RS54889B1 - Multifunkcionalni derivati nitroksida i njihove upotrebe - Google Patents

Multifunkcionalni derivati nitroksida i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS54889B1
RS54889B1 RS20160494A RSP20160494A RS54889B1 RS 54889 B1 RS54889 B1 RS 54889B1 RS 20160494 A RS20160494 A RS 20160494A RS P20160494 A RSP20160494 A RS P20160494A RS 54889 B1 RS54889 B1 RS 54889B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
attached
compound
methyl
alkylene
Prior art date
Application number
RS20160494A
Other languages
English (en)
Inventor
Prakash Jagtap
Andrew Lurie Salzman
Original Assignee
Radikal Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Radikal Therapeutics Inc filed Critical Radikal Therapeutics Inc
Publication of RS54889B1 publication Critical patent/RS54889B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule I:u kojoj Y je N, CH ili N(→O),ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,gdeA je ostatak opšte formule II vezan preko svoje terminalne -NH grupe za jedan od atoma ugljenika na prstenu piridina, fenila ili piridinoksida:X je izostavljen ili je -(CR2R2)n-;Ri je izostavljen ili 1 do 5 supstituentata svaki nezavisno odabran od halogena, -CN, -OH, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6,-CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(C1-C8)alkila. -(C1-C8)alkilen-COOR6,-SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, ili -S(=O)R6, gde dati -(C1-C8)alkil i -(C1-C8)alkilen-COOR6 mogu po izboru da budu supstituisani sa -OH, -OR3, -OCF3,-CF3, -COR3, -COOR3, -OCOOR3, -OCON(R3)2, -(C1-C8)alkilen-COOR3,-CN, -NH2, -NO2, -SH, -SR3, -(C1-C8)alkil, -O-(C1-C8)alkil, -N(R3)2,-CON(R3)2, -SO2R3, ili -S(=O)R3, ili dve susedne R1 grupe i atomi ugljenika za koje su vezane obrazuju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, (C6-C10)aril ili 6- do 10-člani heteroaril, pod uslovom da kada Y je N ili N(→O), onda maksimalan broj R-i grupa iznosi 4;svaki od R2 nezavisno je odabran od H, halogena, -OCF3, -CF3, -OR7,-COR7, -COOR7, -OCOOR7, -OCON(R7)2, -(C1-C8)alkilen-COOR7, -CN, -NO2, -SH, -SR7, -(C1-C8)alkil, -N(R7)2, -CON(R7)2, -SO2R7, SO2N(R7)2, ili -S(=O)R7; ili dve R2 grupe i atom ugljenika za koji su vezane obrazuju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten;svaki od R3 je nezavisno odabran od (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila ili (C2-C8)alkinila;R4 je odabran od H, -COOR7, -(C1-C8)alkilen-COOR7, -CN, -(C1-C8)alkila ili-CON(R7)2;R5 je odabran od H, -OH, -O-(C1-C8)alkila, -CO-(C1-C8)alkila, -COO-(C1-C8)alkila, -CN ili-NH2;svaki od R6 nezavisno je odabran od H, (C1-C8)alkila, (C3-C10)cikloalkila, 4-12-članog heterociklila, (C6-C14)arila ili -(C1-C8)alkilen-NH2;svaki od R7 nezavisno je odabran od H, (C1-C8)alkila, -(C1-C8)alkilen-NH2, (C3-C10)cikloalkila, 4-12-članog heterociklila ili (C6-C14)arila, od kojih svaki osim H može po izboru da bude supstituisan sa -OR6, -COR6, -COOR6,-OCOOR6, -OCON(R6)2, -(CrC8)alkilen-COOR6, -CN, -NO2, -SR6, -(C1-C8)alkil, -N(R6)2, -CON(R6)2, -SO2R6, ili -S(=O)R6; in je broj 1 ili 2.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja sadrže otvarač kalijumovog kanala, sa karakteristikama katalitićke degradacije superoksidnog jona (02~) i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja. Ova jedinjenja su korisna u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolestima, poremećajima i stanjima povezanim sa oksidativnim stresom ili disfunkcijom endotela.
Stanje tehnike
[0002]Pokazano je da otvarači mitohondrijalnih ATP-regulisanih kalijumovih kanala obezbeđuju ćeijsku zaštitu u eksperimentalnim modelima redoks stresa indukovanog ishemijskom reperfuzijom ili inflamacijom (zapaljenjem). Međutim, specifičnost mitohondrialnog pre nego sarkolemalnog K<+->ATP kanala važna je za eliminaciju rizika od sistemske hipotenzije.
[0003]Uzimjući u obzir predočene pogodnosti u ovim patološkim okvirima terapeutske administracije bilo antioksidanasa ili otvarača K<+->ATP kanala, može proizaći bitna korist od (i) pratećeg uklanjanja reaktivnih kiseoničnih vrsta (ROS) i (ii) stimulacija endogenih mehanizama (via otvaranja K<+->ATP kanala) za zaštitu od redoks stresa. Ovaj efekat bi mogao biti uvećan, ako su obe od ovih akcija istovremeno ograničene su prostoru i vremenu. Međutim, malo je verovatno da se ovo ograničenje izvodi istovremenom administracijom dva različita leka, kao recimo posebnim otvaračima K<+->ATP kanala i molekula anti-oksidansa, zbog nepredvidivosti njihove preraspodele u tkivu, njihovog metabolizma, klirensa, izlučivanja/sekrecije i unutarćelijske lokalizacije.
[0004]US2006/0025449 opisuje derivate karbamat nitroksida koji su korisni u lečenju bolesti izazvanih prisustvom reaktivnih vrsta kiseonika.
[0005]VVO2004/000331 opisuje kombinaciju otvarača kalijumovog kanala kao što jePinacidil iantioksidansa kao što je Tempol.
Kratak opis pronalaska
[0006]U skladu sa predmetnim pronalaskom otkriveno je da administracija slobodnog radikala konjugata grupe piridinocijanogvanidina i 3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidiniloksi, preciznije, oksi radikal 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il) gvanidina, je izuzetno koristan u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju različitim bolestima, poremećajima ili stanjima povezanim oksidativnim stresom ili disfunkcijom endotela kao stoje ishemijsko-reperfuziono oštećenje miokarda i ishemijsko reperfuziono oštećenje bubrega, kao i akutna inhalaciona povreda usled udisanja hlora.
[0007]U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na multifunkcionalni derivat nitroksida opšte formule I:
gde YjeN, CH ili N(-*0), ;ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ;gde ;A je grupa opšte formule II vezana preko svoje terminalne -NH gruoe za bilo koji atom ugljenika za prsten piridina, fenila ili piridinoksida: ;X je izostavljen ili je -(CR2R2)n-; ;R-ije izostavljen ili je 1 do 5 supstituenata svaki nezavisno odabran od halogena, - CN, -OH, -N02-N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6,-CON(R6)2, -OCOOR6, - OCON(R6)2, -{d-CsJalkil, -(d-C^alkilen-COORs, -SRe, -SOzR6 -S02N(Re)2, ili ;-S(=0)R6, gde dati -(Ci-C8)alkil i -{Ci-C8)alkilen-COOR6magu po izboru da budu supstituisani sa -OH, -OR3, -OCF3, -CF3, -COR3,-COOR3, -OCOOR3, -OCON(R3)2, - ;(C-CBjalkilen-COORa, -CN, -NH2, -N02,-SH, -SR3, -(d-CaJalkil, -O^d-Cgjalkil, - N(R3)2, -CON(R3)2, -SO2R3, ili -S(=0)R3!uku dve susedne R1grupe i atomi ugljenika ;za kojis su vezani obrazuju 5- ili 6-čiani karbocikličan ili heterocikličan prsten, (C6-Cio)aril ili 6- do 10-čelani heteroaril; ;svaki od R2 je nezavisno odabran od H, halogena, -OCF3, -CF3, -OR7,-COR7, - COOR7, -OCOOR7, -OCON(R7)2, -{d-C8)alkilen-COOR7, -CN, -N02,-SH, -SR7, -(Cr C8)alkil, -N(R7)2, -CON(R7)2, -S02R7, S02N(R7)2l ili -S(=0)R7; ili dve R2grupe i atom ugljenika za koji su vezane obrazuju 5- ili 6-člani karbocikličan ili heterocikličan prsten; ;svaki od R3 je nezavisno odabran od (Ci-C8)alkila, (C2-C8)alkenila ili (C2-C8)alkinila; R4 je odabran od H, -COOR7, -{Ci-C8)alkilen-COOR7, -CN, -(d-C8)alkil, ili -CON(R7)2; ;Rsje odabran od H, -OH, -0-(Ci-C8)alkila, -CO-(C1-C8)alkila, -COO-(d-C8)alkil, -CN ili-NH2; ;svaki od Reje nezavisno odabran od H, (d-C8)alkila, (C3-Cio)cikloalkila, 4-12-članog heterociklila, (C6-C14)ariia ili -{d-CB)alkilen-NH2; ;svaki od R7 je nezavisno odabran od H, (d-C8)alkila, -{C1-Ce)alkilen-NH2, (C3-Cio)cikloalkila, 4-12-čalnog heterociklila ili (C6 Ci4)arila, od kojih svaki osim H može po izboru da bude supstituisan sa -OR6, -COR6, -COOR6rOCOORs, -OCON(R6)2, - ;(d-C8)alkilen-COOR5, -CN, -N02-SR6, -(Ci-C8)alkil, -N(R6)2, -CON(R6)2l-S02R6, ili - S(=0)R6; i ;n je broj 1 ili 2. ;[0008]U narednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži multifunkcionalni derivat nitroksida opšte formule I kao što je prethodno definisano ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski privatljivu so ili solvata i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;[0009]Multifunkcionalni derivati nitroksida i farmaceutske kompozicije pronalaska korisni su u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolestima, poremećajima i stanjima povezanim sa visokom nivoima reaktivne vrste kiseonika( engl. ROS) ioksidativnim stresom. Tako, u narednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje multifunkcionalan derivat nitroksida opšte formule I kao što je prethodno definisano ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski prihvatljivu, solvat ili prolek, za upotrebu u lečenju bolesti, pšoremećaja ili stanja povezanih sa visokim nivoima ROSi oksidativnim stresom. ;[0010]Ovde je opisan postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanj povezanih sa visokim nivoima ROS i oksidativnim stresom, gde dati postupak obuhvata davanje/administraciju pojedincu kojem je to potrebno, terapeutski delotvornu količinu multifunkcionalnog derivata nitroksida opšte formule I kao što je prethodno definisano, ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. ;Kratak opiscrteža ;[0011] Slika 1pokazuje srednju vrednost arterijskog pritiska (mmHg) merenu na pacovima koji su podvrgnuti modelu ishemijsko-reperfuziono oštećenje (l/R) miokarda (MIRI) kao što je opisano u Primeru 11, ukazujući na to da jedinjenje 2, kada se adminstrira pre reperfuzije u koncentraciji od 1 mg/kg IV bolus pa zatim davanjem kontintualne IV infuzije od 2 mg/kg/h, nije dovelo do sistemske hopotenzije.Slike 2A-2Bpokazuju histološku zaštitu dobijenu jedinjenjem 2 na modelu MIRI pacova opisanim u Primeru 11, ukazujući na to da jedinjenje 2, kada se adminsitrira pre reperfuzije u količini od 1 mg/kg IVbolusom, pa nakon toga priključivanjem na kontinualnu IV infuziju od 2 mg/kg/h, značajno umanjuje i mijeloperoksidazu (MPO) miokarda (2A) i infrakciju tkiva (2B) (p<0.01vs.l/R+vehikulum; n=10 pacova po grupe). Rezultati su analirani jednosmernom ANOVA pa nakon toga Bonferroni post-hoc testom višestrukih upoređenja. Sve vrednosti i tekst su dati kao srednja vrednost±standardna greška srednje vrednosti (SEM) od N broja životinja.Slike3A-3C ilustruju histološke efekte MIRI, tj., teška miocitna nekroza, edem i neutrofilna infiltracija, kod racova podvrgnutih koronarnoj arterijskoj okluziji (20 min) pa nakon toga reperfuziji (2 h) kao što je opisano u Primeru 11 (3A); fiktivne kontrole, tj., pacovi podvrgnuti identičnim hirurškim procedurama izuzev koronarne arterijske okluzije (3B); i svi pacovi su podvrgnuti identičnim hirurškim porcedurama i tretirani jedinjenjem 2, pre reperfuzije od 1 mg/kg IV bolus, nakon čega je data kontinualna IV infuzija od 2 mg/kg/h (3C). Kao što je prikazano, jedinjenje 2 intenzivno je smanjilo gotovo sve histološke karakteristike oštećenja indukovanog sa MIRI.Slike 4A-4Cpokazuju da dodatak jedinjenja 2 pre reperfuzije na modelu ishemjskog-reperfuzionog oštećenja bubrega na modelu glodara kao što je opisano u Primeru 12 intenzivno umanjuje povišenja uree (BUN) u plazmi i kreatinina (4A i 4B,) kao bubrežne meiloperoksidaze (MPO) (4C) (p<0.01vs.vehikulum kontrola).Slike 5A-5Bpokazuju da IP administracija jedinjenja 2 (30 mg/kg/dozi u 0.5 ml D5W) pa nakotoga izlaganje hloru, na modelu akutne inhalacione povrede usled izlaganja hloru na glodarima (CILI), snizila povećanje MPO vrednosti (5A), ukazujući na infiltraciju polimorfonuklearnih leukocita (PMN) i histoloških oštećenja pluća (5B) kod mužjaka miševa Balb/c od 52% (p<0.0001) i 43% (p<0.001) u odnous na placebo (D5W).Slika 6pokazuje histološke vrednosti koje prikazuju da jedinjenje 2, formulisano u slanom rastvoru i zapremine od 0.25 ml, IP, na 2 h i 6 h nakon izlaganja Cl2, umanjuje oštećenje pluća na način zavistan od doze, koja se kreće u opsegu od 3mg do 80mg po dozi (ili 6 mg do 160 mg na dan ). Vrednosti su izražene kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (SEM) od N broja životinja. Histološke vrednosti su: fiktivna proba/vehikulum: srednja vrednost =0 (n=2 miša, hist. vrednost 0,0); Cl2+vehikulum: srednja vrednost 3.2, SE 0.37 (n=5, hist. vrednosti 2,3,3,4,4); CI2+80 mg/kg: 0.70, SE 0.45 (n=5, hist. vrednosti 0,1,1,1,1.5); CI2+30 mg/kg: 1.4 SE 0.51 (n=5, hist. vrednosti 0,1,1,2,3); Cl2+10 mg/kg: 2.2, SE 0.37 (n=5, hist. vrednosti 1,2,2,3,3); CI2+3 mg/kg: 3.0, SE 0.32 {n=5, hist. vrednosti 2,3,3,3,4).Slika7 pokazuje da jedinjenje 2, dato IP bolusom mužjaku Balb/c miša, ne ispoljava značajniji efekat na nivo glukoze u krvi u odnosu na grupu sa slanim rastvorom kao vehikulumom. ;Detaljan opis pronalaska;[0012]Predmetni pronalazak obezbeđuje hemijska jedinjenja opšte formule I kao što je prethodno definisano, ovde takođe nazvana kao "multifunkcionalni dertivati nitroksida ", koja obuhvataju otvarač kalijumovog anala kao i katalizator degradacije reaktivne vrste kiseonika (ROS) koji deluje kao anti-oksidans. Izraz "katalizator degradacije reaktivne vrste kiseonika (ROS)", kao što je ovde upotrebljen, odnosi se na grupu koja može da deluje kao "hvatač" ili katalitički detoksifikuje, superoksid ili druge ROS uključujući superoksid, hidroksil radikale, peroksinitrit, peroksikarbonat, hipohlorastu kiselinu i vodonik peroksid. Antioksidans koji je prvestveno "hvatač", ili katalitički detoksifikuje, superooksid nazvan je "superoksid dismutaza mimetik" ;("SOD-mimetik") ili "mimička superoksid dismutaza " (engl. "SOD-mimetic"). ROS superoksid, hidroksil radikali, peroksinitrit, peroksikarbonat, hipohlorasta kiselina i vodonik peroksid se smatraju biološki nepoželjnim. Ovaj katalizator degradacije ROS je slobodno radiklaska nitroksid (NO) grupa. ;[0013]Multifunkcionalni nitroksid derivati pronalaska su korisni za prevenciju i lečenje zapaljen skih i reperfuzionih bolesti, poremećaja ili stanja. Po prirodi otvarača kalijumovog kanala i razgradive aktivnosti ROS koji je kovalentno vezan, jedinjenja pronalaska osiguravaju da je dodavanje otvarača kalijumovog kanala praćeno istovremeno i prostorno smanjenim nivoom ROS, uključujući peroksinitrit, peroksikarbonat, vodonik peroksid, hidroksil radikale i njihove oksidativne metabolite. ;[0014]Izraz "halogen" kao što je ovde korišćen obuhvata fluor, hlor, brom i jod, a poželjno je fluor, hlor ili brom. ;[0015]Izraz "alkil" kao što je ovde korišćen obično označava na prav ili razgranat zasićen ugljovodonični radikal od 1-8 atoma ugljenika i obuhvata, npr., metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i si. Prednost se daje (d-CsJalkiI grupama, posebno (d-C4)a!kil grupama, a naročito metil i etil grupama. Izrazi "alkenil" i "alkinil" obično označavaju ugljovodonične radikale sa pravim i razgranatim lancima od 2-8 atgoma ugljenika i 1 dvostrukom ili trostrukom vezom i obuhvataju etenil, propenil, 3-buten-1-il, 2-etenilbutil, 3-okten-1-il i slične i propinil, 2-butin-1-il, 3-pentin-1-il i slične. Prednost se daje C2-C6alkenil i alkinil radikalima, a posebno C2-C4alkenil i alkinil. ;[0016]Izraz "alkilen" obično označava dvovalentan ugljovodonični radikla sa pravim i razgranatim lance od 1-8 atoma ugljenika i obuhvata, npr., metilen, etilen, propilen, butilen, 2-metilpropilen, pentilen, 2-metilbutilen, heksilen, 2-metilpentilen, 3-metilpentilen, 2,3-dimetilbutilen, heptilen, oktiien i slične. Prednost se daje (Ct-C6)alkilenu, posebno (Ci-C4)alkilenu, a naročito (Ci-C2)alkilenu. ;[0017]Izraz "cikloalkil" kao stoje ovde upotrebljen označava mono- ili bicikličan zasićen ugljovodonični fragment molekula sa 3-10 atoma ugljenika kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, biciklo[3.2.1]octil, biciklo[2.2.1]heptil i slični koji mogu da budu supstituisani, na primer, jednom ili više alkil grupa. ;[0018]Izraz "karbocikličan prsten " kao što je ovde upotrebljen odnosi se na zasićen ili nezasićen prsten od 3-10 atoma ugljenika, tj., prsten koji sadrži najmanje jednu nezasićen vezu. Prednost se daje 5- ili 6-članim karbocikličnim prstenovima poput ciklopentana, ciklopentena, cikloheksana, cikloheksena i si. ;[0019]Izraz "heterociklični prsten" označava mono- ili poli-cikličan nearomatičan prsten od 4-12 atoma koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika ijedan do tri, poželjno 1-2 heteroatoma odabrana od sumora, kiseonika ili azota, koji može da bude zasićen ili nezasićen, tj., da sadrži najmanje jednu nezasićenu vezu. Prednost se daje 5- ili 6-členim heterocikličnim prstenovima. Izraz "heterociklil" kao što je ovde upotrebljen odnosi se na jednovalentan radikal izveden iz heterocikličnog prstena kao što je ovde definisano, uklanjanjem vodonika sa bilo kog atoma u prstenu. Primeri ovih radikala su, bez ograničenja, piperidino, 4-morfolinil, ili pirolidinil. ;[0020]Izraz "aril" označava aromatičnu karbocikličnu grupu sa 6-14 atoma ugljenika koju čine jedan prsten ili veći broj prstenova bilo kondenzovanih ili povezanih konvalentom vezom kao što je, ali ne isključivo, fenil, naftil, fenantril i bifenil. Aril radikal može po izboru da bude supstituisan jednom ili više grupa gde je svaka nezavisno odabrana od halogena, npr., F, Cl ili Br, (d-CgJalkila, -0-(Ci-C8)alkila, ;-COOfd-CsJalkila, -CN ili N02. ;[0021]Izraz "heteroaril" odnosi se na radikal izveden od mono- ili poli-cikličnog heteroaromatičnog prstena koji sadrži jedan do tri, poželjno 1-2, heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S. Kada je heteroaril, monocikličan prsten, poželjno je da je radikal od 5-6- članova u prstenu kao što je, ali ne isključivo, pirolil, furil, tienil, tiazinil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, oksazoiil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,4-triazinil i 1,3,5-triazinil. Policiklični heteroaril radikali se poželjno sastoje od dva prstena kao što su, ali ne isključivo, benzofuri), izobenzofuril, benzotienil, indolil, hinolinil, izohinolinii, imidazo[1,2-a]piridii, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, pirido[1,2-a]pirimidinil i 1,3-benzodioksinil. Heteroaril može da bude supstituisan. Treba naglasiti da kada je policikličan heteroaril, supstituisan, onda supstitucije može da se odbija na bilo kom od karbocikličnih i/ili heterocikličnih prstenova. ;[0022]U određenim realizacijama, multifunkcionalni derivat nitroksida predmetnog pronalaska je jedinjenje opšte formule I gde Y je N, tj., jedinjenje u kojem je grupa A vezana za položaj 2, 3, 4, 5 ili 6 piridinskog prstena. Posebni primeri ovih jedinjenja dati su uTabeli 1,odnosno to su ona jedinjenja u kojima A je vezan za položaj 2, 3 ili 4 piridinskog prstena i (i) X je izostavljen, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksipirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)gvanidin derivata, 1-(1-hidroksi pirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il) gvanidin derivat ili 1-(1-hidroksipirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)gvanidin derivat (formulela-2, la-2ili la-3,); (ii) X je -{CR2R2)n- gde n je 1, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksipiperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)gvanidin derivata, 1-(1-hidroksipiperidin-4-il)-3-(piridin-3-il)gvanidin derivat ili 1 -(1 -hidroks« piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)gvanidin derivat (formulela-4, la-5ilila-6,); ili (iii) X je-(CR2R2)n- gde n je 2, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksiazepan-4-il)-3-(piridin-2-il)gvanidin derivata, 1-(1-hidroksi azepan-4-il)-3-(piridin-3-il)gvanidin derivat ili 1-(1-hidroksiazepan-4-il)-3-(piridin-4-il)gvanidin derivat (formulela-7, la-8ilila-9,}.Detaljnije, ova jedinjenja su ona u kojima je A vezan za položaj 3 ili 4 piridinskog prstena. ;[0023]U drugim realizacijama, multifunkcionalni derivat nitroksida predmetnog pronalaska je jedinjenje opšte formule I gde Y je CH, tj., jedinjenje u kojem je A grupa vezana na bilo kom položaju fenilnog prstena. Posebni primeri ovih jedinjenja dati su uTabeli2 i to su ona jedinjenja u kojima (i) X je izostavljen, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksipirolidin-3-il)-3-fenilgvanidin derivata (formula lb-1); (ii) X je -(CR2R2)n- gde nje 1, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksipiperidine-4-il)-3-fenilgvanidin derivata (formulaIb-2); ili (iii) X je -(CR2R2)n- gde n je 2, tj., oksi radikal 1-{1-hidroksiazepan-4-il)-3-fenilgvanidin derivata (formula lb-3). ;[0024]U narednim realizacijama, multifunkcionalni derivat nitrooksida predmetnog pronalaska je jedinjenje opšte formule I gde Y je N(—>0), tj., jedinjenje u kojem je A grupa vezana na položaj 2, 3, 4, 5 ili 6 prstena piridin-oksida. Posebni primeri ovih jedinjenja dati su uTabeli3 i to su ona jedinjenja u kojima A je vezano na položaj 2, 3 ili 4 prstena piridin oksida i (i) X je izostavljeno, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksipirolidin-3-il)-3-(1-oksipiridin-2-il)gvanidin derivat, 1-(1-hidroksipirolidin-3-il)-3-(1-oksipiridin-3-il)gvanidin derivat ili 1-(1-hidroksipirolidin-3-il)-3-(1-oksipiridin-4-il)gvanidin derivat (formulelc-1, Ic-2ili lc-3,); (ii) X je -(CR2R2)n- gde n je 1, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksipiperidin-4-il)-3-(1-oksipiridin-2-il)gvanidin derivat, 1-(1-hidroksipiperidin-4-il)-3-(1-oksipiridin-3-il)gvanidin derivat ili 1 -(1-hidroksi piperidin-4-il)-3-(1-oksipiridin-4-il)gvanidin derivat (formule lc-4, lc-5 ili lc-6); ili (iii) Xje ;-(CR2R2)n- gde n je 2, tj., oksi radikal 1-(1-hidroksiazepan-4-il)-3-(1-oksipiridin-2-il)gvanidin derivat, 1-{1-hidroksi azepan-4-il)-3-(1-oksipiridin-3-il)gvanidin derivat ili 1-(1-hidroksi azepan-4-il)-3-(1-oksipiridin-4-il)gvanidin derivat (formule lc-7, lc-8 ili Ic-9). Još specifičija jedinjenja su ona u kojima je A vezana na položaju 3 ili 4 piridinskog prstena. ;[0025]Prema predmetnom pronalasku, Rije izostavljen ili predstavlja 1 do 5 supstituenata kao što je prethodno definisano. Ipak, treba naglasiti da u slučaju kada Y je N ili N(-*0), maksimalan broj Rigrupa je ograničen samo na 4.
[0026]U određenim realizacijama, multifunkcionalni derivat nitroksida predmetnog pronalaska je jedinjenje opštih formulala-1do la-9, jedinjenje opšte formule !b-1 dolb-3, ilijedinjenje opšte formulelc-1dolc-9,gde je R!, izostavljeno.
[0027] Unarednim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat predmetnog pronalaska je jedinjenje opštih formulala-1dola-9,jedinjenje opšte formulelb-1dolb-3,ili jedinjenje opšte formuleic-1dolc-9,gdeR-,je 1, 2, 3, 4 ili 5, bolje 1 ili 2, još bolje 1, gde su supstituenti svaki nezavisno odabrani od halogena, -OH, -CN, -N02- N(RB)2, -OR6, -OCF3, -CF3, -COR6, -COOR6, -CON(R6)z, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -
(CrCsJalkil, -(CrCfOalkilen-COORs, -SRS, -S02R6, -S02N(R6)2, ili -S(=0)R6) gde R5 je svaki nezavisno H, (Ci-Cs)alkil, ili -(C-|-Ca)alkilen-NH2, a bolje H.
[0028]U sledećim realizacijama, multifunkcionalni derivat nitroksida predmetnog pronalaska je jedinjenje opšte formulela-1dola-9,jedinjenje opšte formulelb-1dolb-3,ili jedinjenje opšte formulelc-1dolc-9,gde su dve susedne R-, grupe i atomi ugljenika piridinskog prstena za koji su vezane, formiraju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, {C6-Ci0)aril, iti 6- do 10-člani heteroaril. U ovim realizacijama, grupa A u opštoj formuli I je vezana, u stvari, za ostatak piridina-, fenila-, ili piridin oksida- koji je kondenzovan sa monocikličnom ili bicikličnom grupom odabranom od 5- ili 6-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena, (C6-Cio)aril, ili 6-do 10-članog heteroarila. Neograničavajući primeri ovakvih multifunkcionalni derivata nitroksida su (i) jedinjenja opšte formule I gde Y je N, u kojem je A grupa vezana za ostatak ej.dihidro-SH-ciklopentatibjpiridina, 6,7,dihidro-5H-ciklopenta[c] piridina, 5,6,7,8-tetrahdrohinolina, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolina, 2,3-dihidrofuro[3,2-to]piridina, 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridina, hinoiina, izohinolina, benzo[g]hinolina, benzo[g]izohinolina, 1,5-naftiridina, 1,8-naftiridina, pirido[2,3-o]pirazina ili pirido[3,2-fifjhinolona; (ii) jedinjenja opšte formule I gde Y je čemu je A vezan za ostatak 2,3-dihidro-1H-indena, 1,2,3,4-tetrahidronaftalena, 2,3-dihidrobenzofurana, hromana, naftalena, antracena, hinoiina, hinoksalina ili benzo[g]hinolina; i (iii) jedinjenja opšte formule I gde Y je N(—>0), pri čeu A grupa je vezana za 1-oksi-6,7,dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin, 2-oksi-6,7,dihidro-5H-cik!openta[c]piridin, 1-oksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin, 2-oksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin, 4-oksi-2,3-dihidrofuro[3,2-bjpiridine, 5-oksi-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridin, 1-oksihinolin, 2-oksiizohinolin, 1-oksibenzo[g]hinolin,2-oksibenzo[g]izohinolin, 1-oksi-1,5-naftiridin, 1-oksi-1,8-naftiridin, 5-oksipirido[2,3-b]pirazin ili 1-oksipirido[3,2-g]hinolin ostatak.
[0029]U određenim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat predmetnog pronalaska je jedinjenje opštih formula la-1 dola-9,jedinjenje opšte formulelb-1dolb-3,ili jedinjenje opšte formulelc-1dolc-9,gde svaki R2je H.
[0030]U određenim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat predmetnog pronalaska je jedinjenej opštih formula la-1 dola-9,jedinjenje opšte formulelb-1dolb-3,ili jedinjenje opšte formulelc-1dolc-9,gde je svaki R3nezavisno (C1-C4)alkil, poželjno (Ci-C2)alkil, a naročito metil. U naročitim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje, u kojem su R3, identični.
[0031]U odeređenim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat predmetnog pronalaska je jedinjenje opštih formula ia-1 do la-9, jedinjenje opšte formulelb-1dolb-3,ili jedinjenje opšte formulelc-1dolc-9,gde R4je H.
[0032]U određenim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat predmetnog pronalaska je jedinjenje opštih formula la-1 dola-9,jedinjenje opšte formulelb-1dolb-3,ili jedinjenje opšte formulelc-1dolc-9,gde R5 je -CN.
[0033]U posebnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat predmetnog
pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Yje N; A je vezan za položaj 2, 3, 4, 5 ili 6 piridinskog prstena;Rtje izostavljen ili 1 do 4 supstituenta gde je svaki nezavisno, halogen; X je izostavljen ili je -(CR2R2)n- gde n je 1 ili 2; svaki od R2je H; svaki od R3
nezavisno je (Ci-C4>alkil, bolje {C1-C2)alkil, a još bolje metil; R4 je H; i R5je -CN. U sledećim specifičnijm realizacijama, Rije jedini supstituent vezan za jedan od raspoloživih atoma ugljenika u piridinskom prstenu, tj., halogen verzan za prsten piridina u orto, meta ili para položaju u odnosu na A grupu. U narednim posebno specifičnim realizacijama, Riprdstavlja 2 supstituenta svaki nezavisno vezan za raspoložive atome ugljenika na piridinskom prstenu, tj., dva halogena vezana za piridinski prsten u orto, meta ili para položaju u odnosu jedan na drugi. Ova specifična jedinjenja opisana u specifikaciji identifikovana su Arapskim brojevima 1-21masnom bojom (svako od jedinjenja4-7, 11-14i18-21ima tri konfiguracije označene sa a-c), pri čemu su njihove potpune hemijske trukture date u Tabeli 4 u daljem tekstu.
[0034]U određenim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je N; X je izostavljen; R1je izostavljen; R2je H; R3 je metil; i A je vezan na položaju 2, 3 ili 4 piridinskog prstena, tj., oksi radikal 2-cijano-1-{1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametil pirolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)gvanidin (jedinjenje 1); 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)gvanidin (jedinjenje 2); ili 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)gvanidin (jedinjenje 3).
[0035]U drugim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivati pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je N; X je izostavljen; Rtje F, Cl ili Br, vezan na položaju 6 piridina; R2je H; R3je metil; i A je vezan za položaj 2, 3, 4 ili 5 piridina, tj., 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin (jedinjenja 4a-4c); 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidin, 2-cijano-1-(6-hiorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin (jedinjenja 5a-5c); 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametil pirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-4-ii)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin (jedinjenja 6a-6c); ili 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametil pirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin (jedinjenja 7a-7c). oksi radikal
[0036]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je N; X je -(CR2R2)n- gde n je 1; Rt je izostavljen; R2 je H; R3 je metil; i A je vezan za položaj 2, 3 ili 4 piridina, tj., oksi radikal 2-cijano-1-{1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-{piridin-2-i!)gvantdina (jedinjenje 8); 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(piridin-3-il)gvanidina (jedinjenje 9); ili 2-cijano-1-{1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)gvanidina (jedinjenje10).
[0037]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je N; X je -{CR2R2)n- gde n je 1; Rtje F, Cl ili Br, vezan za položaj 6 piridina; R2je H; R3je metil; i A je vezan na položaju 2, 3, 4 ili 5 piridina, tj., 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-2-iI)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin (jedinjenja11a-11c);2-cijano-1-(6-fluorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-{6-hlorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin (jedinjenja 12a-12c); 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-if)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin (jedinjenja 13a-13c); ili 2-cijano-1-(6-fluor<p>iridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametil<p>i<p>eridin-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin (jedinjenja14a-14c)oksi radikal.
[0038]U sledećim specifičnim realziacjama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I,gde Y je N, X je -(CR2R2)n- gde n je 2; Ri je izostavljen; R2 je H; R3 je metil; i A je vezan na položju 2, 3 ili 4 piridina, tj., 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)-3-(piridin-2-il)gvanidin (jedinjenje 15); 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)-3-(piridin-3-il)gvanidin (jedinjenje 16); ili 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)-3-(piridin-4-il) gvanidin (jedinjenje17)oksi radikal.
[0039]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcional nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je N; X je -(CR2R2)n- gde n je 2; Ri je F, Cl ili Br, vezan na položju 6 piridina; R2 je H; R3 je metil; i A je vezan na položaju 2, 3, 4 ili piridina, tj., 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-(6-hiorpiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-2-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin (jedinjenja 18a-18e); 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetra metilazepan-4-ii)gvanidin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin (jedinjenja19a-19c);2-cijano-1-(6-fluorpiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il) gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2y J-tetrametilazepan-4-il)gvantdin, ili 2-cijano-1-(6-brompiridin-4-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin (jedinjenja 20a-20c); ili 2-cijano-1-(6-fluorpiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidin, 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2127,74etrametilazepan-4-il) gvanidin, ili 2-cijano-1-{6-brompiridin-5-il)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrannetilazepan-4-il)gvanidin (jedinjenja21a-21c)oksi radikal.
[0040]U posebnim realizacijama multifunkcional nitroksidni derivat predmetnog pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; A je vezan za bilo koji položaj na prstenu fenila; Rije izostavljen ili je 1 do 5 supstituentata gde je svaki nezavisno halogen; X je izostavljen ili -{CR2R2)n- gde n je 1 ili 2; svaki R2 je H; svaki R3nezavisno je (C1-C4)alkil, bolje (C1-C2)alkil, još bolje metil; R4 je H; i R5je-CN. U odeređenim specifičnim realizacijama, Rtje jedini supstituent vezan za bilo koji raspoloživ atom ugljenika u prstenu fenila, tj., halogen vezan za fenil prsten na položaju orto, meta ili para u odnosu na A grupu. U drugim posebnim realizacijama, Ri predstavlja 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno vezan za bilo koji raspoloživ atom ugljenika u prstenu fenila, tj., dva halogena vezana za fenil prsten ne položajima orto, meta ili para jedan u odnosu na drugi. Ovakva specifična jedinjenja opisana u datoj specifikaciji identifikovana su Arapskim brojevima22-39masnom bojom (svako od jedinjenja23-25, 33-35i37-39ima tri konfigurcije označene sa a-c), pri čemu su njihove potpune hemijske trukture date uTabeli 5datoj u daljem tekstu.
[0041]U specifičnoj realizaciji, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je izostavljen; Rije izostavljen; R2 je H; i R3 je metil, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)-3-fenilgvanidin (jedinjenje 22).
[0042]U ostalim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je izostavljen; R2 je H; R3je metil; i Rtje F, Cl ili Br, vezan za fenil prsten na položaju orto, meta ili para u odnosu na A grupu, tj., 2-cijano-1-(2-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, 2-cijano-1-(2-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(2-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidin (jedinjenja 23a-23c); 2-cijano-1-(3-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, 2-cijano-1-(3-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(3-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin (jedinjenja 24a-24c); ili 2-cijano-1-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, 2-cijano-1-(4-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin, ili 2-cijano-1-(4-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidin (jedinjenja 25a-25c) oksi radikal.
