RS54965B1 - Jedinjenje gvanidina - Google Patents

Jedinjenje gvanidina

Info

Publication number
RS54965B1
RS54965B1 RS20160592A RSP20160592A RS54965B1 RS 54965 B1 RS54965 B1 RS 54965B1 RS 20160592 A RS20160592 A RS 20160592A RS P20160592 A RSP20160592 A RS P20160592A RS 54965 B1 RS54965 B1 RS 54965B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
added
compound
followed
stirring
substituted
Prior art date
Application number
RS20160592A
Other languages
English (en)
Inventor
Kousei Yoshihara
Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Hiroyoshi Yamada
Hisashi Mihara
Norio Seki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS54965B1 publication Critical patent/RS54965B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na jeđinjenje gvanidina koje je korisno kao aktivni
sastojak farmaceutske kompozicije, naročito, farmaceustke kompozicije za sprečavanje i/ili lečenje bolesti povezanih sa vaskularnim adhezivnim proteinom-1 (u daljem tekstu označen kao VAP-1).
Stanje tehnike
[0002]VAP-1 je aminska oksidaza (semikarbazid-senzitivna aminska oksidaza, SSAO) koje
ima u izobilju u humanoj plazmi (ne-patentni dokument 1), i pokazuje izuzetno povećanu ekspresiju u vaskularnom endotelijumu i vaskularnom glatkom mišiću inflamatornih regiona. Dok fiziološka uloga VAP-1 još nije bila razjašnjena do skoro, VAP-1 gen je kloniran 1998. godine, i VAP-1 je opisan kao membranski protein koji reguliše kotrljanje i migraciju limfocita i NK ćelija kao adhezivni molekul koji je regulisan ekspresijom inflamatornih citokina. Iako delovanje amina kao supstrata nije poznato, smatra se da je metilamin generisan u bilo kom delu živog organizma. Takođe je poznato da su vodonik peroksid i aldehidi koji su proizvedeni usled aktivnosti aminske oksidaze u molekulu važni faktori adhezivne aktivnosti.
[0003]Nedavni izveštaj pokazao je da se VAP-1 enzimska aktivnost u plazmi povećava kod
pacijenata koji imaju diabetes mellitus, bilo tip I ili tip 11, i porast je naročito značajan kod pacijenata sa diabetes mellitus-om koji pate od retinopatijskih komplikacija (Ne-patentni dokumenti 2 i 3).
[0004]Dodatno, objavljeno je daje VAP-1 povezan sa sledećim bolestima: (1) ciroza, esencijalna stabilizovana hipertenzija, diabetes mellitus, i artroza (Patentni dokumenti 1 i 2); (2) oštećenja endotela (kod diabetes mellitus-a, arteroskleroze, i hipertenzije), kardiovaskularne bolesti povezane sa diabetes mellitus-om i uremijom, bolest povezana sa gihtom i artritisom, i retinopatija (kod pacijenata koji imaju diabetes mellitus) (Patentni dokument 3); (3) inflamatorne bolesti ili stanja (vezivnog tkiva) (reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazni artritis i osteoartritis ili degenerativna oboljenja zglobova, Rajterov sindrom, Sjogrenov sindrom, Behčetov sindrom, relapsirajući polihondritis, sistemski eritemski lupus, diskoidni eritemski lupus. sistemska skleroza, eozinofilni fasciitis. polimiozitis, dermatomiozitis, reumatična polimijalgija, vaskulitis, temporalni arteritis, nodozni poliarteritis, Wegenerova granulomatoza, mešovita bolest vezivnog tkiva, i juvenilni reumatoidni artritis); gastrointestinalne inflamatorne bolesti ili stanja [Kronova bolest, ulcerozni kolitis, sindrom razdražljivih creva (spastično debelo crevo), fibrotična stanja jetre, inflamacija oralne mukoze (stomatitis), i rekurentni aftozni stomatitis]; inflamatorne bolesti ili stanja centralnog nervnog sistema (multipla skleroza, Alchajmerova bolest, i ishemična-reperfuziona povreda povezana sa ishemičnim slogom); pulmonarne inflamatorne bolesti ili stanja (astma, adultni respiratorni distres sindrom, i hronična obstruktivna bolest pluća); (hronične) inflamatorne bolesti ili stanja kože (psorijaza, alergijske lezije, lichen planus. pitvriasis rosea, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, i pitvriasis rubra pilaris); bolesti povezane sa metabolizmom ugljenih hidrata (diabetes mellitus i komplikacije izazvane diabetes mellitus-om) uključujući mikrovaskularne i makrovaskularne bolesti (arteroskleroza, vaskularne retinopatije, retinopatija, nefropatija, nefrotski sindrom i neuropatija (polineuropatija. mononeuropatije i autonomna neuropatija), ulkusi stopala, problem sa zglobovima, i povećani rizik od infekcije); bolesti povezane sa aberacijama u diferencijaciji ili funkciji adipocita ili funkciji glatkih mišićnih ćelija (arteroskleroza i gojaznost); vaskularne bolesti [ateromatozna artero-skleroza, neateromatozna arteroskleroza, ishemijska bolest srca uključujući infarkt miokarda i okluzija periferne arterije, Rejnoova bolest i fenomen, i thromboangiitis obliterans (Burgerova bolest)]; hronični artritis; inflamatorne bolesti creva; kožne dennatoze (Patentni dokumenti 4. 5, i 6. i ne-patentni dokumenti 4 i 5); (4) diabetes mellitus (Patentni dokument 7); (5) SSAO-posredovane komplikacije [diabetes mellitus (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM) i insulin nezavisni diabetes mellitus (MDDM)) i vaskularne komplikacije (srčani udar, angina, moždani udari, amputacije, slepilo, i bubrežna insulicijencija)], i makularni edem (na primer, dijabetični i nedijabetični makularni edem) (Patentni dokumenti 8 i 9); i (6) hepatitis, transplantacija, i slično.
[0005] Prema tome, jedinjenja koja deluju na VAP-1 enzim mogu biti primenjena kao agens za prevenciju i/ili lečenje bolesti opisanih iznad.
[0006] S druge strane, u Patentnom dokumentu 9. stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje predstavljeno pomoću formule (A) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(Za druge simbole u formuli, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0007] Dalje, u Patentnom dokumentu 10, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje koje je predstavljeno pomoću formule (B) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(Za simbole u formuli, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0008]U Patentnom dokumentu 11, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje koje je predstavljeno pomoću formule (C) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost i efikasno je za primene u lečenju VAP-1-povezanih bolesti, naročito, makularnog edema.
(gde Z predstavlja
[0009] Za druge simbole u formuli, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0010] Zatim, u Patentnom dokumentu 12, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje koje je predstavljeno pomoću formule (D) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(gde
D predstavlja -NR<3>i E predstavlja amino koji može biti supstituisan (po izboru supstituisan amino), i za druge simbole, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0011J U Patentnom dokumentu 13, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje koje je predstavljeno pomoću formule (E) ima VAP-1 inhibitornu aktivnost.
(gde
X predstavlja divalentni ostatak izveden iz tiazola koji može biti supstituisan (divalentni ostatak izveden iz po izboru supstituisanog tiazola),
Z predstavlja A-B-D-E, A predstavlja divalentni ostatak izveden iz benzena koji može biti supstituisan (divalentni ostatak izveden iz po izboru supstituisanog benzena) ili divalentni ostatak izveden iz tiofena koji može biti supstituisan (divalentni ostatak izveden iz po izboru supstituisan tiofena), B predstavlja -(CH2)i-NR<2->CO-, D predstavlja -NR<3>, i E predstavlja amino koji može biti supstituisan (po izboru supstituisan amino), i za druge simbole, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0012] U Patentnom dokumentu 14, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje koje je predstavljeno pomoću formule (F) ima GPR119 agonističku aktivnost, i prema tome je korisno za, na primer, lečenje diabetes mellitus-a ili slično.
[0013](Za simbole u formuli, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0014] U Patentnom dokumentu 15, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje koje je predstavljeno pomoću formule (G) ima GPR119 agonističku aktivnost, i prema tome je korisno za, na primer, lečenje diabetes mellitusa ili slično.
[0015J(Za simbole u formuli, pogledati odgovarajuće objave patenata)
[0016]U Patentnom Dokumentu 16, koji je patentna prijava objavljena nakon datuma podnošenja prijave koja čini osnovu prioriteta predmetne patentne prijave, stavljeno je na uvid javnosti da jeđinjenje predstavljeno sa formulom (H) ima VAP-1 aktivnost.
Relevantno stanje tehnike
Patentni dokument
[0017]
Patentni dokument 1: JP-A-61-239891
Patentni dokument 2: Američki patent broj US 4,888,283
Patentni dokument 3: Pamflet Internacionalne Objave WO 93/23023
Patentni dokument 4: Pamflet Internacionalne Objave WO 02/02090
Patentni dokument 5: Pamflet Internacionalne Objave WO 02/02541
Patentni dokument 6: Broj objave američke patentne prijave US 2002/0173521
Patentni dokument 7: Pamflet Internacionalne Objave WO 02/38152
Patentni dokument 8: Pamflet Internacionalne Objave WO 02/38153
Patentni dokument 9: Pamflet Internacionalne Objave WO 04/067521
Patentni dokument 10: Pamflet Internacionalne Objave WO 06/011631
Patentni dokument 11: Pamflet Internacionalne Objave WO 04/087138 8
Patentni dokument 12: Pamflet Internacionalne Objave WO 09/145360
Patentni dokument 13: Pamflet Internacionalne Objave WO 09/096609
Patentni dokument 14: Pamflet Internacionalne Objave WO 08/025800
Patentni dokument 15: Pamflet Internacionalne Objave WO 08/070692
Patentni dokument 16: Pamflet Internacionalne Objave WO 11/034078
Ne-Patentni dokument
[0018]
Ne-Patentni dokument 1: J Neural Transm, Tom. 114, str. 747-749, 2007 Ne-Patentni dokument 2: Diabetologia. Tom. 42, str. 233-237, 1999
Ne-Patentni dokument 3: Diabetic Medicine, Vol. 16. str. 514-521, 1999
Ne-Patentni dokument 4: Diabetologia. Tom. 40, str. 1243-1250, 1997
Ne-Patentni dokument 5: JNeural Transm, tom. 114, str. 841-843, 2007
Objava pronalaska
Problemi koji bi trebalo da budu rešeni uz pomoć predmetnog pronalaska
[0019]Predmetni pronalazak obezbeđuje jeđinjenje koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, naročito, farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje VAP-1 povezanih bolesti.
Sredstva za rešavanje problema
[0020]Pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli intenzivne studije na jedinjenju koje ima VAP-1 inhibitornu aktivnost, i kao rezultat, oni su pronašli da jeđinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja pokazuje odličnu VAP-1 inhibitornu aktivnost i da je korisno za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, naročito, dijabetične nefropatije ili dijabetičnog makulamog edema, na taj način upotpunjavajući predmetni pronalazak.
[0021]Zapravo, predmetni pronalazak se odnosi na jeđinjenje koje ima formulu (I) ili so tog jedinjenja ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jeđinjenje formule (I) ili so tog jeđinjenje ili ekscipijens.
(gdeA je
Q' je N, Q<2>je CR°<22>. Q4 je CRQ<42>, Q<5>je<N,>
RQ22i R042 suH
R<1>,R2, R<3>i R<4>su isti ili se razlikuju jedan od drugog, i jesu H ili halogen. E je jednostruka veza,
G je jednostruka veza,
J je jednostruka veza,
LjeOiliNH,
U je jednostruka veza ili O,
V je jednostruka veza, ili Ci-C(, alkilen koji može biti supstituisan sa okso (=0), W je jednostruka veza,
Xje
T<1>je jednostruka veza, CR™R<TI2>, ili NR<TL>\ T2 je CR<T>2IRT22ili NR<723>, T3 je CR<T3!>ili N, T<4>je CR<T>41RT42ili NR<T43>, T<5>jeje<d>nostruka veza, (CR<T>5lRT52)m, ili NRT13. T6 jeCRT6lRT62, 0, ili NR™, RT", RTIZ, Rm, R121, R122. R™ R1<31>, R<T41>, R142, R143, RT51, R<T5>2,RT53,RT<6>1,RT62i R<T63>su isti ili se razlikuju jedan od drugog, i jesu H, OH, halogen, Cj-G alkil koji može biti supstituisan, aril koji može biti supstituisan, cikloalkil koji može biti supstituisan, grupa sa hetero prstenomkoja može biti supstituisana, 0-(Ci-6alkil koji može biti supstituisan), NH(Ci-6alkil koji može biti supstituisan), N(Ci-6 alkil koji može biti supstituisan)2, NH(aril koji može biti supstituisan), N(aril koji može biti supstituisan)2, SCb-(Ci-6alkil koji može biti supstituisan). ili S02-(cikloalkil koji može biti supstituisan), ili RT11 i R<16>', R<rn>i RT6.RTI3i R<161>. R™ i RT6.RT2]i R<131>. R<T23>i R<T31>.RT4<i>j R<i5\>^R<T43>i rtsi^R<T4i>j Rro iH rt« j r<ts3>mogu biti kombinovani jedan sa drugim na takav način da formiraju novu vezu, ili R™ i RTI2,R<121>i R<122>. R™, i R142,R<151>i R<152>. ili R<161>i R<T62>mogu biti kombinovani međusobno da formiraju okso (=0), i m je 1 ili 2.
[0022]Osim toga, ukoliko nije drugačije naznačeno, u slučaju kada su simboli u okviru hemijske formule u predmetnoj specifikaciji takođe korišćeni u drugim hemijskim formulama, isti simboli imaju ista značenja.
[0023] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jeđinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja, i ekcipijens.
[0024]Osim toga, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju, naročito, farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, koja sadrži jeđinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja, i ekscipijens.
[0025]Dodatno, predmetni pronalazak odnosi se na primenu jedinjenja sa formulom (I) ili so tog jedinjenja za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje VAP-1 - povezanih bolesti, primenu jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjenja za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, jeđinjenje sa formulom (I) ili so tog. jedinjenja za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, i metodu za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti, koja uključuje administraciju efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili soli tog jedinjena pacijentu.
Efekti predmetnog pronalaska
[0026]Jeđinjenje sa formulom (I) ili so tog jedinjenja ima VAP-1 inhibitorno delovanje, i može biti korišćeno kao agens za prevenciju i/ili lečenje VAP-1-povezanih bolesti.
[0027]Pored toga, VAP-1 -povezane bolesti odnose se na bolesti koje su odabrane iz grupe koju čine: (1) ciroza, esencijalna stabilizovana hipertenzija, diabetes mellitus, i artroza; (2) oštećenja endotela (kod diabetes mellitus-a. arteroskleroze, i hipertenzije), kardiovaskularne bolesti povezane sa diabetes mellitus-om i uremijom, bol povezan sa gihtom i artritisom, i retinopatija (kod pacijenata koji imaju diabetes mellitus); (3) (vezivno tkivo) inflamatorne bolesti ili stanja (reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazni artritis i osteoartritis ili degenerativna oboljenja zglobova, Rajterov sindrom, Sjogrenov sindrom, Behčetov sindrom, relapsirajući polihondritis, sistemski eritemski lupus, diskoidni eritemski lupus, sistemska skleroza, eozinofilni fascitis. polimiozitis, dermatomiozitis, reumatična polimijalgija, vaskulitis, temporalni arteritis, nodozni poliarteritis, Wegenerova granulomatoza, mešovita bolest vezivnog tkiva, i juvenilni reumatoidni artritis); gastrointestinalne inflamatorne bolesti ili stanja [Kronova bolest, ulcerozni kolitis, sindrom razdražljivih creva (spastično debelo crevo). fibrotična stanja jetre, inflamacija oralne mukoze (stomatitis), i rekurentni aftozni stomatitis]; inflamatorne bolesti ili stanja centralnog nervnog sistema (multipla skleroza. Alchajmerova bolest, i ishemijske-reperfuzione povrede povezane sa ishemijskim moždanim udarom); pulmonarne inflamatorne bolesti ili stanja (astma, adultni respiratorni distres sindrom, i hronična obstruktivna bolest pluća): (hronične) kožne inflamatorne bolesti ili stanja (psorijaza, alergijske iezije, lichen planus, pityriasis rosea, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis. i pitvriasis rubra pilaris); bolesti povezane sa metabolizmom ugljenih hidrata (diabetes mellitus i komplikacije izazvane diabetes mellitus-om) uključujući mikrovaskularne i makro vaskularne bolesti (arteroskleroza, vaskularne retinopatije, retinopatija, nefropatija, nefrotski sindrom i neuropatija (polineuropatija, mononeuropatije i autonomna neuropatija). ulkusi stopala, problemi sa zglobovima, i povećani rizik od infekcije); bolesti povezane sa aberacijama u diferencijaciji adipocita ili funkciji ili funkciji glatkih mišićnih ćelija (arteroskleroza i gojaznost); vaskularne bolesti [ateromatozna artero-skleroza, neateromatozna arteroskleroza, ishemijska bolest srca uključujući infarkt miokarda i okluziju periferne arterije, Rejnova bolest i fenomen, i thromboangiitis obliterans (Burgerova bolest)]; hronični artritis; inflamatorne bolesti creva; i kožne dermatoze; (4) diabetes mellitus; (5) SSAO-posredovane komplikacije [diabetes mellitus (insulin zavisni diabetes mellitus
(IDDM) i insulin nezavisni diabetes mellitus (NIDDM)) i vaskularne komplikacije (srčani udar, angina, moždani udari, amputatcije. slepilo, i bubrežna insuficijencija)], makularni edem (na primer, dijabetični i nedijabetični makularni edem); i
(6) hepatitis i transplantacija.
Izvođenja koja omogućavaju sprovođenje predmetnog pronalaska
[0028]U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti opisan detaljno.
[0029]U specifikaciji predmetnog pronalaska, "niži alkil" se odnosi na linearni ili razgranati alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika (koji se u daljem tekstu jednostavno naziva Ci-a), na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil. ili slično. U jošjednom prikazu, to je C1-4alkil, i u još jednom prikazu, C1-3alkil.
[0030]"Niži alkenil" odnosi se ne linearni ili razgranati C2-6alkenil, na primer, vinil, propenil, butenil, pentenil, 1-metilvinil, l-metil-2-propenil, 1.3-butadienil, 1,3-pentadienil, ili slično. U još jednom prikazu, to je C2-4alkenil, i u jošjednom prikazu, C2-3alkenil.
[0031]"Niži alkilen" odnosi se na linearni ili razgranati Cu, alkilen, na primer, metilen, dimetilen, trimetilen, ili slično. U još jednom prikazu, to je C1.4alkilen. i u još jednom prikazu, Ci-3 alkilen.
[0032]"Cikloalkil" odnosi se na C3-10zasićenu ugljovodoničnu prstenastu grupu, koja može imati most. To je, na primer, ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil. ciklooktil, adamantil, ili slično. U još jednom prikazu, to je C3-8cikloalkil, i u još jednom prikazu, C3-6cikloalkil.
[0033]"Cikloalkenil" odnosi se naCj-io nezasićenu ugljovodoničnu prstenastu grupu, koja ne uključuje grupu aromatičnih ugljovodonika sa prstenom. To je, na primer, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ili slično. U još jednom prikazu, to je C3-8cikloalkenil, i u još jednom prikazu, C3-6cikloalkenil.
[0034]"Ani" se odnosi na CVm grupu monocikličnih do tricikličnih aromatičnih ugljovodonika sa prstenom, i uključuje grupu sa prstenom fuzionisanu sa C>g cikloalkenom na mestu njegove dvostruke veze. To je. na primer. fenil, naftil, 5-tetrahidronaftil, 4-indenil, 1-fluorenil, ili slično. U još jednom prikazu, to je fenil.
[0035]"Hetero prsten" označava gmpu sa prstenom odabranom od i) monocikličnog hetero prstena sa 3- do 8-članova, ili u još jednom prikazu, sa 5-članova do 7-članova. koji se sastoji od 1 do 4 hetero atoma izabranih od kiseonika, sumpora, i azota. i ii) bi- do tricikličnog hetero prstena koji se sastoji od 1 do 5 hetero atoma odabranih od kiseonika, sumpora, i azota, formiranog fuzijom prstena pomenutog monocikličnog hetero prstena sa jednim ili dva prstenova koji je odabran iz grupe koja se sastoji monocikličnog hetero prstena, benzenovog prstena, CVr cikloalkana, i C5-8cikloalkena. Atom u prstenu, sumpor ili azot, može biti oksidovan da formira oksid ili dioksid.
[0036]Primeri grupe koja sadrži "hetero prsten" uključuje sledeće prikaze:
(1) Grupe sa monocikličnim zasićenim hetero prstenom
(a) one koje sadrže 1 do 4 atoma azota, azepanil, diazepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidil, pirazolidinii, piperazinil, azokanil. heksametileneimino, homopiperazinil, i slično: (b) one koje sadrže 1 do 3 atoma zota i 1 do 2 atoma sumpora i/ili 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, tiomorfolinil. tiazolidinil, izotiazolidinil, oksazolidinil, morfolinil, oksazepanil, i slično; (c) one koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora, na primer, tetrahidrotiopiranil i slično; (d) one koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksatiolanil i slično; (e) one koje sadrže 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksiranil, oksetanil, diksolanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, i slično; (2) Grupe sa monocikličnim nezasićenim hetero prstenom (a) one koje sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, 2-pirolinil, imidazolil, 2-imidazolinil, pirazolil, 2-pirazolinil, piridil, dihidropiridil, tetrahidropiridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil, triazinil, dihidrotriazinil, azepinil, i slično; (b) one koje sadrže 1 do 3 atoma azota i 1 do 2 atoma sumpora i/ili 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, tiazolil, izotiazolil, tiacliazolil, dihidrotiazinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazinil, i slično; (c) one koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora, na primer, tienil. tiepinil, dihidroditiopiranil, dihidroditionil, 2H-tiopiranil, i slično; (d) one koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora i to 2 atoma kiseonika, na primer, dihidroksatiopiranil i slično; (e) one koje sadrže 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, furil, dihidrofuril, piranil, 2H-piranil, oksepinil, dioksolil, i slično; (3) Grupe fuzionisanih policikličnih zasićenih hetero prstenova (a) one koje sadrže 1 do 5 atoma azota, na primer, hinuklidinil, 7-azabiciklo[2.2.1]heptil, 3-azabiciklo[3.2.2]nonanil, i slično; (b) one koje sadrže 1 do 4 atom azota i 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, tritiadiazaindenil, dioksoloimidazolidinil, i slično; (c) one koje sadrže I do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, 2,6-dioksabicik!o[3.2.2]okt-7-iI i slično; (4) Grupe fuzionisanih policikličnih nezasićenih hetero prstenova (a) one koje sadrže 1 do 5 atoma azota. na primer, indolil, izoindolil, indolinil, indolidinil, benzoimidazolil, dihidrobenzoimidazolil, tetrahidrobenzoimidazolil, hinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, tetrahidroizohinolil, indazolil, imidazopiridil, dihidroimidazopiridil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, karbazolil, akriđinil, hinoksalinil, dihidrohinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, ftalazinil, dihidroindazolil, benzopirimidinil, naftiridinil, hinazolinil, cinolinil, piridopirolidinil, triazolopiperidinil, 9,10-dihidroakridin, i slično; (b) one koje sadrže 1 do 4 atoma azota i 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, benzotiazolil, dihidrobenzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazotiazolil, imidazotiadiazolil. benzoksazolil. dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzoksadinil, benzoksadiazolil. benzo izotiazolil, benzo izoksazolil, tiazolopi-peridinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d][l,3]tiazol-2-iL 1 OH-fenotiazin, i slično; (c) one koje sadrže 1 do 3 atoma sumpora, na primer. benzotienil, benzoditiopiranil, hromanil, dibenzo[b,d]tienil, i slično: (d) one koje sadrže 1 do 3 atoma sumpora and 1 do 3 atoma kiseonika, na primer. benzoksatiopiranil, fenoksazinil, i slično; (e) one koje sadrže l do 3 atoma kiseonika. na primer, benzodioksolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, izobenzofuranil, hromanil. hromenil, izohromenil, dibenzo[b,d]furanil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, ksantenil, i slično;
itd.
[0037] Zatim, grupa "hetero prstena" u (1) do (4) iznad je opisana kao monovalentna grupa, ali može predstavljati divalentnu ili viševalentna grupu u nekim slučajevima.
[0038] Grupa "hetero prstena" uključuje grupu bicikličnog hetero prstena koja ima spiro vezu ili grupu sa hetero prstenom koja ima strukturu sa mostom, i može biti, na primer, grupa sa prstenom kako je prikazano ispod.
[0039]"Grupa sa monocikličnim hetero prstenom" se odnosi na grupu sa hetero prstenom koja ima strukturu sa jednim prstenom koji nije fuzionisan sa drugim prstenovima kao u (1) i (2), među grupama "hetero prstena" iznad.
[0040] "Grupa sa monocikličnim zasićenim hetero prstenom" odnosi se na grupu sa hetero prstenom koja je zasićena kao u (1), među grupama sa"monocikličnim hetero prstenom" iznad.
[0041] Grupa sa "hetero prstenom koji sadrži azot" odnosi se na onu koja obuhvata najmanje jedan azotov atom, kao u (l)(a), (l)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b). (4)(a). (4)(b), i slično, među "hetero prstenovima" iznad.
[0042] Grupa sa "monocikličnim hetero prstenom koji sadrži azot" odnosi se na onu koja obuhvata najmanje jedan azotov atom, kao u (l)(a), (l)(b), (2)(a), (2)(b), i slično, među grupama sa "monocikličnim hetero prstenom" iznad.
[0043] Grupa sa "monocikličnim nezasićenim hetero prstenom koji sadrži azot" odnosi se na grupu sa nezasićenim hetero prstenom, kao u (2){a), (2)(b), i slično, među grupama sa "monocikličnim hetero prstenom koji sadrži azot" iznad.
[0044] Grupa sa "monocikličnim zasićenim hetero prstenom koji sadrži azot" odnosi se na grupu sa zasićenim hetero prstenom, kao u (l)(a), (l)(b). i slično, među grupama sa "monocikličnim hetero prstenom koji sadrži azot" iznad.
[0045] "Halogen" označava F, Cl, Br, ili I.
[0046] U specifikaciji predmetnog patenta, izraz "koji može biti supstituisan" predstavlja ne-supstituciju ili supstituciju sa 1 do 5 supstituenata. Zatim, ako postoji više supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili se mogu razlikovati međusobno.
[0047] Primeri prihvatljivog supstituenta koji je korišćen u specifikaciji predmetnog patenta uključuju grupe prikazane u (a) do (n) ispod, koje mogu biti hemijski prihvatljive grupe. Dalje, u još jednom prikazu, supstituenti mogu biti gupe prikazane u (a) do (m) ispod.
(a) halogen.
(b) OH, 0-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti supstituisan sa OH, COOH, COO-(niži alkil), 0-(niži alkil), aril. grupa(e) sa hetero prstenom (u kojoj grupa sa hetero prstenom može biti supstituisana sa - OH, cikloalkil, ili nižim alkilom koji može biti supstituisan sa okso (=0)), ili okso (=0)), 0-(grupa sa hetero prstenom), ili O-(aril) (u kome aril može biti supstituisan sa 0-(niži alkil)); u još jednom prikazu, OH, 0-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti supstituisan sa COOH, COO-(niži alkil). 0-(niži alkil), ili aril), ili O-(aril) (u kome aril može biti supstituisan sa 0-(niži alkil)); u još jednom prikazu. OH. 0-(niži alkil), ili O-(aril); i dalje u još jednom prikazu, OH, ili 0-(niži alkil). (c) amino koji može biti supstituisan sa jednom ili dve grupe (grupa) nižeg alkila (u kojoj niži alkil može biti supstituisan sa jednim ili više okso (=0), OH. 0-(niži alkil), ili aril), S02-niži alkil, cikloalkil, aril (u kojoj aril može biti supstituisan sa COOH ili COO-(niži alkil)) ili grupa(e) sa hetero prstenom, ili nitro; u još jednom prikazu, amino koji može biti supstituisan sa jednom grupom ili dve grupe nižeg alkila (u kome niži alkil može biti supstituisan sa jednim ili više okso (=0), OH, 0-(niži alkil). ili aril), S02-niži alkil, aril (u kome aril može biti supstituisan sa COOH) ili grupom(grupama) sa hetero prstenom, ili nitro; u još jednom prikazu, amino koji može biti supstituisan sa jednom grupom ili dve grupe(grupa) nižeg alkila, S02-niži alkil, aril ili grupa(e) sa hetero prstenom, ili nitro. (d) CHO, CO-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti supstituisan sa OH, 0-(niži alkil). ili okso (=0)), CO-(cikloalkil) (u kome cikloalkil može biti supstituisan sa OH), CO-(aril), CO-(grupa sa hetero prstenom) (u kojoj grupa sa hetero prstenom može biti supstituisana sa 0-(niži alkil)), ili cijano; i u još jednom prikazu, CHO. CO-(niži alkil). CO-(cikloalkil), CO-(aril), C0-(grupa sa hetero prstenom), ili cijano. (e) aril ili cikloalkil; zatim, ova grupa može biti supstituisana sa halogenom, OH, COOH, COO-(niži alkil koji može biti supstituisan sa aril), niži alkil (u kome niži alkil može biti supstituisan sa grupom(grupama) sa hetero prstenom koja može biti supstituisana sa okso (=0), OH, 0-(niži alkil), COOH, COO-(niži alkil), ili okso (=0)), 0-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti supstituisan sa grupom(grupama) sa hetero prstenom, amino koja može biti supstituisana sa jednom grupom ili dve grupe nižeg alkila (u kome niži alkil može biti supstituisan sa jednim ili više okso (=0) grupa(e)), NHS02-(niži alkil), ili SO2-(niži alkil); i u još jednom prikazu, grupa može biti supstituisana sa - COOH, niži alkil (u kome niži alkil može biti supstituisan sa grupom (grupama) sa hetero prstenom koja može biti supstituisana sa okso (=0), OH ili COOH), 0-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti
supstituisan sa grupom (grupama) sa hetero prstenom, amino koja može biti supstituisana sa jednom grupom ili dve grupe nižeg alkila (u kome niži alkil može biti supstituisan sa jednom ili više okso (=0) grupe(grupa), NHS02-(niži alkil), ili S0"2-(niži alkil). (f) grupa(e) sa hetero prstenom; i u još jednom prikazu, grupa(e) sa monocikličnim hetero prstenom; zatim, ove grupa sa hetero prstenom i grupa sa monocikličnim hetero prstenom mogu biti supstituisane sa halogen, OH, okso (=0), nižim alkilom (u kome niži alkil može biti supstituisan sa OH, 0-(niži alkil), ili okso (=0)), 0-(niži alkil koji može biti supstituisan sa 0-(niži alkil) ili okso (=0)), aril (u kome aril može biti supstituisan sa halogenom ili COOH), NHC0-(niži alkil) ili grupom(grupama) sa hetero prstenom (u kojima grupa sa hetero prstenom može biti supstituisana sa COOH ili 0-(niži alkil)); i u jošjednom prikazu, grupe emogu biti supstituisane sa halogenom, OH, okso (=0), nižim alkilom (u kojoj niži alkil može biti supstituisan sa 0-(niži alkil) ili okso (=0)), 0-(niži alkil), aril (u kome aril može biti supstituisan sa halogenom ili COOH), NHC0-(niži alkil) ili grupa(e) sa hetero prstenom (u kome grupa sa hetero prstenom može biti supstituisana sa COOH, 0-(niži alkil)). (g) COOH ili COO-(niži alkil); zatim, niži alkil u C00-(niži alkil) može biti supstituisan sa aril. (h) CONH2 ili CONH (niži alkil može biti supstituisan sa OH), CON (niži alkil)2; u još jednom prikazu. CONH2, CONH(niži alkil), ili CON(niži alkil)2.
(i) 0-CO-(niži alkil) ili 0-COO-(niži alkil).
(j) okso (=0).
(k) SO-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti supstituisan sa 0-(niži alkil)), SO-(cikloalkil), SO-(grupa sa hetero prstenom), SO-(aril), S02-(niži alkil) (u kome niži alkil može biti supstituisan sa 0-(niži alkil)), S02-(cikloalkil), S02-(grupa sa hetero prstenom), S02-(aril), ili sulfamoil koji može biti supstituisan sa jednom grupom ili dve grupe nižeg alkila; u još jednom prikazu, SO-(niži alkil), SO-(cikloaikil), SO-(hetero prsten), SO-(aril), S07-(niži alkil), S02-(cikloalkil), S02-(grupa sa hetero prstenom), S02-(aril), ili sulfamoil koji može biti supstituisan sa jednom ili dve grupe nižeg alkila.
(1) SO2-NH2, S02-NH(niži alkil), ili S02-N(niži alkil)2.
(m) grupa(e) nižeg alkila od kojih svaka može biti supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od supstituenata prikazanih u (a) do (k) iznad, ili grupa(e) nižeg alkenila od kojih svaka može biti supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od supstituenata prikazanih od (a) do (k) iznad; u još jednom prikazu, grupa(e) nižeg alkila koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituenata prikazanih pod (a) do (k) iznad.
(n) grupa(e) nižeg alkila od kojih svaka može biti supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituenata prikazanih pod (a) do (1) iznad, ili grupa(e) nižeg alkenila od kojih svaka može biti supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituenata prikazanih pod (a) do (1) iznad; u još jednom prikazu, grupa(e) nižeg alkila koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituenata prikazanih pod (a) do (1) iznad.
[0048] Primeri prihvatljivog supstituenta za "aril koji može biti supstituisan" i "grupu sa hetero prstenom koja može biti supstituisana" u A uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (b), (c). i (m) iznad, i zatim u još jednom izvođenju, grupe koje su date kao primeri (b) i (c) iznad. [0049J Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) i (m) iznad. [0050J Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkilen koji može biti supstituisan" u E i J uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (j) iznad.
[0051] Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u G uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad.
[0052] Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u L uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad.
[0053] Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkilen koji može biti supstituisan" u U, V. i W uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (j) iznad.
[0054]Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u U i V uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (b) and (c) iznad.
[0055]Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u X uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u(a)iznad.
[0056]Primeri prihvatljivog supstituenta za "cikloalkil koji može biti supstituisan" u X uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u(b)iznad.
[0057]Primeri prihvatljivog supstituenta za "cikloalkenil koji može biti supstituisan" u X uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u jošjednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u(b)iznad.
[0058]Primeri prihvatljivog supstituenta za"aril koji može biti supstituisan" u X uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (b).
(f), i (1) iznad.
[0059]Primeri prihvatljivog supstituenta za "grupu sa hetero prstenom koja može biti supstituisana" u X uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad.
[0060]Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u R<Q>",R°12, RQL\R^21,R^22,R^23,R^3<1>,R^1.R^2,R^43.RQ5<1>.RQ52,RQ53. iRQĆ1uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad.
[0061]Primeri prihvatljivog supstituenta za "niži alkil koji može biti supstituisan" u R<T>",RTI2, R™,R121,RT22,rt23,rt31,rt41,r1'42, rt4\rtSI,r!52.r*\R™,rt62,iRTOuključuj<u>grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (b), (c),(e),(f),(g),i(j)iznad.
[0062]Primeri prihvatljivog supstituenta za "cikloalkil koji može biti supstituisan" u R<T>", pT12 pTI3 RT2IRT2<2>RT23 pT3l RT41 RT42 RT43 R'l"51 RT52 R"l 53 RT61 RT62 j RT63 uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (m) iznad.
[0063] Primeri prihvatljivog supstituenta za "aril koji može biti supstituisan" u R™. R<112>. R113, RT21, R<T22>, R<T2->\ R™, R™. R<T42>, R™, RT51, Rr5:. R153, R<T61>,R162, i R<163>uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a), (g), i (m) iznad.
[0064] Primeri prihvatljivog supstituenta za "grupu sa hetero prstenom koja može biti supstituisana" u R<n>', R<TI2>, R<TI3>, R™ R<T22>. R123, R131, R141.R14<2>, RT43, R<151>, R<152>, R153, R<T>61,Rr62, i R<163>uključuju grupe koje su date kao primeri u (a) do (n) iznad, u još jednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a) do (m) iznad, i u jošjednom prikazu, grupe koje su date kao primeri u (a), (b), (d), (g), i (m) iznad.
[0065] Osim toga, drugi prikazi predmetnog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja ili soli tih jedinjenja.
(1) Jeđinjenje sa formulom (I), gde X je
T<1>je jednostruka veza, CRTI1RT12, ili NR<TI3>, T2 je CRT21RT22, T3 je CR<T3!>ili N. T<4>je CR<T4I>R<T42>, T5 je jednostruka veza, (CRT51RT52)m, ili NR<T53>. T<6>jeCR<T6I>R<T62>. O. ili
NR™,
R12<1>i R<ni>mogu biti kombinovani međusobno da formiraju novu vezu, ili R<111>i R<r>'<2>mogu biti kombinovani međusobno da formiraju okso (=0),
R<TU>,RTI<2>, R<T21>, R<12>2,RT<31>, RT41, R<T42>, R1"51 i RT52, su isti ili se razlikuju međusobno, i jesu H, halogen ili Ci-6alkil koji može biti supstituisan,
RT13 i R<T53>su H,
R<T6l>jeH,
R<r62>je OH, Ci-6 alkil (u kome Ci-6 alkil može biti supstituisan sa 0-(Ci-6 alkil) ili COOH), ili 0-(Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa 0-(O-6 alkil)).
R<T63>je CO-(Cio alkil koji može bili supstituisan sa 0-(Ci-6alkil) ili monociklični nezasićeni hetero prsten(prstenovi) koji sadrže azot, CO-(cikloalkil), CO-(aril), CO-( grupa sa monocikličnim nezasićenim hetero prstenom koji sadrži azot), CON(Ci-6 alkil)2, ili S02-(Ci-6alkil), i
mje 1.
(2) Jeđinjenje kako je opisano u (1), gde R', R<2>, R3 su H i R4 je halogen.
Uje O,
V je Ci-6alkilen koji može biti supstituisan sa okso (=0).
(3) Jeđinjenje kako je opisano u (2), gde X je
gde T<1>je jednostruka veza ili CRT11R112, T<2>je CR<m>R<m,>T<3>je CR<131>ili N,T<4>je CR<T41>R<142>, T<5>je jednostruka veza ili (CR<T>ilRT52)m, T6 je NRT63,
R<T>", R<T>'<2>, R<121>, R<T22>, R<T>31,R141,RT4<2>, R151 i R<T52>je H,
R<T63>je C0-(Ci-5 alkil koji može biti supstituisan sa 0-(Ci-6alkil) ili monocikličnim nezasićenim prstenom (prstenovima) koji sadrže azot), CO-(cikloalkil), CO-(arii), CO-(grupa sa monocikličnim nezasićenim hetero prstenom koja sadrže azot), CON(Ci^, alkil)2, ili S02-(Ci-6 alkil),
i mje 1.
(4) Jeđinjenje kako je opisano u (3), gde T<1>je CR1 "R112, T2 je CRI2IR122, TJ j<e>CR<1>".T<4>jeCRT4lRT42,
Tje (CR<T5l>RT52)m, T6 je NR™ i
mje l.T5je(CRT5lRT52)m,
T6 je NRT63, i
mje 1.
(5) Jeđinjenje kako je opisano u (4), gde L je O.
(6) Jeđinjenje kako je opisano u (5), gde Rr63 je acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-l-oksoetil, 2-metoksi-l-oksoetil, 3-metoksi-l-oksopropil, 3-metoksi-2,2-dimetil-l-oksopropil, ciklopropilkarbonil, benzoil, piridin-3-ilkarbonil, dimetilaminokarbonil, metilsulfonil, ili etilsulfonil. (7) Jeđinjenje kako je opisano u (6), gde, R<163>je acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-l-oksoetil, ciklopropilkarbonil, benzoil. piridin-3-ilkarbonil, dimetilaminokarbonil, ili metilsulfonil.
[0066] Specifični primeri jedinjenja obuhvaćenog predmetnim pronalaskom uključuju sledeća jedinjenja ili soli tih jedinjenja: 1- karbamimidoil-3-{3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5il]benziI}urea, 2- fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-iI]benzil karbamimidoilkarbamat, 3- {2-[(3S)-3-fluoropirolidin-l-iI]pirimidin-5-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2- fluoro-3-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat. 3- (4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-iljpiperazin-1 -il}fenil)propionska kiselina, 3-{2-[(l-acetilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 3-(2-{[l-(ciklopropilkai-bonil)piperidin-4-il]metoksi}pirimidin-5-il)-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-nuoro-3-(2-{[l-(piridin-3-ilkarbonil)piperidin-4-il]metoksi}pirimidin-5-il)benzil karbamimidoilkarbamat, l-(3-{2-[(l-acetilpiperidin-4-il)metoksi|pirimidin-5-il}-2-fluorobenziI)-3-karbamimidoilurea.
Farmaceustka kompozicija koja sadrži jeđinjenje ili so tog jedinjenja iz bilo kog od specifičnih primera koji su prikazani iznad i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je koji je takođe obuhvaćen predmetnim pronalaskom.
Svako od jedinjenja ili soli iz bilo kog od specifičnih primera koji su prikazani iznad može biti korišćeno za prevenciju i/ili lečenje dijabetične nefropatije ili dijabetičnog makularnog edema.
Specifični primeri jedinjenja obuhvaćenog predmetnim pronalaskom uključuju sledeća jedinjenja ili soli tih jedinjenja: 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 2- fluoro-3-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il|benzil karbamimidoilkarbamat, 3- {2-[(l-acetilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, i 3-(2-{[l-(ciklopropilkarbonil)piperidin-4-il]metoksi}pirimidin-5-il)-2-lfuorobenzil karbamimidoilkarbamat.
Specifični primeri jedinjenja obuhvaćenog predmetnim pronalaskom uključuju sledeće soli: 2- fluoro-3-[2-(morfolin-4-iI)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat monofosfat. i 3- {2-[(l-acetilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat monofosfat.
[0067jJeđinjenje sa formulom (I) može postojati u formi tautomera ili geometrijskih izomera u zavisnosti od vrste supstituenata. U specifikaciji predmetnog pronalaska, jeđinjenje sa formulom (I) će biti opisano u samo jednoj formi izomera, a ipak predmetni pronalazak uključuje druge izomere, izolovanu formu izomera. ili njihovu mešavinu.
[0068]Dodatno, jeđinjenje sa formulom (I) može imati asimetrične atome ugljenika ili aksijalnu asimetriju u nekim slučajevima, i odgovarajuće, može da postoji u formi optičkih izomera zasnovanih na tome. Predmetni pronalazak uključuje i jednu i drugu izolovanu formu optičkih izomera jedinjenja (I) ili njihovu smešu.
[0069]Povrh toga, predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja koje je predstavljeno formulom (I). Farmaceutski prihvatljiv prolek je jeđinjenje koje ima grupu koja može biti konvertovana u amino grupu, hidroksilnu grupu, karboksilnu grupu, ili slično pomoću solvolize ili u fiziološkim uslovima. Primeri grupe koja formira prolek uključuju grupe opisane u Prog. Med., 5. 2157-2161 (1985) i "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokavva Publishing Companv, 1990), Tom. 7, Drug Design, 163-198.
[0070]Osim toga, so jedinjenja sa formulom (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja sa formulom (I) i može formirati kiselu adicionu so ili so sa bazom u zavisnosti od vrste supstituenta. Specifični primeri soli uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna ksielina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, dibenzoil vinska kiselina, ditoluil vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično, i soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijum, i slično ili organskim bazama kao što su metilamin. etilamin. etanolamin. lizin. omitin, i slično, soli sa raznim amino kiselinama ili derivatima amino kiselina kao što su acetilleucin i slično, aminijumove soli, itd.
[0071]Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje hidrate ili solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja sa formulom (I) i njihove soli. Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena različitim radiokativnim ili neradiokativnim izotopima.
(Metode za pripremu)
[0072]Jeđinjenje sa formulom (I) i so tog jedinjenja mogu biti pripremljeni korišćenjem karakteristika baziranih na osnovnoj strukturi ili tipu njihovih supstituenata i primenom različitih poznatih metoda sinteze. Tokom pripreme, zamena relevantne funkcionalne grupe sa pogodnom zaštitnom grupom (grupom koja lako može biti konvertovana u relevantnu funkcionalnu grupu) u fazi od polaznog materijala do intermedijera može biti efikasna u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe u tehnologiji proizvodnje u nekim slučajevima. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može da uključi, na primer, zaštitne grupe opisane u "Greene's Protective Groups in Organic Sinteza (4th edition, 2006)", P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i jedna od njih može biti odabrana i korišćena kao neophodna zavisno od uslova reakcije. U ovoj vrsti metode, željeno jeđinjenje može biti dobijeno uvođenjem zaštitne grupe, izvođenjem reakcije i eliminisanjem zaštitne grupe po potrebi.
[0073]Dodatno, prolek jedinjenja sa formulom (I) može biti pripremljen uvođenjem specifične grupe u fazi od početnog materijala do intermedijera, kao u slučaju gore pomenute zaštitne grupe, ili izvođenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja sa formulom (I). Reakcija može biti izvedena korišćenjem metoda poznatih poznavaocima ove oblasti, kao Što su uobičajena esterifikacija, amidacija, dehidracija, i slično.
[0074]Ispod, reprezentativne metode za pripremu jedinjenja sa formulom (I) će biti opisane. Svaki od procesa proizvodnje može takođe biti izveden pozivanjem na Reference koje se nalaze u prilogu opisa predmetnog pronalaska. Zatim, u zavisnoti od jedinjenja, metoda pripreme može biti sprovedena tokom promene redosleda procesa proizvodnje.
(Proces proizvodnje 1)
[0075]
[0076]Jeđinjenje (I) predmetnog pronalaska može biti dobijeno kondenzacijom jedinjenja (29) sa gvanidinom u prisustvu lj'-karbonildiimidazola (CDI).
[0077JU ovoj reakciji, jeđinjenje (29) i gvanidin su korišćeni u ekvivalentnoj količini ili u višku, i njihova smeša je mesana u opsegu od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 60°C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji, u prisustvu CDI. Rastvarač kako je ovđe korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen. toluen, ksilen, i slično, halogenovani ugljovodonici kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, i slično, etri kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan. dimetoksietan, i slično, DMF. DMSO, EtOAc, acetonitril, ili voda, i njihova smeša. U nekim slučajevima može biti povoljno za neometano odvijanje reakcije da se reakcija izvede u prisustvu organskih baza kao što su trietilamin, N.N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, DBU. i slično, ili neorganske baze, kao što je natrijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid. i slično.
[Dokument]
[0078]Sinteza 2006, 4, 629-632
(Sinteza početnog materijala 1)
[0079]
[0080]Jeđinjenje (2) može biti dobijeno u reakciji bromovanja jedinjenja (1).
[0081]Za reakciju bromovanja, jeđinjenje (1) i agens za bromovanje u ekvivalentnoj količini ili u višku su korišćeni, i njihova smeša je mešana u opsegu od hlađenja do grejanja i refluksovanja, poželjno na -20°C do 200°C i još poželjnije na temperaturi od -10°C do 150°C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, bez rastvarača ili u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač kako je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju alkohole kao što je metanol, etanol terc-butanol, i slično, etre kao što je dietil etar. tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao Što je dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, i slično, N,N-dimetiIformamid, dimetilsulfoksid, i njihove smeše. U nekim slučajevima može biti povoljno za neometano odvijanje reakcije da se reakcija izvede u prisustvu Luisove kiseline kao što je aluminijum hlorid (AlCh), bor trifluorid (BF3), i slično, ili radikalnog inicijatora kao što je a,a'-azobisizobutironitril (AIBN) i slično. Primeri reagensa za bromovanje uključuju N-bromosukcinimid, pored broma (Br2).
(Sinteza početnog materijala 2)
[0082]
{0083]Jeđinjenje (4) može biti dobijeno pomoću reakcije redukcije jedinjenja (3).
[0084]U ovoj reakciji, jeđinjenje (3) se tretira korišćenjem redukujućeg agensa u ekvivalentnoj količini ili u višku, ili metalnog katalizatora u katalitičkoj količini ili u višku u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na -20°C do 80^, obično tokom 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao Što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, alkohole kao što je metanol, etanol, 2-propanol, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-dimetilformamid. dimetilsulfoksid, etil acetat, i njihove smeŠe. Kao redukujući agens, metalni redukujući agensi kao što su cink, gvožđe, kalaj, i slično, i redukujući agensi opisani u dokumentima ispod se koriste onako kako je odgovarajuće. Alternativno, u reakciji u kojoj se koristi metalni katalizator kao što je paladijum, platina, i slično, atmosfera vodonočnog gasa ili amonijum formata je korišćena kao izvor vodonika.
[Dokumenti]
[0085]M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry. 2nd Ed. (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
[0086]R. C. Larock. "Comprehensive Organic Transformations". 2nd Ed., VCH Publishers, Inc., 1999
[0087|T. J. Donohoe, "Oxidation and Reduction in Organic Sinteza (Oxford Chemistrv Primers 6)", Oxford Science Publications. 2000
[0088]"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5th Edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
[0089]Jeđinjenje (42) može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja (4) Sandmeyer-ovoj reakciji.
[0090]U ovoj reakciji, jeđinjenje (4) je konvertovano u diazonjium so uz pomoć reakcije jedinjenja (4) u prisustvu vodonik halida i natrijum nitrita u ekvivalentnoj količini ili u višku, u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, alkohole kao što je metanol, etanol, 2-propanol, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-đimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, i njihove smeše. Sledeće, jeđinjenje (42) može se dobiti pomoću reakcije dobijene diazonijum soli jedinjenja (4) u prisustvu bakar (1) halida u ekvivalentnoj količini ili u višku, u opsegu od sobne temperature do grejanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, alkohole kao što je metanol, etanol, 2-propanol, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, i njihove smeše. Zatim, primeri bakar (I) halida kako je ovde korišćeno uključuju bakar (I) hlorid i bakar (I) bromid.
(Sinteza početnog materijala 3)
|0091]
(gde E<1>predstavlja niži alkilen koji može biti supstituisan imajući broj uglenikovih atoma koji je za jedan manji nego što je broj uglenikovih atoma u nižem alkilenu koji može biti supstituisan in E).
[0092]Jeđinjenje (6) može se dobiti reakcijom redukci je jedinjenja (5).
[0093]U ovoj reakciji redukcije, jeđinjenje (5) je konvertovano u estar ili tretirano sa CDI. i zatim tretirano sa redukujućim agensom u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na -78°C do 120°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, i njihove smeše. Kao redukujući agens, natrijum borohidrid, diizobutilaluminum hidrid, ili slično je odgovarajuće korišćen.
[0094|Jeđinjenje (7) može se dobiti reakcijom hidrolize jedinjenja (6).
[0095] U reakciji hidrolize, jeđinjenje (6) je tretirano sa kiselinom ili bazom u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na 25°C do 120°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana. u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-dimetilformamid. dimetilsulfoksid, voda, i njihove smeše. Kao kiselina, na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, ili slično je odgovarajuće korišćena. Kao baza, natrijum hidroksiđ. litijum hidroksid, ili slično je odgovarajuće korišćen, i reakcija je izvedena u prisustvu vodonik peroksida, što može biti povoljno da se reakcija nastavi neometano.
[Dokumenti]
[0096] B. M. Trost, "Comprehensive Organic Sinteza", Vol. 7. 1991
[0097] M. Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistrv (ACS Monograph: 186)", ACS, 1990
[0098] "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimertal Chemistry) (5th Edition), izmenjeno od strane The Chemical Society of Japan, Vol. 17 (2005) (Maruzen)
(Sinteza početnog materijala 4)
[0099]
(gde Lv predstavlja odlazeću gruou, K predstavlja CI I; ili C(=0), i kada K je C(=0), L predstavlja O).
[0100]Jeđinjenje (10) može biti sintetisano podvrgavanjem jedinjenja (8) Wittig-ovoj reakciji. Ovde, primeri odlazeće grupe, Lv, uključuju halogen, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, i slično.
[0101]U ovoj reakciji, jeđinjenje (8) je konvertovano u fosfonijum so u prisustvu jedinjenja fosfora u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na - 20°C do 150°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično. N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, i njihove smeše. Kao jeđinjenje fosfora, na primer, alkiltrifeni[fosfonijum so je odgovarajuće korišćena, i specifični primeri uključuju (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid, (metiltiometil)trifenilfosfonijum hlorid, i slično. Posle toga, fosfonijum so jedinjenja (8) i jeđinjenje (9) su konvertovani u jeđinjenje (10) tretirajući ih u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na -20°C do 80°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, N,N-dimetil-formamid, dimetilsulfoksid, i njihove smeše. U nekim slučajevima može biti povoljno za neometano odvijanje reakcije da se reakcija izvede u prisustvu baze kao što je natrijum bis(trimetilsilil)amid, n-butillitijum, kalijum terc-butoksid, natrijum etoksid, natrijum metoksid, i slično.
[0102]Jeđinjenje (11) se može dobiti reakcijom hidrogenizacije jedinjenja (10).
[0103]U ovoj reakciji, jeđinjenje (10) je mešano u atmosferi vodonika, poželjno na normalnom pritisku do 3 atm., u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na sobnoj temperature do 50°C, obično tokom oko 1 sata do 5 dana, u prisustvu metalnog katalizatora, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali njegovi primeri uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, 2-propanol, i slično, etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, vodu, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, i njihove smeše. Kao metalni katalizator, paladijumski katalizatori kao što je paladijum ugljenik, paladijumsko crno, paladijum hidroksid, i slično, platinski katalizatori kao što je platinska ploča, platina oksid, i slično, katalizatori na bazi nikla kao Što je redukujući nikl, Raney nikal, i slično, rodijumski katalizatori kao što je tetrakistrifenilfosfm hlororodijum, i slično, ili katalizatori na bazi gvožđa kao što je redukovano gvožđe i slično su korišćeni odgovarajuće. Umesto vodoničnog gasa, mravlja kiselina ili amonijum format u ekvivalentnoj količini ili u višku mogu takođe biti korišćeni kao izvor vodonika, u odnosu na jeđinjenje (10).
[Dokumenti]
[0104]M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry. 2nđ ed (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
[0105]"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistr/) (5th Edition), izmenjeno od strane The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen)
(Sinteza početnog materijala 5)
[0106]
(gde G<1>predstavlja O, NH, N (niži alkil koji može biti supstituisan)).
[0107]Jeđinjenje (14) može se dobiti reakcijom supstitucije jedinjenja (12) i jedinjenja (13).
[0108]U ovoj reakciji, jeđinjenje (12) i jeđinjenje (13) u ekvivalentnoj količini ili u višku su korišćeni, pri čemu je njihova smeša mešana u opsegu ođ hlađenja do grejanja i refluksovanja, poželjno na 0°C do 200°C, i poželjnije na 60°C do 150°C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana u rastvaraču koji je inertan u reakciji ili bez rastvarača. U nekim slučajevima je za neometano odvijanje reakcije povoljno da se reakcija izvodi u uslovima mikrotalsnog zračenja. Rastvarač ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri za njega uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, terc-butanol, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan. dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1.2-dihloretan, hloroform. i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, i njihove smeše. U nekim slučajevima može biti povoljno za neometano odvijanje reakcije da se reakcija izvede u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, N.N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, i slično, ili neorganske baze kao što je natrijum terc-butoksid, kalijum karbonat, natrijum bis(metilsilil)amid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, i slično.
[0109] Osim toga, reakcija može biti izvedena korišćenjem katalizatora koji nije posebno ograničen, ali uključuje katalizatore korišćene za Ullmann-ovu reakciju, Buchwald-Hartwig reakciju, ili slično. Katalizator koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali pogodna kombinacija tris(dibenzilidenaceton)paIadijum. tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, ili slično sa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten (Ksantfos). 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (SPhos), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (XPhos), i slično može biti korišćen.
[Dokumenti]
[0110] S. R.. Sandlerand W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2nd Ed., Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
[0111] "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistrv) (5th Edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
[0112] Synthesis 2006, 4, 629 do 632
(Sinteza početnog materijala 6)
[0113]
[0114] Jeđinjenje (16) se može dobiti reakcijom supstitucije jedinjenja (15) i jedinjenja (13). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih uslova kao za reakciju supstitucije u Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 7)
[0115]
[0116]Jeđinjenje (18) može se dobiti reakcijom redukcije jedinjenja (17). Prisutna reakcija može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao za Sintezu početnog materijala 3. Kao redukujući agens u ovoj reakciji, litijum aluminijum hidrid, boran, natrijum borohidrid, diizobutilaluminijum hidrid, ili slično može biti korišćen.
(Sinteza početnog materijala 8)
[0117]
(R<B>1iRB<2>su isti ili se razlikuju međusobno, i jesu II ili niži alkil, iliRB1i R<B2>su kombinovani međusobno da stvore niži alkilen).
[0118]Jeđinjenje (20) se može dobiti reakcijom formiranja estra bome kiseline jedinjenja (19).
[0119]Za reakciju, smeša jedinjenja (19) i reagensa za formiranje estra borne kiseline u ekvivalentnoj količini ili u višku je mešana u opsegu od hlađenja do grejanja. poželjno na - 20°C do 60°C, obično tokom oko 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji, u prisustvu organskog metalnog jedinjenja. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, i slično, etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, DMF, DMSO, EtOAc. acetonitril, vodu, i njihove smeše. Primeri reagensa za formiranje estra borne kiseline uključuju triizopropil borat, tributil borat, i slično. Primeri organskih metalnih jedinjenja kako su korišćeni u prisutnoj reakciji uključuju organska jedinjenja litijuma kao što je n-butil litijum i slično.
[0120]Osim toga, jeđinjenje (22) se može dobiti reakcijom kuplovanja jedinjenja (20) i jedinjenja (21).
[0121]U ovoj reakciji, smeša jedinjenja (20) i jedinjenja (21) u ekvivalentnoj količini ili u višku je mešana u opsegu od hlađenja do grejanja i refluksovanja, i poželjno 0°C do 80°C, u rastvaraču koji je inertan u reakciji ili bez rastvarača, obično tokom 0.1 sati do 5 dana. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što je dimetil etar, dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform. i slično, N.N-dimetilfonnamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril i njihove smeše. U nekim slučajevima može biti povoljno za neometano odvijanje reakcije da se reakcija izvede u prisustvu organskih baza kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metil-morfolin, i slično, ili neorganskih baza kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum fosfat, kalijum hidroksid, i slično.
[0122]Osim toga, reakcija takođe može biti izvedena korišćenjem, na primer, katalizatora za Suzuki-Mivaura reakciju unakrsnog kuplovanja, ali nije time ograničena. Katalizator koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), paladijum acetat (II), dihloro[l,r-bis(difenilfosfenilfosfino)ferocen]paladijum (II), bistrifenilfosfin paladijum hlorid (II), ili slično mogu biti korišćeni. Zatim, reakcija kuplovanja takođe može biti izvedena korišćenjem metalnog paladijuma (0).
(Sinteza početnog materijala 9)
[0123]
[0124]Jeđinjenje (24) može biti pripremljeno reakcijom formiranja estra jedinjenja (23) i borne kiseline. Ova reakcija takođe može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao u Sintezi početnog materijala 8 kao stoje opisano iznad.
[0125]Jeđinjenje (25) se može dobiti reakcijom kuplovanja jedinjenja (24) i jedinjenja (21). Ova reakcija može biti izvedena u istim uslovima reakcije kao u Sintezi početnog materijala 8 kao stoje opisano iznad.
[0126]Osim toga, jeđinjenje (26) se može dobiti reakcijom redukcije jedinjenja (25). U ovoj reakciji redukcije, jeđinjenje (25) je tretirano sa redukujućim agensom u ekvivalentnoj količini ili u višku u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na -78°C do 120°C, obično tokom oko 0.1 sati do 3 dana, u rastvaraču koji je inertan u reakciji. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju etre kao što je dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, i njihove smeše. Kao redukujući agens, natrijum borohidrid, diizobutilaluminijum hidrid, ili slično je odgovarajuće korišćen.
(Sinteza početnog materijala 10)
[0127]
[0128]Jeđinjenje (29) se može dobiti reakcijom supstitucije jedinjenja (27) i jedinjenja (28). Ova reakcija takođe može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao u Sintezi početnog materijala 5.
[0130]Jeđinjenje (30) može biti pripremljeno reakcijom esterifikacije bomom kiselinom jedinjenja (29). Ova reakcija takođe može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao u Sintezi početnog materijala 8 kao što je opisano iznad.
[0131]Jeđinjenje (31) se može dobiti reakcijom hidrolize jedinjenja (30).
[0132]U ovoj reakciji, smeša jedinjenja (30) i vode u ekvivalentnoj količini ili u višku je mešana u opsegu od hlađenja do grejanja i refluksovanja, poželjno na 0°C do 80°C, obično tokom oko 0.1 sati do 5 sati, u rastvaraču koji je inertan u reakciji ili bez rastvarača. Rastvarač koji je ovde korišćen nije posebno ograničen, ali primeri uključuju aromatične ugljo%'odonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što je dimetil etar, dietil etar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, i slično, N,N-dimetiIformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, i njihove smeše. Primeri oksidansa uključuju natrijum perborat heksahidrat, vodeni rastvor vodonik peroksida, i slično.
(Sinteza početnog materijala 12)
[0133] (gde
predstavlja grupu sa hetero prstenom koji sadrži azot koja može biti supstituisana, i supstituent predstavlja prihvatljivi supstituent u grupi sa hetero prstenom koji može biti supstituisan u A).
[0134] Jeđinjenje (35) se može dobiti reakcijom supstitucije jedinjenja (33) i jedinjenja (34).
Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao u reakciji supstitucije u Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 13)
[0136] Jeđinjenje (38) se može dobiti reakcijom supstitucije jedinjenja (36) i jedinjenja (37). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao u reakciji supstitucije u Sintezi početnog materijala 5.
(Sinteza početnog materijala 14)
[0137] (gde u formuli : M<1>je jednostruka veza ili CR<MI!>RMI2,M3 jeCRM31ili N, M<5>je jednostruka veza ili (CRM51R<MS2>)„, M<6>je CR<M6>,R<M62>, O, ili NR<M63>. gde jedan odM<3>iM6jeN, RMH,RM12,RM<21>.RM22,RM31,RM4<1>,RM<42>, R<M51>, R<M52>, R<M61>, R<M62>i R<M63>su isti ili se razlikuju međusobno, i jesu H. OH, halogen. niži alkil koji može biti supstituisan, 0-(niži alkil koji može biti supstituisan), ili S02-(niži alkil koji može biti supstituisan), ili R<M21>i RM31mogu biti kombinovani međusobno da formiraju novu vezu, R<M>" andRM12,RM2<1>i R<M22>.RM4<1>i R<M4>2,RM5<1>i R<M52>, ili R<M61>iRM62mogu biti kombinovani međusobno da formiraju okso (=0), i nje 1 ili 2).
[0138]Jeđinjenje (41) među jedi nj enj i ma (37) se može dobiti reakcijom supstitucije jedinjenja (39) i jedinjenja (40). Ova reakcija može biti izvedena korišćenjem istih uslova reakcije kao u reakciji supstitucije u Sintezi početnog materijala 5.
[0139] Jedinjenja sa formulom (I) mogu biti izolovana i prečišćena kao njihova slobodna jedinjenja, soli, hidrati, solvati, ili polimorfne kristalne supstance tih jedinjenja. Soli jedinjenja sa formulom (I) mogu biti pripremljene izvođenjem postupka konvencionalne reakcije formiranja soli.
[0140]Izolacija i prečišćavanje su izvedeni korišćenjem običnih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, različiti tipovi frakcione hromatografije, i slično.
[0141]Različiti izomeri se mogu pripremiti odabirom odgovarajućeg početnog jedinjenja ili razdvojiti korišćenjem razlika u fizičko-hemijskim osobinama između izomera. Na primer, optički izomeri se mogu dobiti pomoću opšte metode za konstrukciju optičke rezolucije racematnih proizvoda (na primer, frakciona kristalizacija za indukovanje diastereomemih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografija na hiralnoj koloni ili slično, i druge), i zatim, izomeri mogu takođe biti pripremljeni od odgovarajućeg aktivnog početnog jedinjenja.
[0142]Farmakološka aktivnost jedinjenja sa formulom (I) je potvrđena korišćenjem testova prikazanih ispod.
Test primer 1: Inhibitorni efekat na aktivnost humanog VAP-1 enzima (SSAO)
[0143]Aktivnost humanog VAP-1 enzima (SSAO) (referenca: J Exp Med. 1998 Jul 6; 188(1): 17 do 27) je izmerena pomoću radiohemijskog-enzimskog testa korišćenjem<l4>C-benzilamina kao veštačkog supstrata. Nakon homogenizacije CHO (ovarijum kineskog hrčka) ćelija koje stabilno ekspimiraju humani VAP-1 enzim (SSAO) u 50 mM fosfatnom puferu koji sadrži 1% NP-40, enzimska suspenzija je dobijena uzimanjem supernatanta koji je nastao centrifugiranjem. Enzimska suspenzija je prethodno inkubirana sa jedinjenjem predmetnog pronalaska u mikroploči sa 96 bunarića na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, enzimska suspenzija je inkubirana sa<l4>C-benzilaminom (finalna koncentracija 1x10° mol/L) do finalne zapremine od 50 mL na 37°C tokom 1 sata. Enzimska reakcija je prekinuta dodavanjem 2 mol/L (50 uL) limunske kiseline. Proizvodi oksidacije su ektrahovani direktno u 200 uL toluenskog scintilatora, i radioaktivnost je izmerena sa scintilacionim sprektrometrom.
Test primer 2: Inhibitorni efekat na aktivnost VAP-1 enzima pacova (SSAO)
[0144]Aktivnost VAP-1 enzima pacova (SSAO) (referenca: Biol Pharm Buli. 2005 Mar; 28(3): 413-8) je izmerena pomoću radiohemijskog-enzimskog testa korišćenjem<l4>C-benzilamina kao veštačkog supstrata. Nakon homogenizacije CHO (ovarijum kineskog hrčka) ćelija koje stabilno ekspimiraju VAP-1 enzima pacova (SSAO) u 50 mM fosfatnom puferu koji sadrži 1% NP-40, enzimska suspenzija je dobijena uzimanjem supernatanta koji je nastao centrifugiranjem. Enzimska suspenzija je prethodno inkubirana sa ili jedinjenjem predmetnog pronalaska ili komparativnih primera u mikroploči sa 96 bunarića na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, enzimska suspenzija je inkubirana sa<14>C-benzilaminom (finalna koncentracija 1 x IO"<5>mol/L) do finalne zapremine od 50 mL na 37°C tokom 1 sata. Enzimska reakcija je prekinuta dodavanjem 2 mol/L (50 uL) limunske kiseline. Proizvodi oksidacije su ektrahovani direktno u 200 uL toluenskog scintilatora, i radioaktivnost je izmerena sa scintilacionim sprektrometrom.
[0145] Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Dodatno, inhibitorna aktivnost je prikazana kao IC50(nmol/L) vrednost. Zatim, Pr. u tabelama predstavlja Primer Br.
[0146]Na osnovu ovih testova, potvrđeno je da jeđinjenje predmetnog pronalaska ima ekstremno visoku inhibitornu aktivnost na human ili pacovski VAP-1.
Test primer 3: Inhibitorni efekat na aktivnost VAP-l enzima u plazmi pacova (SS AO)
[0147}Osam do dvanaest nedelja stari Wistar pacovi mužjaci su postili tokom 20 sati, i oralno im je administriran lek koji se testira (0.3 mg/l kg). Vađenje krvi iz vene na repu u prisustvu heparina je izvedeno neposredno pre administracije, i na 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, ili 24 h nakon administracije. Dobijena krv je podrvgnuta centrifugiranju na 14000 rpm tokom 5 minuta da se izdvoji plazma, i aktivnost VAP-1 enzima u dobijenoj plazi je izmerena pomoću metode radio-enzimskog testa.
[0148]Za metodu radio-enzimskog test,<l4>C-benziIamin koji je sintetiči supstrat (10 uM) je reagovao sa dobijemom plazmom na 37°C, i dobijeni metabolit je ekstrahovan sa smešom toluen/etil acetat. Radioaktivnost je izmerena iU2eta kao aktivnost VAP-1 enzima u plazmi. Efekat testiranog leka je izračunata iz odnosa inhibicije (%) VAP-1 aktivnosti nakon administracije leka koji se testira u odnosu na aktivnost VAP-1 u plazmi neposredno pre administracije. Zatim, Pr. u tabelama predstavlja Primer Br.
[0149]Referentni Dokument: Diabetologia (1997) 40 1243-1250
[0150]Sedaan do osam nedelja stari SD pacovi (koji imaju mase do 200 do 250 g tokom gladovanja) su korišćeni i izgladnjivani tokom 20 sati, a zatim im je intraperitonealno administriran 60 mg/ml/kg streptozotocin (STZ) pripremljen sa 2 mmol/l pufera limunske kiseline (pH 4.5). U isto vreme, kontrolnim pacovima je injekcionirana ista količina 2 mmol/1 pufera limunske kiseline (pH 4.5). Nivo šećera u krvi je izmeren korišćenjem kolorimetrijske metode, i pacovima koji su pokazali vrednost 350 mg/dl za nivoe šećera u krvi na treći dan nakon tretmana sa STZ je dijagnostikovan diabetes mellitus.
[0151]Test supstanca je davana dnevno tokom 4 nedelje nakon tretmana sa STZ. Posle 4 nedelje tretmana sa test supstancom. izvedeno je 24-Časovno sakupljanje urina korišćenjem metaboličkih kaveza.
[0152]Količine urinarne ekskrecije albumina nakon 4 nedelje su bile 67 (mg/gCr) i 236 (mg/gCr) sa kontrolnom grupom i STZ-tretiranom grupom, redom, i količina urinarne ekskrecije albumina STZ- tretirane grupe je povećana 3.5 puta u odnosu na kontrolnu grupu. Sa druge strane, kao rezultat oralne administracije jedinjenja iz Primera 11 u količini od 0.3 mg/kg jednom dnevno, količina urinarne ekskrecije albumina je bila 103 (mg/gCr), koja je smanjena 1.5 put u odnosu na kontrolnu grupu.
[0153]Štaviše. u testu sa jedinjenjem iz Primera 557, količina urinarne ekskrecije albumina nakon 4 nedelje je bila 45 (mg/gCr) i 234 (mg/gCr) sa kontrolnom grupom i STZ-tretiranom grupom, redom, a količina urinarne ekskrecije albumina STZ-tretirane grupe je povećana do 5.2 puta u odnosu na kontrolnu grupu. Sa druge strane, kao rezultat oralne administracije jedinjenja iz primera 557 u količini od 0.3 mg/kg jednom dnevno, količina urinarne ekskrecije albumina je bila 105 (mg/gCr), koja je smanjena do 2.3 puta u odnosu na kontrolnu grupu.
Test Primer 5: Efekat na permeabilnost oka kod pacova sa Diabetes Mellitus-om
[0154]Sedam nedelja stari Long-Evans pacovi (sa masama do 200 do 250 g tokom gladovanja) su korišćeni i izgladnjivani tokom 20 sati. a zatim im je intraperitonealno administrirano 60 mg/ml/kg streptozotocina (STZ) koji je pripremljen sa 2 mmol/1 pufera limunske kiline (pH 4.5). U isto vreme, kontrolni pacovi su injekcionirani sa istom količinom 2 mmol/1 pufera limunske kiline (pH 4.5). Vrednost šećera u krvi je izmerena korišćenjem kolorimetrijske metode, i pacovima koji su pokazali vrednost nivoa Šećera u krvi od 350 mg/dl na dan 3 nakon tretmana sa STZ je dijagnostikovan diabetes mellitus.
[0155]Test supstanca je davana dnevno tokom 2 nedelje nakon tretmana sa STZ. Nakon 2 nedelje tretmana sa test supstancom, vaskularna permeabilnost retine je ispitivana nakon 24 od datuma konačne administracije. Permeabilnost retine je ispitivana na osnovu propuštanja boje u retinu 2 sata nakon administracije 40 mg/ml/kg rastvora Evans Blue boje u repnu venu. Permeabilnost kao indeks evaluacije je izražen kao odnos retinalna koncentracija/plazma koncentracija Evans Blue boje. Metenje koncentracije Evans Blue boje je izvedeno merenjem absorbancije korišćenjem čitača ploče.
J0156J Nakon rezultata gornjih testova, potvrđeno je da neka jedinjenja formule (I) konstantno ispoljavaju VAP-1 aktivnost u krvi u testu sa oralnom administracijom pacovu. Stoga, jedinjenja mogu biti korišćena za lečenje oboljenja povezanih sa VAP-1 ili sličnih.
[0157] U predmetnoj specifikaciji, merenje termalne analize je izvedeno sledećim redom.
(Differential Scanning Calorimetrv - diferencijalna skening kalorimetrija (DSC- Analiza))
[0158] DSC- Analiza je izvedena korišćenjem Q 1000 koji je proizveo TA Instruments. Otprilike 2 mg uzorka je punjeno u aluminijumski sud isključivo korišćen za uzorak, i promena u količini toplote koja je nastala između uzorka i reference (prazan aluminijumski sud za uzorak), sa opsegom merenja od sobne temperature do 300°C u atmosferi azota (50 mL/min) i stopa rasta temperature od 10°C/min su kontinuirano merene i beležene. Štaviše, uređajima uključujući obradu podataka je upravljano u skladu sa metodama i procedurama koje su navedene u svakom uređaju.
[0159] Štaviše, termin "oko" koji je korišćen za vrednosti početne temperature endotermne reakcije u DSC uglavnom označava početnu vrednost temperature endotermne reakcije (inicijacija ekstrapoliranja), poželjno, označava da vrednost nije veća ili manja od vrednosti za 2°C, i još poželjnije, označava da vrednost nije veća ili manja od vrednosti za 1°C.
[0160] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili dve ili više vrsta jedinjenja sa formulom (I) ili so tog jedinjenja kao aktivnu supstancu može biti pripremljena korišćenjem ekscipijenasa koji se uobičajeno koriste u ovoj oblasti, a to su, ekscipijensi za farmaceutske preparate, nosači za farmaceutske preparate, i slično u skladu sa metodama koje se uobičajeno koriste.
[0161] Administracija može biti postignuta ili oralnom administracijom putem tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, rastvora, i slično, ili parenteralnom administracijom, kao što su injekcije kao što su intraartikularne, intravenske, i intramuskularne injekcije, supozitorije, oftalmološki rastvori, masti za oči, transdermalni tečni preparati, masti, transdermalni flasteri, transmukozalni tečni preparati, transmukozalni flasteri, inhalatori, i slično.
[0162] Čvrsta kompozicija za primenu u oralnoj administraciji je korišćena u obliku tableta, praškova, granula, ili slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedan ili više aktivnih sastojaka je pomešano sa najmanje jednim inaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnoj metodi, kompozicija može da sadrži inaktivne aditive, kao što je lubrikant, agens za dezintegrisanje. stabilizator, ili agens koji poboljšava stabilizaciju. Ukoliko je neophodno, tablete ili pilule mogu biti obložene šećerom ili filmom supstance za gastrično ili enterično oblaganje.
[0163] Tečna kompozicija za oralnu administraciju sadrži faramceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire, ili slično, i takođe sadrži uobičajeno korišćene inertne razblaživače, na primer, prečišćenu vodu ili etanol. Pored inertnih razblaživača, tečna kompozicija može takođe da sadrži pomoćne agense, kao što je agens za poboljšanje solubilizacije, agens za vlaženje, i agens za suspendovanje, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, aromatične supstance, ili antiseptike. [0164| Injekcije za parenteralnu administraciju uključuju sterilne vodene ili nevodene rastvore, suspenzije i emulzije. Vodeni rastvarač uključuje, na primer, destilovanu vodu za injekcije i Fiziološki rastvor. Primeri nevodenog rastvarača uključuju alkohole kao što je etanol. Takva kompozicija može dalje da sadrži agens za postizanje toničnosti, antiseptik, agens za vlaženje. agens za emulgovanje, agens za dispergovanje, stabilizator, pomoćno sredstvo za solubilizaciju. Oni su sterilisani, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, mešanjem baktericida, ili zračenjem. Pored toga, oni takođe mogu biti korišćeni pripremanjem sterilne čvrste kompozicije, i rastvaranjem ili suspendovanjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekcije pre njihove primene.
[0165] Agens za spoljnu primenu uključuje masti, gips, kreme, gelove, obloge, sprejeve, losione. kapi za oči, masti za oči, i slično. Ovi agensi sadrže uobičajeno korišćene masne baze, baze sa losione, vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije, emulzije, i slično.
[0166] Kao transmukozni agensi kao što je inhalatorni, transnazalni agens, i slično, oni su korišćeni u čvrstom, tečnom ili polu-čvrstom obliku, i mogu biti pripremljeni u skladu sa konvencionalnom poznatom metodom. Na primer, poznati ekscipjens, i takođe agens za podešavanje pH vrednosti, antiseptik, surfaktant, iubrikanl, stabilizator, agens za zgušnjavanje, ili slično mogu odgovarajuće biti dodati. Za njihovu administraciju, odgovarajući uređaj za inhalaciju ili duvanje može biti korišćen. Na primer, jeđinjenje može biti administrirano samostalno ili kao prašak formulisane smeše, ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, korišćenjem poznatog uređaja ili raspršivača. kao Što je uređaj za inhalaciju sa merenjem administracije, i slično. Inhalator za suvi prašak ili slično može biti za primenu u jednoj ili višestrukoj administraciji, a suvi prašak ili kapsule koje sadrže prašak mogu biti korišćene. Alternativno, ovo može biti u obliku kao što je aerosol sprej pod pritiskom koji koristi odgovarajući agens za izbacivanje, na primer, odgovarajući gas kao što je hlorofluoroalkan, ugljen dioksid, i slično.
[0167]Kod oralne administracije, dnevna doza je obično od oko 0.001 do 100 mg/kg, poželjno od 0.1 do 30 mg/kg, i još poželjnije 0.1 do 10 mg/kg, telesne mase, administrirana u jednom delu ili u 2 do 4 odvojena dela. U slučaju intravenske administracije, dnevne doza je pogodno administrirana od oko 0.0001 do 10 mg/kg telesne mase, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Pored toga, transmukozni agens je administriran u dozi od oko 0.001 do 100 mg/kg telesne mase, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. O odgovarajućoj dozi je odlučeno na osnovu odgovora u pojedinačnom slučaju uzimajući u obzir simptome, starost i pol, i slično.
[0168]Jeđinjenje sa formulom (I) može biti korišćeno u kombinaciji sa različitim terapijskim ili profilaktičkim agensima za oboljenja za koja je jeđinjenje sa formulom (I) okarakterisano kao efikasno, kao stoje gore opisano. Kombinovani preparat može biti administriran istovremeno, ili odvojeno i kontinuirano, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji treba da budu administrirani istovremeno mogu biti pomešani ili mogu biti pripremljeni individualno.
Primeri
[0169]U daljem tekstu, metode za pripremanje za jeđinjenje sa formulom (I) će biti opisane detaljnije uz napomenu na Primere. Dalje, predmetni pronalazak nije ograničen samo na metode za pripremanje specifičnih Primera i Primera pripremanja kao što je dole prikazano, ali jeđinjenje sa formulom (I) može biti pripremljeno bilo kojom kombinacijom metoda za pripremanje ili metoda koje su očigledne poznavaocu ove oblasti.
[0170]Štaviše, sledeće skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima kao u Primerima, Primerima pripremanja, i Tabelama ispod.
Rf: Primer pripremanja br..
Pr: Primer br.,
Podaci: Fizičkohemijski podaci,
ESI+: predstavljanje m/z vrednosti u ESI-MS (pozitivni joni), i predstavljanje [M+HJ+ pikova ukoliko drugačije nije naznačeno.
APCI/ESI+: predstavljanje m/z vrednosti u APCI-MS (pozitivni joni) i ESI-MS (pozitivni joni), i predstavljanje [M+HJ+ pikova ukoliko drugačije nije naznačeno,
FAB+: predstavljanje m/z vrednosti u FAB-MS (pozitivni joni), i predstavljanje [M+H|+ pikova ukoliko drugačije nije naznačeno,
EI: predstavljanje m/z vrednosti u EI-MS (pozitivni joni), i predstavljanje [M] pikova ukoliko drugačije nije naznačeno,
NMR-DMSO-ck 5 (ppm) u 'H-NMR u DMSO-đ6,
NMR-CDCb: 5 (ppm) u 'H-NMR u CDCh,
u predmetnoj specifikaciji, u formuli:
Dvostruka veza ukazuje da smeša izomera E izomera i Z izomera postoji.
Struktura: Strukturna formula (A slučaj gde HC1, PA, ili L-TA je opisan u strukturnoj formuli označava da jeđinjenje formira so sa kiselinom. Dalje, sučaj gde je broj prisutan pre kiseline označava da jeđinjenje formira so koja ima valencu sa tim brojem, na primer, 2HC1 označava formiranje dihidrohlorida).
[0171] cis: indikacija da je sterna struktura u strukturnoj formuli u cis
konfiguraciji,
trans: indikacija daje sterna struktura u strukturnoj formuli u trans konfiguraciji,
Syn: metoda za pripremanje (u kojoj samo broj pokazuje da je jeđinjenje pripremljeno istom metodom za pripremanje kao jeđinjenje koje ima br. Primera ili br. komparativnog Primera i R prefiks pre broja pokazuje da je jeđinjenje pripremljeno istom metodom za pripremanje kao jeđinjenje koje ima br. Primera pripremanja.),
L-TA: L-vinska kiselina,
HC1: hlorovodonična kiselina,
PA: fosforna kiselina,
Boe: terc-butoksikarbonilna grupa,
CDI: I,l'-karbonildiimidazol
DMSO: dimetilsulfoksid,
THF: tetrahiđrofuran,
EtOAc: etil acetat,
MgSO*: anhidrovani magnezijum sulfat,
DMF: N,N-dimetilformamid,
Na2S04: anhidrovani natrijum sulfat,
MeOH: metanol.
EtOH: etanol
CHCb: hloroform,
NMP: N-metil-2-pirolidon,
WSC: 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid,
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol,
TEA: trietilamin,
DIPEA: diizopropiletilamin,
MeCN: acetonitril,
TFA: trifluorosirćetna kiselina,
DME: 1,2-dimetoksietan,
DBU: diazabicikloundecen,
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid,
BINAP: 1,1 *-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfin),
Pd2(dba)3i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum,
NaBH.4: natrijum borohidrid,
DIAD: diizopropil azođikarboksilat,
DCE: 1,2-dihloroetan,
MsCl: metansulfonil hlorid,
TBSC1: terc-butildimetilhlorosilan,
B0C2O: di-terc-butildikarbonat,
DMAP: 4-(dimetilamino)piridin.
iPrNHz: izopropilamin,
NaH: natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju),
NaOH: natrijum hidroksid,
IP A: izopropil alkohol,
NaHCCb: natrijum hidrogen karbonat,
CH2CI2: dihlorometan,
NH3: amonijak,
M: mol/L.
Primer Pripremanja 12
[0172]Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (36 mg) i natrijum karbonat (330 mg) su dodati smeši 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)feniI]morfolina (300 mg), (3-bromofenil)metanola
(233 mg), DME-a (6 ml), i vode (3 ml), što je praćeno mešanjem na 80°C preko noći, a zatim reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Voda i CHCh su dodati dobijenom ostatku, i organski sloj je osušen preko MgSO"4, a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan/CHCh) kako bi se dobio [4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (242 mg).
Primer Pripremanja 32
[0173]U atmosferi argona, natrijum karbonat (1000 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (170 mg) su dodati smeši (2-fluoro-3-formilfenil)borne kiseline (700 mg), terc-butil 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata (100 mg), toluena (15 ml), i EtOH (5 ml), što je praćeno mešanjem na 80°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je potom dodat. Organski sloj je osušen preko NaiS04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH, i NaBH4(120 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim su dodati EtOAc i voda. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 4-[2-fluoro-3-(hidroksimetii)fenil]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (637 mg).
Primer Pripremanja 33
[0174](3-Bromofenil)metanol (10 g) je pomešan sa dioksanom (100 ml), i 4,4.4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-l,3,2-dioksaborolan (15 g), bis(trilenilfosfin)paladijum hlorid (1.2 g), i kalijum acetat (15.8 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 80°C tokom 1 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati tome. Organski sloj je osušen preko Na?S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(heksan/EtOAc) kako bi se dobio [3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metanol (12.5 g).
Primer Pripremanja 38
[0175]Smeša 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfoiina (2 g). 4,4.4',4'.5.5.5',5'-oktametil-2,2,-bi-l,3,2-dioksaborolana (2.5 g), bis(trifenilfosfin)paladijum hlorida (180 mg), kalijum acetata (2.5 g), i dioksana (20 ml) je mešana na 80°C preko noći u atmosferi argona. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko MgSCMi koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (10 ml) i voda (10 ml), i natrijum perborat-trihidrat (3.5 g) su tome dodati, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je tome dodat. Vodeni sloj je esktrahovan sa EtOAc, and organski sloj je osušen preko MgS04and koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (610 mg).
Primer Pripremanja 39
[0176]Kalcijum karbonat (11 g) je dodat smeši etil [3-(bromometil)fenil]acetata (4.56 g), dioksana (70 ml) i vode (10 ml), što je praćeno mešanjem na 80°C tokom 6 sati. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši, and organski sloj je osušen preko Na2S04and koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (50 ml), i 1 M vodeni rastvor NaOH (35 ml) je tome dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. 1 M hlorovodonična kiselina (35 ml) je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno koncentracijom pod sniženim pritiskom. MeOH i Na2S04su dodati dobijenom ostatku, i nerastvoran ostatak je uklonjen filtriranjem. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila [3-(hidroksimetil)fenil]sirćetna kiselina (1.9 g).
Primer Pripremanja 41
[0177]Korišćenje [(3-bromo-2-ifuorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsiIana (6.5 g) kao početnog materijala i cezijum karbonata kao baze pod istim reakcionim uslovima kao u Primeru Pripremanja 228, l-[3-([terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-il benzoat (4.5 g) je pripremljen.
Primer Pripremanja 42
[0178]U atmosferi argona, [(3-bromo-2-fluorobcnzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (2 g) i etil piperidin-4-karboksilat (16 g) su pomešani sa toluenom (30 ml), i Pd2(dba)3 (150 mg), BINAP
(300 mg), i cezijum karbonat (3.2 g) su dodati tome. stoje praćeno mešanjem na 100°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i EtOAc je tome dodat, što je praćeno filtriranjem korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je zatim pomešan sa THF-om (30 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (12 ml) je tome dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je dodat EtOAc i voda, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio etil l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-karboksilat (1.02 g).
Primer Pripremanja 44
[0179]terc-Butil [(3-etinil-2-fluorobenzil)oksi]dimetilsilan (1 g) je pomešan sa THF-om (20 ml), i 1.65 M rastvor n-butil litijum/heksan-a (2.5 ml) je dodat u kapima na -78°C, što je praćeno mešanjem na -78°C tokom 30 minuta. Benzil hloroformat (774 mg) je dodat u kapima tome na istoj temperaturi, što je praćeno mešanjem preko noći uz povećanje temperature do sobne temperature. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa CHCb. Organski sloj je ispran sa vođom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko Na2S04, i rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(EtOAc/heksan) kako bi se dobio benzil 3-[3-({[terc-butil(đimetil)silil]oksi}metil)-2-fltiorofenil]prop-2-ionat (1.41 g).
Primer Pripremanja 45
[0180] terc-Butil {2-[(hloroacetil)(tetrahidro-2H-piraii-4-il)amino]etil}karbamat (6.86 g) je pomešan sa THF-om (70 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (1.4 g) je dodat tome na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa CHCI3. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko Na2S04, i rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen liromatografijom na koloni silka gela (EtOAc/heksan/MeOH) kako bi se dobio terc-butil 3-okso-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-l-karboksiIat (5.25 g).
Primer Pripremanja 48
[0181]Korišćenje ({1-[(benziloksi)karboni]]piperidin-4-il}metil)(trifenil)fosfonijum jodida (6.0
g) kao početnog materijala i litijum bis(trimetilsilil)amida kao baze pod istim uslovima kao u Primeru Pripremanja 581, benzil terc-butil 4,4'-(Z)-eten-l,2-diildipiperidin-l-karboksilat (2.5 g)
je pripremljen.
Primer Pripremanja 50
[0182]l-Benzil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridinijum bromid (1.9 g) je pomešan sa MeOH (35 ml), i NaBEU(850 mg) je tome dodat, sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Aceton (6 ml) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim je aktivirani ugljenik (1 g) tome dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i filtracijom korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati dobijenom ostatku, i organski sloj je osušen preko Na?S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (35 ml), i amonijum format (3 g) i 10% paladijum ugljenik (400 mg) su dodati tome. što je praćeno mešanjem na 50°C tokom 4 sata i filtracijom korišćenjem Celita, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati ostatku, i organski sloj je osušen preko Na2S04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piperidin (1.01 g).
Primer Pripremanja 54
[0183]4-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin (1.1 g) je pomešan sa THF-om (12 ml), i benzil bromid (1.4 g) je tome dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio l-benzil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridinijum bromid (1.9 g).
Primer Pripremanja 57
[0184]2-Fluoro-3-metilbenzoeva kiselina (4 g). THF (55 ml), i terc-butanol (55 ml) su pomešani, i B0C2O (7.5 g) i DMAP (1.0 g) su dodati tome na sobnoj temperaturi, sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i EtOAc i voda su dodati tome. Organski sloj je osušen preko Na2S04, i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 2-fluoro-3-metilbenzoat (5.46 g).
Primer Pripremanja 58
[0185]terc-Butil 3-hidroksiazetidin-l-karboksilat (4.0 g) i piridin-4-ol (1.8 g) su pomešani sa THF-om (50 ml), i trifenilfosfin (6.23 g) je tome dodat. 1.9 M DIAD/toluen rastvor (12.5 ml) je dodat u kapima, što je praćeno mešanjem na 55°C preko noći. Trifenilfosfin (5 g) i 1.9 M DIAD/toluen rastvor (10 ml) su dodati reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na 55°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i razdvajanje tečnosti je izvedeno dodatkom EtOAc i 0.5 M hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je bio podešen na pH vrednost oko 10 dodavanjem 4 M vodenog rastvora NaOH, i ekstrahovan sa CHCh. Organski sloj je osušen preko Na2S04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio terc-butil 3-(piridin-4-iloksi)azetidin-l-karboksilat (4.2 g).
Primer Pripremanja 60
[0186]l-[3-({[terc-Butil(dimetil)siliI]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-ol (200 mg) i piridin-4-ol (65 mg) su pomešani sa THF-om (3 ml), i trifenilfosfin (250 mg) je tome dodat. 1.9 M DIAD/toluen rastvor (0.5 ml) je dodat u kapima reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na 55°C preko noći. Zatim, 1 M TBAF/THF rastvor (I ml) je dodat reakcionoj smeši. što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i dietil etar i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati tome. Organski sloj je izdvojen razdvajanjem tečnosti, i vodeni sloj je ispran sa dietil etrom još dvaput. Vodeni sloj je podešen na pH vrednost oko 10 dodatkom 4 M vodenog rastvora NaOH, i ekstrakovan sa CHCI3. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCh/MeOH) kako bi se dobio {2-fluoro-3-[4-(piridin-4-iIoksi)piperidin-l-il]fenil}metanol (84 mg).
Primer Pripremanja 62
[0187]terc-Butil 3-hidroksiazetidin-I-karboksilat (3.0 g) je pomešan sa THF-om (30 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (600 mg) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temepraturi tokom 10 minuta. Benzil bromid (2.5 ml) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temepraturi tokom 3 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko NajS04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa DCE (30 ml), i TFA (15 g) je dodat tome. što je praćeno mešanjem na sobnoj temepraturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 3-(benziloksi)azetidin (2.2 g).
Primer Pripremanja 63
[0188]terc-Butil 4-[(metilsulfonil)oksi]piperidin-l-karboksilat (l.l g), 2-metilpiridin-3-ol (500 mg), kalijum karbonat (1.7 g), i DMF (10 ml) su pomešani, sto je praćeno mešanjem na 100°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako đobijen je pomešan sa DCE (10 ml), i TFA (4.5 g) je dodat, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[0189]Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i 1 M vodeni rastvor NaOH su tome dodati, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-metil-3-(piperidin-4-iloksi)piridin (355 mg).
Primer Pripremanja 67
[0190]l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (500 mg) je pomešan sa dioksanom (15 ml), i metil 5-bromopiridin-2-karboksilat (399 mg), paladijum acetat (35 mg), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-l,r-bifenil (147 mg), i kalijum fosfat (981 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 100°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i filtrirana dodatkom CHCb i Celita, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio metil 5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metii)-2-fluorofenil]piperazin-l-il}piridin-2-karboksilat (310 mg).
Primer Pripremanja 69
[0191]l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-4-(piridin-3-il)piperidin-4-ol (908 mg) je pomešan sa dihlorometanom (15 ml), i TEA (1.1 g), DMAP (799 mg), i MsCl (749 mg) su dodati tome na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i EtAOc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum karbonata. Rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio r-[3-({[terc-butil(dimetil)silil|oksi}metil)-2-fluorofenil]-l'^'^^'-tetrahidroo^'-bipiridin (477 mg).
Primer Pripremanja 70
[0192]Dioksan (12 ml) je dodat smeši 5-jodo-2-(3-metok3iazetidin-l-il)pirimidina (1.14 g), terc-butil 3-oksopiperazin-l-karboksilata (941 mg), rel-(lR,2R)-N,N'-dimetil cikloheksan-1.2-diamina (223 mg), bakar jodida (149 mg), i kalijum fosfata (2.5 g), što je praćeno mešanjem na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature a zatim filtrirana dodatkom CHCb i Celita, i filtrat je koneentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (EtOAc/heksan) kako bi se dobio terc-butil 4-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]-3-oksopiperazin-l-karboksilat (867 mg).
Primer Pripremanja 81
[0193J2-Fluoro-4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-karboaldehid (288 mg) je pomešan sa THF-om (3 ml), i NaBI-b (40 mg) je dodat tome. MeOH (3 ml) je dodat reakcionoj smeši u kapima, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio [2-fluoro-4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-iI]iTietanol (290 mg).
Primer Pripremanja 135
[0194][3-(2-Hloropirimidin-5-il)fenil]metanol (200 mg) je pomešan sa DMF-om (4 ml), i 4-metoksipiperidin hidrohlorid (180 mg) i kalijum karbonat (500 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 70°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen liro mato grafijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio {3-[2-(4-metoksipiperidin-l-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (249 mg).
Primer Pripremanja 159
[0195]5-{4-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi{metil)-2-iluorofenil]piperazin-l-il}pirimidin-2-iltrifluorometansulfonat (200 mg) je pomešan sa DMF-om (4 ml), i 1-acetilpiperazin (72 mg) i kalijum karbonat (300 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i voda i EtOAc su dodati ostatku. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, zatim osušen preko Na2S04, i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om, i 1 M TBAF/THF rastvor je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperature tokom 3 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan/MeOH/CHCb) kako bi se dobio l-[4-(5-{4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-l-il}pirimidin-2-il)piperazin-l-il]etanon (133 mg).
Primer Pripremanja 162
[0196] Etil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)benzoat (1.41 g) je pomešan sa THF-om (20 ml), i litijum borohidrid (260 mg) je dodat na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc su dodati reakcionoj smeši na 0°C. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio etil 3-(2-hidroksietil)benzoat (824 mg).
Primer Pripremanja 163
[0197] 2,5-Dibromo-l,3-tiazol (500 mg) je pomešan sa morfolinom (2 ml), što je praćeno mešanjem na 60°C tokom 5 sati. Voda je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem tokom 1 sata. i dobijeni nerastvoran ostatak je sakupljen filtriranjem, što je praćeno ispiran jem sa vodom, kako bi se dobio 4-(5-bromo-l,3-tiazol-2-il)morfolin (475 mg).
Primer Pripremanja 174
[0198] CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati [3-(piperazin-l-il)fenil]metanol dihidrohloridu (240 mg) kako bi se izvelo razdvajanje tečnosti. Organski sloj je osušen preko MgS04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa dihlorometanom (5 ml), i tetrahidro-4H-piran-4-on (100 mg) i sirćetna kiselina (168 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (576 mg) je dodat reakcionoj smeši na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 5 sati. Voda i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je podešen na pH vrednost od 8 do 9 dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko MgS04. a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio {3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-i l)piperazin-1 -iI]fenil} metanol (45mg).
Primer Pripremanja 177
[0199]Etil l-{5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-karboksilat (1.4 g) je pomešan sa THF-om (10 ml) i EtOH (15 ml), i 1 M vodeni rastvor NaOH (5.8 ml) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvoran ostatak je sakupljen filtriranjem, a filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Voda i 1 M hlorovodonićna kiselina (5.8 ml) su dodati dobijenom ostatku na 0°C, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa vodom, a zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-{5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-karboksilna kiselina (1.29 g).
Primer Pripremanja 182
[0200](3-Bromofenil)metanol (500 mg) je pomešan sa DMF-om (10 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) je dodat na 0°C, što je praćeno mešanjem tokom 10 minuta uz hlađenje ledom. 1 -(Hlorometil)-4-metoksibenzen (520 mg) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko MgS04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/heksan) kako bi se dobio l-bromo-3-{[(4-metoksibenzil)oksi]metil}benzen (801 mg).
Primer Pripremanja 228
[0201][(3-Bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (300 mg) je pomešan sa toluenom (6 ml), i l-(2-metilpiridin-4-il)piperazin (200 mg), Pd2(dba)3(43 mg), BINAP (88 mg), i natrijum terc-butoksid (135 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 80°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, filtriranje je izvedeno dodavanjem CHCb i Celita, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan/28% vodeni amonijak/MeOH/) kako bi se dobio l-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-4-(2-metilpiridin-4-il)piperazin (259 mg).
Primer Pripremanja 285
[0202]U atmosferi argona, [(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (800 mg) i 4-(azetidin-3-iloksi)piridin (268 mg) su pomešani sa toluenom (6 ml), i Pd2(dba)3(80 mg), BINAP (160 mg), i kalijum terc-butoksid (300 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 90°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i EtOAc je dodat, što je praćeno izvođenjem filtriranja korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa THF-om (6 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (3 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i CHCb, i organski sloj je osušen preko Na2SOi i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio {2-fluoro-3-[3-(piridin-4-iloksi)azetidin-l-il]fenil}metanol (335 mg).
Primer Pripremanja 290
[0203] U atmosferi argona, 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolin (700 mg) i terc-butil piperazin-1-karboksilat (800 mg) su pomešani sa toluenom (10 ml), i Pđ2(dba)3 (130 mg), BINAP (260 mg), i kalijum terc-butoksid (500 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 90<Q>C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (10 ml), i 4 M hlorovodonik/đioksan (7 ml) je dodat. Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša jc koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 4-[5-(piperazin-l-iI)pirimiđin-2-il]morfolin (239 mg).
Primer Pripremanja 294
[0204]l-(3-{[(4-Metoksibenzii)oksi]metil}feniI)-4-(piridin-4-il)piperazin (308 mg) je pomešan sa dihlorometanom (2 ml), i TFA (1 ml) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb, i organski sloj je osušen preko MgSCMi koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom kako bi se dobio {3-[4-(piridin-4-il)piperazin-l-il]fenil}metanol (167 mg).
Primer Pripremanja 297
[0205](3-Bromofenil)metanol (5.0 g) je pomešan sa THF-om (60 ml), i TBSC1 (5.0 g) i imidazol (3 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a voda i EtOAc su dodati tome. Organski sloj je osušen preko Na2$04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se dobio [(3-bromobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (8.0 g).
Primer Pripremanja 301
[0206][(3-Bromobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (860 mg) je pomešan sa THF-om (10 ml), što je praćeno hlađenjem do -78°C u atmosferi argona. 1.60 M n-butil litijum/heksan rastvor (1.8 ml) je dodat u kapima, što je praćeno mešanjem na -78°C tokom 10 minuta, a zatim 2-morfolin-4-ilpirimidin-5-karboldehid (500 mg) je dodat. Smeša je zagrejana do 0°C tokom 1 sata a zatim mešana ponovo na 0°C tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio [3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanol (914 mg).
Primer Pripremanja 302
[0207][3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanol (400 mg), trimetil-silan (364 mg), i TFA (4 ml) su pomešani, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i voda su dodati dobijenom ostatku. Organski sloj je osušen preko MgS04u koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se dobio (3-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metil}fenil)metanol (39 mg).
Primer Pripremanja 304
[0208]l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metir)-2-fluorofenil]piperazin (355 mg) je pomešan sa 1PA (4.5 ml), i 4-hloro-pirimidin hidrohlorid (150 mg) i TEA (302 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/CHCh) kako bi se dobio 4-{4-f3-({[terc-butil(dimetil)sililloksi}metiI)-2-fluorofenil]piperazin-l-il}pirimidin (391 mg).
Primer Pripremanja 305
[0209]Etil 2-fluoro-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oksi}metil)benzoat (375 mg) je pomešan sa toluenom (5 ml), što je praćeno hlađenjem do 0°C. 1.01 M rastvor diizobutilaluminijum hidrid/toluen (3 ml) je dodat u kapima, što je praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je podvrgnuta razdvajanju tečnosti dodavanjem 1 M vodenog rastvora NaOH i toluena. Organski sloj je osušen preko NaiSOa i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio [2-fluoro-3-(([2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oksi}metil)fenil]metanol (282 mg).
Primer Pripremanja 306
[0210] l-(6-Hloropiridazin-3-il)azetidin-3-ol (599 mg) je pomešan sa DMF-om (6 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (211 mg) je dodat na 0<D>C, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 10 minuta. Potom, metil jodid (916 mg) je dodat na 0°C. što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši su dodati voda, EtOAc, i CHCb, i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, zatim osušen preko anhidrovanog Na2C03, i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-hloro-6-(3-metoksiazetidin-l-il)piridazin (323 mg).
Primer Pripremanja 307
[0211]terc-Butil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (1.0 g) je pomešan sa DMF-om (15 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (300 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakcionoj smeši je dodat l-bromo-3-metoksipropan (1.0 g), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata reakcionoj smeši, i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. EtOAc i voda su dodati dobijenom ostatku, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (10 ml), i 4 M hlorovodonik/dioksan (10 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-metoksipropoksi)piperidin hidrohlorid (302 mg).
Primer Pripremanja 309
[0212]2-Fluoro-3-metilbenzoeva kiselina (8.0 g) je pomešana sa EtOH (100 ml), i koncentrovana sumporna kiselina je dodata, što je praćeno mešanjem na 90°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i voda su zatim dodati. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, zatim osušen preko Na2S04, i koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil 2-fluoro-3-metilbenzoat (7.84 g).
Primer Pripremanja 336
[0213]l-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-karboksilna kiselina (100 mg) i morfolin (50 mg) su pomešani sa DCE (3 ml), i WSC hidrohlorid (140 mg) i HOBt (95 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio {1 -[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pipe-ridin-4-il}(morfolin-4-il)metanon (126 mg).
Primer Pripremanja 341
[0214](2-Fluoro-3-{4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperidin-]-il}fenil)rnetanol (200 mg) i sirćetna kiselina (63 mg) su pomešani sa DCE (3 ml), i WSC hidrohlorid (220 mg) i HOBt (155 mg) su dodati tome. Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je podvrgnut razdvajanju tečnosti i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (3 ml), i 1 M vodeni rastvor NaOH (1 ml) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom pomoću kolone silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 1 -[4-(2-{l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperidin-4-il}etil)piperidin-l-il]etanon (211 mg).
Primer Pripremanja 343
[0215]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-nuorofenil]-2-(piperidin-4-iloksi)pirimiđin (150 mg) i cikloheksan karboksilna kiselina (82 mg) su pomešani sa DCE (3.6 ml), i WSC hidrohlorid (125 mg) i HOBt (85 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (3.6 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.85 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. EtOAc i vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio cikloheksil[4-({5-('2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-ilJ oksi)piperiđin-l-il]metanon (148 mg).
Primer Pripremanja 347
[0216]l-(3-Bromofenil)metanamin (10 g) je pomešan sa THF-om (100 ml), i B0C2O (12.9 g) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio terc-butil (3-bromobenzil)karbamat (15.0 g).
Primer Pripremanja 376
|02171l-[3-({[terc-Butil(dimetil)si]il]oksi}metil)-2-lfuoroteniI]-3-metoksiazetidin (121 mg) je pomešan sa THF-om (4 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.8 ml) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski stoj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se dobio f 2-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-l-il)fenil]metanol (72 mg).
Primer Pripremanja 478
[0218]terc-Butil 4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]piperazin-l-karboksilat (1.42 g) je pomešan sa MeOH (20 ml) i THF-om (20 ml), i 4 M hlorovodonik/EtOAc (10 ml) je dodat. Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći a zatim mešanjem tokom 30 minuta uz hlađenje ledom. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i isprana sa EtOAc kako bi se dobio 4-[5-(piperazin-l-il)pirimidin-2-il]morfolin dihidrohlorid (1.15 g).
Primer Pripremanja 508
[0219]terc-Butil 4-[2-tluoro-3-(hidroksimetil)fenilJpiperidin-l-karboksilat (352 mg) je pomešan sa EtOH (5 ml), i 4 M hlorovodonik /dioksan (3 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim su EtOH i kalijum karbonat dodati tome, što je praćeno mešanjem na 60°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je pomešana sa THF-om (5 ml), i TBSC1 (450 mg) i imidazol (210 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin (271 mg).
Primer Pripremanja 514
[0220]terc-Butil 4-{5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]pirimidin-2-il}piperidin-l-karboksilat (170 mg) je pomešan sa MeOH (1.7 ml), i 4 M hlorovodonik/EtOAc (0.17 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i 10% Me-OH/CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati ostatku. Zatim, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. 10% MeOH/CHCb je dodat dobijenom ostatku, što je praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio {2-fluoro-3-[2-(piperidin-4-iI)pirimidin-5-il]fenil} metanol (96 mg).
Primer Pripremanja 516
[0221]Metil 3-(bromometil)benzoat (4.0 g) je pomešan sa toluenom (40 ml), i trifenilfosfin (5.0
g) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na 90°C preko noći. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio [3-(metoksikarbonil)benzil](trifenil)fosfonijum bromid
(8.2 g).
Primer Pripremanja 518
[0222] l-[3-({[terc-Butil(dimetil)siIiI]oksi}metil)fenil]-4-(piridin-2-il)piperazin (240 mg) je pomešan sa THF-om (2 ml), i 1 M hlorovodonična kiselina (2 ml) je dodata tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko MgSC>4 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio {3-[4-(piriđin-2-il)piperazin-I-il]teniUmetanol (166 mg).
Primer Pripremanja 548
[0223] Benzil 3-okso-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-l-karboksilat (345 mg) je pomešan sa EtOH (7 ml), i 10% paladijum ugljenik (70 mg) je dodat tome u atmosferi argona kako bi se promenila atmosfera u atmosferu vodonika, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio l-(piridin-3-ilmetil)piperazin-2-on (190
mg).
Primer Pripremanja 563
[0224] terc-Butil 4-hidroksipiperidin-l -karboksilat (2.0 g) je pomešan sa THF-om (20 ml), i TEA (3 ml) i benzoil hlorid (1.2 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 4-(benzoiloksi)piperidin-l-karboksilat (2.45 g).
Primer Pripremanja 564
[0225] terc-Butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (3.0 g) je pomešan sa DCE (30 ml), i TEA (3.0 ml) i benzoil hlorid (2.4 g) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa DCE (30 ml), i TFA (10 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio piperidin-4-il benzoat (3.1 g).
Primer Pripremanja 568
[0226] U atmosferi argona, etinil(trimetil)silan (9.0 ml) je pomešan sa trietilaminom (50 ml), i (3-bromo-2-fluorofenil)metanol, bis(trifenilfosfin)paladijum hlorid (II) (1.54 g), i bakar jodid (420 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i EtOAc je dodat tome, što je praćeno filtriranjem korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio {2-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}metanol (4.88 g).
Primer Pripremanja 572
[0227| terc-Butil({2-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]benzil}oksi)dimetilsilan (4.13 g) je pomešan sa EtOH (61 ml), i kalijum karbonat (847 mg) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i CHCb su dodati reakcionoj smeši na 0°C, i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, i koneentrovan pod
sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio terc-butil[(3-etinil-2-fluorobenzil)oksi]dimetilsilan (3.19 g).
Primer Pripremanja 573
[0228]H2SO4(44 g) je dodala vodi (18 ml) na 0°C, i (3-cijanofenil)sirćetna kiselina (1.5 g) je dodata na 0°C, što je praćeno mešanjem na 100°C preko noći, zatim zagrevanjem do 130°C, i mešanjem tokom 5 sati. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, i EtOH (190 ml) je zatim dodat, što je praćeno mešanjem na 90°C tokom 2 dana. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i voda su dodati ostatku. Zatim, organski sloj je ispran sa vodom, a zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i zasićeni slani rastvor, je osušen preko Na2S04, a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)benzoat (1.41 g).
Primer Pripremanja 574
[0229]Etil 3-(2-hidroksietil)benzoat (824 mg) je pomešan sa dihlorometanom (10 ml), DIPEA (1.5 ml) je dodat, i metansulfonil hlorid (972 mg) je dodat u kapima na 0°C, što je praćeno mešanjem tokom 1.5 sata uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Voda je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem tokom 10 minuta, a zatim je organski sloj ispran sa vodom i zasićeni slani rastvor, je osušen preko Na2S04, a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio etil 3-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}benzoat (1.12 g).
Primer Pripremanja 581
[0230][3-(Metoksikarbonil)benzil](trifenil)fosfonijum bromid (930 mg) je pomešan sa DMF-om (6 ml), i kalijum terc-butoksid (300 mg) je dodat tome na 0°C, što je praćeno mešanjem tokom 30 minuta. 2-(Morfolin-4-il)pirimidin-5-karboladehid (300 mg) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata, i mešanjem ponovo na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2§04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio metil 3-{2-[2-(morfolin-4il)pirimidin-5-il]vinil}benzoat (377 mg).
Primer Pripremanja 582
[0231JEtil 3-{2-[(metilsulfonil)oksi]ctil}benzoat (170 mg) je pomešan sa MeCN (3.4 ml), i l,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,4']bipiridinil (122 mg) i kalijum karbonat (173 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, nerastvoran ostatak je uklonjen filtriranjem i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/CHCb) kako bi se dobio etil 3-{2-[4-(piridin-4-il)piperidin-l-il]etil}benzoat (121 mg).
Primer Pripremanja 584
[0232] Etil 3-{2-[4-morfoIin-4-il)piperidin-l-il]etil}benzoat (337 mg) je pomešan sa THF-om (7 ml), i aluminijum litijum hidrid (74 mg) je dodat tome na 0°C, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Natrijum sulfat dekahidrat je dodat reakcionoj smeši na 0°C, Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći, nerastvoran ostatak je uklonjen filtriranjem, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (3-{2-[4-(morfolin-4-il)piperidin-l - il]etil}fenil)metanol (281 mg).
Primer Pripremanja 589
[0233] Etil (3-metilfenil)acetat (5.36 g) je pomešan sa ugljenik tetrahloridom (80 ml), što je praćeno zagrevanjem na 90°C. N-Bromosukcinimid (5.62 g) i a,a'-azobisizobutironitril (250 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 90°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim je čvrsta supstanca uklonjena filtriranjem. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio etil [3-(bromometil)fenil]acetat (4.56 g).
Primer Pripremanja 592
[0234] 2-Fluoro-3-formilfenil)borna kiselina (5.14 g) je pomešana sa THF-om (51 ml) i voda (51 ml), i natrijum perborat trihidrat (17 g) su dodati, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa EtOH (50 ml), i NaBH4(1.4 g) je dodat, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio 2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenol (2.2 g).
Primer Pripremanja 593
[0235|2-(Morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (300 mg) i etil 3-(bromometil)-2-fluorobenzoat (850 mg) su pomešani sa MeCN (5 ml), THF-om (2 ml) i DMF-om (1 ml), i kalijum karbonat je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i voda su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio etil 2-fluoro-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]oksi)metiI)benzoat (378 mg).
Primer Pripremanja 594
[0236]5-Bromo-2-hIoropiridin (5.0 g) je pomešan sa N,N-dimetilacetamidom (25 ml), i morfolin (23 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na 130°C tokom 2 dana. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i voda je dodata ostatku, što je praćeno ekstrakcijom sa EtOAc, i organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko NaiS04. Organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio 4-(5-bromopiridin-2-il)morfolin (6.07 g).
Primer Pripremanja 596
[0237]5-Bromo-2-fluoropiridin (1.7 g) je pomešan sa N,N-dimetilacetamidom (5 ml), i 3-mctoksiazetidin hidrohlorid (335 mg) i kalijum karbonat (1.5 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 100°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i voda su zatim tome dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio 5-bromo-2-(3-metoksiazetidin-l-il)piridin (581 mg).
Primer Pripremanja 603
[0238]l,-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-Iluorofenil]-1^2^3,,6'-tetrahidro-3,4,-bipiridin (257 mg) je pomešan sa EtOH (5 ml), i 10% paladijum ugljenik (55 mg) je dodat tome u atmosferi argona, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-{ l-[3-({[terc-butil(dimetil)si-liI]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperidin-4-il}piridin (239 mg).
Primer Pripremanja 613
[0239]terc-Butil 4-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (483 mg) je pomešan sa EtOH (5 ml), i 10% paladijum ugljenik (100 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (5 ml), i 4 M vodonik hlorid/dioksan (3.5 ml) je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim pomešana sa EtOH (5 ml), i kalijum karbonat (2.0 g) je dodat tome. što je praćeno mešanjem na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-(3-metoksiazetidin-l-il)-5-(piperidin-4-il)pirimidin (143 mg).
Primer Pripremanja 614
[0240]4-(4-Metilpirimidin-2-il)morfolin (300 mg) je pomešan sa dihlorometanom (4 ml), i N-bromosukcinimid (357 mg) je dodat na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Heksan je dodat reakcionoj smeši. što je praćeno prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan), kako bi se dobio 4-(5-bromo-4-metilpirimidin-2-il) morfolin (372 mg).
Primer Pripremanja 617
[0241]{2-Fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil} metanol (337 mg), lH-izoindol-l,3(2H)-dion (257 mg) i trifenilfosfin (458 mg) su pomešani sa THF-om, i dietil azodikarboksilat (40% rastvor toluena) (0.68 ml) je dodat na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim filtrirana, isprana sa ledeno hladnim THF-om, i osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-{2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil}-lH-izoindol-1.3(2H)-dion (452 mg)-
Primer Pripremanja 631
[0242J4-(5-Bromo-4-metilpirimidin-2-il)morfolin (372 mg). (2-fiuoro-3-formilfeniI)borna kiselina (315 mg), i kalijum fosfat (918 mg) su pomešani sa toluenom (10 ml) i voda (10 ml), i paladijum acetat (16 mg) i dicikloheksil (2',6'-đimetoksibifenil-2-il)fosfin (59 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 100°C tokom 4 sata. (2-Fluoro-3-formilfenil)boma kiselina (315 mg), kalijum fosfat (918 mg), paladijum acetat (16 mg), dicikloheksil(2\6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfin (59 mg), i voda (1 ml) su dodati reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, CHCb i voda su zatim dodati, i nerastvoran ostatak je uklonjen filtriranjem. Organski sloj filtrata je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan/ CHCb) kako bi se dobio 2-fluoro-3-[4-metil-2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-iljbenzaldehid (282 mg).
Primer Pripremanja 638
[0243]Tetrahidro-2H-piran-4-ol (200 mg) je pomešan sa THF-om (5 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (120 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. 5-Bromo-2-hloropirimidin (460 mg) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperatura. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio 5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)pirimidin (361 mg).
Primer Pripremanja 651
[0244]l-[4-(Hidroksimetil)piperidin-l-il]etan-l-on (200 mg) i THF (4 ml) su pomešani, i NaH (70 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. 5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fiuorofenil]-2-hloropirimidin (200 mg) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim 1 M TBAF/THF (1.2 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc/CHCb/MeOH) kako bi se dobio 1 - {4-[( {5-[2-fluoro-3-(hi droksimetil)feni l]pi nmidin-2-il }oksi )metil]piperidin-1 -il} etan-1 -on (167 mg).
Primer Pripremanja 653
[0245] 5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-2-hloropirimidin (200 mg) je pomešan sa THF-om (4 ml), i natrijum etoksid (132 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim 1 M TBAF/THF rastvor (1.2 ml) je dodat, Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio [3-(2-etoksipirimidin-5-il)-2-fluorofenil]metanol (129 mg).
Primer Pripremanja 663
[0246] Metil 3-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil }benzoat (4.6 g) je pomešan sa toluenom (50 ml), što je praćeno hlađenjem do 0°C. Natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (65% toluen rastvor) (20 g) je dodavan u kapima tokom 30 minuta. Što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. AIM vodeni rastvor NaOH (30 ml) je dodat u kapima reakcionoj smeši, i CHCI3je zatim dodat. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio terc-butil [3-(hidroksimetil)benzil]karbamat (4.1 g).
Primer Pripremanja 671
[0247] 4,4'-Bipiperidin dihidrohlorid (2.95 g) je pomešan sa MeOH (25 ml), i smeša benzil hloroformata (2.2 g) i toluena (5 ml) je dodavana u kapima tokom 1 sata uz održavanje rastvora neutralnim dodavanjem 6 M vodenog rastvora NaOH u isto vreme. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. CHCb, i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio benzil 4,4'-bipiperidin-l-karboksilat (1.5 g).
Primer Pripremanja 674
[0248Jterc-Butil 3-(piperidin-4-iloksi)azetidin-l -karboksilat (2.78 g) je pomešan sa THF-om (40 ml), i TEA (3.5 ml) i benzil hloro format (2.7 g) su dodati tome. što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc).
[0249]Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (40 mi), i 4 M hidrogen hlorid/dioksan rastvor (30 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i 1 M vodeni rastvor NaOH su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio benzil 4-(azetidin-3-iloksi)piperidin-l-karboksilat (1.97 g).
Primer Pripremanja 677
[0250]2-(Hiđroksimetil)pirolidin (500 mg) je pomešan sa dihlorometanom (5 ml), i TEA (0.9 ml) i acetil hlorid (407 mg) su dodati tome na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. 8 M kalijum hidroksid je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana dodavanjem vode i CHCb/MeOH (4:1), organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog Na2S04, i rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/CHCb) kako bi se dobio l-[2-(hidroksimetil)pirolidin-l-il]etanon (442 mg).
Primer Pripremanja 680
[0251]{2-Fluoro-3-[2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (80 mg) je pomešan sa dihlorometanom (1.6 ml), i TEA (85 mg) i acetil hlorid (48 mg) su dodati tome na 0°C. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa MeOH, i 1 M vodeni rastvor NaOH (0.8 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem tokom 3 sata. 1 M hlorovodonična kiselina je dodata reakcionoj smeši, i CHCb voda je dodata reakcionoj tečnosti. Vodeni sloj je esktrahovan sa CHCb, i pripremljeni organski sloj je osušen preko Na2S04 a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio l-(4-{5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)feni 1 ]pirimidin-2-i 1} piperidin-1 -il)etanon (90 mg).
Primer Pripremanja 686
(0252]l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoroienil]-4,4<*->bipiperidin (125 mg) i TEA (0.15 ml) su pomešani sa DCE (3 ml), i acetil hlorid (39 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (3 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.6 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc, organski sloj je osušen preko Na2S04, i rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(heksan/EtOAc) kako bi se dobio l-{l'-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]-4,4'-bipiperidin-l-il}etanon (84 mg).
Primer Pripremanja 707
[0253][3-(2-Hloropirimidin-5-il)-2-fluorofenil]metanol (600 mg) je pomešan sa DMF-om (12 ml), i piperazin (2.2 g) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i voda je dodata ostatku, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Proizvedena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa vodom, a zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio {2-fluoro-3-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (697 mg).
Primer Pripremanja 709
[0254]5-{4-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-l-il}pirimidin-2-il trifluorometansulfonat (200 mg) je pomešan sa THF-om (4 ml), i 2-metoksietanamin (864 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (5 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (1.6 ml) je dodat. Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio [2-fluoro-3-(4-{2-[(2-metoksietiI)amino]pirimidin-5-il}piperazin-l-il)fenil]metanol (105 mg).
Primer Pripremanja 712
[0255]terc-Butil 3-(piriđin-4-iloksi)azetiđin-l-karboksilat (494 mg) je pomešan sa DCE (5 ml), i TFA (2 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 4-(azetidin-3-iloksi)piridin (268 mg).
Primer Pripremanja 749
[0256]Korišćenjem 2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirazina (451 mg) kao početnog materijala i N-hlorosukcinimida kao agensa za halogenovanje pod istim reakcionim uslovima kao u Primeru Pripremanja 614, 2-hloro-5-(3-metoksiazetidin-I-il)pirazin (303 mg) je pripremljen.
Primer Pripremanja 752
[0257]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (400 mg) je suspendovan u toluenu (8 ml), i 3-hloropiridazin hidrohlorid (242 mg), Pd2(dba)_i(56 mg), dicikloheksil (2', 6'-dimetoksibifeniI-2-il)fosfin (51 mg), i natrijum terc-butoksid (308 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 100°C preko noći. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, i filtrirana dodavanjem CFICb i Celita, i filtrat je koneentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc: heksan=70:30 do 100:0), a zatim prečišćen hromatografijom na koloni baznog silka gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-{4-[3-({[terc-butil(diinetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin-l-il}piridazin (325 mg).
Primer Pripremanja 754
[0258]3-Metoksiazetidin hidrohlorid (100 mg) je pomešan sa THF-om (3 ml), i anhidrid hlorosirćetne kiseline (166 mg) i natrijum hidrogen karbonat (272 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i natrijum hlorid su dodati reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Zatim, nakon ekstrakcije sa EtOAc dva puta, organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko Na2S04, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-hloro-l-(3-metoksiazetidin-l-il)etanon (130 mg).
Primer Pripremanja 758
[0259]Smešal-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazina i MeCN je dodata 2-hioro-l-(3-metoksiazetidin-l-il)etanonu (130 mg) i kalijum karbonatu (219 mg), stoje praćeno mešanjem na 80°C tokom 3 sati. CHCb je dodat reakcionoj smeši, i nerastvoran ostatak je uklonjen filtriranjem. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Me-OH/CHCh) kako bi se dobio 2-{4-[3-({[terc-butiI(dimetil)silil]oksi}metil)-2-lfuorofenil]piperazin-l-il}-l-(3-metoksiazetidin-l-il)etanon (354 mg).
Primer Pripremanja 760
[0260J5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fiuorofenil]-2-[4-(vinilsulfonir)piperazin-1-iljpirimidin (360 mg) je pomešan sa THF-om (3 ml) i MeOH (4 ml), i 1 M vodeni rastvor NaOH (1.46 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. CHCb je dodat reakcionoj smeši, koja je isprana sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko Na2S04. Then, organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-[3-({[terc-butiI(dimetiI)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-2-{4-[(2-metoksietil)sulfonil]piperazin-l-il}pirimidin (353 mg).
Primer Pripremanja 761
[0261]l-Acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (161 mg) je pomešana sa dihlorometanom (5 ml), i oksalil hlorid (124 mg) i DMF (3 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. TEA i 3-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzaldehid (170 mg) su dodati tome na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša 1-acetilpiperidin-4-karboksilne kiseline (161 mg), oksalil hlorida (0.084 ml), i DMF-a u dihlorometanu (3 ml), koja je prethodno pomešana i mešana tokom 1 sata, je dodata na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Štaviše, smeša l-acetilpiperidin-4-karboksilne kiseline (161 mg), oksalil hlorida (0.084 ml), i DMF-a u dihlorometanu (3 ml), nakon prethodnog mešanja sa reakcionom smešom, a zatim tnešanja tokom 1 sata, je dodata na 0°C, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Štaviše, smeša 1-acetilpiperidin-4-karboksilne kiseline (322 mg), oksalil hlorida (0.168 ml), i DMF-a u dihlorometanu (6 ml) koja je pomešana unapred and mešana tokom 1 sata, je dodata na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Štaviše, smeša 1-acetilpiperidin-4-karboksilne kiseline (322 mg), oksalil hlorida (0.168 ml), i DMF-a u dihlorometanu (6 ml) koja je pomešana unapred and mešana tokom 1 sata, je dodata na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. CHCI3i voda su dodati reakcionoj smeši, i nerastvoran ostatak je uklonjen filtriranjem. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko Na?S04, a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH, i NaHC03je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/CHCh) kako bi se dobio l-acetil-N-[5-(2-fluoro-3-formilfenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-karboksamid (363 mg).
Primer Pripremanja 766
[0262]terc-Butil 4-(2-jodoetil)piperidin-l -karboksilat (6.75 g) je pomešan sa dihlorometanom (90 ml), i benzil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (4.0 g). srebrni trifluorometan sulfonat (10.3
g), i 2,6-di-terc-butilpiridin (12 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za
filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(heksan/EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 4-[2-({l-[(benziloksi)karbonil]piperidin-4-il}oksi)etil]piperidin-1 -karboksilat (3.4 g).
Primer Pripremanja 767
[0263] 5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]-2-(piperidin-4-ilmetoksijpirimidin (200 mg) je pomešan sa THF-om (4 ml), i etilizocijanat (91 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. AIM TBAF/THF rastvor (1 ml) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno dalje mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/ CHCb) kako bi se dobio N-etil-4-[({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}oksi)metil]piperidin-l-karboksamid (159.3 mg).
Primer Pripremanja 772
[0264]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofeniI]-2-(piperazin-l-il)pirimidin (500 mg) je pomešan sa dihlorometanom (10 ml), i DIPEA (482 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorid (304 mg) su dodati tome na 0°C, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 1.5 sata. CHCb i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio 5-[3-({[terc-butil(dimetil)siliI]oksi}metiI)-2-fluorofenil]-2-[4-(vinilsulfonil)piperazin-l-il]pirimidin (360 mg).
Primer Pripremanja 776
[0265] l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]piperazin (140 mg) je pomešan sa DCE (4 ml), i etansulfonil hlorid (122 mg) i TEA (145 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. CHCb i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (4 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.9 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04 i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan) kako bi se dobio {3-[4-(etilsulfonil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}metanol (123.9 mg).
Primer Pripremanja 791
[0266] 4-Nitrofenil 4-[({5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]pirimidin-2-il}oksi)metil]piperidin-l-karboksilat (200 mg) je pomešan sa NMP (5 ml), i izopropil amin (0.3 ml) je dodat, stoje praćeno mešanjem na 70°C tokom 6 sati. iPrNIb (0.3 ml)je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na 70°C preko noći. iPrNH2 (0.4 ml) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na 70°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim su 1 M vodeni rastvor NaOH i EtOAc dodati tome. Organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (4 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.7 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan/MeOH/CHCb) kako bi se dobio 4-l'({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)feniI]pirimidin-2-il}oksi)metil]-N-izopropilpiperidin-l-karboksamid (107.4 mg).
Primer Pripremanja 793
[0267]terc-Butil 3-(piridin-4-ilmetoksi)azetidin-l-karboksilat (4.8 g) je pomešan sa sirćetnom kiselinom (25 ml) i EtOAc (25 ml), i 10% platinum/ugljenik je dodat u atmosferi argona, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika od 1 atm. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio terc-butil 3-(piperidin-4-ilmetoksi)azetiđin-1-karboksilat (4.8 g).
Primer Pripremanja 796
[0268]Benzil 3-oksopiperazin-l-karboksilat (400 mg) i 3-(bromometil)piridin hidrobromid (647 mg) su pomešani sa DMF (8 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (194 mg) je dodat na 0°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda i CHCb su dodati reakcionoj smeši na 0°C, i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum karbonata, i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (EtOAc/heksan) kako bi se dobio benzil 3-okso-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-l-karboksilat (345 mg).
Primer Pripremanja 801
[0269|2-(2-Fluoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-l-iI)pirimidin-5-il]piperazin-l-il} benzil)-1 H-izoindol-l,3(2H)-dion (135 mg) je suspendovan u EtOH (3 ml), i hidrazin hidrat (67 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na 80°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (28% vodeni amonijak/MeOH/CHCb) kako bi se dobio l-(2-fluoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]piperazin-l-il}fenil)metanamin (100 mg).
Primer Pripremanja 803
[0270]terc-Butil 3-hidroksiazetidin-l-karboksilat (1.0 g) i 6-metilpiridin-3-ol (570 mg) su pomešani sa THF-om (10 ml), i trifenilfosfin (2.3 g) je dodat. 1.9 M DIAD/toluen rastvor (4.5 ml) je dodat u kapima, što je praćeno mešanjem na 55°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i 1 M hlorovodonična kiselina su dodati tome. Vodeni sloj je podešen na pH od oko 10 dodavanjem 4 M vodenog rastvora NaOH, što je praćeno ekstrakcijom sa CHCb. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa DCE (6 ml), i TFA (3 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim su CHCb i 1 M vodeni rastvor NaOH dodati tome. Organski sloj je osušen preko Na?S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-(azetidin-3-iloksi)-2-metilpiridin (858 mg).
Primer Pripremanja 805
|0271]4-Bromo-2,6-đimetilpiridin (2 g) je pomešan sa THF-om (30 ml) i ohlađen do -78°C u atmosferi argona. 1.65 M n-butil litijum/heksan rastvor (8.5 ml) je dodat u kapima, Što je praćeno mešanjem na -78°C tokom 10 minuta, i DMF (1.3 ml) je dodat. Reakciona smeša je zagrejana do 0°C tokom 1 sata, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04, i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (30 ml), i NaBH4(610 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i voda su dodati dobijenom ostatku. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio (2,6-dimetilpiridin-4-il)metanol (1.5 g).
Primer Pripremanja 806
[0272](2,6-Dimetilpiridin-4-il)metano! (457 mg) je pomešan sa DCE (8 ml), i tionil hlorid (0.6 ml) i DMF (19 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperatura tokom l sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(hlorometil)-2,6-dimetilpiridin hidrohlorid (640 mg).
Primer Pripremanja 807
[0273]l-(2-terc-Butoksipiridin-4-il)-4-|3-({[terc-butil(dimetil)silirjoksi}metil)-2-fluorofeniljpiperazin (3.14 g) je pomešan sa CH2CI2(50 ml), i TFA (5.1 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperatura preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je pomešan sa MeOH (2 ml). 8 M NI-b/MeOH rastvor (10 ml) je dodat na 0°C, Stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrsti deo reakcione smeše je sakupljen filtriranjem, ispran sa MeOH, i osušen na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-{4-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-l-il}piridin-2(lH)-on (1.76 g).
Primer Pripremanja 809
[0274]terc-Butil 4-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperidin-l-karboksilat (1.9 g) je pomešan sa MeOH (50 ml), i 1 M hlorovodonična kiselina (5.1 ml) i 20% paladijum ugljenik hidroksid (600 mg) su dodati tome. Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata u atmosferi vodonika u 3 atm. Nakon povratka do normalnog pritiska u atmosferi argona, 1 M vodeni rastvor NaOH (1 ml) je dodat. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. CHCb i 1 M vodeni rastvor NaOH su dodati dobijenom ostatku, i organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio terc-butil 4-(azetidin-3-il)piperiđin-l-karboksilat (1.1 g).
Primer Pripremanja 810
[0275] terc-Butil 4-{ l-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-i:luorofenil]azetidin-3-il}piperidin-l-karboksilat (2 g) je pomešan sa CH2CI2(20 ml), i TFA (5 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa CH?Cb (30 ml), i TEA (6 ml) i TBSCI (2.5 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Voda je dodata reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa MeOH (20 ml), i 1 M vodenim rastvorom NaOH (5 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, CHCb i voda su dodati dobijenom ostatku, i organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (heksan/EtOAc) kako bi se dobio 4-{l-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metiI)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (l .6 g).
Primer Pripremanja 821
[0276]terc-Butil 3-{[6-(hidroksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidin-l-karboksilat (198 mg) je pomešan sa THF-om (3 ml), i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (50 mg) je dodat na 0°C, što je praćeno mešanjem na 0°C tokom 30 minuta. Metil jodid (0.4 ml) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. EtOAc i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04, i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa DCE (2.8 ml), i TFA (902 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. CHCb i 1 M vodeni rastvor NaOH su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 5-(azetidin-3-iloksi)-2-(metoksimetii)piridin.
Primer Pripremanja 830
[0277](3-{3-[(6-terc-Butoksipiridin-3-iI)oksi]azetidin-l-il}-2-fluorofenil)metanol (760 mg) je pomešan sa dihlorometanom (5 ml), i TFA (2 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i 1 M vodeni rastvor NaOH i CHCb su dodati tome. Organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 5-({l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)piridin-2(lH)-on (428 mg).
Primer Pripremanja 834
[0278]4-{1 -[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (120 mg) i trietilamin (145 mg) su pomešani sa dihlorometanom (3 ml), i propanoil hlorid (48 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. AIM vodeni rastvor NaOH i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (3 ml), i 1 M TBAF/THF (0.5 ml) rastvor je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio l-(4-{ l-[2-fluoro-3-(hidroksimetiI)fenil]azetidin-3-il}piperidin-l-il)propan-l-on (101 mg).
Primer Pripremanja 836
[0279]4-{l-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (120 mg) i metoksi sirćetna kiselina (47 mg) je pomešana sa dihlorometanom (3 ml), i WSC hidrohlorid (100 mg) i HOBt (70 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. AIM vodeni rastvor NaOH i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF (3 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.66 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. EtOAc i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši. i organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio l-(4-{ l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-ilj piperidin-l-ir)-2-metoksietanon (106 mg).
Primer Pripremanja 840
[0280]4-{4-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-l-il}piridin-2(lH)-on (300 mg) je suspendovan u DMF-u (7.5 ml), u kalijum karbonat (273 mg), 2-bromoetilmetil etar (275 mg), i tetrabutilamonijum jodid (37 mg) su dodati tome. što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Voda i CHCb su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom a zatim osušen preko Na2S04. Rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/CHCb) kako bi se dobio (2-fluoro-3-{4-[2-(2-metoksietoksi)piridin-4-il]piperazin-l-il}fenil)metanol (104 mg).
Primer Pripremanja 841
[0281]Benzil 3-hidroksiazetidin-l-karboksilat (2.3 g) i 6-terc-butoksipiridin-3-oI (1.5 g) su pomešani sa THF-om (25 ml), i trifenilfosfin (4 g) je dodat. 1.9 M DIAD/toluen rastvor (8 ml) je dodat u kapima, što je praćeno mešanjem na 55°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa etanolom (25 ml), i 10% paladijum ugljenik (800 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 5-(azetidin-3-iloksi)-2-tec-butoksipiridin (595 mg).
Primer Pripremanja 842
[0282J5-({l-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)feni]]azetidin-3-iUoksi)piridm-2(lH)-on (160 mg) je pomešan sa DMF-om (3 ml), i metil jodid (114 mg) i kalijum karbonat (200 mg) su dodati tome. Što je praćeno mešanjem na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatku su dodati CHCb i voda. Organski sloj je osušen preko NazS04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 5-({l-f2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-i 1}oksi)-1 -metilpiridin-2( 1 H)-on (106 mg).
Primer Pripremanja 845
[0283] 4-({l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin (250 mg) i dioksan (7 ml) su pomešani, i metil 5-bromopiridin-2-karboksilat (170 mg), paladijum acetat (Il)(15 mg), dicikloheksiI(2\4\6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (60 mg), i trikalijum fosfat (400 mg) su dodati tome. Što je praćeno mešanjem 100°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i filtrirana dodavanjem Cl 1Gb i Celita, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa THF-om (5 ml), i 1.0 M TBAF/THF rastvor (0.63 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i CHCb su dodati reakcionoj smeši. i organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio metil 5-[4-({l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin-l-il]piridin-2-karboksilat (263 mg).
Primer Pripremanja 847
[0284]terc-Butil 4-{l-[3-({[terc-butiI(đimetiI)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin-l-karboksilat (2.9 g) i dihlorometan (29 ml) su pomešani. i TFA (7.3 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati tome. Vodeni sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i CHCb je dodat ostatku, što je praćeno mešanjem i filtriranjem. Filtrat je osušen preko Na2SC*4 a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio {2-fluoro-3-[3-(piperidin-4-il)azetidin-1 -iljfenil}metanol (1.6 g).
Primer Pripremanja 853
[0285]5-{4-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]piperazin-l-il}piridin-2(lH)-on (352 mg) i DMF (10 ml) su pomešani, i kalijum karbonat (240 mg) i metil jodid (200 mg) su dodati tome. Što je praćeno mešanjem na 60°C preko noći. Metil jodid (49 mg) i kalijum karbonat (48.1 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda i CHCb su dodati tome na 0°C. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, a zatim osušen preko Na2S04, i rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/Me-OH) kako bi se dobio 5-{4-[2-lfuoro-3-(hidroksimetiI)fenil]piperazin-l-il}-l-metiIpiridin-2(lH)-on (256 mg).
Primer Pripremanja 855
[0286]6-jodoimidazo[l,2-a]piridin (400 mg), terc-butil 3-hidroksiazetidin-l-karboksilat (500 mg), i toluen (2 ml) su pomešani, i bakar jodid (I) (40 mg), 1.10-fenantren (60 mg), i cezijum karbonat (1 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 100°C preko noći. CHCb i voda su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04 a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa dihlorometanom (5 ml), i TFA (1.5 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperatura tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 6-(azetidin-3-iloksi)imidazo[l,2-a]piridin (310 mg).
Primer Pripremanja 857
[0287]terc-Butil 3-oksoazetidin-l-karboksilat (1 g) i THF (20 ml), koji su ohlađeni do 0°C, su pomešani, i 1.12 M metilmagnezijum bromid/THF rastvor (10 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši. organski sloj je osušen preko Na2S04, i rastvarač je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 3-hidroksi-3-metilazetidin-l-karboksilat (1.0 g).
Primer Pripremanja 859
[0288]5-(Hlorometil)-2-metilpiridin hidrohlorid (1.13 g) i DMF (9 ml) su pomešani, i trifenilfosfin (1.67 g) i natrijum jodid (5 mg) su dodati tome. što je praćeno mešanjem na 90°C tokom 6 sati. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, i precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i isprana sa toluenom kako bi se dobio [(6-metilpiridin-3-il)metil](trifenil)fosfonijum hlorid hidrohlorid (2.79 g).
Primer Pripremanja 860
[0289]U atmosferi argona, (2-bromopiridin-4-il)metanol (2.53 g), ciklopropilborna kiselina (3.6
g), trikalijum fosfat (10 g), tricikloheksilfosfin (750 mg), toluen (60 ml), i voda (3 ml) su pomešani, i paladijum acetat (II) (300 mg) dodat, što je praćeno mešanjem na 100°C tokom 5
sati. Ciklopropilborna kiselina (1.8 g) je dodata. sto je praćeno mešanjem na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i voda su dodati tome. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom.
[0290]Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio (2-ciklopropilpiridin-4-il)metanol (2.0 g).
Primer Pripremanja 893
]0291]U atmosferi argona, [(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (5.5 g), 3-[(benziloksi)metiI]azetidin (2.5 g), i toluen (50 ml) su pomešani, i (lE,4E)-l,5-difenilpenta-l,4-dien-3-on paladijum (3:2) (900 mg), BINAP (1.8 g), i natrijum terc-butoksid (2.5 g) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na 90°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne
temperature, i EtOAc dodat. Što je praćeno filtriranjem korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (40 ml), i 10% paladijum ugljenik (1 g) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika od 1 atm i filtriranjem korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio {l-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fiuorofenil]azetidin-3-il{metanol (4.59 g).
Primer Pripremanja 894
[0292]U atmosferi argona, 4-({l-[3-(([terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}oksi)piperidin (500 mg), 5-bromo-2-terc-butoksipiridin (500 mg), i toluen (10 ml) su pomešani, i (lE,4E)-l,5-difenilpenta-l,4-dien-3-on paladijum (3:2) (80 mg), BINAP (160 mg), natrijum terc-butoksid (200 mg) su dodati tome, Što je praćeno mešanjem na 90°C tokom 3 sata.
[0293]Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i EtOAc je dodat. Što je praćeno filtriranjem korišćenjem Celita kao pomoćnog sredstva za filtriranje. Filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa dihlorometanom (5 ml), i TFA (2 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatku su dodati MeOH (3 ml) i 1 M vodeni rastvor NaOH (2.5 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. 1 M hlorovodonična kiselina (2.5 ml) je dodata, i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati CHCb i voda, i organski sloj je osušen preko NazSO-j i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 5-[4-({ l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetiđin-3-il}oksi)piperidin-l-il]piridin-2(lII)-on (473 mg).
Primer Pripremanja 922
[0294]terc-Butil 3-{[6-(hidroksimetil)piridin-3-il]oksi}azetidin-l-karboksilat (242 mg) i THF (3 ml) su pomešani, i trietilamin (182 mg) i metansulfonil hlorid (147 mg) su dodati tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U drugom erlenmajeru, THF (3 ml) i EtOH (237 mg) su pomešani, i NaH je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša, pripremljena neposredno pre, je dodata, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda i EtOAc su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. DCE (4 ml) i TFA (1 ml) su dodati dobijenom ostatku, Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, a zatim koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. CHCb i 1 M vodeni rastvor NaOH su dodati ostatku, i organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CHCb/MeOH) kako bi se dobio 5-(azetidin-3-iloksi)-2-(etoksimetil)piridin (180 mg).
Primer Pripremanja 926
[0295]{l-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}metilmetansulfonat (150 mg), 6-metilpiridin-3-ol (70 mg), i DMF (2 ml) su pomešani, i kalijum karbonat (120 mg) su dodati tome. Što je praćeno mešanjem na 80°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. THF (2 ml) i 1 M TBAF/THF rastvor (0.6 ml) su dodati dobijenom ostatku, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. CHCb i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) kako bi se dobio [2-fluoro-3-(3-{[(6-metilpiridin-3-il)oksi]metil}azetidin-l-il)fenil]metanol (112 mg).
Primer Pripremanja 938
[0296]TFA(0.5 ml) je dodat smeši [3-(3-{[(6-terc-butoksipiridin-3-il)oksi]metil}azetidin-l-il)-2-fluorofenil]metanola (146 mg) i dihlorometana (1 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa baznim silika gelom (CHCb/metanol). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa DMF-om (2 ml), i kalijum karbonat (100 mg) i metil jodid (68 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i CHCb i voda su dodati ostatku. Organski sloj je osušen preko Na2S04a zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(CHCb/metanol) kako bi se dobio 5-({l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}metoksi)-l-metilpiridin-2(lH)-on (129 mg).
[0297]Jedinjenja u Primerima Pripremanja koja su prikazana u tabelama dole su pripremljena korišćenjem odgovarajućih početnih materijala na isti način kao u metodama u Primerima Pripremanja iznad. Strukture, metode za pripremanje, i fizičkohemijski podaci za jedinjenja u Primerima Pripremanja su prikazani u tabelama dole.
Komparativni primer 1
[0298]CDI (106 mg) je dodat smeši l-(3-{2-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-iljeti]}fenil)metanamina (97 mg) i DMF-a (2 ml) na 0°C, što je praćeno mešanjea na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša jc koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum vodonik karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi sc dobila reakciona smeša. Gvanidin hidrohlorid (40 mg) i kalijum terc-butoksid (45 mg) su suspendovani u DMF-u (2 ml), i rastvor reakcione smeše dobijen neposredno pre u DMF-u (1 ml) je dodat, sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je zatim dodata, i nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem. Čvrsta supstanca tako dobijena je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCI3/MeOH), i L-vinska kiselina (34 mg) je dodata smeši prečišćenog proizvoda (87 mg) u mešavini rastvarača (3 ml) MeCN i vode u odnosu 9:1, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio l-karbamimidoil-3-(3-{2-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]etil}benzil)urea L-tartarat (173 mg).
Komparativni primer 2
[0299]CDI (248 mg) je dodat smeši (3-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}metanola (241 mg) i DMF-a (7 ml), sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Gvanidin karbonat (344 mg) je dodat ovoj smeši na sobnoj temperaturi, što je praćeno mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Organski sloj je isparen pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku, i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem.
[0300]Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na baznoj silika gel koloni (CHCb/MeOH). L-vinska kiselina (99.3 mg) je dodata smeši prečišćenog prozvoda koji je tako dobijen (265 mg) i EtOH (10 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa EtOH, i zatim osušena pod sniženim pritiskom na 50°C kako bi se dobio 3-[4-(2,6-dimetiIpiridin-4-il)piperazin-l -il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (181 mg).
Komparativni primer 3
[0301]l-[2-Fluoro-3-(hidroksimetil)fenin-4-(piridin-3-i!)piperidin-4-ol (187 mg), DMF (5.5 ml), i CDI (201 mg) su pomešani, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Gvanidin karbonat (279 mg) je dodat reakcionoj smeši. što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno hlađenjem ledom i mešanjem tokom 30 minuta, i formirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa vodom, i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom. Dobi jena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni {CHCb/MeOH) kako bi se dobio 2-fluoro-3-[4-hidroksi-4-(piridin-3-il)piperidin-l-il]henzil karbamimidoilkarbamat (160 mg).
Primer 23
[0302]CDI (110 mg) je dodat smeši l-{4-[({5-[2-lfuoro-3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il)oksi)metil]piperidin-l-il}propan-l -on-a (124 mg) i DMF-a (3 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Gvanidin karbonat (220 mg) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Organski sloj je isparen pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku, i formirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem.
[0303]Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH). 4 M vodonik hlorid/dioksan rastvor (0.1 ml) je dodat smeši prečišćenog proizvoda koji je tako dobijen (135.1 mg) i EtOH (2 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etrom i zatim sakupljena filtriranjem kako bi se dobio 2-fluoro-3-{2-[(l-propionilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin5-il}benzil karbamimidoilkarbamat dihidrohlorid (140 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 1 12
[0304]CDI (225 mg) je dodat smeši l-(4-{5-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il)-2-metoksietanon-a (216 mg) i DMF-a (6 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim, gvanidin karbonat (220 mg) je dodat smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno ekstrakcijom sa CHCb. Organski sloj je osušen preko NazS04i evaporisan pod sniženim pritiskom. Smeša dobijena rastvaranjem L-vinske kiseline (59 mg) u mešavini rastvarača (1 ml) McCN i vode u odnosu 9:1 je dodata smeši dobijenog ostatka (166.9 mg) u mešavini rastvarača (4 ml) MeCN i vode u odnosu 9:1, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio 3-{2-[4-(metoksi acetil)piperazin-l-il]pirimidin-5-il}benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (177 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Komparativni primer 316
[0305]4 M vodonik hlorid/EtOH rastvor (1.5 ml) je dodat smeši 2-f1uoro-3-{4-[2-(3-metoksiazetidinl-il)pirimidin-5-il]piperazin-l-il}benzil karbamimidoilkarbamat-a (285 mg) i EtOH (5 ml), stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Precipitirana žuta Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i isprana sa EtOH. Dobijena čvrsta supstanca je osušena na 40°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-fluotT>-3-{4-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]piperazin-l il}benzil karbamimidoilkarbamat trihidrohlorid (330 mg).
Primer 317
[0306]Etil({ l-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}oksi)acetat (45 mg) je pomešan saetanolom, i L-vinska kiselina (15 mg) je dodata, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim je dietil etar dodat. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio etil ({l-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}oksi)acetat L-tartarat (28 mg).
Primer 318
[0307]AIM vodeni rastvor NaOH je dodat smeši metil 4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il}-3-hlorobenzoata
(208 mg), THF-a (2 ml), i EtOH (2 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smešaje neutralisana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, i precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem. 4 M vodonik hlorid/dioksan rastvor (1 ml) je dodat smeši dobijene čvrste supstance i dioksana (3 ml), stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio dihidrohlorid 4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-lil}-3-hlorobenzoeve
kiseline (112 mg).
Primer 319
[0308]Natrijum hidrid (50% suspendovan u mineralnom ulju, 45 mg) je dodat smeši {3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin5-il]fenil}metanola (230 mg) i DMF-a (6 ml) uz hlađenje ledom. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 30 minuta, CDI (275 mg) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i gvanidin karbonat (460 mg) i DBU(388 mg) su zatim dodati, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom, voda je dodata dobijenom ostatku, i formirana nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na baznoj silika gel koloni (CHCh/MeOH). L-vinska kiselina (23 mg) je dodata smeši prečišćenog proizvoda koji je tako dobijen (54 mg), MeCN, i vode, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Formirana nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem, i isprana sa MeCN kako bi se dobio 3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (66 mg).
Komparativni primer 328
[0309] AIM vodeni rastvor NaOH (1.14 ml) je dodat smeši 5-[4-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-f1uorofenil)piperazin-l-il]piridin-2-karboksilat metil estra (326 mg), THF-a (9 ml), i MeOH (3 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. 1 M hlorovodonična kiselina (1.14 ml) je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Formirana čvrsta supstanca je je sakupljena filtriranjem, isprana sa vodom, i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 5-[4-(3-{[(karbamiinidoilkarbamoil)oksi]metiU-2-f1uorofenil)piperazin-l-il]piridin-2-karboksilna kiselina (293 mg).
Primer 344
[0310]AIM vodeni rastvor NaOH je dodat smeši etil 4-{l-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}2-fluorofenil)pirimidin-2-i!]piperidin-4-il}butanoata (256 mg), THF-a (3.3 ml), i EtOH (3.3 ml), sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvorna materija je uklonjena filtriranjem, rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom, i ostatku su zatim dodati voda i 1 M hlorovodonična kiseiina(l .052 ml) na 0°C, stoje praćeno mešanjem na 0°C tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je je sakupljena filtriranjem, isprana sa vodom, i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom. Reakcionoj smeši je dodat MeCN (8 ml), i smeša L-vinske kiseline (76.6 mg), MeCN (4 ml), i vode (0.2 ml) je dodata, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa MeCN, i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio L-tartarat 4-{ l-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metii}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il]butanske kiseline (276 mg).
Primer 345
[0311)Smeši l-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi [metil }-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il benzoeve kiseline (252 mg) i MeOH je dodat 1 M vodeni rastvor NaOH (1 ml), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat 1 M vodeni rastvor HCI-a (I ml), i zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH) onakav kakav jeste.
[0312]Prečišćenom proizvodu tako dobijenom je dodat EtOH. i 4 M vodonik hlorid/dioksan (1 ml) je dodat, sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim je dietil etar dodat. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio 2-fluoro3-[2-(4-hidroksipiperidin-l-il)pirimidin-5-iljbenzil karbamimidoilkarbamat dihidrohlorid (110 mg).
Primer 347
[0313]Smeši l-(3-{2-[3-(metoksimetiI)pirolidin-l-il]pirimidin-5-il}fenil)metanamina (158 mg) i DMF-a (3 ml) je dodat CDI (110 mg), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[0314]Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati, i organski sloj je osušen preko Na:S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila reakciona smeša. Gvanidin hidrohlorid i natrijum hidrid su suspendovani u DMF-u (2 ml), i rastvor reakcione smeše dobijen neposredno pre u DMF-u (1 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je dodata, i nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH). Prečišćenom proizvodu tako dobijenom (73 mg) je dodat pomešani rastvarač (3.3 ml) od MeCN i vode u odnosu 9:1, i dalje, L-vinska kiselina (29 mg) je dodata, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom I sata. Nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio l-karbamimidoil-3-(3-{2-[3-(metoksimetil)pirolidinl-il]pirimidin-5-il}benzil)urea L-tartarat (65 mg).
Primer 397
[0315]Metil 4-(4-}5-[3-(aminometil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il)-3-hlorobenzoat(207 mg) je pomešan sa DMF-om (5 ml), i CDI (154 mg) je dodat na ()°C, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko NazSOa i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa DMF-om (5 ml), i gvanidin hidrohlorid (50 mg) i DBU (204 mg) su dodati, što je praćeno mešanjem na 70°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je zatim dodata, i nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem. Dobijena Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na baznoj silika gel koloni (CHCb/MeOH) kako bi se dobio metil 4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)aminojmetil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-I-il}-3-hlorobenzoat
(208 mg).
Primer 398
[0316]Etil l-{5-[3-(aminometil)feniI]pirimidin-2-il}piperidin-4-karboksilat (303 mg) je pomešan sa DMF-om (5 ml), i CDI (188 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom I sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Gvanidin hidrohlorid (170 mg) i natrijum hidrid (55% suspendovan u ulju) (77 mg) su suspendovani u DMF-u (2 ml), t rastvor reakcione smeše dobijen neposredno pre u DMF-u (1 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom I sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je zatim dodata, i nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH) kako bi se dobio etil l-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-karboksilat (74 mg).
Komparativni primer 546
[0317]terc-Butil [3-(2-hloropirimidin-5-il)benzil]karbamat (16 mg) i l-metil-2-pirolidinon (0.2 ml) su pomešani, i etil 4-aminopiperidin-l-karboksilat (8 mg) i natrijum karbonat (20 mg) su dodati, što je praćeno mešanjem na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim filtrirana, i filtrat je prečišćen preparativnom tečnom hromatografijom (MeOH/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline). Prečišćenom proizvodu koji je tako dobijen su dodati MeOH (0.5 ml) i 4 M vodonik hlorid/EtOAc rastvor (0.5 ml), što je praćeno mešanjem tokom 2 sata. Reakciona smešaje koncentrovana, i dobijenom ostatku je dodat DMF (0.2 ml) i CDI (4 mg), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat gvanidin karbonat (9 mg), što je praćeno mešanjem na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i nerastvorna materija je zatim filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom tečnom hromatografijom (MeOH/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) kako bi se dobio etil 4-{[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]amino}piperidin-lkarboksilat (1.9 mg).
Komparativni primer 567
[0318]4-{]-[3-({[terc-Butil(dimetir)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]azetidin-3-il}piperidin (70 mg) i TEA (73 mg) su pomešani sa dihlorometanom (2 ml), i acetil hlorid (22 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati CHCh i 1 M vodeni rastvor NaOH, organski sloj je osušen preko Na:S04, i organski sloj je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa THF-om (2 ml), i 1 M TBAF/THF rastvor (0.3 ml) je dodat, Što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši su dodati CHCb i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i organski sloj je osušen preko NaaS04. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen jc pomešan sa DMF-om, i CDI (65 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat gvanidin karbonat (140 mg), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je dodata, i nerastvorna materija je sakupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na baznoj silika gel koloni (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (1 ml), i L-vinska kiselina (16 mg)je dodata, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio 3-[3-(l-acetilpiperidin-4-iI)azetidin-lil]-2-fiuorobenzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (49 mg).
Komparativni primer 568
[0319]3-[4-(6-terc-Butoksipiridin-3-il)piperazin-l-il]-2-fluorobenzi] karbamimidoilkarbamat (132 mg) je rastvoren u dihlorometanu (3.4 ml), i TFA (508 mg) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa CHCb/MeOH, i bazni silika gel je dodat, što jc praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na baznoj silika gel koloni (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa EtOH (5 ml), i L-vinska kiselina (41.0 mg) je dodata, što je praćeno mešanjem na 80°C tokom 1 sata, a zatim mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa EtOH, i zatim osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-fluoro-3-[4-(6-okso-I,6-dihidropiridin-3-il)piperazin-l-il]benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (125 mg).
Komparativni primer 588
[0320]Metil 5-{4-[({l-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]azetidin-3-il}oksi)metil]piperidin-l-il }piridin-2-karboksilat (69 mg), DMF (2 ml), i CDI (60 mg) su pomešani, sto je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat gvanidin karbonat (120 mg), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i voda i CHCb su dodati. Organski sloj je osušen preko NaiSO^ i koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH).
[0321]Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa metanolom (1 ml) i THF-om (2 ml), i I M vodeni rastvor NaOH (0.2 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (0.2 ml), što je praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat metanol, nerastvorna materija je izdvojena filtriran jem, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat metanol, nerastvorna materija je izdvojena filtriranjem, i filtrat je koneentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata mala količina metanola a zatim dietil etra. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio 5-[4-({[l-(3-([(karbamimidoilkarbamoir)oksi]metil}-2-fluorofenil)azetidin-3il]oksi}metil)piperidin-l-il]piridin-2-karboksiIna kiselina (23 mg).
Komparativni primer 615
[0322] Smeši (3-{3-[(64erc-butoksipiridin-3-il)oksi]azctidin-l-il}-2-fluorofenil)metanola (120 mg) and DMF-a (2 ml) je dodat CDI (130 mg), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat gvanidin karbonat (260 mg), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda i CHCb su dodati, i organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (CHCb/MeOH). Prečišćeni proizvod tako dobijen je pomešan sa dihlorometanom (2 ml), i TFA (0.5 ml) je dodat, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koneentrovan pod sniženim pritiskom, i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i CHCb su zatim dodati. Organski sloj je osušen preko Na2S04i zatim koneentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pomešan sa pomešanim rastvorom MeCN i H2O u odnosu 95:5, i L-vinska kiselina (41 mg) je dodata, stoje praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem kako bi se dobio 2-fluoro-3-{3-[(6-okso-l,6-dihidropiridin-3il)oksi]azetidin-l-il}benzil karbamimidoilkarbamat L-tartarat (118 mg).
Primer 619
[0323] 2-Fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat hidrohlorid (54 mg), CHCb (8 ml), i MeOH (3 ml) su pomešani, i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat, što je praćeno mešanjem tokom 10 minuta. Organski sloj je osušen preko Na2S04, i rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom. Čvrst ostatak je isparen sa EtOAc i filtriran kako bi se dobila bezbojna čvrsta supstanca.
[0324] Dobijena čvrsta supstanca je pomešana sa smešom rastvarača EtOH (0.54 ml) i vode (0.54 ml), i I M vodenim rastvorom fosforne kiseline, što je praćeno mešanjem tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, i isprana sa smešom (1:1) EtOH i vode. Dobijena čvrsta supstanca je osušena na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-fluoro-3-[2-(morfolin 4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat fosfat (45 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0325J Jedinjenja iz Primera i Komparativnih Primera koja su prikazana u tabelama dole su prikazana korišćenjem odgovarajućih početnih materijala na isti način kao metode u Primerima i Komparativnim Primerima iznad. Strukture, metode pripremanja, i fizičkohemijski podaci za jedinjenja iz Primera i Komparativnih Primera su prikazani u tabelama dole. U daljem tekstu. Komparativni primer je označen slovom C pored broja Primera.
[0327] Jedinjenja iz primera i komparativnih primera prikazanih u tabelama ispod, pripremljena su koristeći respektivne odgovarajuće početne materijale na isti način kao i metode iz primera i komparativnih primera iznad. Ove strukture, metode pripremanja i fizičko hemijski podaci za jedinjenja iz primera i komparativnih primera prikazani su u tabelama ispod. U daljem tekstu komparativni primer je označen slovom C pored broja primera.
Industrijska primenljivost
[0328] Jeđinjenje formule (I) ili so tog jedinjenja poseduje VAP-1 inhibttivno dejstvo i može biti korišćeno kao agens za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa VAP-1.

Claims (17)

1. Jeđinjenje predstavljeno formulom (I) ili so tog jedinjenja: gde A je Q' je N, Q2 je CRQ<22>. Q<4>je CRQ<42>. Q5 je<N,> RQ<22>j R<042>su Hi R<1>,R<2>,R<3>i R<4>su isti ili međusobno različiti, i jesu H ili halogen, E je prosta veza, G je prosta veza, J je prosta veza, LjeOili NH, U je prosta veza ili O, V je prosta veza. ili Ci-Cf, alkilen koji može biti supstituisan sa okso (=0), W je prosta veza, Xje gde je T<1>prosta veza, CRTIIR<Ti2>, ili NR™, T2 je CR<I21>R<T22>ili NR<T23>, T3 je CR<131>ili N. T4 je CR<T41>R<142>Hi NRTO T5 je prQsta veza^(CR<T5l>R<T52>)m?JJj NRI^ jO } e CR<T61RT>f'<2>,> O ili NR™, R™,RTI2,RTI3,RT21,RT22.RT23, R™RT<41>.RT42.R143.R151, RT52, R™,RT6i, R™iR™suisti ili međusobno različiti, i jesu H, OH, halogen, Cj-6 alkil koji može biti supstituisan, aril koji može biti supstituisan, cikloalkil koji može biti supstituisan, grupa sa hetero prstenom koja može biti supstituisana, 0-(Ci-<, alkil koji može biti supstituisan), NH(Ci-6alkil koji može biti supstituisan), N(Ci-6alkil koji može biti supstituisan)2, NH(aril koji može biti supstituisan), N(aril koji može biti supstituisan^, S0i-(Ci-6alkil koji može biti supstituisan), ili SOi-(cikloalkil koji može biti supstituisan), ili Rm iR161,R"1 i R™,RT13 i RT6>,RTI3iR™,RT21iR131.RT23iRT31,RT4> i R™. R1'43 i Rm RT41iRT53. ili R<T43>i R<T53>mogu biti kombinovani međusobno da formiraju novu vezu, ili R i R1'12,RT2<1>i R<122>,RT4<1>i R<T4>2.RT5<1>i R<T52>. ili R<T61>i R<T62>mo<g>u biti kombinovani međusobno da formiraju okso (=0), i mje 1 ili 2.
2. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je X T<1>je prosta veza, CR11 'R112, ili NRT13, T2 je CRI21R122, T3 je CR'<ni>ili N. T4 je CRT4IRT4<2>, T5 je prosta veza, (CRl5lR| S2)m. ili NR<153>, T6 je CR<T6>,R<T62>. O. ili NR™, R<i2i>j Roi m0gU biti kombinovani međusobno da formiraju novu vezu, ili R<T11>i R112 mogu biti kombinovani međusobno da formiraju okso (=0). R™,R1<1>2RT21,RT<22>, R<T3>1,RT41,RT<4>2,RT51 i R<T52>su isti ili međusobno različiti, i jesu H, halogen ili Ci-6alkil koji može biti supstituisan, R113 i R153su H, R<T61>je H, RT62 je OH, Cj-6alkil (u kome Ci-6alkil može biti supstituisan sa 0-(Ci-<, alkil) ili COOH), ili 0-(Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa 0-(Ci-6 alkil)), R™ je C0-(Ci-5alkil koji može biti supstituisan sa 0-(Ci-ealkil) ili monociklični nezasićeni hetero prsten (prstenovi) koji sadrži azot, CO-fcikloalkil), CO-(aril), C0-( grupa sa monocikličnim nezasićenim hetero prstenom koji sadrži azot), CON(Cj-6alkil)2, ili S02-(C 1-6 alkil), i mje 1.
3. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, gde R',R2, R3 su H i R4 je halogen, Uje O, V je Ci-6 alkilen koji može biti supstituisan sa okso (=0).
4. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 3, gde Xje T<1>je prosta veza ili CRTIIR<TI2>, T2 je CR<T2I>R<122>. T3 je CR<131>ili N, T4 je CRT4IR<142>, T5 je prosta veza ili (CRT51R I52)m. T6 je NRT63, R™, R"2, R121, RT22,R<T31>, R<T41>, R142, R151 i R152 je<H.> R<Tft3>je C0-(Ci-5alkil koji može biti supstituisan sa 0-(Ci-6alkil) ili monociklični nezasićeni hetero prsten (prstenovi) koji sadrži azot), CO-(cikloalkil), CO-(aril), C0-( grupa sa monocikličnim nezasićenim hetero prstenom koji sadrži azot), CON(Ci-&alkil)2, ili S02-(Ci-6 alkil), i m je 1.
5. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 4, gde T<1>je CRniRTI2, T2 je CRT2IR<T22>, T<3>je CR<131>, T4 je CR,<4I>R<142>, Ts je (CR<T5l>R<T52>)m, T6 je NR'1'63, i mje 1.
6. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 5, gde L je O.
7. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 6, gde R163 je acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-l-oksoetii, 2-metoksi-l- oksoetil, 3-metoksi-l-oksopropil, 3-metoksi-2,2-dimetil-l-oksopropil, ciklopropilkarbonil, benzoil, piridin-3-ilkarbonil, dimetilaminokarbonil, metilsulfonil, ili etilsulfonil.
8. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 7, gde R<T63>je acetil, propionil, izobutiril, pivaloil, 2-etoksi-l-oksoetil, ciklopropilkarbonil, benzoil, piridin-3-ilkarbo-nil, dimetilaminokarbonil, ili metilsulfonil.
9. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od 1- karbamimidoil-3-{3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil} uree, 2- fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimiđoilkarbamata, 3- {2-[(3S)-3-fluoropiroIidin-I-il|pirimidin-5-il}benzil karbamimiđoilkarbamata, 2- fluoro-3-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimiđoilkarbamata, 3- (4-{4-[5-(3-{[(karbamimidoilkarbamoil)oksi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il}fenil)propanske kiseline, 3-{2-[(l-acetilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il}-2-fluorobenzil karbamimiđoilkarbamata, 3-(2-{[1 -(cikIopropilkarbonil)piperidin-4-il]metoksi}pirimidin-5-il)-2-fluorobenziI karbamimiđoilkarbamata, 2-fluoro-3-(2-{[ 1 - (piridin-3-ilkarbonil)piperidin-4-iI]metoksi}pirimidin-5-iI)benzil karbamimiđoilkarbamata, i 1 -(3 - {2- [(1 -acetilpi peridin-4-i 1 )metoksi jpirim idin-5 -i 1} -2-fl uorobenzi l)-3 - karbamimidoiluree, ili njihovih soli.
10. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
11. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje 2-fluoro-3-[2-(3-metoksiazetidin-l-il)pirimidin-5-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
12. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje 3-{2-[( 1 -acctilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il} -2-fl uorobenzi I karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
13. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje 3-(2-{[l-(cik.lopropilkarbonil)piperidin-4-ii]metoksi}pirimidin-5-il)-2-fluoro benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegova so.
14. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-iljbenzil karbamimidoilkarbamat monofosfat.
15. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jeđinjenje 3-{2-[(l-acetilpiperidin-4-il)metoksi]pirimidin-5-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat monofosfat.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 9 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
17. Jeđinjenje ili so tog jedinjenja prema patentnom zahtevu 9 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju dijabetesne nefropatije ili dijabetesnog makularnog edema.
RS20160592A 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje gvanidina RS54965B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011056031 2011-03-15
EP12758359.9A EP2695881B1 (en) 2011-03-15 2012-03-13 Guanidine compound
PCT/JP2012/056429 WO2012124696A1 (ja) 2011-03-15 2012-03-13 グアニジン化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54965B1 true RS54965B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=46830763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170648A RS56136B1 (sr) 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje guanidina
RS20160592A RS54965B1 (sr) 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje gvanidina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170648A RS56136B1 (sr) 2011-03-15 2012-03-13 Jedinjenje guanidina

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8716470B2 (sr)
EP (2) EP2695881B1 (sr)
JP (1) JP5991313B2 (sr)
KR (1) KR101879011B1 (sr)
CN (1) CN103459369B (sr)
AU (2) AU2012227383B2 (sr)
BR (1) BR112013023048B1 (sr)
CA (1) CA2830157C (sr)
CO (1) CO6821938A2 (sr)
CY (2) CY1117803T1 (sr)
DK (2) DK2695881T3 (sr)
EA (2) EA025839B1 (sr)
ES (2) ES2628850T3 (sr)
HR (2) HRP20160944T1 (sr)
HU (2) HUE034860T2 (sr)
IL (2) IL228040A (sr)
LT (1) LT3002278T (sr)
ME (2) ME02465B (sr)
MX (1) MX354458B (sr)
MY (1) MY177070A (sr)
PH (1) PH12013501750A1 (sr)
PL (2) PL2695881T3 (sr)
PT (2) PT3002278T (sr)
RS (2) RS56136B1 (sr)
SG (2) SG193307A1 (sr)
SI (2) SI2695881T1 (sr)
SM (2) SMT201700277T1 (sr)
TW (2) TWI545111B (sr)
UA (1) UA110515C2 (sr)
WO (1) WO2012124696A1 (sr)
ZA (1) ZA201306341B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160113893A1 (en) 2013-06-12 2016-04-28 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
ES2724577T3 (es) 2013-07-30 2019-09-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Análogos de piridina-piperazinilo sustituidos como compuestos antivirales de RSV
CN105612152A (zh) * 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
AU2016301745B2 (en) * 2015-08-06 2020-07-16 Ube Industries, Ltd. Substituted guanidine derivative
WO2017098236A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
US10730850B2 (en) 2016-03-03 2020-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as AOC3 inhibitors
WO2017148518A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-cyano-benzyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as aoc3 inhibitors
EP3455216B1 (en) 2016-05-12 2020-11-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridinyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof as aoc3 inhibitors
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
EP3532466A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 E-Therapeutics plc Modulators of hedgehog (hh) signalling pathway
LT3564230T (lt) 2016-12-28 2022-04-11 Ube Industries, Ltd. Pakeistas guanidino junginys
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
CN106866575A (zh) * 2017-03-21 2017-06-20 苏州汉德创宏生化科技有限公司 2‑(1‑哌啶基)‑5‑溴噻唑的合成方法
EP3774742A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of 2,2-dimethylpiperazine
MX2021003559A (es) 2018-09-28 2021-08-24 Acucela Inc Inhibidores de vap-1.
CA3114166A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Acucela Inc. Inhibitors of vap-1
CN112789277B (zh) * 2018-10-22 2022-11-04 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN111196806B (zh) * 2018-11-20 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 胍类衍生物及其用途
AU2020377093B2 (en) 2019-10-29 2026-02-26 Eccogene Inc. SSAO inhibitors and use thereof
WO2021247916A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
CA3193057A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
IL317674A (en) 2022-05-26 2025-02-01 Tes Pharma S R L PYRIMIDINONE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ACUTE INFLAMMATION

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1181871B (it) 1985-04-01 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori selettivi delle benzilamminossidasi rispetto ad altre amminossidasi
WO1993023023A1 (en) 1992-05-15 1993-11-25 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
DE19518073A1 (de) 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH11502876A (ja) * 1996-01-26 1999-03-09 藤沢薬品工業株式会社 グアニジン誘導体
WO2002002990A1 (en) 1999-02-23 2002-01-10 Federal State Unitary Enterprise Chemical Automatic Design Bureau (Cadb) Coaxial spray nozzle injector
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
JP2004502682A (ja) 2000-07-05 2004-01-29 バイオティ　セラピーズ　コーポレイション 銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤
ES2168084B1 (es) 2000-11-07 2003-11-16 Univ Barcelona Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv) (v) para el tratatamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus.
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
AR042941A1 (es) 2003-01-27 2005-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de tiazol, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos inhibidores de la proteina-1 de adhesion vascular (vap-1)
CN100491361C (zh) * 2003-01-27 2009-05-27 安斯泰来制药有限公司 噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途
US20060229346A1 (en) 2003-03-31 2006-10-12 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
CN101031555A (zh) * 2004-07-27 2007-09-05 安斯泰来制药有限公司 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
TWI437986B (zh) 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
PL2479165T3 (pl) 2009-09-16 2018-05-30 Astellas Pharma Inc. Związek glicynowy

Also Published As

Publication number Publication date
HUE028394T2 (en) 2016-12-28
HRP20160944T1 (hr) 2016-10-07
AU2012227383A1 (en) 2013-09-19
WO2012124696A1 (ja) 2012-09-20
SI3002278T1 (sl) 2017-08-31
CO6821938A2 (es) 2013-12-31
HRP20170783T1 (hr) 2017-09-22
JP5991313B2 (ja) 2016-09-14
CY1119170T1 (el) 2018-02-14
MY177070A (en) 2020-09-04
EA025839B1 (ru) 2017-02-28
ES2628850T3 (es) 2017-08-04
US20140100210A1 (en) 2014-04-10
JPWO2012124696A1 (ja) 2014-07-24
PL3002278T3 (pl) 2017-09-29
IL228040A (en) 2017-09-28
IL240047A (en) 2017-08-31
EA201500448A1 (ru) 2015-08-31
SG10201503044UA (en) 2015-06-29
ME02465B (me) 2017-02-20
US8716470B2 (en) 2014-05-06
AU2016202010A1 (en) 2016-04-21
SI2695881T1 (sl) 2016-08-31
TW201300357A (zh) 2013-01-01
US20150203480A1 (en) 2015-07-23
ES2575478T3 (es) 2016-06-28
MX354458B (es) 2018-03-06
KR101879011B1 (ko) 2018-07-16
ZA201306341B (en) 2014-10-29
BR112013023048A2 (pt) 2016-12-06
ME02853B (me) 2018-04-20
AU2016202010B2 (en) 2017-02-23
TWI545111B (zh) 2016-08-11
CN103459369B (zh) 2015-05-27
CN103459369A (zh) 2013-12-18
IL240047A0 (en) 2015-08-31
CA2830157A1 (en) 2012-09-20
AU2012227383B2 (en) 2016-05-19
PT2695881T (pt) 2016-07-13
CA2830157C (en) 2019-02-26
TW201607939A (zh) 2016-03-01
US9051283B2 (en) 2015-06-09
PL2695881T3 (pl) 2016-11-30
DK2695881T3 (en) 2016-06-13
US20130143860A1 (en) 2013-06-06
HK1187341A1 (en) 2014-04-04
MX2013010552A (es) 2013-12-02
SMT201600227B (it) 2016-08-31
EP2695881A1 (en) 2014-02-12
EP3002278B1 (en) 2017-04-19
EP2695881A4 (en) 2014-09-10
PH12013501750A1 (en) 2016-07-29
CY1117803T1 (el) 2017-05-17
RS56136B1 (sr) 2017-10-31
UA110515C2 (ru) 2016-01-12
LT3002278T (lt) 2017-06-26
US9556160B2 (en) 2017-01-31
SG193307A1 (en) 2013-10-30
EA024102B1 (ru) 2016-08-31
BR112013023048B1 (pt) 2022-01-11
TWI547491B (zh) 2016-09-01
KR20140014153A (ko) 2014-02-05
SMT201700277T1 (it) 2017-07-18
EP2695881B1 (en) 2016-04-27
HUE034860T2 (en) 2018-03-28
DK3002278T3 (en) 2017-07-24
NZ615090A (en) 2015-02-27
EA201391315A1 (ru) 2014-01-30
PT3002278T (pt) 2017-06-29
IL228040A0 (en) 2013-09-30
EP3002278A1 (en) 2016-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54965B1 (sr) Jedinjenje gvanidina
EP2041093B1 (en) Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
JPWO2010058846A1 (ja) ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
WO2011034078A1 (ja) グリシン化合物
NZ615090B2 (en) Guanidine compound
HK1187341B (en) Guanidine compound
HK1127608B (en) Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases