RS55012B1 - 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-arilpropil)amino]-1h-hinolin-2-on, procesi za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao anti-upalni agensi - Google Patents

5-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-arilpropil)amino]-1h-hinolin-2-on, procesi za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao anti-upalni agensi

Info

Publication number
RS55012B1
RS55012B1 RS20160676A RSP20160676A RS55012B1 RS 55012 B1 RS55012 B1 RS 55012B1 RS 20160676 A RS20160676 A RS 20160676A RS P20160676 A RSP20160676 A RS P20160676A RS 55012 B1 RS55012 B1 RS 55012B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
chloro
trifluoro
quinolin
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
RS20160676A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Thomas Zollner
Ekkehard May
Jorma Hassfeld
Heike Schäcke
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39575536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55012(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ip Gmbh, Astrazeneca Ab filed Critical Bayer Ip Gmbh
Publication of RS55012B1 publication Critical patent/RS55012B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opispronalaska
(00011Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom I. na proces za njihovu proizvodnju i na njihovu upotrebu kao anti-upalni agensi.
[0002|Najčešći anti-upalni agensi još uvek su glikokortikoidi (GC) koji su male molekule steroidalne strukture koji reaguju sa glikokortikoidnim receptorom (GR), bez razlike da li su endogeni, poput kortizola, ili sintetički, poput deksametazona i drugih. Međutim, primena visoko potentnih GC, posebno tokom dugog razdoblja tretiranja, dovodi do pojave neželjenih efekata. Veći broj ovih efekata su snažne i ponekad nepovratne nus-pojave poput, na primer. dijabetesa, osteoporoze, atrofije kože i mišića, glaukoma (Schacke et al.. 2002 Pharmacol. & Therapeutics (2002) 96(I):23-43., Miner et al., 2005 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12): 1527-1545.). GC potencijalno inhibiraju pro-upalne citokine i hernokine na mestu administriranja. pri čemu uzrokuju samo veoma ograničene sistemske efekte (O'Connell. 2003 Clin. Ther. (2003) 25(Suppl. C):C42-60; Welker et al. Int. Arch. Allergv Immunol.
(1996) 109(2): 110-115, 1996. Giinther et al., 1998. Skin Pharmacol. Appl. Skin Phvsiol.
(1998) 1 l(l):35-42). Mada lokalno aktivni. GC se čine kao idealni anti-upalni lekovi. ali njihova primena je ograničena zbog lokalnih nus-pojava i zbog nedovoljne efikasnosti kod snažnijih zdravstvenih stanja.
10003]Prema tome. postoji velika medicinska potreba za novim jedinjenjima koji deluju anti-upalno/imunomodulatorno slično kao i navedeni GC, ali uz manje neželjenih nus-pojava.
|0004| Iz prethodnog stanja tehnike, tj. iz dokumenata DE 100 38 639 i WO 02/10143, su poznati anti-upalni agensi sa sledećom opštom formulom
pri čemu Ar radikal obuhvata ftalide. tioftaliđe, benzoksazinone ili ftalazinone. U eksperimentu, pomenuta jedinjenja pokazuju odvajanje delovanja- anti-upalno delovanje od neželjenih metaboličkih delovanja - pri čemu su superiorna prethodno opisanim nesteroidalnim glikokortikoidima pokazujući se barem podjednaki u delovanju. [0005J Jedinjenja koja su strukturno povezana sa onima koja su opisana u ovoj patentnoj prijavi su opisana u dokumentu WO 2005/035518. Zbog procesa proizvodnje, ovo jedinjenje uvek sadrži grupu
u kojoj veza između a i b ili između b i c može da bude nezasićena pa prema tome mora da sadrži grupu koja je izabrana iz -CH2-CH(CH3)2. -CH=C(CH3)2ili -CH2-C(CH3)=CH2).
|0006|Uprkos svih napora, selektivnost jedinjenja iz prijašnjeg stanja tehnike prema pomenutom glikokortikoidnom receptom (GR) u odnosu na druge steroidne receptore kao i njihova efikasnost i potencijal još uvek zahtevaju poboljšanje.
|0007|Prema tome, cilj ovoga pronalaska je da se obezbede dodatna anti-upalna jedinjenja. Ovaj cilj je postignut uz pomoć jedinjenja u skladu sa zahtevima iz ovoga pronalaska.
|0008|Ovaj pronalazak prema tome se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom I
gde R<1>i R<2>su nezavisno vodonik. fluor. hlor, metoksi grupa, R-<1>je vodonik. fluor. hlor ili metoksi grupa, R<4>je tluor. R<5>je hidroksilna grupa, atom hlora, -S-CHu -S-CH2-CH3. -O-CHj, ili -O-CH2-CH3. i na njihove soli. sol vate ili soli solvata.
[0009) Drugi aspekt ovoga pronalaska su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom u enantiomerno čistoj formi i njihove soli, sol vati ili soli solvata. Drugi aspekt ovoga pronalaska su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom koja su izabrana iz liste koja obuhvata 5-J| l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-tluoro-l//-hinolin-2-on 5-[[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifeni!)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3.3-trinuoro-2-hidroksipropiljamino)-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
5-{[l-(2-hloro-3-nuoro-4-metoksifenil)-3,3.3-trilluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]aminoi-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
5-{[l-{2-hloro-3-lfuoro-4-metoksifenil)-2-(etoksimetil)-3.3,3-trifluoro-2-hidroksipropi I ]amino} -7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
5-{f 1 -(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifeniD-3.3.3-trinuoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil jamino]-7-fluoro-1 /y-hinolin-2-on
5-{[l-(5-hloro-3-tluoro-2-metoksifenil)-3.3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetii)-propil]amino) -7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
5-{ [ 1 -(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-(hloromelil)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksipropiljamino}-7-fluoro-l//-hinolin-2 -on
5-([l-(4-hloro-3-lfuoro-2-metoksifenir)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propiljamino}-7-fluoro-l //-hinolin-2-on
5-{[l-(4-liloro-3-lfuoro-2-metoksifenil)-2-(etoksiiTietil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksipropil]aminoj-7-lfuoro-l/:/-hinolin-2-on
5-{[l-(2-hloro-3-lfuoro-4-hidroksifenil)-3.3.3-irilluoro-2-hidroksi-2-{hidroksimetil)propil]amino ]-7-fluoro-1/y-hinolin-2-on
i njihove soli, solvati ili soli solvata.
|0010| Još jedan aspekt ovoga pronalaska su enantiomerno čista jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom koja su izabrana iz liste koja obuhvata
5-{[l-(2-hloro-3-lfuoro-4-metoksifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(fmetilsulfanil]metil)propil]amino I-7-fluoro-]//-hinolin-2-on
5- ■{ [ 1 -{2-hloro-3-fluoro-4-metoksi teni I)-2-( [etilsulfanil]meti 1 )-3.3 J -tri fluoro-2-hidroksipropiljamino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{[l-(2-hloro-3-nuoro-4-metoksifenil)-3,3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{ |l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenil)-2-(etoksimetil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksipropil]amino[-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-| [l-(2-hloro-3-lfuoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil]amirio}-7-fluoro-l /7-hinolin-2-on
5-{[l-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)-propi 1 Jaminoj -7-fluoro-1 /7-hinolin-2-on
5-{[l-(5-hloro-3-lfuoro-2-metoksifenil)-2-(hlorometil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksipropi 1 Jamino j ■-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
i njihove soli, solvati ili soli solvata.
|0011) Drugi aspekt ovoga pronalaska su enantiomerno čista jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom koja su izabrana iz liste koja obuhvata
5-{( IS. 2/?)| l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trilfuoro-2-hidroksi-2-(fmetilsulfani!]metil)propil]amino)-7-nuoro-l/-/-hinolin-2-on 5-{(75. 2/?)|l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-2-([etilsulfanil]melir)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{(/5, 2.SI)[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3,3,3-trilfuoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino)-7-fluoro-l/7-hinolin-2-on
5-{(7,S',2.V)f l-(2-hloro-3-lfuoro-4-metoksifenil)-2-(etoksimetil)-3.3,3-tnfluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{( lS. 2.ST)[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propiljamino)-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
5-{( IS. 2<5>)[l-(5-h]oro-3-tluoro-2-metoksifenil)-3.3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil )propil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{(/.!?. 2/?)| l-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenir)-2-(hlorometii)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksipropiljamino}-7-fluoro-l/7-hinolin-2-on
5-{( JS. 2.V)fl-(2-hloro-3-fluoro-4-hidroksifenil)-3,3.3-trilfuoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
i njihove soli, solvati ili soli solvata.
(0012|Dodatan aspekt ovoga pronalaska su enantiomerno čista jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom koja su izabrana iz liste koja obuhvata
5-{( lS. 2R)[ 1 -(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifeniD-3.3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-([metilsulfanilJmetil)propil]amino]-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on
5 - {( 1S, 2R)[) -(2-hloro-3 - fluoro-4-metoksi feni 1 )-2 -([ eti l su I fan i I ] meti 1 )-3.3.3 -tri ti uoro-2-hidroksipropil ]amino} -7-iluoro-1 //-hinol in-2-on
5-{(AS\ 2S)[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trinuoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino{-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{( lS, 2.S')[l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenil)-2-(etoksimetil)-3.3.3-tritluoro-2-
hidroksipropiljamino)-7-fluoro- l//-hinolin-2-on
5-{( lS, 2lS)[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetiI)propil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on
5-{(AS'.2S,)[l-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil]amino}-7-lluoro-l //-hinolin-2-on
5-{( lS, 2i?)[l-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-(hlorometil)-3.3.3-trifluoro-2-
hidroksipropil]amino}-7-fluoro-l/-/-hinolin-2-on
i njihove soli. solvati ili soli solvata.
|0013|Jedinjenja sa opštom formulom I. gde najmanje jedan od R<1>. R2 ili R-<1>je različit od vodonika su jedna preferirana izvedba ovoga pronalaska.
|0014)U drugoj izvedbi ovoga pronalaska dva od R<1>, R<2>iliR}iz opšte formule I su različita od vodonika.
|0015)U drugoj izvedbi, sva tri R'. R<2>ili R1 iz opšte formule I su različiti od vodonika.
|0016)Drugi predmet ovoga pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I gde R4 je fluor.
|0017)Preciznije, radi se jedinjenjima u skladu sa formulom I u kojoj R<4>je 7-fluoro-supstituent, najmanje jedan od R'. R<2>i R3 je izabran iz hlora. fluora. metoksi. a R<5>je izabran iz S-CH2-CH3. -O-CH2-CH1. -S-CPh. -O-CH•,.-()! I i -Cl.
|0018]Drugi aspekt ovoga pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I gde R4 je 7-fluoro-supstituent. najmanje jedan od R<1>. R<2>i R3 je izabran iz hlora, fluora. metoksi, a R\je izabran iz S-CH2-CH3. -O-CH2-CH3. -S-CH3. -O-CH3. -OH i -Cl. Preferirani aspekt ovoga pronalaska su sup-kombinacije svih ostataka kao sta je opisano u primerima.
|0019|Jedan aspekt ovoga pronalaska su jedinjenja sa opštom formulom I u skladu sa ovim pronalaskom, gde fenilna grupa je supstituisana sa 1-3 istih ili različitih supstituenata R<1>. R2 i
R\
|0020]U drugom aspektu, fenilna grupa može da bude supstituisana uz pomoć grupe koja je izabrana iz metoksi. fluora ili hlora.
|0021]R<5>preferirano je -OH. -S-CH3, -S-CH2-CH3. -O-CH3. ili -O-CH2-CI1.3.
|0022]Osim toga. ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja sa opštom formulom I za proizvodnju farmaceutskih agenasa kao i na njihovu upotrebu za proizvodnju farmaceutskih agenasa za tretman upalnih bolesti.
