RS55345B1 - Postupak pripreme derivata karboksilne kiseline i njihovih intermedijara - Google Patents

Postupak pripreme derivata karboksilne kiseline i njihovih intermedijara

Info

Publication number
RS55345B1
RS55345B1 RS20160957A RSP20160957A RS55345B1 RS 55345 B1 RS55345 B1 RS 55345B1 RS 20160957 A RS20160957 A RS 20160957A RS P20160957 A RSP20160957 A RS P20160957A RS 55345 B1 RS55345 B1 RS 55345B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
hydroxy
acid
diphenylpropionic acid
mixture
Prior art date
Application number
RS20160957A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolas Tesson
Castaño Montserrat Trilla
Original Assignee
Kern Pharma S L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kern Pharma S L filed Critical Kern Pharma S L
Publication of RS55345B1 publication Critical patent/RS55345B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za pripremanje nekih derivata karboksilne kiseline putem rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline, kao na primer Ambrisentana ili Darusentana. On se takođe odnosi na nove kokristale korisne u takvom postupku pripreme.
STANJE TEHNIKE
[0002]Ambrisentan je Međunarodni nezaštićeni naziv (INN) naziva (25)-2-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksi]-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline, i ima CAS Br. 177036-94-1. Ona fukncioniše kao antagonist receptora endotelina, i selektivna je za receptor endotelina tipa A (ETA). Ona je lek indikovan za upotrebu u tretiranju plućne hipertenzije.
[0003]Struktura Ambrisentana odgovara formuli (I):
[0004]U stanju tehnike poznati su razni postupci za pripremu Ambrisentana i njegovih soli.
[0005]Ambrisentan je prvo opisan u patentnoj familiji od US5932730-BASF. U ovom patentu opisana je faza rastvaranja na laboratorijskoj skali 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline korišćenjem bilo L-prolinemetilestra (pogledati i Primer 10) ili (S)-l-(4-nitrofenil)etilamina (pogledati i Primer 11) kao agensi za rastvaranje. U prvom slučaju, diastereoizomerna so (/?)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline je kristalizovana i odvojena, a zatim je iz matične tečnosti naknadno izolovana (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (35% prinos iz racemskog -100% ee). U drugom slučaju, odgovarajuća diastereoizomerna so je kristalizovana iz metil tert-butil etar/aceton, i naknadno konvertovana u slobodnu kiselinu (35% prinos iz racemskog - 99.8% ee).
[0006]Nažalost, ovi agensi za rastvaranje su veoma skupi i nisu poželjni za masovnu proizvodnju. Dodatno, metil prolinat se ne može potpuno reciklirati budući da slobodan metil prolinat ima tendenciju da formira diketopiperazine (pogledati i npr. R. Jansen et al., Organic Method Research & Development, 2001, vol. 5, pp.16-22). Sa druge strane, u US6559338 istog prijavioca navedeno je da kada se opisana reakcija pveća, dodatne radne faze postaju neophodne kako bi se obezbedila visoka optička čistoća budući da se diastereoizomerna so sa (5)-l-(4-nitrofenil)etilaminom teško kristališe i ne može se odmah filtrirati. Kao posledica toga, deo matične tečnosti ostaje u kristalima zajedno sa enantiomerom koji treba da se odvoji. Tek kada se kristali dodatno umešavaju u rezervoaru zajedno sa svežim rastvaračem, i kada se kristali koji su filtrirani još jednom višestruko isprani, može se dobiti željena optička čistoća.
[0007]US6559338 opisuje postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline upotrebom optički aktivnog baznog (S)-l-(4-hlorofenil)etilamina. U Primeru 1, postupak rastvaranja izvodi se primenom tert-butilmetiletar/metanol kao rastvarači, a jedne od formiranih diastereomernih soli odvaja se u prinosu od 36% i ee >99.5%. Prijavljeno je da je problem filtriranja rešen ovim agensom. Međutim, ovaj rastvarajući agens je veoma skup i nije poželjan za masovnu proizvodnju.
[0008]Drugi postupci rastvaranja takođe su opisani u stanju tehnike. Tako, VVO2012017441A1-NATCO Pharma Ltd opisuje poboljšani postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline sa (S)-l-(4-nitrofenil)etilaminom (kao i US5932730). U skladu sa ovim Primerom, dobijeno je jedinjenje hemijske čistoće od 99.97% i hiralne čistoće od 99.98% sa prinosom od 27.5% u ovoj fazi ukupnog postupka.
[0009]WO2011004402A2-Cadila Healthcare Limited opisuje postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3.3- difenilpropionske kiseline upotrebom hiralnog amina, određenije, (5)-3-metoksifeniletilamin ili (/?)-2.4- dihlorofeniletilamin, a tako dobijene diastereoizomerne soli mou se direktno upotrebiti u sledećpj fazi alkilacije radi formiranja Ambrisentana. U skladu sa Primerima, u fazi alkilacije A/,A/-dimetilformamid koristi se kao rastvarač, što ukazuje da će ponovo dobijanje hiralnog amina najverovatnije biti teško za izvođenje.
[0010]Konačno, VVO2010070658A2-MSN Laboratories Ltd takođe opisuje postupak za pripremu (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline, koji obuhvata tretiranje racemsko jedinjenja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline /?(+)-fenil etil aminom u hlorisanom rastvaraču radi dobijanja /?(+)-fenil etil amin soli (5)- 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline. U Primeru 22 predstavljen je postupak koji koristi hloroform kao rastvarač. Upotreba hlorisanih rastvarača i, naročito, hloroforma nisu uobičajeni u industriji.
[0011](5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina je intermedijer koristan ne samo za pripremanje Ambrisentana, već i za pripremanje drugih antagonista receptora endotelina kao što je Darusentan, koji je jedinjenje (2S)-2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)oksi-3-metoksi-3,3-di(fenil)propionske kiseline. Od onog što je poznato iz stanja tehnike, zaključuje se da i dalje postoji potreba za novim postupkom rastvaranja za 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu primenom jeftinijih hiralnih agenasa i bezbednijih rastvarača.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012]Pronalazači su otkrili novi postupak rastvaranja za 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu koji prolazi kroz formiranje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i daljeg jedinjenja izabranog između L-valina i L-2-aminobuterne kiseline. Postupak pokazuje sledeće zapanjujuće prednosti: visok prinos i visok ee (u jednoj fazi, tj. bez potrebe za daljim kristalizacijama); jeftine agense za rastvaranje; mogućnost upotrebe manje količine agensa za rastvaranje (0.5 do 0.25 eq.); lako dobijanje agensa za rastvaranje koji će se koristiti u drugom postupku rastvaranja; amino kiselinama se lakše upravlja, koje su manje toksične i manje sklone degradaciji od primarnih amina; upotreba jeftinijih i bezbednijih rastvarača; i dobra filtracija. Shodno tome, ovaj poboljšani postupak ima bolju industrijsku primenjivost i upotrebu od poznatih postupaka i prevazilazi nedostatke onih postojećih. Identifikacija odgovarajućeg agensa za rastvaranje nije rutinska vežba i ne može se teorijski predvideti. Stanje tehnike ne daje bilo kakvu indikaciju niti za upotrebu ovih agenasa za rastvaranje, niti vezano za formiranje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i daljeg jedinjenja koje je amino kiselina, određenije, L-valin ili L-2-aminobuterna kiselina.
[0013]U skladu sa našim saznanjem, upotreba kokristala za pripremu Ambrisentana ili Darusentana takođe nije poznata u stanju tehnike.
[0014]Shodno tome, jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na obezbeđivanje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline, određenije, L-valina ili L-2-aminobuterne kiseline.
[0015]Još jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na postupak za pripremanje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline kao čist oblik ili mešavina sa{ R)- 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionskom kiselinom koja obuhvata ili (a) vlažno usitnjavanje mešavine 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline ili (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline u vodi, (Ci-C4)-alkohola, metil izobutil ketona, ili etil acetata; i (b) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja; ili alternativno, (a<1>) umešavanje 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline ili (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline u mešavini (C1-C4)-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača; (b<1>) hlađenje mešavine; i (c') izolovanje ovako dobijenog jedinjenja.
[0016]Faza (a') može se izvesti rastvaranjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline u mešavini (Ci-C4)-alkohol/voda. Takođe se može izvesti dodavanjem nekog vodenog rastvora amino kiseline preko rastvora 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u (Ci-C4)-alkoholu na temperaturi od 40 do 65 °C. Takođe se može izvesti dodavanjem nekog rastvora 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u (Ci-C4>-alkoholu preko nekog vodenog rastvora amino kiseline na temperaturi od 40 do 65 °C.
[0017]Još jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline koji obuhvata prvo pripremu kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline (a<1>) umešavanjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline u mešavini (Ci-C4)-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača; (b') hlađenjem mešavine; (c<1>) izolovanjem ovako dobijenog jedinjenja ; a zatim disocijacijom ovako dobijenog kokristala umešavanjem kokristala sa mešavinom vode i nekog rastvarača odabranog između (C2-C6>-etra i (C2-Ce)-alkil (C2-C6>-alkanoata, odvajanjem vodene faze od organske faze, opciono, izvođenjem ekstrakcija sa korišćenim rastvaračem, i konačno odvajanjem (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline iz združenih organskih faza. (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina može se odvojiti postupcima poznatim u stanju tehnike, na primer, kristalizacijom ili ispravanjem.
[0018]Još jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na još jedan postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline koji obuhvata prvo pripremu kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina i amino kiseline (a') umešavanjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline u mešavini (Ci-C4)-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača; (b<1>) hlađenjem mešavine; i (c') izolovanjem ovako dobijenog jedinjenja ; a zatim disocijacijom ovako dobijenog kokristala toplim suspendovanjem sa nekim organskim rastvaračem izabranim između (C2-Cs)-alkil (C2-Ce)-alkanoata, (C2-Cs)-alkohola, i njihovih mešavina, filtriranjem amino kiseline, opciono pranjem organske faze vodom i odvajanjem (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline od organske faze. (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina može se odvojiti postupcima poznatim u stanju tehnike, na primer, kristalizacijom ili ispravanjem.
[0019]Kokristali ovog pronalaska mogu se prečistiti rekristalizacijom ili suspendovanjem pre disocijacije, na primer, rekristalizacijom ili suspendovanjem u organskom rastvaraču ili njegovoj mešavini, ili u mešavini voda/organski rastvarač. Još jedan aspekat ovog pronalaska je upotreba kokristala ovog pronalaska, što je, neki kokristal (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline za pripremanje Ambrisentana, Darusentana, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0020]Konačno, još jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na postupak za pripremanje Ambrisentana, Darusentana, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji obuhvata izvođenje bilo kog od prethodno opisanih postupaka, i konvertovanje tako dobijene (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline ili njenog derivata u Ambrisentan, Darusentan, ili njihove soli postupcima poznatim u stanju tehnike. Takođe, deo ovog pronalaska je konverzija kokristala ovog pronalaska direktno u Ambrisentan ili Darusentan, bez potrebe za izolovanjem (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0021]FIG. 1 prikazuje X-zračni difraktogram praha (XRPD) kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline - L-valina u molarnom odnosu 2:1, nazvan Oblik I. FIG. 2 prikazuje X-zračni difraktogram praha (XRPD) kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline - L-2-aminobuterne kiseline u molarnom odnosu 2:1, nazvan Oblik II.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0022]Definicije: Izraz "kokristal" ovde se odnosi na kristalni entitet sa najmanje dve različite komponente koje čine jediničnu ćeliju na sobnoj temperaturi (20-25 °C) i međusobno reaguju slabim interakcijama. Prema tome, u kokristalu, jedna komponenta kristališe sa jednom ili više neutralnih komponenti. Kokristali mogu da uključe jedan ili više molekula rastvarača u kristalnoj rešeci.
[0023]Izraz "slaba interakcija" ovde se odnosi na interakciju koja je niti jonska niti kovalentna, i uključuje na primer: vodonične veze, van der Waals interakcije, in- nsteking.
[0024]Izraz "solvat" treba shvatiti da označava bilo koji oblik kokristala u kojem je jedinjenje prikačeno za njega putem ne-kovalentnih molekula rastvarača. Kada je rastvarač voda, solvat je hidrat.
[0025]Kada je odnos komponenti kokristala ovog pronalaska određen, on se odnosi na molarni odnos između komponenti koje formiraju kokristal.
[0026]Izraz "molarni odnos" koristi se da izrazi stehiometrijsku količinu u molima svake od komponenti kokristala.
[0027]Kada su date vrednosti karakterističnih pikova nekog X-zračno difraktograma, to znači da su one "približne" vrednosti. To treba shvatiti da su te vrednosti one prikazane prikazane u odgovarajućim listama ili tabelama ±0.1 stepeni 2 teta mereno na X-zračnom difraktogramu sa Cu-KazračenjuX =1.5406 A.
[0028]Izraz "sobna temperatura" kako je ovde opisan, odnosi se na temperaturu okoline, bez zagrevanja ili hlađenja, i uopšteno obuhvata od 20 do 25 °C.
[0029]Izraz "temperatura refluksa " kako je ovde opisan, odnosi se na temperaturu u kojoj mešavina ključa u uslovima takvim da se para vraća u izvornu tečnosti nakon kondenzovanja.
[0030]Izraz "toplo suspendovanje" kako je ovde opisan, odnosi se na mešanje suspenzije nekog jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču na temperaturi obuhvaćenoj od 40 °C do 90 °C, poželjno na temperaturi od oko 80 °C.
[0031]U svrhe ovog pronalaska, bilo koji opsezi uključuju i donje i gornje krajnje tačke opsega. Dati opsezi, kao što su temperature, vremena, i slično, trebalo bi da se smatraju približnim, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0032]Izraz "kokristal koji se može dobiti sa" ovde se koristi da definiše svaki specifični kokristal ovog pronalaska postupkom za njegovo dobijanje i odnosi se na proizvod koji se može dobiti bilo kojim odgovarajućim postupcima koji su ovde opisani. U svrhe ovog pronalaska, izrazi "koji se može dobiti", "dobijen" i ekvivalentni izrazi ovde se koriste naizmenično, a u svakom slučaju, izraz "koji se može dobiti" obuhvata izraz "dobijen".
