RS55420B1 - Fuzionisani biciklični oksazoliidinon kao inhibitor cetp - Google Patents

Fuzionisani biciklični oksazoliidinon kao inhibitor cetp

Info

Publication number
RS55420B1
RS55420B1 RS20161003A RSP20161003A RS55420B1 RS 55420 B1 RS55420 B1 RS 55420B1 RS 20161003 A RS20161003 A RS 20161003A RS P20161003 A RSP20161003 A RS P20161003A RS 55420 B1 RS55420 B1 RS 55420B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
independently
halogen
het
mmol
Prior art date
Application number
RS20161003A
Other languages
English (en)
Inventor
Pengcheng Patrick Shao
Feng Ye
Petr Vachal
Deyou Sha
Revathi Reddy Katipally
Jian Liu
Wanying Sun
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS55420B1 publication Critical patent/RS55420B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na hemijska jedinjenja koja inhibiraju transfer proteina estra holesterola (CETP, od engleski cholesterol ester transfer protein), pa se očekuje da budu od koristi pri povećanju HDL-C, sniženju LDL-C i u tretmanu i prevenciji ateroskleroze.
STANJE TEHNIKE
Ateroskleroza i njene kliničke posledice, uključujući koronarnu bolest (CHD, od enegleski coronarv heart disease), moždani udar i perifernu vaskularnu bolest, zaista predstavljaju ogroman problem u sistemima zdravstvene zaštite industrijski razvijenog sveta. U SAD, dijagnostikovano je približno 13 miliona pacijenata sa CHD, a više od pola miliona smrtnih slučajeva svake godine, pripisuje se CHD. Pored toga, očekuje se da će se ovaj danak povećavati tokom sledeće četvrtine stoleća, zato što nastavlja da raste epidemija gojaznosti i dijabetesa.
Odavno je shvaćeno da kod sisara postoji korelacija između promene profila cirkulacije lipoproteina i rizika od ateroskleroze i CHD. Klinički uspeh inhibitora HMG-CoA reduktaze, naročito statina, u snižavanju koronarnih slučajeva, na osnovu smanjivanja cirkulacije lipoproteina holesterola niske gustine (LDL-C), čiji sadržaji su u direktnoj korelaciji sa povećanjem rizika od ateroskleroze. Nedavno su epidemiološka ispitivanja pokazala postojanje inverzne relacije između lipoproteina holestereola visoke gustine (HDL-C) i ateroskleroze, što je dovelo do zaključka da su niski sadržaji HDL-C u serumu povezani sa povećanjem rizika od CHD.
Metabolička kontrola sadržaja lipoproteina predstavlja jedan složen i dinamičan proces koji uključuje brojne faktore. Jedan od značajnih metaboličkih kontrolnih faktora kod humanih bića je transfer protin holesteril estra (CETP, od engleski cholestervl ester transfer protein), jednog glikoproteina plazme, koji katalizuje prenos holesteril estara iz HDL u lipoproteine koji sadrže apoB, a naročito VLDL (videti članak: Hesler, C.B., et. al. (1987), "Purification and characterization of human plasma cholestervl ester transfer protein", u časopisuJ. Biol. Chem.262(5), 2275-2282)). Pod fiziološkim uslovima, ova celokupna reakcija je jedna heteroizmena, u kojoj CETP prenosi triglicerid na HDL iz lipoproteina apoB i transportuje estar holesterola sa HDL na lipoprotein apoB.
U humanim bićima, CETP igra ulogu u reversnom transportu holestrola, procesu kojim se holesterol vraća u jetru iz perifernih tkiva. Interesantno, poznato je da su mnoge životinje, koje nemaju CETP, uključujući životinje koje imaju visoke sadržaje HDL, kao što su glodan, rezistentne prema koronarnoj bolesti srca (videti članak Guvard-Dangremont, V., et. al., (1998) "Phospholipid and cholestervl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibilitv", u časopisuComp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol.120(3), 517-525). Obavljena su brojna epidemiološka ispitivanja u kojima su povezani efekti prirodne varijacije aktivnosti CETP u odnosu na rizik od koronarne srčane bolesti, uključujući ispitivanja na malom broju poznatih humanih nultih mutacija (videti članak, Hirano, K.-l., Yamashita, S. and Matsuzavva, Y. (2000) "Pros and cons of inhibiting cholestervl ester transfer protein", u časopisuCurr. Opin. Lipidol.11(6), 589-596). Ova ispitivajja su jasno pokazala postojanje inverzne korelacije između koncentracije HDL-C u plazmi i aktivnosti CETP (videti članak, Inazu, A., et. al.
(2000) "Cholestervl ester transfer protein and atherosclerosis", u časopiisuCurr. Opin. Lipidol.11(4), 389-396), što je dovelo do hipoteze da farmakološka inhibicija aktivnosti transfera lipida CETP može biti korisna za humana bića, preko povećanja sadržaja HDL-C, uz snižavanje LDL-C.
Uprkos značajnom terapeutskom napretku, koji predstavljaju statini, kao što su simvastatin i atorvastatin, statinima se postiže samo smanjenje rizika za približno jednu trećinu, prilikom tretmana i prevencije ateroskleroze i problema povezanih sa aterosklerozom. Danas postoji nekoliko farmakoloških terapija koje pogodno povećavaju nivo cirkulacije HDL-C. Neki statini i neki fibrati nude skromna povećanja HDL-C. Niacin obezbeđuje efikasnu terapiju za povećanje HDL-C, ali ima nedostatak usled neprihvatanja od strane pacijenata, delimično zbog sporednih efekata, kao što je crvenilo. Lekovi koji inhibiraju CETP (inhibitori CETP) su u fazi razvoja, uz očekivanje da će efikasno povećati sadržaje holesterola HDL, a takođe i smanjiti pojavu ateroskleroze kod pacijenata. Torcetrapib predstavlja prvi lek koji je dugoročno testiran u kliničkim ispitivanjima. Kliničko ispitivanje torcetrapiba je završeno pre vremena, zbog pojave povećane smrtnosti pacijenata kojima je paralelno ordiniran torcetrapib i atorvastatin, u poređenju sa pacijentima koji su tretirani samo sa atorvastatinom. Ovaj uzrok povećane smrtnosti nije potpuno objašnjen, ali se ne veruje da je povezan sa efektima inhibicije CETP ovim lekom. Dalcetrapib je nedavno testiran u III fazi konačnog ispitivanja, koja je završena prevremena zato što privremeni rezultati nisu pokazali klinički benefit. Nema problema u pogledu sigurnosti otkrivenih sa dalcetrapibom.
Anacetrapib je danas jedini inhibitor CETP koji je tretiran na velikoj skali III faze ispitivanja sa kliničkim ishodom. Obećavaju podaci za anacetrapib, iz nedavno završene faze DEFINE, ispitivanja II/III faze. Pacijenti koji su tretirani sa anacetrapibom, zajedno sa osnovnom terapijom statinima, pokazali su povećanje HDL-C od 138%, a smanjenje LDL-C od 40%, u poređenju sa pacijentima koji su tretirani samo sa nekim statinom. Videti:N. Engl. J. Med.2010: 363: 2406-15. Ovo ispitivanje DEFINE nije obavljeno na dovoljno velikoj skali da bi moglo da posluži kao ispitvanje sa konačnim ishodom, ali ovi podaci iz DEFINE ispitivanja su dovoljni da ukažu da nije verovatno povećanje smrtnosti pacijenata tretiranih sa anacetrapibom. Dodatni kandidati za ovaj lek su u fazi razvoja. Evacetrapib trenutno predstavlja sledeći inhibotor CETP koji će ući u III fazu konačnog ispitivanja. Traže se dodatna jedinjenja koja bi mogla imati pogodna svojstva, u poređenju sa inhibtorima CETP, koji su do sada ispitivani ili se trenutno ispituju. Bolja farmakodinamika, viša bioupotrebljivost, ili smanjeni efekat hrane, u poređenju sa mnogim visoko liofilnim jedinjenjima, koja su do sada ispitivana. "Efekt hrane" odnosi se na varijabilnost prilikom izlaganja aktivom leku, do koje dolazi zavisno od toga kada je pacijent poslednji put jeo, bez obzira da li je lek ordiniran sa hranom ili od sadržaja masnoća u hrani. U VVO2005/100298 i VVO2010/039474 opisuju se jedinjenja koja su aktivni inhibitori CETP.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Jedinjenje Formule I, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, predstavlja snažan inhibitor CETP, koji ima upotrebu opisanu niže:
U Formuli I,
R<1>je H, -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil,
-OC2-C5alkinil, -OH, halogen, -CN, -NR<6>R<7>,-C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>,-S02NR<6>R<7>, HET(3), ili C3-6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, gde su svaki od -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil, opciono supstituisani sa 1-7 halogena, i gde su HET(3) i C3.6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, opciono supstituisani sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno halogen, -C1-C3alkil, -OC1-C3alkil, -C2-C3alkenil, -OC2-C3alkenil, -C2-C3alkinil ili -OC2-C3alkinil, gde je svaki od -CrC3alkil, -OCrC3 alkil, -C2-C3alkenil, -OC2-C3alkenil, -C2-C3alkinil i -OC2-C3alkinil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena; R6 i R<7>, svaki nezavisno, je H ili -C1-C5alkil; R8 je H ili -C1.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena; HET(3) je 3-6 člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, O, S, S(O) ili S(0)2i koji opciono ima 1-3 dvogube veze; x je 0 ili 1; Isprekidane linije u Formuli I opciono predstavljaju jednu dvogubu vezu između 2 susedna atoma kiseonika; D1 je N ili CR2; D2je N ili CR3; D3je N ili CR4;R<2>,R<3>i R<4>su, svaki nezavisno H, -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, -OH, halogen, -CN, -NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR6R7 ili -S02NR6R<7>, gde je svaki -CrC5 alkil, -OCI-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-Csalkinil i -OC2-Csalkinil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena; Svaki R<5>je nezavisno -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, -OH, halogen, -CN, -NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR6R<7>, gde je svaki -CrC5alkil, -OCrC5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; A<1>je fenil, HET(1) ili C3-C8cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, gde je A<1>opciono supstituisan sa jednom supstituentskom grupom Z i opciono supstituisan sa 1-3 groupe, od kojih je svaka nezavisno -CrC5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, halogen, -OH ili -CN, gde je svaki -CrC5alkil, -OCrC5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-Csalkinil i -OC2-C5 alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; Svaki HET(1) je neki 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji ima 1-4 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno -N-, -NH-, -S-, -O-, -S(O)- ili -S(0)2-, koja opciono ima jednu grupu -C(=0)- i opciono ima 1-3 dvogube veze; Z jeA<3>,-Ci-C3alkilen-C02R<8>, -d-C3alkilen-C(0)NR<6>R<7>, -Ci-C3alkilen-S02NR6R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR6R7 ili -Ci-C3alkilen-HET(2), gde je -CrC3alkilen u svim slučajevima opciono supstituisan sa 1-7 halogena, a HET(2) je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, koji su nezavisno -C-i. 3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, -OCi-3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, halogen ili NR<6>R<7>. A<3>je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze ili HET(1), gde je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe od kojih je svaka nezavisno -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, halogen, -OH ili -CN, gde je svaki -CrC5alkil, -OCrC5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-Csalkenil, -C2-Csalkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; a A<3>je opciono supstituisan sa jednom grupom koju predstavljaju HET(2), -C-m alkilen-C02R8, -C1.4alkilen-C(0)NR<6>R<7>, -Cr C4alkilen-S02NR<6>R<7>,-C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR<6>R<7>, gde je -CrC4alkilen u svim slučajevima opciono supstituisan sa 1-7 halogena; i gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno halogen, -Ci-5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OC-|.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili NR<6>R<7>;
HET(2) je neki 5-6 člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, O ili S, koji opciono ima jednu grupu -C(=0) i koji opciono ima 1-3 dvogube veze;
A<2>je fenil ili HET(1), gde je A<2>opciono supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata od kojih je svaka nezavisno -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, halogen, -CN, -OH ili C3.6cikloalkil, gde je svaki -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-Csalkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena i C3.6cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, -Ci-C3alkil ili -OCrC3 alkil, gde je svaki -CrC3 alkil i
-OCrC3 alkil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; i
a je 0 ili ceo broj od 1-3.
U jedinjenju Formule I ili Formule la, i u podgripi i drugim realizacijama ovog pronalaska, alkil grupe i supstituenti na bazi alkil grupe, kao što je alkoksi, mogu biti linearne ili račvaste, ukoliko se drugačije ne naglasi.
Obično, pozivanje na jedno ili više jedinjenja formule I ili la, znači da se takođe obuhvataju i podgrupe jedinjenja formule I i la, kao što su ovde definisana, a takođe znači da se obuhvataju specifični numerisani primeri, koji se ovde daju.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
U sledećim realizacijama ovog pronalaska, gore definisane grupe supstituenata mogu imati alternativne vrednosti, nezavisno jedna od druge, kao što se navodi u nastavku. Te realizacije obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli, ukoliko su takve soli moguće.
U mnogim realizacijama, R<1>je -CrC5 alkil, -OCrC5alkil, halogen, -NR<6>R<7>, HET(3) ili C3-6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, a gde su -C1-C5alkil i -OC1-C5 alkil opciono supstituisani sa 1-7 halogena i gde su HET(3) i C3.6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, opciono supstituisani sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno halogen, CH3, CF3, OCH3ili OCF3.
U mnogim realizacijama, R<1>je CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen ili -NR<6>R<7>.
U mnogim realizacijama, R<1>je CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, F, Cl ili -NR6R7.
U mnogim realizacijama, R<1>je CF3, F ili -N(CH3)2.
U mnogim realizacijama, R<6>i R<7>su, svaki nezavisno, H ili -Ci-C3alkil.
U mnogim realizacijama, R<6>i R<7>su, svaki nezavisno, H ili -CH3.
U mnogim realizacijama, R<2>, R<3>iR<4>su, svaki nezavisno, H, -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil ili halogen, gde su -C1-C5alkil i -OCrC5 alkil opciono supstituisani sa 1-7 halogena.
U mnogim realizacijama, R<2>, R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, C-|.3alkil, -OCi.3alkil ili halogen, gde su -C1-C3alkil i -OC1-C3alkil opciono supstituisani sa 1-3 halogena.
U mnogim realizacijama, R<2>, R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, -Ci-3alkil, F ili Cl.
U mnogim realizacijama, R<2>je H, CH3ili -CH(CH3)2.
U mnogim realizacijama, R<2>je H ili -C1-3alk.il.
U mnogim realizacijama, R<2>je H ili -Ci-3alkil,aR3 i R<4>su, svaki nezavisno od R<2>i jedan od drugog, H ili CH3.
U mnogim realizacijama, R<3>je H ili -Ci.3alkil.
U mnogim realizacijama, R<4>je H ili -C-|.3alkil.
U mnogim realizacijama, bar jedan odD<1>,D<2>ili D3 je CR<2>, CR<3>ili CR<4>.
U mnogim realizacijama, svaki R5 je nezavisno -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil ili halogen, gde su -C1-C5alkil i -OC1-C5alkil opciono supstituisani sa 1-7 halogena.
U mnogim realizacijama, svaki R<5>je nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3ili halogen.
U mnogim realizacijama, R<5>je H ili CH3.
U mnogim realizacijama, R8 je H ili -Ci-3alkil, opciono supstituisan sa 1-3 halogena.
U mnogim realizacijama, R<8>je H ili -CH3.
U mnogim realizacijama, A<1>je fenil, HET(1) ili C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, pri čemu je A<1>opciono supstituisan sa jednom supstituentskom grupom Z i opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno halogen, -OH, -CN, -Ci-5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili -OC-|.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena.
U mnogim realizacijama, A<1>je fenil, HET(1) ili C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, gde je A<1>opciono supstituisan sa jednom supstituentskom grupom Z i opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno -C-i_3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, -OCi_3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, halogen, -OH ili -CN.
U mnogim realizacijama, A<1>je fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, pirolil, tienil, furil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil ili ciklopentenil, gde je A<1>opciono supstituisan sa 1-3 grupe od kojih je svaka nezavisno F, Cl, -OCH3, -OCF3,
-Ci.3alkil, -CN ili CF3 i opciono jedna supstituentska grupa Z.
U mnogim realizacijama, A<1>je fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, pirolil, tienil, furil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil ili ciklopentenil, gde je A<1>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno F, Cl, -OCH3, -OCF3, izopropil, -CN, -CH3ili CF3i opciono jedna supstituentska grupa Z.
U mnogim realizacijama, A<1>je fenil, piridil, tienil, furil, cikloheksenil ili ciklopentenil, gde je A<1>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno F, Cl,
-OCH3, izopropil, -CN, -CH3ili CF3i opciono jedna supstituentska grupa Z.
U mnogim realizacijama, A<2>je fenil ili HET(1), gde je A<2>opciono supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno Ci-5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -Od-salkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, halogen, -OH, -CN ili C3-6cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, CF3, CH3, -OCF3ili -OCH3.
U mnogim realizacijama, A<2>je fenil ili HET(1), gde je A<2>supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata od kojih je svaka nezavisno Ci-salkiI, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OCi-5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, halogen, -OH, -CN ili C3-6cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, CF3, CH3, -OCF3ili -OCH3.
U mnogim realizacijama, A<2>je fenil ili HET(1), gde je A<2>supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen, -CN, -OH ili C3.4cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, CF3, CH3, -OCF3ili -OCH3.
U mnogim realizacijama, A<2>je fenil ili HET(1), gde je A<2>supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CF3, CH3, F, Cl, -CN ili ciklopropil.
U mnogim realizacijama, A2 je fenil, supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CF3, CH3, F ili Cl.
U mnogim realizacijama, A<3>je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, ili HET(1), gde je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno -C1-C5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OC1-C5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OH ili halogen, opciono supstituisan sa jednom grupom koja je HET(2), -d-2alkilen-C02R<8>, -C1.2alkilen-C(0)NR<6>R<7>, -CrC2alkilen-S02NR6R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR6R<7>, gde je -CrC2alkilen opciono supstituisan sa 1-3 halogena; i gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno halogen, -Ci_5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena,
-OCi_5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, ili NR<6>R<7>.