Definicije
|0023|Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje u stereoizomernim formama poput enantiomera diastereoizomera u zavisnosti0njihovoj strukturi i njihovih ostataka kao šta je definisano u formuli I. Prema tome, jedan aspekt ovoga pronalaska obuhvata sve takve enantiomere. diastereoizomere ili njihove smeše. Izolovanje enantiomerno ili diastereomerno čistih izomera može da se provede uz pomoć postupaka koji su poznati stanju tehnike, na primer, uz pomoć kolonske hromatografije sa hiralnom čvrstom fazom.
|0024)Ako jedinjenja iz ovoga pronalazak mogu takođe da postoje u tautomemim formama, pomenuta takođe predstavljaju jedan aspekt ovoga pronalaska.
|0025|U jednom aspektu ovoga pronalaska obuhvaćena su sva jedinjenja koja su detlnisana sa formulom I kao i njihove soli, solvati i solvati soli. a posebno soli. solvati i soli solvata jedinjenja koja su opisana u primerima koji predstavljaju poseban aspekt ovoga pronalaska sve dok sama opisana jedinjenja nisu soli. solvati ili solvati pomenutih soli.
|0026| Soli u smislu ovoga pronalaska nisu samo fiziološki prihvatljive soli već takođe i soli koje ne mogu da se prihvate za farmaceutsku upotrebu, ali koje su korisne, na primer. tokom procesa izolovanja ili prečišćavanja.
[0027]Termin fiziološki prihvatljive soli uključuje adicione soli mineralnih kiselina, ugljenih kiselina, sulfonskih kiselina, na primer soli hlorovođonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalensulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, pivalinskc kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline i benzojeve kiseline.
[0028]Osim toga. termin fiziološki prihvatljive soli uključuje soli uobičajeno prihvatljivih baza, na primer soli alkalnih metala (na primer. soli natrijuma i kalijuma). soli zemno-alkalnih metala (na primer. soli kalcijuma i magnezijuma) i soli amonijuma, koje su izvedene iz NH3ili iz organskih amina sa 1 do 16 atoma ugijenika. na primer etilamin, dietilamin. trietilamin, etildiizopropilamin. monoetanolamin. dietanolamin. trietanolamin. dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin. N-metilmorfolin. arginin. lizin. etilendiamin i N-metilpiperidin.
|0029] Solvati u smislu ovoga pronalaska su takve forme jedinjenja iz pomenutih kombinacija koja stvaraju komplekse uz pomoć koordinacije molekula rastvarača u tečnoj ili čvrstoj fazi. Hidrati su posebne forme solvata u kojima su koordinirani molekuli vode.
[0030JSoli u smislu ovoga pronalaska nisu samo fiziološki prihvatljive soli već takođe i soli koje mogu da budu neprihvatljive za farmaceutsku upotrebu, ali su koriste, na primer, tokom procesa izolovanja ili prečišćavanja.
[0031]Pomenuta jedinjenja mogu da se proizvedu uz pomoć dva procesa koja su opisana ispod (a-b).
Procesa)
koraka)
[0032]
[0033]Benzaldehidi tipa (II) mogu da se kondenzuju sa supstituisanim aminohinolonima tipa (III) do imina tipa (IV) uz pomoć Lewis-ovih kiselina, preferirano titanijum alkoholati Ti(OR)4u kojima R je Ci-C4-alkil poput na primer tetraetil ortotitanata ili tetra tov-butil ortotitanata i/ili u kiselim uslovima, na primer organske kiseline poput sirćetne kiseline koja služi kao reagens. Prikladni rastvarači su, na primer, toluen, 1,4-dioksan ili njihove smeše.
Korak b)
[0034]
Korak c)
[0035]
[0036|Imini tipa (IV) se tretiraju sa litijumiranim epoksidom (V) na niskim temperaturama od -80° do -100° C kako bi se dobila jedinjenja tipa ( VI). Prikladni rastvarači su. na primer. tetrahidrofuran. heksan. dictiletar ili njihove smeše. Epoksidi (VI) mogu da se otvore uz pomoć nukleofila tipa R<5->Met kako bi se dobilo jedinjenje (I). Met znači metal i uključuje alkalne metale, na primer. natrijum ili litijum. zemno-alkalne metale poput, na primer. magnezijuma, cezijuma; aluminij uma, bakra, silicijuma ili kalaja (Sn) koji vežu nukleofilni ostatak R? iz R<5->Met u zavisnosti o njihovoj valenciji i u skladu sa spretnošću stručnjaka. Nastali mogući nukleofilni reagensi R'-Met su. na primer. alkil-kuprati, vinil-kuprati. tioli, alilsilani, vinilsilani. vinilstanani. Grignard-ova jedinjenja u kojima R'je definisan u zahtevu 1, koji reaguju u prisutnosti Lewis-ovih kiselina poput, na primer, BF_i ili AlMe.}. AlCb. Prikladni rastvarači su. na primer. dietiletar, dimetilformamid, tetrahidrofuran. Epoksidi (VI) mogu takođe da se otvore direktno uz pomoć cijanida. amina. alkohoiata, tioalkoholata. halogenida i Čak vode ili CS2CO.1/H2O u prisutnosti baza ili jakih protičnih kiselina.
[0037]Prikladne baze u smislu ovoga pronalaska su, na primer. CS2CO3.. K.2CO.5ili NaOH. Prikladne jake protične kiseline su. na primer. HCIO4. HCl ili HBr.
Proces b)
korak a)
|0038]
[0039]Metoksimetilamidi tipa (VII) se tretiraju sa litijumiranim epoksidom (V) na niskim temperaturama od -80° do -100° C sa ciljem da se dobiju jedinjenja tipa (VIII). Jedinjenja sa formulom (VII) su komercijalno dostupna ili mogu da se sintetizuju u skladu sa navodima autora Branca et al, Chimia 49, 10; 1995. 381-385.
korak b)
|0040]
[0041 ]Epoksidi (VIII) mogu da se otvore uz pomoć nukleofila tipa R/-Met sa ciljem da se dobije jeđinjenje (IX). Mogući nukleofili su alkil-kuprati. vinil-kuprati. tioli. alilsilani. vinilsilani. vinilstanani, Grignard-ova jedinjenja u prisutnosti Lewis-ovih kiselina poput BF.i ili AIMe3. AlCh, ili direktno uz pomoć cijanida, amina. alkohola, tioalkohola, halogenida i vode u prisutnosti baza ili jakih protičnih kiselina.
Korak c)
[0042]
[0043]Ketoni tipa (IX) mogu da se kondenzuju sa supstituisanim aminohinolonima tipa (III) do imina, a nakon toga ili istovremeno mogu da se redukuju do aminoaikohola I uz pomoć reduktivne aminacije primenom kompleksnih hidrida poput, na primer, NaBRi ili LiAlFU(Katritzkv et al. J.Org.Chem. 1995. 60. 7631-7640) ili vodonika u prisutnosti katalitičke količine paladijuma ili platine ili uz pomoć primene asimetrične organokataltičke prenosne hidrogenacije (List et al. Angevv. Chem. 2005. 117. 7590-7593).
[0044]Procesi koji su opisani iznad mogu da se provedu enantioselektivno uz pomoć upotrebe enantio-čistog epoksida sa formulom (V) sa ciljem da se dobiju enantio-čista jedinjenja sa formulama (VI), (VIII), (IX) i (I). Poslednji redukcioni korak u b) može da se provede na diastereoselektivan način sa ciljem da se dobije enantio-čisto jedinjenje I kada se enantio-čisto jedinjen je IX koristi kao početni materijal. Alternativno, tokom procesa proizvodnje jedinjenja sa formulom I. kod različitih faza prečišćavanje koje služe za dobijanje enantiomerno ili diastereomerno čistih intermedijara. intermedijari, na primer. sa formulama VI, VIII, IX mogu da se prečiste tokom koraka u kojem se dobijaju ili jedinjenja sa formulom I mogu da se prečiste sa ciljem da se dobiju enantiomerno ili diastereomerno čisti krajni produkti nakon završavanja celokupne reakcione kaskade. Primeri za postupke za dovijanje enantio-čistih (enantiomerno čistih) jedinjenja su opisani ispod. Odvajanje optičkih izomera može da se provede uz pomoć odvajanja jednog ili više intermedijara i/ili odvajanja krajnih produkata. Uobičajeno, odvajanje intermedijara i odvajanje krajnih produkata su alternativni postupci sve dok ne dolazi do racemizacije tokom proizvodnog procesa.
[0045]Ukoliko su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom prisutna u racemičnim smešama. pomenuti mogu da se odvoje u Čiste, optički aktivne forme u skladu sa postupcima razdvajanja racemata koji su poznati stručnjacima. Na primer. racemične smeše mogu da se razdvoje u čiste izomere uz pomoć hromatografije čak i na materijalu sa optički aktivnim nosiocem (CHIRALPAK AD<K>). Takođe je moguće da se koriste hiraini pomoćni agensi poput optički čistih kiselina. Za te potrebe, slobodna hidroksi grupa se esterifikuje sa optički aktivnom kiselinom sa ciljem da se dobije racemično jedinjenje sa opštom formulom I sa ciljem da se razdvoje diastereoizomerni esteri koji se dobijaju frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom, i da se razdvojeni esteri saponifikuju do optički čistih izomera. Kao optički aktivna kiselina može da se koristi, na primer. mandelinska kiselina, kamforsultonska kiselina ili vinska kiselina.
[0046]Tako, jedan aspekt ovoga pronalaska je proces za dobi janje jedinjenja sa formulom I u diastereomerno čistoj formi, opciono uz korišćenje hromatografije sa kolonama koje sadrže hiraini materijal ili uz pomoć hiralnih pomoćnih agenasa.
[0047]Vezanje supstancija na glikokortikoidni receptor (GR) i na druge receptore za steroidne hormone (mineralni kortikoidni receptor (MR). progesteronski receptor (PR) i androgeni receptor (AR)) je ispitivano uz pomoć receptora koji su dobiveni tehnologijom rekombinantne DNA. Za potrebe studija vezanja su korišceni preparati citosola iz ćelija Sf9. koje su bile inficirane sa rekombinantnim bakulovirusima koji kodiraju za GR. U odnosu na referentnu supstanciju, [<3>H]-deksametazon, pomenute supstance pokazuju visok ili veoma visok afinitet za GR. Za jedinjenja iz Primera 2. 3 i 5 su izmerene sledeće vrednosti: iOo (GR) = 5.7 nM i IC?o(GR) = 3.1 nM. a ICstfGR) = 7.1 nM.
|0048|Kao osnovni, molekularni mehanizam anti-upainog delovanja glikokortikoida se razmatra GR-posredovana inhibicija transkripcije citokina. adhezivnih molekula, enciina i drugih pro-upalnih faktora. Ova inhibicija nastaje preko interakcije GR sa drugim transkripcionim faktorima, na primer. AP-1 i NF-kapa-B (za istraživanje vidi Cato, A. C. B.. & Wade. E.. BioEssavs 18. 371-378. 1996).
[0049]Jedinjenja sa opštom formula I u skladu sa ovim pronalaskom inhibiraju sekreciju citokina II.-8 u humanoj ćelijskoj liniji THP-1 monocita koja je potaknuta sa lipopolisaharidom (LPS). Koncentracija citokina je određena uz pomoć supernatanta pomoću komercijalno dostupnih kompleta hemikalija za ELISA. Jedinjenja iz Primera 2. 3. 5 i 6 su pokazala inhibiciju: IC5o(lL8) = 0.61 nmol. IC50OL8) = 0.19 nmol, IC5o(IL8) = 0.44 nmol i ICso(IL8) = 3.1 nmol uz efikasnost od 97%. 98%. 98% i 80% upoređeno sa deksametazonom kao referencom.
[0050]Anti-upalno delovanje jedinjenja sa opštom formulom I je testirano u eksperimentu sa životinjama primenom testova upale kod pacova i miševa gde je upala bila indukovana krotonskim uljem (J. Exp. Med. 1995, 182, 99-108). U tom cilju, krotonsko ulje u ctanolnom rastvoru je primenjivano topikalno zahvatajući uši životinja. Testirane supstance su takođe primenjene topikalno ili sistemski istovremeno ili dva Časa pre nanošenja krotonskog ulja. Nakon 16-24 h. uši su izvagane, a mera je služila kao pokazatelj upalnog edema, dok je aktivnost peroksidaze bila korišćena kao merilo za invaziju granulocita. a aktivnost elastaze kao merilo za invaziju neutrofilnih granulocita. U ovom testu, jedinjenja sa opštom formulom I inhibiraju tri malopre pomenuta upalna parametra i to nakon topikalnog administriranja i nakon sistemskog administriranja.
|005I)Jedna od najčešćih nepoželjnih pojava glikokortikoidne terapije je takozvani "steroidni dijabetes" [uporedi Hatz, H. J„ Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen. Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Bases. Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbll. Stuttgart, 1998j. Razlog za to je stimulacija glikoneogeneze u jetri zbog indukovanja encima koji su odgovorni u tom pogledu i preko slobodnih amino-kiselina koje nastaju degradacijom belančevina (kataboličko delovanje glikokortikoida). Ključni encim kataboličkog metabolizma u jetra je tirozinamino transferaza (TAT). Delovanje ovoga encima može da se odredi iz jetrinih homogenata uz pomoć fotometrije i predstavlja dobru meru neželjenih metaboličkih delovanja glikokortikoida. Sa ciljem da se izmeri TAT indukcija, životinje su žrtvovane 8 h nakon administriranja testiranih supstancija, jetra je odstranjena, a TAT delovanje je izmereno u homogenatu. U ovom testu, jedinjenja sa opštom formulom I kod doza kada imaju anti-upalno delovanje indukuju malo ili nimalo tirozinamino transferaze.
I0052J Zbog njihovog anti-upalnog i, osim toga, anti-alergijskog. imunosupresivnog i anti-proliferativnog delovanja, jedinjenja sa opštom formulom 1 u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se koriste kao lekovi za tretman ili profilaksu sledećih patoloških stanja kod sisara i ljudi: u tom slučaju, termin "BOLEST" označava sledeće indikacije: (i) Bolesti pluća, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: o Hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo kojeg porekla, a primarno
bronhijalna astma
o Bronhitis različitog porekla
o respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS). akutni respiratorni distres
sindrom
o Bronhiektazije
o Sve forme restriktivnih plućnih bolesti, a primarno alergijski alveolitis,
o Sve forme plućnog edema, a primarno toksični plućni edem; na primer.
radiogeni pneumonitis
o Sarkoidoze i granulomatoze. a posebno Boeck-ova bolest
(ii) Reumatske bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova, koje se podudaraju sa upalnim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Sve forme reumatskih bolesti, a posebno reumatoidni artritis, akutna
reumatska groznica,poIimyalgiu rheiimaiicu.Behcet-ova bolest o Reaktivni artritis
o Upalne bolesti mekog tkiva i drugih organa
o Artritički simptomi u slučaju degenerativnih bolesti zglobova (artroze)
o Traumatski artritidi
o Vitiligo
o Kolagenoze bilo kojeg porekla, na primer. sistemskilupaš t' ijthemalodt' s,
sistemska skleroza, polimiozitis. dermatomiozitis, Sjogren-ov sindrom, St i 11-ov sindrom, Felty-ov sindrom
o Sarkoidoze i granulomatoze
o Reumatizam mekog tkiva
(iii) Alergije ili pseudoalergijske bolesti, koje se podudaraju sa upalnim i/ili proliferativim procesima: • Sve forme alergijskih reakcija, na primer, Quincke-ov edem, polenska groznica, ubodi insekata. alergijske reakcije na farmaceutske agense, na krvne derivative. kontrastnog medijuma. itd.. anafilaktički šok, urtikarija, aiergijski i iritativni kontaktni dermatitis, alergijske vaskularne bolesti
o Aiergijski vaskulitis
(iv) Vaskularne upale (vaskulitidi)
oPanarterilis nodosa,temporalni arteritis,eijthema nodosumoPoliarteris nodosa
o Wegner-ova granulomatoza
o Arteritis gigantskih ćelija
(v) Dermatološke bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Atopični dermatitis (primamo kod dece)
o Sve forme ekcema, poput, na primer. atopičnog ekcema (primamo kod dece) o Osipi bilo kojeg porekla ili dermatoze
o Psorijaze i grupe parapsorijaza
oPityriasis rubra pilaris
o Eritematozne bolesti, koje su potaknute različitim štetnim delovanjima. na
primer, radijacijom, hemikalijama. opeklinama, itd.
o Bulozne dermatoze. poput, na primer. autoimunepemphigus vulgaris.
buloznog pemfigoida
o Bolesti iz grupelichen planus
o Pruritis (na primer. alergijskog porekla)
o Seboroični ekcem
o Bolesti iz grupeacne rosacea
oEiyfhema exudalivum miiliiforme
o Balanitis
o Vulvitis
o Manifestacija vaskularnih bolesti
o Gubitak kose poputalopecia areala
o Kožni limfom
(vi) Bolesti bubrega, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Nefrotski sindrom
o Svi nefritidi, na primer. glomerulonefritis
(vii) Bolesti jetra, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Akutno raspadanje jetrinih ćelija
o Akutni hepatitis različitog porekla, na primer, viralnog. toksičnog.
indukovanog farmaceutskim agensima
o Hronični agresivni hepatitis i/i li hronični intermitentni hepatitis
(viii) Gastrointestinalne bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
oColilis ulcerosa
o Gastritis
oRefhtx esophagifis
o Ulcerativni kolitis drugačijeg porekla, na primer, nativni spru
(ix) Proktološke bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Analni ekcem
o Fisure
o Hemoroiđi
o Idiopatski proktitis
(x) Bolesti oka, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Aiergijski keratitis. uveitis. iritis
o Konjunktivitis
o Blefaritis
o Optički neuritis
o Horioiditis
o Simpatička oftalmija
(xi) Bolesti područja uvo-nos-grlo, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
o Alergijskim rinitis. polenska groznica
oOtifis exiema,na primer, uzrokovan sa kontaktnim dermatitisom. infekcijom,
itd.
oOtitis media
(xii) Neurološke bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: o Cerebralni edem, a primarno cerebralni edem indukovan tumorom o Multipla skleroza
o Akutni encefalomijelitis
o Meningitis
o Razne forme konvulzija, na primer. infantilni spazmi
o Akutne ozlede kičmene moždine
o Kap
(xiii) Bolesti krvi. koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, poput, na primer: M. Hodgkins-ovog ili Ne-Hodgkins-ovog limfoma. trombocitemija. eritrocitoza
o Stečena hemolitička anemija
o Idiopatska trombocitopenija
(xiv) Tumorske bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, poput, na primer: karcinoma ili sarkoma
o Akutna limfatička leukemija
o Maligni limfom
o Limfogranulomatoze
o Limfosarkom
o Ekstenzivne metastaze, uglavnom kod raka dojke, bronhija i prostate
(xv) Endokrine bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, poput, na primer:
o Endokrine orbitopatije
o Tireotoksične krize
o De Quervain-ovog tiroiditisa
o Hashimoto-ovog tiroiditisa
o Basedovv-ove bolesti
o Granulomatoznog tiroiditisa
o Limfadenoidne gušavosti
(xvi) Presađivanja organa i tkiva, bolest transplant-naspram-đomaćina (xvii) Stanja snažnog šoka, na primer, anafilaktički šok. sindrom sistemskog upalnog
odgovora (SIRS)
(xviii) Zamenska terapija kod:
o Urođene primame nadbubrežne insuficijencije. na primer. kongenitalni
adrenogenitalni sindrom
o Stečene primarne nadbubrežne insuficijencije, na primer, Addison-ova bolest,
autoimuni adrenalitis, meta-infektivni tumori, metastaze, itd.
o Urođene sekundarne nadbubrežne insuficijencije, na primer. kongenitalni
hipopituitarizam
o Stečene sekundarne nadbubrežne insuficijencije, na primer, meta-infektivni tumori, itd.
(xix) Povraćanje, koje se podudara sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: o na primer, u kombinaciji sa 5-HT3 antagonistom kod povraćanja koje je indukovano citostatskim agensima
(xx) Bol upalnog porekla, na primer. lumbago
fxxi) Druga različita stanja bolesti koje su izabrane iz grupe koja obuhvata dijabetes tipa 1
(insulin-zavisan dijabetes), osteoartritis, Guillain-Barre-ov sindrom, restenozu nakon perkutane transluminalne angioplastike, Alzheimer-ovu bolest, akutnu i hroničnu bol. arteriosklerozu, reperfuzijsku ozledu, kongestivno otkazivanje srca, miokarđijalni infarkt, termalnu ozledu, ozledu više organa koja je sekundarna traumi, akutni gnojni meningitis, nekrotizujući enterokolitis i sindrome povezane sa hemodijalizom. leukoferezom, i granulocitnom transfuzijom.
[0053] Štaviše. jedinjenja sa opštom formulom I u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se koriste za tretman i profilaksu dodatnih patoloških stanja koja nisu ovdc pomenuta. a za koje se sada koriste sintetički glikokortikoidi (vidi Hatz. H. J.. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien. V/issenschaftliche Verlagsgesellschafl mbH. Stuttgart, 1998).
[0054] Sve malopre pomenute indikacije od (i) do (xx) su opisane detaljnije kod Hatz, H. J.. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen. Pharmakologie und Therapierichtlinien. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbf l, Stuttgart, 1998. |0055]Sve malopre pomenute bolesti imaju zajednički nazivnik zbog toga jer se smatra da su uzrokovane upalnim, alergijskim. imunosupresivnim ili anti-proliferativnim procesima. Tako. ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za tretman upalnih, alergijskih. imunosupresivnih ili anti-proliferativnih bolesti i na upotrebu jedinjenja sa formulom 1 ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za spomenuti tretman. Jedan poseban aspekt je tretman upalnih bolesti.
[0056|Za glikokortikoidni receptor se zna da je uključen u proces upale (zapaljenja). Tako. drugi aspekt ovoga pronalaska je postupak za tretiranje nekog bolesnog stanja u sisara koje je posredovano sa glikokotrikoidnim receptorom. koji podrazumeva ađministriranje pomenutom sisaru u potrebi efektivne količine jedinjenja sa formulom (I). ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i korišćenje nekog jedinjenja sa formulom (I). ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa ovim pronalaskom, za proizvodnju leka koji bi se primenjivao u tretmanu bolesnog stanja koje je posredovano sa glikokortikoidnim receptorom.
[0057]Drugi aspekt ovoga pronalaska su jedinjenja sa formulom (I), ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so. u skladu sa ovim pronalaskom, za primenu u terapiji.
[0058]Za terapeutska delovanja kod malopre pomenutih patoloških stanja, prikladna doza varira i zavisi o, na primer, snazi delovanja jedinjenja sa opštom formulom 1. domaćinu, načinu administriranja, i tipu i jačini stanja koja se tretiraju, kao i o tome da li se primenjuje kao profilaktički agens ili kao terapeutski agens.
[0059]Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje: (i) Upotrebu jednog ili više jedinjenja sa formulom I u skladu sa ovim pronalaskom ili neke njihove smeše za proizvodnju leka za tretiranje BOLESTI: (ii) Proces za tretiranje BOLESTI, pri čemu ovaj proces obuhvata ađministriranje određene količine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, pri čemu pomenuta količina suprimira pomenutu bolest i pri Čemu se pomenuta količina jedinjenja daje pacijentu koji treba takav lek: (iii)Farmaceutsku kompoziciju za tretiranje BOLEST, pri čemu pomenuti tretman obuhvata jedno ili više jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom ili njihovu smešu i najmanje jedan farmaceutski dodatak i/ili prenosnik.
|0060|(Jopšteno. zadovoljavajući rezultati mogu da se očekuju kod životinja kada dnevne doze podrazumevaju raspon od 1 pg do 100.000 ug jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom po kg telesne težine. U slučaju većih životinja, na primer kod čoveka. preporučena dnevna doza se nalazi unutar raspona od 1 ug do 100.000 |ug po kg telesne težine. Preferirana je doza od 10 do 30.000 ug po kg telesne težine, a još bolja je doza od 10 do 10.000 ug po kg telesne težine. Na primer, ova doza se prikladno administrira nekoliko puta na dan. Za tretiranje akutnog šoka (na primer, anafilaktički šok), mogu da se daju individualne doze koje su značajno veće od malopre pomenutih doza.
(00611Formulacija farmaceutskih preparata na bazi ovih novih jedinjenja se priprema na način koji je poznat stanju tehnike pri čemu se aktivni sastojak procesira sa prenosnicima koji se uobičajeno koriste u galenskim proizvodima, poput filera. supstancija koje utiču na raspadanje, veznih agenasa. agenasa za održavanje vlage, lubrikanata. apsorbanata. razređivača, korcktiva ukusa, agenasa za bojanje, itd.. a tada se konvertuje u željenu formu za ađministriranje. Za sve ovo, prikladna referenca je Remington's Pharmaceutical Science. 15. izdanje, Mack Publishing Companv. East Pennsvlvania (1980).
|0062|Za oralno ađministriranje. posebno su prikladne tablete, omotane tablete, kapsule, pilule, prahovi, granulati, pastile, čepići, emulzije ili rastvori.
|0063|Za parenteralno ađministriranje. moguće su preprati u formi injekcije i infuzije.
(0064|Za intra-artikularnu injekciju, mogu da se koriste odgovarajuće pripremljene kristalne suspenzije.
(0065|Za intramišićnu injekciju, mogu da se koriste vodeni i uljani rastvori za injekciju i odgovarajući depo-preparati.
|0066]Za rektalno ađministriranje. nova jedinjenja mogu da se koriste u formi čepića, kapsula, rastvora (na primer, u formi klistira) i masti za sistemski i lokalni tretman.
[0067|Za pulmonalno ađministriranje novih jedinjenja. pomenuta mogu da se koriste u formi aerosoli i inhalanata.
(0068]Za lokalnu primenu u oči. spoljnih usnih kanala, srednjeg uva. nazalne šupljine, i paranazalnih sinusa, nova jedinjenja mogu da se koriste kao kapi. masti i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim preparatima.
|0069]Za topikalnu primenu, moguće su formulacije u formi gela. masti, masnih masti, krema, pasta, prahova, mleka i tinkture. Doza jedinjenja sa opštom formulom I treba da bude 0.01% - 20% u pomenutim preparatima kako bi se postiglo zadovoljavajuće farmakološko delovanje.
]0070]Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja sa opštom formulom I u skladu sa ovim pronalaskom kao terapeutski aktivne sastojke.
(00711Osim toga. jedinjenja sa opštom formulom I u skladu sa ovim pronalaskom su đeo samog pronalaska kao terapeutski aktivni sastojci zajedno sa farmaceutski kompatibilnim i prihvatljivim dodacima i prenosnicima.
(0072|Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja iz ovoga pronalaska ili njihovih smeša ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski kompatibilnu so ili farmaceutski kompatibilne dodatke i prenosnike.
(0073)Jedinjenja sa opštom formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono takođe da se formulišu i/ili administriraju u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.
[0074]Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinovane terapije ili spojene kompozicije, u kojima se neko jedinjenje sa opštom formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži neko jedinjenje sa opštom formulom (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. administrira simultano (opciono u istoj kompoziciji) ili posle jednog ili više farmaceutskih agenasa za tretiranje jednog od malopre pomenutih patoloških stanja. Na primer. za tretman reumatoidnog artritisa, osteoartritisa. COPD (hronične opstruktivne bolesti pluća), astme ili alcrgijskog rinitisa, jedinjenje sa opštom formulom (1) iz ovoga pronalaska može da se kombinuje sa jednim ili više drugih farmaceutskih agenasa za tretiranje takvog stanja. Kada se takva kombinacija administrira uz pomoć inhalacije, farmaceutski agens koji treba da se kombinuje može da se izabere iz sledeće liste:
PDE4 inhibitor uključujući inhibitor PDE4D izoforme.
Selektivni agonist p.sub2.adrenoceptora. poput, na primer. metaproterenola. izoproterenola. izoprenalina, albuterola. salbutamola. formoteroia. salmeterola, terbutalina, orcipresnalina. bitolterol mesilata. pirbuterola ili indacaterola: Antagonist muskarinskog receptora (na primer, Ml. M2 ili M3 antagonist, poput, na primer, M3 antagonista koji je više selektivan), poput, na primer. ipratropijum bromida, tiotropijum bromida, oksitropijum bromida, pirenzepina ili telenzepina;
Modulator funkcije hemokinskog receptora (poput, na primer. antagonista CCR1 receptora); ili
Inhibitor funkcije p38 kinaze.
|0075| Šta se tiče drugog predmeta ovoga pronalaska, takva kombinacija sa nekim jedinjenjem sa opštom formulom (I) ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli se koristi za tretman COPD. astme ili alergijskog rinitisa i može da se administrira uz pomoć inhalacije ili oralno u kombinaciji sa ksantinom (poput, na primer. aminofilina ili tieofilina), koji takođe može da se administrira uz pomoć inhalacije ili oralno.
Eksperimentalnideo:
|0076]Brojni aspekti ovoga pronalaska, koji su opisani u ovoj predmetnoj prijavi, su ilustrovani sa sledećim primerima. Primer 1 [0077|
5-{| l-( 2- hloro- 3- lfuoro- 4- metoksifenil)- 3, 3, 3- trifluoro- 2- hidroksi- 2-(| metilsulfanil| metil) nropillamino}- 7- fluoro- l/ f- hinolin- 2- on
2- hloro- 3- fluoro- 4- metoksibenzaldehid
|0078j Ig {6.2 mmol) 3-hloro-2-fluoroanizola u 20 ml THF je ohlađen do -70° C pa mu je dodano 2.7 ml 2.5 M rastvora n-butil litijuma u heksanu. Nakon jednog h na -70° C se dodaje 3.93 ml DMK u 7 ml THF na -70° C, a smeša je mešana tokom jednog dodatnog časa na -70° C. Dodaje se 15 ml 1 M vodenog HC1. a reakcija se ugreje do ambijentalne temperature tokom 18 h. Reakciona smeša je podeljena između dietil etra i vode. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom, spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu šta daje 0.25 g 2-hloro-3-fluoro-4-metoksibenzalđehid. 'H-NMR (CDCb); 6 = 3.98 (s, 3H), 6.98 (dd,1H), 7.75 (dd, 1 H), 10.30 (s, 1 H).
5- amino- 7- fluoro- lH- hm' olin- 2- on
[0079]U rastvor 2-bromo-3-fluoroanilina (6.5 g. 34.17 mmol) i piridina (2.7 g. 34.17 mmol) u 20 ml CH2CI2, kap po kap je dodan cinamoil hlorid (5.95 g. 35.88 mol) u 10 ml CH2CI2, a smeša je refluksovana tokom 30 min. Reakciona smeša je razređena sa CITCh. organski sloj je ispran sa razređenom HC1. zasićenim rastvorom Na2C03, vodom, pa je osušen (NanSO-t). Rastvarač je odstranjenin vacuošta daje 10.5 g N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-fenilakrilamida. U rastvor N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-fenilakrilamida (10.5 g, 32.8 mmol) u 70 ml hlor-benzena na 130° C kap po kap je dodan AlCb (21.9 g, 0.164 mol), smeša je mešana na istoj temperaturi 2 h pa je izlivena u smešu vode i leda. Precipitat je odstranjen filtracijom pa je osušen. Prinos: 6.05 g (76%). 6 g (24.8 mmol) 8-bromo-7-fluoro-l//-hinolin-2-on je refluksovano u 30 mL POCb tokom 2 h, a tada je izliveno u led i ekstrahovano sa benzenom. Ekstrakt benzena je osušen (Na2SQi) šta daje 6.1 g 8-bromo-2-hloro-7-lluorohinolina nakon odstranjivanja rastvarača. U smešu od 10 ml 10%-oleuma i 1.4 g (22.2 mmol) dimeće HNO3deo po deo je dodan 8-bromo-2-hloro-7-fiuorohinolin (4.8 g 18.5 mmol). Smeša je grejana na 100° C tokom 2 h. Dodano je još HNO3 (0.17 g). a sve je mešano tokom još jednog časa. Reakciona smeša je izlivena u smešu vode i leda. ekstrahovana sa EtOAc. filtrirana kroz silika-gel, i kristalizovana iz heptan-toluena sa ciljem da se dobije 2.3 g (50%) 8-bromo-2-hloro-7-fluoro-5-nitrohinolina. 2.3 g (7.54 mmol) 8-bromo-2-hloro-7-fluoro-5-nitrohinolina je grejano na 100° C tokom 5 h u rastvoru koji je sadržavao 16 ml CHjCOOH, 3.2 ml H2O i 5 ml konc. MCI. Smeša je izlivena u vodu. nastao precipitat je odstranjen filtriranjem, pa je mešan u EtOAc i filtriran šta daje 1.71 g 8-bromo-7-ifuoro-5-nitro-l//-hinolin-2-on. U suspenziju 1.7 g (5.92 mmol) 8-bromo-7-fluoro-5-nitro-l/7-hinolin-2-on i 2.3 g (35.5 mmol) HCOONH4u 10 ml etanolaje dodano 0.1 g 10% Pd-C. a sve je mešano tokom 2 h na 60° C. Čvrsta materija je nestala, a tada se ponovo pojavila. Precipitat je odstranjen filtriranjem, rastvoren u 3 ml DMSO i filtriran kroz silika-gel. U eluat je dodano 1 5 ml vode. precipitat je odstranjen filtriranjem i osušen šta daje 0.5 g (47%) 5-amino-7-fluoro-l H-hinolin-2-on. 'H-NMR (DMSO-d6); 8 = 6.14 (dd, 1H),6.20 (dd, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 6.27 (br, 2H). 8.06 (d. 1 H), 11.50 (br., 1 H).
5-{ f( 2- hloro- 3- fliwro- 4- metoksifenit)( 2- triJ1uorometil- oksiram
hinolin- 2- on
[0080]U 1.6 g (9 mmol) 5-amino-7-fluoro-l H-hinolin-2-on i 1.69 g (9 mmol) 2-hloro-3-tluoro-4-metoksibenzaldehida u 27 ml toluena i 8 ml 1,4-dioksana je dodano 1.96 ml sirćetne kiseline i 7 ml tetrabutil ortotitanata. Smeša je grejana tokom 20 h do 110° C, ohlađena đo sobne temperature pa je izlivena u vodeni rastvor amonijum lluorida. Dodan je etil acetat. a smeša je snažno mešana tokom 1 h. Faze su razdvojene, dodavanje etilacetata je ponovljeno dva puta dok je mešanje provođeno pod refluksom. a faze su razdvojene dok su još bile vruće. Spojene organske faze su koncentrovane. a ostatak je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu (etil acetat, a tada metanol u dihlorometanu, 15% do 20%) šta daje 2.17 g 5-{[ 1 -(2-hIoro-3-fluoro-4-metoksifenil)metilidenj-amino}-7-lfuoro-1 //-hinolin-2-on. 465 mg NaH (55% u mineralnom ulju. 9.7 mmol) je isprano sa suvim THF pa je suspendovano zajedno sa 2.6 g (7.5 mmol) 5-{[I-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)metiliden]amino}-7- lluoro-lH-hinolin-2-on u 90 ml THF. Dodan je/-butildimetilsilil hlorid. a smeša je mešana tokom 3.5 h dok se ne pretvori u bistar rastvor. Paralelno, 0.96 ml l,l,l-trifluoro-2,3-epoksipropana u 24 ml THF i 7 ml heksana su ohlađeni do -100° C. a tada je dodano 4.5 ml 2.5 M rastvora 11-butil 1 i ti j uma u heksanu tokom 10 min pazeći da temperatura ne pređe -95° C. 10 min nakon potpunog dodavanja, prethodno pripremljeni rastvor 1 - {/-butildimetilsilil [ -5- j [1 -(2-hloro-3-lluoro-4-metoksifenil)metiliden]amino}-7-fluorohinolin-2-on u THF je dodan tokom 30 min pazeći da temperatura ne pređe -95° C. Nakon 3 h na -100° C je dodano 7.5 ml dietil etra. a reakciona smeša je grejana do sobne temperature tokom jednog časa. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Nakon mešanja tokom 30 min, faze su razdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata, a tada su isparene. Fleš-hromatografija na silika-gelu (etil acetat u heksan, 50 do 100%) daje 2.14 g 5-{|(2-hloro-3-lluoro-4-metoksifenil)(2-trinuorometiloksiranil)metil]aminoj-7-fluoro-l//-hinolin-2-on koji je korišćen u nekim od sledećih primera za otvaranje oksiranskog prstena sa različitim nukleofilima. 'H-NMR (DMSO-dć); 8 = 2.62 (m, 1 H), 3.29 (d, 1 H), 3.87 (s, 3H), 5.49 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 11.63 (s, 1 H).
[0081| U 65 mg (0.14 mmol) 5-![(2-hioro-3-nuoro-4-metoksifenil)(2-lrit1uorometil-oksiranil)metil]amino}-7-fluoro-lH-hinolin-2-on i 92 mg (0.28 mmol) CsiCO.; u 0.5 ml DMF je dodano 0.21 ml 1 M rastvora metil merkaptana u DMF. Smeša je mešana snažno tokom 20 h pa je dodana voda. Vodeni sloj je ekstrahovana sa etil acetatom. organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača. tanko-slojna hromatografija na silika-gelu (etil acetat) daje 22 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13); 8-1.91 (s, 3H), 2.68 (d, 1 H), 3.04 (d, IH), 3.87 (s, 3H), 5.21 (d, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6:57 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.24 (dd, IH), 7.84 (d, 1 H).
Primer 2
[0082]
5-{[ l-( 2- hloro- 3- fluoro- 4- metoksifenil>- 2-(| etilsulfanil| metil)- 33, 3- trifluoro- 2-
hidroksinropil] amino}- 7- fluoro- l//- hinolin- 2- on
|0083|U 66 mg (0.14 mmol) 5-{[(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)(2-tritluorometil-oksiranil)metil]aminoj -7-fluoro-l//-hinolin-2-on. koji je dobiven u primeru 1. i 93 mg (0.29 mmol) Cs: C() ; u 0.6 ml DMF je dodano 16 ul (0.22 mmol) etil merkaptana u DMF. Smeša je
mešana snažno tokom 20 h pa je dodana voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača, tanko-slojna hromatografija na silika-gela (etil acetat) daje 14 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb); 5 = 1.07 (t, 3H), 2.27 (dq, 2H), 2.69 (d, 1 H), 3.06 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), 5.20 (d, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.57 (d. 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H).
Primer3
[0084]
5-{[ l-( 2- hloro- 3- lfuoro- 4- metoksifenil)- 3, 3, 3- trifluoro- 2- hidrQksi- 2-( metoksimetil) nropillamino{- 7- fluoro- l//- hinolin- 2- on
[0085] 2.14 g (4.64 mmol) 5-{[(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenir)(2-trilluorometil-oksiranil)metil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on, koji je dobiven u primeru 1. je pomcšano sa 2.57 g (7.9 mmol) cezijum karbonata u 37 ml metanola. Nakon 3 dana je dodana voda. a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača. fleš-hromatografija na silika-gelu (metanol u dihlorometanu, 0 do 5%) daje 0.98 g jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CDsOD); 5 = 3.07 (d, 1 H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (d, 1 H), 3.84 (s, 3H), 5.33 (s, l H), 6.02 (dd, 1 H), 6.29 (dd, IH), 6.43 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H).
Primer 4
[0086|
5-{| l-( 2- hloro- 3- lfuoro- 4- metoksifenil>- 2-( etoksimetil)- 3, 3, 3- trifluoro- 2-
hidroksinronil| amino}- 7- fluoro- l//- hinolin- 2- on
[0087]70 mg (0.15 mmol) 5-{f(2-hloro-3-lluoro-4-metoksifenil)(2-trinuorometil-oksiranil)metil]amino}-7-fluoro-1//-hinolin-2-on, koji je dobiven u primeru 1, je pomešano sa 84 mg (0.26 mmol) cezijum karbonata u 0.67 ml etanola. Nakon 40 h je dodana voda. a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača. preparativna tanko-slojna hromatografija na silika-gelu (etil acetat) daje 22 mg jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CDCIs); 8=1.15 (t, 3H), 3.39 (dq, IH), 3.42 (dtIH), 3.51 (dq, IH), 3.69 (d, 1 H), 3.87 (s, 3H), 5.26 (d, IH), 5.86 (dd, IH), 6.18 (d, IH), 6.33 (dd, IH), 6.54 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H).
Primer 5
[0088]
5-{[ l-( 2- hloro- 3- fluoro- 4- metoksifenil)- 3<3, 3- trifluoro- 2- hidroksi- 2-( hidroksimetil)-nroninaminoS- 7- fluoro- lfl- hinolin- 2- on
[0089] 250 mg (0.54 mmol) 5-{[(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)(2-trifluorometil-oksiranil)metil]amino)-7-lfuoro-1//-hinolin-2-on je pomešano sa 353 mg (1.1 mmol) cezijum karbonata u 3 ml DMF, 1.9 ml vode i 0.5 ml DMSO. Dodana je voda, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača, fleš-hromatografija na silika-gelu (metanol u dihlorometanu, 0 do 5 %) daje 0.98 g jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CD3OD); 8 = 3.60 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 5.34 (s, 1 H), 5.96 (dd, IH), 6.29 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H). 7.51 (dd, 1 H), 8.04 (d. 1 H).
Primer 6
[0090|
5-{[ l-( 5- hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 3, 3, 3- tNfluoro- 2- hidroksi- 2-( hidroksimetiI)-proDillaminoj- 7- fluoro- l//- hinolin- 2- on
5- ltloro- 3- fluoro- 2- metoksibenzaldehid
[0091 ]U 5 g (34 mmol) 4-hloro-2-fluorofenola i 416 mg (3.41 mmol) 4-dimetilaminopiridina u 18 ml THF je dodano 3.7 ml (37.5 mmol) izopropi! izocijanata. a smeša je grejana tokom 20 h na 60° C. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodano je 2 M HCI. a vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom. Spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene šta daje 7.2 g 4-hloro-2-fluorofenil estera izopropiIkarbaminske kiseline u formi grubog produkta. U 7.2 g (31 mmol) 4-hloro-2-lfuorofenil estera izopropilkarbaminske kiseline i 5.1 ml tetrametilen diamina u 300 ml dietil etra je dodano 5.9 ml (32.5 mmol) (trimetilsilil)(tritfuorometan)sulfonata na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min. smeša je ohlađena od -70° C, a tada je postepeno dodano 10.2 ml tetrametilen diamina i 27 ml 2.5 M rastvora n-BuLi. Nakon jednog časa na -70° C. dodano je 24 ml DMF na -70° C, a smeša je mešana još jedan dodatan čas na -70° C. Dodano je 130 ml etanola i 36 ml 2 M vodenog rastvora NaOH. a reakciona smeša je grejana do ambijentalne temperature tokom 18 h. Reakciona smeša je zakiseljena dodavanjem 100 ml 2 M vodenog rastvora HCI pa je podeljena između dietil etra i vode. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom, spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu šta daje 1.1 g 5-hloro-3-fluoro-2-hidroksibenzaldchida. 1.1 g (6.1 mmol) 5-hloro-3-fluoro-2-hidroksibenzaldehida i 1.56 g (11.3 mmol) kalijum karbonata je mešano snažno u II ml DMF uz dodavanje 0.7 mi metiljodida. Mešanje je nastavljeno tokom 18 h. a tada je dodana voda. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom. spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i isparene. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu (etil acetat u heksanu, 0 do 10%) šta daje 570 mg 5-hloro-3-fluoro-2-metoksibenzaldehida. 'H-NMR (CDCb); 5 = 4.10 (d, 3H), 7.35 (dd, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 10.35 (s, 1 H).
5- ff( 5- hhro- 3- J1uoro- 2- metoksifenil)( 2- trifluorometil- oksira
hinolin- 2- on
[0092] U 0.54 g (3 mmol) 5-amino-7-fluoro-l/7-hinolin-2-on i 0.57 g (3 mmol) 5-hloro-3-fluoro-2-metoksibenzaldehida u 9 ml toluena i 2.6 ml 1,4-dioksana je dodano 0.65 ml sirćetne kiselina i 2.4 ml tetrabutil ortotitanata. Smeša je grejana tokom 17 h na 110° C. ohlađena do sobne temperature i izlivena u vodeni rastvor amonijum fluoriđa. Dodan je etil acetat. a smeša je mešana snažno tokom 1 h. Faze su razdvojene, dodavanje etil acetata je ponovljeno dva puta uz mešanje i pod refluksom, a faze su razdvojene dok su još bile vruće. Spojene organske faze su koncentrovane. a ostatak je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu (etil acetat, a tada metanol u dihlorometanu, 10% do 20%) šta daje 0.63 g 5-|[1-(5hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)metiliden]-amino|■-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on. 57 mg Nali (55% u mineralnom ulju. 1.4 mmol) je isprano sa suvim THF i suspendovano sa 0.63 g (1.8 mmol) 5-{[l-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenir)metiliden]aminoj-7-fluoro-l//-hinoiin-2-on u 22 ml THF. Dodan je/-butildimetilsilil u formi čvrste materije, a smeša je mešana tokom 2.5 h pri čemu se pretvorila u bistar rastvor. Paralelno. 0.24 ml 1.1.1-trifluoro-2.3-epoksipropana u 6 ml THF i 2 ml heksana je ohlađeno do -100° C pa je dodano 1.1 ml 2.5 M rastvora n-butil litijuma u heksanu tokom 10 min pazeći da temperatura ne pređe -95° C. 10 min nakon kompletnog dodavanja, prethodno pripremljeni rastvor 1 -j/-butildimetilsilil j -5- J | l-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)metiliden]amino}-7-fluorohinolin-2-on u THF je dodan tokom 20 min pazeći da temperatura ne pređe -95° C. Nakon 3.5 h na -100° C, dodano je 2 ml dietil etra, a reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature tokom jednog časa. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida. Nakon mešanja tokom 30 min, faze su razdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene. Fleš-hromatografija na silika-gelu (etil acetat u heksanu, 0 do 100%) daje 152 mg 5-{[(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifeniI)(2-trilfuorometiloksirauil)metil]-amino|-7-fiuoro-l //-hinolin-2-on 'H-NMR (CDCb); 6 = 2.48 (m, IH), 3.18 (d, 1 H), 4.11 (s, 3H), 5.13 (d, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.86 (dd, IH), 6.53 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.14 (d, IH), 7.88 (d, IH) i 87 mg 5-l[l-(5-h]oro-3-ifuoro-2-metoksifenil)-2-(hlorometil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-lfuoro-l//-hinolin-2-on.
[0093) 50 mg (0.11 mmol) 5-{|{5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)(2-trifluorometil-oksiranil)metiI]amino} -7-fluoro-l/-/-hinolin-2-on je mešano sa 67 ul perhlorne kiseline (70%)
u 0.55 ml DMF tokom 24 h na 40° C. Dodana je još jedna porcija od 67 ul perhlorne kiseline (70%). a smeša je mešana tokom dodatnih 48 h na 40° C. Dodan je zasićeni vodeni rastvor NH4CI. a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača. tanko-slojna hromatografija na silika-gelu (etil acetat) daje 39 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CD3OD); 5 = 3.49 (d, 1 H), 3.78 (đ, 1 H), 4.14 (d, 3H), 5.48 (s, 1 H), 6.12 (dd, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.47 (d, IH), 7.20 (dd, 1 H), 7.52 (m, IH), 8.10 (d, IH).
Primer 7
|0094J
5- { 11 -( 5- hlo ro- 3- fluoro- 2- metoksifen il)- 2-( h lorometil)- 3, 3, 3- trifluo ro- 2-
hidroksipropil| amino}- 7- fluoro- l//- hinolin- 2- on
[009S| Pomenuto jedinjenje može da se izoluje kao produkt epoksidne sinteze iz primera 6 nakon dorade sa vodenim amonijum hloridom.
'H-NMR (DMSO-đ6); 5 = 3.88 (d, IH), 4.00 (d, 3H), 4.19 (d, 1 H), 5.49 (d, IH), 6.12 (d, 1 H), 6.37 (d, 2H), 6.51 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H).
Primer 8
10096)
5- IH-( 4- hioro- 3- lfuoro- 2- metoksifenil)- 3, 33- tnfluoro- 2- hidroksi- 2-( metoksimetil) propil| amino}- 7- fluoro- l//- hinolin- 2- on
( 4- hhro- 3- Jluoro- 2- metoksifenH) l2-( trifluorometil) oksiranil} metanon.
(0097| 1 g (6.2 mmol) 3-hloro-2-fluoroanizola u 10 ml THF je ohlađeno do -70° C pa mu je dodano 2.7 ml 2.5 M rastvora n-butil litijuma. Nakon 1.5 h na -70° C. dodano je 1 g (6.9 mmol) N.N'-dimetoksi-N.N'-dimetil uree u 6 ml TF1F na -70° C, a smeša je mešana tokom još jednog dodatnog časa na -70° C. Dodano je 7.5 ml 2 M vodenog rastvora HCI. a reakciona smeša je grejana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je podeljena
između dietil etra i vode. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom. spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu (etil acetat u heksanu. 0 do 30%) šta daje 0.59 g 4-hloro-3-fluoro-2.A-dimetoksi-N-metilbenzamida. 'H-NMR (CDC13); 8 = 3.35 (br, 3H), 3.49 (br, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.99 (dd, 1 H), 7.13 (dd, 1 H).
0.44 ml (5.1 mmol) 1.1,1 -trifluoro-2.3-epoksipropana u 7.5 ml THF i 2.2 ml heksana je ohlađeno do -100° C pa je dodano 2.03 ml 2.5 M rastvora n-butil litijuma (5.1 mmol) u heksanu tokom 15 min uz održavanje temperature ispod -95° C. 10 min nakon potpunog dodavanja. 0.57 g (2.3 mmol) 4-hloro-3-fluoro-2.A'-dimeloksi-N-metilbenzamida u 10 ml THF je dodano tokom 15 min pazeći da temperatura ne pređe -95° C. Nakon 3 h na -100° C je dodano 2.3 ml dietil etra. a reakciona smeša je grejana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Faze su razdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene šta daje 570 mg (4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)[2-(trifluorometil)oksiraniljmetanona. 'H-NMR (CDCI3); 8 = 2.99 (dq, 1 H), 3.37 (d, IH), 4.14 (d, 3H), 7.18 (m, 1 H), 7.19 (m, IH).
[00981285 mg (0.95 mmol) (4-hloro-3-fluoro-2-metoksitenil)j2-(trifluorometil)oksiranil]metanona je pomešano sa 622 mg (1.9 mmol) cezijum karbonata u 6.7 ml metanola. Reakcija je ugašena dodavanjem vode nakon jednog dana. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene šta daje 262 mg l-(4-hloro-3-lluoro-2-metoksifenil)-3.3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metoksimetilpropan-l-on. U 27 mg (0.15 mmol) 5-amino-7-fluoro-1 H-hinolin-2-on i 50 mg (0.15 mmol) l-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-3.3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-rnetoksimetilpropan-l-on u 0.45 ml toluena i 0.13 ml 1,4-dioksana je dodano 33 ul sirćetne kiseline i 0,12 mlletra butil ortotitanata. Smeša je grejana tokom 20 h na 110° C. ohlađena do sobne temperature pa je izlivena u vodeni rastvor amonijum fluoriđa. Dodan je etil acetat. a smeša je mešana snažno tokom 30 min. Faze su razdvojene i dva puta ekstrahovane sa etil acetatom. Spojene organske faze su koncentrovane koje daje kvantitativan prinos 5-{[l-(4-hloro-3-tluoro-2-metoksifenil)-3.3,3-trinuoro-2-hidroksi-2-metoksimetilpropilidenjamino}-7-fluoro-lH-hinotin-2-on. Grubi imin u 4.2 ml metanola je ohlađen do 5° C pa mu je dodano 120 mg natrijum boron hidrida u višestrukim porcijama tokom perioda od 72 h. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja zasićenog rastvora
amonijum hlorida pa je razređena sa vodom i etil acetatom. Faze su razdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. spojene organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača, preparativna tanko-slojna hromatografija na silika-gelu (aceton u metilen hloridu, 30%) daje 9.5 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CD3OD); 5 = 3.44 (s, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.69 (d, 1 H), 4.05 (d, 3H). 5.44 (s, 1 H), 6.03 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.94 (d, 1 H).
Primer 9
10099]
5- f[ l-( 4- hloro- 3- lfuoro- 2- metoksifenil)- 2-( etoksinietil)- 3, 3, 3- trifluoro- 2-
hidroksi|) ronillaniinoi- 7- fluoro- t//- hinolin- 2- on
l-( 4- hloro- 3- lfuoro- 2- metoksifenil)- 3JJ- tirjluoro- 2- eto^
[01001 285 mg (0.95 mmol)( 4- hloro- 3:fhH) ro- 2- meioksifeiiil^oksiraniljmetanona, koji je dobiven u primeru 8, je pomešano sa 622 mg (1.9 mmol ) cezijum karbonata u 8 ml etanola. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja vode nakon 1 dana. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene preko natrijum sulfata i isparene koje daje 173 mg 1-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-3,3,3-trifluoro-2-etoksimetil-2-hidroksi propan-l-on. 'H-NMR (CDCI3); 8 = 1.20 (t, 3H), 3.60 (đq, 1 H), 3.62 (dq, IH), 3.79 (d, 1 H), 3.97 (d, 3H), 4.09(d, IH), 4.72 (S. 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.18 (dd, IH). U 26 mg (0.15 mmol) 5-amino-7-tluoro-l H-hinolin-2-on i 50 mg (0.15 mmol) l-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-etoksimeti!-2-hidroksi propan-l-on u 0.44 ml toluena i 0.13 ml 1,4-dioksana je dodano 30 ul sirćetne kiseline i 0.11 ml tetrabutil ortotitanata. Smeša je grejana tokom 20 h na 110° C. ohlađena do sobne temperature i izlivena u vodeni rastvor amonijum fluorida. Dodan je etil acetat. a smeša je mešana snažno tokom 30 min. Faze su razdvojene i dva puta ekstrahovane sa etil acetatom. Spojene organske faze su koncentrisane koje daje kvantitativan prinos 5-J(l-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-3,3.3-trifluoro-2-etoksimeti]-2-hidroksipropilidenjaminoS-7-fluoro-l/7-hinolin-2-on. Grubi imin u 4.7 ml metanola je ohlađen do 5° C pa mu je dodano 180 mg natrijum boron hidrida u višestrukim porcijama tokom perioda od 72 h. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida pa je razređena sa vodom
i etil acetatom. Faze su razdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. spojene organske faze su isprane sa slanicom i osušene preko natrijum sulfata. Nakon odstranjivanja rastvarača, preparativna tanko-slojna hromatografija na silika-gelu (aceton u metilen hloridu. 30%) daje 3.2 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CD3OD); 5 = 1.25 (t, 3H), 3.58 (dq, 1 H), 3.59 (dq,IH),3.68 (dq,IH),3.74 (d, 1 H), 4.05 (d, 3H), 5.47 (s, IH), 6.02 (dd, IH), 6.30 (dd, IH), 6.43 (d, IH), 7.13 (dd, 1 H), 7.34 (dd, IH), 7.93 (d, 1 H).
Primer 10
10101)
5-{ H-( 2- hloro- 3- fluoro- 4- hidroksifenii)- 3, 3, 3- trifluoro- 2- hidroksi- 2-( hidroksimetil)-pronillaminol- 7- fluoro- l//- hinoIin- 2- on
[0102] U 100 mg (0.20 mmol) 5-{[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3,3.3-trilluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino}-7-tluoro-l/-/-hinolin-2-on iz primera 3 u 8.6 ml dihlorometana na -30° C je dodano 1.6 ml 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu pod argonom. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h u temperaturnom rasponu između 0° C i 25<2>C. Reakciona smeša je pomešana. na 0° C. sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Nakon razređivanja sa etil acetatom serija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 10 min, a faze su razdvojene. Vodena faza je zakiseljena sa 4 M HCI pa je ekstrahovana sa 10% metanolom u dihlorometanu. Nakon odstranjivanja rastvarača, preparativna tanko-slojna hromatografija na silika-gelu (etil acetat/metanol. 4:1) daje 16 mg jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (CD3OD); 5 = 3.62 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.99 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 8.05 (d, 1 H).

Claims (25)

1. Jedinjenja,naznačena time,što imaju opštu formulu I u kojoj R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, tluor, hlor, metoksi grupa; R3 je vodonik, fluor, hlor ili metoksi grupa: R4 je tluor; R5 je hidroksilna grupa, atom hlora, -S-CH3. -S-CIh-CI h. -O-CH3. ili -O-CH-CH,: i njihove soli, solvati ili soli solvata.
2. Jedinjenja sa opštom formulom I u skladu sa zahtevom 1.naznačena time.što su izabrana iz liste koja obuhvata 5-{[l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trinuoro-2-hidroksi-2-([metilsulfaniIJmetil)propilJamino)-7-fluoro-1//-hinolin-2-on 5-![l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3.3-trilluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on 5-{[l-(2-hloro-3-lfuoro-4-metoksifenil)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino}-7-fluoro-l/-/-hinolin-2-on 5-{[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-2-(etoksimetil)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksipropiljamino}-7-fluoro-1 f/-hinolin-2-on 5-{[l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksifenil)-3,3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil]amino}-7-tluoro-l//-hinolin-2-on 5-{[l-(5-hloro-3-lfuoro-2-metoksifenil)-3.3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)-propil]amino J-7-fluoro-l//-hinolin-2-on 5-{[l-(5-hloro-3-tluoro-2-metoksifenil)-2-(hlorometil)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksipropiljamino} -7-fluoro-1 //-hinolin-2-on 5-{[l-(4-hloro-3-lfuoro-2-metoksifenil)-3,33-trifluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino}-7-fluoro-l //-hinoiin-2-on 5-{[l-(4-ldoro-341uoro-2-metoksifenil)-2-(etoksimetil)-3.3-3-tritluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on 5-{[l-(2-hloro-3-tluoro-44iidroksifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-{hidroksimetil)propil]amino}-7-tluoro-l//-hinolin-2-on i njihove soli. solvati ili soli solvata.
3. Einantiomerno čista jedinjenja u skladu sa zahtevom 1.naznačena time,što su izabrana iz liste koja obuhvata5-{(/,S\ 2/?)[l-(24iloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3,3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on5-{( lS. 2/?)fl-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-2-([etilsulfaniljmetil)-3.3,3-trifluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-fluoro-lW-hinolin-2-on5-{(/S. 2.V)ll-{2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3,3,3-trilfuoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil|amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on5-{(7S. 2.9)[l-(2-hloro-3-tluoro-4-metoksilenil)-2-(etoksimetil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksipropi!]aminoj -7-fluoro-1 //-hinolin-2-on 5-{(<y.>9.2.S)[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-tritluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propiljamino)-7-fluoro-1//-hinolin-2-on5 - {; ( 1S, 2S) 11 -(5-hloro-3 - fl uoro-2 -metoks i fen i 1 )-3.3.3 - tri fl uoro-2 - hidroksi-2 -(hidroksimetil)propil]aminoi-7-fluoro-l//-hinolin-2-on5-{( lS.2/f)[l-(5-hloro-3-lfuoro-2-metoksifenil)-2-(hlorometil)-3,3.3-trifluoro-2-hidroksipropil]amino}-7-fluoro-l//-hinolin-2-on5-{[(! S. 2.(T)fl-(2-hIoro-3-fluoro-4-hidroksifenil)-3,3,3-trilfuoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil]aminoj-7-fluoro-l//-hinolin-2-on i njihove soli. solvati ili soli soivata.
4. Upotreba jedinjenja u skladu sa formulom I iz najmanje jednog od zahteva od 1-3. naznačena time.što se pomenuta jedinjenja koriste u proizvodnju farmaceutskih agenasa.
5. Upotreba jedinjenja u skladu sa formulom I iz najmanje jednog od zahteva od 1-3. naznačena time,što se pomenuta jedinjenja koriste u proizvodnju farmaceutskih agenasa za tretiranje bolesti koje su izabrane iz: (i) plućnih bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/li proliferativnim procesima. (ii) reumatičnih bolesti ili autoimunih bolesti ili bolesti zglobova, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (in) alergijskih ili pseudoalergijskih bolesti, koje se podudaraju sa upalnim i/ili proliferativnim procesima. (iv) vaskularnih zapaljenja (vaskulitidi). (v) dermatoloških bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (vi) bolesti bubrega, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, (vit) bolesti jetra, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, (viii) gastrointestinalnih bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, (ix) proktoloških bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, (x) bolesti oka. koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (xi) bolesti područja uvo-nos-grlo. koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (xii) neuroloških bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (xiii) bolesti krvi, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (xiv) tumorskih bolesti, koje se podudaraju sa upalnim i/ili proliferativnim procesima, (xv) endokrinih bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (xvi) presađivanja organa i tkiva, bolest transplant-naspram-domaćina. (xvii) stanja snažnog šoka, (xviii) zamenske terapije kod urođene primarne nadbubrežne insuficijencije. stečene primarne nadbubrežne insuficijencije. urođene sekundarne nadbubrežne insuficijencije, stečene sekundarne nadbubrežne insuficijencije. (xix) povraćanja, koje se podudara sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima. (xx) boli upalnog porekla. (xxi) drugih različitih stanja bolesti koje su izabrane iz dijabetesa tipa I (insulin-zavisan dijabetes), osteoartritisa, Guillain-Barre-ovog sindroma, restenoze nakon perkutane transluminalne angioplastke. Alzheimer-ove bolesti, akutne i hronične boli, arterioskleroze, rcperfuzijske ozlede. kongestivnog otkazivanja srca, miokardijalnog infarkta, termalne ozlede. ozlede više organa koja je sekundarna traumi, akutnog gnojnog meningitisa, nekrotizujućeg enterokolitisa i sindroma povezanih sa hemodijalizom. leukoferezom, i granulocitnom transfuzijom.
6. Farmaceutska kompozicija,naznačenatime. što sadrži jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao šta je definisano u zahtevima 1-3 i neki farmaceutski prihvatljivi dodatak, razredivač ili nosilac.
7. Proces za proizvodnju jedinjenja sa opštom formulom I u skladu sa zahtevom 1. naznačentime. što obuhvata sledeće korake: korak a): korak b): korak c): pri čemu svi ostaci maju iste definicije kao i u zahtevu 1, R je Ci-CValkil, a Met označava alkalne metale, zemno-alkalne metale, aluminij um, bakar, silicij um ili kalaj.
8. Proces iz koraka a) u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju intermedijara sa opštom formulom IV,naznačen time.što benzaldehiđi sa opštom formulom II reaguju sa supstituisanim hinolon aminima sa formulom III kako bi nastali imini sa opštom formulom IV u prisutnosti Levvis-ovih kiselina i/ili u kiselim uslovima. pri ČemuR<1>,R<2>. R-5 i R<4>imaju ista značenja kao šta je dcfinisano u zahtevu 1, a R je Ci-C4-alkil.
9. Proces iz koraka b) u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju intermedijara sa opštom formulom VI.naznačen time.što trifluoroepoksipropan V. koji sadrži metal i koji se opciono može nalaziti u svojoj enantiomerno čistoj formi, reaguje sa iminima sa formulom IV na niskim temperaturama kako bi se dobili epoksidi sa opštom formulom VI pri čemu R', R<2>. R<3>i R4 imaju ista značenja kao sta je definisano u zahtevu 1. nakon Čega opciono sledi odvajanje diastereoizomera.
10. Proces iz koraka c) u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju jedinjenja sa opštom formulom I. naznačen time. što epoksidi sa opštom formulom VI, opciono u svojoj enantiomerno čistoj formi reaguju sa jedinjenjima sa opštom formulom R^-Met pri čemu Met označava alkalne metale, zemno-alkalne metale, aluminij um, bakar, silicijum ili kalaj, a R" imaju definicije iz zahteva 1, u prisutnosti Levvis-ovih kiselina, ili se otvaraju direktno uz pomoć cijanida, amina, alkohola, tioalkohola, halogenida i/ili vode u prisutnosti baza ili jakih protičnih kiselina sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa opštom formulom I pri čemuR<1>,R2.R<3>.R4 i R- imaju ista značenja kao i u zahtevu 1. nakon čega opciono sledi odvajanje diastereoizomera.
11.Jedinjenja sa opštom formulom VI u skladu sa zahtevom 9. naznačena time.što se nalaze u formi racemičnih smeša ili u formi enantiomerno čistog izomera.
12. Proces za proizvodnju jedinjenja sa opštom formulom i u skladu sa zahtevom 1. naznačen time,što obuhvata sledeće korake: korak a): korak b): korak c): pri Čemu svi ostaci imaju ista značenja kao i zahtevu 1. Met označava alkalne metale, zemno-alkalne metale, aluminijum. bakar, silicij um ili kalaj, a R je Ci-CValkil.
13. Proces iz korak c) u skladu sa zahtevom 12 za proizvodnju jedinjenja sa opštom formulom I.naznačen time,što ketoni tipa (IX), opciono u svojoj enantiomerno čistoj formi, mogu da se kondenzuju sa supstituisanim amino hinolonima tipa (III) kako bi nastali imini, a nakon toga ili istovremeno se redukuju kako bi se dobila jedinjenja sa formulom I pri čemuR<1>,R2.R<3>, R<4>i R^ imaju ista značenja kao i u zahtevu 1. a R ima značenje kao šta je definisano u zahtevu 8. nakon čega opciono sledi razdvajanje diastereoizomera.
14. Kompozicija,naznačena time.što sadrži kombinaciju nekog jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. i jednog ili više agenasa izabranih iz liste koja obuhvata: PDE4 inhibitor uključujući inhibitor izoforme PDE4D: • selektivni agonist p\sub2.adrenoceptora poput metaproterenola. izoproterenola, izoprenalina, albuterola, salbutamola, formoterola. salmeterola, terbutalina. orciprenalina. bitolterol mesilata, pirbuterola ili indacaterola; • antagonist muskarinskog receptora (na primer. Ml. M2 ili M3 antagonist, poput selektivnog M3 antagonista) poput ipratropijum bromida. tiotropijum bromida, oksitropijum bromida. pirenzepina ili telenzepina; • modulator funkcije hemokinskog receptora (poput antagonista CCR1 receptora): ili. 'inhibitor funkcije p38 kinaze.
15. Upotreba u skladu sa zahtevom 5. naznačena time. što pomenuta bolest je neka dermatološka bolest, koja se podudara sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima.
16. Upotreba u skladu sa zahtevom 15. naznačena time. što je pomenuta dermatološka bolest izabrana iz atopičnog dermatitisa. svih forma ekcema, svrabova bilo kojeg porekla ili dermatoza, psorijaze ili grupa parapsorijaza.pityrkisis rubni pilaris.buloznih dermatoza, bolesti iz grupelichen plumis,pruritisa. seborealnog ekcema, bolesti iz grupeacne rosacea, erythema exudativuin muli i forme,balanitisa. vulvitisa. manifestacija vaskularnih bolesti, gubitka kose, kožnog limfoma.
17. Upotreba u skladu sa zahtevom 15. naznačena time. što pomenuta dermatološka bolest je atopični dermatitis.
18. Upotreba u skladu sa zahtevom 15. naznačena time, što pomenuta dermatološka bolest je psorijaza.
19. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1. naznačeno time, što predstavlja 5-{| l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksitenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-tritluoro-2-hidroksipropir|amino|-7-fluoro-l//-hinoiin-2-on.
20. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1. naznačeno time. što predstavlja 5- |(1-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroksi-2-(metoksimetil)propil]amino|-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on.
21. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time. što predstavlja 5-{fl-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3.3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(hidroksimetil)-propil]amino}-7-fluoro-1 //-hinolin-2-on.
22. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1. naznačeno time. što predstavlja 5-([l-(5-hloro-3-tluoro^-metoksifeniO-SJJ-trilJuoro^-hidroksi^-lhidroksimetiO-propiljaminol-?-fluoro-1 //-hinolin-2-on.
23. Jedinjenjeu skladu sa zahtevom 1.naznačeno time,što predstavlja 5- | | l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)-3,3,3-iritluoro-2-hidroksi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino]-7-i]uoro-lH-hinolin-2-on.
24. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1.naznačeno time.što predstavlja 5-J[l-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenir)-2-(etoksimetil)-3.3,3-trifluoro-2-hidroksipropi!jamino!-7-fluoro-1 H-hinolin-2-on.
25. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time,što predstavlja 5-|| l -(5-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-(hlorometi!)-3.3.3-tritluoro-2-hidroksipropil jamino j-7-fluoro-1 H-hinolin-2-on.
RS20160676A 2007-11-22 2008-11-08 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-arilpropil)amino]-1h-hinolin-2-on, procesi za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao anti-upalni agensi RS55012B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07076019A EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2007-11-22 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP08852223.0A EP2234979B1 (en) 2007-11-22 2008-11-08 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PCT/EP2008/009440 WO2009065503A1 (en) 2007-11-22 2008-11-08 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1h-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55012B1 true RS55012B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=39575536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160676A RS55012B1 (sr) 2007-11-22 2008-11-08 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-arilpropil)amino]-1h-hinolin-2-on, procesi za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao anti-upalni agensi

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8394958B2 (sr)
EP (2) EP2062880A1 (sr)
JP (1) JP5559058B2 (sr)
KR (1) KR101580700B1 (sr)
CN (2) CN101868448B (sr)
AR (1) AR069400A1 (sr)
AU (1) AU2008328307C1 (sr)
BR (1) BRPI0819833B1 (sr)
CA (1) CA2705410C (sr)
CL (1) CL2008003472A1 (sr)
CO (1) CO6280419A2 (sr)
CR (1) CR11452A (sr)
CU (1) CU23889B1 (sr)
CY (1) CY1118173T1 (sr)
DK (1) DK2234979T3 (sr)
DO (1) DOP2010000152A (sr)
EA (1) EA017459B1 (sr)
EC (1) ECSP10010192A (sr)
ES (1) ES2588170T3 (sr)
HN (1) HN2010001060A (sr)
HR (1) HRP20161015T1 (sr)
HU (1) HUE028865T2 (sr)
IL (1) IL205117A (sr)
LT (1) LT2234979T (sr)
MA (1) MA31834B1 (sr)
MX (1) MX2010005528A (sr)
MY (1) MY151017A (sr)
NZ (1) NZ585495A (sr)
PA (1) PA8804601A1 (sr)
PE (1) PE20091066A1 (sr)
PL (1) PL2234979T3 (sr)
PT (1) PT2234979T (sr)
RS (1) RS55012B1 (sr)
SI (1) SI2234979T1 (sr)
TN (1) TN2010000219A1 (sr)
TW (1) TWI520736B (sr)
UA (1) UA100251C2 (sr)
UY (1) UY31479A1 (sr)
WO (1) WO2009065503A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
US20100016338A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
JP6061373B2 (ja) * 2012-07-24 2017-01-18 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物、これを含有するコラーゲン細胞外分泌阻害剤及び医薬品組成物
JP2018523667A (ja) * 2015-08-07 2018-08-23 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ５−アミノ−キノリン−２（１ｈ）−オンおよびその互変異性体形態５−アミノ−キノリン−２−オールを調製する方法
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017161518A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
WO2018046684A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for the preparation of substituted 5-{[2-(alkoxymethyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-phenylpropyl]amino}quinolin-2(1h)-ones
WO2018046678A1 (de) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Glukokorticoid-rezeptor-agonisten enthaltende formulierungen
WO2018046681A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of 5-{[(1s,2s)-1-(2-chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluoro-1h-quinolin-2-one
WO2018046685A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline derivatives for treatment of inflammatory skin diseases
ES2980934T3 (es) * 2019-01-22 2024-10-03 Akribes Biomedical Gmbh Modificadores selectivos del receptor de glucocorticoides para tratar la cicatrización alterada de heridas en la piel

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1045180A (en) 1963-09-20 1966-10-12 Parke Davis & Co Quinazoline derivatives
US4197209A (en) 1977-03-10 1980-04-08 Ciba-Geigy Corporation Lubricant compositions containing sulfur-containing esters of phosphoric acid
JPH06172321A (ja) 1992-10-08 1994-06-21 Agro Kanesho Co Ltd 置換アミノピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする有害生物駆除剤
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
AU5682299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Scripps Research Institute, The Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1349855B1 (en) 2000-12-22 2006-08-23 Smithkline Beecham Plc 5-'4-'2-(n-methyl-n- (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione mesylate salt
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1638945A1 (de) 2003-07-01 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
US20050090559A1 (en) 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050009109A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-13 Stanford University Fluorophore compounds and their use in biological systems
DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1878717A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20100016338A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents

Also Published As

Publication number Publication date
CU20100099A7 (es) 2011-10-14
CA2705410C (en) 2016-04-12
HK1144817A1 (en) 2011-03-11
DK2234979T3 (en) 2016-09-05
HUE028865T2 (en) 2017-01-30
NZ585495A (en) 2011-05-27
TW200927112A (en) 2009-07-01
EP2234979A1 (en) 2010-10-06
AU2008328307A1 (en) 2009-05-28
CN101868448B (zh) 2013-06-12
CU23889B1 (es) 2013-04-19
PL2234979T3 (pl) 2016-11-30
CY1118173T1 (el) 2017-06-28
IL205117A0 (en) 2010-11-30
US20130005766A1 (en) 2013-01-03
JP5559058B2 (ja) 2014-07-23
DOP2010000152A (es) 2010-08-15
JP2011504472A (ja) 2011-02-10
MX2010005528A (es) 2010-06-02
UA100251C2 (uk) 2012-12-10
CN101868448A (zh) 2010-10-20
CL2008003472A1 (es) 2009-11-20
USRE47047E1 (en) 2018-09-18
SI2234979T1 (sl) 2016-12-30
KR101580700B1 (ko) 2015-12-28
AU2008328307B2 (en) 2013-03-28
KR20100092936A (ko) 2010-08-23
US8394958B2 (en) 2013-03-12
US8680117B2 (en) 2014-03-25
AR069400A1 (es) 2010-01-20
EA201000814A1 (ru) 2010-12-30
LT2234979T (lt) 2016-11-10
HN2010001060A (es) 2012-11-12
PA8804601A1 (es) 2009-06-23
TWI520736B (zh) 2016-02-11
PT2234979T (pt) 2016-08-29
CN103396300A (zh) 2013-11-20
ES2588170T3 (es) 2016-10-31
EA017459B1 (ru) 2012-12-28
BRPI0819833B1 (pt) 2018-11-27
CA2705410A1 (en) 2009-05-28
UY31479A1 (es) 2009-07-17
CO6280419A2 (es) 2011-05-20
IL205117A (en) 2015-05-31
MY151017A (en) 2014-03-31
MA31834B1 (fr) 2010-11-01
EP2062880A1 (en) 2009-05-27
TN2010000219A1 (en) 2011-11-11
AU2008328307C1 (en) 2013-10-24
ECSP10010192A (es) 2010-07-30
WO2009065503A1 (en) 2009-05-28
BRPI0819833A2 (pt) 2015-05-26
HRP20161015T1 (hr) 2016-11-18
CR11452A (es) 2010-07-15
US20090137564A1 (en) 2009-05-28
PE20091066A1 (es) 2009-08-27
EP2234979B1 (en) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55012B1 (sr) 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-1-arilpropil)amino]-1h-hinolin-2-on, procesi za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao anti-upalni agensi
US7417056B2 (en) 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
HRP20030148A2 (en) Non steroidal inflammation inhibitors
CA2657006C (en) Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EA013076B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
US20100016338A1 (en) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
EP2149558A1 (en) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino-1-arylquinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080200519A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
AU2013203708A1 (en) 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
HK1191317A (en) 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1h-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (en) 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents
HK1144817B (en) 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1h-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2010049073A1 (en) 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents