RS55304B1 - Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije - Google Patents

Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije

Info

Publication number
RS55304B1
RS55304B1 RS20160916A RSP20160916A RS55304B1 RS 55304 B1 RS55304 B1 RS 55304B1 RS 20160916 A RS20160916 A RS 20160916A RS P20160916 A RSP20160916 A RS P20160916A RS 55304 B1 RS55304 B1 RS 55304B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
deuterium
phenyl
chloro
indan
Prior art date
Application number
RS20160916A
Other languages
English (en)
Inventor
Morten Jorgensen
Peter Hongaard Andersen
Klaus Gjervig Jensen
Mette Graulund Hvenegaard
Lassina Badolo
Mikkel Fog Jacobsen
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS55304B1 publication Critical patent/RS55304B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na deuterizovane l-piperazino-3-fenil-indane i njegove soli sa aktivnošću na dopaminske Dii D2receptore kao i na serotoninske 5HT2receptore u centralnom nervnom sistemu, na lekove koji obuhvataju takva jedinjenja kao aktivne sastojke, i na primenu tih jedinjenja u tretiranju bolesti u centralnom nervnom sistemu.
POZADINA PRONALASKA
[0002]4-((lR,3S)-6-Hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin i njegove soli, farmaceutske kompozicije koje sadrže ove soli i njihova medicinska primena, uključujući tretiranje šizofrenije ili drugih bolesti koje uključuju psihotične simptome, opisani su u VVO2005/01690. 4-((lR,3S)-6-Hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin ima opštu formulu (X), u daljem tekstu označava se kao Jedinjenje (X)
[0003]EP 638 073 daje grupu trans izomera 3-aril-l-(l-piperazinil)indana supstituisanih u 2- i/ili 3-položaju piperazinskog prstena. Opisano je da jedinjenja imaju visok afinitet za dopaminskeDxi D2receptore i 5-HT2receptore i predložena su kao korisna za tretiranje mnogih bolesti u centralnom nervnom sistemu, uključujući šizofreniju.
[0004]Enantiomer navedene formule (X) opisan od strane B0ges0et al. u J. Med. Chem., 1995, 38, strana 4380-4392, je u obliku fumaratske soli, videti tabelu 5, jedinjenje (-)-38. U ovoj objavi je zaključeno da je (-)-enantiomer jedinjenja 38 snažan DJD2 antagonist koji prikazuje nekuDxselektivnostin vitro.Jedinjenje je takođe opisano kao snažan 5-HT2antagonist. Takođe se napominje da jedinjenje ne izaziva katalepsiju kod pacova.
[0005]Etiologija šizofrenije nije poznata, ali dopaminska hipoteza šizofrenije (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978,135,164-173), formulisana u ranim 1960., obezbeđuje teoretski okvir za razumevanje bioloških mehanizama koji su u osnovi ovog poremećaja. U svom najjednostavnijem obliku, dopaminska hipoteza navodi daje šizofrenija povezana sa hiperdopaminergičnim stanjem, ideja koja je podržana činjenicom da svi antipsihotički lekovi na tržištu danas obavljaju neki antagonizam dopaminskih D2receptora (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). Međutim, budući daje opšte prihvaćeno da antagonizam dopaminskih D2receptora u limbičkim regijama mozga ima glavnu ulogu u tretiranju pozitivnih simptoma šizofrenije, blokiranje D2receptora u striatalnim regijama mozga uzrokuje ekstrapiramidalne simptome (EPS). Kao što je opisano u EP 638 073 profil mešovite inhibicije dopaminskih Da/D2receptora posmatran je sa nekim takozvanim "atipičnim" antipsihotičkim jedinjenjima, naročito sa klozapinom (8-hlor-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin), korišćenim u tretiranju šizofreničnih pacijenata.
[0006]Dalje, selektivni Daantagonisti vezani su za tretiranje poremećaja spavanja i zloupotrebe alkohola (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288).
[0007]Dopamin može takođe da ima važnu ulogu u etiologiji afektivnih poremećaja (P. VVillner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 i 237-246; B0ges0et al, J. Med. Chem., 1985, 28,1817-1828).
[0008]U EP 638 073 opisano je kako su jedinjenja koja imaju afinitet za 5-HT2receptore, naročito antagonisti 5-HT2Areceptora, predloženi za tretiranje različitih bolesti, kao što su šizofrenija uključujući negativne simptome kod šizofreničnih pacijenata, depresija, anksioznost, poremećaj sna, napadi migrene i parkinsonizam izazvan neurolepticima. Takođe je predložen antagonizam 5-HT2Areceptora radi smanjenja učestalosti ekstrapiramidalnih sporednih efekata izazvanih klasičnim neurolepticima (Balsara et al. Psvchopharmacologv 1979, 62, 67-69).
[0009]Izotopska supstitucija jednog ili više atoma vodonika (H) atomima deuterijuma (D) u jedinjenju može da dovede do porasta kinetičkog izotopnog efekta koji može da utiče na brzinu reakcije, npr. metabolizam jedinjenja. Ovo je naročito slučaj kada je izotopska izmena u hemijskoj vezi koja se prekida ili formira u fazi koja ograničava brzinu. U takvom slučaju, izmena se naziva primarni izotopni efekat. Kada izotopska supstitucija(e) nisu uključene u jednu ili više veza koje su prekinute može se uočiti manja promena brzine nazvana drugi izotopni efekat.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010]Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma vodonika (H) u jednom ili više metaboličkih položaja Ml, M2 i M3 Jedinjenja (X) supstituisani atomima deuterijuma (D).
[0011]U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Y:
u kojoj, R<1>- R<10>su nezavisno vodonik ili deuterijum, i u kojoj najmanje jedan od R^R<10>obuhvata najmanje oko 50% deuterijuma, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so sa kiselinom.
[0012]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje formule (Y) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenasa.
[0013]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje za primene jedinjenja formule (Y) ili farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (Y) u tretiranju psihoze, ostalih bolesti koje uključuju psihotične simptome, psihotičnih poremećaja ili bolesti koje su prisutne sa psihotičnim simptomima.
[0014]U jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje za proizvodnju leka koji obuhvata jedinjenje formule (Y) za tretiranje psihoze, ostalih bolesti koje uključuju psihotične simptome, psihotičnih poremećaja ili bolesti koje su prisutne sa psihotičnim simptomima, formule (Y) kod subjekta kojem je to potrebno.
[0015]U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule [0016]U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje jedinjenja
koji obuhvata tretiranje jedinjenja (XIV) sa [(S)-BINAP]Rh(l)BF4.
[0017]U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje jedinjenja(1/?,3S)-(IV) tartarat koji obuhvata, tretiranje racemskog tra/is-l-(6-hloro-3-fenil(c/5)-indan-l-il)-l(c/3), 2, 2-trimetil-piperazina L-(+)-vinskom kiselinom.
[0018]Još neki ciljevi i prednosti ovog pronalaska postade jasniji stručnjacima iz ove oblasti iz opisa ovde, koji je samo ilustrativne prirode, a ne ograničavajuće.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0019]
FIG. 1prikazuje glavne metaboličke položaje Jedinjenja (X).
FIG.2 prikazuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (XI), svaki kao (l/?,3S)-enantiomer.
FIG.3 prikazuje NMR spektre Jedinjenja (II) i Jedinjenja (V). Prikazane su izabrane regije proton-razloženih i proton- i deuterijum-razloženih<13>C NMR spektara Jedinjenja (II) [Fig. 3A] i Jedinjenja (V) [Fig. 3B].
FIG.4 prikazuje maseni spektar Jedinjenja (IV).
FIG.5 prikazuje stvaranje metabolita Jedinjenje (XI) metabolizmom Jedinjenja (X) i Jedinjenja(l) (0,1 mikroM) u krioprezerviranim psećim hepatocitima (n=2 stubići predstavljaju maxi min rezultate).FIG.6 prikazuje stvaranje metabolita Jedinjenje (XI) metabolizmom Jedinjenja (X) i Jedinjenja (I) (1 mikroM) u krioprezerviranim psećim hepatocitima (n=2 stubići predstavljaju maxi min rezultate).FIG.7 prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (II), (IV) i (X) (1 mikro M) u mikrozomima humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).FIG.8 prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (II), (IV) i (X) (10 mikro M) u mikrozomima humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).FIG.9 prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (III) (10 mikro M) u mikrozomima humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).FIG. 10prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (V) (10 mikro M) u mikrozomima humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).FIG.11 prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (VI) (10 mikro M) u mikrozomima humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).FIG. 12prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (VII) (10 mikro M) u mikrozomima humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).
FIG.13 prikazuje hemijsku strukturu jedinjenja (l)-(VII), (X)-(XI), i (XIX)-(XXI).
FIG. 14prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (II) i (X) (10 mikro M) pomoću rekombinantnog CYP2C19 humane jetre (n=3, standardna devijacija ).FIG.15 prikazuje stvaranje desmetil metabolita metabolizmom Jedinjenja (IV) i Jedinjenje (X) (1 mikro M) pomoću rekombinantnog CYP2C19 humane jetre (n=3, stubići predstavljaju standardnu devijaciju ).
FIG.16 prikazuje PCP-indukovanu hiperaktivnost kod miševa za jedinjenje (IV).
FIG.17 prikazuje kataleptičan odgovor kod pacova za jedinjenje (IV).
FIG.18 prikazuje rendgenske difraktograme na dve šarže hidrogen tartaratne soli jedinjenja (IV).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0020]Atipični antipsihotici predmet su brojnih ispitivanja od strane farmaceutske industrije, i pokazuju se kao obećavajući u tretiranju mentalnih poremećaja kao što su šizofrenija, bipolarni poremećaj, demencija, anksiozni poremećaj i opesivno-kompulzivni poremećaj (OKP). Mehanizam delovanja ovih agenasa ostaje nepoznat; međutim svi antipsihotici deluju do nekog stepena na dopaminski sistem. Najviše atipičnih antipsihotika pokazuje aktivnost na dopaminske receptore podtipa 1 i 2 (Dii D2, respektivno), i na serotoninske receptore podtipa 2 (5-HT2). U nekim slučajevima, oznaka "atipičan" je dodeljena antipsihoticima koji ne indukuju ekstrapiramidalne sporedne efekte; međutim pokazalo se da neki atipični antipsihotici i dalje indukuju ekstrapiramidalne sporedne efekte, mada u manjoj meri od one koja je primećena sa tipičnim antipsihoticima (VVeiden, P.J., "EPS profiles: the atvpical antipsvchotics are not ali the same " J. Psvchiatr. Pract. 2007,13(1): 13-24). Odobreni atipični antipsihotici uključuju, na primer, amisulprid (Solian), aripiprazol (Abilifv), asenapin (Saphris), blonanserin (Lonasen), klotiapin (Entumine), klozapin (Clozaril), iloperidon (Fanapt), lurasidon (Latuda), mosapramin (Cremin), olanzapin (Zyprexa), paliperidon (Invega), perospiron (Lullan), kvetijapin (Seroquel), remoksiprid (Roxiam), risperidon (Risperdal), sertindol (Serdolect), suplirid (Sulpirid, Eglonvl), ziprasidon (Geodon, Zeldox), i zotepin (Nipolept). Nekoliko drugih je trenutno u razvoju. Zbog toga što nije dobro poznat mehanizam atipičnih antipsihotika, teško je konstruisati sporedne efekte povezane sa ovim lekovima. Prema tome, postoji potreba za dodatnim terapijama antipsihoticima sa mogućnošću da se smanji sporedni efekat i/ili da se poboljša terapeutski profil u odnosu na postojeće terapije.
[0021]U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma vodonika (H) u jednom ili više metaboličkih položaja Ml, M2 i M3 Jedinjenja (X) supstituisani atomima deuterijuma (D). Jedinjenje (X) i njegove varijante opisani su u, na primer U.S. Patentu Br. 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; U.S. Objavi patenta Br. 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; i J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392.
[0022]Kinetički izotopni efekat moguće je da može da utiče na brzinu metabolizma na jednom ili više metaboličkih položaja Ml, M2 i M3 što je prikazano na Fig. 1. Pronalazači ovog pronalaska identifikovali su tri glavna metabolička položaja 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazina (Jedinjenje (X)) označena ovde kao Ml, M2 i M3 i prikazana na Fig. 1.
[0023]Deuteracija jedinjenja na položaju podvrgnutom oksidativnom metabolizmu može, u nekim slučajevima da smanji brzinu metabolizma za jedinjenje usled primarnog izotopnog efekta. Ako je faza cepanja C-H veze ona koja ograničava brzinu, onda može da se uoči značajan izotopni efekat. Međutim, ako druge faze upravljaju brzinom metabolizma za jedinjenje, faza cepanja C-H veze nije ona koja ograničava brzinu i izotopni efekat može da bude od malog značaja. Dodatno, negativan izotopni efekat može se primetiti gde je brzina reakcije povećana prilikom supstitucije sa deuterijumom. Prema tome, ugradnja deuterijuma na položaju podvrgnutom oksidativnom enzimskom metabolizmu ne utiče očekivano na farmakokinetiku (videti, na primer, U.S. Pat. Br. 7,678,914; Drug Metab. Dispos. 1986,14, 509; Arch. Toxicol. 1990, 64, 109; Int. Arch. Occup. Environ. Health 1993, 65(Suppl. 1): S139). Uticaj ugradnje deuterijuma je nepredvidiv i ne deluje za mnoge lekove s ili klase lekova. Posmatran je smanjen metabolički klirens sa nekim deuterizovanim jedinjenjima u odnosu na nedeuterizovane derivate; pri čemu nije bilo uticaja na metabolizam drugih jedinjenja. Primeri ispitivanja koji ukazuju na nedostatak predvidljivosti u vezi ugradnje deuterijuma uključuju U.S. Patent Br. 6,221,335; J. Pharm. Sci. 1975, 64, 367-391; Adv. Drug. Res. 1985,14,1-40; J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-2876; Can. J. Phvsiol. Pharmacol.
1999, 79-88; Silverman, R. B., The Organic Chemistrv of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed. (2004), 422; Curr. Opin. DrugDev. 2006, 9,101-109; Chemical Res. Tox. 2008,1672; Harbeson, S.L i Tung, R.D. "Deuterium in Drug Discoverv and Development," u Ann. Rep. Med. Chem. 2011,46,404-418. Čak i ugradnja deuterijuma na poznatim položajima metabolizma ima nepredvidiv uticaj na metabolički profil. Metabolička izmena može da rezultira gde je metabolički profil određenog leka izmenjen usled ugradnje deuterijuma, što dovodi do različitih proporcija (ili različitih) metabolita od primećenih sa nedeuterizovanim anlogom istog leka. Novi metabolički profil može da rezultira posebnim toksikološkim profilom deuterizovanog analoga. Dodavanje mogućim komplikacijama ugradnje deuterijuma je mogućnost deuterijum/vodonik izmene u fiziološkom okruženju (Adv. Drug. Res. 1985, 14, 1-40).
[0024]U nekim ostvarenjima, izotopska supstitucija jednog ili više atoma vodonika u Jedinjenju (X) atomima deuterijuma dovela je do porasta kinetičkog izotopnog efekta koji utiče na brzinu metabolizma.
[0025]Izotopska supstitucija atoma vodonika u Jedinjenju (X) atomima deuterijuma rezultira manjim metabolizmom deuterizovanog jedinjenja kao što je prikazano da se dešava u psećim hepatocitima gde je na primer zabeleženo da se približno 50% smanjuje pri stvaranju desmetil metabolita (Jedinjenje (XI)) iz Jedinjenja (I) (Fig. 2) u odnosu na stvaranje Jedinjenja (XI) iz metabolizmu Jedinjenja (X).
[0026]Deuteracija slobodnog fenila, opciono zajedno sa deuteracijom 1-metil grupa (Jedinjenje (II) i (IV)), iznenađujuće smanjuje količinu desmetil metabolita proizvedenog u mikrozomima humane jetre u odnosu na nedeuterizovano jedinjenje (Jedinjenje (X)). Takođe je iznenađujuće daje deuteracija 1-metil grupe uticala na metabolizam kod psećih ali ne i humanih hepatocita, što ukazuje na nepredvidljivost deuteracije na farmakološka svojstva.
[0027]Efekat smanjenog metabolizma je veća bioraspoloživost deuterizovanog, matičnog jedinjenja, a manje stvaranje metabolita. Bez vezivanja za teoriju, na osnovu opisanih rezultata u eksperimentalnom delu ove prijave očekuje se da se isti efekat pokaže nakon višestrukog doziranja kod ljudi, omogućavajući da se daju manje doze ljudima tj. one koje manje opterećuju celo telo, npr. jetru, i da je manje učestalo doziranje.
[0028]Poznato je da desmetil metabolit (Jedinjenje (XI)) ima hERG afinitet i prema tome moguće je da doprinosi produžavanju OJc. Kao što je napomenuto gore, deuteracija slobodnog fenila opciono zajedno sa deuteracijom 1-metil grupe (Jedinjenje (II) i (IV)), iznenađujuće smanjuje količinu desmetil metabolita proizvedenog u mikrozomima humane jetre u odnosu na nedeuterizovano jedinjenje (Jedinjenje (X)). Shodno tome i bez vezivanja za teoriju, očekuje se da će biti manja interakcije sa hERG kanalom i da će doći do manjeg opterećenja na srce kada se doziraju deuterizovane varijante Jedinjenja (X) [npr., jedinjenja formule (Y)] u odnosu na to kada se dozira Jedinjenje (X).
[0029]Ovaj pronalazak je detaljno opisan u primerima ostvarenja koja su obezbeđena ovde.
Definicije
[0030]Pojam "jedinjenje(a) ovog pronalaska" koji je ovde korišćen znači Jedinjenja (Y), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) i/ili (VII), i može da uključuje njihove soli, hidrate i/ili solvate. Jedinjenja prema ovom pronalasku pripremaju se u različitim oblicima, poput soli, hidrata i/ili solvata, i ovaj pronalazak uključuje kompozicije i postupke koji obuhvataju sve varijantne oblike jedinjenja.
[0031]Pojam "kompozicija(e) ovog pronalaska" koji je ovde korišćen označava kompozicije koje obuhvataju Jedinjenja (Y), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) i/ili (VII), ili njihove soli, hidrate i solvate. Kompozicije ovog pronalaska mogu dalje da obuhvataju jednu ili više hemijskih komponenata poput, na primer, ekscipijenasa, razblaživača, prenosnika ili nosača.
[0032]Pojam "postupak(i) ovog pronalaska" koji je ovde korišćen označava postupke koji obuhvataju tretiranje jedinjenjima i/ili kompozicijama ovog pronalaska.
[0033]Kao što je upotrebljen ovde pojam "oko" korišćen je ovde da označi približno, ugrubo, oko, ili u području od. Kada se pojam "oko" koristi u vezi sa brojčanim opsegom, on menja taj opseg proširenjem granica iznad i ispod propisanih brojčanih vrednosti. Uopšteno, pojam "oko" koristi se ovde da izmeni brojčanu vrednost iznad i ispod navedene vrednosti variranjem od 20 procenata gore ili dole (više ili manje).
[0034]"Efektivna količina", "dovoljna količina" ili "terapeutski efektivna količina" što se ovde koristi je količina jedinjenja koja je dovoljna da deluje blagotvorno ili da daje željene rezultate, uključujući kliničke rezultate. Kao takva, efektivna količina može da bude dovoljna, na primer, da smanji ili poboljša ozbiljnost i/ili trajanje oboljenja ili stanja, ili jednog ili više njihovih simptoma, da spreči napredovanje stanja povezanih sa oboljenjem ili stanjem, da spreči vraćanje, razvoj ili pojavu jednog ili više simptoma povezanih sa oboljenjem ili stanjem, ili da poveća ili drugačije poboljša profilaktički ili terapeutski efekat(e) druge terapije. Efektivna količina takođe uključuje količinu jedinjenja pri kojoj se izbegavaju ili značajno smanjuju neželjeni sporedni efekti.
[0035]Kao što se ovde korišćen i kao što se zna u ovoj oblasti, "tretiranje" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti, stabilizovano( tj.,bez pogoršanja) stanje bolesti, sprečavanje širenja bolesti, kašnjenje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili zataškavanje stanja bolesti i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bilo detektibilni ili nedetektibilni. "Tretiranje" može takođe da znači produženo preživljavanje u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ukoliko se ne tretira.
[0036]Pojam "kojem je to potrebno" odnosi se na potrebu za simptomatičko ili asimptomatičko oslobađanje od stanja kao što je, na primer, psihoza ili psihotični poremećaj. Subjekat kojem je to potrebno može ili ne mora da se podvrgne tretiranju stanja koja se odnose na, na primer, psihozu ili psihotički poremećaj.
[0037]Pojam "nosač" odnosi se na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili prenosilac sa kojim se jedinjenje daje. Neograničavajući primeri takvih farmaceutskih nosača uključuju tečnosti, poput vode i ulja, uključujući one iz petroleuma, životinja, biljaka ili sintetičkog porekla, kao što su ulje kikirikija, ulje soje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Farmaceutski nosači mogu takođe da budu slani rastvor, guma arabika, želatin, škrobna pasta, talk, keratin, koloidni silicijum, urea i slično. Dodatno,mogu da se koriste pomoćni, stabilizirajući agensi, agensi za zgrušnjavanje, sredstva za podmazivanje i agensi za bojenje. Drugi primeri odgovarajućih nosača opisani su u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 21st Edition (Universitv of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott VVilliams & VVilkins 2005).
[0038]Pojmovi "životinja," "subjekt" i "pacijent" koji se koriste ovde uključuju sve članove životinjskog carstva uključujući, ali ne ograničavajući se na, sisare, životinje (npr., mačke, pse, konje, svinje, itd.) i ljude.
[0039]Pojam "izotopska varijanta" koji je ovde korišćen označava jedinjenje dobijeno supstitucijom jednog ili više atoma vodonika atomima deuterijuma u matičnom jedinjenju koje ne sadrži atome deuterijuma.
[0040]Poznato je da su elementi prisutni u prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti u najviše sintetičkih jedinjenja, i rezultat su inherentne ugradnje deuterijuma. Međutim, prirodna izotopska rasprostranjenost izotopa vodonika poput deuterijuma je beznačajana (oko 0,015%) u odnosu na stepen stabilne izotopske supstitucije jedinjenja naznačenih ovde. Prema tome, kao što se ovde koristi, oznaka atoma kao deuterijum na položaju označava da je rasprostranjenost deuterijuma značajno veća od prirodne rasprostranjenosti deuterijuma. Bilo koji atom koji nije označen kao određen izotop može da predstavlja bilo koji stabilan izotop tog atoma, kao što će biti očigledno prosečnom stručnjaku.
[0041]Jedinjenja (Y) su izotopske varijante Jedinjenja (X).
[0042]U nekim ostvarenjima, jedinjenja (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) su izotopske varijante Jedinjenja
(X).
[0043]Mije položaj Jedinjenja (X) podložan metabolizmu; Ml sastoji se od -CH2- u 6-položaju piperazina Jedinjenja (X).
[0044]M2 je položaj jedinjenja (X) podložan metabolizmu; M2 sastoji se od N-vezanog metila piperazina Jedinjenja (X).
[0045]M3 je položaj jedinjenja (X) podložan metabolizmu; M3 sastoji se od fenil grupe Jedinjenja (X).
[0046]Matično jedinjenje je hemijsko jedinjenje koje je osnova za svoje derivate dobijene ili supstitucijom ili razgradnjom, npr. metaboličkom razgradnjom. U kontekstu ovog pronalaska matično jedinjenje je Aktivni Farmaceutski Sastojak (API).
[0047]U nekim ostvarenjima, svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti. U nekim ostvarenjima, svaki atom vodonika koji nije označen kao deuterijum prisutan je u manje od 1% izotopske rasprostranjenosti deuterijuma.
[0048]U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Y):
u kojoj R<1>- R<10>su nezavisno vodonik ili deuterijum, u kojoj najmanje jedan od R<a->R<10>obuhvata najmanje oko 50% deuterijuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so sa kiselinom.
[0049]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje formule (Y) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa.
[0050]U jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje za proizvodnju leka koji obuhvata jedinjenje formule (Y) za tretiranje psihoze, ostalih bolesti koje uključuju psihotične simptome, psihotičnih poremećaja ili bolesti koje su prisutne sa psihotičnim simptomima.
[0051]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je racemsko. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je enantiomerno obogaćeno.
[0052]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od
[0053]U nekim ostvarenjima, R<1>i R<2>obuhvataju deuterijum, R<3->R<5>obuhvataju deuterijum, iliR<6->R<10>obuhvataju deuterijum.
[0054]U nekim ostvarenjima, R<1>i R<2>obuhvataju deuterijum. U nekim ostvarenjima, R<1>i R2 obuhvataju deuterijum i R3-R5 obuhvataju vodonik.
[0055]U nekim ostvarenjima, R<3->R<5>obuhvataju deuterijum. U nekim ostvarenjima, R<3->R<5>obuhvataju vodonik.
[0056]U nekim ostvarenjima, R<6->R<10>obuhvataju deuterijum. U nekim ostvarenjima, R<6->R<10>obuhvataju deuterijum i R3-R5 obuhvataju vodonik.
[0057]U nekim ostvarenjima, R<a->R<5>obuhvataju deuterijum.
[0058]U nekim ostvarenjima, R1, R<2>i R<6->R<10>obuhvataju deuterijum.
[0059]U nekim ostvarenjima, R<3->R<10>obuhvataju deuterijum.
[0060]U nekim ostvarenjima, R^R10 obuhvataju deuterijum.
[0061]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je
[0062]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je [0063]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je
[0064]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je [0065]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je
[0066]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je [0067]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je
[0068]U nekim ostvarenjima, najmanje oko 75% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
[0069]U nekim ostvarenjima, najmanje oko 85% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
[0070]U nekim ostvarenjima, najmanje oko 90% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
[0071]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je so izabrana iz grupe koja se sastoji od fumarata, maleata, sukcinata i tartarata. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je fumaratska so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je hidrogen fumaratska so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je maleatska so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je hidrogen maleatska so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je sukcinatna so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je hidrogen sukcinatna so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je tartarat so. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je hidrogen tartaratna so.
[0072]U nekim ostvarenjima, jedinjenje je hidrogen tartaratna so (1/?,3S)-(IV).
[0073]U nekim ostvarenjima, psihoza ili bolest koja uključuje psihotične simptome je šizofrenija, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratkotrajni psihotični poremećaj, podeljeni psihotični poremećaj, bipolarni poremećaj ili manija u bipolarnom poremećaju. U nekim ostvarenjima, psihoza ili bolest koja uključuje psihotične simptome je šizofrenija.
[0074]U nekim ostvarenjima, postupci dalje obuhvataju davanje jednog ili više neuroleptičkih agenasa.
[0075]U nekim ostvarenjima, primene dalje obuhvataju upotrebu jednog ili više neuroleptičkih agenasa.
[0076]U nekim ostvarenjima, neuroleptički agens izabran je iz grupe koja se sastoji od sertindola, olanzapina, risperidona, kvetijapina, aripiprazola, haloperidola, klozapina, ziprasidona i osanetanta.
[0077]U nekim ostvarenjima, davanje je oralno, sublingvalno ili bukalno. U nekim ostvarenjima, davanje je oralno.
[0078]U nekim ostvarenjima, subjekat je sisar. U nekim ostvarenjima, subjekat je glodar, mačka, pas, majmun, konj, svinja, goveče ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je glodar, mačka, pas,majmun, goveče ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je miš, pacov, mačka, pas, majmun ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je miš, pacov, pas, majmun ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je miš, pacov, pas ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je miš, pacov ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je pas ili čovek. U nekim ostvarenjima, subjekat je čovek.
[0079]U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" ujedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 40% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 50% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 60% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 65% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" ujedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 70% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 75% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 80% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" ujedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 85% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 90% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 95% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" ujedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 97% na tom položaju. U nekim ostvarenjima, položaj označen kao "D" u jedinjenju ima minimalnu ugradnju deuterijuma veću od oko 99% na tom položaju.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0080]Ovaj pronalazak takođe obuhvata soli jedinjenja, obično, farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli uključuju farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom. Adicione soli sa kiselinom uključuju soli neorganskih kiselina kao i organskih kiselina.
[0081]Reprezentativni primeri odgovarajućih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfaminsku, azotnu kiselinu i slično. Reprezentativni primeri odgovarajućih organskih kiselina uključuju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzojevu, cinaminsku, limunsku, fumarnu, glikolnu, itakonsku, mlečnu, metansulfonsku, maleinsku, jabučnu, malonsku, mandelinsku, oksalnu, pikrinsku, piruvinsku, salicilnu, sukcinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, vinsku, askorbinsku, pamoinsku, bismetilen salicilnu, etandisulfonsku, glukonsku, citrakonsku, asparaginsku, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, p-aminobenzojevu, glutaminsku, benzensulfonsku, p-toluensulfonsku kiselinu, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer 8-bromoteofilin i slično. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih adicionih soli sa kiselinom uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, i Gould, P.L, Int. J. Pharmaceutics 1986, 33, 201-217.
[0082]Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da postoje u nerastvorenim kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Uopšteno, rastvoreni oblici mogu da se porede sa nerastvorenim oblicima za svrhe ovog pronalaska.
[0083]Naslovi i podnaslovi koji koriste se ovde samo radi pogodnosti, a ne treba ih tumačiti kao da ograničavaju ovaj pronalazak na bilo koji način.
[0084]Upotreba pojmova bilo koji i svi primeri ili primer jezika (uključujući "za slučaj", "na primer", "npr." i "kao takav") u ovoj specifikaciji ima za cilj samo da bolje objasni ovaj pronalazak, a ne predstavlja ograničenje obima ovog pronalaska ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0085]Upotreba pojmova "jedan" i "neki" i "ovaj" i sličnih referenci u kontekstu opisa ovog pronalaska treba da naznače i jedninu i množinu, ukoliko nije ovde drugačije naznačeno ili jasno suprostavljeno kontekstu.
[0086]Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve tačne vrednosti obezbeđene ovde predstavljenje su odgovarajućim približnim vrednostima (npr., za sve tačne primerne vrednosti obezbeđene u odnosu na određen faktor ili meru smatra se da takođe obezbeđuju odgovarajuće približne mere, modifikovane sa "oko," gde je potrebno).
[0087]Opis bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska ovde korišćenjem izraza poput "koji obuhvata", "koji ima," "uključujući," ili "koji sadrži" sa pozivom na element ili elemente treba da obezbedi podršku sličnom aspektu ili aspektu ovog pronalaska u "sastoji se od", "sastoji se suštinski od" ili "suštinski obuhvata" da određeni element ili elemente, ukoliko nije ovde drugačije naznačeno ili jasno suprostavljeno kontekstu.
[0088]Primerne sinteze jedinjenja ovog pronalaska mogu lako da se postignu postupcima koji su opisani u, na primer, U.S. Patentu Br. 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; U.S. Objavi patenta Br. 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; i J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392. Takvi postupci, i slični postupci, mogu se izvesti korišćenjem deuterizovanih reagenasa i/ili intermedijera, i/ili uvođenjem atoma deuterijuma u hemijsku strukturu prema protokolima poznatim u ovoj oblasti.
[0089]Dalji primeri postupaka sinteze uključuju konverziju indanona A do intermedijera C preko tretiranja 3-bromo-6-hloro-indan-l-ona (A; za reference za ovaj materijal, videti: B0ges0EP 35363 Al 19810909 i Kehler, Juhi, Puschl, WO 2008025361) bazom poput trietilamina u rastvaraču poput tetrahidrofurana na temperaturi okoline (Šema 1). Uklanjanje istaložene aminske hidrobromidne soli filtracijom i koncentrovanje filtrata daće 6-hloro-inden-l-on (B). Ovaj materijal može da reaguje sa fenil-d5-boronskom kiselinom u prisustvu približno 1 ekvivalenta baze kao što su trietilamin i katalitička količina 1:1 mešavine [Rh(ndb)2]BF4(bis(norbornadien)rodijum(l) tetrafluoroborat) i racemskog BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftil) u odgovarajućem rastvaraču (npr. približno 10:1 mešavine rastvarača 1,4-dioksana i vode) u atmosferi argona na povišenoj temperaturi (npr. oko 100°C). Izvođenjem priuštiće se racemski 6-hloro-3-fenil-ds-indan-l-on (C).
[0090]Tretiranje 6-hloro-3-fenil-d5-indan-l-ona (C) redukcionom bazom poput natrijum borohidrida (~2 ekvivalenata) u~10:1 mešavine rastvarača tetrahidrofurana i vode na niskoj temperaturi (približno -15 °C) dovešće do redukcije karbonilne grupe odgovarajućom alkoholnom (Šema 2). Izvođenjem priuštiće se racemski cis-6-hloro-3-fenil-indan-l-ol (D). Tretiranje ovog materijala vinil butiratom (približno 5 ekvivalenata) i Novozvm 435<®>u rastvaraču poput di-izo-propil etra na temperaturi okoline priuštiće se (lS,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-ol (E) napredovanjem.
[0091]Alternativno, izvođenje sekvence od A do E korišćenjem fenil boronske kiseline ili 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[l,3,2]dioksaborolana umesto 4,4,5,5-tetrametil-2-c/5-fenil-[l,3,2]dioksaborolana dovešće do (lS,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-ola (E') (Šema 3).
[0092]Sledeći alternativni sintetički postupci za dobijanje E' opisani su u patentnoj literaturi (Dahl, W0hlk Nielsen, Suteu, Robin, Br0sen WO2006/086984 Al; Bang-Andersen, B0ges0, Jensen, Svane, Dahl, Hovvells, Lyngs0, Mow WO2005/016901 Al). Ovi postupci oslanjaju se na benzil cijanid kao jedan od supstrata. Korišćenjem benzil cijanida-d7(komercijalno dostupan od Aldrich, katalog # 495840) ili fenil-d5-acetonitrila (komercijalno dostupan od Aldrich katalog # 495859 ili od CDN katalog # D-5340 ili od Kanto katalog # 49132-27) istim postupkom može se dobiti E (Šema 4). Kao alternative komercijalnim izvorima, benzil cijanid-c/7i fenil-d5-acetonitril mogu da se pripreme od natrijum cijanida i benzil-c/7 hlorida (komercijalno dostupni od Aldrich, katalog # 217336) i benzil-2,3,4,5,6-dshlorida (komercijalno dostupni od Aldrich, catalog # 485764), respektivno.
[0093]Tretiranje E sa približno 4 ekvivalenata di-izo-propiletilamina i približno 2 ekvivalenata metansulfonskog anhidrida u tetrahidrofuranu na približno -18 °C praćeno laganim zagrevanjem do približno -5 °C i naknadnim tretiranjem sa približno 4 ekvivalenata 2,2-dimetil-piperazina dovešće do stvaranja l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-d5-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina (F) koji može da se prečisti nakon reakcije (Šema 5). Alternativno, jedan može da prevede alkohol E u odgovarajući hlorid, pretežno zadržavanjem konfiguracije Cl dovodeći do (lS,3S)-l-hloro-3-c/5-fenil-indana (E"; slično E' može da se prevede u (lS,3S)-l-hloro-3-fenil-indan (E'")). Hlorid E" može da reaguje sa 2,2-dimetil-piperazinom da bi se dobilo F. Krajnja faza može da se izvede kao što je opisano za pripremanje Jedinjenja (l)»so butandionske kiseline korišćenjem jodometana radi dobijanja Jedinjenja (II) ili dj-jodometana radi dobijanja Jedinjenja (IV), respektivno. Alternativno, kao što je dole opisano, metil grupa ili d3-metil grupa može da se uvede refluksovanjem u HCHO/HCOOH ili DCDO/DCOOD, respektivno.
[0094]Terc- butil estar(2-Amino-2-metil-propil)-karbaminske kiseline (G) može da se pripremi od 2-metil-propan-l,2-diamina i di-terc-butil dikarbonata (alternativno, za G se navodi daje komercijalno dostupan: Glavni katalog # POI-1362-MB4; Rovathin katalog # NX45401). Reakcija G sa haloacetil halidom kao što je ili hloroacetil hlorid ili bromoacetil bromid daće terc-butil estar [2-(2-hloro-acetilamino)-2-metil-propil]- karbaminske kiseline ili terc-butil estar [2-(2-bromo-acetilamino)-2-metil-propil]- karbaminske kiseline (H), respektivno (Šema 6). Tretiranjem jedne ili druge varijante H kiselinom praćeno bazom dovodi do stvaranja 6,6-dimetil-piperazin-2-ona (I). Ovaj materijal može da se redukuje do 2,2-dimetil-5,5-d2-piperazina (J) tretiranjem litijum aluminijum deuteridom.
[0095]Alternativno, J može da se pripremi od 2-amino-2-metil-propionske kiseline. Reakcija 2-amino-2-metil-propionske kiseline i di-terc-butil dikarbonata daće 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionsku kiselinu (K) (Šema 7). Funkcionalnost kiseline može da se prevede u odgovarajući VVeinreb-ovamid reakcijom sa 0,/V-dimetil-hidroksilaminom u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje kao što je 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU) ili l-metil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDC) da bi se dobio terc-butil estar [l-(metoksi-metil-karbamoil)-l-metiletil]- karbaminske kiseline (L). Selektivna redukcija VVeinreb-ovog amida dovodi do terc-butil estra (l,l-dimetil-2-okso-etil)- karbaminske kiseline (M). Reduktivna aminacija uključujući aldehid M i metil estar amino-sirćetne kiseline može da se koristi za pripremanje metil estra(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propilamino)-sirćetne kiseline (N). Tretiranje karbamat-estra N sa odgovarajućom kiselinom, poput trifluorosirćetne kiseline, dovešće do stvaranja piperazinona I koji tretiranjem litijum aluminijum deuteridom daje piperazin J.
[0096]Korišćenje J umesto 2,2-dimetil-piperazina kao što je opisano za konverziju E do Jedinjenja (II) i (IV) dovešće do Jedinjenja (VI) i Jedinjenja (VII), respektivno. Slično, korišćenje E' i J umesto 2,2-dimetil-piperazina i E dovešće do Jedinjenja (III) i Jedinjenja (V).
[0097]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje jedinjenja
koji obuhvata tretiranje jedinjenja (XIV) sa [(S)-BINAP]Rh(l)BF4.
[0098]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja jedinjenja (l/?,35)-(IV) tartarat koji obuhvata tretiranje racemskog tra/is-l-(6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-il)-l(c/3), 2, 2-trimetil-piperazina L-(+)-vinskom kiselinom.
[0099]U nekim ostvarenjima, racemski trans-l-(6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-il)-l(d3), 2, 2-trimetil-piperazin nastaje iz svoje odgovarajuće sukcinatne soli.
[0100]U nekim ostvarenjima, racemski trans-l-(6-hloro-3-fenil(đ5)-indan-l-il)-l(c/3), 2, 2-trimetil-piperazin sukcinat nastaje iz maleatne soli racemskog trans-l-(6-hloro-3-fenil(đ5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina.
[0101]U nekim ostvarenjima, acetofenon-d5prevodi se u enol etar. U nekim ostvarenjima, enol etar je silil enol etar. U nekim ostvarenjima, enol etar acetofenona-c/5 prevodi se u odgovarajući vinil boronat. U nekim ostvarenjima, enol etar acetofenona-d5 tretira se bis(pinakolato)diboronom. U nekim ostvarenjima, vinil boronat tretira se 2-halo-5-hlorobenzaldehidom.
[0102]U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje kao racemati. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 70% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 75% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 80% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 85% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 90% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 92% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 95% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 97% enantiomernog viška. U nekim ostvarenjima, jedinjenja postoje u više od oko 99% enantiomernog viška.
Farmaceutske kompozicije
[0103]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0104]Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju samostalno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili ekscipijensima, ili u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da se formulišu sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima kao i bilo kojim drugim poznatim adjuvansima i ekscipijensima u skladu sa konvencionalnim postupcima poput onih opisanih u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 21st Edition (Universitv of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott VVilliams & VVilkins 2005).. Dalji primeri kompozicija jedinjenja ovog pronalaska opisani su u, na primer, U.S. Patentu Br. 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; U.S. Objavi patenta Br. 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; VVO 2005/016900; EP 0 638 073; i J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392.
[0105]Farmaceutske kompozicije mogu posebno da se formulišu za davanje nikim pogodnim putem kao što su oralni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), i parenteralni (uključujući supkutani, intramuskularni, intratekalni, intravenozni i intradermalni) putevi. Podrazumeva se da će put zavisiti od opšteg stanja i starosti subjekta koji se tretira, prirode stanja koje se tretira i aktivnog sastojka.
[0106]Dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska, izračunata kao slobodna baza, pogodna je od oko 1,0 do oko 160 mg/dan, pogodnija od oko 1 do oko 100 mg,npr.poželjno od oko 2 do oko 55, poput od oko 2 do oko 15 mg, npr. od oko 3 do oko 10 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 0,1 mg do oko 500 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 500 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 400 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 300 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 200 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 160 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 100 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 1 mg do oko 60 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 2 mg do oko 30 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 2 mg do oko 15 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je od oko 3 mg do oko 10 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 60 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 50 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 40 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 30 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 20 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 10 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 5 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 3 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 2 mg. U nekim ostvarenjima, dnevna doza je oko 1 mg.
[0107]Za parenteralne puteve kao što su intravenozno, intratekalno, intramuskularno i slično davanje, tipične doze su reda polovine doze korišćene za oralno davanje.
[0108]Jedinjenja ovog pronalaska uopšte se koriste kao slobodne supstance ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Primeri odgovarajućih organskih i neorganskih kiselina opisani su ovde.
[0109]U nekim ostvarenjima, kompozicija obuhvata ciklodekstrin. U nekim ostvarenjima, kompozicija obuhvata ciklodekstrin u vodi. U nekim ostvarenjima, ciklodekstrin je hidroksipropil-B-ciklodekstrin. U nekim ostvarenjima, kompozicija obuhvata hidroksipropil-3-ciklodekstrin u vodi.
Tretiranje poremećaja
[0110]Ovaj pronalazak opisuje medicinsku primenu jedinjenja ovog pronalaska, kao što je za tretiranje bolesti u centralnom nervnom sistemu, uključujući psihozu, naročito šizofreniju ili druge bolesti koje uključuju psihotične simptome, kao što su, npr., šizofrenija, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratkotrajni psihotični poremećaj, podeljeni psihotični poremećaj kao i druge psihotične poremećaje ili bolesti koje su prisutne sa psihotičnim simptomima, npr. bipolarni poremećaj, kao što je manija u bipolarnom poremećaju. Jedinjenja i/ili kompozicije ovog pronalaska mogu dalje da se koriste u tretiranju poremećaja poput onih opisanih u, na primer, U.S. Patentu Br. 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; U.S. Objavi patenta Br. 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; i J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392. Ovaj pronalazak takođe opisuje medicinsku primenu jedinjenja ovog pronalaska kao kombinovane terapije zajedno sa drugim terapeuskim agensima poput onih opisanih u, na primer, U.S. Patentu Br. 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; U.S. Objavi patenta Br. 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; i J. Med. Chem. 1995, 38,4380-4392.
[0111]Biće prepoznato da jedna ili više karakteristika bilo kojih ostvarenja opisanih ovde može da se kombinuje i/ili preuredi unutar obima ovog pronalaska radi proizvodnje daljih ostvarenja koja su takođe unutar obima ovog pronalaska.
[0112]Ovaj pronalazak dalje je opisan pomoću sledećih neograničavajućih primera.
PRIMERI
[0113]Primeri su dati u nastavku kako bi se olakšalo potpuno razumevanje ovog pronalaska. Sledeći primeri ilustruju primere načina izrade i izvođenja ovog pronalaska. Međutim, obim ovog pronalaska nije ograničen na određena ostvarenja opisana u ovim primerima, koji postoje samo radi svrhe ilustrovanja, budući da mogu da se koriste alternativni postupci radi dobijanja sličnih rezultata.
[0114]Prečišćavanje jedinjenja pomoću hromatografije odnosi se na aplikaciju silika gel hromatografije korišćenjem ili manuelne flash hromatografije ili automatizovane flash hromatografije, koje se obično izvode korišćenjem gradijenata eluenta od heptana do etil acetata ili mešavina etil acetata, trietilamina i metanola.
Opis LCMS Postupaka.
[0115]Jedinjenja (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) okarakterisana su pomoću LCMS korišćenjem sledećih postupaka (Tabela 1):
Opis hiralnih HPLC postupaka
[0116]Enantiomerna čistoća ispitivana je na Hevvlett Packard 1100 serijskom sistemu opremljenom sa detektorom sa nizom diodama i korišćenjem ChemStation za LC Rev. A.08.03[847]. Parametri HPLC postupka opisani su u tabeli dole (Tabela 2). Jedinjenje (X) ima vreme zadržavanja oko 13,6-13,7 minuta dok njegov enantiomer, 4-((lS,3R)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin, eluira za 8,5-8,6 min. Primer 1Pripremanje 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-dj-2,2-dimetil-piperazina»butandionske kiseline (Jedinjenje (l)»so butandionske kiseline).
[0117]
[0118]l-((lR,3S)-6-Hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazin hidrohlorid (11,1 g) rastvoren je u mešavini toluena (74 mL) i vode (74 mL). Pripremanje l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazin hidrohlorida opisano je u patentnoj literaturi (Dahl, W0hlk Nielsen, Suteu, Robin, Br0sen WO2006/086984 Al; Bang-Andersen, B0ges0, Jensen, Svane, Dahl, Howells, Lyngs0, Mow VVO2005/016901 Al). Dodati su 12,0 M kalijum hidroksid u vodi (5,38 mL), tetra-/V-butilamonijum bromid (1,42 g), i d5-jodometan (Aldrich katalog # 176036; 2,4 mL) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati (Šema 8). Mešavina je filtrirana kroz stakleni filter u levku za odvajanje. Čvrsta supstanca na filteru ispirana je toluenom (50 mL) u levku za odvajanje. Vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (100 mL) i kombinovani organski slojevi ispirani su koncentrovanim vodenim amonijakom (100 mL) a nakon toga vodom (100 mL) pre sušenja iznad natrijum sulfata, filtriranja, i koncentrovanja u vakuumu dajući svetio žuto ulje. Ulje je ohlađeno do -78°C pod vakuumom pri čemu je ulje očvrsnulo. Zagrevanjem do sobne temperature ulje je postalo polu-čvrsto.
[0119]Ovaj materijal je rastvoren u acetonu (30 mL); u odvojenoj boci suspendovana je butandionska kiselina (3,46 g) u acetonu (30 mL) i zagrejana do refluksa (nije otišla sva dikiselina u rastvor). Dodata je kisela suspenzija rastvoru sirovog proizvoda i dodat je dodatni aceton (50 mL) ostatku butandionske kiseline, a potom je to sipano u rastvor. Mešavina je mešana preko noći. Došlo je do delimičnog taloženja preko noći, i mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u acetonu (70 mL) i zagrejan do refluksa i ostavljen da se ohladi do sobne temperature i mešan je tokom 2 sata.
[0120]Mešavina je filtrirana dajući 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-c/i-2,2-dimetil-piperazin»butandionsku kiselinu (Jedinjenje (l)»so butandionske kiseline; 7,61 g). LC-MS (postupak 131): RT(UV) 1,57 min; UV/ELS čistoća 100%/100%; opažena masa 358,0. Ugradnja tri atoma deuterijuma >99 %. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je heptet oko 36,4 ppm koji odgovara deuterizovanom M2 metaboličkom položaju; ovaj signal pao je do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR
spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optička čistoća >95% ee.
Primer 2Alternativni postupak pripremanja 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-d3-2,2-dimetil-piperazina»butandionske kiseline (Jedinjenje (l)»so butandionske kiseline)
[0121]Slobodna baza l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina pripremljena je od odgovarajuće hidrohloridne soli podelom 23,4 g soli između mešavine vode (100 mL), koncentrovanog vodenog kalijum hidroksida (40 mL) i toluena (250 mL). Organski sloj ispiran je mešavinom vode (50 mL) i koncentrovanog vodenog kalijum hidroksida (10 mL). Kombinovani vodeni slojevi ekstrahovani su sa toluenom (75 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad natrijum sulfat, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu dajući slobodnu bazu l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina (21,0 g) kao bezbojno ulje. Ovaj materijal rastvoren je u mešavini toluena (150 mL) i vode (150 mL), pre dodavanja 12,0 M vodenog kalijum hidroksida (11,3 mL), tetra-A/-butilamonijum bromida (2,98 g) i d3-jodometana (4,9 mL) i mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati.
[0122]Doterivanje i prečišćavanje izvedeno je kao što je opisano gore i dobijen je 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-đ5-2,2-dimetil-piperazin»butandionska kiselina (Jedinjenje (l)»so butandionske kiseline; 14,34 g; 48,9%).
Primer 3Pripremanje 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-d5-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazina (Jedinjenje (II)) i 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-ds-indan-l-il)-l-metil-c/3-2,2-dimetil-piperazina (Jedinjenje (IV)).
[0123]Rastvoru jedinjenja A (57 g) u tetrahidrofuranu (600 mL) dodavan je trietilamin (30 mL) u kapima tokom 30 min. Reakciona mešavina ostavljena je na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Istaložena čvrsta supstanca isfiltrirana je i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je ponovo izložen taloženju iz dietil etra da bi se dobilo jedinjenje B (31 g) kao žuta čvrsta supstanca. Rastvoru jedinjenja fenil-ds-boronska kiselina (25 g) u 1,4-dioksanu/vodi (900 mL/ 90 mL) dodato je [Rh(ndb)2]BF4(1,3 g), racemski BINAP (2,1
g) i trietilamin (14 mL), onda je reakciona mešavina ostavljena na sobnoj temperaturi u toku 2 sata pod N2. Posle toga, dodato je jedinjenje indenon (19 g), i dobijena mešavina zagrevana je do 100 °C u toku 3
sata. Istaložena čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio indanon C (10 g).
[0124]13,4 kg 3-Bromo-6-hloro-indan-l-ona (A; za reference na ovom materijalu, videti: B0ges0EP 35363 Al 19810909 i Kehler, Juhi, Ptischl, WO 2008025361) rastvoreno je u tetrahidrofuranu (170,8 L), i rastvor je ohlađen do 0-5 °C (Šema 9). Trietilamin (9,1 L) dodavan je preko 0,5h. Mešavina je mešana na 0-5 °C tokom 5 sati pre nego što je dodatna količina trietilamina (2,48 L) dodavana preko 0,5 sati, i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata. Mešavina je filtrirana, i filtrat je koncentrovan do 30 L pre nego što je dodat n-heptan (102 L). Zapremina je redukovana do 60 L. Dodato je još n-heptana (203 L), i mešavina je mešana tokom 1 sata. Silika gel (17,2 kg) je dodat. Mešavina je filtrirana, i ostatak čvrste supstance ispiran je n-heptanom (100 L). Kombinovani filtrati koncentrovani su do 30 L i mešani na 0-5 °C tokom 1 sati. Mešavina je centrifugirana, i zaostala čvrsta supstanca osušena je da bi se dobio 6-hloro-inden-l-on (jedinjenje B; 2,42 kg) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0125]2-Metil-tetrahidrofuran (85 L) i /V,A/-dimetil acetamid (12,4 L) dodati su u reaktor, a zatim i kalijum acetat (10,9 kg) i bis(pinakolato)diboron (14,8 kg). Dobijena mešavina mešana je tokom 0,5 sati. Dodat je Pd(dppf)CI2-DCM (0,91 kg), a zatim bromobenzen-d5(9,0 kg) i 2-metil-tetrahidrofuran (12,2 L). Mešavina je zagrevana do 80-85 °C tokom 3 sata, pre nego što je temperatura je spuštena do sobne temperature. Sirova mešavina filtrirana je preko dijatomejska zemlja i silika gela. Filtracioni kolač ispiran je 2-metil-tetrahidrofuranom (31 L). Kombinovani filtrati koncentrovani su do približno 25 L dok je temperatura održavana ispod 35 °C. Dodati su n-Heptan (52 L) i 7% vodeni NaHC03(31 L), i mešavina je mešana tokom 0,5 sata. Organski sloj umešavan je sa 7% vodenim NaHC03(31 L) tokom 0,5 sati. Kombinovani vodeni slojevi ekstrahovani su sa n-heptanom (22 L) tokom 0,5 sati. Kombinovani organski ekstrakti ispirani su 25% vodenim NaCI (50 L) preko 0,5 sati. Organski sloj koncentrovan je dok je temperatura održavana ispod 35°C da bi se dobio 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[l,3,2]dioksaborolan (jedinjenje B'; 10,5 kg) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0126]U reaktor dodavani su redom 1,4-dioksan (85 L), 6-hloro-inden-l-on (jedinjenje B; 9,09 kg pripremljen na način sličan jednom opisanom gore), 1,5-ciklooktadien (0,2 L), bis(norbornadien)rodijum(l) tetrafluoroborat (0,52 kg), trietilamin (5,5 L), 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[l,3,2]dioksaborolan (jedinjenje B'; 6,5 kg), i 1,4-dioksan (26 L). Mešavina zagrejana je do 48-53 °C i mešana na toj temperaturi tokom 5 sati. Reakcija je prekinuta dodavanjem 2M vodenog HCI (13 kg). Zatim su dodati n-heptan (110 L), metil terc-butil etar (32 L) i voda (90 L), i dobijena mešavina mešana je tokom 0,3 sata. Organski sloj ispiran je vodom (90 L) preko 0,3 sata. Kombinovani vodeni slojevi ekstrahovani su sa mešavinom metil terc-butil etra (30 L) i n-heptana (57 L) preko 0,3 sata. Kombinovani organski slojevi filtrirani su kroz silika gel (13 kg). Filtracioni kolač ispiran je 2:1 mešavinom n-heptana i metil terc-butil etra (19,5 kg). Filtrat je koncentrovan do približno 25 L. Dodat je n-Heptan (45 L), i zapremina je redukovana do približno 25 L. Dodat je n-Heptan (45 L), i zapremina je redukovana do približno 35 L. Mešavina je mešana na 0-5 °C tokom 3 sata. Mešavina je centrifugirana, i zaostala čvrsta supstanca osušena je da bi se dobio racemski 6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-on (jedinjenje C; 8,4 kg) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0127]Tetrahidrofuran (90 L) dodat je u reaktor, a zatim voda (10 L) i 6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-on (jedinjenje C; 7,73 kg) (Šema 10). Mešavina je ohlađena do -35-30 °C. Natrijum borohidrid (1,5 kg)
dodavan je u delovima dok je temperatura održavana na -35 - -30 °C. Dobijena mešavina je mešana na - 35 - -30 °C tokom 5 sati pre nego što je ostavljena da se zagreje do temperature okoline. Višak natrijum borohidrida zaustavljen je dodavanjem 2M vodenog HCI (7,6 kg) dok je temperatura održavana ispod 45 °C. Dodati su voda (17 L) i metil terc-butil etar (67 L) i mešavina je mešana tokom 0,3 sata. Vodeni sloj ekstrahovan je sa metil terc-butil etrom (39 L) tokom 0,3 sata. Kombinovani organski slojevi ispirani su salamurom (36 kg) preko 0,3 sata. Organski sloj filtriran je kroz silika gel (6,4 kg). Filtracioni kolač ispiran je metil terc-butil etrom (20 L). Kombinovani filtrati koncentrovani su do približno 30 L dok je
temperatura održavana ispod 45 °C. Dodat je n-Heptan (55 L) i dobijena mešavina koncentrovana je do približno 30 L dok je temperatura održavana ispod 45 °C. Dobijena mešavina mešana je na 0-5 °C tokom 2 sata. Mešavina je centrifugirana, i filtracioni kolač ispiran je n-heptanom (12 L) pre nego što je ponovo centrifugirana. Zaostala čvrsta supstanca osušena je da bi se dobio sirovi D. 4,87 kg ovog materijala rastvoreno je u metil terc-butil etru (20 L) i osušeno iznad Na2S04(2 kg) preko 0,25 sata. Mešavina je filtrirana, i filtracioni kolač ispiran je metil terc-butil etrom (4.4 L). Kombinovani filtrat koncentrovan je
do približno 20 L dok je temperatura održavana ispod 45 °C. Dodat je n-Heptan (32 L) i mešavina bila je do približno 25 L dok je temperatura održavana ispod 45 °C. Dodat je n-Heptan (16 L) i mešavina je bila do približno 20 L dok je temperatura održavana ispod 45 °C. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i osušena da bi se dobio racemski c/'s-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-ol (jedinjenje D; 4,99 kg) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0128]Rastvoru racemskog c/s-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-ola (jedinjenje D; 50 g) u 2-izopropoksipropanu (200 mL) dodat je vinil butirat (120 mL) i Novozim-435 (15 g). Mešavina je ostavljena na temperaturi okoline tokom 2 dana. Čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je uparavan i prečišćavan hromatografijom na silika gelu da bi se dobio (lS,3S)-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-ol (jedinjenje E; 13 g) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0129]Rastvor (lS,3S)-6-hloro-3-c/5-fenil-indan-l-ol (jedinjenje E; 7 g) u THF (100 mL) je tretiran SOCI2(6,6 g) na temperaturi okoline tokom noći. Mešavina je sipana u ledeno hladnu vodu, i ekstrahovana sa etili acetatom. Organski sloj ispiran je salamurom. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobio intermedijarni hlorid (7,5 g). 3,5 g ovog materijala rastvoreno je u 2-butanonu (50 mL) i reagovalo je sa 2,2-dimetil-piperazinom (1,7 g) u prisustvu K2C03(2,7 g) u refluksu preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC na Shimadzu FRC-10A instrumentu opremljenom sa Svnergi C18 kolonom (250mm<*>50mm, 10 mikrom) korišćenjem vode i acetonitrila (sadržavajući 0,1%TFA, v/v) kao eluent da bi se dobio l-((lR,3S)-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazin (jedinjenje F; 2,6 g) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0130]Rastvor l-((lR,3S)-6-hloro-3-c/5-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina (jedinjenje F; 2,2 g) u HCHO/HCOOH (3 mL/3 mL) je refluksovan preko noći. Isparljive supstance su uklonjenein vacuo.Ostatak je podeljen između etil acetata i 10% vodenog NaOH. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 4-((lR,3S)-6-hloro-3-c/5-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin (Jedinjenje (II); 1,89 g). LC-MS (postupak WXV-AB05): RT(UV) 2,43 min; UV/ELS čistoća 95,l%/99,6%; uočena masa 360,2. Ugrađivanje pet atoma deuterijuma >95 %. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je tri tripleta oko 126,1,127,2, i 128,2 ppm koja odgovaraju deuterizovanim M3 metaboličkim položajima; ovaj signal pao je do tri singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optička čistoća >95% ee.
[0131]Rastvor l-((lR,3S)-6-hloro-3-c/5-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina (jedinjenje F; 3,0 g) u DCDO/DCOOD (4 mL/4 mL) je refluksovan preko noći. Isparljive supstance su uklonjenein vacuo.Ostatak je podeljen između etil acetata i 10% vodeog NaOH. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 4-((lR,3S)-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-il)-l-d3-metil-2,2-diimetil-piperazin (Jedinjenje (IV); 2,14 g). LC-MS (postupak WXV-AB10): RT(UV) 2,06 min; UV/ELS čistoća 98%/100%; uočena masa 363,3. Ugrađivanje osam atoma deuterijuma >94 %. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je heptet oko 36,4 ppm koji odgovara deuterizovanom M2 metaboličkom položaju; ovaj signal pao je do singleta do proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Proton-razloženi<13>C NMR spektar dalje je pokazao tri tripleta oko 126,1, 127,2, i 128,2 ppm koja odgovaraju deuterizovanim M3 metaboličkim položajima; ovaj signal pao je do tri singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optička čistoća >95% ee.
Primer 4:Pipremanje 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin-6,6-d2(Jedinjenje (III)), 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-d3-2,2-dimetil-piperazin-6,6-d2(Jedinjenje (V)), 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-d5-indan-l-il)-l-metil-d3-2,2-dimetil-piperazin-6,6-d2(Jedinjenje (VI)), i 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-d5-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin-6,6-d2 (Jedinjenje (VII).
[0132]2-Amino-2-metil-propionska kiselina (50,0 g) suspendovana je u mešavini metanola i trietilamina (9:1,1,2 L) (Šema 11). IM vodeni NaOH (450 mL) dodavan je uz mešanje dok se nije rastvorila sva čvrsta supstanca. Dodat je di-terc-butil dikarbonat (Boc20; 214,0 g) i mešavina je mešana na temperaturi okoline tokom noći. Organske isparljive supstance uklonjene suin vacuo.Dodat je EtOAc (500 mL). Organski sloj ispiran je salamurom i osušen iznad Na2S04, filtriran, potom koncentrovan da bi se dobila 2-ferc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionska kiselina (jedinjenje K; 90 g) kao bela čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećoj fazi.
[0133]Mešavina dobijene 2-ferc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionske kiseline (jedinjenje K; 60,0 g) i l-etil-3(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorida (EDC-HCI; 86,4 g) u dihlorometanu (900 mL) umešana je na temperaturi okoline, zatim su dodati N,0-dimetil hidroksilamin hidrohlorid (35,3 g) i trietilamin (150 mL). Dobijena mešavina je mešana na temperaturi okoline tokom 3 dana. Dodata je voda i većina isparljivih supstanci uklonjena jein vacuo.Ostatak je podeljen između DCM i vodenog NaHC03. Organski sloj ispiran je 3M vodenim HCI, nakon toga salamurom pre nego što je osušen iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom radi dobijanja terc-butil estra [l-(metoksi-metil-karbamoil)-l-metil-etil]-karbaminske kiseline (jedinjenje L; 28,2 g) kao bele čvrste supstance dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0134]Litijum aluminijum hidrid (7,8 g) dodat je izmešanom rastvoru ferc-butil estra [l-(metoksi-metil-karbamoil)-l-metil-etil]- karbaminske kiseline (jedinjenje L; 42,0 g) u suvom dietil etru (1,5 L) na -40 °C. Zatim je mešano na toj temperaturi u toku oko 5 min. Višak LiAlH4 je zaustavljen rastvorom kalijum hidrogen sulfata u vodi. Dobijena mešavina je podeljena između EtOAc i 3M vodenog HCI. Organski sloj ispiran je zasićenim vodenim NaHC03, osušen iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobio terc-butil estar (l,l-dimetil-2-okso-etil)- karbaminske kiseline (jedinjenje M; 29 g) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0135]Amino-sirćetna kiselina metil estar hidrohlorid (80,6 g) i Et3N (160 mL) rastvoreni su u DCM (1000 mL) i umešavani tokom 15 minuta da bi se oslobodio amin iz soli. Zatim je dodat rastvor terc-butil estra l,l-dimetil-2-okso-etil)- karbaminske kiseline (jedinjenje M; 29,0 g) u DCM (600 mL). Dobijena mešavina je mešana tokom 0,5 sati na temperaturi okoline pre dodavanja NaBH(OAc)3(102 g) i mešavina je mešana na temperaturi okoline preko noći. Zasićeni vodeni NaHC03je dodat. Vodeni sloj ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio metil estra( 2- terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propilamino)-sirćetne kiseline (jedinjenje N; 26,5 g) kao bela čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećoj fazi.
[0136]Mešavina metil estra (2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propilamino)-sirćetne kiseline (jedinjenje N; 26,5 g) u DCM (800 mL) mešana je na temperaturi okoline, TFA (180 mL) je dodavan u kapima. Mešavina je mešana na 30-40 °C tokom 5h pre nego što je koncentrovanain vacuo.Ostatak je podeljen između rastvorenog toluena i vode. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Zaostala čvrsta supstanca rastvorena je u mešavini etanola (400 mL) i metanola (90 mL). Dodat je K2C03(207 g) i mešavina je refluksovana preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature. Dodat je DCM (2500 mL) i mešavina je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobio 6,6-dimetil-piperazin-2-on (Jedinjenje I; 5,85 g) kao bela čvrsta supstanca dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0137]Rastvor 6,6-dimetil-piperazin-2-ona (Jedinjenje I; 3,6 g) u THF (20 mL) je mešan na 0 °C. Dodat je litijum aluminijum deuterid (LiAlD4; 3,6 g), a zatim je mešavina refluksovana preko noći. Mešavina je ohlađena do temperature okoline i dodat je Na2S04. Mešavina je mešana tokom 0,5h pre nego što su uklonjene isparljive supstancein vacuo.Ostatak je suspendovan u zasićenom rastvoru HCI u EtOAc na temperaturi okoline tokom 0,5 sati. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena da bi se omogućilo dobijanje 2,2-c/2-6,6-dimetil-piperazina kao bis-hidrohloridne soli (Jedinjenje J-2HCI; 5,3 g) dovoljne čistoće za sledeću fazu.
[0138]Rastvoru jedinjenja E' (5 g) u THF (50 mL) dodat je SOCI2(4,7 g), i dobijena mešavina je mešana preko noći na temperaturi okoline (Šema 12). Mešavina je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispiran salamurom, osušen iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuodajući odgovarajući hlorid (5,3 g) koji je direktno korišćen u sledećoj fazi. 3,3 g ovog materijala rastvoreno je u 2-butanonu (50 mL) i reagovalo je sa 2,2-d2-6,6-dimetil-piperazina (Jedinjenje J; 3 g) u prisustvu K2C03(8,28 g) u refluksu preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC na Shimadzu FRC-10A instrumentu opremljenom sa Svnergv C18 kolonom (250mm<*>50mm, 10 mikrom) korišćrnjem vode i acetonitrila (sadržavajući 0,1%TFA, v/v) kao eluenata dajući l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-c/2-5,5-dimetil-piperazin (Jedinjenje O; 1,7 g).
[0139]Rastvor l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-d2-5,5-dimetil-piperazina (Jedinjenje 0; 0,5 g) u HCHO/HCOOH (1 mL/1 mL) je refluksovan preko noći. Isparljive supstance su uklonjenein vacuo.Ostatak je podeljen između EtOAc i 10% vodenog NaOH. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazin-6,6-d2(Jedinjenje (III); 0,33 g). LC-MS (postupak WXV-AB30): RT(UV) 1,42 minuta; UV/ELS čistoća 100%/100%; uočena masa 357,2. Ugrađivanje dva atoma deuterijuma >97 %. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je kvintet oko 49,5 ppm koji odgovara deuterizovanom Ml metaboličkom položaju; ovaj signal pao je do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Proton-razloženi<13>C NMR spektar dalje pokazuje tri tripleta oko 126,1, 127,2, i 128,2 ppm koja odgovaraju deuterizovanim M3 metaboličkim položajima; ovaj signal pao je do tri singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optičke čistoće >95% ee.
[0140]Rastvor l-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-d2-5,5-dimetil-piperazina (Jedinjenje 0; 0,7 g) u DCDO/DCOOD (1 mL/1 mL) je refluksovan preko noći. Isparljive supstance su uklonjenein vacuo.Ostatak je podeljen između EtOAc i 10% vodenog NaOH. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-d3-2,2-dimetil-piperazin-6,6-d2(Jedinjenje (V); 0,49 g). LC-MS (postupak WXVAB25): RT(UV) 2,13 min; UV/ELS čistoća 100%/100%; uočena masa 360,2. Ugrađivanje pet atoma deuterijuma >95 %. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je heptet oko 36,4 ppm koji odgovara deuterizovanom M2 metaboličkom položaju; ovaj signal pao je do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Proton-razloženi<13>C NMR spektar dalje je pokazao kvintet oko 49,5 ppm koji odgovara deuterizovanom Ml metaboličkom položaju; ovaj signal pao je do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optička čistoća
>95% ee.
[0141]Rastvor (lS,3S)-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-ola (jedinjenje E; 7 g) u THF (100 mL) tretiran je sa SOCI2(6,6 g) na temperaturi okoline preko noći (Šema 13). Mešavina je sipana u ledeno hladnu vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj ispiranje salamurom. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran, i koncentrovanin vacuoda bi se dobio intermedijarni hlorid (7,5 g).
[0142]1,8 g ovog materijala rastvoreno je u 2-butanonu (30 mL) i reagovalo je sa 2,2-d2-6,6-dimetil-piperazinom (Jedinjenje J; 1,4 g) u prisustvu K2C03(5,5 g) u refluksu preko noći. Čvrsta supstanca je
isfiltrirana. Filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC na Shimadzu FRC-10A instrumentu opremljenom sa Svnergv C 18 kolonom (250mm<*>50mm, 10 mikrom) korišćenjem vode i acetonitrila (koji sadrži 0,1 %TFA, v/v) kao eluenata da bi se dobio l-((lR,3S)-6-Hloro-3-d5-fenil-indan-l-il)-3,3-d2-5,5-dimetil-piperazin (Jedinjenje P; 1,7 g).
[0143]Rastvor l-((lR,3S)-6-Hloro-3-d5-fenil-indan-l-il)-3,3-d2-5,5-dimetil-piperazin (Jedinjenje P; 1 g) u DCDO/DCOOD (1,5 mL/1,5 mL) je refluksovan preko noći. Isparljive supstance su uklonjenein vacuo.Ostatak je podeljen između EtOAc i 10% vodenog NaOH. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran, i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući 4-((lR,3S)-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-il)-l-d3-metil-2,2-dimetil-piperazin-6,6-d2(Jedinjenje (VI); 0,55 g). LC-MS (postupak WuXiAB25): RT(UV) 2,13 minuta; UV/ELS čistoća 98,2%/100%; uočena masa 365,2. Ugrađivanje deset atoma deuterijuma >91 %. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je heptet oko 36,4 ppm koji odgovara deuterizovanom M2 metaboličkom položaju; ovaj signal pada do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Proton-razloženi<13>C NMR spektar dalje je pokazao kvintet oko 49,5 ppm koji odgovara deuterizovanom Ml metaboličkom položaju; ovaj signal pao je do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Proton-razloženi<13>C NMR spektar dalje je pokazao tri tripleta oko 126,1,127,2, i 128,2 ppm koji odgovaraju deuterizovanim M3 metaboličkim položajima; ovaj signal pao je do tri singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optička čistoća >95% ee.
[0144]Rastvor l-((lR,3S)-6-hloro-3-c/5-fenil-indan-l-il)-3,3-d2-5,5-dimetil-piperazina (Jedinjenje P; 0,7 g) u HCHO/HCOOH (1 mL/1 mL) je refluksovan preko noći. Isparljive supstance su uklonjenein vacuo.Ostatak je podeljen između EtOAc i 10% vodenog NaOH. Organski sloj osušen je iznad Na2S04, filtriran, i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući 4-((lR,3S)-6-hloro-3-d5-fenil-indan-l-il)-l-metil-2,2-dimetil-piperazin-6,6-c/2(Jedinjenje (VII); 0,47 g). LC-MS (postupak WXV-AB30): RT(UV) 1,33 min; UV/ELS čistoća 97,4%/100%; uočena masa 362,3. Ugrađivanje sedam atoma deuterijuma >93 %=. Proton-razloženi<13>C NMR spektar pokazao je kvintet oko 49,5 ppm koji odgovara deuterizovanim Ml metaboličkim položajima; ovaj signal pao je do singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Proton-razloženi<13>C NMR spektar dalje je pokazao tri tripleta oko 126,1, 127,2, i 128,2 ppm koji odgovaraju deuterizovanim M3 metaboličkim položajima; ovaj signal pao je do tri singleta u proton- i deuterijum-razloženom<13>C NMR spektru. Svi drugi signali bili su singleti u oba spektra. Optička čistoća >95% ee.
Primer5: Opis NMR određivanja položaja( a) koji nosi deuterijum pre nego vodonik
[0145]NMR spektri zabeleženi su na Bruker 600-Avance-lll spektrometru opremljenom sa TCI kriosondom od 5 mm radeći na 150,91 MHz za<13>C. Rastvarač CDCI3 je korišćen kao interna referenca za eksperimente protonskog razlaganja, dok su proton- i inverzni spektri vremenski ograničenog razlaganja deuterijuma zabeleženi korišćenjem vremenski ograničene brave. Razlika(e) između dva spektra za jedinjenja ovog pronalaska određuje(u) položaj(e) atoma deuterijuma. Kada se kombinuje ova informacija sumirana u tabeli dole (Tabela 3) sa podacima elektrosprej masene spektrometrije kojom je određen stepen deuteracije, strukture jedinjenja ovog pronalaska mogu biti određene nedvosmisleno. Samo NMR signali koji 'menjaju' kao posledica prisustva D pre nego H u jedinjenjima ovog pronalaska uključeni su u tabelu.
[0146]Značajne regije<13>C proton-razloženih (nižeg spektra) i<13>C proton- i deuterijum-razloženih (višeg spektra) NMR spektara Jedinjenja (II) i Jedinjenja (V) prikazani su na Fig. 3 kao reprezentativni primeri. Odabrane regije proton-razloženih i proton- i deuterijum-razloženih<13>C NMR spektara Jedinjenja (II) [Fig. 3A] i Jedinjenja (V) [Fig. 3B].
Primer 6:Opis elektrosprej masene spektrometrije za određivanje stepena deuteracije
[0147]Instrumentacija: Maseni spektri kiselih, vodenih rastvora jedinjenja dobijeni su na Hevvlett Packard modelu 1100 LC-MSD kvadrupolnog masenog spektrometra. Tečna hromatografija izvedena je na Agilent 1100 HPLC-sistemu spojenom sa masenim spektrometrom.
[0148]Eksperiment: Rastvori uzoraka pripremljeni su rastvaranjem približno 2 mg supstance u 2 mL metanola + 18 mL 10 mM amonijum formata pH 3,0. Nakon toga rastvori razblaženi su 100 puta pre ispitivanja. Da bi se dobio "čist" pik, uzorci su podvrgnuti hromatografiji korišćenjem Waters X-bridge C 18, 3,5 mikrom kolone (150x2,lmm), i 0,1 % trifluorosirćetne kiseline / acetonitrila 50/50 kao pokretne faze. Ovaj postupak dao je jedan pik jedinjenja od interesa koje eluira na ca. 3,6 min, sadržavajući i deuterizovana jedinjenja ovog pronalaska kao i male količine deuterijum-deficitnih vrsta. Maseni spektri dobijeni iz ovih pikova korišćeni su za ocenu specijacije ciljnih molekula. Rezultati su analizirani kao procenat ukupne količine supstance, dodavanjem do 100%. Stvarna snaga jedinjenja nije analizirana, već samo relativan sadržaj deuterijum-deficitnih vrsta.
[0149]Kao reprezentativni primer, maseni spektar Jedinjenja (IV) prikazanje na Fig. 4. Izotopski obrazac protonovanog Jedinjenja (V) [M+H ]<+>mase 363,lu (362,lu + l,0u) i izotopskih jona 363,lu, 364,lu, 365,lu i 366,lu bio je u odnosu 100: 25,3 : 34,9 : 7,9; kalkulacija za C2oH22N2ClD8daje odnos 100: 25,2: 34,9: 8,3. Štaviše, D7-analozi i D3-analozi dobijeni su u masama 362,lu i 358,lu, respektivno. Signali na 364u, 365u i 366u su primarni zbog protonovanih molekula koji sadrže izotope<13>C i/ili<37>CI umesto<12>C i<35>CI (usled prirodne distribucije). Ovaj podatak prikazuje da je ugrađivanje osam atoma deuterijuma bilo veće od 94 %.
Primer 7:Eksperimentalni testovi vezivanja
Opis testa vezivanja humanog D2
[0150]Test je izveden kao SPA-zasnovano kompetativno vezivanje u 50 mM Tris pH 7,4 testnom puferu koji sadrži 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 4 mM MgCI2, 1,5 mM CaCI2,1 mM EDTA.
[0151]1,5 nM<3>H-rakloprid (Perkin Elmer, NET 975) umešan je sa testiranim jedinjenjem pre dodavanja 20 mikrog homogenizovanog humanog D2receptor membranskog-preparata i 0,25 mg SPA perli (WGA RPNO0001, Amersham) u ukupnu zapreminu od 90 mikroL. Testne ploče su uz mućkanje inkubirane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi i nakon toga izvršeno je odbrojavanje u scintilacionom brojaču (TriLux, VVallac). Ukupno vezivanje, koje je obuhvatalo približno 15 % dodatog radioliganda, određeno je korišćenjem testnog pufera, dok je nespecifično vezivanje određeno u prisustvu 10 mikroM haloperidola. Nespecifično vezivanje predstavljalo je približno 10% od ukupnog vezivanja.
[0152]Podaci su izraženi kao procent specifičnog vezivanja<3>H-Rakloprida i IC50vrednosti (koncentracija koja uzrokuje 50 posto inhibicije specifičnog vezivanja<3>H-rakloprida) određene su nelinearnim regresionim ispitivanjem korišćenjem fitinga sigmoidnog varijabilnog nagiba krive. Konstanta disocijacije (K|) izračunata je iz Cheng Prusoff jednačine (K, = IC50/(l+(L/Kd)), gde je koncentracija slobodnog radioliganda L približno aproksimirana do koncentracije dodatog<3>H-rakloprida u testu. KDod<3>H-rakloprida određena je sa 1,5 nM od dva nezavisna testa zasićenosti gde je svaki izveden sa trostrukim određivanjima.
Opis testa vezivanja humanog Di^
[0153]Test je izveden kao SPA-zasnovano kompetativno vezivanje u 50 mM Tris pH 7,4 testnom puferu koji sadrži 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 4 mM MgCI2, 1,5 mM CaCI2,1 mM EDTA. Približno 1 nM<3>H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) umešan je sa testiranim jedinjenjem pre dodavanja 2,5 mikrog homogenizovanog humanog Dl receptor membranskog-preparata i 0,25 mg SPA perli (WGA RPNQ 0001, Amersham) u ukupnu zapreminu od 60 mikroL.
[0154]Testne ploče su uz mućkanje inkubirane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što su ploče centrifugirane i nakon toga izvršeno je odbrojavanje u scintilacionom brojaču (TriLux, VVallac). Ukupno vezivanje, koje obuhvata približno 15 % dodatog radioliganda, određeno je korišćenjem testnog pufera dok je nespecifično vezivanje određeno u prisustvu 10 mikroM haloperidola.
[0155]Podaci su izraženi kao procenat specifičnog vezivanja i IC50 vrednosti (koncentracija koja uzrokuje 50 posto inhibicije specifičnog vezivanja) i određene su nelinearnim regresionim ispitivanjem korišćenjem fitinga sigmoidnog varijabilnog nagiba krive. Konstanta disocijacije (K,) izračunata je iz Cheng Prusoff jednačine (K| = IC50/(1+(L/KD)), gde je koncentracija slobodnog radioliganda L približno aproksimirana do koncentracije dodatog radioliganda u testu.
Opis vezivanja humanog 5- HT?
[0156]Eksperiment je izveden u Cerep Contract Laboratories (Kat. ref. #471).
[0157]Jedinjenje (I) takođe je ispitivano uin vivopostavci koja pokazuje centralne efekte jedinjenja. In vivo vezivanjem, ocenjen je in vivo afinitet jedinjenja za D2receptore i primećeno je zauzimanje 60 % cilja. Zauzimanje D2receptora je usko povezano sa antipsihotičkim efektima u životinjskim modelima i kod pacijenata.
Opisin vivovezivanja za D?receptore u mozgu pacova
[0158]In vivovezivanje izvedeno je prema Andersen et al (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6) sa nekoliko modifikacija (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625 - 631). Ukratko, 6 pacova (mužjaci pacova VVistar, 180-200 g) tretirani su sa 20 mg/kg testnog jedinjenja subkutano 30 minuta pre primanja 9,4 mikro Ci [<3>H]-rakloprida intravenozno preko repne vene.
[0159]15 minuta nakon injekcije radioliganda životinje su usmrćene cervikalnom dislokacijom, mozak je brzo uklonjen i striatum i mali mozak secirani su i homogenizovani u 5 mL (mali mozak u 20 mL) ledeno hladnog pufera (50 mM K3P04, pH 7,4). 1,0 mL homogenata filtrirano je kroz 0,1% PEI - nakvašene VVhatman GF/C filtere. Završeno je u okviru 60 sekundi nakon dekapitacije. Filteri su ispirani 2 puta sa 5 mL ledeno hladnog pufera i izvršeno je odbrojavanje u scintilacionom brojaču. Grupa nosačem tretiranih životinja korišćena je za određivanje ukupnog vezivanja [<3>H]-rakloprida u striatumu i nespecifičnog vezivanja u malom mozgu. Homogenatje izmeren radi sadržaja proteina BCA testom za određivanje protein (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150: 6-85).
Primer 8:Ispitivanje metabolizama 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazina (Jedinjenje (X)) i 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-c/j-2,2-dimetil-piperazina (Jedinjenje (I))
[0160]Krioprezervirani pseći (mužjaka rase Bigl) hepatociti (1 milion ćelija/mL u suspenziji, 50 mikroL/bazenčiću) prethodno su bili inkubirani tokom 15 minuta u ploči sa 96 bazenčića u vodenom kupatilu na 37°C u DMEM sa visokim sadržajem glukoze pufereisanim sa IM HEPES. Suspenzija ćelija
dodata je sa 50 mikroL testiranog jedinjenja (krajnja koncentracija 0,1 ili 1 mikroM 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazina (Jedinjenje (X)) ili 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-d3-2,2-dimetil-piperazina (Jedinjenje (I)) i dalje je inkubirana tokom 0,15, 45, 75 i 120 minuta. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 100 mikroL acetonitrila suspenziji ćelija, i uzorci su potom uklonjeni za LC-MS ispitivanje desmetil metabolita (Jedinjenje (XI)). Podaci su izraženi kao MS površina u odnosu na interni standard.
[0161]Rezultati (Fig. 5 i Fig. 6) pokazuju daje količina desmetil metabolita (Jedinjenje (XI)) proizvedenog u krioprezerviranim psećim hepatocitima manja od deuterizovanog oblika (Jedinjenje (I)) nego od matičnog jedinjenja (Jedinjenje (X)), i u koncentraciji od 0,1 mikro M (Fig. 5) i u koncentraciji od 1 mikro M (Fig. 6).
Primer 9:Farmakološko testiranje Jedinjenja.
4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-d5-metil-2,2-dimetil-piperazin (Jedinjenje (I)):
[0162]4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-d3-metil-2,2-dimetil-piperazin (Jedinjenje (I)) testirano je u triin vitrotesta afiniteta za dopamin Di, dopamin D2i serotonin 5-HT2A.
[0163]Eksperimenti su izvedeni kao u delu Testovi vezivanja. Eksperimentalni rezultati pokazali su sledeće afinitete za 4-((lR,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-il)-l-metil-c/3-2,2-dimetil-piperazin:
[0164]Ovi afiniteti vezivanja ukazuju da Jedinjenje (I) ima biološku aktivnost pogodnu da izvrši antipsihotički efekat.
Farmakološko testiranje Jedinjenja (II) i Jedinjenja (IV)
[0165]Eksperimenti su izvedeni kao što je opisano u delu "Testiranja vezivanja". Eksperimentalni rezultati za dva jedinjenja obezbeđeni su dole.
[0166]Jedinjenja (II) i Jedinjenje (IV) ispitivana su u dvain vitrotesta afiniteta za dopamin Dai dopamin D2.
Jedinjenje (IV):
[0167]
Jedinjenje (II):
[0168]
[0169]Ovi afiniteti vezivanja ukazuju da Jedinjenja (II) i (IV) imaju biološku aktivnost pogodnu da izvrše antipsihotički efekat.
[0170]Jedinjenja (II) i (IV) su takođe testirana uin vivopostavci koja pokazuje centralne efekte jedinjenja. In vivo vezivanjem, in vivo afinitet jedinjenja za D2receptore je ocenjen i primećeno je zauzimanje 70% (Jedinjenje (IV)) i 75% (Jedinjenje (II)) cilja. Zauzimanje D2receptora je usko povezano sa antipsihotičkim efektima u životinjskim modelima i kod pacijenata.
[0171]Jedinjenja (I) - (VII) i (X) testirana su rame uz rame sa ispitivanjem u Cerep Contract Laboratories (Kat. Ref. # 44, 46 i 471). Rezultati vezivanja za receptore navedeni su u Tabeli 4.
Primer 10:Ispitivanja metabolizma u udruženim mikrozomima humane jetre ( HLM)
[0172]Udruženi humani mikrozomi jetre (50 donora, iz Xenotech) inkubirani su sa 1 mikroM ili 10 mikroM jedinjenja na 37 °C. Inkubirana mešavina sadržavala je 50 mM Tris-HCI, 154 mM KCI, 5 mM MgCI2i NADPH sistem za regeneraciju (1 mM NADP<+>, 5 mM izolimunska kiselina, 1 jedinica/mL izolimunske dehidrogenaze, od Sigma-Aldrich). Koncentracija proteina bila je 0,2 mg/mL i krajnja zapremina bila je 0,5 mL. Nakon 10 minuta prethodne inkubacije, reakcija je započeta dodavanjem Jedinjenja. Nakon 0,15, 30, 60, 90,120 i 180 minuta, reakcije su prekinute prenosom subcelularne frakcije u 0,5 mL reagensa za zaustavljanje koji sadrži interni standard. Inkubacije su izvršene u triplikatu. Uzorci su centrifugirani na 4000 g (4 °C, 15 minuta) i supernatanti su analizirani pomoću HPLC-MS/MS. Podaci su izraženi kao MS površina u odnosu na interni standard.
[0173]Rezultati su prikazani kao srednja vrednost triplikata određivanja ± SD. Fig. 7 i Fig. 8 pokazuju da je količina desmetil metabolita proizvedenog u mikrozomima humane jetre manja od deuterizovanog oblika (Jedinjenje (II) i Jedinjenje (IV)) nego od nedeuterizovanog jedinjenja (Jedinjenje (X)), i u koncentraciji od 1 mikroM (Fig. 7) i koncentraciji 10 mikroM (Fig. 8). Rezultati za Jedinjenje (III) prikazani su na Fig. 9. Rezultati za Jedinjenja (V) - (VII) prikazani su na Fig. 10-12, respektivno. Desmetil metaboliti jedinjenja (II), (IV) i (X) su jedinjenja (XX) i (XI), respektivno (vidrti Fig. 13).
Ispitivanja korišćenjem rekombinantnih CYP2C19 i CYP3A4 iz humane jetre
[0174]Rekombinantni izoenzimi humane jetre CYP2C 19 ili CYP3A4 (iz BD biosciences) inkubirani su sa 1 mikroM ili 10 mikroM Jedinjenjem (X), Jedinjenjem (II) ili Jedinjenjem (IV) na 37 °C. Inkubirana mešavina sadržavala je 50 mM Tris-HCI, 154 mM KCI, 5 mM MgCI2i NADPH sistema za regeneraciju (1 mM NADP<+>, 5 mM izolimunska kiselina, 1 jedinica/mL izolimunske dehidrogenaze, od Sigma-Aldrich). Koncentracija proteina bila je 0,5 mg/mL i krajnja zapremina bila je 0,5 mL. Nakon 10 minuta prethodne inkubacije, reakcija je započeta dodavanjem Jedinjenja (X), Jedinjenja (II) i/ili Jedinjenja (IV). Nakon 0, 15, 30, 60, 90, 120 i 180 minuta reakcije su zaustavljene prenosom subcelularne frakcije u 0,5 mL reagensa za zaustavljanje koji sadrži interni standard. Inkubacije su izvršene u triplikatu. Uzorci su centrifugirani na 4000 g (4 °C, 15 minuta) i supernatanti su analizirani pomoću HPLC-MS/MS. Podaci su izraženi kao MS površina u odnosu na interni standard.
[0175]Rezultati (Fig. 14 i Fig. 15) pokazuju daje količina desmetil metabolita proizvedena nakon inkubacije sa rekombinantnim CYP2C19 enzimima humane jetre manja od deuterizovanih oblika (Jedinjenje (II) i Jedinjenje (IV)) nego od nedeuterizovanog jedinjenja (Jedinjenje (X)), i u koncentraciji od 10 mikro M (Fig. 14, Jedinjenje (II)) i u koncentraciji od 1 mikro M (Fig. 15, Jedinjenje (IV)). Odgovarajući rezultati dobijeni su za Jedinjenje (II) u koncentraciji od 1 mikro M i za Jedinjenje (IV) u koncentraciji od
10 mikro M.
[0176]Shodno tome, količina desmetil metabolita proizvedenog inkubacijom sa rekombinantnim CYP3A4 enzimima humane jetre je manja od deuterizovanih oblika (Jedinjenje (II) i (IV)) nego od nedeuterizovanog jedinjenja (Jedinjenje (X)), i u koncentraciji od 1 mikro M i 10 mikro M.
Primer 11:Farmakologija Jedinjenja (IV).
PCP- indukovana hiperaktivnost
[0177]Jedinjenje (IV) u zavisnosti od doze preokreće PCP-indukovanu hiperaktivnost kod miševa, indikativno za antipsihotičku efikasnost (Fig. 16). Jedinjenje (IV) tartarat dato je subkutano (s.c.) 30 minuta pre ispitivanja. PCP hidrohlorid (2,3 mg/kg) dat je s.c. neposredno pre ispitivanja. Lokomotorna aktivnost merena je tokom 60 minuta kao broj zračnih pauza (brojanje). Osam do 16 mužjaka miševa korišćeni su u svakoj grupi. ## ukazuje na P <0,01versusNosač-PCP (Jednosmerno ispitivanje varijacije [ANOVA] praćeno Bonferroni post-hoc testom). PCP blokira NM DA receptore i kao takav koristi se za model hipo-glutamatergičko stanje u vezi sa šizofrenijom. PCP proizvodi bihejvioralne efekte kod životinja koji podsećaju na pozitivne, negativne i kognitivne simptome kod šizofreničnog pacijenta (Jentsch, J.D. i Roth, R. H. Neuropsvchopharmacologv 1999; 20: 201-225). PCP-indukovana hiperaktivnost se obično koristi kao test za ocenjivanje antipsihotičkih jedinjenja (Jackson, D.M. et al., Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48: 465-471).
Katalepsija
[0178]Za katalepsiju misli se da reflektuje lekom indukovano suzbijanje sposobnosti da indukuje bihejvioralni odgovor. Test katalepsije kod pacova se često i opšte koristi kao predklinički skrining test za EPS odgovornost potencijalnih antipsihotičkih lekova. lako se katalepsija obično ispituje nakon akutnog davanja leka, dokazano je da je test pouzdani prediktor za sklonost antipsihotičkog leka da indukuje EPS (to jest, pseudo parkinsonizam, distoniju) kod ljudi (Elliott, P.J. et al, J. Neural. Transm. Park. Dis.Dement. Sect. 1990; 2: 79-89).
[0179]Katalepsija indukovana u zavisnosti od doze jedinjenja (IV) kod pacova nagoveštava EPS odgovornost. Minimalna efektivna doza koja indukuje katalepsiju bila je 10 mg/kg (Fig. 17). Jedinjenje (IV) tartarat dato je s.c. 30 minuta pre testa. Osam mužjaka Sprague Dawley pacova korišćeno je u svakoj grupi. # ukazuje na P <0,05, ## ukazuje na P <0.01versusnosač (jednosmerna ANOVA praćena Bonferroni post-hoc testom). Ova doza je 100 puta viša od doze koja ukazuje na antipsihotičku aktivnost (Fig. 16).
Primer 12:Humana farmakokinetička ispitivanja.
[0180]Farmakokinetike Jedinjenja (IV) i Jedinjenja (X) poređene su u ispitivanju multiplicirane oralne doze kod zdravih mladih ljudi. Ispitivani učesnici primali su dnevne doze od 3 mg Jedinjenja (IV) i 3 mg Jedinjenja (X) tokom 18 dana i uzorci krvi uzimani su tokom 24 sata (jedan interval doziranja) nakon poslednje doze radi merenja izloženosti na oba jedinjenja i njihove demetilovane metabolite, Jedinjenje (XX) i Jedinjenje (XI), respektivno.
[0181]Za sve učesnike ispitivanja, površina ispod krive vreme-koncentracija plazme za interval doziranja (AUC 0-24) za Jedinjenje (IV) bila je veća nego ona za Jedinjenje (X), srednje 104 h<*>ng/mLvs 98 h<*>ng/mL. Dosledno pomeranje u suprotnom smeru primećeno je za demetilovane metabolite sa srednjom vrednošću AUC 0-24 od 117 h<*>ng/mL i 120 h<*>ng/ml za Jedinjenje (XX) i Jedinjenje ( XI), respektivno.
Primer 13:Katalitička enantioselektivna sinteza ketonskog intermedijera.
[0182]Ovaj primer opisuje sintezu (S)-6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-ona, Jedinjenje (XV), i (5)-6-hloro-3-fenil-indan-l-ona, Jedinjenje (XVIII).
[0183]Za (5)-6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-on, Jedinjenje (XV), dokazano je da je značajan blokator vezivanja u sintezi deuterizovanih varijanata Jedinjenja (X) gde je slobodna fenil grupa deuterizovana.
Opšti postupak
[0184]Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve reakcije izvedene su pod azotom. Rakcije su praćene analizom tankoslojne hromatografije (TLC) i LC-MS. Svi reagensi su nabavljeni i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Tačke su vizuelizovane izlaganjem ultraljubičastom (UV) svetlu (254 nm), ili bojenjem 5 % rastvorom fosfomolibdenske kiseline (PMA) u etanolu ili osnovnim vodenim kalijum permanganatom (KMnC04) i potom su zagrevane. Kolonska hromatografija izvedena je korišćenjem Merck C60 (40-63 u.m, 230-240 mreže) silika gela. NMR spektri zabeleženi su pri 500 ili 600 MHz (<*>H NMR), i kalibrisani do pika zaostalog rastvarača. Sledeće skraćenice koriste se za NMR podatke: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet. Konstante kuplovanja zaokružene su na najbliže 0,5 Hz. Enantiomerni višak određen je hiralnom HPLC.
LC-MS postupak:
[0185]Acquity UPLC BEH C 18 1,7 u.m kolona; 2,1 x 50 mm koja radi na 60°C sa protokom 1,2 mL/min binarnog gradijenta koji se sastoji od vode + 0,1 % mravlje kiseline (A) i acetonitrila + 5% vode + 0,1 % mravlje kiseline (B).
Hiralni HPLC postupak:
[0186]Phenomenex Lux 5u. Cellulose-2 kolona; 250 x 4,6 mm koja radi na 30°C sa protokom 0,6 mL/min n-heksan:izopropanol:dietilamin, 90:10:0.1.
Sinteza (S)-6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-ona (Jedinjenje (XV)) (Šema 14)
[0187]
l-fenil(c/5)-vinil trifluorometansulfonat (XII):
[0188]Rastvoru acetofenona-d5(1,56 g, 12,5 mmol) u CH2CI2(25,0 mL) dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (2,52 mL, 15,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Potom je dodat u kapima /v,/v-diizopropiletilamin (3,04 mL, 17,5 mmol) dok je reakciona mešavina hlađena u ledenom vodenom kupatilu. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, i mešana je tokom 1,5 h. Dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,63 mL, 3,74 mmol), a zatimN, N-diizopropiletilaminom (1,09 mL, 6,24 mmol). Reakciona mešavina mešana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodati su toluen (25 mL) i silika gel (5 g). Mešavina je koncentrovanain vacuo,i dobijena suspenzija je filtrirana kroz podlogu od celita. Filtracioni kolač ispiran je toluenom (10 mL), i filtrat je uparavan do suvain vacuodajući sirovo Jedinjenje (XII) (3,11 g, 82%, čistoća (NMR): približno 85%) kao crno ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
[0189]<J>H NMR (600 MHz, CDCI3) 6H5,38 (d, IH,J =4,0 Hz), 5,62 (d, IH,J =4,0 Hz).
[0190]5-hloro-2-(l-fenil(d5)-vinil)benzaldehid (XIV) (Takagi, J.; Takahashi, K.; Ishivama, T.; Mivaura, N. J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006; Simeone, J. P.; Sowa, J. R. Jr. Tetrahedron 2007, 63, 12646-12654).
[0191]Rastvoru Jedinjenja (XII) (3,11 g, 10,3 mmol, čistoća (NMR): približno 85%) u toluenu dodat je trifenilfosfin (108 mg, 0,685 mmol), bis(pinakolato)diboron (2,61 g, 10,3 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid (240 mg, 0,342 mmol) i kalijum fenolat (1,92 g, 14,6 mmol). Reakciona mešavina mešana je na 50°C tokom 4 sata. Ovako je dobijeno Jedinjenje (XIII) u mešavini, koje nije izolovano. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, i dodati su etanol (10 mL) i voda (5 mL), a zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (495 mg, 0,428 mmol), kalijum karbonat (4,73 g, 34,2 mmol) i 2-bromo-5-hlorobenzaldehid (1,88 g, 8,56 mmol). Reakciona mešavina mašana je na 80°C tokom 16 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, i podeljena između vode (50 mL) i toluena (50 mL).
[0192]Organska faza odvojena je i isprana vodom (50 mL) dvaput, i salamurom. Osrganska faza osušena je iznad MgS04, filtrirana i uparavana do suvain vacuo.Ostatak je podvrgnut prečišćavanju kolonskom hromatografijom eluirajući sa 80:1 n-heptan:EtOAc mešavina da bi se dobilo Jedinjenje (XIV) (1,66 g, 74%) kao naranđasto ulje.
[0193]<a>H NMR (600 MHz, CDCI3) 6H5,28 (d, IH, J=0,5 Hz), 6,00 (d, IH,J =0,5 Hz), 7,30 (d, IH,J =8,0 Hz), 7,56 (dd, IH ;J =2,5, 8,0 Hz), 7,96 (d, IH,J =2,5 Hz);<13>C NMR (150 MHz, CDCI3) 6C118,7,126,6 (t,J=24,0Hz), 127,5,128,2( t, J=24,0 Hz), 128,4 (t,J =24,0 Hz), 132,5, 133,7, 134,7,135,7, 140,3, 143,9, 144,8,190,8; LC-MS (APPI):m/ eizračunato za C15H7D5CIO [M+H]<+>248,1, pronađeno 248,1.
[0194](S)-6-Hloro-3-fenil(d5)-indan-l-on (XV) (Kundu, K.; McCulIagh, J. V.; Morehead, A. T. Jr. J. Am. Chem. Soc. 2005,127,16042-16043).
[0195]Vodonik je uduvavan kroz N2-isprani rastvor ((/?)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftil)(norbornadiene)rodijum(l) tetrafluoroborata (37 mg, 0,0404 mmol) u acetonu (7,5 mL) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi, tokom čega se boja rastvora promenila od narandžaste do više braonkasto crvene. Boca koja sadrži rastvor bila je nakon toga ukratko isprana sa N2 gasom. Zatim je dodat rastvor (XIV) (526 mg, 2,02 mmol, čistoće (LC-MS): 95%) u acetonu (7,5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina mešana je tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina umešavana je sa silika gelom i uparavana do suvain vacuo.Dobijeni materijal napunjen je na silika gel kolonu i proizvod je eluirao sa 10:1 n-heptan:EtOAc mešavina dajući Jedinjenje (XV) (495 mg, 96%, 96,0% ee) kao čvrstu supstancu.
[0196]<a>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6H2,72 (dd,1HJ =4,0, 19,5 Hz), 3,27 (dd, IH,J =8,0, 19,5 Hz), 4,55
(dd, IH,J =4,0, 8,0 Hz), 7,21 (d, IH ;J =8,0 Hz), 7,52 (dd, IH,J =2,0, 8,0 Hz), 7,77 (d, IH,J =2,0 Hz);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 6C44,0,47,2,123,2,126,8 (t,J =24,0 Hz), 127,3 (t,J =24,0 Hz), 128,7 (t,J =24,0 Hz), 134,4, 135,1,138,2,142,9,156,0,206,4; LC-MS (APPI):m/ eizračunato za C15H7D5CIO [M+H]<+>248,1, pronađeno 247,6.
Sinteza (S)-6-hloro-3-fenil-indan-l-ona (XVIII) (Šema 15)
[0197]
(£)-l-(5-hloro-2-hidroksifenil)-3-fenilprop-2-en-l-ona (XVI):
[0198]Ledeno hladnom rastvoru natrijum hidroksida (2,34 g, 58,6 mmol) u vodi (17,0 mL) dodat je benzaldehid (0,746g, 7,03 mmol) i zatim rastvor 5-hloro-2-hidroksiacetofenona (1,00 g, 5,86 mmol) u metanolu (17,0 mL). Reakciona mešavina ostavljena je da se zagreje do sobne temperature, i mešana je tokom 24 sata. Najveći deo organskog rastvarača uklonjen je uparavanjemin vacuo.Vodeni ostatak ekstrahovan je sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani ekstrakti ispirani su vodom (50 mL) i salamurom (50 mL), osušeni iznad MgS04, filtrirani i uparavani do suvain vacuo.Ostatak je rastvoren u minimalnoj zapremini CH2CI2, i dodat je n-pentan što je rezultiralo taloženjem. Dobijena suspenzija je filtrirana i talog je ispiran blago hladnim pentanom, i osušenin vacuodajući Jedinjenje (XVI) (695 mg, 46%) kao narandžastu čvrstu supstancu.
[0199]<a>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6H6,22 (d, IH,J =9,0 Hz), 6,80 (dd, IH,J =3,0, 9,0 Hz), 7,33 (t, IH,J =7,5 Hz), 7,38-7,42 (m, 4H), 7,60 (d, 2H,J =7,5 Hz); 8,63 (d,IH , J =16,0 Hz);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 6C110,6,125,2,127,8, 128,1,128,8, 128,9, 129,4,129,6,1'33,0,136,4,137,1,174,5,188,2.
Trifluorometansulfonska kiselina 4-hloro-2-((£)-(3-fenil-akriloil))-fenil estar (XVII):
[0200]Rastvoru Jedinjenja (XVI) (517 mg, 2,00 mmol) u CH2CI2(10,0 mL) dodat jeN, N-diizopropiletilamin (697 ul, 4,00 mmol). Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (437 u±, 2,60 mmol) dodat je u kapima na 0°C. Reakciona mešavina mešana je tokom 45 minuta na 0°C. Dodati su zasićeni vodeni NH4CI (5 mL) i voda (10 mL), i mešavina je mešana tokom 5 minuta. Organska faza je izdvojena, i vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2(10 mL). Kombinovani ekstrakti osušeni su iznad MgS04, filtrirani i upareni do suvain vacuo.Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom eluirajući sa 4:1 n-heptan:EtOAc dajući (XVII) (757 mg, 97%) kao ulje.
[0201]<a>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6H7,16 (d, IH,J =16,0 Hz), 7,34 (d, IH,J =9,0 Hz), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,57 (dd, IH,J=2,5, 9,0 Hz), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,69 (d, IH, 16,0 Hz), 7,72 (d, IH,J =2,5 Hz);<13>CNMR (125 MHz, CDCI3) 6c124,1,124,2,129,0,129,2,130,7,131,5, 132,8, 134,1, 134,6,145,2,147,8, 188,4.
[0202](S)-6-Hloro-3-fenil-indan-l-on (XVIII) (Minatti, A.; Zheng, X.; Buchvvald, S. L. J. Org. Chem. 2007, 72, 9253-9258).
[0203]Rastvoru Jedinjenja (XVII) (195 mg, 0,500 mmol) u DMF (2,0 mL) dodat je protonski suđer (214 mg, 1,00 mmol), paladijum acetat (6 mg, 0,025 mmol) i (/?)-3,5-XylMeOBIPHEP (35 mg, 0,05 mmol) na st. Reakciona mešavina mešana je na 85°C tokom 45 h. Mešavina je ohlađena do st, i razblažena sa TBME (15 mL). Mešavina je ispirana tri puta vodom (3 x 20 mL), i organska faza je osušena iznad MgS04, filtrirana i uparena do suvain vacuo.Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji eluirajući sa 10:1 n-heptan:EtOAc dajući Jedinjenje (XVII) (94 mg, 77%, 64,0% ee).
[0204]<a>H NMR (600 MHz, CDCI3) 6H2,71 (dd, IH,J= 4,0,19,5 Hz), 3,25 (dd, IH,J =8,0,19,5 Hz), 4,54 (dd, IH,J =4,0, 8,0 Hz), 7,10 (d, 2H,J=7,0 Hz), 7,20 (d, IH,J=8,0 Hz), 7,25 (t, IH,J =7,5 Hz), 7,31 (t, 2H,J =7,5 Hz), 7,50 (dd, IH,J =2,0, 8,0 Hz), 7,75 (d, 2H,J =2,0 Hz);<13>C NMR (150 MHz, CDCI3) 6C44,1, 47,2, 123,3,127,3,127,6,128,3,129,1, 134,4, 135,2,138,3,143,1,156,1,204,5.
Enantiomerno obogaćenje Jedinjenja (XVIII) ponovnim taloženjem
[0205]Jedinjenje (XVII) (940 mg, 3,87 mmol, 96%ee)rastvoreno je u minimalnoj zapremni ključalog etanola (99% v/v). Dobijeni rastvor ostavljen je da se hladi polako do st stavljanjem staklene boce koja sadrži rastvor na vazduh. Formiran je talog koji je filtriran iz rastvora dajući Jedinjenje (XVIII) (700 mg, 99,9% ee, 74%). Drugi prinos Jedinjenja (XVIII) može se dobiti hlađenjem filtrata u zamrzivaču (-8°C) dajući Jedinjenje (XVIII) (80 mg, 98,6% ee, 9%).
[0206]Analitički podaci (NMR i LC-MS) za Jedinjenje (XVIII) bili su isti kao oni prijavljeni gore.
Primer 14:Masovna proizvodnja Jedinjenja (IV)
[0207]Sledeći postupak razvijen je za masovnu proizvodnju tartaratne soli Jedinjenja (IV)
Postupak:
[0208]
1. ) 2,01 kg (16,9 mol) tionilhlorida i 7,2 kg tetrahidrofurana umešava se i reakcija se hladi do 10-15
°C
2. ) rastvor 2,76 kg (11,1 mol) (XXII) u 7,2 kg THF polako se dodaje i nakon završetka dodaje se 5,9 kg
tetrahidrofurana
3. ) reakcija se meša na 15 °C tokom približno 90 sati
4. ) 16,7 kg vode hladi se do 11 °C i polako se dodaje reakciji, nakon toga polako se dodaje 7,8 kg
27,7% vodenog natrijum hidroksida, a zatim 10 kg etilacetata
5. ) mešavina se meša tokom 20-40 minuta
6. ) faze se odvajaju i organska faza redukuje se do zapremine od približno 6L
7. ) dodaje se 16 kg metil izobutilketona i zapremina se redukuje do približno 8 L
8. ) dodaju se 1,58 kg (11,4 mol) kalijum karbonata, 1,69 kg (14,8 mol) 2,2-dimetilpiperazina i 13,6 kg
metil izobutil ketona
9. ) reakcija se meša 35 sati na 90-95 °C
10. ) nakon hlađenja do sobne temperature dodaje se 11 kg vode i mešavina se meša tokom 30 - 60
minuta
11. ) faze se odvajaju. Dodaje se 13,7 kg vode organskoj fazi i mešavina se lagano meša tokom 30 - 60
minuta
12. ) faze se razdvajaju i organska faza se podvrgne blank filtriraciji
13. ) dodaje se 5 kg metil izobutil ketona, 7,8 kg vode i 5,9 kg 36% vodenog hlorovodonika i mešavina
se meša na 50 °C tokom 30 - 60 minuta
14. ) faze se razdvajaju. 8 kg metil izobutil ketona dodaje se vodenoj fazi i mešavina se hladi do 10-15
°C
15. ) mešavina od 3,5 kg metil izobutil ketona i 7,8 kg 25% vodenog amonijaka lagano se dodaje
mešavini i reakcija se meša na 20-25 °C tokom 60 - 90 minuta
16. ) faze se razdvajaju i organska faza ispira se 10,5 kg vodom
17. ) organska faza se redukuje do 8 L
18. ) dodaju se 1,19 kg (10,25 mol) maleinske kiseline i 9 kg metil izobutil ketona i reakcija se nakon
toga zagreva do 75-80 °C
19. ) nakon hlađenja do 10-15 °C talog se isfiltrira i ispira sa 10 kg metil izobutil ketona
20. ) čvrsta supstanca se suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C tokom približno 20 sati da bi se dobilo 3,47 kg (68% prinosa) (XXV) maleata.
[0209]NMR podaci za (XXV) maleat:
[0210]1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 8,60 (bs, 2H, maleinska kiselina), 7,39 (d, IH, J=l,6 Hz), 7,29 (dd, IH, J=8,0 Hz, J=l,8 Hz), 6,98 (d, IH, J=8,2 Hz), 6,04 (s, 2H, maleinska kiselina), 4,56 (dd, IH, J=8,lHz, J=4,9 Hz), 4,48 (dd, IH, J=8,6 Hz, J=6,2 Hz), 3,37 (bs, IH), 3,16 (bs, 2H), 2,77 (bs, IH), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,31 (d, IH, J=12,0 Hz), 2,12 (ddd, IH, J=13,8 Hz, J=8,0 Hz, J=6,0 Hz), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Postupak:
[0211]
1. ) 1,1 kg (2,38 mol) (XXV) maleata, 11 L metil tercbutil etra, 1,8 L vode i 1 L 25% vodenog amonijaka
umešava se tokom 1-2 sata
2. ) faze se odvajaju i organska faza se ispira dva puta sa 2 L vode
3. ) rastvor 254 g (3,85 mol) 85% vodenog kalijum hidroksida i 1,5 L vode dodaje se organskoj fazi,
praćeno dodavanjem 450 g (3,11 mol) metil(d3)jodida (CD3I)
4. ) reakcija se meša na 20-25 °C tokom 16 - 24 sata
5. ) 2 L vode se dodaje i istaloženi nusproizvod se isfiltrira
6. ) 0,8 L vode i 0,2 L 25% vodenog amonijaka dodaje se filtratu i mešavina se meša tokom 20 - 40
minuta
7. ) faze se odvajaju i organska faza se ispira sa 2 L vode
8. ) faze se odvajaju i 38 g (0,48 mol) acetilhlorida dodaje se organskoj fazi koja se meša tokom 20 -
40 minuta
9. ) dodaje se 0,8 L vode i 0,2 L 25% vodenog amonijaka i mešavina se meša tokom 20 - 40 minuta
10. ) faze se odvajaju i organska faza se ispira sa 2 L water
11. ) organska faza se redukuje do suva i dodaje se aceton
12. ) dodaje se 225 g (1,91 mol) sukcinske kiseline i acetona tako da je zapremina reakcije približno 6
-6,5 L
13. ) Reakcija se zagreva do refluksa i nakon toga hladi se do 5-10 °C
14. ) Talog se isfiltrira i ispira sa 1 L acetona
15. ) čvrsta supstanca se suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C za više od 16 sati da bi se dobilo 630 g (55% prinosa) (XXVII) sukcinata
NMR podaci za (XXVII) sukcinat:
[0212]1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7,33 (d, IH, J=l,9 Hz), 7,26 (dd, IH, J=8,lHz, J=2,0 Hz), 6,95 (d, IH, J=8,0 Hz), 4,46 (dd, IH, J=8,0 Hz, J=5,l Hz), 4,46 (dd, IH, J=8,8 Hz, J=5,8 Hz), 2,65-2,56 (m, 4H), 2,46-2,41 (m, IH), 2,37 (s, 4H, sukcinska kiselina), 2,31 (bs, IH), 2,13 (d, IH, J=10,9 Hz), 2,02 (ddd, IH, J=13,7Hz, J=7,8 Hz, J=6,0 Hz), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Postupak:
[0213]
1. ) 1,0 kg (2,08 mol) (XXVII) sukcinata, 8 L etil acetata, 2L vode i 1L 25% vodenog amonijaka umešava
se tokom 0,5 -1 sati
2. ) faze se odvajaju i organska faza se ispira sa 2 L vode
3. ) organska faza se redukuje do približno 1,5 L
4. ) dodaje se 10 L acetona i 312 g (2,08 mol) L(+)-vinske kiseline
5. ) reakcija se zagreva do refluksa i nakon toga hladi do 5-10 °C
6. ) talog se isfiltrira, ispere sa 1,2 L acetona
7. ) mokri filtracioni kolač se ponovo puni i dodaje se 11 L apsolutnog etanola
8. ) reakcija se zagreva do refluksa i nakon toga hladi do 5-10 °C
9. ) talog se isfiltrira, ispere sa 1,2 L apsolutnog etanola
10. ) čvrsta supstanca se suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C za više od 16 sati da bi se dobilo 395 g (37% prinosa) (IV) L(+)-tartarata
NMR podaci za (IV) L(+)-tartarat:
[0214]1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7,36 (s, IH), 7,27 (d, IH, J=8,2 Hz), 6,96 (d, IH, J=8,2 Hz), 4,50 (dd, IH, J=8,0 Hz, J=5,lHz), 4,45 (dd, IH, J=8,5Hz, J=5,8 Hz), 4,07 (s, 2H, tartarat), 2,95 (bs, IH), 2,77 (bs, IH), 2,61-2,50 (m, 3H), 2,31 (d, IH, J=ll,7Hz), 2,04 (ddd, IH, J=13,7Hz, J=7,8 Hz, J=6,0 Hz) 1,21 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Primer 15:Fizičko-hemijska karakterizacija soli Jedinjenja (IV)
pKa i log P/ D Jedinjenja ( IV)
[0215]pKa je određeno potenciometrijskom titracijom baze jonske sile 0,16 korišćenjem MeOH kao ko-rastvarača. Tri serije tri ponovljene titracije na istom rastvoru uzorka izvedene su na konvencionalni način od niskog do visokog pH i kriva razlike je nastala od svake od ovih titracija blank oduzimanjem. Očigledna pKa-vrednost za svaki MeOH:voda odnos izračunata je iz krivih razlike, i pKa vrednost je određena ekstrapolacijom do nultog sadržaja MeOH.
[0216]Niža pKavrednost je suviše niska da bi se odredila potenciometrijskom titracijom kao podaci samo su pronađeni pouzdani do~3. Visoka pKaodređena je da je 8,9 + 0,1
[0217]Niža pKaodređena je detekcijom Dip Probe Absorption Spectroscopv tokom titracije baze jonske sile 0,16 korišćenjem MeOH kao ko-rastvarača. Promena u apsorpcionim spektrima kao funkcija jonizacije korišćena je za izračunavanje pKa-vrednosti. Dve serije tri ponovljene titracije na istom rastvoru uzorka izvedene su od niske do visoke pH, sa nizom fotodioda za dodatnu detekciju. Očigledna pKa-vrednost za svaki MeOH:voda odnos je izračunata ispitivanjem ciljnog faktora na promenu u apsorpcionim spektrima, i pKavrednost je određena ekstrapolacijom do nultog MeOH sadržaja.
Rezult:Niža pKaodređena je da je 2,5+ 0,1
[0218]logD profil određen je titracijom na 27°C i jonskom silom od približno 0,16. Izvedena je serija od tri ponovljene titracije na istom uzorku u rastvoru, od niske do visoke pH. Prva titracija izvedena je sa malom količinom n-oktanola prisutnog u rastvoru, a druga i treća sa povećanim količinama.
[0219]Kriva razlike je nastala od svake od ovih titracija blank oduzimanjem, i od ovih krivih razlike, očigledne pKavrednosti (p0Ka) su izračunate. Od promene u očiglednoj pKavrednosti (ApKa) sa n-oktanohvoda odnosom kombinovan sa stvarnom pKavrednošću, vrednost LogP izračunata je i LogD profil je izveden, sledeće vrednosti su određene: Log P = 5,4+ 0,4 i Log D74= 3,9+ 0,4
Tačka topljenja određena pomoću DSC
[0220]Tačka topljenja (R,R)-hidrogen tartaratne soli Jedinjenja (IV) određena je korišćenjem diferencijalne pretražne kalorimetrije (DSC), korišćenjem TA instrumenata DSC Q1000 zagrevanjem uzorka 5°/minuti. Uzorak je stavljen u poklopljeni sud za topljenje sa izbušenim otvorom.
[0221] Topljenje je okarakterisano početnom i pikom temperature endoterme topljenja, i entalpija fuzije izračunata je iz oblasti pika. Bazirano na DSC termogramu, pronađeno je da je početna temperatura od 187,4°C i maksimum pika na 189,4°C. Entalpija fuzije bila je 96 J/g što odgovara 49 kJ/mol, međutim termogram je pokazao da se topljenje dešava pod razgradnjom što znači da entalpija verovatno sadrži energiju osim topljenja.
Rastvori jivost
[0222]Rastvorljivost (R,R)-hidrogen tartaratne soli Jedinjenja (IV) merena je u vodenim rastvorima i u ciklodekstrinima sa sledeći m rezultatima (Tabela 5):
Polimorfizam
[0223]Izolovan je jedan kristalni oblik tartarata bez rastvarača. XRPD ovog oblika prikazan je na Fig. 18, i označen je ovde kao "polimorf A".
Soli Jedinjenja (IV)
[0224]Četiri soli pripremljene su taloženjem Jedinjenja (IV) iz 99% EtOH.
[0225]Analitički podaci dati su u tabeli dole (Tabela 6).

Claims (31)

1. Jedinjenje formule Y: u kojoj, R1-R1<0>su nezavisno vodonik ili deuterijum, pri čemu suR6-R<10>svaki deuterijum, i gde najmanje jedan od R^R<10>obuhvata najmanje oko 50% deuterijuma, ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so sa kiselinom.
2.Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem su R<3->R<5>svaki vodonik.
3.Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem su R<3->R<5>svaki deuterijum.
4.Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je jedinjenje
5.Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je jedinjenje
6.Jedinjenje prema zahtevu 3, gde je jedinjenje
7.Jedinjenje prema zahtevu 3, gde je jedinjenje
8.Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem su R<1>i R<2>svaki deuterijum.
9.Jedinjenje prema zahtevu 8, u kojem su R<3->R<5>svaki deuterijum.
10.Jedinjenje prema zahtevu 8, u kojem su R<3->R<5>svaki vodonik.
11.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, u kojem najmanje oko 85% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
12.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, u kojem najmanje oko 90% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
13.Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje hidrogen tartaratna so
14.Jedinjenje prema zahtevu 13, u kojem jedinjenje postoji u polimorfnom obliku koji ima XRPD difrakcioni obrazac kakav je prikazan na Fig. 18.
15.Jedinjenje prema zahtevu 13, u kojem najmanje oko 85% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
16.Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa.
17.Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16, gde je jedinjenje hidrogen tartaratna so
18.Kompozicija prema zahtevima 16 ili 17, u kojoj nosač obuhvata hidroksipropil-B-ciklodekstrin u vodi, i u kojoj najmanje oko 85% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
19.Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-15, ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 16-18 za proizvodnju leka za tretiranje psihoze, ostalih bolesti koje uključuju psihotične simptome, psihotičnih poremećaja ili bolesti koje su prisutne sa psihotičnim simptomima.
20.Upotreba prema zahtevu 19, pri čemu je psihoza ili bolest koja uključuje psihotične simptome šizofrenija, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratkotrajni psihotični poremećaj, podeljeni psihotični poremećaj, bipolarni poremećaj ili manija u bipolarnom poremećaju.
21.Upotreba prema bilo kom od zahteva 19-20, koja dalje obuhvata jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sertindola, olanzapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola, haloperidola, klozapina, ziprasidona i osanetanta.
22.Upotreba prema bilo kom od zahteva 19-20, gde je psihoza ili bolest koja uključuje psihotične simptome šizofrenija.
23.Upotreba prema bilo kom od zahteva 19-20, gde je psihoza ili bolest koja uključuje psihotične simptome šizofrenija, pri čemu farmaceutska kompozicija obuhvata efektivnu količinu hidrogen tartaratne soli i hidroksipropil-B-ciklodekstrin u vodi, i gde najmanje oko 85% (IV) ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je otprilike u svojoj prirodnoj izotopskoj rasprostranjenosti.
24.Jedinjenje formule
25.Postupak za pripremanje jedinjenja koji obuhvata tretiranje jedinjenja (XIV) sa [(S)-BINAP]Rh(l)BF4.
26.Postupak prema zahtevu 25, u kojem se [(S)-BINAP]Rh(l)BF4primenjuje u katalitičkoj količini.
27.Postupak za pripremanje jedinjenja (XIV) koji obuhvata a) tretiranje bis(pinakolato) diboronom, i b) tretiranje 2-bromo-5-hlorobenzaldehidom.
28.Postupak prema zahtevu 27, u kojem tretiranje bis(pinakolato) diboronom dalje obuhvata dodavanje Pd(ll).
29.Postupak prema zahtevu 28, u kojem tretiranje 2-bromo-5-hlorobenzaldehidom dalje obuhvata dodavanje Pd(0).
30.Postupak za pripremanje jedinjenja (1/?,3S)-(IV) tartarat, koji obuhvata tretiranje racemskog trans-1-(6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-il)-l(c/3), 2, 2-trimetil-piperazina L-(+)-vinskom kiselinom.
31.Postupak prema zahtevu 30, u kojem se racemski trans-l-(6-hloro-3-fenil(d5)-indan-l-il)-l(c/3), 2, 2-trimetil-piperazin generiše iz njegove odgovarajuće sukcinatne soli.
RS20160916A 2011-06-20 2012-06-19 Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije RS55304B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498651P 2011-06-20 2011-06-20
US201161537103P 2011-09-21 2011-09-21
PCT/IB2012/001386 WO2012176066A1 (en) 2011-06-20 2012-06-19 Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55304B1 true RS55304B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=46682855

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190429A RS58546B1 (sr) 2011-06-20 2012-06-19 Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije
RS20160916A RS55304B1 (sr) 2011-06-20 2012-06-19 Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190429A RS58546B1 (sr) 2011-06-20 2012-06-19 Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije

Country Status (40)

Country Link
US (9) US8575174B2 (sr)
EP (4) EP3508468B1 (sr)
JP (1) JP5668177B2 (sr)
KR (2) KR101879474B1 (sr)
CN (1) CN103649019B (sr)
AP (1) AP3310A (sr)
AR (1) AR086987A1 (sr)
AU (1) AU2012273657B2 (sr)
BR (1) BR112013031702B1 (sr)
CA (1) CA2837820C (sr)
CL (1) CL2013003646A1 (sr)
CO (1) CO6821965A2 (sr)
CR (1) CR20130654A (sr)
CY (2) CY1118158T1 (sr)
DK (2) DK3135656T3 (sr)
DO (1) DOP2013000305A (sr)
EA (1) EA024651B1 (sr)
EC (1) ECSP14013155A (sr)
ES (3) ES2939477T3 (sr)
GE (1) GEP201706655B (sr)
GT (1) GT201300304A (sr)
HR (2) HRP20161348T1 (sr)
HU (2) HUE030883T2 (sr)
IL (1) IL229640B (sr)
JO (1) JO3128B1 (sr)
LT (2) LT2720989T (sr)
MA (1) MA35268B1 (sr)
MD (1) MD4538C1 (sr)
ME (2) ME03375B (sr)
MX (1) MX339552B (sr)
MY (1) MY196998A (sr)
PE (2) PE20141113A1 (sr)
PH (1) PH12013502598A1 (sr)
PL (2) PL3135656T3 (sr)
PT (2) PT3135656T (sr)
RS (2) RS58546B1 (sr)
SI (2) SI3135656T1 (sr)
SM (2) SMT201900179T1 (sr)
TW (3) TWI627956B (sr)
WO (1) WO2012176066A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3135656T3 (pl) * 2011-06-20 2019-07-31 H. Lundbeck A/S Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii
AR094054A1 (es) 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma
ES2909388T3 (es) 2017-09-07 2022-05-06 Otsuka Pharma Co Ltd Procedimiento industrial de monoalquilación de un nitrógeno de piperidina en derivados de piperidina con alquilo deuterado
US20210395208A1 (en) * 2018-10-29 2021-12-23 H. Lundeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
EP3891134A1 (en) 2018-12-03 2021-10-13 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine
JP7548906B2 (ja) * 2018-12-21 2024-09-10 テラン バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体
JP7455810B2 (ja) * 2019-03-13 2024-03-26 大塚製薬株式会社 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法
CN117164518A (zh) * 2022-05-26 2023-12-05 四川大学 一种制备氘代咪唑类化合物的方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50867B1 (en) 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
GB8427125D0 (en) 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
DK286990D0 (da) 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
CN1087725C (zh) * 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
JP2001517666A (ja) 1997-09-23 2001-10-09 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
PL1658277T3 (pl) 2003-08-18 2012-10-31 H Lundbeck As Sól bursztynianowa i malonianowa trans-4-((1R,3S)-6-chloro-3-fenyloindan-1-ylo)-1,2,2-tri-metylopiperazyny i zastosowanie jako lek
PT1658277E (pt) * 2003-08-18 2012-05-25 Lundbeck & Co As H Sal succinato e malonato de trans-4-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina e a sua utilização como medicamento
NZ552411A (en) 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
RU2366654C2 (ru) 2004-06-08 2009-09-10 ЭнЭсЭйБи, ФИЛИАЛ АФ НЕУРОСЕРЧ СВИДЕН АБ, СВЕРИЙЕ Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
JP2008530039A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの酒石酸塩およびリンゴ酸塩
CN101273024A (zh) 2005-07-29 2008-09-24 康瑟特制药公司 新颖苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯衍生物
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
PT1954669E (pt) 2005-12-01 2015-10-23 Auspex Pharmaceuticals Inc Feniletilaminas substituídas com actividade serotoninérgica e/ou norepinefrinérgica
JP4986462B2 (ja) 2006-01-27 2012-07-25 シャープ株式会社 太陽電池ストリングおよびその製造方法、ならびに、その太陽電池ストリングを用いる太陽電池モジュール
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
WO2008086158A1 (en) 2007-01-04 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Benzodihydroquinazoline as pi3 kinase inhibitors
WO2008128166A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
KR20100105802A (ko) 2007-04-19 2010-09-29 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
EP1997479A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
KR20120029480A (ko) 2007-06-12 2012-03-26 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 아자펩티드 유도체
US20090062303A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched ziprasidone
WO2009135495A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 H. Lundbeck A/S Method for treating cognitive deficits
BRPI0919165A2 (pt) 2008-10-03 2015-12-08 Lundbeck & Co As H composição farmacêutica,e, uso de um composto
KR20110110097A (ko) 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
US20120071554A1 (en) 2008-10-28 2012-03-22 Liu Julie F Deuterated 2-propylpentanoic acid compounds
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
US8557994B2 (en) 2009-07-27 2013-10-15 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives
US8658236B2 (en) * 2009-08-21 2014-02-25 Deuteria Beverages, Llc Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia
KR101149529B1 (ko) 2009-09-11 2012-05-25 한국화학연구원 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102020522A (zh) * 2009-09-21 2011-04-20 陈松源 氘代药物的制备方法和应用
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
WO2011059080A1 (ja) * 2009-11-16 2011-05-19 第一三共株式会社 同位体置換されたジアミン誘導体
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
JP5941410B2 (ja) 2010-11-09 2016-06-29 株式会社カネカ ハロゲン化インデノン類及びそれを用いた光学活性インダノン類又は光学活性インダノール類の製造方法
CA2823103A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 H. Lundbeck A/S Method for resolution of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
US9359376B2 (en) 2011-04-08 2016-06-07 Sphaera Pharma Pte. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
PL3135656T3 (pl) * 2011-06-20 2019-07-31 H. Lundbeck A/S Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii
US9487500B2 (en) 2012-10-04 2016-11-08 Inhibikase Therapeutics, Inc. Compounds and compositions thereof
AR094054A1 (es) 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma

Also Published As

Publication number Publication date
PE20141113A1 (es) 2014-09-25
US9216961B2 (en) 2015-12-22
SI2720989T1 (sl) 2016-11-30
AR086987A1 (es) 2014-02-05
DK3135656T3 (en) 2019-04-23
EP3508468A1 (en) 2019-07-10
US12116355B2 (en) 2024-10-15
US8575174B2 (en) 2013-11-05
PT3135656T (pt) 2019-05-03
DK2720989T3 (en) 2016-11-28
US20130281436A1 (en) 2013-10-24
MD4538C1 (ro) 2018-07-31
JP5668177B2 (ja) 2015-02-12
ES2601213T3 (es) 2017-02-14
LT3135656T (lt) 2019-04-25
TW201311248A (zh) 2013-03-16
EP2720989A1 (en) 2014-04-23
MY196998A (en) 2023-05-17
CA2837820C (en) 2019-02-19
DOP2013000305A (es) 2014-02-28
HUE030883T2 (en) 2017-06-28
KR20180075717A (ko) 2018-07-04
US10501427B2 (en) 2019-12-10
MX2013014849A (es) 2014-03-31
MD4538B1 (ro) 2017-12-31
SMT201900179T1 (it) 2019-05-10
ES2939477T3 (es) 2023-04-24
AU2012273657A1 (en) 2013-12-12
US20160068497A1 (en) 2016-03-10
US20170158650A1 (en) 2017-06-08
JP2014520140A (ja) 2014-08-21
US20220119362A1 (en) 2022-04-21
CR20130654A (es) 2014-03-24
HRP20161348T1 (hr) 2016-12-02
IL229640A0 (en) 2014-01-30
LT2720989T (lt) 2016-11-25
US10118907B2 (en) 2018-11-06
SMT201600383B (it) 2017-01-10
CY1118158T1 (el) 2017-06-28
US9617231B2 (en) 2017-04-11
KR101939546B1 (ko) 2019-01-16
ME02513B (me) 2017-02-20
SI3135656T1 (sl) 2019-05-31
MD20140004A2 (en) 2014-05-31
KR101879474B1 (ko) 2018-07-17
US20150307458A1 (en) 2015-10-29
CY1121514T1 (el) 2020-05-29
TW201722895A (zh) 2017-07-01
BR112013031702B1 (pt) 2021-11-03
IL229640B (en) 2018-02-28
WO2012176066A1 (en) 2012-12-27
ECSP14013155A (es) 2014-02-28
KR20140041567A (ko) 2014-04-04
PH12013502598A1 (en) 2014-02-10
CL2013003646A1 (es) 2014-07-04
HUE044043T2 (hu) 2019-09-30
EA201490045A1 (ru) 2014-07-30
US9012453B2 (en) 2015-04-21
HRP20190593T1 (hr) 2019-05-17
EA024651B1 (ru) 2016-10-31
US20200131143A1 (en) 2020-04-30
PL3135656T3 (pl) 2019-07-31
EP3135656A1 (en) 2017-03-01
US20190031631A1 (en) 2019-01-31
HK1197228A1 (zh) 2015-01-09
MA35268B1 (fr) 2014-07-03
AU2012273657B2 (en) 2016-07-21
BR112013031702A2 (pt) 2016-12-13
US11059798B2 (en) 2021-07-13
ME03375B (me) 2020-01-20
EP4215512A1 (en) 2023-07-26
CN103649019A (zh) 2014-03-19
AP3310A (en) 2015-06-30
PT2720989T (pt) 2016-11-07
PL2720989T3 (pl) 2017-05-31
US20250250244A1 (en) 2025-08-07
CN103649019B (zh) 2015-09-16
PE20150928A1 (es) 2015-06-26
TWI627956B (zh) 2018-07-01
AP2013007338A0 (en) 2013-12-31
TWI659741B (zh) 2019-05-21
ES2719145T3 (es) 2019-07-08
MX339552B (es) 2016-05-31
EP2720989B1 (en) 2016-08-10
NZ618222A (en) 2015-03-27
CO6821965A2 (es) 2013-12-31
RS58546B1 (sr) 2019-05-31
US20120322811A1 (en) 2012-12-20
TW201902481A (zh) 2019-01-16
CA2837820A1 (en) 2012-12-27
GEP201706655B (en) 2017-04-25
EP3508468B1 (en) 2023-01-18
TWI614234B (zh) 2018-02-11
EP3135656B1 (en) 2019-02-27
JO3128B1 (ar) 2017-09-20
GT201300304A (es) 2015-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12116355B2 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
HK40095823A (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
HK40003441A (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
HK40003441B (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
HK1235050B (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
HK1235050A1 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
HK1197228B (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
DK201500362A1 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
NZ618222B2 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
OA16797A (en) Deuterated 1-Piperazino-3-Phenyl-Indanes for treatment of Schizophrenia.