RS54953B1 - Peptidna formulacija za topikalnu oftalmičku primenu - Google Patents

Peptidna formulacija za topikalnu oftalmičku primenu

Info

Publication number
RS54953B1
RS54953B1 RS20160598A RSP20160598A RS54953B1 RS 54953 B1 RS54953 B1 RS 54953B1 RS 20160598 A RS20160598 A RS 20160598A RS P20160598 A RSP20160598 A RS P20160598A RS 54953 B1 RS54953 B1 RS 54953B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
somatostatin
eye
group
ophthalmic composition
topical
Prior art date
Application number
RS20160598A
Other languages
English (en)
Inventor
Canonge Rafael Simó
Pascual Cristina Hernández
Carneado Jimena Fernández
Caminals Marc Gómez
I Lluch Ribera Jordana
Sinfreu Josep Farrera
Obiols Berta Ponsati
Original Assignee
Bcn Peptides Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43928893&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54953(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bcn Peptides Sa filed Critical Bcn Peptides Sa
Publication of RS54953B1 publication Critical patent/RS54953B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
10001]Predmetni pronalazak pripada oblasti medicine i konkretno se odnosi na farmaceutsku formulaciju u formi oftaimiČke kompozicije somatostatina i analoga somatostatina za površinsku (topikalnu) primenu.
OSNOVA PRONALASKA
[0002|Bolesti mrežnjače i staklastog tela glavni su uzroci slepila u oboljenjima kao što su dijabetska retinopatija i starosno-zavisna degeneracija žute mrlje.
[0003JIako se u stanju tehnike pominje potencijalna primena somatostatina i njegovih analoga u terapiji oboljenja zadnje očne komore, što se zasnivana dokazima o povećanoj ekspresiji somatostatinskih receptora u ovim bolestima, nema jasnih dokaza njihovog terapeutskog učinka.
[0004]Nedavno je opisano prisustvo i ekspresija endogenog somatostatina i receptora za sotnatostatin u različitim delovima oka čoveka. Receptori somatostatina, sstrl. sstr2 id sstr5 detektovani su u suznim žlezdama, vežnjači, rožnači i nazolakrimalnim kanalima [Minsel i sar., Endocrinologv, 2009, 150(5): 2254-2263]. U zadnjoj očnoj komori detektovana je ekspresija gena koji kodiraju receptore somatostatina sstrl, sstr2, sstr3, sstr4 i sstrS u mrežnjači, cilijarnom telu i u sudovnjači oka zdravog čoveka [Klisovic i sar., Investigative Ophthalmologv & Visual Science, 2001, 42(10): 2193-2201], zatim prisustvo iRNK koja kodira sstr2 i sstr3 u mrežnjači [van Hagen i sar., European Journal of Endocrinologv, 2000, 143 : S43-S51; Cervia i sar., Molecular and Cellular Endocrinologv, 2008, 286 : 112-122], kao i prisustvo endogenog somatostatina u staklastoj tečnosti i mrežnjači [Simo i sar., Diabeles Care. 2002, 25(12): 2282-2286]. U stanju tehnike takode je poznato da se tokom ranih faza dijabetske retinopatije smanjuje ekspresija somatostatina u mrežnjači, najverovatnije usled neurodegeneracije mrežnjače [Carrasco i sar., Diabetes Care, 2007, 30(1 l):l-7].
[0005JLekove za tretirapiju bolesti zadnje očne komore moguće je administirati različitim rutama, kao što su na primer, sistemska, površinska (topikalna), intraokularna i periokularna administracija leka.
[0006]Dokument VVO 02/09739 Al opisuje primenu somatostatina i njegovih analoga u terapiji i prevenciji očnih poremećaja. Među načinima primene leka saglasno pomenutom dokumentu, poželjna ruta primene je sistemska parenteralna administracija, potkožna ili intramuskulama. a u naznačenom dokumentu nema indikacija o formulaciji u formi kapi za oči za administraciju somatostatina ili njegovih analoga. Prilčikom sistemske primene. terapeutske koncentracije leka teško se dostižu u zadnjoj očnoj komori, usled postojanja krvno-retinaine barijere, koja ograničava prodor leka u oko. Sledeći načelni nedostatak sistemske primene je taj što kod ove primene efekat leka nije lokalan i nije usmeren samo na zadnju očnu komoru. Takode. kada je reć o somatostatinu. potrebno ga je primeniti u visokoj dozi usled njegove nestabilnosti u krvi. U slučaju analoga oktreotida, različite kliničke studije procenile su njegove efekte nakon sistemske potkožne primene. mada rezultati ne pokazuju jasan terapeutski efekat [Wegewitz i sar., Current Pharmaceuticai Design, 2005, II : 2311-2330; Palii i sar... Investigative Ophthalmologv & Visual Science, 2008. 49(11 ):5094-5102].
[0007] CA 2263042 opisuje postupak tretiranja očnog poremećaja, sa poželjnim putem potkožne primene medikamenta.
[00081 Alternativa niskoj dostupnosti sistemske rute primene medikamenata u zadnju očnu komoru jeste lokalna primena u zadnju očnu komoru, puteni intraokularnih injekcija ili periokulamih injekcija, kao što su subkonjuktivna, sub-Tenon i retrobulbarna injekcija ili subkonjuktivni implant u zadnju komoru oka [Geroski i sar., Investigative Ophthalmologv & Visual Science, 2000, 41(5): 961-964; Kiagiadaki i sar. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008, 49(7):3080-3089]. Međutim, ovakva primena nije komforna za pacijenta, a javlja se i niz sekundarnih efekata. čija se učestalost povećava sa ponovljenjem primene. U slučaju implanta, neophodna je hirurška intervencija, lako je efikasnost ovih tretmana dokazana u prekliničkim studijama, oni zahtevaju pravilnu aplikaciju injekcija koje u nekim slučajevima imaju sekundarne efekte, kao sto je odvajanje mrežnjače, katarakta, rubeoza ili endoftalmitis [Geroski i sar., Investigative Ophthalmologv & Visual Science, 2000. 41(5):961-964; Herrero-Vanrell i sar.. Journal of Drug Delivery Science and Technologv, 2007, 17( 1): 11 -17; Robertson i sar.. Journal of Ocular Pharmacologv and Therapeutics, 1997, 13(2): 171 -177].
|0009| Još jedna alternativa navedenim rutama primene lekova u oko je površinska (topikalna) očna adminsitracija. Očni kanal se retko koristi kao ruta za primene medikamenata čija je meta zadnja očna komora, jer se u slučaju većine supstanci postiže tek neznatan nivoa aktivne supstance u
zadnjoj očnoj komori [Andres-Guenero i sar,. Areni vos de la Sociedad Espanola de Ofta/mo/ogj'a. 2008, 83:683-686).
|0010|U stanju tehnike pomenuto je nekoliko opcija za očnu primenu somatostatina i njegovih analoga. Na primer, dokument US 2005/074497 Al opisuje hidrogel koji sadrži anti-angiogeni lek, kao što je oktreotid. za terapiju bolesti zadnje očne komore. Oktreotid je u okviru ove patentne prijave pomenut unutar široke liste lekova. Takode. u navedenom dokumentu nije opisan primer oktreotida ili nekog drugog leka. Hidrogel je doveden u kontakt sa okom. posredstvom kontaktnog sočiva ili je alternativno doveden u vezu sa okom primenom flastera ili hirurškom intervencijom. U ovom dokumentu je primena putem kapi za oči eksplicitno isključena. Primena leka preko kontaktnih sočiva povezana je sa rizikom od infekcije oka patogenima, a uz to ovaj način primene nije moguć kod pacijenata sa povećanim očnim pritiskom.
[00111Jedna moguća ruta primene jeste topikalna primena u formi melema ili masti koja se nanosi u zadnju očnu komoru. Međutim, melem nije pogodan za primenu i smanjuje jasnoću viđenja usled svoje viskoznosti i slabe apsoipcije.
[0012)Dokument WO 99/24019 Al takode opisuje suvu. čvrstu formulaciju sačinjenu od nekoliko lekova, između ostalih i somatostatina, koji je rekonstituisan u tečni rastvor i koji se primenjuje u formi kapi za oči. Međutim, ovim dokumentom se ne pominje ni jedan primer formulacije somatostatina, niti indikacija za primenu ovog ili drugog leka koji dospeva u zadnju očnu komoru primenom putem kapi za oči.
J0013)S druge strane, dokument US 5182258 A opisuje formulaciju u formi kapi za oči, koja se putem nazolakrimalnog sistema koristi za sistemsku adminsitraciju. pri čemu se. medu mnogim drugima, kao aktivni princip primenjuje somatostatin. Međutim, u ovom dokumentu se ne spominje administracija ovog ili drugog aktivnog principa za terapiju zadnje očne komore. Isto se odnosi na ostale formulacije u prethodnom stanju tehnike, gde se oktreotid administrira topikalnom primenom bez moguće indikacije za aplikaciju u terapiji i/ili prevenciji bolesti zadnje očne komore [Danesi i sar, Clinical Cancer Research, 1997, 3:265-272; Demir i sar., Documenta Ophthalmologica, 2003, 107:87-92]. Stoga u stanju tehnike postoji potreba za formom za topikalnu oftalmičku primenu somatostatina ili njegovih analoga za lokalnu terapiju i/ili prevenciju bolesti zadnje očne komore, koja rešava oba problema komfora pacijenta i niske terapeutske dostupnosti u farmaceutski prihvatljivim formulacijama.
|0014|Cilj predmetnog pronalaska je dobijanje kompozicije za topikalnu oftalmićku primenu. tečna famaceutska formulacija somatostatina ili njegovih analoga, koja se adminstrira površinski na oko i koja dospeva u zadnju očnu komoru, vezuje se za receptore za somatostatin koji su tamo prisutnu i koja se primenjuje u terapiji i/ili prevenciji bolesti zadnje očne komore, a čiji se efekat zasniva na vezivanju somatostatina i njegovih analoga za receptore za somatostatin. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinstveni napredak u topikalnoj oftalmićkoj primeni peptida i konkretno somatostatina i njegovih analoga.
OPIS PRONALASKA
|0015|Ovim je opisana kompozicija za topikalnu očnu primenu. izabrana iz grupe koja se sastoji od kapi za oči, melema i masti, pri čemu naznačena kompozicija sadrži somatostatin ili analoge somatostatina izabrane iz grupe koju sačinjavaju somatostatin-28, somatostatin-14, somatostatin-13, prosomatostatin, oktreotid, lanreotid, vapreotid, pasireotid. seglitid, kortistatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u terapiji i/ili prevenciji bolesti zadnje očne komore, izabrane iz grupe koju sačinjavaju ne-proliferativna dijabetska retinopatija, proliferativna dijabetska retinopatija, neovaskularizacija mrežnjače. ishemijska retinopatija. retinopatija novorođenčeta, retinopatije kod srpaste anemije, u stanju okluzije retinalne vene, retinitis pigmentoza, kod uveitisa, otoka makule. i cistoidnog otoka makule. površinskom očnom primenom, pri kojoj se aplicira somatostatin u opsegu koncentracija 1 ug/mL do lOmg/mL.
[0016|Neočekivano, ovaj pronalazak rešava prethodno opisane probleme. U prvom aspektu, ovaj pronazak se odnosi na kompoziciju za topikalnu očnu primenu koja sadrži peptiđ koji se odlikuje time da terapeutski efektivna doza ovog peptida stiže u zadnju očnu komoru. U konkretnom obliku izvođenja, kompozicija za topikalnu očnu primenu izabrana je iz grupe koju sačinjavaju kapi za oči. melemi i masti. U narednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kapi za oči koje sadrže peptid koji se odlikuje time da terapeutski efektivna količina ovog peptida dospeva u zadnju očnu komoru.
[0017] U ovom kontekstu pronalaska izraz "kapi za oči" se odnosi na tečnu farmaceutsku formulaciju koja se administrira u vidu kapi za oči na spoljašnju površinu oka i koja ispoljava lokalni efekat na zadnju očnu komoru.
[0018]U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz"zadnja očna komora" obuhvata zadnji segment oka i konkretno, sudovnjaču, pigmentni epitel mrežnjače. mrežnjaču, žutu mrlju, centralno udubljenje, optički nerv i staklastu tečnost. |00I9|Peptid saglasno promalasku izabran je iz grupe koju sačinjavaju somatostatin ili analozi somatostatina. poželjno somatostatin i analozi somatostatina izabrani iz grupe koju sačinjavaju somatostatin-28, somatostatin-14. somatostatin-13. prosomatostatin. oktreotid. lanreotid. vapreotid, pasireotid, seglitid, kortistatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli. |0020|U narednom konkretnom obliku izvođenja, somatostatin i analozi somatostatina supstiluisani su nekom acil grupom ili polietilglikolnom grupom. Poželjno je da je acilna grupa izabrana iz grupe koju sačinjavaju acetil, terc-butanoil, heksanoil, 2-metilheksanoil. cikloheksankarboksil, oktanoil, dekanoil. lauroil. miristoil. palmitoil. stearoil. oleoil i linoleoil. Poželjno je da polietilen glikolna grupa ima molekulsku masu između 200 i 35.000 daltona. |0021|Koncentracija peptida saglasno pronalasku kreće se u opsegu između 1 (ig/ml i 10 mg/ml, poželjno u opsegu 10 pg/mL do 1 mg/mL. [0022|U narednom poželjnom obliku izvođenja. pH vrednost kapi za oči kreće se u opsegu 3 do 8. poželjno 4 do 7. Za podešavanje pH vrednosti kapi za oči koriste se kiseline i/ili baze koje su poznate u stanju tehnike, kako bi se postigle prethodne pH vrednosti. [0023|U narednom poželjnom obliku izvođenja nosač kapi za oči je neki izotonični vodeni rastvor, kao što je izotonični rastvor natrijumhlorida ili borne kiseline, ili je to vodeni rastvor poli(vinil alkohola) ili smeša ovih rastvora. (0024]U narednom poželjnom obliku izvođenja pronalaska, peptid u sastavu kompozicije saglasno pronalasku može se ugraditi u lipozome. mešane lipozome. niozome. etozome. nanočestice. nanostrukturisane lipidne nosače, micele, mešane micele sa površinski aktivnim materijama, mešane micele površinski aktivnih materija i fosfolipida. nanosfere, liposfere i nanokapsule. [0025JU narednom konkretnom poželjnom obliku izvođenja, kapi za oči. saglasno pronalasku opciono sadrže konzervans. U stanju tehnike poznati su konzervansi. kao što su benzalkonijum hlorid, benzojeva kiselina, alkil-parabeni, alkil-benzoati. hlorobutanol, hlorokrezol, cetil-alkoholi, alkoholi masnih kiselina, kao što su heksadecil alkohol, organometalna jedinjenja žive. kao što je acetat, fenil-živa nitrat ili borat, diazolidinil-urea, diizopropil-adipat. dimetil-polisoloksan, soli EDTA, vitamin E i smeše ovih jedinjenja. [0026|U narednom konkretnom obliku izvođenja, kapi za oči saglasno pronalasku mogu opciono da sadrže neki agens koji povećava permeabilnost peptida. poželjno peptida somatostatina ili analoga somatostatina u zadnju očnu komoru. Poželjno je da je agens koji povećava permeabilnost izabran iz grupe koju. između ostalih, sačinjavaju benzalkonijum-hlorid, saponini, masne kiseline. polioksietilen-estri masnih kiselina, alkil-estri masnih kiselina, pirolidoni, polivinilpirolidon, pirogrožđana kiselina, piroglutarnatna kiselina i njihove smeše. |0027|U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kapi za oči namenjene terapiji i/ili prevenciji bolesti zadnje očne komore, saglasno zahtevu I. Poželjno, tretman i/ili prevencija bolesti zadnje očne komore zasnivaju se na vezivanju somatostatina ili njegovih analoga za receptore somatostatina. Još poželjnije, bolesti zadnje očne komore koje se mogu tretirati izabrane su iz grupe koju čine ne-proliferativna dijabetska retinopatija. proliterativna dijabetska retinopatija. staračka degenaricija makule, neovaskularna retinalna bolest, ishemijska retinopatija. retinopatija novorođenčeta, retinopatija srpaste anemije, okluzija retinalne vene, retinitis pigmentoza, horoidna neovaskularizacija. uveitis. otok makule. cistoidni otok makule. U slučaju somatostatina. njegova povećana stabilnost u staklastoj tečnosti zadnje očne komore iskazana kroz polu-život u serumu, omogućava njegovo delovanje na lokalnom nivou u terapiji i/ili prevenciji prethodno pomenutih bolesti zadnje očne komore. |0028|U svom trećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak tretiranja i/ili prevencije bolesti zadnje očne komore, pri čemu tretman obuhvata površinsku primenu terapeutski efektivne količine peptida u vidu topikalne oftalmičke kompozicijie, izabrane iz grupe koji čine kapi za oči, melemi i masti, saglasno zahtevu I. [00291Peptid je izabran između somatostatina i njegovih analoga, poželjno somatostatina ili analoga somatostatina izabranih iz grupe koju čine somatostatin-28, somatostatin-14, somatostatin-13, prosomatostatin, oktreotid, lanreotid, vapreotid, pazireotid, seglitid, kortistatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli. |0030|U narednom konkretnom obliku izvođenja, učestalost primene leka može da varira, zavisno od potrebe konkretnog pacijenta, kao i od ozbiljnosti bolesti koju treba tretirati ili sprečiti, uz preporuku da se primena kreće u opsegu od jednom nedeljno do deset puta dnevno, poželjno od tri puta nedeljno, do tri puta dnevno, još poželjnije jednom ili dva puta dnevno. |00311U narednom obliku izvođenja, postupak terapije i/iii prevencije dodatno obuhvata primenu drugog terapeutskog agensa za tretiranje i/ili prevenciju bolesti zadnje očne komore. Terapeutski agensi za terapiju i/ili prevenciju bolesti zadnje očne komore, su, primera radi, bez ograničenja, agensi izabrani iz grupe koju sačinjavaju antitelo na faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF). analozi prostaglandina, antagonisti beta-adrenalinskog receptora. agonisti alfa-2-adrenalinskog receptora. inhibitori karbonatne dehidrataze. mitotički agensi, monoklonska antitela, kortikosteriodi. glukokortiokoid, inhibitori kinaza, cikloplegici ili antimetaboliti. Ovi terapeutski agensi za terapiju i/ili prevenciju bolesti zadnje očne komore mogu se prirneniti topikalnim. oralnim ili parenteralnim načinom primene. U kontekstu ovog pronalaska, termin"parenteralno" obuhvata intravensku. intraokularnu. intrakomorsku. potkožnu. unutarkožnu. intravaskuiarnu injekciju, kao što je intravenska. intramuskularna ili neka druga slična injekciona ili infuziona tehnika.
(0032)Naredni specifični primeri imaju za cilj da ilustruju prirodu ovo pronalaska. Ovi primeri su primenjeni isključivo u ilustrativvne svrhe i ne predstavljaju ograničenja pronalaska koji je ovde opisan.
OPIS SLIKA
(00331
Slika 1:Slika 1 prikazuje mrežnjače dva miša (miševi 1 i 2), koja su primila somatostatin u desno oko (+) i placebo rastvor u levo oko (->
Slika2: Slika 2 prikazuje amplitude drugog OP kod kontrolnih pacova (Grupa 1); dijabetskih pacova (Grupa 2); dijabetskih pacova tretiranih somatostatinom (Grupa 3) i dijabetskih pacova tretiranih oktreotidom (Grupa 4)
Slika3: Slika 3 prikazuje konfokalne mikrografije. Konlokalna GFAP imunohistohemija sa uvećan jem 40*. Uočena je znatno veća ekspresija GFAP (svetio obeležavanjeng) u sloju ganglijskih ćelija kod pacova sa STZ-indukovanim dijabetesom (Grupa 2). Tretman somatostatinom (Grupa 3) ili oktreotidom (Grupa 4) sprečio je aktivaciju glijskih ćelija koja je u korelaciji sa ekspresijom GFAP sličnog nivoa kao u kontrolnoj grupi (Grupa I)
Slika 4:Slika 4 prikazuje konfokalnu mikrografiju. Konfokalne mikrografije obeležene TUNEL tehnikom, 40*. Degenaracija mrežnjače korelira sa većim brojem apoptotičnih ćelija (snažnije obeležavanje označava TUNEL pozitivan rezultat), posebno u ONL kod pacova sa STZ-indukovanim dijabetesom (Grupa 2). Tretman somatostatinom (Grupa 3) i oktreotidom (Grupa 4) sprečio je degeneraciju mrežnjače i pokazao je sličan broj ćelija kao i kod zdravih kontrolnih pacova (Grupa 1).
PRIMERI
Primer 1 (nije u domenu zahteva 1):
|0034|Kapi za oči koje sadrže somatostatin- 14.Farmaceutska kompozicija somatostatina pripremljena je u formi kapi za oči. dodavanjem 125 uL 0.9 % natrijum-hloriđa u 5 mg somatostatina-14.
Primer 2: Praćena koncentracije topikalnog oftalmičkog somatostatina u mrežnjači.
|0035|U testu su korišćeni miševi C57BL/6 soja. starosti osam nedelja. Životinje su gajenc i tretirane saglasno protokolu instituta Institut de Recerca del Hospital Universilari Vall dTlebron. kao i u skladu sa smemicama Evropske ekonomske zajednice i A.R.V.O. (Association tor Research in Vision and Opthalmologv - Društvo za istraživanje vida i oftalmologiju) (order 86/609/CEE). Životinje su gajene u životinjskom bloku, smeštene pojedinačno u kaveze, na kontrolisanoj temperaturi (20°C) i vlažnosti (60 %). pod uslovima pravilne 12-to časovne smene svetlog i tamnog perioda i sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Kapi za oči sa somatostatinom-14 u primeru 1 (1 kap od 5 uL) primenjena je u desno oko, dok je lažni tretman (rastvor soli) primenjen u levo oko. Administrirane su dve kapi dnevno, jedna ujutro, i druga uveče. tokom 5 dana. Životinje su eutanazirane cervikalnom dislokacijom, pod anestezijom, 2 h nakon poslednje primljene doze. Neposredno nakon primene izvršena je disekcija očnih jabučica, nakon čega su one zamrznute na - 80°C do korišćenja. Zadnja očna komora (mrežnjača i staklasta tečnost) odvojene su od ostatka očne jabučice, disekcijom pod uvećavajućim staklom. Količina somatostatina-14 u mrežnjači određena je Western blot analizom. Proteini su ekstrahovani rastvorom 50 mM Tris-HCl, pH 7.9, 300 mM KC1, 1.5 mM MgCL, 0.1% Nonidet P-40 i 20 % glicerola. koji je sadržao koktel inhibitora proteaza, Complete™. na 4°C tokom 12 sati. Neposredno nakon toga uzorci su centrifugirani (12.000 rpm na 4°C) tokom 10 min. Western blot analiza sprovedena je uz primenu zečjih antitela razvijenih protiv somatostatina-14 (ab53165, Abcam). Za standardizaciju koncentracije somatostatina-14. korišćen je (i-aktin kao kontrola. Specifični kompleksi antitelo-antigen identifikovani su primenom kozjeg antitela na zečja IgG antitela, koja su bila konjugovana sa HRP ili primenom zečjih antitela na kozja IgG antitela, zajedno sa hemiluminescentnim substratom (Pierce Biotechnologv Inc., Rockfort. Illinois. USA), nakon čega je signal na potpornom membrani razvijen izlaganjem membrane na radiografskom filmu. Denzitometrijska analiza sprovedena je denzitometrijski (GS-800, Bio-Rad Laboratories, Hercules, Califomia. USA), a rezultati su izraženi kroz arbitrarne jedinice. Slika I prikazuje mrežnjače dva miša (miševi 1 i 2). koji su tretirani somatostatinom u desno oko (+) i lažnim tretmanom u levo oko (-). Uočeno je da je količina somatostatina veća u
tretiranom oku obe tretirane životinje. Kod kontrolnih miševa koji su primili placebo u oba oka. nisu detektovane razlike u koncentraciji somatostatina između dva oka.
Primer 3: Stabilnost somatostatina u staklastoj tečnosti i serumu čoveka.
|0036|Somatostatin je inkubiran sa Čovečjim serumom ili čovečjom staklastom tečnošću, pri 90 % na 37°C. Alikvoti su ekstrahovani nakon različitih vremena inkubacije. Dodat je acetonitril kako bi se staložili serumski proteini, zatim je izvršeno centrifugiranje i supematani je profiltriran i injektiran na RP-HPLC (Gradient: 20-80% B 30 min, B=0.07% TFA u acetonitrilu). Nestanak polaznog proizvoda analiziran je u oblasti koja odgovara inicijalnom proizvodu i izračunato je vreme polu-života. Polu-život somatostatina je 2.7 h u serumu i 64 h staklastoj tečnosti.
Primer 4: Kapi za oči koje sadrže somatostatin-! 4.
|0037|Farmaceutska kompozicija somatostatina pripremljena je u formi kapi za oči. dodavanjem I mL 0.9 % vodenog rastvora natrijum-hlorida u 10 mg somatostatina-14. Rastvor je filtriran kroz sterilni filter sa porama veličine 0.22 um.
Primer 5: Kapi za oči koje sadrže oktreotid.
[0038]Farmaceutska kompozicija oktreotida dobijena je u formi kapi za oči. dodavanjem I mL 0.9% vodenog rastvora natrijum-hlorida u 10 mg oktreotida. Rastvor je filtriran kroz sterilni filter sa porama veličine 0.22 um.
Primer 6: Kapi za oči koje sadrže vapreotid.
[0039]Farmaceutska kompozicija oktreotida dobijena je u formi kapi za oči. dodavanjem I mL 0.9% vodenog rastvora natrijum hlorida u 10 mg vapreotida. Rastvor je filtriran kroz sterilni filter sa porama veličine 0.22 um.
Primer 7: Kapi za oči koje sadrže kortistatin.
[0040]Farmaceutska kompozicija oktreotida dobijena je u formi kapi za oči. dodavanjem 1 mL 0.9% vodenog rastvora natrijum-hlorida u 10 mg kortistatina. Rastvor je filtriran kroz sterilni filter sa porama veličine 0.22 pm.
Primer 8: Kapi za oči koje sadrže somatostatin- 14.
(00411Farmaceutska kompozicija somatostatina dobijena je u formi kapi za oči. dodavanjem 1 mL vodenog rastvora 0.9 % natrijum-hlorida i 1.4 % polit vinil alkohola) u 0.27 mg of somatostatina-14. Rastvor je filtriran kroz sterilni filter sa porama veličine 0.22 um.
Primer 9: Kapi za oči koje sadrže somatostatin- 28.
|0042]Farmaceutska kompozicija oktreotida dobijena je u formi kapi za oči. dodavanjem i mL 0.9% vodenog rastvora natrijum-hlorida u 0.05 mg somatostatina-28. Rastvor je filtriran kroz sterilni filter sa porama veličine 0.22 um.
Primer 10: Kapi za oči koje sadrže somatostatin- 14, hidroksibenzoate i polioksietilen estre masnih
kiselina.
]0043]Farmaceutska kompozicija somatostatin dobijena je u formi kapi za oči. dodavanjem 1 mL vodenog rastvora 0.9 % natrijum hlorida u 50 ug metil 4-hidroksibenzoata, 100 ug propi! 4-hidroksibenzoata, 50 ug polioksietilen-20-stearil etra (Brij-78) i 1 mg somatostatina-14. Rastvor je filtriran kroz sterilne filtre veličine pora od 0.22 um.
Primer II: Kapi za oči koje sadrže lipozome somatostatina- 14.
|0044|Farmaceutska kompozicija somatostatina pripremljena je dodavanjem 0.9 % natrijum-hlorida sa 20 mg fosfatidilholina i 2.7 mg somatostatina-14 po mL. Ukratko, fosfatidilholin je sporo dodavan uz mešanje u vodeni rastvor 0.9 % natrijum hlorida, koji je sadržao somatostatin-14. Ova kompozicija je dalje mešana 15 minuta, sve dok nije formirana suspenzija lipozoma. Lipozomi su zatim višefazno razdvojeni filtriranjem kroz polikarbonatne filtere sa veličinom pora od 400. od 200 i konačno deset puta kroz filter sa porama veličine 100 nm. Rastvor lipozoma je filitriran kroz sterilini filter sa porama veličine 0.22 um.
Primer 12: Kapi za oči koje sadrže nanokapsule somatostatina- 14.
|0045}Pripremljen je rastvor 10 % kopolimera mlečne-ko-glikolne kiseline (50:50), molekulske težine 5000, 1 g, u dihlonnetanu. Somatostatin-14 (100 mg) rastvoren je u I mL vode. Rastvor somatostatina je dodat rastvoru polimera i emulizifikovan je ultrazvukom. Ova nanoemulzija je filtrirana kroz sterilni 0.22 pm filter. Rezultujuća nanoemulzija je dispergovana u poli(vinilalkohol) 1% vodenom rastvoru, pomoću ultrazvučne probe, kako bi se smanjila veličina čestica sve do dobijanja nanoemulzije. Nanokapsule su ekstrahovane u 40% vodenom rastvoru etanola i prečišćene su tangencionalnom protočnom ultrafiltracijom.
(0046]Na kraju, 70 mg nanokapsula sa somatostatinom (16 mg) dispergovano je u 100 mL 1.4 % vodenog rastvora poli(vinil-alkohola).
Primer 13: Očna mast koja sadrži somatostatin- 14.
|0047JFarmaceutska kompozicija somatostatina pripremljena je u formi očne masti, dodavanjem 50 mL belog petroleja USP u 200 mg somatostatina-14.
Primer 14: Efekat topikalnog ofialmičkog tretmana somatostatinom i oktreotidom u prevenciji
neurodegeneracije mrežnjače kod pacova sa dijabetesom.
|0048|Pacovi soja Sprague Dawley tretirani su streptozotocinom (STZ), u dozi od 60 mg/kg. Životinje su podeljene u četiri grupe, kao sto je opisano u Tabeli 1:
[0049|Dva dana nakon primene STZ, životinjama su svakodnevno, tokom narednih 14 dana, tretirane dodavanjem jedne ili dve kapi nosača (Grupa 2). jedne ili dve kapi za oči iz primera 4 (Grupa 3), jedne ili dve kapi za oči iz primera 5 (Grupa 4). Zdrave kontrolne životinje tretirane su svakodnevno, davanjem jedne ili dve kapi nosača (Grupal).
[0050]Elektroretinografija se koristi kao postupak za kliničku procenu funkcije mrežnjače kod dijabetske retinopatije. Tokom rane faze bolesti pogoršava se nekoliko parametara funkcije mrežnjače; implicitno vreme, amplituda i oscilatomi potencijal [Tzekov i sar., Survey of Ophthalmologv, 1999, 44( I ):53-60]. Povećanje implicitnog vremena i smanjenje amplitude oscilatornih potencijala (OPs) uočavaju se i kod pacova kod kojih je dijabetes izazvan primenom streptozotocin [Hancok i sar.. Investigative Ophthalmologv & Visual Science, 2004, 45(3): 1002-1008].
[0051)Rezultati elektroretinografije pokazuju da se nakon !4 dana tretmana, implicitno vreme b-talasa na 0 db značajno povećava u odnosu na pretretman u dijabetskoj kontroli (Grupa 2) (15,5
desno oko; 15,2 levo oko), dok se u kontrolnoj grupi (Grupa I) (-2.3 desno oko; - 7,5 levo oko) i grupama tretiranim kompozicijom somatostatina iz primera 4 (Grupa 3) (9,0 desno oko; 4,9 levo oko) ili kompozicijom oktreotida iz primera 5 (Grupa 4) (8,8 desno oko; 1,1 levo oko) ne menja značajno.
|0052|Kada je reč o amplitidi. somatostatin sprečava smanjenje amplitude b-talasa na -30 db, -10 db id 0 db, u odnosu na pacove sa dijabetesom, dok oktreotid sprečava smanjenje amplitude b-talasa na -30 db, ali nema efekta na pri većim dozama na -10 db i 0 db.
[0053|Analiza oscilatornih potencijala (OP) b-talasa na 0 db ukazuje da somatostatin i oktreotid ispoljavaju pozitivan uticaj u smislu sprečavanja smanjenja amplitude drugog OP (OP2). Ovaj efekat je uočen već nakon osam dana (Dan 8), a očuvan je i četrnaestog dana (Dan 14). Slika 2 prikazuje razliku amplituda drugog OP kod kontrolnih pacova (Grupa 1: 17,0 desno oko; 15,9 levo oko); pacova sa dijabetesom (Grupa 2: -2,5 desno oko; -1,2 levo oko); pacova sa dijabetestom i tretiranih somatostatinom (Grupa 3: 44,8 desno oko; 68,7 levo oko) i pacova sa dijabetesom i tretiranih oktreotidom (Grupa 4: 45,5 desno oko; 55,1 levo oko).
|0054|Četrnaestog dana životinje su eutanazirane i očno tkivo je izolovano i ukalupljeno parafinom. Procenjena je aktivacija glijskih ćelija i broj apoptotičnih ćelija kao markeri prvog koraka u nastanku retinopatije vezane za dijabetes; neurodegeneracije mrežnjače [Carrasco i sar., Diabetes Care, 2007, 30(11): 1-7].
|0055JAktivacija glijskih ćelija određena je analizom glijskog fibrilarnog proteina (GFAP), primenom konfokalne mikroskopije. Preseci oka debljine 7 um fiksirani su na snažno adherirajućim pokrovnim pločicama (Visionbiosystems, Nevvcastle Upon Tvne, UK). Oni su đeparafinisani. rehidratisani i isprani u fosfatnom puferu (PBS). Nespecifično vezivanje je blokirano inkubiranjem uzoraka, 1 h u PBS 1% BSA (goveđi albumin seruma), 0.5% Triton X-100. Nakon toga primenjeno je primarno zečje antiteio na čovečji GFAP (Sigma, Madrid, Spain). razblaženo u puferu za blokiranje (1:100) i inkubirano je 36 h na 4°C. Nako tri ispiranja od 5 min u rastvoru PBS, preseci su inkubirani sa sekundarnim antitelom. anti-čovečjem IgG. obeleženim Alexa Fluor® 488 (lnvitrogen, Eugene, OR). tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Obeleženi preseci su isprani i montirani sa fluoresecentnim medijumom, koji je sadržao 4.6-diamidino-2-fenilindol (DAPI). kao boju koja obeležava jedra (Vector Laboratories, Burlingame. GA). Preseci sa pozitivnom GFAP reakcijom snimljeni su konfokalnim mikroskopom (FV1000, Olvmpus. Hamburg, Germanv). čime su dobijeni optički preseci, primenom 488 nm lasera za Alexa 488 i 405 nm laser za DAPI. Fluorescencija koja
potiče od GFAP kvantifikovana je na svakoj mikrografiji. pomoću Fluoview ASW 1.4 programskog paketa (Oiympus, Hamburg, Germany). Rezultati su normalizovani u odnosu na analiziranu (21705.33 pm<2>). Slika 3 prikazuje konfokalne mikrografije. Veća ekspresija GFAP (svetla reakcija) uočena je u sloju ganglijskih ćelija kod pacova sa STZ- indukovanim dijabetesom (Grupa 2). Tretman somatostatinom (Grupa 3) ili oktreotidom (Grupa 4) sprečio je aktivaciju glijskih ćelija, što je korelisalo sa nivoima ekspresije GFAP koji je bio sličan kao kod kontrole (Grupa 1).
J0056]Efikasnost topikalnog oftalmičkog tretmana somatostatinom (Grupa 3) i oktreotidom (Grupa 4) u prevenciji aktivacije glijskih ćelija izazvane dijabetesom, procenjena je na osnovu GFAP fluorescencije, koja je indikator aktivacije glije. Vrednosti GFAP fluorescencije bile su 2095±26 za kontrolnu Grupu 1; 6871 ± 159 za Grupu 2; 2514 ± 90 za Grupu 3 i 1696±48 za Grupu 4.
(0057) Procena stepena apoptoze u mrežnjači nakon 14 dana tretmana obavljena je primenom TUNEL tehnike ("Terminal Transferase dUTP Nick-End Labeling"). Primenjen je komplet za detekciju ćelijske smrti in situ (///Situ Cell Dcath Detcction Kit:Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Preseci oka su deparafisani, rehidratisani i isprani u PBS. Na svakom preseku načinjene su tri konfokalne mikrografije (40x), koja odgovaraju površini od 317.13 pm*317.13 pm. Ukupan broj jedara i broj jedara koji imaju pozitivnu reakciju u TUNEL testu određene je primenom Image J software (http://rsbweb.nih.gov/ij). Bojenje propidijum jođidom (PI) korišćeno je za određivanje morfologije jedara i kako bi se eliminisala lažno pozitivna jedra. Slika 4 prikazuje konfokalne mikrografije. Degeneracija mrežnjače, koja je u korelaciji sa većim brojem apoptotičnih ćelija (snažnije obeležavanje označava pozitivan rezultat u TUNEL testu), uočena je u grupi životinja sa streptozotocinom-indukovanim dijabetesom (Group 2). Tretman somatostatinom (Grupa 3) i oktreotidom (Grupa 4) sprečio je degeneraciju mrežnjače i rezultovao je slučnim brojem pozitivnih ćelija kao i u grupi kontrolnih pacova (Grupa 1). |0058| Tabela 2 prikazuje procenat apoptotičnih ćelija u ukupnom broju ćelija u različitim slojevima mrežnjače, kao što je pigmentni epitel mrežnjače (RPE), spoljašnji jedarni sloj (ONL), unutrašnji jedami sloj (INL) i sloj ganglijskih ćelija (GCL). Uočeno povećanje procenta apoptotičnih ćelija kod dijabetskih pacova je statistički značajno (Grupa 2). Topikalni oftalmički tretman somatostatinom (Grupa 3) ili oktreotidom (Grupa 4) smanjio je broj apoptotičnih ćelija na kontrolni nivo (Grupa 1).
|0059|Neurodegeneracija ćelija mrežnjače predstavlja prvi korak u nastanku dijabetske retinopatije. Rezultati elektroretinografije. aktivacije glijskih ćelija i apoptoze ukazuju da topikalna oftalmićka primena somatostatina ili oktreotida tokom 14 dana sprečava degeneraciju mrežnjače kod pacova sa streptozotocin-indukovanim dijabetesom.

Claims (8)

1. Topikalna oftalmička kompozicija izabrana iz grupe koji čine kapi za oči. masti i melemi, naznačena time da sadrži somatostatin ili neki analog somatostatina izabran iz grupe koju čine somatostatin-28, somatostatin-14, somatostatin-13. prosomatostatin, oktreotid. lanreotid, vapreotid. pasireotid, seglitid, kortistatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u terapiji i/ili prevenciji bolesti zadnje očne komore, među kojima su ne-proliterativna dijabetska retinopatija, pro! iterativna diabetska retinopatija, neovaskularizacija mrežnjače. ishemijska retinopatija, retinopatija nedonoščadi. retinopatija usled anemije sipastih okluzija retinalne vene, retinitis pigmetnoza, uveitis, otok makule cistoidni otok makule primenom topikalnog tretmana, naznačenog time da se koncentracija somatostatina ili analoga somatostatina u toj kompoziciji nalazi u opsegu od I ug/mL do 10 mg/mL.
2. Topikalna oftalmička kompozicija za primenu saglasno zahtevu 1, pri čemu je oftalmička kompozicija u formi kapi za oči.
3. Topikalna oftalmička kompozicija za primenu saglasno zahtevu 1, naznačena time da je somatostatin ili analog somatostatina supstituisan nekom acil grupom ili polietilenglikol funkcionalnom grupom.
4. Topikalna oftalmička kompozicija za primenu saglasno zahtevu 2, naznačena time da je pH vrednost rastvora kapi za oči u opsegu između 3 i 8.
5. Topikalna oftalmička kompozicija za primenu saglasno zahtevu 2, naznačena time da je nosač rastvora kapi za oči neki izotonični vodeni rastvor, neki poli(vinil-alkoholni) vodeni rastvor ili njihova smeša.
6. Topikalna oftalmička kompozicija za primenu saglasno zahtevima I i 2. pri čemu naznačena kompozicijia sadrži prezervativ.
7. Topikalna oftalmička kompozicija za primenu saglasno zahtevima 1 i 2. naznačeno time da oftalmička kompozicija sadrži agens za poboljšanje permeabilnosti.
8. Topikalna oftalmička kompozicija saglasno zahtevu 1. naznačena time da se tretman i/ili prevencija zasnivaju na vezivanju somatostatina ili analoga somatostatina za receptore somatostatina.
RS20160598A 2009-12-22 2010-12-17 Peptidna formulacija za topikalnu oftalmičku primenu RS54953B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200931242A ES2362604B1 (es) 2009-12-22 2009-12-22 Formulación tópica oftálmica de péptidos.
EP10810911.7A EP2515870B1 (en) 2009-12-22 2010-12-17 Topical ophthalmic peptide formulation
PCT/EP2010/007737 WO2011076368A2 (en) 2009-12-22 2010-12-17 Topical ophthalmic peptide formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54953B1 true RS54953B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=43928893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160598A RS54953B1 (sr) 2009-12-22 2010-12-17 Peptidna formulacija za topikalnu oftalmičku primenu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9216208B2 (sr)
EP (1) EP2515870B1 (sr)
JP (1) JP5920928B2 (sr)
KR (1) KR101657737B1 (sr)
CN (1) CN102753153B (sr)
AR (1) AR079683A1 (sr)
AU (1) AU2010335595B2 (sr)
BR (1) BR112012015386B8 (sr)
CA (1) CA2785104C (sr)
CL (1) CL2012001737A1 (sr)
CO (1) CO6592047A2 (sr)
CY (1) CY1117854T1 (sr)
DK (1) DK2515870T3 (sr)
ES (2) ES2362604B1 (sr)
HR (1) HRP20160954T1 (sr)
HU (1) HUE028193T2 (sr)
IL (1) IL220584A (sr)
LT (1) LT2515870T (sr)
MX (1) MX338323B (sr)
MY (1) MY178169A (sr)
NZ (1) NZ600627A (sr)
PH (1) PH12012501271A1 (sr)
PL (1) PL2515870T3 (sr)
PT (1) PT2515870T (sr)
RS (1) RS54953B1 (sr)
RU (1) RU2561585C2 (sr)
SG (1) SG181727A1 (sr)
SI (1) SI2515870T1 (sr)
SM (1) SMT201600277B (sr)
TW (1) TWI548416B (sr)
UA (1) UA108484C2 (sr)
UY (1) UY33153A (sr)
WO (1) WO2011076368A2 (sr)
ZA (1) ZA201204522B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2968471T3 (en) 2013-03-01 2017-10-23 Fundació Hospital Univ Vall D' Hebron - Inst De Recerca Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, especially in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role
GB201516066D0 (en) 2015-09-10 2015-10-28 Young & Co Llp D Treatment of retinitis pigmentosa
CN106822182A (zh) * 2016-12-27 2017-06-13 广州姿生生物科技有限公司 一种细胞提取物及其用途
US11252960B2 (en) 2017-01-31 2022-02-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antibacterial composition including benzoic acid ester and methods of inhibiting bacterial growth utilizing the same
CN110678194B (zh) * 2017-05-15 2024-08-06 太阳制药有限公司 奥曲肽注射液
TW202133845A (zh) * 2019-11-21 2021-09-16 韓商三進製藥股份有限公司 用於預防或治療眼部疾病之眼用組合物
KR102741835B1 (ko) * 2022-03-11 2024-12-12 한국한의약진흥원 등검은말벌독에 함유된 세로토닌의 안정성을 유지하기 위한 조성물
CN120131956A (zh) * 2023-12-11 2025-06-13 中山大学中山眼科中心 生长激素抑制剂的用途、和含有生长激素抑制剂的药物组合物、制剂、及其装置

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182258A (en) 1989-03-20 1993-01-26 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
CN1244794A (zh) * 1997-11-06 2000-02-16 奥尔班公司 用于药物释放的稳定的干燥药物组合物及其制备方法
CA2263042A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-25 Robert W.A. Kuijpers Treatment of edema
EP1040837A3 (en) 1999-02-26 2002-01-02 Erasmus Universiteit Rotterdam Medicaments for the treatment of a choroidal neovascularization (CNV) related disorder
AU2001283957A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-13 Novartis Ag Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues
TWI260228B (en) * 2002-12-31 2006-08-21 Ind Tech Res Inst Delivery carrier of presenting cell of somatostatin receptor
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
CN1852687B (zh) 2003-07-15 2014-01-22 赢创有限公司 控释组合物的制备方法
WO2007038687A2 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Aciont, Inc. Ocular administration of immunosuppressive agents
EP2190453A2 (en) * 2007-09-11 2010-06-02 Mondobiotech Laboratories AG Use of trp6-triptorelin and d-leu6-leuprolide as therapeutic agents
EP2052716B1 (en) * 2007-10-24 2014-12-31 Camurus AB Controlled release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
UA108484C2 (en) 2015-05-12
CN102753153B (zh) 2015-11-25
DK2515870T3 (en) 2016-09-05
KR20120120255A (ko) 2012-11-01
MX2012007282A (es) 2012-10-15
CA2785104C (en) 2016-11-01
MY178169A (en) 2020-10-06
CA2785104A1 (en) 2011-06-30
BR112012015386B8 (pt) 2021-05-25
CO6592047A2 (es) 2013-01-02
JP2013515687A (ja) 2013-05-09
SG181727A1 (en) 2012-07-30
EP2515870B1 (en) 2016-05-25
KR101657737B1 (ko) 2016-09-19
CY1117854T1 (el) 2017-05-17
BR112012015386B1 (pt) 2021-02-23
RU2561585C2 (ru) 2015-08-27
ES2362604B1 (es) 2012-06-28
JP5920928B2 (ja) 2016-05-18
US9216208B2 (en) 2015-12-22
PT2515870T (pt) 2016-08-29
CL2012001737A1 (es) 2012-11-16
PH12012501271A1 (en) 2012-11-05
TWI548416B (zh) 2016-09-11
SMT201600277B (it) 2016-11-10
AR079683A1 (es) 2012-02-15
WO2011076368A3 (en) 2012-03-15
AU2010335595A1 (en) 2012-07-12
US20130210728A1 (en) 2013-08-15
IL220584A (en) 2016-10-31
HRP20160954T1 (hr) 2016-10-07
AU2010335595B2 (en) 2015-08-27
HK1178049A1 (zh) 2013-09-06
HUE028193T2 (en) 2016-12-28
EP2515870A2 (en) 2012-10-31
UY33153A (es) 2011-06-30
CN102753153A (zh) 2012-10-24
TW201141514A (en) 2011-12-01
ES2362604A1 (es) 2011-07-08
WO2011076368A2 (en) 2011-06-30
ZA201204522B (en) 2013-09-25
LT2515870T (lt) 2016-10-10
IL220584A0 (en) 2012-08-30
PL2515870T3 (pl) 2016-11-30
RU2012126028A (ru) 2014-01-27
BR112012015386A2 (pt) 2018-07-24
ES2587828T3 (es) 2016-10-27
MX338323B (es) 2016-04-12
SI2515870T1 (sl) 2016-09-30
NZ600627A (en) 2014-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102753153B (zh) 局部眼用肽制剂
Tahara et al. Feasibility of drug delivery to the eye's posterior segment by topical instillation of PLGA nanoparticles
Shastri et al. Ocular delivery of therapeutic proteins: a review
Wu et al. Cell penetrating peptide TAT-functionalized liposomes for efficient ophthalmic delivery of flurbiprofen: penetration and its underlying mechanism, retention, anti-inflammation and biocompatibility
Alvarez-Trabado et al. Sorbitan ester nanoparticles (SENS) as a novel topical ocular drug delivery system: Design, optimization, and in vitro/ex vivo evaluation
EP3238746B1 (en) High-density lipoprotein, and delivery of drug to posterior segment of eye by ocular instillation of said cytophilic peptide-fused high-density lipoprotein
US20190225660A1 (en) Method of treating and preventing ocular angiogenesis
Liu et al. Platelet-derived extracellular vesicle drug delivery system loaded with kaempferol for treating corneal neovascularization
CN114099664B (zh) 一种基于Treg细胞外泌体的靶向协同药物体系及其制备方法
Du et al. Drugless peptide-based nanohybrids alleviate diabetic retinopathy by suppressing microglial activation and endothelial inflammation
Zhou et al. RGD-Functionalized ginsenoside Rg3 liposomes for alleviating oxidative stress and choroidal neovascularization in Age-Related macular degeneration
US20230126239A1 (en) Norrin regulation of plasmalemma vesicle-associated protein and use to treat macular degeneration
Yang et al. Hybrid cell-membrane-coated biomimetic nanoparticles for targeted noninvasive intervention in early diabetic retinopathy
HK1178049B (en) Topical ophthalmic peptide formulation
CN121041212A (zh) 一种眼用纳米制剂及其制备和应用
Li et al. Quercetin-Loaded Nanomicelles Which Could Adhere to Ocular Surface Glycocalyx and across Ocular Biological Barrier for the Treatment of dAMD
Baid Lens epithelium derived growth factor (1-326): a new protein drug for retinal diseases
Tang et al. Enhancing the Ability of Proteins to Pass Through Corneal Biobarriers by Decorating Hexahistidine-Metal Assemblies with Tyrosine