RS55388B1 - Furo[3, 2 - b]piridin derivati kao tbk1 i ikk inhibitori - Google Patents

Furo[3, 2 - b]piridin derivati kao tbk1 i ikk inhibitori

Info

Publication number
RS55388B1
RS55388B1 RS20161082A RSP20161082A RS55388B1 RS 55388 B1 RS55388 B1 RS 55388B1 RS 20161082 A RS20161082 A RS 20161082A RS P20161082 A RSP20161082 A RS P20161082A RS 55388 B1 RS55388 B1 RS 55388B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
furo
compounds
tetrahydro
phenyl
pyran
Prior art date
Application number
RS20161082A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Guenter Hoelzemann
Dieter Dorsch
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS55388B1 publication Critical patent/RS55388B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Pronalazak ima za predmet pronalaženje novih jedinjenja koja imaju vredne osobine, posebno one koje mogu biti upotrebljene za pripremanje medikamenata. Sadašnji pronalazak se odnosi na piridin jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju jednu ili više kinaza. Ova jedinjenja pronalaze primenu u tretmanu različitih poremećaja, uključujući kancer, septički Šok, primarni glaukom otvorenog ugla (POAG), hiperplaziju, reumatoidni artritis, psorijazu, aterosklerozu, retinopatiju, osteoartritis, endometriozu, hroničnu inflamaciju i/ili neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
Stanje tehnike
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja i jedinjenja za upotrebu u kojima dolazi do inhibicije, regulacije i/ili modulacije signalne transdukcije od strane kinaza, posebno receptor tirozin kinaza, štaviše na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i na jedinjenja za upotrebu u tretmanu kinazom-izazvanih bolesti.
Zato što protein kinaza reguliše skoro svaki ćelijski proces, uključujući metabolizam, ćelijsku proliferaciju, ćelijsku diferencijaciju i opstanak ćelija, one su atraktivne mete za terapeutsku intervenciju za različita stanja bolesti. Na primer, kontrola ćelijskog ciklusa i angiogeneza, u kojima protein kinaze igraju ključnu ulogu, su ćelijski procesi povezani sa brojnim stanjima bolesti kao što ali ne i ograničeno na kancer, inflamatorne bolesti, abnormalnu angiogenezu i bolesti vezane za nju, aterosklerozu, makularnu degeneraciju, dijabetis, gojaznost i bol.
Posebno, sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja i na jedinjenja za korišćenje gde inhibicija, regulacija i/ili modulacija signalne transdukcije putem TBK1 i IKKe igraju ulogu.
Jedan od glavnih mehanizama kojim se efektuira ćelijska regulacija je kroz transdukciju ekstracelularnih signala kroz membranu koja povratno modulira biohemijske putanje u okviru ćelije. Fosforilacija proteina predstavlja jedan smer kojim se intracelularni signali šire propagiraju od molekula do molekula rezultirajući konačno u ćelijskom odgovoru. Ove kaskade signalne transdukcije su krajnje regulisane i često se preklapaju, što je evidentno iz postojanja mnogih protein kinaza kao i fosfataza. Fosforilacija proteina se događa predominantno na serin, treonin ili tirozin ostacima, i protein kinaze su stoga klasifikovane njihovom specifičnošću položaja fosforilacije; odnosno, serin/treonin kinaze i tirozin kinaze. Pošto je fosforilacija tako sveprisutan proces u okviru ćelija i pošto se na ćelijske fenotipove u najvećem delu utiče aktivnošću ovih putanja, trenutno se veruje da se brojna stanja bolesti i/ili bolesti mogu pripisati bilo aberantnoj aktivaciji ili funkcionalnim mutacijama u molekularnim komponentama kaskada kinaze. Posledično, značajna pažnja je posvećena karakterizaciji ovih proteina i jedinjenjima koja su sposobna da moduliraju njihovu aktivnost (radi pregleda videti: VVeinstein-Oppenheimer et al. Pharma & Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKe i TBK1 su serin/treonin kinaze koje su krajnje homologe jedna sa drugom kao sa ostalim IkB kinazama. Ove dve kinaze igraju integralnu ulogu u urođenom imunom sistemu. Dvolančani RNK virusi su prepoznati putem Toll-sličnim receptorima 3 i 4 i RNK helikazama RIG-I i MDA-5 i rezultiraju u aktiviranju TRIF-TBK1/IKKe-IRF3 signalne kaskade, što rezultira u tip I interferon odgovoru.
2007-me godine, Boehm et al. opisuje IKKe kao novi onkogen kancera dojke [J.S: Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007], 354 kinaza je istraženo u pogledu njihove sposobnosti da rekapituliraju Ras-tranformišući fenotip zajedno sa aktiviranom oblikom MAPK kinaze Mek. IKKe je ovde identifikovan kao kooperativni onkogen. Dodatno tome, autori su bili u stanju da pokažu da je IKKe pojačan i prekomerno eksprimovan u brojnim ćelijskim linijama i uzorcima tumora kancera dojke. Redukcija u genskom eksprimovanju putem RNK mešanja u kancerne ćelije dojke izaziva apoptozu i pogoršava njegovu proliferaciju. Eddy et al., dobija slične nalaze 2005-te godine, što podvlači važnost IKKe u bolestima kancera dojke [S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
O protumorgenskom efektu TBK1 je prvi put izvešteno 2006-te godine. U skriningu biblioteke gena koja sadrži 251,000 cDNK, Korherr et al., identifikuje precizno tri gena, TRIF, TBK1 i IRF3, koji su tipično uključeni u uređenu imunu odbranu kao proangiogenski faktori [C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. 2006-te godine, Chien et al., [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] objavljuje da TBK1-/- ćelije mogu biti transformisane samo u ograničenom obimu korišćenjem onkogenog Ras, što sugeriše učešće TBK1 u Ras-posredovanoj transformaciji. Štaviše, bili su u stanju da pokažu da sa RNKi-posredovano obaranje TBK1 pokreće apoptozu u MCF-7 i Panc-1 ćelijama. U skorije vreme, Barbie et al. objavljuje da je TBK1 od esencijalne važnosti u brojnim ćelijskim linijama kancera sa mutiranim K-Ras, što sugeriše da TBK1 intervencija može biti od terapeutske važnosti u korespondirajućim tumorima [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Bolesti izazvane protein kinazama se karakterišu anomalijskom aktivnošžu ili hiperaktivnošću takvih protein kinaza. Anomalijska aktivnost se odnosi bilo na: (1) eksprimovanje u ćelijama koji uobičajeno ne eksprimuju ove protein kinaze; (2) povećano eksprimovanje kinaze, što rezultira u neželjenoj ćelijskoj proliferaciji, kao što je kancer; (3) povećana aktivnost kinaze, što rezultira u neželjenoj ćelijskoj proliferaciji, kao što je kancer, i/ili u hiperaktivnosti korespondirajućih protein kinaza. Hiperaktivnost se odnosi bilo na pojačavanje gena koji kodira za određenu protein kinazu, ili na generisanje nivoa aktivnosti koji može biti u korelaciji sa ćelijskom proliferacijom bolesti (odnosno, ozbiljnost jednog ili više simptoma bolesti ćelijske proliferacije se povećava sa povećanjem nivoa kinaze). Na biodostupnost protein kinaze može takođe da se utiče prisustvom ili odsustvom seta vezujućih proteina ove kinaze.
IKKe i TBK1 su krajnje homologe Ser/Thr kinaze kritično uključene u urežni imuni odgovor kroz indukciju tip 1 interferona i drugih citokina. Ove kinaze se stimulišu u odgovoru na virusnu/bakterijsku infekciju. Imuni odgovor na virusnu ili bakterijsku infekciju uključuje vezivanje antigena kao što bakterijski lipopolisaharid (LPS), virusni dvolančani RNS (ds RNK) za Toli slične receptore, a onda potom aktiviranje TBK1 putanje. Aktivirani TBK1 i IKKe fosforilat IRF3 i IRF7, što pokreće dimerizaciju i nuklearnu translokaciju ovih interferon regulatornih transkripcionih faktora, i konačno izazivanje signalnih kaskada koje dovode do IFN produkcije.
Odskora, IKKe i TBK1 su takođe upleteni u kancer. Pokazano je da IKKe radi u kooperaciji sa aktiviranim MEK da transformiše humane ćelije. Dodatno tome, IKKe je često pojačan/prekomerno eksprimovan u ćelijskim linijama kancera dojke i pacijentovim izvedenim tumorima. TBK1 je izazvan pod hipoksičnim uslovima i eksprimovan u značajnim nivoima u mnogim čvrstim tumorima.
Štaviše, od TBK1 se traži da podrži onkogensku Ras transformaciju, i TBK1 aktivnost kinaze je povišena u transformisanim ćelijama i neophodna je za njihov opstanak u kulturi. Slično tome, pronađeno je da su TBK1 i NF-kB signaliziranja esencijalni u KRAS mutant tumorima. Oni su identifikovali TBK1 kao sintetičkog smrtonosnog partnera onkogenog KRAS.
Literatura:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.
U skladu sa tim, jedinjenja proma ovom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se daju za tretman kancera, uključujući čvrste karcinome, kao što su, na primer, karcinomi (na primer pluća, pankreasa, tiroide, bešike ili debelog creva), mijeloidne bolesti (na primer mijeloidna leukemija) ili adenomi (na primer vilozni adenom debelog creva).
Tumori dalje uključuju monocitnu leukemiju, karcinom mozga, urogenitalni, limfatičnog sistema, želuca, grkljana i pluća, uključujući adenokarcinom pluća i karcinom malih ćelija pluća, pankreasni i/ili karcinom dojke.
Jedinjenja su dalje pogodna za tretman imuno nedostatka izazvanog sa HIV-1 (Humani imuno-deficitarni virus tip 1).
Kanceru slične hiperproliferativne bolesti se takođe imaju uzeti u obzir kao što su kancer mozga, kancer pluća, skvamozni epitelijalni kancer, kancer bešike, kancer želuca, kancer pankreasa, kancer jetre, renalni kancer, kolorektalni kancer, kancer dojke, kancer, glave, kancer vrata, kancer jednjaka, ginekološki kancer, kancer tiroide, limfomi, hronična leukemija i akutna leukemija. Posebno, kanceru sličan ćelijski rast je bolest koja predstavlja cilj sadašnjeg pronalaska. Sadašnji pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja prema pronalasku kao medikamente i/ili aktivne sastojke medikamenta u tretmanu i/ili profilaksi navedenih bolesti i na upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremanje farmaceutskog sredstva za tretman i/ili profilaksu navedenih bolesti.
Može se pokazati da jedinjenja prema ovom pronalasku imaju antiproliferativno dejstvo. Jedinjenja prema ovom pronalasku se daju pacijentu koji ima hiperproliferativnu bolest, na primer kako bi se inhibirao rast tumora, da se smanji inflamacija povezana sa I i mfoprol iterativnom bolešću, da se inhibira odbacivanje transplanta ili neurološko oštećenje usled popravke tkiva, itd. Sadašnja jedinjenja su pogodna u profilaktičke i terapeutske svrhe. Kako se to ovde koristi, pojam „tretman" se upotrebljava da uputi kako na prevenciju bolesti tako i na tretman prethodno postojećih stanja. Prevencija proliferacije/vitalnosti se postiže davanjem jedinjenja prema pronalasku pre razvoja evidentne bolesti, na primer za prevenciju rasta tumora. Alternativno, jedinjenja se koriste za tretman postojeće bolesti stabilizovanjem ili poboljšanjem kliničkih simptoma pacijenta.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj vrsti sisara, na primer vrstama primata, posebno ljudi; glodara, uključujući miševe, pacove i hrčkove; zečeva, konja, krava, pasa, mačaka, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja pošto obezbeđuju model za tretman humane bolesti.
Osetljivost određene ćelije na tretman sa jedinjenjima prema pronalasku može biti utvrđena in vitro testovima. Tipično, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda dovoljnog da dopusti aktivnim sredstvima da izazovu smrt ćelija ili da inhibiraju ćelijsku proIiferaciju, ćelijsku vitalnost ili migraciju, uobičajeno između ok jednog sata i jedne nedelje. In vitro testiranja mogu biti obavljena korišćenjem kultivisanih ćelija iz krvi ili iz uzorka biopsije. Onda se utvrđuje količina preostalih ćelija nakon tretmana. Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta itd. Terapeutska doza je tipično dovoljna da značajno smanji neželjenu ćelijsku populaciju u ciljanom tkivu pri čemu se održava sposobnost za život pacijenta. Tretman se generalno nastavlja sve dok ne dođe do značajnog smanjenja, na primer bar oko 50% smanjenja u ćelijskom teretu, i može se nastaviti sve dok se u esencijalno ne mogu više detektovati neželjene ćelije u telu.
Postoje mnoge bolesti povezane sa deregulacijom ćelijske proliferacije i ćelijske smrti (apoptoza). Stanja od interesa uključuju, ali nisu ograničena, na sledeće. Jedinjenja prema pronalasku su pogodna za tretman različith stanja gde postoji proliferacija i/ili migracija glatkih ćelija mošića i/ili inflamatornih ćeoija u intimni sloj suda, rezultirajući u restriktivnom protoku krvi kroz taj sud, na primer u slučaju neointimnih okluzivnih lezija. Vaskularne bolesti okluzivnog presada od interesa uključuju aterosklerozu, koronarnu vaskularnu bolest nakon presađivanja, stenoza presada vene, perianastomatična prostetička restenoza, restenoza nakon angioplastike ili postavljanja stenta, i slično.
Dodatno tome, jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena da se postignu dodatna ili sinergijska dejstva u određenim postojećim hemotarapijama i radioterapijama kancera i/ili da se obnovi efikasnost odrećenih postojećih hemoterapija i radioterapija kancera.
Pojam „postupak" upućuje na načine, sredstva, tehnike i procedure za postizanje datog zadatka uključujući, ali ne i ograničavajući na, one načine, sredstva, tehnike i procedure koje su bilo poznate, ili spremne razvijene iz poznatih načina, sredstava, tehnika i procedura od strane stručnjaka iz oblasti hemijske, farmakološke, biološke, biohemijske i medicinske nauke.
Pojam „davanje" kako se ovde koristi upućuje na postupak dovođenja jedinjenja sadašnjeg pronalaska do ciljane kinaze na takav način da jedinjenje može da utiče na enzimsku aktivnost kinaze bilo direktno; odnosno, međusobnim reagovanjem sa samom kinazom, ili indirektno; odnosno, reagovanjem sa drugim molekulom od koga katalitička aktivnost kinaze zavisi. Kako se to ovde koristi, davanje može biti postignuto bilo in vitro, odnosno u cevčici za testiranje, ili in vivo, odnosno, u ćelijam ili tkivima živog organizma.
U ovom tekstu, pojam „tretiranje" uključuje abrogiranje, suštinski inhibiranje, usporavanje ili preusmeravanje progresije bolesti ili poremećaja, suštinski ublažavajući kliničke simptome bolesti ili poremećaja ili suštinsko sprečavanje pojave kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja.
U ovom tekstu, pojam „sprečavanje" upućuje na postupak za sprečavanje organizma da uopšte stekne poremećaj ili bolest.
Za bilo koje jedinjenje koje se koristi u ovom pronalasku, terapeutski efektivna količina, na koju se ovde takođe upućuje kao na terapeutski efektivnu dozu, može biti procenjena inicijalno iz ogleda ćelijske kulture. Na primer, doza može biti formulisana u životinjskim modelima tako da se postigne cirkulišući raspon koncentracije koji uključuje IC50 ili IC100 kao utvrđene u ćelijskoj kulturi. Takve informacije mogu biti upotrebljene da se preciznije utvrde korisne doze kod ljudi. Inicijalna doziranja mogu takođe biti procenjena iz in vivo podataka. Korišćenjem ovih inicijalnih smernica običan stručnjak iz ove oblasti nauke može da utvrdi efektivnu dozu kod ljudi.
Štaviše, toksičnost i terapeutska efikasnost jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti utvrđeni standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, n.pr., utvrđivanjem LD50 i ED50. Odnos doze između toksičnog i terapeutskog dejstva je terapeutski indeks i on može biti izražen kao odnos između LD50 i ED50. Poželjna su jedinjenja koja prikazuju visoke terapeutske indekse. Podaci dobijeni iz ovih ovih ogleda ćelijskih kultura i studija na životinjama mogu biti korišćeni u formulisanju raspona doze koji nije toksičan za upotrebu kod ljudi. Doza takivih jedinjenja poželjno leži u rasponu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50 sa malo ili bez toksičnosti. Doza može da varira u okviru ovog raspona u zavisnosti od oblika doze koji se upošljava i puta davanja koji se iskorišćava. Egzaktna formulacija, put davanja i doza mogu biti odabrani od strane pojedinačnih lekara imajući u vidu pacijentovo stanje (videti, n.pr., Fingl et al., 1975, U: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).
Količina doze i interval davanja mogu biti podešeni individualno da se obezbede nivoi plazme aktivnog jedinjenja koji su dovoljni da se održi terapeutsko dejstvo. Uobičajene doze za pacijente za oralno davanje su u u rasponu od oko 50-2000 mg/kg/dan, uobičajeno od oko 100-1000 mg/kg/dan, poželjno od oko 150-700 mg/kg/dan i najpoželjnije od oko 250-500 mg/kg/dan.
Poželjno, terapeutski efektivni nivoi seruma će biti postignuti davanjem višestrukih doza svaki dan. U slučajevima lokalnog davanja ili selektivnog unosa, efektivna lokalna koncentracija leka ne mora da zavisi od koncentracije plazme. Stručnjak iz ove oblasti nauke će biti u stanju da optimizuje terapeutski efektivne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentisanja.
Poželjne bolesti ili poremećaji za koje jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti korisna radi prevencije, tretiranja i/ili proučavanja su ćelijski proliferativni poremećaji, posebno kancer, kao što su, ali ne i ograničeno na, papiloma, blastoglioma, Kaposi-jev sarkom, melanom, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, karcinom skvamozne ćelije, astrocitoam, kancer glave, kancer vrata, kancer kože, kancer jetre, kancer bešike, kancer dojke, kancer pluća, kancer materice, kancer prostate, karcinom testisa, kolorektalni kancer, kancer tiroide, kancer pankreasa, kancer želuca, hepatocelularni karcinom, leukemija, limfom, Hodgkin-sova bolest i Burkitt-ova bolest.
Drugi heterociklični derivati i njihova upotreba kao anti-tumornih sredstava su opisani u WO 2011/046970 A1 i u WO 2007/129044.
Drugi derivati piridina i pirazina su opisani u upotrebi za tretman kancera u WO 2009/053737 i za tretman drugih bolesti u WO 2004/055005.
Drugi heterociklični derivati su otkriveni kao IKKe inhibitori u WO 2009/122180. Pirolopirimidini su opisani kao IKKe i TBK1 inhibitori u WO 2010/100431.
Pirimidin derivati su opisani kao IKKe i TBK1 inhibitori u WO 2009/030890.
Suština pronalaska
Pronalazak se odnosi na pojedinačna jedinjenja prema zahtevu 1, pokrivena formulom I
u kojoj
X označava O ili S
R<1>označava 0(CYY)nHet<1>, NY(CYY)nHet<1>, 0(CYY)nCyc ili NY(CYY)nCyc,
R<2>označava H, Hal, A, OY, NYY, 0(CYY)mNYY, 0(CYY)nHet<2>, NY(CYY)mNYY,
NY(CYY)nHet2 Ar ili Het<2>,
Het<1>označava dihidropirolil, pirolidinil, tetrahidroimidazoiil, dihidropirazolil,
tetrahidropirazolil, tetrahidropiranil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, morfolinil, heksahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, [1,3]dioksolanif, 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanil, azepanil, diazepanil, tetrahidrofuranil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, hromanil ili piperazinil, gde je svaka nesupstituisana ili mono- ili disupstituisana
sa Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr i/ili =0 (karbonilni kiseonik).
Het<2>označava mono-, di- ili triciklični zasićeni, nezasićeni ili aromatični heterocikl koji ma 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili mono- di-, tri-, tetra- ili pentasupstituisani sa Hal, A, (CYY)p-OY, -(CYY)P-NYY, (CYY)p-Het1, N02, CN, (CYY)p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-S02A, S02-NYY, S(0)nA, - CO-Het<1>, 0(CYY)p-NYY, -0(CYY)p-Het<1>, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)P-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het<1>, NH-CO-NH-(CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)P-Het<1>, OCO-NH-(CYY)p-NYY, 0C0-NH-(CYY)P-Het\ CHO, COA,
=S, =NY i/ili =0,
Ar označava fenil, naftil ili bifenil, gde je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A, (CYY)p-OY, -{CYY)P-NYY, (CYY)p-Het<1>, N02, CN,
(CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, NY-COA,
NY-S02A, S02-NYY, S(0)nA, CO-Het1, 0(CYY)p-NYY, 0(CYY)p-Het<1>, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het<1>, NH-CO-NH-{CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het<1>, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO-NH-(CYY)P-Het<1>, CHO, CONY(CYY)pHet\ CONH(CYY)pNHCOA i/ili COA,
Y označava H ili alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,
A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kome 1-7 H
atoma mogu biti zamenjeni sa F i/ili Cl i/ili u kome jedna ili dve nesusedne CH
i/ili CH2grupe mogu biti zamenjene sa O i/ili N,
Cyc označava cikloalkil sa 3-7 C-atoma, koji su nesupstituisani ili
monosupstituisani sa Hal, CN ili A,
Hal označava F, Cl, Br ili J,
n označava 0, 1 ili 2,
m označava 1, 2 ili 3,
p označava 0, 1, 2, 3 ili 4,
i njihove farmaceutski korisne soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Predmet onog za šta se sada traži zaštita se odnosi na definiciju zahteva; celokupno otkriće, koje izlazi van obima zahteva, samo slući u informacione svrhe.
Pronalazak se takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), soli, enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja. Pojam solvati jedinjenja se uzima da znači adukcije inertnih molekula rastvarača na jedinjenja koja se formiraju zahvaljujući njihovoj zajedničkoj privlačnoj sili. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoksidi. Naravno, pronalazak se takođe odnosi na solvate soli.
Pojam farmaceutski upotrebljivi derivati se izma da znači, na primer, soli jedinjenja prema pronalasku.
Pojam prolek derivati se uzima da znači jedinjenja formule I koja su modifikovana putem, na primer, alkil ili acil grupa, šećera ili oligopeptida i koja se brzo cepaju u organizmu da formiraju efektivno jedinjenje prema pronalasku.
Ovo takođe uključuje biorazgradive polimer derivate jedinjenja prema pronalasku, kako je to opisano, na primer, u Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Izraz „efektivna količina" označava količinu medikamenta ili farmaceutski aktivnog sastojka koji izazivaju u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku biološki ili medicinski odgovor koji se traži ili želi, na primer, od strane istraživača ili doktora.
Dodatno, izraz „terapeutski efektivna količina" označava količinu koja, upoređeno sa odgovarajućim subjektom koji nije primio ovu količinu, ima sledeće posledice: poboljšan tretman, izlečenje, prevencija ili eliminacija bolesti, sindroma, stanja, blažeg medicinskog stanja (bolesti), poremećaja ili sporednih efekata ili takođe smanjenje u napretku bolesti, stanja ili poremećaja.
Izraz „terapeutski efektivna količina" takođe obuhvata količine koje su efektivne za povećanje normalne fiziološke funkcije.
Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu smeša jedinjenja formule I prema zahtevu 1, na primer smeša dva diastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000.
Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove soli i na postupak pripremanja jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, naznačena time što
a) jedinjenje formule II
u kojoj Q označava Cl, Br ili J,
X i R<2>imaju značenja prema Zahtevu 1,
reaguje sa jedinjenjem formule III
R<1->L III
u kojoj R<1>ima značenje prema Zahtevu 1 a
L označava boronsku kiselinu ili estar grupu boronske kiseline,
ili
b) radikal R<2>se konvertuje u drugi R2 konvertovanjem COOH grupe u amid grupu,
i/ili baza ili kiselina formule I se konvertuje u jednu od njenih soli.
U gornjem i donjem tekstu, radikali R<1>, R2 i X imaju značenja naznačena za formulu I, osim ukoliko nije izričito naznačeno drugačije.
A označava alkil, koji je neračvasti (linearan) ili račvasti, i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma. Poželjno označava metil, osim toga etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil, osim toga takođe pentil, 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2 ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3.3- dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil, dalje poželjno, na primer, trifluorometil.
A posebno poželjno označava alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, poželjno metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, trifluorometil, pentafluoroetil ili 1,1,1-trifluoroetil.
Jedna ili dve CH i/ili CH2grupe u A mogu takođe biti zamenjene sa N, O ili S atomima. A takođe označava, na primer, 2-metoksietil.
Poželjnije, A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kome 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F i/ili u kome jedna ili dve nesusedne CH i/ili CH2grupe mogu biti zamenjene sa O i/ili N.
Ar označava, na primer, fenil,0-, m- ili p-tolil,0-, m- ili p-etilfenil,0-, m- ili p-propilfenil,0-, m- ili p-izopropilfenil,0-, m- ili p-terc-butilfenil,0-, m- ili p-trifluorometilfenil,0-, m- ili p-fluorofenil,0-, m- ili p-bromofenil, o-, m- ili p-hlorofenil,0-, m- ili p-hidroksifenil,0-, m- ili p-metoksifenil, o-, m- ili p-metilsulfonilfenil, o-, m- ili p-nitrofenil, o-, m- ili p-aminofenil, o-, m- ili p-metilaminofenil, o-, m- ili p-dimetilaminofenil,0-, m- ili p-aminosulfonilfenil, o-, m- ili p-metilaminosulfonilfenil, o-, m- ili p-aminokarbonilfenil, o-, m- ili p-karboksifenil, o-, m- ili p-metoksikarbonilfenil, o-, m- ili p-etoksikarbonilfenil,0-, m- ili p-acetilfenil,0-, m- ili p-formilfenil, o-, m- ili p-cijanofenil, dalje poželjno 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-difluorofenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-dihlorofenil, 2,3-, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-dibromofenii, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ili 3,4,5-trihlorofenil, p-jodofenil, 4-fluoro-3-hlorofenil, 2-fluoro-4-bromofenil, 2,5-difluoro-4-bromofenil ili 2,5-dimetil-4-hlorofenil.
Ar posebno poželjno označava fenil, koji je nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan sa (CYY)p-OY, (CYY)P-NYY, (CYY)P-Het<1>, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet<1>, CONH{CYY)pNHCOA i/ili CO-Het<1>.
Het<1>poželjno označava dihidropirolil, pirolidinil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiranil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, morfolinil, heksahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, [1,3]dioksolanil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanil, azepanil, diazepanil, tetrahidrofuranil, piridil, hromanil ili piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, CN, A, COOA, OY, S(0)nA, S(0)nAr i/ili =0 (karbonilni kiseonik).
Bez obzira na dalje supstitucije, Het<2>označava, na primer, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolif, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, štaviše poželjno 1,2,3-triazol-1-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili -5-il, 1-ili 5-tetrazolil, 1,2,3-oksadiazol-4- ili -5-il, 1,2,4-oksadiazol-3- ili -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-ili -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- ili -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili -5-il, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2- , 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 4- ili 5-izoindolil, indazolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3- , 4-, 5-, 6- ili 7-benzopirazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-brenzoksazolil, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzizoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6 ili 7-benzotiazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzizotiazolil, 4-, 5-, 6- ili 7-benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 5- ili 6-hinoksalinil, 2-, 3-, 5- 6-, 7- ili 8-2H-benzo-1,4-oksazinil, dalje poželjno 1,3-benzodioksol-5-il, 1,4-benzodiokasn-6-il, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-il ili 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, azabiciklo[3.2.1]oktil ili dibenzofuranil.
Heterociklični radikali mogu takođe biti delimično ili potpuno hidrogenovani.
Bez obzira na dalje supstitucije, Het<2>može tako takođe da označava, na primer, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ili -5-furil, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ili -5-furii, tetrahidro-2- ili -3-furil, 1,3-dioksolan-4-il, tetrahidro-2- ili -3-tienil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 1-, 2- ili 3-pirolidinil, tetrahidro-1-, -2- ili -4-imidazolil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirazoil, tetrahidro-1-, -3- ili -4-pirazolil, 1,4-dihidro-1-, - 2-, -3- ili -4-piridil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ili -6-piridil, 1-, 2-, 3- ili 4-pirperidinil, 2-, 3- ili 4-morfolinil, tetrahidro-2-, -3- ili -4-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksan-2-, -4- ili -5-il, heksahidro-1-, -3- ili -4-piridazinil, heksahidro-1-, -2-, -4- ili -5-pirimidinil, 1-, 2- ili 3-piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ili -8-hinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ili -8-izohinolil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8—3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oksazinil, osim toga poželjno 2,3-metilendioksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2,3-etilendioksifenil, 3,4-etilendioksifenil, 3,4-(difluorometilendioksi)fenil, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ili -6-il, 2,3-(2-oksometilendioksi)fenil ili takođe 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6- ili -7-il, osim toga poželjno 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-2-oksofuranil, 3,4-dihidro-2-okso-1H-hinazolinil, 2,3-dihidrobenzoksazolil, 2-okso-2,3-dihidrobenzoksazolil, 2,3-dihidrobenzimidazolil, 1,3-dihidroindol, 2-okso-1,3-dihidroindol ili 2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil.
Het<2>poželjno označava furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, tiadiazol, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-benzimidazolil, indazolil, hinolil, 1,3-benzodioksolil, benzotiofenil, benzofuranil ili imidazopiridil, gde je svaki nespustituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, S(0)nA, (CYY)P-Het<1>i/ili =0.
R<1>posebno poželjno označava 0(CYY)nHet<1>.
Hal poželjno označava F, Cl ili Br, ali takođe i J, posebno poželjno F ili Cl.
Kroz ceo pronalazak, svi radikali koji se pojavljuju više od jedanput mogu biti identični ili različiti, odnosno nezavisni su jedan od drugog.
Jedinjenja formule I mogu da imaju jedan ili više hiralnih centara i mogu prema tome da se pojavljuju u različitim stereoizomernim oblicima. Formula I obuhvata sve ove oblike.
Jedinjenja formule I i takođe početni materijali za njihovo pripremanje su, dodatno tome, pripremljeni postupcima poznatim sami po sebi, kako je to opisano u literaturi (na primer standardni radovi, kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Postupci u organskoj herniji], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), preciznije pod reakcionim uslovima koji su poznati i odgovarajući za navedene reakcije. Takođe se mogu koristiti varijante poznate same po sebi a koje nisu ovde detaljnije pomenute.
Jedinjenja formule I mogu poželjno da se dobiju reagovanjem jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III.
Jedinjenja formule II i formule III su generalno poznata. Ipak, ukoliko su nova mogu biti pripremljena postupcima poznatim samim po sebi.
Reakcija se obavlja pod standardnim uslovima poznatim kao Suzuki reakcija stručnjaku iz ove oblasti.
U jedinjenjima formule III, L poželjno označava
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vreme trajanja reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura je između oko -30°C i 140°C, normalno između 0°C i 110°C, a posebno između oko 60°C i oko 110°C.
Primeri odgovarajućih inertnih rastvarača su ugljovodonici, kao što su heksan, petrolej etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što trihloroetilen, 1,2-dihloroetilen, ugljentetrahlorid, hloroform ili dihlorometan; alkoholi, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao Što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri, kao što su etilen glikol monometil ili monoetil etar, etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni kao što su aceton ili butanon; amidi, kao što su acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili, kao što je acetonitril; sulfoksidi, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljen disulfid; karboksilne kiseline, kao Što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitro jedinjenja, kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri, kao što je etilacetat, ili smeše navedenih rastvarača.
Posebna prednost je data etanolu, toluenu, imetoksietanu, acetonitrilu, dihlorometanu, DMF, dioksanu i/ili vodi.
Dalje, jedinjenja formule I mogu poželjno biti dobijena konvertovanjem radikala R<2>u durgi radikal R<2>konvertovanjem COOH grupa u amid grupu pod standardnim uslovima, koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti.
Cepanje etra se obavlja postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke. Standardni postupak cepanja etra, na primer metil etra, je korišćenje boron tribromida.
Hidrogenolitički uklonjive grupe, na primer cepanje benzil etra, može biti ocepljeno, na primer, tretmanom sa vodonikom u prisustvu katalizatora (na primer plemeniti metal kao katalizator, kao što je paladijum, povoljno na potpori, kakva je ugljenik). Ovde odgovarajući rastvarači su oni koji su u gornjem tekstu naznačeni, posebno, na primer, alkoholi, kao što su metanol ili etanol, ili amidi, kao što je DMF. Hidrogenoliza se generalno obavlja na temperaturama između oko 0 i 100°C i pritiscima između oko 1 i 200 bara, poželjno na 20-30°C i 1-10 bara.
Estri mogu biti sapo nifi kovan i, na primer, korišćenjem sirćetne kiseline ili korišćenjem NaOH ili KOH u vodi, voda/THF ili voda/dioksanu, na temperaturama između 0 i 100°.
Alkilovanja azota se obavljaju pod standardnim uslovima, kako su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Jedinjenja formule I mogu dalje biti dobijena njihovim oslobađanjem od njihovih funkcionalnih derivata solvolizom, posebno hidrolizom, ili putem hidrogenolize.
Poželjni početni materijali za solvolizu ili hidrogenolizu su oni koji sadrže korespondirajuće zaštićene amino i/ili hidroksilne grupe umesto jedne ili više slobodnih amino i/ili hidroksilnih grupa, poželjno one koje nosi amino-zaštitnu grupu umesto H atoma vezanog za N atom, na primer oni koji su u skladu sa formulom I, ali zadrže NHR' grupu (u kojoj R' označava amino-zaštitnu grupu, na primer BOC ili CBZ) umesto NH2grupe.
Prednost je dalje data početnim materijalima koji nose hidroksilnu-zaštitnu grupu umesto H atoma hidroksilne grupe, na primer one koje su u skladu sa formulom I, ali sadrže R"0-fenil grupu ( u kojoj R" označava hidroksilnu-zaštitnu grupu) umesto hidroksifenil grupe.
Takođe je moguće za mnoštvo - identičnih ili različitih - zaštićenih amino i/ili hidroksilinih grupa da budu prisutne u molekulu početnog materijala. Ukoliko su prisutne zaštitne grupe različite jedna od druge, one u mnogim slučajevima mogu biti otcepljene selektivno.
Izraz „amino-zaštitna grupa" je generalno poznat i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu (blokiranje) amino grupe od hemijskih reakcija, ali koje se lako uklanjaju nakon što se željena hemijska reakcija obavila na drugom mestu u molekulu. Takve tipične grupe su, posebno, nesupstituisane ili supstituisana acil, aril, aralkoksimetil ili aralkil grupe. Pošto se amino-zaštitne grupe uklone nakon željene reakcije (ili reakcione sekvence), njihov tip i veličina dalje nisu ključni; ipak, poželjne su one koje imaju 1-20, posebno 1-8, atoma ugljenika. Pojam „acil grupa" se ima razumeti u najširem smislu u vezi sa sadašnjim postupkom. Uključuje acil grupe izvedene iz alifatičnih, aralfatičnih, aromatičnih ili heterocikličnih karboksilnih kiselina ili sulfokiselina, i, posebno, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil i posebno aralkoksikarbonil grupa. Primeri takvih acil grupa su alkanoil, kao što su acetil, propionil i butini; aralkanoil, kao što je fenilacetil; aroil, kao što su benzoil i tolil; ariloksialkanoil, kao što je POA; alkoksikarbonit, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, BOC, 2-jodoetoksikarbonil; aralkoksikarbonil, kao što su CBZ („karbobenzoksi"), 4-metoksibenziloksikarbonil, FMOC; arilsulfonil, kao što su Mtr, Pbf, Pmc. Poželjne amino-zaštitne grupe su BOC i Mtr, dalje CBZ, Fmoc, benzil i acetil.
Izraz „hidroksilna-zaštitna grupa" je takođe generalno poznat i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu hidroksilne grupe od hemijskih reakcija, ali su lako uklonjive nakon što se željena hemijska reakcija obavi na nekom drugom mestu u molekulu. Tipične takve grupe su gore pomenute nesupstituisane ili supstituisane aril, aralkil ili acil grupe, šta više takođe alkil grupe. Priroda i veličina hidroksilnih-zaštitnih grupa nisu ključne pošto se ponovo uklanjaju nakon željene hemijske reakcije ili reakcione sekvence; prednost se daje grupama koje imaju 1-20, posebno 1-10, C atoma. Primeri hidroksilnih-zaštitnih grupa su, između ostalog, terc-butoksikarbonil, benzil, p-nitrobenzoil, p-toluensulfonil, terc-butil i acetil, pri čemu su posebno poželjne benzil i terc-butil. COOH grupe u asparaginskoj kiselini i glutaminskoj kiselini su poželjno zaštićene u obliku njihovih terc-butil estara (na primer Asp(Obut)).
Jedinjenja formule I se oslobađaju od svojih funkcionalnih derivata - u zavisnosti od zaštitne grupe koja se koristi - na primer upotrebom jakih kiselina, povoljno upotrebom TFA ili perhlorne kiseline, ali takođe i korišćenjem drugih jakih neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, jakih organskih karboksilnih kiselina, kao što su trihlorosirćetna kiselina, ili sulfokiseline, kao što su benzen- ili p-toluensulfokiselina. Prisustvo dodatnog inertnog rastvarača je moguće, ali nije uvek neophodno. Odgovarajući inertnih rastvarači su poželjno organski, na primer karboksilne kiseline, kao što sićetna kiselina, etri, kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, amidi, kao stoje DMF, halogenovani ugljovodonici, kao što je dihlorometan, štaviše takođe alkoholi, kao što su metanol, etanol ili izopropanol, i voda. Smeše gore pomenutih rastvarača su štaviše podobne. TFA se poželjno koristi sa viškom bez dodavanja daljeg rastvarača, a perhlorna kiselina se poželjno koristi u obliku smeše sirćetne kiseline i 70% perhlorne kiseine u odnosu 9:1. Povoljne reakcione temperature za cepanje su između oko 0 i 50°, poželjno između 15 i 30° (sobna temperatura).
BOC, Obut, Pbf, Pmc i Mtr grupe mogu se, na primer, pretpostavljeno cepati korišćenjem TFA u dihlorometanu ili upotrebom otprilike 3 do 5 N HCI u dioksanu na 15-30°, a FMOC grupa se može cepati upotrebom otrpilike 5 do 50% rastvora dimetilamina, dietilamina ili piperidina u DMF na 15-30°.
Zaštitne grupe mogu biti uklonjene hidrogenolitički (na primer CBZ ili benzil) i mogu se cepati, na primer, tretmanom sa vodonikom u prisustvu katalizatora (na primer plemeniti-metal kao katalizator, kao što je paladijum, povoljno uz potporu kao što je ugljenik). Ovde su odgovarajući rastvarači oni koji su u gornjem tekstu naznačeni, posebno, na primer, alkoholi, kao Što su metanol ili etanol, ili amidi, kao što je DMF. Hidrogenoliza se generalno obavlja na temperaturama između oko 0 i 100° a pritisci su između 1 i 200 bara, poželjno na 20-30° i pri 1-10 bara. Hidrogenoliza CBZ grupe dobro uspeva, na primer, na 5 do 10% Pd/C u metanolu ili upotrebom amonijum formata (umesto vodonika) na Pd/C u metanol/DMF na 20-30°.
Farmaceutske soli i drugi oblici
Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu se upotrebiti u njihovom konačnom obliku ne-so. Sa druge strane, sadašnji pronalazak takođe obuhvata jedinjenje u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza procedurama poznatim u nauci. Farmaceutski prihvatljivi oblici soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 se u najvećem delu pripremaju konvencionalnim postupcima. Ukoliko jedinjenje formule I prema zahtevu 1 sadrži karboksilnu grupu, jedna od njegovih odgovarajućih soli može biti formirana reagovanjem jedinjenja sa odgovarajućom bazom da se dobije korespondirajuća bazna-adiciona so. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, uključujući kalijumhidroksid, natrijumhidroksid i litijumhidroksid; hidroksidi alkalno zemnih metala, kao što su barijumhidroksid i kalcijumhidroksid; alkoksidi alkalnih metala, na primer kalijumetoksid i natrijumpropoksid; i različite organske baze, kao što su piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Na isti način su uključene aluminijum soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1. U slučaju određenih jedinjenja formule I prema zahtevu 1, kisele-adicione soli mogu biti formirane tretiranjem ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer, halogenidi, kao što je hlorvodonik, bromvodonik ili jodvodonik, druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su sulfat, nitrat ili fosfat i slično, i alkil- i monoarilsulfonati, kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su acetat, trifluoroacetat, tartrat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i slično. U skladu sa tim, farmaceutski prihvatljive kisele-adicione soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, galakterat (iz sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, jodhidrat, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, ali ovo ne predstavlja ograničenje.
Dalje, bazne soli jedinjenja prema pronalasku uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe(lll), gvožđe(ll), litijum, magnezijum, mangan(lll), mangan(ll), kalijum, natrijum i cink soli, ali ovim se nema namera da se nametne ograničenje. Od gore pomenutih soli, prednost se daje amonijumu; od soli alkalnih metala natrijumu i kalijumu, a od soli alkalno zemnih metala kalcijumu i magnezijumu. Soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, takođe uključujući prirodno nastale supstituisane amine, cikličnih amina i baznih jon izmenjivačkih smola, na primer, arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N.N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris(hidroksimetil)metilamin (trometamin), ali ovim se nema namera da se napravi ograničenje.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane upotrebom agensa kao što su (d-C^alkil halidi, na primer metil, etil, izopropil i terc-butil hlorid, bromid i jodid; di(Ci-C4)alkil sulfati, na primer dimetil, dietil i diamil sulfat; (Ci0-Ci8)alkil halidi, na primer decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hlorid, bromid i jodid; i aril(C1-C4)alkil halidi, na primer benzil hlorid i fenetil bromid. Oba i vodeno- i u ulju-rastvorljiva jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena upotrebom takvih soli.
Gore pomenute farmaceutske soli koje poželjno uključuju acetat, trifluoroacetat, bezilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat i trometamin, ali ovim se nema namera ograničavanja.
Kisele-adicione soli baznih jedinjenja formule i prema zahtevu 1 se pripremaju dovođenjem oblika slobodne baze u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna baza može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa bazom i izolovanjem slobodne baze na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu od odgovarajućih oblika njihovih soli imajući u vidu određenje fizičke osobine, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak, u svrhu ovog pronalaska soli korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze.
Kao što je pomenuto, farmaceutski prihvatljive bazne-adicione soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni metali i alkalno zemni metali ili organski amini. Pretpostavljeni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Pretpostavljeni organski amini su N.N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.
Bazne-adicione soli kiselih jedinjenja prema pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodnog oblika kiseline u kontakt sa odgovarajućom količinom željene baze, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna kiselina može biti regenerisana dovođenjem oblika solu u kontakt sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu sa njihovim odgovarajućim oblicima soli kada se tiče određenih fizičkih osobina, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak u svrhu ovog pronalaska soli inače korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne kiseline.
Ukoliko jedinjenje prema pronalasku sadrži više od jedne grupe koja je sposobna da formira farmaceutski prihvatljivu so ovog tipa, pronalazak takođe obuhvata višestruke soli. Tipični višestruki oblici soli uključuju, na primer, bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrijum i trihlorhidrat, ali ovim se nema namera da se postavi ograničenje.
U pogledu gore navedenog, može se videti da se je izraz „farmaceutski prihvatljiva so" sa ovim u vezi ovde uzet da znači aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u obliku jedne od njegovih soli, posebno ukoliko ovaj oblik soli pruža poboljšanje farmakokinetičkih osobina aktivnog sastojka upoređeno sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može takođe da obezbedi po prvi put aktivni sastojak sa željenom farmakokinetičkom osobinom koju prethodno nije imao i čak može da ima pozitivan uticaj na farmakodinamiku aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske efikasnosti u telu.
Izotopi
Ima se osim toga namera da jedinjenje formule I prema zahtevu 1 uključi njegov izotopom-označen oblik. Izotopom-označen oblik jedinjenja formule I prema zahtevu 1 je identičan sa ovim jedinjenjem osim u činjenici da su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni sa atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se uobičajeno prirodno pojavljuje. Primeri izotopa koji su već komercijalno dostupni i koji mogu biti inkorporisani u jedinjenje formule I prema zahtevu 1 putem dobro poznatih postupaka uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer 2H,3H,1<3>C,<14>C, 15N,<18>0,<17>0,31P, 3<2>P, 35S, 18F i<36>CI, svaki posebno.
Za jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ili farmaceuski prihvatljivu so i jednog i drugog koji sadrže jedan ili više gore pomenutih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma se ima namera da budu deo sadašnjeg pronalaska. Izotopom-označeno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 može biti upotrebljeno na brojne korisne načine. Na primer, izotopom-označeno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u kojem je, na primer, radioizotop, kao što su<3>H ili<14>C inkorporisan, je pogodno za medikament i/ili oglede distribucije u supstrat tkivu. Ovi radioizotopi, odnosno tritijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), su posebno poželjni zato što se jednostavno pripremaju i odlično se mogu detektovati. Inkorporacija težih izotopa, na primer deuterijuma (<2>H), u jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ima terapeutske koristi zbog veće metabolitičke stabilnosti ovog izotopom-označenog jedinjenja. Izotopom-označeno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 može uobičajeno biti propremljeno obavljanjem postupaka otkrivenih u šemama sinteze i opisu koji se na njih odnosi, u delu sa primerima i u delu za pripremanje u ovom tekstu, tako što zamenjuje ne-izotopom-označen reaktant sa već dostupnim izotopom-označenim reaktantom.
Deuterijum (<2>H) može takođe biti inkorporisan u jedinjenje formule I u svrhu da se manipuliše oksidativnim metabolizmom jedinjenja putem efekta primarnog kinetičkog izotopa. Efekat primarnog kinetičkog izotopa je pramena brzine hemijske reakcije koja rezultira iz izmene izotopnog jezgra, što zauzvrat izaziva pramenu osnovnog stanja energija neophodnih za formiranje kovalentne veze nakon izotopne izmene. Izmena težim izotopom uobičajeno rezultira u smanjenju osnovnog stanja energije hemijske veze i tako izaziva smanjenje u brzini raskida veze ograničenjem brzine. Ukoliko dođe do raskida veze u ili u blizini tačke opterećenja u regionu duž koordinate multi-produktivne reakcije, odnosi distribucije proizvoda mogu biti značajno izmenjeni. Radi objašnjenja: ukoliko je deuterijum vezan za atom ugljenika na neizmenjivačkoj poziciji, razlike u brzini k^/ko= 2-7 su tipične. Ukoliko se ova razlika u brzini uspešno primeni na jedinjenje formule I koje je osetljivo na oksidaciju, profil ovog jedinjenja in vivo može biti drastično modifikovan i rezultira u poboljšanim farmakokinteičkim osobinama.
Kada otkriva i razvija terapeutska sredstva, stručnjak iz ove oblasti nauke pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre dok istovremeno zadržava poželjne in vitro osobine. Razumno je pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa slabim farmakokinetičkim profilima osetljiva na oksidativni metabolizam. In vitro mikrozomski ogledi na jetri koji su trenutno dostupni daju vredne informacije o toku oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat dopušta racionalni dizajn deuterizovanih jedinjenja formule I prema zahtevu 1 sa poboljšanom stabilnošću kroz otpornost na takav oksidativni metabolizam. Prema tome, dobijena su značajna poboljšanja farmakokinetičkih profila jedinjenja formule I prema zahtevu 1, i mogu biti izražena kvantitativno u pogledu povećanja in vivo polu-života (t/2), koncentracije sa maksimalnim terepeutskim dejstvom (Cmax), površine pod krivom odgovora na dozu (AUC), i F; i u pogledu smanjenog uklanjanja, doze i troškova materijala.
U onom što sledi se ima namera da se ilustruje gore navedeno: jedinjenje formule l prema zahtevu 1 koje ima višestruke potencijalne položaje napada za oksidativni metabolizam, na primer benzilovane atome vodonika i atome vodonika vezane za atom azota, se priprema kao serija analoga u kojima su različite kombinacije atoma vodonika zamenjene atomima deuterijuma, tako da neki, najveći broj ili svi ovi atomi vodonika budu zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanja polu-života omogućava povoljnu i preciznu determinaciju u kojoj meri je poboljšanje u otpornosti na oksidativni metabolizam ostvareno. Na ovaj način, utvrđeno je da polu-život matičnog jedinjenja može biti produžen do 100% kao rezultat izmene deuterijum-vodonik ovog tipa.
Izmena deuterijum-vođonik u jedinjenju formule I prema zahtevu 1 može takođe biti upotrebljeno da se postigne povoljna modifikacija spektra metabolita početnog jedinjenja da bi se umanjili ili eliminisali neželjeni toksični metaboliti. Na primer, ukoliko toksični metabolit proističe kroz oksidativno ugljenik-vodonik (C-H) cepanje veze, može se razumno pretpostaviti da će deuterizovani analog u velikoj meh umanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ukoliko određena oksidacija nije brzinom-utvrđeni korak. Dalje informacije o stanju tehnike u pogledu deuterijum-vodonik izmene mogu biti pronađene, na primer kod Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al.. J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistrv 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji se sastoje od bar jednog jedinjenja formule 1 prema zahtevu 1 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i opciono vezivnih sredstava i/ili adjuvanata.
Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrže, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg od 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg jedinjenja prema pronalasku, u zavisnosti od stanja koje se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu-dozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihovu korespondirajuću frakciju aktivnog sastojka. Štaviše, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.
Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za davanje putem bilo kog željenog pogodnog postupka, na primer putem oralnog (uključujući bukalni ili podjezični), rektalnog, nazalnog, mesnog (uključujući bukalni, podjezični ili kroz kožu), vaginalnog ili parenteralnog (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) postupka. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog sastojka sa vezivnim sredstvom(ima) ili adjuvantom(ima).
Farmaceutske formulacije adaptirane za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestive pene ili penasta hrana; ili ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim vezivnim sredstvom, kao što su, na primer, etanol, glicerin, voda i slično. Praškovi se pripremaju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće fine veličine i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom usitnjenim na sličan način, kao Što su, na primer, jestivi ugljeni hidrat, kao što su, na primer, škrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.
Kapsule se proizvode pripremanjem praška smeše kako je u gornjem tekstu opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih omotača sa njima. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao Što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magnezijum stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.
Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju škrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta glukoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog škroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, škrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanje smeše praška, granulacije i suvog presovanje smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanjem celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, cerboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom apsorbcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili absorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na primer, sirup, pasta škroba, gumarabika bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i presovanjem kroz sito. Kao alternativna granulacije, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbijaju da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa kalup modlama. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovana direktno da se dobiju tablete bez obavljanja granulacije ili koraka suvog presovanja. Prozirni ili neprozirni zaštitni sloj koji sadrže sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska mogu biti prisutni. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.
Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Sredstva za poboljšanje rastvaranje i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbin etri, prezervativi, aditivi arome, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično mogu na isti način biti dodati.
Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti obuhvaćene u mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje prošireno ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugrađivanja određenog materijala u polimere, vosak i slično.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takođe mogu biti sparena sa rastvorljivim polimerima kao ciljanim nosačima medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilaminofenol, polihidroksietilaspartamidofenil ili polietilen oksid polilizin, supstituisane palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu biorazgradljivih polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivni sastojak može biti isporučen sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u opštim podacima u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, iosioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli i ulja.
Za tretman oka ili drugog eksternog tkiva, na primer usta i kože, formulacije se poželjno apliciraju kao mesna mast ili krema. U slučaju formulacije kojom se dobija mast, aktivni sastojak može biti upošljen bilo sa parafinskom ili vodeno-mešljivom osnovom kreme. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan da se dobije krema sa ulje-u-vodi osnovom ili voda-u-ulju osnovom.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu na oku uključuju kapi za oči, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu u ustima obuhvataju pastile u obliku romba, pastile i sredstva za pranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje u kojima je supstanca nosača čvrsta sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opseku 20-500 mikrona, koje se daju ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili nazalne kapi sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera pod pritiskom sa aerosolima, raspršivačima ili sredstvima za uduvavanje.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalno davanje mogu biti date kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i ne-vodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejneru sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svrhe ubrizgavanja neposredno pre upotrebe. Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterlnih praškova, granula i tableta.
Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.
Terapetuski efektivna količina jedinjenja formule I prema zahtevu 1 zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrđuje doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku za tretman neoplastičnog rasta, na primer karcinoma debelog creva ili dojke, je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) na dan i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Tako, stvarna količina na dan za odraslog sisara koji teži 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna doza na dan ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) po danu, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihove soli ili solvata ili fiziološki funkcionalnog derivata može biti utvrđena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalaskuper se.Može se pretpostaviti da su slične doze pogodne za tretman drugih gore pomenutih stanja.
UPOTREBA
Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I prema zahtevu 1 za upotrebu u tretmanu kancera, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hronične inflamacije i/ili neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
Pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I prema zahtevu 1 za pripremanje medikamenata za tretman kancera, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hronične inflamacije i/ili neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
Sadašnja jedinjenja su pogodna kao farmaceutski aktivni sastojci za sisare, posebno ljude, u tretmanu i kontroli bolesti kancera i inflamatornih bolesti.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj sisarskoj vrsti, na primer, vrsti primata, posebno ljudi; glodara, uključujući miševe, pacove i hrčkove; zečeva; konja, krava, pasa, mačaka, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pošto obezbeđuju model za tretman humane bolesti.
Osetljivost određene ćelije na tretman sa jedinjenjima prema pronalasku može biti utvrđena in vitro testovima. Tipično, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda dovoljnog da dopusti aktivnim sredstvima kao što su anti IgM da izazovu ćelijski odgovor kao što je eksprimovanje površinskog markera, uobičajeno između jednog sata i jedne nedelje. In vitro testiranja mogu biti obavljena korišćenjem kultivisanih ćelija iz krvi ili iz uzorka biopsije. Količina eksprimovanog površinskog markera se procenjuje citometrijom protoka korišćenjem specifičnih antitela koja prepoznaju marker.
Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta itd. Terapeutska doza je tipično dovoljna da značajno smanji neželjenu ćelijsku populaciju u ciljanom tkivu pri čemu se održava sposobnost za život pacijenta. Tretman se generalno nastavlja sve dok ne dođe do značajnog smanjenja, na primer bar oko 50% smanjenje u ćelijskom teretu, i može se nastaviti sve dok se u esencijalno ne mogu više detektovati neželjene ćelije u telu.
Za identifikaciju signalne transdukcione putanje i za detekciju interakcija između različitih signalnih transdukcionih putanja, različiti naučnici su razvili odgovarajuće modele ili sisteme modela, na primer model ćelijske kulture (na primer Khvvaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) i modeli transgenskih životinja (na primer VVhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Za utvrđivanje određenih faza u kaskadi signalne transdukcije, međusobno reagovanje jedinjenja može biti iskorišćeno da bi se modulirao signal (na primer Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti upotrebljena kao reagensi za testiranje od kinaze zavisnih signalnih transdukcionih putanja u životinjama i/ili modelima ćelijske kulture ili kod kliničkih bolesti pomenutih u ovoj prijavi.
Merenje aktivnosti kinaze je tehnika koja je dobro poznata stručnjaku iz ove oblasti nauke. Generični test sistemi za utvrđivanje aktivnosti kinaze korišćenjem supstrata, na primer histona (na primer Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, strane 333-338) ili bazičnog mijelin proteina, su opisani u literaturi (na primer Campos-Gonzalez, R. and Glennev, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, strana 14535).
Za identifikaciju kinaza inhibitora, dostupni su različiti ogledni sistemi. U ogledu scintilacione neposredne blizine (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) i ogldeu fleš-ploče, meri se radioaktivna fosforilacija proteina ili peptida kao supstrana sa yATP. U prisustvu inhibitornog jedinjenja moguće je detektovati smanjeni radioaktivni signal, ili njegovo nepostojanje. Štaviše, homogeni transfer energije vremenski-rešene fluorescentne rezonance (HTR-FRET) i tehnologije fluorescentne polarizaicje (FP) su odgovarajući postupci ogleda (Sills et al., J. of BiomolecularScreening, 2002, 191-214).
Drugi ne-radioaktivni postupci ELISA ogleda koriste specifična fosfo-antitela (fosfo-Abs). Fosfo-AB vezuje samo fosforilovan supstrat. Ovo vezivanje može biti detektovano hemiluminiscencijom korišćenjem drugo peroksidaza-konjugovanog anti-ovčjeg antitela (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Sadašnji pronalazak obuhvata korišćenje jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere i solvate za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju kancera. Poželjni karcinomi za tretman potiču od grupe cerebralnog karcinoma, karcinoma urogenitalnog trakta, karcinoma limfnog sistema, karcinoma želuca, karcinoma grkljana i karcinoma pluća kancera creva. Dalja grupa poželjnih oblika kancera su monocitna leukemija, adenokarcinom pluća, karcinomi malih ćelija pluća, kancer pankreasa i karcinom dojke.
Takođe je obuhvaćena upotreba jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i sol vata za pripremanje medikamenta za tretman i/ili kontrolu tumorom izazvanih bolesti kod sisara, gde se kod ovog postupka terapeutski efektivna količina jedinjenja prema pronalasku daje bolesnom sisaru kome je takav tretman neophodan. Terapeutska količina varira u skladu sa određenom bolešću i može biti utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke bez napora.
Čvrsti tumor je poželjno odabran od grupe tumora skvamoznog epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i vrata, jednjaka, cerviksa, tiroide, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, želuca, grkljana i/ili pluća.
Čvrsti tumor je dalje poželjno odabran od grupe adenokarcinoma pluća, karcinoma malih ćelija pluća, kancera pankreasa, gluoblastoma. karcinoma debelog creva i karcinoma dojke.
Prednost je dalje data upotrebi za tretman tumora krvi i imunog sistema, poželjno za tretman tumora odabranog od grupe akutne mijeloidne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfne leukemije i/ili hronične limfne leukemije.
Jedinjenja formule 1 prema zahtevu 1 mogu takođe biti data u isto vreme kada i druga dobro poznata terapeutska sredstva koja su odabrana zbog njihove posebne korisnosti spram stanja koje se ima tretirati.
Sadašnja jedinjenja su takođe pogodna za kombinaciju sa poznatim anti-kancernim sredstvima. Ova poznata anti-kancerna sredstva uključuju sledeće: modulatore estrogen receptora, modulatore androgen receptora, modulatore retinoidnog receptora, citotoksična sredstva, antiproliferativna sredstva, inhibitore prenil-protein transferaze, inhibitore HMG-CoA reduktaze, inhibitore HIV proteaze, inhibitore reverzne (povratne) transkriptaze i dalje inhibitore angiogeneze. Sadašnja jedinjenja su posebno pogodna za davanje u isto vreme kada se sprovodi i radioterapija.
„Modulatori estrogen receptora" upućuje na jedinjenja koja su umešana u ili inhibiraju vezivanje estrogena za receptor, bez obzira na mehanizam. Primeri modulatora estrogen receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, tamoksifen, raloksifen, idoksifen, LY353381, LY 117081, toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oksopropoksi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil 2,2-dimetilpropanoat, 4,4'-dihidroksibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazon i SH646.
„Modulatori androgen receptora" upućuje na jedinjenja koja su umešana u ili inhibiraju vezivanje androgena za receptor, bez obzira na mehanizam. Primeri modulatora androgen receptora uključuju finasterid i druge inhibitore 5a-reduktaze, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol i abirateron acetat.
„Modulatori retinoidnog receptora" upućuje na jedinjenja koja su umešana u ili inhibiraju vezivanje retinoida za receptor, bez obzira na mehanizam. Primeri takvih modulatora retinoidnog receptora uključuju beksaroten, tretinoin, 13-cis-retinoinska
kiselina, 9-cis-retinoinska kiselina, a-đifluorometilornitin, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroksifeni)-retinamid i N-4-karboksifenilretinamid.
„Citotoksična sredstva" upućuje na jedinjenja koja rezultiraju u smrti ćelije primarno kroz direktno dejstvo na ćelijsku funkciju ili inhibiranjem ili mešanjem u mijozu ćelije, uključujući sredstva za alkilovanje, faktore nekroze tumora, interkalatore, mikrotubulin inhibitore i inhibitore topoizomeraze.
Primeri citotoksičnih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, tirapazimin, sertenef, kahektin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin, karboplatin, altertamin, prednimustin, dibromodulcitol, ranimustin, fotemustin, nedaplatin, oksaliplatin, temozolomid, heptaplatin, estramustin, improsulfan tozilat, trofosfamid, nimustin, dibrospidium hlorid, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicin, cisplatin, irofulven, diksifosfamid, cis-amindihloro(2-metilpiridin)platina, benzilguanin, glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)bis-mu-(heksan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platina(ll)bis[diamin(hloro)platina(ll)] tetrahlorid, diarisidinilspermin, arsen trioksid, 1-(11-dodecilamino-10-hidroksiundecil)-3,7-dimetilksantin, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantren, mitoksantron, pirarubicin, pinafild, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deokso-10-hidroksikarminomicin, anamicin, galarubicin, elinafid, MEN10755 i 4-demetoksi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicin (videti WO 00/50032).
Primeri mikrotubulin inhibitora uključuju paklitaksel, vindesin sulfat, 3',4'-didehidro-4'-deoksi-8'-norvinkaleukoblastin, docetaksol, rizoksin, dolastatin, mivobulin izetionat, auristatin, cematodin, RPR109881, BMS184476, vinflunin, kriptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksifenil)benzensulfonamid, anhidrovinblastin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamid, TDX258 i BMS188797.
Inhibitori topoizomeraze su, na primer, topotekan, hicaptamin, irinotekan, rubitekan, 6-etoksipropionil-3',4'-0-eksobenzildenehartreuzin, 9-metoksi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akridin-2-(6H)propanamin, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroksi-4-metil-1H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]hinolin-10,13(9H, 15H)-dion, lurtotekan, 7-[2-(N-izopropilamino)etil]-(20S)kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etopozid fosfat, tenipozid, sobuzoksan, 2'-dimetilamino-2'-deoksietopozid, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroksi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol-1 -karboksamid, asulakrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroksi-3,5-dimetoksifenil]-5,5a,6 heksohidrofuro(3',4':6l7)nafto(2,3-d)-1,3-dioksol-6-on, 2,3-(metilen-dioksi)-5-meti!-7-hidroksi-8-metoksibenzo[c]fenantridinijum, 6,9-bis[(2-amino-etil)amino]benzo[g] izohinolin-5,10-dion, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroksi~2-(2-hidroksietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]akridin-6-on, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoksi-9-okso-9H-tioksanten-4-ilmetil]form N-(2-(dimetilarriino)etil)akridin-4-karboksamid, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroksi-7H-indeno[2,1-c]hinolin-7-on i dimesna.
„Antiproliferativna sredstva" uključuju antisens RNK i DNK oligonukleotide kao što su G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 i INX3001 i antimetabolite kao što su enocitabin, karmofur, tegafur, pentostatin, doksifluridin, trimetreksat, fludarabin, kapecitabin, galocitabin, citarabin okfosfat, fosteabin natrijum hidrat, raltitreksed, paltitreksid, emitefur, tiazofurin, decitabin, nolatreksed, pemetreksed, nelzarabin, 2'-deoksi-2'-metilidencitidin, 2'-fluorometilen-2'-deoksicitidin, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril) sulfonil]-N'-(3,4-dihlorofenil)urea, N6-[4-deoksi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoil] glicilamino]-L-glicero-B-L-manohepto-piranosil]adenin, aplidin, ekteinascidin, troksacitabin, 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienol-L-glutaminska kiselina, aminopterin, 5-fluorouracil, alanozin, estar 11-acetil-8-(karbamoiloksimetil)-4-formil-6-metoksi-14-oksa-1,11-diazatetraciklo
(7.4.1.0.0)tetradeka-2,4,6-trien-9-il sirćetne kiseline, svainsonin, lometreksol, deksrazoksan, metioninaza, 2'-cijano-2'-deoksi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabinofuranosil citozin i 3-aminopiridin-2-karboksaldehid tiosemikarbazon. „Antiproliferativna sredstva" takođe uključuju monoklonalna antitela za faktore rasta koji nisu navedeni pod „inhibitori angiogeneze", kao što su trastuzumab, i geni ugušivači tumora, kao što je p53, koji mogu biti isporučeni putem rekombinantnog virusom posredovanog genskog transfera (videti, na primer, US Patent No. 6,069,134).
Otkrivena jedinjenja formule I prema zahtevu 1 mogu biti data u kombiaciji sa drugim poznatim terapeutskim sredstvima, uključujući antikancerna sredstva. Kako se to ovde koristi, pojam „antikancerno sredstvo" se odnosi na bilo koje sredstvo koje se daje pacijentu koji ima kancer u svrhe tretiranja kancera.
Anti-kancerni tretman kako je ovde definisan može biti primenjen kao jedina terapija ili može uključivati, dodatno jedinjenju pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može uključivati jedno ili više od sledećih kategorija anti-tumornih sredstava: (i) antiproliferativna/antineoplastična/DNK-štetna sredstva i njihove kombinacije, kako se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su sredstva za alkilovanje (na primer cis-platin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni senf, melfalan, hloroambucil, busulfan i nitrosouree); antimetaboliti (na primer antifolati kao što su fluoropirimidini kao što je 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, hidroksiurea i gemcitabin); antitumorni antibiotici (na primer antraciklini, kao što su adriamicin, belomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, motimicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotička sredstva (na primer vinca alkaloidi, kao što su vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin, i taksoidi, kao što su taksol i taksoter); topoizomeraze inhibitori (na primer epipodofilotoksini, kao što su etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan i kampotekin) i ćelijski-diferencirajuća sredstva (na primer sve-trans-retinska kiselina, 13-cis-retinska kiselina i fenretinid); (ii) citostatična sredstva, kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), estrogen receptor regulatori naniže (na primer fulvestrant), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progesteroni (na primer megestrol acetat), aromataza anhibitori (na primer anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5a-reduktaze, kao što jefinasterid; (iii) sredstva koja inhibiraju invaziju ćelija kancera (na primer metaloproteinaza inhibitori, kao što je marimastat, i inhibitori receptorske funkcije urokinaza plazminogen aktivatora); (iv) inhibitori funkcije faktora rasta, na primer takvi inhibitori uključuju antitela faktora rasta, antitela receptora faktora rasta (na primer anti-erbb2 antitelo trastuzumab [Herceptin™] i anti-erbbl antitelo cetuximab [C225], farnezil transferaza inhibitori, tirozin kinaza inhibitori i serin/treonin kinaza inhibitori, na primer inhibitori epidermalne familije faktora rasta (na primer EGFR familija tirozin kinaza inhibitora, kao što su N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)hinazolin (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akri!amido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)hinazolin-4-amin (Cl 1033)), na primer inhibitori familije platelet-izvedenog faktora rasta i na primer inhibitori familije hepatocit faktora rasta; (v) antiangiogenska sredstva, kao što su ona koja inhibiraju dejstva vaskularnog endotelijalnog faktora rasta, (na primer antitelo anti-vaskularnog endotelijskog ćelijskog faktor rasta bevacizumab [Avastin ™], jedinjenja kao što su ona otkrivena u publikovanim međunarodnim patentnim prijavama WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354) i jedinjenja koja rade putem drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori integrin avp3 funkcije i angiostatin); (vi) Za sudove-štetna sredstva, kao što kombretastatin A4 i jedinjenja otkrivena u međunarodnim patentnim prijavama WO 99/02166, WO 00/40529, VVO 00/41669, WO 01/92224, VVO 02/04434 i VVO 02/08213; (vii) antisens terapije, na primer one koje su usmerene na ciljeve koji su u gornjem tekstu navedeni, kao što su ISIS 2503, anti-Ras antisens; (viii) pristupi genskom terapijom, uključujući, na primer, pristupe za zamenu aberantnih (nenormalnih) gena, kao što su aberant p53 ili aberant BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (terapija prolekom na genski-usmereni enzim) pristupi, kao što su oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijski nitroreduktaza enzim, i pristupi za povećanje tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju, kao što genska terapija na multi-lek otpornost; i
(ix) pristupi imunoterapijom uključujući, na primer, ex-vivo i in-vivo pristupe za povećanje imunogeničnosti pacijentovih ćelija tumora, kao što je trasfekcija sa citokinima, kao što su interleukin 2, interleukin 4 ili stimulišući faktor za granulocit-makrofaga koloniju, pristupi za smanjenje energije T-ćelija, pristupi korišćenjem transficiranih imunih ćelija, kao što su citokin-transficirane dendritične ćelije, pristupi upotrebom citogen-transficiranih ćelijskih linija tumora, i pristupi upotrebom anti-idiotipskih antitela.
Medikamenti iz donje Tabele 1 se poželjno, ali ne i ekskluzivno, kombinuju sa jedinjenjima formule I prema zahtevu 1.
Otkrivena jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihovi farmacutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama, poželjno mogu biti dati u kombinaciji sa imunomodulatorima, poželjno sa anti-PDL-1 ili IL-12.
Test inhibiciie IKKs
IKKe - Ogled kinaze (IKKepsilon)
Kratak pregled
Ogled kinaze se obavlja kao ogled flešploce sa 384-bazenčića (za, na primer, top izračunavanja merenjem).
1nM IKKe; 800 nM biotinilovanog lkBa(19-42) peptida (Biotin-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) i 10uM ATP (klasasto sa 0,3 uCi<33>P-ATP/bazenčić) se inkubiraju u ukupnoj zapremini od 50 ul (10 mm MOPS, 10 mM Mg-acetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM Ditiotreitol, 0,02% Brij35, 0,1% BSA, 0,1% BioStab, pH 7,5) sa ili bez testiranog jedinjenja tokom 2 sata na 30°C. Reakcija se zaustavlja sa 25 ul 200 mM EDTA. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi tečnost se ukloni i svaki bazenčić se opere tri puta sa 100 u. 0,9% rastvora natrijum hlorida. Nespecifična reakcija se utvrđuje u prisustvu 3 pM MSC2119074 (BX-795). Radioaktivnost se meri u Topcount-u (PerkinEImer). Rezultati (n.pr., IC5o-vrednosti) se izračunavaju sa programskim alatima obezbeđenim od strane IT-odeljenja (n.pr. AssayExplorer, Symyx).
Test inhibiciie TBK1
Enzimski test
Kratak pregled
Ogled kinaze se obavlja kao ogled flešploče sa 384-bazenčića (za, na primer, top izračunavanja merenjem).
0,6 nM TANK vezujuće kinaze (TBK1), 800 nM biotinilovanog MELK-izvedenog peptida (Biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) i 10 uM ATP (klasasto sa 0,25 uCi<33>P-ATP/bazenčić) se inkubiraju u ukupnoj zapremini od 50 pl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-acetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,02% Brij35, 0,1% BSA, pH 7,5) sa ili bez testiranog jedinjenja tokom 120 minuta na 30°C. Reakcija se zaustavlja sa 25 ul 200 mM EDTA. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi tečnost
se ukloni i svaki bazenčić se opere tri puta sa 100 p. 0,9% rastvora natrijum hlorida. Nespecifična reakcija se utvrđuje u prisustvu 100 nM Staurosporina. Radioaktivnost se meri u Topcount-u (PerkinEImer). Rezultati (n.pr., IC50-vrednosti) se izračunavaju sa programskim alatima obezbeđenim od strane IT-odeljenja (n.pr. AssayExplorer, Symyx).
Ćelijski test
Odgovor na dozu kao inhibicija Fosfo-IRF3 @ Ser 386
ćelija/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/plRF3
1. Područje
lako su TBK1 i IKKe najpoznatiji kao ključni igrači u urođenom imunom odgovoru, skoriji nalazi su usmereni ka ulozi TBK1 i IKKe u Ras-izazvanoj onkogenoj transformaciji. TBK1 je identifikovan kao RalB efektor u Ras-sličnoj putanji faktora izmene (Ral)-gvanin nukleotida (GEF) koja je neophodna za Ras-izazvanu transformaciju. TBK1 direktno aktivira IRF3 koji, nakon fosforilacije, homodimerizuje i translocira ka jezgru gde aktivira procese umešane u inflamaciju, imunu regulaciju, opstanak ćelije i proliferaciju.
Ovaj ogled se smišljen kako bi se procenila efikasnost/potencija TBK1/IKKe inhibitor jedinjenja na osnovuimunocitohemijske detekcijeu jezgru lokalizovanog fosfo-IRF3, cilja koji se nalazi direktno naniže od TBK1.
Tretman sa Polinozin-policitidiličnom kiselinom (poli(l:C), sintetičkim analogom RNK sa dvostrukom spiralom (dsRNK), molekularni obrazac povezan sa viralnom infekcijom prepoznatim od strane Toll-sličnom receptom 3 (TLR3) se koristi da se izazove TBK1/IKKe aktivnost i IRF3 fosforilacija na Ser386.
2. PREGLED OGLEDA
Dan 1: MDA-MB-468 ćelija se odvajaju sa HyQ-Tase, broje, i poseju u na providno dno TC-površine ploče sa 384 bazenčića sa gustinom od 10.000 ćelija po bazenčiću u ukupnoj zapremini od 35 ul kompletnog medijuma. Alternativno ćelije se direktno poseju iz zamrznutih bočica.
Dan 2: Ćelije se prethodno tretiraju sa inhibitor jedinjenjima 1 sat pre Poli(l:C) stimulacije. Nakon 2 sata inkubacije sa Poli(l:C), ćelije se fiksiraju u (para)formaldehidu (PFA) i permeabilizuju sa metanolom (MeOH). Ćelije se onda blokiraju i inkubiraju sa anti-plRF3 antitelom na 4°C preko noći.
Dan 3: Primarno telo se ispere, doda se AlexaFluor488-konjugovani sekundarni proizvod, ćelije se dodatno oboje drugom bojom radi kontrasta sa propidijum jodidom praćeno dobijanjem snimaka na IMX Ultra čitaču visokog sadržaja.
3. Reagensi, materijali
ćelije: ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 ili MDA-MB-468 /10)
medijum koji se postavlja na ploču = mediium kuture:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% FCS, Invitrogen # 10270-106
2mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1 mM Natijum-Piruvat, Invitrogen # 11360
1 % Pen / Strep
37°C, 5% C02
ploče: crna / prozirno dno ploča sa 384 bazenčića za ćelijsku kulturu, Falcon #35 3962 ili Greiner#781090
<p>odkultivisanie: HyW-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
ostali reagensi:
Poli(l:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (pripremiti 20 mg/ml soj u sterilnom PBS, denaturisati 30 min 55°C u vodenom kupatilu, polako ohladiti do RT (sobne temperature), skladištiti na -20°C u alikvotima)
referentni inhibitor: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50: 200-800 nM) inhibitorna kontrola: 10 pM MSC2119074A-4 = BX-795
neutralna kontrola: 0,5% DMSO
kriva odgovora na dozu sastavljena od 10 tačaka sa MSC2119074A-4 = BX-795 je uključena u svaki eksperiment
Hepes, Merck #1, 10110
PBS 1xDPBS, Invitrogen #14190
Formaldehid (bez metanola, 16%, ultračisto EM Grade), Polvsciences # 18814 (skladištenje na sobnoj temperaturi), konačna koncentracija: 4%
Metanol, Merck # 1.06009.1011 {-20°C prethodno ohlađeno)
Kozji serum, PAA # B15-035 (skladištenje 4°C, dugotrajno -20°C), konačna koncentracija: 10%
BSA (IgG i bez proteaze, 30%), US-Biological # A1317 (skladištenje na 4°C, dugotrajno -20°C), konačna koncentracija: 2%
Tvveen 20 Detergent, Calbiochem # 655204 (skladištenje na RT), (pripremiti 10% stok u vodi; konačna koncentracija: 0,1%)
anti-plRF-3 Zečji mAb, Epitomics # 2526-B (skladištenje na -20°C), konačna koncentracija: 1:2000 u PBS / 2% BSA
Alexa Fluor Kozji-anti-Zečiji-488, Invitrogen # A11034 ili # A11008 (skladištenje na 4°C, u tami), konačna koncentracija: 1:2000 u PBS / 2% BSA / 0,1 % Tvveen
Propidijum jodid (Pl), Fluka #81845, 1 mg/ml u H20 (skladištenje na 4°C, u tami), konačna koncentracija: 0,2 ug/rnl
4. Procedura
HPLC/MS usiovi:
Kolona: Chromolith Speed ROD RP-18e, 50-4,6 Gradijent: A:B = 96:4 do 0:100
4% B -»100% B: 0 min do 2,8 min 100% B: 2,8 min do 3,3 min
100% B ->■ 4% B: 3,3 min do 4 min Brzina protoka: 2,4 ml/min
Eluent A: voda + 0,05% mravlja kiselina
Eluent B: acetonitrii + 0,04% mravlja kiselina Talasna dužina: 220 nm
Masena spektroskopija: pozitivni mod
<1>H NMR: konstanta sparivanja J [Hz].
Primeri
Sinteza 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina
Korak 1: 2-Trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridin
2-Brompiridin-3-ol (400 g, 2,3 mol) se rastvori u 1,4-dioksartu (4 L, 46,76 mol). Dodaju se etinil-trimetil-silan (248,37 g, 2,53 mol), bakar(l)-jodid (43,78 g, 0,23 mol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid (80,68 g, 0,11 mol). Smeša se meša 15 minuta na 20°C. Reakcionom rastvoru se doda trietilamin (697,90 g, 6,9 mol) tokom 20 minuta. Smeša se meša 4 sata na 50°C, ohladi do sobne temperaturu tokom 14 sati i isparava. Ostatak se rastvori u 6 L etilacetata, filtrira i organski sloj se ekstrakuje sa vodom, opere sa slanim rastvorom, onda odvoji i osuši preko Na2S04. Sredstvo za sušenje se filtrira i rastvarao se ukloni u vakuumu. Proizvod se izoluje hromatografijom sa metil terc-butil etrom; prinos: 268 g 2-trimetilsilanil-furo[2,3-bjpiridin; HPLC/MS: 2,60 min, [M+H] = 192;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 8,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (dt, J=18,8, 9,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 0,25 (s, 9H).
Korak 2: 2-Trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridin 4-oksid
2-Trimetilsilanil-furo[2,3-b]piridin (268 g, 0,14 mol) se rastvori u dihlorometanu (3 L) i meša na 0 - 5 °C. Rastvoru se doda 3-hloroperbenzojeva kiselina tokom 30 minuta, meša se 1 sat i zagreje do sobne temperature. Nakon 14 sati reakciona smeša se ekstrakuje sa NaHC03rastvorom i vodom. Organski sloj se odvoji i osuši preko
Na2S04- Sredstvo za sušenje se filtrira i rastvarač se ukloni u vakuumu; prinos: 296 g 2-trimetilsilanil-furo[2,3-b]piridin 4-oksid; HPLC/MS: 2,0 min, [M+H] = 208;
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 [ppm] 7,97 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,22 (d,J=8,4Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (dt, J=8,4, 6,3 Hz, 1H), 0,15 (s, 9H).
Korak 3: 7-Hloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridin
2-Trimetilsilanil-furo[3,2-bjpiridin 4-oksid (296 g, 0,14 mol) se rastvori u toluenu (100 mL, 9,44 mol) i doda se ukapanjem u POCI3na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša 4 sata na 95°C, a onda rastvarač isparava. Ostatak se rastvori u meti! terc-butil etru, ekstrakuje se sa NaHC03rastvorom i vodom. Organski sloj se odvoji i osuši preko [\la2SO4. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača u vakuumu izoluje se 7-hloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridin; prinos: 230 g 7-hloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridin; HPLC/MS: 2,65 min, [M+H] = 226;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) a [ppm] 8,46 (d,J=5,2Hz, 1H), 7,48 (d,J=5,2Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 0,37 (s, 9H).
Korak 4: 7-Hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridin
7-Hloro-2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridin (185 g, 0,23 mol) se rastvori u ACN pod atmosferom azota. Onda se dodaju KF (47,6 g, 0,82 mol) i jodosukcinimid (553,1 g, 0,25 mol). Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 14 sati i onda se ohladi do sobne temperature. Reakcionoj smeši se doda etil estar sirćetne kiseline (5 L) i voda (5 L). Organski sloj se odvaja, opere sa rastvorom natrijumtiosulfata (5 L), a onda ekstrakuje sa NaHC03rastvorom i opere sa slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko Na2S04. Sredstvo za sušenje se filtrira i rastvarač se uklanja u vakuumu; prinos: 133 g 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridin; HPLC/MS: 2,34 min, [M+H] = 280;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 8,44 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (dd, J=5,4, 3,1 Hz, 1H).
Sinteza 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila
Korak 1: 5-Bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril
Rastvoru tetrahidro-piran-4-ola (3,3 g, 33,0 mmol) u DMF (60 ml_) na 0°C se doda natrijum hidrid (1,4 g, 33,0 mmol). 5-Bromo-2-fluoro-benzonitril (5,5 g, 27,5 mmol) u DMF (30 ml_) se doda ukapanjem na 0°C. Reakcija se meša na 45°C 16 sati. Reakcija se ohladi do sobne temperature i stiša sipanjem reakcije u vodu (500 ml_). talog se filtrira i osuši pod vakuumom; prinos: 6,8 g 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril;
HPLC/MS: 2,27 min, [M+H] = 283.
Korak 2: 2-(Tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril
Rastvoru 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitrila (6,7 g, 19 mmol) u 1,4-dioksanu (70 mL) se doda bis(pinakolato)diboron (7,3 g, 28,6 mmol), kalijum acetat (5,6 g, 57,2 mmol) i Pd(dppf)CI2(778,4 mg, 0,95 mmol). Smeša se zagreva na 90°C 4 sata a onda stiša sa vodom (50 mL), praćeno ekstrakcijom sa etilacetatom. Organski sloj se odvoji, opere sa slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Sredstvo za sušenje se filtrira i rastvarač se uklanja u vakuumu. Proizvod se prečisti hromatografijom (petroletar/etilacetat); prinos: 5,6 g 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-benzonitril; HPLC/MS: 2,553min, [M+H] = 330.
5-[2-(4-Morfolin-4-il-fenil)-furo
(,.A1")
Korak 1: 7-Hloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin
7-Hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridin (100 mg, 0,36 mmol) i 4-morfolinofenil-boronska kiselina (77,8 mg, 0,38 mmol) se rastvore u 1,4-dioksanu (2 mL). Dodaju se se pod azotom kalijum karbonat (0,15 g) i voda (0,25 mL). Dodaju se dicikloheksil-(2',6'-dimetoksi-bifenil-2-il)-fosfan i paladijum(ll)-acetat i smeša se meša 3 sata na 100°C. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i rastvarač se uklanja isparavanjem. Proizvod se izoluje hromatografijom; prinos: 92 mg 7-hloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin; HPLC/MS: 2,411 min, [M+H] = 315.
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja:
7-hloro-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]morfolina; HPLC/MS: 2,45 min, [M+H] = 315;
4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-N-etil-N-(2-metoksi-etil)-benzamid iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i N-etil-N-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamida; HPLC/MS: 2,18 min, [M+H] = 359;
7-hloro-2-(4-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 4-metoksifenilboronske kiseline;
HPLC/MS: 2,55 min, [M+H] = 260;
7-hloro-2-(2-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 2-metoksibenzenboronske kiseline;
HPLC/MS: 2,65 min, [M+H] = 262;
7-hloro-2-(3-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 3-metoksifenilboronske kiseline;
HPLC/MS: 2,70 min, [M+H] = 262;
3-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-N-etil-N-(2-metoksi-etil)-benzamid iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i N-etil-N-(2-metoksi-etil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamida; HPLC/MS: 2,19 min, [M+H] = 359;
Etil estar 4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-benzojeve kiseline
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-bjpiridina i 4-etoksikarbonilfenilboronske kiseline; HPLC/MS: 2,89 min, [M+H] = 302;
7-hloro-2-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola; HPLC/MS: 2,90 min, [M+H] = 278;
7-hloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 1-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-piperazina; HPLC/MS: 1,57 min, [M+H] = 328;
7-hloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-i!)-fenil]-furo[3,2-b]piridiri
iz 7-hioro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-piperazina; HPLC/MS: 1,51 min, [M+H] = 328;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de/TFA-di) 5 [ppm] 8,72 (1H, d, J=6,4 Hz), 8,08 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,23 (2H, d, J=9,1Hz), 4,16 (2H, d, J=11,0 Hz), 3,62 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,26 (4H, m);
terc-butil estar 4-[4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-pirazol-1-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i terc-butil estra 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline; HPLC/MS: 2,507 min, [M+H] - 403;
terc-butil estar 4-[4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoksi-benzoil]-piperazin-1 - karboksilne kiseline
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i terc-butil estra 4-[2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; HPLC/MS: 2,40 min, [M+H] = 472;
metil estar 4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoksi-benzojeve kiseline iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 3-metoksi-4-metoksikarbonilfenil~boronske kiseline, pinakol estar; HPLC/MS: 2,425 min, [M+H] = 318;
2-(1H-benzoimidazol-4-il)-7-hloro-furo[3,2-b]piridin
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 1 H-benzimidazol-4-ilboronske kiseline; HPLC/MS: 1,843 min, [M+H] = 270;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de/TFA-di) 6 [ppm] 9,82 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,6), 8,26 (1H, d, J 7,0), 8,15 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J 8,3, 0,8), 7,79 (2H, m);
5-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
iz 7-hloro-2-jodo-furo[3,2-b]piridina i 2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazol-5-boronske kiseline, pinakol estar; HPLC/MS: 1,755 min, [M+H] = 286;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 5 [ppm] 8,73 (1H, d, J 6,3), 7,90 (1H, d, J 6,3), 7,84 (2H, m), 7,72 (1H, d, J 1,6), 7,18 (1H, d, J 7,7, 4,0).
Korak 2: 5-[2-(4-Morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A1")
Jedinjenje iz naslova se dobija iz 7-hloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila korišćenjem istog postupka kakav je opisan u koraku 1 za 7-hloro-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin; prinos: 67 mg 5-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril; HPLC/MS: 2,26 min, [M+H] = 482;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 6 [ppm] 8,74 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J=10,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9,1 Hz, 2H), 5,08-4,98 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 4H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno: 5-[2-(3-Morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril
(„A2")
iz 7-hloro-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila;
HPLC/MS: 2,45 min, [M+H] = 482;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 5 [ppm] 8,88 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,76 (d,J=2, 4Hz, 1H), 8,59 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 4H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H);
4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro metoksi-etil)-benzamid („A3")
iz 4-(7-hloro-furo[312-b]piridin-2-il)-N-etil-N-(2-metoksi-etil)-benzamida i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 2,20 min, [M+H] = 526;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 5 [ppm] 8,91 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,29-8,23 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Hz, 2H), 5,10-4,98 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 2H), 3,70-3,59 (m, 4H), 3,58-3,17 (m, 7H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,16 (d, J=57,6 Hz, 3H); Etil estar 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline („A4") iz etil estra 4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-benzojeve kiseline i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila: HPLC/MS: 2,64 min, [M+H] = 369;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 8 [ppm] 8,94 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,69 (d,J=2, 4Hz, 1H), 8,64 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,21 (d, J=1,7Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H); 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 3H);
5-[2-(2-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril
(„A5")
iz 7-hloro-2-(2-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 2,33 min, [M+H] = 427;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d-i) & [ppm] 8,89 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H); 7,36 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H);
5-[2-(3-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril
(„A6")
iz 7-hloro-2-(3-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 2,48 min, [M+H] = 427;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 8 [ppm] 8,90 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (dd,J=8,2,2,4 Hz,
1H); 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,10-4,99 (m, 1H), 3,96-3,94 (m, 1H); 3,93 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H);
5-[2-(4-metoksi-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril
(„A7")
iz 7-hloro-2-(4-metoksi-fenil-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 2,23 min, [M+H] = 427;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-dO 5 [ppm] 8,83 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,19-8,12 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,21 (d, 2H), 5,09-4,98 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H);
5-{2-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A8")
iz 7-hloro-2-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4- iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 1,89 min, [M+H] = 445;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 8 [ppm] 8,78 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,67-8,63 (m, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,08-4,98 (m, 1H), 4,44 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,80 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H).
5- {2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A9")
iz 7-hloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 1,65 min, [M+H] = 495;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 5 [ppm] 8,81 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=9,1, 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,03-4,89 (m, 1H), 4,01 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,64-3,48 (m, 4H), 3,29-3,06 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H);
5-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A10")
iz 7-hloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 1,59 min, [M+H] = 495;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-t) 6 [ppm] 8,77 (1H, d, J 6,3), 8,65 (1H, d, J 2,4), 8,57 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 8,09 (3H, dd, J 19,1, 7,7), 7,73 (2H, m), 7,24 (2H, d, J 9,1), 5,04 (1H, tt, J 7,8, 3,8), 4,14 (2H, t, J 23,6), 3,93 (2H, m), 3,61 (4H, ddd, J 11,3, 8,5, 2,9), 3,21 (4H, d, J 9,2), 2,92 (3H, s), 2,11 (2H, m), 1,77 (2H, dtd, J 12,4, 8,2, 3,9);
Terc-butil estar 4-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoksi-benzoil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (,,A11")
iz terc-butil estra 4-[4-(7-hloro-furo[3,2-b)piridin-2-il)-2-metoksi-benzoil]-piperazin-1-karboksilne kiseline i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 2,44 min, [M+H] = 639;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d!) 8 [ppm] 8,59 (1H, d, J 5,1), 8,55 (1H, d, J 2,4), 8,44 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 7,87 (1H, s), 7,66 (4H, m), 7,39 (1H, d, J 7,8), 4,97 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,89 (2H, m), 3,58 (4H, m), 3,43 (4H, s), 3,17 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,41 (9H, s); Metil estar 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoksi-benzojeve kiseline („A12") iz metil estra 4-(7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-2-metoksi-benzojeve kiseline i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 2,413 min, [M+H] = 485;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) 8 [ppm] 8,93 (1H, d, J 6,3), 8,73 (1H, d, J 2,4), 8,59 (1H, dd), 8,28 (1H, d, J 6,4), 8,17 (1H, s), 7,88 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J 8,0, 1,4), 7,65 (1H, d, J 9,2), 5,03 (1H, m), 4,04 (3H, s), 3,96 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,63 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,82 (2H, m); 5-[2-(1H-benzoimidazol-4-il)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A13")
iz 2-(1H-benzoimidazol-4-il)-7-hloro-furo[3,2-b]piridina i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 1,975 min, [M+H] = 437;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dVTFA-dO 8 [ppm] 9,73 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 6,2), 8,65 (1H, d, J 2,4), 8,56 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 8,24 (2H, dd, J 7,0, 3,2), 8,20 (1H, s), 8,06
(1H, d, J 8,2), 7,74 (1H, dd, J 13,6, 5,6), 7,59 (1H, d, J 9,2), 4,95 (1H, tt, J 7,7, 3,8), 3,88 (2H, m), 3,55 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,74 (2H, m);
5-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimida2ol-5-il)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril (,,A14")
iz 5-{7-hloro-furo[3,2-b]piridin-2-il)-1I3-dihidro-benzoimidazol-2-ona i 2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila; HPLC/MS: 1,811 min, [M+H] = 453;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 6 [ppm] 8,79 (1H, d, J 6,4), 8,64 (1H, d, J 2,3), 8,58 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 8,13 (1H, d, J 6,4), 7,86 (1H, dd, J 8,2, 1,6). 7,83 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 1,5), 7,69 (1H, dd, J 5,4, 3,9), 7,21 (1H, t, J 6,6), 5,04 (1H, tt, J 7,8, 3,8), 3,96 (2H, m), 3,64 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Sinteza 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-i!oksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-metilamino-etil)-benzamida (,,A15")
Korak 1: 4-{7-[3-Cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeva kiselina („A16a")
Rastvor etil estra 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline (1,6 g, 3,42 mmol) u 50 mL etanola i 1M NaOH (20 mL, 40,0 mmol) se meša na sobnoj temperaturi 14 sati. Etanol se uklanja u vakuumu i smeša se zakiseli sa 1M hlorovodonične kiseline. Rezultirajući talog se izdvaja filtriranjem, opere sa vodom i osuši tokom 16 sati; prinos: 1,4 g 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeva kiselina;
HPLC/MS: 2,12 min, [M+H] = 441;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de/TFA-d!) 6 [ppm] 8,84 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,19 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,01-4,91 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Sledeće jedinjenje se dobija analogno 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-pi benzojeva kiselina
iz metil estra 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoksi-benzojeve kiseline; HPLC/MS: 2,136 min, [M+H] =471;
Korak 2: Terc-butil estar [2-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoilamino)-etil]-metil-karbaminske kiseline („A16")
4- {7-[3-Cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve
kiseline (100 mg, 0,23 mmol) i terc-butil estar N-(2-aminoetil)-N-metil karbaminske kiseline (47,5 mg, 0,27 mmol) se rastvori u DMSO (2 mL), Dodaju se rastvoru N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilkarbodiimidhidrohlorid (DAPECI) (87,0 mg, 0,45 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBt) (34,8 mg, 0,15 mmol) i N-metil-morfolin (49,9 ul, 0,45 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. DMSO isparava i proizvod se izoluje hromatografijom; prinos: 61 mg terc-butil estar [2-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoilamino)-etil]-metil-karbaminske kiseline; HPLC/MS: 2,37 min, [M+H] = 597;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 8 [ppm] 8,84 (d, J=6,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,25-8,17 (m, 3H), 8,11-7,97 (m, 3H), 7,62 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,02-4,87 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 3H), 3,47-3,29 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno:
5- {2-[4-(4-Metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A17")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i 1-metil-piperazina; HPLC/MS: 1,60 min, [M+H] = 523;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 5 [ppm] 8,91 (dd, J=6,3, 2,9 Hz, 1H), 8,67 (t, J=2,5 Hz, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,30 (dd,J=8A,2,0 Hz, 2H), 8,26 (dd, J=6,3, 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J=3,5Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,66 (dd, J=9,1, 3,8 Hz, 1H), 5,09-4,96 (m, 1H), 4,55 (d, J=119,7 Hz, 1H), 4,03-3,77 (m, 3H), 3,70-3,33 (m, 6H), 3,21 (t, J=11,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H);
4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzamid
(„A18")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i amonijaka; HPLC/MS: 1,96 min, [M+H] = 440;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 8 [ppm] 8,92-8,88 (m, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,32-8,23 (m, 3H), 8,18 (d, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,68 (dd,J=7, 3Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,69-3,57 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,89-1,77 (m,2H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro benzamid („A19")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoje kiseline i metilamina; HPLC/MS: 2,04 min, [M+H] = 454;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 8 [ppm] 8,89 (dd, J=6,3. 1,6 Hz, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,24 (dd, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H);
4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-etil-benzamid
(„A20")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i etilamina; HPLC/MS: 2,13 min, [M+H] = 468;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 8 [ppm] 8,87 (dd, J=6,3, 2,0 Hz, 1H), 8,66 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,23 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=9,2, 2,2 Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,41 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H);
N-(2-terc-butoksi-etil)-4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzamid (,,A21")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-M}-benzojeve kiseline i 2-terc-butoksi-etilamina; HPLC/MS: 2,34 min, [M+H] = 540;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 5 [ppm] 8,90 (dd, J=6,3, 1,9 Hz, 1H), 8,68 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,29 (d, J=8,5, 1,4 Hz, 2H), 8,25 (dd, J=6,4, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H); 8,05 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=9,2, 2,3 Hz, 1H), 5,07-5,00 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,70-3,59 (m, 3H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,18 (s, 9H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-metoksietil)-benzamid („A22") iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i 2-metoksi-etilamina; HPLC/MS: 2,08 min, [M+H] = 498;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) 6 [ppm] 8,88 (dd, J=6,3, 1,3 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (dd, J=9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,24 (dd, J=6,4, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, 1H), 5,02 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,56 (s, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N,N-đimetil-benzamid („A23") iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i dimetil-amina; HPLC/MS: 2,08 min, [M+H] = 468;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 6 [ppm] 8,89 (dd,J=6, 3,1,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,30-8,21 (m, 3H), 8,01 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-etil-N-metil-benzamid („A24") iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i etil-metil-amina; HPLC/MS: 2,17 min, [M+H] = 482;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 5 [ppm] 8,90 (dd, J=6,3, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,64 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,31-8,23 (m, 3H), 8,03 (d, 1H), 7,72-7,61 (m, 3H), 5,12-4,98 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,42 (d, J=130,1Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,17 (t, J=40,6 Hz, 3H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-hidroksi-etil)-N-metil-benzamid („A25") iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoj kiseline i 2-metilamino-etanola; HPLC/MS: 1,89 min, [M+H] = 498;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-dO 5 [ppm] 8,80 (dd,J=6, 2,3,1 Hz, 1H), 8,62-8,51 (m, 2H), 8,22-8,12 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,52 (m, 3H), 5,00-4,89 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,59-3,46 (m, 4H), 3,28 (s, 1H), 2,97 (d, J=26,3 Hz, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-metoksietil)-N-metil-benzamid („A26") iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i (2-metoksi-etil)-metil-amina; HPLC/MS: 2,11 min, [M+H] = 512;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) 6 [ppm] 8,90 (dd, J=6,3, 2,7 Hz, 1H), 8,67 (dd, J=2,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,32-8,22 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 3H), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,77-3,59 (m, 5H), 3,56-3,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H); 3-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-etil-N-(2-metoksi-etil)-benzamid („A26a")<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 6 [ppm] 8,92 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,66-3,13 (m, 11H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,25-1,07 (m, 3H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid („A27") iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i N1,N1-dimetil-etan-1,2-diamina; HPLC/MS: 1,66 min, [M+H] = 511;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 8 [ppm] 8,91 (dd, J=6,3, 2,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,33 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 2H), 8,26 (dd, J=6,3, 2,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,10 (d,J=2, 2Hz, 1H), 8,07 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=9,1, 3,5 Hz, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,74 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,39 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,94 (d, J=7,8 Hz, 6H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H); 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamid („A28")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i N,N,N'-trimetil-etan-1,2-diamina; HPLC/MS: 1,62 min, [M+H] = 525;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 8 [ppm] 8,91 (1H, d, J 6,3), 8,68 (1H, d, J 2,0), 8,61 (1H, dd, J 9,0, 2,3), 8,28 (3H, dd, J 17,0, 7,4), 8,10 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7,4), 7,77 (2H, d, J 7,9), 7,67 (1H, d, J 9,1), 5,03 (1H, m), 3,95 (4H, m), 3,64 (2H, m), 3,47 (2H, s), 3,02 (8H, d, J 27,5), 2,14 (2H, m), 1,84 (2H, m);
Terc-butil estar 4-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoil)-piperazin-1-karboksilne kiseline („A29")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzojeve kiseline i terc-butil estra piperazin-1-karboksilne kiseline; HPLC/MS: 2,41 min, [M+H] = 609;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) 5 [ppm] 8,88 (d, J=6,3Hz, 1H), 8,65 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,23 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,73-3,59 (m, 4H), 3,58-3,33 (m, 6H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); 5-{2-[3-metoksi-4-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptan-6-karbonil-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril („A30")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoksi-benzojeve kiseline i 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan oksalata; HPLC/MS: 2,041 min, [M+H] = 552;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 8,58 (1H, d, J 5,5), 8,56 (1H, d, J 2,4), 8,44 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 7,89 (1H, s), 7,70 (2H, dd, J 5,8, 3,2), 7,63 (2H, d, J 9,2), 7,46 (1H, d, J 7,8), 4,98 (1H, tt, J 7,8, 3,8), 4,69 (4H, dd, J 24,5, 6,9), 4,20 (2H, s), 4,11
(2H, d, J 8,0), 3,98 (3H, s), 3,89 (2H, m), 3,58 (2H, ddd, J 11,5, 8,4, 3,1), 2,08 (2H, m), 1,72 (2H,dtd, J 12,4, 8,2, 3,8);
4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-2-metoksi-benzamid (,,A31")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-m benzojeve kiseline i N,N-dimetil-N'-etiletilendiamina; HPLC/MS: 1,728 min, [M+H] = 569;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 8,58 (1H, d, J 5,1), 8,55 (1H, d, J 2,4), 8,44 (1H, dd, J 8,9, 2,4), 7,85 (1H, d, J 3,3), 7,69 (2H, d, J 5,1), 7,64 (2H, ddd, J 8,7, 5,0, 3,7), 7,33 (1H, dd, J 7,8, 4,8), 4,97 (1H, m), 3,91 (5H, m), 3,56 (6H, m), 3,16 (2H, dd, J 16,0, 9,0), 2,30 (4H, m), 2,07 (2H, m), 1,97 (2H, s), 1,72 (2H, dtd, J 12,3, 8,2, 3,8), 1,07 (3H, dt, J 63,3, 7,1);
4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil)-2-metoksi-benzamid („A32")
iz 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoksi-benzojeve kiseline i N,N-dimetiletilendiamina; HPLC/MS: 1,713 min, [M+H] = 541;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 8,59 (1H, d, J 5,1), 8,55 (1H, d, J 2,4), 8,43 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 8,36 (1H, t, J 5,3), 7,96 (1H, d, J 8,1), 7,90 (1H, s), 7,70 (3H, ddd, J 11,5, 8,5, 1,4), 7,62 (1H, d, J 9,1), 4,97 (1H, tt, J 7,8, 3,8), 4,05 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,42 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,08 (2H, m), 1,73 (2H, m).
Korak 3: 4-{7-[3-Cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N
(2-metilamino-etil)-benzamid (,,A15")
Terc-butil estar [2-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenii]-furo[3,2-b]piridin-2-il}benzoil-amino)-etil]-metil-karbaminske kiseline (59,0 mg, 0,1 mmol) se rastvori u dihlorometanu (1 mL). Rastvoru se doda trifluoro-sirćetna kiselina (1 mL, 12,98 mmol). Smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja u vakuumu; prinos: 20 mg 4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-metil-amino-etil)-benzamid trifluoroacetat; HPLC/MS: 1,61 min, [M+H] = 497;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 8 [ppm] 8,91 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,60 (dd, J=10,7, 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,26 (dd, 1H), 8,18 (dd, J=8,4, 1.8 Hz, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,67 (dd, J=8,6, 3,0 Hz, 1H), 5,12-4,97 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,73-3,60 (m, 4H), 3,21 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno: 4- {7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid („A33")
iz N-(2-terc-butoksi-etil)-4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzamida; HPLC/MS: 1,90 min, [M+H] = 484;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,57 (1H, m), 8,47 (1H, m), 8,11 (1H, d, J 8,5), 8,03 (1H, d, J 8,5), 7,85 (1H, s), 7,69 (1H, d, J 5,1), 7,65 (1H, d, J 9,0), 4,98 (1H, tt, J 7,9 3,8), 4,73 (1H, t, J 5,6), 3,90 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,37 (1H, q, J 6,0), 2,08 (1H, m), 1,73 (1H, m);
5- {2-[4-(piperazin-1-karbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril x TFA („A34")
iz terc-butil estra 4-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-benzoil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; HPLC/MS: 1,60 min, [M+H] = 509;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) 8 [ppm] 8,89 (dd, J=6,1, 4,1 Hz, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,28 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 2H), 8,24 (dd, J=6,1, 3,7 Hz, 1H), 8,03 (d,
1H), 7,75 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,65 (dd, J=8,1, 5,8 Hz, 1H), 5,08-4,93 (m, 1H), 4,02-3,56 (m, 8H), 3,27 (s, 4H), 2,21-2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H);
5-{2-[3-metoksi-4-(piperazin-1-karbonil)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-7-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzonitril x TFA („A35")
iz terc-butil estra 4-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-2-metoksi-benzoil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i trifluoro-sirćetne kiseline; HPLC/MS: 1,63 min, [M+H] = 539;
<A>HNMR (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) 6 [ppm] 8,89 (1H, d, J 6,3), 8,72 (1H, d, J 2,4), 8,58 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 8,25 (1H, d, J 6,4), 8,10 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 5,1), 7,62 (1H, d, J 9,2), 7,55 (1H, d), 5,02 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,97 (4H, m), 3,64 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,24 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,84 (2H, m);
4-(4-{7-[3-Cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin x TFA („A36")
iz terc-butil estra 4-(4-{7-[3-cijano-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-furo[3,2-b]piridin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline; HPLC/MS: 1,50 min, [M+H] = 470;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de/TFA-d-i) 8 [ppm] 8,77 (1H, d, J 6,4), 8,70 (1H, s), 8,61 (1H, d, J 2,4), 8,57 (1H, dd, J 9,0, 2,4), 8,34 (1H, s), 8,12 (1H, d, J 6,5), 7,62 (1H, d, J 9,2), 7,56 (1H, s), 5,01 (1H, tt, J 7,6, 3,7), 4,73 (1H, m), 3,97 (2H, m), 3,63 (2H, ddd, J 11,6, 7,4, 3,3), 3,53 (2H, d, J 13,0), 3,20 (2H, td, J 13,0, 8,4), 2,33 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,83(2H, dtd, J 12,1, 8,1, 3,8).
IC50vrednosti jedinjenja prema pronalasku koja inhibiraju TBK1 i IKKe
Sledeći primeri se odnose na medikamente:
Primer A: Bočice za ubrizgavanje
Rastvor 100 g aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 i 5 g dinatrijum vodonikfosfata u 3 L bidestilovane vode se podesi na pH 6,5 upotrebom 2 N hlorovodonične kiseline, sterilno se filtrira, transferiše u bočice za ubrizgavanje, liofiliše pod sterilnim uslovima i zapečati pod sterilnim uslovima. Svaka bočica za ubrizgavanje sadrži 5 mg aktivnog sastojka.
Primer B: Supozitorije
Smeša 20 g aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 sa 100 g soja lecitina i 1400 g kakaovog ulja se istopi, sipa u modle i dopusti se da se ohlade. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer C: Rastvor
Rastvor se priprema od 1 g aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1, 9,38 g NaH2P04• 2 H20, 28,48 g Na2HP04■ 12 H20 i 0,1 g benzalkonijum hlorida u 940 ml bidestilisane vode. Vrednost pH se podesi na 6,8, i rastvor se napravi do 1 L i steriliše zračenjem. Ovaj rastvor može biti upotrebljen u obliku kapi za oči.
Primer D: Mast
500 mg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 se meša sa 99,5 g Vazelina pod aseptičnim uslovima.
Primer E: Tablete
Smeša 1 kg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1, 4 kg laktoze, 1,2 kg škroba od krompira, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum stearata se presuje na konvencionalan način da se dobiju tablete na takav način da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Primer F: Dražeje
Tablete se presuju analogno Primeru E i potom oblažu na konvencionalan način sa oblogom saharoze, škroba od krompira, talka, tragakanta i boje.
Primer G: Kapsule
2 kg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 se uvodi u tvrde želatinske kapsule na konvencionalan način tako što svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer H: Ampule
Rastvor 1 kg aktivnog sastojka formule I u 60 L bidestilovane vode se sterilno filtrira, transferiše u ampule, liofiliše pod sterilnim uslovima i začepi pod sterilnim uslovima. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog sastojka.

Claims (3)

1. Jedinjenja,naznačena time,što su odabrana do grupe i farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
2. Medikamenti,naznačeni time,što se sastoje od bar jednog jedinjenja prema Zahtevu 1 i/ili farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i opciono vezivnih sredstava i/ili adjuvanata.
3. Jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima,naznačena time,što služe za upotrebu u tretmanu kancera, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hronične inflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti.
RS20161082A 2012-02-09 2013-01-03 Furo[3, 2 - b]piridin derivati kao tbk1 i ikk inhibitori RS55388B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12000842 2012-02-09
EP13700192.1A EP2812337B1 (en) 2012-02-09 2013-01-03 Furo [3, 2 - b]pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
PCT/EP2013/000006 WO2013117285A1 (en) 2012-02-09 2013-01-03 Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55388B1 true RS55388B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=47557136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161082A RS55388B1 (sr) 2012-02-09 2013-01-03 Furo[3, 2 - b]piridin derivati kao tbk1 i ikk inhibitori

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9045493B2 (sr)
EP (1) EP2812337B1 (sr)
JP (1) JP6138831B2 (sr)
KR (1) KR20140120371A (sr)
CN (1) CN104093722B (sr)
AR (1) AR089945A1 (sr)
AU (1) AU2013218354B2 (sr)
BR (1) BR112014017762A8 (sr)
CA (1) CA2863985C (sr)
DK (1) DK2812337T3 (sr)
ES (1) ES2606637T3 (sr)
HR (1) HRP20161578T1 (sr)
HU (1) HUE032203T2 (sr)
IL (1) IL233981A (sr)
LT (1) LT2812337T (sr)
MX (1) MX350112B (sr)
PL (1) PL2812337T3 (sr)
PT (1) PT2812337T (sr)
RS (1) RS55388B1 (sr)
RU (1) RU2622034C2 (sr)
SG (1) SG11201404630UA (sr)
SI (1) SI2812337T1 (sr)
WO (1) WO2013117285A1 (sr)
ZA (1) ZA201406581B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
TW201613916A (en) * 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
NZ729618A (en) 2014-09-26 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
JP2018524350A (ja) * 2015-06-29 2018-08-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ＴＢＫ／ＩＫＫε阻害剤化合物及びその用途
EP3394044A1 (en) 2015-12-17 2018-10-31 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
CA3078583A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Merck Patent Gmbh Pyrimidine tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
US10722514B2 (en) * 2017-11-13 2020-07-28 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
WO2020068600A1 (en) * 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria
AU2023322415A1 (en) 2022-08-09 2025-03-20 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
HUP0301742A3 (en) 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
CA2483890C (en) * 2002-06-06 2012-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
MX2007007026A (es) * 2004-12-17 2007-07-04 Hoffmann La Roche Derivados de tieno-piridina como intensificadores alostericos de gaba-b.
WO2007129044A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
GB0903759D0 (en) * 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
US8614234B2 (en) * 2009-09-03 2013-12-24 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
CN102791697A (zh) * 2009-10-12 2012-11-21 瑞科西有限公司 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物
GB201012105D0 (en) * 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
EA201300283A1 (ru) * 2010-08-27 2013-08-30 Мерк Патент Гмбх Производные фуропиридина

Also Published As

Publication number Publication date
US9045493B2 (en) 2015-06-02
EP2812337B1 (en) 2016-09-07
BR112014017762A8 (pt) 2017-07-11
AU2013218354A1 (en) 2014-09-25
SI2812337T1 (sl) 2017-01-31
US20150005284A1 (en) 2015-01-01
RU2014136366A (ru) 2016-03-27
SG11201404630UA (en) 2014-09-26
WO2013117285A1 (en) 2013-08-15
CN104093722B (zh) 2016-07-27
PL2812337T3 (pl) 2017-01-31
JP6138831B2 (ja) 2017-05-31
LT2812337T (lt) 2016-11-25
AR089945A1 (es) 2014-10-01
DK2812337T3 (en) 2016-11-07
AU2013218354B2 (en) 2017-01-19
CA2863985A1 (en) 2013-08-15
EP2812337A1 (en) 2014-12-17
HK1202550A1 (zh) 2015-10-02
MX2014009173A (es) 2014-08-27
MX350112B (es) 2017-08-28
RU2622034C2 (ru) 2017-06-09
JP2015510511A (ja) 2015-04-09
ZA201406581B (en) 2015-12-23
BR112014017762A2 (sr) 2017-06-20
CN104093722A (zh) 2014-10-08
HUE032203T2 (en) 2017-08-28
HRP20161578T1 (hr) 2016-12-30
PT2812337T (pt) 2016-12-14
CA2863985C (en) 2020-08-11
KR20140120371A (ko) 2014-10-13
ES2606637T3 (es) 2017-03-24
IL233981A (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013218354B2 (en) Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as TBK1 and IKK inhibitors
AU2008266584B2 (en) 6-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidine-2-yl-amine derivatives
US8420820B2 (en) Pyrrolopyridinylpyrimidin-2-ylamine derivatives
DK2753615T3 (en) BENZONITRIL DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
CA2832605C (en) Pyridine-and pyrazine derivatives
RS56084B1 (sr) Tiazol derivati
AU2012213775A1 (en) 7-azaindole derivatives
AU2012342891B2 (en) 3-Cyanoaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridine derivatives
AU2010335639B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrazin-7-yl pyrimidine compounds
HK1202550B (en) Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
HK1157766A (en) Pyrrolopyridinylpyrimidin-2-ylamine derivatives