RS55158B1 - Jedinjenja akrilamida kao ligandi histaminskog h3 receptora - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

[0001]Ova pronalazak se odnosi na nova jedinjenja akrilarmida iz formule(I)ai njihove farmaceutski prihvatljive soli. za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3receptore.

Prethodno stanje tehnike

[0002]Histaminski H3receptor je receptor spojen na G protein (GPCR) i jedan od četiri receptora histaminske familije. Histaminski H3receptor je identifikovan još 1983 i njegovo kloniranje i karakterizacija su urađeni u 1999. Histaminski H3receptor je ispoljen u većoj meri u centralnom nervnom sistemu i u manjoj meri u perifernom nervnom sistemu.

[0003]Dokazi o literaturi nagoveštavaju da je ligande histaminskog H3receptora moguće koristiti za lečenje kognitivnih poremećaja (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), demencije (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), gojaznosti (Indian Journal of Pharmacologv, 2001, 33, 17-28), šizofrenije (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224) i bola (Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, 2011,336(1), 30-37).

[0004]Objave patenta VVO 2007/137955, US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580. WO 2009/100120, VVO 2009/121812 and VVO 2009/135842 opisane su nizovi jedinjenja kao ligandi kao histaminski H3receptori. lako su otkriveni neki ligandi histaminskog H3receptora, do danas nikakva jedinjenja nisu puštena na tržište u ovoj oblasti istraživanja, i dalje postoji potreba i obim da se otkriju novi lekovi sa novim hemijskim strukturama za lečenje poremećaja na koje utiču histaminski H3 receptori.

Kratak opis pronalaska

[0005]Ovaj se pronalazak odnosi na nove ligande aknlamidnog histaminskog H3receptora iz formule

(I),

pri čemu,

pri svakoj pojavi, F?i se nezavisno bira iz vodonika, halogena. alkila ili aikoksija; "A" je alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; "X" je C ili N;

"VjeC, O ili

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0006]Ova pronalazak se odnosi na terapijsku delotvornu količinu jedinjenja iz formule(I)za proizvodnju leka za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3receptore.

[0007]Specifično, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna za lečenje različitih poremećaja kao što su kognitivni nedostaci u šizofreniji, narkolepsiji, gojaznosti. poremećaju hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), bolu ili Alchajmerovoj bolesti.

[0008]U drugom varijantnom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutske supstance koje sadrže terapijsi delotvornu količinu barem jednog jedinjenja iz formule(I),ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.

[0009]U još jednom varijantnom rešenju, ovaj se pronalazak još odnosi na postupak za pripremu jedinjenja iz formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0010]Jedinjenja predstavnici ovog pronalaska obuhvataju ona koja su navedena dole i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak treba tumačiti tako da se ograniči na njih 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-iI) prop-2-en-1-on fumarat so; 3-[4-{ 1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(piperidin-1-il) prop-2-en-1-on hidrohloridna so; 3-[4-(1-ciklobutyl piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(1,1-diokso tiomorfolin-4-il) prop-2-en-1-one hidrohloridna so; 3-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-1-(piperidin-1-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[2-(1 -ciklobutil pipendin-4-iloksi) piridin-5-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[2-fluoro-4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[2-fluoro-4-(1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-1 -(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfo!in-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so: 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna

so;

3-[4-(1-izobutil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenrlj-1 -(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-(pipertdin-1-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1 -ciklobutil piperidin-4-iotksi)-3-metoksi fenil]-1-(piperidin-1-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1 -ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) fertil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on: 3-[4-(1-izobutil piperidin-4-iioksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on;

3-[3-bromo-4-(1-izopropii pipendin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[3-bromo-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on

3-[3-bromo-4-(1-izobutil piperidin-4-iloksi) fenii]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[3-bromo-4-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) fenil]-1 -(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[6-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) piridin-3-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[6-(1-izobutil piperidin-4-iloksi) piridin-3-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L{+)-tartratna so; 3-[2-hloro-4-(1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-i-on; 3-[2-hloro-4-(1 -izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[2-hloro-4-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) fenilj-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; ili 3-[2-hloro-4-(1 -izobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on

Detaljni opis pronalaska

[0011]Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći pojmovi korišćeni u ovom spisu i patentnim zahtevima imaju značenja koja su im data dole u tekstu:

Pojam "halogen" znači fluorin, hlorm, bromin ili jodin.

