade do plazme na klinici, zamrznu i pošalju u Astute Međica!, Inc., San Diego, CA. Uzorci urina iz studije se zamrznu i pošalju u Astutc Mcdical, Inc.
[0109]Kreatinin u serumu se ispituje na licu mesla neposredno pre prve primene kontrasta (nakon bilo koje prethodne procedure hidracije) i 4 (±0.5), 8 (±1), 24 (±2) i 48 (±2)) i 72 (±2) sata nakon poslednje primene kontrasta (idealno u isto vreme kada se uzimaju uzorci za studiju). Pored toga, status svakog pacijenta sc procenjuje 30-tog dana u odnosu na dodatna merenja kreatinina u serumu i urinu, potrebe za dijalizom, status hospitalizacije i pojavu kliničkih neželjenih ishoda (uključujući mortalitet).
[0110]Pre primene kontrasta, kod svakog pacijenta se proceni rizik na osnovu sledećih elemenata: sistolni krvni pritisak<80 mm Hg = 5 poena; intra-arterijalna balon pumpa = 5 poena; kongestivno oštećenje srca (klasa III-IV istorija plućnog edema) = 5 poena; godine starosti>75 godina = 4 poena; vrednosti hematokrita<39% za muškarce, <35% za žene = 3 poena; dijabetes = 3 poena; zapremina kontrasnog sredstva = 1 poen za svakih 100 mL; vrednost kreatinina u serumu>1.5 g/dL = 4 poena; OR procena GFR 40-60 mL/min/1.73 m2 = 2 poena, 20-40 mL/min/1.73 m<2>= 4 poena, < 20 mL/min/1.73 m<2>= 6 poena. Procenjeni rizici su sledeći: rizik za KINi dijalizu: ukupno 5 ili manje poena = rizik odKFN - 7.5%, rizik ođ dijalize -0.04%; ukupno 6-10 poena = rizik od KIN - 14%, rizik od dijalize - 0.12%; ukupno 11-16 poena = rizik od KIN - 26.1%, rizik od dijalize -1.09%; ukupno >16 poena = rizik od KIN - 57.3%, rizik od dijalize - 12.8%.
Primer 2: uzimanje uzorka za hirursku intervenciju na srcu
[0111 jCilj uzimanja uzoraka za ovu studiju je da se uzmu uzorci plazmei urina i kliničke vrednosti od pacijenata pre i nakon podvrgavanja kardiovaskularnoj hirurškoj intervenciji, proceduri za koju se zna da potencijalno može štetno da deluje na funkciju bubrega. Registrovano je približno 900 odraslih osoba koje su podvrgnute ovakvoj hirurškoj intervenciji. Za uključivanje u studiju, svaki pacijent mora da ispuni svaki od sledećih kriterijuma uključivanja i nijedan od sledećih kriterijuma isključivanja:
Kriterijum uključivanja
muškarci i žene od 18 godina ili stariji;
podvrgavanje kardiovaskularnoj hirurškoj intervenciji;
rezultat Toronlo/Otlawa indeksa prediktivnog rizika za rizik zamene bubrega od najmanje 2 (Wijeysundera i saradnici., JAMA297: 1801-9, 2007); i
sposoban i voljan da da pismenu saglasnost za učešće u studiji i da prihvata sve procedure. Kriterijum isključivanja
poznata trudnoća;
prethodna transplantacija bubrega;
akutno pogoršanje bubrežne funkcije pre pristupa studiji (na primer, bilo koja kategorija RIFLE kriterijuma);
koji su već na dijalizi (ili akutno ili hronično) ili u neposrednoj potrebi za dijalizom ili su na spisku za istu;
koji su već uključeni u drugu kliničku studiju ili očekuju da budu uključeni u drugu kliničku studiju u toku 7 dana od hirurške intervencije na srcu koja podrazumeva infuziju lekova ili terapeutsku intervenciju za ABI;
poznata infekcija sa humanim imunodeficijentnim virusom (HIV) ili hepatitis virusom.
[0112] U toku 3 sata pre prvog reza (i nakon bilo kakve prethodne procedure hidracije), od svakog pacijenta se uzme uzorak krvi sa EDTA anti-koagulantom (10 mL), ukupna krv (3 mL) i uzorak urina (35 mL), Uzorci krvi i urina se nakon toga uzimaju na 3 (±0.5), 6 (±0.5), 12 (±1), 24 (±2) i 48 (±2) sati nakon procedurea nakon toga jedanput dnevno u dane 3 do 7, ukoliko subjekat ostaje u bolnici. Krv se uzima direktnom vena punkcijom ili drugim raspoloživim pristupom veni, kao Što su postojeći femoralni sit, centralna venska linija, periferna intravenska linija ili heparinski kateter. Ovi uzorci krvi za studiju zamrznu i pošalju u Astute Medical, Inc., San Diego, CA. Uzorci urina za studiju se zamrznu i pošalju u Astule Medical, Inc.
Primer 3: uzimanje uzorka od akutno obolelog subjekta
[0113] Cilj ove studije je da se uzmu uzorci od akutno obolelih pacijenata. Registrovano je približno 900 odraslih osobaza koje se očekuje da budu na intenzivnoj nezi za najmanje 48 sati. Za uključivanje u studiju, svaki pacijent mora da ispuni svaki od sledećih kriterijuma uključivanja i nijedan od sledećih kriterijuma isključivanja:
Kriterijum uključivanja
muškarci i žene od 18 godina ili stariji;
populacija 1 studije: približno 300 pacijenata koji imaju najmanje jedan od:
Šok (SBP < 90 mmHg i/ili potrebu za vazopresornom podrškom za održavanje MAP > 60 mmHg i/ili registrovani pad u SBP od najmanje 40 mmHg); i sepsu;
populacija 2 studije: približno 300 pacijenata koji imaju najmanje jedan od:
IV antibiotika određena u kompjuterizovanom unosu naloga lekara (CPOE) u toku 24 sata od upisa;
izloženost kontrasnom sredstvu u toku 24 sata od upisa;
povećan intra-abdominalni pritisak sa akutnom dekompenzacionom insuficijencijom srca; i
teška trauma kao primarni razlog zaprijem na intenzivnu negui verovatnoća da će biti hospitalizovani u intenzivnoj nezi za 48 sati nakon upisa;
populacija 3 studije: približno 300 pacijenata za koje se očekuje da će da budu hospitalizovani u intenzivnoj nezi (IN ili ED) sa poznatim faktorom rizika za akutno oštećenje bubrega (na primer, sepsa, hipotenzija/šok (šok = sistolni BP < 90 mmHg i/ili potreba za vazopresornom podrškom za održavanje MAP > 60 mmllg i/ili registrovani pad u SBP od najmanje 40 mmHg), ozbiljna trauma, hemoragija ili velika hirurška intervencija); i/ili očekivanje da će biti hospitalizovan na intenzivnu negu za najmanje 24 sata nakon upisa.
Kriterijum isključivanja
poznata trudnoća;
pojedinci u institucijama;
prethodna transplantacija bubrega;
poznato akutno pogoršanje bubrežne funkcije prepristupa studiji (na primer. bilo koja kategorija RIFLE kriterijuma): primanje dijalize (ili akutno ili hronično) u toku 5 dana preupisa ili neposredna potreba za dijalizom u vreme upisa;
poznata infekcija sa humanim imunodeficijentnim virusom (I IIV) ili hepatitis virusom;
ispunjava samo prethodno navedeni kriterijum za uključivanje od SBP < 90 mmHg a nije u šoku po mišljenju ordinirajućeg lekara ili po mišljenju glavnog istraživača.
[0114]Nakon dobijanja svih informacija, od svakog pacijenta se uzme uzorak krvi sa anti-koagulantom EDTA (10 mL) i uzorak urina (25-30 mL). Uzorci krvi i urina sc nakon toga uzimaju 4( ±0.5) i 8 (± 1) sat nakon primene kontrasta (ukoliko je moguće); 12 (± 1), 24 (± 2) i 48 (± 2) nakon upisa, a nakon toga jedanput dnevno od dana 7 do dana 14 dok je subjekat u bolnici. Krv se uzima direktnom vena punkcijom ili drugim raspoloživim pristupom veni. kao što su postojeći femoralni šit, centralna venska linija, periferna intravenska linija ili heparinski kateter. Ovi uzorci krvi za studiju se obrade do plazme na klinici, zamrznu i pošalju u Astule Medical, Inc., San Diego, CA. Uzorci urina iz studije se zamrznu i pošalju u Astute Medical, Inc.
Primer 4. format imunoanalize
[0115]Analiti se mere pomoću standardnih tehnika sendvič enzimske imunoanalize. Prvo antitelo koje vezuje analil se imobilise u otvorima polistirenske mikroploče sa 96 otvora. Analit standardi i test uzorci se pipetiraju u odgovarajuće otvore i bilo koji prisutan analit se vezuje za imobilizovano antitelo. Nakon uklanjanja svih nevezanih supstanci ispiranjem, u otvore se doda konjugal peroksidaze rena i drugog antitela koji vezuje analit, formirajući sendvič kompleksa sa analiatom (ukoliko je prisutan) i prvim antitclom. Nakon ispiranja da se ukloni bilo koji nevezani antitelo-enzim reagens, u otvore se doda rastvor substrata koji sadrži tetrametilbenzidin i vodonik peroksid. Boja se razvija u odnosu na količinu prisutnog analita u uzorku. Razvijanje boje se prekida a intenzitet boje sc meri na 540 nm ili 570 nm. Koncentracija analita se pripisuje test uzorku poređenjem sa standardnom krivom određenom od standarda analita. Niže navedene koncentracije se izražavaju na sledeći način: faktor VII koagulacije VII - ng/mL, CA19-9 - U/mL, vezujući protein 7 insulinu sličnog faktora rasta - ng/mL, C-X-C motif hemokina 6 - pg/mL i C-C motif hemokina 13 - pg/mL.
Primer 5. Uzorci naizgled zdravih donora i pacijenata sa hroničnim bolestima
[0116]Uzorci humanih urina od donora za koje se zna da nemaju poznate hronične ili akutne bolesti ("naizgled zdravi donori") su nabavljeni od dva dobavljača (Golden West Biologicals. Inc., 27625 Commerce Center Dr., Tcmecula, CA 92590 i Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454). Uzorci urina sc pošalju i čuvaju zamrznuti na temperaturi ispod -20° C. Dobavljači dostavljaju demografske informacije za svakog pojedinačnog donora, uključujuć pol, rasu (crna/bela), pušački status i godine starosti.
[0117]Uzorci humanih urina od donora sa različitim hroničnim bolestima ("pacijenti sa hroničnim bolestima"), uključujući kongestivnu insuficijenciju srca, oboljenje srčane arterije, hronično oboljenje bubrega, hroniČnu ostruktivnu bolest pluća, dijabetes melitus i hipertenziju, su nabavljeni od Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454. Uzorci urina se pošalju i čuvaju zamrznuti na temperaturi ispod -20 °C. Dobavljač obezbeđuje izveštaj za svakog pojedinačnog donora u kome navodi godine starosti, pol, rasu (crna/bela), pušački status, konzumiranje alkohola, visinu, težinu, dijagnoze hronične bolesti, lekove koje uzimaju i prethodne hirurške intervencije.
Primer 6. KoriŠćenje markera za oštećenje bubrega za procenu bubrežno<g>statusa kod
pacijenata
[0118]Za ovu studiju sc registruju pacijenti iz jedinice intenzivne nege (JIN). Svaki pacijent se razvrstava po statusu bubrega kao bez oštećenja (0), rizik od oštećenja (R), oštećenje (O) i insuficijencija (I), u skladu sa maksimumom stanja dostignutim u toku 7 dana od uključenja, što se određuje po RIFLE kriterijumu. Od svakog uključenog pacijenta se uzimaju uzorci krvi sa EDTA anti-koagulantom (10 mL) i uzorci urina (25-30 mL), 4 (± 0.5) i 8 (± 1) sati nakon primene kontrasta (ako je moguće); 12 (± 1), 24 (± 2) i 48 (± 2) sati nakon uključenja a nakon toga jedanput dnevno od dana 7 do dana 14 dok je subjekat hospitalizovan. Svaki marker se meri standardnim metodama imunoanalize korišćenjem komercijalno raspoloživih reagenasa za analizu u uzetim uzorcima urina i analizu komponenti plazme u uzorcima krvi.
[0119]Definisane su dve grupe koje predstavljaju "bolesnu" i "normalnu" populaciju. Mada se ovi nazivi koriste zbog pogodnosti, "bolesni" i "normalni" jednostavno predstavljaju dve grupe za upoređivanje (na primer RIFLE 0 prema RIFLE R, O i I; RIFLE 0 prema RIFLE R; RIFLE 0 i R prema RIFLE 0 i I; itd.). Vreme "pre stanja maksimuma" predstavlja vreme za koje je uzet uzorak u odnosu na vreme za koje određeni pacijent dostigne najnižu fazu bolesti kako je dcfinisano za tu grupu, a koje je podeljeno u tri grupe od po +/- 12 sati. Na primer, "24 h pre" gde se koristi 0 u odnosu na R, O. I kao suviše kratko, treba da znači 24 h(+/- 12sati) pre dostignuća stanja R (ili O ukoliko nema uzorka na R, ili 1 ukoliko nema uzorka na R ili O). [0120|Kriva primalaca operativnih karakteristika (POK) se izrađuje za svaki izmereni biomarker i određuje se oblast ispod svake POKkrive (AUC). Pacijenti u grupi 2 se takođe razdvoje u odnosu na razlog zbog koga su u grupi 2, na primer na osnovu merenja kreatinina u serumu (sCr), na osnovu izlučivanja urina (1U) ili na bazi merenja kreatinina u serumu ili izlučivanja urina. Koristeći iste primere koji su prethodno navedeni (0 u odnosu na R, O, I), za ove pacijente svrstane u stanja R, O ili I na bazi samo merenja kreatinina u serumu, u grupi stanja 0 mogu da budu pacijenti svrstani u stanje R. O ili I na bazi izlučivanja urina; za one pacijente koji su svrstani u stanje R, O i I samo na osnovu izlučivanja urina, grupa stanja 0 može da uključi pacijente svrstane u stanje R, O ili I na osnovu merenja kreatinina u serumu; a za pacijente svrstane u stanje R, O ili I na osnovu merenja kreatinina u serumu ili izlučivanja urina, u grupi stanja 0 se nalaze samo pacijenti u stanju 0 i za merenja kreatinina u serumu i za izlučivanje urina. Takođe, u rezultatima za pacijente svrstane na osnovu merenja kreatinina u serumu ili izlučivanja urina, koristi se postupak razvrstavanja koji daje mnogo ozbiljnije RIFLE stanje.
