RS55192B1 - Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS55192B1
RS55192B1 RS20160819A RSP20160819A RS55192B1 RS 55192 B1 RS55192 B1 RS 55192B1 RS 20160819 A RS20160819 A RS 20160819A RS P20160819 A RSP20160819 A RS P20160819A RS 55192 B1 RS55192 B1 RS 55192B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
benzoylphenyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
RS20160819A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Alessio Moriconi
Andrea Aramini
Maria Candida Cesta
Andrea Beccari
Riccardo Bertini
Original Assignee
Dompé Farm S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Farm S P A filed Critical Dompé Farm S P A
Publication of RS55192B1 publication Critical patent/RS55192B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Uvod i osnova pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja korisna u inhibiciji hemotaktičke aktivacije indukovane frakcijom C5a komplementa. Navedena jedinjenja su korisna u lečenju patologija zavisnih od hemotaktičke aktivacije neutrofila i monocita indukovanih frakcijom C5a komplementa. Naročito, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju sepse, psorijaze, reumatoidnog artritisa, ulceroznog kolitisa, akutnog respiratornog distres sindroma, idiopatske fibroze, glomerulonefritisa i u prevenciji povrede uzrokovane ishemijom i reperfuzijom. Kao odgovor na imunološke i infektivne događaje, aktivacija sistema komplementa posreduje u amplifikaciji inflamatornog odgovora preko direktnog delovanja na membranu i preko oslobađanja serije peptidnih fragmenata, generalno poznatih kao anafilatoksini, koji se stvaraju enzimatskim cepanjem C3, C4 i C5 frakcija komplementa. Ovi peptidi obuhvataju C3a i C4a, oba od 77 aminokiselina; zatim, C5 konvertaza čepa C5 frakciju komplementa da bi se dobio glikoprotein C5a od 74 aminokiselina.
[0002]C5a peptidni fragment komplementa je definisan kao "kompletan" pro-inflamatorni posrednik zahvaljujući njegovoj hemotaktičkoj i inflamatornoj aktivnosti. Ustvari, drugi inflamatorni posrednici kao što su izabrani citokini (IL-8, MCP-1 i RANTES, na primer) su visoko selektivni prema auto-agregirajućim ćelijama, dok drugi kao što su histamin i bradikinin su samo slaba hemotaktička sredstva.
[0003]Ubedljivi dokazi podržavaju uključenost C5a,in vivo,u nekoliko patoloških stanja uključujući ishemiju/reperfuziju, autoimuni dermatitis, membranski-proliferativni idiopatski glomerulonefritis, neresponsivnost disajnih puteva i hronične inflamatorne bolesti, ARDS i CODP, Alchajmerovu bolest, juvenilni reumatoidni artritis (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 775, 1994).
[0004]U pogledu neuro-infiamatornog potencijala C5a/C5a-desArg stvorenog pomoću lokalne proizvodnje komplementa i aktivacije amiloida spojene sa hemotaksom astrocita i mikroglije i aktivacijom direkno indukovanom pomoću C5a, predloženi su inhibitori komplementa za lečenje neuroloških bolesti kao što je Alchajmerova bolest (McGeer & McGeerP.L., Drugs, 55, 739, 1998).
[0005]Pored toga, kontrola sinteze frakcija komplementa smatra se obećavajućim terapeutskim ciljnim mestom u lečenju šoka i prevenciji odbacivanja u toku transplantacije organa (višestruko otkazivanje organa i hiperakutno odbacivanje grafta) (Issekutz A.C. et al, Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et at., Immunol. Lett, 27, 49, 1991). Najskorije, objavljeno je da je inhibicija frakcija komplementa uključena u prevenciju povreda nativnih i transplantiranih bubrega uzimajući u obzir uključenost komplementa u patogenezu hroničnih intersticijalnih i akutnih glomerularnih bubrežnih povreda. (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert, 7, 305, 1998).
[0006]Karakteristična akumulacija neutrofila se javlja kod akutnih i hroničnih patoloških stanja, na primer u visoko upaljenim i površinama psorijatičkih lezija na koje terapija ne deluje. Neutrofili su hemotaktički privučeni i aktivirani preko sinergističkog delovanja hemokina, IL-8 i Gro-a oslobođenih od strane stimulisanih keratinocita, i C5a/C5a-desArg frakcije proizvedene preko alternativnog puta aktivacije komplementa (T. Terui et al, Exp. Dermatol, 9, 1, 2000). Nedavno smo opisali novu klasu "omega-aminoalkilamida R-2-arilpropionskih kiselina" kao inhibitora hemotakse polimorfonuklearnih i mononuklearnih ćelija" (WO 02/068377) i N-(2-aril-propionil)-sulfonamid korisne u prevenciji i lečenju oštećenja tkiva kao posledice povećane migracije polimorfonuklearnih neutrofila na mesta inflamacije (WO00/24710); jedinjenja opisana u ovim dokumentima su okarakterisana prisustvom karbonil grupe između ArCHRl i NH grupe.
[0007]Nova klasa obuhvata jedinjenja u opsegu od selektivnih inhibitora C5a do dvostrukih inhibitora 05a/IL-8. Pored toga, kvaternarne amonijum soli omega-aminoalkilamida R-2-arilpropionskih kiselina objavljene su kao selektivni inhibitori C5a-indukovane hemotakse neutrofila i monocita (WO 03/0299187).
Detaljan opis pronalasaka
[0008]Sada smo iznenađujuće našli nove (R)-arilalkilamino derivate koji ispoljavaju potentan i selektivan inhibitorni efekat na hemotaksu humanih PMN indukovanu sa C5a. Predmetni pronalazak se odnosi na (R)-arilalkilamino derivate formule (I):
gde
Rje
- 2-tiazolil, nesupstituisan ili supstituisan sa grupom izabranom od metila ili trifluorometila
- CORa, S02Ra
gde
Raje izabran od:
- Ci-Cs-alkil, Cs-Cs-cikloalkil; - fenil, 2-piridil, 2-furil, 2-tiofenil grupa;
- grupe formule II,
gde
X predstavlja:
linearni ili granati Ci-Cćalkilen,
R2 i R3 zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklični prsten koji sadrži azot formule (III)
gde Y predstavlja CH2, i p predstavlja ceo broj od 0 do 2;
Rl je metil;
Ar je izabran od:
3 '-benzoilfenila, 3 '-(4-hloro-benzoil)-fenila, 3 '-(4-metil-benzoil)-fenila, 4' -trifluorometansulfoniloksi-fenila, 4' -benzensulfoniloksi-fenila, 3 '-(furan-2-karbonil)-fenila;
[0009]Primeri naročito poželjnih jedinjenja su: 4-{(lR)-l-[(fenilsulfonil)amino]etil}fenil trifluorometansulfonat (1)
N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]benzensulfonamid (2)
4- {(lR)-l-[(piridin-3-ilsulfonil)amino]etil}fenil trifluorometansulfonat (3) N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]metansulfonamid (4)
N-{(lR)-l-[3-(2-furoil)fenil]etil}tiofen-2-sulfonamid
N- {(lR)-l-[3-(2-furoil)fenil]etil}metansulfonamid (6)
4- {(lR)-l-[(tien-2-ilsulfonil)amino]etil]fenil trifluorometansulfonat (7) N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]tiofen-2-sulfonamid (8)
N-[( 1R)-1 -(3-benzoilfenil)etil]-3-pirolidin-1 -ilpropan-1 -sulfonamid (9) metil 5-( {[(1R)-1 -(3-benzoilfenil)etil]amino} sulfonil)-2-furoat (10)
5- ({[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoinska kiselina (11) 4-{(lR)-2-metil-l-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil trifluorometansulfonat (12) N-((1R)-1 - {4-[ 1 -metil-1 -(fenilsulfonil)etil]fenil} etil)metansulfonamid (13) 4-[(1R)-1 -(izobutirilamino)etil]fenil trifluorometansulfonat (14)
4-{[(lR)-l-(piridin-3-ilkarbonil)amino]etil]}fenil trifluorometansulfonat (15) N-[( 1R)-1 -(3-benzoilfenil)etil]benzamid (16)
N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]-2-furamid(17)
N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]ciklobutankarboksamid (18)
N-[( 1R)-1 -(4-trifluorometansulfoniloksi)feniletil]-4-piperidin-1 -ilbutanamid (19) 4- {(1R)-1 -[(4-pirolidin-1 -ilbutanoil)amino]etil]} fenil trifluorometansulfonat (20)
(3- {(1R)-1 -[(4-trifluorametil-l ,3-tiazol-2-il)amino]etil]} fenil) (fenil)metanon (21).
