RS54967B1 - Rastvor za oralno ordiniranje - Google Patents

Rastvor za oralno ordiniranje

Info

Publication number
RS54967B1
RS54967B1 RS20160549A RSP20160549A RS54967B1 RS 54967 B1 RS54967 B1 RS 54967B1 RS 20160549 A RS20160549 A RS 20160549A RS P20160549 A RSP20160549 A RS P20160549A RS 54967 B1 RS54967 B1 RS 54967B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
solution
oral administration
solution according
compound
Prior art date
Application number
RS20160549A
Other languages
English (en)
Inventor
Ayako Okamoto
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of RS54967B1 publication Critical patent/RS54967B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedan rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-ona, ili neke njegove soli, koji je pogodan za oralno ordiniranje.
STANJE TEHNIKE
Poznato je da 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (u nastavku će se nazivati jedinjenje (1)), ili neka njegova so, ima delimično dejstvo agonista receptora dopamina D2, dejstvo antagonista receptora serotonina 5-HT2A i dejstvo antagonista receptora adrenalina a1, a još ima i dejstvo inhibitora za apsorpciju serotonina (ili inhibitorno dejstvo na apsorpciju serotonina), a pored pomenutih dejstava (patentni dokument 1), ima i širok spektar u tretmanu centralnih neuroloških bolesti (naročito šizofrenije).
Pored toga, jedinjenje (1), ili neka njegova so, je teško rastvorno u vodi i ima gorak ukus.
fLista dokumenatal
[patentni dokument]
Patentni dokument 1: JP-A-2006-316052
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Problemi koje treba da reši ovaj pronalazak
Farmaceutski rastvor jedinjenja (1), ili neke njegove soli, koji je efikasan pri oralnom ordiniranju, specifično udovoljava potrebe pacijenata sa centralnim neurološkim bolestima (naročito pacijentima sa mentalnim bolestima, kao što je šizofrenija i slično), koji imaju teškoće sa gutanjem čvrstog agensa za oralno ordiniranje. Pored toga, oralni rastvor za ordiniranje olakšava doktoru postupak prilikom određivanja doze pacijentima i slično.
Za formulisanje rastvora za oralno ordiniranje jedinjenja (1), ili neke njegove soli, poželjno je da se lek, koji je slabo rastvoran u vodi, solubilizuje. Pored toga, poželjno je da rastvor ima manje gorak ukus, jer tada se lakše uzima.
Načini rešavanja problema
Ovi pronalazači su obavili razna ispitivanja u pokušaju da reše gore pomenute probleme, pa su otkrili da rastvor za oralno ordiniranje jedinjenja (1), ili neke njegove soli, u kome je ovaj lek solubilizovan, može da se dobije dodavanjem u njega najmanje jdnog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, pa podešavanjem njegovog pH na 2.5 - 4.5. Pored toga, otkrili su da se izvanredna sposobnost puferovanja može dobiti dodavanjem glicina u taj rastvor. Pored toga, oni su otkrili da može da se dobije rastvor koji ima manje gorak ukus i lakše se uzima, unapređivanjem gore pomenutog efekta tako što se u taj rastvor dodaje najmanje jedan agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome. Ovaj pronalazak je kompletiran na osnovu tih otkrića.
Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na sledeće.
[1] Rastvor za oralno ordiniranje koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so, i
najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, a ima pH 2.5 - 4.5.
[2] Rastvor iz gore pomenutog [1], sadrži još i glicin.
[3] Rastvor iz gore pomenutog [1] ili [2], pri čemu najmanje jedno jedinjenje,
koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, predstavlja mlečna kiselina.
[4] Rastvor prema gore pomenutim [1] - [3], sadrži njamanje jedan agens za
poboljšavanje i/ili maskiranje arome.
[5] Rastvor prema gore pomenutim [1] - [4], sadrži još i neki agens za
solubilizaciju.
[6] Rastvor za oralno ordiniranje koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so,
najmanje jedan agens za poboljšavanje ili maskiranje arome i najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, a ima pH 2.5 - 4.5.
[7] Rastvor za oralno ordiniranje koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so,
najmanje jedan agens za poboljšavanje ili maskiranje arome, i najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina i jabučna kiselina, a ima pH 2.5 - 4.5.
[8] Rastvor iz gore pomenutog [6] ili [7], sadrži još i neki agens za
solubilizaciju.
[9] Rastvor iz gore pomenutog [6] ili [7], pri čemu najmanje jedan agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome predstavlja glicin.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska je vodeni rastvor.
Efekat ovog pronalaska
U skladu sa ovim pronalaskom, rastvorljivost jedinjenja (1), i neke njegove soli, može da se poboljša, tako da se dobije rastvor za oralno ordiniranje, koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so, rastvoreno u tom rastvoru sa željenom koncentracijom. Pored toga, ovaj rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, koji sadrži glicin, ima izvanrednu mogućnost puferovanja, tako da kada se čak razblaži pijaćom vodom prilikom upotrebe, njegovo pH ne varira mnogo, čime se sprečava taloženje jedinjenja (1), ili neke njegove soli, zbog promene pH. Pored toga, rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, koji sadrži najmanje jedan agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome, suzbija gorak ukus, ima dobru aromu i lako se pije.