[0121]Sposobnost razlikovanja grupe 1 od grupe 2 se utvrđuje korišćenjem POK analiza. SG je standardna greška za AUC, n je broj uzoraka ili pojedinačnih pacijenata ("pts." kako je naznačeno). Standardne greške se izračunavaju kako su opisali Ilanlev, J. A., i McNeil, B.J., Rađiologv (1982) 143: 29-36; p vrednosti su izračunate sa dvostrukim Z-testom. AUC < 0.5 pokazuje negativno kretanje markera za poređenje, a AUC > 0.5 pokazuje pozitivno kretanje markera za poređenje.
[0122]Izabrane su različite koncentracije početnih vrednosti (ili "cutoff") i određena je veza senzitivnosti i specifičnosti za razlikovanje grupe 1 od grupe 2. OR je odnos mogućnosti izračunat za određenu cutoff koncentraciju, a 95% CI je interval pouzdanosti za odnos mogućnosti. Tabela 1: poređenje vrednosti markera u uzorcima urina uzetih od grupe i {pacijenti koji nisu izvan RIFLE stanja 0) i u uzorcima urina uzetih od subjekata u 0, 24 sata i 48 sati pre dostizanja faze R, O ili 1 u grupi 2.
Kancer antigen 19-9
C-Cmotif hemokina13
C-X-C motif hemokina 6
Faktor VII koagulacije
Insulin-like growth factor-binding protein 7
Tabela 2: Poređenje vrednosti markera u uzorcima urina uzetih iz Grupe 1 (pacijenti koji nisu izvan RIFLE stanja 0 ili R) i u uzorcima urina uzetih od subjekata u 0, 24 sata i 48 sati pre dostignute faze O ili I u Grupi 2.
KanccrAntigen19-9
C-Cmotif hemokina13
C-X-C motifhemokina6
Faktor VII koagulacije
Insulin-like growth factor-binding protein 7
Tabela 3: Poređenje vrednosti markera u uzorcima urina uzetih u toku 12 sati od dostizanja stanja R u Grupi 1 (pacijenti koji su dostigli ali nisu izašli izvan RIFLE stanja R) i od Grupe 2 (pacijenti koji su dostigli RIFLE stanje O ili I).
Faktor VII koagulacije
Tabela 4: poređenje maksimalnih vrednosti markera u uzorcima urina uzetih od Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli iz RIFLE stanja 0) i maksimalnih vrednosti u uzorcima urina uzetih od subjekata između uključenja u studiju i 0, 24 sata i 48 sati pre dostizanja faze I u Grupi 2.
Kancer Antigen 19-9
C-Cmotif hemokina13
C-X-C motif hemokina 6
Faktor VII koagulacije
Insulin-likc growth factor-binding protein 7
Tabela 5: Poređenje vrednosti markera u EDTA uzorcima uzetih od Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE stanja 0) i u EDTA uzorcima uzetih od subjekata u 0, 24 sata i 48 sati pre dostizanja stanja R, O ili I u Grupi 2.
Kancer Antigen 19-9
C-Cmorif hemokina13
C-X-C motif hemokina 6
Faktor VII koagulacije
Insulin-Iike growth factor-binding protein 7
Tabela 6: Poređenje vrednosti markera u EDTA uzorcima uzetih iz Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE slanja 0 ili R) i u EDTA uzorcima uzetih od subjekata u 0, 24 sata i 48 sati pre dostizanja stanja O ili I u Grupi 2.
Kancer Antigen 19-9
C-Cmorif hemokin13
C-X-Cmorif hemokin6
Faktor VII koagulacije
Insulin-Iike erovvth factor-buildine<p>rotein 7
Tabela 7: Poređenje vrednosti markera u EDTA uzorcima uzetih u toku 12 sati od dostizanja faze R u Grupi 1 (pacijenti koji su dostigli, ali nisu izašli izvan RIFLE stanja R) iz Grupe 2 (pacijenti koji su dostigli RIFLE stanje O ili I).
Faktor VII koagulacije
Tabela 8: Poređenje maksimalnih vrednosti markera u EDTA uzorcima sakupljenih iz Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE stanja 0) i maksimalnih vrednosti u EDTA uzorcima uzetih od subjekata između uključenja u studiju i 0, 24 sata i 48 sati pre dostizanja stanja I u Grupi 2.
Kancer Antigen 19-9
C-Cmotif hemokin13
C-X-C morif hemokin 6
Faktor VII koagulacije
Insulin-likc growth facror-binding protein 7
Tabela 9: Poređenje vrednosti markera u uzorcima urina uzetih iz Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE stanja 0. R ili O) i uzoraka urina uzetih iz Grupe 2 (subjekti koji su dostigli RIFLE stanje I) u 0. 24 sata i 48 sati prc nego što subjekt dostigne RIFLE stanje O.
Kancer Antigen 19-9
C-Cmorif hemokin13
C-X-C motif hemokin 6
Faktor VII koagulacije
Insulin-like growth factor-binding protein 7
Tabela 10; Poređenje vrednosti markera u EDTA uzorcima uzetih iz Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE stanja 0. R ili O) i u EDTA uzorcima uzetih iz Grupe 2 (subjekti koji su dostigli RIFLE stanje I) u 0, 24 sata i 48 sati pre nego što subjekt dostigne RIFLE stanje O.
Kancer antigen 19-9
C-Cmorif hemokin13
C-X-C morif hemokin 6
Faktor VII koagulacije
Insulin-like grovvth factor-binding protein 7
Tabela 11: Poređenje vrednosti markera u regi stro vani m uzorcima urina uzetih iz Grupe I (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE starija 0 ili R u toku 48 sati) i registrovanih uzoraka urina uzetih iz Grupe 2 (subjekti koji su dostigli RIFLE stanje O ili I u toku 48 sati). Registrovani uzorci od pacijenata koji su već u RIFLE stanju O ili I su uključeni u Grupu 2.
Kancer antigen 19-9
C-X-C morif hemokin 6
FaktorVIIkoagulacije
Insulin-like growth factor-binding protein 7
Tabela 12: Poređenje vrednosti markera u registrovanim EDTA uzorcima uzetih iz Grupe 1 (pacijenti koji nisu izašli izvan RIFLE stanja 0 ili R u toku 48 sati) i u registrovanim EDTA uzorcima uzetih iz Grupe 2 (subjekti koji su dostigli RIFLE stanje O ili I u toku 48 sati).
Registrovani uzorci od pacijenata koji su već dostigli stanje O ili I su uključeni u Grupu 2.
Kancer Antigen 19-9
C-X-Cmorif hemokin6
Faktor VII koagulacije
Insulin-likc gro\vth faetor-binding protein 7
Primer 7. Procena rizika od mortaliteta kod pacijenata pomoću markera za oštećenje bubrega
[0123 jZa ovu studiju se registruju pacijenti iz jedinice intenzivne nege (JIN). Svaki pacijent sc razvrstava po statusu bubrega kao bez oštećenja (0). rizik od oštećenja (R), oštećenje (O) i insuficijencija (I), u skladu sa maksimumom slanja dostignutim u toku 48 sati od uključenja, što se određuje po RIFLE kriteri j umu. Od svakog pacijenta se uzimaju uzorci krvi sa EDTA antikoagulantom (10 mL) i uzorci urina (25-30 mL) u vreme uključivanja u studiju. Svaki
marker se meri standardnim metodama imunoanalize korišćenjem komercijalno raspoloživih reagenasa za analizu u uzetim uzorcima urina i analizu komponenti plazme u uzorcima krvi.
[0124] Populacija pacijenata se deli na osnovu koncentracije markera koristeći početne vrednosti po kojima se populacija deli u tri grupe ("tercijere"). Pacijenti sa koncentracijama markera u donjoj, srednjoj i gornjoj trećini čine prvu, drugu i treću tercijeru, tim redom. Relativni rizik od mortaliteta povezanog sa ABI u toku 7. 14 i 28 dana se izračunava za drugu i treću tercijeru u odnosu na vrednost 1 za prvu tercijeru, kako je dato u narednoj tabeli. "Mortalitet povezan sa ABI" ili "smrt povezana sa ABI" se definiše kao smrt praćena minimum RIFLE stanjem R.
[0125] Ovde dati primeri odslikavaju preferirana otelotvorenja i dati su isključivo kao primeri.

Claims (17)

1. Metod za procenu statusa bubrega kod subjekta, naznačen time što uključuje: sprovođenje jedne ili više analiza uobličenih da detektuju jedan ili više biomarkera koji uključuju protein 7 vezujući insulinu sličnog faktora rasta u uzorku teiesne tečnosti dobijene od subjekta da se obezbedi rezultat analize; i uključuje korelaciju rezultata analize sa statusom bubrega kod subjekta, pri čemu navedena faza korelacije obuhvata procenu mogućnosti da na osnovu rezultata analize u budućnosti dođe do jedne ili više promena u statusu bubrega kod subjekta.
2. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što navedena jedna ili više analiza uobličena da detektuje jedan ili više biomarkera dalje uključuje jednu ili više analiza uobličenih da detektuju jedan ili više faktora VII koagulacije i CA19-9.
3. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2. naznačen time što jedna ili više promena u statusu bubrega u budućnosti obuhvata jedno ili više od oštećenja funkcije bubrega u budućnosti, smanjenja bubrežne funkcije u budućnosti, poboljšanja bubrežne funkcije u budućnosti, akutnu insuficijenciju bubrega (AIB) u budućnosti i akutno oštećenje bubrega (AOB).
4. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time sto je mogućnost da se u budućnosti jedna ili više promena u statusu bubrega koje nas interesuju dogode manje više u toku perioda izabranog iz grupe koja obuhvata 30 dana, 21 dan, 14 dana, 7 dana, 5 dana, 96 sati, 72 sata, 48 sati, 36 sati, 24 sata i 12 sati od vremena kada je uzorak teiesne tečnosti dobijen od subjekta.
5. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačen time što navedena faza korelacije sadrži (a) pripisivanje jednog ili vise od: mogućnost da će u toku 72 sata subjekt (i) imati 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati, ili (iii) imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu, pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 48 sati subjekt (i) imati 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati, ili (iii) imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 24 sata subjekt (i) imati 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati, ili (iii) imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da u toku 72 sata subjekt ima 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 72 sata subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kgh/ u toku perioda od 6 sati ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 72 sata subjekt imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da u toku 48 sati subjekt ima 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 48 sati subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 48 sati subjekt imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da u toku 24 sata subjekt ima 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 24 sata subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sali ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 24 sata subjekt imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu, ili (b) pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 72 sata subjekt (i) imali 2 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 12 sati. ili (iii) imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu, pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje jednog ili vise od: mogućnost da će u toku 48 sati subjekt (i) imati 2 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati, ili (iii) imati povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu, pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 24 sata subjekt (i) imati 2 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, ili (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati, ili pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da u toku 72 sata subjekt ima 2 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 72 sata subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sali ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 48 sati subjekat imati povećanje 2 puta ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 48 sati subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sali ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 24 sata subjekt imati povećanje 2 puta ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 24 sata subjekt imali izlučivanje urina manje od 0.5 ml/kg/h u toku perioda od 6 sati ili (c) pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 72 sata subjekt (i) imati 3 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.3 ml/kg/h u toku perioda od 24 sata, ili anuriju u periodu od 12 sati, pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 48 sati subjekt (i) imati 3 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, ili (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.3 ml/kg/h u toku perioda od 24 sata. ili anuriju u periodu od 12 sati ili pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje jednog ili više od: mogućnost da će u toku 24 sata subjekt (i) imati 3 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu, ili (ii) imati izlučivanje urina manje od 0.3 ml/kg/h u toku perioda od 24 sala. ili anuriju u periodu od 12 sali, ili pri čemu ova faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da u toku 72 sata subjekt ima3 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 72 sata subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.3 ml/kg/h u loku perioda od 24 sata ili anuriju u periodu od 12 sati ili pri čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 48 sati subjekat imati povećanje 3 puta ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će uloku 48 sali subjekt imati izlučivanje urina manje od0.3 ml/kg/h u toku perioda od 24 sata ili anuriju u periodu od 12 sati ili pri Čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku24 sata subjekt imati povećanje3 puta ili veće vrednosti kreatinina u serumu ili pri Čemu navedena faza korelacije opciono uključuje pripisivanje mogućnosti da će u toku 24 sata subjekt imati izlučivanje urina manje od 0.3 ml/kg/h u toku perioda od 24 sata ili anuriju u toku 12 sati.
6. Metod u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što rezultati navedene analize uključuju merenje koncentracije proteina 7 vezujućeg insulinu sličnog faktora rasta; i pri čemu rezultati navedene analize opciono dalje uključuju najmanje jedan, dva, tri iii četiri od: merenje koncentracije faktora VII koagulacije, merenje koncentracije CAI9-9.
7. Metod u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što se veći broj rezultata anlize kombinujc pomoću funkcije koja konverluje više rezultata analize u pojedinačni zbirni rezultat.
8. Metod u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je subjekt izabran za (i) procenu statusa bubrega na osnovu prethodnog postojanja jednog ili više poznatih faktora rizika za prerenalnu, renalnu ili postrcnalnu ABI kod subjekta, ili (ii) procenu statusa bubrega na osnovu postojeće dijagnoze za jedno ili više od: kongestivnu insuficijenciju srca. preeklampsiju, eklampsiju, dijabetes melitus, hipertenziju, oboljenje srčane arterije, proteinuriju. bubrežnu insuficijenciju. glomerularnu filtraciju ispod normalne vrednosti, cirozu, kreatinin u serumu iznad normalne vrednosti, sepsu, oštećenje bubrežne funkcije ili smanjenje bubrežne funkcije, ili na osnovu podvrgavanja ili prethodnog podvrgavanja velikim vaskularnim operacijama, bajpasu koronarne arterije ili drugim intervencijama na srcu. ili na osnovu izlaganja NSAIDima, ciklosporinima. takrolimusu, aminoglikozidima, foskametu, etilen glikolu, hemoglobinu, mioglobinu, ifosfamidu, teškim metalima, metotreksatu, radiološkim kontrasnim sredstvima ili streptozotocinu.
9. Metod u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 6. naznačen time Što je navedeni metod: (a) pripisivanje rizika da će u budućnosti kod navedenog subjekta da dođe ili neće da dođe do oštećenja bubrežne funkcije, (b) pripisivanje rizika da će u budućnosti kod navedenog subjekta da dođe ili neće da dođe do smanjene bubrežne funkcije, (c) pripisivanje rizika da će u budućnosti kod navedenog subjekta da dođe ili neće da dođe do akutne bubrežne insuficijencije. (d) pripisivanje rizika da će u budućnosti kod navedenog subjekta da dođe ili neće da dođe do potrebe za terapijom zamene bubrežne funkcije, ili (e) pripisivanje rizika da će u budućnosti kod navedenog subjekta da dođe ili neće da dodc do potrebe za transplantacijom bubrega.
10. Metod u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je subjekt u RIFLE stanju 0 ili R, pri Čemu je subjekt (i) opciono u RIFLE stanju 0, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje R, O ili 1 u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata, pri čemu je subjekt opciono u RIFLE stanju 0, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje O ili I u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata, ili pri čemu je subjekt opciono u RIFLE stanju 0. a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje I u loku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata, ili (ii) opciono u RIFLE stanju 0 ili R, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje O ili I u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata. pri čemu je subjekt opciono u RIFLE stanju 0 ili R, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje I u toku 72 sata, u toku 48 sati iii u toku 24 sata, ili (iii) opciono u RIFLE stanju R, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje O ili I u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata, ili pri čemu je subjekt opciono u RIFLE stanju R, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje I u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata.
11. Metod u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je subjekt u RIFLE stanju 0, R ili O, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje I u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata, pri Čemu je subjekt opciono u RIFLE slanju O, a navedena faza korelacije uključuje pripisivanje mogućnosti da će subjekt da dostigne RIFLE stanje I u toku 72 sata, u toku 48 sati ili u toku 24 sata.
12. Metod u skladu sa jednim od patentih zahteva 1 do 6, naznačen time što (a) subjekt nije u akutnoj bubrežnoj insuficijenciji, (b) subjekt nije imao 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (c) subjekt ima izlučivanje urina od najmanje 0.5 ml/kg/h u toku 6 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti. (d) subjekt nije imao povećanje od 0.3 mg/dL ili veće vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (e) subjekt (i) nije imao 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (ii) ima izlučivanje urina od najmanje 0.5 ml/kg/h u toku 6 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, i (iii) nije imao povećanje od 0.3 mg/dL ili veće u vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti. (f) subjekt nije imao 1.5 puta ili veće povećanje kreatinina u serumu u osnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (g) subjekt ima izlučivanje urina od najmanje 0.5 ml/kg/h u toku 6 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (h) subjekt (i) nije imao 1.5 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (ii) ima izlučivanje urina od najmanje 0.5 ml/kg/h u toku 12 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, i (iii) nije imao povećanje od 0.3 mg/dL ili veće u vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (i) subjekt nije imao 2 puta ili veće povećanje kreatinina u serumu u osnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (j) subjekt ima izlučivanje urina od najmanje 0.5 ml/kg/h u toku 12 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (k) subjekt (i) nije imao 2 puta ili veće povećanje vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu prc vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (ii) ima izlučivanje urina od najmanje 0.5 ml/kg/h uloku 2 sata pre vremena u kome je uzel uzorak teiesne tečnosti, i (iii) nije imao povećanje od 0.3 mg/dL ili veće u vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (1) subjekt nije imao 3 puta ili veće povećanje kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti. (m) subjekt ima izlučivanje urina od najmanje 0.3 ml/kg/h u toku 24 sata pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti ili anuriju u toku 12 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (n) subjekt (i) nije imao 3 puta ili veće povećanje vrednosti kreatininauserumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, (ii) ima izlučivanje urina od najmanje 0.3 ml/kg/h u toku 24 sata pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti ili anuriju u toku 12 sati pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti, i (iii) nije imao povećanje od 0.3 mg/dL ili veće u vrednosti kreatinina u serumu u odnosu na osnovnu vrednost određenu pre vremena u kome je uzet uzorak teiesne tečnosti.
13.Metod u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time što je uzorak teiesne tečnosti uzorak urina.
14.Metod u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 13, naznačen time što navedeni metod ukljujuće izvođenje analize koja detektuje vezujući protein 7 insulinu sličnog faktora rasta.
15.In vitro upotreba jednog ili više biomarkera koji uključuju vezujući protein 7 insulinu sličnog faktora rasta za prognozu akutnog oštećenja bubrega u budućnosti.
16.Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačena time što se izvodi sa kitom.
17. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačena time što kit sadrži: reagense za izvođenje jedne ili više analiza uobličenih da detektuju jedan ili više markera za oštećenje bubrega koji uključuju vezujući protein 7 insulinu-sličnog faktora rasta; pri čemu opciono (a) navedeni reagensi uključuju jedan ili više vezujućih reagenasa od kojih svaki specifično vezuje marker za oštećenje bubrega, dok se višestruko vezujući reagensi nalaze u pojedinačnim uređajima za analizu ili (b) najmanje jedna od navedenih analiza je uobličena kao sendvič vezujuća analiza ili (c) najmanje jedna od navedenih analiza je uobličena kao komeptitivna vezujuća analiza, i pri čemu jedna ili više od navedenih analiza opciono uključuje analizu koja detektuje vezujući protein 7 insulinu sličnog faktora rasta.
RS20160473A 2010-02-05 2011-02-04 Metode i kompozicije za dijagnoze i prognoze oštećenja bubrega i bubrežne insuficijencije RS54879B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30202110P 2010-02-05 2010-02-05
US30202610P 2010-02-05 2010-02-05
US30202710P 2010-02-05 2010-02-05
US30202510P 2010-02-05 2010-02-05
US30203610P 2010-02-05 2010-02-05
US37406010P 2010-08-16 2010-08-16
EP13177829.2A EP2666872B1 (en) 2010-02-05 2011-02-04 Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54879B1 true RS54879B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44355818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160473A RS54879B1 (sr) 2010-02-05 2011-02-04 Metode i kompozicije za dijagnoze i prognoze oštećenja bubrega i bubrežne insuficijencije

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11454635B2 (sr)
EP (2) EP2531620B1 (sr)
JP (3) JP2013519095A (sr)
KR (1) KR101940014B1 (sr)
CN (2) CN102791885B (sr)
AU (1) AU2011213684B2 (sr)
BR (1) BR112012019542A2 (sr)
CA (1) CA2788826C (sr)
CY (1) CY1117784T1 (sr)
DK (1) DK2666872T3 (sr)
EA (1) EA201290629A1 (sr)
ES (1) ES2585184T3 (sr)
HK (1) HK1212764A1 (sr)
HR (1) HRP20160733T1 (sr)
HU (1) HUE029304T2 (sr)
MX (2) MX366653B (sr)
NZ (2) NZ700695A (sr)
PL (1) PL2666872T3 (sr)
PT (1) PT2666872T (sr)
RS (1) RS54879B1 (sr)
SI (1) SI2666872T1 (sr)
SM (1) SMT201600245B (sr)
WO (1) WO2011097539A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ607703A (en) 2008-10-21 2014-09-26 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
JP5763098B2 (ja) 2009-12-20 2015-08-12 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
PT2666872T (pt) * 2010-02-05 2016-07-08 Astute Medical Inc Processos e composições para o diagnóstico e o prognóstico de lesões renais e de insuficiência renal
NZ605698A (en) 2010-06-23 2015-03-27 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
ES2734494T3 (es) 2011-12-08 2019-12-10 Astute Medical Inc Métodos y usos para el diagnóstico de una lesión renal y de una insuficiencia renal
EP2834638B1 (en) * 2012-04-02 2020-02-12 Astute Medical, Inc. Methods for diagnosis and prognosis of sepsis
TR201807542T4 (tr) 2013-01-17 2018-06-21 Astute Medical Inc Böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği teşhisi ve prognozuna yönelik metotlar ve bileşimler.
WO2014120677A1 (en) * 2013-01-29 2014-08-07 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CN105556305A (zh) 2013-06-05 2016-05-04 阿斯图特医药公司 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物
US9822172B2 (en) 2013-11-06 2017-11-21 Astute Medical, Inc. Assays for IGFBP7 having improved performance in biological samples
US10300108B2 (en) 2013-12-03 2019-05-28 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CN107003301B (zh) * 2014-10-20 2019-11-01 阿斯图特医药公司 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物
US11243202B2 (en) 2015-04-09 2022-02-08 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
JP6859334B2 (ja) 2015-10-08 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 手術前に測定した際にａｋｉのリスクを予測するためのｉｇｆｂｐ７
JP7080176B2 (ja) 2016-02-29 2022-06-03 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 子癇前症におけるマーカーとしてのｉｇｆｂｐ－７
EP3465201A4 (en) 2016-06-06 2020-08-26 Astute Medical, Inc. MANAGEMENT OF ACUTE KIDNEY DAMAGE USING INSULINOMIMETIC GROWTH FACTOR BINDING PROTEIN 7 AND TISSUE METALLOPROTEINASE 2 INHIBITOR
JP2020504157A (ja) 2017-01-12 2020-02-06 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド Ｃ−ｃモチーフケモカインリガンド１４の測定に基づく腎損傷および腎不全の評価および処置のための方法および組成物
US11346846B2 (en) 2017-02-06 2022-05-31 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US11718682B2 (en) 2017-04-05 2023-08-08 Astute Medical, Inc. Assays for TIMP2 having improved performance in biological samples
CN112673259B (zh) 2018-07-20 2024-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 基于igfbp-7的先兆子痫预测
KR102388887B1 (ko) 2018-11-16 2022-04-21 서울대학교병원 비심장 수술 후 급성 신부전 발생 위험도 예측 시스템 및 방법
CN112635049A (zh) * 2020-12-23 2021-04-09 无锡市第二人民医院 一种研究HSD17B13 rs72613567基因变异和肾功能损伤之间关系的方法
CN113892931B (zh) * 2021-10-14 2023-08-22 重庆大学 一种基于深度学习的fmcw雷达提取分析腹内压力方法
KR20230160511A (ko) 2022-05-17 2023-11-24 경북대학교 산학협력단 호중구 젤라티나제 리포칼린과 특이적으로 결합하는 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1429031A1 (ru) 1986-06-20 1988-10-07 Калининский Государственный Медицинский Институт Способ дифференциальной диагностики гломерулонефрита и пиелонефрита
CA1330302C (en) * 1988-01-18 1994-06-21 Miroslav Rybak Concentrates of coagulation factors ii, vii, ix and x, method of their preparation and use
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5939272A (en) 1989-01-10 1999-08-17 Biosite Diagnostics Incorporated Non-competitive threshold ligand-receptor assays
US5028535A (en) 1989-01-10 1991-07-02 Biosite Diagnostics, Inc. Threshold ligand-receptor assay
US5922615A (en) 1990-03-12 1999-07-13 Biosite Diagnostics Incorporated Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network
CA2072758A1 (en) 1990-09-14 1992-03-15 Kenneth Francis Buechler Antibodies to complexes of ligand receptors and ligands and their utility in ligand-receptor assays
US5955377A (en) 1991-02-11 1999-09-21 Biostar, Inc. Methods and kits for the amplification of thin film based assays
CA2107894C (en) 1991-04-10 2003-10-14 Kenneth F. Buechler Crosstalk inhibitors and their uses
EP0579767B1 (en) 1991-04-11 2000-08-23 Biosite Diagnostics Inc. Novel conjugates and assays for simultaneous detection of multiple ligands
US6019944A (en) 1992-05-21 2000-02-01 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes
US6143576A (en) 1992-05-21 2000-11-07 Biosite Diagnostics, Inc. Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents
US5494829A (en) 1992-07-31 1996-02-27 Biostar, Inc. Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference
US5824799A (en) 1993-09-24 1998-10-20 Biosite Diagnostics Incorporated Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses
US6498142B1 (en) 1996-05-06 2002-12-24 Curis, Inc. Morphogen treatment for chronic renal failure
ES2258793T5 (es) 1996-05-24 2010-01-25 Biogen Idec Ma Inc. Moduladores de la regeneracion tisular.
US5753455A (en) 1996-09-03 1998-05-19 Bayer Corporation Method for the detection of lysozyme using a protein error indicator dye in conjunction with an alkane sulfonic acid
US6113855A (en) 1996-11-15 2000-09-05 Biosite Diagnostics, Inc. Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces
US5947124A (en) 1997-03-11 1999-09-07 Biosite Diagnostics Incorporated Diagnostic for determining the time of a heart attack
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
AU7549498A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Protegene Inc. Human proteins having transmembrane domains and dnas encoding these prot eins
US20060223077A1 (en) 1997-06-06 2006-10-05 Human Genome Sciences, Inc. 207 human secreted proteins
US6218122B1 (en) 1998-06-19 2001-04-17 Rosetta Inpharmatics, Inc. Methods of monitoring disease states and therapies using gene expression profiles
US6958147B1 (en) 1998-10-26 2005-10-25 Licentia Ltd Use of VEGF-C to prevent restenosis
US6709855B1 (en) * 1998-12-18 2004-03-23 Scios, Inc. Methods for detection and use of differentially expressed genes in disease states
AU2055400A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Human Genome Sciences, Inc. Prostacyclin-stimulating factor-2
CA2356174A1 (en) 1998-12-21 2000-06-29 Monash University Kidney disease detection and treatment
US7071160B2 (en) 2000-06-15 2006-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Insulin-like growth factor-binding protein
RU2180965C1 (ru) 2000-07-03 2002-03-27 Габбасова Наталья Вадимовна Способ дифференциальной диагностики заболеваний почек
AU2002216273A1 (en) 2000-12-29 2002-07-16 Oxford Glycosciences (Uk) Limited Proteins, genes and their use for diagnosis and treatment of kidney response
US20060088823A1 (en) 2001-03-29 2006-04-27 Brian Haab Microarray gene expression profiling in clear cell renal cell carcinoma : prognosis and drug target identification
US20070015146A1 (en) 2001-05-22 2007-01-18 Gene Logic, Inc. Molecular nephrotoxicology modeling
US7235358B2 (en) * 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
US20030003588A1 (en) 2001-06-28 2003-01-02 Comper Wayne D. Method for kidney disease detection by protein profiling
JP2006508014A (ja) 2001-07-24 2006-03-09 イエール・ユニバーシテイ キチナーゼおよびキチナーゼ様分子、ならびに炎症性疾患に関する方法、組成物およびキット
US6784154B2 (en) 2001-11-01 2004-08-31 University Of Utah Research Foundation Method of use of erythropoietin to treat ischemic acute renal failure
US8404229B2 (en) 2001-12-07 2013-03-26 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose derived stem cells to treat acute tubular necrosis
GB0130557D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Serono Internat S A Proteins
EP1481249A1 (en) 2002-03-07 2004-12-01 Cambridge University Technical Services Limited Scd fingerprints
WO2003081201A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Peripheral blood cell markers useful for diagnosing multiple sclerosis and methods and kits utilizing same
US7138230B2 (en) 2002-12-06 2006-11-21 Renovar, Inc. Systems and methods for characterizing kidney diseases
US7138229B2 (en) 2002-12-06 2006-11-21 Renovar, Inc. Systems and methods for characterizing kidney diseases
WO2004005934A2 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Toxicity markers
US6941172B2 (en) 2002-11-18 2005-09-06 Zvi Nachum Method and device for restoring kidney function using electromagnetic stimulation
WO2004053074A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Science And Technology Corporation @ Unm Outcome prediction and risk classification in childhood leukemia
JP2006526140A (ja) * 2002-12-24 2006-11-16 バイオサイト インコーポレイテッド 鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法
CN1791797A (zh) 2003-03-27 2006-06-21 儿童医院医疗中心 用于检测肾小管细胞损伤的早发的方法和试剂盒
AU2004229501B2 (en) 2003-04-11 2011-08-18 Medimmune, Llc Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof
US7560244B2 (en) 2003-06-04 2009-07-14 Joslin Diabetes Center, Inc. Method of evaluating a subject for risk or predisposition of reduced renal function over time
AU2004260083B2 (en) * 2003-07-17 2011-04-07 Pacific Edge Limited Markers for detection of gastric cancer
US20050148029A1 (en) 2003-09-29 2005-07-07 Biosite, Inc. Methods and compositions for determining treatment regimens in systemic inflammatory response syndromes
GB0329288D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Inverness Medical Switzerland Monitoring method and apparatus
US20070280930A1 (en) 2004-03-17 2007-12-06 Kasper Mathias Antoon Rouschop Cd44-Targeting for Reducing/Preventing Ischemia-Reperfusion-Injury
AU2005236075A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Children's Medical Center Corporation Platelet biomarkers for the detection of disease
US20050272101A1 (en) 2004-06-07 2005-12-08 Prasad Devarajan Method for the early detection of renal injury
WO2006008661A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Neurochem (International) Limited Diagnostic methods of multiple organ amyloidosis
US7588892B2 (en) 2004-07-19 2009-09-15 Entelos, Inc. Reagent sets and gene signatures for renal tubule injury
US7141382B1 (en) 2004-10-12 2006-11-28 Parikh Chirag R Methods for detection of IL-18 as an early marker for diagnosis of acute renal failure and predictor of mortality
EP1846576A4 (en) 2005-02-01 2009-01-07 Us Gov Health & Human Serv BIOMARKERS OF TISSUE STATUS
EP2604703B1 (en) 2005-03-14 2017-02-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Methods for evaluating graft survival in a solid organ transplant recipient
US7608413B1 (en) 2005-03-25 2009-10-27 Celera Corporation Kidney disease targets and uses thereof
US20070037232A1 (en) 2005-03-31 2007-02-15 Barasch Jonathan M Detection of NGAL in chronic renal disease
EP1877559B1 (en) 2005-04-18 2010-10-13 Mitomics Inc. Mitochondrial mutations and rearrangements as a diagnostic tool for the detection of sun exposure, prostate cancer and other cancers
US20070087387A1 (en) * 2005-04-21 2007-04-19 Prasad Devarajan Method for the Early Detection of Renal Disease Using Proteomics
CN104072614B (zh) * 2005-07-08 2017-04-26 生物基因Ma公司 抗-αvβ6 抗体及其用途
AU2006272913B2 (en) 2005-07-21 2012-01-19 The Johns Hopkins University Methods of detecting and treating acute kidney injury
US7759077B2 (en) 2005-08-02 2010-07-20 Shariat Shahrokh F Soluble fas urinary marker for the detection of bladder transitional cell carcinoma
NZ612578A (en) * 2005-08-19 2014-11-28 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
EP1757940A1 (en) 2005-08-26 2007-02-28 Cézanne S.A.S. In vitro method for diagnosing and monitoring renal cell carcinoma (RCC) using MMP-7 as humoral biomarker for RCC
AU2006299417A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Biosite Incorporated Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in Systemic Inflammatory Response Syndromes
US20080090304A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Barasch Jonathan Matthew Diagnosis and monitoring of chronic renal disease using ngal
US8329408B2 (en) 2005-10-31 2012-12-11 Bayer Healthcare Llc Methods for prognosis and monitoring cancer therapy
US10716749B2 (en) 2005-11-03 2020-07-21 Palo Alto Investors Methods and compositions for treating a renal disease condition in a subject
US20080133141A1 (en) 2005-12-22 2008-06-05 Frost Stephen J Weighted Scoring Methods and Use Thereof in Screening
TW200726845A (en) 2006-01-02 2007-07-16 Nat Defense Medical Ct Biomarker molecular of renal illness and detecting method for the same
GB0605217D0 (en) 2006-03-15 2006-04-26 Novartis Ag Method and compositions for assessing acute rejection
GB0606776D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Pharma Ag Predictive biomarkers for chronic allograft nephropathy
US7662578B2 (en) 2006-04-21 2010-02-16 Children's Hospital Medical Center Method and kit for the early detection of impaired renal status
US20080038269A1 (en) 2006-05-25 2008-02-14 Mount Sinai Hospital Methods for detecting and treating kidney disease
US20080118924A1 (en) * 2006-05-26 2008-05-22 Buechler Kenneth F Use of natriuretic peptides as diagnostic and prognostic indicators in vascular diseases
WO2008084331A2 (en) 2006-06-21 2008-07-17 Hopitaux Universitaires De Geneve Biomarkers for renal disorders
US20090298073A1 (en) 2006-06-30 2009-12-03 Gerhold David L Kidney Toxicity Biomarkers
EP2049713A4 (en) 2006-07-21 2010-06-16 Univ Alberta tissue rejection
GB0617429D0 (en) 2006-09-05 2006-10-18 Electrophoretics Ltd Markers of renal transplant rejection and renal damage
US20080206794A1 (en) 2006-09-15 2008-08-28 Renovar Incorporated Systems And Methods For Characterizing Contrast Induced-Nephropathy
WO2008060607A2 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Biosite Incorporated Methods and compositions for monitoring and risk prediction in cardiorenal syndrome
CA2665489C (en) 2006-12-08 2017-08-29 The Children's Hospital Of Philadelphia Prrg4-associated compositions and methods of use thereof in methods of tumor diagnosis
GB0701626D0 (en) 2007-01-22 2007-03-07 Cambridge Entpr Ltd Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders
CN106908603B (zh) * 2007-01-25 2019-04-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Igfbp-7在心力衰竭评估中的用途
WO2008104803A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Oxford Genome Sciences (Uk) Limited Proteins
US8221995B2 (en) 2007-03-23 2012-07-17 Seok-Won Lee Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in systemic inflammatory response syndromes
CN103399155A (zh) 2007-03-26 2013-11-20 诺瓦提斯公司 用于监测肾功能的预测性的肾安全性生物标志物和生物标志物标签
EP2134866A2 (en) 2007-04-10 2009-12-23 Integragen Human diabetes susceptibility tnfrsf10b gene
US8080394B2 (en) 2007-04-27 2011-12-20 Brigham And Women's Hospital Method for determining predisposition to pulmonary infection
WO2008150488A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and systems for quantification of peptides and other analytes
JP5661457B2 (ja) 2007-06-06 2015-01-28 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレーテッドＳｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 腎疾患の予測診断
US20090047689A1 (en) 2007-06-20 2009-02-19 John Kolman Autoantigen biomarkers for early diagnosis of lung adenocarcinoma
EP2019318A1 (en) 2007-07-27 2009-01-28 Erasmus University Medical Center Rotterdam Protein markers for cardiovascular events
JP2011507801A (ja) * 2007-09-11 2011-03-10 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 癌の処置のためのインスリン様成長因子結合タンパク質７
US20100267041A1 (en) 2007-09-14 2010-10-21 Predictive Biosciences, Inc. Serial analysis of biomarkers for disease diagnosis
EP2203743A4 (en) 2007-09-20 2011-03-02 Univ Louisville Res Found PEPTIDE BIOMARKER FOR PREDICTING WEARNING OF THE KIDNEY FUNCTION AND A CHILDNESS
US20110059537A1 (en) 2007-09-20 2011-03-10 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Method for estimating risk of acute kidney injury
US8003333B2 (en) 2007-09-28 2011-08-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Serum biomarkers for early detection of acute cellular rejection
CN101896818B (zh) * 2007-12-10 2016-01-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为癌症的标记物的Seprase
CA2716854A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 National University Corporation Nagoya University Biomarker for the estimation of acute renal disorder and prognosis of the disorder, and use of the biomarker
US20090298106A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Therapeutic Monitoring Services, L.L.C. Methods for Monitoring Immunosuppressant Drug Levels, Renal Function, and Hepatic Function Using Small Volume Samples
WO2009143604A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 University Of Alberta Molecular signature for fibrosis and atrophy
US8241861B1 (en) 2008-07-08 2012-08-14 Insilicos, Llc Methods and compositions for diagnosis or prognosis of cardiovascular disease
US7998744B2 (en) 2008-07-28 2011-08-16 Greenwood Genetic Center, Inc. Methods for determining dysregulation of methylation of brain expressed genes on the X chromosome to diagnose autism spectrum disorders
US8673574B2 (en) 2008-08-21 2014-03-18 Pxbiosciences Llc Diagnosis and monitoring of renal failure using peptide biomarkers
NZ610356A (en) 2008-08-28 2015-03-27 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CA2735590A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US8501489B2 (en) 2008-09-26 2013-08-06 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Urinary biomarkers to predict long-term dialysis
US9164097B2 (en) 2008-10-14 2015-10-20 National Research Council Of Canada Formulations targeting IGFBP7 for diagnosis and therapy of cancer
NZ607703A (en) 2008-10-21 2014-09-26 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2010048347A2 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CN102264230B (zh) 2008-11-10 2014-12-10 阿斯图特医药公司 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物
US9229010B2 (en) 2009-02-06 2016-01-05 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
EP2394166B1 (en) 2009-02-06 2016-07-13 Astute Medical, Inc. Methods for diagnosis and prognosis of renal injury and failure
EP2427496A4 (en) 2009-04-03 2013-05-15 Vegenics Pty Ltd ANTI-VEGF-D ANTIBODIES
WO2010128158A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Novartis Ag Diagnostic biomarkers for fibrotic disorders
US20110065599A1 (en) 2009-08-07 2011-03-17 Rules-Based Medicine, Inc. Methods and Devices for Detecting Kidney Damage
NZ598712A (en) 2009-08-28 2014-05-30 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
NZ630277A (en) 2009-09-21 2015-02-27 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
JP5763098B2 (ja) * 2009-12-20 2015-08-12 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
PT2666872T (pt) * 2010-02-05 2016-07-08 Astute Medical Inc Processos e composições para o diagnóstico e o prognóstico de lesões renais e de insuficiência renal
US20130035290A1 (en) 2011-05-17 2013-02-07 Yale University Chitinase-3-Like Protein 1 as a Biomarker of Recovery from Kidney Injury
TR201807542T4 (tr) * 2013-01-17 2018-06-21 Astute Medical Inc Böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği teşhisi ve prognozuna yönelik metotlar ve bileşimler.

Also Published As

Publication number Publication date
US20230194552A1 (en) 2023-06-22
CA2788826C (en) 2023-09-26
EP2531620B1 (en) 2016-12-14
EP2666872B1 (en) 2016-04-27
US20130157881A1 (en) 2013-06-20
ES2585184T3 (es) 2016-10-04
CN105158481A (zh) 2015-12-16
HK1172658A1 (zh) 2013-04-26
JP2017078719A (ja) 2017-04-27
CA2788826A1 (en) 2011-08-11
SI2666872T1 (sl) 2016-08-31
PT2666872T (pt) 2016-07-08
NZ700695A (en) 2016-05-27
WO2011097539A1 (en) 2011-08-11
CY1117784T1 (el) 2017-05-17
EP2531620A1 (en) 2012-12-12
HRP20160733T1 (hr) 2016-07-15
NZ601590A (en) 2014-10-31
AU2011213684A1 (en) 2012-08-23
HK1212764A1 (zh) 2016-06-17
MX2012008956A (es) 2012-09-07
MX366653B (es) 2019-07-17
SMT201600245B (it) 2016-08-31
CN102791885B (zh) 2015-09-09
BR112012019542A2 (en) 2018-03-27
JP2013519095A (ja) 2013-05-23
EA201290629A1 (ru) 2013-04-30
MX341191B (es) 2016-08-10
EP2531620A4 (en) 2013-07-31
JP6363154B2 (ja) 2018-07-25
AU2011213684B2 (en) 2014-11-20
KR20120123676A (ko) 2012-11-09
JP2018185320A (ja) 2018-11-22
US11454635B2 (en) 2022-09-27
HUE029304T2 (en) 2017-02-28
US12590975B2 (en) 2026-03-31
EP2666872A1 (en) 2013-11-27
PL2666872T3 (pl) 2016-10-31
CN102791885A (zh) 2012-11-21
KR101940014B1 (ko) 2019-01-21
DK2666872T3 (en) 2016-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7217796B2 (ja) 腎障害および腎不全の診断および予後のための方法および組成物
DK2666872T3 (en) Methods and compositions for the diagnosis and prognosis of renal injury and renal insufficiency
KR20140074307A (ko) 신장 손상 및 신부전의 진단 및 예후진단을 위한 방법 및 조성물
HK1200218A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1212770A1 (zh) 用於腎損傷和腎衰竭的診斷及預後的方法和組合物
CN110431422A (zh) 用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物
HK1220764A1 (zh) 肾损伤和肾衰竭的诊断及预後
CN107003325A (zh) 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物
US20120231472A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1236620A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1236621A1 (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CN107735147A (zh) 用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物
CN107709993A (zh) 用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物
HK1212774B (en) Methods and composition for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1162617B (zh) 腎損傷和腎衰竭的診斷和預後
HK1195128A (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1212774A1 (zh) 用於腎損傷和腎衰竭的診斷及預後方法和組合物
HK1179344B (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1168129B (en) Diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1167889B (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1195128B (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1172658B (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1159754B (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1203620B (en) Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
HK1167455A1 (zh) 用於腎損傷和腎衰竭的診斷及預後方法和組合物