[0010]Korišćeni su poznati postupci za pripremu jedinjenja formule (I): odgovarajući (R)-arilalkilamini formule (IV) gde su Ar i Rl kao što su definisani u prethodnom tekstu, pripremljeni su pomoću postupka koji sadrži korake transformacije odgovarajućih arilalkil karbocikličnih kiselina u kiselim azidima, nakon čega sledi rearanžman navedenih azida u odgovarajuće izocijanate pomoću Curtius-ove reakcije (March's Advanced Organic Chemistrv, 5th Ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413 i reference sadržane u njemu), i krajnju konverziju izocijanata u amine pomoću kisele hidrolize. Karboksilne kiseline koje su korišćene kao početni reagensi su komercijalno dostupne ili pripremljene kao što je opisano (Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469). Reakcija između amina i komercijalno dostupnih alkil ili arilsulfonil hlorida ili acil hlorida je izvedena prema dobro poznatim postupcima.
[0011]Jedinjenja prema pronalasku formule (I) su procenjivanain vitroza njihovu sposobnost da inhibiraju hemotaksu polimorfonuklearnih leukocita (ovde u daljem tekstu označeni kao PMN) i monocita indukovane frakcijama komplementa C5a i C5a-desArg. Za ovu svrhu, da bi se izolovali PMN iz heparinizirane humane krvi, uzete od zdravih odraslih dobrovoljaca, mononuklearne ćelije su uklonjene pomoću sedimentacije na dekstranu (prema postupku koji su opisali W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) i crvena krvna zrnca pomoću hipotoničnog rastvora. Vitalnost ćelija je izračunavana pomoću ekskluzije sa triptan plavim, dok je odnos cirkulišućih polimorfonulearnih ćelija procenjivan na citocentrifugi posle bojenja sa Diff Quick.
[0012]Humane rekombinantne frakcije C5a i C5a-desArg (Sigma) su korišćene kao stimulišuća sredstva u eksperimentima hemotakse, dajući praktično identične rezultate.
[0013]Liofilizovani C5a je rastvoren u zapremini HBSS koji sadrži 0.2% goveđeg serum albumina BSA tako da se dobije stok rastvor koji ima koncentraciju od 10"<5>M koja će biti razblažena u HBSS do koncentracije od IO"<9>M , za analizu hemotakse.
[0014]U eksperimentima hemotakse, PMN su inkubirane sa jedinjenjima prema pronalasku formule (I) u trajanju od 15' na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2.
[0015]Hemotaktička aktivnost C5a je procenjivana na humanim cirkulišućim polimorfonuklearnim ćelijama (PMN) resuspendovanim u HBSS u koncentraciji od 1.5xl0<6>PMN po mL.
[0016]U toku analize hemotakse (prema W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) korišćeni su filteri bez PVP sa porozitetom od 5 um i mikrokomorama pogodnim za replikaciju.
[0017]Jedinjenja prema pronalasku u formuli (I) su procenjivana u koncentraciji u opsegu između IO"<7>i 10"<10>M: za ovu svrhu ona su dodata, u istoj koncentraciji, i u donje pore i gornje pore mikrokomore. Komorice u donjem delu sadrže rastvor C5a ili jednostavan nosač, one u gornjem delu sadrže suspenziju PMN.
[0018]Inhibicija hemotaktičke aktivnosti indukovane sa C5a pomoću pojedinačnih jedinjenja prema pronalasku formule (I) procenjivana je inkubacijom mikrokomore za hemotaksu u trajanju od 60 min na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO?.
[0019]Procena sposobnosti jedinjenja prema pronalasku formule (I) da inhibiraju hemotaksu humanih monocita indukovanu sa C5a izvedena je prema postupku opisanom od strane Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibicija hemotaktičke aktivnosti indukovane sa C5a pomoću pojedinačnih jedinjenja prema pronalasku formule (I) prema humanim monocitima procenjivana je u koncentraciji u opsegu između 10" i 10" M inkubacijom mikrokomore za hemotaksu u trajanju od 120 min na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2.
[0020]Kao primer, podaci o inhibiciji hemotakse PMN (opseg koncentracija između IO"<7>i 10" M) nekih reprezentativnih jedinjenja prema pronalasku prikazani su u Tabeli 1.
[0021]Jedinjenja formule (I), su procenjivanaex vivou krviin totoprema postupku opisanom od strane Patrignani et al., u J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. U skoro svim slučajevima, jedinjenja formule (I) ne utiču na proizvodnju PGE2 indukovanog u mišjim makrofagama preko stimulacije lipopolisaharida (LPS, 1 ug/mL) u koncentraciji u opsegu između 10"<5>i IO"<7>M. Inhibicija proizvodnje PGE2 je većinom na granici statističke značajnosti, i generalno je ispod 15-20% osnovne vrednosti.
[0022]Prema tome sledeći cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja prema pronalasku za upotrebu kao lekovi.
[0023]U pogledu eksperimentalnih dokaza razmatranih u prethodnom tekstu i uloge izvedene od strane kaskade komplementa, i naime njene frakcije C5a, u procesima koji uključuju aktivaciju i infiltraciju neutrofila, jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju bolesti kao što je psorijaza (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), bulozni pemfigoid, sepsa, reumatoidni artritis (M. Selz et al., J. Clin. Invest, 87, 463, 1981), intestinalne hronične inflamatorne patologije kao što je ulcerozni kolitis (Y. R. Mahida et al, Clin. Sci., 82, 273, 1992), akutni respiratorni distres sindrom i idiopatska fibroza (E. J. Miller, prethodno citiran i P. C. Carre et al, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), cistična fibroza, hronična opstruktivna bolest pluća, glomerulonefritis (T. Wada et al, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) i u prevenciji i lečenju povrede uzrokovane ishemijom i reperfuzijom.
[0024]Za ovu svrhu, jedinjenja prema pronalasku formule (I) su pogodno formulisana u farmaceutskim kompozicijama upotrebom konvencionalnih tehnika i ekscipijenata kao što su oni opisani u "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18thed., 1990.
[0025]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana intravenskom injekcijom, kao bolus, u dermatološkim preparatima (kreme, losioni, sprejevi i masti), inhalacijom kao i oralno u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem i slično.
[0026]Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora kao što su težina bolesti, stanje, starost, pol i telesna težina pacijenta. Doza će varirati generalno od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I) na dan, izborno podeljena u višestrukim primenama.
[0027]Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
PRTMERI
[0028]Alki] i arilsulfonil i acil hloridi korišćeni kao reagensi u sintezi jedinjenja formule (I) su poznati proizvodi, generalno komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni prema postupcima opisanim u literaturi.
Opšti postupak za pripremu (lR)-l-ariletanamin intermedijera.
A.( 2R)- 2-[( 4- trifluorometansulfoniloksi) fenillpropanoil azid
[0029](2R)-2-[(4-trifluorometansulfoniloksi)fenil]propionska kiselina<1>(8 g, 26.8 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (80 mL) i dobijeni rastvor je refluksovan do potpunog nestajanja početnog materijala (3 h) kao što je potvrđeno pomoću FT-IR analize. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparavan pod vakuumom i toluen (15 mL) je dodat u sirovi proizvod i isparavan dva puta da bi se eliminisali svi ostaci tionil hlorida. U ohlađeni (0°-5°C) rastvor rezidualnog žutog ulja u CH2O2 (80 mL), dodati su tetrabutilamonijum bromid (40 mg, 0.12 mmol) i rastvor natrijum azida (2.7 g, 41.53 mmol) u H2O (10 mL) i dobijena smeša je ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatna alikvota natrijum azida (1.7 g, 26.8 mmol) je dodata da bi se završila reakcija. Posle 2 časa dve faze su odvojene i organska je sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio uljasti ostatak.
B. ( lR)- l-[( 4- trifluorometansulfoniloksi) fenilletilamin hidrohlorid
[0030] Reakcija je izvedena prema dobro poznatom postupku.<2>Sirovi acil azid je rastvoren u toluenu (100 mL) i dobijeni rastvor je refluksovan sve dok se nije prestao da se oslobađa azot. Posle hlađenja na 0°-5°C, dodata je 37% HC1 (12 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan pod refluksom preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dodata je H2O (20 mL) i dve faze su odvojene. Vodena je bazifikovana sa zasićenim rastvorom NaHC03do pH 8-9 i ekstrahovana sa CH2C12(3 x 50 mL). U sakupljene organske ekstrakte dodat je rastvor acetil hlorida (1 M) u EtOH (30 mL) putem ukapavanja i dobijeni rastvor je ostavljena da se meša 1 čas na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača čvrsta supstanca je sušena u peći na 40°C pod vakuumom u trajanju od 3 časa da bi se dobio čisti (lR)-l-[(4-trifluorometansulfoniloksi)fenil]etilamin hidrohlorid kao beli prah (6.69 g, 75% prinos), t.t. 210-213°C; [<x]D<25>(c=0.5, CH3OH): +6.5°; 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.60 (bs, 3H, NH3<+>), 7.75 (d, 2H, J = 7Hz), 7.54 (d, 2H, J = 7Hz), 4.50 (m, IH), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz).
[0031] Praćenjem postupka opisanog u prethodnom tekstu i počevši od odgovarajućih karboksilnih kiselina, pripremljeni su sledeći amini: (lR)-l-[(3-benzoU)fenil]etilamin hidrohlorid; beličasti prah; t.t. 200-203°C; [a]D<25>(c=0.5, CH3OH): +10°; 'H-NMR (CDCI3) 8 9.15 (bs, 3H, NH3<+>), 8.12 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 4H), 4.60 (m, IH), 1.65 (d, 3H, J = 7Hz). (lR)-l-[(3-furoil)fenil]etilamin hidrohlorid; svetio braon braon; t.t. 115-117°C; [a]D<25>(c=0.3, CH3OH): +7°; 1 H-NMR (CDC13) 8 8.90 (bs, 3H, NH3<+>), 8.12 (s, IH), 7.90 (d, IH, J =7Hz), 7.80 (d, IH, J = 7Hz), 7.70 (s, IH), 7.48 (t, IH, J = 7Hz), 7.35 (d, IH, J = 7Hz), 6.60 (m, IH), 4.55 (m, IH), 1.80 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 1
Sinteza (lR)-l-ariletansulfonamida (jedinjenja 1-8)
4-{(lR)-l-[(Fenilsulfonil)amino]etil}fenil trifluorometansulfonat (1).
[0032]U rastvor (lR)-l-[(4-trifluorometansulfoniloksi)fenil]etilamin hidrohlorida (0.2 g, 0.65 mmol) u suvom CH2CI2(3 mL), dodati su Na2C03(0.15 g, 1.44 mmol) i benzensulfonil hlorid (92 uL, 0.72 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem NaH2P04puferskog rastvora (pH 4.1-4.5) (5 mL) i EtOAc (10 mL). Dve faze su odvojene i organska je sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio uljasti ostatak. 1 je dobijen čist posle prečišćavanja pomoću „flash" hromatografije (CHCI3/CH3OH 9:1) kao staklasta čvrsta supstanca (0.18 g, 68% prinos). [a]D<25>(c=3, CH3OH): +35°; 'H-NMR (CDC13) 5 7.70 (d, 2H, J = 7Hz), 7.62 (m, IH), 7.35 (d, 2H, J = 7Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 4.95 (bs, IH, NH), 4.58 (q, IH, J = 7Hz), 1.40 (d, 3H, J = 7Hz).