[0043]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat
pronalaska je jedinjenje opšte formule 1, gde Y je CH; X je izostavljen; R2 je H; R3je metil; i Rtpredstavlja 2 supstituenta gde je svaki nezavisno F, Cl ili Br, vezan za fenil prstena na položajima orto, meta ili para u odnosu na A grupu. U posebnoj realizaciji, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Ripredstavlja 2 supstituenta od kojih svaki je Cl, vezan za fenil prsten na položajima orto i orto, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(2,6-dihlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametil pirolidin-3-il)gvanidina {jedinjenje 26); orto i meta, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(2,5-dihlorfenil)-3-{1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidina ili 2-cijano-1-{2,3-dihlorfenil)-3-{1-hidroksi-2,2,5,5-tetrameti! pirolidin-3-il)gvanidina {jedinjenja 27 i 28); orto i para, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(2,4-dihlorfenii)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametil pirolidin-3-il)gvanidina (jedinjenje 29); meta i meta, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(3,5-dihlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidina (jedinjenje 30); ili meta i para, tj. oksi radikal 2-cijano-1-(3,4-dihlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidina (jedinjenje31),u odnosu na A.
[0044]U sledećoj specifičnoj realizaciji, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je -(CR2R2)n- gde n je 1; Rtje izostavljen; R2 je H; i R3 je metil, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-fenil gvanidina (jedinjenje 32).
[0045]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je -(CR2R2)rr gde n je 1; R2je H; R3je metil; i Rije F, Cl ili Br, vezan za fenil prsten na položaju orto, meta ili para u odnosu na A, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(2-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidina, 2-cijano-1-(2-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidina ili 2-cijano-1-(2-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametil piperidin-4-il)gvanidina (jedinjenja 33a_c); 2-cijano-1-(3-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidina, 2-cijano-1-(3-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidina ili 2-cijano-1-(3-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) gvanidina Gedinjenja 34a.c); ili 2-cijano-1-(4-fluorfenilJ-S-O-hidroksi^^e.e-tetrametilpiperidin^-iOgvanidina, 2-cijano-1-(4-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidina ili 2-cijano-1-(4-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidina (jedinjenja 35a.c).
[0046]U narednim posebnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je -(CR2R2)r- gde n je 1; R2je H; R3 je metil; i R, predstavlja 2 supstituenta svaki nezavisno je F, Cl ili Br, vezan za fenilni prsiten na položaju orto, meta ili para u odnosu na A.
[0047]I sledećoj specifičnoj realizaciji, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je -(CR2R2)n- gde n je 2; Rije izostavljen; R2 je H; i R3je metil, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)-3-fenilgvanidina (jedinjenje 36).
[0048]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, u kojem Y je CH; X je -(CR2R2)n- gde n je 2; R2 je H; R3je metil; i R-i je F, Cl ili Br, vezan za fenii prsten u orto, meta ili para položaju u odnosu na A, tj., oksi radikal 2-cijano-1-(2-ffuorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina, 2-cijano-1-(2-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina ili 2-cijano-1 -(2-bromfenil)-3-(1 -hidroksi-2,2,7,7-tetra metilazepan-4-il)gvanidina (jedinjenja 37a_c); 2-cijano-1-(3-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-ii)gvanidina, 2-cijano-1-(3-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina ili 2-cijano-1-(3-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina (jedinjenja 38a.c); ili 2-cijano-1-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina, 2-cijano-1-(4-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina ili 2-cijano-1-(4-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,7,7-tetrametilazepan-4-il)gvanidina (jedinjenja 39a.c).
[0049]U narednim specifičnim realizacijama, multifunkcionalni nitroksid derivat pronalaska je jedinjenje opšte formule I, gde Y je CH; X je -(CR2R2)n- gde n je 1; R2je H; R3je metil; i Rtpredstavlja 2 supstituenta svaki nezavisno je F, Cl ili Br, vrezani za fenil prsten na položajima orto, meta ili para u odnosu na A.
[0050]U nekim određenim realizacijama, multifukcionalni derivat nitroksida predmetnog pronalaska je jedinjenje opšte formule I, pri čemu Y je N(—>0); A je vezano na poziciji 2, 3, 4, 5 ili 6 prstena piridina; Rtnedostaje iii 1 do 4 međusobno nezavisna supstituienta je halogen; X nedostaje ili -(CR2R2)n- gde je n 1 ili 2; svaki R2je H; svaki R3nezavisno je (Ci-C^alkil, poželjno (Ci-C2)alkil, još poželjnije metil; R4je H; i R5je -CN. U nekim U nekim određenijim realizacijama, R-, je jedini supstituent vezan za bilo koji od raspoloživih atoma ugljenika prstena piridin oksida, t.j., halogen vezan za prsten pridin oksida u orto, meta ili para položaju u odnosu na grupu A. U drugoj određenijoj realizaciji, Ripredstavlja 2 međusobno nezavisna supstituenta povezana na bilo koji od raspoloživih atoma ugljenika prstena piridin oksida, t.j., dva halogena, jednan u odnosu na drugi, vezana za prsten piridin oksida u orto, meta ili para položaju.
[0051]Razni multifukcionalni derivati nitroksida predmetnog pronalaska mogu da budu sintetizovani primenom bilo koje tehnologije ili procedure poznate u tehnici, npr., kao što je ovde kasnije opisano u poglavlju sa primerima.
[0052]Multifukcionalni derivati nitroksida predmetnog pronalaska mogu da imaju jedan ili više asimetričnih centara i shodno tome mogu da postoje i kao enantiomeri, t.j., optički izomer (R, S, ili racemat, pri čemu određeni enantiomer može da ima optičku čistoću 90%, 95%, 99% ili više) i kao diastereoizomeri. Preciznije, ti hiralni centri mogu da budu, npr., u u svakom od atoma ugljenika oksi radikala grupe 1-hidroksipirolidin-3-il, 1-hidroksipiperidin-4-il, ili 1-hidroksiazepan-4-il; kao i u bilo kojoj iii u oba -NH ostatka gvanidino grupe. Podrazumeva se da predmetni pronalazak obuhvata sve takve enantiomere, optičke izomere i njihove smeše, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
[0053]Optički aktivni oblici multifukcionalnih derivata nitroksida pronalaska mogu da budu dobijeni primenom postupaka poznatih u tehnici, npr., rastvaranjem racemskog oblika tehnikama rekristalizacije; hiralnom sintezom; ekstrahovanjem sa hiralnim rastvaračima; ili hromatografskim izdvajanjem pomoću hiralne stacionarne faze. Neograničavajući primer postupka za dobijanje optički aktivnih materijala je prenos preko hiralne membrane, t.j., tehnika u kojoj se racemat postavlja u kontakt sa tankom membranskom barijerom, koncentracija ili razlika pritiska izaziva preferencija Ini prenos preko memranske barijere i izdvajanje se javlja kao rezultat neracemske hiralne prirode membrane koja omogućava samo jednom enantiomeru racemata da prođe. Hiralna hromatografija, uključujući hromatografiju sa simuliranim pokretnim slojem( simulated moving bed chromatography),može takože da bude upotrebljena. Širok izbor hiralnih stacionarnih faza je komercijalno dostupan.
[0054]Kao što je prethodno rečeno, za administraciju jedinjenja 2 je pronađeno da je vrlo blagotvorna u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju raznim bolestima, poremećajima ili stanjima povezanih sa oksidativnim stresom ili disfunkcijom endotela.
[0055] Kao što je prikazano u primeru 11, jedinjenje 2 značajno smanjuje i mijeloperoksidazu miokarda (MPO) i infrakciju tkiva kod pacova sa ishemijsko-reperfuzionim oštećenjem miokarda (MIRI). Preciznije, dok MIRI indukuje tešku necrozu miocita, edem i neutrofilnu infiltraciju (centar) u odnosu na fiktivnu kontrolu, administracija jedinjenja 2 pre reperfuzije intenzivno umanjuje praktično sve histološke osobine povrede/oštećenja. Dalje, u exvivovaskularnom prstenastom sistemu pacova koji je prethodno kontrahovan norepinefrinom, nađeno je da jedinjenje 2 manje snažanex vivovazodilatator odnosu na pinacidil, sa vrednostima za ED50koja je za jednu vrednost veća od iste za pinacidil, indikativno za gubitak aktivacije sarkolemalnog K<+->ATP kanala.
[0056]Primer 12 prikazuje da jedinjenje 2 ima zaštitnu funkciju na modelu ishemijskog -reperfuzionogoštećenja bubrega kod miševa. Detaljnije, dodatak jedinjenja 2 CD miševima koji su podvrgnuti bilateralnom uklještenju hilusa bubrega, pre reperfuzije, intenzivno smanjuje povišenja uree i kreatinina u plazmi, kao i renalne metiloperoksidaze, marker neutrofilne infiltracije; i kao što je otrkiveno histoločkim ispitivanjima, obezbeđuje gotovo potpunu zaštitu od teške tubularne nekroze bubrega.
[0057]Pored svojih terapeutskih karakteristika u modelu ishemijskog-reperfuzionog oštećenja, nađeno je da jedinjenje 2 efikasno i kao terapije druge linije( engl. rescue therapy)na modelu akutne povrede uzrokovane inhalacijom hlora, na miševima kao stoje prikazano u primeru 13. Kao stoje posebno dato, jedinjenje 2 adminsitrirano Balb/c miševima 15 min nakon kontinmualnog izlaganja hloru, izuzetno smanjuje kako povećanje infiltracije polimorfonuklearnih leukocita (PMN) što se reflektuje u nivou mijeloperoksidaze (MPO) miokarda tako i histološko oštećenje pluća. Kao što je dalje pokazano, jedinjenje 2 umanjuje oštećenja pluća, na način koji zavisi od doze, što je pokazano poboljšanim histološkim rezultatima.
[0058]Primer 14 pokazuje da jedinjenje 2 nije ispoljilo bilo kakav značajan efekat na nivo glukoze u krvi, u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala rastvor soli.
[0059]U drugom aspektu, predmetni pronalazak dakle obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži multifunkcionalni dervat nitroksida opšte formule I kao što je prethodno definisano, ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim realizacijama, farmaceutska kompozicija pronalaska sadrži multifunkcionalni dervat nitroksida odabran od jedinjenja 1-39, ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0060]Multifukcionalni derivati nitroksida i kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu obezbeđene u raznovrsnim formulacijama, npr., u farmaceutski prihvatljivom obliku i/ili soli ili solvata, npr., obliku hidrata, kao i u raznovrsnim dozama.
[0061]U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži netoksičnu farmaceutski prihvatljivu so multifunkcionalnog dervata nitroksida opšte formule I. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adicionesoli kiselina kao što je, bez ograničavanja na, mezlatnu so; fumaratnu so, tartratnu so, hidrohlorid, hidrobromid, ezilatnu so; p-toluensulfonatnu so, benzoatnu so, acetatnu so, fosfat, sulfat, citratnu so, karbonat i sukcinat. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju amonijum (NH4<+>) soli ili organski katjon ivveden od amina formule R4N<+>, gde je jedan od Rs nezavisno odabran od H, C1-C22, poželjno C^Csalkil, kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil i slični, fenil, ili heteroaril kao što su piridil, imidazolil, pirimidinil i slični, ili dva Rs zajedno sa atomom ayota za koji su vezani obrazuju 3-7 člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom odabran od N, S i O, kao recimo pirolidin, piperidin i morfolin. Dalje, u slučaju kada multifukcionalni derivati nitroksida pronalaska sadrže kiselinski ostatak, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu soli metala kao što su soli alkalnih metala, npr., litijum, natriju ili kalijum soli i soli zemnoalkalnih metala, npr., kalcijum ili magnezijum soli.
[0062]Sledeće farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju katjonske lipide ili smešu katjonskih lipida. Katjonski lipidi se često mešaju sa neutralnim lipidima neposredno pre upotrebe kao sredstva za distribuciju. Neutralni lipidi su, ali ne isključivo, lecitini; fosfatidiletanolamin; diacil fosfatidiletanolamin kao dioleoil fosfatidiletanolamin, dipalmitoil fosfatidiletanolamin, palmitoil-oleoil fosfatidiletanolamin i distearoil fosfatidiletanolamin; fosfatidilholin; diacil fosfatidilholin kao što su dioleoil fosfatidilholin, dipalmitoil fosfatidilholin, palmitoil-oleoil fosfatidilholin i distearoil fosfatidilholin; fosfatidilglicerol; diacilfosfatidilglicerol kao što su dioleoil fosfatidilglicerol, dipalmitoil fosfatidilglicerol i distearoil fosfatidilglicerol; fosfatidilserin; diacil fosfatidilserini kao što su dioleoil- ili dipalmitoil fosfatidilserin; i difosfatidilglicerol; estri masnih kiselina; glicerol estri; sfingolipidi; kardiolipin; cerebrozidi; ceramidi; i njihove smeše. Neutralni lipidi takođe obuhvataju holesterol i druge 3p hidroksi-sterole.
[0063]Primeri katjonskih lipidnih jedinjenja su, ali ne isključivo, Lipofectin<®>( Life Technologies, Burlington, Ontario)(1:1 (t/t) formulacija kajonskog lipida N-[1-(2,3-dioleiloksi)propil]-N,N,N-trimetilamonium hlorid i dioieoilfosfatidil-etanolamin); Lipofectamine™{ Life Technologies, Burlington, Ontario)(3:1( t/ t)formulacija polikatjonskog lipida 2,3-dioleiloksi-N-[2(spermin-karboksamido)etil]-N,N-dimetil-1-propanaminiumtrifluoracetat i dioieoilfosfatidil-etanolamin), Lipofectamine Plus( Life Technologies, Burlington, Ontario)(Lipofektamin i Plus reagens), Lipofectamine 2000( Life Technologies, Burlington, Ontario)(katjonski lipid), Effectene( Qiagen, Mississauga, Ontario)(nelipozomalna lipidna formulacija), Metafectene( Biontex, Munich, Germany)(Polikatjonski lipid), Eu-fectins( Promega Biosciences, San Luis Obispo, Calif.)(etanolni katjonski lipidi broj 1 do 12: C52HiosNe04 4CF3C02H, C8sH17eNB04S2-4CF3C02H, C40H84NO3PCF3CG-2H, C5oH103N703-4CF3C02H, CssHneNgOj 6CF3C02H, C49H102N6O3-4CF3CO2H, C44HB9N503-2CF3C02H, CiooH2o6Ni204S2'8CF3C02H, Ci62H33oN2209' 13CF3C02H, C43H88N402'2CF3C02H, C43H88N403-2CF3C02H, C41H78N08P); Cvtofectene( Bio- Rad, Hercules, Calif.)
(smeša katjonskog lipida i neutralnog lipida), GenePORTER<®>( Gene Therapy Systems, San Diego, Calif.)(formulacija neutralnog lipida (Dope) i katjonskog lipida) i FuGENE 6( Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, Ind.)(Multi-komponentni lipid baziran na nelipozomalnom reagensu).
[0064]Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se obrazovati na uobičajene načine, npr., reakcijom oblika slobodne baze aktivnog agensa, t.j., multifukcionalnog derivata nitroksida pronalaska, sa jednim ili više ekvialenata odgovarajuće kiseline u rastvaraču ili medijumu u kojem je so, nerastvora, ili u rastvaraču kao što je voda koja će se uklonitiin vacuoili sušenjem zamrzavanjem ili izmenom anjonkatjon na odgovarajućoj jono-izmenjivačkoj smoli.
[0065]U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana u obliku nanočestica.
[0066]Farmaceutske kompozicije obezbeđene predmetnim pronalasko mogu da budu razdvojene uobičajenim tehnikama, npr., kao što je opisano u Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19m Ed., 1995.Kompozicije mogu da budu pripremeljen, npr., uniformno i nepšosrednim dovođenjem aktivnog agensa , npr., multifukcionalnog derivata nitroksida pronalaska, u asocijaciju sa tečnim nosačem, fino podeljenim čvrstim nosače ili sa oba i zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. Kompozicije mogu da budu u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku i mogu da sadrže i farmaceutski prihvatljive punioce, nosače, dileunte ili adjuvanse i druge inertne sastojke i ekscipijense. Kompozicije mogu da budu formulisane za bilo koji pogodan način administracije, npr., oralnu, nazogastričnu, nasoenteričnu, orogastričnu, parenteralnu (npr., intramuskularnu, subkutanu, intraperitonealnu, intravensku, intraarterijsku ili subkutanu injekciju ili implantat), intubiranjem, bukalnu, nazalnu, sublingvalnu ili topičnu administraciju, kao i inhalacijom. Doza će zavisiti od stanja pacijenta i odrediće je lekar.
[0067]Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da bude u obliku odgovarajućem za oralnu upotrebu, npr., kao tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljne suspenzije, disperzibilni prahovi ili granule, emulzije, čvrste ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu da budu napravljenje u skladu sa bilo kojim u tehnici poznatim postupkom za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i mogu dalje da sadrže jedan ili više agenasa odabranih od zaslađivača, sredstava za korigovanje ukusa i konzervansa da bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, koji odgovara za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu da budu, npr., inertni diluens kao stoje kalcijum koarbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat, ili natrijum fosfat; agensi za granuliranje i razlaganje, npr., kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezivna sredstva, npr., škrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, npr., magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili obložene primenom poznatih tehnika da bi se odložila razgradnja i apsorpcija u probavnom traktu i time obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može da bude upotrebljen materijal za odlaganje početka dejstva odnosno kaogliceril monostearat ili gliceril distearat. One takođe mogu da budu obložene primenom tehnika opisanih u US patentima brojevi 4,256,108, 4,166,452 i 4,265,874 da bi se dobile osmotske terapijske tablete za kontrolisano otpuštanje. Farmaceutska kompozicija pronalaska može takođe da bude u obliku emelzije ulje u vodi.
[0063]Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da bude u obliku sterilnog vodenog rastvora za injektiranje ili uljaste suspenzije, koji mogu da budu formulisani prema poznatim tehnikama koristeći odgovarajuće agense za dispergovanje, okvašavanje ili suspendovanje. Sterilni preparati za injektiranje takođe mogu da budu sterilni rastvor ili suspenzije za injekitranje u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču. Prihvatljiv vehikulumi i rastvarači koji se mogu koristiti su, bez ograničavanja, voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida.
[0069]Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da budu u pogodnom obliku, npr., tableta kao što su matriks tablete, u kojima je oslobađanje rastvorljivog agensa kontrolisano putem aktivnog difundovanja kroz gel formiran nakon bubrenja hidrofilnog polimera koji je doveden u kontakt sa tećnošću za rastvaranje( in vitro) iligastro-intestinalnom tećnošću( in vivo).Brojni polimeri su opisani kao sposobni da obrazuju takav gel, npr., derivati celuloze, a posebno celulozni etri kao što je hidroksipropil celuloza, hidroksimetil celuloza, metilceluloza ili metil hidroksipropil celuloza i iz redova etara različitih komercijalnih stepena čistoće, su i oni etri koji imaju prilično veliki viskozitet.
[0070]Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu da sadrže aktivni agens formulisan za kontrolisano oslobađanje u mikrokapsuliranom doznom obliku, u kojem su male kapljice aktivnog agensa okružene oblogom ili membranom tako da formiraju čestice veličine od nekoliko mikrometar do nekoliko milimetara ili da budu u matriksu za kontrolisano oslobađanje.
[0071]Ostale razmatrane formulacije obuhvataju depot sisteme, bazirani na biorazgradivim polimerima, pri čemu prilikom razgradnje polimera, dolazi do sporog oslobađanja aktivnog agensa. Najčešću klasu bioragradivih polimera čine hidrolitički labilni poliestri pripremljeni od mlečne kiseline, glikolne kiseline ili kombinacije ova dva molekula. Polimeri pripreljeni od ovih individualnih monomera obuhvataju poli(D.L-laktid) (PLA), poli(glikolid) (PGA) i kopolimer poli(D,L-laktid-ko-glikolid)
(PLG).
[0072]Farmaceutske kompozicije u skladu sa predmetnim pronalaskom, kada su formulisane za inhalaciju, mogu se administrirati korišćenjem pogodnog uređaja koji je poznat u tehnici, kao što su inhalatori fiksnih doza, tečni raspršivači, inhalatori sa suvim prahom, sprejevi, termalni isparivači, elecrohidrodinamički aerosolizatori i si.
[0073]Multifukcionalni derivati nitroksida i farmaceutske kompozicije pronalaska su korisne za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje bolestima, poremećajima ili stanjima povezanih sa visokim nivoima reaktivne vrste kiseonika (ROS), t.j., oksidativni stres, ili disfunkcijom endotela.
[0074]U jednoj realizaciji, data bolest, poremećaj ili stanje povezano sa osidativnim stresom ili disfunkcijom endotela je bolest, poremećaj ili stanje povezano sa ishemisko-reperfuzivnim oštećenjem. Neograničavajući primeri takvih bolesti obuhvataju sepsu, septički šok, šlog, stvaranje katarakte, glaukom, geografsku atrofiju, makularnu degeneraciju, anginu, hemoragijski šok, superantigen-izazvan cirkulacioni šok, reperfuziono oštećenje bubrega, kontrastnu nefropatijau izazvanu agensom, retinopatiju nedonoščadi, zapaljenje tankog i debelog creva (nekrotizujući enterokolitis), neonatalni respiratorni distres sindrom, ishemijsko reperfuziono oštećenje pluća npr., posle transpantacije, komplikacije bioterapije sa IL-2, infarkt miokarda, komplikacije kardiopulmonarne bajpas operacije, reperfuzionu povredu uda, erektilnu disfunkciju povezanu sa post-prostatektomijom, reperfuzionu komplikaciju povezane sa vaskularnm hirurškim zahvatom uključujući karotidnu endarterektomiju, saniranje aortne aneurizme, perifernu arterijsku embolektomija, povredu used nagnječenja(„kraš povrede"), kompartment sindrom, očuvanje organa, trauma glave ili povrede kičmene moždine.
[0075]U drugoj realizaciji, data bolest, poremećaj ili satanje povezano sa oksidacionim stresom ili disfunkcijom endotela je neurodegenerativna bolest kao što je, neograničavajući se na, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i amiotrofična lateralna skleroza.
[0076]U sledećoj realizaciji data bolest, poremećaj ili stanje povezano sa oksodacionim stresom ili disfunkcijom endotela je inflamatorna ili imuna bolest. U nekim određenim realizacijama, data inflamatorna ili imuna bolest je odabrana od sepse, uveitisa, reumatoidnog artritisa, reumatoidni spondilitisa, osteroartritisa, upale zglobova, ekcema, zapaljenskih stanja kože, zapaljenskih stanja oka, konjuktivitisa, nekroze tkiva usled zapaljenja, odbacivanje tkiva posle transplantne operacije, bolesti graft protiv domaćina, Kronove bolesti i ulcerativnog kolitisa, zapaljenja vazdušnih puteva, astme, bronhitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, multiple skleroze, glaukoma, oštećenja pluća izazvanog pušenjem, plućne fibroze, pankreatitisa, kardiomiopatije uključujući kardiomiopatiju izazvanu hemoterapijom, komplokacija bioterapije sa IL-2, dijabetesa, dijebetesnih komplikacija uključujući dijabetesnu retinopatiju, periferne neuropatije, akutne degeneracije makule, kožnih čireva, renalne bolesti, neumonije, mukozitisa, respiratornog distres sindroma odraslih, udisanja dima ili kožnih opekotina. U drugoj određenoj realizaciji, data inflamatorna bolest je zapaljenska bolest pluća izazvan udisanjem toksičnih agenasa ili nadražajnih sredstava kao što su hlor, fozgen i dim.
[0077]U još jednoj realizaciji, data bolest, poremećaj ili stanje povezano sa oksidacionim stresom ili disfunkcijom endotela je kancer ili stanje povezano sa lečenjem kancera hemoterapijom ili zračenjem.
[0078]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak dakle obezbeđuje multifunkcionalni dervat nitroksida opšte formule I kao što je prethodno definisano ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili njihov prolek, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa oksidacionim stresom ili disfunkcijom endotela.
[0079]Ovde je opisan postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa oksidacionim stresom ili disfuncijom endotela, a dati postupak sadrži administriranje pojedincu kojem je to potrebno, terapijski delotvorne količine multifunkcionalnog dervata nitroksida opšte formule I kao što je prethodno definisano ili njegovog enantiomera, diastereomera, racemata, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0080]Pronalazak će u daljem tekstu biti ilustrovan neograničavajućim primerima.
PRIMERI
Primer 1. Sinteza jedinjenja 2
[0081]Kako je generalno prikazano uŠemi1, smeša 3-izotiocijanatopiridina {1.735
g) i 3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-nitroksida (2.0 g) u metilen hloridu (30 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Hromatografija na tankom sloju (TLC)
pokazala je prisustvo nešto neproreogavonog početnog materijala. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, pa je zatim koncentrovana u rotacionom uparivaču. Dobijeni ostatak, 1-(piridin-3-il)-3-(2,2,5,5-tetrametilpirolidin-nitroksid-3-il)tiourea (3.730 g) je upotrebljen za za dalju reakciju.
[0082]Smeša 1-(piridin-3-il)-3-(2,2,5,5-tetrametilpirolidin-nitroksid-3-il)tiourea(3.6 g), cijanamida (5.125 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDCI)
(2.805 g) i trietilamina (4.928 g) u acetonitrilu (50 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 24 sati i smeša je tada refluksovana na 80°C 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču i prečišćena na silika gel koloni upotrebom metanol-metilen hlorida (5-10%) da bi se doobio oksi radikal 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)gvanidina, 2 (3.050 g). MS(CI+) mlz 301.17(M+1, 302.18).
Primer 2. Sinteza jedinjenja3
[0083]Sinteza oksi radikala 2-cijano-1-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)-3-{piridin-4-il)gvanidina, 3, počinje pripremom tiouree iz reakcije 4-izotiocijanatopiridina i 3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-l-nitroksida. Dobijena 1-(piridin-4-il)-3-(2,2,5,5-tetra metilpirolidin-nitroksid-3-il)tiourea je tada reagovala sa cijanamidom, EDCI i diizopropiletilaminom u DMF, pod istim uslovima koji su opisani u Primeru 1, da bi se dobio željeni cijanogvanidin proizvod.
Primer 3. Sinteza jedinjenja5b
[0084]Kako je generalno prikazano u Šemi 1, smeša {3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il)oksidanila (1.580 g, 0.01 mol) i 6-hlor-3-piridil izotiocijanata (1.706 g, 0.01 mol) u metilen hloridu (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču. Ostatak dobijen posle koncentrovanja je prečišćen na silika gel koloni upotrebom 5% smeše metanol-metilen hlorid da bi se dobio (3-{[(6-hlorpiridin-3-il)karbamotioil3amino}-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il)oksidanil kao ulje žute boje (3.130 g).
[0085] Smeša (3-{[(6-hlorpiridin-3-il)karbamotioil]amino}-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il)oksidanila (2.825 g, 0.0086 mol), cijanamida (3.612 g, 0.086 mola), EDCI (2.465 g, 0.0129 mola) i trietilamina (4.81 ml, 0.034 mola) u acetonitrilu (40 ml) je refluksovana na 80°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na silika gel kolomi upotrebom 5% smeše metanol-metilen hlorid da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(6-hlorpiridin-3-il)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidina, 5b, kao žuta čvrsta supstanca (1.8 g). MS (ES<+>)m/ z335.14 (M+1, 336.2).
Primer 4. Sinteza jedinjenja 25a
[0086]Kako je generalno prikazano u Šemi 1, smeša (3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il As)oksidanila (0.532 g, 0.0033 mola) i 4-fluorfenil izotiocijanata (0.408 ml, 0.0033 mola) u metilene hloridu (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču i ostatak dobijen posle koncentrovanja suspendovan je u heksanu. Tečnost je uklonjena i čvrsta supstanca je sušena u vakuumu da bi se dobio {2,2,5,5-tetrametil-3-[{4-fluorfenil-1-ilkarbamotioil)amino]pirolidin-1-il}oksidanil kao žuta čvrsta supstanca.
[0087]Dobijeni {2,2,5,5-tetrametil-3-[(4-fluorfenil-1-ilkarbamotioil)amino] pirolidin-1-ii}oksidanil je kombinovan sa cijanamidom (1.385 g, 0.033 mola), EDCI (0.945 gm, 0.0049 mola) i trietilaminom (1.850ml, 0.012 mola) u acetonitrilu (25 ml) i mešan na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan uparavanjem pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika gel koloni upotrebom 40-50% smeše etil acetat-heksan da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidina, 25a(0.355 gm). MS (ES<+>)m/ z318.17 (M+1, 319.34).
Primer 5. Sinteza jedinjenja 25b
[0088]Kako je generalno prikazano uŠemi1, smeša (3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il)oksidanila (0.500 g, 0.0031 mola) i 4-hlorfenil izotiocijanata (0.538 g, 0.0031 mola) u metilen hloridu (25 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču i ostatak dobijen posle koncentrovanja je suspendovan u heksanu. Tečnost je uklonjena i čvrsta supstanca je sušena u vakuumu da bi se dobio {2,2,5,5-tetrametil-3-[(4-hlorfenil-1-ilkarbamotioi!)amino]pirolidin-1-il}oksidanil kao žuta čvrsta supstanca
[0089]Dobijeni {2,2,5,5-tetrametil-3-[(4-hlorfenil-1-iIkarbamotioil)amino] pirolidin-1-iljoksidanil je kombinovan sa cijanamidom (1.3 g, 0.031 mola), EDCI (0.710 g, 0.0037 mola) i trietilaminom (1.250 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 ml) i mešan na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana I ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan uparavanjem pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika gel koloni upotrebom 40% smeše etil acetat-heksan da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(4-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il)gvanidina, 25b(0.175 g). MS (ES<+>)m/ z334.13 (M+1, 335.25).
Primer 6. Sintezajedinjenja25c
[0090]Kako je generalno prikazano u Šemi 1, smeša (3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il)oksidanila (0.450 mg, 0.0028 mola) i 4-bromfenil izotiocijanata (0.615 g, 0.0028 mola) u metilen hloridu (30 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču i ostatak dobijen posle koncentrovanja je suspendovan u heksanu. Tečnost je uklonjena i svrsta supstanca je sušena u vakuumu da bi se dobio {2,2,5,5-tetrametil-3-[(4-bromfenil-1-ilkarbamotioil)amino]pirolidin-1-il}oksidanil kao žuta čvrsta supstanca.
[0091] Dobijeni {2,2,5,5-tetrametil-3-[(4-bromfenil-1-1-ilkarbamotioil)amino] pirolidin-1-il}oksidanil je kombinovan sa cijanamidom (0.028 mol), EDCI (0.0042 mol) i trietilaminom (0 011 mol) u acetonitrilu (25 ml),i mešan na 70°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Ogranski sloj je sakupljen i koncentrovan uparavanjem pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika gel koloni upotrebom 40-100% smeše etil acetat-heksan da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1 -(4-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidina, 25c (0.280 gm). MS (ES<+>)m/ z378.10 (M+1, 379.22).
Primer7. Sintezajedinjenja 29
[0092]Kako je generalno prikazano u Šemi 1, smeša (3-amino-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-1-il)oksidanial (0.500 g, 0.0031 mola) i 2,4-dihlorfenil izotiocijanata (0.0034 mola) u metilen hloridu (25 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču, ostatak dobijen posle koncentrovanja je suspendovan u heksanu. Tečnost je uklonjena i čvrsta supstanca sušena u vakuumu da bi se dobio {212,5,5-tetrametil-3-[(2,4-dihlorfenil-1-ilkarbamotioil) amino]pirolidin-1-il} oksidanil kao žuta čvrsta supstanca.
[0093]Dobijeni {2,2,5,5-tetrametil-3-[(2,4-dih!orfenil-1-ilkarbamotioil)amino] pirolidin-1-il}oksidanil je kombinovan sa cijanamidom (1.3 g, 0.031 mola), EDCI (0.710 g, 0.0037 mola) i trietilaminom (1.250 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 ml) i mešan na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan uparavanjem pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika gel koloni upotrebom 5% metanol-metilen hlorid da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(2,4-dihlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-il) gvanidina, 29 (0.705 gm). MS (ES<+>)m/z368.06 (M+1, 379.23).
Primer 8. Sinteza jedinjenja 35a
[0094]Kako je generalno prikazano u Šemi 1, smeša (4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanila (0.500 g, 0.0029 mola) i 4-fluorfenil izotiocijanata (0.0029 mola) u metilen hloridu (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču. Ostatak dobijen posle koncentrovanja je sušen u vakuumu da bi se dobio {212,6,6-tetrametil-3-[(4-fluorfenil-1-ilkarbamotioil)amino] piperidin-1-il}oksidanil kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0095]Dobijeni {2,2,6,6-tetrametil-3-[(4-fluorfenil-1-ilkarbamotioil)amino] piperidin-1-iljoksidanil je kombinovan sa cijanamidom (1.220 g, 0.029 mola), EDCI (0.840 g, 0.0043 mola) i trietilaminom (1.620 ml, 0.011 mola) u acetonitrilu (20 ml) i mešan na 70°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan u rotacionom uparivaču. Sirovi proizvod je zatim prečišćan na silika gel koloni upotrebom 10% smeše metanol-metilen hlorid da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametil piperidin-4-il) gvanidina, 35a, (0.248 g). MS (ES<+>)m/ z332.19 (M+1, 333.4).
Primer9. Sinteza jedinjenja 35b
[0096] Kako je generalno prikazano u Šemi 1, smeša (4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanila (0.500 g, 0.0029 mola) i 4-hlorfenil izotiocijanata (0.490 g, 0.0029 mola) u metilen hlorid (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču. Ostatak dobijen posle koncentrovanja je sušen u vakuumu da bi se dobio {2,2,6,6-tetrametil-3-[(4-hlorfenil-1-ilkarbamotioil)amino] piperidin-1 -il}oksidanil kao bledo žua čvrsta supstanca.
[0097]Dobijeni {2,2,6,6-tetrametil-3-[(4-hlorfenil-1-ilkarbamotioil)amino] piperidin-1-iljoksidanil je kombinovan sa cijanamidom (1.220 g, 0.029 mola), EDCI (0.840 g, 0.0043 mola) i trietilaminom (1.620 ml, 0.011 mol) u acetonitrilu (20 ml) i mešan na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan u rotacionom uparivaču. Sirovi proizvod je zatim prečišćan na silika gel koloni upotrebom 10% smeše metanol-metilen hlorid da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(4-hlorfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) gvanidina, 35b(0.415 g). MS (ES<+>)m/ z348.1 (M+1, 339.30).
Primer 10. Sinteza jedinjenja35c
[0098]Kako je generalno prikazano u Šemi 3, smeša (4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanila (0.600 g, 0.0035 mola) i 4-bromfenil izotiocijanata (0.0035 mola) u metilen hloridu (30 ml) mešana je na sobnoj temperature tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom uparivaču i suspendovana u smeši etil acetata i heksana (po 10 ml). Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena u vakuumu da bi se dobio {2,2,6,6-tetrametil-3-[(4-bromfenil-1-ilkarbamotioil)amino]piperidin-1-il}oksidanil kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0099]Dobijeni {2,2,6,6-tetrametil-3-[(4-bromfenil-1-ilkarbamotioil)amino] piperidin-l-il}oksidanil je kombinovan sa cijanamidom (1.470g, 0.035 mola), EDCI (1.0 g, 0.0052 mola) i trietilaminom (2.00 ml, 0.014 mola) u acetonitrilu (20 ml) i mešan na 75°C tokom 7 sati Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom (po 25 ml). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan u rotacionom uparivaču. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika gel koloni upotrebom 50-100% smeše etil acetat-heksan da bi se dobio oksi radikal 2-cijano-1-(4-bromfenil)-3-(1-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)gvanidin, 35c(0.240 g). MS (ES<+>)m/ z392.24 (M+1, 393.26).
Primer 11. Jedinjenje 2 smanjuje veličinu infarkta i oštećenje miokarda na
modelu ishemijsko-reperfuzionog oštećenja miokarda (MIRI) kod pacova
[0100]Odraslim mužjacima VVistar pacova (250-300 g), anestetizovanim natrijum tiopentonom i mehanički ventiliranim [udeo udahnutog kiseonika (FiO2)=30%; naizmenična obavezna ventilacija (IMV)=70 bpm disajni volumen (TV)=8-10 ml/kg], stavljena je ligatura oko leve prednje silazne grane (LAD) koronarne arterije približno 1-2 mm ispod njenog početka. Ishemja je indukovana zatezanjem niti koronarnog šava i održavana tokom 20 min. Reperfuzija tokom 2 sata dobijena je ponovnim otvaranjem grudnog koša i odsecanjem ligature oko koronarne arterije. Pacovi su nasumično locirani u sledeće grupe (n=10po eksperomentalnoj grupi): (i) MIRI + kontrolna (vehikulum) grupa: pacovi su izloženi okluziji koranarne arterije (20 min) praćenu reperfuzijom (2 sata); (ii) MIRI+grupa jedinjenja 2: pacovi su izloženi prethodno opisanoj hirurškoj proceduri i tretirani jedinjenjem 2 sa 1 mg/kg IV bolusom pa zatim kontinualnom IV infuzijom sa 2 mg/kg/h; i (iii) fiktivna hirurška procedura+kontrolna grupa: pacovi su izloženi identičnoj hirurškoj proceduri, osim okluzije koronarne arterija i držani pod anestezijom tokom eksperimenta. Na kraju 2 sata reperfuzionog perioda, LAD su ponovo zatvorene i 1 ml Evans plave boje (2% mas./vol) je injektirano životinjama preko jugulame vene. Rizična površina (AAR odengl. area at risk),tj., neperfuzionisani i stoga neobojeni miokardijum, odvojena je od neishemijskog (plavog) tkiva i izražena kao procenat leve komore. Tkivo iz AAR obojeno sa p-nitro plavo tetrazolijumom je izdvojeno od tkiva zahvaćenog infarktom i izmereno i veličina infarkta je izražena kao procenat od AAR. Jedinjenje 2 nije proizvelo sistemsku hipotenziju kod pacova koji su izloženi MIRI, kako je prikazano na SI. 1. Ovo je važno zato što što bi sistemska hipotenzija ozbiljno izložila opasnosti 1 pogoršala regionalnu koronarnu ishemiju.
[0101]Kako je prikazano na SI,2A-2B,jedinjenje 2 značajno je smanjilo i miokardijalnu mijeloperoksidazu (MPO) (2A) i tkivo zahvaćeno infarktom (infrakcija tkiva)(2B).
[0102]Kako je dalje pokazano na SI. 3A-3C, pošto je MIRI izazvala tešku nekrozu miocita, edem i infiltraciju neutrofila (3A) u poređenju sa placebo kontrolom (3B), primena jedinjenja 2 pre reperfuzije značajno je umanjila praktično sve histološke karakteristike povrede (3C).
[0103]Uex vivo vaskularnomprstenastom sistemu kod pacova gde je prethodno primenjen norepinefrin (1 uM), uM), nađeno je da je jedinjenje 2 (100 uM) manje potentni exvivovazodilator u poređenju sa pinacidilom, sa ED50koji je za jednu vrednost veći od onog pinacidila, što ukazuje na gubitak aktivacije u sarkolemalnom K<+->ATP kanalu.
Primer 12. Jedinjenje 2 je zaštita u mišjem modelu renalne ishemijsko-reperfuztone povrede
[0104]Anestetizovani mužjaci CD miševa su izloženi bilateralnom stezanju renalnog hilusa tokom 30 minuta, što je praćeno reperfuzijom tokom 6 sati. Kako je prikazano na SI.4A-4C,dodavanje jedinjenja 2 pre reperfuzije značajno smanjilo podizanje nivoa uree u krvi (BUN od engl, blood urea nitrogen) i kreatinina (4A odnosno 4B,) i nivoa renalne mijeloperoksidaze (MPO), markera za neitrofilnu infiltraciju (4C)
(p<0.01vs.kontrola). Histološka ipsitivanja (nisu prikazana) otkrila su da je jedinjenje 2 obezbedilo skoro potpunu zaštitu od teške renalne tubularne nekroze.
Primer 13. Jedinjenje2je efikasno kao spasonosna terapija u mišjem modeluakutnihpovredapri udisanju hlora
[0105]Mužjaci Balb/c miševa (25 g; n=6 po eksperimentalnoj grupi) izloženi su u zatvorenol komori sa 400 ppm Cl2u vazduhu tokom 30 min. 15 min posle kraja izlaganja hloru, miževi su započeli q12h režim jedinjenja 2 (30 mg/kg/doza IP u 0.5 ml dekstroze 5% u vodi [D5W]). Na 24 h, miševi su eutanizirani i tkivo pluća je uzeto za ispitivanje infiltracije polimorfonuklearnih leukocita (PMN) (kao što se vidi u nivou MPO) i histologiju, ispitivanja je izveo patolog koji nije bio uključen u eksperiment. Kako je prikazano na SI 5A-5B, terapija jedinjenjem 2 smanjila je podizanje nivoa MPO (5A) i histološko oštećenje pluća (5B) za 52% (p<0.0001) odnosno 43%
(p<0.001),u odnosu na placebo (D5W).
[0106]Procena doze-odgovor je izvedena kako je prethodno opisano sa malim modifikacijama. Jedinjenje 2 je formulisano u rastvoru solane i dato IP u zapremini od 0.25 ml na 2 h i 6 h posle izalaganja hloru, Kako je nađeno, jedinjenje 2 je umanjilo povredu pluća u zavisnosti od doze, u rasponu od 3 mg do 80 mg po dozi {ili 6 mg do 160 mg na dan), primeri su pokazani poboljšanim histološkim nalazima
na SI. 6.
Primer 14.Jedinjenje2 neutičena nivo glukoze u krvi
[0107]Da bi se testirao uticaj jedinjenja 2 na nivoe glukoze u krvi, 0.25 ml leka formulisanog u rastvoru solane dato je IP bolusom mužjacima Balb/c miševa mase približno 25 g (n=5). Miševima nije bio dstoupan pristup hrani i piću, 4 h pre eksperimenta i tokom perioda ispitivanja. U određenim tačkama vremena, 20 ul uzoraka krvi je sakupljeno iz repnih vena pod anestezijom etrom i nivoi glukoze su mereni glukometrom. Kako je prikazano na SI. 7, jedinjenje 2 nije pokazalo bilo kakav značajan uticaj na povišenje nivoa glukoze u krvi u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom rastvorom soli.

Claims (18)

1. Jedinjenje opšte formule I: u kojoj Y je N, CH ili N(->0), ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde A je ostatak opšte formule II vezan preko svoje terminalne -NH grupe za jedan od atoma ugljenika na prstenu piridina, fenila ili piridinoksida: X je izostavljen iii je -(CR2R2)n-; Rije izostavljen ili 1 do 5 supstituentata svaki nezavisno odabran od halogena, -CN, -OH, -N02, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6l-COR6, -COORB,-CON(R6)2, -OCOOR6, - OCON<R6)2, -(CrCe)alkila, -(d-CeJalkilen-COORe.-SRs, -S02R6, -S02N(R6)2, ili - S(=0)R6, gde dati -{Ci-Cs)alkil i -(d-C8)alkilen-C00R6 mogu po izboru da budu supstituisani sa -OH, -OR3, -OCF3,-CF3, -COR3, -COOR3l-OCOOR3, -OCON(R3)2, - (d-C8)alkilen-COOR3,-CN, -NH2, -N02, -SH, -SR3, -(d-CsJalkil, -0-(d-C8)alkil, -N(R3)2,-CON(R3)2, -S02R3, ili -S(=0)R3, ili dve susedne Rtgrupe i atomi ugljenika za koje su vezane obrazuju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, (C5-Ci0)aril ili 6- do 10-člani heteroaril, pod uslovom da kada Y je N ili N(—>0), onda maksimalan broj Rigrupa iznosi 4; svaki od R2nezavisno je odabran od H, halogena, -OCF3, -CF3, -OR7,-COR7, - COOR7, -OCOOR7, -OCON(R7)2, -(d-C8)alkilen-C00R7, -CN, -N02, -SH, -SR7, -(C1-C8)alkil, -N{R7)2, -CON(R7)2, -S02R7, S02N(R7)2, iii -S(=0)R7; ili dve R2grupe i atom ugljenika za koji su vezane obrazuju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten; svaki od R3 je nezavisno odabran od (d-C8)alkila, (C2-Ca)alkenila ili (C2-Ce)alkinila;RA jeodabran od H, -COOR7, -(d-C8)alkilen-COOR7, -CN, -(CrC8)alkila ili -CON(R7)2; R5 je odabran od H, -OH, -0-(d-Ca)alkila, -CO-(Ci-C8}alkila, -COO-{d-C8)alkila, -CN ili -NH2; svaki od R6nezavisno je odabran od H, (d-C8)alkila, (C3-Cio)cikloalkila, 4-12-članog heterociklila, (Cs-C^Jarila ili -(Ci-C8)alkilen-NH2; svaki od R7nezavisno je odabran od H, {CrC8)alkila, -(C,-C8)alkilen-NH2, (C3-C10)cikloalkila, 4-12-članog heterociklila ili (Cg-C-uJarila, od kojih svaki osim H može po izboru da bude supstituisan sa -ORs, -COR6, -COOR6,-OCOOR6, -OCON(R5)2, - (d-C8)alkilen-COOR6, -CN, -N02, -SR6, -(Ci-C8)alkil, -N{R6)2, -CON(R5)2, -S02R6, ili - S(=0)R5; i n je broj 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što (i) Y je N i A je vezana na položajima 2, 3, 4, 5 ili 6 piridin prstena; (ii) Y je CH i A je vezana na jednom od položaja u fenil prstenu; ili (iii) Y je N(—>0) i A je vezana na položaju 2, 3, 4, 5 ili 6 1-oksipiridinskog prstena.
3. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, naznačeno time, što: (i) Rije izostavljen ili 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata gde je svaki nezavisno odabran od halogena, -OH, -CN, -N02, -N(R6)2, -OR6, -OCF3, -CF3, -CORe, -COOR6, -CON(Rs)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(d-C8)alkil, -(CrC3)alkilen-COORs, -SR6, -S02R6, - S02N(Re)2, ili -S(=0)R6, gde je svaka R6nezavisno, H, (d-C3)alkil, ili -(C1-C8)alkilen-NH2; ili (ii) dve susedne Rigrupe i atomi ugljenika za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, (Ce-Ci0)aril ili 6- to 10-člani heteroaril.
4. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, naznačeno time, što (i) R2 je H; ili (ii) svaki od R3nezavisno je (Ci-C4)alkil; ili (iii) R4je H; ili (iv) R5je -CN.
5. Jedinjenje iz zahteva 4, naznačeno time, što R3su identični.
6. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što Y je N; A je vezana na položajima 2, 3, 4, 5 ili 6 piridinskog pristena; Rije izostavljen ili je 1 do 4 supstituenata pri čemu svaki nezavisno je halogen; X je izostavljen ili je -(CR2R2)n-gde n je 1 ili 2; R2je H; R3svaki nezavisno je (Ci-C4)alkil; R4je H; i R5je -CN.
7. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time, što: (i) X je izostavljen; R-, je izostavljen; R3je metil; i A je vezana na položajima 2, 3 ili 4 piridinskog prstena (označena kao jedinjenja 1-3); (ii) X je izostavljen; R, je F, Cl ili Br, vezan na položaj 6 piridinskog prstena; R3je metil; i A je vezana na položajima 2, 3, 4 ili 5 piridinskog prstena (označena kao jedinjenja 4a.c-7a.c); (iii) X je -(CR2R2)n- gde n je 1; Rije izostavljen; R3je metil; i A je vezana na položajima 2, 3 ili 4 piridinskog prstena (označena kao jedinjenja 8-10); (iv) X je -(CR2R2)n- gde n je 1; Ri je F, Cl ili Br, vezan za položaj 6 piridinskog prstena; R3je metil; i A je vezan na položaj 2, 3, 4 iii 5 piridinskog prstena (označena kao jedinjenja 11a.c-14a.c); (v) X je -(CR2R2)n- gde n je 2; Rt je izostavljen; R3je metil; i A je vezana na položajima 2, 3 ili 4 piridinskog prstena (označena kao jedinjenja 15-17); ili (vi) X je -{CR2R2)n- gde n je 2; Ri je F, Cl ili Br, vezan na položaj 6 piridinskog prstena; R3 je metil; i A je vezana za položajima 2, 3, 4 ili 5 piridinskog prstena (označena kao jedinjenja 18a_c-21a-c).
8. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što Y je CH; A je vezna na bilo kom položaju na fenil prstenu; Pmje izostavljen ili je 1 do 5 supstituenata svaki nezavisno je halogen; X je izostavljen ili je -(CR2R2)n- gde n je 1 ili 2; R2je H; svaki R3nezavisno je (C1-C4)alkil; R4je H; i R5je -CN.
9. Jedinjenje iz zahteva 8, naznačeno time, što: (i) X je izostavljen; R, je izostavljen; R2je H; i R3je metil (jedinjenje 22); (ii) X je izostavljen; R3je metil; iR,je F, Cl ili Br, vezan za fenil prstena u orto, meta ili para položaju u odnosu na A (označena kao jedinjenja 23ac-25a_c); (iii) X je izostavljen; R3je metil; iRtpredstavlja 2 supstituenta svaki, gde je svaki nezavisno, F, Cl ili Br, vezan za fenil prstena u orto, meta ili para položaju u odnosu na A; (iv) X je -(CR2R2)n- gde n je 1; Rt je izostavljen; R2je H; i R3je metil (jedinjenje 32); (v) X je -(CR2R2)n- gde n je 1; R3je metil; i Rtje F, Cl ili Br, vezan za fenil prsten u orto, meta ili para položaju u odnosu na A (označena kao jedinjenja 33a.c-35a.c); (vi) X je -(CR2R2)r- gde n je 1; R3je metil; i Ripredstavlja 2 supstituenta gde svaki je F, Cl ili Br, vezan za fenil prsten u orto, meta ili para položaju u odnosu na A; ili (vii) X je -(CR2R2)n- gde n je 2; Rije izostavljen; R2 je H; i R3je metil (jedinjenje 36); (viii) X je -(CR2R2)n- gde n je 2; R3je metil; i Rije F, Cl ili Br, vezan za fenil prsten u orto, meta ili para položaju u odnosu na A (označena kao jedinjenja 37a.c-39a^); (ix) X je -(CR2R2V gde n je 2; R3je metil; i Rtpredstavlja 2 supstituenta gde svaki nezavisno je F, Cl ili Br, i vezan za fenil prsten u orto, meta ili para položaju u odnosu na A.
10. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što X je izostavljen; R3je metil; i Rtpredstavlja 2 supstituenta gde svaki je Cl, vezan za fenil prsten na položajima orto i orto, orto i meta, orto i para, meta i meta ili meta i para u odnosu na A (označena kao jedinjenja 26-31).
11. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što Y je N(^O); A je vezana na položajima 2, 3, 4, 5 ili 6 piridinskog prestena; Rije izostavljen ili je 1 do 4 supstituenta gde svaki nezavisno je halogen; X je izostavljen ili -(CR2R2)n- gde n je 1 ili 2; R2je H; svaki R3nezavisno je (d-d)alkil; R4je H; i R5je -CN.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 11, ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za intravensku, intramuskularnu, subkutanu, transdermalnu, oralnu, nazalnu, parenteralnu ili topičnu administraciju ili za administraciju inhalacijom.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, naznačena time, što je za oralnu administraciju formulisana kao tableta, kaspula, vodeni ili uljani rastvora, suspenzija ili emulzija; ili je za topičnu administraciju i formulisana je kao krema, melem, gel, vodeni ili uljani rastvor ili suspenzija, mast, flaster, gaza, lubrikant ili supozitorija.
15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što nosač sadrži biorazgradivi polimer.
16. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 12 do 15, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa oskidativnim stresom ili disfuncijom endotela, gde data bolest, poremećaj ili stanje povezano sa oskidativnim stresom ili disfunkcijom endotela je (i) bolest, poremećaj ili stanje povezano sa ishemijskim-reperfuzionim oštećenjem; (ii) neurodegenerativna bolest; (iii) zapaljenska ili imunska bolest; ili (iv) stanje povezano sa tretiranjem karcinoma hemoterapijom ili zračenjem.
17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, naznačena time, što: (i) data bolest, poremećaj ili stanje povezano sa ishemijskim-reperfuzionim oštećenjem je odabrano od sepse, septičkog šoka, šloga, stvaranja katarakte, glaukoma, geografske atrofije, makularne degeneracije, angine, hemoragijskog šoka, superantigen-indukovanog cirkulacionog šoka, reperfuzionog oštećenja bubrega, kontrastne nefropatije indukovane agensom, retinopatije nedonoščadi, zapaljenja tankog i debelog creva, neonatalnog respiratornog distres sindroma, ishemijskog reperfuzionog oštećenja pluća, komplikacije bioterapije sa IL-2, infarkta miokarda, komplikacija kardiopulmoname bajpas operacije, reperfuzione povrede uda, erektilne disfunkcije povezane sa post-prostatektomijom, reperfuzione komplikacije povezane sa vaskularnm hirurškim zahvatom uključujući karotidnu endarterektomiju, saniranja aortne aneurizme, periferne arterijske embolektomije, povreda used nagnječenja(' kraš povrede'},kompartment sindroma, očuvanja organa, trauma glave ili povreda kičmene moždine; (ii) data neurodegenerativna bolest je Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza; (iii) data zapaljenska ili imunska bolest je odabrana od sepse, uveitisa, reumatoidnog artritisa, reumatoidnog spondilitisa, osteroartritisa, zapaljenja zglobova, ekzema, zapaljenskih stanja kože, inflamatornih stanja oka, konjunktivitisa, nekroze tkiva nastale usled zapaljenja, odbacivanje tkiva nakoj transplantacije, bolesti kalema protiv domaćina, Crohn-ove bolesti i ulcerativnog kolitisa, inflamacije disajnih puteva, astme, bronhitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, multiple skleroze, glaukoma, oštećenja pluća izazvanog pušenjem, pulmonarne fibroze, pankreatitisa, kardiomiopatije uključujući kardiomiopatiju indukovanu hemoterapijom, komplikacije bioterapije sa IL-2, dijabetesa, dijabetičkih komplikacija uključujući dijabetičku retinopatiju, periferne neuropatije, akutne makularne degeneracije, ulkusa kože, renalnih bolesti, pneumonije, mukozitisa, respiratornog distres sindroma kod odraslih, udisanja dima ili kutanih opekotina; ili (iv) data zapaljenska bolest je inflamatorna bolest pluća izazvana inhalacijom toksičnih agenasa ili sredstava za nadraživanje odabranih od hlora, fozgena ili dima.
18. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 11 ili njegov enantiomer, diastereomer, racemat ili njihovu farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa oksidativnim stresom ili disfunkcijom endotela, pri čemu data bolest, poremećaj ili stanje povezano sa oksidativnim stresom ili disfunkcijom endotela je (i) bolest, poremećaj iii stanje povezano sa ishemijsko-repefuzionim povredom; (ii) neurodegenerativna bolest; (iii) zapaljenska ili imunska bolest; ili (iv) stanje povezano sa lečenjem karcinom hemoterapijom ili zračenjem.
RS20160494A 2010-12-09 2011-12-08 Multifunkcionalni derivati nitroksida i njihove upotrebe RS54889B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42138210P 2010-12-09 2010-12-09
EP11808945.7A EP2649048B1 (en) 2010-12-09 2011-12-08 Multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof
PCT/IL2011/000931 WO2012077108A1 (en) 2010-12-09 2011-12-08 Multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54889B1 true RS54889B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=45496220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160494A RS54889B1 (sr) 2010-12-09 2011-12-08 Multifunkcionalni derivati nitroksida i njihove upotrebe

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9102659B2 (sr)
EP (1) EP2649048B1 (sr)
JP (1) JP5853030B2 (sr)
CN (1) CN103347856B (sr)
AU (1) AU2011340037B2 (sr)
BR (1) BR112013014190A2 (sr)
CA (1) CA2820763A1 (sr)
DK (1) DK2649048T3 (sr)
ES (1) ES2580104T3 (sr)
HR (1) HRP20160747T1 (sr)
HU (1) HUE029466T2 (sr)
PL (1) PL2649048T3 (sr)
PT (1) PT2649048T (sr)
RS (1) RS54889B1 (sr)
RU (1) RU2597265C2 (sr)
SI (1) SI2649048T1 (sr)
WO (1) WO2012077108A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2964218T3 (en) * 2013-03-05 2018-04-09 Salzman Group Inc PRODRUGS OF MULTIFUNCTIONAL NITROXIDE DERIVATIVES AND APPLICATIONS THEREOF
JP6557977B2 (ja) * 2015-01-15 2019-08-14 Jnc株式会社 含窒素環化合物を含有する液晶組成物および液晶表示素子
WO2017208129A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Tisbury Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for reducing intraocular pressure
CN117185987A (zh) * 2018-03-19 2023-12-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4025300A1 (en) * 2019-09-03 2022-07-13 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers comprising guanidine and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2A (en) * 1826-12-15 1836-07-29 John Goulding Mode of manufacturing wool or other fibrous materials
GB1489879A (en) * 1974-12-20 1977-10-26 Leo Pharm Prod Ltd N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
US5132311A (en) * 1990-06-27 1992-07-21 G. D. Searle & Co. Cyanoquanidine type III antiarrhythmic agents and use
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
WO1996019233A2 (en) * 1994-12-12 1996-06-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
CA2360305A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of fxa and method
ATE442362T1 (de) * 2001-05-24 2009-09-15 Leo Pharma As Pyridylcyanoguanidin verbindungen
AUPS312602A0 (en) 2002-06-21 2002-07-18 James Cook University Organ arrest, protection, preservation and recovery
WO2004078172A2 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sod mimic multifunctional compounds for treating inflammatory bowel disease
US20060025446A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Jeffrey Sterling Propargyl nitroxides and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
US20070275944A1 (en) * 2006-04-05 2007-11-29 The Board Of Trustees Operating Michigan State University Antioxidants and methods of their use
US7683043B2 (en) * 2006-06-06 2010-03-23 Xenoport, Inc. Creatine phosphate analog prodrugs, compositions and uses thereof
EP2217589A4 (en) * 2007-11-28 2012-02-22 Revision Therapeutics Inc MODULATORS OF OCULAR OXIDATIVE STRESS

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013014190A2 (pt) 2016-09-13
SI2649048T1 (sl) 2016-10-28
ES2580104T3 (es) 2016-08-19
EP2649048B1 (en) 2016-03-30
US9522903B2 (en) 2016-12-20
US9102659B2 (en) 2015-08-11
RU2597265C2 (ru) 2016-09-10
PT2649048T (pt) 2016-07-13
JP5853030B2 (ja) 2016-02-09
RU2013126219A (ru) 2015-01-20
PL2649048T3 (pl) 2016-10-31
HRP20160747T1 (hr) 2016-09-23
CN103347856A (zh) 2013-10-09
CA2820763A1 (en) 2012-06-14
AU2011340037A1 (en) 2013-07-04
US20170107198A1 (en) 2017-04-20
HUE029466T2 (en) 2017-02-28
AU2011340037B2 (en) 2016-03-17
WO2012077108A1 (en) 2012-06-14
US20150336932A1 (en) 2015-11-26
JP2013544880A (ja) 2013-12-19
EP2649048A1 (en) 2013-10-16
DK2649048T3 (en) 2016-07-25
CN103347856B (zh) 2016-03-09
US20130338146A1 (en) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013526514A (ja) リポ酸およびニトロキシド誘導体およびその使用
TWI710555B (zh) 新穎水溶性前藥
KR20240009433A (ko) 실로시빈의 제형
RS54889B1 (sr) Multifunkcionalni derivati nitroksida i njihove upotrebe
JP7543136B2 (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するためのアミノアダマンチルナイトレート化合物およびそれらの使用
CN115745979A (zh) 一种蛋白靶向降解化合物及其用途
CN113336768B (zh) 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
AU2014224249B2 (en) Prodrugs of multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof
KR20050119104A (ko) 치환된 퀴놀린과 치환된 디페닐설폰을 함유하는 조성물과방법
CN113365617B (zh) 用于医学疾病治疗的一氧化碳前药
KR20200138756A (ko) 심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물
US10639295B2 (en) Podophyllotoxin derivative with 4-position nitrogen substitution and preparation method and application thereof
AU2022239825B2 (en) Psilocybin analogs, salts, compositions, and methods of use
EP4013766A1 (en) Compounds and compositions for differential modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
TW201625543A (zh) 羥吡啶酮衍生物，其醫藥組合物，及其用於發炎性、神經退化性或免疫媒介疾病之治療用途
TW202323251A (zh) 自我分解型cdk9抑制劑前藥及內封其之脂質體
TW201929847A (zh) 包含二羧酸之醫藥組合物及其治療應用
CA3107170A1 (en) Amp-activated protein kinase activating compounds and uses thereof