RS54897B1 - Derivati 1,2,4-triazin-4-amina - Google Patents

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu Iyd,u kojoj:B predstavlja CyBB ili HetBB;CyBB predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R4c supstituenata;HetBB predstavlja 6-članu aromatsku heterocikličku grupu koja sadrži jedan ili više N atoma, pri čemu je pomenuta HetBB grupa opciono supstituisana sa jednim ili više R4d supstituenata;R4b, R4b', R4c i R4d predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni,(a) halo,(b) CN,(c) C1-12 alkil, C2-12 alkenil, C2-12 alkinil, pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jendim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, arila iHet1,(d) Cy3, koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arila i Het2,(e) Heta, koji je opciono supstituisan da jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arila i Het3,(f) OR8,(g) S(O)rR9a,(h) S(O)2N(R9b)(R9c),(i) N(R9d)S(O)2R9e,j) N(R9f)(R9g),(k) B7-C(G')-B8-R9h,(l) =O,(m) =S,rr2 je broj od 0 do 2;ss i tt nezavisno su, uvek kada su prisutni, 0 ili 1, pod uslovom da ss i tt nisu oba 0;L1 i L2 oba predstavljaju direktne veze;G1 predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, O, S ili NR5j;R8 predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, H,Cy3, Heta, arila, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, pri čemu sedam poslednjih grupa je opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, -CN, C3-6 cikloalkila, arila, Het4, -C(O)OR10, -C(O)Rn, -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea i N(R9fa)(R9ga);Cy3 predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, 3- do 6-člani aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prsten;Heta predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, 3- do 6-člani heterociklički prsten koji je aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N;R10 i R11 nezavisno predstavljaju(a) H,(b) C1-6 alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, arila, -N(RN3)(RN4) i -ORa,(c) aril ili(d) C3-7 cikloalkil (grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi);B1 do B8 nezavisno predstavljaju, uvek kada su prisutni, direktnu vezu, O, S ili N(RN3);svaki arila nezavisno predstavlja C6-14 karbocikličku aromatsku grupu koja sadrži jedan, dva ili tri prstena;svaki aril nezavisno predstavlja C6-14 karbocikličku aromatsku grupu koja sadrži jedan, dva ili tri prstena i može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranihizhalo,C1-6 alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili višesupstituenata izabranih iz halo, -N(RN4)(RN5) i -ORa, i -ORa;Het1 do Het4 nezavisno predstavljaju 4- do 14-člane heterocikličke grupe koja sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenute heterocikličke grupe mogu da sadrže jedan, dva ili tri prstena i mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo,C1-6 alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, -N(RN6)(RN7) i -ORa, i -ORa;RN1 do RN7 nezavisno predstavljaju H,C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil, pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo i -ORa;Ra predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan,(a) H;(b) C1-12 alkil, C2-12 alkenil, C2-12 alkinil, C3-12 cikloalkil, C4-12 cikloalkenil, pri čemu je pet poslednjih grupa opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C3-8 cikloalkila (pri čemu poslednje četiri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2N(R12c)(R12d), N(R12e)S(O)2R12f, N(R12g)(R12h), B9-C(G2)-B10-R12i, arila1' i Hetb, i pri čemu C3-12 cikloalkil ili C4-12 cikloalkenil mogu dodatno da budu supstituisani sa =O,(c) S(O)rR13a,(d) S(O)2N(R13b)(R13c) ili(f) C(O)-B11-R13d;R5a do R5J, R6a do R6i, R7a do R7i, R9a do R9h, R9aa do R99a, R12a do R12i i R13a do R13d nezavisno predstavljaju, uvek kada su prisutni,(a) H,(b) C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C3-6 cikloalkila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi), OR5aa, S(O)qR5ab, S(O)2N(R5ac)(R5ad), N(R5ae)S(O1)2R5af, N(R5ag)(R5ah), B12-C(G2)-B13-R5ai, arila1 i Hetc;(c) C3-10 cikloalkil, ili C4-10 cikloalkenil (pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, OH, =O, C1-6 alkila i C1-6 alkoksi),(d) Hetd;G2 predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, O, S, ili NR5aj;R5aa do R5aj nezavisno predstavljaju, uvek kada su prisutni,(a) H,(b) C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi),(c) C3-6 cikloalkil, ili C4-6 cikloalkenil (pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, OH, =O, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi),(d) Hete,ili R5ag i R5ah mogu da predstavljaju, zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, 3-do 10-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji dodatno sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenuti heterociklički prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi);B9 do B13 nezavisno predstavljaju direktnu vezu, O, S ili N(RN8);aril1 predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, C6-10 karbocikličku aromatsku grupu koja može da sadrži jedan ili dva prstena i može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo,C1-6 alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, -N(RN10)(RN11) i C1-6 alkoksi (pri čemu ovaj poslednji supstituent je opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma), i C1-6 alkoksi (pri čemu je ovaj poslednji supstituent opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma);RN8, RN10 i RN11 nezavisno predstavljaju H,C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil, pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više halo atoma;Hetb predstavlja 5- ili 6-člani prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, =O i C1-6 alkila;Hetc do Hef nezavisno predstavljaju 3- do 6-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenute grupe Hef do Hef su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C1-6 alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =O, halo, C1-4 alkila i C1-4 alkoksi);q i r nezavisno su, uvek kada su prisutni, 0, 1 ili 2; a,osim ako je drugačije specifikovano, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i alkilni deo alkoksi grupa mogu da budu supstituisani sa jednim ili više halo atoma;ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.Prijava sadrži još 20 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na,inter alkuodređena jeđinjenja koja se upotrebljavaju u tretmanu stanja koje može da se poboljša uz pomoć inhibicije A i receptora ili A?areceptora.

Navodi i diskusije bilo kojeg prethodno objavljenog dokumenta u ovoj specifikaciji ne ukazuju na priznanje daje pomenuti dokument deo sadašnjeg stanja tehnike ili da se radi o opštem znanju.

Parkinson-ova bolest (PD) je uobičajeni progresivni neurodegenerativni poremećaj sa procenjenom zastupljenosti od 0.3% u opštoj populaciji, pri čemu se zastupljenost penje od 5% kod osoba starijih od 85 godina. Pomenuta bolest se karakterizujc sa podrhtavanjem, ukočenošću i bradikinezijom, koji su uzrokovani degeneracijom dopaminergičnih neurona usubstantia nigrapars compaclakoje rezultuje sa trošenjem dopamina u striatumu.

Zbog starenja populacije, pojavnost Parkinson-ove bolesti raste. Međutim, najefektivniji farmakološki tretman za pomenutu bolest još uvek je Levođopa (L-dopa). pedeset godina nakon njegovog otkrića kao agensa protiv Parkinson-ove bolesti( Chemical & Engineering News2005, 83(25)). L-dopa je prekursor dopamina i svoj farmakološki efekt postiže povećavanjem đopaminergične transmisije (tj. povećavanjem nivoa dopamina u striatumu). Fiziološki efekt L-dopa može takođe da se postigne davanjem agonista koji direktno deluju na dopamin poput bromokriptina ili pergolida. Mada su malopre pomenuti tretmani na početku veoma efektivni u kontrolisanju nekih simptoma Parkinson-ove bolesti, posebno ukočenosti, kontinuirana upotreba rezultuje širim rasponom nus-pojava koje mogu da budu uznemirujuće za pacijenta (na primer, nehotični pokreti poznati kao diskinezije).

Ostali tretmani uključuju inhibiciju encima koji metabolizuju dopamin poput katehol-o-metil transferaze (COMT) ili monoamin oksidaze (MAOl), ili upotrebu antiholinergika. Međutim, pomenuti tretmani donose samo blagu ili srednju korist, a njihov nedostatak je velika prisutnost štetnih nus-pojava.

Adenozin je poznat kao endogeni modulator brojnih fizioloških funkcija. Na primer. adenozin deluje na kardiovaskularni sistem kao jaki vazodilator i srčani depresor. a poznato je da poseduje kardio-zaštitne karakteristike (vidi na primer, Norton et al.Am J Phvsioi.1999; 276{2 Pt 2). H341-9: i Auchampach & BolliAm . 1 PhysioI.1999: 276(3 Pt 2). Hl 113-6). Efekti adenozina na centralni nervni sistem uključuju sedativne. anksiolitične i anti-epileptičke efekte. Osim toga. adenozin deluje na respiratorni sistemlako da indukuje bronhokonstrikciju. U bubrezima, adenozin uspostavlja bifazno delovanje. uključujući vazokonstrikciju u malim koncentracijama i vazodilaciju u velikim dozama, koje znači da adenozin može da bude uključen u patologiju nekih tipova akutnog otkazivanja bubrega (Costello-Boerrigter. et al.Med Clin Norlh Am.2003 Mar; 87(2). 475-91: Gottlicb.Drugs.2001. 61(10). 1387-93). Adenozin takođe deluje kao inhibitor lipolize u adipocitima (Feoktistov. et al..Pharmucol. Rev.1997. 49. 381-402) i kao anti-agregant u krvnim pločicama.

Delovanje adenozina je posredovano sa porodicom receptora koji su kuplovani sa G-belančevinom. Biohemijske i farmakološke studije, zajedno sa napretkom u molekularnoj biologiji, su omogućili identilikovanje najmanje četiri pod-tipa adenozinskih receptora. koji su klasifikovani kao adenozin Ai. Aja, A^hi Ajs. Rcceptori Ai i A 3 inhibiraju delovanje encima adenilat ciklaze. dok receptori A->ai A2bstimulišu delovanje istog encitna. pri čemu moduliraju nivo cikličkog AMP u ćelijama.

U centralnom nervnom sistemu, adenozin je snažan endogeni neuromodulator, koji kontrolišc presinaptičko oslobađanje mnogih neurotransmitera pa prema tome je uključen u motornoj funkciji, procesu spavanja, napetosti, boli i psihomotornog delovanja. Glavni pod-tipovi adenozinskog receptora u mozgu su Ai i A^a. Mada se Ai pod-tip adenozinskog receptora nalazi u celom mozgu u visokoj gustoći, raspored A?;, receptora je ograničeniji. a u visokoj gustoći se nalazi u striatumu( caudate- putamen. nucleus accitmbens,olfaktorni tuberkul). gde ko-lokalizuje sa dopaminkim D2 receptorom u slriatopalidalnim izlaznim neuronima. Diskretno lokalizovanje A2areceptora u striatumu i njegova sposobnost da funkcionalno antagonizuje delovanja D2 receptora je dovelo do pretpostavke o mogućnosti korišćenja antagonista A^u receptora za simptomatični tretman Parkinson-ove bolesti (vidi, na primer. Cunha e1 al..Curr PharmDes.2008. 14(15). 1512-1524).

Tako, A:aantagonisti mogu da poboljšaju motorno pogoršanje usled neurodegenerativnih bolesti poput Parkinson-ove, Huntington-ove i Alzheimer-ove bolesti (Tuite P. et al.. J:Expert Opin. Investig. Drugs.2003; 12. 1335-52; Popoli P. etal. J Neurosci.2002: 22, 1967-75: i Dall'lgna. et al.,Experimenta!Neurolo<g>}'.2007. 241-245). Osim toga. A^, antagonisti mogu da se koriste za tretman: poremećaja povezanih sa pažnjom poput (poremećaji nedostatka pažnje - ADD) i hiperkinetičkog poremećaja (AD1ID); psihoze; kapi. ekstrapiramidalnog sindroma (na primer, distonija, akatizija. pseudoparkinsonizam i tardivna diskinezija (vidi Jenner P../Neurol.2000; 247 Suppl2: 1143-50); i sindroma nemimih nogu (RLS) i periodičkog trzaja udova tokom spavanja (PLMS) (vidi. na primer. dokumente WO 02/055083. WO 05/044245. WO 06/132275 i Happc S. et al..Neuropsychobiology.2003. 48, 82-6). Antagonisti adenozin A2a su opisanu u dokumentu US 2007037033 kao korisni agensi za tretman amiotrotiČnc laleralne skleroze. Dokument WO 01/058241 opisuje tretman ciroze, fibroze i masna jetra uz pomoć antagonista adenozin A:a. Dokument WO 06/009698 opisuje antagoniste adenozin Ai;ikao agense koji su korisni za ublažavanje zavisnog ponašanja. Nedavno je pokazano da antagonisti adenozin Aiamogu da se koriste za tretman i sprečavanje dermalne fibroze kod bolesti poput skleroderme (Chan et al.Arthritis & Rheumaiism.2006. 54(8). 2632-2642).

Osim toga.A2«antagonisti mogu da poseduju terapeutski potencijal kao neuroprotektanti (Stone TW. et al..Drag. Dev. Res.2001, 52. 323-330) u tretmanu poremećaja sna (Dumviddic TV et al..Ann. Rev. Neurosci.2001. 24. 31- 55) i migrene (Kurokovva et al.. 2009. Program No. 714.4/BI01. 2009 Neuroscience Mecting Planner. Chicago, 1L: Society for Neuroscience).

Terapcutske primene jedinjenja koja ciljaju Ai receptore su različite (vidi. na primer.Nature Reviews Drug Discoverv5, 2006. 247-264;Journal of Pharmacology and Experimentaf Therapeulics323(2). 2007. 708 do 719;Brifish Journal of Pharmacologv.155. 2008. 475 do486; Journal oflhe American Colk' ge ofCardio! ogy50(16). 2007, 155 1-1560;Pharmacoiogy and Therapeulics123. 2009. 105 to 116).

Adenozinski Aireceptori se eksprimiraju u bubrezima i posreduju adenozinske efekte kod proksimalne tubularne reapsorpcije i tubularne glomerularnc povratne sprege. Prema tome. blokada A| receptora će dovesti do inhibicije proksimalne tubularne reapsorpcije natrij uma koje može da bude korisno kod bolesti poput kongestivnog otkazivanja srca. hroničnc rcnalne bolesti i ciroze (Gellai et al..1998,./ Pharmacol Exp Ther286.1191-1196; J Am Coll CardioL2007; 50:1551-1560). Jedinjenja koja se razvijaju kao antagonisti adenozinskog Ai receptora kod akutnog otkazivanja bubrega uključuju rolofilin od Merck-a i derenofilin od Astcllas-a. Antagonisti adenozinskog Ai receptora mogu da se koriste u tretmanu edema (Satoh et al., 2000.Gaslroenlerol.119(3):829-36). degeneracije makule i ciroze.

Mada jedinjenja sa značajnim biološkim delovanjem na vise pod-tipova adenozinskih receptora mogu da budu terapeutski korisna,lakođe mogu da uzrokuju neželjene nus-pojavc. Na primer (kao šta je opisano od autora Gessi S ct al.Pharmacol. Ther.117(1). 2008. 123-140). antagonizam adenozinskog A 3 receptora ima brojne efekte, poput povećane sklonosti oštećenju tkiva nakon ishemije (na primer. u CNS-u. srcu. bubrezima, plućima i oku), povećane verovatnosti reperfuzione ozleđe, povećane neurodegeneracije kao odgovor na hipoksiju. potencijalno štetnih efekata na motornu funkciju ili prag boli. imuno-supresiju i imunostimulaciju.

Brojna jedinjenja se momentalno razvijaju kao antagonisti A2areceptora sa ciljem tretmana Parkinson-ove bolesti. Ova jedinjenja uključuju K.V/6002 (istradefilin. 8-[(E)-2-(3.4-dimctoksifenil)vinill-l .3-dietil-7-metil-3.7-dihidro-l H-purin-2.6-dion) od Kyowa Hakko Kogyo. SCH-420814 (preladenant. 2-(furan-2-il)-7-[2-[4-[4-(2-metoksietoksi)lcnil]piperazin-l-il]etilJ-7//-pirazolo[4.3-f ][1,2.4]-triazolof 1.5-c]pirimidin-5-amin) od Schering-Plough/Merck. BIIB014 od Biogen Idec. Lu AA47070 od Lundbeck, ST-1535 od Sigma-Tau Farm Riunite SpA, SYN 115 od Svnosia. i ASP 5854 od Astcllas.

Međutim, jedinjenja koja su malopre pomenuta imaju brojne nedostatke, poput siabe rastvorljivosti (KW6002. SCH-420814. BIIB014 i Lu AA47070). osetljivosti na svetlost (KW6002). nisku selektivnost (Lu AA47070 i ASP 5854). potencijalnu toksičnost zbog uključivanja poznatih potencijalnih toksikofora (SCIL4208I4 i BIIB014) i ograničenu efikasnostm vivo(KW6002).

Internacionalne patentne prijave WO 92/02513. WO 00/66568, WO 03/077921. WO 2005/117883. WO 2006/051311. WO 2006/113704 i WO 2009/090431. Američke objavljene patentne prijave US 2004/0102436. US 2004/0229873, US 2007/0135437, Evropska patentna publikacija br. 1 400 518 i patent br. 1.604,085 iz Velike Britanije opisuju 1,2.4-triazinska jedinjenja sa varirajućim biološkim đelovanjima. Ne postoji predlog ili opis u malopre pomenutim dokumentima da 1,2.4-triazinska jedinjenja sadrže željeni obrazac supstitucije koji je ovde opisan, ili da bilo koje od pomenutih jedinjenja. koja su opisana u malopre pomenutim dokumentima, mogu da budu korisna kao antagonisti Aiili. posebno. A?areceptora.

Američki patent br. 4,008,232 i Francuski patent br. 2,869,906 opisuju brojna 1.2,4-triazinska jedinjenja sa ciljem primene u tretmanu zapaljenja i kao agensi za zaštitu od sunca. Autori Doig et al.,Journal of Chrornatography1991 554(1-2). 181-189 opisuju metabolit antiepileptika Lamotrigina. Brojna 1,2.4-triazinska jedinjenja sa anliepileptičkim delovanjem su opisana od autora Mallikarjuna etal. J Zhe/ ian Univ Sci B2007 8(7). 526-532. Brojna 1.2.4-triazinska jedinjenja sa antiviralnim delovanjem su opisana od autora Davidson etal. Journal of Pharmaceutical Sciences67(5). 1978. 737-739. Brojna 1,2.4-triazinska jedinjenja su opisana od autora Eid ct al.,Indian Journal ofChemistry.Section B 199029B( 5)435-439, Zou et al.,Chinese Journal ofChemistij199816( 1).58-64. Lu et al..Vonji lluaxue199212( 6). 605-607.Lu et al..Organic Preparations and Procedures International199224( 3). 358-362i Konno et al.Heterocycles19(10), 1982. 1865-8. Ne postoji predlog ili opis da bilo koje od malopre pomenutih jedinjenja može da bude korisno kao antagonist Ai ili. posebno. A?areceptora.

Mi smo iznenađujuće otkrili da su neka 1.2.4-triazinska jedinjenja. koja sadrže određene supstituente, korisna kao antagonisti Aii. posebno. A?;, receptora.

Tako, mi smo otkrili jedinjenje sa formulom I namenjeno za primenu u tretmanu stanja ili poremećaja koji mogu da se ublaže uz pomoć inhibicije Ai ili, posebno. Ainreceptora. pri Čemu pomenuto jedinjenje sa formulom I ima sledeću strukturu

R<1>predstavlja H ili Ci-6 alkil, pri čemu ova zadnja grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više halo. OR<2ii>ili NR<2>bR2c;

L<1>i L<2>nezavisno predstavljaju CH=CH. direktnu vezu. O. NR-,<a>. S(0)p.CI hili C(O):

R2a, R2b. R2i; i R<3a>nezavisno predstavljaju H ili Cu> alkil. pri četnu ova zadnja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo atoma;

A predstavlja C<y>' ili IIetA;

Cy' predstavlja 5- do 14-člani aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem koji obuhvata jedan, dva ili tri prstena, pri čemu je C<y>' grupa opciono supstituisana sa jednim ili više R<4;>| supstituenata: Het<A>predstavlja 5- do 14-članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabrana iz O, S i N. pri Čemu pomenuta heterociklička grupa može da obuhvata jedan, dva ili tri prstena i pri čemu je l!ct<A>grupa opciono supstituisana sa jednim ili više R<4b>supstituenata:

B predstavlja Cy<2>ili Het<B>:

Cy<2>predstavlja 3- do 10-člani aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem koji obuhvata jedan ili dva prstena, pri čemu Cy<2>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4c>supstituenata: IIet<B>predstavlja 3- do 10-članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska. potpuno zasićena ih delomično nezasićena, i koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N, pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da obuhvata jedan ili dva prstena i pri čemu Het<B>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4d>supstituenata;

R4a do R<4d>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni.

(a) halo,

(b) CN.

(c) Ci-i2alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN. Cu, alkila. C2-<> alkenila. C2-6alkinila (pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0 halo. Cm alkiia i alkoksi). 0R<5il>. S(0)qR5h,

S(0)2N(R<5>c)(<R5d>). N(R<5c>)S(0)2R<5f>. N(R<5e>)(R<5h>). B'-C(G')-B2-R5'arila i Hct<1>.

(d) Cy<3>, pri čemu je Cy<3>grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. Cu, alkila. C2-6alkenila. C2-6 alkinila (pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo.Cm alkila i Cm alkoksi).OR<f>,<il>, S(0)qR<sb>, S(0)2N(Rtft')(R6d). N(R<tK>")S(0);R<f>'<r>.

N(R<6s>)(R<0h>), B<3->C(G<l>)-B<4->R<f>,<i>. arila i Het<2>.

(e) Hcf. pri čemu Het<a>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN. C;.(1 alkila. C2-6 alkenila. C2-6 alkinila (pri Čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi). OR<7a>. S(0)qR<7b>, S(0)2N(R<7c>)(R<7d>). N(R<7c>)S(0)2R<7r>,

N(R7g)(R7tl), B<5->C(G')-B<6->R<7i>. arila i Het<3>.

(1) OR<*>.

(g) S(0)rR<9a>

(h) S(0)2N(R<gb>)(R<l>)<c>),

(i) N(R<<>)<d>)S(0)2R<1>,<e>.

(j) N(R<9f>KR<98>).

(k) B<7->C(G')-B'<S->R<%>.

(1) =0.

(m) =S.

ili kada su dveR4a. R<4b>, R<4t>ili R'<ld>grupe spojene na isti atom ugljenika u ne-aromatskom delu Cv<1>IIet<A>, Cy<2>ili Het<H>grupe, pomenuti mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojeni, zasićeni ili nezasićeni 3- do 6-člani prsten, koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz O, S i N, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<g>' supstituenata;

G<1>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, O. S ili NR-':

R<8>predstavlja, nezavisno uvek kada je prisutan.

H.

Cy<3>, Het<a>, aril<a>; Ci-salkil. C2-8alkenil, Ci-s alkinil. C3-Kcikloalkil. pri čemu zadnjih sedam grupa je opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo,

-CN, Ću, ciktoalkila. arila, Het<4>. -C(0)OR<10>. -C(0)R<n>, -C(0)N(R<NI>)(R<N2>). S(0)rR',i,a. S(0)2N(R%a)(R9ca). N(R9da)S(0)2R''a' i N(R<9ra>)(R<9ga>): Cy<3>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, 3- do 6-člani aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prsten: Het<a>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. 3- do 6-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabrana iz O, S i N;

R<1>" i R" nezavisno predstavljaju

(a) H,

(b) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, arila, -

N(R<N3>)(R<N4>) i -OR",

(c) aril ili

(d) C3.7cikloalkil (pri čemu je ova grupa opciono supstituisana sa jednim ili više

supstituenata izabranih iz OH, =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi):

B<1>do B<8>nezavisno predstavljaju, uvek kada se prisutni, direktnu vezu, O. S ili N(R<K3>):

svaki aril<a>nezavisno predstavlja CV14karbocikličku aromatsku grupu, pri čemu ova grupa može da sadrži jedan, dva ili tri prstena;

svaki aril nezavisno predstavlja CVi4 karbocikličku aromatsku grupu, pri čemu ova grupa može da obuhvata jedan, dva ili tri prstena i može da bude supstituisana sa jednim iii više supstituenata izabranih iz

halo,

Ci-c, alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -N(RN4)(RN<5>) i -OR<a>. i -0R<a>;

Het<1>do Het<4>nezavisno predstavljaju 4- do 14-člane helerocikličke grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenute heterocikličke grupe mogu da obuhvate jedan, dva ili tri prstena i mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz

halo.

C|.(, alkila. pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, -N(RN6)(RN<7>) i -OR<a>. i -OR<a>;

R<NI>doRN<7>nezavisno predstavljaju

II.

Ci-f, alkil iliC_ u?cikloalkil, pri čemu su dvije poslednje grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenta izabrana iz halo i -OR<a>;

R<a>predstavlja, nezavisno i svaki puta kada je prisutan,

(a) H; (b) Ci-12 alkil, C2-12alkenil. C2-12alkinil, C3-12cikloalkil. C4-12cikloalkenil. pri čemu je zadnjih pet grupa opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro, CN. Ct-6alkila. C2-6 alkenila, C2-6alkinila. C3-8cikloalkila {pri čemu su zadnje četiri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo, C1.4alkila i C1-4alkoksi). 0R,<2a>. S(0)4R<l2h>. S(0)2N(R<I2c>)(R<l2d>). N(Rl2c)S(0)2Rl2r. N(R<l>2*)(Rl2h).B9-C(G<2>)-B<m->R,<:!>'. arila<1>i Het<h>. a pri čemu C312

cikloalkil ili C4-12cikloalkenil mogu da budu dodatno supstituisani sa =0.

(c) S(0)rR,<3il>

(đ) S(0)2N(R<l3b>)(R<l3c>) ili

(c) C(0)-B"-R<l3d>:

R<5a>doR<5>'.R6<a>do R(<li>. R<7a>do R<7i>, RQa do R<9i>. R',aa doR^ a,R<123>do R<12>' i R,3a do R<13d>nezavisno predstavljaju, svaki puta kada su prisutni.

(a) H,

(b) O-io alkil. C210 alkenil. C2-10alkinil pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. Cu, alkila. C2-6 alkenila. C2-6alkinila, CVb cikloalkila (pri čemu su zadnje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih izOI I, =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi). 0R/<;>|<;>'. S(0)qR<5ab>, S(0)2N(R5<ac>)(R<5ađ>). N(R5ae)S(0)2R5al'. N(R5a9)(R5al1). B<12->C(G<2>)-B<l3->R<5a>',

arila' i Hetc; (c) C3-10cikloalkil. ili C4-10cikloalkenil (pri čemu zadnje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, OH. =0 Cu, alkila i Ci-6 alkoksi), (d) Het<d>;

G2 predstavlja, nezavisno i svaki puta kada je prisutan, O. S, ili NR"<11-1>:

R'<33>do R<3a->' nezavisno predstavljaju i svaki puta kada su prisutni.

(a) H.

(b) Cm alkil. C2-4alkenil, C2-4alkinil pri čemu tri zadnje grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. Cm alkila, C2-4alkenila. C2-4alkinila (pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više

supstituenata izabranih iz OH, =0 halo. Cm alkila i Cm alkoksi).

(c) C3-6 cikloalkil, ili C4-6cikloalkenil (pri čemu zadnje dve grupe su opciono supstituisane

sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, OH. -O Cm alkila i Cm alkoksi).

(d) Het<e>.

ili R<Jag>i R^<1>'<1>mogu da predstavljaju, zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, 3- do 10-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni i koji može dodatno da sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu pomenuti heterociklički prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C|.(, alkila, C2-6alkeniia. C2-6alkinila (pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz 01L =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi);

B<9>do Bu nezavisno predstavlja direktnu vezu. O. S ili N(R<K8>):

aril' predstavlja, nezavisno i svaki puta kada je prisutan. Crvi u karbocikličku aromatsku grupu, pri čemu pomenuta grupa može da obuhvata jedna ili dva prstena i može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenta izabranih iz

halo.

Ci-6alkila. pri Čemu ova zadnja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -N(RNI0)(RN") i alkoksi (pri čemu zadnji supslituent je opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma), i

Ci-6 alkoksi (pri čemu je zadnji supstituent opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma);

RN!i, R<NI>° i R<N>" nezavisno predstavljaju

H.

Ci-6 alkil ili CY(, cikloalkil. pri čemu zadnje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim iii više halo atoma;

llet<h>predstavlja 5- ili 6-člani prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz 0. S i N. pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. =0 i Ci-6alkila;

Het<c>do IIet<L>" nezavisno predstavljaju 3- do 6-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu grupe Het<c>do Het<L>' su opciono supstituisane sa jednim ili v iše supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. Ci-a alkila, C2-{>alkenila, C2-6alkinila (pri čemu zadnje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0 halo. C1-4alkila i alkoksi);

p. q i r nezavisno predstavljaju, svaki puta kada su prisutni, 0. 1 ili 2; a osim ako je drugačije navedeno, alkil. alkenil. alkinil, cikloalkil i aikilni deo alkoksi grupa mogu da budu supstituisani sa jednim ili više halo atoma.

Ovde navedene reference (u bilo kojem aspektu ili izvedbi pronalaska) koje se odnose na jedinjenja sa formulom I uključuju reference koje se odnose na sama jedinjenjaper se.na tautomerc pomenutih jedinjenja. kao i na farmaceutski prihvatljive soli ili sol vate. ili na farmaceutske derivate pomenutih jedinjenja.

Farmaceutski prihvatljive soli koje mogu da se pomenu uključuju kisele ađicione soli i bazne adicione soli. Takve soli mogu da se dobiju na konvencionalan način, na primer reagovanjem slobodne kiselinske ili slobodne bazne forme jedinjenja sa formulom I sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze: opciono u nekom rastvaraču. ili u medijumu u kojem je pomenuta so nerastvorljiva. nakon čega sledi odstranjivanje pomenutog rastvarača. ili pomenutog medij uma, primenom standardnih tehnika (na primer.\ n vacito.smrzavanje-sušenje ili filtriranje). Soli mogu takođe da se pripreme uz pomoć izmene kontra-jona iz jedinjenja sa formulom 1 u formi neke soli sa drugim kontra-jonom. na primer primenom odgovarajuće smole za jonsku izmenu.

Primcri za farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli koje su izvedene iz mineralnih kiselina i organskih kiselina, i soli izvedenih iz metala poput natrijuma. magnezijuma, ili preferirano, kalijumai kalcijuma.

Primeri za kisele adicione soli uključuju kisele adicione soli nastale sa sirćetnom. 2.2-dihlorosirćetnom, adipinskom, alginskom. aril sulfonskim kiselinama (na primer, benzensulfonska. naftalen-2-sulfonska. naftalen-1.5-disulfonska i /?-toluensulfonska), askorbinskom (na primer, F-askorbinska). L-asparaginskom. benzojevom; 4-acetamidobenzojevom. buternom, (+) kamfomom. kamfor-sulfonskom, (+)-(FSVkamfor-lO-sulfonskom, dekanskom, heksanskom, kapriinom. cinamskom. limunskom, cikiamskom. dodecilsumpornom. etan-1,2-disulfonskom. etansullbnskom. 2-hidroksietansuIfonskom. mravljom, fumarnom, galaktarinskom. gentisinskom. glukoheplonskom, giukonskom (na primer. D-glukonska), glukuronskom (na primer, D-glukuronska), glutaminskom (na primer, L-glutaminska). a-ketoglutarnom. glikolnom. hipurinskom. bromovodoničnom. hlorovodoničnom, jodovodoničnom. isetionskom. mlečnom (na primer. (+)-L-mlečna i (±)-DL-mlečna), laktobionskom. maieinskom. jabučnom (na primer. (-)-L-jabučna). malonskom, (±)-DL-mandelinskom. metafosfornom, metansul tonskom. 1 -hidroksi-2-naftoevom. nikotinskom. azotnom, oleinskom. orotičnom. oksalnom, palmitinskom. pamoinskom. fosfornom, propionskom, L-piroglutaminskom, salicilnom, 4-amino-salieilnom. sebacinskom. stearinskom, sukcinskom, sumpornom, taninskom. vinskom (na primer. ( + )-L-vinska). tiocijanskom. undecilenskom i valerinskom kiselinom.

Posebni primeri za pomenute soli su soli izvedene iz mineralnih kiselina poput hlorovođonične. bromovodonične. fosforne, metafosforne. azotne i sumporne kiseline; iz organskih kiselina, poput vinske, sirćetne, limunske, jabučne, mlečne. fumarne. benzojevc, glikolne. glukonske. sukcinske. arilsulfonske kiseline; i iz metala poput natrijuma, magnezijuma, ili preferirano, kalijuma i kalcijuma.

Kao šta je malopre pomenuto, sa formulom 1 su takođe obuhvaćeni i sol vati pomenutih jedinjenja i njihovih soli. Preferirani solvati su sol vati nastali uz pomoć ugradnje, u strukture čvrstog stanja (na primer. kristalne strukture) jedinjenja iz ovoga pronalaska, molekula ne-toksičnog farmaceutski prihvatljivog rastvarača (ispod označen kao rastvarač za solvataciju). Primeri takvih rastvarača uključuju vodu, alkohole (poput etanola. izopropanola i butanola) i dimetilsulfoksid. Solvati mogu da se pripreme uz pomoć ponovnog krislalizovanja jedinjenja iz ovoga pronalaska sa nekim rastvaračem ili smešom rastvarača koji sadrže rastvarač za solvataciju. Da li se solvat formirao može da se proveri podvrgavanjem kristala pomenutog jedinjenja analizi primenom dobro poznatih i standardnih tehnika poput terminogravimetrijske analize (TGE), diferencijalne skening kalorimetrije (DSC) i kristalografije X-zraka.

Solvati mogu da budu stehiometrijski ili ne-stehiometrijski solvati. Posebno preferirani solvati su hidrati, a primeri hidrata uključuju hemihidrate. monohidrate i dihidrate.

Za detaljniju diskusiju o sol vatima i korišćenim postupcima za njihovu pripremu i karakterizovanje vidi Brvn eta!., Solid- State Chemistrv ofDrugs.drugo izdanje, objavljeno od SSCI, Ine of West Lafavette. IN, SAD. 1999, ISBN 0-967-06710-3.

"Farmaceutski funkcionalni derivati" jedinjenja sa formulom I. kao šta je ovde definisano. uključuju esterske derivate i/ili derivate koji imaju, ili omogućavaju, istu biološku funkciju i/ili delovanje kao i bilo koje relevantno jedinjenje iz ovoga pronalaska. Tako. pomenuti termin takođe uključuje prolekove jedinjenja sa formulom I.

Termin "prolek" nekog relevantnog jedinjenja sa formulom 1 uključuje bilo koje jedinjenje koje se, nakon oralnog ili parenteralnanog administriranja. metabolizujein vivokako bi nastalo jedinjenje u količini koje može da se detektuje eksperimentalno, i unutar predodređenog vremena (na primer. unutar doznog intervala od između 6 i 24 h (tj. jednom do četiri puta dnevno)).

Prolekovi jedinjenja sa formulom I mogu da se pripreme uz pomoć modifikovanja funkcionalnih grupa koje su prisutne na pomenulom jedinjenju na takav način koji omogućava da se modifikacije pocepajuin vivokada se takav prolek administrira nekom sisaru. Pomenute modifikacije se tipično postižu uz pomoć sintetizovanja parentnog jedinjenja sa supstituentom proleka. Prolekovi uključuju jedinjenja sa formulom 1 u kojoj je hidroksilna. amino, sulfhidrilna, karboksilna ili karbonilna grupa u nekom jedinjenju sa formulom 1 vezana na bilo koju grupu koja može da se pocepain vivokako bi se regenerisala slobodna hidroksilna. amino. sulfhidrilna. karboksilna ili karbonilna grupa.

Primeri za prolekove uključuju, ali bez ograničenja, estere i karbamatc hidroksilnih funkcionalnih grupa, esterskih grupa karboksilnih funkcionalnih grupa. N-acil derivate i N-Mannich-ove baze. Uopštene. informacije o prolekovima mogu da se pronađu u, na primer. Bundegaard. H. "Design of Prodrugs" str. 1-92. Elsevier. Nevv York-Oxford (1985).

Jedinjenja sa formulom I. kao i farmaceutski prihvatljive soli. solvati i farmaceutski funkcionalni derivati pomenutih jedinjenja su ovde. radi jasnoće, zajednički označeni kao "jedinjenja sa formulom I".

Jedinjenja sa formulom 1 mogu da sadrže dvostruke veze i mogu takođe da postoje kaoE ( entgegen) i Z ( zusammen)geometrijski izomeri svake pojedinačne dvostruke veze. Svi takvi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni okvirima ovoga pronalaska.

Jedinjenja sa formulom I mogu da postoje kao regioizomeri i mogu takode da pokazuju tautomerizam. Sve tautomerne forme i njihove smeše su obuhvaćeni okvirima ovoga pronalaska. Na primer. sledeći tautomeri su obuhvaćeni okvirima ovoga pronalaska: Jedinjenja sa formulom I mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu prema tome da pokazuju optički- i/iii dia-slereoizomerizam. Diastereoizomeri mogu da se razdvoje primenom konvencionalnih tehnika, na primer hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Brojni stereoizomeri mogu da se izoluju razdvajanjem racemične iii drugačije smeše jedinjenja primenom konvencionalnih tehnika, na primer frakcionom kristalizacijom ili HPLC. Alternativno, željeni optički izomeri mogu da se dobiju uz pomoć reagovanja odgovarajućih optički aktivnih početnih materijala u uslovima koji ne dovode do racemizacije ili epimerizacije (tj. postupak' chiraJ pool'),reagovanja odgovarajućeg početnog materijala sa' chirul au. xitiary'koji nakon toga može da se odstrani u pogodnom trenutku, uz pomoć derivatizacijc (tj. rezolucije, uključujući dinamičku rezoluciju), na primer sa homohiralnom kiselinom nakon čega sledi razdvajanje diastereomernih derivata uz pomoć konvencionalnih postupaka poput hromatografije. ili uz pomoć reagovanja sa odgovarajućim hiralnim reagensom ili hiralnim katalizatorom u uslovima koji su poznati stručnjaku iz ove tehničke oblasti. Svi stereoizomeri i njihove smeše su obuhvaćeni okvirima ovoga pronalaska.

Kako bi se izbegla sumnja, jedinjenja sa formulom I mogu da sadrže pomenutc atome u bilo kojoj njihovoj izotopnoj formi. U tom smislu, izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu uključuju one u kojima: (a) jedinjenje sa formulom I nije izotopno obogaćeno ili označeno na bilo kojem od

njegovih atoma; i

(b) jedinjenje sa formulom I je izotopno obogaćeno iii označeno na bilo kojem od njegovih

atoma.

Jedinjenje koje je malopre opisano može da sc koristi u postupku medicinskog tretmana. Tako. ovde je obezbeden(a): (i) upotreba jedinjenja sa formulom I za proizvodnju leka za tretman stanja ili poremećaja koji mogu da se olakšaju uz pomoć inhibicije Ai ili, posebno. A2areceptora; i (ii) postupak za tretman poremećaja ili stanja koji mogu da se olakšaju uz pomoć antagonizovanja A| ili. posebno. A?areceptora, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranjc neke efektivne količine nekog jedinjenja sa formulom I nekom pacijentu koj i treba takav tretman.

Termin "poremećaj ili stanje poboljšano uz pomoć inhibicije Ai. ili. posebno. A2areceptora" je poznat stručnjacima, a uključuje: otkazivanje srca (poput akutnog nenadoknadivog otkazivanja srca i kongenstivnog otkazivanja srca): otkazivanje bubrega (na primer, usled potkazivanja srca); edem (otok): rak (prostate, rektuma. bubrega, jajnika, endometrijuma. štitaste žlezde, pankreasa, a posebno dojke, debelog ereva. bešike. mozga, glijalnih ćelija, melanom, rak epillzc i, još specifičnije, rak pluća (na primer. Levvis-ov rak pluća)); dijabetes; dijareja: degeneracija makule (poput degeneraci je makule koja ja uzrokovana angiogenezom (na primer. angiogeneza retine)); ili, posebno (na primer. za poremećaje ili stanja poboljšana inhibicijom A2areceptora). bolest centralnog nervnog sistema poput depresije, bolesti kognitivnih funkcija, neurodegenerativne bolesti (poput Parkinson-ove bolesti. Huntington-ove bolest, Alzheimer-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze) i psihozu: poremećaj koji sc odnosi na pažnju (poput poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i hiperkinetičkog poremećaja (ADHD)); ekstra-piramidalni sindrom (na primer. distonija, akatizija. pseudoparkinsonizam i tardivna diskinezija); poremećaj abnormalnog kretanja (poput sindroma nemirnih nogu - RLS) i periodičkog trzaja udova u snu (PLMS)); cirozu: fibrozu jetra: masna jetra; dermalnu fibrozu (na primer, kod bolesti poput skleroderme): poremećaj sna; kap; ozledu mozga i neurozapaljenje (na primer. migrena ili bilo koji poremećaj ili stanje uzrokovano ishemijom, kapi, ozledama glave ili zapaljenjem CNS-a); zavisno ponašanje.

Tako, dodatni aspekti ovoga pronalaska se odnose na sledeće.

(a) Jedinjenje sa formulom Iyd. kao staje definisano u Zahtevu 1. za primenu u tretmanu stanja ili poremećaja koji je izabran između otkazivanja srca (poput akutnog nenadoknadivog otkazivanja srca i kongenstivnog otkazivanja srca); otkazivanja bubrega (na primer, usled otkazivanja srca): edema; raka (poput raka prostate, rektuma, bubrega, jajnika, endometrijuma. štitaste žlezde. pankreasa, a posebno raka dojke, debelog creva. bešike. mozga, glijalnih ćelija, melanom. epifize i. još specifičnije, raka pluća (na primer, Lewis-ov rak pluća)); dijabetesa; dijareje: degeneracije makule (poput degeneracije makule koja ja uzrokovana angiogenezom (na primer, angiogeneza retine)); ili. posebno (na primer. za poremećaje ili stanja poboljšana inhibicijom A2il receptora), bolesti centralnog nervnog sistema poput depresije, bolesti kognitivnih funkcija, neurodegenerativnih bolesti (poput Parkinson-ove bolesti. Huntington-ove bolest. Alzheimer-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze) i psihoze: poremećaja

koji se odnosi na pažnju (poput poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i hiperkinetičkog poremećaja (ADUD)); ekstra-piramidalnog sindroma (na primer, distonija. akatizija. pseudoparkinsonizam i tardivna diskinezija); poremećaja abnormalnog kretanja (poput sindroma nemirnih nogu (RLS) i periodičkog trzaja udova u snu (PLMS)): ciroze: fibroze jetra; masna jetra; đermalne fibroze (na primer, kod bolesti poput sklerodcrme): poremećaja sna: kapi; ozlede mozga i neurozapaljenja (na primer. migrena ili bilo koji poremećaj ili stanje uzrokovano ishemijom. kapi. ozledama glave ili zapaljenjem CN'S-a); zavisnog ponašanja. (b) Primenu jedinjenja sa formulom Ivd, kao šta je definisano u Zahtevu 1, kao lek za tretman stanja ili poremećaja koji je izabran između otkazivanja srca (poput akutnog nenadoknadivog otkazivanja srca i kongenstivnog otkazivanja srca); otkazivanja bubrega (na primer, usled otkazivanja srca); edema; raka (poput raka prostate, rektuma, bubrega, jajnika, endometrijuma, štitaste žlezde. pankreasa, a posebno raka dojke, debelog creva, bešike. mozga, glijalnih ćelija, melanom, epifize i, još specifičnije, raka pluća (na primer. Levvis-ov rak pluća)); dijabetesa: dijareje: degeneracije makule (poput degeneracije makule koja ja uzrokovana angiogenezom (na primer. angiogeneza retine)); ili, posebno (na primer, za poremećaje ili stanja poboljšana inhibicijom A2a receptora). bolesti centralnog nervnog sistema poput depresije, bolesti kognitivnih funkcija, neurodegenerativnih bolesti (poput Parkinson-ove bolesti. Huntington-ove bolest, Alzhcimer-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze) i psihoza; poremećaja koji se odnosi na pažnju (poput poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i hiperkinetičkog poremećaja (ADHD)); ekstra-piramidalnog sindroma (na primer. distonija. akatizija. pseudoparkinsonizam i tardivna diskinezija): poremećaja abnormalnog kretanja (poput sindroma nemirnih nogu (RLS) i periodičkog trzaja udova u snu (PLMS)); ciroze: fibroze jetra; masna jetra; dermalne fibroze (na primer, kod bolesti poput sklerodcrme): poremećaja sna: kapi; ozlede mozga i neurozapaljenja (na primer. migrena ili bilo koji poremećaj ili stanje uzrokovano ishemijom. kapi. ozledama glave ili zapaljenjem CNS-a); zavisnog ponašanja.

Takođe je opisan postupak za tretman poremećaja ili stanja izabranog između

otkazivanja srca (poput akutnog nenadoknadivog otkazivanja srca i kongenstivnog otkazivanja srca): otkazivanja bubrega (na primer, usled otkazivanja srca); edema; raka

(poput raka prostate, rektuma. bubrega, jajnika, endometrijuma. štitaste žlezde. pankreasa, a posebno raka dojke, debelog creva. bešike. mozga, glijalnih ćelija, melanom, epifize i. još specifičnije, raka pluća (na primer. Levvis-ov rak pluća));

dijabetesa; dijareje; degeneracije makule (poput degeneracije makule koja ja uzrokovana angiogenezom (na primer. angiogeneza retine)): ili. posebno (na primer. za poremećaje ili slanja poboljšana inhibicijom A2areceptora), bolesti centralnog nervnog sistema poput depresije, bolesti kognitivnih funkcija, neurodegenerativnih bolesti (poput Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolest, Alzheimer-ove bolesti, amiotrolične lateralne skleroze) i psihoze: poremećaja koji se odnosi na pažnju (poput poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i hiperkinetičkog poremećaja (ADHD)); ekstra-piramidalnog sindroma (na primer, distonija. akatizija, pseudoparkinsonizam i tardivna diskinezija); poremećaja abnormalnog kretanja (poput sindroma nemirnih nogu (RLS) i periodičkog trzaja udova u snu (PLMS)); ciroze; fibroze jetra: masna jetra; dermalne fibroze (na primer. kod bolesti poput sklerodermc); poremećaja sna; kapi: ozlede mozga i neurozapaljenja (na primer, migrena ili bilo koji poremećaj ili stanje uzrokovano ishemijom, kapi. ozledama glave ili zapaljenjem CNS-a); zavisnog ponašanja, pri Čemu pomenuti postupak obuhvata administrirani e efektivne količine jedinjenja sa formulom I. kao šta je ovde već definisano.

Posebni poremećaji ili stanja koja mogu da se pomenu u vezi sa pomenutim aspektima ovoga pronalaska, koji su malopre opisani, uključuju zavisno ponašanje, ADHD i. posebno, ncurodegenerativnu bolest (na primer. Alzheimer-ovu, Huntington-ovu, i, posebno. Parkinson-ovu bolest).

Izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenutu uključuju one u kojima jedinjenja sa formulom Ivd selektivno inhibiraju Ai i A2areceptore (pod-tipove).

Kada se ovde koriste u vezi sa inhibicijom Ai ili Aj«receptora. termini" selektivan"i" selektivnost"se odnose na vezanje nekog jedinjenja na Ai ili. specifičnije,Aiareceptor sa vrednosti IC>o koja je najmanje 10-puta niža (na primer, najmanje 20-, 50-. 100-, 500- ili 1000-puta niža) od vrednosti IC50koja je određena za vezanje istog jedinjenja na Aj receptor (pod-tip) na istoj temperaturi (na primer, na sobnoj temperaturi, poput 298 K).

Izvedbe ovoga pronalaska koje takođe mogu da se pomenu uključuju one u kojima sujedinjenja sa formulom Ivd selektivni inhibitori A2areceptora.

Kada se ovde koriste u vezi sa inhibicijom Aia receptora. termini" selektivan"i" selektivnost"se odnose na vezanje nekog jedinjenja na At:, receptor sa vrednosti IC50koja jc najmanje 10-puta niža (na primer, najmanje 20-, 50-, 100-. 500- ili 1000-puta niža) od vrednosti IOo koja je određena za vezanje istog jedinjenja na drugi pod-tip adenozinskog receptora (na primer. A2b. a posebno Ai. ili. bolje, A3, receptor (pod-tip)) na istoj temperaturi (na primer. sobna temperatura, poput 298 K). Selektivnost za A2areceptor može da se odnosi na jedan pod-tip adenozinskog receptora ali, u nekim izvedbama ovoga pronalaska, se odnosi na dva ili više (na primer, na sve ostale) pod-lipova adenozinskih receptora.

Antagonizovanje A2areceptora može da ima neurozaštitne efekte. Tako. mi takode opisujemo:

(i) jedinjenje sa formulom I za primenu kao neuroprotektant:

(ii) upotrebu jedinjenja sa formulom I za proizvodnju leka koji može da se primenjuje kao neuroprotektant; i (iii) postupak za ublažavanje štete na moždanim neuronima koja je uzrokovana nekom neurodegenerativnom bolesti (poput Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti ili amiotrofične lateralne skleroze), kapi ili drugom cerebralnom traumom, neurotoksinima (na primer, živom i njenim jedinjenjima. olovom i njegovim jedinjenjima. organskim fosfatima i azotnim iperitima). infekcijama CNS-as (na primer. meningitis, eneefalitis, poliomielitis, tuberkuloza, tokasoplazmoza. neurosifilis) ili upotrebom droga (na primer, kokain), pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje efektivne količine jedinjenja sa formulom I pacijentu kod kojeg postoji rizik oštećivanja moždanih neurona zbog neurođegenerativne bolesti, kapi iii druge cerebralne traume, neurotoksina. infekcija CNS-a u upotreba droga.

Navodi iz ovoga teksta koji se odnose na pacijente kod kojih postoji rizik od oštećivanja moždanih neurona zbog neurođegenerativne bolesti, kapi ili druge cerebralne traume se odnose na pacijente kod kojih je uz pomoć kliničke procene utvrđeno da se nalaze pod rizikom, koji je veći od prosečnog rizika (na osnovu, na primer. uporedbe sa normalnim individuama iste starosti), razvijanja neke neurođegenerativne bolesti (na primer. Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest. Alzheimer-ova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza) ili gde postoji mogućnost moždanog udara (kapi).

Antagonizovanje A]receptora može da ima efekte na funkciju bubrega. Tako, u skladu sa dodatnim aspektima ovoga pronalazak ovde je obezbeđcno(a): (i) jedinjenje sa formulom Iyd za upotrebu u ublažavanju oštećenja bubrega zbog akutnog otkazivanja bubrega, edema, otkazivanja srca, hronične bolesti bubrega i/ili ciroze: i (ii) primena nekog jedinjenja sa formulom Ivd za proizvodnju leka za ublažavanje oštećenja bubrega usled akutnog otkazivanja bubrega, edema, otkazivanja srca. hronične bolesti bubrega i/ili ciroze.

Mi smo takođe opisali postupak za ublažavanje oštećenja bubrega koje je uzrokovano akutnin otkazivanjem bubrega, edemom, otkazivanjem srca, hroničnom bolesti bubrega i/ili cirozom, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje efektivne količine jedinjenja sa formulom I nekom pacijentu kod kojeg postoji rizik od oštećivanja bubrežne funkcije usled akutnog otkazivanja bubrega, kongenstivnog otkazivanja srca, hronične bolesti bubrega ili ciroze.

Navodi u vezi sa oštećivanjem bubrega uključuju, na primer. oštećenje bubrega koje je nastupilo zbog akutnog otkazivanja bubrega.

Navodi koji se odnose na pacijente kod kojih postoji rizik od oštećivanja bubrežne funkcije zbog akutnog otkazivanja bubrega, otkazivanja srca. hronične bolesti bubrega ili ciroze se odnose na pacijente kod kojih je kliničkom procenom utvrđeno da pokazuju rizik, koji je veći od prosečnog rizika (utvrđeno, na primer. uporedivanjem sa normalnim individuama iste starosti), razvijanja stanja akutnog otkazivanja bubrega, otkazivanja srca. hronične bolest bubrega ili ciroze.

Kako bi se izbegla sumnja, u kontekstu ovoga pronalaska, termin" tretman"se odnosi na terapeutski ili palijativni tretman pacijenata kojima treba takav tretman, kao i na profiiaktički tretman i/ili dijagnozu pacijenata koji su podložni odgovarajućim bolesnim stanjima.

Termini" pacijent"i" pacijenti"se odnose na sisarc (na primer. na ljude).

Termin "efektive količina" se odnosi na količinu jedinjenja. koja uspostavlja tcrapeutski efekt kod tretiranog pacijenta (na primer. dovoljno da se tretira ili spreči bolest). Ovaj efekt može da bude objektivan (tj. može da se meri nekim ogledom ili markerom) ili subjektivan (tj. subjekt pokazuje neku indikaciju ili oseća neki efekt).

Termin "halo", kada se ovde koristi, se odnosi na fluoro. hloro. bromo i jodo.

Osim ako je drugačije navedeno, termin "karbociklički". kada sc ovde koristi, se odnosi na grupe Cy' i Cy<2>. a takođe i na karbocikličke grupe (na primer. CY(, karbocikličke grupe) koje su mono-, bi- ili triciklićke i koje mogu da budu potpuno zasićene, delomično nezasićene ili potpuno aromatske po karakteru. Na primer. grupe Cv<1>i Cy<2>mogu da se izaberu iz grupe koja obuhvata ciklobutil, ciklobutcnil, ciklopropil, ciklopropenil. posebno ciklopentil. ciklopentenil, (lZ,2Z.4Z,6Z,8Z)-ciklodekapentaenil. bolje, cikloheksil, cikloheksenil. indanil, indenil, naftalenil (na primer, 1,2.3,4-tetrahiđronaftil). i. još bolje, fenil). Tačka spajanja karbocikličkih grupa može dabude prekobilo kojeg atoma iz prstenskog sistema.

Osim ako je drugačije navedeno, termin "heterociklička". kada se ovde koristi, se odnosi na grupe Het<A>i Het", ali i na heterocikličke grupe koje mogu da budu potpuno zasićene, delomično nezasićene ili potpuno aromatske po karakteru.

Tako. Het<A>i Het<B>predstavljaju 5- do 14- ili 3- do 10-članu heterocikličku grupu, koja može da bude aromatska. potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži jedan ili više heteroatoma koji su izabrani iz O, S i N. pri Čemu heterocikličke grupe mogu da sadrže jedan, dva ili tri prstena, a Hel<A>ili Het<15>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4b>ili R<4d>supstituenta.

Pomenuta heterociklička grupa (na primer. Het<A>ili Het<15>) može da sadrži do 5 heteroatoma u prstenu izabrana iz O. N i S, a bolje do 4 heteroatoma u prstenu. Na primer. pomenuta heterociklička grupa može da sadrži I. 2 ili 3 heteroatoma u prstenu.

U jednom primeru. HetA i Het" može, svaka za sebe. da bude monociklička, biciklička ili triciklička 5- do 14- ili 3- do 10-člana heterociklička grupa, koja sadrži 1. 2. 3 ili 4 heteroatoma u prstenu izabrana iz O. N i S. Unutar ovog pod-skupa. Het<A>ili HetB (kada je prikladno) može da bude izabrana iz. na primer, (i) monocikličkih heterocikličkih grupa sa 5 do 7 prstenska člana koji sadrže l. 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz O. N i S; (ii) 6.5 fuzionisanih bicikličkih heterocikličkih grupa sa 9 prstenskih članova koji sadrže 1. 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz O. N i S: (iii) 6.6 fuzionisanih bicikličkih heterocikličkih grupa sa 9 prstenskih Članova koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz O. N i S; (iv) 6.5.6 fuzionisanih tricikličkih heterocikličkih grupa sa 13 prstenska člana koji sadrže 1, 2. 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz O, N i S; (v) 6.6.6 fuzionisanih tricikličkih heterocikličkih grupa sa 14 prstenska člana koji sadrže 1. 2. 3 ili 4 heteroatoma u prstenu izabrana iz O. N i S: i (vi) premošćene bicikličke heterocikličke grupe sa 7 ili 8 prstenska člana koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma u prstenu koja su izabrana iz O. N i S.

Pod "premošćeni prstenski sistemi" se podrazumevaju prstenski sistemi u kojima dva prstena dele više od dva atoma, vidi na primerAdvanced Organski Chemislrvod Jerry March, 4. izdanje, Wiley Interscience, stranice 131-133. 1992.

U drugom primeru. Het<A>i Het<11>mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja monocikličku ili bicikličku 5- do 10-članu heterociklička grupu koja sadrži 1. 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koja su izabrana iz O, N i S. Unutar ovog pod-skupa, Ilet<A>ili Het<11>može da bude izabrana iz. na primer, (i) monocikličkih heterocikličkih grupa sa 5 do 7 prstenskih članova koji sadrže 1. 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz 0. N i S; (ii) 6.5 fuzionisanih bicikličkih heterocikličkih grupa sa 9 prstenskih članova koji sadrže 1. 2. 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz O, N i S; (iii) 6.6 fuzionisanih bicikličkih heterocikličkih grupa sa 9 prstenskih članova koji sadrže 1, 2. 3 ili 4 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz O, N i S: i (vi) premošćenih bicikličkih heterocikličkih grupa sa 7 ili 8 prstenskih članova koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma u prstenskim članovima koji su izabrani iz 0. N i S.

U svakom od malopre pomenutih pod-skupova jedinjenja. kada HetA je piridonilna grupa, tada može da bude drugačija od grupe piridin-2-on (na primer može da bude piridin-4-on).

Na primer. Het<A>i Het" mogu da budu izabrane iz grupe koja obuhvata azcpinil. diazcpinil. dihidrofuranil (na primer. 2.3-dihidrofuranil. 2.5-dihidrofuranil). 4.5-dihidro-l//-maleimido. dioksolanil, furanil. furazanil, hidantoinil. imidazolil. izotiaziolil, izoksazolidinil. izoksazolil. morfolinil, oksadiazolil, 1.2- ili 1,3-oksazinanil. oksazolidinil, oksazolil. piperazinil. piperidinil. pirazolil, piridinil, pirimidinil, piroiidinil, pirolidinonil. pirolinil. pirolil. sulfolanil, 3-sulfolenil, tetrahidrofuranil. tetrazolil. tiadiazolil. tiazoiil. tienil, tiomorfolinil, tiofenc1.il. triazolil. a bolje, dihidropiranil (na primer, 3.4-dihidropiranil. 3.6-dihidropiranil). dioksanil. heksahidropirimidinil, izobenzofuranil. piranil. pirazinil. pirazolil. piridazinil. tetrahidropiranil, 3,4,5.6-tetrahidropiridinil, 1.2.3.4-tctrahidropirimidinil. 3.4.5,6-tetrahidropirimidinil. tctrahidrotiofenil. tetrametilensulfoksid. tiazolidinil. triazinanil i slično. TaČka spajanja karbocikličkih grupa može da budeprekobilo kojeg atoma u prstenskom sistemu.

Definicije za A koji mogu da se ovde pomenu. prema tome. uključuju indolinonil. piridazinonil, oktahidroizohinolin-(lH)-il. 2,2,6.6,-tetrametil-3.6-dihiđro-2II-piran-4-il. indolinonil. 6-oksa-9-azaspiro[4.5 |dckanil, oktahidroizohinolin-( 111)-il. heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-(l H)-il, piridazinonil ili, posebno, ciklopentil. eiklopentcnil, dihidrofuranil (na primer, 2.3-dihidrofuranil. 2,5-dihidrofuranil), 4.5-dihidro-l//-maleimido, dioksolanil. furanil. furazanil. hidantoinil, imidazolil.izoksazolil, izoksazolidinil, izotiaziolil, oksadiazolil, oksazolil. piroiidinil, pirolidinonil. pirazolil, pirolinil (na primer. 3-pirolinil), pirolil, sulfolanil. 3-sulfolenil, tetrahidrofuranil. tetrametilensulfoksid. tetrazolil, tiadiazolil, tiazoiil. tiazolidinil. tienil, triazolil. ili još bolje, akridinil. 2-azabiciklo[4.1.0|hcptanil. 1-azabiciklo-[2.2.2]oktanil. azepinil, benzimidazolil, benzizotiazolil. benzizoksazolil. benzodioksanil. benzodioksepanil. benzodioksepinil. benzodioksolil. benzofuranil. benzofurazanil. benzo[c|izoksazolidinil, benzomorfolinil. 2,1,3-benzoksadiazolil. benzoksazinil (uključujući 3.4-dihidro-2H-1.4-benzoksazinil). benzoksazolidinil, benzoksazolil. benzopirazolil, benzo[e]pirimidin. 2.1.3-bcnzotiadiazolil, benzotiazolil. benzotienil. bcnzotriazolil, karbazolil, hromanil. hromenil. cinolinik (lZ.2Z,4Z,6Z.8Z)-ciklodekapentaenil. cikloheksil, cikloheksenil. dekahidroizohinolenil. diazepinil. 2,3-dihidrobenzimidazolil. 2.3-dihidrobenzo[b]fitranil, 1,3-đihidrobenzo-[c] furanil. l,3-dihidro-2.1-benzizoksazolil, dihidropiranil (na primer. 3.4-dihidropiranil. 3.6-dihidropiranil), 2.3-dihidropirolo[2.3-b]piridinil. dioksolanil. dioksanil. heksahidropirimidinil. imidazo[K2-aJpiridinil, imidazo[1.5-<:/]piridinil. imiđazo[2,3-6]tiazoliL indanil, indazolil, indenil. indoiinil, indolil, izobenzofuranil, izohromanil. izoindolinil. izoinđolil. izohinolinil. izotiohromanil. ketopiperidinil (na primer. 2-ketopiperidinil. 3-ketopiperidinil ili 4-ketopiperidinil), morfolinil, naftalenil (na primer. 1.2,3,4-tetrahidronaftil). naftoj 1.2-č>|furanil, naftiridinil (uključujući 1.6-naftiridinil ili. posebno. 1,5-naftiridinil i 1,8-naftiridinil), 1.2- ili 1,3-oksazinanil. oksazolidinil. fenazinil. fenotiazinil. fenil. ftalazinil. piperidinil, piperazinil. pteridinil, purinil, piranil, pirazinil. piridazinil, piridinil (na primer. 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil), piridinonil (poput 5-///-piridin-2-onila. posebno.1-1//-piridin-2-onila, 3-l//-piridin-2-onila, 4-l//-piridin-2-onila, 6-l//-piridin-2-onila (pri čemu 1-, 3-, 4- i 6- se odnose nalačku spajanja lH-piridin-2-onilne grupe na ostatak molekula), ili. posebno, l//-piridin-4-onila), pirimidinii. pirolo[2,3-/>]piridinil, pirolo[5.1 -/Vjpiridinil. pirolo[2.3-c]piridinil. hinazolinil. hinolinil. hinolizinil, hinoksalinil. 4,5,6.7-tetrahidrobenzimidazolil. 4,5.6.7-tetrahidrobenzopirazoiil, 5.6,7.8-tetrahidrobenzo-[ejpirimidin, tetrahidroizohinolinil (uključujući 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil i 5.6,7,8-letrahidroizohinolinil), tetrahidrohinolinil (uključujući 1.2,3,4-tetrahidrohinolinil i 5.6.7.8-tetrahidrohinolinil). telrahidropiranil. tetrahidropiridinil (na primer. 3.4.5.6-tetrahidropiridinil), 1.2.3.4-tetrahidropirimidinil. 3.4,5.6-tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil. tieno[5,l-c-jpiridinil. tiohromanil. tiofenetil. tiomorfolinil. triazinanil. 1,3.4-triazolo[2,3-/;]pirimidinil, ili ksantenil i slično.

Nadalje, definicije za B u jedinjenjima sa formulom 1 koje mogu da se ovde pomenu uključuju 2-azabiciklo[4.1.0]hcptanil. 1-azabiciklo-[2.2.2]oktanil. azepinil. azetidinil. aziridinil. bcnzimidazoiil. benzizotiazolil. benzizoksazolil. benzodioksanil. benzodioksolil. benzofurazanil, benzofcjizoksazolidinil. benzomorfolinil. 2.1,3-benzoksadiazolil. benzoksazinil (uključujući 3,4-dihidro-2//-1.4-benzoksazinil), benzoksazolidinil. benzoksazolil. benzopirazolil, benzojc]pirimidin, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil. benzotriazolil, hromanil. hromenil. cinolinil. cikloheksil. cikloheksenil. ciklopentil. ciklopentenil. ciklopropil. ciklopropenil. dekahidroizohinolenil. 2.3-dihidrobenzimidazolil. diazepinil. dihidro furanil (na primer. 2.3-dihidrofuranil. 2.5-dihidrofuranil). 2.3-di-hidrobenzo[fr]furanil. 1.3-dihidro benzo-[c] furanil, dihidropiranil (na primer, 3,4-dihidropiranil. 3,6-dihidropiranil). 4.5-dihidro-l//-maleimido. 1.3-đihiđro-2.1-benzizoksazolil 2,3-dihidropirolof2.3-b]piridinil. dioksanil. dioksolanil, furazanil. heksahidropirimidinil. hidantoinil. imidazolil. imiđazoi 1.2-a|piridinil, imidazo|2.3-/7]tiazolil. indanil. indenil, indolinil. izobenzofuranil. izohromanil. izoindolinil. izoindolil. izohinolinil. izotiaziolil, izotiohromanil, izoksazolil, izoksazolidinil. ketopiperidinil (na primer, 2-ketopiperidinil, 3-ketopiperidinil ili 4-ketopipcridinil). morfolinil, naftalenil (na primer, 1.2,3.4-tetrahidronaftil), naftiridinil (uključujući 1,6-nafliridinil ili. posebno. 1,5-naftiridinil i 1,8-naftiridinil), oksadiazolil, 1.2- ili 1.3-oksazinanil. oksazolidinil, oksazolil. piperidinil. piperazinil. ftalazinil. ptcridinil. purinil, piranil. piridazinil. pirolidinonil. pirolinil (na primer. 3-pirolinil). pirolil, pirolo[2,3-/>]piridinil, pirolo[5.1 -/?]piridinii. pirolo[2,3-c|piridinil. hinazolinil, hinotinil, hinolizinil, hinoksalinil. sulfolanil, 3-sulfolenil. tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil. 3.4,5,6-tetrahidropiridinil. 1.2.3,4-tetrahidropirimidinil, 3.4,5,6-tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil. 4.5.6,7-tetrahidrobenzimidazolii. 4.5.6.7-tetrahidrobenzopirazolil, 5.6.7,8-tetrahidrobenzo-[e]pirimidin,letrahidroizohinolinil (uključujući 1.2.3,4-tetrahidroizohinolinil i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil). tetrahidrohinolinil (uključujući 1.2.3,4-tetrahidrohinolinil i 5,6.7.8-tetrahidrohinoIinil). tetrametilensulfoksid. tetrazolil. tiazolidinil, tiazoiil, tienil, tieno[5.1-cJpiridinil. tiohromanil. tiofenctil. tiomorfolinil. triazinanil, triazolil. 1.3,4-triazolo|2,3-/;]<p>irimiđinil ili još bolje, benzofuranil. furanil. indazolil. indolil, pirazinil, pirazolil, piridinil (na primer, 2-piridinil. 3-piridinil, 4-piridinil). piridinonil, pirimidinil, pirolo[l,5-a]piridinil, ili fenil i slično.

Osim ako je drugačije navedeno, termin "arii", kada se ovde koristi, uključuje Cf,-u (poput CVio) arilne grupe. Takve grupe mogu da budu monocikličke, bicikličke ili tricikličke i imaju između 6 i 14 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatski. Tačka spajanja arilnih grupa može da budeprekobilo kojeg atoma iz prstenskog sistema. Međutim, kada su arilne grupe bicikličke ili tricikličke. tada su spojene na ostatak molekulaprekoaromatskog prstena. CVu arilne grupe uključuju fenil. naftil i slično, poput 1.2,3.4-tetrahiđronaftila, indanila, indenila i fluorenila. Izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se ovde pomenu uključuju one u kojima aril je fenil.

Het<1>do Het<4>grupe mogu da budu potpuno zasićene, delomično nezasićene, potpuno aromatske ili delomično aromatske po karakteru. Vrednosti grupa Het<1>do Het<4>koje mogu ovde da se pomenu uključuju akridinil, l-azabiciklo-[2.2.2]oktanil. azetidinil. benzimidazolil. benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodioksanil. benzodioksepanil. benzodioksepinil, benzodioksolil. benzofuranil, benzofurazanil, benzo[c]izoksazolidinil. benzomorfolinil. 2.1,3-benzoksadiazolil, benzoksazinil (uključujući 3,4-dihidro-2//-1.4-benzoksazinil), benzoksazolidinil. benzoksazolil. benzopirazolil. benzo^Jpirimidin. 2.1,3-benzotiadiazolil. benzotiazolil, benzotienil, benzotriazolil. karbazolil. hromanil, hromenil. cinolinil. 2.3-dihidrobenzimiđazolil. 2,3-dihidrobenzof^lfuranil, 1,3-đi hidro benzo-[ej furanil, 1,3-dihidro-2,1-benzizoksazolil 2,3-dihidropirolo|2,3-/> Ipiridinil. dioksanii. furanil. furazanil. heksahidropirimidinil, hidantoinil, imidazoiil, imidazo[1.2-<:/]piridiniI, imidazo[2,3-rf]tiazolil. indazolil. indolinil. indolil. izobenzofuranil. izohromanil. izoindolinil. izoindolil. izohinolinil, izotiaziolil. izotiohromanil. izoksazolidinil. izoksazolil. maleimido. morfolinil. nafto[1.2-bjfuranil. naftiridinil (uključujući 1.6-naftiridinil ili. posebno. 1.5-naftiridinil i 1.8-naftiridinil). oksadiazolil, 1,2- ili 1,3-oksazinanil, oksazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil. piperazinil. piperidinil. pteridinil, purinil. piranil, pirazinil, pirazolil. piridazinil, piridinil. pirimidinil. pirolidinonil, piroiidinil. pirolinil. pirolo|2,3-AJpiridinil, pirolo[5,l-b]piridinil, pirolo[2.3-cjpiridinil. pirolil. hinazolinil, hinolinil. hinolizinil. hinoksalinil. sulfolanil. 3-sulfolenil. 4,5.6,7-tetrahidrobenzimidazolil. 4.5.6.7-tetrahidrobenzopirazolil. 5.6.7.8-tetrahidrobenzo-fejpirimidin. tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil (uključujući 1,2.3.4-tetrahidroizohinolinil i 5.6,7,8-tetrahidroizohinolinil), tetrahidropiranil. 3.4.5.6-tetrahidropiridinil. 1.2.3.4-tetrahidropirimidinil, 3,4.5,6-tctrahidropirimidinil. tetrahidrohinolinil (uključujući 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil i 5,6.7,8-tetrahidrohinolinil). tiadiazolil, tiazolidinil. tiazoiil. tienil. tieno[5.1-c-]piridinil, tiohromanil. tiofenelil. triazolil. 1.3,4-triazolo[2,3-/j]pirimidinil. ksantenil i slično.

Grupe IIcta i llet<L>' do Hdt<c>mogu da budu potpuno zasićene, delomično nezasićene, potpuno aromatske ili delomično aromatske po karakteru. I let1 grupe koje mogu da se ovde pomenu uključuju azetidinil. aziridinil, dioksanil, furanil. furazanil. heksahidropirimidinil. hidantoinil, imidazolil, maleimido, morfolinil, oksadiazolil. 1.2- ili 1.3-oksazinanil. oksazolil. piperazinil. piperidinil. piranil. pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirolidinonil. piroiidinil. pirolinil, pirolii, sulfolanil. 3-sulfolenil. tetrahidrofuranil. tetrahidropiranil. 3.4,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2.3,4-tetrahidropirimidinil. 3.4.5.6-tetrahidropirimidinil. tiadiazolil, tiazolidinil, tiazoiil. tienil, tiofenetil, triazolil i slično.

Het<h>grupe mogu da budu potpuno zasićene, delomično nezasićene, potpuno aromatske ili delomično aromatske po karakteru. Het<h>grupe koje mogu da se ovde pomenu uključuju dioksanil. furanil, furazanil. heksahidropirimidinil. hidantoinil. imidazolil. maleimido. morfolinil. oksadiazolil. 1.2- ili 1.3-oksazinanil. oksazolil. piperazinil, piperidinil, piranil. pirazinil, pirazolil. piridazinil. piridinil. pirimidinil, pirolidinonil. piroiidinil, pirolinil. pirolil. sulfolanil, 3-sulfolenil. tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 3.4.5.6-tetrahidropiridinil. 1.2.3.4-teirahidropirimiđinil. 3.4.5,6-tetrahidropirimidinil. tiadiazolil. tiazolidinil. tiazoiil. tienil. tiofenetil. triazolil i slično.

Supstituenti na heterocikličkim (Het'\ Het<15>. Het' do Het<4>, Het<a>do Hef ) grupama mogu. kada je prikladno, da budu locirani na bilo kojem atomu u prstenskom sistemu uključujući i neki heteroatom. Tačka spajanja heterocikličkih (Het<A>. Het'\ Het1 do Het<4>. Heta do Het<c>) grupa može dabude prekobilo kojeg atoma u prstenskom sistemu uključujući (kada je prikladno) i neki heteroatom (poput atoma azota), ili neki atom na bilo kojem fuzionisanom karbocikličkom prstenu koji može da bude prisutan kao deo prstenskog sistema. Heterocikličke (IIct<A>, Het<B>. Het<1>do Het<4>. llcf do Het°) grupe mogu takođe na budu u formi <V- ili S-oksida.

Primeri za jedinjenja sa formulom i koji mogu da se ovde pomenu uključuju ona u kojima L<1>iL<2>nezavisno predstavljaju direktnu vezu. O, NRja. S(0)p. Cfhili C(O).

Mi ovde opisujemo jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>i L2 predstavljaju jednostruke veze. R<1>predstavlja H. pri čemu jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom AI,

u kojoj A predstavlja CyAA ili ilet<AA>:

Cy<AA>predstavlja 6-Člani aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem, pri čemu je Cy<AA>grupa supstituisana na poziciji 3, u odnosu na tačku povezivanja za triazinski prsten, sa R4a supstituentom. a opciono je supstituisana sa jednim ili više dodatnih R<4a>supstituenata;

HetAA predstavlja 6-Članu heterocikličku grupa koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena, koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N. pri čemu je Het<AA>grupa supstituisana na poziciji 3, u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R<4b>supstituentom, a opciono je supstituisana sa jednim iii više dodatnih R<4b>supstituenata;

B predstavlja C<yBl!>ili Het"<B>;

Cy<BR>predstavlja fenil opciono supstituisan sajednim ili više R<4c>supstituenata:

IIct<BB>predstavlja 6-članu aromatsku heterocikličku grupu koja sadrži jedan ili više N atoma, pri čemu je pomenuta Het<liB>grupa opciono supstituisana sa jednim ili više R4d supstituenata: R<4a>. R<4b>R4ci R<4d>su definisani u prethodnom tekstu u odnosu na jedinjenja sa formulom 1. Izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu uključuju one koje se odnose na jedinjenja sa formulom 1 (ili, posebno, formulom Al) u kojoj A predstavlja Cy<AA.>Het<AA.>IIct<AA>ili Het<AA>"', pri čemu: Cy<A>predstavlja 6-člani aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem, pri čemu je Cy<AA>grupa supstituisana na poziciji 3, u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R4a supstituentom, a još je supstituisana na poziciji 4. u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa OR<8>supstituentom, a opciono je nadalje supstituisana sajednim ili više dodatnih R4a supstituenata;

Het<AA>predstavlja 6-članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena i koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N. pri čemu je HetAA grupa supstituisana na poziciji 3. u odnosu na tačku povezivan ja na triazinski prsten, sa R<4h>supstituentom. a još je supstituisana na poziciji 4, u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa OR<K>supstituentom. a opciono je nadalje supstituisana sa jednim ili više dodatnih R<4b>supstituenata;

Het<AA>predstavlja 6-Članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska. potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži na poziciji 4. u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, N atom, pri čemu pomenuta grupa opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu je Het<AA>" grupa supstituisana na poziciji 3, u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R<4b>supstituentom, a opciono je supstituisana sa jednim ili više dodatnih R<4b>supstituenata: HeAA predstavlja 6-članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska. potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu je HetAA ' grupa supstituisana na poziciji 3. u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R<4b>supstituentom, a još je supstituisana na poziciji 4. u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa okso (=0) grupom, a opciono je nadalje supstituisana sa jednim ili više dodatnih R<4b>supstituenata (na primer, Het<AA>" predstavlja 4-piridon-l -il opciono supstituisan sajednim ili više R<4b>supstituenata).

Daljnje izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da sc pomenu uključuju one koje se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili. posebno, formulom Al) gde: kada A predstavlja CyAA ili Cy<AA>, takav 6-člani karbociklički prstenje dodatno supstituisan na poziciji 5, u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R<4a>supstituentom; ili kada A predstavlja Het<AA>. Het<AA>'. Hel<AA>" ili Het<AA>". takav 6-člani heterociklički prsten je dodatno supstituisan na poziciji 5. u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R<lb>supstituentom. Dodatne izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da sc pomenu uključuju one koje se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili. posebno, formulom Al) gde; (1) Het<!iB>predstavlja 6-članu aromatsku heterocikličku grupu koja sadrži 3. 2 ili, posebno. 1 N atom. pri čemu jeUe\ mgrupa opciono supstituisana sa jednim ili više R<4>(<l>supstituenata; (2) B predstavlja Cy<BB>; (3) Cy<BB>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R<4c>supstituenta; (4) Cy<AA>predstavlja fenil supstituisan na poziciji 3. u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R<4a>supstituentom. a opciono je supstituisana sa jednim ili više dodatnih R<4a>supstituenata; (5) HctAA predstavlja 6-Članu aromatsku heterocikličku grupu koja sadrži jedan ili više (na primer, 3, 2 ili posebno 1) N atoma, pri čemu je Het<AA>grupa supstituisana na poziciji 3, u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten, sa R4b supstituentom, i koja je opciono supstituisana sa jednim ili više dodatnih R<4h>supstituenata; (6) B predstavlja pirimidinilni prsten ili. posebno, fenilni ili piridinilni (na primer. piridin-4-il) prsten, koji je opciono supstituisan sajednim ili više R<4c>ili R<4đ>supstituenta;

(7)R4ci R<4>'<1><p>redstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni.

(a) halo (na primer. hloro ili, posebno, fluoro),

(b) CN,

(c) Ci-ft alkil opciono supstituisan sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo

i OR5a. ili

(d) OR<8>:

(8) A predstavlja Cy<AA>ili I letAA grupu koja nije supstituisana na or/o-pozicijama u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten:

(9)R4a i R4b predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni.

(a) halo.

(b) CN.

(c) Ci-h alkil. C2-&alkenil. C2-(, alkinil. pri čemu su zadnje tri grupe opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN. Cm alkila. (pri čemu je ova poslednja grupa opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz 011."O. halo). 0R<5a>, N(R<S>")(R^). B'-CfG'j-B2-^1. arila i Het<1>. (d) Cy\ koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN, Cm alkila. (pri čemu je ova zadnja grupa opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0. halo). 0R(,a. N(R',<y>)(R<Wl>). B-,-C(G1)-B4-R<". arila i I let2. (e) Het<a>. koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro, CN, Cm alkila. (pri čemu je ova zadnja grupa opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0 halo). 0R7a.N(R<7>")(R<7>|<V>). B'-C(G1)-B6-R7i.arilai Ilct3.

(0 OR<«>,

(g) S(0)rR<9a>.

(j) N(Rq,)(R^).

(k) B7-C(G,)-Bf,-R9h.

(1) =0. ili kada su dve R<4a>ili R<4b>grupe spojene na isti atom ugljenika u nekom ne-aromatskom delu Cy' Cy<AA>. Het<A>ili Het<AA>grupe, pomenuti mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojeni, zasićeni ili nezasićeni 3 do 6-člani prsten, pri Čemu pomenuti prsten opciono sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz O. S i N. a koji prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R<9>' supstituenata: Dodatne izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se ovde pomenu uključuju one koje se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili, posebno, formulom Al) u kojoj R4a do R<4b>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni.

(a) halo.

(b) CN.

(c) Ci-4 alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil. pri čemu su ove zadnje tri grupe opciono

supstituisane sajednim ili vise supstituenata izabranih iz halo. Cm alkila i OR<>a>.

(d) Cy\

(e) Het<a>.

(f) OR<8>. pri čemu R<N>predstavlja II ili Cm alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma; (g) S(0)rR<ya>, pri čemu R<9a>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sajednim ili više halo atoma; (h) N(R<9I>)(R<9->). pri Čemu R<91>iR<9g>nezavisno predstavljaju Ci-3 alkil opciono supstituisan sajednim ili više halo atoma; (i) B7-C(G')-B8-R9\ pri čemu R<9h>predstavlja Ci.3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma;

(i) =0.

ili kada su dve R<4a>ili R<4b>grupe spojene na isti atom ugljenika u ne-aromatskom delu Cy'. Cy<AA>. Het<A>ili Het<AA>grupe, pomenuti mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojeni, zasićeni 3 do 6-člani prsten.

Dodatni primeri koji mogu da se pomenu uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili. posebno, formulom Al) u kojoj B predstavlja Cy<Bli>ili Het<l!M>grupu (na primer. fenil), a koja grupa nije supstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz fluoro. CN. OR<s>ili Cw, alkila koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo i OR<y>'\ pri čemu RM i R<K>su definisani u prethodnom tekstu.

U posebni primerima. B predstavlja Cyim ili HetllB grupu (na primer. fenil). koja nije supstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više fluoro atoma (na primer. na poziciji 4 u odnosu na tačku povezivanja na triazinski prsten).

U drugim jedinjenjima, R<4ii>je (ili R<4a>i R<4b>su) kao šta je definisano iznad osim šta ne predstavlja (oni ne predstavljaju) OR<s>gdeR<8>predstavlja CH3. U nekim okolnostima. R4a (ili R4a i R<4b>) može (mogu), na primer. (nezavisno) da predstavljahu), uvek kada je (su) prisutan (prisutni), halo. 011. N(H)-C(0)-Ct-3 alkil ili C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma.

U nekim primeri ma, jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ix, Iy ili Iz.

A' predstavlja Cy' ili Hct<A>;

Cv<1>predstavlja 6-člani aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem koji obuhvata jedan, dva ili tri prstena, pri čemu je Cv1' grupa supstituisana na poziciji 4, u odnosu na tačku povezivanja na L<1>. sa 0R,<S>supstituentom, a nadalje je opciono supstituisana sajednim ili više R<4a>supstituenata;

Het<A>' predstavlja 6-članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži jedan iii više heteroatoma izabranih iz O. S i N, pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da obuhvata jedan, dva ili tri prstena i koja Het<A>' grupa je supstituisana na poziciji 4, u odnosu na tačku povezivanja na I.<1>, sa ORs supstituentom. a koja je nadalje opciono supstituisana sajednim ili više R<4b>supstituenata;

(na primer, A predstavlja fenil koji je supstituisan na poziciji 4. u odnosu na tačku povezivanja na L<1>, sa OR<8>supstituentom, a opciono je nadalje supstituisana sa jednim ili više R<4a>supstituenata):

A" predstavlja Het<A>":

Het<A>predstavlja 6-članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska. potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži na poziciji 4. u odnosu na tačku povezivanja na L<1>. N atom. i koja grupa opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih iz O. S i N, pri čemu pomenuta IIet<A>' grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4b>supstituenata;

(na primer. A" predstavlja 6-članu aromatsku heterocikličku grupu (na primer. piridil) koja sadrži na poziciji 4, u odnosu na tačku povezivanja na L<1>. N atom. pri čemu pomenuta heterociklička grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4h>supstituenata):

A'" predstavlja Het<v>:

Het<A>" (predstavlja 6-Članu heterocikličku grupu koja može da bude aromatska. potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži jedan iii više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu pomenuta Het<A>grupa je supstituisana na poziciji 4. u odnosu na tačku povezivanja na L<1>. sa okso (=0) grupom, a dodatno je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4h>supstituenata;

(na primer. A'" predstavlja 4-piridon-l-il opciono supstituisan sa jednim ili više R<4h>supstituenata): a

B,L<1>,L2.R<1>, R<4ii>. R<4b>i R<x>su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al).

Primeri koji mogu da se pomenu uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom 1 u kojoj najmanje jedan od L<1>i L2 predstavlja direktnu vezu, dok drugi može da predstavlja CH=CH ili, posebno, direktnu vezu, O, NR<;>,<;1>. S(0)p. Clb ili C(O) (na primer. najmanje jedan od L<1>i L2 predstavlja direktnu vezu. a drugi predstavljaju CH=CI I ili, posebno. C(O) ili. bolje, direktnu vezu. O. NRJa ili S(O)p).

Tako, u jednom primeru, L<1>i L<2>su oba direktne veze.

Primeri koji mogu da sc pomenu uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom 1 gde L<1>predstavlja direktnu vezu. a L<2>je izabran iz CH=CH ili. posebno. O. NR-,<!>\ S(0)p. CHji C(O) (na primer. L' predstavlja direktnu vezu, a L2 je izabran iz 0. Clb ili C(0)).

Dodatni primeri koji mogu da se pomenu uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom I gde L<2>predstavlja direktnu vezu. a I.' je izabran iz Cl I=CH ili. posebno. O. NR-,!I, S(0)p, CH2i C(O) (na primer. L2 predstavlja direktnu vezu. a L1 je izabran iz O. CH: ili C(O)).

Primeri koji mogu da se pomenu uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom I u kojoj:

(1) R<1>predstavljali ili C\. 3 alkil, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo, OR<2a>ili NR2bR2c' (na primer, R<1>predstavlja II ili C1-3alkil, pri čemu ona poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo ili NR<2b>R<2c>ili. posebno, R<1>predstavlja H ili C1-2alkil, pri čemu ona poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više halo ili NR<2b>R<2t>); (2) L<1>i L2 nezavisno predstavljaju CII=CH ili. posebno, NR3a. S(0)P. ili, bolje. CH2. ili. još bolje, direktnu vezu, O. ili C(O); (3) R<2a>. R<2b>i R<2c>i R<3a>predstavljaju i 1 ili Cm alkil, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više halo atoma

(na primer, R2a predstavlja Ci-3 alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma;R2bi R<2c>nezavisno predstavljaju H ili metil, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više halo atoma: a R3a predstavlja H ili C[-3alkii. pri

čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo atoma);

(4) Cy' predstavlja 5- do 13-člani (na primer, 5- do 10- ili bolje 6- do 10-člani) aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem koji obuhvata jedan do tri (na primer. jedan ili dva) prstena, pri čemu Cv<1>grupa je opciono

supstituisana sajednim ili više R<4;i>supstituenata;

(5) HetA predstavlja 5- do 13-članu (na primer. 5- do 10- ili bolje 6- do 10-Članu) heterocikličku grupu koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena, a koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri Čemu pomenuta heterociklička grupa može da sadrži jedan do tri (na primer. jedan ili dva) prstena i pri čemu Het<A>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R4b

supstituenata;

(6) Cy<2>predstavlja 5- do 10-člani (na primer. 5- do 9-člani ili. posebno, 6- do 9-člani) aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem koji obuhvata jedan ili dva prstena, pri čemu Cy<2>grupa je opciono supstituisana sa jednim

ili više R<4c>supstituenata;

(7) Het<!i>predstavlja 5- do 10-članu (na primer, 5- do 9-članu ili. posebno. 6- do 9-Članu) heterocikličku grupu koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena, i koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da obuhvata jedan od tri (na primer. jedan ili dva) prstena i pri čemu Het<R>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R'U1

supstituenata;

(8) R<4a>do R<4d>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni,

halo.

CN.

Ci-6 alkil (na primer. C2-6 alkil). C2-<, alkenil. Ci-( > alkinil (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN, Ci-3alkila, C2-3alkenila. C2-3 alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. C1-3alkila i Ci-3alkoksi).OR<5a>, S(0)qR<5b>, S(0)2N(R<5c>)(R<5d>).N(R<5e>)S(0)2R<51>. N(R<5p>)(R<5h>), B'-C(G')-B2-R^. arila i Het1.

Cv3. koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. Cm alkila. C2-(, alkenila. C<2>-(> alkinila (pri Čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, -"O. halo. Cm alkila i Cm alkoksi), 0R<f>,<a>. S(0)qRf,b. S(0)2N(Rf ,<Rftd). N(Rfte)S(0)2Rfir, N(R<f>,")(R(<lh>), B3-C(G')-B4-R6i.arilai Het2.

Het\ koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, C|.<s alkila, C2-f>alkenila, C2-(> alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi).OR<7a>.S(0)qR<7b>.S(0)2N(R<7>°)(R<7d>). N(R<7e>)S(0)2R<7r>.N(R<7>")(R<7b>).B5-C(Gl)-B<6->R<7i>.arilai Het<3>.

0R<S>.

S(0)rR9a.

S(0)2N(R9h)(R9c).

N(R9d)S(0)2R9i:.

N(R<9f>)(R<9g>)

B<7>-C(G<I>)-B<8>-R<9h>.

=0,

=S.

ili kada su dve R4a.R4<b>. R<4c>ili R<4d>grupe spojene na isti atom ugljenika u ne-aromatskom delu Cy'. I letA, Cy<2>ili IIelB grupe, pomenutc mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojene, zasićeni ili nezasićeni 3 do 6-člani prsten, koji opciono

sadrži jedan do tri heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu pomenuti prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više

R9' supstituenata:

(9) G<1>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. O ili S:

(10) R<8>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan.

n,

Cv<3>. Het<11>, aril<a>, Cu, alkil. C2-6alkenil. C2.c, alkinil. C?-? cikloalkil. pri čemu je poslednjih sedam grupa opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -CN. CY(>cikloalkila, arila. Het<4>. -C(0)OR"\ -C(0)R" i -C(0)N(RNI)(RN2).

S(0)rR<9aa>, S(0)2N(R')<bll>)(R<9ta>), N(R<Qda>)S(0)2R<f>)<t->'<ii>i N(R<9la>)(R<9s?a>):

(11) Cv<3>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutna. C3-6cikloalkil, CVf, cikloalkenil ili fenil; (12) Het<a>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutna, 4- do 6-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni i koji sadrži

jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N;

(13) R<10>i R" nezavisno predstavljaju

II,

C1-3 alkil opciono supstituisan sa jednim iii više supstituenata izabranih iz halo.

arila, -N(R<N3>)(RN4)i-OR<a>,

fenil (pri čemu poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više

supstituenata izabranih iz OH. halo. Cm alkila i Cm alkoksi) ili

C3-6cikloalkil (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi);

(14) B<1>do B^ nezavisno predstavljaju, i uvek kada su prisutni. O ili. posebno, direktnu vezu ili N(R<N3>); (15) svaki arila nezavisno predstavlja G,-io karbocikličku aromatsku grupu (na primer. fenil), koja može da obuhvata jedan ili dva prstena; (16) svaki aril nezavisno predstavlja Cc-iokarbocikličku aromatsku grupu (na primer. fenil). koja može da obuhvata jedan ili dva prstena i može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz

halo,

O-6 alkila, pri čemu poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -N(RN4)(R<Ni>) i -OR<a>. i

-0R<a>:

(17) Het<1>do Het<4>nezavisno predstavljaju 5- do 13-člane heterocikličke grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu pomenutc heterocikličke grupe mogu da sadrže jedan, dva ili tri prstena i mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz

halo,

C i -f, alkila. pri čemu je poslednja grupa opciono supstituisana sajednim ili više

supstituenata izabranih iz halo, -N(RN(')(RN7) i -OR<a>. i

-OR<a>;

(18) RM do R<N7>nezavisno predstavljaju

H.

G-3 alkil ili C3-5cikloalkil. pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo i -OR<;l>:

(19) R<a>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutna.

H,

Ct-6alkil. C2-6alkenil. C2- 6 alkinil, Cvc, cikloalkil. C4-6cikloalkenil (pri čemu je pet poslednjih grupa opciono supstituisano sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro, CN. Cm, alkila, CVr, alkenila. Ci-ft alkinila, C3.fi cikloalkila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0. halo. CM alkila i Cm alkoksi), OR<l2a>. S(0)qR<l2b.>S(0)2N(Rl2i:)(Rl2d), N(R<12c>)S(0)2R<l2f>, N(R<I>2=)(Rl2<h>), B<9->C(G<2>)-B'°-R<l2i>. arila<1>i Hel<h>. pri čemuCj- t>cikloalkil ili C4-6cikloalkenil mogu dodatno da budu supstituisani sa =0).

S(0)rR,<3a>.

S(0)2N<Rl3b)(R13t:) ili

C(0)-Bl3-Rl3d;(20) R<5a>do R<51>, R<6a>do R<&l>. R<7a>do R<?!>. R<9a>do R<9i>, R<9aa>do R<g-a>. R<I2a>do R<12>' i RI3a do R<l3d>nezavisno predstavljaju, i uvek kada su prisutni.

II,

Ci-6 alkil. Ci-(, alkenil,Ci- t,alkinil (pri čemu poslednje tri grupe su opciono

supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. OH i Cm alkoksi).

C3.fi cikloalkil ili C4-6cikloalkenil (pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. OH. =(). C|.t) alkila i Ci-6alkoksi).

Ilct<d>:

(21) G<2>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutna, O ili S;

(22) R-<aa>do R'"-' nezavisno predstavljaju (i uvek kada su prisutne).

H.

Ci-3 alkil. C2-3alkenil. C2-3alkinil pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. Cm alkila. C2-4alkenila. C2-t alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi).

C3-5cikloalkil. ili C4-5cikloalkenil (pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, OH. =0. Cm alkila i Ci-4alkoksi),

Het";

(23) B<9>do B<13>nezavisno predstavljaju direktnu vezu ili N(R<NS>):

(24) aril' predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, fenil ili nafti 1, koji može da bude supstituisan sajednim ili više supstituenata izabranih iz

halo.

C1-3alkila, pri Čemu poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, -N(R<N10>)(R<S>") i Cm alkoksi (pri čemu poslednji supstituent je opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma), i

C1-4alkoksi (pri Čemu je poslednji supstituent opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma):

(25) R<NS>. R<NI>° i R<NI1>nezavisno predstavljaju

H,

C1-3alkil ili C3-3cikloalkil. pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više halo atoma: (26) Het<b>predstavlja heterocikličku grupu koja je izabrana iz dioksanila. furanila, furazanila. heksahidropirimidinila, hidantoinila. imidazolila. maleimido. morfolinila. oksadiazoiila, 1,2- ili 1,3-oksazinanila. oksazolila, piperazinila, piperidinila, piranila. pirazinila. pirazolila. piridazinila. piridinila. pirimidinila. pirolidinonila. pirolidinila. pirolinila, pirolila. sulfolanila. 3-suIfolenila, tetrahidrofuranil a, tctrahidropiranila. 3,4.5.6-tetrahidropiridinila, 1,2,3,4-lelrahidropirimidinila, 3.4.5,6-tetrahidropirimidinila, tiadiazolila. tiazolidinita. tiazolila. tienila. tiofenetila. triazolila.

pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više

supstituenata izabranih iz halo. =0 i G-(> alkila:

(27) Hct<c>do Het<c>nezavisno predstavljaju. 4- do 6-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N, pri čemu pomenute I Ict<c>do Hetc grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN. Ci.4alkila. C2-4alkenila. C2-4alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. C1-4alkila i Ci_* alkoksi).

Primeri koji mogu da se pomenut uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom I u kojoj: (1) Cy' predstavlja 5- do 10-člani (na primer. 6- do 10-člani) aromatski. potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prstenski sistem koji sadrži jedan ili dva prstena, pri čemu Cy' grupa je opciono supstituisana sajednim ili više R<4;>' supstituenata; (2) Het<A>predstavlja 5- do 10-članu (na primer. 6- do 10-članu) heterocikličku grupu koja može da bude aromatska, potpuno zasićena ili delomično nezasićena, i koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N. pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da obuhvata jedan ili dva prstena i pri čemu HetA grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4b>supstituenata; (3) B predstavlja grupu koja je izabrana iz 2-azabiciklo[4.1 .Ojheptanila, 1-azabiciklo-[2.2.2Joktanila. benzimidazolila, benzizotiazolila, benzizoksazolila. benzodioksanila. benzodioksolila. benzofurazanila. benzofejizoksazoliđinila, 2,1,3-benzoksadiazolila. benzoksazolidinila. benzoksazolila, benzopirazolila. 2.1,3-benzotiadiazolila, benzotiazolila. benzotienila. benzotriazolila. ciklopentila, cikloheksila. ciklopentenila, cikloheksenila. 2,3-dihidrobenzimidazoliia. dihidrofuranila (na primer. 2.3-dihidrofuranil. 2,5-dihidrofuranil). 2.3-dihtdrobenzo[b]furanila. 1.3-dihidrobenzo-[cjfuranila. dihidropiranila (na primer. 3.4-dihidropiranil. 3.6-dihidropiranil). 4.5-dihidro-1 //-maleimido. 1,3-dihidro-2,1 -benzizoksazolila. 2.3-dihidropirolo[2.3-bjpiridinila. dioksanila. dioksolanila. furazanila, heksahidropirimidinila. hidantoinila. imidazolila. irnidazop .2-a]piridinila. imidazo|2.3-A]tiazolila. indanila. indenila. indolinila. izobenzofuranila. izoindolinila, izoinđolila. izotiaziolila. izoksazolila. izoksazolidinila, ketopiperidinila (na primer. 2-kctopiperidinil. 3- ketopiperidinil ili 4-ketopiperidinil). morfolinila, oksadiazolila. 1.2- ili 1.3-oksazinanila. oksazolidinila.

oksazolila. piperidinila (na primer. piperidin-l-il ili. posebno, piperidin-2-il. piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperidin-5-il ili piperidin-6-il), piperazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, piridazinila. pirolidinonila. pirolinila (na primer. 3-pirolinil), pirolila, piro!o[2,3-6]piridinila. pirolo|5.1-/7]piridinila. pirolor2,3-c]piridinila. sulfolanila, 3-sulfolenila, tetrahidrofuranil a. tetrahidropiranil a. 3,4,5.6-tetrahidropiridinila. 1,2,3,4-tetrahidropirimidinila, 3.4,5.6-tetrahidropirimidinila. tetrahidrotiofenila. 4,5.6,7-tetrahidrobenzimidazolila, 4.5.6.7-tetrahidrobenzopirazoIila, tetrametilensulfoksida. tetrazolila. tiazolidinila. tiazolila, tienila. tieno[5.1-c]piridinila, tiofenetila. triazinanila. triazolila, 1.3.4-triazolo[2.3-A]pirimidinila. a bolje, bcnzofuranila, indazolila. indolila. pirazinila. pirazolila. piridinila (na primer. 2-piridinil. 3-piridinil. 4-piriđinii). piridinonila. pirimidinila. pirolo[l,5-aJpiridinila. i još bolje, fenila, pri čemu B je opciono supstituisana sajednim ili više R<4c>ili R<4d>supstituenata. ako je prikladno (na primer. B predstavlja grupu koja je izabrana iz benzofuranila. furanila, indazolila. indolila, pirazinila, pirazolila, piridinila (na primer, 2-piridinil, 3-piridinil. 4-piridinil). piridinonila, pirimidinita, pirolo[l,5-ajpiridinila. i fenila. pri čemu je B opciono supstituisan sa jednim ili više R<4t>ili R<4d>supstituenata, ako je prikladno).

U nekim primerima, B predstavlja fenil. a jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ia.

u kojoj s je 0 do 5 (na primer, 0 do 3 ili, posebno. 0 do 2). a R<4c>. A. L<1>, L2 i R<1>su kao šta je definisano iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom 1.

U nekim primerima, jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ixa. Iva ili Iza.

pri čemu si. s2 i s3 su nezavisno od 0 do 5 {na primer. 0 do 3 ili. posebno. 0 do 2). a A'. A". A'",L<1>.L<2>, R<4c>i R<1>su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili A1. ili posebno. lx. Iy ili Iz).

Primeri koji mogu da se pomenu uključuju one koji se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili, posebno. Ix. Iy Iz. lxa. Iya i Iza ili. još bolje, la) u kojoj: (1) R<!>predstavlja H. CPb. CF3. CH2F. CHF2. CH2CH3. CH2CF3. (CH2)2OCH;. (CH2)20CF.?, (CH2).?OCIl3. (CH2)30CF3. (CH2)2NII2, (CH2)2NH(CH.i),

(CII2)2N(CH3)2, (CH2)3NH2, (CH2)3NH(CHj) ili (CH2)3N(CH3)2:

(2) L<1>predstavlja S. NI I. CI l=CH ili, posebno. CF12. direktnu vezu. O. ili C(O) (na primer. L' predstavlja S, NH. CH=CH. direktnu vezu. O ili C(O) ili. posebno, direktnu vezu. O ili C(O) ili. još bolje, L<l>predstavlja direktnu vezu); (3) L<2>predstavlja CH2, direktnu vezu, O. ili C(O) (na primer. L<2>predstavlja direktnu vezu ili O ili. posebno. I.<2>predstavlja direktnu vezu): (4)R2<a>, R<2b>, R<2c>i R<3>anezavisno predstavljaju II. CII3. CF3-CH2F. CHF2. CH2CI f3 ili CH2CF3

(na primer. R<2a>predstavlja CH3. CF3. CH2F. CIIF2. CII2CII3ili CH2CF3i R<2h.>R<2c>i R<3a>

nezavisno predstavljaju H. CH3. CF3. CH2F, CHF2. CH2CH3ili Cl I2CF3);

(5) A predstavlja grupu koja je izabrana iz 2.2,6.6-tetrametil-3.6-dihidro-2I I-piran-4-il. 6-oksa-9-azaspiro[4.5]dekanila, oktahidroizohinolin-(l H)-il. heksahidropirolo| 1.2-a]pirazin-(lH)-il, piridazinonila ili, posebno, ciklopentila, dihidrofuranila (na primer. 2,3-dihidrofuranil, 2.5-dihidro furanil). 4,5-dihidro-l//-maleimido, dioksanila. furazanila, hidantoinila. imidazolila, izoksazolila. izoksazolidinila. izotiaziolila. oksadiazolila. oksazolila, pirazolila. pirolinila (na primer. 3-pirolinil), pirolila. pirolidinonila, sulfolanila, 3-sulfolenila. tetrahidrofuranila. tetrametilensulfoksida. tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiazolidinila. tienila. triazolila. posebno 2-azabiciklo[4.1 .OJheptanila, 1-azabiciklo-|2.2.2]oktanila. benzimidazolila. benzizotiazolila. benzizoksazolila, benzodioksanila. benzofuranila. benzofurazanila. benzo[c]izoksazolidinila. benzomorfolinila, 2,1,3-benzoksadiazoIila. benzoksazinila (uključujući 3,4-dihidro-2//-1.4-benzoksazinil), benzoksazolidinila, benzopirazolila. benzo[t?]pirimidina, 2.1.3-benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila. benzotriazolila, karbazolila, hromanila. hromcnila, cinolinila. (1Z.2Z.4Z,6Z,8Z)-ciklodekapentaenila. cikloheksila, ciklopcntenila. dekahidroizohinolenila. 2,3-dihidrobenzimidazolila, 1,3-dihidrobenzo-[t*]furanila. 1,3-dihidro-2.1 - benzizoksazolila, dihidropiranila (na primer. 3.4-dihidropiranil. 3,6-dihidropiranil). 2.3-dihidropirolo[2.3-A]piridinila. dioksolanila, heksahidropirimidinila, imidazo[2.3-fr]tiazolila. indanila, indazolila. indenila, indolinila. izobenzofuranila, izohromanila. izoindolinila, izoindolila, izotiohromanila, ketopiperidinila (na primer. 2-ketopiperidinil. 3-ketopiperidinil ili 4-ketopiperidinil), nafto [ 1,2-rf] furanil a. naftiridinila (uključujući 1,6-naftiridinil ili, posebno. 1.5-naftiridinil i 1.8-naftiridinil). 1,2- ili 1,3-oksazinanila, oksazolidinila. fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila. piperazinila, pteridinila. purinila. piranila. piridazinila. pirolo[2.3-/>lpiriđinila. pirolo[5.1-6]piridinila, pirolof2.3-c]piridinila, hinazolinila. hinolizinila, hinoksalinila. 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolila. 4,5.6.7-tetrahidrobenzopirazolila. 5.6.7,8-tetrahidrobenzo-[e]pirimidina. tetrahidroizohinolinila (uključujući 1,2.3.4-tctrahidroizohinolinil i 5,6.7.8-telrahidroizohinolinil), tetrahidrohinolinila (uključujući 1.2,3,4-tetrahidrohinolinil i 5.6.7.8-tetrahidrohinolinil). tctrahidropiranila. tetrahidropiridinila (na primer, 3,4.5.6-tetrahidropiridinil). 1.2.3.4-tetrahidropirimidinila, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinila, tetrahidrotiofenila. ticnof 5.1 - cjpiridinila. tiohromanila. tiofenetila. triazinanila. 1.3.4-triazolo[2.3-b]pirimidinila, a posebno, benzoksazolila, benzodioksolila. 2,3-dihidrobenzo[b]furanila, cikloheksila, furanila. imidazo[l,2-a]piridinila. imidazo[l,5-<7]piridinila. indolila. izohinolinila. morfolinila. naftalenila (na primer, 1-naftalenil, 2-naftalenil. 1.2.3,4-tetrahidronaftil). piperidinila, pirimidinila, piroiidinil piroiof 1.5-aJpiridinila, pirazinila. piridinonila (poput l-l//-piridin-2-onila, 3-///-piridin-2-onila, 4-7//-piridin-2-onila. 6-///-piridin-2-onila. ili. posebno, 4-piridinonila). hinolinila. a još bolje, fenila i piridinila (na primer. 2-piridinil. 3-piridinil. 4-piridinil). pri čemu je ovaj ciklički sistem opciono supstituisan

sajednim ili više R',<H>ili R<4b>supstituenata. ako je prikladno:

(6)R4i<i>do R<4d>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni.

halo.

CN,

C1-6 alkil (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro, CN. Cm alkila (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz. OH. =0. halo. CV3alkila i Cm alkoksi), OR<Sa>.S(0)qR<5b>. S(0)2N(R-''<:>)(R<5d>). N(R<>c>)S(0)2R<51.>N(R<5>-)(R<5h>) i B'-aG'j-B-R*).

CV, koji je izabran iz ciklobutila. ciklopentila. cikloheksila, ciklopropenila. ciklobutenila. ciklopentenila. cikloheksenila, fenila i. posebno, ciklopropila, pri čemu Cv<3>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro, CN. C1-3alkila (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =(). halo. Ci-3alkila i Ci-3 alkoksi). ()R<6a>. S(0)qR<6b>. S(0)2N(R<6c>)(R(,<d>).N(Rf ,S(0)2Rf,r. N(R(,<g>)(R<f>,<tl>), B<3->C(G')-B<4->R<6i>i arila.

Hela, koja grupa je izabrana iz azetidinila. dihidrofuranila (na primer. 2.3-dihidrofuranil. 2,5-dihidrofuranil). dihidropiranila (na primer. 3.4-dihidropiranil, 3.6-dihidropiranil). 4,5-dihidro-l//-maleimido. dioksanila. dioksolanila, furanila, furazanila, heksahidropirimiđinila, hidantoinila, imidazolila, izotiaziolila, izoksazolidinila. izoksazolila. morfolinila. 1.2- ili 1.3-oksazinanila, oksazolidinila, oksazolila, piperidinila, piperazinila, piranila. pirazinila. piridazinila. pirazolila. piridinila. pirimidinila, pirolinila (na primer, 3-pirolinil), pirolila, pirolidinila. pirolidinonila. 3-sulfolenila, sulfolanila. tetrahidrofuranila,letrahidropiranila. tetrahidropiridinila (na primer. 3.4.5.6-tetrahidropiridinil). 1.2.3.4-tctrahidropirimidinila. 3.4,5,6-tetrahidropirimidinila. tetrahidrotiofenila, tetrametilensulfoksida, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiazolidiniia, tienila. tiofenetila, triazolila i triazinanila. pri čemu Hef<1>grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN, C1-6alkila. C2.<, alkenila. CV(, alkinila (pri Čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0, halo. Cm alkila i Cmalkoksi). 0R7a. S(0)qR<7b>, S(0)2N(R<7i:>)(R<7d>). N(R<7e>)S(0)2R<71>'. N(R<7=>)(R<7h>). B<5->C(G')-B<h->R<7i>i arila.

0R<S>,

S(0)rR<9a>.

S(0)2N(R<9b>)(R<9c>).

N(R9d)S(0):R9c.

N(R<9I>)(R<9>§)

B7-C(0)-B8-R91\

B7-C(G')-B8-R%.

=o,

ili kada su dve R<4a>,R4b,R4i; ili R'kl grupe spojene na isti atom ugljenika u ne-aromatskom delu Cv<1>, Het<A>, Cy2 ili Het" grupe, pomenuti mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojeni, zasićeni ili nezasićeni 3- do 6-člani prsten (na primer. dioksolanil ili 1,4-dioksanil), koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz

O, S i N, i koji je opciono supstituisan sajednim ili više R<9>' supstituenata; (7) G<1>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, O;

(8) R<8>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan.

H,

Ci-6alkil. pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -CN. Cvr> cikloalkila. arila. Het<4>. -C(0)ORni. - C(0)R" i -C(0)N(RNI)(RN2)

(na primer, R<K>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, H ili Ci-.?alkil opciono supstituisan sa fluoro (na primer, CHiF, CHFi. CH2CII3. CH2CF3. ili posebno CH3ili

CF3);

(9) svaki aril nezavisno predstavlja fenilnu grupu i je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz

halo.

Ci-3 alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili

više supstituenata izabranih iz halo. -N(R<N4>)(R<N:>>) i -0R<a>. i

-OR<a>;

(10) Ra predstavlja nezavisno i uvek kada je prisutan,

II,

C1.3alkil. (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili

više supstituenata izabranih iz halo. OH i C1-4alkoksi) ili

C3-8cikloalkil (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. OH. =0. Ci-is alkila i C1-4alkoksi).

U nekim drugim primerima. B predstavlja fenil. L2 predstavlja direktnu vezu, a jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom lb.

u kojoj R<4c>. A i L<1>su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili, posebno, Ia), alje 0 do 5 (na primer. od 0 do 3. ili posebno od 0 do 2).

U nekim primerima, jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ixb, Iyb ili Izb.

gde ti. t2 i t3 nezavisno su 0 do 5 (na primer. 0 do 3 ili, posebno. 0 do 2), a A'. A". A'". R<4t>i L<1>su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ix. fy. Iz. Ia, Ixa, Iya iii Iza).

U nekim primerima, jedinjenja sa formulom I (ili AI ili. posebno. Ix. Iy Iz, Ixa. Iya. Iza. Ixb, Iyb, Izb ili, još bolje. Ia ili lb) su ona u kojima: (1) L<1>predstavlja S, Nlf CII=C11 ili, posebno, direktnu vezu ili O (na primer. L<1>predstavlja direktnu vezu): (2) A predstavlja grupu koja je izabrana iz furanila. pirolidinila. pirazolila, oksazolila. posebno benzoksazolila, benzodioksolila, 2,3-dihidrobenzofb]furanila, cikloheksenila, dekahidroizohinolenila, imidazo[l .2-i/]piridinila. imidazo[l,5-cf]piridinila. indolila. izohinolinila, morfolinila. naftalenila (na primer. 1-naflalenil. 2-naftalenil, 1,2,3.4-telrahidro nafti!), piperidinila, pirimidinila, pirolo[l,5-a]piridinila, pirazinila, piridinonila (poput l-///-piridin-2-onila, 3-///-piridin-2-onila, 4-///-piridin-2-onila. 6-///-piridin-2-onila. ili, posebno, 4-piridinonila). hinolinila. posebno, fenila i piridinila (na primer. 2-piridinil, 3-piridinil. 4-piridinil). pri čemu A grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4il>ili R4b supstituenata. ako je prikladno;

(3)R4a i R4b predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni.

halo (na primer, j odo ili, posebno, hloro, bromo ili fluoro).

CN.

Ci-6 alkil, (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili

više supstituenata izabranih iz arila ili. posebno, halo i OR<1511>).

Cy<3>. koja grupa je izabrana\ iciklobutila, ciklopentila, cikloheksila. fenila i, posebno, ciklopropila. pri čemu Cy<3>grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata kao halo. nitro, CN, Cm alkil (pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz 011, =0, halo. Cm alkila i G-3alkoksi).OR<6a>, S(0)qR . S(0)2N(R<6c>)(R<6>'<1>), N(R6l-)S(0)2R(,t.N(R<6g>)(Rr'h), B<3->C(G')-B<4->R<6>' i arila,

Heta. koji je izabran iz azetidina a. posebno, dioksanila i dioksolanila. pri čemu pomenuta Heta grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, Ci-c, alkila, G-6 alkenila. G-t, alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz 011. =0. halo. C\. j alkila i G-3 alkoksi).0R<7>a. S(0)qR<7h>. S(0)2N(R7c)(R7d). N(R7c)S(0)2R7r. N(R<7>")(R<7h>). B3-C(G')-S6-R7i i arila,

OR<8>,

S(0)rR<9a>.

N(R<9I>)(R<9>")

B<7->C(G')-B<8->R<%>.

ili kada su dve R<4a>ili R<4b>grupe spojene na isti atom ugljenika u ne-aromatskom delu Cy' ili Het<A>grupe, pomenuti mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojene, zasićeni ili nezasićeni 5-člani prsten (na primer. dioksolanil). koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana iz O i N. pri čemu pomenuti prsten je opciono supstituisan sajednim ili više R<9>' supstituenata.

(na primer, R4a ili R<4b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. GhF ili. posebno, jodo. butil. CH(CH.-5)OH, OCI-hCfbCJ-b. NH(CH3). NHC(0)0-/f/7-butil. morfolino. fenil ili. još bolje, bromo, pirazolil. imidazolil. benzil, ili, posebno, hloro, fluoro, CN, etil. metil, izopropil, CF.i, CIIF2. CH2CF3. CF2CF3, OH. OCH(CH3)2. OCII3, OCH2CH.i. OCH2F, OCHF2. OCH2CH3. OCH2CF3. OCII3, OCF3. (CH2).iOH. CH2OH. CH2OCH.3, N(CH3)2. ciklopropil. dioksolanil, SCII3. SCH3. C(0)CH3- C(0)CH2CH3.

C(0)NH2. C(0)NHCH3, C(0)N(CH3)2. UOfNHCIFCIF. S(0)CHi. S(0)2CH3. S(0)2CH2CH3, NHC(0)CH3, NHS(0)2CII3. =0, ili kada su dve R<4a>ili R<4b>grupe spojene na isti atom ugljenika u nc-aromatskom delu Cy' ili I letA grupe, pomenuti mogu da formiraju dioksolanil, pri čemu pomenuti prsten opciono sadrži jedan do dva heteroatoma izabrana iz O i N. i koji je opciono supstituisan sa jednim ili više R<9>'

supstituenata;

(4) R<4c>ili R<4d>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni,

halo

CN.

C1-3alkil. {pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili

više supstituenata izabranih iz halo i OR<>a>).

ORs.

N(R<9I>)(R<9§>) iii

B7-C(G,)-B8-R9h

(na primer, R<4c>ili R<4d>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutna, CH2OCH3, ili posebno, bromo imidazolil. S(0)2CIl3. =0 ili još bolje, hloro. fluoro, CN. metil, etil, n-propil. izopropil. CF3. CHF2, CH2CF3. 011, OCH3. OCH2F. OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCII3. OCF3. N(CH3)2, CI-bOH, CH2OCH3. ClhCN. C(0)CH3. C(0)CH2CH3, NHC(0)CH3).

U nekim primerima, jedinjenje sa formulom lxb. Iyb ili Izb može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ixbl. lybl ili Izbi,

gde ul. u2 i u3 nezavisno su 0 do 4 (na primer. 0 do 3 ili. posebno 1 ili 2). a L1.R4a,R4b,R4c. RK ti, t2 i t3 su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ix.

Iy, Iz, Ia. Ixa. Iva, Iza. Ib. Ixb. Iyb ili Izb) (na primer. L<1>predstavlja vezu. a R<4a>. R<4b>. Rk i R<K>su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ix. Iy. Iz, Ia. Ixa. Iya, Iza, Ib. Ixb. Iyb ili Izb)).

U nekim dodatnim primerima, jedinjenje sa formulom Ib. Ixb: Iyb, Izb, Ixbl. Iybl ili Izbi (na primer, jedinjenje Iybl) je jedinjenje u kojem:

(1) t,11, t2 ili t3 je 3 ili, posebno. 2. 1 ili 0: a

(2) fenilna grupa koja je supstituisana sa (R4<c>)t, (R<4c>)u, (R<4c>)t2 ili (R4i;)g nije supstituisana na o/7o-pozicijama u odnosu na tačku povezivanja na 1.2.4-triazinsku grupu.

U nekim drugim primerima, B predstavlja ne-supstituisani fenil, L2 predstavlja direktnu vezu. a jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ic.

gde A i L<1>su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ia ili Ib).

Primeri koji mogu da se pomenu uključuju one u kojima jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ix. ly Iz. lxa. Iva. Iza. Ixb, Iyb. Izb. Ixbl. Ivbl, Izbi. ili, još bolje. Ia, Ib ili Ic) su ona u kojima: (1) L<1>predstavlja vezu ili O (na primer, L<1>predstavlja direktnu vezu); (2) A predstavlja furanil, imidazolil. ketopiperidinil (na primer, 2-ketopipcridinii, 3-ketopiperidinil ili 4-ketopiperidinil). pirazinil. piroiidinil. pirolidinonil. posebno, cikloheksenil, piridinonil (poput l-l//-piridin-2-onila, 3-///-piridin-2-onila,4- 1H-piridin-2-onila, 6-///-piridin-2-onila. ili. posebno. 4-piridinonila). ili još bolje morfolinil. piperidinil, fenil ili piridinil (na primer. 2-piridinil. 3-piridinil. 4-piridinil). pri Čemu A grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4a>ili R<4b>supstituenata, kao šta je prikladno; (3) R4a ili R<4b>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutne, CI hF. ciklopropil. N(Me)2. Br, =0, azetidin. ili. posebno, hloro. fluoro. etil. metil. CF3. CFIF2, CH2CF3, CF2CF3. OH, OCH(CH3)2, OCH3. OCH2CH3. OCH2F. OCHF2. OCH2CII3. OCH2CF3. OCH3.

OCFj, (CH2).iOH, CH2OH ili CH2OCH3(na primer. R4a ili R<4h>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutne, hloro. fluoro, etil. metil. CF3. CFIF2. CH2CF3. CF2CF3).

Dodatni primeri koji mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ia, Ib ili, još bolje. Ic) gde: (1) L<1>predstavlja direktnu vezu; (2) A predstavlja ne-aromatski. 6-člani Het<A>prsten koji sadrži najmanje jedan N atom. pri čemu pomenuta I IetA grupa je opciono supstituisana sajednim ili više R4b supstituenata. i pri čemu pomenuti Het<A>prstenje povezan na ostatak molekula preko esencijalnog N atoma.

Pomenuta jedinjenja uključuju ona u kojima L<1>predstavlja direktnu vezu. A predstavlja piperidinil ili morfolinil opciono supstituisan sajednim ili više R4b supstituenata. R' predstavlja FI, L2 predstavlja direktnu vezu, a B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R<4c>supstituenata).

Dodatni primeri koji mogu da sc pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ia. Ib ili. još bolje. Ic) u kojima: (1) L<1>predstavlja O; (2) A predstavlja 6-članu Cy<l>grupu koja je opciono supstituisana sajednim ili više R<4Li>supstituenata.

Pomenuta jedinjenja uključuju ona u kojima L<1>predstavlja O. A predstavlja pirazinil. piridazinil. piridinil, pirimidinil ili, posebno, fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R<4a>supstituenata, R<l>predstavlja II. L<2>predstavlja direktnu vezu. a B predstavlja fenil opciono supstituisan sajednim ili više R<4c>supstituenata.

U nekim drugim primerima, B predstavlja fenil. L<1>i L<2>predstavljaju direktnu vezu, a jedinjenje sa formulom I može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Iye.

gde vi je 0 do 4 (na primer, 0 do 3 ili. posebno 1 ili 2). vvl nezavisno je 0 do 5 (na primer, 0 do 3 ili. posebno. 0 do 2). a R4b i R<4>" su definisani iznad u odnosu na jedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Iy, Ia, Iya. Ib. Iyb. Ivbl ili Ic).

Primeri koji mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Ive u kojoj:

(1)R4<b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, NMe2. Br. azctidin-1 -il. CH2F ili. posebno, hloro. fluoro, etil. metil, ciklopropil. CF3, CF1F2. CH2CF3, CF2CF3ili OCII3: (2) R<4c>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. CN. hloro, fluoro. etil. metil. CH2OCH3. CF3. CHF2. CH2CF3, CF2CF3. OH. OCI I(CH3)2. OCH3. OCIhCI I3. OCH2F.

OCIIF2. OCH2CH3, OCH2CF3. OCH3. OCF3. (CH2)30FI. CH2OII ili CH2OCH3:

(3) vi je Odo 4;

(4) wl je 0 do 3.

Dodatni primeri koji mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Ive u kojoj: (1) R<4b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. NMe2, Br, azetidin-1 -il. CH2F. Cl IF2 ili, posebno, ciklopropil, OCH3ili. bolje, hloro, metil ili CF3: (2) R<4c>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. CN. hloro. fluoro, CH2OCH3. OCH3.

OCH2CII3, OCH2F ih OCHF2;

(3) vi je lili 2:

(4) wl je 0 do 3 (na primer. 3 ili, posebno, 2. 1 ili 0); (5) R<4h>supstituent(i) je (su) spojeni na pozicijama 3 i/ili 5 u piridilnoj grupi, u odnosu na tačku povezivanja na 1,2.4-triazinsku grupu: (6) fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri R<4>° supstituenta spojena namela-i/ili/?<:/ra-pozicijama u odnosu na tačku povezivanja na 1.2,4-triazinsku grupu.

Dodatni primeri koji mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Iyc u kojoj: (1) R4b predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, NMe2. Br, azetidin-1 -il, CH2F. CHF2ili, posebno, ciklopropil, OCH3ili. bolje, hloro, metil ili CF3; (2) R<4c>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, CN, hloro, fluoro. CH2OCH3, OCH3,

OCH2CFb, OCH2F ili OCHF2:

(3) vi je 1 ili 2:

(4) wl je 0 do 3 (na primer, 3 ili. posebno, 2, 1 ili 0); (5) R<4b>supstituent(i) je (su) spojeni na pozicije 3 i/ili 5 u piridilnoj grupi, u odnosu na tačku povezivanja na 1,2,4-triazinsku grupu; a (6) fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa jednim ili tri R<4c>supstituenta spojena namela-i/ili/?ara-pozicijama u odnosu na tačku povezivanja na 1.2,4-triazinsku grupu.

Dodatni primeri koji mogu da se pomenut se odnose na jedinjenja sa formulom Iyc u kojoj: (1) vi je 1. a R<4b>supstituent je spojen na poziciji 3 u piridilnoj grupi, u odnosu na tačku spajanja na 1,2,4-triazinsku grupu; (2) vi je 2, a R<4b>supstituenti su spojeni na pozicijama 3 i 5 u piridilnoj grupi, u odnosu na tačku povezivanja na 1,2,4-triazinsku grupu.

Jedinjenja sa formulom I (ili Ix, Iy Iz, Ixa, Iva, Iza. Ixb, Iyb, Izb, Ixbl, Ivbl. Izbi i Ive ili, bolje. Ia, Ib ili Ic) koja mogu da se pomenu uključuju ona u kojima, kada A'. A", A"' ili, posebno, A je supstituisana 6-čIana Cy' ili Het<A>grupa (ili Cy', Het , Het<A>" ili FIetA" grupa), supstituent(i) je (su) uorio-ili, posebno,mela-ili /wa-poziciji(pozicijama). u odnosu na tačku povezivanja na ostatak molekula (na primer, kada A predstavlja supstituisanu 6-članu Cy' ili Het<A>grupu, tada se najmanje jedan supstituent nalazi nameta-ili /;ara-poziciji pri čemu. opciono, najmanje jedan supstituent je na or/o-poziciji u A ili, bolje, postoji najmanje jedan supstituent nameta-ili/wra-poziciji i nema supstituenata na r>r/r>-poziciji u A u odnosu na tačku povezivanja na ostatak molekula). U posebnim primerima, pomenuta 6-čiana Cy', Cy'', Hef\ Het<A>, Het<A>" ili Het<A>" grupa: ne sadrži supstituenle na o/7o-pozicijama;

sadrži supstituent na jednoj ili na obe me/a-pozicije: i. opciono. za Cv<1>. Crv<1>ili I letA sadrži supstituent na /*7ra-poziciji.

Jedinjenja iz ovoga pronalaska su jedinjenja sa formulom Ivd kao staje đefinisano u Zahtevu 1.

Mi smo takođe opisali primerc u kojima jedinjenje sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ix. Iy Iz. Ia, Ixa. Iya, Iza, Ib. Ixb. Iyb. Izb. Ixbl. Iybl. Izbi. Ic ili Iyc) može da bude predstavljeno kao jedinjenje sa formulom Ixd. Iyd ili Izd,

gde:

rrl je 0 do 3 (na primer, 1 ili, posebno 0):

rr2 i rr3 nezavisno su 0 do 2 (na primer. lili. posebno 0);

ss i tt nezavisno, i uvek kada su prisutni, su 0 ili 1. pod uslovom da ss i U nisu oba 0;

R<4a>ima istu definiciju kao iR4a:

R4b i<m>a istu definiciju kao R<4b>; a

B, L<1>. L\R4ai R<4b>su definisani iznad u odnosu najedinjenja sa formulom I (ili Al ili. posebno. Ix, Iy Iz, Ia, Ixa. Iya. Iza. Ib. Ixb. Iyb. Izb. Ixbi. Ivbl. Izbi, Ic ili Ive).

Izvedbe iz ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Ivd u skladu sa Zahtevom 1 pri čemu R4hiR4bnezavisno predstavljaju ciklopropil, jodo. bromo. hloro. fluoro. etil. metil. d_i-metil. izo-propil. -C=C1I. fenil, CF.i, CHF2. CH2F. CII2CF.1t. CF2CF3. CN, =0, OH. OCH(CH;,)2. OCH3. OCH2CH3, OCH2F. OCIIF2, OCH2CF3, OCF3.

(CH2)30H, CH2OH ili CH2OCH3. CH(CH3)OII, C(CH3)3OH. CH2CFI2OH. NH2. N(CI13)2, N(H)CH2CH3, N(H)C(0)CH3, C(0)CH,3, C(0)N(CI 1.3)2. S(0)2CH.3. S(0)CI13. SCTI3. S(0)2CF3, azetidin, morfolin ili dioksolan (na primer, OFl, hloro, fluoro. bromo. etil. metil. d3-metil, CF3, CHF2. CH2F, CH2CF3, CF2CF.i, ili N(H)C(0)CH3).

Izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Iyd u skladu sa Zahtevom 1 pri čemuR4bi R<4b>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni

(a) halo,

(b) CN.

(c) G-4 alkil. C2-4alkenil, C2-1alkinil, pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN« OR , S(0\)R-'lb. S(0)2N(R<5>,<:>)(R<5d>). N(R<5c>)S(0)2R<51>'. N(R<5*>)(R<5h>). B'-C(G')-B<2->R5iiHet<1>(na primer. jedan ili više supstituenata izabranih iz nitro. CN. OR . S(0)qR<5b>. S(0)2N(R<ic>)(R<5d>),

N(R3c)S(0)2R , N(R^)(R<5>"), B'-CfG'j-B^R5' i Het<1>).

(d) Cy<J>, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz nitro. CN.

OR<ta>. S(0)qR(,<b>. S(0)2N(R<6c>)(<Rfld>).<N>{R<f>,<c>)S(0)2R<c,t>.N(R<6>")(R<6h>). B<3->C(G')-B<4->R<6i>i

Het<2>.

(e) Het". koji je opciono supstituisan sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro.

CN, OR<7a>. S(0)qR<7b>. S(0)2N(R7t;)<R7d). N(R7t')S(0)2R7'. N(R<7>")(R<7h>). B5-C(G')-B"-R7i

i Het3.

(f) OR<8>,

(g) S(0)rR<9»>.

(h) S(0)2N(R<%>)(R<9>'<;>).

(i) N(R<9d>)S(0)2R<9L>',

(j) N(R<9t>)(R<lJg>) ili

(k) B7-C(GI)-BK-R"h,

gdeR5ado R5'. R"a do Rf\ R7ado R7i.R<8>, R<9a>do R<9h>, Cy\ Het<1>do I let3, Het<a>. B' do B<K>. G'. q i r su definisani u Zahtevu 1.

Izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Ivd u skladu sa Zahtevom 1 pri čemu: (1) R<4b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. 011, 0CH(CH;,)2. OCH3. OCH2CH3. OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3. OCII3. OCF3. (CH2)3OH. CH2OH ili CH2OCH3. NI h. NIICI1(CH3)2, NHCH3, NHCH2CH3. NHCH2CH3. NI1(CII(CH3)2)2,

NH(CHi)2, NH(CH2CH3)2ili NH(CH2CH3)2):

(2) suma ss i tt je 1:

(3) rr2je0.

Dodatne izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu sc odnose na jedinjenja sa formulom Iyd u skladu sa Zahtevom 1 pri čemu: (1) R<4b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. CFFF i!i, posebno, ciklopropil. hloro. fluoro, etil, metil, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3. OH. OCH(CH3)2. OCH3. OCH2CH3. OCH2F. OCHF2. OCH2CH3, OCH2CF3. OCH3. OCF3. (CH2)3OH. CII2OH ili

CH2OCH3:

(2) ss i tt su oba 1:

(3) rr2je0.

Dodatne izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Iyd u skladu sa Zahtevom 1 pri čemu: (1)R4<b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. CH2F ili. posebno, ciklopropil, hloro. fluoro. etil. metil. CF3. CHF2, CH2CF3. CF2CF3. OH. OCH(CH3)2. OCH3. OCH2CH3. OCII2F, OCHF2. OCH2CH3. OCII2CF3. OCH3. OCF3, (CH2)3OH. CII2OH ili

CH2OCH3(na primer, hloro. fluoro. etil, metil CF3. CHF2, CH2CF3, CF2CF3):

(2) ss i tt su oba 1: a

(3) rr2je0.

Izvedbe ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu se odnose na jedinjenja sa formulom Ivd u kojojR4<b>iR4bsu definisani iznad, a jedinjenja su jedinjenja sa formulom Al (tj. L,' i L2 su oba direktne veze: a B predstavlja Cy"B ili Het<BB>kao šta je defmisano u Zahtevu 1. U takvim izvedbama ovoga pronalaska. R<4b>i R<4b>nezavisno predstavljaju ciklopropil. jodo. bromo. hloro, fluoro. etil, metil, db-mclil, izo-propil. - C=CU. fenil. CF3. CHF2. CH2F, C1I2CF3. CF2CF3, CN, =0. OH. OCH(CII3)2. OCH3, OCH2CH3. OCH2F. OCIIF2. OCH2CF3. OCF3, (Clb).iOH, CH2OH ili CH2OCH3, CH(CII3)OII, C(CH3)30H. CH2CH2OH. NI I2. N(CH3)2. N(H)CH2CH3. N(H)C(0)CH3. C(0)CH3. C(0)N(CH3)2. S(0)2CIl3. S(0)CH3. SCH3. S(0)2CF3. azetidin. morfolin ili dioksolan (na primer, 011, hloro. fluoro. bromo. etil. metil. d3-metil. CF3, CHF2. CH2F. CH2CF3. CF2CF3ili N(II)C(0)CH3).

Druga jedinjenja sa formulom I koja mogu da sc pomenu uključuju jedinjenja iz primera koji su opisani u daljnjem tekstu. Tako. jedinjenja koja mogu da se pomenu uključuju ona jedinjenje sa formulom I koja su izabrana iz sledeće liste:

(i) 5.6-difenil-I.2.4-triazin-3-amin; ili, posebno,

(ii) 6-(2-metoksifenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin;

(iii) 6-(3-mctoksifenil)-5-fcnii-l .2.4-triazin-3-amin:

(iv) 6-(4-fluorofenil)-5-fenil-].2,44riazin-3-amiri;

(v) 6-(5-hloro-2-metoksifenil)-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin.

(vi) 6-(3-hlorofcnil)-5-ienil-1.2.4-triazin-3-amin; (vii) 6-(4-hlorofenil)-5-lenil-1.2,4-triazin-3-amin;

(viii) 5-feiiil-6-(pipcridin-l-i])-1.2.4-triazin-3-amin:

(ix) 6-(2-hlorofenil)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin:

(x) 6-(ruran-2-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin:

(xi) 6-fenoksi-5-tcnii-l .2.4-triazin-3-amin;

(xii) 6-(morfolin-4-il)-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin:

(xiii) 6-(3-metilpiperidin-l -il)-5-lenil-l .2.4-triazin-3-amin:

(xiv) 6-(4.4-difluoropipcridiri-l-il)-5-feni]-I.2.4-triaziri-3-amin;

(xv) 6-(3-fluorofenoksi)-5-lcnil-l .2,4-triazin-3-amin;

(xvi) 6-(4-fluorofenoksi)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin:

(xvii) 6-(2-f1uorofenoksi)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin:

(xviii) 6-(4-metoksifenoksi)-5-renil-l ,2,4-triazin-3-amin;

(xix) 6-(3-hlorofenil)-5-(2.4-difluoro(cnil)-1,2,4-triazin-3-amin:

(xx) 5-fcnil-6-(3.4.5-trifluorofcnil)-l,2.4-lriazin-3-amin;

(xxi) 6-(2.6-dimetilmorfo]in-4-il)-5-feni]-l,2,4-triazin-3-amin;

(xxii) 5-fenil-6-f3-(trifluorornetil)ienoksil-1.2.4-triazin-3-amin;

(xxiii) 6-(3-hlorofenil)-5-(3-mctoksifenil)-I,2,4-triazin-3-amin:

(xxiv) 5-fenil-6-[3-(tri0uoromctil)ienil]-1.2.4-triazin-3-amin;

(xxv) 6-(3.5-difIuorotenil)-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin;

(xxvi) 5-feni]-6-[2-(propan-2-il)fenoksi]-l .2.4-triazin-3-amin;

(xxvii) 6-[3-tluoro-5-(trinuorotnelil)feni]]-5-fenil-1,2.4-triazin-3-amin.

(xxviii) 6-(3>5-dihloroleni])-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin;

(xxix) 6-(5-hloropiridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin:

(xxx) 6-(3-hloro-4-lfuorofenil)-5-fcnil-1,2.4-triazin-3-amin;

(xxxi) 6-{341uoro-5-metoksitćnil)-5-feni]-I.2.4-triazin-3-amin:

(xxxii) 6-[4-lUioro-3-(trinuorometil)tenoksiJ-5-fcni!-1.2.4-triazin-3-amin; (xxxiii) 5-feni]-6-[3-(trifluorornetoksi)fcnoksi]-L2.4-triazin-3-amin; (xxxiv) 6-(34ilorofenil)-5-(4-nuorotenil)-1.2.4-triazin-3-amin: (xxxv) 6-(34iloro-5-metoksiferiil)-5-fcnil-1.2.4-triazin-3-amin;

(xxxvi) 6-(3-aminotenoksi)-5-fenil-K2,4-triazin-3-aiTiiri;

(xxxvii) 6-(3-hlorofenoksi)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin:

(xxxviii) 6-(3,3-dimetilpiperidin-l-il)-5-feniI-] ,2,4-triazin-3-amin; (xxxix) 6-(3-bromo fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin;

(xl) 6-(3,5-dihlorofenoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin.

(xli) 5-fenil-6-|'3-(trifluorometil)piperidin-l-iI]-l,2,4-triazin-3-amin; (xlii) 6-( 1 H-indol-6-il)-5-fenil-1,2.4-triazin-3-amin: (xliii) 6-(3.5-difluorofenoksi)-54enil-1.2,4-triazin-3-amin;

(xliv) 6-{oktahidrohinolin-If2H)-il)-5-fenil-l,2„4-triazin-3-amin;

(xlv) 6-(3,4-dihlorofenil)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin;

(xlvi) 6-(3-fluorofenil)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin;

(xlvii) 6-(1.3-benzodioksol-5-il)-5-fenii-l,2.4-triazin-3-amin;

(xlviii) 3-{3-amino-5-fenil-l ,2.4-triazin-6-il)benzonitril;

(xlix) 6-(3,5-dimeloksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin:

(1) 6-(3.5-dimetilfenil)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin; (li) 6-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin; (Iii) 6-[3-(dimetilamino)fenil]-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin; (liii) N-[3-(3-amino-5-fenil-!.2.4-triazin-6-il)fenii]acetamid; (liv) N-f3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)fcnil]metansuIfonamid; (Iv) 6-(3-tritluorometoksifenil)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin;

(Ivi) 6-(l-benzofuran-5-il)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin:

(Ivii) 5-fenil-6-f3-(propan-2-il)fenil]-l,2,4-triazin-3-amin;

(Ivin) 6-(3.5-dihlorofenil)-5-(4-fluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin;

(Iix) 6-(3,5-bi(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin;

(lx) 4-(3-amino-5-fenii-l,2.4-triazin-6-il)-2-metoksifenol;

(Ixi) 4-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-iI)-2,6-dimetilfenol;

(lxii) 4-(3-amino-5-fenil-l .2.4-triazin-6-il)-2-hIorofenoh (lxiii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin;

(Ixiv) 6-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin;

(Ixv) 6-(3,5-dihloro-4-metoksifenil)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin:

(lxvi) 6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (lxvii) 6-(3-hIoro-5-(dimetiIamino)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin: (lxviii) 3-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)-5-(trifluorometil)benzonitril; (ixix) 4-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)-2.6-dimetilbenzonitril: (lxx) 6-(3-hloro-5-(trit1uorometil)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-arnin; (lxxi) 6-(3-hloro-5-melilfenil)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin: (txxii) 6-(3-(metiltio)-5-{trii1uorometir)fenil)-5-renil-l,2.4-triazin-3-amin; (lxxiii) 6-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (lxxiv) 6-(3-etoksi-5-(trifluorometil)fenil)-5-fcnil-1.2.4-triazin-3-amin; (lxxv) 6-(3-tert-butil-5-metilfenil)-5-feniI-1.2,4-triazin-3-amin: (lxxvi) 6-(2-hloro-6-mctilpiridin-4-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (lxxvii) 4-(3-amino-5- fenil- 1.2.4-triazin-6-il)-2-hlorobenzoni tri I; (Ixxviii) 6-(3-etilfenil)-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin; (lxxix) 6-(2-metoksi-6-(trinuoroinetil)piridin-4-il)-5-fenil-l ,2.4-triazin-3- amin; (lxxx) 6-(3-metil-5-(triiluorometoksi)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (lxxxi) 6-(3-(l,3-dioksolan-2-il)-5-(trinuoromctil)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin- 3-amin; (lxxxii) 5-fenil-6-(3-(2,2.2-trinuoroetoksi)fenil)-l .2,4-triazin-3-amin; (lxxxiii) 6-(3-(metoksimetil)fenil)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin: (lxxxiv) 5-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)-l-metilpiridin-2(lH)-on: (lxxxv) 6-(3-mcti[-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenii-1.2.4-triazin-3-amin; (lxxxvi) 6-(2-metDksipiridin-4-il)-5-fcnil-l,2.4-triazin-3-amin;

(lxxxvii) l-(3-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)fenil)etanon;

(lxxxviii) 4-(3-amino-5-fenil-L2.4-triazin-6-il)benzamid;

(!xxxix) 6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fcnil-l ,2.4-triazin-3-amin;

(xc) 6-(4-tluoro-3-metilfenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin;

(xci) 6-(3-bromo-5-hlorofeni!)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin;

(xcii) 6-(naftalen-2-il)-5-fenil-1,2.4-triazin-3-amin:

(xciii) 5-fenil-6-m-toIil-1.2.4-triazin-3-amin:

(xciv) 5-fenil-6-{piridin-4-il)-1.2.4-triazin-3-amin.

(xcvj 4-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)fenol:

(xcvi) 6-(2.6-dimctoksipiridin-4-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amtn:

(xcvii) 6-(276-dimetilpiridin-4-il)-5-fcnil-1.2.4-triazin-3-amin;

(xcviii) 5-fenil-6-(2-(trifIuoromctil)piridin-4-il)-l,2,4-triazin-3-amin;

(xcix) 6-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin.

(c) 5-fenil-6-(2.2,6.6-tctrameti]-3.6-dihidro-2H-piran-4-il)-I.2.4-triazir.-3- amin: (ci) 6-(5-hloro-2-fluoro-3-mctilfenii)-5-fenii-l,2.4-triazin-3-amin;

(cii) 6-(2.6-dihIoropiridin-4-il)-5-ienil-l,2.4-triazin-3-amin:

(ci i i) 6-(343romo-5-(lrifluorometoksi)fenil)-5-fcnil-1.2.4-triaziii-3-amin; (civ) 4-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)-2-hloro-6-metoksifcnol; (cv) 6-(3.5-dihloro-4-etoksircnil)-5-fenil- ] ,2.4-triazin-3-amin; (cvi) 6-(6-amino-5-(trinuoromelil)piridin-3-il)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin; (cvii) 4-(3-amino-5-(3-fluorofeniI)-l .2,4-triazin-6-il)-2.6-dimctilbenzonitril: (cviii) 6-(34iloro-5-(tritluoromcti])feriil)-5-(3-tluorofenil)-l,2.4-triazin-3- atnin: (cix) 6-{2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-nuorofenil)-l,2.4-tnazin-3-amin; (cx) 4-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-l .2.4-triazin-6-il)-2.6-dimetilbenzonitril; (cxi) 6-(3-hloro-5-propoksifenil)-5-tenil-L2,4-triazin-3-amiri: (cxii) 6-(3-hloro-5-(trilfuorometil)fenil)-5-(4-tluorofenil)-l .2,4-triazin-3- amin;

(cxiii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(4-fluoroicnil)-1.2.4-triazin-3-amin:

(cxiv) 6-(2-hloro-6-metiipiridin-4-il)-5-(4-(1uorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin: (cxv) 4-(3-amino-5-(4-hlorofenil)-l,2.4-triazin-6-il)-2,6-dimetilberizonitnl; (cxvi) 6-(3-hloro-5-(trilfuorometil)fenil)-5-(4-hlorofenil)-1.2,4-triazin-3- amin;

(cxvii) 5-(44ilorolenil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-1.2,4-lriazin-3-amin:

(cxviii) 6-(2-hloro-6-mctilpiridin-4-il)-5-(4-hlorofenil)-1.2.4-lriazin-3-amin; (cxix) 4-(3-amino-5-(3-hlorotcnil)-1.2.4-triazin-6-il)-2.6-dimetilbenzonitril: (cxx) 6-(3-hloro-5-(trilfuorometil)fenil)-5-(3-hlorofenil)-1.2.4-lriazin-3- amin;

(cxxi) 5-(3-hlorofcnil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-1.2,4-triazin-3-amin:

(cxxii) 6-(24iloro-6-metilpiridin-4-ii)-5-(3-hlorofcnil)-l,2,4-triazin-3-amin; (cxxiii) 4-(3-amino-6-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-1.2.4-triazin-5- il)benzonitril; (cxxiv) 4-(3-amino-6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-1.2,4-triazin-5- il)benzonitril; (cxxv) 4-(3-amino-5-(3-hloro-5-tluorofenil)-1,2.4-triazin-6-il)-2.6- dimelilbenzonitril; (cxxvi) 5-(3-hloro-5-fluorofenir)-6-(2-hioro-6-metilpiridin-4-il)-l,2.4-lriazin- 3-ainin; (cxxvii) 6-(3-hloro-5-(trinuorometil)fcnil)-5-(3-hloro-5-fluorofcnil)-1.2.4- triazin-3-amin; (cxxviii) 6-(3-hloro-5-(trilfuoromctil)fenil)-5-(3.5-dit]uororenil)-1.2.4-triazin-3- amin; (cxxix) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3.5-dinuorofenil)-l .2,4-triazin-3- amin; (cxxx) 4-(3-amino-5-(3.5-dinuorolenil)-1.2.4-triazin-6-il)-2.6- imetilbcnzonitril; (cxxxi) 4-(3-amino-5-(3-hloro-4-fluoro fenil)-1.2.4-triazin-6-il)-2.6- dimetilbenzonitril; (cxxxii) 5-(3-hloro-4-fluorofe<n>il)-6-(2-hloro-6-iTieti!piridin-4-il)-1.2.4-triazin- 3-amin; (cxxxiii) 5-(3-hloro-4-nuorofenil)-6-f2-hloropindin-4-ii)-1.2,4-triazin-3-amin; (exxxiv) 5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-1.2,4- triazin-3-amin; (cxxxv) 4-(3-amino-5-(3,4-difluoro fenil)- 1.2.4-triazin-6-il)-2.6- dimetilbenzonitril; (cxxxvi) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3.4-dinuorofenil)-l ,2,4-triazin-3- amin; (exxxvii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(3,4-dinuorofenil)-l .2.4-triazin-3-amin; (cxxxviii) 6-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(3.4-ditluorofenil)-1.2.4-triazin-3- amin; (cxxxix) 6-(3-hloro-5-(trilfuorometil)fenil)-5-(4-(metoksimetil)feni 1)-1.2.4- triazin-3-amin: (cxl) 6-(2-hloro-6-mctilpiridin-4-il)-5-(4-(metoksimetil)fenil)-l,2.4-triazin- 3-amin; (cxli) 6-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (cxlii) 6-(3-hloro-5-metilfenil)-5-{4-fluoro fenil )-1.2.4-triazin-3-amin; (cxliii) 6-(6-fluoropiridin-3-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin; (cxliv) 6-(3,5-dimetili7oksa2oI-4-il)-5-fenil-K2,4-triazin-3-arnin; (cxlv) 6-(3,5-diizopropilfenil)-5-fcnil-1.2.4-triazin-3-amin; (cxlvi) ć-(3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin: (cxlvii) N-(4-(3-amino-5-feniI-1,2,4-triazin-6-il)-2- (trifluorometil)fenil)acetamid: (cxlviii) 5-(3-arnino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)-2-fluorobenzonitn];

(cxlix) 3-(3-amino-5-fenil-K2.4-triazin-6-il)-N.N-dimetilbenzaniid:

(cl) 6-(l-rnetil-lH-<p>irazol-4-il)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin:

(cli) 4-(3-amino-5-fenil-l ,2.4-triazin-6-il)-1 -melilpiridin-2( 1 H)-on; (clii) 6-(3-(morfolin-4-il)feni.)~5-fenil-l ,2,4-lriazin-3-amin; (cliii) 6-( 1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-5-feni I-1,2,4-triazin-3-amin;

(cliv) 6-(2-metoksipirimidin-5-il)-5-fenii-1.2,4-triazin-3-amin.

(clv) 6-(6-metoksipiridin-3-ir)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin; (clvi) 6-(3-(rnetilsulfinil)fenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (clvii) 4-(3-amino-6-(2-hloropiridir.-4-il)-l,2,4-triazin-5-il)benzonitril; (clviii) 4-(3-amino-5-(4-(metoksimeti1)feriil)l,2,4-triaziri-6-il)-2.6- dimetilbenzonitril; (clix) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(4-(metoksimetil)fenil)-1.2,4-triazin-3-amin: (clx) 6(E)-5-fenil-6-stiril-l ,2.4-triazin-3-arnin; (clxi) 6-(3-amino-5-fenil-l .2.4-triazin-6-il)indolin-2-on; (clxii) tert-butil 5-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)piridin-2- il(metil)karbamat; (clxiii) 6-(3-metoksipiperidin-l-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-arnin; (clxiv) 6-(3-etinilpiperidin-1 -il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin; (clxv) 6-(2.6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(4-fluoro fenil )-l„2,4-triazin-3-amin, (clxvi) 6-(2-etilmorfoIino)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin; (clxvii) 5-fenil-6-(6-oksa-9-azaspiro[4.5jdekan-9-il)-1.2,4-triazin-3-aniin: (ctxviii) 6-(2,2-dietilmorfolino)-5-fenii-l,2,4-triazin-3-amin;

(clxix) 6-(2.2-dimetilnr.orfolino)-5-feni!-l .2.4-triazin-3-amin:

(clxx) (l-(3-amino-5-fenil-],2,4-triazin-6-il)-3-metilpiperidin-3-il)metanol. (clxxi) 6-(3-(metoksimelil)piperidin-1 -il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin; (clxxii) l-(l-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)piperidin-3-il)etanol; (clxxiii) (U(3-amino-5-fenibl.2,4-triazin-6-il)piperidin-3-il)metanol; (clxxiv) l-(l-(3-amino-5-ienil-1.2.4-triazin-6-il)piperidin-3-i])etanon: (clxxv) 6-(oktahidroizohinolin-2(lH)-i[)-5-ienil-1.2,4-triazin-3-arnin; (clxxvi) N6-(4-rnetil-1.3-tiazo]-2-il)-5-fenil-l-2.4-lriazin-3,6-diaiTiin: (clxxvii) 5-fenil-6-f4-(triiluorometil)piperidin-l-il|-l,2.4-triazin-3-amin; (clxxviii) 5-lenil-6-(3-fenilpiperidin-l-il)'1.2.4-triazin-3-arnin; (clxxix) (4-{3-amino-5-fenil-l,2.4-tnazin-6-il)morfolin-2-il)metanol: (clxxx) 5-fenil-6-(3-(propoksimetil)piroiidin-1-il)-l,2.4-triazin-3-amin; (clxxxi) 2-( l-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)piperidin-3-il)propan-2-ol: (clxxxii) 6-(heksahidropirolo( 1,2-a]pirazin-2( 1 H)-il)-5-fenil-1,2.4-triazin-3- amin; (clxxxiii) i -(3-amino-5-fenil-l .2,4-triazin-6-il)-3-eiilpiperidin-3-ol: (c!xxxiv) 2-(4-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)morfolin-2-il)elanol: (clxxxv) 6-(3.5-dimetiltenoksi)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin;

(clxxxvi) 6-(3-hloro-5-metoksifenoksi)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin; (clxxxvii) l-(3-amino-5-fenil-l .2,4-triazin-6-iI)piridin-4(l I I)-on;

(clxxxviii) 6-(4-metiltenoksi)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-arnin:

(clxxxix) 6-(4-hloroienoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin;

(cxc) 6-(3.4-difluorofenoksi)-5-ienil-l .2.4-triazin-3-amin:

(cxci) 6-f(6-metoksipiridin-3-ii)oksi]-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin;

(cxcii) 6-[(2-metilpiridin-3-il)oksil-5-fenil-l ,2.4-triazin-3-amin;

(cxciii) 6-[(6-hloropiridin-3-ii)oksi]-5-tenil-1.2,44riazin-3-amin:

(cxciv) 4-[(3-amino-5-tenil-l .2,4-triazin-6-il)oksi]benzonitril:

(cxcv) 6-{[1 -metil-3-(tritluorometil)-l H-pirazol-5-illoksi}-5-feni[-l .2,4- triazin-3-amin;

(cxcvi) 6-[(]-metil-lH-benzimidazol-5-il)oksi]-5-fenil-1.2,4-triazin-3-arr.in; (cxcvii) l-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-ir)piridazin-4(lH)-on;

(cxcviii) l-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-i])-3.5-dihIoropiridin-4(l H)-on; (cxcix) 6-(2.4-difluorofenoksi)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin;

(cc) 5-fcnil-6-(piridin-3-iloksi)-l .2.4-lriazin-3-amin:

(cei) 6-[(4-metilpiridin-3-il)oksil-5-fenil-l ,2.4-triazin-3-amin;

(ceii) 5-fenil-6-(p-toli!tio)-1.2,4-triazin-3-amin:

(cciii) 3-(3-amino-5-fenil-1.2.4-lriazin-6-i])-5-hloroieno]; (cciv) 6-(3-hloro-5-etenilfenil)-5-tenil-1.2,4-triazin-3-amin; (ccv) 6-(3-hloro-5-cik]oprop]Mfenil)-5-tcnil-l.2,4-triazin-3-amin; (ccvi) 6-(3.5-dihloroltnil)-5-(3-metilpiperidin-l-il)-l,2,4-triazin-3-amin: (ccvii) 6-(6-(metilarnino)piridin-3-il)-5-rcnil-1.2.4-triazin-3-amin; (ccviii) 5-(3-hloro-5-tIuorolenil)-6-{2-hloropiridin-4-il)-l,2,44riazin-3-aiTiin; (ccix) 6-(24iloropiridin-4-ir)-5-(3.5-dif1uorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin: (ccx) 4-(3-amino-5-(4-{difluoroiTietoksi)fcnil)-1.2.4-triaziri-6-il)-2.6- dimctilbenzonitril; (ccxi) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-(dit1uoromctoksi)feriil)-1.2.4- triazin-3-amin: (ccxii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(4-(dinuorometoksi)renil)-1.2,4-tnazin-3- amin; (ccxiii) 6-(3-hloro-5-(trinuoromctil)fenil)-5-(4-(dilfuorometoksi)t:<e>nil)-l .2.4- triazin-3-amin: (ccxiv) 5-(3-arnino-5-(3-nuorotenil)-1.2?4-triazin-6-il)-2-hlorofenol; (ccxv) 4-[3-amino-6-(3-hloro-4-hidroksitenil)-l ,2.4-triazin-5-il]benzonitril; (ccxvi) 3-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triaziri-6-il)-5-(trinuorometoksi)feno!: (ccxvii) 5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(2,6-dirnctilpiridin-4-i[)-1.2.4-triazin-3- amin;

(ccxviii) 5-(3.5-dilfuorofer.il)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-l ,2.4-triazin-3-amin; (ccxix) 5-(3.4-dinuorotenil)-6-(2.6-diiTietilpiridin-4-il)-l,2.4-triazin-3-arnin; (ccxx) 5-(3-hloro-4-fluorotenil)-6-(2,6-dimctilpiirdin-4-il)-],2.4-triazin-3-amin;

(ccxxi) 5-(4-(difluorometoksi)fenil)-6-(2.6-dimetilpiridiri-4-il)-l .2,4-triazin-3-amin;

(ccxxii) 6-(2.6-dimetilpiridin-4-tl)-5-{3-fluororenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (ccxxiii) 5-(4-hlorofenil)-6-{2.6-dimetilpiridin-4-il)-1.2.4-triazin-3-amin; (ccxxiv) 4-(3-amino-6-(2.6-dimetilpiridin-4-ir)-1.2,4-triazin-5-il)benzonitril; (ccxxv) 5-(3-hlorofenil)-6-(2.6-dimctilpiridin-4-il)-1.2.4-lriazin-3-amin; (ccxxvi) 6-(2.6-dii-netilpiridin-4-il)-5-(4-(meloksimetir)fenil)-l .2.4-triazin-3-amin;

(ccxxvii) 4-(3-amino-6-(3-hloro-4-hidroksi-5-metoksilenil)-1.2.4-triazin-5-il)benzonitril;

(ccxxviii) 5-(3-amino-5-tenil-l,2.4-triazin-6-il)-2-hlorofenol;

(ccxxix) 6-(6-hloropiridin-2-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-arnin;

(ccxxx) 6-(4-ciklopropilpiridin-2-il)-5-feniM.2.4-triazin-3-amin:

(ccxxxi) 5-ienil-6-(6-(tritluDrometil)piridin-2-il)-1.2.4-lriazin-3-amin: (ccxxxii) 5-fenil-6-(4-{trifluorometil)piridin-2-il)-1.2.4-triazin-3-amin: (ccxxxiii) 6-(6-ciklopropiipiridin-2-ir)-5-fcnil-1.2.4-triazin-3-amin;

(ccxxxiv) 5-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)pirazin-2-oi:

(ccxxxv) 4-(3-amino-5-fcnil-1.2.4-triazin-6-il)-2.6-dijodofenol:

(ccxxxvi) 4-(3-amino-5-fenii-l .2.4-triazin-6-il)-2-jodofenol; (ccxxxvii) 6-(3-nietoksi-5-{trifluorometoksi)fenil)-5-fenil-L2.4-triazin-3-amin: (ccxxxviii) 4-(3-amino-5-fenil-l ,2.4-triazin-6-il)-2-{propan-241oksi)fenol: (ccxxxix) 5-(3-tluoroienil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-1.2,4-triazin-3-amin; (ccxlj 6-(2.4-dihlorofenoksi)-5-fenil-I.2.4-triazin-3-amin; (ccxli) 6-[2-hloro-6-(trit<t>uorometil)piridin-4-il]-5-(3.4-dinuorofenil)-1,2.4- triazin-3-amin; (ccxlii) 6-[2-hloro-6-(trilfuorometil)piridin-4-il]-5-(3.5-dilfuorofcnil)-l ,2.4- triazin-3-amin: (ccxliii) 6-[2-{etilamino)-6-metilpiridin-4-ill-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amiri; (ccxliv) 6-[2-hloro-6-(tritluoromctil)piridiri-4-ilJ-5-(3-fluorofenil)-1,2.4-triazin- 3-amin; (ccxlv) 6-[2-hloro-6-(trinLioromctil)piridin-4-il|-5-{4-nuorofenil)-l ,2.4-triazin- 3-amin: (ccxlvi) 6-(2-fctil(metiI)amino]-6-meti]piridin-4-ilj-5-fenil-1.2.4-triazin-3- amin; (ccxlvii) 6-[2-(dimelilamino)-6-mctilpiridin-4-il]-5-fenil-] .2.4-triazin-3-amin; (ccxlviii) 1 -[6-(2,6-d6-dimetilpiridin-4-il)-5-fenii-l ,2.4-triazin-3-amin; (ccxlix) 6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-ill-5-fenil-1.2.4-triazin-3- amin; (ccl) 5-(4-fluoro fenil )-6-[2-d3-metil-6-(trinuorometil)piridiri-4-i 11-1.2.4- triazin-3-amin; (ccli) 6-(2:6-dimctilpiridin-4-il)-5-(2-lfuorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (cclii) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1.2,4-triazin-3-amin; (ccliii) 6-(2.6-dimctilpiridin-4-il)-5-(4-metoksifenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (ccliv) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-metoksifenil)-1.2.4-triazin-3-amin: (cclv) 6-[2-(dilfuorometi])-6-metilpiridin-4-il]-5-ienil-1.2,4-tria7in-3-amin; (cclvi) 6-|2-hloro-6-(dilfuorometil)piridin-4-il]-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin: (cclvii) 6-[2-hloro-6-(ttuorometil)piridin-4-ilT-5-fenil-1.2.4-tnazin-3-amin; (cclviii) 6-f2-(dffluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluoro fenil )-l .2,4-triazin- 3-amin; (cclix) 6-r2.6-bi(flL.orometil)piridin-4-ilJ-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (cclx) 6-[2-(fluorometil)-6-mctilpiridin-4-il]-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxi) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2.5-difluorofenil)-l .2.4-triazin-3- amin; (cclxii) 6-[2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il j-5-(2-fluoro fenil)-1.2,4-triazin- 3-amin; (cclxiii) 6-[2-hloro-6-(trif1uorometil)piridin-4-il]-5-(2.5-dilfuorofenil)-1.2.4- triazin-3-amin; (cclxiv) 6-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1.2.4-triazin-3- amin; (cclxv) 6-[2-etil-6-(trilfuoromctil)piridin-4-il]-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxvi) 6-(2-eiklopropil-6-metilpiridin-4-il )-5-feniI-1.2.4-triazin-3-amin; (ccbcvii) 5-(2-tluorofenil)-6-[2-metil-6-(tritluorometil)piridin-4-il|-l ,2.4-triazin- 3-amin: (cclxviii) 5-(3-fluorofenil)-6-l2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-l,2.4-triazin- 3-amin; (cclxix) 5-(4-Iluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-ill-l ,2.4-triazin- 3-amin; (cclxx) 5-(2,5-difluorofenil)-6-[2-meii!-6-(trifluoromctil)piridin-4-il]-1.2,4- triazin-3-amin; (cclxxi) 5-(3.4-dinuorofenil)-6-[2-metil-6-(tritluorometil)piridin-4-il 1-1.2,4- triazin-3-amin; (cclxxii) 5-(3.5-difluorofenil)-6-[2-metiI-6-{trifluorometil)piridin-4-il]-1.2,4- triazin-3-amin; (cctxxiii) 6-[2-(azetidin-l-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(4-fluoro fenil )- 1,2,4-triazin-3-amin; (cclxxiv) 6-[2-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin: (cclxxv) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-etilfenil)-l,2.4-triazin-3-amin; (cclxxvi) 5-(2,5-difluorofeni])-6-(2.6-tiimetilpiridin-4-ir)-l .2.4-triazin-3-amin: (cclxxvii) 6-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-metilfenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxxviii) 6-[2-(ditluorometil)-6-metilpiridin-4-ilj-5-(3-nuorofcrii])-1.2.4-lriaziri- 3-amin: (cclxxix) 6-[2-{dinuorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-t2-fluorofcnil)-1.2.4-triazin- 3-amin:

(cclxxx) 6-(3,5-dihlorofenil)-5-{pindin-2-il)-l .2.4-triazin-3-amin:

(cclxxxi) 6-(3-hloro-5-metilfcnil)-5-(piridin-2-il)-l .2,4-triazin-3-ainin: (cclxxxii) 6-[2-hloro-6-(trifluorometiL)piridin-4-il]-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin: (cclxxxiii) 6-[2,6-bi(lrinuorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin; (cclxxxiv) 6-[3-hloro-5-(trifluorornetir)ienilJ-5-(piridin-2-ii)-l ,2.4-triazin-3-aniin: (cclxxxv) 64^2-metil-6-(triifuorometil)piridin-4-il|-54enil-1.2,4-triazin-3-amin; (cclxxxvij 6-(3,5-dimetillenil)-5-(piridin-2-il)-1.2.4-lriazin-3-arnin; (cclxxxvii) 6-[2-(dimetiIamino)piridin-4-il]-5-feni[-l,2.4-triazin-3-amin: (cclxxxviii) 6-(243romo-6-mctilpiridin-4-il)-5-feniI-K2,4-triazin-3-arnin: (cctxxxix) 6-(2,6-dimetil-l-oksidopiridin-4-il)-5-renil-l,2.4-triazin-3-amin: (ccxc) 4-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)-6-metilpiridiri-2-karbonitril; (ccxci) 6-(3,5-dih!orofenil)-5-(piridir.-3-il)-1.2,4-triazin-3-amin: (ccxcii) 6-(34iloro-5-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-1.2.4-triazin-3-amiri;

(ccxciii) 6-(3,5-dihlorofeni])-5-{pirimidin-2-il)-1.2,4-triazin-3-amin:

(ccxciv) 6-[3-hloro-5-(tri{luorometil)feriilj-5-{pirimidin-2-il)-1.2,4-triazin-3- amin; (ccxcv) 6-|243romo-6-(tritluorornetil)piridin-4-il]-5-feniI-l ,2.4-lriazin-3-arnin; (ccxcvi) 6-[34iloro-5-(trit1uorometil)tenil]-5-(piridin-3-il)-1.2.4-triazin-3-amin: (ccxcvii) 6-(3-hloro-5-metilferiil)-5-(pirimidin-2-il)-1.2.4-triazin-3-amin: (ccxcviii) N-[5-(3-amino-5-fenil-L2.4-triazin-6-il)-2-metoksifenil|acetamid; (ccxcix) N-[5-(3-amino-5-tenil-1.2,4-triazin-6-il)-2-hidroksifenil]acetamid (ccc) 6-{2MTietil-6-d3-metilpiridin-4-il)-5-leni[-1.2.4-triaziri-3-arnin; (ccci) l-{3-arnino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-3.5-dimeti!piridin-4( 1 H)-on; (cccii) 6-[2-(azetidin-141)-6-rnetilpir^ (ccciii) 6-[2-(azetidin-l-il)-6-metilpiridm^

3-amin; i

(ccciv) 6-[2-(azetidin-l-il)-6-(trinuoromctil)piridin-4-ilJ-5-fenil-1.2.4-triazin- 3-amin.

Posebna jedinjenja koja mogu da se pomenu uključuju jedinjenja (iii). (v). (vi). (xiii). (xix) do (xxi), (xxiii) do (xxv), (xxvii) do (xxxi). (xxxiv). (xxxv). (xxxviii), (xxxix). (xli). (xlv), (xlvi).

(xlviii) do (lv). (lvii) do (lxxxvii). (lxxxix) do (xci), (xciii), (xcvi) do (cxlii). (cxlv) do (cxlix), (cli). (clii), (clvi) do (clix) do (clxxiv). (clxxviii). (clxxix), (clxxxi). (clxxxiii), (clxxxiv).

(clxxxvii). (excvii). (cxcviii). (cciii) do (ccv). (ccviii) do (ccxxxiii). (cexxxv) do (ecxxxix). i (ccxli) do (ccciv) iznad.

Druga posebna jedinjenja koja mogu da se pomenu uključuju jedinjenja (iii). (v). (vi), (xiii).

(xix) do (xxi), (xxiii) do (xxv), (xxvii) do (xxxi). (xxxiv). (xxxv). (xxxviii). (xxxix). (xli). (xlv), (xlvi). (xlviii) do (lv), (lvii) do (lxxxvii). (lxxxix) do (xci). (xciii). (xcvi) do (cxlii). (cxlv) do (cxlix), (cli). (clii), (clvi) do (clix), (clxiii) do (clxxiv). (clxxviii). (clxxix), (clxxxi). (clxxxiii), (clxxxiv). (clxxxvii), (cxcvii), (cxcviii). (cciii) do (ccv), (ccviii) do (ccxxxiii), (ccxxxv) do (ccxxxix), i (ccxli) do (ccciv) iznad.

Dodatna posebna jedinjenja koja mogu da se pomenu uključuju jedinjenja (xxviii). (lix). (lxi).

(lxiii). (lxxi), (lxxvi), (lxxxv). (lxxxvi), (xci), (xcvii), (xcviii). (xcix). (cii), (cviii). (cix), (cxii), (cxiv). (cxvi). (cxvii). (cxx), (cxxi). (cxxviii), (cxxxiii), (cxli), (cxlii). (clxxxvii). (ccxvi).

(ccxviii). (ccxxii), (ccxxiii), (ccxxvii), (ccxxx), (ccxxxvi), (ccxxxviii), (ccxxxix). (ccxlv).

(ccxlix), (ccl), (cciii), (cclv), (cclvi), (cclvii), (cclx). (cclxii). (cclxiii). (cclxvi), (cclxvii).

(cclxviii). (cclxix), (cclxxii). (cclxxxii). (cclxxxv). (cclxxxviii). (ccxcv), (ccxcix) i (cccii) iznad.

Dodatna posebna jedinjenja koja mogu da se pomenu uključuju jedinjenja (lxi ). (cxiv), (ccl ).

(cclv) do (cclvii), (cclx). (cclxxxv), (ccixxxviii) i (ccxcix) iznad.

Druga jedinjenja koja mogu da se pomenu uključuju:

- jedinjenja (ii) do (ccxl) iznad (na primer. jedinjenja (ii) do (lxvii) iznad): i

- jedinjenja (lxxvi). (cix), (xcvii). (cxiv). (cxli), (ccxvii). (ccxviii), (ccxxii), (ccxxiii) i (ccxxv)iznad.

Za izbegavanje zabune, navodi najedinjenja sa formulom I se odnose na. kada to dozvoljava kontekst, bilo koje jedinjenje sa formulom I. Al. Ia. Ib ili Ic. Ix. Iy Iz. lxa, Iva. Iza, Ixb, Iyb. Izb, lxbl, Iybl, Izbi, lyc, lxd. Ivd ili Izd (ili. u nekim primerima. najedinjenja sa formulom I. Ia. lb ili Ic). Nadalje, navodi na bilo koje jedinjenje sa formulom I. Al. Ia. Ib ili Ic se odnose nata jedinjenja per se,na tautomere pomenutih jedinjenja, kao i na farmaceutski prihvatljive soli iii solvate. ili na farmaceutski funkcionalne derivate takvih jedinjenja.

Neka od jedinjenja koja su ovde opisana mogu da budu nova jedinjenja. Tako. mi takođe opisujemo jedinjenje sa formulom I (ili Al, Ia. Ib. Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb. Izb. Ixbl. Iybl, Izbi. Iyc. Ixd, Iyd ili lzd (ili. u nekim primerima, sa formulom I. Al. Ia. Ib ili Ic)). ili neku farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. ili neki njegov farmaceutski funkcionalni derivat kao staje opisano iznad, pod uslovom da pomenuto jedinjenje nije:

(a) 5,6-difenil-[l .2,4]triazin-3-ilamin:

(b) 5-(2-hlorofenil)-6-(3.4-dimetoksifenil)-[l ,2.4]triazin-3-ilamin:

(c) 5,6-di-/>tolil-[l,2.4]lriazin-3-ilamin:

(d) 5-(4-dimetilaminofenil)-6-fenil-[l ,2,4]triazin-3-ilamin:

(e) 6-(4-đimetilaminofenil)-5-(4-metoksifenil)-l 1,2,4]triazin-3-ilamin:

(f) 5-(2-hlorofenil)-6-(3.4.5-trimetoksifenil)-f I.2.4]triazin-3-ilamin:

(g) N*5*-(2,4-dihlorofenil)-6-fenil-[ 1.2.4]lriazin-3.5-diamin:

(h) N<*>5<*->(4-hIorofenil)-6-fenil-[1.2.4Jtriazin-3.5-diamin:

(i) N<*>5<*->(4-bromofenil)-6-fenil4i1,2.4]triazin-3.5-diamin:

(j) 6-fenil-N<*>5<*->/Molil-[1.2.4]triazin-3.5-diamin;

(k) N<*>5<*->(4-metoksifenil)-6-fenil-[l,2.4|triazin-3.5-diamin:

(1) 2-[5,6-bi-(4-metoksifenil)-[l,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol; (m) l-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metansulfmilfenil)-[1.2.4|triazin-3-ilamino]-butan-2-ol;

(n) 2-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metoksifenil)-[1.2.4]triazin-3-ilamino|-etanol:

(o) 2-[6-(4-lfuorofenil)-5-(4-propoksifenil)-[l,2.4]triazin-3-ilamino]-etanol:

(p) l-r5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metoksifenil)-[l,2,4]triazin-3-ilamino]-butan-2-ol: (q) 2-[5-(4-đimetilaminofenil)-6-(4-metansultinilfcnil)-[l,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol;

(r) l-[6-(4-ctoksifenil)-5-(4-ir^

ol;

(s) ]-[5.6-bi-(4-metansultiniltenil)-[1.2.4]tirazin-3-ilamin^

(t) l-[5.6-bi-(4-metansulfinilf^

(u) 2-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-nuorofcnil)-[1.2.4]triazin-3-ilamino]-elan (v) 6-benzil-5-piperidin-l-il-[l,2,4]triazin-3-ilamin;

(vv) 6-benzil-N<*>5<*->fenil-[1.2,4]triazin-3.5-diamin:

(x) 5-benzil-6-fenil-[ 1,2.4]triazin-3-ilamin:

(y) N*5*-(2,4-dihlorofcnil)-6-fenil-[ 12.4]triazin-3.5-diamin;

(z) 6-fenil-N*5*-(-Molil-[1.2.4Jtnaz.in-3.5-diainin:

(aa) N<*>5<*->(4-bromoefnil)-6-fcnil-[1.2.41lriazin-3.5-diarnin:

(bb) N<*>5<*->{3-hloro-44]uororenil)-6-tenil-[l,2.41triazin-3,5-diamin; (cc) N*5*-(2-bromofenil)-6-fenil-lI.2.4Jtriaziri-3.5-diamin; (dd) N*5*-(2-hlorofeiiil)-6-fenil-[1.2.4]triazin-3.5-diamin;

(ce) N*5*-(4-jodofeni])-6-fcnil-[l .2.41triazin-3,5-diamin;

(ff) N<*>5<*->(4-hlorofenil)-6-fenil-[l,2.4]triazin-3.5-diamin:

(gg) N*5*-(4-nuorofenil)-6-renil-[1.2.4]triazin-3,5-diamin;

(hh) N*5*-(4-hlorofenil>6-fcni]-ri,2.4]triazin-3.5-diamin:

(ti) N*5:,:-(4-metoksifeni])-6-fenil-[1.2,4]triazin-3,5-diamin;

(jj) N*5*-(4-rnetilfenil)-6-fenil-[1.2.4]triazin-3,5-diamin:

(kk) 6,N<*>5<*->difenil-[l,2,4]triazin-3.5-diamin;

(II) (2S3SAS\5#.6/?)-6-[3-amino-6^

3.4,5-trihidroksitctrahidropiran-2-karboksilna kiselina:

(mm) (5,6-difenil-[1.2,4Jtriazin-3-il)-metilamin:

(nn) (5,6-difuran-2-il-[1.2.4]triazin-3-il)-meliIamin:

(oo) 5,6-bi-(4-metoksifenil)-[1.2,4]triazin-3-ilamin; (pp) butil-(5.6-difenil-[l,2,4Jtriazin3-il)-amin; (qq) N*4*-[5.6-bi-(4-h]orotenil)-[l,2.4]triazin-3-il]-N*l*.N*l*-dietilpentane-1.4- diamin: (rr) N'-r5.6-bi-(4-hlororenil)-[1.2,4]tria/.in-3-il]-N,N-dibutilpropan-1.3-diamin; (ss) N'-[5,6-bi-{4-hlorofenil)-[1.2.4]triazin-3-il]-N.N-dietilpropan-1.3-diamin:

(U) 3-f5.6-bi-(4-hlorofeniI)-[1.2.4]triazin-3-ilamino]-propan-l-ol:

(uu) N.N-dibutil-N'-(5,6-ditenil-[l,2.4]triazin-3-il)-propan-l,3-diamin;

(w) N'-(5,6-difcni]-[1.2.4]triazin-3-il)-N,N-dietilpropan-l ,3-diamin: i (ww) 3-(5.6-difenil-[l,2,4|triazin-3-ilamino)-propan-I-ol.

U drugim primerima. pomenuto jedinjenje može da bude neko jedinjenje sa formulom l (ili Al ili, posebno. Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz. Ixa, Iva, Iza, Ixb. Iyb. Izb. Ixbl, Ivbl. Izbi. Ive. Ixd. Iyd ili Izd (ili, u nekim primerima, sa formulom I, Ia. Ib ili Ic)), ili neka farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. ili neki njegov farmaceutski funkcionalni derivat kao šta je opisano iznad, pod uslovom da pomenuto jedinjenje nije: (a) 2-(5,6-difenil-[l ,2,4]triazin-3-ilamino)-etan-l -ol;

(b) 3-amino-5.6-bi(2-hlorofenil)-1.2.4-triazin: i

(c) 3-amino-5,6-bi(furan-2-il)-l ,2.4-triazin.

Slično, druga jedinjenja sa formulom I mogu da budu nova. U tom pogledu, drugi primeri uključuju jedinjenja sa formulom I (ili Ia. Ib. Ic. Ix. Iy Iz, lxa. Iya. Iza, Ixb. Ivb. Izb. Ixbl. Iybl. Izbi. Iyc, Ixd, Iyd ili Izd (ili, u nekim primerima. sa formulom I. Ia. Ib ili Ic)) kao šta je opisano iznad, pri čemu.

(i) kada L<1>predstavlja vezu ili CH2, L2 predstavlja vezu, CH2ili NH, B predstavlja ne-supstituisani fenil, a A predstavlja fenil. tada A je supstituisan sa jednim ili više R4a

supstituenata; (ii) kada L<1>predstavlja vezu. L<2>predstavlja vezu ili NH, B predstavlja fenil mono-supstituisani sa CH3. OCH3. N(CH3):> ili Clnapara-poziciji.Cl na or/iv-poziciji ili di-supstituisan sa Cl naorio-i/?ara-poziciji. a A predstavlja fenil, tada A je supstituisan sajednim ili više R<4a>supstituenata pod uslovom da A nije mono-supstituisan sa CH3,

OCH3. N(C 113)2 ili Cl naprtra-poziciji;

(iii) kada L<1>predstavlja vezu, L2 predstavlja vezu. R<1>predstavlja -CH2CH2OH. -

CH2CH(OH)CH3ili -CH2CH(OH)CH2CH3. A predstavlja fenil supstituisanna para-poziciji sa OR<7>, N(CH3)2, F ili S(0)CH3, a B predstavlja fenil, tada B nije supstituisan

napara-poziciji u fenilnom prstenu sa OR<7>, N{CH3)2. F ili S(0)CFl3:

(iv) kada L<1>predstavlja CH2, L2 predstavlja vezu, B predstavlja ne-supstituisani piperidinil spojen na ostatakmolekula prekoatoma azota iz piperidinilne grupe, a A predstavlja fenil, tada A je supstituisan sa jednim ili višeR4iI supstituenata; (v) kada L<1>predstavlja vezu. L2 predstavlja NH, B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz halo, CII3i OCH3, a A predstavlja fenil, tada A je supstituisan sajednim ili više R<4a>supstituenata; (vi) kada L<1>predstavlja vezu, L<2>predstavlja NH, a A predstavlja 2.3-dihlorofenil, tada B nije 3,4,5-trihidroksitetrahidropiran-2-karboksilna kiselina; (vii) kada L<1>predstavlja vezu, L<2>predstavlja vezu, B predstavlja ne-supstituisani furanil, a A predstavlja furanil, tada A je supstituisan sajednim ili više R<4a>supstituenata; (viii) kada A je fenilni prsten koji sadrži supstituente R',<a>na obeme/or-pozicije,a nije supstituisanna pt/ra-poziciji,u odnosu na tačku povezivanja A na ostatak molekula, tada B može da bude ne-supstituisani fenil.

Dodatna jedinjenja sa formulom I mogu da budu nova. U tom pogledu, dodatni primeri uključuju jedinjenja sa formulom 1 (ili Al ili, posebno, Ia, Ib, Ic, Ix. Iy Iz, Ixa. Iva, Iza. Ixb. Iyb, Izb, Ixbl, Iybl, Izbi, Iyc, Ixd, Iyd ili Izd (ili, u nekim primerima, sa formulom I, Ia, Ib ili Ic)) kao šta je opisano iznad, pri čemu L<1>predstavlja vezu ili CH2, L2 predstavlja vezu ili NH. tada najmanje jedan od A i B nije fenil.

Dodatna jedinjenja sa formulom I mogu da budu nova. Tako, u skladu sa dodatnim primerom. obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, koje se odnosi najedinjenja sa formulom I pri čemu: (1) R1 predstavlja H; (2) L<1>predstavlja CH2, NR<3a>, S(0)Pili, posebno, direktnu vezu, O. ili C(O); (3) L<2>predstavlja CH2, S(0)p, ili, posebno, direktnu vezu. O. ili C(O); (4) A predstavlja grupu koja je izabrana iz ciklopentila, dihidro furanil a (na primer, 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), 4,5-dihidro-l//-maleimido, dioksanila, furazanila. hidantoinila. imidazolila, izoksazolila, izoksazolidinila, izotiaziolila. oksadiazolila, oksazolila, pirazolila, pirolinila (na primer, 3-pirolinil), pirolila, pirolidinonila, sulfolanila, 3-sulfolenila, tetrahidro furanila, tetrametilensulfoksida, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tienila, triazolila, posebno 2-azabiciklo[4.1.0]heptanila, l-azabiciklo-|2.2.2joktanila, benzimidazolila. benzizotiazolila, benzizoksazolila, benzodioksanila, benzofuranila, benzofurazanila, benzojc]izoksazolidinila, benzomorfolinila. 2,1,3-benzoksadiazolila. benzoksaz.iniIa (uključujući 3,4-dihidro-2//-1.4-benzoksazinil). benzoksazolidinila, benzopirazolila. benzo[e]pirimidina, 2,1,3-benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila. benzotriazolila, karbazolila, hromanila, hromenila. cinolinila. (1Z.2Z.4Z,6Z,8Z)-ciklodekapentaenila, cikloheksila, ciklopentenila. dekahidroizohinolenila, 2.3-dihidrobenzimidazolila, l,3-dihidrobenzo-|c|furanila. 1,3-dihidro-2.1 - benzizoksazolila. dihidropiranila (na primer. 3.4-dihidropiranil, 3.6-dihidropiranil). 2.3-dihidropirolo[2.3-b]piridinila, dioksolanila. heksahidropirimidinila, imidazo[2.3-bjtiazolila, indanila, indazolila, indenila. indolinila, izobenzofuranila, izohromanila. izoindolinila, izoindolila. izotiohromanila. ketopiperidiniia (na primer, 2-ketopiperidinil, 3-ketopiperidinil ili 4-ketopiperidiniI). na.\o[l,2-A]furanila, naftiridinila (uključujući 1,6-naftiridinil ili. posebno. 1.5-naltiridinil i 1.8-naftiridinil), 1.2- ili 1,3-oksazinanila. oksazolidinila, fenazinila. fcnotiazinila. ftalazinila, piperazinila, pteridinila, purinila. piranila, piridazinila. pirolo[2.3-bJpiridinila. pirolofS, 1 -bjpiridinila, pirolo[2,3-clpiridinila, hinazolinila, hinolizinila. hinoksalinila. 4,5.6.7-tetrahiđrobenzimidazolila. 4.5,6.7-tetrahidrobenzopirazolila. 5.6.7.8-tctrahidrobenzo-[f]pirimidina, tetrahidroizohinolinila (uključujući 1.2.3.4-tetrahidroizohinolinil i 5,6,7,8-tctrahidroizohinolinil), tetrahidrohinolinila (uključujući 1,2,3,4-tetrahidrohinolinii i 5.6.7,8-tctrahidrohinolinil), tetrahidropiranila, tetrahidropiridinila (na primer, 3.4,5.6-tetrahidropiridinii), 1,2,3.4-tetrahidropirimidinila. 3.4,5.6-tetrahidropirimidinila. tetrahidrotiofenila, tieno[5.1-cjpiridinila, tiohromanila, tiofenetila. triazinanila. 1,3,4-triazoIo[2.3-6jpirimidinila, posebno, benzoksazolila, benzodioksolila, 2,3-dihidrobenzo[ft]furanila, cikloheksila. furanila, imidazo[l,2-<7lpiridinila. imidazol 1,5-ć/]piridinila, indolila, izohinolinila. morfolinila, naftalenila (na primer. 1-naftalenil. 2-naftalenil. 1.2.3.4-tetrahidronaftil). piperidinila, pirimidinila, piroiidinil piroIo[1.5-aJpiridinila, pirazinila. piridinonila (poput l-l//-piridin-2-onila, 3-l//-piridin-2-onila, 4-///-piridin-2-onila. 6-l//-piridin-2-onila, ili. posebno. 4-piridinonila). hinolinila. a bolje, piridinila (na primer, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil). koji su opciono supstituisani sa jednim ili više R<4il>ili R<4b>supstituenata, kao šta je prikladno, i fenila supstituisanog sa jednim ili više R<4a>supstituenata; (5) B predstavlja piperidin ili, posebno, fenil supstituisan sa jednim ili više R<4c>supstituenata;

(6) R<4c>predstavlja, nezavisno i uvek kada jc prisutan.

Cl ili. posebno. Br. F. I.

CN.

G-i2alkil. C212alkenil. C2-12alkinil. pri Čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN. G-f, alkila. C2-6alkenila, C2-6alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. (). halo. Cm alkila i Cm alkoksi). OF<G1>. S(0)qR*\ S(0)2N(R<5c>)(R<5d>), N(R^)S(0)2R<51>.N(R<5e>)(R<5h>).B<I->C(G')-B<2->R<5>'.arila i Het1.

Cy\ koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN, G-c, alkila. C2-t. alkenila. G-f, alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi), OR<63>.S(0)qR(,<b>.S(0)2<N>(R6(<;>)(R(<H>|).NfR^jStOfeR , N(R"<?>)(R<6h>), B3-C(G')-B4-Rf",arilai Het2.

Hef<1.>koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. G-6 alkila, C2-6 alkenila. C2-6alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0 halo. Cm alkila i Cm alkoksi).0R<7a>.S(0)t|R<7b>, S(0)2N(R<7c>)(R<7d>).N(R<7c>)S(0)2R<7f>.N(R<7=>)(R7h). B'-GG' j-B^-R7', arila i Het<3>,

OR<8>.

meta-iliorto-metoksi u odnosu na tačku povezivanja B na ostatak molekula;

S(0)rR<9a.>

S(0)2N(R<9b>)(R<9c>).

N(R<9d>)S(0)2R<9c>.

N(R<9t>)(R<9>")

B<7->C(G')-B<s->R<9h>.

=0,

=S,

ili kada su dve R<4c>grupe spojene na isti atom ugljenika u nc-aromatskom delu Cy Het<A>, Cy<2>ili Het<B>grupe, pomenute mogu da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika na kojeg su spojene, zasićeni ili nezasićeni 3- do 6-člani prsten, koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana iz O, S i N. pri čemu je prsten opciono supstituisan

sajednim ili više R<9>' supstituenata;

(7) R<8>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan,

H,

Cy<3>. Het<a>, aril<3>, Ci-g alkil. C2.salkenil. C2.x alkinil. C3-8cikloalkil. pri cemu poslednjih sedam grupa je opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -CN, C3.6cikloalkila, arila. Het<4>. -C(0)OR<lu>. -C(0)R". - C(0)N(R<NI>)(R<N2>), S(0)rR<9;ia>.S(0)2N(R9ba)(R9ca). N(R9da)S(0)2R9ca i N(R9la)(R9sa)

Dodatni primeri uključuju one u kojima L<1>predstavlja direktnu vezu. O, NH. S, S02 ili C(O). a L2 predstavlja direktnu vezu (na primer. L<1>predstavlja direktnu vezu ili O. a L<2>predstavlja direktnu vezu).

Dodatna jedinjenja sa formulom I mogu da budu nova. Tako, u skladu sa dodatnim primerom. obezbedeno je jedinjenje sa formulom 1. koje se odnosi najedinjenja sa formulom 1 pri čemu: (1) L<1>predstavlja direktnu vezu, O. NR3a.S(0)Pili C(O);

(2) L<2>predstavlja direktnu vezu. O. S(0)p, NR3\ CH2ili C(O):

(3) B predstavlja grupu koja je izabrana iz 2-azabiciklo{4.1.0]hcptanila. 1-azabiciklo-[2.2.2]oktanila, benzimidazolila, benzizotiazolila. benzizoksazolila, benzodioksanila, benzodioksolila. benzofurazanila, bcrtzo|c]izoksazolidinila, 2.1.3-benzoksadiazolila. benzoksazolidinila. benzoksazolila. benzopirazolila. 2.1.3-benzotiadiazolila. benzotiazolila. benzotienila, benzotriazolila, ciklopentila. cikloheksila. ciklopentcnila. cikloheksenila. 2.3-dihidro benzimidazolila. dihidro furanila (na primer. 2,3-dihidrofuranil. 2.5-dihidrofuranil). 2,3-đihidrobenzo[/>] furanila, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanila, dihidropiranila (na primer. 3.4-dihidropiranil, 3.6-dihidropiranil). 4.5-dihidro-l/7-maleimido. 1,3-dihidro-2.1-benzizoksazolila. 2.3-dihidropirolo[2,3-bjpiridinila. dioksanila, dioksolanila, furazanila. heksahidropirimidinila, hiđantoinila, imidazolila. imidazo[l,2-a]piridini!a. imidaz.of2.3-/?]tiazolila. indanila. indenila, indolinila, izobenzofuranila. izoindolinila. izoindolila. izotiaziolila. izoksazolila, izoksazolidinila, ketopiperidinila (na primer. 2-ketopiperidinil. 3- ketopiperidinil ili 4-ketopiperidinil), morfolinila, oksadiazolila, 1.2- ili 1.3-oksazinanila, oksazolidinila, oksazolila. piperidinila (na primer, piperidin-l-il ili. posebno, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il. piperidin-5-il ili piperidin-6-il). piperazinila. ftalazinila. pteridinila. purinila. piranila. piridazinila. pirolidinonila, pirolinila (na primer, 3-pirolinil), pirolila, pirolo[2,3-tf]piridinila, pirolo[5,l-tf]piridinila. pirolo[2.3-cJpiridinila, sulfolanila. 3-sulfolenila, tetrahidrofuranil a, tetrahidropiranila, 3.4,5,6-tetrahidropiridinila, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinila, 3.4.5.6-tetrahidropirimidinila, tetrahidrotiofenila, 4.5,6.7-letrahidrobcnzimidazolila. 4.5.6.7-tetrahidrobcnzopirazolila. tetrametilensulfoksiđa, tetrazolila. tiazolidinila, tiazolila, tienila, tieno[5.1-c]piridinila, tiofenetila. triazinanila. triazolila. 1.3,4-triazolo|2,3-6]pirimidinila. a bolje, benzofuranila, indazolila. indolila. pirazinila. pirazolila, piridinila {na primer, 2-piridinil. 3-piridinil. 4-piridinil). piridinonila, pirimidinila i pirolo[l,5-a]piridinila. pri čemu Bje opciono supstituisan sa jednim ili više R<4c>ili R4(i supstituenata, kao šta je prikladno.

Mi smo takođe opisali primere u kojima jedinjenje sa formulom Al ili. posebno. I. Ia. Ib. Ic. Ix, Iy Iz, Ixa, Iva, Iza. Ixb. Iyb, Izb, Ixbl. Ivbl. Izbi, lyc. Ixd. Ivd ili Izd {ili, u nekim primerima, sa formulom I, Ia, Ib ili Ic) ima definicije za A, B. L<1>.I?i R<1>koje su izvedene iz bilo koje kompatibilne kombinacije definicija za bilo koji supstituent koji je naveden iznad kada se govori o jedinjenjima sa formulama Al ili, posebno. I, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa. Iya. Iza. Ixb. Iyb. Izb. Ixbl, Iybl, Izbi, Iyc, Ixd, Iyd ili Izd (ili, u nekim primerima, sa formulom I, Ia. Ib ili Ic).

U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenja sa formulom Ivd mogu da sc administriraju sami za sebe (tj. kao monoterapija. poput monoterapije stanja ili poremećaja koji može da se poboljša uz pomoć inhibicije Ai ili, posebno. A2areceptora). U alternativnim izvedbama ovoga pronalaska, međutim, jedinjenja sa formulom lyd mogu da se administriraju u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom (na primer. drugi terapeutski agens za tretman stanja ili poremećaja koji može da se poboljša uz pomoć inhibicije Ai ili. posebno. A2areceptora).

Tako. mi smo takođe opisali sledeće.

(a) Jedinjenje sa formulom I (na primer. formula Al). kao sta je definisano iznad, i drugi terapeutski agens za primenu u tretmanu stanja ili poremećaja koji može da se poboljša uz pomoć inhibicije Ai ili. posebno, A2areceptora.

U ovom primeru, jedinjenje sa formulom I, kao šta je definisano iznad, može da se administrira redom, istovremeno ili uzastopno sa drugim terapeutskim agensom.

(b) Jedinjenje sa formulom I (na primer. formula Al). kao sta je definisano iznad, za primenu u tretmanu stanja ili poremećaja koji može da sc poboljša uz pomoć inhibicije

A i ili, posebno, A2areceptora. pri čemu pomenuto jedinjenje sa formulom I se administrira redom, istovremeno ili uzastopno sa drugim terapeutskim agensom. (c) Upotreba jedinjenja sa formulom I (na primer. formula A1). kao šta je definisano iznad, i drugog terapeutskog agensa za pripremu leka za tretman stanja ili poremećaja koji može da sc poboljša uz pomoć inhibicije Ai ili, posebno, A2a receptora, pri čemu pomenuto jedinjenje sa formulom I se administrira redom, istovremeno ili uzastopno sa pomenutim drugim terapeutskim agensom. (d) Upotreba jedinjenja sa formulom I (na primer. formula A1). kao staje definisano iznad, za pripremu leka za tretman stanja ili poremećaja koji može da se poboljša uz pomoć inhibicije Ai receptora ili, posebno. A2a receptora, pri čemu se pomenuti lek administrira u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. (e) Postupak za tretman poremećaja ili stanja koje može da se poboljša uz pomoć

antagonizovanja A]receptora ili, posebno. A2areceptora, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje efektivne količine jedinjenja sa formulom I (na primer, formula A1). kao šta je definisano iznad, i drugog terapeutskog agensa nekom pacijentu koji treba takav tretman.

(f) Kombinovani produkt obuhvata

(A) jedinjenje sa formulom I (na primer, formula Al). kao šta je definisano iznad, i

(B) drugi terapeutski agens.

pri čemu svaka komponenta. (A) i (B), se formuliše u smeši sa nekim farmaceutski-prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem.

(g) Kombinovani produkt, kao šta je definisano pod (f) iznad, za upotrebu u tretmanu stanja ili poremećaja koji može da se poboljša uz pomoć inhibicije Aireceptora ili. posebno. A2areceptora. (h) Upotreba kombinovanog produkta, kao staje definisano pod (f) iznad, za proizvodnju leka za tretman stanja ili poremećaja koji može da se poboljša uz pomoć inhibicije Ai receptora ili. posebno. A2areceptora. (i) Postupak za tretman poremećaja ili stanja koje može da se poboljša uz pomoć antagonizovanja Ai receptora ili, posebno,A2&receptora, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje efektivne količine kombinovanog produkta kao šta je definisano pod (f) iznad.

Kada se ovde koristi, termin" drugi terapeutski agens"se odnosi na jedan ili više (na primer. jedan) terapcutskih agenasa (na primer, jedan terapeutski agens) za koje se zna da su korisni za (na primer, zna se da su efektivni u) tretman: otkazivanja srca (poput akutno nenadoknadivo otkazivanje srca i kongenslivno otkazivanje srca): otkazivanja bubrega (na primer, uzrokovano otkazivanjem srca); edema; raka (poput raka prostate, rektuma, bubrega, jajnika, endometrijuma, štitaste žlezde, pankreasa, a posebno raka dojke, debelog creva, bešike. mozga, glijalnih ćelija, melanoma, raka epifize i. još specifičnije. Levvis-ovog karcinoma pluća; dijabetesa; dijareje: degeneracije makule (poput degeneracije makule koja je uzrokovana angiogenezom (na primer, retinalna angiogeneza); ili još specifičnije nekih bolesti centralnog nervnog sistema poput depresije, bolesti kognitivne funkcije, neurođegenerativne bolesti (poput Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze) i psihoze; poremećaja koji je povezan sa pažnjom (poput poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i hiperkinetičkog poremećaja (ADHD)); ekstra-piramidalnog sindroma (na primer, distonija, akatizija. pseudoparkinsonizam i tardivna diskinezija); poremećaja abnormalnog kretanja (poput sindroma nemirnih nogu (RLS) i periodičkog trzaja udova tokom spavanja (PLMS)); ciroze: fibroze jetra; masne jetre; dermalne fibroze (na primer. kod bolesti poput skleroderme); poremećaja sna: kapi: i zavisnog ponašanja. U nekim izvedbama ovoga pronalaska koje mogu da se pomenu. jedan ili više pomenutih drugih terapeutskih agenasa ne uspostavljaju svoj terapeutski efekt na način da se vežu na adenozinski receptor (na primer, na A2.1 receptor).

Posebni drugi terapeutski agensi koji mogu da se pomenu uključuju, na primer. levodopa (L-DOPA), agoniste dopamina (na primer, pramipeksol. ropinirol ili rotigotin). inhibitore monoamin oksidaze B (na primer. selegilin ili rasagilin), inhibitore katehol O-melil transferaze (na primer, entakapon ili tolkapon), amantadin. inhibitore acetilholinesteraze (na primer. donepezil. rivastigmin ili galantamin) i inhibitore glutamata (na primer. memantin).

Kada se ovde koriste, termin" administriraju se redom, istovremeno ili uzastopno"se odnosi na: administriranje odvojenih farmaceutskih formulacija (jedna sadrži jedinjenje sa formulom I, i jedna ili više drugih koje sadrže jedan ili više drugih terapeutskih agenasa); i

administriranje pojedinačne farmaceutske formulacije koja sadrži jedinjenje sa formulom I i neki drugi terapeutski agens(agense).

Pomenuti kombinovani produkt obezbeđuje administriranje komponente (A) zajedno sa komponentom (B), i može da se prezentira u formi posebnih formulacija, pri čemu najmanje jedna od pomenutih formulacija obuhvata komponentu (A) i najmanje jedna obuhvata komponentu (B), ili može da sc prezentira (tj. formuliše) kao kombinovani preparat (tj. predstavljen sa pojedinačnom formulacijom koja obuhvata komponentu (A) i komponentu

(B)).

Tako, ovde je dodatno obezbeđena:

(I) farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje sa formulom I (na primer, formula A1). kao šta je definisano iznad, i drugi terapeutski agens, koji su pomešani sa nekim farmaceutski-prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem (pri čemu pomenuta formulacija se ovde označava kao "kombinovani preparat"); i

(II) komplet delova koji obuhvata sledeće komponente:

(i) farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje sa formulom I (na primer. formula Al). kao šta je definisano iznad, u smeši sa nekim farmaceutski-prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem; i (ii) farmaceutsku formulaciju koja sadrži neki drugi terapeutski agens, u smeši sa

nekim farmaceutski-prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem,

pri čemu pomenute komponente (i) i (ii) su. svaka, obezbedene u formi koja je prikladna za administriranje zajedno sa drugom.

Komponenta (i) iz pomenutog kompleta delova je prema tome komponenta (A) pomešana sa farmaceutski-prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem. Slično, komponenta (ii) je komponenta (B) pomešana sa nekim farmaceutski-prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem.

Jedinjenja sa formulom I (na primer, formula Al) mogu da sc administriraju preko bilo koje prikladne rute, ali posebno mogu da se administriraju oralno, intravenozno, intramišićno. kutano, supkutano. transmukozno (na primer, ispod jezika ili bukalno), rektalno, transdcrmalno. nazalno, pulmonalno (na primer. trahealno ili bronhijalno), topikalno. preko bilo koje parenteralne rute. u formi nekog farmaceutskog preparata koji sadrži pomenuto jedinjenje u nekoj farmaceutski prihvatljivoj doznoj formi. Posebni modusi administriranja koji mogu da se pomenu uključuju oralno, intravenozno, kutano, supkutano. nazalno, intramišićno ili intraperitonealno administriranje.

Jedinjenja sa formulom I (na primer. formula Al) generalno se administriraju kao farmaceutska formulacija pomešana sa nekim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem iii nosiocem, koji može da se izabere uzimajući u obzir predviđenu rutu za administriranje i standardnu farmaceutsku praksu. Takvi farmaceutski prihvatljivi nosioci mogu da budu hemijski inertni u odnosu na aktivna jedinjenja i ne smeju da donose štetne nus-pojavc ili toksičnost u uslovima korišćenja. Prikladne farmaceutske formulacije mogu da se pronađu u. na primer, Remington-ovThe Science and Practice of Pharmacy,19. izd., Mack Printing Company. Easton, Pensilvanija (1995). Za parenteralno administriranje može da se primeni parenteralno prihvatljivi vodeni rastvor, koji ne sadrži pirogen i ima potreban pH. izotoničnost. i stabilnost. Prikladni rastvori su poznati stručnjacima, a brojni postupci su opisani u literaturi. Kratki pregled postupaka dostave leka može takođe da se pronađe, na primer. kod autoraLanger. Science(1990) 249, 1527.

Inače, stručnjak može da pripremi prikladne formulacije rutinski primenom uobičajenih tehnika i/ili u skladu sa standardnom i/ili prihvaćenom farmaceutskom praksom.

Količina jedinjenja sa formulom I (na primer, formula Al) u bilo kojoj farmaceutskoj formulaciji, koja se koristi u skladu sa ovim pronalaskom, zavisi o brojnim faktorima, poput ozbiljnosti slanja koje se tretira, pojedinog pacijenta koji se tretira, kao i jedinjenja (ili više njih) koje se koristi. U svakom slučaju, količina jedinjenja sa formulom I u formulaciji stručnjak može da se odredi rutinski.

Na primer. čvrsta oralna kompozicija poput tablete ili kapsule može da sadrži od 1 do 99%

(w/w) aktivnog sastojak; od 0 do 99% (w/w) razređivača ili punjenja: od 0 do 20% (w/w) nekog dezintegranta: od 0 do 5% (vv/vv) nekog lubrikanta; od 0 do 5% (w/w) nekog sredstva za poboljšanje protoka; od 0 do 50% (vv/vv) agensa za granuliranje ili veznika; od 0 do 5% (vv/vv) nekog antioksidansa; i od 0 do 5% (vv/vv) nekog pigmenta. Tableta za kontrolisano oslobađanje može dodatno da sadrži od 0 do 90% (w/w) polimera za kontrolisano oslobađanje.

Parenteralna formulacija (poput rastvora ili suspenzije za injcktiranje rastvora za infuziju) može da sadrži od 1 do 50 % (w/w) aktivnog sastojka; i od 50% (vv/vv) do 99% (w/w) tečnog ili polučvrstog nosioca ili prenosnika (na primer. rastvarač poput vode): i 0-20% (w/w) jednog ili više drugih ekscipijcnata poput agenasa za puferovanje. stabilizatora suspenzije, agenasa za podešavanje toniciteta i konzervanasa.

U zavisnosti o samom poremećaju, i o pacijentu koji se tretira, kao i o ruti za administriranje. jedinjenja sa formulom I (na primer, formula A1) pacijentu koji treba takav tretman mogu da se administriraju sa varirajućim terapeutski efektivnim dozama.

Međutim, doza koja se administrira nekom sisani, posebno čoveku. u kontekstu ovoga pronalaska treba da bude dovoljna da ostvari terapeutski odgovor u pomenutom sisani tokom razumnog vremenskog perioda. Stručnjak prepoznaje da izbor tačne doze i kompozicije i najprikladnijeg režima za dostavu takođe zavisiinter aliao farmakološkim karakteristikama same formulacije, prirode i ozbiljnosti tretiranog stanja, i fizičkog stanja i mentalne aktivnosti pacijenta, kao i o potencijalu svakog specifičnog jedinjenja, starosti, opštem stanju, telesnoj težini, polu i odgovoru tretiranog pacijenta, i fazi/ozbiljnost same bolesti.

Administriranje može da bude kontinuirano ili u intervalima (na primer. uz pomoć bolus-injekcije). Doziranje može takođe da se odredi vremenom i frekvencijom administriranja. U slučaju oralnog ili parenteralnog administriranja. doza može da varira od oko 0.01 mg do oko 1000 mg po danu za jedinjenje sa formulom I (na primer. formula Al).

U svakom slučaju, lekar opšte prakse, ili neki drugi stručnjak, može rutinski da odredi aktualnu dozu, koja je najprikladnija za svakog pojedinačnog pacijenta. Malopre pomenute doze su samo primeri za prosečne slučajeve; postoje, naravno, pojedinačni slučajevi gde mogu da se primene više ili niže doze, koje su takođe obuhvaćene sa okvirima ovoga pronalaska.

Kao šta je pomenuti iznad, jedinjenja sa formulom Al ili. posebno. Ix, ly. Iz. Ixa. Iva. Iza, lxb. Iyb, Izb. Ixbl. Iybl, Izbi. Iye. Ixd, Iyd ili Izd (ili. posebno, formulom I, Ia. Ib ili Ic) mogu da se vežu selektivno na Ai ili. posebno. A2areceptorc, i tako mogu da se koriste kao agensi za dijagnozu kod određivanja prisutnosti i/ili lokacije( in vivoiliin vilro)adenozinskih Ai ili. posebno. A2areceptora.

lako, mi smo ovde opisali postupak (na primer.in vivoili. posebno.ex vivopostupak) za određivanje prisutnosti i/ili lokacije adenozinskih A2areceptora u tkivnom uzorku, pri čemu pomenuti postupak obuhvata kontaktiranje pomenutog tkivnog uzorka sa nekim jcdinjenjem sa formulom Al ili, posebno. Ix, Iy. Iz, lxa, Iya. Iza. Ixb. Ivb. Izb. Ixbl, lybl. Izbi, Iyc, Ixd, Ivd ili Izd (ili, posebno, formulom I, Ia, Ib ili Ic) nakon čega sledi detektovanje uz pomoć postupka vizualizacije lokacije jedinjenja sa formulom I u pomenutom uzorku.

Postupci vizualizacije koji mogu da se pomenu uključuju postupke spektroskopskog delektovanja (na primer. detektovanje uz pomoć fluorescencije, magnetnom rezonantnom tomografijom itd.) ili. kada je jedinjenje sa formulom I označeno sa izotopom ili obogaćeno sa radio-izotopom (poput<3>1I. "C. 3:,S,<IS>F, ili<l2:>,I). postupcima detektovanja radioaktivnosti (na primer. alfa-, beta- ili gama-detekcija uz pomoć standardne autoradiografije. fosforom ili postupcima scincilacije koji su poznati stručnjacima, ili pozitronskom cmisionom tomografijom (pri čemu se ovaj poslednji postupak primenjuje. na primer. kada jedinjenje sa formulom I je označeno sa izotopom ili je obogaćeno sa<11>C, ili, posebno. I8F)).

Primeri i opisi koji su ovde navedeni (na primer. jedinjenja pomenuta iznad, kombinacije, postupci i primene) mogu da donesu prednost u tretmanu stanja koja su ovde opisana, pri čemu pomenuti mogu da budu prikladni za lekara i/ili pacijenta, mogu da budu efikasniji, manje toksični, mogu da pokazuju bolju selektivnost, da imaju širi raspon delovanja. da budu potentniji, da uzrokuju manje nus-pojava, ili mogu da imaju druge korisne farmakološke karakteristike u odnosu na slična jedinjenja, kombinacije, postupke (tretmane) ili primene koji su poznati stanju tehnike i koji sc koriste za tretman pomenutih stanja ili uopšte.

Nus-pojave koje mogu da se pomenu u tom pogledu uključuju nus-pojave koje su uzrokovane antagonizmom prema A 3 receptom (poput povećane sklonosti oštećivanja tkiva nakon ishemije (na primer. u CNS-u, srcu, bubrezima, plućima ili oku), povećane reperfuzione povrede, povećane neurodegeneracije kao odgovor na hipoksiju, potencijalno štetnih efekata na motornu funkciju ili na prag boli. imunosupresiju ili imunostimulaciju).

Jedinjenja sa formulom I mogu da budu poznata i/ili mogu da budu komercijalno dostupna. Druga jedinjenja sa formulom I (na primer. ona koja nisu komercijalno dostupna) mogu da se pripreme u skladu sa tehnikama koje su poznate stručnjacima, na primer kao šta jc ovde opisano.

U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, ovde jc obezbeđen proces za pripremu jedinjenja sa formulom Iyd kao šta je definisano u Zahtevu 21. Mi smo takođe ovde opisali proces za pripremu jedinjenja sa formulom I. pri čemu pomenuti proces obuhvata: (ia) za jedinjenja sa formulom 1 u kojima R<1>predstavlja CH2-R<1>". gdeRlapredstavlja G-? alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma, reagovanje nekog jedinjenja sa formulom I. u kojoj R<1>predstavlja H, sa jedinjenjem sa formulom Ha, gde R<la>predstavlja H ili G-s alkil koji može opciono da bude supstituisan sajednim ili više halo atoma, nakon čega sledi redukovanje nastalog imina uz pomoć nekog prikladnog redukcionog agensa (na primer, LiBH4, NaBFU, NaBH(OAc)3. LiAlH.4). u uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u uslovima u kojima oba pomenuta koraka mogu da se provedu sa ili bez razdvajanja i prečišćavanja reakcione smeše; (ib) za jedinjenja sa formulom 1 u kojoj R<1>predstavlja G-<s alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo OR<2a>ili NR2hR2c. rea<g>ovanje jedinjenja sa formulom I. u kojoj R<1>predstavlja H, sa jedinjenjem sa formulom Ilb,

gde L<axx>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro. bromo. ili preferirano jodo). a R<l>x predstavlja Ci.6 alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo OR<2a>ili NR2hR2<c.>u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u prisutnosti neke prikladne baze (poput Hunig-ove baze, trietilamina. piridina). u nekom prikladnom rastvaraču (na primer. piridin. trietilamin, dihlorometan, tetrahidrofuran) na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer. od sobne temperature do oko 180° C);

(ii) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>predstavlja direktnu vezu.

(a) reagovanje jedinjenja sa formulom III.

u kojoj L<x>,<a>predstavlja metalni halid (na primer, cinkov halid (na primer. -ZnCl) ili magnezij um halid (na primer. -MgBr)). -Sn(R<xl>)3. organoboronsku kiselinu (na primer. alkil-ciklotriboroksanski derivat ili, posebno. -B(OH)2ili -B(OR<x>,)2), ili organosilan (na primer. - Si(OEt)3), gde svaki ovde pomenuti R<xl>nezavisno predstavlja Ci-6alkilnu grupu. ili. u slučaju -B(ORx<l>)z. pomenute dve R<xl>grupe mogu da budu međusobno spojene kako bi formirale neku 4- do 6-članu cikličku grupu (poput 4.4,5.5-tetramctil-1.3.2-dioksaborolan-2-il). a L<2>. B. i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom IV.

gde X<la>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro, bromo, ili preferirano jodo). a A je definisana iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u prisutnosti nekog prikladnog metalnog katalizatora (ili negova so ili kompleks, poput Cu. Cu(OAc)2, Cul (ili kompleks Cul/diamin), bakar tris(trifenil-fosfin)bromida. Pd(OAc)2. Pd2(dba)3ili NiCb) i opcionog dodatka (poput Ph3P. 2,2'-bi{difeni!fosfmo)-l.l'-binaftila. ksantfosa, Nal ili nekog prikladanog kruna-etra kao staje 18-kruna-6-benzen). u prisutnosti neke prikladne baze (poput NaH, Et3N. piridina. A'.An-đimeliletilcndiatnina, trietanolamina. N-metildietanolamina. N,N-diizopropiletanolamina. triizopropanolamina. Na2C03, K2CO3, K3PO4, CS2CO3,/-BuONa ili /-BuOK ili neke njihove smeše. opciono u prisutnosti 4A molekularnog sita), u nekom prikladnom rastvaraču (na primer. dihlorometan. dioksan. toluen, etanol, izopropanol, dimetilformamid, etilen glikol. etilen glikol dimetil etar. voda.

dimetilsulfoksid, acetonitril. proprionitril. đimetilacetamid. A'-metilpirolidinon. tetrahidrofuran. dietil etar ili neka njihova smeša) na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer. od sobne temperature do oko 180° C);

(b) reagovanje jedinjenja sa formulom V.

gde X<lh>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro. bromo. ili preferirano jodo), a L<2>. B. i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom VI.

gde L<xlb>predstavlja metalni halid (na primer cinkov halid (na primer, -ZnCl) ili magnezijum halid (na primer, -MgBr)), -Sn(R<xl>)3. organoboronsku kiselinu (na primer. alkil-ciklotriboroksanski derivat ili. posebno. -B(OH)2ili -B(OR^')2), ili organosilan (na primer. - Si(OEt)3), pri Čemu je svaki R<*1>definisan iznad, a A jc definisana takođe iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani za procesni korak (ii) (a) iznad;

(iii) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>predstavlja -NR'a-.

(a) reagovanje jedinjenja sa formulom VII.

gde X<2>apredstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro, bromo, jodo ili sulfonatne grupa (na primer, -OS(0)2CF3, -OS(OJ2CH3ili -OS(0)2PhMe)). a L2. B, i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom VIII.

gde A i R<3a>su definisani iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u prisutnosti neke prikladne baze (poput NaH. Et3N. piridina, A<r>,.V'-đimetiletilendiamina, Na2C03. K2C03. K3PO4. CS2CO3. /-BuONa ili/-BuOK ili neke njihove smeše. opciono u prisutnosti 4A molekularnih sita), opciono u prisutnosti nekog prikladnog rastvarača (na

primer, dihlorometan, dioksan, toluen, etanoi, izopropanol. dimetilformamid. etilen glikol, etilen glikol dimetil etar. voda. dimetilsulfoksid, acetonitril, dimetiiacetamid, A<-metilpirolidinon. tetrahidrofuran ili neka njihova smeša) na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer, od sobne temperature do oko 180° C);

(b) reagovanje jedinjenja sa formulom IX.

gde R-'<a>. L<2>, B, i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom X. gde X<2b>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro, bromo, jodo ili sulfonatnc grupe (na primer, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3ili -OS(0)2PhMe)), a A predstavlja Cv<1>ili 1 Ict\ kao šta je definisano iznad, osim šta CV ili Het<A>grupa sadrži potpuno zasićeni atom ugljenika koji je spojen na X<2b>, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(a) iznad: (c) reagovanje jedinjenja sa formulom IX kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XI.

gde L<x2a>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro. bromo, jodo ili sulfonatnc grupe (na primer, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3ili -OS(0)2PhMe). -B(OH)2 ili -B(OR<xl>)2. gde je svaki R<*1>definisan iznad, a A predstavlja Cy' ili Het<A>. kao šta je definisano iznad, osim šta Cy' ili Het<A>sadrži aromatski prsten koji je spojen na\ J2a prekoatoma ugljenika, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u prisutnosti nekog priklađanog metalnog katalizatora (ili neka njegova so ili kompleks, poput Cu. Cu(OAc)2, Cul (ili kompleksa Cul/diamin). bakar tris(trifcnil-ibslin)bromida). u nekom prikladnom rastvaraču (na primer. dihlorometan, dioksan, toluen, etanoi, izopropanol. dimetilformamid, etilen glikol, etilen glikol dimetil etar, voda. dimetilsulfoksid, acetonitril, dimetiiacetamid. A-metilpirolidinon. tetrahidrofuran ili neka njihova smeša). i na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer, od sobne

temperature do oko 180° C). na primer kao staje opisano kod autora Cmach et a!.Org. Lati..2003, 5. 4397-4400 ili Wolfe et al. 2004.Org. Synlh.\Coll. Vol. 10: 423;

(d) reagovanje jedinjenja sa formulom XII.

gde L<x2b>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro. bromo. jodo ili sulfonatnc grupe (na primer. -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3ili -OS(0)2PhMe), -B(OH)2ili -B(ORxl)2 pri čemu svaki R<vl>jc definisan iznad, a L<2>, B, i R' su takođe definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom VIII kao šta je definisano iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(c) iznad;

(iv) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>predstavlja -O- ili -S-.

(a) reagovanje jedinjenja sa formulom VII kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XIII,

gde Qa je O ili S, a A je defi nišana iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer pomenuta reakcija može da se provede na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer. od sobne temperature do oko 180° C). u prisutnosti neke prikladne baze (na primer, cezijum karbonat, natrijum hidrid. natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, pirolidinopiridin. piridin, trietilamin, tributilamin, trimetilamin, dimetilaminopiridin. diizopropilamin. diizopropiletilamin. l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en. natrijum hidroksid, N-etildiizopropilamin, .V-(metilpolistircn)-4-(metilamino)piridin. kalijum bi(trimetilsilil)amiđ. natrijum bi(trimetilsilil)amid, kalijum toV-butoksid, litijum diizopropilamid, litijum 2.2.6.6-tetrametilpiperidin ili njihove smeše), ili alternativno u prisutnosti nekog prikladnog agensa za kuplovanje (poput dialkilazođikarboksilata (na primer. đictilazodikarboksilat) zajedno sa nekim trialkilom ili triaril fosilnom (na primer. PPh?)). u nekom prikladanom rastvaraču (na primer, dimetilsulfoksid. tetrahidrofuran, piridin, toluen, dihlorometan, hloroform, acetonitril, dimetilformamid, trifluorometilbenzen, dioksan ili trietilamin);

(b) reagovanje jedinjenja sa formulom XIV,

gde Q<b>je O ili S, a L2. B i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom X kao šta je definisano iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iv)(a) iznad; (v) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>predstavlja -O-. a A predstavljaCy<]>ili HetA kao sta je definisano iznad, osim šta Cy' ili Het<A>grupa je direktno spojena na ostatak molekulaprekojednog potpuno zasićenog atoma ugljenika. reagovanje jedinjenja sa formulom XIII. gde Qa je O. a A je definisana iznad, sa jedinjenjem sa formulom XIV u kojoj Qb je O, a L<2>, B i R<1>su definisani iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer pomenuta reakcija može da provede na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer. od sobne temperature do oko 180° C). u prisutnosti nekog prikladnog agensa za kuplovanje (poput dialkilazodikarboksilata (na primer. dietilazodikarboksilat) zajedno sa nekim trialkilom ili triaril fosfinom (na primer, PPhs)). u nekom prikladanom rastvaraču (na primer, tetrahidrofuran. dimetilsulfoksid, piridin. toluen, dihlorometan, hloroform. acetonitril. dimetilformamid, trifiuorometilbenzen. dioksan ili trietilamin); (vi) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>predstavlja -S(O)- ili -S(0)2-, oksidacija jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>predstavlja -S-, u prisutnost nekog prikladnog agensa za oksidiranje (na primer wt?/cv-hloroperoksibenzojeva kiselina, KMnO-i./-butilamonijumperjodat i/ili kalijum peroksimonosulfat (na primer. Okson")). Sa ciljem da se obezbedi selektivna oksidacija kako bi sc dobila jedinjenja sa formulom 1 u kojima L<1>predstavlja-S(O)- ili - S(0)2-, stručnjak zna da trajanje reakcije (i broj ekvivalenata oksidirajućeg agensa) iii upotreba određenih agensa za oksidiranje može da obezbedi bolju selektivnost. Na primer, za formiranje jedinjenja sa formulom I u kojoj L1 predstavlja -S(O)-. agens za oksidiranje je preferiranf-butilamonijumperjodat (preferirano se koristi jedan ekvivalent ili mali višak). Takva reakcija može da se provede u prisutnosti nekog prikladnog rastvarača poput dihlorometana. opciono u prisutnosti nekog katalizatora poput 5,10,15.20-tetrafenil-21#,23//-porfin gvožde(Hl)hlorida, u inertnoj atmosferi. Za formiranje jedinjenja sa formulom 1 u kojima L<1>predstavlja -S(0)2-, agens za oksidiranje je preferirano kalijum peroksimonosulfat (na primer. Okson"'). pri čemu reakcija može da se provede u prisutnosti nekog prikladnog rastvarača poput tetrahidrofurana; (vii ) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<2>predstavlja direktnu vezu. (a) reagovanje jedinjenja sa formulom XV. gde L<*3a>predstavlja metalni halid (na primer cinkov halid (na primer. -ZnCl) ili magnezijum halid (na primer. -MgBr)), -Sn(R<xl>)3. organoboronsku kiselinu (na primer. alki 1-ciklotriboroksanski derivat ili, posebno. -B(OH)2ili -B(OR<xl>)2). organosilan (na primer. - Si(EtO)3), gde je svaki Rxl definisan iznad, a L1. A. i R<1>su takođe definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XVI.

gde X<33>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupa poput hloro. bromo. ili preferirano jodo. a B je definisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (ii)(a) iznad;

(b) reagovanje jedinjenja sa formulom XVII,

gde X<3b>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu poput hloro. bromo, ili preferirano jodo. a L<1>, A, i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XVIII.

gde L<xjb>predstavlja metalni halid (na primer cinkov halid (na primer. -ZnCl). ili magnezijuma halid (na primer. -MgBr)); -Sn(R<xl>)3, organoboronsku kiselinu (na primer. alki 1-ciklotriboroksanski derivat ili. posebno. -B(OH)2ili -B(OR<xl>)2). ili organosilan (na primer, - Si(EtO)3), pri čemu su svi R<xl>definisani iznad, a Bje takođe definisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (ii)(a) iznad;

(viii) za jedinjenja sa formulom I gde L2 predstavlja -NR<3a->,

(a) reagovanje jedinjenja sa formulom XIX,

A Y li Nf<XIX>

gde X<4a>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu {poput hloro. bromo, jodo ili sulfonatne grupe (na primer, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CFh ili -OS(0)2PhMe)), a L<1>. A, i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XX,

gde B i R<3a>su definisani iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(a) iznad:

(b) reagovanje jedinjenja sa formulom XXI.

gde R3a, L', A. i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXII. gde X<4h>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro. bromo, jodo ili sulfonatne grupe (na primer. -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3ili -OS(0)2PhMe)). a B predstavlja Cy<2>ili Het<R>. kao šta je definisano iznad, osim šta Cy<2>ili Het<R>grupa sadrži potpuno zasićeni atom ugljenika koji je spojen na X<4b>. u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(a) iznad: (c) reagovanje jedinjenja sa formulom XXI kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXIII,

u kojojLx<4a>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu, -B(OH)2ili -B(OR1,')2 u kojoj je svaki R<*1>definisan iznad, a Bje takođe definisan iznad, osim što Cv<2>ili I let13 sadrži aromatski prsten koji je spojen naUiA prekoatoma ugljenika, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(c) iznad;

(d) reagovanje jedinjenja sa formulom XXIV,

u kojoj L<x4b>predstavlja -B{OH)2ili -B(OR<xl>)2pri čemu je svaki R<xl>definisan iznad, a Ll, A. i R<1>su takođe definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XX kao staje definisano iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(c) iznad;

(ix) za jedinjenja sa formulom I gde L2 predstavlja -O- ili -S-.

(a) reagovanje jedinjenja sa formulom XIX kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom X

gde Q<c>predstavlja O ili S. a B je definisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iv)(a) iznad:

(b) reagovanje jedinjenja sa formulom XXVI.

gde Q<d>predstavlja O ili S, a L'. A i R<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXII kao šta je definisano iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iv)(a) iznad: (x) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<2>predstavlja -O-, a B predstavlja Cy<2>ili Het<B>kao šta je definisano iznad, osim šta je Cy<2>ili Het<[i>grupa direktno spojena na ostatak molekulaprekopotpuno zasićenog atoma ugljenika. reagovanje jedinjenja sa formulom XXV. u kojoj Qc je O, a Bje definisan iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXVI u kojoj Q<d>je O. a L1. A i R1 su definisani iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer pomenuta reakcija može da se provede na prikladnoj temperaturi (na primer. od sobne temperature do oko 180° C), u prisutnosti nekog prikladnog agensa za kuplovanje (poput dialkilazodikarboksilata (na primer. dietilazodikarboksilat) zajedno sa trialkilom ili triaril fosfinom (na primer, PPr.3)), u nekom prikladanom rastvaraču (na primer, tetrahidrofuran. dimetilsulfoksid, piridin, toluen. dihlorometan. hloroform, acetonitril, dimetilformamid. trifluorometilbenzen, dioksan ili trietilamin); (xi) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L<2>predstavlja -S(O)- ili -SfO)2-, oksidaciju jedinjenja sa formulom I u kojoj L2 predstavlja -S- pri Čemu A. L<1>. B. i R<1>su definisani iznad, u prisutnosti nekog prikladnog agensa za oksidiranje, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (vi) iznad: (xii) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L1 i/ili L2 predstavlja N(R3x), pri čemu R ,x ima istu definiciju kao R<3a>iznad, osim Šta R<3x>ne predstavlja H. reagovanje odgovarajućeg jedinjenja sa formulom I u kojoj L<1>i/ili L2 jc Nil, sa jedinjenjem sa formulom XXVII. u kojoj X,a predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu poput one koja je defmisana iznad, a odnosi sc na X<2a>ili -Sn(Rxl)3 i pri čemu R3x i svaki R<xl>su definisani iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer u slučaju kada X"<a>predstavlja izlaznu grupu (poput jodo, bromo. hloro ili sulfonatne grupe), pomenuta reakcija može da se provede na prikladnoj temperaturi (na primer, od sobne temperature do oko 180° C), opciono u prisutnosti neke prikladne baze (na primer. natrijum hidrid, natrijum bikarbonat. kalijum karbonat, pirolidinopiridin, piridin, trietilamin, tributilamin. trimetilamin. dimetilaminopiridin, diizopropilamin, diizopropiletilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en. natrijum hidroksid.V-etildiizo<p>ro<p>ilamin, N-(metilpolistiren)-4-(metilamino)piridin. kalijum bi(trimelilsilil)amid. natrijum bi(trimetilsilil)amid, kalijum tert-butoksid. litijum diizopropilamid. litijum 2.2.6.6-tetrametilpiperidin ili njihove smeše) u nekom prikladnom rastvaraču (na primer. tetrahidrofuran, piridin. toluen. dihlorometan. hloroform, acetonitril. dimetilformamid, trifluorometilbenzen, dioksan ili trietilamin). U slučaju kada X<3>" predstavlja -B(OIi)2ili - Sn(alkil)3. pomenuta reakcija može da se provede u prisutnosti nekog prikladnog katalizatorskog sistema (na primer, metal (ili njegova so ili kompleks) poput Cul (ili kompleks Cul/diamin). Cu. Cu(OAc)2, bakar tris(trifcnilfosfin)bromid, Pd/C. PdCb. Pd(OAc)2. Pd(Ph3P)2Cl2. Pd(Ph3P)4. Pd2(dba)3 ili NiCb i ligand poput/-BujP. (G,Hn)3P. Ph3P. ASPI13. P(o-Tol)3, 1,2-bi(difcnilfosfino)etan, 2,2'-bi(di-/fr/-butilfosfino)-l ,l'-bi-fenil. 2.2'-bi(difenilfosfino)-! ,1 '-bi-naftil, 1,1 -bi(difenilfosfinoferocen). 1.3-bi(difenilfosfino)-propan.

ksantfos, ili neka njihova smeša). zajedno sa nekom prikladnom bazom (poput NazCCh. K3PO4. CS2CO3. NaOH, KOM. K2CO3, CsF, Et3N. (i-Pr)2NEt. t-BuONa iii t-BuOK. NaH. Et3N. piridina, N.N'-dimetiletilendiamina (ili njihove smeše. opciono u prisutnosti 4A molekularnih sita)) u nekom prikladnom rastvaraču (poput dioksana. toluena. etanola, izopropanola, etilen glikola, dimetilformamida. etilen glikol dimetil etra. vode. dimctilsulfoksiđa. acetonitrila. dimetilacetamida, N-metilpirolidinona. tetrahidrofurana ili njihovih smeša);

(xiii) reagovanje jedinjenja sa formulom XXVIII.

gde X predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro, bromo, jodo, sulfonatne grupe (na primer, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3ili -OS(0)2PhMe), sulfon (na primer. -S(0)2CII3. - S(0)2CF3ili -S(0)2-PhMe) ili -OR<4>\ gde R4n predstavlja arii ili heteroaril). a A, B. L<1>i L2sudefinisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXIX.

pri čemu je R<1>definisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(a) iznad;

(xiv) za jedinjenja sa formulom I. reagovanje jedinjenja sa formulom XXX.

gde R<x2>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (na primer. tosil, mesilat ili aril ili heteroaril kojemu fali elektron (poput pentafluorofenila)), a A. B, l.1 i L<2>su definisani iznad, ili neki njihov zaštićeni derivat, sa jedinjenjem sa formulom XXIX, u kojoj R<1>je definisan iznad, u uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer pomenuta reakcija može da se provede na približno sobnoj temperaturi ili većoj (na primer. do 40-180° C). u nekom prikladnom rastvaraču poput dioksana, etanola. izopropanola, dimetilformamida. acetonitrila. tetrahidrofurana ili njihovih smeša; (xv) za jedinjenja sa formulom I u kojoj oba. L' i L<2>. predstavljaju direktne veze. reagovanje jedinjenja sa formulom XXXI. gde A i B su detmisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXXII, gde R<1>je definisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer kao šta je opisano u dokumentu WO 92/02513: (xvi) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L' predstavlja direktnu vezu, a A predstavlja Het<A>grupu koja sadrži azot i koja jespojena prekoatoma azota u prstenskom sistemu, reagovanje jedinjenja sa formulom VII kao Šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXXIII. gde HetA 1 ima istu definiciju kao Het<A>koji je definisan iznad, osim šta I Iet<A1>je heterociklično jedinjenje koje sadrži azot i koje je spojeno na H-atom iz jedinjenja sa formulom XXXIIIprekoatoma azota u pomenutom heterocikličnom jedinjenju. u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(a) iznad: (xvii) za jedinjenja sa formulom I u kojoj L2 predstavlja direktnu vezu. a B predstavlja Hct<B>grupu koja sadrži azot i koja je spojenaprekoatoma azota iz prstenskog sistema, reagovanje jedinjenja sa formulom XIX kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXXIV. gde Het<B2>ima istu definiciju kao IIct<IJ>koji jc definisan iznad, osim šta Het132 je heterociklično jedinjenje koje sadrži azot i koje je spojeno na H-alom iz jedinjenja sa formulom XXXIVprekoatoma azota iz pomenutog heterocikličnog jedinjenja. u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (iii)(a) iznad: (xviii) za jedinjenja sa formulom 1 u kojoj V predstavlja direktnu vezu. a A predstavlja fenilnu grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili više R<4a>grupa, reagovanje jedinjenja sa formulom XXXV. u kojoj X<7>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu (poput hloro, bromo. jodo. neke sulfonatne grupe (na primer. -0S(0)2CF<;>3. -OS(0)2CHjili -OS(0)2PhMe). a L<2>. B i R<4:>| su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXXVI. gde R<1>jc definisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer kao šta je opisano u dokumentu WO 00/66568; (xix) za jedinjenja sa formulom I u kojojL1 predstavlja -CH=CH-, reagovanje jedinjenja sa formulom V kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXXVII.

u kojoj L"<;>| predstavlja metalni halid (na primer, cinkov halid (na primer, -ZnCl) ili magnezijum halid (na primer. -MgBr)), -Sn(R<xl>).i. -B(OH)2. -B(OR<N>')2, ili organosilan (na primer. -Si(OEt)}). pri čemu je svaki R<xl>definisan iznad, a A je takođe definisana iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (ii)(a) iznad; i

(xx) za jedinjenja sa formulom I u k<o>joj jedan od R<4a>do R<4d>predstavlja -OH, reagovanje jedinjenja sa formulom I u kojoj jedan od R4a doR4dpredstavlja -OR<4->'. pri čemu R<4->predstavlja Ci-6alkil, C2.f, alkenil, C2-t, alkinil, C3.ficikloalkil, pri čemu su ove grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. Cm alkila i arila. sa nekim prikladnim agensom za dealkilovanje (poput boron tribromida, 2-(dietilamino)etantiola ili hidrogen halida (na primer, HBr)), u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u nekom prikladnom rastvaraču (na primer, dihlorometan. dimetilformamid. dioksan.

toluen, etanoi. izopropanol. dimetilsulfoksid. acetonitril, dimetiiacetamid. tetrahidrofuran ili neka njihova smeša. ili u nekoj jonskoj tečnosti {na primer. [bmimJIBIu])), i na prikladnoj temperaturi (na primer. od sobne temperature do oko 180° C). na primer kao šta je opisano kod autora I. Ryu etal.. J. Am. Chem. Soc,2002. 124. 12946-12947; J. Magano et al.,./. Org. Chem.,2006, 71, 7103-7105; ili S. K. Boovanahalli et al.. J.Org. Chem..2004. 69. 3340-3344.

Jedinjenja sa formulom XXVIII u kojoj X<6>predstavlja OR<4>\ mogu da se pripreme uz pomoć reakcije nekog jedinjenja sa formulom XXXVIII.

u kojoj A, B, L<1>i L<2>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XXXIXa. pri čemu je R<4*>opisan iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer kao šta je opisano u Francuskom patentu br. 2,485,531. Jedinjenja sa formulom XXVIII u kojoj L<1>predstavlja direktnu vezu. a X<6>predstavlja sulfon (na primer, -S(0)2CH:,. -S(0)2C<p>3ili -S(0)2-PhMe). mogu da se pripreme uz pomoć reakcije jedinjenja sa formulom XXXIXb,

u kojoj L<laa>predstavlja halogeni atom (poput hloro. bromo ili. preferirano, jodo). X6 predstavlja sulfon, a A. B i L<2>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom VI kao sta je definisano iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (ii)(a) iznad).

Jedinjenja sa formulom XXVIII u kojoj L2 predstavlja direktnu vezu, a X'' predstavlja sulfon (na primer. -S(0)2CFI.], -S(0)2CF3ili -S(0)2-PhMe). mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom XXXIXc, u koj<o>jL2a<a>predstavlja halogeni atom (poput hloro. bromo ili, preferirano, jodo). X(<1>predstavlja sulfon. a A, B i L<1>su definisani iznad, sa jedinjenjem sa formulom XVIII kao šta je definisano iznad, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer poput onih koji su opisani kod procesnog koraka (ii)(a) iznad).

Druga intermedij ama jedinjenja (na primer. intermcdijar XXVIII) koja sadrže 1.2.4-triazinsko jezgro koje je zajedničko jedinjenjima sa formulom l. mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom XXXI kao šta je definisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom XL.

u kojoj R<7x>predstavlja odgovarajuću G-r, alkilnu ili arilnu grupu, u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer kao šta je opisano u dokumentu WO 92/02513, koje je opciono praćeno sa oksidacijom atoma sumpora do željenog stanja oksidacije.

Jedinjenja sa formulom VI u kojojLxlb predstavlja B(011)2, mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom XLI.

pri čemu je A definisan iznad, sa nekim derivatom boronske kiseline (poput bi(pinakolato)diborona, trimetilborata). u reakcionim uslovima koji su poznati stručnjaku, na primer u prisutnosti nekog prikladnog metalnog katalizatora (ili neke njegove soli ili njegovog kompleksa, poput [Ir(COD)(OMe)]2, [Rh(COD)(OMe)J2. [Rh(COD)Cn2, Cu. Cu(OAch, Cul (ili kompleks Cul/diamin). bakar tris(trifenil-fosfin)bromida. Pd(OAc)2ili Pd2(dba)3) i opciono nekog dodatka (poput 4.4'-di-toV-butil-2.2'-bipiridin(dtbpy). PhiP. 2,2'-bi(difenilfosfino)-l,r-binaftila, ksantfosa, Nal ili nekog prikladnog kruna-etra poput 18-kruna-6-benzena), u prisutnosti neke prikladne baze (poput NaH. EtsN, piridina. A</>.A<r>,-dimetiictiIcndiamina, trietanolamina. N-metildietanolamina. N.N-diizopropiletanolamina. triizopropanolamina. Na2C03, K2CO3, K3PO4, CS2CO3, /-BuONa ili /-BuOK ili neke njihove smeše. opciono u

prisutnosti 4A molekularnih sita), u nekom prikladnom rastvaraču (na primer. dihlorometan. dimetilformamid. dioksan, toluen. etanoi. izopropanol. dimetilsulfoksid. acetonitril. dimetiiacetamid, tetrahidrofuran ili neka njihova smeša. ili u jonskoj tečnosti (na primer. fbmim][BF4])), i na prikladnoj temperaturi (na primer, od sobne temperature do oko 180° C). na primer kao šta je opisano kod autora J. M. Murphv, C. C. Tzschucke, J. F. Hartvvig,Org. Lett.. 2007, 9.757-760.

Jedinjenja sa formulama Ha. Ilb. III. IV, VI. VII. VIII, IX, X. XI. XII. XIII. XIV, XV. XVI.

XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII. XXIV. XXV, XXVI. XXVII, XXIX. XXX. XXXI. XXXII. XXXIV. XXXV, XXXVI. XXXVII, XXXVIII. XXXIXa. XXXIXb, XXXIXc. XL i

XLI su komercijalno dostupna, poznata iz literature, ili mogu da se dobiju uz pomoć procesa koji su analogni ovde opisanima (ili procesima koji su opisani u ovde pomenutim referencama), ili uz pomoć konvencionalnih procedura sinteze, u skladu sa standardnim tehnikama, iz dostupnih početnih materijala primenom prikladnih reagenasa i reakcionih uslova.

Supstituenti. poput R3a,R4a, R<4b>. R<4c>i R<4d>u konačnim jedinjenjima sa formulom I (ili njihovi prekursori i drugi relevantni intermedijari) mogu da se modifikuju jednom ili više puta. nakon ili tokom procesa koji su opisani iznad primenom postupaka koji su poznati stručnjacima. Primeri za takve postupke uključuju unakrsno kuplovanje posredovano paladijumom ili. posebno, razne supstitucije, redukovanja (na primer, redukovanje karbonilne veze u prisutnosti nekog prikladnog i. ako je potrebno, hemoselektivnog agensa za redukovanje poput LiBIU ili NaBFU), oksidacije, alkilovanja, aeilovanja, hidrolize, esterifi kovanja i eteri ti kovanja. Prekursorskc grupe mogu da se promene u različite grupe, ili u grupe koje su definisane u formuli I, bilo kada tokom reakcionog niza.

Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se izoluju iz svojih reakcionih smeša primenom konvencionalnih tehnika (na primer, ponovno kristalizovanje. kolonska hromatografija. preparativna HPLC itd.).

U procesima koji su opisani iznad i ispod, funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja ponekad trebaju zaštitu sa zaštitnim grupama.

Zaštita i otklanjanje zaštite sa funkcionalnih grupa može da nastupi pre ili nakon reakcije u malopre pomenutim shemama.

Zaštitne grupe mogu da se odstrane u skladu sa tehnikama koje su poznate stručnjacima i koje su opisane ispod. Na primer, zaštitna jedinjenja/intermcdijari koji su ovde opisani mogu da se pretvore hemijski u ne-zaštićena jedinjenja uz pomoć standardnih tehnika otklanjanja zaštite.

Primenjeni hemijski pristup uobičajeno određuje potrebu, i tip. zaštitnih grupa kao i korake koji su potrebni da se sinteza ostvari.

Primena zaštitnih grupa je opisna u" Proteciive Groups in Organic Chemislry'\urednici: J W F McOmie, Plenum Press (1973). i u" Proleclive Groups in Organic Synthesis'\3. izdanje, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscier.ce (1999).

Kao šta se ovde koristi, termin "funkcionalne grupe" označava, u slučaju nezaštićenih funkcionalnih grupa, hidroksi-, tiolo-, amino-funkciju, karboksilnu kiselinu i. u slučaju zaštićenih funkcionalnih grupa, niži alkoksi. N-, O-, S- acetil. ester karboksilne kiseline.

Neki intermedijari koji su pomenuti iznad su novi. Prema tome mi takođe opisujemo: (a) jedinjenje sa formulom XXVIII, ili neki njegov zaštićeni derivat, gde X() predstavlja S02R<x6>. pri čemu R<x6>predstavlja C1-12alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (na primer. fluoro) atoma, ili R<xfi>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz G-c alkila (na primer, metil), nitro i halo (na primer. bromo); (b) jedinjenje sa formulom XXXIXb. iii neki njegov zaštićeni derivat; i (c) jedinjenje sa formulom XXXIXc. ili neki njegov zaštićeni derivat.

Biološki ogledi

Ćelijske linije koje su pomenute ispod su nabavljene odEuropean Collecilon oj Cei 1 Cultures(BCACC: htip:;Avww. hpacult iires. org. uk collections ccacc. jsp).

OgledA

Test vezanja HEK293-hA2a|3H|-ZM241385/CHO-hAi|3H]DPCPX

Testirana jedinjenja

Sva testirana jedinjenja su pripremljena kao 10 mM štok-rastvor u 100% DMSO.

Testovi inhibicije vezanja su provedeni primenom 2.5 pg membrana pripremljenih iz HEK293 ćelija koje su bile prolazno transfektovane sa humanim adenozinskim A2areceptorom ili 10 ug membrana pripremljenih iz CHO ćelija koje su bile stabilno transfektovane sa humanim adenozinskim Ai receptorom. Membrane su inkubiranc u 50 mM Tris-HCI (HEK293-hA2a; pH 7.4) ili 20 mM HEPES. 100 mM NaCI, 10 mM MgCh (CHO-hA,; pll 7.4) u prisutnosti varirajućih koncentracija testiranog jedinjenja i 1 nM [<3>11]ZM241385 (HEK293-hA2a) ili [<3>HJDPCPX (CHO-hAf) na 25° C tokom 1 h. Test je tada zaustavljen naglim filtriranjem kroz unifilterske pločice (GF/B) primenom TomTec aparata, nakon čega je provedeno 5 ispiranja (u po 0.5 ml) uz pomoć dvostruko destilovane H20. Ne-specifično vezanje je određeno u prisutnosti 1 uM CGS15943 (IIEK293-hA2a) ili 1 uM DPCPX (CHO-hAi). Vezana radioaktivnost je određena brojanjem u tečnom scintilatoru (Trilux Microbeta" Counter). a krive inhibicije su analizirane primenom logističke funkcije sa četiri parametra. lCso vrednosti su pretvorene u K, vrednosti primenom Cheng-Prusoff-ovejednačine korišćenjem Ko vrednosti izvedene iz studija zasićenog vezanja.

Ogled B

Ogled nestanka katalepsije

Antagonist dopaminskog D2receptora. haloperidol. indukuje parkinsonizam kod ljudi i indukuje motorne efekte kod pacova poput katalepsije. Postoje značajne naznake iz pre-kliničkih studija da antagonisti adenozinskog A2areceptora preokreću (poništavaju) motorne efekte indukovane haloperidolom. Sugerisani mehanizmi uz pomoć kojih su ovi efekti posredovani uključuju hipotezu da antagonizam A:areceptora moduliše D?receptorsku osetljivosl tako da D2receptori pokazuju povećanu osctljivost na dopamin iz striatuma u prisutnosti antagonista A2Areceptora. Ova studija određuje sposobnost da se katalepsija indukovana sa haloperidolom kod pacova poništi uz pomoć novih antagonista Aza receptora.

Katalepsija je praćena individualno kod pacova soja Sprague-Davvlev (Charles River. UK; 200-250 g; n=8/grupi) blagim polaganjem svake šape na veliki gumeni čep. Vrednost od 1 se pripisuje svakoj šapi koja ostane na poziciji tokom 15 s. šta svakom pacovu daje maksimalnu vrednost od 4. Haloperidol (0.82 mg/kg, i.p.; 150 min pre-ogledno vreme) indukuje značajno kataleptičko ponašanje kod pacova (prosečna vrednost 3.1). Efekt izabranih jedinjenja iz ovoga pronalaska (2-10 mg/kg ili 0.3-3 mg/kg, p.o.; 120 min pre-ogledno vreme) na katalepsiju jc utvrđen administriranjcm pomenutih jedinjenja pacovima koji su već bili tretirani sa haloperidolom kao šta je opisano iznad.

Detalji sličnog ogleda mogu da se pronađu kod. na primer. I lodgson et al.,./.Pharmacol. Exp. Ther.330. 2009.294-303.

Primeri

Kada nisu uključene preparativne rute. relevantni intermedijar je komercijalno dostupan (na primer, preko Sigma Aldrich ili Manchester Organics Ltd).

Opšte procedure

Komercijalni reagensi su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Sobna temperatura sc odnosi na 20-27° C. Tačke topljenja, kada su navedene, su nekorigovane.<!>H-NMR spektari su snimljeni na 400 MHz na aparatu Bruker. Vrednosti hemijskog pomaka su izražene u delovima na milion. tj. (S)-vrednosti. Sledeće skraćenice su korišćene za multiplicitet NMR signala: s=singlet. b=široko, d=dublct, t=triplct, q=kvartet, qui=qvintet, h=heptet, dd-dvostruki dublet. dt=dvostruki tripiet. m=multiplct. Konstante kuplovanja su navedene kao J vrednosti. izmerene u Hz. Rezultati NMR-a i masene spektroskopije su kori go van i tako da se uzmu u obzir pozadinski šiljci. Hromatografija se odnosi na kolonsku hromatografiju koja je provedena na silika-gelu (pore: 60-120) i u atmosferi azota (fleš-hromatografija). TLC za praćenje reakcije se odnosi na TLC koji koristi specifičnu mobilnu fazu i silika-gel F254 kao stacionarnu fazu (od Merck-a). Reakcije koje su provedena uz pomoć mikrotalasnog zračenja su provedene na aparatu Biotage Initiator. HPLC Čistoće su izmerene u sledećim uslovima: Instrument: Waters Alliance 2695. Kolona: Sunfire C-18, 250 x 4.6 mm, 5 um. ili ekvivalent. Gradijent [vreme (min)/% rastvarač B u A]: 0.00/10, 9.00/90. 11.00/100, 20.00/100. 20.01/10, 25.00/10 (rastvarač A = 0.1% mravlja kiselina u vodi; rastvarač B = 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu). 1 mL/min; talasna dužina za detektovanje je specifikovana za svako jedinjenje u delu sa detaljnim eksperimentima.

Masena spektroskopija je provedena na aparatu Shimadzu LCMS-2010 EV. primenom elektrospreja kao sta je specifikovano za svako jedinjenje u delu sa detaljnim eksperimentima. LCMS eksperimenti su provedeni uz pomoć postupaka A-C, kao šta je specifikovano za svako jedinjenje u delu sa detaljnim eksperimentima, primenom sledećih uslova: LCMS postupak A: Instrumenti: Waters Alliance 2795. Waters 2996 PDA deteetor, Micromass ZQ. Kolona: Waters X-Bridge C-18, 2.5 (am. 2.1 x 20 mm ili Fenomenex Gemini-NX C-18, 3 pm, 2.0 x 30 mm. Gradijent [vreme (min)/rastvarač D u C (%)]: 0.00/2. 0.10/2. 2.50/95. 3.50/95. 3.55/2, 4.00/2 (rastvarač C = 1.58 g amonijum format u 2.5 L vode + 2.7 mL rastvora amonijaka; rastvarač D = 2.5 L Acetonitrila + 132 mL (5%) rastvarač C + 2.7 mL rastvora amonijaka). Volumen injekcije 5 u,L: UV detekcija 230 do 400nM; temperatura kolone 45° C. LCMS postupak B: Instrument: Waters Semi-Prep LCMS sa ZQ MS. Kolona: Agilent Prep-C18 Scalar. 5 pm, 4.6 x 50 mm talasna dužina za detektovanje: 254 nm i 215 nm. Gradijent [vreme (min)/rastvarač B u A (%). rata protoka]: 0.00/5 (2.5 mL/min), 0.10/5 (2.5 mL/min), 5.0/95 (2.5 mL/min). 5.50/95 (2.5 mL/min). 5.60/95 (3.5 mL/min). 6.60/95 (3.5 mL/min). 6.75/5 (3.5 mL/min) 6.90/5 (3.5 mL/min). 7.00/5 (2.5 mL/min), (rastvarač A: voda sa 0.1% NH4OH; rastvarač B: MeOII sa 0.1% NH.1OH).

LCMS postupak C: Instrumenti: Waters Alliance 2795. Waters 2996 PDA deteetor. Micromass ZQ. Kolona: Waters X-Bridge C-18. 2.5 pm. 2.1 x 20 mm ili Fenomenex Gemini-NX C-18. 3 pm. 2.0 x 30 mm. Gradijent [vreme (min)/rastvarač D u C (%)|: 0.00/2. 0.10/2, 8.40/95. 9.40/95,9.50/2,10.00/2 (rastvarač C = 1.58 g amonijum formata u 2.5 L vode + 2.7 mL rastvora amonijaka; rastvarač D = 2.5 L acetonitrila + 132 mL (5%) rastvarača C + 2.7 mL rastvora amonijaka). Volumen injekcije 5 uL; UV detekcija 230 do 400 nM; temperatura kolone 45° C: 1.5 mL/min.

Preparativna HPLC je tipično provedena na instrumentu A ili B primenom kiselog postupka (gradijenti acetonitrila i vode, svaki sadrži 0.1% mravlju kiselinu) ili baznog postupka

(gradijenti metanola i vođe, svaki sadrži 0.1 % NH4OH)

Instrument A, uslovi: Waters delta 600 HPLC. Kolona: X-bridge C-18, 250 x 19 mm. 5 pm, ili ekvivalent. Rata protoka: 19 mL/min.

Instrument B: Gilson HPLC. Kolona: Agilent Zorbax Extend Cartridge, 5 pm. 21.2 x 100 mm. Kolona Guard: Agilent Prep-C18 Guard Cartridge, 10 pm. rata protoka: 28 mL/min.

Priprema 1

Procedurazapripremu metil hidrazinkarbimidotioata

Metil hidrazinkarbimidotioat je pripremljen dodavanjem metil jodida kap po kap (2.80 g, 19.8 mmol) u rastvor tiosemikarbazida (1.80 g. 19.75 mmol) u ctanolu (50 mL). Nastala smeša je refluksovana tokom 2.5 h uz praćenje sa TLC (metanol/DCM, 1:9). Reakciona smeša je tada koncentrovanain vacuo,a grubo jedinjenje (1.80 g, 90%) je korišćeno u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.

Masenaspektroskopija:(ESI +ve) 106 [M-H]+

Tipična procedure za pripremu arilglioksalnih derivata,kao šta jeprikazanosa (i)4-fluorofenilglioksalom

Selenijum dioksid (6.70 g, 61.0 mmol) je dodan u rastvor 4-fluoroacetofenona (8.43 g, 61.0 mmol) u dioksanu (100 mL) i vodi (3 mL), a nastala smeša je grejana na 55° C do potpunog rastvaranja selenijum dioksida. Reakciona masa je tada refluksovana tokom 5-6 h. Nakon završavanja reakcije (TLC), smeša je filtrirana, a fiitrat je koncentrovanin vacuošta daje viskozno ulje. Voda (50 mL) je dodana, a nastala smeša je mesana tokom 12 h nakon čega je čvrsta materija sakupljena na filteru, isprana sa vodom (25 mL) i osušenain vacuošta daje 4-fluorofenilglioksal (6.60 g, 85%).

<!>H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 7.18 (m, 2H), 8.11 (d, 2H), signal aldehida CHO nije primećen.

(ii) (3-hloro-5-fluorofenil)(okso)acetaldehid

(3-hloro-5-fiuorofenil)(okso)acetaldchid (27 g. 84%) jc pripremljen iz 3-hloro-5-fluoro acetofenona (30.0 g, 174.4 mmol) i selenijum dioksida (21.28 g. 191.8 mmol) u skladu sa tipičnom procedurom koja je korišćena u Pripremi 1.

(iii) (3,5-difluorofenil)(okso)acetaldehid

(3,5-difluorofenil)(okso)acetaldehid (28 g. 84%) je pripremljen iz 3.5-difluoro acetofenona (30.0 g, 192.3 mmol) i selenijum dioksida (23.55 g, 214.0 mmol) u skladu sa tipičnom procedurom koja je korišćena u Pripremi 1.

(iv)4-(metoksimetil)fenilglioksal

Korak 1: Priprema 4-(metoksimctil)benzonitrila

4-(hidroksimetil)benzonitril (6.0 g. 45.09 mmol) je rastvoren u TI 1F (60 mL). ohlađen do -5° C do -10° C. a tada jer tretiran sa natrijuma hidridom (2.16 g, 90.19 mmol). Nastala smeša jc mešana tokom 30 min. a tada je tretirana sa metil jodidom (9.6 g, 67.65 mmol) na ST tokom 2 h. Nakon završetka reakcije (TLC; etil acetat/heksan. 5:5), smeša je izlivena u vodu (50 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3X25 mL). Odvojeni organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO.t i koncentrovaniin vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno u gradijentu flcš-hromatografije eluiranjem sa 5% etil acetatom u heksanu šta daje 4-(metoksimetil)bcnzonitril (6.7 g, 90%).

HPLCčistoća: 99.20% (232 nm)

Mascnaspektroskopija: (ESI +ve) 148.0 [M+HJ<+>.

Korak 2: Priprema l-[4-(metoksimctil)fcnil|etanona

4-(metoksimetil)benzonitril (6.0 g, 40.82 mmol) je rastvoren u smeši THF/dictil etar (1:1. 60 mL). a nastalo rastvor je ohlađen do -10° C. Dodan je 3 M rastvor metil magnezijuma jodida (13.57 g. 81.63 mmol), a nastala smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 h. Nakon kompletovanja reakcije (TLC; toluen/metanol. 97:3). smeša je izlivena u zakiseljenu vodu (50 mL; pH 3-4) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3x50 mL). Odvojeni organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2S04i koncentrovaniin vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno u gradijentu fleš-hromatografije uz eluciju sa 8% etil acetatom u heksanu šta daje ciljano jedinjenje (3.7 g, 55%).

Mass speetroseopv: (ESI +ve) 165.0 [M+Hf.

Korak 3:Priprema4-(metoksimetil)fenilglioksala

Selenijum dioksid (3.53 g, 31.84 mmol) je rastvoren u 1.4-dioksanu (50 mL) i vodi (0.5 mL). Rastvor je ugrejan do 40° C pa je tretiran sa l-(4-(metoksimetil)fenil)etanonom (3.9 g, 26.53 mmol); nastala smeša je refluksovana tokom 6 h uz praćenje sa TLC (hloroform/metanol. 95:5). Nakon kompletovanja reakcije, smeša je filtrirana kroz celit pa je koncenlrovanain vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom uz cluciju sa 15% etil acetatom u heksanu šta daje ciljani glioksal (4.0 g, 85%).

Mass spectroscopy: (HSf +ve) 179.0[M-F<I>1<+>

(v) 2-pirimidinglioksal

Korak 1: Priprema l-(pirimidin-2-il)etanona

Rastvor 2-cijano-pirimidina (10.0 g, 95.2 mmol) u TUF (100 mL) jc ohlađen do -5° C pa je tretiran sa 3 M rastvorom metil magnezijuma bromida u THF (38.0 mL. 98.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom dva časa sve do kompletovanja koje je praćeno uz pomoć TLC (hloroform/metanol. 9:1). Reakciona smeša je izlivena u vodu; pH je podešen do vrednosti od 5-6, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x150 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod smanjenim pritiskom, a grubo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom uz eluciju sa hloroformom šta daje ciljano jedinjenje (6.5 g. 48%).

HPLCpuriry: 97.2% (223 nm).

Mass spectroscopy:(ESI +ve) 123.1 [M+H]<+>

Korak2: Priprema2-pirimidinglioksala

Rastvor selenijum dioksida (15 g, 135 mmol) u etanolu (150 mL) je mešan na 50° C do pojave bistrog rastvora. Dodan je l-(pirimidin-2-il)etanon (10 g, 82.0 mmol) u nastalu smešu koja je mešana tokom 6 h na 78° C uz praćenje sa TLC. Gruba smeša je korišćena u sleđećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 137.1 [M+H]\

TLC Rr: 0.3 (hloroform/metanol. 9:1)

(vi)2-piridiIgIioksal

2- piridilglioksal (8.0 g. grubo) je pripremljen iz selenijum dioksida (15 g, 135 mmol) i 2-acetil piridina (10 g, 82 mmol) u skladu sa tipičnom procedurom koja je korišćena kod Pripreme 1.

TLC Rr: 0.1 (etil acetat)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 136.1 [M+Hp.

(vii) 3-piridilglioksal

3- piridilglioksal (5.0 g, grubo) je pripremljen iz selenijum dioksida (6.82 g. 61.4 mmol) i 3-acetil piridina (5.0 g. 41.0 mmol) u skladu sa tipičnom procedurom koja je korišćena kod Pripreme 1.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 136.1 [M+Hp.

TLC Rr: 0.1 (etil acetat)

Fenilglioksal monohidrat je komercijalno dostupan kod Sigma Aldrich. 2.4-difluorofenilglioksal i 3-metoksifcnilglioksal su komercijalno dostupni kod Manchcster Organics Ltd.

Priprema 2

Opšta procedura za pripremu derivata 5-aril-l,2,4-triazin-3-amina iz derivata

arilglioksala

Korak 1:rastvor derivata arilglioksala (19.7 mmol) u etanolu (50 mL) je tretiran postupno sa natrijuma bikarbonatom (3.32 g, 39.5 mol) i metil hidrazinkarbimidotioatom (19.7 mmol). a nastala smeša je refluksovana tokom 3 h. Nakon kompletovanja reakcije (TLC). smeša je koncentrovanain vacuo,izlivena u vodu (50 mL) pa je ekstrahovana sa DCM ili etil acetatom (2x25 mL). Spojeni organski ekstrakti su tada osušeni preko Na^SO-u koncentrovaniin vacuopa su prečišćeni u gradijentu fleš-hromatografije šta daje intermedijar A. derivat 3-(metilsulfanil)-5-aril-1.2,4-triazina.

Korak2: m-CPBA (7.44 g, 43.3 mmol) je dodan u rastvor intermedijara A (14.4 mmol) u DCM (50 mL) na -20 do -15° C. a nastala smeša je mešana na istoj temperaturi dok nije. uz pomoć TLC, procenjeno da je reakcija završena (tipično 8 h). Reakcija je tada ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO, (100 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x25 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04pa si ispareni pod smanjenim pritiskom. Grubi produkt, intermedijar B. derivat 3-(metilsulfonil)-5-aril-l,2.4-triazina, je prečišćen u gradijentu fleš-hromatografije.

Korak3: 0.5 M amonijak u THF (100 mL. 500 mmol) je ohlađen do -33° C pa je tretiran sa gvožđe(lll) nitratom (5.50 g, 13.6 mmol) tokom 10 min. Tada je kap po kap dodan rastvor intermedijara B (13.6 mmol) u TI 1F (15 mL), a smeša je mešana tokom 4 h uz praćenje sa TLC (metanol/DCM, 1:9). Nakon kompletovanja reakcije, smeša je izlivena u vodu (150 mL) pajc ekstrahovana sa DCM ili etil acetatom (2x50 mL). Spojeni organski ekstrakti su tada osušeni preko Na2SC>4, koncentrovaniin vacuoi tretirani sa 4N vodenim rastvorom HC1 (40-50 mL) tokom 10 min. Vodena faza je tada ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL). neutralizovana sa vodenim rastvorom K.2CO3(90-100 mL) pa je ponovo ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Svi organski ekstrakti su tada spojeni, osušeni preko Na2SC>4 i koncentrovaniin vacuošta daje intermedijar C, derivat 5-aril-l .2,4-triazin-3-amina.

(i)5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

Korak 1:3-{metilsulfanil)-5-fenil-l ,2.4-triazin (2.93 g. 73%) je pripremljen iz metil hidrazinkarbimidotioata (2.07 g, 19.7 mmol) i fenilglioksal monohidrata (2.89 g. 19.7 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 204 [M+H]<1>

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 5: 2.73 (s, 3H), 7.53-7.60 (m. 3H). 8.14-8.17 (m. 2H). 9.38 (s.

IH).

Korak 2:3-(mctilsulfonil)-5-fenil-l,2,4-triazin (3.20 g, 96%) jc pripremljen iz 3-(metilsulfanil)-5-fenil-l,2,4-triazina (2.93 g. 14.4 mmol) i m-CPBA (7.44 g, 43.3 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 236.9 [M+H]"

Korak3: 5-feniI-1.2.4-triazin-3-amin (1.70 g, 73%) je pripremljen iz 3-(metilsulfonil-5-fenil-1.2.4-triazina (3.20 g, 13.6 mmol) i 0.5 M amonijaka u TUF (100 mL. 500 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 172.9 [M+HJ<+>

<»>HNMR:(400 MI lz, CDCb) 5: 7.30 (br s. 2H). 7.53-7.60 (m. 3H). 8.19-8.21 (dd. 2H). 9.20 (s, IH).

(ii)S-(2,4-dilfuorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin

Korak 1:3-(metilsullanil)-5-(2,4-difluorofenil)-1.2.4-triazin (1.00 g. 78%) je pripremljen iz metil hidrazinkarbimidotioata (0.63 g. 6.0 mmol) i 2.4-difluorofenilgIioksal monohidrata (1.00 g, 6.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 239.9 [M+Hp

'HNMR:(400 MHz. CDCb) 5: 2.69 (s. 3H). 6.96-7.02 (m. III). 7.06-7.11 (m. III). 8.27-8.33 (m, lH).9.46(s, IH).

Korak 2:3-(metilsulfonil)-5-(2.4-ditluorofenit)-1.2.4-triazin (1.1 g. 97%) je pripremljen iz 3-(metiisulfanil)-5-(2,4-dinuorofenil)-l,2,4-triazina (1.00 g. 4.17 mmol) i m-CPBA (2.16 g. 4.17 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 271.9 [M+H]+

Korak3: 5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4~triazin-3-amin (0.45 g, 53%) je pripremljen iz 3-(metilsuIfonil)-5-(2.4-di fluoro fenil )-l,2,4-triazina (1.10 g, 4.05 mmol) i 0.5 M amonijaka u THF (50 mL. 25 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy:(ESI +ve) 208.9 [M+H]"

(iii) 5-(3-mctoksifenil)-l,2,4-triazin-3-amin

Korak1: 3-(metilsulfanil)-5-(3-mctoksifenil)-1.2,4-triazin (1.01 g, 79%) je pripremljen iz metil hidrazinkarbimidotioata (0.58 g, 5.50 mmol) i 3-mctoksifenilglioksal monohidrata (1.00 g, 5.50 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 233.9 [M+i i<y>

Korak2: 3-(metilsulfonil)-5-(3-metoksifenil)-l .2.4-triazin (0.90 g. 79%) je pripremljen iz 3-(metilsulfanil)-5-(3-metoksifenil)-l,2,4-triazina (1.00 g. 4.20 mmol) i m-CPBA (2.30 g, 12.8 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Massspectroscopv:(ESI +ve) 265.9 [M+H]"

Korak3: 5-(3-metoksifenil)-l,2.4-triazin-3-amin (0.31 g. 45%) je pripremljen iz 3-(metilsulfonil)-5-(3-metoksifenil)-1.2,4-triazina (0.90 g. 3.39 mmol) i 0.5 M amonijaka u THF (50 mL, 25.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 202.9 [M+H]<+>

(iv) 5-(4-fluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin

Korak1: 3-(metilsulfanil)-5-(4-lfuorofenil)-L2,4-triazin (6.00 g. 69%) je pripremljen iz metil hidrazinkarbimidotioata (4.51 g, 43.0 mmol) i 4-fluorofcnilglioksal monohidrata (6.60 g, 43.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 221.9 [M+H|<+>

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 5: 2.73 (s, 3H). 7.24 (d. 2H), 8.18 (d. 2H). 9.34 (s. 111).

Korak 2:3-(mctilsulfonil)-5-(4-nuorofenil)-1.2,4-triazin (5.00 g, 72%) je pripremljen iz 3-(metilsulfanil)-5-(4-fluorofenir)-l,2,4-triazina (6.00 g, 27.0 mmol) i m-CPBA (12.4 g. 81.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 253.9 [M+IIJ+

'HNMR:(400 MHz, CDCb) 6: 3.55 (s. 3H), 7.34 (d. 211). 8.33 (d. 2H), 9.82 (s. IH).

Korak3: 5-(4-fluorofenil)- 1.2.4-triazin-3-amin (2.80 g, 74%) je pripremljen iz 3-(metilsulfonil)-5-(4-tluorofenil)-l,2,4-triazina (5.00 g. 19.7 mmol) i 0.5 M amonijaka u THF (100 mL. 50.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv:(ESI +ve) 191.0[M+H]'

'HNMR:(400 MHz. CDCb) 6: 6.79 (s, 211). 7.40 (m, 211). 8.23 (m, 2H). 9.21 (s. 1H).

(v)5-[4-(metoksimetil)fenil]-l ,2,4-triazin-3-amin

Korak 1:5-|'4-(meloksimctil)fenil]-3-(metilsulfanil)-1.2.4-triazin (4.0 g. 72%) je pripremljen iz metil hidrazinkarbimidotioata (7.33 g. 31.46 mmol) i 4-(metoksimetil)fcnilglioksala (4 g. 22.47 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI -ve) 248.0 [M-H]<+>.

Korak 2:5-[4-(mctoksimetir)lenilJ-3-(metilsultbnil)-1.2,4-triazin (3.5 g. 83%) je pripremljen iz 5-[4-(metoksimetil)fenilJ-3-(mctilsultanil)-1.2,4-triazina (3.75 g, 15.2 mmol) i w-CPBA (7.92 g, 45.6 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 279.9 [M-HJ<+>

Korak3: 5-[4-(metoksimetil)fenil]-l .2,4-triazin-3-amin (2.2 g. 85%) je pripremljen iz 5-[4-(metoksimetil)fenilj-3-(mctilsulfonil)-1.2,4-triazina (3.40 g, 12.2 mmol) u THF (35 mL) pa je tretiran sa NHj (gas) tokom 30 min slično opštoj proceduri iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 217.0 [M+H]\

'HNMR:(400 MHz. DMSO) 8: 3.32 (s, 3H).4.48 (s. 2H). 7.22 (s. 2H). 7.47 (d. 2H). 8.14 (d. 2H), 9.2 (s. IH).

(vi) 5-(3-hloro-5-fluorofenil)-l ,2,4-triazin-3-amin

Korak 1:3-(metilsulfanil)-5-(3-hloro-5-nuorofenir)-1.2,4-triazin (16 g, 38.4%) je pripremljen iz metil hidrazinkarbimidotioata (25.5 g, 243 mmol) i 2-(3~hloro-5-fluorofenil)-2-oksoacetaldehida (30 g. 162 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 255.9 [M-H]'

Korak2: 3-(metilsulfonil)-5-(3-hloro-5-fluorofenib-l,2.4-triazin (16 g, 88%) je pripremljen iz 3-(metilsulfanil)-5-(3-hloro-5-nuorofenil)-1.2.4-triazina (16 g. 62.7 mmol) i m-CPBA (16.18 g, 94.11 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy:(ESI +ve) 287.9 [M-Hp

Korak3: 5-{3-hloro-5-fluorofenil)-l ,2.4-triazin-3-amin (1.70 g. 73%) je pripremljen iz 3-(metilsulfonil)-5-(3-hioro-5-fluorofenil)-1.2.4-triazina (16.0 g. 55.5 mmol) i gasovitog amonijaka u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 224.9 [M-Hf

(vii) 5-(3,5-dif1uorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin

Korak-1: 3-(metilsulfanil)-5-(3,5-difluorofcnil)-1.2.4-lriazin (28 g. 80.0%) je pripremljen iz metil hidrazin karbimidolioata (20.68 g. 197.4 mmol) i 2-( 3,5-di fluoro fenil )-2-oksoacetaldchida (25 g. 147.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 240.0 jM-H]<J>

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 5: 2.74 (s. 3H). 7.02-7.07 (m, IH). 7.69 (d, 2H), 9.32 (s. IH).

Korak-2: 3-(metilsulfonil)-5-(3,5-ditluorofenil)-1.2.4-triazin (31 g. 97.7%) je pripremljen iz 3-(metilsulfanil)-5-(3-hloro-5-nuorofenil)-1.2.4-triazina (28.0 g. 117.0 mmol) i m-hloro perbenzojeve kiseline (40 g. 234 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 271.9 [M-H]<+>

Korak-3: 5-(3,5-difluorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin (18 g. 74%) je pripremljen iz 3-(metilsulfonil)-5-(3,5-difluorofenil)-1.2.4-triazina (3 1.0 g, 115.0 mmol) i gasovitog amonijaka u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 209.0 [M+Hf.

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 6: 7.37 (bs. 211). 7.4 (m. 3H). 9.29 (s, IH).

(viii) 5-(pirimidin-2-iI)-l,2,4-triazin-3-amin

Korak 1: 3-(metilsulfanil)-5-(pirimidin-2-il)-1.2,4-triazin (5.0 g, 67%) jc pripremljen iz metilhidrazinkarbimidotioata (4.8 g 44.1 mmol) i 2-pirimidinglioksala (5.0 g. 37 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopy: (ES+I +vc) 206.0 [M+H]\

Korak 2: 3-(metilsulfonil)-5-(pirimidin-2-il)-1.2.4-triazin (5.0 g. gruba materija) je pripremljen iz 3-(metilsulfanil)-5-(pirimidin-2-il)-1.2,4-triazina (5.0 g, 24.3 mmol) i m-CPBA (10.5 g, 58.0 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2, bez hromatografskog prečišćavanja.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 237.0 [M+H]<*>.

TLC Rr: 0.5 (hloroform/metanol. 9:1)

Korak 3: 5-(pirimidin-2-il)-l,2,4-triazin-3-amin (1.0 g. 23%) je pripremljen iz 3-(metilsulfonil)-5-(pirimidin-2-il)-1.2.4-triazina (5.0 g. grubo) i 0.5 M amonijaka u THF (20 mL) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 2.

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 175 |M+H]<+>.

Sledeći triazinski intcrmedijari su pripremljeni iz derivata arilglioksala u jednom koraku uz pomoć kondenzovanja sa aminogvanidinom: (ix) 5-(piridin-2-il)-1.2.4-triazin-3-amin (1.5 g. 8% iz 2 koraka) jc pripremljen iz grubog uzorka 2-piridilglioksala (8.0 g) i aminogvanidin hidrogen karbonata (6.0 g. 44 mmol). Reagensi su rcfluksovani u EtOH (100 mL) tokom 4 h. Reakciona smeša je tada ohlađena, koncentrovana pod smanjenim pritiskom pa je prečišćena u gradijentu fleš-hromatografije (elucija sa 0-30% smešom etil acetat/heksan). Uzorak koji je sadržavao smešu izomera u ovoj fazi je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.

HPLC purity: 35%. (265 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 174 [M+H]'.

(x) 5-(piridin-3-il)-1.2.4-lriazin-3-amin (1.5 g. 16% iz 2 koraka) je pripremljen iz grubog uzorka 3-piridilglioksala (10.0 g) i aminogvanidin hidrogen karbonata (3.0 g, 22 mmol). Reagensi su refluksovani u EtOH (100 mL) tokom 4 h. Reakciona smeša je tada ohlađena, koncentrovana pod smanjenim pritiskom pa je prečišćena u gradijentu fleš-hromatografije (elucija sa 0-30% smešom etil acetat/heksan).

Mass spectroscopv: (ESI +vc) 174 [M+H]'.

TLC Rr=0.2 (etil acetat)

Sledeća jedinjenja 3-amino-5-aril-l,2,4-triazina su komercijalno dostupna kod UkrOrgSvnth: 5-[4-(difluorometoksi)fenil]-1,2,4-triazin-3-amin;

5-(3-hloro-4-fluoro fenil)-1.2.4-triazin-3-amin:

5-(3-hloro fenil )-l,2.4-triazin-3-amin;

5-(4-hloro fenil)-1.2.4-triazin-3-amin:

5-{3,4-dilfuorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin:

5-(3-fluoro fenil)-1.2,4-triazin-3-amin: 4- (3-amino-l,2,4-triazin-5-il)benzonitril; 5- (4-etilfenil)-1.2,4~triazin-3-amin: 5-(4-metilfenil)-1.2,4-triazin-3-amin; 5-(2-fluorofenil)-l .2,4-triazin-3-amin: 5-{4-metoksifenil)-l ,2,4-triazin-3-amin i

5-(2.5-difluorofenil)-1,2.4-triazin-3-amin.

Priprema 3

Opšta procedurazahalogenovanje derivata 5-aril-l,2,4-triazin-3-amina, Postupak 1

Rastvor intermedijara C, derivata 5-aril-1.2.4-triazin-3-amina (8.70 mmol) u DMF (15 mL) je ohlađen do -25° C pa je tretiran sa rastvorom A'-hlorosukcinimida ili A'-bromosukcinimida (26.6 mmol) u DMF (10 mL) uz dodavanje kap po kap. Reakciona smeša je mešana tokom noći uz praćenje sa TLC (smeša metanol/DCM, 1:9). Nakon kompletovanja reakcije, smeša je izlivena u zasićeni rastvor bikarbonata (50 mL) pa jc ekstrahovana sa dietil etrom (25x3 mL). Organske faze su spojene, osušene preko NaiSO-t i koncentrovanein vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno u gradijentu flcš-hromatografije i eluirano sa smešama etil acetata u heksanu (na primer, 10% etil acetat u heksanu) šta daje ciljano jedinjenje. intermedijar D.

Postupak 2

Rastvor intermedijara C, derivata 5-aril-1.2.4-lriazm-3-amina (8.70 mmol) u DMF (15 mL) je ohlađen do -25° C pa je tretiran sa rastvorom A-hlorosukcinimida ili N-bromosukcinimida (26.6 mmol) u DMF (10 mL) dodavanjem kap po kap. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi uz praćenje sa TLC ili LCMS. Nakon kompletovanja reakcije, smeša je izlivena u zasićeni rastvor bikarbonata (50 mL) pa je ekstrahovana sa organskim rastvaračem poput dietil etra ili etil acetata. Organske faze su spojene, osušene preko Na?S04 i koncentrovanein vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno u gradijentu fleš-hromatografije uz eluiranje sa smešama etil acetata u heksanu. ili sa metanolom u DCM Šta daje ciljano jedinjenje. intermedijar D.

(i) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin

6-bromo-5-ter.il-1,2,4-triazin-3-amin (1.40 g, 64%) je pripremljen iz 5-fcnii-1.2,4-triazin-3-amina (1.50 g, 8.70 mmol) i A'-bromosukcinimida (4.50 g, 26.6 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 3.

Massspectroscopv: (ESI +ve) 251.9 [M+H]<T>

'H NMR:(400 MHz, CDCb) 8: 5.49 (s. 211). 7.49-7.58 (m. 311). 7.82-7.85 (m. 2H).

(ii) 6-hloro-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-hloro-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (0.38 g, 65%) jc pripremljen iz 5-fenil-1.2.4-triazin-3-amina (0.50 g, 1.99 mmol) i .V-hlorosukcinimida (0.50 g. 3.7 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 3.

Massspectroscopy: (ESI +ve) 207.9 [M+II]"

(iii) 6-bromo-5-(2,4-difluorofenil)-l ,2,4-triazin-3-amin

6-bromo-5-(2,4-dinuorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin (0.13 g. 21%) je pripremljen iz 5-(2.4-difluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amina (0.45 g, 2.1 mmol) i A-bromosukcinimida (0.49 g. 2.80 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 3.

Massspectroscopy: (ESI +ve) 286.8 [M+H]<+>

(iv) 6-bromo-5-(3-metoksifenil)-l,2,4-triazin-3-amin

6-bromo-5-(3-metoksifenil)-l,2,4-triazin-3-amin (0.18 g, 42%) je pripremljen iz 5-(3-metoksifenil)-l,2,4-triazin-3-amina (0.31 g, 1.50 mmol) i A,r-bromosukcinimida (0.35 g, 1.99 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 3,

Massspectroscopy: (ESI +ve) 280.9 [M+H]<*>

(v) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin

6-bromo-5-(4-fluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin (1.95 g. 49%) je pripremljen iz 5-(4-iiuorofenil)-l,2,4-triazin-3-amina (2.8 g. 14.00 mmol) i A'-bromosukcinimida (7.87 g. 44.00 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 3.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 268.9 [M+Ilj<*>

'H NMR:(400 MHz. CDCb) 5: 5.43 (s. 2H). 7.19 (d. 211). 7.87 (d, 2H).

Sleđeća intcrmedijarna jedinjenja su takođe pripremljena u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 3:

Priprema 4

4a: Opšta procedurazaS\Ar zamene 2-hIoropiridinskih derivata sa aminima

Derivat 2-hloropiridina (1 ekvivalent) i amin (tipično 5 ckvivalenata) su rastvoreni u McCN i začepljeni u posudu za mikrotalasni reaktor. Smeša je grejana uz mikrotalasno zračenje (tipično 160-180° C) tokom najviše 1 h uz praćenje sa LCMS. Ako je potrebno, dodaje se još ekvivalenata amina. a procedura sc ponavlja. Nakon kompletovanja reakcije, smeša se isparava pod smanjenim pritiskom pa prečisti uz pomoć lleš-kolonske hromatografije uz eluciju sa smešama acetat/heksan. ili uz pomoć preparativne HPLC.

Sledeća intermedijarna jedinjenja su pripremljena u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 4a:

4b: Priprema drugih piridinskih derivata

(i) Priprema 2,6-db-dimetilpiridina

Rastvor meti!-d3-magnezijumajodida (9.60 mL. IM u dietil etru, 9.60 mmol) je dodan kao po pak tokom 10 min u rastvor 2.6-dibromopiridina (947 mg, 4.00 mmol) i gvožđe(III)acetilacetonata (141 mg. 0.40 mmol) u THF (30 mL) i NMP (3 mL) u atmosferi N2. Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom 40 min je dodan IM vodeni rastvor HCl (10 mL), a smeša je mešana tokom 5 min. Dodan je dietil etar (20 mL). a faze su odvojene. Organska faza je ekstrahovana sa vodom (2x10 mL). a spojene vodene faze su tada dovedene u bazno područje uz pomoć dodavanja IM vodenog rastvora NaOH (1 5 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x25 mL). a spojene organske faze su koncentrovanein vacuo.Prečišćavanje u gradijentu fleš-hromalografijc (Si02. 5 do 20% HtOAc u izoheksanu) daje jedinjenje iz naslova u formi bistrog ulja (430 mg, 95%).

'H NMR: (400 Ml Iz, CDCb) 5: 6.95 (d..17.8. 2H). 7.45 (t. J - 7.8. 111).

TLC Rr: 0.30 (EtOAc/izoheksan. 1:4)

(ii) Priprema 2-d3-metil-6-(trilfuorometil)piridina

Smeša 2-hloro-6-(tritiuoromctil)piridina (2.69 g. 14.8 mmol) i gvožde(IIl)acetilacetonata (523 mg. 1.48 mmol) u THF (100 mL) i NMP (10 mL) je mešana na 0° C u atmosferi N2 tokom 5 min. Rastvor metil-d.3-magnezijum jodida (18.0 mL. IM u dietil etru. 18.0 mmol) je dodan kap po kap tokom 10 min, smeša je mešana u atmosferi N2na 0° C tokom 5 min. a tada na ambijentalnoj temperaturi tokom 75 min. Dodan je IM vodeni rastvor HCl (50 mL), a smeša je mešana tokom 5 min pre dodavanja dietil etra (50 mL) i odvajanja faza. Organska faza je isprana sa 0.5 M vodenim rastvorom HCl (50 mL) i vodom (50 mL). a spojene vodene faze su ekstrahovane sa dietil etrom (2x50 mL). Spojene organske faze su koncentrovane do volumena od približno 25 mL. a destilovanje na kratkoj udaljenosti (bp 28-30° C na 35 mbar) daje bistro ulje u koje su dodani DCM (5 mL) i FbO (5 mL). Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x5 mL); spojene organske faze su koncentrovanein vacuošta daje jedinjenje iz naslova (639 mg. 26%) u formi bistrog ulja.

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 7.34 (d, J 7.8. IH). 7.49 (d. J 7.8. IH). 7.75 (t. J 7.8. IH). Bp: 28-30° C na 35 mbar

(iii) Priprema 2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridina

2-hloro-6-trifluorometil piridin (451 mg. 2.5 mmol). ciklopropiltrifluoroboratna kalij umova so (373 mg, 2.52 mmol), paladijum acetat (11 mg. 0.05 mmol), di(l-adamantil)-n-butilfosfin (27

mg. 0.075 mmol). i cezijum karbonat (2.4 g, 7.5 mmol) su suspendovani u smešiloluena i vode (10:1. 10 mL). Nakon ispiranja posude sa mlazom gasovitog azota tokom 5 min, reakciona tuba je zatvorena pa je grejana na 100° C tokom 18 h. Nakon hlađenja, smeša jc podeljena između DCM (15 mL) i vode (15 mL). Odvojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x15 mL), a spojene organske faze su propuštene kroz separator faza i koncentrovanein vacuošta daje žuto ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja (423 mg, gruba materija).

LCMS: glavni šiljak (signal) je primećen kod 1.77 min: slaba jonizacija (postupak A)

TLC Rr: 0.6 (EtOAc/heksan. 1:9).

(iv) Priprema 2-etiI-6-(trifluorometil)piridina

2-hloro-6-trifluorometil piridin (451 mg, 2.5 mmol). etiitrifluoroboratna kalijumova so (374 mg. 2.75 mmol), paladijum acetat (11 mg, 0.05 mmol). di(l-adamantil)-n-butiifosfin (27 mg. 0.075 mmol), i cezijum karbonat (2.4 g. 7.5 mmol) su suspendovani u smeši toluena i vode (10:1. 10 mL). Nakon ispiranja posude u mlazu gasovitog azota tokom 5 min. reakciona tuba je začepljena pa je grejana na 100° C tokom 18 h. Nakon hlađenja, smeša je podeljena između DCM (15 mL) i vode (15 mL). Odvojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x15 mL), a spojene organske faze su propuštene kroz separator faza i koncentrovanein vacuošta daje žuto ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja (460 mg. gruba materija)

LCMS: glavni šiljak je primećen kod 1.53 min; slaba jonizacija (postupak A)

TLC Rf: 0.55 (EtOAc/heksan. 1:9).

(v)Priprema 2-etilamino-6-metilpiridina

2-amino-6-metilpiridin (1.00 g, 9.25 mmol) i acetaldehid (0.52 mL. 9.34 mmol) su mešani zajedno u bezvodnom metil alkoholu tokom 1 h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša je tada tretirana sa natrijuma triacetoksiborohidridom (7.84 g, 37.0 mmol) uz pet kapi sirćetne kiseline, nakon čega je sve ostavljeno da se meša tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuo.Ostatak je podeljen između vode i DCM. a odvojena vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM. Spojene organske materije su osušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovanein vacuošta daje mobilno ulje koje jc prečišćeno fleš-kolonskom hromatografijom uz eluciju sa 2% MeOH/DCM šta daje 2-etilamino-6-metilpiridin (636 mg. 51 %).

LCMS: 137.0 [M+H|<+>(ES+) at 1.1 7 min, 100% (method A).

Priprema5

OpŠta procedurazapripremu derivata 2-fluorometilpiridina

(Dietilamino)sumpor trifluorid (1.0 mL. 7.7 mmol) je dodan u rastvor derivata 2-piridinilmetanola (7.0 mmol) u DCM (30 mL. bezvodni), kap po kap. u atmosferi azota u banji sa smešom aceton/COi na -20° C. Nastao rastvor jc ostavljen da se ugreje do ambijentalne temperature, a tada je mešan do kompletne konverzije koje je praćeno uz pomoć TLC. Reakciona smeša je ugašena sa ledom pa je dovedena do baznog područja od pH 8-10 uz pomoć čvrstog natrijum hidrogen karbonata. Slojevi su tada odvojeni, a organska faza je isprana postupno sa vodom, a tada sa zasićenom slanicom pa je osušena (MgS04), koncentrovanain vacuoi prečišćena u gradijentu fleš-hromatografije šta daje derivat 2-fluorometilpiridina.

Sledeća intcrmedijarna jedinjenja su pripremljena u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 5:

Priprema 6

Opšta procedura za pripremu derivata 2-đifluorometilpiridina

(Dielilamino)sumpor trifluorid (2.4 mL, 18.3 mmol) je dodan u rastvor derivata 2-piridinkarboksaldehida (8.3 mmol) u DCM (30 mL. bezvodni), kap po kap, u atmosferi azota u banji sa smešom acelon/CCHna -20° C. Nastao rastvor je ostavljen da se ugreje do ambijentalne temperature, a tada je mešan do kompletne konverzije koje je praćeno uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa ledom pa je dovedena u bazno područje od pH 8-10 uz pomoć čvrstog natrijum hidrogen karbonata. Slojevi su tada odvojeni, a organska faza je isprana postupno sa vodom pa sa zasićenom slanicom, nakon čega je osušena (MgSO.*), koncentrovanain vacuoi prečišćena u gradijentu fleš-hromatografije šta daje derivat 2-fluorometilpiridina.

Sledeća intermedijarna jedinjenja su pripremljena u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 6:

Priprema 7

Opšta procedura za 4-borilaciju derivata 2,6-disupstituisanog piridina

Dimcr mctoksi(ciklooktadien)rodijuma(I) (0.05 molarnih ekvivalenata Rh). 4.4'-dWt>/7-butil-2,2'-bipiridin(dtbpy) (0.05 molanih ekvivalenata). i bi(pinakolato)diboron (2 molarna ekvivalenta) su dodani u bocu koja je temeljito isprana sa azotom. Pomenuta boca je bila isprana još jednom sa heksanom uz pomoć šprica (finalna koncentracija pirina je približno iznosila 0.5 mM). Nastala smeša je grejana na 50° C tokom 10 min do pojave tamno-crvenog rastvora. Tada je dodan derivat piridina {1 molarni ekvivalent) uz pomoć šprica, a grejanje je nastavljeno tokom dodatnih 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, gruba reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Nastao ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom uz eluiranje sa smešom etil acetat/heksan šta daje ciljano jedinjenje.

Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 7 uz reagovanje navedenih početnih materijala tokom 6 h na 50° C osim ako je navedeno drugačije:

Primer 1

Jedinjenja iz Primera 1 koja su označena sa zvezdom su Referentna Jedinjenja.

Opšta procedura za pripremu 5,6-biaril-3-amino-l,2,4-triazina

Rastvor intermedijara D, derivata 6-halo-5-aril-l .2.4-triazin-3-amina (0.80 mmol) u dioksanu (2 mL) je tretiran sa arilboronskom kiselinom (0.92 mmol) i K2CO.i (0.23 g, 1.67 mmol). Nastala smeša je razređena sa vodom (1.0 mL), degazirana, tretirana sa tetrakis trifenilfosfin paladijumom (0.05 g. 0.04 mmol) i mešana na 150° C tokom 2.25 h uz praćenje sa TLC (heksan/etil acetat, 5:5). Nakon kompletovanja reakci je, smeša je razređena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL): spojeni organski ekstrakti su tada osušeni preko Na2SOa i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje. produkt A. je prečišćeno u gradijentu fleš-hromatografije ili uz pomoć preparativne HPLC.

<*>(i) 5,6-difenil-l,2,4-triazin-3-amin

5.6-difeniI-l,2,4-triazin-3-amin (86.0 mg. 42%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l .2,4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.8 mmol) i fenil boronske kiseline (0.11 g. 0.92 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpurirv: 99.6% (261 nm)

Mass spectroscopv:(ESI +ve) 249.0 [M+H]+.

'HNMR:(400 MHz, CDCb) 5: 5.49 (s, 2H). 7.30-7.37 (m. 5H). 7.40-7.43 (m. 3H.) 7.45-7.46 (m, 1 H), 7.47-7.51 (m. 1 H).

<*>(ii) 6-(3-metoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-metoksi.eml)-5-fcniI-l,2,4-lirazin-3-amin (106 mg, 47%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-lriazin-3-amina(0.21 g, 0.8 mmol) i 3-metoksifenil boronske kiseline (0.137 g, 0.90 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC purity:99.58% (223 nm)

Mass spcctroscopy: (ESI +ve) 278.9 [M+H]*.

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 8: 3.72 (s. 3H). 5.47 (s. 2H). 6.88-6.94 (m. 2H). 7.03 (m. IH). 7.20 (t, IH), 7.33 (m, 211), 7.40 (m, 1 H). 7.44 (m, 2H).

<*>(iii) 6-(4-fluorofenil)-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin

6-(4-nuorofenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (99 mg, 46%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.80 mmol) i 4-lluorofenilboronske kiseline (0.112 g, 0.80 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puriry:99.93% (261 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 267.0 [M+H]<1>.

'HNMR:(400 MHz, CDCb) 8: 5.49 (s. 211). 6.99 (m, 2H). 7.31-7.37 (m. 2H). 7.37-7.46 (m, 5H).

<*>(iv) 6-(5-hloro-2-metoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(5-hloro-2-metoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (57 mg, 22%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l ,2.4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.80 mmol) i 5-hloro-2-metoksilenilboronske kiseline (0.15 g, 0.80 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpuriry: 98.73% (229 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 312.9 [M]' ,

H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 3.16 (s, 3H), 5.46 (s. 2H), 6.62 (d, IH). 7.26-7.33 (m. 3H). 7.37 (m. IH), 7.44 (m. 2H), 7.66 (d, IH).

<*>(v)6-(2-hlorofenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(2-hlorofenil)-5-feniI-l,2.4-lriazin-3-amin (103 mg. 45%) jc pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l ,2.4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.80 mmol) i 2-hlorofenilboronskc kiseline (0.125 g. 0.80 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpuriry: 99.27% (245 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 282.9 [M]<T>.

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 5: 5.62 (s, 2H). 7.26-7.32 (m. 2H). 7.33-7.36 (m. 4H) 7.43-7.45 (m. 2H). 7.52 (m, IH).

<*>(vi) 6-(3-hlorofcniI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hlorofenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (110 mg. 49%) jc pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1,2.4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.80 mmol) i 3-hlorofenilboronske kiseline (0.12 g. 0.80 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 93.7% (261 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 282.9 [M]<+>

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 6: 5.50 (s. 211). 7.18-7.26 (m. 2H), 7.30-7.36 (m. 311) 7.42-7.47 (m, 3H), 7.53 (s.lH).

<*>(vii) 6-(4-hlorofeniJ)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(4-hlorofenil)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin (125 mg. 56%) jc pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.80 mmol) i 4-hlorofenilboronske kiseline (0.12 g, 0.80 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 97.7% (264 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 282.9 [Mf

<*>H NMR: (400 MHz. CDCb) S: 5.46 (s. 2H). 7.28-7.33 (m. 2H), 7.35-7.38 (m. 5H) 7.42-7.46 (m,2H).<*>(viii) 6-(furan-2-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(furan-2-il)-5-feml-l,2,4~triazin-3-amin (100 mg. 35%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina (0.3 g. 1.19 mmol) i 2-furanboronske kiseline (0.16 g, 1.428 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 95.03 % (290 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 239.0 [M+H]<+>

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 5: 5.58 (s, 2H), 6.43 (m. III). 6.55 (m, IH) 7.40-7.47 (m. 3H), 7.47-7.59 (m. 3H).

<*>(ix) 5-fenil-6-[3-(trifluoronietiI)fcniIj-l,2,4-triazin-3-amin

5- fcnil-6-[3-{trifluorometil)fenil]-1.2,4-triazin-3-amin (120 mg, 31%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1.2,4-lriazin-3-amina (0.30 g, 1.19 mmol) i 3-lrifluorometilfenilboronske kiseline (0.25 g, 1.30 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:99.4 % (262 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 316.9 [M+H]'

H NMR: (400 MHz, DMSO) §: 7.36 (m. 4H), 7.42 (m. 2H), 7.51 (s. 211) 7.56 (m. IH). 7.63 (m, 3H).

<*>(x)6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)feriil]-5-feniI-l,2,4-triazin-3-aniin6- [3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (149 mg. 37%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.30 g. 1.19 mmol) i 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline (0.27 g. 1.30 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera1.

HPLC purity:94.3 % (265 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 335.0 [M+H]<+>

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 7.36 (m, 4H). 7.45 (m, 311). 7.61 (s, 2H) 7.64 (d. 1 H).

<*>(xi) 5-fenil-6-(3,4,5-trifluorofcnil)-l,2,4-triazin-3-amin

5-fenil-6-(3.4,5-lrinuorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin (131 mg, 37%) je pripremljen iz 6-bromo-5- fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.30 g. 1.19 mmol) i 3.4.5-trifluorofenilboronske kiseline (0.23 g, 1.30 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:99.6 % (262 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 303.0 [M+H]<*>. (ESI -ve) 301.2 [M-HJ"

'HNMR:(400 MHz, DMSO) 5: 7.24 (t, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.44 (m. 111), 7.56 (s. 2H).

<*>(xii) 6-(3,5-difluorofenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6- (3,5-dinuorofenil)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin (160 mg. 47%) je pripremljen iz 6-bromo-5-tenil-l,2,4-tirazin-3-amina (0.30 g, 1.19 mmol) i 3,5-difluorofenilboronske kiseline (0.20 g. 1.30 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpurifv: 99.3 % (262 nm)

Massspectroscopy:(ESI +ve) 284.9 [M+H]'. (ESI -ve) 283.1 [M-H]"

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 6.99 (d. 211). 7.12 (t. 1 II), 7.40 (m, 511) 7.56 (s, 211).

<*>(xiii) 6-(3,5-dihlorofenil)-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3.5-dihlorofenil)-5-tenil-1.2.4-triazin-3-amin (130 mg, 34%) je pripremljen iz 6-bromo-5-feni!-1.2.4-triazin-3-amina (0.30 g. 1.19 mmol) i 3.5-dihlorofenilboronske kiseline (0.42 g. 2.19 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera1.

HPLC puritv:90% (245 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 316.9 [M+H]\ (ESI -ve) 315.1 [M-Hp

<>>H NMR: (400 MHz. CDCb) 8: 5.55 (s. 211). 7.33 (m, 3H). 7.38 (m, 2H) 7.49 (m. 3H).

<*>(xiv)6-(5-hloropiridin-3-iI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-{5-hloropiridin-3-ir)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (35 mg. 10%) je pripremljen iz^-bromo-S-fcnil-l ,2,4-triazin-3-amina (0.30 g, 1.19 mmol) i 5-hIoropiridin-3-ilboronske kiseline (0.20 g. 1.30 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera I.

HPLC puritv:98.9% (262 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 283.9 [M-H]~.

'H NMR:(400 MI Iz, DMSO) 8: 7.38 (m, 411), 7.45 (m, IH). 7.61 (s. 2H). 7.87 (t. III). 8.35 (d, IH), 8.55 (d, IH).

<*>(xv) 6-(3-hloro-4-fluorofeniI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hloro-4-lfuorofenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-atnin (140 mg, 29%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.40 g, 1.59 mmol) i 3-hloro-4-fluorofenilboronskc kiseline (0.33 g. 1.91 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpurity: 93.7% (261 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 300.9 [M+Hp.

•H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 5.49 (s, 2H). 7.04 (t, 111). 7.18 (m. IH). 7.37 (m, 2H). 7.45 (m. 3H), 7.60 (dd, IH).

<*>(xvi) 6-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-lenil-l,2.4-triazin-3-amin (36 mg, 9%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.30 g, 1.19 mmol) i 3-hloro-5-metoksifenilboronske kiseline (0.27 g. 1.43 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC purity:99% (254 nm)

Massspcctroscopy:(ESI +ve) 312.9 [M+Hp.

<>>HNMR:(400 MHz, DMSO) 6: 3.63 (s, 3H). 6.78 (m. 1 H). 6.94 (m. 21I). 7.34-7.45 (m. 5H), 7.49 (bs, 211).

<*>(xvii) 6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-fluoro-5-metoksifcnil)-5-feniI-l,2.4-triazin-3-amin (193 mg. 32%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.50 g. 1.99 mmol) i 3-fluoro-5-mctoksi fenilboronske kiseline (0.37 g. 2.19 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz PrimeraI.

HPLC puritv:99.6% (263 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 296.9 [M+H|<+>.

<l>H NMR: (400 MHz. CDCb) 8: 3.69 (s. 311). 5.56 (s. 2H). 6.59 (d. IH) 6.70 (đ, III). 6.78 (s, 1 H). 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 3H).

<*>(xviii) 6-(lH-indol-6-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(1II-indoI-6-il)-5-renil-l,2,4-triazin-3-amin (107 mg, 23%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amina(0.4 g, 1.59 mmol) i indol-6-boronske kiseline (0.256 g, 1.59 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:97.75% (222 nm)

Massspectroscopy:(ESI +vc) 288.0 [M+H]<+>

'HNMR:(400 MHz. DMSO) 5: 6.38 (tn. IH). 6.89 (dd, 1 H). 7.26-7.40 (m, 3H). 7.42-7.62 (m. 5H). 11.12 (s, IH).

<*>(xix) 6-(3-bromofeniI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-bromofenil)-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin (218 mg. 52%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.4 g. 1.59 mmol) i 3-bromofenilboronske kiseline (0.32 g. 1.59 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpuritv: 95.65% (262 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 326.9 [M+H]<1>

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 8: 5.61 (s. 2H). 7.15 (t. IH). 7.24 (m. 111). 7.35 (m. 2H). 7.47 (m, 4H), 7.69 (t, 1 H).

<*>(xx)6-(3t4-dihlorofenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3.4-dihlorofenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (52 mg. 54%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (75 mg, 0.299 mmol) i 3,4-dihlorofenilboronske kiseline (65.5 mg. 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 99.2% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 317.1/319.1/321.1 (M+H)'"

'H NMR: (400 MHz. d6-DMSO) 8: 7.24 (dd. 1H). 7.35-7.47 (m. 5H). 7.53 (bs. 211). 7.57 (m. 1 H), 7.63 (d, 1 II).

<*>(xxi) 6-(3-fluorofeni!)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-fluorofcnil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (49 mg, 62%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina (75 mg. 0.299 mmol) i 3-fluorofenilboronske kiseline (48.1 mg, 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 100% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 267.1 (M+I I)+

'H NMR: (400 MHz, t/6-DMSO) 5:7.10-7.20 (m. 311). 7.31-7.44 (m, 611). 7.45 (bs, 2H).

<*>(xxii) 6-(l,3-bcnzodioksol-5-il)-5-feniM,2,4-triazin-3-amin

6-(l,3-benzodioksol-5-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (54 mg. 62%) je pripremljen iz 6-bromo-5-renil-1,2,4-triazin-3-amina (75 mg, 0.299 mmol) i benzo[d][l,3]dioksol-5-iiboronske kiseline (57.0 mg, 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 100%(254nm)

Mass spectroscopv: 293.2 (M+H)<+>

'H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 6.05 (s. 2H). 6.52 (dd. IH). 6.83 (m, 1 H). 6.87 (m. IH). 7.32 (bs, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H).

<*>(xxiii) 3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)benzonitril

3-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)benzonitril (20 mg. 25%) je pripremljen iz 6-bromo-5-ienil-1,2,4-triazin-3~amina (75 mg, 0.299 mmol) i 3-cijanofenilboronske kiseline (50.5 mg. 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC purity: 96.0% (254nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 274.2 (M+Hp

'H NMR: (400 MHz, c/6-DMSO) 8: 7.30-7.35 (m. 4H). 7.52 (m. 1 11). 7.52 (m. IH). 7.54 (bs. 2H), 7.63 (m. 1 H). 7.82 (m. 2H).

<*>(xxiv)6-(3,5-dimetoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3,5-dimetoksifcnil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-aiTiin (55 mg. 60%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (75 mg, 0.299 mmol) i 3.5-dimetoksi.enilboronskc kiseline (62.5 mg, 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:100% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 309.2 (M+II)+

'H NMR: (400 Ml Iz, d6-DMSO) 6: 3.70 (s. 6H), 6.54 (m, 3H). 7.42-7.54 (m. 7H).

<*>(xxv)6-(3,5-dimetiIfenil)-5-feniM,2,4-triazin-3-amin

6-(3.5-dimetilfenil)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin (54 mg. 65%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina (75 mg. 0.299 mmol) i 3.5-dimetilfenilboronske kiseline (51.5 mg. 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:100% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 277.2 (M+H)~

'H NMR: (400 MHz, J6-DMSO) 8: 2.06 (s. 6H), 6.82 (m. 3H). 7.18-7.27 (m, 7H).

<*>(xxvi)6-(3,4-dimetilfeniI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3,4-dimetilfenir)-5-fenil-I.2.4-triazin-3-amin (55 mg, 67%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (75 mg. 0.299 mmol) i 3.4-dimetilfenilboronske kiseline (51.5 mg. 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:100% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +vc) 277.2 (M+H)<+>'H NMR:(400 MHz. t/6-DMSO) 5: 2,15 (s. 3H), 2.17 (s. 3H). 6.88 (m. 1H). 7.02 (m. 1H). 7.23 (m. IH). 7.32 (bs, 211). 7.34 (m, 2H), 7.87-7.42 (m, 3H).

<*>(xxvii) 6-[3-(dimetiIamino)fenilj-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin

6-[3-(dimetilamino)feniI]-5-renil-1.2.4-tria/.in-3-amin (53 mg, 60%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (75 mg, 0.299 mmol) i 3-(dimctilamino)tcnilboronskc kiseline (56.7 mg. 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:98.3% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 292.2 (M+H)<+>

"HNMR:(400 MHz, d6-DMSO) 5: 2.77 (s. 6H). 6.58 (m. IH). 6.67 (m, 2H). 7.09 (m. 1 H). 7.32 (bs, 2H). 7.34 (m. 2H), 7.40 (m. 311).

<*>(xxviii) Ar-[3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)fenil)acetamid

Af-[3-(3-amino-5-fenil-3,2,4-triaziii-6-i])lenilJacetamid (59 mg. 62%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (75 mg, 0.299 mmol) i 3-acetamidofenilboronske kiseline (61.5 mg, 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCpuritv: 100% (254nm)

Mass spectroscopv: (KSI +ve) 306.2 (M+H)<J>

'HNMR:(400 MHz. c/6-DMSO) 5: 1.95 (s. 3H). 6.70 (m. IH), 7.07 (m. IH), 7.25-7.35 (m. 611), 7.52 (m, 2H), 7.64 (m. 1 H), 9.89 (s, III).

<*>(xxix)N-^-^-amino-S-fenil-l,2,4-triazin-6-il)fcnil]metansuIfonamidA*-[3-(3-amino-5-feniI-l ,2,4-triazin-6-il)fenil]metansultbnamid (42 mg. 41 %) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (75 mg, 0.299 mmol) i N-(3-(4.4,5,5-tetrametii-1.3.2-dioksaborolan-2-iI)fenil)metansulfonamida (102 mg, 0.344 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:100% (254nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 342.2 (M+H)'

'HNMR:(400 Ml Iz, d6-DMSO) 5: 2.79 (s. 3H), 7.02 (m. III), 7.36 (m, IH), 7.26 (m. 211). 7.35-7.48 (m, 711). 9.78 (s,IH).

<*>(xxx)6-(3-hlorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hlorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1.2,4-triazin-3-amin (23 mg. 15%) je pripremljen iz 6-bromo-5-(2,4-difluorofenil)-1.2,4-triazin-3-amina (0.13 g, 0.40 mmol) i 3-hlorofenilboronske kiseline (0.07 g, 0.40 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv:98.7% (260 nm)

Mass spcctroscopy: (ESI +ve) 318.9 [M+HJ+. 317.1 [M-H]\

'HNMR:(400 MHz, CDCb) 6: 5.64 (s, 2H). 6.75 (m. IH). 7.01 (m, IH). 7.20 (m. 2H). 7.32 (m, 1H), 7.48 (s. 1H), 7.54 (m, 1H).

<*>(xxxi) 6-(3-hIorofenil)-5-(3-metoksifeni!)-l ,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hIorofcnil)-5-(3-metoksifenil)-l,2,4-triazin-3-amin (18 mg. 9%) je pripremljen iz 6-bromo-5-(3-metoksifenil)-l,2,4-triazin-3-amina (0.18 g. 0.60 mmol) i 3-hlorofenilboronske kiseline (0.10 g. 0.60 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puriry: 88% (258 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 313.0 [M+H|<*>, 311.1 [M-Hp.

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 6: 3.72 (s. 3H), 6.53 (s. 2H). 7.04 (m. 311). 7.23-7.30 (m. 311). 7.37 (d, IH). 7.49 (s. IH).

<*>(xxxii) 6-(3-hlorofenil)-5-(4-fluorofcnil)-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hlorotenil)-5-(4-fluorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin (65.0 mg. 19%) je pripremljen iz 6-bromo-5-(4-lfuorofenil)-l,2,4-triazin-3-amina (0.30 g. 1.11 mmol) i 3-hlorofenilboronskc kiseline (0.19 g, 1.23 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 98% (261 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 300.9 [M+H]".

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 5: 5.47 (s, 2H). 7.03 (m. 211). 7.19-7.26 (m, 3H). 7.33 (m. 1 II). 7.47 (m,2H), 7.53 (m. IH).

<*>(xxxiii) 6-(2-mctoksifenil)-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin

6-(2-metoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (108 mg. 48%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-I.2,4-triazin-3-amina (0.21 g. 0.80 mmol) i 2-metoksifenil boronske kiseline (0.137 g. 0.90 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1,

HPLC purity: 99.28% (223 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 278.9 [M+H]<!>.

<!>H NMR: (400 MHz. CDCb) 6: 3.20 (s. 3H).5.49 (s, 2H), 6.70(1. IH) 7.10(m.2II). 7.26 (m. 1H). 7.32-7.39 (m, 2H). 7.43 (m. 2H), 7.64 (dd. 1H).

<*>(xxxiv) 6-(3-trifluorometoksifeniI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-{3-trifluorometoksifenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (170 mg. 25%) je pripremljen iz. 6-bromo-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina (0.50 g. 1.99 mmol) i 3-(trifluorometoksi)fenil boronske kiseline (0.44 g, 2..13 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera l.

HPLC purity: 99% (262 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 332.9 [M+H]<+>

<l>H NMR: (400 MHz,CDC13) 8: 5.46 (s, 211), 7.19 (m. IH). 7.25 (m. IH) 7.36 (m. 3H). 7.43 (l, 4H).

<*>(xxxv) 6-(l-benzofuran-5-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(l-bcnzofuran-5-il)-5-feni1-l,2,4-triazin-3-amin (225 mg. 47%) je pripremljen iz 6-bromo-5-feni1-l,2,4-triazin-3-amina (0.50 g, 1.99 mmol) i benzofuran-5 boronske kiseline (0.32 g. 1.99 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 99.61 % (245 nm)

Mass spectroscopv: (HS1 +ve) 288.9 [M+H]<*>

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 6: 6.92 (m. IH). 7.20 (m. III). 7.27 (m. 2H). 7.36 (m. 5H), 7.52 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 II). 7.98 (d. IH).

<*>(xxxvi) 5-fenil-6-[3-(propan-2-il)fenil)-l,2,4-triazin-3-amin

5-fenil-6-[3-(propan-2-il)fenil]-l ,2.4-triazin-3-amin (110 mg. 33%) je pripremljen iz 6-bromo-5- fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.3 g. 1.19 mmol) i 3-izopropil fenil boronske kiseline (0.215 g, 1.31 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC puritv: 99.78 % (262 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 291.0 [M+HJ +

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 1.09 (d, 611), 2.79 (m, 1 H). 5.48 (bs. 2H). 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.44 (m, 3H).

<*>(xxxvii)-6-(3,5-dihlorofenil)-5-(4-fluorofenil)-l,2;4-triazin-3-amin 6- (3.5-dihlorofenil)-5-(4-tluorofenil)-l,2.4-triazin-3-amin (0.11 g, 17.6%) je pripremljen iz 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-l ,2.4-triazin-3-amina (0.5 g. 1.18 mmol) i 3.5-dihloro fenilboronske kiseline (0.47 mg, 2.4 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC purity: 97.46% (225 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 334.9 [M"]\

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 7.24 (m. 211). 7.34 (m. 2H). 7.45 (m. 211). 7.58 (m. 3H).

<*>(xxxviii) 4-(3-amino-5-fenil-l ,2,4-triazin-6-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnol 4-(3-amino-5-fenil-1.2.4-triazin-6-il)-2-(propan-2-iloksi)fenol (0.450 g. 18 %) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (1.9 g, 7.52 mmol) i pinakol estera 3-izopropoksi-4-

hidroksifenilboronske kiseline (2.5 g, 9.02 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLC purirv:94.14% (290 nm)

Massspectroscopy:(ESI +ve) 323.1 [M+I I]4 (ESI -ve) 321.1 [M+HJ<*>.

'HNMR:(400 MHz. DMSO) 5: 1.04 (d. 6H).4.20 (m. IH). 6.68 (m. IH). 6.70 (m. IH). 6.84 (m, IH), 7.26 (bs, 2H). 7.32-7.44 (m. 5H). 9.01 (s. III).

Jedinjenja u slcdećoj tabeli su pripremljena primenom opšte procedure koja je opisana u Primeru 1 uz pomoć reagovanja odgovarajućih početnih materijala na 140° C tokom 1 h.

Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa modifikovanom verzijom opštc procedure koja je opisana u Prirneru 1. U ovim slučajevima reakcije su provedene uz primenu paladijum acetata (1.5 mol%). dppf (3.0 mol%). bakar bromiđa (1.5 ekv.). cezijum karbonata (2.0 ekv.) i DMF (0.8 mL).

Alternativna procedura za pripremu 5,6-biariI-3-amino-l,2,4-triazina

Reakcija po Suzuki-ju koja dovodi do nastanka 5.6-biaril-3-amino-l .2.4-triazina može alternativno da sc provede uz pomoć katalizatora koji sadrže paladijum poput dihlorobi[di-/tjr/- butiI(4-dimetilaminofeniI)fosfinojpaladijuma(II) ili dihloro[ LI'-bi(di-te/7-butilfosfmojjterocen paladijuma(ll). Zaostale vrste paladijuma tada mogu da se odstrane iz rastvora triazina uz pomoć tretmana sa prikladnim agensima za čišćenje, poput merkaptopropil-lunkcionalizovane silike (Quadrasil-MP; dostupan kod Johnson Matthev) ili 2.4.6-trimerkaptotriazina koji je vezan na makroporozni polistiren (MP-TMT; dostupan kod Biotage).

Tipična alternativa opštoj proceduri, koja je opisana u Primeru 1( xcv) : 6-bromo-5-(4-nuorofenil)-l ,2.4-triazin-3-amin (1 molarni ekv.). 2-hloro-4-(4,4.5.5-tctrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-6-metilpiridin (1 molarni ekv.) i K2CO3(1.5 molarni ekv.) su suspendovani u smeši 1,4-dioksana i vode (2:1: 10 mL rastvarača po gramu bromotriazina). Nastala smeša je degazirana, tretirana sa dihlorobi[di-/t,/7-butil(4-dimetilaminofenil)fosfinojpaladijumom(ll) (2 moI%) i refluksovana do potpune potrošnje bromotriazina koje je praćeno sa LCMS. Ohlađena reakciona smeša je tada razređena sa vodom, ekstrahovana sa DCM i propuštena kroz separator faza. Organska faza jc koncentrovana pod smanjenim pritiskom pa je prečišćena u gradijentu fleš-hromatografije uz eluciju sa smešama etil acetata i heksana šta daje 6-(2-hloro-6-melilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-lriazin-3-amin (61 %).

Tipična alternativa opštoj proceduri, koja je opisana u Primeru 1 ( ccix) :6-bromo-5-fcnil-l,2,4-triazin-3-amin (1 molarni ekv.), 2-metiI-4-(4,4.5.5-tetrametil-l.3.2-dioksaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin (1 molarni ekv.) i K2CO3(1.5 molarna ekv.) su suspendovani u smeši 1,4-dioksana i vode (2:1: 10 mL rastvarača po gramu bromotriazina). Nastala smeša je degazirana, tretirana sa dihlorobi[di-/t/7-bulil(4-dimetilaminofenil)fosfinolpaladijumom(II) (2 mol%) i refluksovana do potpune potrošnje bromotriazina koje je praćeno sa LCMS. Ohlađena reakciona smeša je tada razređena sa vodom, ekstrahovana sa DCM i propuštena kroz separator faza. Organska faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom pa je prečišćena u gradi jentu fleš-hromatografije uz eluciju sa smešama etil acetata i heksana Šta daje 6-[2-mctil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin (90%).

Opšta procedura za odstranjivanje paladiiumskih ostataka iz 5, 6- biaril- 3- amino- l, 2, 4-triazina

Rastvor derivata 5.6-biaril-3-amino-l ,2,4-triazina (100 mg) u DCM (1.5 mL) je tretiran sa Quadrasil-MP (42 mg) ili MP-TMT (35 mg). Nastala smeša je grejana do 50° C tokom 24 h. a tada je filtrirana. Filtrat je tada koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a procedura je bila ponovl jena, ako je bilo potrebno.

Quadrasil-MP je dostupan kod Johnson Matthev, MP-TMT jc dostupna kod Biotagc.

Referentan Primer 2

Opšta procedura za pripremu 5-ariI-3,6-diamino-l,2,4-triazina

Intermedijar D, derivat 6-halo-5-aril-l,2,4-triazin-3-amina (0.80 mmol). je rastvoren u dioksanu ili vV-metil-2-pirolidonu (5 mL) pa je tretiran sa aminom (1.60 mmol) i vodenim rastvorom K2CO3(0.22 g. 1.60 mmol u 0.5 mL vode). Smeša je grcjana u mikro-talasnom reaktoru tokom dva časa na 140° C uz praćenje sa TLC (smeša heksan/eti! acetat. 1:1). Nakon kompletovanja reakcije, smeša je izlivena u vodu (50 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x100 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SOt i koncentrovaniw vacuo.Grubo jedinjenje, produkt B. je prečišćeno u gradijentu fleš-hromatografije ili uz pomoć preparativne IIPLC.

(i)5-fenil-6-(piperiđin-l-il)-l,2,4-triazin-3-amin

5- fenil-6-(piperidin-l-il)-1.2.4-triazin-3-amin f 18 mg. 18%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.21 g. 0.80 mmol) i piperidina (0.14 g. 1.60 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv:96.95 % (264 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 256.0 [M+H]'

'HNMR:(400 MHz, CDCb) 8: 1.56-1.62 (m, 6H). 3.03 (m,4H),4.89 (s, 2H). 7.44-7.55 (m. 3H), 8.12 (m, 2H).

(ii) 6-(morfolin-4-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6- (morfolin-4-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (50 mg, 20%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenib l,2,4-triazin-3-amina (0.21 g, 0.80 mmol) i morfolina (0.126 g, 1.44 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv:94.87% (265 nm)

Massspectroscopy:(ESI +ve) 257.9 [M+l I f

'H NMR: (400 MHz. CDCb) 8: 2.88 (t. 4H), 3.59 (t. 4H). 6.75 (s, 2H). 7.54 (m. 311). 8.06 (m. 211).

(iii) 6-(3-metilpiperidin-l-il)-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-mctilpiperidin-l-il)-5-tenil-1.2,4-triazin-3-amin (30 mg, 14%) je pripremljen iz6-bromo-5- fenil-1.2.4-triazin-3-amina (0.21 g. 0.80 mmol) i 3-mctilpiperidina (0.21 g. 1.92 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC purity:98.87% (215 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 270.0 [M-H]<*>

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 0.75 (d, 3H). 0.97 (m. IH). 1.45 (m, 211), 1.65 (m, 2H). 2.20 (m. 2H). 3.14 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.04 (m, 211).

(iv)6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin

6- (2,6-dimetilmortblin-4-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (35 mg, 10%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.30 g, 1.19 mmol) i 2,6-dimetilmorfolina (0.27 g, 2.39 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC purity:90% (271 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 286.0 [M+H ]+

'HNMR:(400 MHz, CDCb) 8: 1.10 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.23 (d, 211). 3.71 (m. 2H). 5.06 (b, 2H). 8.07 (m, 3H), 8.07 (d. 2H).

(v)6-(4,4-difluoropipcridin-l-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(4,4-difluoropipcridin-I-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin (39 mg. 14%) je pripremljen iz 6-hloro-5-renil-1,2,4-triazin-3-amina (0.20 g. 0.96 mmol), K2CO3(0.23 g, 1.67 mmol) i 4.4-dilluoropiperidin hidrohlorida (0.22 g. 1.45 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC purity:98.48% (262 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 292.0 [M+H] '

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 8: 1.97 (m. 4H). 3.04 (m. 4H). 6.76 (s. 211), 7.51 (m. 311). 8.06 (m, 2H).

(vi)6-(3,3-dimetilpiperidin-I-iI)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3,3-dimetilpiperidin-l-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (54 mg, 10%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.50 g, 1.99 mmol) i 3,3-dimetilpiperidina (0.27 g, 2.39 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv: 88% (274 nm)

Mass spectroscopv: (KSI +ve) 284.1 [M+HJ +

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 6: 0.89 (s, 611). 1.24 (m. 2H), 1.40 (m. 2H). 2.65 (m. 2H). 2.70 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.49 (m, 3H). 7.94 (m. 2H). (vii) 5-fenil-6-|3-(trifluorometi])piperidin-l-ilI-l,2,4-triazin-3-amin 5- feniI-6-[3-(trinuorometil)piperidin-l-il]-1.2.4-triazin-3-amin (50 mg, 8%) je pripremljen iz 6- bromo-5-ienil-l,2.4-triazin-3-amina (0.50 g. 1.99 mmol) i 3-(trifluorometil)piperiđina (0.40 g. 2.58 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv: 97.6% (263 nm)

Mass spectroscopv: (KSI +ve) 324.1 [M+H]<+>

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 5: 1.35 (m, IH). 1.48 (m. IH), 1.57 (m. Ili). 1.90 (m. IH), 2.48 (m, 2H), 2.73 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.50 (m. IH), 6.74 (s. 2H), 7.50 (s, 311). 8.02 (m. 2H).

(viii) 6-(oktahidrohinolin-l(2H)-il)-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin

6-(oktahidrohinolin-l(2H)-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (39 mg. 7%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (1.00 g. 3.96 mmol) i dekahidrohinolina (0.60 g. 4.36 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv: 98.75% (282 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 310.1 [M+H]'

•H NMR: (400 MHz, DMSO)5: 0.83 (m. IH), 1.41 (m. 6H), 1.54 (m, 6H). 2.62 (m. IH). 2.80 (m, 2H), 6.93 (bs, 2H), 7.47 (m, 3H), 8.15 (m,2H).

(ix) 6-(3-metoksipipcridin-l-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-metoksipiperidin-l-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (33 mg, 4%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.70 g, 2.78 mmol). K2CO3 (0.80 g. 5.85 mmol) i 3-metoksi piperidin HCl (0.52 g, 3.34 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv: 99.32 % (266 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 286.0 [M+Hf

'HNMR:(400 MHz, DMSO) 5: 1.36 (m, 1 H), 1.45 (m. IH). 1.59 (m. 1 II). 1.84 (m. IH), 2.48 (tn. IH), 2.60 (m. IH). 3.03 (m, 4H), 3.25 (m. 2H). 7.57 (m. 311). 7.26 (bs. 211), 7.99 (m. 2H).

(x)6-(3-etiniIpiperidin-l-il)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin

6-(3-etinilpiperidin-l-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (10 mg, 2%) jc pripremljen iz 6-bromo-5- fenil-1.2.4-triazin-3-amina (0.60 g, 2.40 mmol) i 3-etinil piperidin HCl (0.42 g. 2.87 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv:95.99 % (266 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 280.0 [M+H]'

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 5: 1.08-1.80 (m, 5H). 2.64 (m. 2H). 2.86 (m. 2H). 3.23 (t, 1H), 6.7 (bs. 2H), 7.48 (m, 311), 8.06 (d, 2H).

(xi) 6-(2,6-dimetilmorfoIin-4-il)-5-(4-fiuorofeniI)-l,2,4-triazin-3-amin

6- (2,6-dimetilmorfoIin-4-il)-5-{4-fluorofenil)-l.2,4-triazin-3-amin (110 mg, 20%) je pripremljen iz 6-bromo-5-(4-lluorofenil)-l.2.4-triazin-3-amina (0.50 g. 1.87 mmol) i 2.6-dimetilmorfolina (1.06 g. 9.36 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 2.

HPLC puritv:93.61% (264 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 304 [M+HJ+

'HNMR:(400 MHz. DMSO) 5: 1.12 (d. 6H), 2.54 (m, 2H), 3.19 (d. 2H). 3.30 (m. 2H), 5.13 (bs, 2H), 7.16 (m, 2H), 8.16 (m, 2H).

Sledeća jedinjenja su pripremljena uz pomoć reagovanja navedenih početnih materijala sa kalijum karbonatom (83 mg, 0.60 mmol) u 1,4-dioksanu (0.8 mL) i vodi (0.2 mL) na 140° C tokom 18 h, osim ako je navedeno kraće vreme:

Referentni Primer 3

Opšta procedura za pripremu 3-amino-5-aril-6-ariloksi-l,2,4-triazina

Rastvor intermedijara D, 6-halo-5-aril-I,2,4-triazin-3-amin, (1.99 mmol) u DMSO (5 mL) je tretiran redom sa derivatom fenola (7.90 mmol), NaOH (0.31 g, 7.9 mmol) i cezijum karbonatom (0.64 g. 1.99 mmol). Nastala smeša je mešana na 90° C tokom noći uz praćenje sa TLC (smeša heksan/etil acetat, 7:3). Nakon kompletovanja reakcije, smeša je razređena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x15 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovanim vacuo.Grubi produkt, produkt C, jc prečišćen u gradijentu fleš-hromatografije uz eluciju sa smešama etil acetata u heksanu (na primer. 15%) ili uz pomoć preparativne HPLC.

(i)6-fenoksi-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin

6-fenoksi-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (78 mg, 14%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fcnil-1,2.4-triazin-3-amina (0.5 g. 1.99 mmol) i fenola (0.74 g, 7.90 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv: 99.67% (210 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 265.0 [M+H]<+>

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 5: 7.08 (s. 2H), 7.13 (m. 3H). 7.36 (m. 2H). 7.52 (m. 3H), 8.07 (m. 2H).

(ii) 6-(3-aminofenoksi)-5-feniM,2,4-triazin-3-amin

6-(3-aminofenoksi)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin (25 mg. 8%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.30 g, 1.19 mmol) i 3-amino fenola (0.19 g. 1.78 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC purity: 89.7% (238 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 338.0 [M+H]'

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 8: 5.19 (s, 2H).6.15 (m. 2H). 6.27 (m. IH). 6.93 (m. IH), 7.10 (s. 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 8.04 (d. 2H).

(iii) 6-(3-fluorofenoksi)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin

6-(3-fluorofenoksi)-5-fcnil-l,2,4-triazin-3-amin (78 mg. 23%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina(0.30 g, 1.19 mmol) i 3-fluoro fenola (0.27 g. 2.39 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv: 99.67 % (244 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 283.1 [M+Hp

'H NMR: (400 MHz, CDCb) 5: 5.29 (s. 2H). 6.87-6.95 (m. 3H), 7.33 (m. i II). 7.48-7.58 (m, 3H), 8.23 (m, 2H).

(iv) 5-feniI-6-[2-(propan-2-il)fenoksi]-l ,2,4-triazin-3-amin

5-fenil-6-[2-(propan-2-il)fenoksi]-l,2,4-triazin-3-amin (20 mg, 7%)je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.40 g, 1.59 mmol) i 2-izopropil fenola (0.43 g. 3.18 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv: 96.5% (245 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 307.1 [M+H] +

'H NMR: (400 MHz, CDCI3) 5: 1.25 (d. 611), 3.16 (m. IH). 5.19 (s. 2H). 7.00 (m. IH), 7.20 (m. 2H), 7.36 (m, IH), 7.38-7.59 (m. 3H), 8.31 (m. 2H).

(v)5-fenil-6-[3-(trifluorometil)fenoksi|-l,2,4-triazin-3-amin

5- fenil-6-[3-(trifluorornetil)fcnoksi|-l,2,4-lriazin-3-amin (21 mg, 4%) jc pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.40 g, 1.59 mmol) i 3-{trifluorometil)renola (0.52 g, 3.18 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv:88.72 % (245 nm)

Massspectroscopv:(ESI +ve) 332.9 [M+HJ<+>

'HNMR:(400 MHz. J6-DMSO)o: 7.10 (s, 2H). 7.49-7.63 (m, 5H), 7.61-7.63 (m. 2H). 8.07-8.09 (d, 2H).

(vi) 6-(4-fluorofenoksi)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin

6- (4-fluorofenoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (35 mg, 8%) je pripremljen iz 6-bromo-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amina (0.40 g. 1.59 mmol) i 4-fluoro fenola (0.36 g, 3.18 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puriry:96.39 % (244 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 283.1 [M+H]<+>

'HNMR:(400 MHz, A-DMSO) 8: 7.03 (s, 2H), 7.20-7.22 (m, 4H). 7.50-7.56 (m. 3H), 8.08 (dd. 211),

(vii) 6-(2-fluorofenoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(2-fluorofenoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (44 mg, 10%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.40 g. 1.59 mmol) i 2-fluorofenola (0.36 g, 3.18 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLCpurity: 90.06 % (244 nm)

Mass spectroscopv: (ESI rve) 283.1 [M+H]<1>

'HNMR:(400 MHz. DMSO) 8: 7.04 (s. 2H). 7.25 (m. 2H). 7.37 (m, 211). 7.53-8.11 (m. 3H),8.12(m. 211).

(viii) 6-(4-metoksifenoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(4-metoksifenoksi)-5-fenil-l,2.4-triazin-3~amin (45 mg. 13%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amina (0.30 g. 1.19 mmol) i 4-metoksifenola (0.30 g. 2.39 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv:92.08 % (218 nm)

Mass spectroscopy:(ESI +ve) 295.1 [M+Hf

<!>H NMR:(400 MHz, CDCb) 5: 3.81 (s. 3H), 5.29 (s, 2H). 6.92 (d, 211). 7.08 (d. 211). 7.50-7.59 (m,3H), 8.29 (m. 2H).

(ix) 6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenoksi]-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-[4-fluoro-3-(trinuorometil)fenoksi]-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (198 mg. 36%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amina (0.40 g. 1.59 mmol) i 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenola (0.57 g, 3.18 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv:95% (235 nm)

Massspectroscopy:(ESI +ve) 350.9 [M+H]<+>, (ESI -ve) 349.1 [M-II].

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 7.05 (s. 2H). 7.50-7.62 (m. 5H). 7.75 (m,III). 8.10 (m. 2H).

(x) 5-fenil-6-[3-(trifluorometoksi)fenoksi|-l,2,4-triazin-3-amin

5- feni]-6-[3-(trifluorometoksi)fenoksij-l,2.4-triazin-3-amin (22 mg, 3%) je pripremljen iz 6-bromo-5-feniI-1.2.4-triazin-3-amina (0.50 g, 1.99 mmol) i 3-(lrifIuoromctoksi)fenola (0.42 g, 2.39 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puriry:95.6% (235 nm)

Mass spectroscopy:(ESI +ve) 348.9 IM+I1"]".

'H NMR:(400 MHz, CDCI3) 5: 5.17 (s. 2H), 7.08 (m, 3H), 7.39 (t, IH) 7.54 (m. 311). 8.21 (d, 2H).

(xi) 6-(3-hlorofenoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6- (3-hlorofenoksi)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin (147 mg. 31%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.40 g. 1.58 mmol). 3-hloro fenola (0.40 g. 3.16 mmol) i K2CO3(432 mg, 3.15 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC purity:98% (245 nm)

Mass spectroscopy:(ESI +ve) 298.9 fM+H]<*>

>H NMR: (400 MHz, DMSO) 5: 7.12 (s, 2H). 7.14 (m. IH). 7.21 (m. IH). 7.35 (m. IH). 7.40 (m, 111), 7.55 (m. 3H). 8.06 (m, 2H).

(xii)6-(3,5-dihlorofcnoksi)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3,5-dihlorofenoksi)-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin (89 mg. 17%) je pripremljen iz 6-bromo-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina (0.40 g, 1.59 mmol) i 3-5-dihlorofenola (0.52 g, 3.18 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLC puritv:99.03% (246 nm)

Mass spcctroscopy:(ESI +ve) 332.9 [M+H]'

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 5: 7.15 (s. 2H). 7.40 (m. 3H). 7.54 (m. 311). 8.02 (d. 2H).

(xiii) 6-(3,5-difluorofenoksi)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin

6-(3.5-dilluorofenoksi)-5-fcnil-1.2.4-triazin-3-amin (101 mg, 17%) je pirpremljen iz 6-bromo-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina (0.50 g, 1.99 mmol) i 3.5-difluorofenola (0.31 g. 3.98 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLCpurity: 90.33 % (244 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 300.9 fM+HJ*

'HNMR:(400 MHz. CDCI3) 5: 5.46 (bs. 2H), 6.65 (m. IH). 6.71 (m. 2H), 7.50 (m. 2H). 7.58 (m, 1 H), 8.12 (m. 2H).

Sledeća jedinjenja su pripremljena uz pomoć reagovanja navedenih početnih materijala u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

Sledeća jedinjenja su pripremljena uz pomoć grejanja smeše derivata fenola i derivata bromotriazina (kao šta je navedeno) sa DBU (270 pl, 1.792 mmol) na 110° C tokom noći:

Referentan Primer 4

Priprema (i) 3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofenola; i(ii)3-(3-amino-5-fenil-

l,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofeniltrifluoro-metansulfonata

Korak 1:3-(3-amino-5-feniM,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofcnol

3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofenol (890 mg, 85%) je pripremljen uz pomoć dcmetilacije 6-(3-hloro-5-mctoksifenil)-5-ienil-1.2.4-triazin-3-amina (1.2 g. 3.84 mmol;vide supra)sa BBo (5 mL) na -70° C tokom 2 h, a tada tokom dodatnih 16 h na ST. Nastala smeša je tada izlivena u vodu (25 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x30 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na^SCM i koncentrovani u vakuumu. Grubo jedinjenje je prečišćeno u gradijentu fleš-hromatografije uz eluciju sa 30% etil acetatom u heksanu šta daje ciljano jedinjenje.

HPLCpuritv: 96.94% (262nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 298.9 [M+H]'.

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 6.68 (m. IH). 6.75 (m, 211), 7.35-7.45 (m, 7H), 9.98 (s, IH).

Korak 2: 3-(3-amino-5-ienil-1.2,4-triazin-6-il)-5-hlorofenil trifluorometansulfonat 3-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)-5-hlorofenil trifluorometansulfonat (2.5 g. 90%) je pripremljen iz 3-(3-amino-5-fcnil-1.2,4-triazin-6-il)-5-hIorofenola(1.5 g. 5.03 mmol). Alkohol je rastvoren u DCM (15 mL). ohlađen do 0° C i tretiran sa trietilaminom (0.66 g) tokom 10 min. Tada je dodan trifluoromctan sulfonil hlorid na 0° C, a smeša je ugrejana do ST i održavana na ovoj temperaturi tokom 1.5 h. Smeša je tada izlivena u vodu (25 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x30 mL); spojeni organski ekstrakti su tada osušeni preko NaiSO-t i koncentrovaniin vacuo.Grubo jedinjenje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku.

Masena spektroskopija:(ESI +ve) 431.0 [M+H]<+>. (ESI -ve) 429.0 [M-HJ + .

Opšta procedurazaPd-posredovano unakrsno-kuplovanje 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofeniltrifluoromctansulfonata

3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofenil trifluorometansulfonat (0.65 g. 1.51 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL), a nastao rastvor je tretiran redom sa LiCI (0.21 g) i nekim prikladnim organo-stananom ili boronskom kiselinom kao partner za kuplovanje (1.81 mmol). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5-10 min. a tada je tretirana sa paladijum(O) tetrakis trifenilfosfinom (0.087 g. 0.075 mmol) kod refluksa (90° C)lokom 4-5 h. Nakon ovog vremena, smeša je izlivena u vodu (25 mL) pa je ekstrahovana sa nekim organskim rastvaračem poput DCM ili etil acetata (3x30 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na?SO*4, koncentrovaniin vacuo,a izolovano ciljano jedinjenje je prečišćeno u gradijentu fleš-hromatografije uz eluciju sa smešama etil acetat/heksan.

(i) 6-(3-hloro-5-etenilphenytr5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hloro-5-etenilfenil)5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin (54 mg, 11%) je pripremljen iz 3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-5-hlorofeniI trifiuorometansulfonata (0.65 g, 1.51 mmol) i tri-«-butiI(vinil) kalaja (0.57 g. 1.81 mmol) u skladu sa opštom procedurom za Primer 4.

HPLCpurity:98.35% (248 nm)

Massspectroscopy:(ESI +ve) 309.0 [M+H] .

'H NMR: (4()0MHz. DMSO) 8: 5.27 (d. 111), 5.72 (d. 1 H). 6.62 (dd. IH). 7.23 (m. IH). 7.44 (m. 6H), 7.51 (m, IH), 7.57 (bs. 2H).

(ii) 6-(3-hloro-5-ciklopropilfenil)-5-fcnil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-hloro-5-ciklopropilfenil)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin (20 mg, 7%) je pripremljen iz 3-(3-amino-5-fenil-l ,2,4-triazin-6-il)5-hlorofcnil trifluorometan-sulfonata (0.40 g. 0.93 mmol) i tri-n-butil(ciklopropil) kalaja (0.37 g, 1.11 mmol) u skladu sa opštom procedurom za Primer 4.

HPLCpurity: 95.98% (227 nm)

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 322.9 [M+H]'.

H NMR: (400 MHz. CDCB) 8: 0.47 (m. 2H). 0.87 (m. 2H). 1.36 (m. 1H). 5.58 (bs. 2H). 6.84 (s, IH), 7.06 (s, IH), 7.26 (s, III), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H).

Primer5:drugi postupcizasintezu

Jedinjenja iz Primera 5 koja su označena sa zvezdom su Referentna Jedinjenja

<*>(i)6-(3,5-dihlorofenil)-5-(3-metilpiperidin-l-il)-l,2,4-triazin-3-amin

Korak 1:Selenijum dioksid (30.0 g 270 mmol) je rastvoren u dioksanu (450 mL) pa je ugrejan do 50° C. Dodan je 3,5-dihloroacetofenon (30.0 g. 158 mmol) na istoj temperaturi, a nastala smeša je refluksovana tokom 4 h. Nakon kompletovanja reakcije, smeša je filtrirana kroz celit pa je koncentrovanain vacuo.(3.5-dihlorofenil)(okso)sirćetna kiselina je izolovana i prečišćena kolonskom hromatografijom uz eluciju sa smešama etil acetat/heksan (28 g, 80%).

Mass spectroscopv:(ESI-ve) 217 [M-I I]"

Korak 2:(3,5-dihlorofenil)(okso)sirćetna kiselina (28.0 g 129.0 mmol) je rastvorena u etanolu (280 mL) i postupno tretirana sa katalitičkom količinom sumporne kiseline i metil hidrazinkarbimidotioata (20.5 g, 193.5 mmol). Nastala smeša je mešana tokom 1 h na 78° C. Nakon kompletovanja reakcije (TLC), smeša je koncentrovanain vacuo.izlivena u vodu (150 mL). i ekstrahovana sa DCM (3x250 ml). Spojeni organski ekstrakti su tada osušeni preko Na2SO"4, koncentrovaniin vacuo.i prečišćeni u gradijentu fleš-hromatografije šta daje 6-(3.5-dihlorof<e>nil)-3-(rnetiltio)-1.2,4-triazin-5-ol (19 g, 46%).

Mass speetroseopj:(ESI +ve) 287.9 [M-Hf. (ESI -ve) 286.0 [M-Hf

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 8: 2.49 (s, 3H). 7.73 (m. IH). 8.05 (d. 2H). 14.32 (s. 1 H).

Korak3: 6-(3.5-dihlorofenil)-3-(metiltio)-L2.4-triazin-5-ol (2.0 g. 6.96 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (20 mL) pa je sve ohlađeno do 15° C. TLA (1.76 g. 17.4 mmol) je dodan kap po kap, a nakon 5 min i metansulfonil hlorid (1.99 g. 17.42 mmol). Nakon meŠanja na sobnoj temperaturi tokom 3 h. 6-(3,5-dihlorofenil)-3-(metilsulfanil)-l ,2.4-triazin-5-il metansulfonat jc detektovan uz pomoć LCMS, a gruba smeša je korišćena direktno u sledećem koraku.

Masena spektroskopija: (ESI +ve) 366.9 [M-Hf

Korak 4: Grubi rastvor 6-(3.5-dihlorofenil)-3-(metilsulfanil)-1.2.4-triazin-5-il metansultbnata (5.43 mmol) u đioksanu (3 mL) je tretiran sa K2CO3(1.0 g, 7.2 mmol) i 3-mctil piperidinom (1.68 g, 16.9 mmol), a nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Nakon kompletovanja reakcije (TLC, etil acetat/heksan, 1:1), smeša jc izlivena u vodu (25 mL) pa je ekstrahovana sa DCM ili etil acetatom (3x25 ml). Spojeni organski ekstrakti su tada osušeni preko Na2S04. koncentrovaniin vacuoi prečišćeni tleš-hromatogratijom uz eluciju sa 15% etil acetatom u heksanu šta daje 6-(3,5-dihlorofenil)-5-(3-metilpiperidin-l-il)-3-(metilsulfanil)-l,2,4-triazin(0.8 g. 40%).

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 369.0 [M+IT]+

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 0.67 (m. 311). 1.07 (m. 2H). 1.35 (m. IH), 1.53 (m. 2H). 1.67 (m, IH). 2.45 (s, 311), 2.74 (m, IH), 3.64 (m. III), 3.76 (s, IH). 7.60 (d.2H). 7.64 (m.lH).

Korak 5: m-CPBA (0.654 g, 3.78 mmol) je dodan u rastvor 6-(3,5-dihlorofenil)-5-(3-metiipiperidin-l-il)-3-(metilsulfanir)-1.2,4-triazina (0.4 g. 1.08 mmol) u DCM (5 mL) na -15° C, a nastala smeša je mešana na ovoj temperaturi dok nije procenjeno (uz pomoć TLC) da je reakcija komplctovana (8 h). Reakcija je tada ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO? rastvorom (15 ml) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3x15 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04 i ispareni pod smanjenim pritiskom šta daje grubi 6-(3.5-dihlorotenil)-5-(3-metilpiperidin-l-il)-3-(metilsulfonil)-1.2,4-triazin (1.0 g, 91%) koji je bio korišćen bez dodatnog prečišćavanja.

Korak.6: 6-(3,5-dihlorofcnil)-5-(3-metilpiperidin-l-il)-3-(metilsuironil)-l,2.4-triazin (0.25 g. 0.625 mmol) jc rastvoren u THF (5 mL). a rastvor je ispiran sa bezvodnim NH3(gas) tokom 1 h. Nakon kompletovanja reakcije (TLC), smeša jc izlivena u vodu (15 ml,) pa je ekstrahovana sa DCM ili etil acetatom (3x15 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04. koncentrovaniin vacuo,a tada su tretirani sa IN rastvorom HCl tokom 10 min pa su ekstrahovan sa etil acetatom. Odvojeni vodeni sloj je neutralizovan sa K.2CO3i ekstrahovan sa etil acetatom (3x150 ml): organske faze su tada osušene preko Na2SOi i prečišćene u gradijentu lleš-hromatografije šta daje 6-(3.5-dihlorofenil)-5-(3-metilpiperidin-l -H)-l ,2,4-triazin-3-amin (0.01 g. 1 %).

HPLC purity:88.07% (218 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 338.9 [M+H1<+>

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 8: 0.90 (m. IH). 1.16 (m. 2H), 1.42 (m. 211). 1.58 (s. IH). 1.72 (m. III), 2.52 (m. 3H). 2.61 (m. IH). 2.79 (m. IH), 7.64 (s, 2H), 7.76 (s. IH), 7.64 (bs. 211).

<*>(ii)6-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-aniin

6-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin (49.5 mg. 0.177 mmol, 71.4%) je pripremljen iz 5-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)piridin-2-il(metil)karbamata( vide supra)uz pomoć otklanjanja zaštite BOC primenom trifluorosirćetne kiseline (0.4 mL) u dihlorometanu (1.6 mL) tokom 1 h na sobnoj temperaturi.

HPLC čistoća: 99.7% (254 nm) at 3.45 min

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 279.8 [M+H]'

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 8: 2.74 (d, .1 4.8. 3H). 6.36 (dd, .1 8.7. 0.7, IH). 6.62 - 6.75 (m.

IH). 7.27 (s, 2H). 7.30 (dd, J 8.7. 2.4. IH), 7.36 - 7.47 (m, 5H). 7.90 (dd..1 2.4. 0.6. IH).

<*>(iii)4-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-2,6-dijodofenol

4-(3-amino-5-fenil-1.2,4-triazin-6-il)-fenol( vide supra:140 mg, 0.530 mmol) je reagovan sa AcOH (2 mL) i l-jodopirolidin-2.5-dionom (119 mg, 0.530 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a tada je koncentrovanain vacuopa je prečišćena kolonskom hromatografijom (88 mg, 64%).

HPLCpuritv:, 99% (254 nm) at 3.1 min

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 517 [M+Hf: (ESI -ve) 515 [M-H]"

<>>H NMR: (400 MHz, DMSO) 8: 7.35 - 7.50 (m, 7H). 7.64 (s, 2H), 9.69 (s. 1 H).

<*>(iv)4-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-2-jodofenol

4-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)-fenol( vide supra:140 mg, 0.530 mmol) jc rcagovan sa AcOH (2 mL) i l-jodopirolidin-2.5-dionom (119 mg. 0.530 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a tada je koncentrovanain vacuoi prečišćena kolonskom hromatografijom (35 mg, 32%).

HPLC puritv: 99% (254 nm) at 2.7 min

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 391 [M+II]<+>; (ESI -ve) 389 [M-HJ"

'H NMR: (400 MHz, DMSO) 8: 6.77 (d..1 8.4 Hz, 1 H). 7.06 (dd. J 8.4, 2.2 Hz. 1 II). 7.28-7.47 (m. 7H). 7.68 (d, .1 2.2 Hz. IH), 10.51 (s. IH).

<*>(v) 6-(3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-5-fcnil-l,2,4-triazin-3-amin

6-(3-metoksi-5-(trifiuorometoksi)fenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin je pripremljen iz 3-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-5-(trifluorometoksi)fenola (100 mg, 0.287 mmol). Fenol je rastvoren u TUF (2 mL) pa je tretiran sa jodometanom (17.87 uL. 0.287 mmol) na 0° C. Nakon

— 15 min smeša je ostavljena da se polako ugreje do s.t.

Rastvarač je odstranjenin vacuo:dodani su voda (2 ml) i DCM (2 ml), a slojevi su odvojeni uz pomoć separatora faza (punjenje). Organske materije su koncentrovane do suvoćein vacuopa su prečišćene kolonskom hromatografijom (33 mg, 32%).

HPLC purity: 100% (254 nm) at 4.82 min

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 363 [M+HJ<+>: (ESI -ve).361 [M-Hp

'HNMR: (400 MHz. DMSO) 5: 3.71 (s, 3H). 6.75 - 6.76 (m, IH), 6.89 - 6.90 (m. IH). 7.00-7.01 (m. 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 5H). 7.53 (s. 2H)

<*>(vi) ^-[S^-amino-S-fenil-l^^-triazin-d-iO^-metoksifenillacetamid Korak 1: Priprema A-(5-bromo-2-hidroksifenil)acetamida

2-amino-4-bromofenol (1 g, 5.32 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) pa je ohlađen do 10° C. Tada je dodan trietilamin (0.65 g, 6.38 mmol) kap po kap, a mešanje je nastavljeno tokom 5 min pre dodavanja acetil hlorida (0.54 g, 6.91 mmol). Reakciona smeša je praćena do kompletovanja uz pomoć TLC (heksan/etil acetat. 7:3). a tada je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijuma bikarbonata (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 mL), a spojene organske faze su osušene preko Na^SO-j i koncentrovanein vacuo.Grubi ostatak (0.57 g, 47%) je korišćen u sledećcm koraku bez dodatnog prečišćavanja.

TLC Rf: 0.6 (heksan/etil acetat. 7:3)

Massspectroscopy: (ESI +ve) 230.9 [M+II]1. (ESI -ve) 229.0 [M+Hf.

■HNMR:(400 MHz. DMSO)5: 2.07 (s, 3H), 6.78 (d, 111). 7.04 (d. 1H). 8.04 (d, IH). 9.26 (s. III), 10.15 (s, IH).

Korak 2: Priprema A^S-bromo^-metoksifenilJacetamida

jV-(5-bromo-2-hidroksifenil)acetamid (0.56 g, 2.43 mmol) je rastvoren u bezvodnom DMF (7.0 mL) pa je tretiran sa K2CO3(0.85 g. 6.09 mmol). Nastala smeša jc grejana na 70° C tokom 30 min, a tada je tretirana sa metil jodiđom (0.69 g. 4.87 mmol). Nakon mešanja tokom dodatnih 16 h na 60° C reakciona smeša je ugašena sa vodom (25 mL). a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko NazSO-t pa su koncentrovaniin vacuo.Nastao ostatak (0.54 g. 92%) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 244.9 [M+H]'

TLCRf: 0.8 (heksan/etil acetat, 7:3)

Korak 3: Priprema of A/-[2-mctoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-

il)fenil]acctamida

A<r->(5-bromo-2-metoksifenil)acetamid (0.52 g. 2.13 mmol) je rastvoren u DME (10 mL) pa je tretiran sa paladijum(II) dibenziliden acetonom (65 mg. 0.11 mmol). trifenil fosfinom (40 mg. 0.15 mmol), bi(pinakolato)diboronom (0.65 g. 2.56 mmol) i kalijum acetatom (0.63 g, 6.4 mmol). Nastala smeša je grejana na 150° C tokom noći pa je ugašena sa vodom (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). a spojene organske faze su osušene preko Na2S04i koncentrovanein vacuo.Grubi ostatak (1.08 g, 91%) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Mass spectroscopy: (ESI +ve) 292.1 [M+H]'.

TLCRn 0.5 (heksan/etil acetat, 7:3)

Korak 4: Priprema A</->j5-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-2-metoksifenil|acctamida

A'-[5-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-2-metoksifenil]acetamid (0.170 g, 25%) je pripremljen iz 6-bromo-5-feniLl,2,4-triazin-3-amina (0.5 g, 1.99 mmol) i A<f->[2-metoksi-5-(4.4.5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilJacetamida u skladu sa opštom procedurom iz Primera 1.

HPLCčistoća: 97.62% (283 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 336.1 [M+H]<*>.

NMR: (400 MHz, DMSO) 6: 2.04 (s, 3H), 3.79 (s. 3H). 6.82 (d, 1 H), 6.90 (d. 1 H). 7.33 (m, 4H), 7.39 (m, 3H). 8.13 (s, IH). 9.13 (s. IH).

<*>(vii) Ar-[5-(3-amino-5-fcnil-l ,2,4-triazin-6-il)-2-hidroksifenil]acetamid

A/-[5-(3-amino-5-tenil-l,2,4-triazin-6-il)-2-hidroksitenil]acctarnid je pripremljen uz pomoćO-demetilacije jV-[5-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)-2-metoksifenil]acetamida (0.05 g, 0.15 mmol;vide supra).Metil etar je rastvoren u DCM (5 mL). ohlađen do -78° C i tretiran sa borontribromidom (5.25 mmol. 1.32 g). Nastala smeša je postepeno ugrejana do ST, a tada je mešana na istoj temperaturi tokom dodatnih 16 h. Smeša je izlivena u vodu (15 mL) pa je ekstrahovana sa DCM (3x15 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko Na?S04, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni u gradijentu fleš-hromatografije uz eluciju sa 30% etil acetatom u heksanu šta daje ciljano jedinjenje (0.30 g. 85%).

HPLC puritv: 96.15% (219 nm)

Mass spectroscopv: (ESI +ve) 322.0 [M+H]<+>.

'H NMR: (400 MIIz. DMSO) 5: 2.05 (s, 3H), 6.71 (m. 2H). 7.43 (m. 5H). 8.00 (m. IH). 8.49 (bs. 2H), 9.26 (s, 1 H), 10.26 (bs, IH).

(viii) 6-(2-metil-6-d3-metilpiridin-4-ir)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin Korak 1: Priprema kompleksa 2,4,6-tri(d3-metil)cikIotriboroksan-piridin

Rastvor trimetil borata (10.0 mL) u THF (100 mL) je ohlađen pod N2do -78° C pa mu je kap po pak dodan rastvor metil-di-magnezijum jodida (50.0 mL. IM u dietil etru, 50.0 mmol) tokom 1 h. Nakon mešanja na -78° C tokom dodatnih 1.5 h je dodan IM vodeni HCl (25 mL). kap po kap tokom približno 5 min, a smeša jc ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Dodana je slanica (20 mL). smeša je filtrirana kroz kratku pločicu od celita, a pomenuta pločica je bila isprana sa dietil etrom (50 mL)- Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (3x50 mL). Spojene organske faze su isprane sa vodom (50 mL) i slanicom (50 mL) pa su koncentrovanein vacuodo volumena od približno 25 mL. Dodan je piridin (10 mL). a svetlo-žuti rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 19.5 h prc koncentrovanjain vacuošta daje jedinjenje iz naslova (1.39 g. grubo) u formi svetlo-žutc polu-čvrste materije koja je bila korišćena bez prečišćavanja.

LCMS: m/z 214.1 [M+H]' (ESI +ve). 0.3 min (postupak A).

Korak 2: Sinteza 6-(2-rnetil-6-d3-metilpiridin-4-ii)-5-feniI-1.2.4-triazin-3-amina

Smeša 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina (70.4 mg. 0.236 mmol), grubog kompleksa 2.4.6-tri(d3)metilciklotriboroksan-piridin (504 mg, približno 2.36 mmol). IM vodenog rastvora natrijum karbonata (0.59 mL, 0.59 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (27.2 mg, 0.024 mmol) u 1.4-dioksanu (3 mL) i vodi (2 mL) u začepljcnoj posudi je grejana u mikrotalasnom reaktoru na 150° C tokom 20 min. Nakon koncentrovanjain vacuododani su DCM (10 mL) i voda (10 mL). a faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x5 mL). a spojene organske faze su koncentrovanein vacuo.Prečišćavanje u gradijentu tleš-hromatografije (SiCb. 5 do 40% rastvarača A u B. Rastvarač A: CH2Ch, rastvarač B: 7N NH3u smeši MeOH/McOI 1/CH2CI2 5:5:90) daje jedinjenje iz naslova u formi žute čvrste materije (30.5 mg, 46%).

LCMS m/z 281.1 (M+H)<+>(ES<1>) at 2.26 min. 100% (method C).

NMR (400 MHz, CDCb) 5: 2.47 (s. 3H). 5.44 (s. 2H). 7.02 (s. 211). 7.33-7.39 (m. 211). 7.43-7.49 (m. 3H).

<*>(ix) l-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-3,5-dimetilpiridin-4(l//)-on Korak 1: Priprema l-(3,5-dimctilpiridin-4-il)-3,5-dimetilpiridinijum hlorida

3,5-lutidin (1.0 g, 9.3 mmol) je dodan u SOCb (2.0 mL, 27.9 mmol) na -10° C. Nastala smeša je grejana do 120° C pa je mešana tokom dodatna dva do tri časa. Reakcija je praćena do kompletovanja (uz pomoć TLC; etil acetat/heksan, 1:1), a tada je precipitirana sa etil acetatom. Željeni produkt je sakupljen uz pomoć filtriranja pa je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (1.79 g, 90%).

Mass: (ESI+ve) 214.1 [M+H|<+>

TLC Rr 0.05 (metanol/hloroform, 3:7).

Korak 2: Priprema 3,5-dimctilpiridin-4-oi l-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-3,5-dimetilpiridinijum hlorid (1.0 g, 4.7 mmol) i bezvodni H3PO3(0.97 g. 11.7 mmol) su grejani, kao fina smeša. do 150-160° C u začepljenoj tubi tokom 8 h uz praćenje sa TLC (metanol/hloroform, 5:5). Nakon kompletovanja reakcije, smeša je razređena sa etanolom i acetonom (1:1. 50 mL), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Produkt je prečišćen uz pomoć smole Dowex 50.

Mass: (ESI +ve) 124.0 [M+H]<*>

TLC Rr: 0.38 (metanol/hloroform, 2:8).

Korak3:Priprema l-(3-amino-5-fenil-l,2,4-triazin-6-il)-3,5-dimetilpiridin-4(l//)-onl-(3-amino-5-fenil-l,2.4-tria7.in-6-il)-3.5-dimetiIpiridin-4(l//-)on (40 mg. 5%) je pripremljen iz 6-bromo-5-feni!-l,2,4-triazin-3-amina (0.70 g, 2.7 mmol). 3.5-dimetilpiridin-4-ol (0.45 g, 3.7 mmol) i K2CO3(0.93 g, 6.7 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Primera 3.

HPLCpuritv:92.33 % (286 nm)

Massspectroscopv:(ESI +ve) 294.1 [M+HJ<+>

'H NMR: (400 MHz, CDCB) 5: 1.77 (s, 6H). 7.44 (m, 5H). 7.66 (s, 2H). 7.74 (bs. 2H).

(x)6-[2-(azetidin-l-il)-6-metilpiridin-4-il|-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amin6-[2-(azetidin-l-il)-6-metilpiridin-4-ilJ-5-fenil-l .2.4-triazin-3-amin je pripremljen iz 5-fenil-6-(2-hloro-6-metil-piridin-4-il)-l,2,4-triazin-3-amina (100 mg, 0.34 mmol) i azetidina (96 mg, 0.11 ml, 1.69 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 4a.

LCMS: (ES') 319.1 (M+H)<+>at 4.02 min. 99% (method C).

<>>H NMR: (400 MHz, DMSO) 5: 2.22 (s, 3H). 2.22 - 2.28 (m, 211). 3.76 (l. J 7.3. 4H). 5.99 (s. 1 H), 6.47 (s, IH). 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.52 (bs, 211).

(xi) 6-|2-(azetidin-l-il)-6-metilpiridin-4-ilj-5-(4-fluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin

6-[2-(azetidin-l-iI)-6-metilpiridin-4-ilJ-5-(4-tluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amin (6.0 mg, 4%) je pripremljen iz 5-(4-lluorofenil)-6-(2-hloro-6-metil-piridin-4-il)-l ,2.4-triazin-3-amina (150 mg, 0.48 mmol) i azetidina (136 mg, 0.16 ml. 2.38 mmol) u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 4a.

LCMS: (ES<+>) 337.1 (M+H)' at 4.18 min, 97% (postupak C).

<>>H NMR: (400 MHz, DMSO) 5: 2.23 (s, 3H), 2.24 - 2.30 (m. 2H), 3.79 (t. J 7.6. 4H), 6.52 (s. IH). 6.86 (s, IH), 7.24 - 7.29 (m, 2H). 7.48 - 7.50 (m, 2H). 7.55 (bs, 2H).

(xii) 6-[2-(azetidin-l-il)-6-(trilfuorometil)<p>iridin-4-il]-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin

6-[2-(azetidin-l-il)-6-(trii)uorometil)piridin-4-ilJ-5-tenil-1.2.4-triazin-3-amin (20.0 mg. 19%) jc pripremljen iz 5-renil-6-(2-hloro-6-trifluorometil-piridin-4-iI)-1.2,4-triazin-3-amina (100 mg, 0.28 mmol) i azetidina u skladu sa opštom procedurom iz Pripreme 4a.

LCMS: (ES') 373.0 (M+H)' at 4.52 min, 99% (method C).

'H NMR: (400 MHz. DMSO) 5: 2.27 - 2.35 (m. 2H). 3.89 (t. J 7.5. 4H). 6.03 (s. 1 H). 6.46 (s. 111), 7.41 - 7.53 (m. 5H), 7.69 (br. s, 2H).

Primer 6

Jedinjenja iz Primera 1 do 5 poseduju aktivnost koja je potvrđena u biološkim ogledima koji su opisani iznad. Biološka aktivnost je određena uz pomoć Ogleda A uključuje IC?o i pKi vrednosti za humane A2» i Ai receptore, a jedinjenja iz Primera 1 do 5 poseduju pKi vrednosti veće od 5 (ili 6) za najmanje jedan od pomenuta dva receptora (na primer. kao šta je ilustrovano za određena jedinjenja u tabeli ispod).

Primer7

Jedinjenja iz Primera 1 (vi) i Primera 1 (xliii) (doze od 2-10 mg/kg ili 0.3-3 mg/kg. p.o.; 120 min pre-testno vreme) poništavaju kataleptičko ponašanje kod pacova koji su bili pre-tretirani sa haloperidolom na dozno-zavisni način pokazujući HD?ood 9.8 i 0.27 mg/kg (p.o.). kada se primenjuje procedura koja je opisana u Ogledu B iznad. Na sličan način, jedinjenja iz Primera ](xiii), l(li), l(lvi). l(lxxvii). l(xc), l(xcv). l(cliv), l(clviii). l(clix), l(ccix). l(cxci). l(cxciii). l(clxix). 1(clxxix). l(clxxxiv), l(ccxii) i 5(x) poništavaju kataleptičko ponašanje kod pacova koji su bili pre-tretirani sa haloperidolom na statistički značajan način kod doze od 1 mg/kg (p.o.) (sa 120 min pre-testnog vremena u skladu sa Ogledom B iznad).

Skraćenice

Prefiksin-, s-./-,/- ilert-imaju svoja uobičajena značenja: normalno, sekundarno,iza.i tercijarno.

Claims (21)

1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu Ivd, u kojoj: B predstavlja Cy<BB>ili Het<BB>: Cy<BB>predstavlja fenil opciono supstituisan sajednim ili više R4c supstituenata; Het<BB>predstavlja 6-članu aromatsku heterocikličku grupu koja sadrži jedan ili više N atoma, pri čemu je pomenuta Het<Bli>grupa opciono supstituisana sajednim ili više R4U supstituenata; R<4>b,R4b',R4<c>i R<4d>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni, (a) halo, (b) CN, (c) Ci-12 alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN. G-6 alkila, C2-6alkenila, G-6 alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jendim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0. halo.Cm alkila i Cm alkoksi). 0Ry'\ S(0)qR , S(0)2N(R<Sc>)(R<5d>), N(R<ic>)S(0)2R<if>. N(R<S8>)(R<Sh>), B'-CćG1 )-B2-R*. arila i Het<1>. (d) Cy-\ koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro, CN, G-6 alkila. G-c, alkenila. C2-6alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0, halo. Cm alkila i Cm alkoksi), OR6a. S(0)qR<6b>.S(0)2N(R<6i:>)(R<6d>).N(R<6c>)S(0)2R<61>.N(R<6s>)(R6h), B<3->C(G')-B<4->R<6i>, arila i Het<2>, (e) Het<a>. koji je opciono supstituisan da jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, Ci-6 alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila (pri čemu su poslednje tri grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0, halo, Cm alkila i Cm alkoksi),OR7<a>.S(0)qR<7h>. S(0)2N(R7c)(R7d), N(R7L')S(0)2R7i". N(R<7>")(R7h). B<5->C(G')-B<6>-R7<i>.arilai Het<3>, (f) OR<8>, (g) S(0)rR<9a>, (h) S(0)2N(R<yb>)(R9<c>), (i) N(R<9d>)S(0)2R<9e>, G) N(R<9>,)(R<9>S), (k) B<7->C(Gl>B8-R<9l>\ (1) =0, (m) =S. rr2 je broj od 0 do 2; ss i tt nezavisno su, uvek kada su prisutni, 0 iii 1. pod uslovom da ss i tt nisu oba 0: L<1>i L2 oba predstavljaju direktne veze: G<1>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. O. S ili NR^': R<B>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. H, Cy<3>, Het<a>. aril<3>, Ci-salkil. C2-s alkenil. C2-x alkinil, Cj-s cikloalkil. pri čemu sedam poslednjih grupa jc opciono supstituisano sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, -CN, C3.6cikloalkila. arila, Het<4>. -C(0)OR'°. -C(0)R". -C(0)N(R<NI>)(R<N2>). S(0)rR<9aa.>S(0)2N(R<9bii>)(R<9>,<;a>). N(R<fW!i>)S(0)2R<yca>i N(R<91a>)(R<9>"<a>); Cy<3>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. 3- do 6-člani aromatski, potpuno zasićeni ili delomično nezasićeni karbociklički prsten; Het<a>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. 3- do 6-člani heterociklički prsten koji je aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N; R<1>(<1>i R" nezavisno predstavljaju (a) H. (b) Ci-6 alkil opciono supstituisan sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. arila, -N(RN3)(RN<4>) i -OR<a,>(c) aril ili (d) C3-7cikloalkil (grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0, halo, C1-4alkila i Ci-4alkoksi); B<1>do B<H>nezavisno predstavljaju, uvek kada su prisutni, direktnu vezu. O. S ili N(R<N3>); svaki aril<a>nezavisno predstavlja Cg. 14 karbocikličku aromatsku grupu koja sadrži jedan, dva ili tri prstena; svaki aril nezavisno predstavlja CV14karbocikličku aromatsku grupu koja sadrži jedan, dva ili tri prstena i može da bude supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, G-6 alkila. pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -N(RN4)(R<N3>) i -OR", i -0R<a>: Het<1>do Het<4>nezavisno predstavljaju 4- do 14-člane heterocikličke grupe koja sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N, pri čemu pomenute heterocikličke grupe mogu da sadrže jedan, dva ili tri prstena i mogu da budu supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo,

G-6 alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -N(R<Nf>>)(R<N>'<7>) i -OR<a>. i -ORa; RM do R<N7>nezavisno predstavljaju H. Ci.6alkil ili C3-6 cikloalkil, pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo i -OR<a>: R<a>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. (a) H; (b) Ct-12 alkil, C2-12 alkenil, C2-12 alkinil. G-i2 cikloalkil. €4-12 cikloalkenil, pri čemu je pet poslednjih grupa opciono supstituisano sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN. G-6 alkila, G-6 alkenila. G-6 alkinila. C3-8cikloalkila (pri čemu poslednje četiri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0, halo, Cm alkila i CM alkoksi), 0R<l2a>.S(0)qR<I2b>. S(0)2N(R,<2c>)(R<l2đ>), N(R<l2e>)S(0)2R<l2f>, N(Rl2S)(Rl2h), B<9->C(G<2>)-B,<0->R<l2i>, arila<1>i Het<b>. i pri čemu G-i2 cikloalkil ili C4-12cikloalkenil mogu dodatno da budu supstituisani sa =0, (c) S(0)rR13a. (d) S(0)2N(R13b)(Rl3c) ili (e) C(0)-B"-R,<3d>: R<5a>do R<5>', R<6a>doRf,i.R7<a>do R<7i>, R<9a>do R<9h>. R<t>,<aa>do R'<Wa>. R<l2a>do R<!2i>i R<l3il>do R<l3d>nezavisno predstavljaju, uvek kada su prisutni. (a) H. (b) G-10 alkil. Cmo alkenil, C2-10alkinil, pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN, G-6 alkila, G-6 alkenila, C2-r> alkinila, C3-6cikloalkila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz OH, =0, halo, G-4 alkila i G-4alkoksi), OR<5aa>, S(0)qR<5ab>, S(0)2N(R<Sac>)(R<5ad>), N(R5ae)S(01 )2R5af, N^-KR^1').B12-C(G2)-Bl3-R5i,i, arila1 i Het'; (c) C3-10cikloalkil, ili C4-10cikloalkenil (pri Čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, OH, =0, G-6alkila i G-6 alkoksi). (d) Het<d>; G<2>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan, O. S. ili NR™-': R"<1>3<3>do R53' nezavisno predstavljaju, uvek kada su prisutni. (a) H. (b) Ci-4 alkil, C2-4alkenil. C2-4alkinil, pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN. Cm alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. Cm alkila i Ci-4alkoksi), (c) C3-6 cikloalkil, ili C4-6cikloalkenil (pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. OH. -O. Ci-4alkila i Ci.

4alkoksi), (d) Hef, ili R<5ag>i R-<iah>mogu da predstavljaju, zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, 3-do 10-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji dodatno sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N, pri Čemu pomenuti heterociklički prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo, nitro. CN. G-6alkila, G-6 alkenila. G-6alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. Cm alkila i Cm alkoksi): B9 do B<13>nezavisno predstavljaju direktnu vezu. O. S ili N(RN!i): aril' predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. G-io karbocikličku aromatsku grupu koja može da sadrži jedan ili dva prstena i može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo,

G-6 alkila, pri čemu ova poslednja grupa je opciono supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. -N(RNI0)(RNI 1) i G-6alkoksi (pri čemu ovaj poslednji supstituent je opciono supstituisan sajednim ili više halo atoma), i G-6 alkoksi (pri čemu je ovaj poslednji supstituent opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma): RN8rnio;rni<i>nezavisno predstavljaju H, Ću, alkil ili C3.6cikloalkil. pri čemu poslednje dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više halo atoma: Het<b>predstavlja 5- ili 6-člani prsten koji može da bude aromatski. potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O, S i N. pri čemu pomenuta heterociklička grupa može da bude supstituisana sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo. =0 i Cu, alkila; Hct<c>do Hef nezavisno predstavljaju 3- do 6-člani heterociklički prsten koji može da bude aromatski, potpuno zasićen ili delomično nezasićen i koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz O. S i N, pri čemu pomenute grupe Hef do Het° su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN. G-6 alkila,

G-6 alkenila, G-6 alkinila (pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz OH. =0. halo. C1-4alkiia i Cm alkoksi); q i r nezavisno su, uvek kada su prisutni. 0. 1 ili 2; a. osim ako je drugačije specifikovano. alkil, alkenil, alkinil. cikloalkil i alkilni deo alkoksi grupa mogu da budu supstituisani sajednim ili više halo atoma; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili sol vat.

2. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<4b>i R<4b>' predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni (a) halo. (b) CN, (c) G-4 alkil, C24alkenil, C2-4alkinil. pri čemu poslednje tri grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. nitro. CN, OR<5il>. S(0)qR<5b>. S(0)2N(R<St>)(R<5d>), N(R5c)S(0)2R5r. N(R<5>^)(R<5b>), B'-C(G')-B<2->R<5>' i Het<1>(naprimer, jedan ili više supstituenata izabranih iz nitro, CN. 0R<Sa>. S(0)qR<5b>.S(0)2N(R5i;)(R5d). N(R<5e>)S(0)2R<sr>, N(R<?=>)(R<5b>). B<!->C(G')-B<2->R5i i I let1). (d) Cy<3>. koji jc opciono supstituisan sajednim ili više supstituenata izabranih iz nitro. CN, OR<6a>. S(0)<,R<6b>. S(0)2N(R6c)(R6cl), N(R^)S(0)2R6f. N(R<f>,<?>)(R<6h>). B'-C(G')-B4-R6i i Het2, (e) Het<a>, koji je opciono supstituisan sajednim iii više supstituenata izabranih iz halo, nitro, CN, OR<7a>.S(0)qR711, S(0)2N(R<7c>)(R<7d>), N(R7l-')S(0)2R7r, N(R<7>")(R<7h>), B<?->C(G')-B6-R7iillet3,

(0 OR<R>, (g) S(0)rR<9a,>(h) S(0)2N(R<%>)(R<gc>), (i) N(R<0d>)S(O)2R<9e>, (j) N(R')t)(Rt)s) ili (k) B^aG'^-R<9>". pri čemu R<5a>do R* R<5a>do R<6>', R<7a>do R<7i>, R<8>. R<9a>do R<9n>. Cy3. Het<1>do Het<3>. Hef. B<1>do B<K>, G<1>, q i r su definisani u Zahtcvu 1.

3. Jedinjenje iz Zahteva 1 ili Zahteva 2, naznačeno time. što: R<4b>i R<4b>predstavljaju, nezavisno i uvek kada su prisutni, ciklopropil, jodo. bromo. hloro, fluoro, etil. metil, d3-metil. izo-propil. -C=CH, fenil, CI% CHF2. CII2F, CH2CF3, CF2CF3, CN. =0, OH, OCH(CH3)2. OCH3. OCH2CH3, OCH2F. OCHF2. OCH2CF3. OCF3. (CH2)3OH, CH2OH ili CH2OCH3. CH(CH3)OH. C(CH3)3OH, CH2CH2OH. NH2, N(CH3)2, N(H)CH2CH3. N(H)C(0)CH3, C(0)CH3. C(0)N(CH3)2, S{0)2CH3. S(0)CH3, SCH3, S(0)2CF3, azetidin. morfolin ili dioksolan.

4. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva 1 do 3. naznačeno time, što: (A) (1) R<4b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. 011. OCH(CH3)2. OCFI3. OCH2CH3. OCH2F. OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3. OCH3. OCF3. {CH2)3OH, CH2OH ili CH2OCH3, NH2, NHCH(CH3)2. NIICH3, NHCH2CH3, NHCII2CII3. NH(CH(CH3)2)2, NH(CH3)2, NH(CH2CII3)2 ili NH(CH2CH3)2):

(2) suma ss i tt je 1; a

(3) rr2je 0; ili (B) (1) R<4b>predstavlja, nezavisno i uvek kada je prisutan. CH2F ili. posebno, ciklopropil, hloro, fluoro, etil, metil, CF3. CTIF2, CII2CF3, CF2CF3. OII. 0C1I(CI 1.3)2. OCHj. OCH2CH3, OCH2F, OCHF?. OCH2CH3, OCH2CF3. OCH3. OCF3. (CH2)30H. CH2OH ili CII2OCH3;

(2) ss i tt su oba 1; a

(3) rr2je 0.

5. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1 do 4.naznačeno time.što pomenuto jedinjenje sa formulom Iyd je izabrano iz liste koja obuhvata: (lxiii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-lenil-1.2.4-triazin-3-amin; (lxxvi) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin: (lxxix) 6-(2-metoksi-6-(tritluoroinetil)piridin-4-il)-5-fcnil-l .2,4-triazin-3- amin; (lxxxvi) 6-(2-metoksipiridin-4-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin: (xcvi) 6-(2.6-dimetoksipiridin-4-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin: (xcvii) 6-{2,6-dimetiIpiridin-4-il)-5-fenil-l?2,4-triazin-3-amin; (xcviii) 5-fenil-6-(2-(trifluoromctil)piridin-4-il)-1.2.4-triazin-3-amin: (xcix) 6-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin; (cii) 6-(2,6-dihloropiridin-4-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amtn; (cix) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)5-(3-fluorofenil)-I.2.4-triazin-3-amin; (cxiii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(4-nuorofenil)-1.2.4-triazin-3-amin: (cxiv) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-nuorofenil)-L2.4-triazin-3-amin: (cxvii) 5-(4-hlorofenil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-l,2,4-triazin-3-amin; (cxviii) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-hlorofenil)-1,2.4-triazin-3-amin: (cxxi) 5-(3-hlorofenil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-l,2.4-triazin-3-amin; (exxii) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-hlorofenil)-1,2.4-triazin-3-amin; (cxxiv) 4-(3-amino-6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-l,2.4-triazin-5- il)benzonitril; (cxxvi) 5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(2-hloro-6-metiIpiridin-4-il)-l,2.4-triazin- 3-amin: (cxxix) 6-(2-hloro-6-melilpiridin-4-il)-5-{3.5-đifluorofenil)-1.2.4-triazin-3- amin; (cxxxii) 5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-1.2,4-lriazin- 3-amin; (cxxxiii) 5-(3-hloro-4-fluorofcnil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-l,2.4-lriazin-3-amin; (cxxxvi) 6-f2-hloro-6-rnetilpiriđin-4-il)-5-(3,4-difluororcnil)-1.2,4-triazin-3- amin; (cxxxvii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(3,4-dinuorofenil)-1.2.4-tria/.iiv3-amin: (cxl) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-(metoksirnctil)feni])-1.2.4-triazin- 3-amin; (cxli) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-{4-tluorofenil)-l,2.4-triazin-3-amin; (clvii) 4-(3-amino-6-(2-hloropiridin-4-il)-1.2,4-triazin-5~il)benzonitril; (clix) 6-{2-hloropiridin-4-il)-5^4-(metoksimetil)tenil)-1.2.4-triazin-3-amin: (ccviii) 5-(3-hloro-5-fiuorofenil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-l ,2,4-triazin-3-amin; (ccix) 6-(2-hloropiridin-4-il )-5-(3.5-di lfuoro fenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (ccxi) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-ir)-5-(4-(dilfuorometoksi)fenil)-1.2.4- triazin-3-amin: (ccxii) 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-(4-(difluorometoksi)fenil)-l ,2-4-triazin-3- amin; (ccxvii) 5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-1.2.4-triazin-3- amin; (ccxviii) 5-(3.5-difluorofenil)-6-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-1.2,4-triazin-3-amin; (ccxix) 5-(3,4-difluorofenil)-6-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-l ,2.4-triazin-3-amin: (ccxx) 5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(2.6-dimctilpiridin-4-il)-l,2.4-tria7.in-3- amin; (ccxxi) 5-(4-(difluorometoksi)fenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1.2.4-triazin-3- amin: (ccxxii) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(3-lfuorofeni!)-l,2,4-triazin-3-amin; (ccxxiii) 5-(4-hlorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1.2.4-triazin-3-amin; (ccxxiv) 4-(3-amino-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-l,2.4-triazin-5-il)benzonitril; (ccxxv) 5-(3-hlorofenil)-6-(2.6-dimetiIpiridin-4-il)-1.2,4-lriazin-3-amin; (ccxxvi) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-(metoksimetil)fenil)-l ,2.4-lriazin-3- amin: (ccxxxix) 5-(3-fluorofenil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-U2.4-triazin-3-amin; (ccxli) 6-f2-hloro-6-(trilfuoromelil)piridin-4-iIl-5-(3.4-dilfuorofenil)-1.2,4- triazin-3-amin; (ccxlii) 6-[2-hloro-6-(trilfuorometil)piridin-4-ilJ-5-(3,5-dit1uorofenil)-1.2,4- triazin-3-amin; (ccxliii) 6-[2-(etilamino)-6-metilpiridin-4-ilJ-5-tcnil-1.2.4-triazin-3-amin; (ccxliv) 6-f2-hloro-6-(trilfuorometil)piridin-4-il]-5-(3-fluorofcni!)-l,2.4-triazin- 3-amin; (ccxlv) 6-[2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-4-ill-5-(4-nuorofenil)-l,2.4-triazin- 3-amin; (ccxlvi) 6-{2-[etil(mctil)aminol-6-metilpiridin-4-il}-5-fenil-l,2.4-triazin-3- amin; (ccxlvii) 6-f2-(dimetilarnino)-6-rnetilpiridin-4-il]-5-fcnil-l .2.4-lriazin-3-amin; (ccxlviii) 1 -[6-(2,6-d6-dimetilpiridin-4-il)-5-fenil-I,2,4-triazin-3-amin; (ccxlix) 6-[2-d3-metil-6-(tnnuorometil)piridin-4-il]-5-feriil-1.2.4-triazin-3- amin; (ccl) 5-(4-fluorofenil)-642-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1.2.4- triazin-3-amin: (ccli) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2-fluoro fenil)-1,2.4-triazin-3-amin: (cciii) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2-tluorofenil)-1.2.4-triazin-3-arnin; (ccliii) 6-(2,6-dimctilpiridin-4-il)-5-(4-mctoksifenil)-1,2,4-triazin-3-arnim (ccliv) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-metoksifcnil)-l,2.4-triazin-3-amin; (cclv) 6-f2-(dilfuorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-renil-1.2,4-triazin-3-aniin: (cclvi) 6-[2-hloro-6-(difluoromctil)piridin-4-il]-5-feriil-1.2.4-triazin-3-amin: (cclvii) 6-[2-hloro-6-(fluoroiinetil)piridin-4-il]-5-fenil-l ,2,4-triazin-3-amin; (cclviii) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-iIl-5-(4-nuorofenil)- 1.2.4-triazin- 3-amin; (cclix) 6-[2,6-bi(fluorometi l)piridin-4-il]-5-fenil-1,2.4-triazin-3-amin; (cclx) 6-[2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-iij-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxi) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2,5-dinuoro fenil )-l, 2.4-triazin-3- amin; (cclxii) 6-f2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2-(]uorofenil)-l,2,4-triazin- 3-amin; (cclxiii) 6-[2-hloro-6-(trinuorometil)piridin-4-il]-5-(2.5-dinuorofenil)-1.2.4- triazin-3-amin; (ccbđv) 6-[2-ciklopropiI-6-(trinuoromelil)piridin-4-il]-5-feniI-1.2.4-triazin-3- amin; (cclxv) 6-l2-etii-6-(trinuoromelil)piridin-4-il]-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin: (cclxvi) 6-(2-cikiopropil-6-metilpiridin-4-il)-5-feni]-1.2,4-triazin-3-arnin; (cclxvii) 5-(2-nuorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluoromctil)piridin-4-il ]-1.2,4-triazin- 3-amin; (cclxviii) 5-(3-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometir)piridin-4-il ]-1,2.4-triazin- 3-amin; (cclxix) 5-(4-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trinuorometil)piridiri-4-ilJ-1.2.4-triazin- 3-amin; (cclxx) 5-(2,5-dilfuorotenil)-6-[2-metil-6-(trifluoromctil)piridiri-4-il]-1.2.4- lriazin-3-amin: (cclxxi) 5-(3.4-dilfuorofeni!)-6-|2-metil-6-(tritluoronietil)piridin-4-il]-1.2.4- triazin-3-amin; (cclxxii) 5-(3.5-dinuorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-ilJ-1.2.4- lriazin-3-amin; (cclxxiii) 6-[2-(azetidin-l-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(4-fluoro fenil )- 1,2,4-triazin-3-amin; (cclxxiv) 6-[2-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-4-in-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin: (cclxxv) 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-etilfenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxxvi) 5-(2,5-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-l,2.4-triazin-3-amin: (cclxxvii) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-iI)-5-(4-metilfenil)-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxxviii) 6-[2-(ditluorometil)-ć-metilpiridin-4-il]-5-(3-tluoro fenil)-1.2.4-triazin- 3-amin; (cclxxix) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-ill-5-(2-fluorofenil)-l .2.4-triazin- 3-amin: (celxxxii) 6-[2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin: (cclxxxiii) 6-[2,6-bi(tritluorometil)piridin-4-ilj-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxxxv) 6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amin; (cclxxxvii) 6-[2-(dimelilamino)piridin-4-il]-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin: (cclxxxviii) 6-(2-bromo-6-metilpiridin-4-il )-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amin; (cclxxxix) 6-(2.6-dimetil-l-oksidopiridin-4-il)-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin: (ccxc) 4-(3-amino-5-fenil-l,2.4-triazin-6-il)-6-metilpiridin-2-karbonitril; (ccxcv) 6-[2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-l,2.4-triazin-3-amin; (ccc) 6-(2-metil-6-d3-metilpiridin-4-il)-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin: (cccii) 6-[2-(azetidin-l-i])-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amin; (ccciii) 6-[2-(azctidin-l-ir)-6-metilpiridin-4-il]-5H4-tluorofcnil)-l,2.4-lriazin- 3-amin; i (ccciv) 6-f2-(azetidin-l-il)-6-(trilfuorometil)piridiri-4-il]-5-fenil-t.2.4-lriazin- 3-amin.

6. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1 do 5. naznačeno time. što pomenuto jedinjenje sa formulom lyd je izabrano iz: 6-(2-hloropiridin-4-il)-5-fenil-l ,2.4-triazin-3-amina: 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-feniI-l,2.4-triazin-3-amina; 6-(2-metoksipiridin-4-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amina; 6-(2,6-dimetiIpiridin-4-il)-5-fenil-l.2,4-triazin-3-amina;

5- fenil-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1.2,4-triazin-3-amina;

6- (2-ciklopropilpiridin-4-il)-5-fenil-l ,2.4-triazin-3-amina; 6-(2.6-dihloropiridin-4-il)-5-fenil-1.2.4-triazin-3-amina: 6-(2-hIoro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-fluorofenil)-l ,2.4-triazin-3-amina: 5-(4-htorofenil)-6-(24iloropiridin-4-il)-l,2,4-triazin-3-amina; 5-(3-hlorofenil)-6-(2-hloropiridin-4-iI)-1.2,4-triazin-3-amina;

5- (3-hforo-4-nuorofeniI)-6-(2-hloropiridin-4-il)-l,2.4-triazin-3-amina;

6- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-fluoro fenil)-l,2,4-triazin-3-amina: 5- (3,5-difluorofenil)-6-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-l ,2.4-triazin-3-amina: 6- (2.6-dimetilpiriđin-4-il)-5-(3-fluorofenil)-l,2,4-triazin-3-amina; 5-(4-hlorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-l,2.4-triazin-3-amina: 5- (3-fluorofenil)-6-(2-hloropiridin-4-il)-1.2,4-triazin-3-amina; 6- f2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1.2.4-triazin-3-amina; 6-f2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1.2,4-triazin-3-amina; 6-(2-hloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2-fluoro fenil )-1.2,4-triazin-3-amina; 6-[2-hIoro-6-(tritluorometil)piridin-4-il]-5-(2-iluorofeniI)-1.2.4-triazin-3-amina: 6-[2-hloro-6-(trifluoromelil)piridin-4-ill-5-(2.5-difluorofcnil)-1.2.4-triazin-3-amina; 6-(2-ciklopropil-6-meti!piridin-4-il)-5-fenil-l .2,4-triazin-3-amina; 5-(2-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(tritluoromctil)piridin-4-il]-l,2.4-triazin-3-amina; 5-(3-fluorofenil)-6-f2-metil-6-(trifluorometil)piriditi-4-ill-1.2.4-triazin-3-amina; 5-(4-fluorofenil)-6-f2-metil-6-(trifluorometii)piridin-4-il]-1.2.4-triazin-3-amina: 5-(3,5-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(lrifluorometii)piridin-4-il]-1.2,4-triazin-3-amina: 6-[2-htoro-6-(tri nuorometil)piriđin-4-il ]-5-fcnil-1.2,4-triazin-3-amina: 6-[2-bromo-6-(trilfuorometil)piridin-4-ir]-5-fcnil-l,2,4-triaziri-3-amina; 6-[2-(azetidin-l-i!)-6-metiIpiridin-4-il]-5-ienil-1.2.4-triazin-3-amina; 6-(2-hloro-6-mctilpiridin-4-il)-5-(4-tluoroieniI)-1.2.4-triazin-3-amina: 5- (4-fluoro fenil )-6-[2-d3-metii-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-l .2.4-triazin-3-amina; 6- [2-(dinuorometil)-6-metilpiridin-4-il|-5-feniI-l,2,4-triazin-3-amina; 6-f2-hloro-6-(difluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-hloro-6-(fluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-I.2,4-triazin-3-amina; 6-[2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-l .2,4-triazin-3-amina: 6-f2-metil-6-(triiluorometil)piridin-4-ill-5-fenil-l ,2.4-triazin-3'amina; i 6-(2-bromo-6-metilpiridin-4-iI)-5-fenii-1.2,4-triazin-3-amina.

7. Jedinjenje, naznačenotime,što je izabrano iz grupe koja obuhvata: 6-(2-hIoro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-tluorofenil)-1.2,4-triazin-3-amin i 6-f2-metil-6-(trinuorometil)piridin-4-il]-5-fenil-l,2,4-triazin-3-amin, ili neka njihova farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.

8. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1 do 7. naznačeno time. što: B predstavlja Cym ili Helm grupu koja nije supstituisana ili jc supstituisana sa jednim ili vise supstituenata izabranih iz fluoro. CN. OR<8>ili G-6alkila. koji je opciono supstituisan sajednim ili više supstituenata izabranih iz halo i OR'^. pri čemu R<>a>i R<s>su definisani u Zahtevu 1 pri čemu opciono B predstavlja Cy<ml>ili HetB<R>grupu koja nije supstituisana ili je supstituisana sa fluoro na poziciji 4 u odnosu na tačku spajanja na triazinski prsten.

9. Jedinjenje sa formulom Iyd kao šta je definisano u bilo kojem od Zahteva od 1 do 7. naznačeno time, što je namenjeno da se upotrebljava u tretmanu stanja ili poremećaja koji može da se poboljša inhibicijom Ai receptora ili A2areceptora pri čemu je pomenuto stanje ili poremećaj izabran iz: otkazivanja srca: otkazivanja bubrega: edema; raka; dijabetesa; dijareje; degeneracije makule: depresije; bolesti kognitivne funkcije; neke od neurodegenerativnih bolesti; poremećaja povezanog sa pažnjom: ekstra-piramidalnog sindroma; poremećaja abnormalnog kretanja; ciroze: jetrine fibroze; masnih jetra; dermalne fibroze; poremećaja spavanja; kapi; ozlede mozga ili neurozapaljenja; i zavisnog ponašanja.

10. Upotreba jedinjenja sa formulom Iyd kao šta je definisano u bilo kojem od Zahteva od 1 do 7, naznačena time, što se jedinjenje upotrebljava za proizvodnju leka za tretman nekog stanja ili poremećaja koji može da se poboljša inhibicijom Ai receptora ili A2;ireceptora pri čemu je pomenuto stanje ili poremećaj izabran iz: otkazivanja srca; otkazivanja bubrega; edema; raka; dijabetesa; dijareje: degeneracije makule; depresije: bolesti kognitivne funkcije; neke od neurodegenerativnih bolesti; poremećaja povezanog sa pažnjom; ekstra-piramidalnog sindroma; poremećaja abnormalnog kretanja; ciroze; jelrine fibroze; masnih jetra; dermalne fibroze; poremećaja spavanja; kapi; ozlede mozga ili neurozapaljenja; i zavisnog ponašanja.

11. Upotreba iz Zahteva 10, ili jedinjenje za upotrebu iz Zahteva 9. naznačeni time, što se pomenuto stanje ili poremećaj poboljšava inhibicijom A2a receptora. a izabran jc iz depresije; bolesti kognitivne funkcije: neke od neurodegenerativnih bolesti; poremećaja povezanog sa pažnjom; ekstra-piramidalnog sindroma; poremećaja abnormalnog kretanja: ciroze; jetrine fibroze; masnih jetra: dermalne fibroze; poremećaja spavanja: kapi; ozlede mozga ili neurozapaljenja: i zavisnog ponašanja.

12. Upotreba iz Zahteva 10 ili Zahteva 11. ili jedinjenje za upotrebu iz Zahteva 9 ili Zahteva 11, naznačeni time. što pomenuto stanje ili poremećaj je migrena.

13. Upotreba iz Zahteva 10 ili Zahteva 11, ili jedinjenje za upotrebu iz Zahteva 9 ili Zahteva 11, naznačeni time, što pomenuta neurodegenerativna bolest je Parkinson-ova bolest. Huntington-ova bolest. Alzheimer-ova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza.

14. Upotreba, ili jedinjenje za upotrebu iz Zahteva 13. naznačeni time, Što pomenuto stanje ili poremećaj koji može da se poboljša inhibicijom A2;1 receptora je Parkinson-ova bolest.

15. Upotreba iz Zahteva 10 ili Zahteva 11, ilijedinjcnje za upotrebu iz Zahteva 9 ili Zahteva U,naznačeni time.Što pomenuto stanje ili poremećaj koji može da se poboljša inhibicijom A2areceptora je zavisno ponašanje ili ADHD.

16. Jedinjenje za upotrebu iz Zahteva 9 ili Zahteva 11. ili upotreba iz Zahteva 10 ili Zahteva11. naznačeni time,što pomenuto stanje ili poremećaj koji može da se poboljša inhibicijom Ai receptora je olakšavanje bubrežnog oštećenja koje je uzrokovano akutnim otkazivanjem bubrega, edemom, otkazivanjem srca. hroničnom bolesti bubrega i/ili cirozom.

17. Jedinjenje sa formulom Iyd kao Šta je definisano u bilo kojem od Zahteva od 1 do 7. naznačeno time.što jc namenjeno za ublažavanje bubrežnog oštećenja koje je uzrokovano akutnim otkazivanjem bubrega, edemom, otkazivanjem srca, hroničnom bolesti bubrega i/ili cirozom.

18. Upotreba jedinjenja sa formulom Iyd kao šta je definisano u bilo kojem od Zahteva od 1 do 7,naznačeno time,što je namenjeno za proizvodnju leka za ublažavanje bubrežnog oštećenja koje je uzrokovano akutnim otkazivanjem bubrega, edemom, otkazivanjem srca, hroničnom bolesti bubrega i/ili cirozom.

19. Jedinjenje sa formulom Iyd kao šta se zahteva u bilo kojem od Zahteva od 1 do 7. naznačeno time.Što je namenjeno za medicinsku upotrebu.

20. Farmaceutska formulacija,naznačena time.što sadrži jedinjenje sa formulom Iyd kao staje definisano u bilo kojem od Zahteva od 1 do 7 pomešano sa nekim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem.

21. Proces za pripremu jedinjenja sa formulom Iyd kao šta je definisano u bilo kojem od Zahteva od1do 7.naznačen time,što obuhvata: (i ) (a) reagovanje jedinjenja sa formulom I II, gde L<xl>apredstavlja metalni halid, -Sn(R<xl>)3, derivat alkil-ciklotriboroksana, -B(OH)2. -B(OR<xl>)2, ili organosilan, pri čemu svaki ovde pomenuti R<xl>nezavisno predstavlja G_ r, alkilnu grupu, ili, u slučaju -B(OR<x>,)2, dve pomenute R<*1>grupe mogu da budu spojene kako bi formirale 4- do 6-članu cikličku grupu, L<2>predstavlja direktnu vezu, R<1>predstavlja H, a Bje definisan u Zahtevu 1, sa jedinjenjem sa formulom IV, gde X<la>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu, a A predstavlja neophodno supstituisan piridin-4-il kao šta je definisanu u Zahtevu 1: (b) reagovanje jedinjenja sa formulom V. gde X predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu. L<2>predstavlja direktnu vezu, R<1>predstavlja H, a B je definisan u Zahtevu 1, sa jedinjenjem sa formulom VI, gde L<xlb>predstavlja metalni halid, -Sn(R<xl>)3, derivat alkil-ciklotriboroksana. -B(OH)2. -B(OR<xl>)2, organosilan, pri čemu svaki pomenuti R<xl>je definisan iznad, a A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao šta je definisano u Zahtevu 1; (ii) (a) reagovanje jedinjenja sa formulom XV. gde L<x3a>predstavlja metalni halid, -Sn(Rxl).3. derivat alkil-ciklotriboroksana. -B(OH)2. -B(OR<xl>)2, ili organosilan, pri čemu je svaki R<xl>definisan iznad. L1 predstavlja direktnu vezu, R<1>predstavlja H. a A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao šta je definisano u Zahtevu 1, sa jedinjenjem sa formulom XVI, gde X<:>'<a>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu, a B je definisan u Zahtevu 1; (b) reagovanje jedinjenja sa formulom XVII, gde X'<h>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu, L<1>predstavlja direktnu vezu, R<1>predstavlja II, a A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao staje definisano u Zahtevu 1, sa jedinjenjem sa formulom XVIII, gde L<x3b>predstavlja metalni halid, -Sn(R<xl>)3, derivat alkil-ciklotriboroksana. -B{0II)2. -B(ORM)2, ili organosilan, pri čemu svaki R<xl>je definisan iznad, a B je definisan u Zahtevu 1; (iii) reagovanje jedinjenja sa formulom XXVIII, gde X<f>' predstavlja prikladnu izlaznu grupu, L<1>i\ ?predstavljaju direktne veze. A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao šta je definisano u Zahtevu 1, a B je definisan u Zahtevu 1, sa jedinjenjem sa formulom XXIX. gde R1 je H; (iv) reagovanje jedinjenja sa formulom XXX, gde R<*2>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu, L1 i I,<2>predstavljaju direktne veze, A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao šta je definisano u Zahtevu 1. a Bje definisan u Zahtevu 1, ili neki njegov zaštićeni derivat, sa jedinjenjem sa formulom XXIX. pri čemuR<1>je H: (v) reagovanje jedinjenja sa formulom XXXI, gde A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao sta je definisano u Zahtevu 1, a Bje definisan u Zahtevu l. sa jedinjenjem sa formulom XXXII. gde R1 je H; (vii) za jedinjenja sa formulom Ivd u kojima B predstavlja Het<BB>grupu koja sadrži azot i koja je spojenaprekoatoma azota iz prstcnskog sistema, reagovanje jedinjenja sa formulom XIX. gde X<4a>predstavlja neku prikladnu izlaznu grupu, L<!>predstavlja direktnu vezu, R<1>predstavlja H, a A predstavlja neophodno supstituisani piridin-4-il kao staje definisano u Zahtevu 1, sa jedinjenjem sa formulom XXXIV. gde IIetm ima istu definiciju kao HetBB koja je definisana iznad, osim šta Hetm je heterociklično jedinjenje koje sadrži azot i koje je spojeno na H-atom iz jedinjenja sa formulom XXXIVprekoatoma azota u pomenutom heterocikličnom jedinjenju: a (ix) za jedinjenja sa formulom Iyd u kojima jedan od R<4b>R<4b>. R4c i R<4d>predstavlja - OH, reagovanje jedinjenja sa formulom Ivd u kojem jedan od R4b', R4b,R4<c>iR4dpredstavlja-OR4>, pri čemu R4y predstavlja G-c alkil, C:-aalkenil. C2-6alkinil ili C-u, cikloalkil, pri čemu su pomenute grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz halo. G-4 alkila i arila. sa nekim agensom za dealkilovanje.