RS55329B1 - Vrećica koja sadrži nikotin u obliku slobodne soli - Google Patents

Vrećica koja sadrži nikotin u obliku slobodne soli

Info

Publication number
RS55329B1
RS55329B1 RS20160789A RSP20160789A RS55329B1 RS 55329 B1 RS55329 B1 RS 55329B1 RS 20160789 A RS20160789 A RS 20160789A RS P20160789 A RSP20160789 A RS P20160789A RS 55329 B1 RS55329 B1 RS 55329B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
nicotine
product
powder
product according
bag
Prior art date
Application number
RS20160789A
Other languages
English (en)
Inventor
Per-Gunnar Nilsson
Original Assignee
Nyz Ab
Wm17 Holding Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46888836&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55329(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nyz Ab, Wm17 Holding Ag filed Critical Nyz Ab
Publication of RS55329B1 publication Critical patent/RS55329B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/16—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L9/00—Disinfection, sterilisation or deodorisation of air
    • A61L9/14—Disinfection, sterilisation or deodorisation of air using sprayed or atomised substances including air-liquid contact processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Pronalazak se odnosi na proizvod za oralnu dostavu nikotina koji sadrži jezgro koje obuhvata prah najmanje jedne slobodne soli nikotina, najmanje jednog pH podešavajućeg agensa i najmanje jednog punioca, i vodonerastvornu vrećicu, pri čemu je pomenuta vrećica propustljiva za pljuvačku i za u njoj rastvorene delove praha, gde pomenuti proizvod nakon kontakta sa prečišćenom vodom daje pH od najmanje 6. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju takvog proizvoda.
STANJE TEHNIKE
[0002]Pušački prozvodi,[ npr.cigarete i cigare) izrađeni su od duvana. Uzimanje nikotina iz duvana njegovim pušenjem obezbeđuje zadovoljstvo. Međutim, pušenje je povezano sa zdravstevnim opasnostima koji nisu nužno povezani sa samim nikotinom. Važni faktori rizika su supstance koje se formiraju ili oslobađaju tokom gornja duvana, kao što su kancerogeni nitrozamini, ugljen monoksid i proizvodi čađi.
[0003]Kako pušenje duvana ima zdravstene opasnosti, poželjno je formulisati alternativna sredstva davanja nikotina na zadovoljiv način radi olakšavanja smanjenja ili prestanka pušenja. Nikotin je snažna zavisna supstanca i generalno je prihvaćeno da teškoća u prestajanju pušenja leži u činjenici da su pušači zavisni od nikotina. Stoga je poželjno da se omogući obezbeđivanje nikotina sa malom količinom drugih potencijalnih opasnih komponenti. U stanju tehnike, kao alternativa pušenju, predloženo je više različitih oblika davanja nikotina, kao što je žvakača guma, flaster, nazalni sprej, lozenga i oralna vrećica.
[0004]Kada se puše cigarete, nikotin se skoro trenutno apsorbuje u krv pušača i brzo stiže do mozga. Brzo preuzimanje obezbeđuje pušaču brzo zadovoljstvo. Stoga, kod tretiranja sa proizvodima koji sadrže nikotin, poželjno je rapidno preuzimanje nikotina. Stoga je poželjno obezbediti nikotinski proizvod koji rapidno dostavlja nikotin do korisnika i na taj način obezbeđuje korisniku željeni efekat.
[0005]Takođe je poželjno obezbediti nikotinski proizvod koji daje gotovo potpunu dostavu nikotina korisniku kako bi se zaobišao nepotrebni otpad.
[0006]Nikotinska baza brzo oksidiše te formulacije koje sadrže nikotinsku bazu mogu imati problem sa nestabilnošću nikotina. Razvijene su brojne različite formulaciju u kojima nikotinska baza formira kombinaciju sa ostalim komponentama, a kako bi se resili problemi stabilnosti i postojanosti nikotinske baze. Nikotinska baza je na primer vezana sa, adsorbovana od strane, adsorbovana u, obuhvaćena u ili formira kompleks ili bilo koju nekovalentnu vezu sa drugim komponentama, kao što su škrob, alginatne soli, beta-ciklodkstrin i celuloza.
[0007]WO 2010/104464 Al opisuje matricu alginatne soli koja zarobljava biološki aktivnu supstancu, kao što je nikotin unutar matrice. Nikotin, koji se može obezbediti kao so nikotina, rastvara se u vodenom rastvoru zajedno as alginatnom solju i ostalim komponentama, kao što su puferske komponente. Kada se rastvor osuši, nikotin je, zajedno sa ostalim rastvorenim komponentama, zarobljen unutar alginatne matrice. Matrica će obezbediti zaštitu za nikotin, a takođe se može koristiti za regulisanje dostave nikotina iz matrice.
[0008]US 2005/0053665 Al opisuje nikotin koji se apsorbuje u ili se apsorbuje na celulozu nesemenog porekla. Ova celuloza obezbeđuje veliku unutrašnju i spoljašnju površinu. Na ovaj način, velika koncentracija nikotinske baze bez tečnosti, ili drugi tečni, polučvrst ili čvrst oblik nikotina, tansferuju se na hemijski stabilne, čvrste proizvode. Kod ovih proizvoda, nikotin peovlađuje u spremno biodostupnom i ujedinjenom baznom obliku.
[0009]WO 92/01445 opisuje osmotski uređaj koji se sastoji od odeljka, kao što je čvrsta masa ili tableta, koji je obuhvaćen zidom koji je propuštan za vodenu tečnost. Odeljak sadrži so nikotina i ostale komponente koje iniciraju hemijsku reakciju između soli nikotina i vodene tečnosti radi proizvodnje nikotinske baze. Zid nije propuštan za nikotinsku bazu, ali se nikotinska baza dostavlja iz odeljka kroz prolaze u zidu. Oslobađanje nikotinske baze iz proizvoda može trajati tokom nekoliko sati.
[0010]Rapidna brzina oslobađanja nikotina uobičajeno nije glavna briga za nikotinske kombinacije i u mnogim slučajevima ovaj pristup rezultirao je umerenijom brzinom oslobađanja nikotina. Dalje, nikotinska kombinacija ili osmotski uređaj zahteva kompleksniji postupak proizvodnje. Stoga je poželjno obezbediti nikotinsku fomrulaciju sa zadovoljavajućom hemijskom stabilnosti i niskom nestabilsnoti nikotinske komponente bez ugrožavanja zahteva za rapidnom dostavom i jednostavnim postupkom proizvodnje.
[0011]"Snus" ili burmut je mešavina duvana od koje konzumer formira neki deo i smešta ga ispod donje usne. Alternativno, mešavina duvana je već odmerena u vrećice koje se smeštaju ispod gornje usne. Upotreba "snusa" normalno rezultira nivoima nikotina u krvi sa višom koncentarcijom nikotina u krvi u stanju mirovanja, ali ne obezbeđuju nivoe pikova koji se obezbeđuju pušenjem. Razlog leži u tome što se nikot oslobađa previše sporo iz „snus" proizvoda.
[0012]Dalje, "snus" obično dostavlja korisniku samo deo dostupnog nikotina. Nakon 30 minuta upotrebe, za brojne "snus" proizvode, dostava nikotina je često manja od 50 %, za neke proizvode manja od 25 % dostupne količine nikotina.
[0013]Nikotinski proizvod sličan duvanskim "snus" vrećicama, ali sa čistijim izvorom nikotina od duvana, i brže i kompletnije oslobađanje nikotina može biti značajna pomoć u smanjenu ili prestajanju pušenja.
[0014]Ukratko, poželjno je obezbediti poboljšani proizvod za smanjenje ili prestanak pušenja. Poželjno rešenje bi mogao biti proizvod sličan duvanskim "snus" vrećicama, ali bez nedostataka povezanih sa duvanskim "snus" vrećicama. Taj proizvod i trebalo da obezbedi radpidnu i gotovo kompletnu dostavu nikotina, da je bez štetnih komponenti, da ima rešene probleme stabilnosti i nestalnosti nikotinske baze i konačno da je jeftin i jednostavan za proizvodnju.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0015]Ovaj pronalazak se odnosi na proizvod za oralnu dostavu nikotina koji sadrži jezgro koje obuhvata prah najmanje jedne slobodne soli nikotina, najmanje jednog pH podešavajućeg agensa i najmanje jednog punioca, i vodonerastvornu vrećicu, pri čemu je pomenuta vrećica propustljiva za pljuvačku i za u njoj rastvorene delove praha, u kojem pomenuti dozni oblik nakon kontakta sa prečišćenom vodom daje pH od najmanje 6. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju takvog proizvoda.
[0016]Generalno, nikotin je bilo u obliku baze ili u obliku soli. Nikotinska baza se lako apsorbuje preko mukozalnih membrana. Na žalost, nikotinska baza je veoma nestabilna i teška za sadržavanje primenom konvencionalnih materijala za pakovanje. Soli nikotina, sa druge strane, generalno su stabilne. Međutim, soli nikotina se ne apsorbuju lako preko mukozalnih membrana. Dok bi se problemi trajanja i pakovanja mogli prevazići inkorporisanjem soli nikotina u proizvod, takav proizvod bi imao nepoželjno nisku brzinu apsorbovanja nikotina preko mukozalnih membrana. Taj problem može se rešiti inkorporisanjem pH podešavajućeg agensa koji konvertuje so nikotina u nikotinsku bazuin situ.