[0033]Praćenjem postupka opisanog u prethodnom tekstu i počevši od opisanih (1R)-1-ariletanamina i od potrebnih sulfonil hlorida, pripremljeni su sledeći 1-ariletansulfonamidi:N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil)etil]benzensulfonamid (2);voskasta čvrsta supstanca; [a]D<25>(c=0.4, CH3OH): +48.5°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.85 (m, IH), 7.78 (d, 3H, J = 7Hz), 7.65 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 4H), 4.80 (bs, IH, NH), 4.60 (q, IH, J = 7Hz), 1.47 (d, 3H, J = 7Hz).4-{(lR)-l-[(Piridin-3-ilsulfonil)amino] etil} fenil trifluorometansulfonat(3); voskasta čvrsta supstanca; [a]D<25>(c=3, CH3OH): +27°; 'H-NMR (CDCI3) 8 9.28 (s, IH), 8.65 (d, IH, J = 7Hz), 7.95 (d, IH, J = 7Hz), 7.40 (m, IH), 7.30 (d, 2H, J =7Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7Hz), 6.30 (bs, IH, NH), 4.72 (q, IH, J = 7Hz), 1.53 (d, 3H, J=7Hz).N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil)etil]metansulfonamid (4);žuto ulje; [<x]D<25>(c=l, CH3OH): +45.5°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.92-7.80 (m, 3H), 7.75 (m, IH), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 4.80 (q, IH, J = 7Hz), 4.65 (bs, IH, NH), 2.80 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J = 7Hz).N-{(lR)-l-[3-(2-Furoil)fenil]etil}tiofen-2-sulfonamid(5); beli prah; t.t. 105-106°C; [a]D<25>(c=l, CH3OH): +72°; 'H-NMR (CDCI3) 8 7.85 (d, IH, J = 7Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7Hz), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.20 (d, IH, J = 3Hz), 6.95 (d, IH, J = 3Hz), 6.65 (m, IH), 4.90 (bs, IH, NH), 4.68 (q, IH, J = 7Hz), 1.55 (d, 3H, J = 7Hz).N-[(1R)-l-[3-(2-Furoil)fenil]etil}metansulfonamid (6);žuto ulje; [a]D<25>(c=0.3, CH3OH): +48°; 'H-NMR (CDCI3) 8 8.02-7.90 (m, 2H), 7,75 (m, IH), 7.60 (m, IH), 7.42-7.35 (m, IH), 7.28 (m, IH), 6.65 (m, IH), 4.80 (q, IH, J = 7Hz), 4.65 (bs, IH, NH), 2.75 (s, 3H), 1.65 (d, 3H, J = 7Hz). 4-{(lR)-l-[(Tien-2-ilsulfonil)amino]etil}fenil trifluorometansulfonat (7); bezbojno ulje; [<x]D<25>(c=0.6, CH3OH): +31°; 'H-NMR (CDC13) 5 7.55 (d, IH, J = 7Hz), 7.40 (d, IH, J = 7Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7Hz), 6.95 (m, 1H), 4.95 (bs, IH, NH), 4.65 (q, IH, J = 7Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7Hz). N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil]etil}tiofen-2-sulfonamid (8); bezbojno ulje; [a]D<25>(c=0.6, CH3OH): +67°; 'H-NMR (CDCI3) 5 7.80-7.70 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.35 (t, IH, J = 7Hz), 6.90 (t, IH, J = 7Hz), 5.15 (bs, IH, NH), 4.65 (q, IH, J = 7Hz), 1.50 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 2
N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil]etil}-3-pirolidin-l-ilpropan-l-sulfonamid hidrohlorid (9).
A. Priprema N-[( lR)- l-( 3- benzoilfenil) etil] etilensulfonamida.
[0034] U rastvor (lR)-l-[(3-benzoil)fenil]etilamin hidrohlorida (0.3 g, 1.14 mmol) u suvom CH2CI2(10 mL), dodati su trietilamin (0.36 mL, 2.51 mmol) i 2-hloroetansulfonil hlorid (0.14 mL, 1.37 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem H2O (10 mL). Dve faze su odojene i organska je isprana sa 1N HC1 (2x5 mL), sušena preko Na2SC>4, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio intermedijerni N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]etilensulfonamid kao uljasti ostatak (0.3 g, 75% prinos), dovoljno čist za sledeći korak. 'H-NMR (CDCI3) 5 7.95-7-75 (m, 3H), 7.60 (d, IH, J = 7Hz), 7.55-7.40 (m, 5H), 6.35 (m, IH), 6.20 (d, IH, J = 15Hz), 5.75 (d, IH, J = 8Hz), 4.65 (m, IH + NH), 1.60 (d, 3H, J = 7Hz).
B. Priprema jedinjenja 9.
[0035] U rastvor N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]etilensulfonamida (0.28 g, 0.81 mmol) i trietilamina (0.11 mL, 0.81 mmol) u acetonu (10 mL), ukapavanjem je dodat pirolidin (68 uL, 0.81 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim je refluksovan 3 časa. Posle isparavanja rastvarača ostatak je razblažen sa 1N HC1 (5 mL) i ispran sa Et20 (2x5 mL) i zatim sa CHCL (3x5 mL). Sakupljeni organski ekstrakti u CHCI3su sušeni preko NaoSCU, filtrirani i isparavani pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je, posle prečišćavanja pomoću „flash" hromatografije (CHCI3/CH3OH 95:5), dao čisto jedinjenje 9 kao svetio žuto ulje (0.28 g, 82% prinos). [ a] D25 (c=0.3, CH3OH): +21°; 'H-NMR (DMSO-de) 8 10.40 (bs, IH, NH+), 8.18 (bs, IH, NH), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 4H), 4.65 (q, IH, J = 7Hz), 3.60-3.40 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.45 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 3
Metil 5-({[(lR)-l-(3-benzoilfenU)etU]amino}sulfonil)-2-furoat (10).
A. Priprema 5-( metoksikarbonil) furan- 2- sulfonat natrijumove soli.
[0036]Rastvor 2-furoil hlorida (1.5 g, 11.5 mmol) u CH3OH (20 mL) je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 24 časa. Posle isparavanja rastvarača pod vakuumom, sirovi ostatak je razblažen sa CHC13(15 mL), ispran zasićenim rastvorom NaHC03(2 x 10 mL) i sa H20 (10 mL), sušen preko Na2SC»4 i isparavan pod vakuumom da bi se dobio metil 2-furoat kao žuto ulje (1.4 g, 97% prinos). Estar je rastvoren u pušljivoj H2S04(0.2 mL) i ostavljen da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Izmrvljeni led i hladna H20 (5 mL) su pažljivo dodati, i zatim je dodat BaC03(1.13 g, 5.75 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do refluksa i sve dok se so skoro potpuno nije rastvorila (3 h). Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, barijum sulfat je otfiltriran i filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je razblažen sa 96% EtOH (30 mL) i refluksovan u trajanju od 2 časa. Talog je filtriran vreo i tretiran sa rastvorom Na2C03do pH 7.5-8.0; formirani talog (barijum sulfat) je otfiltriran i ishodne tečnosti su isparavane pod vakuumom da bi se dobila intermedijerna 5-(metoksikarbonil)furan-2-sulfonat natrijumova so (1.325 g, 50% prinos). 'H-NMR (D20) 8 7.05 (d, IH, J = 7Hz), 6.80 (d, IH, J = 7Hz), 3.82 (s, 3H). 5-(metoksikarbonil)furan-2-sulfonat natrijumova so (0.50 g, 2.19 mmol) rastvorena je u PC15(0.91 g, 4.38 mmol) i smeša je ostavljena na 150°C u trajanju od 3 časa, do nestanka početnog materijala (GC-Ms analiza). Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dodati su izmrvljeni led i hladna H20 i vodena faza je ekstrahovana sa CHC13(2 x 10 mL); sakupljeni organski ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i isparavani pod vakuumom da bi se dobio intermedijerni sulfonil hlorid (0.21 g, 0.95 mmol) korišćen za sledeći korak bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
B. Priprema jedinjenja 10.
[0037]U rastvor (lR)-l-[(3-benzoil)fenil]etilamin hidrohlorida (0.22 g, 0.85 mmol) i trietilamina (0.24 mL, 1.8 mmol) u suvom CH2CI2(2 mL), ukapavanjem je dodavan rastvor sulfonil hlorida (0.21 g, 0.95 mmol) u suvom CH2CI2(2 mL). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle isparavanja rastvarača uljasti ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije (CHCVn-heksan/CHsOH 80:20:1) i čisto jedinjenje10je izolovano kao beli prah (0.14 g, 40% prinos). [a]D<25>(c=0.2, CH2C12): -5°; 'H-NMR (CDCI3) 8 7.75 (d, 2H, J = 7Hz), 7.60 (d, 3H, J = 7Hz), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.30 (m, IH), 6.95 (d, IH, J = 7Hz), 6.80 (d, IH, J = 7Hz), 5.20 (bs, IH, NH), 4.70 (q, IH, J = 7Hz), 3.85 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 4
5-({[(lR)-l-(3-Benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoinska kiselina (11).
[0038]U rastvor metil 5-({[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoata (0.1 g, 0.24 mmol) u glacijalnom AcOH (10 mL) dodato je nekoliko kapi 37%> HC1 i dobijeni rastvor je refluksovan 12 časova. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi rastvarači su isparavani pod vakuumom, ostatak je razblažen zasićenim rastvorom NaHC03(10 mL), ispran sa CHCL (2 x 5 mL), zakišeljen do pH 1 sa 37% HC1 i ekstrahovan ponovo sa CHCI3(2x5 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su sušeni preko Na2SC>4, filtrirani i isparavani pod vakuumom da bi se dobilo čisto jedinjenje 11 kao voskasta čvrsta supstanca (0.075 g, 78% prinos). [a]D<25>(c=0.5, CH2CI2): - 12°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.75 (d, 2H, J = 7Hz), 7.60 (d, 3H, J = 7Hz), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.30 (m, IH), 7.05 (d, IH, J = 7Hz), 6.85 (d, IH, J = 7Hz), 5.75 (bs, IH, NH), 4.78 (q, IH, J = 7Hz), 4.50 (bs, IH, COOH), 1.57 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 5
4-{(lR)-2-Metil-l-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil trifluorometansulfonat (12)
[0039]A. Priprema ( 2R)- 3- metil- 2-[ 4-( trifluorometilsulfoniloksi) fenil] buterne kiselineU rastvor komercijalne 2-(4-hlorofenil)-3-metilbuterne kiseline (1 g, 4.7 mmol) u CH3OH (10 mL), dodato je nekoliko kapi konc. H2SO4, i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle isparavanja rastvarača pod vakuumom, dodati su CH2CI2(10 mL) i H2O (10 mL); dve faze su odvojene i organska je sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio intermedijerni metil 2-(4-hlorofenil)-3-metilbutanoat kao uljasti ostatak (kvantitativan prinos). Ovaj intermedijer je transformisan u povezani metil 2-(4-hidroksifenil)-3-metilbutanoat prema poznatom postupku : smeša metil 2-(4-hlorofenil)-3-metilbutanoata (1.06 g, 4.7 mmol), 60% natrijum hidrida (0.56 g, 14.1 mmol) i H2O (85 uL, 4.7 mmol) je zagrevana do 45°C uz držanje na atmosferi argona 3 dana ('H-NMR analiza). Rastvarač je isparavan i ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa 1N HC1 (2x5 mL); rastvarač je isparavan pod vakuumom i sirovi ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije (CHCI3/CH3OH 85:15) da bi se dobio čist intermedijer kao ulje (0.75 g, 77% prinos). 'H-NMR (CDCI3) 5 7.18 (d, 2H, J = 7Hz), 6.82 (d, 2H, J = 7Hz), 5.75 (bs, IH, OH), 3.70 (s, 3H), 3.15 (d, IH, J = 14Hz), 2.55 (m, IH), 1.10 (d, 3H, J = 7Hz), 0.72 (d, 3H, J = 7Hz). Koraci insercije triflatne grupe i prateća hidroliza izvedeni su kao što je opisano<1>i 3-metil-2-[4-(trifluorometilsulfoniloksi)fenil]buterna kiselina je dobijena kao bezbojno ulje (0.91 g, 78% prinos izračunat od 4-hidroksi metil estarskog derivata). Optičko razdvajanje je izvedeno kao što je opisano<4>, (2R)-3-metil-2-[4-(trifluorometilsulfoniloksi)fenil]buterna kiselina (0.32 g, 35% prinos) je dobijena kao bela čvrsta supstanca. [a]D<25>(c=l, CH3OH): - 50°; 'H-NMR (CDCI3) 8 7.55 (d, 2H, J = 7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 3.15 (d, IH, J = 14Hz), 2.55 (m, IH), 1.10 (d, 3H, J = 7Hz), 0.72 (d, 3H, J = 7Hz). B. Sinteza jedinjenja 12 je izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu za jedinjenje 1. 4-{(lR)-2-metil-l-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil trifluoro metan sulfonat je dobijen kao svetio žuto ulje. [<x]D<25>(c=0.5, CH3OH): +15°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.55 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 4.80 (m, IH), 4.60 (bs, IH, NH), 2.75 (s, 3H), 2.55 (m, IH), 1.10 (d, 3H, J = 7Hz), 0.72 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 6
N-((lR)-l-{4-[l-metil-l-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)metansulfonamid (13)
A. Priprema N-(( lR)- l-{ 4-[ l- metil- l-( fenilsulfonil) etil] fenil} propionske kiseline
[0040]4-Jodofenilpropan nitril je sintetisan pomoću poznatog postupka<5>počevši od komercijalnog 4-jodofenilacetonitrila. U ohlađeni (-78°C) rastvor 4-jodofenilpropan nitrila (0.26 g, 1 mmol) u suvom THF (10 mL), dodati su izopropilmagnezijum hlorid (2M rastvor u THF) (1 mL, 2 mmol) i aceton (147 uL, 2 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se greje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI (10 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa Et20 (3 x 20 mL); sakupljeni organski ekstrakti, posle sušenja preko Na2S04, su filtrirani i isparavani pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak koji je, posle prečišćavanja pomoću „flash" hromatografije (n-heksan/EtOAc 9:1), dao intermedijer 2-[4-(l-hidroksi-l-metiletil)fenil]propan nitril (0.11 g, 60% prinos) kao bezbojno uzlje. 'H-NMR (CDC13) 8 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7Hz), 3.90 (m, IH), 2.05 (bs, IH, OH), 1.70 (d, 3H, J = 7Hz), 1.55 (s, 6H). Prateća kisela hidroliza (AcOH/HCl/refluks/4 h) i optičko razdvajanje<4>racemske kiseline dalo je (2R)-2-[4-(l-hidroksi-l-metiletil)fenil]propionsku kiselinu kao belu čvrstu supstancu. [ci]d 25 (c=1, CH3OH): -12°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7Hz), 3.45 (m, IH), 2.05 (bs, IH, OH), 1.55 (s, 6H), 1.50 (d, 3H, J = 7Hz). Rastvor povezanog metil estra (0.22 g, 1 mmol) u CH2CI2(2 mL) je zatim reagovao sa tiofenolom (0.12 mL, 1.2 mmol) prema opisanom postupku<6>da bi se, posle prečišćavanja pomoću „flash" hromatografije i hidrolize metil estra, dobila (2R)-2-{4-[l-metil-l-(feniltio)etil]fenil}propionska kiselina kao svetio žuto ulje (0.18 g, 60% prinos). 1 H-NMR (CDC13) 8 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 7.20-7.05 (m, 5H), 3.45 (m, IH), 1.50 (d, 3H, J = 7Hz), 1.25 (s, 6H). Oksidacija sulfida u sulfon je postignuta prema objavljenom postupku.<7>U ohlađeni (0-5°C) rastvor kiseline (0.15 g, 0.5 mmol) u CH3OH (5 mL) dodat je magnezijum bis(monoperoksiftalat heksahidrat (MMPP) (0.5 g, 1 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša 4 časa. Posle isparavanja pod vakuumom, sirovi ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije (n-heksan/EtOAc 8:2) da bi se dobila N-((lR)-l-{4-[l-metil-l-(fenilsulfonil)etil]fenil}propionska kiselina kao bezbojno ulje (0.18 g, 55% prinos). [oi]d<25>(c=l, CH3OH): -32°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.30-7.15 (m, 7H), 3.45 (m, IH), 1.75 (s, 6H), 1.50 (d, 3H, J = 7Hz).
B.Sinteza jedinjenja 13 je izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu za jedinjenje
[0041]1. N-((lR)-l-{4-[l-metil-l-(fenilsulfonil) etil] fenil} etil) metan sulfonamid je dobijen kao bezbojno ulje. [a]D<25>(c=0.5, CH3OH): +5°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.30-7.15 (m, 7H), 4.65 (m, IH), 4.40 (bs, IH, NH), 2.62 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.48 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 7
Priprema (lR)-l-ariletilamida (jedinjenja 14-18).
4-[(lR)-l-(Izobutirilamino)etil]fenil trifluorometansulfonat (14)
[0042] U rastvor (lR)-l-[(4-trifluorometansulfoniloksi)fenil]etilamin hidrohlorida (0.2 g, 0.65 mmol) u piridinu (5 mL), dodat je izobutiril hlorid (75 uL, 0.72 mmol) i dobijena smeša je refluksovana 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan pod vakuumom i sirovi ostatak je razblažen sa EtOAc (5 mL) i ispran sa 1N HC1 (2 x 10 mL). Organska faza je sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio uljasti ostatak. 14 je dobijeno čisto posle prečišćavanja pomoću „flash" hromatografije (CHCI3/CH3OH 95:5) kao bezbojno ulje (0.165 g, 75% prinos). [a]D<25>(c=0.5, CH3OH): +10°;
'H-NMR (CDCI3) 8 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7Hz), 5.70 (bs, IH, NH), 5.15 (q, IH, J = 7Hz), 2.35 (m, IH), 1.52 (d, 3H, J = 7Hz), 1.15 (d, 6H, J = 7Hz).
[00431 Praćenjem postupka koji je opisan u prethodnom tekstu i počevši od opisanih (1R)-1-ariletanamina i od potrebnih acil hlorida, pripremljeni su sledeći 1-ariletilamidi: 4-{[(lR)-l-(Piridin-3-ilkarbonil)amino] etil]} fenil trifluoro metan sulfonat (15); beli prah; t.t. 120-122°C; [<x]D<25>(c=l, CH3OH): -1.5°; 'H-NMR (CDC13) 8 9.05 (s, IH), 8.78 (d, IH, J = 7Hz), 8.15 (d, IH, J = 7Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7Hz), 7.35 (m, IH), 7.27 (d, 2H, J = 7Hz), 6.50 (bs, IH, NH), 5.35 (q, IH, J = 7Hz), 1.65 (d, 3H, J = 7Hz).
N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil)etil]benzamid (16); bezbojno ulje; [a]D<25>(c=0.5, CH3OH): +18°;
'H-NMR (CDCI3) 8 7.90 (m, IH), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.40 (bs, IH, NH), 5.35 (q, IH, J = 7Hz), 1.65 (d, 3H, J = 7Hz).
N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil)etil]-2-furamid (17); svetio žuto ulje; [a]D<25>(c=1.7, CH3OH): - 50.5°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.90 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J = 7Hz), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.14 (d, IH, J = 3Hz), 6.58 (bs, IH, NH), 6.50 (d, IH, J = 3Hz), 5.35 (q, IH, J = 7Hz), 1.68 (d, 3H, J = 7Hz).
N-[(lR)-l-(3-Benzoilfenil)etil]ciklobutankarboksamid (18); bela čvrsta supstanca; t.t. 90-93°C; [<x]D<25>(c=0.3, CH3OH): +91°; 'H-NMR (CDCI3) 8 7.80-7.70 (m, 4H), 7.65 (m, IH), 7.60-7.50 (m, 4H), 5.55 (bs, IH, NH), 5.20 (q, IH, J = 7Hz), 3.00 (m, IH), 2.35-2.10 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.45 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 9 (Jedinjenja 19-20)
N-[(lR)-l-(4-trifluorometansulfoniloksi)feniletil]-4-piperidin-l-ilbutanamid (19)
A. Priprema natrijum 4- piperidin- 1- ilbutanoata.
[0044]U rastvor etil 4-hlorobutirata (0.5 g, 3.32 mmol) u DMF (2 mL), dodati su piperidin (0.98 mL, 9.96 mmol), trietilamin (1.4 mL, 9.96 mmol) i katalitička količina Kl i dobijeni rastvor je refluksovan preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi rastvor je razblažen zasićenim rastvorom NaHCOs(10 mL) i ekstrahovan sa Et20 (3 x 10 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i isparavani pod vakuumom da bi se dobio etil 4-piperidin-1-ilbutanoat kao uljasti ostatak (0.6 g, 3 mmol) dovoljno čist za sledeći korak. U rastvor estra u dioksanu (5 mL), dodato je nekoliko kapi 37% HC1 i rastvor je refluksovan preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi rastvarač je isparavan pod vakuumom i ostatak je sušen preko noći u peći na 60°Cin vacuo.Sirova 4-piperidin-1-ilbuterna kiselina je rastvorena u CH3OH (4 mL) i dodat je NaHCOs(0.5 g, 6 mmol). Posle mešanja od 2 časa, talog je otfiltriran i ishodne tečnosti su koncentrovane da bi se dobio intermedijer natrijum 4-piperidin-1-ilbutanoat (0.55 g, 2.84 mmol) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (DMSO-d6) 8 3.35 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 3Hz), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 6H).
B. Priprema jedinjenja 15.
[0045]U rastvor natrijum 4-piperidin-1-ilbutanoata (0.41 g, 2.13 mmol) u suvom CH2CI2(10 mL), dodat je l,l'-karbonildiimidazol (0.34 g, 2.13 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodati su trietilamin (0.59 mL, 4.25 mmol) i (lR)-l-[(4-trifluorometansulfoniloksi)fenil]etilamin hidrohlorid (0.65 g, 2.13 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03(10 mL) i odvojene su dve faze. Organska je isprana ekstraktima sa zasićenim rastvorom NaHC03(2x5 mL), sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio uljasti ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash" hromatografije (CHCl3/CH3OH/cikloheksan/NH40H 60:14:24:2) i eluirane slobodne baze, posle trertmana sa viškom acetil hlorida u EtOH (1.4 M), dobijen je N-[(lR)-l-(4-trifluorometansulfoniloksi)feniletil]-4-piperidin-l-ilbutanamid15u obliku hidrohlorida
(0.734 g, 75% prinos) kao svetio žuto ulje. [a]D<25>(c=0.3, CH3OH): +51.5°; 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 9.95 (bs, IH, NH<+>), 8.55 (bs, IH, NH), 7.45 (q, 4H, J = 7Hz), 4.90 (q, IH, J = 7Hz), 3.35 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (t, 2H, J = 3Hz), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 6H).
4-{(lR)-l-[(4-pirolidin-l-ilbutanoil)amino]etil]} fenil trifluoro metan sulfonat (20)
[0046]Sinteza jedinjenja20je izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu za jedinjenje 19. 4-{(lR)-l-[(4-pirolidin-l-ilbutanoil)amino]etil]}fenil trifluorometansulfonat je dobijen kao bezbojno ulje. [a]D<25>(c=0.1, CH3OH): +40°; 'H-NMR (CDC13) 8 7.60 (bs, IH, NH), 7.40 (d, 2H, J = 7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 5.15 (q, IH, J = 7Hz), 2.55 (m, 6H), 2.35 (t, 2H, J=3Hz), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.45 (d, 3H, J = 7Hz).
Primer 10
(3-{(lR)-l-[(4-trifluorometil-l,3-tiazol-2-il)amino]etil]} fenil)(fenil) metanon (21)
[0047]U rastvor (lR)-l-[(3-benzoil)fenil]etilamin hidrohlorida (0.52 g, 2 mmol) u toluenu (15 mL), dodati su konc. H2SO4(3 mmol) i natrijum tiocijanat (0.18 g, 2.2 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Zabeleženo je formiranje belog taloga: zatim je smeša refluksovana 4 časa i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Organska faza je isprana sa H2O (3 x mL), sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobila N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]tiourea kao tamno crveno ulje (0.53 g) dovoljno čisto (GC-Ms analiza) da se koristi bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
[0048]U rastvor tiouree (0.2 g, 0.7 mmol) u suvom THF (10 mL) dodat je 3-bromo-1,1,1 - trifluoroaceton (0.27 g, 1.4 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na 40°C preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, rastvor je isparavan pod vakuumom i sirovi materijal je razblažen sa EtOAc (20 mL) i zasićenim rastvorom NaHC03(15 mL); Dve faze su odvojene i organska je isprana zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko Na2S04, filtrirana i isparavana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je, posle prečišćavanja pomoću „flash" hromatografije (smeša eluenata n-heksana/EtOAc 9:1), dao 21 (0.185 g, 70% prinos) kao bezbojno ulje. [a]D<25>(c=0.1, CH3OH): +44°; 1 H-NMR (CDC13) 8 7.80-7.70 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.90 (s, IH), 5.75 (bs, IH, NH), 4.80 (q, IH, J = 7Hz), 1.65 (d, 3H, J = 7Hz).

Claims (7)

1. (R)-Arilalkilamino derivati formule (I): u kojoj R je - 2-tiazolil, nesupstituisan ili supstituisan sa grupom izabranom od metila ili trifluorometila; - CORa, S02Ra gde Ra je izabran od: - Ci-Cj-alkil, C3-C5-cikloalkil; - fenil, 2-piridil, 2-furil, 2-tiofenil grupa; - grupe formule II, gde X predstavlja: linearni ili granati Ci- Cs alkilen, R2 i R3 zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklični prsten koji sadrži azot formule (III) gde Y predstavlja CH2, i p predstavlja ceo broj od 0 do 2; Rl je metil; Ar je izabran od:
3' -benzoilfenila, 3' -(4-hloro-benzoil)-fenila, 3 ' -(4-metil-benzoil)-fenila, 4'-trifluorometansulfoniloksi-fenila, 4'-benzensulfoniloksi-fenila, 3'-(furan-2-karbonil)-fenila.
2. Jedinjenje izabrano od: 4- {(1R)-1 -[(fenilsulfonil)amino]etil} fenil trifluorometansulfonata N-[(l R)-1 -(3-benzoilfenil)etil]benzensulfonamida 4-{(lR)-l-[(piridin-3-ilsulfonil)amino]etil}feniltrifluorometansulfonata N-[( 1R)-1 -(3 -benzoilfenil)etil]metansulfonamida N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil} tiofen-2-sulfonamida N- {(1R)-1 - [3 -(2 -furoil)fenil] etil} metansulfonamida 4- {(lR)-l -[(tien-2-ilsulfonil)amino]etil}fenil trifluorometansulfonata N-[(lR)-l-(3-benzoilfenil)etil]tiofen-2-sulfonamida N-[(l R)-1 -(3-benzoilfenil)etil]-3-pirolidin-1 -ilpropan-1 -sulfonamida metil 5-( {[(1R)-1 -(3-benzoilfenil)etil]amino} sulfonil)-2-furoata 5- ({[(lR)-1-(3-benzoi1feni1)etil]amino}sulfonil)-2-furoinske kiseline 4-{(lR)-2-metil-l-[(metilsulfonil)amino]propil}feniltrifluorometansulfonata N-((1R)-1 - {4-[ 1 -metil-1 -(fenilsulfonil)etil]fenil} etil)metansulfonamida 4-[( 1R)-1 -(izobutirilamino)etil]feniltrifluorometansulfonata 4- {[(1R)-1 -(piridin-3-ilkarbonil)amino] etil]} feniltrifluorometansulfonata N-[( 1R)-1 -(3 -benzoilfenil)etil]benzamida N-[( 1 R> 1 -(3-benzoilfenil)etil] -2-furamida N-[( 1R)-1 -(3 -benzoilfenil)etil] ciklobutankarboksamida N-[( 1R)-1 -(4-trifluorometansulfoniloksi)feniletil] -4-piperidin-1 -ilbutanamida 4- {(1R)-1 -[(4-pirolidin-1 -ilbutanoil)amino]etil]} fenil trifluorometansulfonata 3-{(lR)-l-[4-(4-trifluorometil-l,3-tiazol-2-il)amino]etil}fenil) (fenil)metanona.
3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, za upotrebu kao lekovi.
4.Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, za upotrebu kao lek za lečenje bolesti koje uključuju hemotaksu humanih PMN indukovanu sa C5a.
5. Jedinjenja za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 naznačena time što navedene bolesti su: sepsa, psorijaza, bulozni pemfigoid, reumatoidni artritis, ulcerozni kolitis, akutni respiratorni distres sindrom, idiopatska fibroza, cistična fibroza, hronična opstruktivna bolest pluća, glomerulonefritis i u prevenciji i lečenju povrede uzrokovane ishemijom i reperfuzijom.
6. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) gde R je CORa ili SC^Ra i Ra je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1, koji sadrži reakciju između (R)-arilalkilamina formule (IV) gde Ar i Rl su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, sa odgovarajućim acil ili sulfonil hloridima.
7. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 u smeši sa njihovim pogodnim nosačem.
RS20160819A 2005-11-24 2006-11-24 Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS55192B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111257 2005-11-24
PCT/EP2006/068867 WO2007060215A2 (en) 2005-11-24 2006-11-24 (r)-arylkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP06819736.7A EP1951663B1 (en) 2005-11-24 2006-11-24 (r)-arylkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55192B1 true RS55192B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=37865701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160819A RS55192B1 (sr) 2005-11-24 2006-11-24 Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8026367B2 (sr)
EP (1) EP1951663B1 (sr)
JP (2) JP5374157B2 (sr)
CN (1) CN101360706B (sr)
AU (1) AU2006316452B2 (sr)
CA (1) CA2629935C (sr)
CY (1) CY1118109T1 (sr)
DK (1) DK1951663T3 (sr)
ES (1) ES2597843T3 (sr)
HR (1) HRP20161260T1 (sr)
HU (1) HUE031466T2 (sr)
LT (1) LT1951663T (sr)
PL (1) PL1951663T3 (sr)
PT (1) PT1951663T (sr)
RS (1) RS55192B1 (sr)
RU (1) RU2458051C2 (sr)
SI (1) SI1951663T1 (sr)
WO (1) WO2007060215A2 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090028317A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 The Directv Group, Inc. Method and system for providing callbacks from a user device using an ip network
US8793748B2 (en) * 2007-07-26 2014-07-29 The Directv Group, Inc. Method and system for controlling communication between a user device and a content delivery network
RU2475486C2 (ru) * 2007-10-18 2013-02-20 Домпе С.П.А. (r)-4-(гетероарил)фенилэтильные производные и содержащие их фармацевтические композиции
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RS54998B1 (sr) 2008-12-22 2016-11-30 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
DK3200791T3 (da) 2014-09-29 2020-05-25 Chemocentryx Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter i fremstilling af C5AR- antagonister
CN104623687B (zh) * 2015-03-11 2017-09-05 中国科学院上海高等研究院 利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用
JP7339733B2 (ja) 2016-01-14 2023-09-06 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ３腎症を処置する方法
EP3498269A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-19 Dompé farmaceutici S.p.A. C5ar inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced iatrogenic pain
WO2019204505A2 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Theras, Inc. K-ras modulators with a vinyl sulfonamide moiety
EP4059497A1 (en) 2021-03-17 2022-09-21 Dompé farmaceutici S.p.a. C5ar1 inhibitors for treating hypersensitivity reactions to taxanes
BR112023018826A2 (pt) 2021-03-17 2024-03-12 Dompe Farm Spa Inibidores de c5ar1 para tratamento de reações de hipersensibilidade a taxanos
EP4397306A1 (en) 2023-01-05 2024-07-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. C5ar1 inhibitors for use in the treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62252755A (ja) * 1986-04-11 1987-11-04 Daikin Ind Ltd 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体およびこれを有効成分として含有する除草剤
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
JPH09301933A (ja) * 1996-05-14 1997-11-25 Sumika Fine Chem Kk アミン類の製造方法
US6020335A (en) * 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
ATE293603T1 (de) * 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
AU750760B2 (en) * 1997-10-27 2002-07-25 Toyama Chemical Co. Ltd. Processes for producing 7-isoindolinequinolonecarboxylic derivatives and intermediates therefor, salts of 7-isoindolinequinolonecarboxylic acids, hydrates thereof, and composition containing the same as active ingredient
JP2002508348A (ja) * 1997-12-15 2002-03-19 ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・アーカンソー 殺菌・殺カビ性アミド
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
WO2001000213A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
CN1478077A (zh) * 2000-10-05 2004-02-25 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 作为apo b分泌抑制剂的苯甲酰胺化合物
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
CN1289471C (zh) * 2001-04-16 2006-12-13 先灵公司 作为cxc－趋化因子受体配体的3,4－二取代的环丁烯－1,2－二酮
JP2005505595A (ja) * 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US20050222408A1 (en) * 2003-07-14 2005-10-06 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
AR046078A1 (es) * 2003-08-06 2005-11-23 Senomyx Inc Nuevos sabores, modificadores de sabores, sustancias gustativas, mejoradores de gusto, sustancias gustativas y/o mejoradoras del gusto umani o dulce y uso de los mismos.
TW200530231A (en) * 2003-12-22 2005-09-16 Schering Corp Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands
GT200500013A (es) * 2004-01-23 2005-08-10 Amidas herbicidas
PL1776336T3 (pl) 2004-03-23 2010-06-30 Dompe Farm Spa Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Also Published As

Publication number Publication date
CN101360706A (zh) 2009-02-04
WO2007060215A3 (en) 2007-10-04
PT1951663T (pt) 2016-10-03
HUE031466T2 (hu) 2017-07-28
EP1951663B1 (en) 2016-07-20
US8026367B2 (en) 2011-09-27
EP1951663A2 (en) 2008-08-06
LT1951663T (lt) 2016-11-10
ES2597843T3 (es) 2017-01-23
CY1118109T1 (el) 2017-06-28
JP2013173743A (ja) 2013-09-05
JP2009517368A (ja) 2009-04-30
CN101360706B (zh) 2013-10-02
JP5374157B2 (ja) 2013-12-25
CA2629935A1 (en) 2007-05-31
PL1951663T3 (pl) 2017-01-31
HRP20161260T1 (hr) 2016-11-18
AU2006316452B2 (en) 2013-01-10
RU2458051C2 (ru) 2012-08-10
WO2007060215A2 (en) 2007-05-31
US20090124664A1 (en) 2009-05-14
CA2629935C (en) 2016-01-19
HK1127592A1 (en) 2009-10-02
DK1951663T3 (en) 2016-10-10
JP5730343B2 (ja) 2015-06-10
SI1951663T1 (sl) 2016-10-28
AU2006316452A1 (en) 2007-05-31
RU2008125433A (ru) 2009-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5730343B2 (ja) （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物
RU2291857C2 (ru) Четвертичные аммониевые соли омега-аминоалкиламидов r-2-арилпропионовых кислот и содержащие их фармацевтические составы
ES2333445T3 (es) Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69126251T2 (de) Benzensulfonamidderivat
CA2048172C (fr) Sulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant
JP2002528434A (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
NO338627B1 (no) 2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse
HK1127592B (en) (r)-arylkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20010040414A (ko) 히드록삼산 및 카르복실산 유도체