Opis realizacija
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska kao akivni sastojak sadrži jedinjenje (1) ili neku njegovu so. Jedinjenje (1), ili neke njegove soli, može da se dobije po postupku koji je opisan u dokumentu JP-A-2006-316052, ili nekim postupkom koji je njemu analogan.
So jedinjenja (1), koja je upotrebljiva u ovom pronalsku, nije naročito ograničena, sve dok je to farmakološki prihvatljiva so. Na primer, mogu se pomenuti neorganske kisele soli, kao što su sulfat, nitrat, hidrohlorid, fosfat, hidrobromid i slično, organske kisele soli, kao što su acetat, sulfonat, kao što su p-toluensulfonat, metansulfonat, etansulfonat i slično, pa oksalat, maleat, fumarat, malat, tartarat, citrat, sukcinat, benzoat i slično.
Sadržaj jedinjenja (1), ili neke njegove soli, u rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, obično je od oko 0.01 - oko 6 mg/mL, poželjno od oko 0.1 - oko 3 mg/mL, poželjnije od oko 0.5 - oko 1 mg/mL, računato kao jedinjenje (1).
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska sadrži najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina. Od ovih poželjne su mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina ili jabučna kiselina, poželjnije su mlečna kiselina ili fosforna kiselina, a naročito poželjna je mlečna kiselina.
Mlečna kiselina može biti D-mlečna kiselina, L-mlečna kiselina, smeša L-mlečne kiseline i D-mieČne kiseline, ili racemska smeša L-mlečne kiseline i D-mlečne kiseline.
U rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, sadržaj "najmanje jednog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina" obično je oko 0.5 - oko 200 mg/mL, poželjno oko 1 - oko 50 mg/mL, poželjnije oko 5 - oko 20 mg/mL.
Pošto rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska sadrži "najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina", rastvorljivost jedinjenja (1), ili neke njegove soli, može da se poboljša, tako da se rastvaranjem sa željenom koncentracijom može dobiti peparat rastvora za oralno ordiniranje, koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska karakteriše pH 2.5 - 4.5.
Poželjno je da pH rastvora za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska bude 2.5 - 4.0, poželjnije 3.0 - 3.6, a naročito poželjno 3.0 - 3.4.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, koji ima pH unutar gore pomenutog opsega, može da poboljša rastvorljivost jedinjenja (1) i neke njegove soli, tako da se može dobiti rastvor za oralno ordiniranje, koji sadrži jedinjenje (1) ili neku njegovu so, rastvorene u ovom rastvoru sa željenom koncentracijom.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska poželjno je da ima pH puferovano tako da se nalazi unutar gore pomenutog opsega. U ovom pronalasku, postupak za podešavanje pH i postupak puferovanja nisu naročito ograničeni, tako da se može upotrebiti bilo koji postupak koji je poznat u oblasti farmaceutskih preparata (na primer, dodavanjem agensa za puferovanje, podešivača pH).
Na primer, pH se može podesiti da bude u gore pomenutom opsegu i puferovati dodavanjem odgovarajuće količine neke kiseline kao što su, na primer, mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili sirćetna kiselina, i odgovarajuće količine neke baze, naročito natrijum-hidroksida, u rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska. Posle puferovanja, rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska može da održava pomenuti opseg pH, čak i kada se, prilikom upotrebe razblaži sa nekim neutralnim, slabo kiselim ili slabo baznim napitkom.
U ovom pronalasku, kada je mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili sirćetna kiselina, koja predstavlja bitnu komponentu, sadržana u nekoj količini koja je u stanju da podešava i puferuje pH unutar gore pomenutog opsega, ne mora biti sadržane još neke količine kiseline i odgovarajuće količine neke baze.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrži glicin.
U ovom pronalasku, dodatak glicina može da pojača sposobnost puferovanja.
Zavisno od sklonosti pacijenata, ovaj rastvor za oralno ordiniranje se može pre upotrebe razblaživati sa pijaćom vodom, kao što je mineralna voda, česmena voda i slično, da se poveća zapremina, tako da se lakše pije. U rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, jedinjenje (1) se rastvara na pH-zavisan način, pa stoga, kada se ovaj rastvor razblažuje sa vodom za piće, naročito sa tvrdom vodom, pH ovog rastvora za oralno ordiniranje može da se promeni, što za rezultat dovodi do taloženja jedinjenja (1), ili neke njegove soli.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska koji sadrži glicin ima izvanrednu sposobnost puferovanja, pa stoga, Čak i kada se razblažuje sa vodom za piće, a naročito sa tvrdom vodom, pH se mnogo ne menja, već se održava u gore pomenutom opsegu, sprečavajući na taj način taloženje jedinjenja (1), ili neke njegove soli.
Sadržaj glicina u rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska obično je oko 0.5
- oko 50 mg/mL, poželjno oko 1 - oko 30 mg/mL, poželjnije oko 5 - oko 20 mg/mL.
U rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, naročito je poželjno da bude sadržana kombinacija glicina i mlečne kiseline. Kombinovanim dodavanjem glicina i mlečne kiseline, poboljšava se sposobnost puferovanja ovog rastvora, čak i kada se razblažuje sa vodom za piće, naročito sa tvrdom vodom, tako da se pH ne menja mnogo, nego se održava u gore pomenutom opsegu, sprečavajući time taloženje jedinjenja (1), ili neke njegove soli.
Kada rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska sadrži glicin i mlečnu kiselinu, maseni odnos glicina i mlečne kiseline (glicin:mlečna kiselina) obično je oko 1:(0.1 - 10), poželjno oko 1 :(0.5 - 5), poželjnije oko 1 :(0.5 - 2).
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrži neki agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome.
Kao agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome, koji može da se upotrebi u ovom pronalasku, mogu se pomenuti aminokiseline, kao što su alanin, treonin, prolin, serin i slične, prirodni agensi za zaslađivanje, kao što su saharoza, fruktoza, dekstroza, maltoza, trehaloza, glukoza, stevia i glicerin i slično, polusintetski agensi za zaslađivanje, kao što su lakctitol, maltitol, ksilitol, sorbitol, manitol i slično, sintetski agensi za zaslađivanje, kao što su sukraloza, saharin, kalijum acesulfam, aspartam i slično, i arome, kao što su trešnja, pomorandža, pepermint, jagoda, jabuka, ananas, anis, breskva, malina, krem pomorandže i slično. Među ovima, kao agensi za zaslađivanje poželjni su sukraloza i stevia. Kao aroma, poželjna je aroma pomorandže. Može se koristiti jedna ili više njenih vrsta.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, sadrži agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome obično u sadržaju od oko 0.1 - oko 800 mg/mL, poželjno oko 0.3 - oko 100 mg/mL, poželjnije oko 0.5 - oko 20 mg/mL.
Pošto glicin ima slatkoću, on takođe funkcioniše i kao agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome. Kada je glicin sadržan u rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, ukupan sadržaj glicina i drugih agenasa za poboljšavanje i/ili maskiranje arome treba da je samo unutar gore pomenutog opsega, kada se radi o aspektu poboljšavanja i/ili maskira nj a arome.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrži i neki agens za solubilizaciju.
Kao agens za solubilizaciju, koji može da se upotrebi u ovom pronalasku, mogu se pomenuti rastvarači mešljivi sa vodom, kao što su etanol, glicerin, propilenglikol, sorbitol, polietilenglikol (npr., polietilenglikol 400), polivinilpirolidon (povidon), benzilalkohol i slično, zatim medicinski prihvatljivi surfaktanti, koji imaju uravnotežen hidrofilni-lipofilni balans (HLB) manji od 15, kao što je estar masne kiseline, estar polioksietilen masne kiseline, estar polioksietilensorbitan masne kiseline (npr., polisorbat 80), polioksietilen monoalkil etar, hidrogenovano ulje, polioksietilen hidrogenovano kastor-ulje (npr., polioksietilen hidrogenovano kastor-ulje 60), poloksamer i slično, ciklični oligosahaidi, kao što su a-ciklodekstrin, (i-ciklodekstrin, hidroksipropil (3-ciklodekstrin (HP|3CD) i slično. Među ovima poželjni su glicerin, propilenglikol, polietilenglikol (npr., polietilenglikol 400), estar polioksietilen sorbitan masne kiseline (npr., polisorbat 80) i HPpCD, a poželjniji su glicerin, propilenglikol i polietilenglikol (npr., polietilenglikol 400). Može se upotrebiti jedna ili više od ovih vrsta.
U rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, sadržaj agensa za solbilizaciju obično je od oko 10 - oko 500 mg/mL, poželjno oko 50 - oko 400 mg/mL, poželjnije oko 100-oko 300 mg/mL.
Kao agens za solubilizaciju koji se može upotrebiti u ovom pronalasku, naročito je poželjna kombinacija propilenglikola i glicerina. Maseni odnos propilenglikola i glicerina (propilenglikohglicerin) je poželjno oko 1:0.1 - 10, poželjnije oko 1:1 - 5, a naročito poželjno oko 1:3.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrži neki stabilizator.
Kao stabilizator mogu se pomenuti, neki agens za helatiranje, kao stoje natrijumova so edetinske kiseline (dinatrijum-edetat (EDTA-2Na), tetranatrijum-edetat (EDTA-4Na) itd.), vinska kiselina, jabučna kiselina, limunska kiselina i slično, a kao antioksidant mogu se pomenuti natrijum-metabisulfit, natrijum-bisulfit, propil galat, natrijum-askorbat i askorbinska kiselina, i slično. Među ovima poželjan je EDTA-2Na. Može se upotebiti jedna ili više vrsta stabilizatora. Ako sadrži neki stabilizator (npr., natrijumovu so edetinske kiseline, naročito EDTA-2Na), rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska može postići stabilnost prezervacije u dužem periodu.
U rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, sadržaj stanilizatora obično je oko 0.001 - oko 2 mg/mL, poželjno oko 0.01 - oko 1 mg/mL, poželjnije oko 0.05 - oko 0.2 mg/mL.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrži još i neki prezervativ.
Kao prezervativ mogu se pomenuti, benzoeva kiselina, natrijum-benzoat, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, benzil alkohol, sorbinska kiselina i kalijum-sorbat, parahidroksibenzoatni estri, dehidrosirćetna kiselina, natrijum-dehidroacetat i slično, među kojima su poželjni metilparaben i propilparaben. Može se upotrebiti jedna ili više njihovih vrsta.
U rastvoru za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, sadržaj prezervativa je obično oko 0.1 - oko 10 mg/mL, poželjno oko 0.5 - oko 2 mg/mL.
Kao prezervativ, koji se može upotrebiti u ovom pronalasku, naročito je poželjna kombinacija metilparabena i propilparabena. Maseni odnos metilparabena i propilparabena (metilparabempropilparaben) poželjno je da bude oko 1:0.01 - 0.5, poželjnije oko 1:0.1 - 0.2, a naročito poželjno oko 1:0.15.
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, pored gore pomenutih komponenti, može da sadrži i neki aditiv koji je poznat u oblasti farmaceutskih preparata. Poželjan primer rastvora za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska predstavlja jedan rastvor za oralno ordiniranje koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so, i najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju Čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina (naročito mlečna kiselina) i ima pH 2.5 - 4.5.
Treba napomenuti da je pored toga, u gore pomenutom rastvoru za oralno ordiniranje, sadržan još i glicin.
Treba napomenuti da je pored toga, u gore pomenutom rastvoru za oralno ordiniranje, sadržan i najmanje jedan agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome (npr., sukraloza, stevia, aroma).
Može se pomenuti da je pored toga, u gore pomenutom rastvoru za oralno ordiniranje sadržan još i neki agens za solubilizaciju (npr., glicerin, propilenglikol, polietilenglikol, estar polioksietilen sorbitan masne kiseline, HPpCD, polioksietilen hidrogenovano kastor-ulje, a naročito neka kombinacija glicerina i propileneglikola).
U gore pomenutom rastvoru za oralno ordiniranje, može se pomenuti da je pored rastvora za oralno ordiniranje sadržan još i neki prezervativ (npr., metilparaben, propilparaben, a naročito neka kombinacija metilparabena i propilparabena) i/ili neki stabilizator (npr., natrijumova so edetinske kiseline (naročito, EDTA-2Na)).
Piostupak za dobijanje rastvora za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska nije naročito ograničen, ovaj rastvor se može pripremiti mešanjem gore pomenutih komponenata nekim poznatim postupkom, podešavanjem vrednosti pH i, ukoliko je neophodno, filtriranjem.
Na primer, rastvor (a) dobijen mešanjem i rastvaranjem u vodi nekog agensa za solubilizaciju (npr., glicerin, polietilenglikol, propilenglikol), kome se opciono dodaje najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, i jedinjenje (1), ili neka njegova so, pomeša se sa rastvorom (b), koji se dobija mešanjem i rastvaranjem u vodi nekog agensa za solubilizaciju (npr., glicerin, polietilenglikol, propilenglikol), koji se opciono dodaje, i nekog aditiva (npr., glicin, agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome (npr., sukraloza, stevia, aroma), prezervativ (npr., metilparaben, propilparaben), stabilizator (npr., EDTA-2Na)), koji se opciono dodaje, pa mešanjem, podešavanjem pH i filtriranjem ove smeše, pri čemu se dobije rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska. Aditiv (npr., glicin, agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome (npr., sukraloza, stevia, aroma), i stabilizator (npr., EDTA-2Na)), može se dodavati i promešati posle mešanja rastvora (a) i (b).
U gore pomenutom koraku pripremanja rastvora (a), redosled dodavanja svake od komponenata nije naročito ograničen. Na primer, najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina se rastvara u smeši agensa za solubilizaciju i vode, a jedinjenje (1), ili neka njegova so, se dodaju i rastvaraju u ovoj smeši, koja daje rastvor (a). Alternativno, jedinjenje (1) ili neka njegova so se disperguje u smeši agensa za solubilizaciju i vode, a najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, se dodaje dobijenoj disperziji, tako da se rastvori gore pomenuto jedinjenje (1), ili neka njegova so, dajući rastvor (a).
U gore pomenutom koraku dobijanja rastvora (b), redosled dodavanja svake od komponenata nije naročito ograničen. Na primer, neki aditiv (npr., glicin, agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome, prezervativ, stabilizator) se rastvara u smeši agensa za solubilizaciju i vode, dajući rastvor (b). Kada se kao prezervativ koristi paraben (npr., metilparaben, propilparaben), rastvor (b) se može takođe dobiti rastvaranjem parabena u smeši agensa za solubilizaciju (npr., propilenglikol itd.) i vode, a različito se može takođe dobiti rastvor (b) rastvaranjem agensa za solubilizaciju (npr., glicerin itd.) i nekog aditiva (npr., glicin, agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome, prezervativ koji se razlikuje od parabena, stabilizator), u vodi. Ovaj rastvor (b) i rastvor (a) se mogu direktno pomešati.
Temperatura na kojoj se paraben rastvara u smeši agensa za solubilizaciju (npr., propilenglikol) i vode, obično je između 45 - 70°C, poželjno 50 - 70°C.
Rastvor za oralno ordiniranje, koji sadrži jedinjenje (1), ili neku njegovu so, iz ovog pronalaska, može se upotrebiti za tretman šizofrenije i srodnih poremećaja (npr., bipolarni poremećaj i demencija) kod humanih pacijenata. Dnevna doza rastvora za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska, obično je 0.1 - 6 mL (0.05 - 6 mg, računato kao jedinjenje (1)), poželjno 0.5 - 4 mL (0.5 - 4 mg, računato kao jedinjenje (1)).
Rastvor za oralno ordiniranje iz ovog pronalaska može se ordinirati direktno, ili posle razblaživanja.
Primeri
Ovaj pronalazak se detaljnije objašnjava pozivanjem na sledeće Primere, koje ne treba shvatiti kao ograničavajuće.
U ovim primerima, 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on se opisuje kao jedinjenje (1).
Primer 1- 1
(1) Pomešaju se polietilenglikol 400 i jedan deo (20 - 30%) prečišćene vode, pa se uz mešanje rastvori DL-mlečna kiselina. Ovom rastvoru se doda Jedinjenje (1), pa se rastvori uz mešanje. (2) Dodaju se metilparaben i propilparaben u smešu propilenglikola i jednog dela (10 - 20%) pečišćene vode, pa se mešajui rastvaraju dok se temperatura održava između 45 - 55°C. Temperatura u sudu se snizi na 40 - 50°C, pa se dodaju dinatrijum-edetat, sukraloza, stevia i glicin, izmešaju i rastvore, a rastvor se uz mešanje ohladi na 25 - 30°C. (3) Gore pomenuti rastvor (2) se uz mešanje doda gore pomenutom rastvoru
(1), pa se izmešaju. Još se doda aroma, pa se sve izmeša.
(4) 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi se dodaje u gore pomenuti rastvor (3), dok se pH ne podesi na 3.0-3.2, pa razblaži sa prečišćenom vodom do konačne koncentracije. Ova smeša se profiltrira kroz sito od nerđajućeg čelika, dajući vodeni rastvor za oralno ordiniranje, koji ima sastav iz Tabele 1.
Primer 1- 2
(1) Pomešaju se polietilenglikol 400 i jedan deo (20 - 30%) prečišćene vode,
pa se uz mešanje doda i disperguje jedinjenje (1). Ovom rastvoru se uz mešanje doda DL-mlečna kiselina da se rastvori jedinjenje (1).
(2) U smešu propilenglikola i jednog dela (10 - 20%) prečišćene vode dodaju
se metilparaben i propilparaben, pa se izmešaju i rastvore, uz održavanje temperature na 50 - 70°C. Ovaj rastvor se uz mešanje ohladi na 25 - 30°C.
(3) Uz mešanje se dodaju dinatrijum-edetat, sukraloza, stevia i glicin sa
jednim delom (10 - 20%) prečišćene vode, pa rastvore.
(4) Gore pomenuti rastvor (1) i gore pomenuti rastvor (2) se uz mešanje
dodaju u gore pomenuti rastvor (3), pa se izmešaju. Doda se još aroma i sve se promeša.
(5) U gore pomenuti rastvor (4) dodaje se 1M rastvor natrijum-hidroksida u
vodi dok se ne podesi pH na 3.0-3.2, pa se razblaži prečišćenom vodom do konačne koncentracije. Ova smeša se profiltrira kroz sito od nerđajućeg Čelika, dajući rastvor za oralno ordiniranje koji ima sastav iz Tabele 1.
Primer 2
Na isti način kao u Primeru 1, izuzev što je dodata količina jedinjenja (1) prepolovljena, dobijen je vodeni rastvor jedinjenja (1) (0.5 mg/mL) za oralno ordiniranje.
Primer 3- 1
(1) Pomešaju se glicerin i jedan deo (20 - 30%) prečišćene vode, pa se uz
mešanje doda DL-mlečna kiselina i rastvori. Ovom rastvoru se doda Jedinjenje (1), pa rastvori uz mešanje.
(2) U smešu propilenglikola i jednog dela (10 - 20%) prečišćene vode dodaju
se metilparaben i propilparaben, pa se izmešajui rastvore, uz održavanje temperature na 45 - 55°C. Temperatura u sudu se snizi na 40 - 50°C, pa se dodaju dinatrijum-edetat, sukraloza i glicin, promešaju i rastvore, pa se ovaj rastvor uz mešanje ohladi na 25 - 30°C. (3) Gore pomenuti rastvor (2) se uz mešanje doda u gore pomenuti rastvor
(1), pa se oni izmešaju. Doda se još aroma i sve se promeša..
(4) U gore pomenuti rastvor (3) se dodaje 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi dok se ne podesi pH na 3.0-3.2, pa se razblaži prečišćenom vodom do konačne koncentracije. Ova smeša se profiltrira kroz sito od nerđajućeg čelika, dajući vodeni rastvor za oralno ordiniranje, koji ima sastav dat u Tabeli 2.
Primer 3- 2
(1) Pomešaju se oko polovina količine propilenglikola i jedan deo (20 - 30%)
prečišćene vode, pa se doda jedinjenje (1) i disperguje uz mešanje. Ovom rastvoru se uz mešanje doda DL-mlečna kiselina da se rastvori jedinjenje (1).
(2) Metilparaben i propilparaben se dodaju u smešu preostalog propilenglikola
i jednog dela (10 - 20%) prečišćene vode, pa se mešaju i rastvore, uz održavanje temperature na 50 - 70°C. Ovaj rastvor se uz mešanje ohladi na 25 - 30°C.
(3) Glicerin, dinatrijum-edetat, sukraloza i glicin se dodaju u jedan deo (10 -
20%) prečišćene vode i rastvore u ovoj smeši.
(4) Gore pomenuti rastvor (1) i gore pomenuti rastvor (2) se uz mešanje
dodaju u gore pomenuti rastvor (3), pa se promešaju. Doda se još aroma i sve se promeša.
(5) U gore pomenuti rastvor (4) dodaje se 1M rastvor natrijum-hidroksida u
vodi dok se ne podesi pH na 3.0-3.2, pa se razblaži prečišćenom vodom do konačne koncentracije. Ova smeša se profiltrira kroz sito od nerđajućeg čelika, dajući vodeni rastvor za oralno ordiniranje, koji ima sastav dat u Tabeli 2.
Primer 4
Na isti način kao u Primeru 3, izuzev što je dodata količina jedinjenja (1) smanjena na polovinu, dobijen je vodeni rastvor jedinjenja (1) (0.5 mg/mL) za oralno ordiniranje.
Primeri 5- 8
Vodeni rastvori iz Primera 5 - 8 imaju sastave za oralno ordiniranje date u Tabelama 3 -6, a mogu se dobiti postupcima koji su analogni Primerima 1 - 4.
Eksperimentalni Primer 1
Promene vrednosti pH, kada se rastvor za oralno ordiniranje razblažuje sa pijaćom vodom, ispitivane su u testovima koji slede.
<postupak testa>
Rastvori iz Primera 9-12, koji imaju sastav dat u Tabeli 7, dobijeni su po sledećem postupku.
(1) Pomešaju se glicerin i jedan deo (20 - 30%) prečišćene vode, pa se doda
jedinjenje (1) i disperguje uz mešanje. Ovom rastvoru se uz mešanje doda DL-mlečna kiselina da se rastvori jedinjenje (1).
(2) U smešu propilenglikola i jednog dela (10 - 20%) prečišćene vode dodaju
se metilparaben i propilparaben, promešaju i rastvore, uz održavanje temperature na 50 - 70°C. Ovaj rastvor se uz mešanje ohladi na 25 - 30°C. (3) Gore pomenuti rastvor (2) se uz mešanje doda u gore pomenuti rastvor (1), pa mu se doda ostatak aditiva i deo pečišćene vode, a smeša se uz
mešanje rastvori.
(4) U gore pomenuti rastvor (3), po potrebi, dodaje se 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi ili fosforna kiselina, dok se ne podesi pH na 3.0-3.2, pa se razblaži prečišćenom vodom do konačne koncentracije.
Na isti način kao gore, izuzev što se ne dodaje jedinjenje (1), pripremljen je kontrolni rastvor, koji ima sastav dat u Tabeli 7.
Dobijeni rastvori Kontrolnog Primera i Primera se 50-struko razblaže sa pijacom vodom (brend Crvstal Gevser (tvrdoća 38 mg/L, meka voda, koju proizvodi firma Crvstal Gevser Water Co.; uvoznik i prodavač: Otsuka Foods Co., Ltd.), zatim sa brendom Evian (tvrdoća 304 mg/L, tvrda voda, proizvođač firma Danone; uvoznik i prodavač: ITO EN, LTD.), brendom Contrex (tvrdoća 1468 mg/L, tvrda voda, proizvodi firma Nestle Group; uvoznik i prodavač: Sunton/foods Co., Ltd.), sa česmenom vodom) i sa destilovanom vodom, firme Otsuka (proizvođač Otsuka Pharmaceutical Factorv, Inc.), pa su merene promene u vrednosti pH pre i posle razblaživanja.
Kada se radi o razblaživanju, rastvori (4 mL) Kontrolnog Primera i Primera su tačno odmeravani i uz pomoć prenosne pipete prebacivani u menzuru od 50 mL, pa precizno dopunjavani do 50 mL sa svakom od pijaćih voda. Ovako razblaženi uzorci su korišćeni kao uzorci za merenje pH.
Vrednost pH rastvora Kontrolnog Primera i Primera pre razblaživanja, zatim pH svake od pijaćih voda i pH razblaženih uzoraka prikazani su u Tabeli 8.
Vrednost pH posle razblaživanja sa svakom od pijaćih voda, poređena je između Primera 9, koji ima isti sadržaj mlečne kiseline i sadržaj glicina, i Primera 10, koji ima isti sadržaj mlečne kiseline, ali bez glicina. Kao rezultat, dobijeno je da je za svaku od pijaćih voda, promena pH bila blaža u Primeru 9, nego u PrimerulO, što ukazuje na poboljšanu sposobnost puferovanja. Vrednost pH posle razblaživanja sa svakom od pijaćih voda bila je poređena između Primera 11, koji ima isti sadržaj mlečne kiseline, a sadrži glicin, i Primera 12, kojiima isti sadržaj mlečne kiseline, ali je bez glicina. Kao rezultat, obijeno je da je za bilo koju od pijaćih voda, promena pH bila blaža u Primeru 11, nego u Primeru 12, što ukazuje na poboljšanu sposobnost puferovanja.
Gore pomenuti rezultati pokazuju da dodatak glicina poboljšava sposobnost puferovanja.
PRIMENJIVOST U INDUSTRIJI
U skladu sa ovim pronalaskom, može se dobiti jedan rastvor koji je pogodan za oralno ordiniranje jedinjenja (1), ili neke njegove soli.
Ova prijava je zasnovana na dokumentu US provisional application No. 61/548,859, čiji sadržaj je ovde u celini uključen.

Claims (14)

1. Rastvor za oralno ordiniranje, koji ima pH 2.5 - 4.5, naznačen time, što sadrži 7-[4_(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, ili neku njegovu so, i najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina.
2. Rastvor prema Zahtevu 1, naznačen time, što sadrži još i glicin.
3. Rastvor prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, predstavlja mlečna kiselina.
4. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačen time, što sadrži još i najmanje jedan agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome.
5. Rastvor prema Zahtevu 4, naznačen time, što ovaj agens za poboljšavanje i/ili maskiranje arome predstavlja Sukraloza.
6. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 1 to 5, naznačen time, što sadrži još i neki agens za solubilizaciju.
7. Rastvor prema Zahtevu 6, naznačen time, što ovaj agens za solubilizaciju predstavlja propilenglikol i/ili glicerin.
8. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 1 do 7, naznačen time, što sadrži još i neki prezervativ i neki stabilizator.
9. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 2 do 8, naznačen time, što je sadržaj glicina od 5 - 20 mg/mL
10. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 3 to 9, naznačen time, što je sadržaj mlečne kiseline od 5 - 20 mg/mL
11. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 3 to 9, naznačen time, što je maseni odnos glicin:mlečna kiselina 1 :(0.5 - 2).
12. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 7 to 11, naznačen time, što je agens za solubilizaciju komponovan od propilenglikola i glicerina, a maseni odnos propilenglikol:glicerin je 1:3.
13. Rastvor prema bilo kom od Zahteva 1 to 12, naznačen time, što ima pH od 3.0 - 3.4.
14. Upotreba kompozicije za oralno ordiniranje, koja sadrži 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, ili neku njegovu so, i najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: mlečna kiselina, fosforna kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina i sirćetna kiselina, a ima pH 2.5 - 4.5, u nekom postupku za tretiranje centralnih neuroloških bolesti.
RS20160549A 2011-10-19 2012-10-19 Rastvor za oralno ordiniranje RS54967B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161548859P 2011-10-19 2011-10-19
PCT/JP2012/077668 WO2013058411A1 (en) 2011-10-19 2012-10-19 Solution for oral administration
EP12784753.1A EP2768508B1 (en) 2011-10-19 2012-10-19 Solution for oral administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54967B1 true RS54967B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=47178263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160549A RS54967B1 (sr) 2011-10-19 2012-10-19 Rastvor za oralno ordiniranje

Country Status (35)

Country Link
US (8) US20140303183A1 (sr)
EP (1) EP2768508B1 (sr)
JP (1) JP6077534B2 (sr)
KR (1) KR101856283B1 (sr)
CN (2) CN107823131A (sr)
AR (1) AR088372A1 (sr)
AU (2) AU2012326978B2 (sr)
BR (1) BR112014009330A2 (sr)
CA (1) CA2851999C (sr)
CL (1) CL2014000967A1 (sr)
CO (1) CO6950486A2 (sr)
CY (1) CY1117794T1 (sr)
DK (1) DK2768508T3 (sr)
EA (2) EA201490812A1 (sr)
ES (1) ES2583137T3 (sr)
HR (1) HRP20160989T1 (sr)
HU (1) HUE028869T2 (sr)
IL (1) IL231988A (sr)
IN (1) IN2014DN02987A (sr)
JO (1) JO3190B1 (sr)
LT (1) LT2768508T (sr)
ME (1) ME02459B (sr)
MX (1) MX347309B (sr)
MY (1) MY169096A (sr)
PH (1) PH12014500816A1 (sr)
PL (1) PL2768508T3 (sr)
PT (1) PT2768508T (sr)
RS (1) RS54967B1 (sr)
SG (1) SG11201401273SA (sr)
SI (1) SI2768508T1 (sr)
SM (1) SMT201600341B (sr)
TW (2) TWI679977B (sr)
UA (1) UA111506C2 (sr)
WO (1) WO2013058411A1 (sr)
ZA (1) ZA201402669B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
WO2017095265A1 (ru) * 2015-12-01 2017-06-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
RU2633635C1 (ru) * 2016-06-29 2017-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
WO2017095266A1 (ru) * 2015-12-01 2017-06-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения (варианты)
RU2627423C1 (ru) * 2016-06-29 2017-08-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
JP6786240B2 (ja) * 2016-03-31 2020-11-18 小林製薬株式会社 粘性経口組成物
WO2019075127A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-18 Vertice Pharma, Llc ORAL MICODRIN HYDROCHLORIDE SOLUTION AND USES THEREOF
WO2021029020A1 (ja) * 2019-08-13 2021-02-18 大塚製薬株式会社 経口医薬組成物
JP2021115288A (ja) * 2020-01-28 2021-08-10 青葉化成株式会社 液状組成物および液状医療材料
WO2022006298A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 Vireo Systems, Inc. Compositions for controlling odor and itch and methods of and devices for administering same
WO2022006205A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 Vireo Systems, Inc. Compositions and methods for treatment of vaginal infections
CN115192548A (zh) * 2021-04-13 2022-10-18 上海博志研新药物技术有限公司 一种布瑞哌唑口溶膜组合物、其制备方法及应用
CN115414322A (zh) * 2022-07-05 2022-12-02 杭州民生药物研究院有限公司 一种富马酸卢帕他定口服液体制剂及其制备工艺
CN116966140A (zh) * 2023-08-18 2023-10-31 四川阿赛斯生物科技有限公司 一种含有布瑞哌唑的口服溶液及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1420077A (en) * 1972-04-14 1976-01-07 Unilever Ltd Process for imparting or enhancing fresh cheese flavour in a food digital transmission systems
DE69918105T2 (de) * 1998-04-29 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Orale zubereitung enthaltend einen biguanid und eine organische säure
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
US7439251B2 (en) * 2002-05-03 2008-10-21 Israel Institute For Biological Research Methods and compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor
CA2564180A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation containing bacterial cell wall skeleton component
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤
EP1948133B1 (en) * 2005-09-01 2011-06-29 BAXTER INTERNATIONAL INC. (a Delaware corporation) Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer
CA2659390A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation
CN101854915A (zh) * 2007-09-17 2010-10-06 先灵公司 含细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制化合物的制剂及使用其治疗肿瘤的方法
BRPI0816412A2 (pt) 2007-09-21 2017-05-16 Forest Laboratories Holdings Ltd forma de dosagem, e, método para tratar uma infecção bacteriana
US8263652B2 (en) * 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
PH12012502076A1 (en) * 2010-08-24 2013-02-04 Otsuka Pharma Co Ltd Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
CN102119922A (zh) * 2011-03-03 2011-07-13 天津市炜杰科技有限公司 以酸作为增溶剂的21(s)阿加曲班静脉注射液
JOP20120083B1 (ar) * 2011-04-05 2021-08-17 Otsuka Pharma Co Ltd توليفات تشتمل على بريكس ببرازول أو ملح منه وعقار ثاني للاستخدام في علاج اضطراب cns

Also Published As

Publication number Publication date
EP2768508B1 (en) 2016-07-06
NZ623523A (en) 2015-12-24
PL2768508T3 (pl) 2016-12-30
JP2014530801A (ja) 2014-11-20
TW201737916A (zh) 2017-11-01
US20200171023A1 (en) 2020-06-04
TWI679977B (zh) 2019-12-21
SG11201401273SA (en) 2014-05-29
AU2012326978B2 (en) 2017-08-31
SMT201600341B (it) 2016-11-10
CA2851999C (en) 2020-01-07
CN107823131A (zh) 2018-03-23
IN2014DN02987A (sr) 2015-05-08
HRP20160989T1 (hr) 2016-10-07
AU2017213570A1 (en) 2017-08-31
TWI632921B (zh) 2018-08-21
ES2583137T3 (es) 2016-09-19
ZA201402669B (en) 2015-09-30
DK2768508T3 (en) 2016-08-29
EA201490812A1 (ru) 2014-09-30
US20250099460A1 (en) 2025-03-27
BR112014009330A2 (pt) 2017-04-11
TW201330873A (zh) 2013-08-01
CN103889426A (zh) 2014-06-25
EP2768508A1 (en) 2014-08-27
MY169096A (en) 2019-02-18
UA111506C2 (uk) 2016-05-10
ME02459B (me) 2017-02-20
CY1117794T1 (el) 2017-05-17
CA2851999A1 (en) 2013-04-25
CL2014000967A1 (es) 2014-10-03
KR101856283B1 (ko) 2018-05-09
US20240009186A1 (en) 2024-01-11
US20170182036A1 (en) 2017-06-29
WO2013058411A1 (en) 2013-04-25
HK1196773A1 (zh) 2014-12-24
IL231988A (en) 2017-09-28
LT2768508T (lt) 2016-09-12
KR20140083032A (ko) 2014-07-03
US20140303183A1 (en) 2014-10-09
HUE028869T2 (en) 2017-01-30
JP6077534B2 (ja) 2017-02-08
JO3190B1 (ar) 2018-03-08
AU2012326978A1 (en) 2014-05-22
US20210236483A1 (en) 2021-08-05
MX2014004529A (es) 2014-08-01
US20160213665A1 (en) 2016-07-28
CO6950486A2 (es) 2014-05-20
PT2768508T (pt) 2016-08-17
EA202190445A2 (ru) 2021-08-31
MX347309B (es) 2017-04-21
PH12014500816A1 (en) 2014-05-19
US20180271858A1 (en) 2018-09-27
SI2768508T1 (sl) 2016-09-30
AR088372A1 (es) 2014-05-28
IL231988A0 (en) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2851999C (en) Solutions for oral administration comprising a piperazine-substituted benzothiophene
US20240197625A1 (en) Mycophenolate Oral Suspension
JP2021523202A (ja) 経口溶液製剤
KR20150127483A (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법
JP7768561B2 (ja) 液剤組成物
LU103368B1 (en) Pharmaceutical suspension of nilotinib
HK1196773B (en) Solution for oral administration
RU2861060C2 (ru) Новые пероральные жидкие композиции энзалутамида и способ их изготовления
JP5433508B2 (ja) ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤
EP4279062A1 (en) Liquid composition and its use, treatment method and kit
KR20190093999A (ko) 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제
NZ623523B2 (en) Solution for oral administration
JP2016121088A (ja) 内用液剤
EP4681702A1 (en) Oral solution comprising vortioxetine hydrobromide