[0017]Poznato je da su mnoge soli nikotina fizički i hemijski stabilne. Upotrebom odgovarajuće farmaceutske soli nikotina, umesto nikotinske baze, mogu se smanjiti ili zaobići problemi sa oksidacijom i nestabilnosti. Upotrebom soli nikotina nije neophodno formirati kominaciju između nikotina i ostalih komponenti u prahu kako bi se zaštitio nikotin od oksidacije i visoke nestabilnosti. So nikotina može biti slobodna, tj. potrebo ih je samo umešati zajedno sa ostalim komponentama u prahu. Dalje, so nikotina biće dovoljno vodorastvorna radi dobijanja rapidnog rastvaranja soli nikotina u vodenoj tečnoti, kao što je pljuvačka u oralnoj šupljini. Stručnjak će lako odabrati soli nikotina koje imaju ove karakteristike.
[0018]Prah takođe sadrži jedan ili više pH podešavajućih agenasa. To obezbeđuje da se kada se prah rastvori u pljuvačci, dobije dovoljno visoka lokalna pH. Takva visoka lokalna pH je bitna radi obezbeđivanja rastvorenog nikotina koji je neprotovan i stoga da se može efikasno apsorbovati preko oralne mukoze.
[0019]U nekim ostvarenjima može se desiti da soli nikotina i pH podešavajući agensi moraju da se razdvoje jedan od drugog tokom skladištenja proizvoda. Visoka pH može imati negativan efekat na stabilnost inače stabilne soli nikotina. U ovim slučajevima, pH podešavajući agens može biti enkapsuliran ili ugrađen na primer sa polimerom pre njegovog mešanja sa solju nikotina čime se fizički razdvaja od soli nikotina tokom skladištenja.
[0020]Prah takođe sadrži jedan ili više punilaca kako bi se osiguralo da je količina praha u u jediničnoj dozi odgovarajuća. Punioci takođe mogu imati sekundarnu funkciju kao što je da su na primer zaslađivač ili aroma.
[0021]Prethodno opisani prah sadržan je u vodonerastvornoj vrećici koja sprečava čestice praha da napuste vrećicu. Vrećica je propustljiva za vodene tečnosti kao što je pljuvačka. To znači da u funkcionisanju, pljuvačka prisutna u oralnoj šupljini može da prodre kroz vrećicu, rastvori so nikotina i pH podešavajući agens u jezgru, i nakon toga da transportuje rastvorene supstance izvan vrećice u oralnu šupljinu. Reakcija između pH podešavajućeg agensa i soli nikotina rezultira formiranjem neprotonisanog nikotina. Odnos između neprotonisanog i protonisanog nikotina zavisi od lokalne pH. Kada se nađe u oralnoj šupljini, nikotin se može apsorbovati preko mukozalne membrane.
[0022]U drugom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju takvog proizvoda koji obuhvata faze obezbeđivanja komponenti koje se koriste u prahu i umešavanja tih komponenti. Ukoliko je potrebno, pH podešavajući agens može se enkapsulirati ili ugraditi sa polimerom. Faza sušenja može biti neophodna ukoliko je bilo koja od dodatih komponenti tečna. U zavisnosti od željenih karakteristika, mešavina praha može i ne mora biti granulisana. Ukoliko su tečne komponente dodate u prah tokom proizvodnje, važno je obezbediti da tečne komponentne, do određenje mere, ne rastvore so nikotina jer to može dovesti do niske hemijske stabilnosti. Prah se nakon toga smešta unutar vrećice koja je zatvorena.
[0023]Po prvi put je moguće obezbediti proizvod koji obuhvata mešavinu praha sa slobodnom solju nikotina koja obezbeđuje rapidnu i gotovo kompletnu dostavu nikotina koji postaje dostupan za konzumera, koji je bez ostalih štetnih komponenti, ima rešene probleme stabilnosti i nestalnosti i na kraju koji je jeftin i jednostavan za proizvodnju. Ovim proizvodom konzumer će dobiti brže zadovoljenje u poređenju sa nekoliko ostalih proizvoda koji su danas dostupni na tržištu, kao što su nikotinske žvakaće gume.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0024]Na donjim crtežima prikazano je oslobađanje nikotina iz proizvoda prema opisanom pronalasku kao i referentnih proizvoda. Fig. 1 prikazuje oslobađanje nikotina nakon vremena upotrebe od do 64 minuta (u procentu količine nikotina u nekorišćenom proizvodu). Test jeex vivoispitivanje u kojem korisnici menjaju položaj proizvoda ispod gornje usne, jezikom svaka četiri minuta. Fig. 2 prikazuje oslobađanje nikotina nakon vremena upotrebe od do 64 minuta (u procentu količine nikotina u nekorišćenom proizvodu). Test jein vitroispitivanje u kojem je proizvod smešten na filter papir ovlažen bilo sa 4.0 g ili 20.0 g prečišćene vode.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0025]Izraz "slobodna" so nikotina namenjen je da znači da so nikotina u proizvodu tokom skladištenja, pre nego što ga konzumer koristi, ne formira bilo koju kombinaciju sa ostalim komponentama u proizvodu. Obezbeđivanjem nikotin kao odgovarajuće soli, izvor nikotina nije nestabilan ili sklon oksidaciji i stoga je stabilan tokom skladištenja eliminišući potrebu za kombinovanjem.
[0026]Izraz "pH podešavajući agens" namenjen je da označi jednu ili više supstanci koje su dodate radi podešavanja i kontrole pH vodene tečnosti, kao što je pljuvačka, kada se proizvod koji sadrži pH podešavajući agens rstvori ili disperguje u pomenutoj vodenj tečnosti.
[0027]Izraz "enkapsulirani ili ugrađen pH podešavajući agens" namenjen je da označi pH podešavajući agens koji je enkapsuliran ili ugrađen radi fizičkog odvajanja od soli nikotina čime se dobija proizvod koji je hemijski stabilan tokom namenjenog perioda skladištenja.
[0028]Izraz "lokalna pH" namenjen je da označi pH u vodenoj tečnosti u neposrednoj blizini proizvoda, kao stoje pH pljuvačke u neposrednoj blizini proizvoda tokom upotrebe.
[0029]Izraz "punilac" namenjen je da označi materijal koji povećava zapreminu praha. U jednom ostvarenju, punilac je prisutan kako bi povećao zapreminu vrećica koje se koriste ispod usne. Punilac takođe može imati sekundarnu funkciju kao što je da je zaslađivač ili aroma.
[0030]Izraz "fizički i hemijski stabilna" so nikotina namenjen je da označi so nikotina koja je fizički i hemijski stabilna tokom namenjenog perioda skladištenja.
[0031]Izraz "vodorastvorna" so nikotina namenjen je da označi so nikotina koja ima vodenu rastvorljivost koja je adekvatna za namenjenu upotrebu. Visoka rastvornost u vodi takođe ukazuje na veliku brzinu rastvaranja u vodenoj tečnosti.
[0032]Izraz "farmaceutski prihvatljiv" namenjen je da označi netoksičan materijal koji ne smanjuje
efektivnost biološke aktivnosti aktivnih sastojaka, tj. nikotina. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi dobro su poznati u stanju tehnike (videti primer Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R Gennaro, Ed., Mack Publishing Companv (1990) i handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000).
Proizvod
[0033]Pronalazak se odnosi na proizvod za oralnu dostavu nikotina koji sadrži jezgro koje obuhvata prah jedne ili više slobodnih soli nikotina, jednog ili više pH podešavajućih agenasa, jednog ili više punilaca, i vodonerastvornu vrećicu, pri čemu je pomenuta vrećica propustljiva za pljuvačku i za u njoj rastvorene delove praha, u kojem pomenuti proizvod nakon kontakta sa prečišćenom vodom daje pH od najmanje 6.
[0034]Ukoliko je potrebno da se nikotin dostavi rapidno i gotovo kompletno u usnu šupljinu pod normalnim uslovima korisnika, moraju se u potpunosti ispuniti sledeći zahtevi.
[0035]Prvo, prah se naravno mora formulisati da oslobodi nikotin kada je podvrgnut vodenoj tečnosti. Formulacija u kojoj je nikotin tesno vezan u na primer komplesku, ili formulaciji koja obuhvata so nikotina sa veoma niskom vodenom ratsvorljivosti može imati nezadovoljavajuće oslobađanje nikotina čak i u prisustvu velikih količina vodene tečnosti. Očigledno je da formulacije sa tako suštinski niskom stopom oslobađanja nikotina ima nezadovoljavajuće stope oslobađanja nikotina u usnoj šupljini pod normalnim uslovima korisnika.
[0036]Drugo, formulacija mora imati zadovoljavajuće oslobađanje nikotina čak i kada je količina vodene tečnosti, kao što je pljuvačka u usnoj šupljini, ograničena. Različite formulacije mogu imati različite potrebe za količinama vodene tečnosti potrebnih za rapidno i gotovo kompletno dostavljanje nikotina. Određene formulacije, koje mogu osloboditi nikotin rapidno u prisustvu velikih količina vodene tečnosti, ne moraju zadovoljavajuće dostaviti nikotin u usnoj šupljini pod normalnim uslovima upotrebe budući daje količina dostupne pljuvačke previše ograničena.
[0037]Treće, vrećica mora imati povoljan dizajn i biti izrađena od materijala koji omogućava lak ulazak pljuvačke u vrećicu i an lak izlazak pljuvačke a samim tim i u njoj rastvorenih delova praha iz vrećice.
[0038]Nikotinska lako oksidiše pa formulacije sa nikotinskom bazom mogu imati problem sa stabilnošću nikotina. Sa druge strane, poznato je da su mnoge soli nikotina poznate hemijski stabilne. Upotrebom odgovarajuć farmaceutski prihvatljive soli nikotina, umesto nikotinske baze, mogu se zaobići problemi oksidacije i nestabilnosti nikotina. Upotrebom fizički i hemijski stabilne soli nikotina nije neophodno formirati kombinaciju sa ostalim komponentama u proizvodu radi poboljšanja stabilnosti tokom skladištenja, tj. so nikotina može biti slobodna.
[0039]So nikotina trebalo bi da je ovoljno vodorastvorna radi obezbeđivanja rapidnog i kompletnog rastvaranja u ograničenoj kolilčini pljuvačke koja ulazi jezgro kada se proizvod koristi. Pljuvačka ulazi u jezgro preko vrećice, rastvara so nikotina, i rastvoreni nikotin iz se transportuje iz jezgra, preko vrećice, zajedno sa pljuvačkom.
[0040]Stručnjak će lako odabrati odgovarajuće soli nikotina koje imaju ove karakteristike. Primeri odgovarajućih soli nikotina su nikotin hidrohlorid, nikotin dihidrohlorid, nikotin monotartrat, nikotin bitartrat, nikotin bitartrat dihidrat, nikotin sulfat, nikotin cink hlorid monohidrat i nikotin salicilat, i njihove mešavine. Određenije, nikotin bitartrat dihidrat je pogodan za upotrebu u prahu prema ovom pronalasku.
[0041]Količina soli nikotina u jednom delu može biti od 0.1 mg do 10 mg nikotina izračunato kao nikotinska baza (Ci0H4N2, CAS no. 54-11-5) kao što je 0.5,1.0,1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0,4.5, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0 ili 9.0 mg nikotina.
[0042]pH podešavajući agensi trebalo bi da budu farmaceutski prihvatljivi i da obezbede pH od 6 ili više kada se prah u proizvodu rastvori ili dispeguje u u prečišćenoj vodi. Primeri ovakvih pH podešavajućih agenasa su karbonati koji uključuju monokarbonat, bikarbonat i seskvikarbonat, acetati, glicinati, glukonati, borati, glicerofosfati ili citrati alkalnih metala ili amonijuma, fosfatni sistemiei koji uključuju monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat i trihidrogen fosfat, metalni hidroksidi kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, i njihove mešavine. Jedan primer pogodnog pH poešavajućeg sistema je natrijum bikarbonat i natrijum karbonat, i njihove mešavine.
[0043]U nekim ostvarenjima može se desiti da soli nikotina i pH podešavajući agensi u proizvodu moraju biti razdvojeni jedni od drugih tokom skladištenja. Visoka pH može imati negativan efekat na stabilnost inače stabilne soli nikotina. U ovim slučajevima pH podešavajući agens može biti enkapsuliran ili ugrađen na primer sa polimerom pre njegovog umešavanja sa ostalim komponentana. Takvo enkapsuliranje ili ugrađivanje zaštitiće so nikotina od alkalinih komponenti u pH podešavajućem agensu. So nikotina i pH podešavajući agens umešavaće se samo, tokom upotrebe, kada pljuvačka rastvara i oslobađa komponente u usnu šupljinu.
[0044]Apsorpcija nikotina iz oralne šupljine,tj..transmukozalno preuzimanje, u sistemsku cirkulaciju zavisno je od lokalne pH pljuvačke unutar i u blizini proizvoda koji se koristi. Nikotin će se pretežno apsorbovati preko mukoze u neprotonisanom obliku. Stoga je on poželjan sa lokalnom pH što za rezultat ima visoku frakciju neprotonisanog nikotina. pKa nikotina je okot 7.8 što znači da, na primer, pri pH od oko 8.8 otprilike 90 % nikotina je u neprotonisanom obliku. Podešavanjem pH, lokalna pH pljuvačke može se povećati, a samim tim apsorpcija nikotina je povećana u poređenju sa situacijom kada nije bilo podešavanja pH. Teorijski, što je veća lokalna pH, veća i frakcija neprotonisanog nikotina. Međutim, previše visoka pH može iritirati oralnu mukozu. Dakle, uzimajući u obzir prethodno navedene aspekte, praktična gornja granica pH može biti na primer oko pH 10.
[0045]pH podešavajući agensi podešavaju pH do iznad 6 kada se prah rastvori ili disperguje u prečišćenoj vodi. Na primer, poželjno je obezbediti pH od oko 8.5 kao što je 7.5 do 9.5.
[0046]Prema tome, so nikotina u prahu je u fizički i hemijski stabilnom obliku dok korinsnik ne upotrebi proizvod i on ne dođe u kontakt sa pljuvačkom. Pljuvačka prisutna u usnoj šupljini prodire kroz vrećicu, rastvara so nikotina i pH podešavajući agens u jezgru, i nakon toga transportuje u njoj rastvorene supstance iz vrećice u oralnu šupljinu. Reakcija između pH podešavajućeg agensa i soli nikotina u pljuvačci rezultira formiranjem neprotonisanog nikotina koji može da prodre u oralnu mukozu i postane aposrbovan.
[0047]Proizvod takođe sadrži jedan ili više punilaca. Punilac povećava zapreminu vrećice. Na primer, ukoliko je vrećica premalam može se zaglaviti za usnu i teško se ukloniti nakon upotrebe. Primeri punioca uključuju polisaharide, poliole, šećere, prirodna vlakna, mikrokristalnu celulozu, celulozu i derivate celuloze, i njihove mešavine. Punilac takođe može imati sekundarnu funkciju, kao što je njegova upotreba kao zaslađivača ili arome.
[0048]Punioci sa sekundarnom funkcijom mogu obezbediti poboljšane karakteristike praha kada se radi o proizvodnji proizvoda ili doživljaj praha i efekata praha na korisnika. Tip komponenti i količina različitih komponenti u prahu može varirati u zavisnoti od željenih osobina finalnog proizvoda, na primer kako bi se obezbedio atraktivan ukus ili dobar protok energije. Obično, mešavina može da obuhvata jedan ili više punioca koji imaju funkciju zaslađivača ili arome.
[0049]U poređenju sa proizvodima na bazi duvana, mešavina praha je oslobođena od nitrozamina kao i od ostalih opasnih komponenti koje se normalno mogu naći u duvanu.
[0050]Primeri zaslađivača uključuju mono-, di-, tri- i polisaharide, poliole kao što je manitol, maltitol i ksilitol, prirodne i sintetičke zaslađivače kao što su saharoza, glukoza, dekstroza, maltoza, fruktoza, saharin, aspartam, acesulfam, sukraloza, saharin i ciklamati, i njihove mešavine.
[0051]Primeri aroma uključuju bergamot, eukaliptus, pomorandžu, mandarinu, citrus, limun, pepermint, mentu, mentol, sladić, zimzeleni žbun, duvan, kafu, vanilu, limetu, jabuku, breskvu, i njihove mešavine.
[0052]Prah može i ne mora biti granulisan. Granulisanje može povećati veličinu čestice praha što može na primer smanjiti prašnjavost i poboljšati protok praha. Primer granulacionog agensa je polivinilpirolidin kao što je Kollidon 25.
[0053]Ostali primeri ekscipijenasa dobro su poznati u stanju tehnike i mogu se naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients edited by Rowe, R. C. et al., 4.sup.th edition, Pharmaceutical Press, London 2003, koji je ovde uključen kao referenca.
[0054]Prah se sipa u vrećice i zadržava u njoj njenim zatvaranjem. Idealna vrećica će imati sledeće karakteristike: biće hemijski i fizički stabilna, biće farmaceutski prihvatljiva, biće vodonerastvorna, biće laka za ispunu prahom, a njenim zatvaranjem obezbediće se polupropusan membranski sloj koji će sprečavati prah da izađe iz vrećice, ali će puštati da pljuvačka i u njoj rastvorene komponente iz praha u vrećici, kao što je nikotin, slobodno izađu kroz pomenutu vrećicu.
[0055]Materijal vrećice može biti bilo koji odgovarajući materijal npr. tkani ili netkani materijal (npr. pamuk, vuna, itd.), toplotom zatvorljiva netkana celuloza ili drugi polimerni materijal kao što je sintetički, polusintetički ili prirodni polimerni materijal. Primer odgovarajućeg materijala vrećice je papir izrađen od pulpe i male količine vlažnog agensa za ojačanje.
[0056]Vrećica se smešta usnu šupljinu od strane korisnika. Pljuvačka ulazi u vrećicu, i nikotin i odtale komponente koje su rastvorljive u pljuvačci počinju da se rastvaraju nakon čega se transportuju pljuvačkom iz vrećice u usnu šupljinu gde se nikotin apsorbuju.
[0057]Proizvod može obuhvatati od 50 do 1000 mg pomenutog praha, kao što je 100,150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 ili 950 mg.
Postupak
[0058]Pronalazak se takođe odnosi na postupak proizvodnje proizvoda prema ovom pronalasku.
[0059]Proizvodnja praha u jezgru obuhvata faze obezbeđivanja prahova najmanje jedne slobodne soli nikotina, najmanje jednog pH podešavajućeg agensa i najmanje jednog punioca i umešavanja komponenti. Umešavanje se može izvesti u konvencionalnom mešaču. Može biti poželjna jedna ili više faza prosejavanja radi poboljšanja homogenosti umešavanja.
[0060]Ukoliko je potrebno, pH podešavajući agens može biti enkapsuliran ili ugrađen sapolimerom pre umešavanja sa solju nikotina. To se može izvesti dodavanjem rastvora polimera u pH podešavajući agens, a zatim isparavanjem rastvarača iz praha koji se sastoji od pH podešavajućeg agensa enkapsuliranog ili ugrađenog sa polimerom.
[0061]Ukoliko je bilo koja od komponenti tečnost, može biti poželjna dodatna faza proizvodnje. Tipično, neki ukusi su tečnosti ili rastvori tečnosti te je zbog toga potrebna faza sušenja. Dalje, u zavisnosti od željenih karakteristika, prah se može granulisati, ili ne. Ukoliko se mešavina praha granuliše, na primer radi poboljšanja karakteristika protoka praha, dodaje se faza granulisanja. Ukoliko su, opciono, tečne komponente dodate u prah tokom proizvodnje, neophodno je obezbediti da tečne komponente ne rastvore, makar ne u velikoj meri, so nikotina kako to može rezultirati smanjenom hemijskom stabilnosti. Konačno, prah se smešta u vrećicu koja se zatvara.
[0062]Na ovakav jednostava i kontrolisan način proizvodnje proizvoda moguće obezbediti efektivan proizvod na jeftin i jednostavan način, a sa odličnom stabilnsoti tokom skladištenja.
PRIMERI
[0063]Sledeći primeri predstavljaju ilustraciju ovog pronalaska i ne bi trebalo da ograničavaju obim ovog pronalaska. Stručnjak će, u svetlu ovog opisa, ceniti to da se mnoge promene mogu izvesti u specifičnim opisanim ostvarenjima čime će se i dalje dobiti isti ili sličan rezultat bez udaljavanja od ideje i obima ovog pronalaska.
[0064]U Primerima 1 do 8, predstavljeno je više kompozicija u skladu sa opisanim pronalaskom i opisani su postupci proizvodnje. U Primeru 1 predstavljene su mešavine praha, u Primerima 2 do 8 predstavljene su granulisane serije (uključujući Primere 7 i 8 gde je pH podešavajući agens enkapsuliran sa polimerom).
[0065]U Primeru 9 predstavljena su merenja pH, u Primeru 10 predstavljene su brzine oslobađanja, a u Primeru 11 predstavljena je stabilnost tokom skladištenja za više serija.
PRIMER 1.
[0066]U Tabeli 1 opisano je više kompozicija prema ovom pronalasku.
[0067]Proizvodi sa kompozicijama prema Tabeli 1 proizvedeni su na sledeći način: Komponente su obezbeđene kao prahovi. Prahovi su umešani i prosejani radi formiranja mešavina praha. Mešavine praha ručno su ubačene u vrećice. Ciljane težine ispune po vrećici prikazane su u Tabeli 1. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
PRIMER 2.
[0068]10.0 g Kollidon 25 (polivinilpirolidona) rastvoreno je u 18.0 g etanola. 13.0 g Arome limuna (Firmenich), 2.5 g glicerola i 0.5 g mentola dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0069]Sledeće čvrste komponente umešane su i prosejane radi dobijanja mešavine praha: 12.3 g nikotin bitartrat dihidrata, 185.3 g manitola, 0.4 g Acesulfam K, 16.0 g natrijum bikarbonata i 10.0 g natrijum karbonata.
[0070]Granuliacioni rastvor dodat je mešavini praha umešavanjem. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen na 60°C tokom noći, a nakon toga prosejan.
[0071]Prah je ručno sipan u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici). Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
PRIMER 3.
[0072]70.0 g Kollidon 25 rastvoreno je u 105.0 g etanola. 17.5 g Arome limuna (Firmenich), 7.0 g Arome svežeg peperminta (Firmenich), 3.5 g Arome mandarine (Firmenich) i 1.4 g mentola dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0073]Sledeće čvrste komponente umešane su u planetarnom mikseru i dalje umešavane prosejavanjem radi dobijana mešavine praha: 43.0 g nikotin bitartrat dihidrata, 192.5 g Avicel PH200, 447.3 g manitola, 1.8 g Acesulfam K, 56.0 g natrijum bikarbonata i 35.0 g natrijum karbonata.
[0074]Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0075]Prah je ispunjen u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
PRIMER 4.
[0076]70.0 g Kollidon 25 rastvoreno je u 105.0 g etanola. 21.0 g arome limuna (Firmenich), 8.4 g arome svežeg peperminta (Firmenich), 4.2 g arome mandarine (Firmenich) i 1.8 g mentola dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0077]Sledeće čvrste komponente umešane su u planetarnom mikseru i dalje umešavane prosejavanjem radi dobijana mešavine praha: 43.0 g nikotin bitartrat dihidrata, 385.0 g Avicel PH200, 248.5 g maltitola, 2.3 g Acesulfam K, 56.0 g natrijum bikarbonata i 35.0 g natrijum karbonata.
[0078]Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru. Dodatnih 20 g etanola dodato je nakon dodavanja granulacione tečnosti. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0079]Prah je ispunjen u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna
PRIMER 5.
[0080]70,0 g Kollidon 25 rastvoreno je u 105.0 g etanola. 21.0 g arome limuna (Firmenich), 8.4 g arome svežeg peperminta (Firmenich) i 4.2 g arome mandarine (Firmenich) dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0081]Sledeće čvrste komponente umešane su u planetarnom mikseru i dalje umešavane prosejavanjem radi dobijana mešavine praha: 43.0 g nikotin bitartrat dihidrata, 385.0 g Avicel PH200, 236.3 g maltitola, 2.3 g Acesulfam K, 56.0 g natrijum bikarbonata, 35.0 g natrijum karbonata i 14.0 g Mentol Durarome.
[0082]Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru.
Dodatnih 10 g etanola dodato je nakon dodavanja granulacione tečnosti. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0083]Prah je ispunjen u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
PRIMER 6.
[0084]70.0 g Kollidon 25 rastvoreno je u 105.0 g etanola. 21.0 g arome limuna (Firmenich), 8.4 g arome svežeg peperminta (Firmenich) i 4.2 g arome mandarine (Firmenich) dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0085]Sledeće čvrste komponente umešane su u planetarnom mikseru i dalje umešavane prosejavanjem radi dobijana mešavine praha: 21.5 g nikotin bitartrat dihidrata, 385.0 g Avicel PH200, 257.6 g maltitola, 2.3 g Acesulfam K, 73.5 g natrijum bikarbonata, 17.5 g natrijum karbonata i 14.0 g Mentol Durarome
[0086]Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru. Dodatnih 10 g etanola dodato je nakon dodavanja granulacione tečnosti. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0087]Prah je ispunjen u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
PRIMER 7.
[0088]Enkapsulirani pH podešavajući agens proizveden je na sledeći način: umešano je 480.0 g natrijum bikarbonata i 300.0 g natrijum karbonata. 60.0 g Eudragit L100 rastvoreno je u 342 g etanola. Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0089]70,0 g Kollidon 25 rastvoreno je u 105.0 g etanola. 21.0 g arome limuna (Firmenich), 8.4 g arome svežeg peperminta (Firmenich) i 4.2 g arome mandarine (Firmenich) dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0090]Sledeće čvrste komponente umešane su u planetarnom mikseru i dalje umešavane prosejavanjem radi dobijana mešavine praha: 43.0 g nikotin bitartrat dihidrata, 385.0 g Avicel PH200, 229.3 g maltitola, 2.3 g Acesulfam K, 98,0 g enkapsuliranog pH podešavajućeg agensa i 14.0 g Mentol Durarome.
[0091]Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0092]Prah je ispunjen u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
PRIMER 8.
[0093]70.0 g Kollidon 25 rastvoreno je u 80.0 g etanola. 21.0 g arome limuna (Firmenich), 8.4 g arome svežeg peperminta (Firmenich) i 4.2 g arome mandarine (Firmenich) dodato je radi formiranja homogenog granulacionog rastvora.
[0094]Sledeće čvrste komponente umešane su u planetarnom mikseru i dalje umešavane prosejavanjem radi dobijana mešavine praha: 43.0 g nikotin bitartrat dihidrata, 385.0 g Avicel PH200, 229.3 g maltitola, 2.3 g Acesulfam K i 14.0 g Mentol Durarome
[0095]Granulacioni rastvor polako je dodat u mešavinu praha mešanjem u planetarnom mikseru. Granulat je prosejan i smešten na poslužavnik. Prah je osušen pri ambijentalnim uslovima tokom noći, a zatim prosejan.
[0096]Dobijeni granulat umešan je sa enkapsuliranim pH podešavajućim agensom (opsain u Primeru 7). Na jedan deo granulacionog praha, dodato je 0.126 delova enkapsuliranog pH podešavajućeg agensa.
[0097]Umešani prah je sipan u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna.
[0098]Vrećice sa kompozicijama nikotina proizvedene prema Primerima 2 do 8 sumirane su u Tabeli 2.
PRIMER 9.
[0099]pH je određena za proizvode prema opisanom pronalasku. Vrećica je ubačena u 15.0 g prečišćene vode. Uzorak je umešavan ili protresan, a nakon najmanje 30 minuta pH je izmerena primenom konvencionalnog pH merača. Ispitivani proizvodi opisani su u prethodnim Primerima.
[0100]Primećeno je daje pH ispitanih proizvoda iznad pH 6.
PRIMER 10.
[0101]Prikazano je oslobađanje nikotina iz proizvoda prema opisanom pronalasku. Kao referenca, takođe je prikazano oslobađanje nikotina iz proizvodia koji nisu u skladu sa ovim pronalaskom, a određeno istim postupcima.
Ispitivani uzorci
[0102]Proizvodi prema ovom pronalasku opisani su Primerima 1 do 8 i u Tabelama 1 i 2.
[0103]Takođe su testirana dva referentna proizvoda proizvedena od nikotina koji sadrži prahove ispunjene u vrećice. Međutim, izvor nikotina nije so nikotina kao u opisanom pronalasku, već kombinacije nikotina.
[0104]Prvi referentni proizvod komercijalno je dostupan proizvdo, "Zonnic mint4 mg" kupljen u Švedskoj. Tri serije Zonnic-a su ispitane. Formulacije je bazirana na kombinaciji nikotin-celuloza i sadrži 4 mg nikotina po vrećici. WO 2007/104573 i WO 2010/031552 odnose se na pomenutu kombinaciju nikotin-celuloza za pripremanje vrećice sa kompozicijom nikotina. U ovim patentnim prijavama navedeno je da je kombinacija nikotin-celuloza veoma pogodna za upotrebu u burmut kompozicijama, kako burmut kompozicija sa jedne strane oslobađa nikotin relativno brzo te stoga obezbeđuje brz početak nikotinskog efekta, a sa druge strane obezbeđuje da se sadržaj nikotina kompletno ili gotovo kompletno oslobodi nakon primene u oralnu šupljinu. Stoga je potrebno uporediti oslobađanje nikotina iz proizvoda prema opisanom pronalasku sa oslobađanjem nikotina za proizvod prema pronalasku opisanom u WO 2007/104573 i WO 2010/031552.
[0105]Drugi referentni proizvod baziranje na nikotin polakrileks kompleksu (Amberlite IRP 64). Ovaj
kompleks je komercijalno dostupan i koristi se kod nikotinskih proizvoda namenjenih za smanjivanje ili oprestanak pušenja. Kupljen je od Cambrex, i sadrži 15 % nikotina. U Tabeli 4 prikazane su kompozicije dve referentne serije na bazi nikotin polakrileks kompleksa (Rl i R2). Obe serije su proizvedene unutar korporacije na sličan način kao onaj opisan u Primerima 2-6 sa bitnom razlikom da je korišćen kompleks nikotina, a ne so nikotina.
Experimental postupci
[0106]Nikotinska vrećica uobičajeno se smešta ispod gornje usne gde je ograničena količina pljuvačke dostupna za oslobađanje nikotina. Prema tome, kako bi se imitirala brzina oslobađanja nikotinain vitropoželjno je koristiti eksperimentalne uslove u kojima je samo ograničena količina tečnosti prisutna. U suprotnom, kada se različiti nikotinski proizvodi upoređujuin vitro,redosled dobijenih vremena oslobađanja nikotina ne moraju odgovarati redosledu brzina oslobađanja nikotina pod normalnim korisničkim uslovima.
[0107]Dva eksperimentalna postupka izvedena su kako bi se utvrdila dostava nikotina;ex vivopostupak iin vitropostupak. Za oba postupka, bila je dostupna ograničena količina vodene tečnosti za oslobađanje nikotina iz vrećica.
[0108] Ex vivo.Ex vivoje eksperimentalna tehnika u kojoj se eksperiment izvodiin vivo ,a preostala količina aktivne komponente u proizvodu analizira sein vitro.U ovom primeru, vrećica se drži ispod gornje usne tokom određenog vremena. Odatle se vadi i analizira ostatak nikotina u vrećici. Ovo je izvedeno za različita vremena upotrebe (svaki put primenom nove vrećice).
[0109]Tokom upotrebe, razlilčito rukovanje vrećicom od strane korisnika može rezultirati različitim brzinama oslobađanja nikotina. Prema tome, rukovanje vrećicom trebalo bi da bude standardizovano. Primenjena su dva različita pristupa. U prvom pristupu vrećica je smeštena "centralno" ispod gornje usne i održavana u tom položaju tokom upotrebe. U drugom pristupu, proizvod je smešten ispod gornje usne malo na levoj strani, malo na desnoj strani. Proizvod je zatim pomeran na suprotnu stranu gornje usne svaka četiri minuta. U drugom pristupu u vrećici je dostupno više pljuvačke.
[0110]Nakon upotrebe, vrećica je odmah smeštena u epruvetu koja sadrži 15.0 g prečišćene vode i protresana dok preostali nikotin u vrećici nije rastvoren u vodenoj fazi (minimalno vreme 30 min).
[0111] In vitro.U 140 mm Petrijevu posudu, dodata je određena količina (4.0 g ili 20.0 g) prečišćene vode. 110 mm filter papir (Munktell finoće 00R) smešten je na sredinu posude. To osigurava da je filter papir u potpunosti natopljen prečišćenom vodom i da su svi vazdušni mehuri uklonjeni. Vrećica je smeštena na srrdinu filter papira tokom određenog vreman. Vrećica apsorbuje nešto vode koja rastvara so nikotina i nikotin se oslobađa iz vrećice u spoljnu vodenu fazu. Nakon upotrebe, vrećica je odmah smeštena u epruvetu koja sadrži 15.0 g prečišćene vode i protresana je dok preostali nikotin u vrećici nije rastvoren u vodenoj fazi (minimalno vreme 30 min).
[0112] Analitički postupak.Preostali sadržaj nikotina u svakoj pojedinačnoj nikotinskoj vrećici određen je na isti način kao i zaex vivoiin vitrouzorke: Nikotin koji sadrži vodenu fazu u ispitnoj epruveti razblažen je do određene koncentracije. UV absorbancija rastvora određena je pri 260 nm. Koncentracija nikotina izračunata je primenom kalibracione krive i izračunata je preostala količina nikotina u vrećici. UV postupak je nespecifičan za nikotin. Prema tome, ostale supstance u vrećici koje su takođe imali apsorpciju pri 260 nm mogu uvesti manju grešku u određivanju nikotina.
[0113]Sadržaj nikotina takođe je određen na isti način kao za većinu nekorišćenih nikotinskih vrećica iz iste serije. Iz sledeće jednačine izračunata je frakcija oslobođenog nikotina za vreme t:
Rezultati
[0114]U Tabeli 5 ispod prikazani su X0siobođeno(6) i Aoslobođeno(16) (frakcija oslobođenog nikotina za upotrebljene vrećice nakon 6 minuta i 16 minuta vremena upotrebe). Na primer, kada je analizirana i izračunata prema gore opisanim postupcima, Zonnic referentna serija 09E56 oslobodila je 21 procenat nikotinskog sadržaja nakon 16 minutes uex vivotestu u kojem je vrećica pomerana svakih četiri minuta od strane korisnika.
[0115]U svim eksperimentalnim uslovima, oslobađanje nikotina za proizvode prema ovom pronalasku je brže od referentnih proizvoda, i za referentni proizvod na bazi kombinacije nikotin-celuloza i za referentni proizvod na bazi nikotin polakrileks kompleksa.
[0116]Pod eksperimentalnim uslovima korišćenih uin vitrotestu sa 20.0 g prečišćene vode, obezbeđeno je najbrže oslobađanje nikotina. Nakon 16 minuta vremena upotrebe oslobađanje nikotina je kompletnije za proizvode prema ovom pronalasku, i u svim slučajevima, osim jednog, iznosi iznad 70 %. Sa druge strane, kod referentnih proizvoda, oslobađanje nikotina je blizu 30 - 35 % pod istim ekperimentalnim uslovima. To pokazuje da je za gotovo kompletnu dostavu nikotina iz vrećica, potrebna manja količina tečnosti ili kraće vreme za proizvode prema ovom pronalasku u poređenju sa referentnim proizvodima.
[0117]Za neke proizvode, oslobađanje nikotina mereno je i za druga vremena upotrebe, čak do 64 minuta. Predviđeno je da je normalno vreme upotrebe za vrećicu iznosi oko 30 do 60 minuta. Poželjno je da je dostava nikotina završena ukoliko je to moguće nakon normalnog vremena upotrebe. Na Fig. 1 prikazana je dostava nikotina za vremena dostave do 64 minuta za serije opisane u Primeru 3 (nazvana TO-025 na crtežu) i Primeru 4 (nazvana TO-042 na crtežu), kao i serija Zonnic 09E56. Eksperimentalni uslovi suex vivoispitivanje sa dva ispitanika, a rezultati su prikazani kao prosečne vrednosti ova dva ispitanika. U pitanju su ista dva ispitanika kao iz Tabele 5. Ispitanicima je data instrukcija da menjaju položaj vrećice svaka četiri minuta sa leve strane na desnu stranu gornje usne. Primećeno je da je oslobađanje nikotina za uzorke prema ovom pronalasku, generalno, veće nego za uzorke Zonnic-a. Određenije, za vremena upotrebe od 32 minuta i 64 minuta, dostava nikotina je kompletnija za formulacije prema ovom pronalasku u odnosu na Zonnic.
[0118]Na Fig. 2 prikazana je dostava nikotina za vremena upotrebe od do 64 minuta za serije opisane u Primeru 3 (nazvana TO-025 na crtežu) i seriju Zonnic 09E56. Eksperimentalni uslovi suin vitroispitivanje i za 4.0 g vode i za 20.0 g vode. Pojavio se isti obrazac kao i zaex vivoispitivanje. Oslobađanje nikotina je brže i kompletnije za proizvod prema ovom pronalasku u odnosu na Zonnic proizvod.
PRIMER 11.
[0119]Proizvodi prema ovom pronalasku uskladišteni su na 25°C/60 % RH tokom 3 meseca. Proizvodi degradacije iz bikotina određeni su referzno-faznom tečnom hromatografijom. Sadržaj proizvoda degradacije u vrećici određenje na Gemini C 18 koloni korišćenjem mobilne faze koja se sastoji od fosfatnog pufera pH 10.0 i acetonitrila.
[0120]Podudaranje vremena zadržavanja za proizvode degradacije u uzorcima i vremena zadržavanja za:
• prazan rastvor (samo mobilna faza)
• uzorke sa istim ekscepijensima, ali bez ikakvog nikotin bitartrat dihidrata
• uzorke nikotin bitartrat dihidrata
poslužili su za test identifikovanja za proizvode degradacije.
[0121]Ispitani su sledeći uzorci:
[0122]Ove dve serije proizvedene su na sledeći način: Enkapsulirani pH podešavajući agens proizveden je u skladu sa postupkom opisanom u Primeru 7.
[0123]Tečne komponente (GL) umešane su (zajedno sa etanolom koji odgovara 30 mg/vrećica) u homogeni rastvor. Komponente praha (P) su umešane u planetarnom mikseru i prosejane. Granulaciona tečnost je polako dodata mešavini praha uz mešanje. Granulat je prosejan i osušen na poslužavniku pod ambijentalnim uslovima.
[0124]Prah je ispunjen u vrećice (ciljana težina ispune 250 mg praha po vrećici) primenom korporativne mašine za punjenje vrećica. Vrećica je izrađena od papira dugog vlakna. Ispunjene vrećice su uskladištene u plastične kontejnere koji propuštaju vlagu..
[0125]Dobijeni su sledeći rezultati:
Nisu primećeni ikakvi proizvodi degradacije u bilo kom od uzoraka uskladištenih na 25°C/60 % RH nakon jednog ili tri meseca skladištenja. Svi primećeni pikovi u hromatografima mogu se odnositi na nikotin bitartrat dihidrat, ekscipijense i mobilnu fazu.
[0126]Ovo pokazuje da je so nikotina, nikotin bitartrat dihidrat, stabilna i u proizvodu prema ovom pronalasku.

Claims (21)

1. Proizvod za oralnu dostavu nikotina koji sadrži jezgro koje obuhvata prah a) najmanje jedne slobodne soli nikotina b) najmanje jednog pH podešavajućeg agensa c) najmanje jednog punioca i vodonerastvornu vrećicu, pri čemu je pomenuta vrećica propustljiva za pljuvačku i za u njoj rastvorene delove praha, gde pomenuti proizvod nakon kontakta sa prečišćenom vodom daje pH od najmanje 6.
2. Proizvod prema zahtevu 1, u kojem je pomenuta so nikotina rastvorna u vodi.
3. Proizvod prema zahtevima 1- 2, u kojem je pomenuta so nikotina odabrana iz grupe koja se sastoji od nikotin hidrohlorida, nikotin dihidrohlorida, nikotin monotartrata, nikotin bitartrata, nikotin bitartrat dihidrata, nikotin sulfata, nikotin cink hlorid monohidrata i nikotin salicilata, i njihovih mešavina.
4. Proizvod prema zahtevu 3, u kojem je pomenuta so nikotina nikotin bitartrat dihidrat.
5. Proizvod prema zahtevima 1-4, u kojem je pomenuti pH podešavajući agens odabran iz grupe koja se sastoji od karbonata koji uključuju monokarbonat, bikarbonat i seskvikarbonat, acetata, glicinata, glukonata, borata, glicerofosfata ili citrata alkalnih metala ili amonijuma, fosfatne sisteme koji uključuju monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat i trihidrogenfosfat, metalne hidrokside kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, i njihove mešavine.
6. Proizvod prema zahtevu 5, u kojem je pomenuti pH podešavajući agens natrijum bikarbonat ili natrijum karbonat, i njihove mešavine.
7. Proizvod prema zahtevima 5-6, u kojem je pomenuti pH podešavajući agens enkapsuliran ili ugrađen.
8. Proizvod prema zahtevu 7, u kojem je pomenuti pH podešavajući agens enkapsuliran ili ugrađen sa polimerom koji fizički odvaja pH podešavajući agens od soli nikotina.
9. Proizvod prema zahtevima 1-8, u kojem je pomenuti punilac odabran iz grupe koja se sastoji od polisaharida, poliola, šećera, prirodnih vlakana, mikrokristalne celuloze, celuloze i derivata celuloze, i njihovih mešavina.
10. Proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojem pomenuti proizvod obuhvata najmanje jedan punilac koji je zaslađivač ili aromatizujući agens.
11. Proizvod prema zahtevu 10 u kojem je pomenuti zaslađivač odabran iz grupe koja se sastoji od mono-, di-, tri- i polisaharida , poliola kao što su manitol i maltitol, prirodnih i sintetičkih zaslađivača kao što je saharoza, glukoza, dekstroza, maltoza, fruktoza, saharin, aspartam, acesulfam, sukraloza, saharin i ciklamati, i njihovih mešavina.
12. Proizvod prema zahtevu 10 u kojem je pomenuti aromatizujući agens odabran iz grupe koja se sastoji od bergamota, eukaliptusa, pomorandže, mandarine, citrusa, limuna, peperminta, mente, mentola, sladića, zimzelenog žbuna, duvana, kafe, vanile, limete, jabuke, breskve, i njihovih mešavina.
13. Proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojem se pomenuta vrećica proizvodi od materijala koji je odabran iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih membranskih materijala.
14. Proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojem pomenuti proizvod obuhvata nikotin u količini od 0.1 do 10 mg po jediničnoj dozi izračunato kao nikotinska baza.
15. Proizvod prema zahtevu 14, u kojem pomenuti proizvod obuhvata nikotin u količini od 0.5,1.0,1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0 ili 9.0 mg po jediničnoj dozi izračunato kao nikotinska baza.
16. Proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojem pomenuti proizvod obuhvata od 50 mg do 1000 mg pomenutog praha.
17. Proizvod prema zahtevu 16, u kojem pomenuti proizvod obuhvata 100,150, 200, 250, 300, 350,400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 ili 950 mg pomenutog praha.
18. Proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojem je pomenuti prah granulisan.
19. Postupak za izradu proizvoda koji obuhvata faze a) obezbeđivanja praha najmanje jedne slobodne soli nikotina i najmanje jednog pH podešavajućeg agensa i najmanje jednog punioca, i vodonerastvorne vrećice b) dobijanje proizvoda prema bilo kom od zahteva 1-18.
20. Postupak prema zahtevu 19 u kojem pomenuti postupak obuhvata dodatne faze enkapsuliranja ili ugrađivanja pH podešavajućeg agensa.
21. Postupak prema zahtevima 19-20 u kojem pomenuti postupak obuhvata dodatnu fazu granulisanja praha.
RS20160789A 2011-03-29 2012-03-28 Vrećica koja sadrži nikotin u obliku slobodne soli RS55329B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1150273A SE535587C2 (sv) 2011-03-29 2011-03-29 Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse
US201161470264P 2011-03-31 2011-03-31
EP12765290.7A EP2691096B8 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in free salt form
PCT/SE2012/050336 WO2012134380A1 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in free salt form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55329B1 true RS55329B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=46888836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160789A RS55329B1 (sr) 2011-03-29 2012-03-28 Vrećica koja sadrži nikotin u obliku slobodne soli

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9161908B2 (sr)
EP (1) EP2691096B8 (sr)
JP (1) JP6047697B2 (sr)
KR (1) KR101908157B1 (sr)
CN (1) CN103491958B (sr)
CA (1) CA2831715C (sr)
CY (1) CY1121328T1 (sr)
DK (1) DK2691096T3 (sr)
ES (1) ES2595158T3 (sr)
HR (1) HRP20161228T1 (sr)
HU (1) HUE029642T2 (sr)
LT (1) LT2691096T (sr)
PL (1) PL2691096T3 (sr)
PT (1) PT2691096T (sr)
RS (1) RS55329B1 (sr)
RU (1) RU2608902C2 (sr)
SE (1) SE535587C2 (sr)
SI (1) SI2691096T1 (sr)
SM (1) SMT201600348B (sr)
WO (1) WO2012134380A1 (sr)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8991402B2 (en) 2007-12-18 2015-03-31 Pax Labs, Inc. Aerosol devices and methods for inhaling a substance and uses thereof
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
US8859485B2 (en) 2010-12-17 2014-10-14 Dow Global Technologies Llc Ethylene acrylic acid copolymer aqueous dispersions for fragrance release in laundry detergents
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
SE536491C2 (sv) 2012-03-26 2013-12-27 Bionicotine Ab Påse innehållande nikotin och en tuggummikomposition
US20140255452A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Niconovum Usa, Inc. Method and apparatus for differentiating oral pouch products
KR102490695B1 (ko) 2013-05-06 2023-01-19 쥴 랩스, 인크. 에어로졸 장치를 위한 니코틴 염 제제 및 그 방법
EP4552512A3 (en) 2013-12-05 2025-07-02 Juul Labs, Inc. Nicotine liquid formulations for aerosol devices and methods thereof
WO2015090337A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Fertin Pharma A/S Nicotine powder composition
WO2015193379A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Swedish Match North Europe Ab A tobacco or non-tobacco product comprising magnesium carbonate
GB201411526D0 (en) * 2014-06-27 2014-08-13 British American Tobacco Co Powder
US11019840B2 (en) 2014-07-02 2021-06-01 R.J. Reynolds Tobacco Company Oral pouch products
US10959456B2 (en) 2014-09-12 2021-03-30 R.J. Reynolds Tobacco Company Nonwoven pouch comprising heat sealable binder fiber
GB201418817D0 (en) 2014-10-22 2014-12-03 British American Tobacco Co Apparatus and method for generating an inhalable medium, and a cartridge for use therewith
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
GB2532062A (en) 2014-11-07 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Container
US20160157515A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco pouch
GB201503411D0 (en) 2015-02-27 2015-04-15 British American Tobacco Co Apparatus and method for generating an inhalable medium, and a cartridge for use therewith
CN104824823B (zh) * 2015-03-13 2017-11-28 广东中烟工业有限责任公司 提升再造烟叶感官质量的方法
NO20160640A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-18 Swedish Match North Europe Ab Oral pouched product having a rectangular shape
USD837447S1 (en) 2015-04-17 2019-01-01 Swedish Match North Europe Ab Oral snuff package
US10327472B2 (en) 2015-09-25 2019-06-25 Altria Client Services Llc Pre-vaporization formulation for controlling acidity in an e-vaping device
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
RU2711937C2 (ru) 2015-12-02 2020-01-23 Свидиш Мэтч Норт Юроп Аб Способ изготовления пакетированного изделия из снаффа для орального использования
PT3383203T (pt) 2015-12-02 2020-06-30 Swedish Match North Europe Ab Um produto de inalação oral em bolsa
US10532046B2 (en) * 2015-12-03 2020-01-14 Niconovum Usa, Inc. Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions
EP3192380B1 (en) 2016-01-12 2020-11-11 Swedish Match North Europe AB Oral pouched product
GB201618481D0 (en) 2016-11-02 2016-12-14 British American Tobacco Investments Ltd Aerosol provision article
WO2018087870A1 (ja) * 2016-11-10 2018-05-17 日本たばこ産業株式会社 球状の粉末凝集体及びその製造方法
EP3330190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-06 Swedish Match North Europe AB Method and arrangement for portion-packing of an oral pouched snuff product
PL3614869T3 (pl) 2017-04-24 2025-02-10 Swedish Match North Europe Ab Aromatyzowany wilgotny doustny produkt nikotynowy w saszetce zawierający trójgliceryd
CN107319629A (zh) * 2017-06-16 2017-11-07 云南中烟工业有限责任公司 一种烟碱复合盐袋装口含烟及其制备方法
CN107259635A (zh) * 2017-06-16 2017-10-20 云南中烟工业有限责任公司 一种烟碱复合盐含化片及其制备方法
CN107334179A (zh) * 2017-06-16 2017-11-10 云南中烟工业有限责任公司 一种含烟碱复合盐的胶基型嚼烟及其制备方法
EP3641731A1 (en) * 2017-06-23 2020-04-29 Fertin Pharma A/S Nicotine pouch
CN107536099A (zh) * 2017-09-14 2018-01-05 昌宁德康生物科技（深圳）有限公司 一种尼古丁盐及其制备方法
WO2019110072A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Fertin Pharma A/S Nicotine tablet
CA3085065C (en) 2017-12-08 2023-12-05 Fertin Pharma A/S Formulations providing high nicotine concentrations
CA3085204C (en) 2017-12-15 2023-01-17 Swedish Match North Europe Ab A flavoured moist oral pouched nicotine product comprising monoglyceride
CN108323791B (zh) * 2018-01-03 2021-02-12 云南中烟工业有限责任公司 一种尼古丁-氧化锌复合物、其制备方法及包含其的烟草制品
GB201812373D0 (en) 2018-07-30 2018-09-12 Nicoventures Trading Ltd Generation of an inhalable medium
GB201812372D0 (en) * 2018-07-30 2018-09-12 Nicoventures Trading Ltd Tobacco blend
GB201817859D0 (en) * 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
US10952460B2 (en) * 2018-11-05 2021-03-23 Blesst Boyz LLC Composition for a tobacco-free chew and method of manufacturing same
JP2022519542A (ja) 2019-02-01 2022-03-24 スウィーディッシュ・マッチ・ノース・ヨーロップ・アーベー ｐＨ調整剤を含む経口用ニコチン製品
SE543560C2 (en) 2019-02-19 2021-03-30 Swedish Match North Europe Ab A packaging material and an oral pouched snuff product
SE542990C2 (en) 2019-03-18 2020-09-22 Swedish Match North Europe Ab A packaging material and an oral pouched nicotine product
US11877590B2 (en) 2019-03-27 2024-01-23 Fiedler & Lundgren Ab Smokeless tobacco composition
BR112021024354A2 (pt) * 2019-06-07 2022-01-11 Ncp Nextgen As Produto em bolsa oral e método para fabricar um produto em bolsa oral
DK180339B1 (en) 2019-06-07 2020-12-18 Ncp Nextgen As Nicotine pouch composition and pouch comprising such
KR20220027943A (ko) * 2019-07-05 2022-03-08 스웨디쉬 매치 노스 유럽 에이비 니코틴 함유 입자를 포함하는 충전 재료를 포함하는 경구 파우치형 니코틴 제품
US12342847B2 (en) 2019-09-11 2025-07-01 Nicoventures Trading Limited Oral product with cellulosic flavor stabilizer
US12213510B2 (en) 2019-09-11 2025-02-04 Nicoventures Trading Limited Pouched products with enhanced flavor stability
SE1951054A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-19 Enorama Pharma Ab Nicotine pouch
RS64944B1 (sr) * 2019-11-20 2024-01-31 Swedish Match North Europe Ab Nikotinski proizvod u kesici za oralnu upotrebu koji uključuje punjenje koje sadrži čestice nikotina
US12310959B2 (en) 2019-12-09 2025-05-27 Nicoventures Trading Limited Oral compositions with reduced water content
US11969502B2 (en) 2019-12-09 2024-04-30 Nicoventures Trading Limited Oral products
US12439949B2 (en) 2019-12-09 2025-10-14 Nicoventures Trading Limited Oral compositions with reduced water activity
US12171872B2 (en) 2019-12-09 2024-12-24 Nicoventures Trading Limited Oral compositions and methods of manufacture
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US12550928B2 (en) 2019-12-09 2026-02-17 Nicoventures Trading Limited Liquid oral composition
US12520867B2 (en) 2019-12-09 2026-01-13 Nicoventures Trading Limited Buffered oral compositions
BR112022010981A2 (pt) 2019-12-09 2022-08-23 Nicoventures Trading Ltd Produto oral em uma bolsa porosa compreendendo um material de velo
US11883527B2 (en) 2019-12-09 2024-01-30 Nicoventures Trading Limited Oral composition and method of manufacture
EP4072347B1 (en) 2019-12-09 2025-02-12 Nicoventures Trading Limited Fleece for oral product with releasable component
US11889856B2 (en) 2019-12-09 2024-02-06 Nicoventures Trading Limited Oral foam composition
US20220304921A1 (en) * 2019-12-09 2022-09-29 Nicoventures Trading Limited Pouched products
US11617744B2 (en) 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
US12439952B2 (en) 2019-12-09 2025-10-14 Nicoventures Trading Limited Moist oral compositions
US12137723B2 (en) 2019-12-09 2024-11-12 Nicoventures Trading Limited Oral products with active ingredient combinations
US20220304366A1 (en) * 2019-12-09 2022-09-29 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
PH12022551272A1 (en) 2019-12-09 2023-11-29 Nicoventures Trading Ltd Oral product with dissolvable component
EP4072348A2 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Nicoventures Trading Limited Stimulus-responsive pouch
US12151023B2 (en) 2019-12-09 2024-11-26 Nicoventures Trading Limited Oral composition with beet material
JP2023504756A (ja) 2019-12-09 2023-02-06 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド カンナビノイドを含む口腔用製品
EP4072338A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Nicoventures Trading Limited Agents for oral composition
US12433321B2 (en) 2019-12-09 2025-10-07 Nicoventures Trading Limited Oral composition with beet material
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
CA3159451A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Savannah JOHNSON Pouched products with heat sealable binder
US11672862B2 (en) * 2019-12-09 2023-06-13 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
US20210169138A1 (en) 2019-12-09 2021-06-10 Nicoventures Trading Limited Fibrous fleece material
US12599160B2 (en) 2019-12-09 2026-04-14 Nicoventures Trading Limited Lipid-containing oral composition
US12491250B2 (en) 2019-12-09 2025-12-09 Nicoventures Trading Limited Oral composition with nanocrystalline cellulose
KR20220119101A (ko) 2019-12-19 2022-08-26 쥴 랩스, 인크. 유기 기반 니코틴 겔 조성물
EP4076026A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Juul Labs, Inc. Metal oxide-based gel nicotine compositions
CA3164639A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Juul Labs, Inc. Hydrated ionic clay and tobacco material compositions
US11712059B2 (en) 2020-02-24 2023-08-01 Nicoventures Trading Limited Beaded tobacco material and related method of manufacture
US12016369B2 (en) 2020-04-14 2024-06-25 Nicoventures Trading Limited Regenerated cellulose substrate for aerosol delivery device
WO2021219624A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Jt International Sa A nicotine oral delivery product
SE544672C2 (en) * 2020-05-07 2022-10-11 Liw Innovation Ab New compositions for oral or nasal use
SE545479C2 (en) 2020-06-03 2023-09-26 Swedish Match North Europe Ab A packaging material made of wetlaid nonwoven and a pouched product for oral use
CA3181912A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Anthony Richard Gerardi Effervescent oral composition comprising an active ingredient
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
WO2022132018A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Liw Innovation Ab A new powder composition
US11382861B1 (en) 2020-12-17 2022-07-12 Nirajkumar Karneshbhai Patel Nicotine pouch
PL4018846T3 (pl) * 2020-12-22 2024-11-25 Swedish Match North Europe Ab Wyrób w saszetkach do użytku doustnego zawierający materiał pokrywający przepuszczalny dla cieczy oraz materiał wypełniający zawierający cząstki pierwszego rodzaju
EP4018848B1 (en) * 2020-12-22 2024-09-18 Swedish Match North Europe AB A pouched product for oral use comprising a liquid permeable cover material and a filling material
US20220232881A1 (en) 2021-01-28 2022-07-28 Nicoventures Trading Limited Method for sealing pouches
EP4307927A1 (en) 2021-03-19 2024-01-24 Nicoventures Trading Limited Beaded substrates for aerosol delivery devices
USD1081739S1 (en) 2021-04-06 2025-07-01 Altria Client Services Llc Die for gum forming
GB202105305D0 (en) * 2021-04-14 2021-05-26 Zanoprima Lifesciences Ltd Supported nicotine composition
EP4094594A1 (en) 2021-05-25 2022-11-30 Consumer Brands International s.r.o. A filing of a nicotine formulation, in particular a nicotine sachet and the method of its manufacture, and a mixture of nicotine salts and the method of its manufacture
EP4094593A1 (en) 2021-05-28 2022-11-30 Swedish Match North Europe AB A flavoured moist oral pouched nicotine product comprising ethyl cellulose
MX2023015529A (es) 2021-06-25 2024-03-05 Nicoventures Trading Ltd Productos orales y metodo de fabricacion.
JP2024530905A (ja) 2021-07-30 2024-08-27 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド 微結晶性セルロースを含むエアロゾル生成基材
CA3233375A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Michael Zawadzki Oral product with a basic amine and an ion pairing agent
DE112022004882T5 (de) 2021-10-13 2024-08-01 Wm19 Holding Ag Nikotinsalz umfassende orale formulierungen
WO2023084499A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Nicoventures Trading Limited Products with enhanced sensory characteristics
WO2023089771A1 (ja) * 2021-11-19 2023-05-25 日本たばこ産業株式会社 ニコチン含有組成物におけるニコチン分布の分析方法
EP4193849A1 (en) 2021-12-07 2023-06-14 Swedish Match North Europe AB An oral smokeless product comprising an active agent and/or a flavour
DK181550B1 (en) * 2022-01-28 2024-05-02 Mac Baren Tobacco Company As Method for producing a pouch composition
US12295412B2 (en) 2022-01-28 2025-05-13 Altria Client Services Llc Oral pouch product
KR20250011902A (ko) 2022-04-01 2025-01-22 엠플리큐어 아베 (퍼블릭) 니코틴 제제
CA3246974A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 EMPLICURE AB (publ) ALKALINE INTRAORAL PRODUCTS
JP2025513763A (ja) 2022-04-01 2025-04-30 エンプリキュア アクチエボラゲット（ピーユービーエル） 口腔内用製剤、透過性密封バッグ、錠剤、方法、及びその使用
CA3247270A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Nicoventures Trading Limited PRODUCTS IN BAGS WITH HEAT-SEALABLE BINDER
EP4256979B1 (en) 2022-04-07 2024-09-11 Swedish Match North Europe AB Pouched product for oral use
CN115119953B (zh) * 2022-06-23 2023-07-14 火柴人(深圳)新材料技术有限责任公司 一种茶叶本草唇烟及其生产工艺
WO2024050253A2 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 Pocket Tea, Llc User-adaptive oral pouch and method of use
US12558295B2 (en) 2022-09-17 2026-02-24 Brendan Edward Clark Oral pouch
WO2024095163A1 (en) * 2022-11-01 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent
CN115989891A (zh) * 2023-02-09 2023-04-21 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种尼古丁盐口含制品及其制备方法
DK181726B1 (en) * 2023-04-03 2024-11-08 Fertin Pharma As Pouch with crosslinked alginate
JPWO2024209684A1 (sr) * 2023-04-07 2024-10-10
CN116268530A (zh) * 2023-04-12 2023-06-23 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种包含ph调节剂包合物的尼古丁口含制品及其制备方法
KR20240157168A (ko) 2023-04-24 2024-11-01 주식회사 케이티앤지 바인더를 사용하는 파우치 충진 물질의 제조 방법
CN116725219A (zh) * 2023-06-15 2023-09-12 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种用于口含制品的缓释型pH调节剂及其应用
WO2025056129A1 (en) * 2023-09-12 2025-03-20 Fertin Pharma A/S Orally disintegrating nicotine tablet for use under lip
US12310395B1 (en) 2024-05-20 2025-05-27 Jerry Wayne Ross Oral formulations of kava and nicotine

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9100277A (es) * 1990-07-23 1992-02-28 Alza Corp Dispositivo osmotico oral para aplicar nicotina
FR2792200B3 (fr) * 1999-04-16 2001-06-08 Unicliffe Ltd Substitut du tabac sous forme d'un comprime ou d'une pastille a sucer
US8256433B2 (en) * 1999-07-16 2012-09-04 Aradigm Corporation Systems and methods for effecting cessation of tobacco use
US20040037879A1 (en) 2001-11-02 2004-02-26 Adusumilli Prasad S. Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings
US20050061339A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-24 Henri Hansson Tobacco and/or tobacco substitute composition for use as a snuff in the oral cavity
PT1578422E (pt) * 2002-12-20 2007-06-14 Niconovum Ab Material particulado contendo nicotina fisicamente e quimicamente estável
EP1617823B1 (en) * 2003-01-24 2019-01-09 Nicachet AB A pouch comprising a nicotine composition for transmucosal delivery
SE0302947D0 (sv) * 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
AU2004269986A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-17 Pfizer Consumer Healthcare Health Ab Nicotine formulations and use thereof
CN101528199B (zh) 2006-03-16 2013-05-29 尼科诺瓦姆股份公司 改良的鼻烟组合物
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
WO2010104464A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Excellens Tech. Products Aps Oral delivery product
US20110268809A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US8529914B2 (en) * 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive

Also Published As

Publication number Publication date
EP2691096A4 (en) 2014-09-24
SE1150273A1 (sv) 2012-09-30
KR20140050599A (ko) 2014-04-29
EP2691096A1 (en) 2014-02-05
PT2691096T (pt) 2016-10-18
US9402810B2 (en) 2016-08-02
EP2691096B1 (en) 2016-07-13
DK2691096T3 (en) 2016-10-10
SMT201600348B (it) 2016-11-10
KR101908157B1 (ko) 2018-10-15
ES2595158T3 (es) 2016-12-28
HRP20161228T1 (hr) 2016-12-02
WO2012134380A1 (en) 2012-10-04
CA2831715A1 (en) 2012-10-04
EP2691096B8 (en) 2016-09-21
JP6047697B2 (ja) 2016-12-21
CA2831715C (en) 2019-12-31
JP2014509645A (ja) 2014-04-21
CN103491958A (zh) 2014-01-01
US9161908B2 (en) 2015-10-20
RU2013145288A (ru) 2015-05-10
LT2691096T (lt) 2016-10-10
HUE029642T2 (en) 2017-02-28
US20150272878A1 (en) 2015-10-01
CN103491958B (zh) 2017-06-13
CY1121328T1 (el) 2020-05-29
SI2691096T1 (sl) 2017-01-31
RU2608902C2 (ru) 2017-01-26
SE535587C2 (sv) 2012-10-02
PL2691096T3 (pl) 2017-02-28
US20140017286A1 (en) 2014-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55329B1 (sr) Vrećica koja sadrži nikotin u obliku slobodne soli
US20230009314A1 (en) Snuff composition
DK2830622T3 (en) NICOTINE PRODUCT FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING A POWDER CONTAINED IN A VANDU-SOLUBLE BAG, WHICH POWDER CONTAINS NICOTINE AND A CHEMICAL GUM COMPOSITION
CA2736531C (en) Process for preparing snuff composition
RS64944B1 (sr) Nikotinski proizvod u kesici za oralnu upotrebu koji uključuje punjenje koje sadrži čestice nikotina
JP2022548626A (ja) ニコチンパウチ