U mnogim realizacijama, A<3>je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze ili HET(1), gde je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno -C1-C5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OC1-C5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili halogen, i opciono supstituisan sa jednom grupom koja je HET(2), -Ci-2alkilen-C02R<8>, -Ci-2alkilen-C(0)NR<6>R<7>, -Ci-C2alkilen-S02NR<6>R<7>,
-C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR<6>R<7>, gde je -Ci-C2alkilen opciono supstituisan sa 1-3 halogena; i gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno halogen, -C-|.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OCi_5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili NR<6>R<7>. U mnogim realizacijama, A3 je fenil, C3-C6cikloalkil ili HET(1), pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3ili halogen, i opciono supstituisan sa jednom grupom koja je HET(2), -(CH2)1.2-C02R<8>, -(CH2)i-2-C(0)NR<6>R<7>, -(CH2)i-2-S02NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR6R7,aHET(2) je opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3,
-OCH3, -OCF3, halogen ili NR<6>R<7>.
U mnogim realizacijama, A<3>je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, ili HET(1), pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH ili halogen, a opciono je supstituisan sa jednom grupom koja je HET(2), -(CH2)i-2-C02R<8>, -(CH2)i-2-C(0)NR<6>R<7>, -(CH2)1.2-S02NR6R<7>, -CO2R<8>, -C(0)NR6R7 ili -S02NR6R<7>, a HET(2) je opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen ili NR<6>R<7>.
U mnogim realizacijama, A<3>je fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, pirolil, tienil, furil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil ili ciklopentenil, pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-2 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3,
-OCF3ili halogen, a opciono je supstituisan sa 1 grupom, koja je -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>ili HET(2), pri čemu je HET(2) opciono supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen ili NR<6>R<7>. U mnogim realizacijama, A<3>je fenil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil, ciklopentenil ili HET(1), gde je HET(1) piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, pirolil, tienil, furil ili neki 5-6-člani heterociklični prsten, koji ima 1-2 grupe heteroatoma, koji su nezavisno -N-, -NH- ili -O-, i opciono jednu -C(=0)- grupu, pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-2 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH ili halogen, a opciono je supstituisan sa 1 grupom koja je -C02R8, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>ili HET(2), gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3; -OCF3, halogen ili NR<6>R<7>. U mnogim realizacijama, A3 je fenil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili HET(1), gde je HET(1) piridinil, 6-oksopiperidinil, 2-okso-1,3-oksazolidinil, 2-okso-1,3-oksazinanil ili 5-oksopirolidinil, pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-2 grupe -CH3, -OCH3ili -OH i opciono supstituisan sa 1 grupom -(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il),
-(5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il) ili -C02R, gde je R H ili -CH3.
U mnogim realizacijama, Z je A<3>, -(CH2)1.3-C02R<8>,-(CH2)1.3-C(0)NR<6>R<7>, -(CH2)1.3-S02NR6R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>ili -(CH2)1.3-HET(2), gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, koji su nezavisno -Ci-3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, -OCi-3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, halogen ili NR<6>R<7>.
U mnogim realizacijama, Z je A<3>, -CH2CH2C02R<8>, -CH2CH2C(0)NR<6>R<7>, -CH2CH2S02NR<6>R<7>ili -CH2CH2-HET(2), gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3-OCF3, halogen ili NR<6>R<7>.
U mnogim realizacijama, Z je A<3>, -CH2CH2C02R<8>, -CH2CH2-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il) ili -CH2CH2-(5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il).
U mnogim realizacijama, svaki HET(1) je neki 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno -N-, -NH-, -S- ili -O-, koji opciono ima jednu grupu -C(=0)- i koji opciono ima 1-3 dvogube veze;
U mnogim realizacijama, svaki HET(1) je neki 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, koji ima 1-4 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, S ili O;
U mnogim realizacijama, HET(2) je neki 5-člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, 0 ili S, koji opciono ima jednu grupu -C(=0) i koji opciono ima 1-3 dvogube veze.
U mnogim realizacijama, a je 0, 1 ili 2.
U mnogim realizacijama, a je 0 ili 1.
U mnogim realizacijama, a je 0.
U mnogim realizacijama, jedinjenja koja su opisana gore i u nastavku, mogu se takođe predstaviti Formulom la, gde isprekidana linija u Formuli la predstavlja opcionu dvogubu vezu. Grupe supstituenata, koje su gore opisane za Formulu I, mogu se takođe upotrebiti u Formuli la.
U mnogim realizacijama, isprekidana linija u prstenu Formule la predstavlja opcionu dvogubu vezu, kada je x jednako 0.
U mnogim realizacijama, xje 0. U mnogim realizacijama, xje 1.
Definicije i skraćenice
"Ac" je acetil, a to znači CH3C(=0)-.
"Alkil" označava zasićene lance ugljenika koji mogu biti linearni ili račvasti ili njihove kombinacije, ukoliko se lanac ugljenika ne definiše na drugi način. Druge grupe koje
imaju prefiks "alk", kao što su alkoksi i alkanoil, mogu takođe da budu linearne ili račvaste ili njihove kombinacije, ukoliko se lanac ugljenika ne definiše na drugi način. Primeri alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil i slično.
"Alkilen" grupe su alkil grupe koje su difunkcionalne radije nego monofunkcionalne. Na primer, metil je alkil grupa, a metilen (-CH2-) je odgovarajuća alkilen grupa. Alkil grupe koje su prikazane kao difunkcionalne grupe su alkilen grupe, čak i ako se navode kao alkil grupe.
"Alkenil" znači lanac ugljenika koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, a koji može biti linearan ili račvast ili njihove kombinacije. Primeri alkenila su vinil, alil, izopropenil, pentenil, heksenil, heptenil, 1-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil i slično.
"Alkinil" znači lanac ugljenika koji sadrži najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, a koji može biti linearan ili račvast ili njihove kombinacije. Primeri alkinil su etinil, propargil, 3-metil-1 -pentinil, 2-heptinil i slično.
"Cikloalkil" znači zasićeni karbociklični prsten koji ima od 3 do 8 atoma ugljenika, ukoliko se drugačije ne naglasi. Ovaj termin takođe obuhvata cikloalkil prsten koji je fuzionisan uz neku aril grupu. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. "Cikloalkenil" znači neki ne-aromatični karbociklični prsten, koji ima jednu ili više dvogubih veza.
"Aril", kada se koristi za opisivanje nekog supstituenta ili grupe u nekoj strukturi, znači neko monociklično ili biciklično jedinjenje u kome su prstenovi aromatični, a koji sadrže samo atome ugljenika u prstenu. Termin "aril" miože takođe da se odnosi na neku aril grupu koja je fuzionisana sa nekim cikloalkilom ili heterociklom. Poželjni "arili" su fenil i naftil. Fenil je obično najpoželjnija aril grupa.
"Heterocikl" ili "heterocikličan" označava neko potpuno ili delimično zasićeno, ili aromatično ciklično jedinjenje, koje sadrži 1 ili više grupa heteroatoma, koje mogu biti jedan ili više N, S, O, S(O), S(0)2ili (N)R, a mogu imati jednu ili više dvogubih
veza, gde R predstavlja H ili neka supstituentska grupa. Obično, kada se ovde definišu heterocikli, definicija će obuhvatiti broj članova prstena, broj dvogubih veza (ukoliko ih ima) i specifične heteroatome. U nekim slučajevima heterocikli će biti aromatični, zavisno od broja dvogubih veza (npr. 6-člani prsten sa 3 dvogube veze). S(O), S(0)2i N(R) se navode kao grupe heteroatoma, a svaka grupa heteroatoma se računa kao jedan član prstena, kao što je takođe slučaj sa N, S i O.
"Benzoheterocikl" predstavlja neki fenil prsten fuzionisan uz neki heterociklični prsten. Primeri su indol, benzofuran, 2,3-dihidrobenzofuran i hinolin.
"Boe" je terc-butoksikarbonil.
"n-BuLi" je n-butil litijum.
"Celite<®>" je je trgovačko ime za dijatomejsku zemlju.
"DBU" je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en.
"D-Epoxone" je komercijalni katalizator za epoksidovanje.
"DIPEA" i "DIEA" su N,N-diizopropiletilamin.
"DCM" je dihlorometan.
"DIBAL-H" je diizobutilaluminijum hidrid.
"DMF" je N,N-dimetilformamid.
"DMAP" je 4-dimetilaminopiridin.
"DMSO" je dimetil sulfoksid.
"DOPC" je 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoholin.
"EDTA" je etilendiamintetrasirćetna kiselina.
"EtOAc" je etil acetat.
"EtOH"je etanol.
"Halogen" obuhvata fluor, hlor, brom i jod.
"HPLC" je tečna hromatografija pod visokim pritiskom.
"IPA"je izopropil alkohol.
"LiHMDS" je litijum heksametildisilazid.
"Me" predstavlja metil.
"MeCN"je acetonitril.
"MeOH"je metanol.
"NMP" je N-metil-2-pirolidon.
"OXONE®" je komercijalni persulfatni agens firme DuPont, za oksidaciju.
"PEG" je poli(etilenglikol).
"RBF" je balon sa okruglim dnom.
"Rochelle-ova so" je kalijum natrijum tartrat.
"RT" je je skraćenica za sobnu temperaturu.
"SFC" je hromatografija sa superkritičnim fluidom.
"SM" je polazni (startni) materijal.
"TEA" je trietilamin.
"TFA" je trifluorosirćetna kiselina.
"THF" je tetrahidrofuran.
"TLC" je tankoslojna hromatografija.
Terminom "kompozicija," kao u farmaceutskoj kompoziciji, namera je da se obuhvati neki proizvod koji sadrži aktivni sastojak (sastojke) i inertni sastojak (sastojke) koji predstavljaju nosač, kao i bilo kakav proizvod koji proističe direktno ili indirektno iz kombinacije, kompleksa ili agregacije neka dva ili više sastojaka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih vrsta reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem nekog jedinjenja Formule I ili la i nekog farmaceutski prihvatljivog nosača.
Supstituent "tetrazol" označava neku 2H-tetrazol-5-il supstituentsku grupu i njene tautomere.
Optički izomeri - dijastereomeri - geometrijski izomeri - tautomeri
Jedinjenja koja se ovde opisuju obično imaju najmanje dva centra asimetrije, pa stoga mogu postojati kao čisti stereoizomeri i kao smeše stereoizomera, uključujući racemate, racemske smeše, pojedinačne enantiomere, smeše enantiomera, dijastereomerne smeše i pojedinačne dijastereomere. Različiti stereoizomeri imaju istu 2-dimenzionu hemijsku strukturu, a mogu imati različite nivoe aktivnosti u odnosu na inhibiciju CETP, tako da neki stereoizomeri mogu imati veću aktivnost nego drugi. Jedinjenja koja su potentni inhibitori CETP mogu se koristiti kod pacijenata za povišenje HDL-C, sniženje LDL-C, tretiranje dislipidemije i za prevenciju, tretiranje ili odlaganje početka pojave stanja koja su povezana sa aterosklerozom. Stereoizomeri koji imaju malu ili nikakvu aktivnost, mogu se upotrebiti u istraživanju kao sredstvo za bolje razumevanje inhibicije CETP. Prema tome, svi stereoizomeri jedinjenja koja se štite, imaju upotrebu. Jedinjenja Formule I ili la mogu takođe postojati kao atropizomeri (rotameri), zbog smetnji u rotaciji, što se može zapaziti pomoću spektroskopije NMR, a u nekim slučajevima mogu biti dovoljno stabilni u odnosu na konverziju pomoću rotacije veze u druge atropizomere, tako da mogu biti izolovani i testirani.
Soli
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje se dobijaju iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli izvedene iz neorganskih baza su soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, feri-, fero-soli, litijuma, magnezijuma, mangana, kalijuma, natrijuma, cinka i slično. Naročito su poželjne soli amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli u čvrstom stanju mogu postojati u jednoj ili više kristalnih struktura, a mogu takođe biti u obliku hidrata. Soli koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza su soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilamin, etilendiamin, N-etil-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trietanolamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada je jedinjenje Formule I ili la bazno, soli se mogu dobiti iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Te kiseline su sirćetna, adipinska, askorbinska, benzenesulfonska, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, dietilsirćetna, etansulfonska, mravlja, fumarna, glukonska, glutaminska, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, izonikotinska, mlečna, maleinska, jabučna, malonska, bademova, metansulfonska, mucinska, naftalindisulfonska, azotna, oksalna, pamoinska, pantotenska, fenilpropionska, fosforna, pimelinska, pivalinska, propionska, salicilna, ćilibarna, sumporna, sulfaminska, vinska, p-toluenesulfonska, trifluorosirćetna kiselina, i slično. Naročito su poželjne limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
Podrazumeva se da, kako se ovde koristi, pozivanje na jedinjenja Formule I i la u primerima, označava takođe obuhvatanje i farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova, kada su takve soli i prolekovi mogući.
Prolekovi
Prolekovi, su jedinjenja koja se konvertuju u jedinjenje Formule I ili la prilikom ordiniranja pacijentu, ili posle ordiniranja pacijentu, a oni takođe predstavljaju jedinjenja Formule I ili la, u smilsu da ona obezbeđuju deo štićenog i farmaceutski aktivnog leka pacijentu.
Izotopi
U jedinjenjima Formule I i Formule la, atomi mogu da se nalaze u njihovom prirodnom sadržaju izotopa, ili se jedan ili više atoma mogu veštački obogatiti nekim određenim izotopom, koji ima isti atomski broj, ali atomsku masi ili maseni broj različiti od atomske mase ili masenog broja koji se dominantno nalazi u prirodi. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve pogodne varijacije izotopa u generičkim Formulama I i la. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum (<1>H) i deuterijum (<2>H). Protijum izotop vodonika koji se dominantno nalazi u prirodi. Obogaćivanje deuterijumom može pružiti neke terapeutske pogodnosti, kao što je povećanje poluživotain vivo,ili smanjenje zahteva u pogledu doze, ili može dati jedinjenje koje je korisno kao standard za karakterizaciju u biološkim uzorcima. Izotopski obogaćena jedinjenja unutar generičke Formule I i la mogu se dobiti bez nepotrebnog eksperimentisanja, korišćenjem konvencionalnih tehnika, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike, ili postupcima koji su analogni onima koji su opisani u Shemama i Primerima, korišćenjem odgovarajućih izotopski obogaćenih reagenasa i/ili intermedijara.
Koristi
Jedinjenja koja su ovde opisana, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, su snažni inhibitori CETP. Prema tome, ova jedinjenja se mogu koristiti u tretiranju pacijenata-sisara, poželjno humanih pacijenata, koji imaju bolesti i stanja koja se tretiraju inhibicijom CETP.
Takođe, opisan je postupak za tretiranje ili smanjenje rizika od razvoja ili neke bolesti ili stanja koji se mogu tretirati ili sprečiti inhibicijom CETP, preko ordiniranja neke terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili la, nekom pacijentu kome je takav tretman neophodan. Pacijent je neko humano biće ili sisar, ali najčešće to je humano biće. "Terapeutski efikasna količina" je ona količina jejdinjenja koja je efikasna u dobijanju željenog kliničkog ishoda, prilikom tretmana neke specifične bolesti.
Bolesti ili stanja koja se mogu tretirati sa jedinjenjima Formule I ili Formule la, ili kod kojih se pacijentu može smanjiti rizik od njihovog razvoja, kao rezultat tretmana sa jedinjenjima Formule I ili Formule la, su: ateroskleroza, periferna vaskularna bolest, dislipidemija, hiperbetalipoproteinemija, hipoalfalipoproteinemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, familijarna hiperholesterolemija, kardiovaskularni poremećaji, angina, ishemija, srčana ishemija, moždani udar, infarkt miokarda, povreda krvarenja, angioplastna restenoza, hipertenzija, vaskularne komplikacije od dijabetesa, gojaznost, endotoksemija i metabolički sindrom. U naučnoj literaturi postoje izveštaji koji sugerišu da inhibicija CETP može biti od koristi u prevenciji ili usporavanju razvoja Alzheimer-ove bolesti. Prema tome, jedinjenja Formule I i la mogu biti korisna u sprečavanju ili odlaganju napredovanja Alzheimer-ove bolesti ili drugih neurodegenerativnih bolesti.
Jedinjenja koja su ovde opisana naročito su efikasna u povišavanju HDL-C i/ili povećavanju odnosa HDLC prema LDL-C. Takođe, ova jedinjenja mogu biti efikasna u snižavanju LDL-C, pa mogu biti efikasna u tretiranju dislipidemije. Ovakve promene u HDL-C i LDL-C mogu predstavljati benefit u tretiranju ateroskleroze, smanivanju ili odlaganju razvoja ateroskleroze, smanjivanju rizika od razvoja ateroskleroze ili prevenciji ateroskleroze. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu stoga biti od koristi u tretiranju ateroskleroze, smanjivanju ili odlaganju razvoja ateroskleroze, smanjivanju rizika od razvoja ateroskleroze ili prevenciji ateroskleroze.
Slične su indikacije za aterosklerozu i dislipidemiju korišćenjem jedinjenja koja su niže opisana, u slučaju kada se lekoviti proizvod naslovljava kao "inhibitor CETP:"
Ateroskleroza. Kod pacijenata sa visokim rizikom za kardiovaskularne probleme, zbog postojanja koronarne, cerebrovaskularne ili periferne vaskulame bolesti, indikovano je istovremeno ordiniranje inhibitora CETP sa nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, da se smanji rizik od koronarne smrtnosti, infarkta miokarda, procedura koronarne revaskularizacije, ishemičkog moždanog udara i kardiovaskularne smrti.
Dislipidemija. Indikovano je istovremeno ordiniranje inhibitora CETP sa nekim statinom, da bi se smanjio povećani sadržaj LDL-C, apolipoproteina B (ApoB), lipoproteina a (Lp(a)), non-HDL-C i ukupnog holesterola; a povećao HDL-C i apolipoprotein A-1 (Apo A-1), kod pacijenata sa mešovitom ili primarnom dislipidemijom.
Ordiniranje i opsezi doze
Može se upotebiti bilo koji pogodan put ordiniranja, koji sisaru ili humanom biću, obezbeđuje efikasnu dozu jedinjenja koja su ovde opisana. Na primer, može se koristiti oralno, rektalno, površinsko, parenteralno, okularno, pulmonarno, nazalno i slično ordiniranje. Oblici doze su tablete, troheje, disperzije, suspenzije, rastvori, kapsule, kreme, masti, aerosoli i slično. Poželjno je da se jedinjenja Formule I ili la ordiniraju oralno.
Kada se tretiraju bolesti za koje su indikovana jedinjenja Formule I ili la, obično se očekuju zadovoljavajući rezultati kada se jedinjenje Formule I ili la ordinira svakodnevno sa dozom od oko 0.1 mg do oko 1000 mg, u jednoj dozi tokom dana, ili podeljeno na više od jedne doze tokom dana.
Oralno ordiniranje se obično obavlja korišćenjem tableta. Primeri doza za tablete su 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg i 1000 mg. Drugi oralni oblici mogu takođe da koriste isto doziranje (npr. kapsule). Poželjna doza je unutar opsega 50-200 mg.
Farmaceutske kompozicije
Sledeći aspekt ovog pronalska predstavljaju farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I ili la i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže jedinjenje Formule I ili la, ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak, kao i neki farmaceutski prihvatljiv nosač, i opciono druge terapeutske sastojke. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" seodnosi na soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline. Farmaceutska kompozicija može takođe da sadrži neki prolek, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ukoliko se ordinira prolek. U suštini, farmaceutska kompozicija može takođe da sadrži jedinjenje Formule I ili la, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja i neki farmaceutski prihvatljiv nosač, bez drugih terapeutskih sastojaka.
Farmaceutska kompozicija se može formulisati da bude pogodna za oralno, rektalno, površinsko, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno i intravenozno), okularno (oftalmološko), pulmonarno (nazalno ili bukalno, inhalacija) ili nazalno ordiniranje, mada će najpogodniji put u datom slučaju zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koje treba da se tretira i od prirode aktivnog sastojka. Pogodno je da se daju u obliku za doziranje, a pripremaju nekim od postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike u farmaciji.
U praktičnoj upotrebi, jedinjenje Formule I ili la se može kombinovati kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa nekim farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog pripremanja. Ovaj nosač može biti u širokom opsegu oblika, zavisno od oblika preparata poželjnog za ordiniranje, npr., oralni ili parenteralni (uključujući intravenozni). Prilikom pripremanja kompozicije oralnog oblika za doziranje, može se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medijum, kao što su na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za ukus, prezervativi, agensi za bojenje i slično, u slučaju tečnih oralnih preparata, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači, kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, diluenti, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, agensi za dezintegraciju i slično, a u slučaju čvrstih oralnih preparata, kao što su, na primer, prahovi, tvrde i meke kapsule i tablete, pod uslovom da su čvrsti oralni preparati poželjniji u odnosu na tečne oralne preparate.
Zahvaljujući lakoći ordiniranja, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oralne oblike doze, a u tom slučaju očigledno je da se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se želi, tablete se mogu obložiti vodenim i nevodenim standardnim tehnikama. Te kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0.1 procenat aktivnog jedinjenja. Ovaj procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira, a pogodno je da je između oko 2 procenta i do oko 60 masenih procenata preparata. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da se dobije efikasna doza. Aktivno jedinjenje se može ordinirati i intranazalno, na primer, kao kapi ili kao sprej.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže i neko vezivo, kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni škrob ili želatin; zatim ekscipijente, kao što su dikalcijum-fosfat; agense za dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob, krompirni škrob, alginska kiselina; neki lubrikant, kao što je magnezijum-stearat; i neki zaslađivač, kao što su saharoza, laktoza ili saharin. Ukoliko je kapsula jedinični oblik doze, ona može sadržati, pored gornjih vrsta materijala i neki tečni nosač, kao što je ulje masne kiseline.
Razni drugi materijali mogu biti prisutni, kao što su prevlake ili modifikatori fizičkog oblika jedinične doze. Na primer, tablete se mogu obložiti šelakom, šećerom ili sa oba. Sirup ili eliksir može sadržati, pored aktivnog sastojka, saharozu kao agens za zaslađivanje, metil- i propilparabene kao prezervative, neku boju i aromu, kao što je aroma trešnje ili pomorandže.
Jedinjenje Formule I ili la se takođe može ordinirati parenteralno. Rastvori ili suspenzije ovog jedinjenja se mogu pripremiti u vodi, pogodnim mešanjem sa nekim surfaktantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Mogu se pripremati disperzije u glicerinu, tečnim polietilenglikolima i u njihovim smešama u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu sadržati neki prezervativ, da se spreči rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici koji su pogodni za injektiranje, obuhvataju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporalno pripremanje steriilnih injektibilnih rastvora i disperzija. U svim slučajevima, ovaj oblik mora biti sterilan i fluidan u meri da se može lako ubrizgavati. On mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja, i zaštićen od kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije u gljivice. Nosač može biti neki rastvarač ili medijum u kome je sadržana disperzija, na primer, voda, etanol, poliol (npr. glicerin, propilenglikol i tečni polietilenglikol), njihove pogodne smeše i biljna ulja.
Kombinovana terapija
Jedinjenja Formule I ili la, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti u farmaceutskim kombinacijama sa drugim lekovima koji takođe mogu biti korisni u tretmanu i ublažavanju bolesti ili stanja za koja su korisna jedinjenja Formule I ili la. Ovi drugi lekovi se mogu ordinirati nekim putem i u nekoj količini koja se obično koristi u te svrhe, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjem Formule I ili la. Kada se jedinjenje Formule I ili la koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjna je da farmaceutska kompozicija u jediničnom obliku za doziranje sadrži te druge lekove i jedinjenje Formule I ili la. Međutim, kombinaciona terapija takođe obuhvata terapije u kojima se jedinjenje Formule I ili la i jedan ili više drugih lekova ne ordiniraju istovremeno, po istom ili različitom režimu.
Kada se koriste oralne formulacije, lekovi se mogu kombinovati u jedinstvenu kombinacionu tabletu, ili se drugi oralni oblik za doziranje ili lekovi, mogu pakovati zajedno kao odvojene tablete ili kao drugi oralni oblici za doziranje. Podrazumeva se takođe da kada se koristi kombinacija sa jednim ili više aktivnih sastojaka, jedinjenja Formule I ili la i drugi aktivni sastojci mogu da se koriste u nižim dozama, nego kada se koriste pojedinačno. Prema tome, farmaceutska kompozicija jedinjenja Formule I ili la obuhvata i one koje sadrže jedan ili više drugih aktvnih sastojaka, pored jedinjenja Formule I ili la.
Jedinjenje Formule I ili la verovatno će se upotrebiti za istovremeno ordiniranje sa nekim statinom, što bi se moglo ordinirati u obliku jedne fiksne doze kombinacije tog jedinjenja Formule I ili la i nekog statina. Mogu se takođe ordinirati i dodatni lekovi u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ili la i statina, bilo istovremenim ordiniranjem i kao fiksna doza kombinacije. Jedinjenja Formule I ili la i lekovi koji se ordiniraju sa njima, mogu se ordinirati kao farmaceutski prihvatljive soli, kao prolekovi, ili drugačije formulisani za neposredno oslobađanje, produženo oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje, prema potrebi.
Primeri statina koji se mogu ordinirati u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ili la, su, ali bez ograničavanja na iste, (i) simvastatin i lovastatin, koji se nalaze na tržištu pod imenom ZOCOR<®>i MEVACOR<®>, u proleku oblika laktona, a imaju funkciju inhibitora, i (ii) inhibitori HMG-CoA reduktaze, sa otvorenim dihidroksi prstenom kiseline, kao što su atorvastatin (posebno kao kalcijumova so, a prodaje se pod imenom LIPITOR<®>), rosuvastatin (posebno kao kalcijumova so, a prodaje se pod imenom CRESTOR<®>), pravastatin (posebno kao natrijumova so, a prodaje se pod imenom PRAVACHOL<®>), fluvastatin (posebno kao natrijumova so, a prodaje se pod imenom LESCOL<®>) i pitavastatin (posebno kao kalcijumova so, a prodaje se pod imenom LIVALO<®>), i (iii) drugi statini koji još nisu razvijeni. Poželjni statini za kombinacionu terapiju su atorvastatin, rosuvastatin i simvasatin, koji su opisani gore.
Inhibitori absorpcije holesterola, a naročito ezetimibe (ZETIA<®>), kao i drugi inhibitori absorpcije holesterola, kao što su estri stanola, beta-sitosterol, glikozidi sterola, kao što je tiqueside, i drugi azetidinoni, mogu da se ordiniraju sa jedinjenjem Formule I ili la, obično sa nekim statinom, kao što je gore opisano. Poželjan inhibitor absorpcije holesterola je ezetimibe. Podrazumevaju se takođe kombinacije jedinjenja Formule I ili la sa nekim statinom, i nekim inhibitorom holesterola, kao što je ezetimibe. Poželjne 3-komponentne kombinacije su kombinacije jedinjenja Formule I ili la sa simvastatinom, atorvastatinom ili rosuvastatinom, u kombinaciji sa ezetimibe, gde statini mogu biti u obliku soli ili proleka, kao što je gore opisano. Kombinacija simvastatina sa ezetimibe-om danas se prodaje pod nazivom VYTORIN<®>.
Drugi lekovi za snižavanje holesterola, koji se mogu ordinirati istovremeno sa jedinjenjem Formule I ili la, pored inhibitora reduktaze HMG-CoA (statini) i inhibitora absorpcije holesterola, su (i) sekvestranti žučne kiseline, kao na primer cholestvramin, colestipol, dialkilaminoalkil derivati umreženog dekstrana, Colestid<®>i LoCholest<®>, (ii) niacin i srodna jedinjenja, kao što su nikotinil alkohol, nikotinamid i nikotinska kiselina ili neka njihova so, u obliku za neposredno oslobađanje ili produženo oslobađanje, koji opciono mogu biti u obliku kombinacije sa nekim agonistom DP-1, kao što je laropiprant (TREDAPTIVE<®>); (iii) agonisti PPARa, kao što su gemfibrozil i derivati fenofibrinske kiseline (fibrati), uključujući clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate i etofibrate, (iv) inhibitori acil CoA:holesterol aceltransferaze (ACAT), kao što su avasimibe i melinamid, uključujući selektivne inhibitore ACAT-1 i ACAT-2 i dualne inhibitore, (v) fenolni anti-oksidanti, kao što je probucol, (vi) inhibitori sekrecije mikrozomalnog trigliceridnog transfer proteina (MTP)/ApoB, (vii) vitamini anti-oksidanti, kao što su vitamini C i E i beta karoten, (viii) tiromimetici, (ix) induceri receptrora LDL (lipoprotein niske gustine), (x) inhibitori agregacije krvnih pločica, na primer, glikoprotein antagonisti receptora fibrinogena llb/llla i aspirin, (xi) vitamin B12 (poznat takođe kao cijanokobalamin), (xii) folna kiselina ili neka njena farmaceutski prihvatljiva so ili ester, kao što je natrijumova so i metilglukaminska so, (xiii) ligandi FXR i LXR, uključujući i inhibitore i agoniste, (xiv) agensi koji pojačavaju ekspresiju gena ABCA1, (xv) transporteri ilealne žučne kiseline, i (xvi) agonisti i parcijalni agonisti receptora niacina (npr. acipimox i acifran).
Konačno, jedinjenje Formule I ili la se može kombinovati sa jedinjenjima koja su korisna za tretiranje drugih bolesti, kao što su dijabetes, hipertenzija i gojaznost, kao i sa drugim anti-ateroskleroznim jedinjenjima. Te kombinacije se mogu koristiti za tretiranje jedne ili više bolesti, kao što su dijabetes, gojaznost, ateroskleroza i dislipidemija ili više od jedne bolesti povezane sa dijabetičkim sindromom. Ove kombinacije mogu pokazivati sinergističku aktivnost u tretiranju ovih bolesti, što dopušta mogućnost ordiniranja smanjenih doza aktivnih sastojaka, kao što su doze koje bi inače bile sub-terapeutske.
Primeri drugih aktivnih sastojaka koji se mogu ordinirati u kombinaciji sa nekim jedinjenjem Formule I ili la, su, ali bez ograničavanja na iste, jedinjenja koja su primarno anti-dijabetska jedinjenja, uključujući: (a) gama agoniste i delimične agoniste PPAR, uključujući glitazone i non-glitazone (npr. pioglitazone, englitazone, MCC-555, rosiglitazone, balaglitazone, netoglitazone, T-131, LY-300512, LY-818, i jedinjenja koja su opisana u WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 i VVO2004/066963); (b) biguanide, kao što su metformin, phenformin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, a naročito metformin hidrohlorid i njegove formulacije za produženo delovanje, kao što su Glumetza™, Fortamet™ i GlucophageXR™; (c) inhibitore protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B), kao što su ISIS-113715 i TTP814; (d) inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DP-IV), uključujući sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, dutogliptin, teneligliptin, MK-3102 i gemigliptin; (e) insulin ili mimetike insulina, kao što su na primer, insulin lispro, insulin glargine, insulin detemir, insulin glulisine, insulin degludec, SBS1000, insulin zincsuspension i oralne i inhalacione formulacije insulina i analoga insulina; (f) sulfoniluree, kao što su tolbutamid, glipizide, glimepiride, acetoheksamid, hlorpropamid, glibenclamid i srodni materijali; (g) inhibitore a-glukozidaze (kao što su acarbose, adiposine; camiglibose; emiglitate; miglitol; voglibose; pradimicin-Q; i salbostatin); (h) dualne agoniste PPARa/v, kao što su muraglitazar, tesaglitazar, farglitazar i naveglitazar; (i) agoniste PPAR5, kao što je GVV501516 i oni koji su opisani u VV097/28149; (j) antagoniste receptora glukagona; (k) derivate GLP-1; GLP-1; mimetici GLP-1, analozi GLP-1 i antagonisti receptora GLP-1, kao što su exendini, npr. exenatide (BYETTA), dulaglutide, semaglutide, albiglutide, liraglutide, lixisenatide i taspoglutide, uključujući njihove intranazalne, transdermalne formulacije za nedeljnu upotrebu i analoge oxyntomodulin-a i derivate agonista receptora non-peptidil GLP-1; (I) GIP-1; (m) amilin i analoge amilina (npr. pramlintide);
(n) non-sulfoniluree, kao sekretagoge insulina, kao što su meglitinidi (npr. glimepiride, mitiglinide, meglitinide, nateglinide i rapeglinide); i (o) leptin i derivate i agoniste leptina.
Poželjne kombinacije sa antidijabetskim jedinjenjima su kombinacije jedinjenja koja su opisana ovde sa inhibitorima DP-IV (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, dutogliptin, teneligliptin, omarigliptin i gemigliptin), kombinacije sa biguanidima i kombinacije sa inhibitorom DP-IV i nekim biguanidom. Poželjan inhibitor DP-IV je sitagliptin, a poželjan biguanid je metformin, u formulacijama i oblicima soli koji su opisani gore.
Drugi aktivni sastojci koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ili la su jedinjenja protiv gojaznosti, uključujući inhibitore 5-HT(serotonin), inhibitore neuropeptida Y5 (NPY5), agoniste receptora melanokortina 4 (Mc4r), antagoniste/inverzne agoniste kanabinoidnog receptora 1 (CB-1) i agoniste adrenergijskog receptora 33. Ovi se navode detaljnije u nastavku ovog odeljka.
Ovi drugi aktivni sastojci obuhvataju takođe aktivne sastojke koji se koriste u tretiranju inflamatornih stanja, kao što su aspirin, ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi, glukokortikoidi, azulfidine i selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2), uključujući etoricoxib, celecoxib, rofecoxib i Bextra.
Antihipetrenzivna jedinjenja se mogu takođe pogodno koristiti u kombinacionoj terapiji sa jedinjenjem Formule I ili la. Primeri antihipertenzivnih jedinjenja koja se mogu koristiti sa jedinjenjem Formule I ili la, su diuretici nalik tiazidu, npr., hidrohlorothiazid (HCTZ ili HCT); inhibitori za konvetovanje enzima angiotenzina (npr., alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril ili trandolapril); dualni inhibitori za konverziju enzima angiotenzina (ACE) i neutralne endopeptidaze (NEP), kao što su omapatrilat, sampatrilat i fasidotril; antagonisti receptora angiotenzina II, poznati takođe kao blokatori receptora angiotenzina ili ARBs, koji mogu biti u obliku slobodne baze, slobodne kiseline, soli ili pro-leka, kao što je azilsartan, npr., azilsartan medoxomil kalijum (EDARBI<®>), candesartan, npr., candesartan cilexetil (ATACAND<®>), eprosartan, npr., eprosartan mezilat (TEVETAN<®>), irbesartan (AVAPRO<®>), losartan, npr., losartan kalijum (COZAAR<®>), olmesartan, e.g, olmesartan medoximil (BENICAR<®>), telmisartan (MICARDIS<®>), valsartan (DIOVAN®), i svaki od ovih lekova u kombinaciji sa nekim diuretikom nalik tiazidu, kao što je hidrohlorotiazid (npr., HYZAAR<®>, DIOVAN HCT<®>, ATACAND HCT<®>), etc); diuretici koji čuvaju kalijum, kao što su amiloride HCI, spironolactone, epleranone, triamterene, svaki sa ili bez HCTZ; inhibitori karbonske anhidraze, kao što je acetazolamid; inhibitori neutralne endopeptidaze (npr., thiorphan i fosforamidon); antagonisti aldosterona; inhibitori aldosteron sintaze; inhibitori renina (npr. derivati uree di- i tri-peptida (videti U.S. Pat. No. 5,116,835), aminokiseline i derivati (U.S. Patenti 5,095,119 i 5,104,869), lanci aminokiselina povezani ne-peptidnim vezama (U.S. Patent 5,114,937), di- i tri-peptidni derivati (U.S. Patent 5,106,835), peptidil amino dioli (U.S. Patenti 5,063,208 i 4,845,079) i peptidil betaaminoacil aminodiol karbamati (U.S. Patent 5,089,471); takođe, brojni drugi analozi peptida, kao što je opisano u sledećim dokumentima U.S. Patenti 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 i 4,894,437, i mali molekuli kao inhibitori renina (uključujući diol sulfonamide i sulfmile (U.S. Patent 5,098,924), derivati N-morfolina (U.S. Patent 5,055,466), N-heterociklični alkoholi (U.S. Patent 4,885,292) i pirolimidazoloni (U.S. Patent 5,075,451); takođe, derivati pepstatina (U.S. Patent 4,980,283) i fluoro- i hloro-derivativi peptida koji sadrže statone (U.S. Patent 5,066,643); enalkrein; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; aliskiren
(2(S),4(S),5(S)7(S)-N-(2-karbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroksi-2,7-diizopropil-8-[4-methoksi-3-(3-methoksipropoksi)-fenil]-oktanamid hemifumarat) SPP600, SPP630 i SPP635); antagonist receptora endotelina; vazodilatatori (npr. nitroprusid); blokatori kalcijumovog kanala (npr., amlodipine, nifedipine, verapamil, diltiazem, felodipine, gallopamil, niludipine, nimodipine, nicardipine, bepridil, nisoldipine); aktivatori kalijumovog kanala (npr., nicorandil, pinkiselinil, cromakalim, minoxidil, aprilkalim, loprazolam); simpatolitici; lekovi za beta-adrenergijsko blokiranje (npr., acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, metoprolol tartate, nadolol, propranolol, sotalol, timolol); lekovi za alfa adrenergijsko blokiranje (npr., doxazocin, prazocin ili alfa metildopa); centralni alfa adrenergijski agonisti; periferni vazodilatatori (npr. hvdralazine); i nitrati ili jedinjenja koja daju azot-oksid npr. isosorbide mononitrate.
Poželjni antihipertenzivi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa inhibitorima CETP, koji su opisani ovde, su jedan ili više antagonista angiotenzina II (losartan), neki inhibitor ACE (enalapril ili captopril) i hidrohlorothiazid.
Jedinjenja protiv gojaznosti mogu se ordinirati u kombinaciji sa jedinjenjima Formule I ili Formule la, uključujući: (1) sekretagoge hormona faktora rasta i agoniste/antagoniste receptora sekretagoga hormona rasta, kao što je NN703 i heksarelin; (2) inhibitore proteina tirozin fosfataze-1B (PTP-1B); (3) ligande kanabinoidnog receptora, kao što su antagonisti ili inverzni agonisti kanabinoidnog receptora CB1, kao što su rimonabant (Sanofi Svnthelabo), AMT-251 i SR-14778 i SR 141716A (Sanofi Svnthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) serotonergijske agense protiv gojaznosti, kao što su fenfluramin, dexfenfluramin, phentermine i sibutramin; (5) agoniste 63-adrenoreceptora, kao što su AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114 i SR 59119A; (6) inhibitore lipaze pankreasa, kao što je orlistat (Xenical<®>), Triton VVR1339, RHC80267, lipstatin, tetrahidrolipstatin, teasaponin i dietilumbelliferil fosfat; (7) antagoniste neuropeptida Y1, kao što su BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 i GI-264879A; (8) antagoniste neuropeptida Y5, kao što su GVV-569180A, GVV-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A i JCF-104; (9) antagoniste receptora hormona za koncentrisanje melanina (MCH); (10) antagoniste receptora hormona 1 za koncentrisanje melanina (MCH1R), kao što je T-226296 (Takeda); (11) agoniste/ antagoniste receptora hormona 2 za koncentrisanje melanina (MCH2R); (12) antagoniste receptora orexina-1, kao što je SB-334867-A; (13) agoniste melanokortina, kao što je Melanotan II; (14) druge agoniste Mc4r (receptor melanocortina 4), kao što su CHIR86036 (Chiron), ME-10142 i ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 i PT-14 (Palatin); (15) agoniste 5HT-2; (16) agoniste 5HT2C (receptor serotonina 2C), kao što su BVT933, DPCA37215, WAY161503 i R-1065; (17) antagoniste galanina; (18) agoniste CCK; (19) agoniste CCK-A (holecistokinin-A), kao što su AR-R 15849, Gl 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 i SR146131; (20) agoniste GLP-1; (21) agoniste hormona za oslobađanje kortikotropina; (22) modulatore receptora-3 histamina (H3); (23) antagoniste/ inverzne agoniste receptora-3 histamina (H3), kao što su hioperamid, 3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-(4-pentenil)karbamat, clobenpropit, iodophenpropit, imoproxifan i GT2394 (Gliatech); (24) inhibiitore 6-hidroksil steroid dehidrogenaze-1 (inhibitori 11(3-HSD-1), kao što su BVT 3498 i, BVT 2733, (25) inhibitori PDE (fosfodiesteraze), kao što su theophvlline, pentoxifylline, zaprinast, sildenafil, amrinone, milrinone, cilostamid, rolipram i cilomilast; (26) inhibitore fosfodiesteraze-3B (PDE3B); (27) inhibitore transporta NE (norepinefrin), kao što su GW 320659, despiramin, talsupram i nomifensine; (28) antagoniste receptora ghrelina; (29) leptin, uključujući rekombinantni humani leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche) i rekombinantni metionil humani leptin (Amgen); (30) derivate leptina; (31) agoniste BRS3 (receptor bombesina podvrsta 3), kao što su [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) i [DPhe6, Phe13]Bn(6-13)propilamid; (32) CNTF (Ciliami neurotrofni faktori), kao što su GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Svnthelabo), butabindide, PD170,292 i PD 149164 (Pfizer); (33) derivate CNTF, kao što je axokine (Regeneron); (34) inhibitore resorpcije monoamina, kao što je sibutramin; (35) aktivatore UCP-1 (nekuplovani protein-1, 2 ili 3), kao što su fitanijska kiselina, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1 - propeniljbenzoeva kiselina (TTNPB) i retinoinska kiselina; (36) agoniste hormona (3 tiroide, kao što je KB-2611 (KaroBioBMS); (37) inhibitore FAS (sintaza masne kiseline), kao što su Cerulenin i C75; (38) inhibitore DGAT1 (diacilglicerol aciltransferaza 1); (39) inhibitore DGAT2 (diacilglicerol aciltransferaza 2); (40) inhibitore ACC2 (acetil-CoA karboksilaza-2); (41) antagoniste glukokortikoida; (42) acil-estrogene, kao što je oleoil-estron; (43) inhibitore dikarboksilat transportera; (44) derivate i fragmente peptida YY, PYY 3-36, peptida YY, kao što su BIM-43073D, BIM-43004C, (45) agoniste receptora neuropeptida Y2 (NPY2), kao što je NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V i ciklo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (46) agoniste neuropeptida Y4 (NPY4), kao što je peptid pancreatita (PP); (47) antagoniste neuropeptida Y1 (NPY1), kao što su BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 i GI-264879A; (48) antagoniste opijata, kao što su nalmefene (Revex<®>), 3-metoksinaltrekson, naloxone i naltrexone; (49) inhibitore transportera glukoze; (50) inhibitore transportera fosfata; (51) inhibitore 5-HT (serotonin); (52) beta-blokatore; (53) antagoniste receptora neurokinina-1 (antagonisti NK-1); (54) clobenzorex; (55) cloforex; (56) clominorex; (57) clortermine; (58) cyclexedrine; (59) dekstroamfetamin; (60) difemetoksidin, (61) N-etilamfetamin; (62) fenbutrazate; (63) fenisorex; (64) fenproporex; (65) fludorex; (66) fluminorex; (67) furfurilmetilamfetamin; (68) levamfetamin; (69) levophacetoperane; (70) mefenorex;. (71) metamfepramone; (72) methamphetamin; (73) norpseudoephedrine; (74) pentorex; (75) phendimetrazine; (76) phenmetrazine; (77) picilorex; (78) phytopharm 57; (79) zonisamid, (80) aminorex; (81) amphehloral; (82) amfetamin; (83) benzfetamin; i (84) hlorfentermin.
Gore opisane kombinovane terapije, koje koriste jedinjenja Formule I ili Formule la, mogu takođe biti korisne u tretmanu metaboličkog sindroma. U skladu sa jednom široko korišćenom definicijom, pacijenta koji ima metabolički sindrom karakterišu tri ili više simptoma, koji se biraju iz sledeće grupe od pet simptoma: (1) abdominalna gojaznost; (2) hipertrigliceridemija; (3) nizak holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL); (4) visok krvni pritisak; i (5) povišen sadržaj glukoze, koji može biti u opsegu karakteristika Tipa 2 dijabetesa, ukoliko je pacijent takođe i dijabetičar. Svaki od ovih simptopma je definisan klinički u Trećem izveštaju "National Holesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Holesterol in Adults (Adult Treatment Panel III ili ATP III)", National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. Pcijenti sa metaboličkim sindromom imaju povećani rizik od razvoja makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija navedenih gore, uključujući aterosklerozu i koronarnu bolest srca. Gore opisane kombinacije mogu paralelno da ublaže više od jednog simptoma metaboličkog sindroma (npr. dva simptoma, tri simptoma, četiri simptoma ili svih pet simptoma).
TESTOVI
Protokol: Scintillation Proximity Assay (SPA) za određivanje aktivnosti CETP
Prvo, lipoprotein niske gustine (LDL) (Meridian) se 1 h biotiniluje inkubacijom LDL sa biotinom u ledu, a zatim se dijalizuje da se ukloni slobodan biotin. Zatim se jedinjenja, sa različitim koncentracijama, inkubiraju sa 15 nM CETP (grupa za dobijanje reagenasa, In Vitro Pharmacologv, MRL Rahway) i 50 ug/mL biotinilovanog LDL u 50 mM HEPES, 150 mM NaCI, pH 7.4, tokom 1 h, na 37°C. Reakcija počinje sa dodatkom estra<3>H-holesterola lipoproteina visoke gustine (HDL)
(American Radiochemicals Corp), sa koncentracijom od~0.6 nM. Reakcija teče 2 h na 37°C, a nakon tog vremena se prekida dodatkom 12% sirćetne kiseline. Zatim se dodaju perlice PVT obložene sa streptavadinom, za test scintillation proximity, koje su dovedene na sobnu temperaturu, tako da je njihova koncentracija 4 mg/mL. Test se zatim promeša, a posle pola sata broji na čitaču ploča Microbeta plate reader.
Radioaktivni testoviin vitro zakatalizovanje CE sa CETP i
transfer TG (RTA test)
Reagensi i izvori su: [<3>H] holesteril oleat (GE #TRK.886), [<3>H] Triolein (Perkin-EImer NET-431), Butilovani hidroksil toluen (Aldrich, #D4740-4), DOPC (Sigma, # P6354), Natrijum-bromid (Fisher scientific #S255-500), PEG 8000 (Fisher, #BP233-1) i humani HDL (Intracel Corp #RP-036).
Testin vitroza određivanje vrednosti IC50za identifikaciju jedinjenja koja inhibiraju aktivnost za transfer CETP, se obavlja na bazi jedne modifikacije publikovanog postupka (Morton i Zilversmit, (1981) u članku "A plasma inhibitor of trigliceride and cholesteryl ester transfer activities", u časopisuJ. Biol. Chem.256(23), 11992-11995). Sposobnost inhibitora da menja aktivnost CETP se određuje korišćenjem dva različita testa: jedan koristi rekombinantni CETP, a drugi koristi endogeni izvor CETP u plazmi. Oba testa mere transfer [<3>H] holesteril oleata ili [<3>H] trioleina iz egzogenog LDL u HDL.
Radiaktivno obeležene čestice donora se generišu prvo kombinovanjem 100 ml_ 200 mM butilovanog hidroksil toluena u CHCI3, 216 ml_ 21.57 mM DOPC u EtOH, ili 500 mCi [<3>H]-trioleina (Perkin Elmer #NET-431) ili 500 mCi [<3>H]-holesteril oleata (GE #TRK886) u staklenoj epruveti. Reagensi se pomešaju, osuše pod azotom, pa zatim resuspenduju u 2 ml_ 50 mM Tris, 27 mM EDTA, na pH 7.4. Posle kratkog snažnog mešanja, ovaj rastvor se sonikuje dok ne postane bistar, pa se pomeša sa 20 ml_ svežeg humanog seruma. Ova smeša se preko noći inkubira na 37°C. Obeleženi [<3>H] LDL substrat se odvoji sekvencijalnom flotacijom u centrifugi, sa gustinom 1.063 g/mL, u NaBr, u skladu sa postupkom koji su dali Havel, Eder, et al., 1955 i Chapman, Goldstein, et al., 1981. Kada se čestice izoluju, 3x se dijalizuju u puferu CETP (50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA). Za akceptorske čestice se koristi humani HDL, dobijen iz Intracel-a.
Testovi transfera se obavljaju na polipropilenskoj ploči sa 96 bazenčića, sa dnom v-oblika. Za RTA, koji koristi rekombinantni CETP (2% RTA), koktel testa se priprema sa konačnim koncentracijama 128 mg/mL HDL, 20 nM rCETP, 2% humani serum i 1 x CETP pufer. Razblaži se 1 uL svakog testiranog jedinjenja u DMSO, i doda u 47 uL koktela za test po bazenčiću, pa 1 h inkubira na 37°C. Da bi reakcija počela, dodaje se 2 uL radioaktivno obeleženog LDL. Posle sledećih 60 min inkubacije na 37°C, delovanje transfera se završava taloženjem LDL sa jednakim zapreminama 20% W/V PEG 8000. Ploče se centrifugiraju sa 2000 o/min, tokom 30 min, na 4°C. Alikvot od 40 uL supernatanta koji sadrži HDL se prebaci u Packard Optiplate™ sa 200 uL MicroScint™ 20. Posle mešanja, ploče se broje tečnom scintilacijom. Impulsi u supernatantu predstavljaju slepi uzorak (bazenčići koji sadrže samo akceptor HDL, CETP pufer i DMSO) i oduzimaju se od onih koji sadrže testirana jedinjenja i koriste se za korigovanje ne-specifičnog transfera.
Za test transfera u kome se koristi endogeni CETP iz seruma (95% RTA), koristi se ista procedura, izuzev štio se dodaje humani serum, tako da konačna koncentracija seruma bude 95% u ukupnoj zapremini testa, što daje koncentraciju od približno 15 nM endogenog CETP u testu. Ova se zatim kombinuje sa HDL i puferom CETP, a reakcija napreduje kao gore, i završava se kao što je opisano.
Upoređivanjem impulsa uzoraka sa inhibitorima u odnosu na ne-inhibiranu (samo DMSO) pozitivnu kontrolu, daje procenat inhibicije. Grafik procenta inhibicije u odnosu na logaritam koncentracije, fitovan sa Sigmoidalnom jednačinom sa 4 parametra, koristi se za izračunavanja IC50.
PRIMERI
Sledeće sheme i primeri daju se zato da bi se ovaj pronalazak potpunije shvatio i razumeo. Ovi primeri su ilustrativni i ne treba ih shvatiti kao ograničavanje ovog pronalaska na bilo koji način. Priključeni patentni zahtevi definišu obim ovog pronalaska.
Polazni materijali su komercijalno dostupni ili su napravljeni u skladu sa poznatim procedurama, kao što je pokazano niže. Ovi primeri se mogu sintetizovati korišćenjem opštih shema koje se daju niže. Podaci dati za primere u nastavku dobijeni su korišćenjem testa RTA u 95% humanom serumu. Vrednosti IC50za primere u kojima je korišćen ovaj test, su unutar opsega od oko 44-1742 nM. Poželjna jedinjenja imaju vrednost IC50manju od oko 500 nM. Poželjnija jedinjenja imaju vrednost IC50manju od oko 100 nM. Kada se ovde pominju jedinjenja Formule I ili Formule la, ta jedinjenja obuhvataju jedinjenja generički definsana Formulom I ili la, a takođe i spcifične primere opisane ovde.
SHEME SINTEZE
Sinteza intermedijara
Ovi primeri su sintetizovani u skladu sa opštim shemama prikazanim u nastavku. Sintetizovani intermedijari za pravljenje ovih jedinjenja napravljeni su kao što je opisano niže i ilustrovani su u sledećim shemama. U ovim shemama su korišćeni razni polazni materijali, koji su komercijalno dostupni ili su ih jednostavno napravili stručnjaci verzirani u stanju tehnike.
Intermedijar A se dobija u reakciji pomoćno hiralno kontrolisanog aldola, iz komercijalno dostupnih polaznih materijala (Scheme A1). Tretman ovog aldola sa hidrazinom, pa naknadno diazotovanje i Curtius-ovo premeštanje daju Intermedijar A (Wang et al.,Tetrahedron,2009, 65, 6291-6303). Alternativno, Intermedijar A se može dobiti preko tretmana A/-Boc-alilamina sa sek-butillitijumom, posle čega sledi ZnCI2, dajući dilitijumovani reagens koji lako reaguje sa poznatim aldehidom (Resek, J. E.; Beak, P.Tetrahedron Letters,1993, 34, 3043) (Shema A2).
Naknadni tretman sa natrijum-hidridom daje u ovoj sintezi Intermedijar A.