[0033]Izrazi "vlažno usitnjavanje" i" usitnjavanje potpomognuto tečnošću" su ekvivalentni i odnose se na tehniku koja se sastoji od mlevenja ili usitnjavanja proizvoda ili mešavine sa nekoliko kapi dodatog rastvarača. Čisto i usitnjavanje potpomognuto tečnošću su tehnike koje se mogu primeniti za proizvodnju kokristala. U čistom (suvom) usitnjavanju, kokristalni formirači usitnjavaju se zajedno ručnom upotrebom avana i tučka, primenom mlina sa kuglicama, ili primenom vibracionog mlina. U usitnjavanju potpomognutom tečnošću, ili mešenju, mala ili substehiometrijska količina tečnosti (rastvarača) dodaje se u mešavinu koja se usitnjava.
[0034]Kako je prethodno navedeno, deo ovog pronalaska je obezbeđivanje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline. U poželjnom ostvarenju, amino kiselina je neka a-amino kiselina.
[0035]U poželjnijem ostvarenju, obezbeđen je kokristal (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i jedinjenja odabranog između L-valina i L-2-aminobuterne kiseline.
[0036]Kokristali ovog pronalaska mogu biti u rastvorenim ili nerastvorenim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Treba imati na umu da ovaj pronalazak obuhvata sve takve rastvorene, kao i nerastvorene oblike. Pribavljanje solvata i hidrata zavisi od korišćenog rastvarača i uslova kristalizacije koje može da odreti stručnjak.
[0037]Kristalni oblik kokristala ovog pronalaska okarakterisan je najmanje X-zračnom difrakcijom praha (XRPD), analize protona nuklearne magnetne rezonancije<1>H NMR (MeOD-d4), infracrvenom spektroskopijom (IR) i diferencijalnom skening kaliometrijom (DSC).
[0038]XRPD analize izvedene su primenom PANalvtical X'Pert difraktometra sa Cu-Kazračenjem u Bragg-Brentano geometriji. Sistem je opremljen sa monodimenzionalnim, detektorom za uočavanje višestrukih traka u relanom vremenu. Difraktogrami su belećeni od 3° do 40° (20) pri brzini skeniranja od 17.6° po minutu.
[0039]Analize protona nuklearne magnetne rezonancije zabeležene su u deuterisanom metanolu (MeOD-d4) u Varian Mercurv 400 spektrometru, opremljen sa širokopojasnom sondom ATB 1 H/19F/X od 5 mm. Spektri su dobijeni rastvaranjem 5-10 mg uzorka u 0,6 mL deuterisanog rastvarača.
[0040]FTIR spektri zabeleženi su primenom Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, opremljen sistemom KBr za seljenje snopa, 35 mW He-Ne laserom kao izvor ekscitacije i DTGS KBr detektor. Spektri su dobijeni u 32 skena u rezoluciji od 4 cm<1>.
[0041]DSC analize zabeležene su sa Mettler DSC822<6>. Uzorci su odmereni u 40 ui aluminijumskoj posudi za topljenje sa poklopcem sa malim otvorom i zagevani, pod azotom (50 mL/min), pri 10 °C/min od 30 do 300 °C.
[0042]Termogravimetrijske analize (TG) zabeležene su u termogravimetrijskom analizatoru Mettler TGA/SDTA851<e>. Uzorci su odmereni u 70 ul aluminijumskoj posudi za topljenje sa poklopcem sa malim otvorom i zagevani pri 10 °C/min od 30 do 300 °C, pod azotom (50 mL/min).
[0043]U određenom ostvarenju, kokristal (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valin donje formule su u molarnom odnosu od 2:1, koj ije ovde nazvan kokristalni Oblik I.
[0044]U poželjnom ostvarenju, ovaj kokristalni Oblik I je okarakterisan time što ima X-zračni difraktogram praha koji obuhvata karakteristične pikove na približno 6,7,12,4,13,5,16,2 i 18,9 stepeni 2 teta (Cu-Kazračenje, X = 1.5406 A). U poželjnijem ostvarenju, kokristalni Oblik I je okarakterisan time što ima X-zračni difraktogram praha koji obuhvata dalje karakteristične pikove na približno 9,8,16,0, 20,3, 25,6 i 32,5 stepeni 2 teta (Cu-Kazračenje,X =1.5406 A).
[0045]Određenije, ovaj novi kokristalni Oblik I je okarakterisan time što u X-zračnom difraktogramu praha pokazuje obrazac pikova, izraženi kao 2 teta jedinice u stepenima, 29 (°), koji su prikazani u Tabeli
[0046]Ovaj kokristalni Oblik I može se dalje okarakterisati X-zračnim difraktogramom kao na FIG. 1.
[0047]Ovaj kokristalni Oblik I može se takođe dalje okarakterisati sledećim<1>H NMR spektrom (MeOD-d4, 400 MHz): 6 = 7.45-7.37 (m, 2x41-1); 7.35-7.20 (m, 2x61-1); 5.20 (s, 2x1 H); 3.45 (d,J =4.3 Hz, 1 H); 3.16 (s, 2x3H); 2.28 (dsept,J =4.3 Hz,J =7.0 Hz, 1 H); 1.07 (d,J= 7.0 Hz, 3H); 1.03 (d,J= 7.0 Hz, 3H).
[0048]Ovaj kokristalni Oblik I može se takođe dalje okarakterisati sledećim IR (KBr): v = 3377 (s, br), 3197 (w), 2829 (w), 1725 (s), 985 (m), 889 (m), 756 (s), 697 (s) cm<1>.
[0049]Ovaj kokristalni Oblik I može se takođe dalje okarakterisati time što endotermički oštri pik koji odgovara tački topljena počinje na 177.10 °C (fuziona entalpija -277.80 J/g), izmereno DSC analizom (10 °C/min).
[0050]Ovaj kokristalni Oblik I takođe može biti okarakterisan TG analizom koja ne pokazuje značajne masene gubitke na temperaturama nižim od tačke topljenja.
[0051]Ovaj kokristalni Oblik I je lak za rukovanje i pokazuje kristalnu stabilnost na sobnoj temperaturi.
[0052]Ovaj kokristal može se pripremiti kao čist oblik ili kao mešavina postupkom koji obuhvata (a) vlažno usitnjavanje mešavine 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline ili (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valina u vodi, (Ci-C/O-alkohola kao što je metanol ili izopropanol, metil izobutil ketona ili etil acetata; i (b) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja. U poželjnom ostvarenju, rastvarač je voda. U još jednom poželjnom ostvarenju, rastvarač je metanol.
[0053]Poželjno, ovaj kokristal se priprema postupkom koji obuhvata (a<1>) umešavanje 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valina u mešavini (Ci-C4)-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača; (b<1>) hlađenje mešavine; i (c') izolovanje ovako dobijenog jedinjenja . Poželjno (Ci-C4>-alkohol je izopropanol. Poželjnije, koristi se mešavina izopropanol/voda u odnosu 2:3.
[0054]Faza (a') može se izvesti rastvaranjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valina u mešavini (Ci-C4)-alkohol/voda. Takođe se može izvesti dodavanjem nekog vodenog rastvora L-valina preko rastvora 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u (Ci-C4)-alkoholu na temperaturi od 40 do 65 °C. Takođe se može izvesti dodavanjem nekog rastvora 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u (Ci-C4>-alkoholu preko nekog vodenog rastvora L-valina na temperaturi od 40 do 65 °C.
[0055]U određenom ostvarenju, mešavina iz faze (a') zasejava se radi započinjanja kristalizacije sa kokristalnim Oblikom I. Zasejavanje kokristalnog oblika može se dobiti bilo kojim od prethodno opisanih postupaka.
[0056]Uopšteno, molarni odnos 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valin početnih materijala u bilo kom od prethodnih postupaka je 2:1. Može se koristiti manji višak bilo kojeg od njih u zavisnosti od postupka. Dakle, molarni odnos može varirati od 4:1 do 1:2, poželjno 4:1 do 1:1.
[0057]Faza izolovanja može da uključi uklanjanje rastvarača, na primer, jednom ili više od sledećih operacija: filtracijom, filtracijom pod vakuumom, dekantacijom, i centrifugiranjem, ili drugim odgovarajućim tehnikama poznatim stručnjaku iz ove oblasti.
[0058]Jedinjenje izolovano u bilo kom od prethodnih postupaka može se osušiti na sobnoj temperaturi, poželjno po vakuumom. Uopšteno, vakuum je obuhvaćen od 0.5 do 3 mbar.
[0059]Oblik I kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valina ovog pronalaska takođe se može definisati njegovim postupkom pripreme. Shodno tome, ovaj aspekt ovog pronalaska može se formulisati kao Oblik I kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-valina, kako je prethodno definisan, koji se može dobiti bilo kojim od prethodnih postupaka, opciono uključujući bilo koje poželjno ili određeno ostvarenje postupaka i moguće kombinacije nekih od karakteristika postupaka koji su prethodno navedeni.
[0060]U još jednom određenom ostvarenju, kokristal (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterne kiseline donje formule je u molarnom odnosu 2:1, ovde nazvan kokristalni Oblikll.
[0061]Ovaj kokristalni Oblik II je okarakterisan time što ima X-zračni difraktogram praha koji obuhvata karakteristične pikove na približno 6,6, 6,7,10,0,13,3 i 16,3 stepeni 2 teta (Cu-Kazračenje, X = 1.5406 A). U još poželjnijem ostvarenju, kokristalni Oblik II je okarakterisan time što ima X-zračni difraktogram praha koji obuhvata dalje karakteristične pikove na približno 10,3,18,7, 20,1, 24,9 i 25,6 stepeni 2 teta (Cu-Kazračenje, A = 1.5406 A).
[0062]Određenije, ovaj novi kokristalni Oblik II je okarakterisan time što u X-zračnom difraktogramu praha pokazuje obrazac pikova, izraženi kao 2 teta jedinice u stepenima, 29 (°), koji su prikazani u Tabeli 2,
[0063]Ovaj kokristalni Oblik II može se dalje okarakterisati X-zračnim difraktogramom kao na FIG. 2.
[0064]Ovaj kokristalni Oblik II može se takođe dalje okarakterisati sledećim<1>H NMR spektrom (MeOD-d4, 400 MHz): 6 = 7.45-7.37 (m, 2x41-1); 7.34-7.21 (m, 2x61-1); 5.20 (s, 2x1 H); 3.53 (dd,J =5.5 Hz,J =6.6 Hz, IH); 3.16 (s, 2x3H); 1.97-1.79 (m, 2H); 1.03 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
[0065]Ovaj kokristalni Oblik II može se takođe dalje okarakterisati sledećim IR (KBr): v = 3372 (s, br), 3181 (w), 2828 (w), 1727 (s), 1632 (m), 982 (m), 841 (m), 757 (s), 635 (s) cm<1>.
[0066]Ovaj kokristalni Oblik II može se takođe dalje okarakterisati time što endotermički oštri pik koji odgovara tački topljena počinje na 164.64 °C (fuziona entalpija -256.40 J/g), izmereno DSC analizom (10 °C/min).
[0067]Ovaj kokristalni Oblik II takođe može biti okarakterisan TG analizom koja ne pokazuje značajne masene gubitke na temperaturama nižim od tačke topljenja.
[0068]Ovaj kokristalni Oblik II je lak za rukovanje i pokazuje kristalnu stabilnost na sobnoj temperaturi.
[0069]Ovaj kokristal može se pripremiti kao čist oblik ili kao mešavina postupkom koji obuhvata (a) vlažno usitnjavanje mešavine 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline ili (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterne kiseline u vodi, (G-C4)-alkohola kao što je metanol ili izopropanol, metil izobutil ketona ili etil acetata; i (b) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja.
[0070]Poželjno, ovaj kokristal se priprema postupkom koji obuhvata (a<1>) umešavanje 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterne kiseline u mešavini (Ci-C4)-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača; (b<1>) hlađenje mešavine; i (c') izolovanje ovako dobijenog jedinjenja. Poželjno, (Ci-C4)-alkohol je izopropanol. Poželjnije, koristi se mešavina izopropanol/voda u odnosu 2:3.
[0071]Faza (a') može se izvesti rastvaranjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterne kiseline u mešavini (G-C4)-alkohol/voda. Takođe se može izvesti dodavanjem nekog vodenog rastvora L-2-aminobuterne kiseline preko rastvora 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u (G-C4)-alkoholu na temperaturi od 40 do 65 °C. Takođe se može izvesti dodavanjem nekog rastvora 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u (Ci-C4>-alkoholu preko nekog vodenog rastvora L-2-aminobuterne kiseline na temperaturi od 40 do 65 °C.
[0072]U određenom ostvarenju, mešavina iz faze (a') zasejava se radi započinjanja kristalizacije sa kokristalnim Oblikom II. Zasejavanje kokristalnog oblika može se dobiti bilo kojim od prethodno opisanih postupaka.
[0073]Uopšteno, molarni odnos početnih materijala 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterne kiseline u bilo kom od prethodnih postupaka je 2:1. Može se koristiti manji višak bilo kojeg od njih u zavisnosti od postupka. Dakle, molarni odnos može varirati od 4:1 to 1:2, poželjno 4:1 to 1:1.
[0074]Faza izolovanja može da uključi uklanjanje rastvarača, na primer, jednom ili više od sledećih operacija: filtracijom, filtracijom pod vakuumom, dekantacijom, i centrifugiranjem, ili drugim odgovarajućim tehnikama poznatim stručnjaku iz ove oblasti.
[0075]Jedinjenje izolovano u bilo kom od prethodnih postupaka može se osušiti na sobnoj temperaturi, poželjno po vakuumom. Uopšteno, vakuum je obuhvaćen od 0.5 do 3 mbar.
[0076]Oblik II kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterna kiselina ovog pronalaska takođe se može definisati njegovim postupkom pripreme. Shodno tome, ovaj aspekt ovog pronalaska može se formulisati kao Oblik II kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i L-2-aminobuterne kiseline kako je prethodno definisano, koji se može dobiti bilo kojim od prethodnih postupaka, opciono uključujući bilo koje poželjno ili određeno ostvarenje postupaka i moguće kombinacije nekih od karakteristika postupaka koji su prethodno navedeni.
[0077]Kokristali (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i jedinjenje odabrano između L-valina i L-2-aminobuterne kiseline može se lako konvertovati u (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu visokog prinosa.
[0078]Dakle, deo ovog pronalaska je takođe postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline koji obuhvata: prvo, pripremanje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od L-valina i L-2-aminobuterne kiseline (a') umešavanjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od L-valina i L-2-aminobuterne kiseline u mešavini (G-C4)-alkohol/voda, na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača, poželjno, izopropanol/voda; (b') hlađenje mešavine i (c<1>) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja ; i naknadno, (d<1>) disocijaciju prezhodno dobijenog kokristala umešavanjem kokristala sa mešavinom vode i nekog rastvarača izabranog između (C2-Ce)-etra kao što je metil tert-butil etar, i (C2-Ce)-alkil (C2-Ce)-alkanoat kao što je etil acetata, odvajanjem vodene faze od organske faze, opciono, izvođenjem ekstrakcija sa korišćenim rastvaračem, i konačno odvajanjem (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline iz združenih organskih faza. Poželjno, korišćeni rastvarač je tert-butilmetil etar.
[0079]Uklanjanje rastvarača može da uključi, na primer, jednu ili više od sledećih operacija: filtriranje, filtriranje pod vakuumom, uparavanje, dekantaciju, centrifugiranje i druge pogodne tehnike poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
[0080]Deo ovog pronalaska je takođe postupak rastvaranja 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline koji obuhvata: prvo pripremu kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od L-valina i L-2-aminobuterne kiseline (a') umešavanjem 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od L-valina i L-2-aminobuterne kiseline u mešavini (Ci-C^-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača, poželjno izopropanol/voda (b<1>) hlađenje mešavine ; i (c<1>) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja ; a zatim disocijaciju ovako dobijenog kokristala toplim suspendovanjem sa nekim organskim rastvaračem odabranim iz grupe iz grupe koja se sastoji od (C2-Ce)-alkil (C2-Ce)-alkanoata ili (C2-Ce)-alkohola, i njihovih mešavina; filtriranjem amino kiseline; opciono pranjem organske faze vodom; i odvajanjem (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline od organske faze. Poželjno, organski rastvarač je etil acetata ili izopropanol. Uklanjanje rastvarača može da uključi, na primer, jednu ili više od sledećih operacija: filtriranje, filtriranje pod vakuumom, uparavanje, dekantaciju, i centrifugiranje i druge pogodne tehnike poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
[0081]Kokristali ovog pronalaska mogu se takođe prečistiti rekristalizacijom ili suspendovanjem pre njihove disocijacije i naknadne kondenzacije jedinjenja dobijenog sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidinom ili sa 4,6-dimetoksi-2-(metilsulfonil)pirimidinom. Dakle, u određenom ostvarenju, dodatna faza prečišćavanja izvodi se radi postizanja željene optičke čistoće kokristala ovog pronalaska, kao na primer, rekristalizacijom ili suspendovanjem u organskom rastvaraču ili njegovoj mešavini, ili u mešavini voda/organski rastvarač. Poželjno, suspendovanje se izvodi na sobnoj temperaturi. Poželjno, rastvarači korišćeni u oba postupka upotrebljeni su isti za pripremu kokristala. Na primer, organski rastvarač može biti (G-C4)-alkohol ili njihova mešavina ili njegova mešavina sa vodom. Poželjnije, mešavina je mešavina izopropanol/voda. U zavisnosti od količine rastvarača i temperature izvodi se rekristalizacija ili suspendovanje.
[0082]Deo ovog pronalaska je bilo koji postupak za pripremanje Ambrisentana, Darusentana ili njihovih soli, koji obuhvata izvođenje postupaka pripreme kokristala ovog pronalaska kako je prethodno definisano.
[0083]Deo ovog pronalaska je takođe bilo koji postupak za pripremanje Ambrisentana, Darusentana ili njihovih soli, koji obuhvata izvođenje rastvaranje 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline kako je prethodno definisano koje obuhvata pripremanje kokristala ovog pronalaska i fazu disocijacije.
[0084]U određenom ostvarenju, postupak za pripremanje Ambrisentana, Darusentana ili njihovih soli obuhvata prvo pripremanje kokristala ovog pronalaska postupkom kako je prethodno definisano, a zatim izvođenja sledećih daljih faza: (i) ili reagovanje kokristala ovog pronalaska kako su prethodno dibijeni, sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidinom u prisustvu sistema inertnog rastvarača i baze radi dobijanja Ambrisentana, ili sa 4,6-dimetoksi-2-(metilsulfonil)pirimidinom u prisustvu sistema inertnog rastvarača i baze radi dobijanja Darusentana, ili alternativno, (i') prvo disocijacija kokristala ovog pronalaska bilo kojim od prethodno navedenih postupaka, a zatim reacting (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina dobijen sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidin u prisustvu sistema inertnog rastvarača i baze radi dobijanja Ambrisentan, ili sa 4,6-dimetoksi-2-(metilsulfonil)pirimidin u prisustvu sistema inertnog rastvarača i baze radi dobijanja Darusentan, ili alternativno, (i") first disocijaciju kokristala ovog pronalaska bilo kojim od prethodno navedenih postupaka, praćeno pripremanjem derivativne (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline, a zatim reagovanjem detivativne (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidinom u prisustvu sistema inertnog rastvarača i baze, hidrolizovanjem ovako dobijenog jedinjenja radi dobijanja Ambrisentana; ili sa 4,6-dimetoksi-2-(metilsulfonil)pirimidinom u prisustvu sistema inertnog rastvarača i baze, hidrolizovanjem ovako dobijenog jedinjenja radi dobijanja Darusentana i (ii) opciono, konvertovanje jedinjenja dobijenog u fazi (i), (i<1>), ili (i") u farmaceutski prihvatljivu so reagovanjem slobodne kiseline sa farmaceutski prihvatljivom bazom.
[0085]U još jednom određenom ostvarenju ovog pronalaska, postupak za pripremanje Ambrisentana ili njegovih soli obuhvata obezbeđivanje kokristala (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i amino kiseline; a zatim izvođenje faza (i), ili alternativno (i<1>), ili alternativno (i") i (ii) kako je prethodno definisano.
[0086]Odgovarajuće baze koje se mogu koristiti za prethodno kuplovanje sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidinom ili sa 4,6-dimetoksi-2-(metilsulfonil)pirimidinom mogu da uključe hidroksid metala kao što je natrijum ili kalijum hidroksid, a karbonat metala kao što je natrijum ili kalijum karbonat, bikarbonat metala kao što je natrijum ili kalijum bikarbonat, alkoksid metala kao što je natrijum ili kalijum tert-butoksid, natrijum hidrid, ili amide alkalnih metala kao što je litijum diizopropilamid ili litijum amid.
[0087]Pogodni rastvarači uključuju dimetilsulfoksid, A/,A/-dimetilformamid; acetonitril, aceton, dietil etar ili tetrahidrofuran. Poželjno, temperatura se kreće od sobne temperature do tačke topljenja uključenog rastvarača.
[0088]Kako je prethodno detaljno objašnjeno, faza disocijacije kokristala može se izvesti umešavanjem kokristala sa mešavinom vode i nekog rastvarača izabranog između (C2-Ce)-etra kao što je metil tert-butil etar, i (C2-Ce)-alkil (C2-Ce)-alkanoata kao što je etil acetat, odvajanjem vodene faze od organske faze, opciono, izvođenjem ekstrakcija sa korišćenim rastvaračem, i konačno odvajanjem (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline iz združenih organskih faza, ili toplim suspendovanjem sa nekim organskim rastvaračem odabranim iz grupe iz grupe koja se sastoji od (C2-C6>-alkil (C2-Ce)-alkanoata ili (C2-C6)-alkohola, i njihovih mešavina; filtriranjem amino kiseline; opciono pranjem organske faze vodom; i odvajanjem (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline od organske faze.
[0089]Kada se koristi derivatna (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina, postupak dalje obuhvata prethodnu fazu pripremanja derivatne (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline koja je neki estar kao što je metil estar, reagovanjem (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline sa nekim agensom za estarifikaciju. Dodatno, u ovom ostvarenju, nakon alkilacije jedinjenja dobijenog na ovaj način, sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidinom, postupak dalje obuhvata dalju fazu hidrolizacije dobijenog jedinjenja radi dobijanja Ambrisentana. Hidroliza se može izvesti primenom pogodne baze, na primer, hidroksida metala kao što je natrijum ili kalijum hidroksid, ili karbonata metala kao što je natrijum ili kalijum karbonat, u pogodnom rastvaraču, na primer A^/v-dimetilformamid ili a (C2-C6>-etar.
[0090]Kada se faza alkilacije izvodi direktno iz kokristala ovog pronalaska, nakon reagovanja kokristala sa pogodnom bazom, na primer sa litijum amidom, radi formiranja odgovarajuće soli (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline, on može reagovati sa 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidinom. Reakcija se izvodi u prisustvu pogodne baze od onih prethodno navedenih i pogodnog rastvarača od onih prethodno pomenutih.
[0091]Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" kako se ovde koristi obuhvata bilo koju so formiranu od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza koje uključuju neorganske ili organske baze. Ne postoje ograničenja u vezi sa solima, osim da ako se koriste u terapijske svrhe, moraju biti farmaceutski prihvatljive.
[0092]Pripremanje farmaceutski prihvatljivih soli Ambrisentana ili Darusentana može se izvesti postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, mogu se pripremiti od Ambrisentana, koji sadrži kiseli ostatak, konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se pripremaju reagovanjem slobodne kiseline Ambrisentana ili Darusentana sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće farmaceutski prihvatljive baze u vodi ili u organskom rastvaraču ili u njihovoj mešavini. Primeri pogodnih organskih rastvarača uključuju (G-CeJ-alkohole ili etil acetat.
[0093]Deo ovog pronalaska je takođe obezbeđivanje jedne faze reakcije ovog postupka radi dobijanja (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline, kao i kombinacije dve ili više sekvencijalnih faza postupka. Isto tako, deo ovog pronalaska je takođe obezbeđivanje jedne reakcione faze pronalaska za pripremanje Ambrisentana ili Darusentana direktno iz kokristala ovog pronalaska, kao i kombinacije dve ili više sekvencijalnih faza ovog postupka, pod uslovom da ove reakcione faze obuhvataju fazu u kojoj se koristi jedan od kokristala ovog pronalaska kao početni materijal.
[0094]Pozivajući se na specifične uslove za izvođenje postupka ovog pronalaska, stručnjak će znati kako da podesi parametre svake od faza koje su prethodno navedene u svetlu opisa i primera ovog pronalaska.
[0095]Kroz ovaj opis i patentnme zahteve izraz "obuhvata" i varijacije ovog izraza, nisu namnejneni da isključe druge tehničke karakteristike, aditive, komponente ili faze. Dalje, izraz "obuhvata" obuhvata slučajeve "sastoji se od'. Dodatni predmeti, prednosti i karakteristike ovog pronalaska postaće jasnu stručnjaku nakon čitanja ovog opisa i mogu se naučiti izvođenjem ovog pronalaska. Sledeći primeri obezbeđeni su sa u cilju ilustracije, i nemaju nameru da ograniče ovaj pronalazak. Dalje, ovaj pronalazak pokriva sve moguće kombinacije određenih i poželjnih ostvarenja koja su ovde opisana.
PRIMERI
Primer 1: Pripremanje kokristala ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3. 3- difenilpropionske kiseline - L- valina ( 2:1)
( Oblik I) vlažnim usitnjavanjem u vodi i bez zaseiavanja
[0096]U 2 mL eppendorf koji sadrži 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu (35 mg, 0.13 mmol), L-valin (15 mg, 0.13 mmol) i tri 4mm kuglice za usitnjavanje od nerđajućeg čelika, dodata je jedna kap vode. Reaktor je umešavan tokom 45 minuta pri brzini od 30 Hz (3 x 15 minuta). Proizvod je osušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Mešavina (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline - L-valina (2:1) (Oblik I), (/?)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina i L-valin dobijena je kao beli prah. U skladu sa XRPD, nazivno jedinjenje je prisutno u mešavini.
[0097]Isti eksperiment izveden je sa MeOH umesto vode sa istim rezultatom.
Primer 2: Rastvaranje pripremanjem kokristala ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionske kiseline
-L- valina ( 2:1) ( Oblik I) kristalizacijom u vodi/ IPA ( 3:2) bez zasejavanja
[0098]U epruvetu za ispitivanje opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu (41 mg, 0.15 mmol) i L-valin (9 mg, 0.08 mmol) dodata je mešavina voda/IPA (3:2) (0.5 mL). Dobijena suspenzija zagrevana je na refluksu do potpunog rastvaranja, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Formiran je beli talog, a suspenzija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Čvrsta materija je filtrirana sinterizovanim levkom (poroznost4), isprana vodom/ IPA (3:2) (0.15 mL) i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina - L-valin (2:1) (Oblik I) dobijen je kao beli prah (18 mg, 36% prinos, 89% ee). U skladu sa<1>H NMR (MeOD-d4, 400 MHz) i XRPD ono odgovara naslovljenom jedinjenju.
Primer 3: Rastvaranje pripremanjem kokristala ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionske kiseline
-L- valina ( 2:1) ( Oblik I) kristalizacijom u vodi/ IPA ( 3:2) sa 0. 5 e<q>. L- valina sa zaseiavanjem
[0099]U bočicu sa zaobljenim dnom, opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu (1.65 g, 6.06 mmol) i L-valin (0.35 g, 2.99 mmol, 0.5 eq.) dodata je mešavina voda/IPA (3:2) (16 mL). Dobijena suspenzija zagrevana je na 100 °C (temperatura kupatila) do potpunog rastvaranja, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Rastvor je zasejan sa Oblikom I, dobijen u Primeru 2, na 60-70 °C. Formiran je beli talog, a suspenzija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrsta materija je filtrirana sinterizovanim levkom (poroznost 3), isprana vodom/ IPA (3:2) (2x4 mL) i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina - L-valin (2:1) (Oblik I) dobijen je kao beli prah (0.79 g, 40% prinos, 99% ee). U skladu sa<1>H NMR (MeOD-d4, 400 MHz) i XRPD ono odgovara naslovljenom jedinjenju.
Primer 4: Rastvaranje pripremanjem kokristala ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionske kiseline
-L- valina ( 2:1) ( Oblik I) kristalizacijom u vodi/ IPA ( 3:2) sa 0. 26 e<q>. L- valina sa zaseiavanjem
[0100]U epruvetu za ispitivanje opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu (181 mg, 0.66 mmol) i L-valin (20 mg, 0.17 mmol, 0.26 eq.) dodata je mešavina voda/ IPA (3:2) (1.6 mL). Dobijena suspenzija zagrevana je na refluksu do potpunog rastvaranja, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Rastvor je zasejan sa Oblikom I, dobijen u Primeru 2, na 60 °C. Formiranje beli talog, a suspenzija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrsta materija je filtrirana sinterizovanim levkom (poroznost 4), isprana vodom/ IPA (3:2) (2 x 0.5 mL) i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina - L-valin (2:1) (Oblik I) dobijen je kao beli prah (74 mg, 34% prinos, 96% ee). U skladu sa<X>H NMR (MeOD-d4, 400 MHz) i XRPD ono odgovara naslovljenom jedinjenju.
Primer5:Pripremanje ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionskekiseline disocijacijomkokristala
( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionske kiseline-L- valina( 2:1)( Oblik I) u vodi/ TBMEi
ekstrakcijomjedinjenjadobijenog u TBME
[0101]U bočicu sa zaobljenim dnom, opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži Oblik I (98% ee)
(200 mg, 0.30 mmol) dodata je mešavina voda/TBME (1:1) (10 mL). Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon razdvajanja faza, vodena faza je izdvojena i ekstraktovana sa TBME (3x5 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (10 mL), osušeni (MgS04) i destilovani pod vakuumom radi dobijanja (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u obliku belog praha (157 mg, 95% prinos, 99% ee).
Primer6:Pripremanje ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionskekiseline disocijacijomkokristala
( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionskekiseline -L- valina( 2:1)( OblikI)u AcOEt
[0102]U epruvetu za ispitivanje opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži Oblik I (97.5% ee) (180 mg, 0.27 mmol) dodat je AcOEt (3.6 mL). Dobijena mešavina umešavana je na 80 °C (temperatura kupatila) tokom 3 sata. Čvrsta materija je filtrirana sinterizovanim levkom (poroznost 4), isprana sa toplim AcOEt (1 mL) i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. L-valin dobijen je kao beli prah (31 mg, 97% prinos). Filtrat je ispran vodom (1.5 mL), osušen (MgS04) i destilovan pod vakuumom radi dobijanja (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u obliku belog praha (kvantitativni prinos, 97% ee)
Primer7:Pripremanje ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionskekiseline disocijacijomkokristala
( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionskekiseline -L- valina( 2:1)( OblikI)u IPA
[0103]U epruvetu za ispitivanje opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži Oblik 1 (97% ee) (50 mg, 0.08 mmol) dodat je IPA (1 mL). Dobijena mešavina umešavana je na 80 °C (temperatura kupatila) tokom 3 sata. Čvrsta materija je filtrirana sinterizovanim levkom (poroznost 4), isprana sa toplim IPA (0.5 mL) i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. L-valin dobijen je kao beli prah (7.2 mg, 81% prinos). Filtrat je destilovan pod vakuumom radi dobijanja (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u obliku belog praha (40 mg, 98% prinos, 97% ee)
Primer 8: Pripremanje kokristala ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionske kiseline-L- 2-aminobuterne kiseline ( 2:1) ( Oblik II) vlažnim usitnjavanjem u vodi bez zasejavanja
[0104]U 2 mL eppendorf koji sadrži 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu (25 mg, 0.09 mmol), L-2-aminobuternu kiselinu (10 mg, 0.10 mmol) i tri 4mm kuglice za usitnjavanje od nerđajućeg čelika, dodata je jedna kap vode. Reaktor je umešavan tokom 45 minuta pri brzini od 30 Hz (3 x 15 minuta). Proizvod je osušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Mešavina (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline - L-2-aminobuterne kiseline (2:1) (Oblik II), (/?)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina i L-2-aminobuterna kiselina dobijen je kao beli prah. U skladu sa XRPD nazivno jedinjenje je prisutno u mešavini.
[0105]Isti eksperiment izveden je sa IPA, AcOEt ili metil izobutil ketonom sa istim rezultatom.
Primer 9: Rastvaranje pripremanjem kokristala ( S)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 3, 3- difenilpropionske kiseline
-L- 2- aminobuterne kiseline 2:1 ( Oblik II) kristalizacijom u vodi/ IPA ( 3:2)
[0106]U bočicu sa zaobljenim dnom, opremljena magnetnom mešalicom, koja sadrži 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionsku kiselinu (420 mg, 1.54 mmol) i L-2-aminobuternu kiselinu (80 mg, 0.78 mmol) dodata je mešavina voda/IPA (3:2) (4 mL). Dobijena suspenzija zagrevana je na 60 °C
(temperatura kupatila) do potpunog rastvaranja, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Rastvor je zasejan sa Oblikom II na 40 °C. Formiran je beli talog, a suspenzija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrsta materija je filtrirana sinterizovanim levkom (poroznost 3), isprana vodom/ IPA (3:2)
(2x1 mL) i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina - L-2-aminobuterna kiselina (2:1) (Oblik II) dobijen je kao beli prah (138 mg, 28% prinos, 97% ee).
REFERENCE NAVEDENE U OVOJ PRIJAVI
[0107]• US5932730 • US6559338 • VVO2012017441A1 • VVO2011004402A2 • VVO2010070658A2
• Organic Method Research & Development, 2001, vol. 5, pp.16-22

Claims (14)

1. Kokristal (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i neke amino kiseline.
2. Kokristal prema zahtevu 1, u kojem je amino kiselina neka a-amino kiselina.
3. Kokristal prema zahtevu 1, u kojem je amino kiselina odabrana iz grupe koja se sastoji od L- valina i L-2- aminobuterne kiseline.
4. Kokristal prema zahtevu 3, koji je (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina - L- valin u molarnom odnosu 2:1.
5. Kokristal prema zahtevu 4, koji je naznačen time, što ima X-zračni difraktogram praha koji obuhvata karakteristične pikove na približno 6,7,12,4,13,5,16,2 i 18,9 stepeni 2 teta pri Cu-Kazračenju,X =1,5406 A.
6. Kokristal prema zahtevu 5, koji je naznačen time, što dalje obuhvata karakteristične pikove u X-zračnom difraktogramu praha na približno 9,8,16,0, 20,3, 25,6 i 32,5 stepeni 2 teta pri Cu-Kazračenju,X =1,5406 A.
7. Kokristal prema zahtevu 3, koji je (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina - L-2-aminobuterna kiselina u molarnom odnosu 2:1.
8. Kokristal prema zahtevu 7, koji je naznačen time, što ima X-zračni difraktogram praha koji obuhvata karakteristične pikove na približno 6,6, 6,7,10,0,13,3 i 16,3 stepeni 2 teta pri Cu-Ka zračenju,X= 1,5406 A.
9. Kokristal prema zahtevu 8, koji je naznačen time, što dalje obuhvata karakteristične pikove u X-zračnom difraktogramu praha na približno 10,3,18,7, 20,1, 24,9 i 25,6 stepeni 2 teta pri Cu-Kazračenju,X =1,5406 A.
10. Postupak za pripremanje kokristala (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i neke amino kiseline kako je definisano u bilo kom od zahteva 1-9, koji obuhvata (a') umešavanje 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i neke amino kiseline u mešavini (G-C4>-alkohol/voda na temperaturi od 40 °C do temperature refluksa upotrebljenog sistema rastvarača; (b') hlađenje mešavine i (c<1>) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja.
11. Postupak prema zahtevu 10, koji dalje obuhvata dodatnu fazu prečišćavanja kokristala dobijenog rekristalizacijom ili suspendovanjem u nekom organskom rastvaraču, nekoj njegovoj mešavini ili nekoj mešavini voda/organski rastvarač.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 10-11, koji dalje obuhvata disocijaciju kokristala dobijenih u bilo kom od zahteva 10 ili 11, bilo umešavanjem kokristala sa mešavinom vode i nekog rastvarača izabranog između (C2-Ce)-etra i (C2-C6)-alkil (C2-Ce)-alkanoata; odvajanjem vodene faze od organske faze; opciono, izvođenjem ekstrakcija sa korišćenim rastvaračem; i konačno odvajanjem (5)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline iz združenih organskih faza; ili alternativno, toplim suspendovanjem sa nekim organskim rastvaračem izabranim između (C2-Cs)-alkil (C2-C6)-alkanoata, (C2-Ce)-alkohola, i njihovih mešavina; filtriranjem amino kiseline; opciono pranjem organske faze vodom; i konačno odvajanjem (S)-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline od organske faze.
13. Postupak za pripremanje Ambrisentana, Darusentana ili njihove soli, koji obuhvata izvođenje postupka prema bilo kom od zahteva 10-12.
14. Upotreba kokristala kako je definisan u bilo kom od zahteva 1-9, za pripremu Ambrisentana, Darusentana, ili njihove soli.
RS20160957A 2012-06-29 2013-06-28 Postupak pripreme derivata karboksilne kiseline i njihovih intermedijara RS55345B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12382259 2012-06-29
PCT/EP2013/063649 WO2014001511A1 (en) 2012-06-29 2013-06-28 Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
EP13732182.4A EP2867214B1 (en) 2012-06-29 2013-06-28 Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55345B1 true RS55345B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=48700601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160957A RS55345B1 (sr) 2012-06-29 2013-06-28 Postupak pripreme derivata karboksilne kiseline i njihovih intermedijara

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9533960B2 (sr)
EP (1) EP2867214B1 (sr)
CA (1) CA2875942A1 (sr)
CY (1) CY1118185T1 (sr)
DK (1) DK2867214T3 (sr)
ES (1) ES2598855T3 (sr)
HR (1) HRP20161438T1 (sr)
HU (1) HUE029470T2 (sr)
LT (1) LT2867214T (sr)
PL (1) PL2867214T3 (sr)
PT (1) PT2867214T (sr)
RS (1) RS55345B1 (sr)
SI (1) SI2867214T1 (sr)
SM (1) SMT201600401B (sr)
WO (1) WO2014001511A1 (sr)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
US8404840B2 (en) 2008-11-05 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
ES2462065T3 (es) 2009-07-10 2014-05-22 Cadila Healthcare Limited Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este
US20130184490A1 (en) 2010-08-04 2013-07-18 Natco Pharma Limited Process to prepare s-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201600401B (it) 2017-01-10
US20150299140A1 (en) 2015-10-22
WO2014001511A1 (en) 2014-01-03
PT2867214T (pt) 2016-11-11
CY1118185T1 (el) 2017-06-28
ES2598855T3 (es) 2017-01-30
LT2867214T (lt) 2016-11-25
DK2867214T3 (en) 2016-11-28
SI2867214T1 (sl) 2017-01-31
US9533960B2 (en) 2017-01-03
EP2867214B1 (en) 2016-08-10
HUE029470T2 (en) 2017-02-28
HRP20161438T1 (hr) 2016-12-16
HK1209727A1 (en) 2016-04-08
EP2867214A1 (en) 2015-05-06
CA2875942A1 (en) 2014-01-03
PL2867214T3 (pl) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7193089B2 (en) Process for manufacture of telmisartan
US8962832B2 (en) Process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
JP6268093B2 (ja) 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
CA2988594C (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
US20250230170A1 (en) Process for the Steroselective Preparation of Chiral 2-[(Hetero)Arylalkylsulfanyl]Pyrimidines and Products Obtainable Therefrom
US20200339563A1 (en) Method for producing triazolopyridine compound
US9518020B2 (en) Process for Regorafenib
CA3165298A1 (en) Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives
JPWO2015119057A1 (ja) インドリン化合物の製造方法
JP2010254692A (ja) パリペリドンの精製方法
RS55345B1 (sr) Postupak pripreme derivata karboksilne kiseline i njihovih intermedijara
HK1209727B (en) Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
US20140275535A1 (en) Acid addition salts of bosentan
JP6000248B2 (ja) ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体の製造方法
JP7519376B2 (ja) ロスバスタチンカルシウム塩の製造方法
TW201808904A (zh) 製備白克列之方法
WO2018159028A1 (ja) Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法
WO2012044189A1 (en) A new hydrated crystalline form of perindopril erbumine, methods for its preparation and its use in pharmaceutical preparations
CA2558817A1 (en) Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4]diazepin-6-one
US20090062546A1 (en) Dolasetron trifluoroacetate, polymorphs of dolasetron trifluoroacetate and process for preparation thereof
US20120046462A1 (en) Process for the synthesis of chiral cyclic carbamates
JP2020040923A (ja) オルメサルタンメドキソミルの製造方法
HK1169396B (en) Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof