RS55238B1 - Upotreba modafinila u lečenju kokainske zavisnosti - Google Patents

Description

Modafinil je 2-[(difenilmetil)sulfinil)]acetamid, molekulske formule ClsHiSN02S, i strukturne formule:

Danas, upotreba kokaina izaziva mnogo medicinskih poremeća i psihijatrijskih komplikacija kao što je zavisnost. Prema tome, kokainska zavisnost je ozbiljan problem javnog zdravlja koji samo raste. U USA, zabeleženo je više od 200 000 osoba u 2002 koji su primili hitnu pomoć kao rezultat medicinskih ili psihijatrijskih problema vezanih za upotrebu kokaina. Danas, može biti korišćeno mnogo molekula u lečenju kokainske zavisnosti. Svakako, način dejstva kokaina na nivou mozga uključuje bar tri neuromedijatora: GABA (Garna-Amino-Buterna kiselina), glutamat, i DA (dopamin). Prema tome, različiti aktivni molekuli na ovim medijatorima su podvrgnuti studiji efikasnosti na ljudima. Ovi molekuli su baklofen, topiramat, modafinil, disulfiram [BH Herman, A. Elkashef, F. Voćci -Medications for the treatment of cocaine addiction: Emerging candidates. Drug Discoverv Today: Therapeutic Strategies, Vol.2, No.l, 2005], [P. Tahsili-Fahadan, GV Carr, GC Harris, and G. Aston-Jones - Modafinil blocks reinstatement of extinguished opiate-seeking in rats: mediation by a glutamate mechanism, Neuropsychopharmacology, 25, 2010, 2203-2210], [J.M. Martinez-Raga; C. Knecht and S. Cepeda - Modafinil: a useful medication for cocaine addiction? Review of the evidence from neuropharmacological, experimental and clinical studies - Current Drug Abuse Reviews, 2008, 1, 213-221].

Modafinil je lek za budnost koji se koristi u Evropi od devedesetih: on podiže nivoe budnosti i dnevne budnosti i prepisuje se u lečenju narkolepsije.

Način dejstva nije u potpunosti poznat, ali deluje na adrenergičke i glutamatergičke transmisije. Vezuje se za dopaminski transporter i smanjuje njegovo ponovno vezivanje.

Takođe izaziva inhibiđju ponovnog vezivanje noradrenalina na ventrolateralnim optičkim nukleusima odgovornim za izazivanje sna.

Modafinil je na tržištu pod imenom Modiodal, Provigil i Alertec. Doze koje sa daju variraju od 100 mg do dva puta 200 mg dnevno; poluživot eliminacije kod ljudi je oko 14 sati.

Modafinil je na tržištu u svom racemskom obliku koji ima hiralni centar koji je u stvari sumporov atom. Međutim postoje dva optički aktivna izomera: desnogiri enantiomer (S) i levogiri oblik (R), od kojih su oba oblika a priori prisutna u jednakim količinama u racemskom obliku.

Oba enantiomera imaju istu farmakološku aktivnost na životinjama; međutim, kod ljudi, enantiomer R ima poluživot od 10 do 14 sati. Enantiomer S, sam, ima poluživot od 3 do 4 sata [Bibliographic ref.: VVong et al., J.Clin. Pharmacol., 39:30-40(1999); Wong et al., J.Clin. Pharmacol., 39:281-288(1999); Robertson et al., Clin. Pharmacokinet, 42:123-137 (2003)].

Posle davanja, enantiomer R bi imao veći AUC (oblast ispod krive) nego racemski oblik i manju varjabilnost nivoa u plazmi.

Modafinil je korišćen u lečenju prekomerne dnevne pospanosti u vezi sa narkolepsijom sa ili bez katalepsije. Prekomerna dnevna pospanost je karakterisana teškoćom u održavanju budnosti i povećanim periodima pospanosti koji se javljaju u nezgodnim momentima. Početna preporučena doza je uzimanje 200 mg dnevno jednom ujutru, ili dva puta, ujutru i u podne, u zavisnosti od reakcije pacijenta. Doze mogu biti povećane do 600 mg za pacijente koji nedovoljno reaguju.

Problem komercijalnih oblika koji su dostupni leži u trajanju efekta preko željenog perioda od strane pacijenta. Ovo trajanje budnosti je na kraju odgovorno za preokretanje normalnog ciklusa spavanja čak izazivajući nesanicu.

Modafinil se takođe uspešno koristi kod dece u lečenju ADHD (poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje).

U svim ovim patologijama, primećena je jaka varjabilnost u pogledu kliničkih znakova i zbog toga je pokazano daje neophodno pristupiti individualnim terapijskim prilagođavanjima.

Cilj prikazanog pronalaska je napraviti pacijentu dostupan, novi oralni medicinski oblik S modafinila koji ima povećanu biodostupnost u poređenju sa racemskim oblikom i skraćeno trajanje dejstva.

iedan od ciljeva je takođe obezbeđivanje formulacije koja je u stanju da odgovori jakoj interindividualnoj varjabilnosti i stavi pacijentu na raspolaganje homotetičnu formulaciju koja omogućava lako prilagođavanje davane doze.

Još jedan cilj pronalaska je učiniti dostupnim pacijentu terapeutski preparat koji omogućava veoma brze terapeutske efekte u poređenju sa racemskim oblikom i u poređenju sa S enantiomerom kada se daje sam.

Različiti dokumenti prethodnog stanja tehnike opisuju upotrebu modafinila u lečenju kokainske zavisnosti; prema tome, patentna prijava US2001/0034373 opisuje upotrebu dnevnih efikasnih doza manjih od 100 mg modafinila i određenije od 1 do 75 mg. Ovaj dokument ne opisuje određenije ni konkretne farmaceutske formulacije ni bilo koje farmakokinetičke podatke.

PCT međunarodna prijava VV099/25329 pominje upotrebu benzhidiril sulfonil derivata, uključujući modafinil, za redukovanje efekta pospanosti izazvanih tretmanima sa opijatima. Dokument niti opisuje određenije farmaceutske kompozicije ni bilo koje farmakokinetičke efekte.

Patentna prijava US2004/06532 pominje upotrebu farmaceutskog oblika koji sadrži između 250 i 450 mg modafinila po terapeutskoj jedinici. Prikazani pronalazak, sam, se odnosi na farmaceutske oblike S modafinila u dozama od 100 mg aktivne susptance ili Čak manje.

Patentna prijava US 2009/0123545 se odnosi na udružena jedinjenja modafinila u kojima je S enantiomer u koncentraciji većoj od 50%. Ove kompozicije su korišćene za povećavanje pažnje, stanja budnosti i generalno za povećanje stimulacije CNS (centralnog nervnog sistema). Pomenuti farmaceutski podaci ukazuju da je kompozicija S modafinila veća od 80% i da je poluživot manji od 4 sata. Prikazani pronalazak se bar delom odnosi na specifično formulisane preparate za postizanje brzog dejstva, za manje od ili za 1 sat i kratko trajanje dejstva, sa poluživotom manjim od 2 sata.

Tekst WO 2007/01326 takođe opisuje kompozicije sa 100 mg S modafinila, ali ukazuje da izazvani efekti traju do 4 sata.

Prednost prikazanog pronalaska je da ima veoma brzo dejstvo koje je prolazno.

Prema tome, prikazani pronalazak se odnosi na oralne terapeutske oblike S modafinila koji je u obliku

tablete, vrećice ili još u oblicima želatinskih kapsula doziranih između 25 i 200 mg aktivne supstance i preferencija I no od 50 do 100 mg.

Ovde prikazane formulacije su homotetične i prema tome identične bez obzira na datu dozu pacijentu, što doprinosti smanjenju primećene jake varjabilnosti.

Modafinil se javlja kao kristalni beli prah naročito nerastvoran u vodi i delimično rastvoran u metanolu i acetonu. Rezultat ovoga je niska biodostupnost modafinila; procenjena da je oko 40%. Zaista, rastvorljivost aktivne materije je suviše niska, pa nije moguće bilo odrediti apsolutnu biodostupnost.

Ovde opisane kompozicije su specifično razvijene tako da bi se dobiloin vitroveoma brzo rastvaranje i u svakom slučaju veće od onog dobijenog sa oblikom na tržištu; prema tome specifično je razvijen diskriminantivan postupak rastvaranja i omogućena je selekcija ekscipijenata i postupaka proizvodnje.

Postupak za nove formulacije koje su predmet prikazanog pronalaska, koristi tehnologiju superkritičnih C02zasnovanu na snazi rastvaranja C02, koja može biti podešavana po želji pomoću uslova pritiska i temperature koji su primenjenih na njih. U superkritičnom stanju (preko 74 bars i 31° C), C02ima veoma posebne osobine. Dobijeni fluid je karakterisan velikom difuzivnošću (reda gasova), što mu daje dobre difuzione osobine, i visoku gustinu koja mu daje značajanu transportnu i ekstrakcionu sposobnost.

Superkritični fluid ima druge prednosti u odnosu na ostale rastvarače: njegova rastvorljivost se menja kako varira njegova temperatura ili njegovog pritisak. Prema tome, moguće je postići da je rastvarač za izvesne supstance u datom trenutku, a nije više u sledećem trenutku. Ovo olakšava regeneraciju supstance koja se rastvara.

Ustanovljeno je da modafinil ima prihvatljivu rastvorljivost u C02.

Sledeći korak se sastoji od rasprskavanja rastvorene aktivne materije na inertni nosač i zatim ispitivanje veličine zrna dobijenih Čestica kao i kristalnog oblika istih čestica.

Izvedeni su različiti testovi, najpre sa anhidrovanom laktozom kao inertnim nosačem.

Zatim su modifikovani različiti parametri:

promena inertnog nosača (anhidovana laktoza zamenjena sa manitolom), povećavanje opterećenja do nivoa od 30% opterećenja aktivnom materijom, korišćenje S modafinila,

superkritični rastvarač drugačiji od C02.

Testovi su ukratko prikazani dole u tabeli sa 5 modafinilom i manitolom:

Prethodno dobijeni preparati su formulisani tako da se dobiju tablete sa dozom od 2 mg S modafinila, a ove tablete su namenjene za davanje pacovima u toku farmakokinetičkog ispitivanja.

Korišćeni postupak je bio sledeći:

posle merenja svake od komponenti, ekscipijenti su uspeŠno uneti prema redosledu rastuće

mase u mikser

smeša je zatim prosejana u cilju uklanjanja klastera

dobijena smeša je zatim nabijena i zatim kalibrisana na rešetki sa ovorima od 1,25 mm, na

250 ob/min.

zatim je izvedeno komprimovanje na mašini SVIAC za tabletiranje

Napravljena formulacija

DASC00512

Na slici koja sledi poređeni su rezultati rastvaranja Modiodala, formulacije 4 (prah) i uzorka DASC 00512 (tablete rastvorene u korpama).

Još jedan tip formulacije, polučvrste želatinske kapsule, je takođe napravljen i testiran.

Formulacija 1

Formulacija 2

Formulacija 3 Formulacija 4

Kao primer biće dat postupak proizvodnje formulacije 1, a podrazumeva se da su ostale formulacije dobijene istim postupkom, tj. odmeravanjem sirovog materijala i dvostrukim mlevenjem aktivnih sastojaka (kao za tablete), dispergovanjem dobijenog praha u ekscipijentima i raspoređivanjem u želatinske kapsule.

1- U čašu od 100 ml, dodato je 25 g Lipoxol 400 MED (polietilen glikol 400)

2- Mešanje na 250 ob/min.

3- Dodato je 25 g polisorbata 80 na sobnoj temperaturi i mešano u toku 2 minuta.

4- Polakoje dodato 20 g samlevenog aktivnog sastojka.

5- Mešanje u toku 10 minuta na 350 ob/min posle dispergovanja.

Dobijena homogena i blago viskozna beličasta disperzija na sobnoj temperaturi, je titrirana na 285,7 mg/g aktivnog sastojka.

Ova disperzija će biti inkorporirana u polu-Čvrstu želatinsku kapsulu HIBAR tipa, održavana je uz mešanje na 200 ob/min pomoću mešalice koja je izvedena kao brodski propeler, u cilju izvođenja punjenja želatinskih kapsula.

Temperatura rezervoara i injektora će biti podešena na 27° C. Zatim je nastavljeno zatvaranje želatinskih kaspula i njihova stabilizacija.

Sledeće slike omogućavaju upoređivanje profila rastvaranja referenci i formulacija.

Vidi se da slike da četiri formulacije želatinskih kapsula imaju brži profil rastvaranja od reference ASB sa dozom od 100 mg.

Sve formulacije želetinskih kapsula imaju bolje rastvaranje od unutrašnje reference.

Među ovim formulacijama, ona zasnovana na ASB ima najsporije rastvaranje u odnosu na tri ASC formulacija za koje su profili rastvaranja identični.

Primećeno je, upoređivanjem dobijenih profila rastvaranja, da upotreba S enantiomera ASB i ovde prikazane specifične formulacije daje mogućnost dobijanja veoma brzihin vitrorezultata rastvaranja oko 90% u toku 30 minuta u poređenju sa referentnim proizvodima i racemskom smešom u . identičnoj formulaciji.

Prema tome, bez obzira da li je ova formulacija S modafinila dobijena postupkom sa superkritičnim fluidom, ili drugačje polutvrdim želatinskim kaspulama, postignuti su isti rezultati u vezi sa farmakokinetičkim profilom, tj. ekstremno brzo oslobađanje, manje od 1 sata i određenije reda 30 minuta i prolazno dejstvo, tj. nestanak trajnog efekta modafinila u pogledu povećane budnosti u toku 4 sata posle apsorpcije farmaceutkse kompozije kod pacijenta.

Dvostruka krakteristika u smislu veoma brzog oslobađanja i prolaznog dejstva je naročito od značaja u lečenju kokainskih zavisnika.

Kao što je već pomenuto, kokainska zavisnost je postala velika zdravstvena kuga širom sveta za koju trenutno nema efikasnih osnovnih tretmana. Pacijenti zaista imaju korist od ponovljenih i skupih detoksifikacija u bolnicom okruženju, ali nakon čega je gotovo neizbežan recidiv.

Lečenje je povrh svega ograničeno na nespecifične psihotropne lekove u toku detoksifikacije i različite psihoterapije sa nedokazanom efikasnošću koje se izvode između ovih perioda detoksifikacije.

Mnogo tretmana je bilo testirano sa ograničenim uspehom, a prema međunarodnim ekspertima onaj sa modafinilom se smatra da najviše obećava.

Zaista, specifičan cilj kokaina je dopaminergični sistem regiona mozga koji je uključen u pojavu zavisnosti. Kokain inhibira nosače dopamina (DA) neuronskih membrana i prema tome pojačava dopaminergične reakcije.

Modafinil je neamfetaminska psihostimulativni lek, čiji mehanizam dejstva nije potpuno poznat ali ima glavnu dopaminergičku komponentu, specifično na DAT. Njegovi drugi noradrenergični i glutamatergični efekti su takođe u vezi sa nedopaminergičnim djestvima kokaina.

Ove neurofarmakološke sličnosti su dovele da se modafinil smatra potencijalnim supstituicionim tretmanom kod kokainske zavisnosti.

Modafinil je testiran u toku godina 2000 u nekoliko kliničkih ispitivanja sa pacijentima kokainskim zavisnicima. Ovi testovi, izvedeni u Sjedinjenim državama, imaju ograničeni broj pacijenata i daju ohrabrujuće ali nepovezane rezultate, efikasnost je ustanovljena ponovo na izvesnim ali ne svim kliničkim i biološkim kriterijumima evaluacije.

Interpretacija ovih pozitivnih, ali još uvek nedovoljnih rezultata vodi ka konceptu nesavršenih supstitucija. Modafinil imitira farmakološki efekat kokaina, ali njegov farmakokinetički profil je suviše različit od onog kokaina za postizanje dovoljno 'odvraćajuće' supstitucije za osećaj( žudnje)i konzumiranje kokaina kod zavisnih subjekata.

Cilj je dobiti početno veoma brzo dejstvo u toku 15 do 30 minuta dozvoljavajući da prozoržudnjebude smanjen i da omogući subjektu da odoli prinudi zavisnosti. Dobijeni proizvod postiže mnogo više kao supstitucija nego prirodni molekul.

Farmaceutski oblik prema pronalasku dovodi do farmakokinetičkog profila koji dozvoljava ispunjavanje dvostrukog zahteva: veoma brz početak dejstva i ograničeni efekat budnosti S modafinila, ili manje od 4 sata i preferencijalno manje od 2 sata, u cilju izbegavanja rizika od nesanice vezane za produženo dejstvo na budnost R modafinila. Zaista, pokrivanje večernjeg perioda, jedan od osetljivih trenutaka zažudnjui recidiv, zahteva da se proizvod uzme pri kraju poslepodneva. Prema tome, neće biti bilo kakvih neprijatnosti u tome što pacijent uzma dozu kompozicije prema pronalasku u ovo vreme u toku dana. Prema tome, pomenuti farmaceutski oblik je u stvari terapeutski supstitucioni oblik za kokainske zavisnike; biće u nevodenom obliku, tj. u čvrstom ili polu čvrstom obliku.a svaka jedinična doza će sadrži od 25 do 200 mg S modafinila i preferencijalno od 50 do 100 mg.

Preferencijelno, farmaceutski oblik prema pronalasku će biti u oralnom obliku, na primer tabletama ili želatinskim kapsulama, na taj način izbegavajući zdravstvene rizike u vezi sa davanjem putem injekcija.

Claims (7)

1. Farmaceutska kompozicija na bazi S modafinila za upotrebu u supstitucionom lečenju kokainskih zavisnika, naznačena time, što je S-modafinil dobijen pomoću tehnologije superkritičnog fluida, pomenuti S-modafinil je apsorbovan na površini granula proizvedenih na inertnom nosaču.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti fluid C02.

3. Kompozicija za upotrebu prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što je pomenuti nosač anhidrovana laktoza.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je pomenuti nosač manitol.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je kompozicija u obliku tablete.

6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5, naznačena time, što pomenuta tableta sadrži od 25 mg do 200 mg S-modafinila.

7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time, što pomenuta tableta sadrži od 50 do 100 mg S-modafinila.