[0012]Pojam "alki!" znači pravi lanac ili razgranati radikal ugljovodonika koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nikakvo zasićenje, sa jedan do osam atoma ugljenika, i koji se spaja na ostatak molekula jednom vezom, Primeri "alkil" groupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil i slično

[0013]Ovaj pojam "alkoksi" znači alkil grupa spojena preko kiseoničke veze na ostatak molekula. Grupe uzete kao primerza "alkoksi" obuhvataju metoksi, etoksi, propiloksi. izo-propiloksi i slično.

[0014]Pojam "cikloalkil" znači nearomatični monociklični prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika

[0015]Grupe uzete kao primerza "cikloalkil" obuhvataju ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil i slično.

[0016]Pojam "cikloalkilalkil" znači nearomatični monociklični prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika spojen na alkil grupu. Grupe uzete kao primer za "cikloalkilalkil" grupe obuhvataju ciklopropil metil, ciklobutil metil, ciklopentil metil i slično.

[0017]Fraza "farmaceutski prihvatljive soli" označava da supstanca ili jedinjenje mora da bude kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koji obuhvataju formulaciju, kojom se sisar leći.

[0018]Fraza "terapijski delotvorna količina ' se definiše kao količina jedinjenja prema ovom pronalasku koje (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj (ii) eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja (iii) otkazuje pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili

poremećaja opisanog ovde.

[0019]Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja Sobna temperatura se odnosi na 25 - 40 "C. Osim ako nije drugačije navedeno, svi spektri mase su izvedeni korišćenjem ESI uslovi<1>H-NMR spektri su registrovani na 400 MHz na Bruker instrumentu. Deuterisani hloroform, metanol ili dimetilsulfidoksid je korišćen kao rastvarač. TMS je korišćen kao interni referentni standard Vrednosti hemijske promene se ispoljavaju u delovima po milion( 6)vrednosti. Sledeće skraćenice se koriste za višestrukost za NMR signale: s=singlet, bs=široki singlet. d=dublet. t=triplet. q=kvartet, qui=kvmtet, h=heptet, dd-dupli duplet. dt=dupli triplet, tt=tnplet tripleta. m-multiplet Hromatografija se odnosi na hromatografiju u stubu izvedenu korišćenjem mreže 100 - 200 sa silicijumskim gelom i izvršena u uslovima pod azotnim pritiskom (svetleća hromatografija)

Farmaceutska jedinjenja

[0020]Da bi se koristila jedinjenja prema formuli (I) u terapiji, ona će normalno biti formulisana u farmaceutu supstancu u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom

[0021]Farmaceutske supstance prema ovom pronalasku mogu da budu formulisane na uobičajen način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je nosač ili razblaživač. Dakle, aktivna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da budu formulisana za oralnu, intranazalnu ili parenterainu (npr., intravenoznu, intramuskularnu ili potkožnu primenu). Takva farmaceutska jedinjenja i procesi za pripremu istih su dobro poznati u ovoj oblasti (The Science and Practice of Pharmacv, D.B. Troy, 21 st Edition. VVilIiams & VVilkins, 2006).

[0022]Doza aktivnih jedinjenja može da varira zavisno od činilaca kao što je putanja primene leka, starost i težina pacijenta, priroda i ozbiljlnost bolesti koju treba lečiti i slične faktore. Zbog toga, svako ovde upućivanje na farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja opšte formule (I) se odnosi na gore pomenute faktore.

Postupci pripreme

[0023]Jedinjenja iz formule (I) moguće je pripremiti pomoću Šeme i kako je dole prikazano

[0024]Reduktivna aminacija jedinjenja iz formule (1) sa jedinjenjern iz formule (2) da se formira jedinjenje iz formule (I). Ova reakcija je preporučljivo izvedena u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid. i slično ili njihova mešavina i preporučljivo korišćenjem dihlorometane. Reakcija može da bude pod uticajem u prisustvu redukujućeg agensa kao što je diizobutilaluminum hidnd, natnjum triacetoksiborohidnd, dimetilsulfid boran natnjum bis(2-metoksietoksijaluminijumhidrid, natrijum hidrosulfit. natrijum borohidnd. natnjum cijanoborohidrid i natrijum ditionit i preporučljivo korišćenje natrijum tnacetoksiborohidrida. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 4 sata do 8 sati, preporučljivo u periodu od 5 sati do 7 sati.

[0025]Jedinjenja iz formule(1)jedan moguće je pripremiti korišćenjem preparata 1 i 2 ili ih je moguće pripremiti korišćenjem uobičajenih postupaka ili modifikacija korišćenjem poznatog postupka.

[0026]Jedinjenja iz formule(2)mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena korišćenjem uobičajenih postupaka ili modifikacija korišćenjem poznatog postupka.

[0027]Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalasa mogu biti pripremljene lečenjem jedinjenja iz formule(I)sa 1-6 ekvivalenata kiselina kao što je hlorovodonična, hidrobromna, sumporna kiselina, azotna, fosforna kiselina, ćilibarna, jabučna, sirćetna kiselina, fumarna. limunska, maleinska, tartarna, benzoična, p-toluinska, p-toluensulfonska, metansulfonska ili naftalensulfonska kiselina. Naj preporučlj i vije soli jedinjenja iz formule(I)su fumarat, L(+)-tartarat, hlorovodonik, oksalat i sulfat.

Primeri

[0028]Nova jedinjenja prema ovom pronalasku su pripremljena prema sledećim eksperimentalnim postupcima, korišćenjem odgovarajućih materijala i odgovarajućih uslova.

Priprema 1: Priprema 3-[4-(piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona

Korak(i):Priprema t-butil 4-(4-formil fenoksi) piperidin-1-karboksilata

[0029]Rastvor 4-hidroksibenzaldehida (20,1 grama, 0,164 mola), kalijum karbonat (67,9 grama, 0,492 mola) i t-butil 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilat (70 grama, 0,197 mola) u acetonitrilu (1000 ml_) je mešan tokom 18 sati na 80 "C Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije. Posle završetka reakcije, masa je ohlađena na sobnu temperaturu i brzo ohlađena na hladnoj vodi (1000 mL). Jedinjenja su ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 500 ml_). Dobijeni sloj dihlorometana je opran sa 10 % rastvora lužine (100 mL). vode (100 mL) i slanog rastvora (100 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje prema naslovu (50,3 grama)

Prinos: 100%

<1>H - NMR (oppm): 1.48 (9H, s), 1.76 - 1 83 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H. m). 3.36 - 3.41 (2H, m), 3.68 - 3.73 (2H, m). 4.45 4.60 (1H, m), 6.96 - 7.02 (2H, m), 7 78 - 7.85 (2H, m). 9 89 (1H, s): Masa (m/z): 306.4 (M+H)<+>

Korak <ii): Priprema 3-[4-{1-t-butiloksikarboni! piperidin-4-iloksi) fenil] prop-2-en-1-ska kiselina

[0030]Rastvor t-butil 4-(4-formil fenoksi) piperidin-1 -karboksilata {50,2 grama, 0,164 mola, dobijen u gornjem koraku), malonska kiselina (50,6 grama, 0,486 mola) i piperidin (12,5 mL) u piridinu (250 mL) su mešani tokom 8 sati na 110 °C pod atmosferom azota

[0031]Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije. Posle završetku reakcije, masa je koncentrovana i dobijeni talog kao rezultat je triturisan sa n-heksanom (200 mL) i mešana tokom 30 minuta. Čvrste supstance, tako dobijene. su oprane sa n-heksanom (100 mL) i osušene pod vakuumom da se dobije jedinjenje prema naslovu (39.1 grama)

Prinos: 68 %.

<1>H - NMR (oppm); 1.47 (9H, s), 1.76 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m). 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.67 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.60 (1H, m), 6 30 - 6.34 (1H, d, J - 15 32 Hz). 6.89 - 6 95 (2H, d, J = 8 64); 7 47 - 7.53 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7 71 -7.75 (1H, d, J = 15.33 Hz);

Masa (m/z): 348,2 <M+H)<+>.

Korak (iii): Priprema 3-[4-(1-t-butiloksikarbonil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona

[0032]U mešani rastvor 3-[4-(1-t-butiloksikarbonil pipendin-4-iloksi) fenil] prop-2-en-1-ske kiseline (38 grama, 0,109 mola. dobijen u gornjem koraku) i trietilamin (38,4 mL. 0,273 mola) u dihlorometanu (500 mL) je dodat u etilhloroformat (13,6 mL. 0,142 mola) na 0 °C. Reakciona masa je dodatno mešana još 2 sata na 0 - 5 °C Morfolin (19,2 mL, 0,219 mola) je dođato u gornju masu na 0 - 5 "C i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata. Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije. Posle završetka reakcije, masa je brzo ohlađena dodavanjem vode (100 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL) i osušen iznad natrijum sulfata Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da se dobije ostatak sirove rude, koji je dodatno prečišćen svetlećom hromatografijom korišćenjem metanol trietilamin: hloroform u odnosu od 1: 1: 98 da se dobije jedinjenje prema naslovu (34 grama).

Prinos: 74 %.

<1>H - NMR (8 ppm): 1.47 (9H, s), 1.76 - 1.81 (2H. m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 3 32 - 3.39 (2H, m). 3.62 - 3.79 (10H, m). 4 49 - 4 55 (1H, m), 6.69 - 6 73 (1H d, J - 15.92 Hz), 6 88 - 6.94 (2H, d, J - 8 64 Hz); 7.45 - 7.49 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.64 - 7.68 (1H, d, J = 15.92);

Masa (m/z): 417,3 (M+H)<+>

Korak (iv): Priprema 3-[4-(piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona

[0033]Rastvor 3-[4-(1-t-butuiloksikarbonil piperidin-4-iloksi) fenil)-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona (29,8 grama, 0,071 mola) u dihlorometanu (400 mL) je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (55,6 mL, 0,726 mola) na sobnoj temperaturi Reakciona masa je mešana tokom 6 sati na sobnoj temperaturi Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije. Posle završetka ove reakcije, reakciona masa je sipana na ohlađenu vodu (500 mL) i bazifikovana sa 40 % rastvora lužine (pH - 9). Ovi slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 200 mL) i kombinovana organska faza je oprana vodom (150 mL), slanim rastvorom (150 mL) i osušena iznad natrijum sulfata Organska faza je koncentrovana na rotovakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu (21.2 grama). Prinos; 90 %.

1H - NMR (8 ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 2.00 - 2.04 (2H. m), 2 71 - 2 77 (2H. m). 3.12 - 3.18 (2H, m). 3.73 (8H, m), 4.39 4 44 (1H. m), 6 69 - 6.73 (1H. d, J = 15 32 Hz), 6.89 - 6 91 (2H, d. J = 8.64 Hz); 7 45 - 7.47 (2H, d, J - 8.64 Hz), 7 64 7.68 (1H. d, J - 15.32 Hz);

Masa (m/z): 317.3 (M+H)+.

Priprema 2: Priprema 1-(morfolin-4-il)-3-12-(piperidin-4-iloksi) pirtdin-5-il]-prop-2-en-1-ona Korak (i): Priprema t-butil 4-(5-bromo piridin-2-iloksi) piperidin-1-karboksilata

[0034] U mešani rastvor natrijum hidrida (4,0 grama. 60 % disperzije u mineralnom ulju, 0,1 mola) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat t-butil 4-hidroksi piperidin-1-karboksilatu (15 grama, 0,075 mola) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 10 "C pod atmosferom azota. Ova masa je mešana tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvor 2, 5-dibromo piridina (11,8 grama. 0.05 mola) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat ukapavanjem u gornju reakcionu masu na sobnoj temperaturi i mešan tokom 4 sata na 65 °C Napredak ove reakcije je nadgledan tankoslojnom hromatografijom. Posle završetka reakcije, masa je brzo ohlađena hladnom vodom (600 mL) i ovo jedinjenje je ekstrahovano etil acetatom (3 x 200 mL). Dobijeni organski sloj je opran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom Ostatak, tako dobijen, je prečišćen svetlećom hromatografijom korišćenjem etil acetata; n-heksana u odnosu 1:9 da se dobije jedinjenje prema naslovu (15 grama)

Prinos: 84 %.

<1>H - NMR (fippm): 1.47 (9H, s), 1.68 - 1.74 (2H. m), 1 91 - 2 00 (2H, m), 3 24 - 3.31 (2H, m), 3 72 - 3 78 (2H, m), 5.14 - 5 18 (1H, m), 6.62 - 6.64 (1H, d, J - 8 78 Hz). 7 62 - 7 65 (1H. dd, J - 8.76 & 2.57 Hz), 8,15-8.16 (1H, d, J = 2.48 Hz); Masa (m/z): 357.1, 359 2 <M+H)+.

Korak (ii): Priprema 3-[2-(1-t-butiloksikarbonil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en- 1-ona

[0035] Rastvor t-butil 4-(5-bromo pindin-2-iloksi) piperidin-1-karboksilata (1 gram, 2,80 mmola), 4-akriloilmorfolina (0,63 grama, 4,46 mmola), paladijum acetata (13 mg, 0,061 mmola) tn(o-tolil) fosfina (25,6 mg, 0,084 mmola) i kalijum karbonata (0,62 g, 4,49 mmola) u DMF (15 mL) je mešan tokom 3 sata na 140 °C. Napredak reakcije je nadgledan tankoslojnom hromatografijom. Posle završetka reakcije, masa je brzo ohlađena dodavanjem na ohlađenu vodu (30 mL) i ovaj proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3x15 mL). Dobijeni organski sloj je opran vodom, osušen iznad natnjum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak, tako dobijen, je prečišćen svetlećom hromatografijom korišćenjem etil acetata: n-heksana u odnosu 1:1 da se dobije jedinjenje prema naslovu (1,07 grama). Prinos: 80 % <1>H - NMR {8 ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1 76 (2H, m), 1 98 - 2.03 (2H, m), 3 26 - 3.32 (2H, m), 3.58 - 3 80 (10H, m), 5.23 - 5.27 (1H, m), 6.33 - 6 37 (1H d. J = 15,96 Hz), 6.72 - 6.76 (1H, m). 7.62 - 7.67 (1H, m). 7.76 - 7.79 (1H. m), 8 24 - 8.25 (1H. m);

Masa (m/z): 418.3 (M+H)<+>

Korak (iii): Priprema 1-(morfolin-4-il)-3-[2-(piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-prop-2-en-1-ona

[0036]Rastvor 3-[2-(1-t-butuiloksikarbonil piperidin-4-iloksi) piridin-4-yl]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona (0,7 grama, 0,0016 mola) u dihlorometanu (20 mL) je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (1.3 mL. 0,016 mola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana tokom 6 sati na sobnoj temperaturi Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije. Posle završetka reakcije reakciona masa je sipana na ohlađenu vodu (30 mL) i ovo jedinjenje je bazifikovano sa 40 % rastvora lužine (pH- 9). Ovi slojevi su odvojeni i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 mL). Kombinovana organska faza je oprana vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušena iznad natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana na rotovakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu (0,48 grama).

Prinos: 90 %.

<1>H - NMR (appm): 1.72 - 1 76 (2H, m), 1.98 - 2,03 (2H, m), 3 26 - 3.32 (2H, m), 3 58 - 3.80 (10H. m), 5.23 - 5.27 (1H, m), 6.33 - 6.37 (1H, d. J = 15.96 Hz), 5.72 - 6 76 (2H, m), 7.62 - 7 67 (1H, m), 7.76 - 7.79 (1H, m), 8.24 - 8 25 (1H. m);

Masa (m/z): 318,3 (M+H)+.

Primer 1: Priprema 3-[4-(1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on

fumarat soli

Korak(i):Priprema 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)fenil]-1-(morfolin-4-il)prop-2-en-1-

ona

[0037]Natrijum triacetoksiborohidrid (38,6 grama, 0,18 mola) je dodat u jednoj partiji u dobro mešan rastvor 3-[4-(piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona (19 1 grama, 0,060 mola, dobijen u preparatu 1) i ciklobutanona (6,8 mL, 0,09 mola) u dihloroetanu (500 mL). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati Napredak reakcije je nadgledan pomoću tankoslojne hromatografije. Posle završetka reakcije, masa je sipana na vodu (1000 mL) i ovo jedinjenje je bazifikovano sa 40 % rastvora lužine (pH- 9). Ovi slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 200 mL) Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (250 mL), osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i zaostala masa je dalje prečišćena svetlećom hromatografijom korišćenjem metanola. trietilamina hioroforma u odnosu 1,5 0.25: 98.25 da se dobije jedinjenje prema naslovu (17,4 grama)

Prinos: 77 %.

<1>H - NMR (6 ppm): 1 68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.95 (4H, m). 1 99 - 2 06 (4H, m), 2 19 - 2.24 (2H, m), 2.55 - 2.62 (2H, m), 2.70 - 2.79 (1H, m), 3.60 - 3.88 (8H, m). 4.29 - 4.35 (1H, m). 6.68 - 6.72 (1H, d), 6.88 - 6.93 (2H, m); 7.44 - 7.49 (2H, m), 7 64 - 7.68 (1H, d),

Masa (m/z): 371.1 (M+H)<+>.

Korak (ii): Priprema 3-[4-{1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on

fumarat soli.

[0038]U mešavni rastvor 3-[4-(1-ciklobutil pipendin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-ona (23,52 grama, 0,063 mola) u metanolu (300 mL) je dodat rastvor fumarne kiseline (7,32 grama, 0,063 mola) u 30 mL metanola. Providna masa koja je tako dobijena je mešana tokom 2-3 sata na sobnoj temperaturi, Rastvarač je ispario da se dobije čvrsta masa Čvrsta masa je tritunsana dietil etrom (3 x 100 mL) i osušena pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje prema naslovu (29,54 grama)

Prinos: 95 %.

1 H - NMR (6 ppm): 1.60 - 1 65 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2 01 - 2 09 (6H, ml, 2.49 - 2.52 (2H, m), 2.81 - 2.89 (2H, m), 3.14 - 3.19 (1H, m), 3.50 - 3.70 (8H. m), 4.50 - 4.60 (1H, m), 6.56 (2H. s), 6 97 - 6.99 (2H, d, J = 8.45 Hz), 7.07 -7.10 (1H,d, J = 15.32 Hz), 7.43 - 7 47 (1H, d, J = 15.27 Hz), 7.53-7.65 (2H, d, J = 8.45 Hz);

Masa (m/z): 371,3 (M+H)+.

Primeri 2-28:

[0039]Jedinjenja iz primera 2-28 su pripremljena pomoću sledećih postupaka kako je opisano u Primeru 1, sa nekim ne kritičnim varijacijama

Biološki ogledi:

Primer 29: Vezivanje i funkcionalni ogledizaljudski ili pacovski histaminski H3 receptor

[0040]Jedinjenja je moguće proceniti u skladu sa sledećim postupcima.

Materijali i postupci:

[0041]Izvor receptora; Prednji deo korteksa mozga pacova ili rekombinantna ljudska kDNK ispoljena u CHO ćelijama

Radioligand: [<3>H] R-a-metilhistamin

Krajnja koncentracija liganda - [3.0 nM]

Nespecifični determinant: R-a-metilhistamin (100 uM)

Referentno jedinjenje: R-o-metilhistamin

Pozitivna kontrola: R-a-metilhistamin

Uslovi inkubacije:

[0042]Povećanjem koncentracija testiranih jedinjenja ili standardna su nkubirana sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena brzom filtracijom u vakuumu na filtenma od staklenog vlakna Radioaktivnost uhvaćena na filtere je određena i upoređena prema kontrolnim vrednostima da bi se osigurale bilo kakve interakcije probnih jedinjenja sa mestom vezivanja bilo kloniranog ljudskog ili pacovskog receptora.

Primer 30: Farmakokinetička studija pacova

[0043]Muški Vistar pacovi (230 - 280 grama) su korišćeni kao eksperimentalne životinje Tri do pet životinja je smešteno u svaki kavez. Dan pre dana primene leka doziranjem, muški vistar pacovi (225 - 250 grama) su anestezirani izofuranom za hirurško postavljanje katetera jugularne vene Životinje su tokom noći bile pričvrćene i održavan je ciklus 12 sati svetla/tame Tri pacova su dobila doze jedinjenja iz formule(I)oralno (3 mg/Kg) i intravenozno (1 mg/kg) u dva odvojena niza životinja (n - 3 pacova/ grupi).

[0044]U svakoj vremenskoj tački. krv je prikupljena juguiarnom venom. Krv je čuvana zamrznuta na 4 °C sve do analize. Koncentracije jedinjenja iz formule (i) u krvi su određene korišćenjem LC-MS/MS postupka. Planirajte vremenski trenutak: Preliminarna doza 0,08 (samo za i.v.) 0,25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, i 24 sata posle doziranja (n=3). Jedinjenja iz formule(I)su kvantifikovana u krvi validiranjem LC-MS/MS postupka korišćenjem tehnike taloženja acetonitrila. Jedinjenja prema formuli (I) su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-1000 ng/mL u krvi. Uzorci studije su analizirani korišćenjem uzoraka kalibracije u šarži i uzorci za kontrolu kvaliteta su raspoređeni na toj šarži.

[0045]Farmakokinetički parametri Cma|<s. Tmaks, AUCt, T-1/2 i bioraspoloživost su izračunati pomoću nekompartmentalnog modela korišćenjem softvera Phoenix VVinNonlin verzija 6.0.1.

Primer 31: Studija probijanja mozga glodaru

[0046]Muški Vistar pacovi (230 - 280 grama) su korišćeni kao eksperimentalne životinje Tri životinje su smeštene u kućice u svom kavezu. Životinjama je đata voda i hrana ad libitum tokom eksperimenta i održavan je ciklus 12 sati svetla/tame.

[0047]Prodor u mozak je određen na diskretan način kod pacova Jedan dan pre dana primanja doze, muški Vistar pacovi (225 - 250 grama) su aklimatizovani Posle aklimatizacije, pacovi su grupisani prema težini u svaku grupu, 3 životinje su držane u dvakom kavezu i ostavljen im je neograničen pristup hrani i vodi. U svakoj vremenskoj tački (05, 1, i 2 sata) korišćeni broj životinja je bio n=3

[0048]Jedinjenja iz formule(I)su rastvorena u vodi i pnmenjena kao lek oralnim putem (slobodna baza) 3 mg/kg Uzorci krvi su uklonjeni punkturom srca korišćenjem anestezijie lakim etrom, životinje su žrtvovane da se prikupi moždano tkivo Uzorci mozga su homogenizovani i čuvam zamrznuti na -20 °C sve do analize. Koncentracije jedinjenja iz formule (I) u krvi i mozgu su određene korišćenjem LC-MS/MS postupka.

[0049]Jedinjenja iz formule(I)su kvantifikovana u homogenatu krvi i mozga validnim LC-MS/MS postupkom korišćenjem tehnike taloženja acetonitrila Jedinjenja iz formule(I)su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-1000 ng/mL u krvi i mozgu homogenata Studijski uzorci su analizirani korišćenjem kalibracionih uzoraka u šarži i uzorcima za kontrolu kvaliteta rasprostranjenim na toj šarži. Izračunati su nivoi odnosa mozga prema krvi (Cmozak/Ckrv).

Primer32:Model zadatka prepoznavanja predmeta

[0050]Svojstva jedinjenja prema ovom pronalasku za pospešivanje učenja su procenjena korišćenjem modela učenja za životinje: model zadatka prepoznavanja predmeta.

[0051]Muški Vistar pacovi (230 - 280 grama) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svaki kavez Životinje su držane na 20 % manje hrane prethodnog dana i data im je voda u neograničenoj količini tokom ovog eksperimenta i održavan je ciklus od 12 sati svetla/tame- Takođe su pacovi navikavani na individualne arene tokom 1 sat u odsustvu bilo kakvih predmeta

[0052]Jedna grupa od 12 pacova je primila pomoćno sredstvo d mL/Kg) oralno i drugi set životinja je primio jedinjenje iz formule (I) bilo oralno ili i.p.. sat pre poznatog (T1) i izabranog ispitivanja (T2).

[0053]Eksperiment je izveden u 50 x 50 x 50 cm otvorenom polju napravljenom od akrila. U fazi familijarizacije, (T1), pacovi su postavljeni pojedinačno na otvorena polja tokom 3 minuta, u kom su dva identična predmeta (plastične boce. 12,5 cm visine x 5,5 cm prečnika) pokrivena su samo žutom maskirnom trakom (a1 i a2) postavljena u dva susedna ugla, 10 cm od zidova. Posle 24-satnog (T1) ispitivanja za dugoročan test memorije, isti pacovi su postavljeni u iste arene kao što su postavljeni u T1 ispitivanje, Pacovima je za fazu izbora (T2) dozvoljeno da ispituju otvoreno polje tokom 3 minuta u prisustvu jednog poznatog predmeta (a3) i jednog novog predmeta (b) (staklena boca boje ćilibara, 12 cm visine i 5 cm u prečniku). Poznati predmeti su predstavljali slične teksture, boje i veličine Tokom ispitivanja T1 i T2, istraživanja svakog predmeta (definisano kao njušenje. lizanje, žvakanje ili uz prisustvo pomerenja vobrosa (brkova) pri usmeravanju nosa prema predmetu na rastojanju manjem od 1 cm) su snimljeni odvojeno štopericom, Sedenje na predmetu nije posmatrano kao eksplorativna aktivnost, međutim, to je retko primećeno.

[0054]T1 je ukupno vreme provedeno u ispitivanju poznatih predmeta (a1 + a2),

[0055]T2 je ukupno vreme provedeno u ispitivanju poznatog predmeta i novog predmeta (a3 + b)

[0056]Test prepoznavanja predmeta je izveden kako su opisali Ennaceur, A.. Delacour, J., 1988. A new one-trial test for neurobiological studies of memorv in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.

[0057]Neka jedinjenja predstavnici su pokazala pozitivne efekte koji označavaju povećano prepoznavanje novog predmeta viz; povećano vreme ispitivanja za nov predmet i veći indeks diskriminacije.

Primer 33: Vodeni lavirint

[0058]Aparat sa vodenim lavirintom se sastojao od kružnog bazena (1.8 m u prečniku, 0,6 m visine) napravljen od crnog Perspexa (TSE sistemi, Germanv) napunjen vodom (24 ± 2°C) i pozicioniran ispod širokougaone video kamere za praćenje životinje, 10 cm<2>perspeks platforma, leži 1 cm ispod površine vode, je postavljena u centar jednog od četiri imaginarna kvadranta, koji su ostali konstantni za sve pacove. Crni Perspex je korišćen za izgradnju lavinnta i platforma nije ponudila rešenja unutar lavirinta da usmeri ponašanje koje bi dovelo do bekstva Nasuprot tome, prostorija za obuku je ponudila nekoliko jakih vizuelnih rešenja izuzetno lavirintnih da se pomogne formiranje prostorne mape neophodne da se izbegne učenje. Korišćen je automatski sistem praćenja, [Videomot 2 (5.51), TSE sistemi, Germanv] Ovaj program analizira video slike dobijene putem digitalne kamere i table za usvajanje slike koja je odredila dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i trajanje vremena proteklog u plivanju u svakom kvadrantu vodenog lavirinta

Claims (8)

1.Jedinjenje opšte formule (I): pri čemu, R1se nezavisno bira iz vodonika, halogena, alkila ili alkoksija; "A" je alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; "X" je CH ili N; "Y"je CH2, O ili ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od;

3-[4-(1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on fumarat so, 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-{piperidin-1-il) prop-2-en-1-on hidrohloridna so; 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1 -(1,1-diokso tiomorfolin-4-il) prop-2-en-1-on hidrohloridna so;

3-[2-(1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-1-(piperidin-1-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartrat so; 3-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[2-fluoro-4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[2-fluoro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so;

3-[4-(1 -izopropil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-1-{morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so:

3-[4-(1 -ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so;

3-[4-( 1 -ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-{morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-izobutil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-{1-izopropil piperidin-4-iloksi}-3-metoksi fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-3-metoksi fenilj-1-(piperidin-1-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so, 3-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-metoki fenil]-1-{piperidin-1-il) prop-2-en-1-on L(+)-lartratna so;

3-[4-{1 -ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-{morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[4-(1-izobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[3-bromo-4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on, 3-[3-bromo-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[3-bromo-4-(1-izobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfoiin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[3-bromo-4-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on, 3-[6-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) piridin-3-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so;

3-[6-(1 -izobutil piperidin-4-iloksi) piridin-3-il]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on L(+)-tartratna so; 3-[2-hloro-4-(1 -ciklobutil pipendin-4-iloksi) fenil]-1 -(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[2-hloro-4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; 3-[2-hloro-4-(1-ciklopropilmetil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on, i 3-[2-hloro-4-(1-izobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-1-(morfolin-4-il) prop-2-en-1-on; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Postupak za pripremu jedinjenja prema formuli (I) kao se tvrdi u patentnom zahtevu 1, koji obuhvata: (a) reduktivnu aminaciju jedinjenja prema formuli (1) sa jedinjenjem iz formule (2) u prisustvu pogodnog rastvarača i redukujućeg agensa da se formira jedinjenje iz formule (I), pri čemu sve supstitucije kako je definisano u patentnom zahtevu 1, (b) opciono pretvaraju jedinjenja iz formule(I)u njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4.Farmaceutska supstanca obuhvata jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

5. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u lečenju kliničkih stanja posredovanih putem H3receptora izabranog iz kognitivinh nedostataka u šizofreniji, narkolepsiji, gojaznosti, poremećaju hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) bolu ili Alchajmerovoj bolesti

6.Jedinjenje kako se tvrdi u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 za upotrebu u lečenju kognitivnih nedostataka u šizofreniji, narkolepsiji, gojaznosti, poremećaju hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), bolu ili Alchajmerovoj bolesti

7.Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 u proizvodnji leka za lečenje bolesti koja se odnosi na histaminske H3receptore.

8. Upotreba jedinjenja u proizvodnji leka prema patentnom zahtevu 7, za lečenje kliničkih stanja izabranih iz kognitivnih nedostataka u šizofreniji, narkolepsiji. gojaznosti. poremećaju hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), bolu ili Alchajmerovoj bolesti