RS54943B1 - Čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže bibw 2992 - Google Patents

Čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže bibw 2992

Info

Publication number
RS54943B1
RS54943B1 RS20160573A RSP20160573A RS54943B1 RS 54943 B1 RS54943 B1 RS 54943B1 RS 20160573 A RS20160573 A RS 20160573A RS P20160573 A RSP20160573 A RS P20160573A RS 54943 B1 RS54943 B1 RS 54943B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bibvv
pressing
intermediate product
dimaleate
weight
Prior art date
Application number
RS20160573A
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Messerschmid
Thomas Friedl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40941955&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54943(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS54943B1 publication Critical patent/RS54943B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi u jednom aspektu na farmaceutski dozni oblik koji sadrži aktivnu supstancu BIBW 2992 kao dimaleatna so, obezbeđujući trenutno otpuštajući rastvorni profil lekovitog proizvoda.
[0002]Prema aspektu predmetni pronalazak se odnosi na presovani međuproizvod koji se sastoji od dimaleatne soli BIBVV 2992, (u nastavku teksta skraćena BIBW 2992 MA2) prema zahtevu 1, međuproizvoda ili finalne smeše prema zahtevu 3, kao i čvrste oralne formulacije koje su spremne za korišćenje/gutanje, prema zahtevu 5. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak proizvodnje presovanih međuproizvoda, prema zahtevu 15.
STANJE TEHNIKE
[0003]Stopa i obim do kojeg je aktivna supstanca apsorbovana iz farmaceutskog doznog oblika i postaje dostupna na mestu dejstva je definisana kao biodostupnost (Chen, M. L. et al., Bioavailabilitv and bioequivalence: an FDA regulatorv overvievv, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648). Međutim, retko je moguće izmeriti lek na mestu dejstva. Prema tome, biodostupnost je procenjena na osnovu koncentracija leka u opštoj cirkulaciji. Sistemsko izlaganje je utvrđeno merenjem koncentracija aktivnog leka u krvi ili plazmi u više vremenskih tački praćeno načinom primene leka i računanjem područja ispod krive koncentracija - vreme (AUC). Vremenski profili koncentracije leka u krvi/plazmi su pogođeni dinamičkim rastvaranjem, razblaživanjem, apsorpcijom, metabolizmom, distribucijom, i eliminacijom.
[0004]U principu apsorpcija leka iz čvrstog oralnog doznog oblika posle primene može zavisiti od rastvaranja čvrstog oralno doznog oblika, koji rezultuje iz serija istovremenih i uzastopnih postupaka i permeabilnosti kroz zid creva gastrointestinalnog trakta. U zavisnosti od Biofarmaceutskog Klasifikacionog Sistema (Biopharmaceutical Classification Svstem (BCS)) lekovite supstancein vitrorastvorljivost može biti relevantna za predviđanjein vivokoncentracije plazme i njihove biodostupnost! (Guidance for Industrv, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Centerfor Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997)..
[0005]Na osnovu ovog opštegrazmatranja, in vitrotestovi rastvaranja za trenutno otpuštanje čvrstih oralnih doznih oblika, kao što su tablete i kapsule, se koriste za procenu kvaliteta lekovitog proizvoda. Proizvod trenutnog otpuštanje dozvoljava da se supstanca ili aktivni ostatak rastvori u gastrointestinalnom traktu, bez izazivanja bilo kakvog odlaganja ili odugovlačenja rastvaranja ili apsorpcije leka. Uslovi za testiranje rastvaranja proizvoda trenutnog otpuštanja su fokusirani u Vodiču za Industriju (CDER 1997) "Testiranje rastvaranja na trenutno otpuštanje čvrstih doznih oblika", (CDER 1997) "Immediate release solid oral dosage forms - Scale up and Postapproval Changes", ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products. Najčešće korišćeni postupci testiranja na rastvorljivost kao što je opisano u Evropskoj Farmakopeji 6.3 (6. izdanje) su postupak korpe (Aparatura 1) i postupak lopatice (Aparatura 2). Opisani postupci su jednostavni, snažni, dobro standardizovani, i koriste se svuda u svetu. Dovoljno su fleksibilni kako bi dozvolili testiranje rastvorljivosti za razne lekovite proizvode. Sledeći parametri koji utiču na način rastvaranja mogu na primer biti relevantni za izborodgovarajućih in vitrouslova testa rastvaranja za čvrsti oralni proizvod sa trenutnim otpuštanjem: Aparatura, brzina mešanja, rastvorni medijum i temperatura.
[0006]BIBVV2992 je poznat kao jedinjenje 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin,
[0007]BIBW 2992 je snažan i selektivan dvostruki inhibitor erbbl receptora (EGFR) i erbB2 (Her2/neu) receptora tirozin kinaze. Dalje, BIBW 2992 je konstruisan tako da se kovalentno vezuje za EGFR i HER2 time nepovratno inaktivira receptorski molekul za koji je vezan. Ovo jedinjenje, njegove soli kao što je dimaleat BIBW 2992 MA2 i njegove kristalne modifikacije, njihovo dobijanje kao i farmaceutske formulacije koje sadrže BIBVV 2992 ili njegovu so su opisani u WO 02/50043 i WO 2005/037824. BIBVV 2992 BS naveden u nastavku teksta označava jedinjenje kao slobodna baza, identična sa BIBVV 2992 kao što je okarakterisano sa prethodnom navedenom formulom.
[0008]BIBVV 2992 je pogodan za lečenje tumornih oboljenja, hipersekretornih oboljenja pluća i respiratornog trakta, oboljenja gastrointestinalnog trakta, žučnog kanala i žučne kese. Indikacije koje se leče sa BIBVV 2992 i kombinacije tečenja su opisane u WO 2007/054550 i WO 2007/054551.
Opšti aspekti problema koji leže u osnovi pronalaska
[0009]Pored farmaceutske aktivnosti aktivne farmaceutske supstance (active pharmaceutical ingredient (API)) postoje razne fizičke ili fizikohemijske karakteristike aktivne supstance koja je relevantna za dobijanje čvrstih oralnih doznih oblika, kao oralni prahovi, granule, kuglice, tablete, kapsule, tablete za žvakanje, disperzibilne tablete, pastile ili dražeje. Kako bi se postigle adekvatne formulacijske karakteristike, kao tačna analiza, sadržaj i uniformisanost mase, hemijska i fizička stabilnost lekovitog proizvoda i odgovarajuća stopa rastvaranja, takođe karakteristike proizvoda međuproizvoda moraju da budu adekvatne za snažnu, brzu i racionalnu obradu.
[0010]Bez da su restriktivni, primeri ovih parametara relevantni za postupak aktivnog agensa (lekovita supstanca) su stabilnost lekovite supstance pod raznim uslovima okoline koji mogu snažno uticati na stabilnost finalne farmaceutske formulacije (lekoviti proizvod), i fizičke karakteristike lekovite supstance kao što su zapreminske gustine (odn. gustina razlivanja i gustina stresenog praha) ili izvođenje Hausner-ovog faktora (Tabela 1), morfologija čestice, oblik, odnos dužine i širinu za igle, veličina distribucije, elektrostatičko napajanje i površinske adhezivne osobine, koje mogu jako zavisiti od uslova taloženja i sušenja lekovite supstance. Ove karakteristike mogu jako uticati na ključne fakore za obradu lekovite supstance u finalnu formulaciju, kao što je protočnost i presovanje.
[0011]Hausner-ov faktor predstavlja odnos zapremine i zapremine presovanja, izračunato formulom zapreminske gustine /gustine stresenog praha. Zapreminska gustina je izračunata prema Ph. Eur. 2.9.15 (Evropska Farmakopeja, 4. Izd.) kao gustina razlivanja. Zapreminska gustina je izračunata prema Ph. Eur. 2.9.15 (videti takođe Voigt R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technologv], Verlag Chemie, 5. Izdanje, strana 148). Hausner-ov faktor predstavlja merenje za protočnost/presovanje praškova i idealno bi trebalo da je blizu 1.
[0012]Ove karakteristike su važne da sprečavaju segregaciju API unutar smeše praha tokom njegovog kretanja npr. u cevima, levku i hranilici tabletne prese. Oni osiguravaju reproduktivni i uniformni API sadržaj unutar jedne lekovite proizvodne serije, pogotovo u nižim doznim formulacijama ili direktnim postupcima presovanja. Dalje, ove karakteristike u velikoj meri utiču na parametre kao što su protočnost, presovanje, kohezivnost i lubrikacija lekovite supstance ili njene smeše sa ekscipijensima i ovo može biti od ključnog značaja za preradu u automatizovanoj proizvodnji.
[0013]Za proizvodnju tableta neophodan je slobodan protok materijala u kalup kako bi se osigurala adekvatna i reproduktivna tabletna masa i čvrstoća tablete. Materijal takođe mora posedovati neke stepene kohezivnosti kako bi se održala kompaktnost od mrvljenja i raspadanja u delove prilikom rukovanja. Na kraju, materijal bi trebalo da ima stepen lubrikacije u cilju da se minimizira trenje između materijala, udaraca i kalupa tokom tabletiranja i kako bi se dozvolilo odstranjivanje tablete. U pogledu na presovanje koje se koristi kao finalni dozni oblici, moraju takođe posedovati pogodan stepen tvrdoće, sposobnost dezintegracije i brzinu i uniformnost.
[0014]Na kraju, osobine farmaceutske kompozicije kao takve odlučno doprionose biodostupnost aktivnog sastojka i pojačava efikasnost medikamenta u naznačenoj medicinskoj primeni.
[0015]U cilju da se poboljšaju takve osobine lekovite supstance koje su bitne za proizvodnju aktivnog jedinjenja u čvrstu oralnu farmaceutsku formulaciju koja ispunjava kriterijum/standarde definisane od strane regulatornog organa i specifične potrebe date od strane terapeutskog ciljanog profila (kao što je definisana biodostupnost i farmakokinetički profil) nekoliko fizičkih ili fizikohemijskih procesa može biti primenjivano, npr. ponovna kristalizacija, transformacija u različite polimorfne oblike, smeše sa nekoliko ekscipijenasa ili pomoćnih materijala, pretvaranje u prah sa ciljem da se smanji veličina čestice do određenog nivoa, ili transformacija lekovite supstance u međuproizvod čvrstih oblika koji mogu biti dalje obrađeni, kao što je konverzija prahova u granule.
[0016]Pretvaranje u prah u njegovom najširem smislu je mehanički postupak smanjenja veličine čestica ili agregata i obuhvata široki spektar operacija uključujući sečenje, seckanje, sitnjenje, lomljenje, mlevenje, mikronizovanje i trituriranje. Materjali se često pretvaraju u prah kako bi se poboljšalo presovanje. Presovanje metarijala utiče značajno na veličinu čestice ili površinsko područje čestice.
[0017]Pošto degradacija i/ili amortizacija farmaceutske aktivne supstance kao sporedni efekat sitnjenja (ili mikronizacije) treba da se izbegava što je više moguće, uprkos teškim uslovima koji su neophodni tokom postupka, apsolutno je bitno da aktivna supstanca bude visoko stabilna tokom postupka usitnjavanja. Samo ako je ovo ispunjeno moguće je dobiti homogenu farmaceutsku formulaciju koja uvek sadrži određenu količinu aktivne supstance na reproduktivni način.
[0018]Takođe postupak presovanja je pod uticajem osobina materijala kao što je oblik ili tačka topljenja. Materijali neadekvatni u pogledu ovog aspekta mogu blokirati komoru za sitnjenje tokom postupka neekonomično prekidajući ga usled čega je operacija čišćenja neophodna.
[0019]Pretvaranje prahova u granule (mala kohezivna masa napravljena od više praškastih čestica) može biti dalji pristup koji pokriva neadekvatne fizičko-hemijske API karakteristike često nudeći veći broj prednosti uključujući poboljšanje uniformisanosti smeše, poboljšanje uniformisanosti veličine čestice, smanjenje opasnosti od prašine, dozvoljavajući poboljšani protok proizvoda, poboljšavajući uniformnu zapreminsku gustinu, kontrolu tvrdoće čestice i poboljšavajući disperzabilnost. Najčešće korišćeni postupci granulacije su vlažna granulacija, suva granulacija i vruća granulacija pod dejstvom toplote.
[0020]U vlažnoj granulaciji, tečni vezivni rastvor je kombinovan sa smešom izmešanih praškova kako bi se čestice nagomilale zajedno u granule. Vlažna masa je potom prosejana, osušena i samlevena do željene veličine.
[0021]Masa može takođe da bude prosejana na suvo, lubrikovana i presovana ili propuštena kroz perforirano sito i potom osušena. Tokom sušenja, često je poželjno da se održava preostala količina vlažnosti tokom granulacije u cilju održavanja hidratnog stanja i smanjenja statičkog električnog naelektrisanja na česicama. Sadržaj vlage granulacije treba da bude uniformna. Vlažna granulacija pati od većeg broja nedostataka. Glavni nedostatak je veći broj odvojenih koraka koji su uključeni, kao i vreme i rad neophodan kako bi se sprovela procedura. Dalje, korišćenje vodenih rastvora je ograničeno od strane stabilnosti proizvoda koji treba da se granuliše. Zabrinutost zbog eksplozije i regulacije životne sredine mogu da ograniče korišćenje izvesnih organskih rastvarača.
[0022]Suva granulacija može biti korišćena ako materijali imaju dovoljno inherentnih vezivnih ili kohezivnih osobina da bi se obrazovale granule. Suva granulacija se odnosi na postupak granulacije bez upotrebe tečnosti. U cilju materijala koji treba da se suvo granuliše najmanje jedan od njegovih sadržaja, ili aktivni sastojak ili razblaživač, moraju da imaju kohezivne osobine. Suva granulacija može biti izvedena postupkom poznatim kao "nabijanje." U "nabijanju" materijal koji treba da se granulira je prvo napravljen u veliku presovanu masu ili "ploču" tipično nizom tabletnog presovanja korišćenjem velikog presovanog alata (primer linearne prese je ilustrovano u U.S. Pat. Br. 4,880,373). Prilično gusta ploča može biti obrazovana dozvoljavanjem nekoliko puta vazduhu da bude istisnut iz materijala koji se presuje. Presovane ploče su potom izdrobljene kroz željeno mrežasto sito ručno ili automatski kao na primer, nizom mlevenja u mlinu. Formacije granula "nabijanjem" je takođe poznato kao prepresovanje. Kada su tablete napravljene iz granulisanog nabijenog materijala, postupak se odnosi kao "dvostruki postupak presovanja."
[0023]Suva granulacija može takođe biti izvedena korišćenjem "valjkaste prese." U valjkastoj presi čestice materijala su konsolidovane i zgusnute propuštanjem materijala između dva valjka pod visokim pritiskom. Zgusnuti materijal iz valjkaste prese je potom smanjen do uniformne veličine granule mlevenjem. Uniformne granule mogu potom biti izmešane sa drugim supstancama, kao što je lubrikant, kako bi se tabletirao materijal (kao, na primer, nizom rotirajućih mašina za pravljenje tableta). U odnosu na farmaceutsku primenu, valjkasta presa se koristi u drgim industrijama, kao što je industrija hrane, industrija hrane za životinje i inustrija đubriva.
[0024]Suva granulacija API sa ekscipijensima, pretežno vezivnim supstancama kao što je šećer, neorganski materijali, kao što je kalcijum hidrogen fosfat, celuloza ili njegovi derivati, može biti efikasan i koristan postupak granulacije. Pogotovo kada je API osetljiv na vlagu, i stabilnost finalnog proizvoda može biti pod uticajem tehnika vlažne granulacije.
[0025]Ali isto tako nosi izazov, kao što se presovanje dobijenih granula smanjuje pri drugom presovanju u tablete. Kao rezultat presovanja suvom granulacijom praškova u tablete, niža tvrdoća
tablete i zaostala dezintegracija je postignuta, uglavnom redukcijom poroznosti sistema. Ako je poroznost suviše niska, voda ne može da bude propuštena u tabletno jezgro koje podržava dezintegraciju. Prema tome, često samo delovi korišćenih ekscipijenasa su dodati u fazi suve granulacije kako bi se osigurala adekvatna tvrdoća i brzina dezintegracije tablete.
[0026]Presovanje valjkom kao najčešći postupak suve granulacije je u mogućnosti da rukuje sa velikom količinom materijala u kratkom vremenskom periodu. Kao posebna podvrsta briketiranja koristi posebno dizajnirane valjkaste prese koje dele presovani prah u delove (brikete). Suva granulacija "nabijanjem" može biti spora, neefikasna, i mnogo puta zahteva nekoliko pokušaja pri uspešnim formulacijama da obezbedi protok materijala. Za suvu granulaciju snaga presovanja u proširenoj i uniformnoj distribuciji je bitna u pogledu poroznosti uniformisanih granula kako bi se osigurala tvrdoća i dezintegracija finalnog proizvoda.
[0027]Granulacija topljenjem je postupak kojim su praškovi aglomerovani uz pomoć vezivne supstance, ili u rastopljenom stanju ili čvrstom stanju koji se topi tokom postupka. Izabrani uređaj je mešalica sa visokim smicanjem, gde temperatura praha može biti podignuta iznad temperature topljenja topljive smeše ili zagrevanjem sa prenosiocem toplote kroz zid ili frikcionim snagama generisani pokretnim strugačima. Određivanje granulacione krajnje tačke koja se odnosi na temperaturu je bitna za topljivu granulaciju. Prema tome postupak je teško kontrolisati. Dalje, često granulaciona masa prijanja na zidove granulatorne posude generišući neuniformnu masu u pogledu distribucije komponenata, uniformnosti sadržaja API i distribucije veličine čestice.
[0028]EP 0 241 126 A1 otkriva farmaceutsku kompoziciju koja sadrži granule koje se sastoje od agregatnih kristala ibuprofena, obezbeđujući bolje protočne osobine nego zaprem i nski kristalni ibuprofen. Kompozicija je dobijena presovanjem kristalnog ibuprofena kako bi se obrazovao granulatni agregat koji ne sadrži ekcipijense. Postupci koji se koriste za presovanje obuhvataju presovanje između valjaka, istiskivanje ili presovanje u granulacionoj posudi.
[0029]EP 0 172 014 A1 otkriva farmaceutsku kompoziciju u granularnom obliku pogodnom za dalju obradu koja sadrži 85 do 99% po težini ibuprofena, 15-1 % po težini kroskarmeloza natrijuma i, opciono, 0.4 do 1 % po težini koloidnog silicijum dioksida kao ekscipijensa, pripremljen propuštanjem smeše kroz valjak za presovanje ili operaciju nabijanja i prosejavanje presovane ili nabijene kompozicije kroz vibratorno sito ili seriju prosejavanja.
[0030]VVO2007/054550 A1 otkriva presovani međuproizvod u obliku granula, prvenstveno aktivni sastojak koji je BIBVV 2992 dimaleat, zajedno sa drugim ekscipijensima, dobijeni presovanjem valjkom.
Posebni aspekti problema koji leži u osnovi pronalaska
[0031]BIBVV 2992 MA2kao što je opisano u WO 2005/037824 pokazuje sledeće izazovne fizičko-hemijske osobine relevantne za preradu u pripremi čvrstog doznog oblika: - osetljivost od vlage koja utiče na hemijsku stabilnost API i vodi do smanjenja aktivnog principa i povećanja kontaminacije sa hidrolitičkim degradacionim proizvodima;
- igličast oblik istaložene aktivne supstance, izazivajući
- visoku varijacije njegove niske gustine usled nasumičnog uređenja i dužine iglica,
- slabe protočne osobine usled povećane otpornosti iglica da se poravnaju u pravcu protoka, - učestalost i laminaciju tableta usled direktnog postupka presovanja usled zarobljavanja previše vazduha unutar finalne smeše, - nisku kompresabilnost, takođe u kombinaciji sa viškom ekscipijenasa kao što su vezivne supstance ili fileri u mehaničkim slabim granulama u postupku suve granulacije sa sledećom tedencijom odvajanja API tokom tabletiranja usled drobljenja granula, i - adhezivne osobine API na površini usled povećanog elektrostatičnog naelektrisanja koje vodi do selektivne redukcije BIBVV 2992 MA2u prahastoj smeši tokom postupka i prema tome nedostatka API u proizvodnji tableta, koja bi se pokazala u neadekvatnoj testiranoj vrednosti.
[0032]Istaloženi BIBVV 2992 MA2pokazuje nasumičnu varijabilnost njegove gustine razlivanja. One se kreću od 0.12 do 0.40 g/mL, izazvane različitom dužinom iglica (Tabela 2).
[0033]Varijacija više od 100% je neprihvatljiva za robusni proizvodni postupak. Pogotovo u formulacijama koje sadrže količine API veće nego 10% dejstvo na direktno presovanje je predominantno usled nedostatka razblaženja koje bi uravnotežilo ili pokrilo neželjene fizičko-hemijske osobine BIBVV 2992 MA2kao što je objašnjeno u nastavku: BIBVV 2992 MA2prah kao što je dobijeno ima slabu protočnost kada se koristi u direktnom postupku tabletiranja. Ovo zahteva značajnu redukciju standardne brzine tabletiranja i izaziva visoku varijaciju snage presovanja i tabletne mase usled nepotpunog punjenja u kalupe. Pošto je prah veoma obiman ciljana tabletna masa i prihvatljiva tvrdoća tablete ne može biti postignuta. Dalje, velika snaga presovanja kada se primenjuje na postupak tabletiranja dovodi do učestalosti pri čemu mala snaga presovanja dovodi do lepljenja
tableta.
[0034]Cilj predmetnog pronalaska prema tome jeste da obezbedi BIBVV 2992 MA2u črvstom praškastom obliku pogodnom za dalju obradu u čvrste farmaceutske formulacije za oralnu primenu na komercijalnom nivou koji ispunjava stroge uslove nametnute farmaceutskim kompozicijama. Ovo mora da bude postignuto bez obzira na početnu zapreminsku gustinu kao što je prethodno diskutovano.
[0035]Nekoliko pristupa da se poboljšaju osobine BIBVV 2992 MA2lekovite supstance bitne za procesuiranje u proizvodnoj skali, a to je da se transformiše lekovita supstanca u pogodan oblik za proizvodnju čvrste oralne farmaceutske kompozicije nisu uspeli, npr. primeri ponovne kristalizacije nisu dali prinos BIBVV 2992 MA2koji ispunjava potrebne osobine.
[0036]Za istaložene supstance sa iskazanim fizičko-hemijskim osobinama obično se primenjuju razne granulacione tehnike. Vlažna granulacija nije pogodna, postoje API podvrgnut hidrolitičkoj dekompoziciji i daljoj reakciji degradacije tokom postupka.
[0037]Eksperimenti sa istaloženim API koriste postupak suve granulacije dajući prinos proizvoda koji varira kod gustine razlivanja sa slabom fizičkom stabilnosti granula. Kao rezultat API nije obrazovao istrajnu jedinicu sa drugim ekscipijensima i odvojenu tokom dalje obrade. Otuda su se iglice BIBVV 2992 MA2povećale tokom kretanja u smeši vodeći do ne uniformne smeše. Prema tome sadržaj prvih proizvedenih tableta je bio previše nizak dok su tablete na kraju sadržale višak API. Na kraju uniformnost API sadržajne uniformnosti u seriji nije bila adekvatna. Dalje, dezintegracija i tvrdoća tableta dobijene iz suve granulacije API je bila zadovoljavajuća usled dvostrukog presovanja smeše.
[0038]Dok eksperimenti sa samlevenim API na kome se primenjuje suva granulacija daje stabilne granule sa odličnim sadržajem jedinice i proizvod ne sadrži kristale igličastog oblika u finalnoj smeši, dezintegracija dobijenih tableta je bila nezadovoljavajuće produžena usled povećanja površinskog područja rastvorljivog API. Dalje, nedostaci su se ogledali u velikoj količini sitnih zrna u granulama dovodeći do varijacija snage presovanja.
[0039]Vruća granulacija topljenjem sa istaloženim API takođe daje stabilne granule sa odličnim sadržajem uniformnosti i proizvod ne sadrži kristale igličastog oblika u finalnoj smeši, osim toga, nedostaci ovog pristupa su varijacija snage presovanja koja je potrebna da se granule tabletiraju, varijacija gustine razlivanja proizvoda i tendencija da se obrazuju dobre adhezije unutar granulacione posude smeše.
[0040]Rezultati sumirani ovde pokazuju da, praktično, nije moguće osigurati robustan postupak i konstantni kvalitet lekovitog proizvoda za varijaciju fizičko-hemijskih karakteristika BIBVV 2992 MA2, jednostavno primenjujući tehnike iz stanja tehnike rutinski.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0041]Prema prvom aspektu cilj predmetnog pronalaska jeste da se dobije farmaceutski dozni oblik za prethodno navedenu lekovitu supstancu koja ispunjava adekvatne biodostupne potrebe za željeni ciljani dozni opseg i koji je dalje okarakterisan sa određenim trenutnim otpuštajućim profilnim opsegom obezbeđujući odgovarajući profil koncentracije plazme i vremena aktivnog principa. Takva određena otpuštajuća profilna karakteristika nije poznata iz stanja tehnike za ovu lekovitu supstancu.
[0042]Prvi predmet je farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući rastvorni profil tokom čitavog fiziološkog relevantnog pH opsega od pH 1 - 6.8
i vode (900 mL rastvorni medijum, 50/75 rpm brzina mešanja i temperatura od 37°C). Rastvorne karakteristike su u skaldu sa preporučenim prihvatljivim kriterijumom za trenutno otpuštanje čvrstih doznih oblika ne više od 85% (Q = 80%) rastvorene u 60 minuta ili manje (Guidance for lndustry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997). Poželjno, ne više od 85% (Q = 80%) aktivne supstance BIBVV 2992 MA2(API so), je rastvoreno u 30 minuta ili manje, prvenstveno u okviru 15 minuta.
[0043]Drugi predmet je prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik koji, pod prethodno navedenim uslovima, pokazuje uporedivein vitrorastvorne profile nezavisno od dozne čvrstoće od 1 do 160 mg aktivne supstance, poželjno unutar doznog opsega čvrstine od 5 do 100 mg, ili, prvenstveno, unutar doznog opsega čvrstine od 5 do 50 mg.
[0044]Drugi predmet je farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil gde se maksimalna koncentracija analizirane/aktivne supstance u plazmi pri stabilnom stanju (Cmax,ss) povećava na dozno-proporcionalni način, poželjno kada je dozni opseg aktivne supstance između 10 i 160 mg, poželjno između 10 i 100 mg.
[0045]Bilo koji opsezi obezbeđeni u vezi sa predmetnim pronalaskom imaju za cilj da obuhvate ograničene vrednosti, npr. opseg definisan kao "između 10 i 160 mg" uključujući nižu i višu ograničenu vrednost od 10 i 160 mg.
[0046]Drugi predmet je farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil gde doza-normalizovana maksimalna koncentracija analizirane/aktivne supstance u plazmi pri stabilnom stanju (Cmax.ss.norm) je sličan za različite doze, poželjno kada je dozni opseg aktivne supstance između 10 i 160 mg, prvenstveno između 10 i 100 mg.
[0047]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil gde područje ispod krive koncentracija plazme - vreme analizirane/aktivne supstance u plazmi pri mirnom stanju tokom doznog intervala t (AUCtss) se povećava na način doza-proporcija, poželjno kada je dozni opseg aktivne supstance između 10 i 160 mg, prvenstveno između 10 i 100 mg.
[0048]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji
obezbeđuje trenutno otpuštajući profil gde doza-normalizovano područje ispod krive koncentracija plazme - vreme analizirane/aktivne supstance u plazmi pri mirnom stanju tokom doznog intervala t (AUCT,ss norm) je sličan za različite doze, poželjno kada je dozni opseg aktivne supstance između 10 i 160 mg, poželjno između 10 i 100 mg.
[0049]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil, okarakterisan time što dostiže maksimalnu koncentraciju plazme u plazmi kod pacijenata obolelih od raka između 0.75 i 7 sati, poželjno sa srednjom vrednosti između 1 do 6 sati posle pojedinačne doze kao i pri mirnom stanju.
[0050]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil, pri čemu maksimalna koncentracija plazme pri mirnom stanju u plazmi kod pacijenata koji boluju od raka sa različitim naprednim čvrstim tumorima je bar unutar opsega od 5 ng/ml i 100 ng/ml, sa geometrijskom srednjom vrednosti između 15 do 35 ng/ml, ukoliko dozni oblik koji sadrži 20 mg BIBVV 2992 MA2(API so) se primenjuje jednom dnevno za period od minimum 14 dana.
[0051]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil, pri čemu maksimalna koncentracija plazme pri mirnom stanju u plazmi kod pacijenata koji boluju od raka sa različitim naprednim čvrstim tumorima je bar unutar opsega od 5 ng/ml i 30 ng/ml, sa geometrijskom srednjom vrednosti između 25 do 120 ng/ml, ukoliko dozni oblik koji sadrži 30 mg BIBVV 2992 MA2(API so) se primenjuje jednom dnevno za period od minimum 14 dana.
[0052]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil, pri čemu maksimalna koncentracija plazme pri mirnomet*anilI InlQ7milsr\ f4r\ nr>i\ čmL/Alt KaIi lii i r\ Mr-^Len e*<-* f- i- milAiVin^ n*\ ir\ irr>ir4r\ iv**Aifi-^ + irt* li »viArlrvin\ nknrunutar opsega od 5 ng/ml i 230 ng/ml, sa geometrijskom srednjom vrednosti između 25 do 120 ng/ml, ukoliko dozni oblik koji sadrži 40 mg BIBVV 2992 MA2{API so) se primenjuje jednom dnevno za period od minimum 14 dana.
[0053]Drugi predmet jeste farmaceutski dozni oblik aktivne supstance BIBVV 2992 MA2koji obezbeđuje trenutno otpuštajući profil, pri čemu maksimalna koncentracija plazme pri mirnom stanju u plazmi kod pacijenata koji boluju od raka sa različitim naprednim čvrstim tumorima je bar unutar opsega od 5 ng/ml i 230 ng/ml, sa geometrijskom srednjom vrednosti između 35 do 120 ng/ml, ukoliko dozni oblik koji sadrži 50 mg BIBVV 2992 MA2(API so) se primenjuje jednom dnevno za period od minimum 14 dana.
[0054]Drugi predmet jeste prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik, pri čemu je oralni dostavni dozni oblik.
[0055]Drugi predmet jeste prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik koji je u obliku tablete, kapsule, kuglica, praha ili granula.
[0056]Drugi predmet jeste prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik za primenu kao medikament.
[0057]Drugi predmet jeste prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik za primenu kao farmaceutska kompozicija sa antiproliferativnom aktivnosti.
[0058]Drugi predmet jeste prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik za lečenje oboljenja ili stanja izabranih između onkoloških oboljenja.
[0059]Drugi predmet jeste prethodno navedeni farmaceutski dozni oblik za dobijanje medikamenta za lečenje oboljenja ili stanja izabrani između onkoloških oboljenja.
[0060]Drugi predmet jeste postupak za lečenje i/ili prevenciju oboljenja ili stanja izabrani između onkoloških oboljanja, okarakterisanih time što efikasna količina prethodno definisanog farmaceutskog doznog oblika se primenjuje oralno kod pacijenta jednom ili nekoliko puta na dan.
[0061]Prema aspektu predmetni pronalazak je usmeren na presovani međuproizvod prema zahtevu 1, kako bi se podesile i ujednačile njegove zapreminske osobine i time osigurale njegovu stabilnost za dalju obradu u završni dozni oblik.
[0062]Drugi predmet predmetnog pronalaska je usmeren na međuproizvod i finalnu smešu dobijenu iz navedenog presovanog međuproizvoda, pogodnog za dalju obradu u dobijanju čvrstih oralnih doznih oblika.
[0063]Drugi predmet predmetnog pronalaska je usmeren na čvrste oralne formulacije napravljene iz navedenog presovanog međuproizvoda ili iz navedenih međuproizvodnih smeša ili iz navedenih finalnih smeša, spremne za primenu/gutanje, npr. kapsula i tabletne formulacije kao što su neobložene ili filmom obložene tablete dobijene direktnom kompresijom.
[0064]Drugi predmet predmetnog pronalaska je usmeren na postupke dobijanja presovanih međuproizvoda. Drugi predmet je usmeren na postupke za dobijanje međuproizvodnih smeša i čvrstih oralnim formulacija koje su ovde prethodno navedene.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Rastvorne karakteristike i farmakokinetičke osobine
[0065]Testovi rastvaranja za izvođenjein vitropoređenja četiri dozne jačine (20, 30, 40, 50 mg) BIBVV 2992 MA2filmom obložene tablete opisane u Primerima (Tabela 4) koriste Aparaturu 2 (lopatica) prema Evropskoj Farmakopeji 6.2, i opisane su u nastavku:
Instrument: Aparatura 2 (lopatica)
Brzina lopatice: 50/75 rpm
Rastvorni medij um: 0.05 M fosfatni pufer pH 6.8
Mc llvaine pufer pH 4.0
0.1 MHCI pH 1
voda (50 rpm)
Zapremina: 900 ml
Vremenske tačke uzorkovanja: 5, 10, 15, 20, 30 min
Broj tableta (n): 12 po doznoj jačini
Koncentraciono merenje u rastvornoj posudi je izvedeno sa HPLC-UV.
[0066]Rastvorni profili dobijeni sa 20, 30, 40, i 50 mg doznih jačina BIBVV 2992 MA2filmom obloženih tableta prema pronalasku pri pH 1.0, 4.0, 6.8, i vodi respektivno, su prikazane na Slikama 6-9. Srednje vrednosti dobijene za uzorak od 12 filmom obloženih tableta po seriji i y-linije greške predstvaljaju izračunatih 95 % pouzdanih intervala. Kao što se može videti sa Slika 6 - 8 sve četiri dozne jačine se rastvaraju više od 85 % posle 15 minuta. Prema tome, sve četiri dozne jačine formualcije se smatraju ekvivalentnim. Na osnovu sličnog brzogin vitrorastvornog ponašanja četiri dozne jačine (20, 30, 40, 50 mg) BIBVV 2992 MA2filmom obloženih tableta ekvivalentniin vivoučinak se očekuje.
[0067]U četiri Faza I studije kod pacijenata obolelih od raka sa raznim naprednim čvrstim tumorima farmakokinetičke (PK) karakteristike BIBVV 2992 su analizirane. Reprezenativno za sve studije i sve testirane dozne grupe (10 do 100 mg) 40 mg dozna grupa iz jedne analize je opisana u više detalja. Pojedinačno i geometrijsko značenje (gMean) vremenskih profila koncentracije plazme BIBVV 2992 posle primene 40 mg na dan 27 (primena jednom dnevno) Periodi Lečenja 1 (prvih 28 dana lečenja) su prikazani na Slici 10. BIBVV 2992 koncentracije plazme povećane posle oralne primene sa pikom koncentracija plazme uglavnom oko 2-5 sata posle doziranja. Koncentracije plazme opadaju u periodu od sledećih nekoliko sati (do 9 h posle primene), pokazujući prvu fazu rasporeda. Druga faza rasporeda je posmatrana u vremenskom intervalu od 9 h do 24 h posle doziranja. Na osnovu ovih podataka, BIBVV 2992 pokazuje bar bioeksponencijalnu kinetiku rasporeda.
[0068]Slika 10 pokazuje visoke inter-individualne promenjive koncentracije plazme pojedinačnih (n=17) pacijenata 40 mg dozne grupe. Promenjivost (gCV = geometrijski koeficijent varijacije) koncentracija plazme aktivne supstance pri različitim vremenskim tačkama je 109- 159 % do 9 sati posle primene leka, ali 66.9 do 72.9 % pri kasnijm vremenskim tačkama (24 sata posle primene leka).
[0069]U četiri Faza I analizama kod pacijenata koji su oboleli od raka sa raznim naprednim čvrstim tumorima sa BIBVV 2992 monoterapijom kao i u jednoj analizi BIBVV 2992 terapije zajedno sa docetakselom, nije bilo znaka za odstupanje od doznog proporcionalnog povećanja u AUC i Cmaxaktivne supstance posmatrane kroz vizualnu inspekciju ni posle pojedinačne doze niti pri mirnom stanju za doziranje jednom dnevno. Kao posledica, kod pacijenata obolelih od raka gMean Cmax,ss i AUCT,ssaktivne supstance povećane na dozno-proporcionalni način posle pojedinačne doze i pri mirnom stanju, za qd (jednom dnevno) doziranje. Predstavnik za sve Cmaxkao i AUC vrednosti iz četiri faze I monoterapijske analize respektivni PK parametri pri mirnom stanju su prikazani na Slikama 11 i 12. Predstavnik za sve Cmaxkao i AUC vrednosti iz faze I kombinovane analize BIBVV 2992 zajedno sa doecatkselom, respektivni PK parameteri BIBVV 2992 su prikazani na Slikama 13 i 14. Nema odstupanja od doza-proporcijonalnost posmatrane za koncentracije plazme leka izmerena pre primene leka pri mirnom stanju (Cpress) kod pacijenata obolelih od raka pri raznim kliničkim analizama, pronađena kroz vizualnu inspekciju (podaci nisu prikazani).
Čvrste formulacije koje sadrže BIBVV 2992 MA21 postupci za njihovo dobijanje
[0070]Pronađeno je da problem koji naglašava predmetni pronalazak je rešen primenom faze
presovanja (ili presovanjem valjkom, briketiranjem ili nabijanje) aktivnog sastojka BIBVV 2992 MA2za zgrušavanje materijala i jednog ili više uzastopnih koraka prosejavanja radi razbijanje trake kao i dalje smanjenje veličine čestice i dispergovanje API pre mešanja sa svim ekscipijensima i dalje direktno presovanje.
Presovanje međuproizvoda koji sadrži BIBVV 2992 MA2
[0071]Jedan cilj predmetnog pronalaska je usmeren na presovanje međuproizvoda koji sadrži BIBVV 2992 MA2u obliku praha dobijenog fazom presovanja valjkom kombinovan sa bar jednim korakom prosejavanja posle presovanja, opciono u smeši sa lubrikantom u količini od 0 do 1.0 % izračunato na količinu BIBVV 2992 dimaleata po težini okarakterisanim sa raspodelom veličine čestice od x10 < 200 pm, 1um < x50 < 300 um, 75 pm < x90 < 600 pm.
[0072]Presovani međuproizod prema pronalasku je BIBVV 2992 MA2u obliku praha, koji sadrži lubrikant u količini od 0 do 1.0 % izračunato na količinu API soli, prema zahtevu 1.
[0073]Okarakterisano je sledećim parametrima: Raspodela veličine čestice može biti naglašena u opsezima prema Ph.Eur. 2.9.35 (Evropska Farmakopeja, 6.02 Ed ). "x10" označava veličinu čestice koja odgovara do 10 procenata kumulativne raspodele ispod prosečne veličine. "x50" označava srednju veličinu čestice, odn. 50 procenata čestica su manje, a 50 procenata čestica su veće od x50. "x90" označava veličinu čestice koja odgovara do 90 procenata kumulativne raspodele ispod prosečne veličine. - Poželjno raspored veličina čestice je oakrakterisan sa opsezima x10 < 100 pm, 1um < x50 < 200 pm, 75 pm < x90 < 400 pm; - i, najpoželjnija i kao primerno prikazana na Slici 4 i Slici 5, u opsezima: - x10 < 5 pm, 1um < x50 < 100 pm, 75 pm < x90 < 200 pm i x100 < 1000 pm.
- Gustina razlivanja (pP) može biti navedena u opsezima: 0.2 g/mL < pp < 1.0 g/mL
- Hausner-ov Faktor (HF) može biti naveden u opsezima: 1.00 < HF < 1.30.
Među proizvodne smeše dobijene iz presovanog međuproizvoda BIBVV 2992 MA2
[0074]Drugi cilj predmetnog pronalaska je usmeren na međuproizvod i finalne smeše dobijene iz presovanog međuproizvoda koji sadrži BIBVV 2992 MA2, pogodan za dalju obradu u dobijanju čvrstih oralnih doznih oblika, kao što je prethodno ovde definisano u pogledu na presovani međuproizvod.
[0075]Međuproizvod i finalne smeše prema pronalasku u njihovim najširim rešenjima su okarakterisana sadržajima odabranim iz komponenata (a) do (g): (a) presovani međuproizvod BIBVV 2992 prema prvom predmetu pronalaska u količini od oko 1 do 99 % po težini,
(b) opciono jedan ili više nosača u količini od oko 10 to 99 % po težini,
(c) jedan ili više vezivnih supstanci u količini od oko 0 do 99 % po težini, poželjno od 1 do 99 % po težini, (d) jedan ili više glidanata u količini od oko 0 do 10 % po težini, poželjno 0.1 do 10 % po težini, (e) jedan ili više dezintegranata u količini od oko 0 do 10 % po težini, poželjno 0.1 do 10 % po težini, (f) jedan ili više lubrikanata u količini od oko 0 do 10 % po težini, poželjno 0.1 do 10 % po težini, i
(g) 0 do 10 % po težini drugih ekscipijenasa i/ili adjuvanasa,
pri čemu prisustvo bar jednog od komponenata (b) do (g) je obavezno, ali takođe dva do najviše svih šest opcionih komponenata (b) do (g) su dozvoljeni da budu prisutni u odnosu na komponentu (a) u međuproizvodu i finalnim smešama, zbir svih komponenti se dodaje do 100%.
[0076]Radi izbegavanja sumnje, primarna svrha glidanata jeste da poboljšaju protočnost pošto lubrikanti sprečavaju sastojke od obrazovanja grumena, npr. lepljenjem za tabletnu presu ili mašinu za punjenje kapsule. Lubrikanti takođe osiguravaju da obrazovanje tablete se može desiti sa niskom frikcijom između čvrstog ili kalupnog zida.
[0077]Kao stvar predmeta bilo koja pomoćna komponenta od (a) do (g) navedena uopšteno ili određeno moraju biti dodavajuće i farmakološki ispitane.
[0078]Noseća komponenta (b) može biti čvrsta organska, kao - šećeri, (npr. monosaharidi kao stoje glukoza; oligosaharidi kao što je saharoza, ili disaharidi, kao laktoza u raznim kristalnim modifikacijama, kao istaložene, sprej osušene, osušene valjanjem, ili ponovo obrađene sa drugim ekscipijensima kao mikrokristalna celuloza, ili sorbitol, manitol, ksilitol, laktitol, eritritol, dulcitol, ribitol, eritritol),
- celuloza i njegovi derivati (npr. prahasta celuloza ili mikrokristalna celuloza)
- škrob ili modifikovani škrob (npr. pre-želatinizovan, ili delimično hidrolizovan), ili čvrsti neorganski, kao - kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, hidroksil apatit, kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, ili polučvrste kao
- lipidi ili parafin.
[0079]Vezivne supstance (c) mogu biti odabrane između - celuloze i/ili njenih derivata kao što je mikrokristalna celuloza, etilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza,
- škroba ili modifikovanih škrobova (npr. pre-žrelationizovani, ili delimično hidrolizovani),
- polietilenglikola
- polivinilpirolidona (npr. Kollidon® K30), polivinilacetati, polivinilalkoholi ili njihovi kopolimerizati (npr. Kopovidon).
[0080]Glidanti (d) mogu biti odabrani između koloidne silike, lake anhidrovane silicilne kiseline, kristalne celuloze, talka, ili magnezijum stearata.
[0081]Dezintegrant (e) mogu biti odabrani između natrijum škrob glikolata, krospovidona, kroskarmeloze, natrijum karboksimetilceluloze i osušenog kukuruznog škroba.
[0082]Lubrikanti (f) mogu biti odabrani između stearinske kiseline, magnezijum stearata, natrijum stearilfumarata, glicerol tribehenata ili polietilen glikola.
[0083]Drugi ekscipijensi i/ili adjuvansi mogu biti odabrani između bilo koje druge komponente koja ne spada pod definicije komponenata (b) do (f) ili koja nije posebno navedena za komponente (b) do (f). Samo primerni, agensi za bojenje koji uključuju boje i pigmente kao što je gvožđe oksid crveni ili žuti, i titanijum dioksid će pasti pod ovu kategoriju.
[0084] Poželjna rešenja (1) i (2) međuproizvodnih smeša prema pronalasku su okarakterisana kao Što sledi (količine su obezbeđene u % po težini ukupne međuproizvod ne smeše): (1)
(1.1) Presovani međuproizvod BIBVV 2992 MA2: 5% - 50%
(1.2) Nosač/vezivna supstanca ili njihova kombinacija: 55% - 95%
(1.3) Dezintegrant: 0.5% - 3.0%
(1.4) Glidant: 0.1% - 2.0%
(1.5) Lubrikant: 0%-2.0%
(1.6) Drugi ekscipijensi i/ili adjuvansi 0 to 5 %.
[0085]Bilo koja binarna, temama, kvaternerna ili hinarna kombinacija koja sadrži (1.1) i 1, 2, 3 ili 4 (1.2), (1.3) (1.4), (1.5) i (1.6), pri čemu su količine obezbeđenih komponenti ispravljene usled odsustva komponenti, su shvaćene da treba da budu druga poželjna rešenja međuproizvodnih smeša.
(2)
(2.1) Presovani međuproizvod BIBVV 2992 MA2: 15% - 30%
(2.2) Nosač/vezivna supstanca ili njihove kombinacije: 75% - 85%
(2.3) Dezintegrant: 1.5%-2.5%
(2.4) Glidant: 0.1%-1.0%
(2.5) Lubrikant: 0% -1.0%
(2.6) Drugi ekscipijensi i/ili adjuvansi 0 do 3 %.
[0086]Bilo koja binarna, temama, kvaternerna ili hinarna kombinacija koja sadrži (2.1) i 1, 2, 3 ili 4 (2.2), (2.3) (2.4), (2.5) i (2.6), pri čemu količine obezbeđenih komponenti ispravljene usled odsustva komponenti, su shvaćene da treba da budu druga poželjna rešenja međuproizvodnih smeša.
[0087]Poželjna rešenja (3), (4) i (5) finalnih smeša prema pronalasku su okarakterisana kao što sledi (količine su obezbeđene u % po težini ukupne finalne smeše): (3)
(3.1) Presovani međuproizvod BIBVV 2992 MA2: 5% - 50%
(3.2) NosaČ/vezivna supstanca ili njihove kombinacije: 55% - 95%
(3.3) Dezintegrant: 0.5%- 3.0%
(3.4) Glidant: 0.1%-2.0%
(3.5) Lubrikant: 0.5%- 3.0%
(3.6) Drugi ekscipijensi i/ili adjuvansi 0 do 1%.
[0088]Bilo koja binarna, temama, kvaternerna ili hinarna kombinacija koja sadrži (3.1) i 1, 2, 3 or4 (3.2), (3.3) (3.4), (3.5) i (3.6), pri čemu količine obezbeđenih komponenti ispravljene usled odsustva komponenti, su shvaćene da treba da budu druga poželjna rešenja međuproizvodnih smeša.
(4)
(4.1) Presovani međuproizvod BIBVV 2992 MAZ: 25% - 35%
(4.2) Nosač ili njegova Kombinacija: 75% - 85%
(4.3) Dezintegrant: 0.5%- 3.0%
(4.4) Glidant: 0.1%-2.0%
(4.5) Lubrikant: 0.5%- 3.0%
(4.6) Drugi ekscipijensi i/ili adjuvandi 0 do 1 %.
[0089]Bilo koja binarna, temama, kvaternerna ili hinarna kombinacija koja sadrži (4.1) i 1, 2, 3 ili 4 (4.2), (4.3) (4.4), (4.5) i (4.6), pri čemu količine obezbeđenih komponenti ispravljene usled odsustva komponenti, su shvaćene da treba da budu druga poželjna rešenja međuproizvodnih smeša.
(5)
(5.1) Presovani međuproizvod BIBVV 2992 MA2: 10 % - 25%
(5.2) Nosač ili njegova Kombinacija: 75% - 85%
(5.3) Dezintegrant: 0.5%- 3.0%
(5.4) Glidant: 0.1%-2.0%
(5.5) Lubrikant: 0.5%- 3.0%
(5.6) Drugi ekscipijensi i/ili adjuvansi 0 do 1 %.
[0090]Bilo koja binarna, temama, kvaternerna ili hinarna kombinacija koja sadrži (5.1) i 1, 2, 3 ili 4 (5.2), (5.3) (5.4), (5.5) i (5.6), pri čemu količine obezbeđenih komponenti ispravljene usled odsustva komponenti, su shvaćene da treba da budu druga poželjna rešenja međuproizvodnih smeša.
Čvrsta oralna formulacija spremna za korišćenje/gutanje
[0091]Čvrste oralne formualcije spremne za korišćenje/gutanje napravljene od presovanog međuproizvoda BIBVV 2992 MA2ili od međuproizvodnih smeša sadrže praškove, granule, kuglice,
tablete, tablete za žvakanje, disperzibilne tablete, dražeje i pastile,
[0092]Kapsulaste formulacije prema pronalasku obuhvataju usitnjen presovani međuproizvod BIBVV 2992 MA2u prah, međuproizvodnu smešu koja sadrži usitnjeni presovani međuproizvod u prah, kuglice ili granule dobijene uobičajenom vlažnom, suvom ili vrućom granulacijom uz primenu toplote pogodne međuproizvodne smeše, napunjene u uobičajene kapsule, npr. tvrd želatin ili HPMC kapsule.
[0093]Tabletne formulacije prema pronalasku sadrže takve tablete koje su dobijene direktnim presovanjem pogodne finalne smeše ili tabletiranjem kuglice ili granula dobijene uobičajenom vlažnom, suvom ili vrućo granulacijom uz primenu toplote pogodne međuproizvodne smeše.
[0094]Tabletne formualcije prema pronalasku mogu biti neobložene ili obložene, npr. filmom obložene, korišćenjem pogodnih poznatih oblaganja koja ne utiču negativno na sposobnosti rastvaranja finalne formulacije. Na primer tablete mogu biti obezbeđene sa zaptivnim slojem radi zaštite okruženja pacijenta i kliničkog osoblja kao i radi zaštite od vlage rastvaranjem visokog molekulskog težinskog polimera kao što je polivinilpirolidon ili hidroksipropil-metilceluloza zajedno sa plastifikatorima, lubrikantima i opciono pigmentima i tenzidima u vodenom ili organskom rastvaraču kao što je aceton i prskanje ove smeše na tabletna jezgra unutar opreme za oblaganje u vidu posude za oblaganje ili fluidizovane podloge za oblaganje sa vurster ubacivanjem.
[0095]Dodatno, agensi kao što su pčelinji vosak, šelak, celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, zein, polimeri za obrazovanje filma kao što su hidroksipropil celuloza, etilceluloza i polimerni metakrilati se mogu primenjivati na tablete, obezbeđene tako da oblaganje nema nikakvih značajnih efekata na dezintegraciju/rastvaranje doznog oblika i da obložen dozni oblik ne utiče na njegovu stabilnost.
[0096]Postoje dozni oblik obložen filmom, oblaganje šećerom se može primenjivati na zapečaćen farmaceutski dozni oblik. Oblaganje šećerom može sadržati saharozu, dekstrozu, sorbitol i slično ili njihove smeše. Ako se želi, obojivači ili sredstva za zamućivanje mogu se dodati rastvoru šećera.
[0097]Čvrste oralne formualcije prema predmetnom pronalasku poželjno sadrže od 1 do 150 mg, prvenstveno od 5 do 100 mg, API, na osnovu BIBVV 2992 (količine date u ovom paragrafu i za ukupnu kompoziciju tabletnih formulacija ovde u nastavku su ponovo izračunate iz količina BIBVV 2992 MA2kako bi se odnosile na sadržaj slobodne baze BIBVV 2992). Trenutno poželjni oblici sadrže 5, 10, 20, 30, 40, 50, 70 ili 100 mg BIBVV 2992, respektivno.
[0098]Na primer, ukupna kompozicija tabletnih formulacija prema pronalasku može varirati unutar sledećih opsega, uz uslov da je proporcionalna kompozicija data prethodno u pogledu na međuproizvodne smeše ispunjena:
1 do 150 mg BIBVV 2992,
50 do 500 mg nosača, vezivne supstance ili njihove kombinacije
0.1 do 5 mg glidanta,
1 do 15 mg dezintegranta,
1 do 15 mg lubrikanta,
poželjno
20 do 70 mg BIBVV 2992,
120 do 500 mg nosača, vezivne supstance ili njihove kombinacije
0.5 do 5 mg glidanta,
2.5 do 15 mg dezintegranta,
2.5 do 15 mg lubrikanta,
[0099]Čvrste formulacije predmetnog pronalaska nameravaju da budu niske higroskopnosti. Mogu biti pakovane korišćenjem PVC blistera, PVDC-blistera ili materijala za pakovanje koji su otporni na vlagu kao što su blisteri od aluminijumske folije, alu/alu blister, transparentni ili neprozirni polimer blister sa futrolom, polipropilenske tube, staklene boce i HDPE boce opciono koje sadrže zaštitu od dece ili mogu biti zaštićeni sa zaštitnim pečatom. Primarni materijal za pakovanje može sadržati supstancu za isušivanje kao što su molekularno sito ili silika gel ako bi se poboljšala hemijska stabilnost API. Neprozirno pakovanje kao što su obojeni blister materijali, braon staklene bočice ili slično mogu se koristiti za produženi rok trajanja API redukcijom fotodegradacije.
Postupak za dobijanje presovanih međuproizvoda, međuproizvodnih smeša i čvrstih oralnih
formulacija
[0100]Cilj predmetnog pronalaska je usmerena na postupke dobijanja presovanog međuproizvoda BIBVV 2992 MA2. Drugi cilj je usmeren na postupke dobijanja međuproizvodnih smeša i čvrstih oralnih formulacija koje su prethodno navedene.
Postupak za dobijanje presovanih međuproizvoda
[0101]Presovani međuproizvod koji sadrži BIBVV 2992 MA2 u obliku praha je dobijen fazom presovanja odabranom iz valjka za presovanje, kombinovan sa bar jednim korakom prosejavanja kao dodatak prekida trake ili briketa, ( Slika 1), opciono u smešu sa lubrikantom.
[0102]Faza presovanja valjkom je uvedena radi zgušnjavanja materijala (videti Tabelu 3), koja može imati
- promenjivu gustinu razlivanja između 0.10 i 0.4 mg/mL (videti Tabelu 1) i
- Hausner-ov Faktor između 1.05 i 1.61 (videti Tabelu 1).
[0103]Presovanje valjkom je izvedeno sa
- API BIBVV 2992 MA2sam ili, opciono, sa
- prethodno izmešanim API sa 0 do 1.0% lubrikantom u slobodnom padu ili rotacionim mešanjem kako bi se sprečilo značajno lepljenje na presovanim valjcima. - Dodavanjem lubrikanata može biti izbegnuto ako je korišćena izmešana pre-smeša i čuvana uz mešanje kada se puni u valjak za presovanje.
[0104]API ili pre-smeša API je presovana na uobičajenom valjku za presovanje - opciono sa horizontalnim postavljenjem, vertikalnim postavljenjem ili postavljenjem pod 45° uglom valjkova za presovanje,
- koji mogu biti na svojim površinama glatki ili oblikovani
Snaga presovanja može varirati
- između 1 kN/cm i 20 kN/cm,
- poželjno između 2 kN/cm i 10 kN/cm,
pri brzini presovanja valjkova za presovanje
- između 1 rpm i 30 rpm,
- poželjno između 1 rpm i 10 rpm,
i širine razmaka između valjkova za presovanje
- između 1 mm i 10 mm
- poželjno između 1 i 5 mm.
[0105]Brzina dezintegracije (Slika 2) kao i brzina rastvaranja (Slika 3) tableta dobijene iz presovanog međuproizvoda može biti povećana povećanjem snage presovanja valjkaste prese unutar opisanih ograničenja.
[0106]Presovani međuproizvod je dobijen iz valjkova za presovanje u obliku traka koje su direktno izlomljene u granule uz pomoć sita veličine između 0.5 mm i 1.6 mm. Prema tome faza presovanja prema pronalasku rezultuje presovane međuproizvode u obliku granula.
[0107]U drugoj fazi koja ide posle prosejavanja granula uz pomoć mašine za prosejavanje, kao što je npr. oscilatorna ili konična mašina za prosejavanje ili čekični mlin, uz veličinu sita od 0.5 do 2.0 mm, poželjno oko 1.0 mm, rezultuje presovani međuproizvod u obliku praha. Opciono drugi korak prosejavanja je poželjan, pri čemu ovaj treba da bude sproveden uz veličinu sita od 0.3 do 0.5 mm, poželjno oko 0.5 mm.
Postupak za dobijanje međuproizvodnih smeša i finalnih smeša
Međuproizvodna smeša:
[0108]Bilo koje međuproizvodne smeše koje sadrže API BIBVV 2992 MA2u obliku praha su dobijene mešanjem API sa nosačem, vezivnom supstancom ili njihovom kombinacijom, glidantima, kolorantima i čvrstim aromama u mešalici sa slobodnim padom ili dobošu.
Finalne smeše:
Oralni prahovi:
[0109]Međuproizvodna smeša koja sadrži BIBVV 2992 MA2u obliku praha je izmešana sa nosačima, vezivnim supstancama, glidantima, kolorantima i čvrstim aromama u mešalici sa slobodnim padom ili dobošom.
Oralne granule:
[0110]Međuproizvodna smeša koja sadrži BIBVV 2992 MA2u obliku praha je izmešana sa filerima, nosačima, vezivnim supstancama, čvrstim vezivnim supstancama, kolorantima i čvrstim aromama u mešalici sa slobodnim padom ili dobošom. Smeša je presovana na valjkastoj presi i izlomljena u granuilacione jedinice sa sitom veličine od oko 2 mm.
Kuglice u kapsulama:
[0111]Međuproizvodna smeša koja sadrži BIBVV 2992 MA2u obliku praha je izmešana sa čvrstim polietilen glikol i mikrokristalna celuloza i ubrizgana kroz toplotnu mašinu za ubrizgavanje. Kuglice su sferonizovani. Posle sferonizacije rezultujuće kuglice su sipane u čvrste želatinizovane kapsule.
Tablete i Tablete obložene filmom:
[0112]Međuproizvodna smeša koja sadrži BIBVV 2992 MA2u obliku praha je izmešana sa filerima, nosačima, vezivnim supstancama, glidantima i dezintegrantima u mešalici sa slobodnim padom ili dobošu. Na kraju je dodat lubrikant glavnoj smeši i dalje mešanje je nastavljeno.
Postupak za dobijanje Čvrstih orlanih formulacija
Oralni paškovi:
[0113]Finalna praškasta smeša je sipana u kesice.
Oralne granule:
[0114]Granule su sipane u kesice.
Kuglice u kapsulama:
[0115]Posle sferinizacije rezultujuće kuglice su sipani u tvrde želatinizovane kapsule.
Tablete i Tablete obložene filmom:
[0116]Finalna smeša je presovana na pogodnim tabletnoj presi kako bi se dobile tablete sa adekavatnom snagom presovanja kako bi se dobili kvalitetni parametri u pogledu na rezistentnosti na mrvljenje, visinu tablete i dezintegraciji prikazanoj u Tabeli 5. Opciono tabletna jezgra su obložena u dobošastoj mašini za oblaganje presvlačenjem suspenzije, npr. korišćenjem Glatt GC 550/750 obloge.
Kratak opis Slika:
[0117]BIBVV 2992 MA2tablete navedene u vezi sa slikama su farmaceutski dozni oblici prema pronalasku.
Slika1 šematski prikazuje postupak dobijanja BIBVV 2992 MA2presovanog međuproizvoda, koji sadrži (1) fazu presovanja koja koristi valjak za presovanje i granulaciona jedinica koja prekida trake dobijene valjcima za presovanje u granule, i (2) korak prosejavanja.
Slika 2pokazuje ubrzanje dezintegracionog vremena 20 mg BIBVV 2992 MA2tableta povećanjem snage presovanja valjkom.
Slika3 pokazuje ubrzanje stope rastvaranja 20 mg BIBVV 2992 MA2tableta povećanjem snage presovanja valjkom.
Slika 4:pokazuje povećanje veličine česice za Presovane Međuproizvode posle faze suve granulacije istaloženog BIBVV 2992 MA2varijacijom Snage Presovanja izmerene Optičkom Analizom Veličine Čestice.
Slika 5:pokazuje povećanje veličine čestice za Presovane Međuproizvode posle faze suve granulacije istaloženog BIBVV 2992 MA2varijacijom Snage Presovanja izmerene Analizom Laserne Difrakcije.
Slika 6:pokazuje poređenje rastvaranja BIBVV 2992 MA2tableta obložene filmom pri doznim jačinama od 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg (kao što je opisano u Tabeli 4) u 0.1 M hlorovodoničnoj kiselini, pH 1.0; lopatice 75 rpm / n=12.
Slika7: pokazuje poređenje rastvaranja BIBVV 2992 MA2tableta obložene filmom pri doznim jačinama od 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg (kao što je opisano u Tabeli 4) u Mclllvaine puferu, pH 4.0; lopatice 75 rpm / n=12.
Slika 8:pokazuje poređenje rastvaranja BIBVV 2992 MA2tableta obložene filmom pri doznim jačinama od 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg u 0.05 M fosfatnom puferu, pH 6.8; lopatice 75 rpm / n=12.
Slika 9:pokazuje poređenje rastvaranja BIBVV 2992 MA2tableta obiožene filmom 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg u vodi; lopatice 50 rpm / n=12.
Slika 10:pokazuje individualne i geometrijske srednje vrednosti lek plazma koncentracija-vreme profila BIBVV2992 posle višestruke oralne primene 40 mg q.d. BIBVV 2992 MA2tableta za 27 dana u TP (periodu lečenja) 1 (N=17). Koncentracija plazme se odnosi na slobodni bazni BIBVV2992.
Slika 11:pokazuje individualnu i geometrijsku srednju dozu normalizovanih maksimalnih plazma koncentracija BIBVV 2992 BS posle višestruke oralne primene BIBVV 2992 MA2tableta pri mirnom stanju iz četiri Faza I probe.
Slika 12:pokazuje individualnu i geometrijsku srednju dozu normalizovanih AUCI SS vrednosti pri mirnom stanju BIBVV 2992 BS posle višestruke oralne primene BIBVV 2992 MA2tableta pri mirnom stanju iz četiri Faza I probe.
Slika 13:pokazuje individualnu i geometrijsku srednju dozu normalizovanih maksimalnih plazma koncentracija BIBVV 2992 BS posle višestruke oralne primene BIBVV 2992 MA2tableta na dan 1 Perioda Lečenja iz jedne Faza I probe.
Slika 14:pokazuje individualnu i geometrijsku srednju dozu normalizovanih AUC0.24vrednosti BIBVV 2992 BS posle višestruke oralne primene BIBVV 2992 MA2tableta na dan 1 Perioda Lečenja iz jedne Faza I probe.
Sledeći ne ograničavajući primeri služe da Mustru ju pronalazak:
[0118]Tabela 4 pokazuje čvrste farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
[0119]Formulacije A, B, C, D i E su tablete koje mogu biti obložene sa oblogom filma prema Tabeli 6.
[0120]Tabela 5 pokazuje primerne osobine čvrstih BIBVV 2992 MA2Tableta.
[0121]Tabela 7 pokazuje alternativne čvrste farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
[0122]Formulacije F, G i H su tablete koje mogu biti obložene sa filmskom oblogom prema Tabeli 8.
[0123]Tabela 9 pokazuje alternativne farmaceutske kompozicije prema pronalasku. L, M i N su tablete, O može biti presovana tako da obrazuje tablete posle vruće topljive granulacije ili se može koristiti kao oralne granule. Alternativno mogu biti ubrizgane kao kuglice i napunjene u čvrste kapsule.
Formulacija P je dobijena kao tečna punjiva smeša suspendovanog presovanog međuproizvoda BIBVV 2992 MA2. Posle homogenizacije napunjena je ili u čvrste ili meke želatinizovane kapsule. Formulacija Q je oralni prah.

Claims (16)

1. Presovani međuproizvod koji se sastoji od 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat (BIBVV 2992 dimaleat) u obliku praha dobijen u fazi presovanja valjkom koja je kombinovana sa bar jednom fazom prosejavanja posle presovanja, opciono u smeši sa lubrikantom u količini od 0 do 1.0 % izračunatim u količini BIBVV 2992 dimaleata po težiniokarakterisanim saraspodelom veličine čestice od x10 < 200 pm, 1 pm < x50 < 300 pm, 75 pm < x90 < 600 pm.
2. Presovani međuproizvod prema zahtevu 1,okarakterisan sagustinom razlivanja (pp) u opsegu od 0.2 g/mL < pp < 1.0 g/mL i/ili Hausner Faktorom (HF) u opsegu od 1.00 < HF < 1.30, izračunato formulom zapreminske gustine /gustine stresenog praha, pri čemu je zapreminska gustina izmerena prema Ph. Eur. 2.9.15 (Evropska Farmakopeja, 4. Izd.) kao gustina razlivanja, a gustina stresenog praha je izmerena prema Ph. Eur. 2.9.15.
3. Međuproizvod ili finalna smeša dobijena iz presovanog međuproizvoda prema zahtevu 1 ili 2.
4. Međuproizvod ili finalna smeša prema zahtevu 3, dalje okarakterisan sadržajima odabranim iz komponenti (a) do (g): (a) presovani međuproizvod BIBVV 2992 dimaleat u količini od 1 do 99 % po težini, (b) opciono jedan ili više nosača u količini od 10 do 99 % po težini, (c) jedna ili više vezivnih supstanci u količini od 0 do 99 % po težini, (d) jedan ili više glidanata u količini od 0 do 10 % po težini, (e) jedan ili više dezintegranata u količini od 0 do 10 % po težini, (f) jedan ili više lubrikanata u količini od 0 do 10 % po težini, i (g) 0 do 10 % po težini drugih ekscipijenasa i/ili ađuvanasa, pri čemu prisustvo bar jednog od komponenata (b) do (g) je obavezno, ali takođe je dozvoljeno da bude prisutno dve do najviše svih šest opcionih komponenata (b) do (g) u odnosu na komponentu (a) u međuproizvodu i finalnoj smeši, suma svih komponenti se dodaje do 100%.
5. Čvrste oralne formulacije koje su spremne za korišćenje/gutanje dobijene iz presovanog međuproizvoda BIBVV 2992 dimaleata prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 ili međuproizvodne smeše prema zahtevu 3 ili 4.
6. Čvrste oralne formulacije prema zahtevu 5, odabrane između praha, granula, kuglica, tableta, kapsula, tableta za žvakanje, disperzibilnih tableta, pastila i dražea.
7. Čvrsta oralna tableta prema zahtevu 5, dobijena direktnim presovanjem finalne smeše prema zahtevu 3 ili 4 ili tabletiranjem kuglica ili granula dobijene uobičajenom vlažnom, suvom granulacijom ili vrućom granulacijom toplim postupkom međuproizvodne smeše prema zahtevu 3 ili 4.
8. Tableta prema zahtevu 7, pri čemu je navedena tableta neobložena ili obložena, npr. oblaganjem filmom.
9. Tableta prema zahtevu 7 ili 8, koja sadrži 1 do 150 mg BIBVV 2992 (na osnovu slobodne baze).
10. Tableta prema zahtevu 7, 8 ili 9, koja sadrži 1 do 150 mg BIBVV 2992, 50 do 500 mg nosača, vezivne supstance ili njihovu kombinaciju, 0.1 do 5 mg glidanta, 1 do 15 mg dezintegranta, i 1 do 15 mg lubrikanta.
11. Tableta prema zahtevu 7, 8 ili 9, koja sadrži 20 do 70 mg BIBVV 2992, 120 do 500 mg nosača, vezivne supstance ili njihovu kombinaciju, 0.5 do 5 mg glidanta, 2.5 do 15 mg dezintegranta, i 2.5 do 15 mg lubrikanta.
12. Tableta prema zahtevu 7, 8 ili 9,okarakterisana sakompozicijom odabranom između formulacija A, B, C, D i E: koje su opciono obložene sa filmskom oblogomokarakterisanom sasledećim kompozicijama odabrane za formulacije A, B, C, D i E:
13.Tableta prema zahtevu 7, 8 ili 9,okarakterisana sakompozicijom odabranom iz formulacija F, G, H, I, JiK: formulacije F, G i H opciono su obložene sa filmskom oblogomokarakterisanom sasledećim kompozicijama:
14. Čvrsta formulacija prema bilo kom od zahteva 5 do 13, pakovana u PVC-blistere, PVDC-blistere ili vodootporni materijal za pakovanje kao što su blister pakovanja od aluminijumske folije, alu/alu blister, transparenti ili neprozirni polimerski blister sa kesicom, polipropilenske tube, obojeni blister materijali, tube, braon staklene bočice, staklene bočice i HDPE bočice, koje opciono sadrže elemente zaštite za decu, koje opciono sadrže sušac kao što je molekularno sito ili silika gel.
15. Postupak za dobijanje presovanog međuproizvoda 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloks)-hinazolin dimaleata (BIBVV 2992 dimaleat) u obliku praha koji sadrži fazu presovanja valjkom, koja je kombinovana sa bar jednom fazom prosejavanja, pri čemu faza presovanja valjkom je izvedena sa - BIBVV 2992 dimaleatom, sam ili, opciono, sa - prethodno samlevenim BIBVV 2992 dimaleatom sa 0 do 1.0% lubrikanta u mešalici sa slobodnim padom ili dobošu kako bi se sprečilo veliko lepljenje na valjcima za presovanje.
16. Postupak prema zahtevu 15, pri čemu faza presovanja valjkom je izvedena na valjku za presovanje - opciono sa horizontanim postavljanjem, vertikalnim postavljanjem ili postavljanjem pod uglom od 45° valjaka za presovanje, - koji mogu biti glatki ili oblikovani na njihovim površinama; korišćenjem snage presovanja koja se kreće - između 1 kN/cm i 20 kN/cm, pri brzini presovanja na valjcima za presovanje - između 1 rpm i 30 rpm, i Širinom proreza između valjaka za presovanje - između 1 mm i 10 mm.
RS20160573A 2008-06-06 2009-06-05 Čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže bibw 2992 RS54943B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157800 2008-06-06
EP09160297 2009-05-14
PCT/EP2009/056944 WO2009147238A1 (en) 2008-06-06 2009-06-05 Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992
EP09757619.3A EP2299971B1 (en) 2008-06-06 2009-06-05 Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54943B1 true RS54943B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=40941955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160573A RS54943B1 (sr) 2008-06-06 2009-06-05 Čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže bibw 2992

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8545884B2 (sr)
EP (1) EP2299971B1 (sr)
JP (1) JP5632367B2 (sr)
KR (1) KR101641517B1 (sr)
CN (1) CN102056589B (sr)
AR (1) AR072062A1 (sr)
AU (1) AU2009254574B2 (sr)
BR (1) BRPI0913379C1 (sr)
CA (1) CA2726472C (sr)
CL (1) CL2010001275A1 (sr)
CO (1) CO6280463A2 (sr)
CY (1) CY1117895T1 (sr)
DK (1) DK2299971T3 (sr)
EA (1) EA022168B1 (sr)
EC (1) ECSP10010650A (sr)
ES (1) ES2588031T3 (sr)
HR (1) HRP20161061T1 (sr)
HU (1) HUE029863T2 (sr)
IL (1) IL209054A (sr)
MA (1) MA34030B1 (sr)
ME (1) ME02478B (sr)
MX (1) MX2010012939A (sr)
MY (1) MY151240A (sr)
NZ (1) NZ589568A (sr)
PE (1) PE20100252A1 (sr)
PL (1) PL2299971T3 (sr)
PT (1) PT2299971T (sr)
RS (1) RS54943B1 (sr)
SI (1) SI2299971T1 (sr)
TW (1) TWI453203B (sr)
UY (1) UY31867A (sr)
WO (1) WO2009147238A1 (sr)
ZA (1) ZA201007805B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PL1948180T3 (pl) * 2005-11-11 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2
CA2833706C (en) * 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP5241513B2 (ja) * 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
AU2007299080B2 (en) * 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
PT2608792T (pt) 2010-08-26 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Métodos de administração de um inibidor de egfr
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
EP2951171A1 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Radiolabeled quinazoline derivatives
CN104540820B (zh) * 2013-07-16 2016-12-21 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
NO2699580T3 (sr) 2014-01-24 2018-02-24
CN105534920B (zh) * 2014-10-29 2020-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种药物组合物及其制备方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105769804B (zh) * 2014-12-23 2019-04-30 上海复星星泰医药科技有限公司 一种阿法替尼片及其制备方法
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
KR20180018551A (ko) 2015-06-12 2018-02-21 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 디말레에이트의 다형체 형태
EP3337461A1 (en) 2015-08-21 2018-06-27 Fresenius Kabi Oncology Ltd Pharmaceutical compositions comprising afatinib
EP3156047A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-19 Sandoz Ag Afatinib-containing formulation
CN105456222B (zh) * 2015-12-22 2019-03-26 河南润弘制药股份有限公司 马来酸阿法替尼片及其制备方法
EP3260115A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
EP3260114A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
CN106074427A (zh) * 2016-07-31 2016-11-09 合肥远志医药科技开发有限公司 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
US20180206528A1 (en) * 2017-01-24 2018-07-26 Omnigen Research, Llc Granulated feed supplement and methods for making and using
WO2018187643A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
WO2019070698A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of ibrutinib
KR20250002710A (ko) 2018-03-01 2025-01-07 아스트라제네카 에이비이 (2s)-n-｛(1s)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸｝-1,4-옥사제판-2-카복스아미드를포함하는 약학 조성물
WO2019195827A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Johnson Matthey Public Limited Company Novel form of ibrutinib
WO2019209908A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib
AU2019306532A1 (en) 2018-07-17 2021-03-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating Lupus Nephritis
EP4646265A1 (en) 2023-01-06 2025-11-12 Insmed Incorporated Novel, reversible dpp1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PL1948180T3 (pl) 2005-11-11 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2
CA2833706C (en) * 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
US8338416B2 (en) * 2006-03-16 2012-12-25 Pharmacylics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２

Also Published As

Publication number Publication date
CY1117895T1 (el) 2017-05-17
DK2299971T3 (en) 2016-08-29
CA2726472C (en) 2017-10-03
CN102056589A (zh) 2011-05-11
AR072062A1 (es) 2010-08-04
BRPI0913379A2 (pt) 2015-11-24
HRP20161061T1 (hr) 2016-10-21
ECSP10010650A (es) 2011-02-28
MX2010012939A (es) 2010-12-15
US8545884B2 (en) 2013-10-01
IL209054A (en) 2015-07-30
EA022168B1 (ru) 2015-11-30
KR101641517B1 (ko) 2016-07-29
TWI453203B (zh) 2014-09-21
HUE029863T2 (en) 2017-04-28
NZ589568A (en) 2012-08-31
MY151240A (en) 2014-04-30
PL2299971T3 (pl) 2017-04-28
CN102056589B (zh) 2013-09-25
PT2299971T (pt) 2016-07-29
CA2726472A1 (en) 2009-12-10
TW201000472A (en) 2010-01-01
EP2299971B1 (en) 2016-05-25
EP2299971A1 (en) 2011-03-30
SI2299971T1 (sl) 2016-09-30
BRPI0913379B1 (pt) 2020-03-31
ME02478B (me) 2017-02-20
ZA201007805B (en) 2011-07-27
CO6280463A2 (es) 2011-05-20
AU2009254574B2 (en) 2014-07-03
BRPI0913379B8 (pt) 2021-03-30
HK1152478A1 (en) 2012-03-02
US20110142929A1 (en) 2011-06-16
AU2009254574A1 (en) 2009-12-10
PE20100252A1 (es) 2010-04-12
ES2588031T3 (es) 2016-10-28
CL2010001275A1 (es) 2011-05-13
IL209054A0 (en) 2011-01-31
JP2011522011A (ja) 2011-07-28
WO2009147238A1 (en) 2009-12-10
UY31867A (es) 2010-01-29
MA34030B1 (fr) 2013-03-05
KR20110025908A (ko) 2011-03-14
BRPI0913379C1 (pt) 2021-05-25
JP5632367B2 (ja) 2014-11-26
EA201001852A1 (ru) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54943B1 (sr) Čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže bibw 2992
EA032126B1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция, содержащая метформин и вилдаглиптин, и способы ее получения
US20250281413A1 (en) Pharmaceutical composition
Moravkar et al. Application of moisture activated dry granulation (MADG) process to develop high dose immediate release (IR) formulations
EP2988733A1 (en) Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan
Ofori-Kwakye et al. Formulation and quality evaluation of two conventional release tablet formulations
RU2851454C1 (ru) Фармацевтическая композиция
CN116782888A (zh) 药物组合物
EP2554164B1 (en) Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability
Pal et al. FORMULATION DEVELOPMENT AND EVALUATION OF SUSTAINED RELEASE MATRIX TABLET OF ECONAZOLE
HK1152478B (en) Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992
CN118695852A (zh) 多颗粒阿巴康唑组合物
JP2007131587A (ja) キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法