(4S,Sf?)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on
Korak 1:U mešani rastvor (4S)-4-fenil-1,3-oksazolidin-2-ona (12 g, 73.5 mmol) u THF (200 ml_) dodaje se kroz špric, u kapima, n-BuLi (2.5 M, 29.4 ml_, 73.5 mmol), na -78 °C. Dobijena reakciona smeša se 5 min meša na -78 °C, pre nego što se kroz špric, u kapima dodaje (2E)-but-2-enoil hlorid (8.46 ml_, 88.0 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa tretira dodatkom rastvora soli (100 ml_) i vode (100 ml_). Doda se smeša etilacetata i heksana (1:2, 100 ml_) da se smeša razdvoji, pa se odvoji organska faza, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeno ulje se rekristališe u 5% etilacetatu u heksanima (posle zasejavanja sa kristalima dobijenim u ranijim šaržama), dajući (4S)-3-[(2E)-but-2-enoil]-4-fenil-1,3-oksazolidin-2-on (15.7 g, 67.9 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.4 (m, 6H), 5.5 (m, 1H) 4.73 (t,J=8.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 1.97 (dd,J=6.8, 1.5 Hz, 3H).
Korak 2:U (4S)-3-[(2E)-but-2-enoil]-4-fenil-1,3-oksazolidin-2-on (13.8 g, 59.7 mmol) u DCM(100 ml_), na -10°C, doda se TiCI4(1M u DCM, 59.7 ml_, 59.7 mmol). Rastvor koji sledi iz ove reakcije se pomoću kanile prebaci u balon koji sadrži DIPEA (11.26 ml_, 64.5 mmol) i DCM (100 ml_), na 10°C. Kroz špric se dodaje NMP (11.49 mL, 119 mmol), a reakciona smeša se ostavi da stari 1 h, pre nego što se ohladi na -40 °C. Dodaje se kroz špric 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehid (17.3 g, 71.6 mmol) u DCM(25 mL), a reakcija se ostavi da se tokom 1,5 h zagreje na to 0°C. Reakcija se tretira dodatkom sirćetne kiseline (15 mL), zasićenog rastvora Rochelle-ove soli (50 mL) i HCI (1.0 M, 200 mL), pa se odvoji organska faza, a vodena faza se reekstrahuje sa DCM (50 mL). Kombinuju se organske faze, operu sa HCI (1.0 M, 100 mL), osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući (4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-bis(trifluoro-metil)fenil](hidroksi)metil]but-3-enoil}-4-fenil-1,3-oksazolidin-2-on (20 g, 42.3 mmol) kao kristalnu fazu.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.86 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 5.7 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.31 (d,J= 10.3 Hz, 1H), 5.28 (d,J=3.9 Hz, 1H), 5.10 (d,J=17.3 Hz, 1 H), 4.8 (m, 1H), 4.7 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 4.3 (m, 1 H).
Korak3: Mešaju se (4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil](hidroksi) metil]but-3-enoil}-4-fenil-1,3-oksazolidin-2-on (20 g, 42.5 mmol) i hidrazin (2.71 g, 85 mmol) u THF (100 mL), na sobnoj temperturi, tokom 1 h. Reakcija se razblaži sa smešom etilacetat:heksani (2:1, 200 mL), pa se raspodeli pomoću vode (100 mL). Organska faza se opere rastvorom soli (100 mL), pa osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se triturira sa IPA (30 mL) da se ukloni pomoćna hiralna supstanca. Filtrat se koncentriše, dajući (2S)-2-[(S)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil](hidroksi)metil]but-3-enhidrazid (14.5 g, 42.4 mmol), koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.81 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.0 (br s, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.42 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 3.1(dd, J =9.4, 3.5 Hz, 1 H).
Korak 4:Rastvori se (2S)-2-[(S)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil](hidroksi)metil]but-3-enhidrazid (14.5 g, 42.4 mmol) u IPA (100 mL) i HCI (4M u dioksanu, 20 mL). Kroz pumpu sa špricem tokom 1 h se dodaje terc-butil nitrit (5.24 g, 50.8 mmol), na 50 °C. Reakciona smeša se meša na 50 °C još jedan dodatni sat, a isparljivi sastojci se uklone. Ova sirova smeša se rastvori u etilacetatu (150 mL), opere rastvorom Na2C03u vodi (100 mL), osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on (7 g, 21.52 mmol) kao svetložutu kristalnu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 5.91 (d,J=8.3 Hz, 1H), 5.2 (m, 3H), 4.7 (m, 1H).
(4S,SR)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on
Korak 1:U A/-Boc-alilamin (50.0 g, 0.318mol) u anhidrovanom THF (800 mL), na -78°C, u kapima se dodaje, u struji azota, se/f-butillitijum (1.30 M u cikloheksanu, 538.0 mL, 0.7 mol). Dobijeni žuti rastvor se još 2 h meša na -78 °C, a po isteku tog vremena se doda ZnCI2(1.1 Mu Et20, 349.8 mL, 0.35 mol). Ovaj rastvor se meša 1 h, pre nego što se u bistar rastvor doda 3,5-bis-trifluorometilbenzaldehid (169.3 g, 0.700 mol). Ova smeša se meša 1 h na -78 °C, pre nego što se tretira sa sirćetnom kiselinom (227 mL). Reakcija se prespe u ledom ohlađenu vodu (2 L), pa se organski sloj opere zasićenim rastvorom NaHC03u vodi (2x2 L) i rastvorom soli (1 L), pa osuši (MgS04) i koncentriše. Ovaj sirovi materijal se rekristališe iz petroletra (300 mL), dajući terc-butil{1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 -hidroksibut-3-en-2-il}karbamat (57 g), kao beli prah. Ukupno, ovim procesom se dobije 2.8 kg materijala. MS ESI izračun, za C17H20F6NO3[M + H]<+>400.1, nađeno 400.0.
Korak2: Na 0°C, pod N2, polako se dodaje, uz mešanje, NaH (20 g, 0.500 mol) u smešu ferc-butil{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-hidroksibut-3-en-2-il}karbamata (100 g, 0.250 mol) u anhidrovanom THF (1.5 L). Po završetku dodavanja, ova smeša se 1 h meša na 0 °C, a zatim 2-6 h na 80 °C. (Pažnja: Ova smeša se zagreva i meša na 80 °C tokom 0.5-1 h, uz izdvajanje gasa). Dobijena smeša se ohladi na 0 °C, pa se doda MeOH (0.1 L), i pažljivo dodaje voda rashlađena ledom (0.2 L) da se zaustavi reakcija. Smeša se koncentriše, a zatim razblaži etilacetatom (2 L), opere vodom (3x0.5 L), rastvorom soli (0.5 L), osuši i koncentriše, dajući crno uje. FLeš hromatografija na silikagelu daje sirovi proizvod, koji se rekristališe iz etilacetata, dihlorometana i petroletra, dajući c/s-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on (25 g), kao belu čvrstu supstancu. Dobijeni talog se odvoji hiralnom SFC (kolona- OJ 250 mm x 50 mm, 10 um; mobilna faza-A: superkritični C02; B: IPA, A:B = 85:15 sa 230 mL/min; temperatura kolone: 38°C; pritisak mlazinice 100 bar; temperatura mlaznice 60 °C; temperatura isparivača 20 °C; temperatura trimera 25 °C; talasna dužina 220nm).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.05-6.03 (d, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.99-4.97 (d, 1H), 4.76-4.73 (t, 1H).
U Shemi B, A predstavlja CH ili N, gde H u CH može biti supstituisan. Sinteza Intermedijara B počinje od poznatog ili pripremljenog aldehida, tretiranjem sa vinil Grignard-ovim reagensom, a dobijeni alkoksid je direktno zaštićen kao karbonat. Ovaj karbonat zatim reaguje uz katalizu sa Ir (Hartvvig et al.,J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 8918-8920) sa Intermedijarom A, dajući substrat za metatezu zatvaranjem prstena, uz formiranje bicikličnog jezgra (Intermedijar B1). Naknadna redukcija daje Intermedijar B2. Ovaj B2 se konvertuje u odgovarajući boronski estar (Intermedijar B3), preko reakcije kuplovanja katalizovane sa Pd.
(1f?,5S,7aS)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)fenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-3(1/-/)-on
Intermedijar B3
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bro^ 1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on
Korak 1a:U 2-bromo-5-trifluorometilbenzaldehid (20 g, 99 mmol) u THF (50 mL) kroz špric se dodaje vinil magnezijum-bromid (1.0 M, 128 mL, 128 mmol), na 0°C. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 30 min. Reakcija se tretira pažljivim ukapavanjem etil hloroformijata (10.7 g, 99 mmol). Posle 30 min mešanja reakcija se razblaži sa heksanom (100 mL), pa se raspodeli pomoću zasićenog rastvora NH4CI u vodi. Organska faza se zatim opere sa HCI (1.0 M u vodi, 50 mL), pa rastvorom soli (30 mL), pre sušenja iznad natrijum-sulfata, filtriranja i koncentrisanja do suva. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni, dajući 1-(2-bromo-5-fluorofenil)prop-2-en-1-il etilkarbonat (14.5 g, 47.8 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.56 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.43 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.35-5.42 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.38 (m, 3H).
Korak 2:U RBF od 500 mL se dodaju 1-(2-bromo-5-fluorofenil)prop-2-en-1-il etil karbonat (10.4 g, 29.5 mmol), (4S,5f?)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on (4 g, 12.3 mmol), DCM (20 mL) i Helmchen-ov kompleksni katalizator dibenzo[a,e]ciklooktatetraen (dbcot) iridijum fosforamidit (407 mg, 0.369 mmol) (Helmchen et al,Chem. Eur. J.,2010, 16, 6601-6615). Ova reakcija se 2 dana meša na 33°C otvoreno na vazduhu. Reakcija se pofiltrira kroz Celite, pa prečisti hromatografijom na koloni, dajući (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil] prop-2-en-1-il}-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on (4.5 g, 7.65 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.86 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d,J =6.5 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 5.43 (m, 2H), 5.20(m, 1H), 5.03 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H).
Korak 3:U RBF od 100 mL, opremljen sa refluks-kondenzatorom, dodaju se (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil] prop-2-en-1-il}-4-etenil-1,3-oksazolidin-2-on (4.5 g, 7.65 mmol) i toluen (20 mL). Ovaj sistem se produva azotom, pa se doda 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(i-propoksi)-5-(A/,A/-dimetilaminosulfonil)fenil] metilenrutenijum(ll)dihlorid (274 mg, 0.374 mmol) (Zhan-ov katalizator-IB). Reakciona smeša se 2 h zagreva na 60°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući (1R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5,7a-dihidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on(Intermedijar B1)4.0 g, 7.14 mmol). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.76 (d,J =8.3 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34(d, J =2.5 Hz, 1 H), 6.17 (s, H), 6.12 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 5.46(d,J= 8.7 Hz, 1H), 5.29 (d,J= 4.8 Hz, 1
H).
Korak 4:U (1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5,7a-dihidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (3.0 g, 5.36 mmol) u etanolu (10 mL) doda se Wilkinson-ov katalizator (Rh(PPh3)3CI) (495 mg, 0.536 mmol). Ova smeša se prebaci u Parr-ov balon, u atmosferi vodonika na 2,8 bar, pa se mućka preko noći. Posle toga, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući (1 R,5S,7aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-(trifluorometil) fenil]tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on(Intermedijar B2),(3.0 g, 5.34 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.73 (m,2H), 7.44 (d, J = 2 Hz,1H), 6.14(d, J =7.9 Hz, 1H), 6.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1 H), 4.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.25 (m, 2H).
Korak 5:U fiolu od 40 mL, u suvoj komori sa gumenim rukavicama, dodaju se (1R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil] tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (Intermedijar B2, 2.0 g, 3.56 mmol), bis(pinakolato)dibor (1.84 g, 7.11 mmol), kalijum-acetat (0.87 g, 8.9 mmol), 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferocen paladijum-dihlorid (0.122 g, 0.178 mmol) i 20 mL dimetilacetamida. Fiola se hermeički zatvori, pa 20 h zagreva na 80°C. Reakciona smeša se razblaži sa metil t-butiletrom, i opere sa 15% rastvorom NaCI u vodi. Organska faza se tretira sa smolom koja sakuplja metalne jone, pa koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, dajući (1 R,5S,7aS)-1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-trifluorometil)fenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-3(1H)-on(Intermedijar B3,1.65 g, 2.71 mmol). MS ESI izračun, za C27H25BF9NO4[M + H]<+>610.2, nađeno 610.2.
Sledeći intermedijari, koji su dati u Tabeli 1, dobijeni su u skladu sa Shemom B, koristeći procedure navedene u sintezi intermedijara B1, B2 i B3, i komercijalno dostupne ili poznate aldehide iz Koraka 1. U nekim slučajevima, Korak 3 se može obaviti korišćenjem Hoyveda-Grubbs-ovog katalizatora druge generacije, ili Schrock-ovog katalizatora. Pored toga, Korak 4 se može obaviti korišćenjem Rh/C kao katalizatora. Za intermedijare B11 i B13, materijali polaznog aldehida, 2-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benzaldehida i 5-bromo-2-(trifluorometil)izonikotinaldehida, su sintetizovani na osnovu Shema koje slede.
2-bromo-3-metil-5-(tritluorometil)benzaldehid
U balon okruglog dna od 100 mL dodaju se 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (2.8 mL, 16.6 mmol) i 50 mL THF. Kroz špric, na 0°C, dodaje se BuLi (9.5 mL, 15.2 mmol, 1.6 M rastvor u heksanu). Posle 15 min mešanja na 0°C, zameni se kupatilo sa ledom sa kupatilom suvi led/etar. U drugi balon okruglog dna, od 25 mL, dodaju se 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benzen (3.3 g, 13.8 mmol) i THF. Posle hlađenja u kupatilu suvi led/aceton, ovaj rastvor se kroz kanilu brzo prebaci u prvi balon. Po završetku ovog prebacivanja odmah se doda DMF (2.1 mL, 27.6 mmol), a dobijena reakciona smeša se 10 min meša na toj temperaturi, pre nego što se dozvoli da se polako zagreje na -20°C. Reakcija se na -20°C tretira dodavanjem 50 mL 1M HCI. Ova smeša se razblaži sa 100 mL vode, pa esktrahuje sa 100 mL smeše EtOAc/heksan 1:9. Organska faza se opere sa 30 mL rastvora NaHC03u vodi, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom, dajući 1.8 g 2-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benzaldehida.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 10.50 (s, 1H), 8.03 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J=1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-karbaldehid
Korak 1:U 5-bromo-2-(trifluorometil)izonikotinsku kiselinu (20 g, 74.1 mmol), N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (10.84 g, 111 mmol) i DIPEA (38.8 mL, 222 mmol), u DMF (100 mL), dodaje se kroz levak za ukapavanje, na 0°C, tokom 10 min, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (53.4 mL, 89 mmol). Reakcija se 2 h meša. Reakcija se koncentriše na polovinu zapremine, pa razblaži sa EtOAc. Organska faza se razdvoji pomoću zasićenog rastvora NH4CI, a zatim rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dalje se koristi 5-bromo-N-metoksi-N-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid (21 g, 67.1 mmol), kao sirovo ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 58.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
Korak 2:U 5-bromo-N-metoksi-N-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid (21 g, 67.1 mmol) u THF (200 mL) kroz špric, na -78°C, se dodaje DIBAL-H u toluenu (1M, 73.8 mL, 73.8 mmol). Reakcija se meša 40 min, dok se zagreva na -10 °C. Reakcija se razblaži sa EtOAc (100 mL), pa tretira sa 1M rastvorom HCI (150 mL). Reakciona smeša se profiltrira kroz Celite i sloj silikagela. Slojevi se razdvoje, a organski sloj se odvoji sa zasićenim rastvorom NaHC03, a zatim sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ova sirova reakcija se prečisti hromatografijom na koloni, dajući 5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-karbaldehid (13.1 g, 51.6 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 510.2 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
Dobijanje Intermedijara C ide reakcijom Suzuki-evog kuplovanja komercijalno dostupnog bromida i boronskog estra, što daje željeni proizvod.
Intermedijar C
1-etenil-3-metil-5-(trifluorometil)benzen
U 1-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benzen (500 mg, 2.51 mmol) dodaju se THF (5 mL), vodeni rastvor trobaznog kalijum-fosfata (2.0 M, 4.18 mL, 8.37 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (387 mg, 2.51 mmol), paladijum(ll)acetat (47 mg, 0.209 mmol) i 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferocen (99 mg, 0.209 mmol). Ovaj sistem se produva azotom, pa 1 h zagreva na 80°C. Reakcija se profiltrira, pa zatim razblaži etilacetatom i vodom. Organski sloj se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom TLC, dajući 1-etenil-3-metil-5-(trifluorometil)benzen (300 mg, 1.61 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.47 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1 H), 6.76 (m, 1H), 5.85 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 1 H).
Sinteza Intermedijara D polazi od poznatog ili dobijenog aldehida, koji se kondenzuje sa pomoćnim hiralnim sulfinamidom. Reakcija sa pripremljenim Grignard-ovim reagensom i naknadna deprotekcija daje enantiomerno obogaćeni benzil amin. Zaštita ovog amina i ukrštena metateza sa poznatim ili dobijenim stirenom daje prekursorski olefin za Shi-evu epoksidaciju (Shi et al,Chem. Rev.,2008, 108, 3958-3987). Ciklizacija, posredovana bazom, sa visokom dijastereo selektivnošću daje Intermedijar D.
Intermedijar D1
(1R,5S,7aS)-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on
Korak 1:U RBF od 250 mL dodaju se kroz špric, u kapima, (f?)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (3.16 g, 26.1 mmol), 2-bromo-5-trifluorobenzaldehid (6.0 g, 23.7 mmol) i THF (20 mL). Kroz špric, u kapima, se dodaje titanijum(IV)etoksid (10.8 g, 47.4 mmol), pre nego što se reakcija zagreva 1 h na 40°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se dodaju voda (100 mL) i etilacetat (100 mL). Organska faza se meša 15 min sa rastvorom soli, pa se filtrira da se ukloni talog. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, pre prečišćavanja hromatografijom na koloni, dajućiN-{(E)-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metiliden}-2-metilpropan-2-sulfinamid (8.0 g, 22.5 mmol) kao bezbojnu kristalnu supstancu. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 6.06 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.33 (t,J= 8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
Korak 2:U trogrli RBF od 100 mL, opremljen magnetnom mešalicom i kondenzatorom, dodaju se Mg (višak), katalitička količina joda, THF (20 mL), a posle toga u malim porcijama 4-bromobut-1-en (4.55 g, 33.7 mmol). Ova smeša se 1 h zagreva na 40°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se kroz špric dodaje sveže pripremljen Grignard-ov reagens u RBF od 250 mL sa A/-{(E)-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metiliden}-2-metilpropan-2-sulfinamidom (8.0 g, 22.5 mmol) u THF (100 mL). Po završetku reakcija se tretira zasićenim rastvorom NH4CI, pa raspodeli pomoću etilacetata. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira, koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni, dajući A/-{(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil) fenil]pent-4-en-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid (6.0 g, 14.6 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.72 (m, 2H), 7.42 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.13
(m, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
Korak3: U A/-{(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid (6.0 g, 14.6 mmol) u metanolu (80 mL) doda se HCI (4M u dioksanima, 25.5 mL, 102 mmol). Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobijeno ulje se raspodeli pomoću etilacetata, pa opere sa 10% rastvorom kalijum-hidroksida u vodi. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše. Dalje se (1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1-amin (4.4 g, 14.3 mmol) koristi bez prečišćavanja. MS ESI izračun, za Ci2H14BrF3N [M + H]<+>308.0 i 310.0, nađeno 308.0 i 310.0.
Korak 4:U DIPEA (7.48 mL, 42.8 mmol) i (1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1-amin (4.4 g, 14.3 mmol) u DCM (20 mL) doda se na 0°C benzil hloroformijat. Reakcija se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa prekine sa vodom. Organska faza se opere sa 10% rastvorom KOH u vodi, a vodena faza se reekstrahuje sa etilacetatom. Kombinovana organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira, koncentriše, pa zatim prečisti hromatografijom na koloni, dajući benzil {(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1-il}karbamat (5.8 g, 13.1 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (b, 5H), 7.1 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.3 (b, 1H), 5.15 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
Korak 5:U RBF od 100 mL, opremljen refluks-kondenzatorom, dodaju se benzil {(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1-il}karbamat (0.5 g, 1.13 mmol), 1-etenil-3-metil-5-(trifluorometil)benzen (421 mg, 2.26 mmol) i dihlorometan (10 mL). Sistem se produva azotom, pa se dodaju 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidene[2-(/-propoksi)-5-(A/,A/-imetilamino-sulfonil)fenil]metilenrutenijum(ll)dihlorid (41 mg, 0.57 mmol) (Zhan-ov katalizator-IB), pre nego što se 20 m in zagreva na 60°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa direktno prečisti hromatografijom na koloni, dajući benzil {(1 R,4E)-1 -[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-[3-metil-5-(trifluorometil) fenil]pent-4-en-1-il}karbamat (500 mg, 0.833 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (b, 5H), 6.4 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 6.25
(m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
Korak 6:U RBF od 250 mL dodaju se tetrabutilamonijum hidrogen-sulfat (28 mg, 0.083 mmol), D-Epoxone (215 mg, 0.833 mmol) i benzil {(1R,4E)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1-il}karbamat (500 mg, 0.833 mmol), a zatim MeCN (7 mL) i EtOAc (6 mL). Reakciji se doda, na 0°C, natrijum-tetraborat dekahidrat (318 mg, 0.833 mmol) u vodenom rastvoru dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (0.4 mM, 7 mL). Paralelno, reakciji se na 0°C, tokom 2 h dodaje rastvor kalijum-karbonata (1.51 g, 8.33 mmol) u vodi (7 mL) i rastvor OXONE<®>(1.54 g, 2.50 mmol) u vodenom rastvoru dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (0.4 mM, 7 mL). Kroz pumpu sa špricem, tokom 1,5 h, dodaje se još rastvora D-Epoxone (107 mg, 0.417 mmol) u MeCN (3 mL). Reakcija se razblaži vodom (100 mL) pa ekstrahuje etilacetatom (2x100 mL). Organska faza se koncentriše, pa prečisti hromatografijom na koloni, dajući benzil [(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-3-{(2f?,3f?)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil] oksiran-2-il}propil]karbamat (300 mg, 0.487 mmol). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.73 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38-7.42 (b, 5H), 5.47 (m, 1H), 5.21 (m, 1H),
5.12 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.02(s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
Korak 7:U benzil [(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-3-{(2R,3R)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]oksiran-2-il}propil]karbamat (100 mg, 0.162 mmol) u DMF (2 mL), na 0°C, doda se LiHMDS (1.0 M, 0.324 mL, 0.324 mmol). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti preparativnom TLC, dajući (1R,5S,7aS)-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil] tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (75 mg, 0.148 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.72 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d,J= 8.8 Hz, 3H), 6.06 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.33 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
Sledeći Intermedijari, koji su dati u Tabeli 2, dobijeni su u skladu sa Shemom D, uz korišćenje procedure navedene za sintezu Intermedijara D1 i korišćenje komercijalno dostupnih ili poznatih aldehida u Koraku 1. Pored LiHMDS, u Koraku 7 može se koristiti i neka alternativna baza, kao što je DBU.
Intermedijar D6
(1 R5S,8aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heksahidro[1,3]oksazolo[3,4-a]piridin-3-on
Korak 1:U trogrli RBF od 100 mL opremljen mešalicom i koncenzatorom, u malim porcijama se dodaju Mg (višak), katalitička količina joda, THF (20 mL), a zatim 5-bromopent-1-en (1.93 g, 12.9 mmol. Ova smeša se 1 h zagreva na 40°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se kroz špric dodaje sveže pripremjen Grignard-ov reagens u RBF od 250 mL, sa A/-{(E)-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metiliden}-2-metilpropan-2-sulfinamidom (2.3 g, 6.5 mmol) u THF (20 mL). Po završetku dodavanja, reakcija se prekida sa zasićenim rastvorom NH4CI u vodi i razdvoji sa etilacetatom. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira, koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni, dajući A/-{(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.5 g, 3.5 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.71 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.22 (s, 9H).
Korak 2:U N-{(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-il}-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.5 g, 3.5 mmol) se doda HCI (4M u dioksanima, 6.16 mL, 24.6 mmol). Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobijeno ulje se raspodeli pomoću etilacetata, pa opere sa 10% rastvorom kalijum-hidroksida u vodi. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše. Koristi se (1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-amin (1.11 g, 3.45 mmol) bez daljeg prečišćavanja. MS ESI izračun, za C13H16BrF3N [M + H]<+>322.0 i 324.0, nađeno 322.2 i 324.2.
Korak 3:Smeši DIPEA (1.81 mL, 10.3 mmol) i (1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1 -amina (1.11 g, 3.45 mmol) u DCM (20 mL) doda se na 0°C benzil hloroformijat. Reakcija se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa prekine sa vodom. Organska faza se opere sa 10% rastvorom KOH u vodi, a vodeni sloj se reekstrahuje sa etilacetatom. Kombinovana organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira, koncentriše i zatim prečisti hromatografijom na koloni, dajući benzil {(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-il}karbamat (1.5 g, 3.29 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.29 (b, 6H), 5.81 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.08 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 1H).
Korak 4:U RBF od 100 mL, opremljen refluks-kondenzatorom, dodaju se benzil {(1S)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-il}karbamat (1.5 g, 3.29 mmol), 1-etenil-3,5-bis(trifluorometil)benzen (1.58 g, 6.57 mmol) i dihlorometan (10 mL). Sistem se produva azotom, pa se doda 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidene[2-(i-propoksi)-5-(A/,A/-dimetilamino-sulfonil)fenil]metilen rutenijum(ll)dihlorid (41 mg, 0.57 mmol), pre nego što se 20 min zagreva na 60°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa direktno prečisti hromatografijom na koloni, dajući benzil {(1f?,5E)-6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-il} karbamat (2.0 g, 2.99 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.81 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
Korak 5:U RBF od 250 mL dodaju se tetrabutilamonijum hidrogen-sulfat (97 mg, 0.284 mmol), D-Epoxone (370 mg, 1.43 mmol), benzil {(1 ft,5E)-6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]heks-5-en-1-il} karbamat (1.9 g, 2.84 mmol), a zatim MeCN (15 mL) i EtOAc (20 mL). Ovoj reakciji se na 0°C doda natrijum-tetraborat dekahidrat (1.08 g, 2.84 mmol) u vodenom rastvoru dihidrata dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (0.4 mM, 7 mL). Paralelno, tokom 2 h, na 0°C, dodaju se rastvor kalijum-karbonata (3.93 g, 28.4 mmol) u vodi (25 mL) i rastvor OXONE<®>(5.24 g, 8.53 mmol) u vodenom rastvoru dihidrata dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (0.4 mM, 25 mL). Kroz pumpu sa špricem, tokom 1, 5 h, dodaje se još rastvora D-Epoxone (370 mg, 1.43 mmol) u MeCN (3 mL). Reakcija se razblaži sa vodom (100 mL), pa ekstrahuje sa etilacetatom (2 x 100 mL). Organska faza se koncentriše, dajući belu čvrstu supstancu, koja se vraća u proceduru reakcije. Benzil {(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]oksiran-2-il}-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]butil} karbamat (1.5 g, 2.19 mmol) se izoluje hromatografijom na koloni.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.82-1,65 (br s, 2H).
Korak 6:U benzil {(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]oksiran-2-il}-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]butil}karbamat (500 mg, 0.731 mmol) u DMF (2 mL) doda se DBU (111 mg, 0.731 mmol). Ovaj sistem se 6 h zagreva na 125 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Reakcija se razblaži sa etilacetatom i vodom. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući (f?)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]{(2S,6S)-6-[2-bromo-5-trifluorometil)fenil]piperidin-2-il}metanol (280 mg, 0.509 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.9 (s, 2H), 7.81 (d,J= 5.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.14 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
Korak7: U (f?)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]{(2S,6S)-6-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-2-il}metanol (280 mg, 0.509 mmol) u DCM (5 mL) dodaju se DIPEA (0.9 mL, 0.509 mmol) i fozgen (252 mg, 0.509 mmol). Reakciona smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se rastvarač ukloni, a reakcija razblaži sa etilacetatom (15 mL) i rastvorom KOH u vodi (15 mL). Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, pre prečišćavanja sa preparativnom TLC, dajući (1f?,5S,8aS)-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]heksahidro[1,3] oksazolo[3,4-a]piridin-3-on (200 mg, 0.347 mmol). MS ESI izračun, za C22Hi6BrF9N02[M + H]<+>576.0 i 578.0, nađeno 576.1 i 578.1.
Dobijanje Intermedijara E se obavlja izmeštanjem odgovarajuće funkcionalizovanog Intermedijara B/D pomoću komercijalno dostupnog amina.
Intermedijar E1
(1R,4S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[5-bromo-2-(dimetilamino)piridin-4-il]tetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on
Intermedijaru B4 (130 mg, 0.245 mmol) u THF (0.5 mL) se doda dimetilamin (2.0 M, 3.7 mL, 7.4 mmol). Ovaj sistem se hermetički zatvori, pa 1 h zagreva mikrotalasnim ozračivanjem na 150°C. Reakcija se zatim direktno prečisti pomoću HPLC, dajući (1R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[5-bromo-2-(dimetilamino)piridin-4-il]tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (80 mg, 0.149 mmol). MS ESI izračun, za C2iH19BrF6N302[M + H]<+>538.0 i 540.0, nađeno 538.0 i 540.0.
Sledeći Intermedijari, koji su dati u Tabeli 3, dobijeni su u skladu sa Shemom E, koristeći proceduru navedenu za sintezu Intermedijara E1.
Legenda uz Shemu F:catalyst = katalizator; Base = baza; silver sulfate = srebro-sulfat; lodine = jod;
bis(pinacolato)diboron = bis(pinakolato)dibor
Dobijanje Intermedijara F počinje sa Suzuki-evim kuplovanjem komercijalno dostupnih polaznih materijala. Reakciju jodovanja sledi Miyaura-ino borovanje, dajući željeni boronski estar Intermedijara F.
Intermedijar F
metil 5-[4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-4-metilpiridin-2-karboksilat
Korak 1:U rastvor 5-bromo-4-metilpiridin-2-karboksilna kiselina metilestra (2.207 g, 9.59 mmol), 4-metoksilfenilboronske kiseline (1.604 g, 10.55 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum-dihlorida (0.313 g, 0.480 mmol) u THF (30 mL) doda se kalijum-karbonat (2.0 M u vodi, 10.1 mL, 20.15 mmol). Smeša se produva azotom, pa 1 h zagreva na 50°C i 5 h na 60°C. Reakcija se prespe u etilacetat, pa opere rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje hromatografijom na koloni daje metil 5-(4-metoksifenil)-4-metilpiridin-2-karboksilat (2.47 g, 9.59 mmol) kao ružičastu čvrstu supstancu. MS ESI izračun, za Ci5Hi6N03[M + H]<+>258.1, nađeno 258.1.
Korak 2:Suspenzija joda (2.45 g, 9.66 mmol), srebro-sulfata (3.01 g, 9.66 mmol) i metil 5-(4-metoksifenil)-4-metilpiridin-2-karboksilata (2.47 g, 9.59 mmol) u MeOH (20 mL) meša se 3.5 h na soboj temperaturi. Zatim se 4 h zagreva na 36°C, pa na sobnoj temperaturi još 16 h. Doda se još joda (0.8 g, 3.15 mmol) i srebro-sulfata (1 g, 3.2 mmol), pa se reakcija 3 h zagreva na 36°C. Uklone se isparljivi sastojci, a reakcija se razblaži sa etilacetatom i vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata. Organska faza se opere rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i zatim koncentriše. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući metil 5-(3-jodo-4-metoksifenil)-4-metilpiridin-2-karboksilat (2.35 g, 6.12 mmol) kao belu čvrstu supstancu. MS ESI izračun, za C15H15IN03[M + H]<+>384.0, nađeno 384.0.
Korak3: Rastvor [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll) (0.368 g, 0.451 mmol), kalijum-acetata (1.34 g, 13.6 mmol), bis(pinakolato)dibora (1.4 g, 5.50 mmol) i metil 5-(3-jodo-4-metoksifenil)-4-metilpiridin-2-karboksilata (1.73 g, 4.51 mmol) u DMSO (20 mL) zagreva se 80 min na 80°C. Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa prespe u etilacetat i vodu. Organska faza se opere rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeno sirovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni, dajući metil 5-[4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-4-metilpiridin-2-karboksilat (1.73 g, 4.51 mmol). MS ESI izračun, za C21H26BNO5[M + H]<+>384.2, nađeno 384.2.
Dobijanje Intermedijara G se obavlja uz oksidaciju metilsulfida, koju sledi izmeštanje sa dimetilaminom. Naknadna oksidacija alkohola daje aldehid Intermedijara G.
Intermedijar G
5-bromo-2-(dimetilamino)pirimidin-4-karbaldehid
Korak 1:U [5-bromo-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol (20 g, 85 mmol) u DCM(100 mL) u porcijama se dodaje m-CPBA (41.9 g, 187 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakcija se 1 h meša, pre nego što se doda dimetilamin (2.0 M, 213 mL, 425 mmol). Posle 2 h doda se još dimetilamina (2.0 M, 40 mL, 80 mmol), a reakcija se meša preko noći. Isparljivi sastojci se uklone, sirovo ulje se rastvori u etilacetatu, opere vodom, a zatim rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovo ulje [5-bromo-2-(dimetilamino) pirimidin-4-il]metanola (19 g, 82 mmol) se koristi dalje.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.29 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.22 (s, 6H).
Korak 2:Doda se Dess-Martin-ov perjodinan (41.7 g, 98 mmol) u [5-bromo-2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol (19 g, 82 mmol) u DCM(10 mL), na sobnoj temperaturi. Ova reakcija se meša preko noći. Reakcija se razblaži sa heksanima, filtrira i koncentriše, pre prečišćavanja hromatografijom na koloni, dajući 5-bromo-2-(dimetilamino)pirimidin-4-karbaldehid (10 g, 43.5 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
Intermedijar H se dobija jodovanjem, pa zatim Miyaura-nim borovanjem, polazeći od komercijalno dostupnih polaznih materijala.
Intermedijar H
metil 3-[4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propanoatKorak 1:U trogrli RBF od 5 L, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom i dovodom azota, šaržiraju se 3-(4-metoksifenil)propionska kiselina metil estar (100 g, 515 mmol), srebro-sulfat (161 g, 515 mmol) i jod (131 g, 515 mmol) u metanolu (2 L). Reakciona smeša se snažno meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se profiltrira kroz Solka-Floc<®>(ispiranje etilacetatom). Filtrat se koncentriše, a ostatak se razmuti u etilacetatu (4 L). Organska faza se opere vodom, zasićenim rastvorom NaH03u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), pre sušenja iznad Na2S04, filtriranja i koncentrisanja do suva. Ova sirova reakcija se prečisti hromatografijom na koloni, dajući metil 3-(3-jodo-4-metoksifenil)propanoat (155 g, 484 mmol) kao bistro ulje. MS ESI izračun, za CnH14l03[M + H]<+>321.0, nađeno 321.0.
Korak 2:Šaržira se trogrli RBF od 12 L, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom, dovodom azota, kondenzatorom i levkom za ukapavanje, sa metil 3-(3-jodo-4-metoksifenil)propanoatom (155 g, 484 mmol), bis(pinakolato)diborom (154 g, 605 mmol) i kalijum-acetatom (95 g, 48.4 mmol) u DMSO (3 L) i dioksanu (0.9 L). Sistem se tri puta degasira i puni azotom, pre dodavanja dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) dihlorometanskog adukta (39.5 g, 48.4 mmol). Sistem se tri puta degasira, a zatim 1 h zagreva na 50°C. Temperatura se podigne na 80 °C, pa se reakcija meša preko noći. Reakcija se razblaži etilacetatom (4 L), pa se raspodeli pomoću vode, a zatim rastvora soli. Organska faza se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirova reakcija se prečisti hromatografijom na koloni, dajući metil 3-[4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propanoat (108.1 g, 338 mmol), kao smeđe ulje. MS ESI izračun, za C17H26B05[M + H]<+>321.2, nađeno 321.2. Dobijanje Intermedijara I počinje sa stvaranjem nekog terc-butil estra, koji se zatim podvrgava Miyuara-nom kuplovanju, tako da se dobije odgovarajući boronski estar. Suzuki-evo kuplovanje sa komercijalno dostupnim 5-bromo-3-hloro-2-metoksipiridinom daje kuplovani hlorid. Drugo Miyaura-ino kuplovanje daje željeni boronski estar Intermedijara I.
Intermedijar I
ferc-butil 4-[6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]-3-metilbenzoat
Korak 1:U RBF od 250 mL se dodaju 4-bromo-3-metilbenzoeva kiselina (10g, 46.5 mmol), DMAP (8.52 g, 69.8 mmol) i terc-butil alkohol (100 mL). Di-terc-butil dikarbonat (12.96 mL, 55.8 mmol) se dodaje ovom rastvoru kroz špric, što izaziva snažno barbotiranje, penušanje i gubitak dela materijala. Preostala reakciona smeša se preko noći zagreva na 70°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, a isparljivi sastojci se uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se razblaži sa smešom etilacetatheksani (1:4, 200 mL), pa redom ispere sa 5% rastvorom KOH u vodi (200 mL) i zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (2 * 100 mL). Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, pre prečišćavanja hromatografijom na koloni. Izoluje se ferc-butil 4-bromo-3-metilbenzoat kao bezbojno ulje (7.2 g, 26.6 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Korak 2: U RBF od 250 mL dodaju se 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum-dihlorid (0.317 g, 0.487 mmol), ferc-butil 4-bromo-3-metilbenzoat (6.6 g, 24.34 mmol), bis(pinakolato)dibor (7.42 g, 29.2 mmol), kalijum-acetat (5.97 g, 60.9 mmol) i dioksan (25 mL). Sistem se ispere produvavanjem azota, pa preko noći zagreva na 125°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži smešom etilacetat:heksani (1:9, 120 mL), pa zatim redom ispere sa vodom (150 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, pre prečišćavanja hromatografijom na koloni. Izoluje se ferc-butil 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat kao kristalna čvrsta supstanca (6.6 g, 14.5 mmol).<1>H NMR ukazuje da je željeni proizvod oko 70% čist.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.8 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
Korak 3: U RBF od 250 mL dodaju se 5-bromo-3-hloro-2-metoksipiridin (1.5 g), tribazni ka lij um-fosfat (2.86 g, 13.5 mmol), bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum(ll)dihlorometanski adukt (0.275 g, 6.74 mmol), ferc-butil 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (2.27 g, 7.13 mmol), dioksan (50 mL) i voda (3 mL). Balon se hermetički zatvori, pa se preko noći meša na 80°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa etilacetatom, opere vodom, filtrira i koncentriše. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući ferc-butil 4-(5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-3-metilbenzoat (2.0 g, 5.99 mmol). MS ESI izračun, za Ci8H2iCIN03[M + H]<+>334.1, nađeno 334.0.
Korak 4: U RBF od 250 mL dodaju se ferc-butil 4-(5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-3-metilbenzoat (4.5 g, 13.5 mmol), bis(pinakolato)dibor (6.85 g, 27.0 mmol), kalijum-acetat (3.97g, 40.4 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(ll) (0.212 g, 0.27 mmol), a zatim anhidrovani dioksan (50 mL). Sistem se evakuiše i ponovo puni azotom (3*), pa 2 h zagreva na 120°C. Smeša se ohladi, filtrira kroz Celite (ispiranje etilacetatom) i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući ferc-butil 4-[6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]-3-metilbenzoat kao čvrstu supstancu (4.3 g, 10.11 mmol). MS ESI izračun, za C24H33BNO5[M + H]<+>426.2, nađeno 426.0.
Intermedijar J1 se sintetizuje Michael-ovom adicijom, katalizovanom sa rodijumom, odgovarajuće boronske kiseline u poznati derivat pirolinona, (S)-ferc-butil 2-metil-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (Cuiper et al.,J. Org. Chem.1999, 64, 2567-2570). Tretman J1 sa jakom bazom, koga sledi hvatanjein situgenerisanog enolata sa Mel, daje Intermedijar J2. Enantiomer J2 se sintetizuje sledeći istu proceduru, polazeći od (f?)-ferc-butil-2-metil-5-okso-2,5-dihidro-1 H-pirol-1-karboksilata.
Intermedijar J2
(2S,3S,4R)-ferc-butil 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,4-dimetil-5-oksopirolidin-1-karboksilat
Korak 1:U RBF od 100 mL dodaju se (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (1.89 g, 10.14 mmol), (S)-terc-butil 2-metil-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (1 g, 5.07mmol), hidroksi(ciklooktadien)rodijum(l)dimer (0.116 g, 0.254 mmol) i kalijum-hidrogen fluorid (1.58 g, 20.28 mmol). Smeša se degasira, pa ponovo ispuni azotom. Zatim se dodaju dioksan (45 mL) i voda (5 mL). Smša se ponovo degasira i ispuni azotom. Reakciona smeša se preko noći zagreva na 60°C. Razblaži se sa EtOAc (200 mL), opere vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i koncentriše. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silikagelu, eluira sa smešom 30%EtOAc/heksan, dajući (2S,3S)-terc-butil 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-2-metil-5-oksopirolidin-1-karboksilat (Intermedijar J1, 0.85 g) kao belu kristalnu supstancu. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.20 (s,1H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (d, 3H).
Korak 2:U rastvor (2S,3S)-ferc-butil 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-2-metil-5-oksopirolidin-1-karboksilata (Intermedijar J1, 0.85 g, 2.5 mmol) u THF (20 mL) se doda LiHMDS (2.5 mL, 2.5 mmol), na -78 °C. Posle 30 min doda se Mel (0.187 mL, 3.00 mmol). Reakciona smeša se 1,5 h meša na -78°C. Tokom 30 min zagreje se do 0°C, a zatim, tokom 30 min zagreva na RT. Reakciona smeša se tretira sa 2 mL AcOH i 100 mL NH4CI. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3x100 mL). Organski sloj se opere rastvorom soli (100 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, eluira sa 30% smešom EtOAc/heksan, dajući (2S,3S,4R)-terc-butil 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,4-dimetil-5-oksopirolidin-1-karboksilat (Intermedijar J2, 0.55 g, prinos 62%) kao beličastu čvrstu supstancu. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.29 (s,1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.17 (d, 3H).
Intermedijar K
(4S,5R)-5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metiloksazolidin-2-on
Korak 1.Rastvor 4-bromo-2-hloroanizola (3 g, 13.55 mmol) i (S)-benzil (1-(metoksi(metil)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamata (3.79 g, 14.22 mmol) u THF (33.9 mL) ohladi se na -20 °C, u smeši suvi led/aceton. Ovom rastvoru se pod azotom i u kapuima, na -20°C, dodaje kompleks izopropilmagnezijum-hlorid/litijum-hlorid (22.9 mL, 29.8 mmol). Posle ovog dodavanja, reakciona smeša se zagreje na RT, pa meša preko noći. Reakciona smeša se ohladi na
-40°C i pa lagano presipa u mešanu smešu tucanog leda i 30 mL 1M HCI. Dobijena smeša se razblaži sa 30 mL rastvora soli, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, eluira sa 0-100% EtOAc u heksanu, dajući (S)-benzil (1-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-oksopropan-2-il)karbamat (0.82
g) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 8.05 (s,1H), 7.92 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.93 (d,1H), 5.29 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.43
(d, 3H).
Korak 2.U rastvor (S)-benzil (1-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-oksopropan-2-il)karbamata (0.81 g, 2.456 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (10 mL), na 0°C, doda se NaBH4(0.139 g, 3.68 mmol). Na ovoj temperaturi rastvor se meša 0,5 h. Reakcija se tretira sa zasićenim rastvorom NH4CI aq. (20 mL) i vodom (20 mL). Ova smeša se 3 puta ekstrahuje sa EtOAc (100 mL). Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši sa Na2S04i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa 40% EtOAc u heksanu, dajući dva izomera. Glavni izomer je benzil ((1R,2S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-hidroksipropan-2-il)karbamat (0.41 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.28 (s,1H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.17 (s,2H), 5.02 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.03 (b, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.01 (d, 3H).
Korak3. U rastvor benzil ((1R,2S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-hidroksipropan-2-il)karbamata (0.24 g, 0.686 mmol) u THF (4.6 mL), na 0°C, doda se NaH (0.036 g, 0.892 mmol). Reakciona smeša se zagreje na RT, pa meša preko noći. Zatim se tretira sa 1M HCI (1.5 mL). Ova smeša se razblaži sa EtOAc i opere sa zasićenim rastvorom NaHC03, vodom i rastvorom soli. Organska faza se osuši sa Na2S04i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa EtOAc, dajući (4S,5R)-5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metiloksazolidin-2-on (Intermedijar K, 0.13 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.37 (s,1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.84 (b,1H), 5.65 (d, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 0.87 (d, 3H).
Intermedijar L
(3aR,5s,6aS)-5-(3-bromo-4-metoksifenil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol
Korak 1:U RBF od 250 mL se doda metil 3-bromo-4-metoksibenzoat (4.0 g, 16.3 mmol). Balon se ispere azotom. Doda se THF (60 mL), a zatim kroz špric, tokom 10 min, na 0°C, alilmagnezijum-bromid (39.2 mL, 39.2 mmol, 1.0 M u etru). Dobijena reakciona smeša se 2 h meša na 0°C. Tretira se na 0°C dodavanjem 50 mL zasićenog rastvora NH4CI i 100 mL vode. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3 *100 mL). Organska faza se opere sa 100 mL rastvora soli, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući 4-(3-bromo-4-metoksifenil)hepta-1,6-dien-4-ol (5.0 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3:) 5 7.61 (s,1H), 7.30 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.63 (m,2H), 5.12 (d, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).
Korak 2:U RBF od 250 mL dodaju se 4-(3-bromo-4-metoksifenil)hepta-1,6-dien-4-ol (4.85 g, 16.32 mmol), trietilsilan (5.21 mL, 32.6 mmol) i CH2CI2(50 mL). Balon se ispere azotom. Kroz špric, na -78°C, dodaje se BF3-Et20 (2.275 mL, 17.95 mmol). Dobijena reakciona smeša se 1 h meša na -78 °C, a zatim se ostavi da se na kratko zagreje do 0°C. Na 0°C se doda 50 mL 10% KOH, a reakciona smeša se ekstrahuje sa 50 mL smeše EtOAc/heksan (1:1). Organska faza se opere sa 30 mL rastvora soli, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu, eluira sa 10% smešom EtOAc/heksan, dajući 2-bromo-4-(hepta-1,6-dien-4-il)-1-metoksibenzen (3.6 g) kao bezbojno ulje. 1H NMR (500 MHz, CDCI3:) 5 7.38 (s,1H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.66 (m,2H), 4.99 (d, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.33 (m, 2H).
Korak3: U rastvor 2-bromo-4-(hepta-1,6-dien-4-il)-1-metoksibenzena (2.0 g, 7.11 mmol) u DCM(36 mL) doda se Zhan-ov katalizator (47 mg). Smeša se ispere azotom, pa refluksuje preko noći na 45°C. Reakciona smeša se koncentriše, a ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa 10% smešom EtOAc/izoheksan, dajući 2-bromo-4-(ciklopent-3-en-1-il)-1-metoksibenzen (1.9 g) kao bezbojno ulje. 1H NMR (500 MHz, CDCI3:) 5 7.46 (s,1H), 7.18 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.80 (s,2H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.40 (m, 2H).
Korak 4:U RBF od 100 mL dodaju se 2-bromo-4-(ciklopent-3-en-1-il)-1-metoksibenzen (1.9 g, 7.51 mmol), NMO (2.64 g, 22.5 mmol), osmijum-tetroksid (0.942 mL, 0.075 mmol, 2.5% u t-BuOH), t-butanol (13 mL) i voda (13 mL). Dobijena reakciona smeša se tokom vikenda meša na sobnoj temperaturi. Uklone se isparljivi sastojci. Sirovi materijal se rastvori u 100 mL EtOAc i opere sa 50 mL vode. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa 80% smešom EtOAc/heksan, dajući 4-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopentan-1,2-diol (1.7 g), kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.39 (s,1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.46 (b, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
Korak 5:U rastvor 4-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopentan-1,2-diola (2.0 g, 6.97 mmol) u acetonu (50 mL) doda se, na 0°C, 2,2-dimetoksipropan (2.56 mL, 20.90 mmol), a zatim se u kapima dodaje metansulfonska kiselina (0.167 g, 1.74 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša meša na RT. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom. Ostatku se doda vodeni rastvor NaHC03, pa se dobijena smeša ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa 15% smešom EtOAc/heksan, dajući Intermedijar L (1.7 g) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.43 (s,1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.76 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.20 (dd, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
Intermedijar M se sintetizuje Michael-ovom adicijom odgovarajućeg aril kuprata kao reagensa sa 2-metilciklopent-2-enonom, a zatim Beckmann-ovim premeštanjem.
Intermedijar M
5-(3-bromo-4-metoksifenil)-6-metilpiperidin-2-on
Korak 1:U RBF od 100 mL se kroz špric, na 0°C, dodaju 2-bromo-4-jodo-1-metoksibenzen (0.59 g, 1.87 mmol) i 10 mL THF. Kroz špric, na 0°C, dodaje se iPrMgCI (0.94 mL, 1.89 mmol, 2M THF rastvor). Reakciona smeša se 1 h meša na 0°C. Doda se rastvor litijum 2-tienil cijanokuprata (7.5 mL, 1.87 mmol) u THF, a zatim 2-metilciklopent-2-enon (150 mg, 1.56 mmol). Dobijena reakciona smeša se 1 h meša na 0°C, pa se ostavi da se tokom 1 h zagreva na RT uz mešanje. Reakciona smeša se razblaži sa 30 mL smeše EtOAc/heksan (1:1), opere sa 30 mL 1M HCI, a zatim sa 20 mL rastvora soli. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući 135 mg 3-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilciklopentanona, kao smešu dva dijastereomera, u odnosu 1.6:1.<1>H NMR za većinski dijastereomer (500 MHz, CDCI3): 5 7.35 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd,J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J=8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 5H), 0.83 (d,J= 7.6 Hz, 3H).<1>H NMR za manjinski dijastereomer (500 MHz, CDCI3): 6 7.48 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd,J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J=8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 5H), 1.07 (d,J=6.8 Hz, 3H).
Korak 2:U fiolu se dodaju 3-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilciklopentanon (135 mg, 0.57 mmol), NH2OH (94 mg, 1.43 mmol) i 3 mL EtOH. Dobijena reakciona smeša se 2 h meša na 75°C. Isparljivi sastojci se uklone, a ostatak se razblaži sa 20 mL EtOAc, opere sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora Na2C03, a zatim sa 10 mL rastvora soli. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ostatak se rastvori u 3 mL DCM, pa prebaci u fiolu. U fiolu se zatim dodaju tozil-CI (109 mg, 0.57 mmol), DMAP (katalitička količina) i TEA (0.13 mL, 0.95 mmol). Dobijena reakciona smeša se 2 h meša na RT. Uklone se isparljivi sastojci. Zaostalom materijalu se doda sirćetna kiselina (3.0 mL). Dobijena reakciona smeša se preko noći meša na RT. Uklone se isparljivi sastojci. Sirovi materijal se razblaži sa 20 mL EtOAc, opere sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora. Na2C03, a zatim sa 10 mL rastvora soli. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, eluira sa smešom acetonitril/voda (modifikovanom sa 0.05% TFA), sa gradijentom rastvarača, dajući 72 mg 3-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilciklopentanon (Intermedijar M) kao smešu cis i trans izomera. MS ESI izračun, za Ci3H16BrN02[M + H]<+>298.0 i 300.20, nađeno 298.1 i 300.1.
Intermedijar N
(S)-5-(3-bromo-4-metoksifenil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on
Korak 1:U mešani rastvor 2-(3-bromo-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (5 g, 20.40 mmol) u 60 mL THF doda se TEA (3.13 mL, 22.44 mmol), a zatim pivaloil hlorid (2.64 mL, 21.42 mmol), na 0 °C. Dobijena reakciona smeša se 30 min meša na 0°C. Kupatilo sa ledom se zameni sa kupatilom suvi led/aceton. U odvojeni balon okruglog dna dodaju se (S)-4-benzil-2-oksazolidinon (3.62 g, 20.4 mmol) i 50 mL THF. Ovom rastvoru se na -78°C, kroz špric, u kapima dodaje, n-BuLi (12.8 mL, 20.4 mmol, 1.6 M u heksanu). Dobijena reakciona smeša se 5 min meša na -78°C. Ovaj rastvor se prebaci pomoću kanile u prethodni balon. Nakon ovog prebacivanja reakciona smeša se 30 min meša na -78°C, pa se ostavi da se zagreje na RT. Ona se tretira dodavanjem 100 mL rastvora soli i 100 mL vode. Reakciona smeša se ekstrahuje sa 200 mL 30% smeše EtOAc/heksan. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti na Combiflash koloni, prethodno pakovanoj sa silikagelom, pa eluira sa 5% do 35% EtOAc u heksanu, dajući 5.7 g željenog proizvoda, u obliku bezbojnog viskoznog materijala.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.57 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.71 (br, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.8, 13.2 Hz, 1H).
Korak 2.U balon okruglog dna dodaju se 10 mL DCM i (S)-4-benzil-3-(2-(3-bromo-4-metoksifenil)acetil)oksazolidin-2-on (1.0 g, 2.47 mmol). Na 0°C se doda TiCU (2.6 mL, 2.60 mmol, 1M rastvor u DCM). Posle 5 min mešanja na 0°C, kroz špric se dodaje DIEA (0.45 mL, 2.6 mmol). Reakciona smeša se meša 30 min na 0 °C. Doda se aceton (0.27 mL, 3.71 mmol), a zatim u više navrata TiCI4(2.6 mL, 2.6 mmol, 1M rastvor u DCM). Reakciona smeša se meša 2 h na 0 °C. Tretira se dodavanjem 80 mL zasićenog vodenog rastvora NH4CI. Dobijena reakciona smeša se ekstrahuje sa 120 mL smeše EtOAc/heksan (1:1). Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti na Combiflash koloni, prethodno pakovanoj silikagelom, pa eluira sa 5% do 40% EtOAc u heksanu, dajući 1.1 g željenog prozvoda u obliku viskoznog materijala.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.70 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 6.88 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.43 (dd,J=3.4,13.3 Hz, 1H), 2.82 (dd,J=9.9, 13.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
Korak3: U rastvor (S)-4-benzil-3-((R)-2-(3-bromo-4-metoksifenil)-3-hidroksi-3-metilbutanoil)oksazolidin-2-ona (540 mg, 1.17 mmol) u 10 mL THF, kroz špric, na 0°C, dodaje se rastvor DIBAL-H (3.5 mL, 3.50 mmol, 1M rastvor u toluenu). Posle 20 min mešanja na 0°C, doda se još DIBAL-H (1.0 mL, 1.0 mmol). Posle 10 min mešanja na 0°C, reakciona smeša se tretira dodavanjem 10 mL EtOAc, a zatim 10 mL 3M HCI. Posle 15 min mešanja na 0°C reakcija se razblaži sa 30 mL smeše EtOAc/heksan (1:1) i 30 mL vode. Razdvoje se slojevi. Organska faza se opere sa 20 mL 10% vodenog rastvora KOH, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti na prethodno pakovanoj Combiflash koloni i eluira sa 5% do 40% EtOAc u heksanu, dajući 185 mg viskoznog materijala. NMR pokazuje da se radi o smeši željenog proizvoda i hiralne komponente. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.49 (d,J=2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd,J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d,J=8.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
Korak 4:U rastvor (S)-2-(3-bromo-4-metoksifenil)-3-metilbutan-1,3-diola (115 mg, 0.40 mmol) u 2 mL DCM dodaju se DMAP (katalitička količina), DIEA (0.21 mL, 1.29 mmol) i tozil hlorid (106 mg, 0.57 mmol). Dobijena reakciona smeša se preko noći meša na 40°C. Razblaži se sa 20 mL EtOAc i opere sa 20 mL vode. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom, dajući 132 mg tozilatnog proizvoda.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.63 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.22 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd,J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J=8.4 Hz, 1H), 4.65 (dd,J =4.9, 10.0 Hz, 1H), 4.31 (t,J =9.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.9 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
Korak 5:U rastvor (S)-2-(3-bromo-4-metoksifenil)-3-hidroksi-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (58 mg, 0.13 mmol) u 2 mL DMF doda se NaN3(34 mg, 0.52 mmol). Dobijena reakciona smeša se preko noći meša na 60°C, a zatim razblaži sa 10 mL smeše EtOAc/heksan (1:1) i 10 mL vode. Slojevi se razdvoje. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti na Combiflash koloni pethodno pakovanoj silikagelom, eluira sa heksanom do 40% EtOAc u heksanu, dajući 38 mg željenog proizvoda.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.49 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd,J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d,J=8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
Korak 6:U balon okruglog dna od 25 mL, koji sadrži (S)-4-azido-3-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilbutan-2-ol (38 mg, 0.12 mmol), dodaju se PPh3(48 mg, 0.18 mmol), THF (2 mL) i voda (0.2 mL). Dobijena reakciona smeša se 2 h zagreva pod refluksom. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom. Ostatku se dodaju 2 mL THF, DIEA (0.063 mL, 0.36 mmol) i CDI (39 mg, 0.24 mmol). Dobijena reakciona smeša se 3 h zagreva na 60°C. Zatim se razblaži sa 10 mL zasićenog NH4CI i ekstrahuje sa 15 mL EtOAc. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti na Combiflash koloni, prethodno pakovanoj silikagelom, koja se eluira sa EtOAc, dajući 30 mg željenog proizvoda (Intermedijar N). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7.41 (s, 1H), 7.16 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H),
3.90 (s, 3H), 3.65 (t,J= 11.4 Hz, 1H), 3.46 (br, 1H), 3.0 (br, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
Primeri - Opšte sheme sinteze
Jedinjenja Formule I i Formule la se mogu sintetizovati u skladu sa opštim Shemama koje se navode u nastavku. Slede sinteze reprezentativnih primera. Polazni materijali u ovim Shemama su komeracijalno dostupni ili se lako sintetizuju od strane osoba koje su verzirane u stanju tehnike.
Ove Sheme i primeri su ilustrativni i ne treba da se tumače kao ograničenje ovog pronalaska.
Legenda uz Shemu 1:Pd, ligand, base = Pd, ligand, baza; If R contains ester then = Ukoliko R
sadrži estar, tada; Intermediate = Intermedijar
U Shemi 1, A je CH ili N, pri čemu H u CH može biti supstituiosan. U skladu sa Shemom 1, reakcija ukrštenog kuplovanja između intermedijara B, D ili E i i nekog odgovarajuće funkcionalizovanog estra boronske kiseline daje jedinjenje opšte formule I i la. U slučajevima kada je u proizvodu prisutna estarska grupa, naknadno se može obaviti saponifikacija ili hidroliza da se generiše kiselina. U slučajevima kada je prisutna zaštitna grupa, kao što je acetonid ili Boe, može takođe biti potreban i korak deprotekcije.
U skladu sa Shemom 2, Intermedijar E se transformiše u jodid, koji se podvrgava selektivnoj Suzuki-evoj reakciji da se uvede neka izopropenil grupa. Druga Suzuki-eva reakcija bromida sa poznatim boronskim estrom, kompletira ugljenični skelet molekula. Redukcija i saponifikaciju daju jedinjenje opšte formule (I).
U skladu sa Shemom 3, neko jedinjenje opšte formule (I), koje sadrži estarski ostatak, može se dalje transformisati u neki 1,3,4-oksadiazol-2(3/-/)-on ili neku 1,3,4-oksadiazol-2-aminsku grupu, kroz niz od dva koraka.
Primeri
Sledeće Sheme i primeri, koji nisu ograničavajući, daju se radi toga da se ovaj pronalazak može bolje prihvatiti i razumeti. Polazni materijali se prave korišćenjem poznatih procedura, kao što se pokazuje u nastavku.
Primer 1
Intermedijaru B2 (30 mg, 0.044 mmol) se dodaju THF (2 mL), voda (0.1 mL), trobazni kalijum-fosfat (45.3 mg, 0.213 mmol), metil 3-[4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propanoat (51.3 mg, 0.16 mmol) (Intermedijar H), paladijum(ll)acetat (1.2 mg, 5.34 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen (2.53 mg, 5.34 mmol). Sistem se produva azotom, pa preko noći zagreva na 62°C. Reakcija se razblaži sa smešom etilacetat:heksani (1:2, 10 mL), pa se raspodeli pomoću vode (10 mL). Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, dajući metil 3-[2'-{(1 R,5S,7aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-etoksi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanoat (27 mg, 0.04 mmol). 1H NMR pokazuje da ovo jedinjenje postoji kao par rotamera u odnosu 1.2:1.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (s, 1 H, većinski rotamer), 7.73 (s, 1 H, manjinski rotamer) 7.6 (m, 1 H) 6.8-7.3 (m, 4H), 6.06 (d,J=7.9 Hz, 1H, većinski rotamer), 6.06 (d,J=7.9 Hz, 1H, većinski rotamer), 6.01 (d, 1 H, manjinski rotamer), 5.12 (m, 1H, većinski rotamer), 4.98 (m, 1 H, manjinski rotamer), 4.1 (m, 1H), 3.84 (s, 3H, većinski rotamer), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) 3.62 (s, 3H, manjinski rotamer), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 0.9 -1.7 (m, 4H). MS ESI izračun, za C32H27F9NO5[M + H]<+>676.2, nađeno 676.4. RTA (95% H): 296 nM
Primer 2
U metil 3-[2'-{(1 R,5S,7aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-metoksi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanoat (20 mg, 0.03 mmol) u THF (2 mL) i vodi (0.5 mL) dodaju se litijum-hidroksid monohidrat (6.21 mg, 0.148 mmol) i vodonik-peroksid (30%, 33.6 mg, 0.296 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Po završetku dodavanja reakcija se razblaži sa vodom (10 mL), pa se doda čvrst Na2S03da se ukloni vodonik-peroksid. Rastvor se zakiseli sa HCI u vodi (1 M), pa se raspodeli pomoću etilacetata (20 mL). Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, pre prečišćavanja pomoću HPLC sa reversnom fazom, dajući 3-[2'-{(1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-metoksi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-iljpropanoinsku kiselinu (9 mg, 0.014 mmol).<1>H NMR pokazuje da ovo jedinjenje postoji kao par rotamera sa odnosom 3:1 ratio. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.75 (s, 1H, manjinski rotamer), 7.73 (s, 1H, većinski rotamer) 7.6 (m, 1H) 6.9-7.4 (m, 4H), 6.08 (d,J=8.1 Hz, 1H, većinski rotamer), 5.15 (t, 1H, manjinski rotamer) 5.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H, većinski rotamer), 4.6 (m, 1H, većinski rotamer) 4.45 (m, 1H, manjinski rotamer), 4.98 (m, 1H, manjinski rotamer), 4.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H, manjinski rotamer), 3.69 (s, 3H, većinski rotamer), 2.4-3.1 (m, 4H), 0.9 -1.9 (m, 4H). MS ESI izračun, za C31H25F9NO5[M + H]<+>662.2, nađeno 662.3. RTA (95% H): 128 nM.
Korak1: U rastvor Intermedijara B2 (4.4 g, 7.83 mmol) u dioksanu (50 mL) i vodi (5 mL) dodaju se Intermedijar I (3.66 g, 8.61 mmol), kalijum-fosfat (4.98 g, 23.5 mmol) i 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferocen paladijum-dihlorid (0.255 g, 0.39 mmol). Ova smeša se produva azotom, pa se preko noći zagreva na 80°C. Reakcija se prespe u etilacetat i opere vodom, pa osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući ferc-butil 4-{5-[2-{(1 R5S,7aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 /-/-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-4-(trifluorometil)fenil]-6-metoksipiridin-3-il}-3-metilbenzoat (4.5 g, 5.77 mmol). MS ESI izračun, za C39H33F9N205[M + H]<+>781.2, nađeno 781.2.
Korak 2:U ferc-butil 4-{5-[2-{(1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-4-(trifluorometil)fenil]-6-metoksipiridin-3-il}-3-metilbenzoat (1 g, 1.28 mmol) doda se dihlorometan:TFA (9:1, 10 mL). Ova reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Po završetku rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu i direktno prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, dajući 4-{5-[2-{(1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-4-(trifluorometil)fenil]-6-metoksipiridin-3-il}-3-metilbenzoevu kiselinu (0.674 g, 0.931 mmol).<1>H NMR pokazuje da ovo jedinjenje postoji kao par rotamera sa odnosom 1.2:1.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.27 (s, 1 H), 8.04 (m, 4H, preklapaju se pikovi ova dva rotamera), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H, manjinski rotamer), 7.83 (s, 2H, većinski rotamer), 7.75 (s, 1H, većinski rotamer), 7.67 (s, 1H, manjinski rotamer), 7.63 (d,J =8Hz, 1 H, većinski rotamer), 7.42 (m, 2H), 7.38 (d,J= 7.9Hz, 1H, većinski rotamer), 7.36 (d,J= 7.9Hz, 1H, manjinski rotamer), 6.11 (d,J =7.9Hz, 1H, manjinski rotamer), 6.09 (d,J=7.9 Hz, 1H, većinski rotamer), 5.27 (t,J= 7.9 Hz, 1H, većinski rotamer), 4.95 (t,J= 7.9 Hz, 1H, manjinski rotamer), 4.62 (m, 1H, manjinski rotamer), 4.51 (m, 1H, većinski rotamer), 4.12 (s, 3H, manjinski rotamer), 3.94(s, 3H, manjinski rotamer), 2.45 (s, 3H, manjinski rotamer), 2.45 (s, 3H, većinski rotamer), 2.37 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.1 (m, 2H). MS ESI izračun, za C35H26F9N2O5[M + H]<+>725.2, nađeno 725.0. RTA (95% H): 53.18 nM.
Primer 4
U mikrotalasnu kivetu od 10 mL dodaju se (1R,5S,7aS)-1-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil) fenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-3(1H)-on (Intermedijar B3, 70 mg, 0.115 mmol), Intermedijar J2 (37 mg, 0.104 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2'4'6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(ll) (Xphos Precatalvst) (9 mg, 0.021 mmol), kalijum-fosfat (33 mg, 0.157 mmol), dioksan (1 mL) i voda (0.1 mL). Reakciona smeša se degasira, pa ispuni azotom i zagreva 3 h na 110°C. Ohladi se na RT, pa razblaži sa EtOAc (3 mL). Ova smeša se opere vodom i rastvorom soli, pa se zatim koncentriše. Ostatak se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom. Frakcija proizvoda se koncentriše, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere rastvorom soli i koncentriše, dajući proizvod koji je zaštićen sa Boe. Ovaj se rastvori u 0.5 mL DCM, pa 10 min tretira sa 1 mL TFA na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom. Ostatak se se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom. Frakcije koje sadrže željeni proizvod se liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje (40 mg) kao beli prah. MS ESI izračun, za C34H29F9N2O4[M + H]<+>701.0, nađeno 701.2. RTA (95% H): 398 nM
Sledeća jedinjenja, koja su data u Tabeli 4, dobijena su u skladu sa opštom Shemom 1, uz korišćenje procedura koje su opisane u Primerima 1, 2 3 i 4 i upotrebu komercijalno dostupnih ili poznatih halida ili estara boronnskih kiselina. U Koraku 1, može se koristiti Intermedijar B/D/E. U slučajevima u kojima je prisutan estarski ostatak, može se obaviti saponifikacija ili hidroliza, korišćenjem procedure koja je opisana u Primeru 2 ili 3.
Primer 79
3'-[2-{(1 R5S,7aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-(dimetilamino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoksi-2-metilbifenil-4-karboksilna kiselina (Shema 2)
Korak1: U gustu suspenziju (1R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)piridin-2-il]tetrahidro-1 /-/-pirolo[1,2-c][1,3] oksazol-3-ona (200 mg, 0.372 mmol) u MeOH (7.25 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, doda se srebro-sulfat (116 mg, 0.372 mmol), a zatim jod (94 mg, 0.372 mmol). Dobijena smeša se 1 h meša. Reakcija se raspodeli pomoću etilacetata i vodenog rastvora natrijum-hidroksida (1.0 M). Organska faza se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-tiosulfata, a kombnovani vodeni slojevi se ekstrahuju etilacetatom. Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni, dajući (1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)-5-jodopiridin-2-l]tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (180 mg, 0.271 mmol). MS ESI izračun, za C2iH18BrF6N302[M +H]<+>666.0, nađeno 666.1.Korak 2:U (<y>R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)-5-jodopiridin-2-il]tetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (50 mg, 0.075 mmol) u DMF (1 mL) dodaju se pinakolni estar izopropenilboronske kiseline (13.9 mg, 0.083 mmol), adukt dihloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll)/dihlorometan (1.84 mg, 2.26 mmol) i kalijum-karbonat (0.5 M u vodi, 0.30 mL, 0.151 mmol). Ovaj sistem se preko noći meša na 50°C, pre nego što se ohladi, pa raspodeli između vode i etilacetata. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše, pre prečišćavanja hromatografijom na koloni, dajući (1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)-5-(prop-1-en-2-il) piridin-2-il]tetrahidro-1H-pirolo[1,2-][1,3]oksazol-3-on (19 mg, 0.033 mmol). MS ESI izračun, za C24H23BrF6N302 [M + H]<+>580.1, nađeno 580.2.
Korak3: U (1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)-5-(prop-1 -en-2-il)piridin-2-il]tetrahidro-1 /-/-pirolo[1,2-c]
[1,3]oksazol-3-on (19 mg, 0.033 mmol) u THF (0.5 mL) dodaju se metil 4'-metoksi-2-metil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)bifenil-4-karboksilat (18.8 mg, 0.049 mmol), dihloro[1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) (2.14 mg, 3.29 mmol) i kalijum-karbonat (2.0 M u vodi, 0.049 mL, 0.100 mmol). Ovaj sistem se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se direktno prečisti hromatografijom na koloni, dajući (1f?,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)-5-(prop-1-en-2-il)
piridin-2-il]tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-3-on (24 mg, 0.033 mmol). MS ESI izračun, za C40H38F6N3O5[M + H]<+>754.3, nađeno 754.4.
Korak 4:U (1R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino)-5-(prop-1 -en-2-il)piridin-2-il]tetrahidro-1 /-/-pirolo[1,2-c]
[1,3]oksazol-3-on (24 mg, 0.033 mmol) u etanolu (5 mL) doda se paladijum na ugljeniku (0.54 mg, 5.04 mmol). Ovaj sistem se 2 dana meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakcija se profiltrira, a filtrat koncentriše. Sirovi metil 3'-[2-{(1R5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil) fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-(dimetilamino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoksi-2-metilbifenil-4-karboksilat (24 mg, 0.033 mmol) se koristi u nastavku, bez daljeg
prečišćavanja. MS ESI izračun, za C4oH4oF6N305[M + H]<+>756.3, nađeno 756.4.
Korak 5:U metil 3'-[2-{(1R5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 H-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-(dimetilamino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoksi-2-metilbifenil-4-karboksilat (24 mg, 0.033 mmol) u THF (1 mL) doda se litijum-hidroksid (9.51 mg, 0.397 mmol). Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija nije završena. Doda se još litijum-hidroksida (4.76 mg, 1.99 mmol), pa se reakcija 5 h zagreva na 50°C. Reakcija se prečisti pomoću HPLC, dajući 3'[2-{(1 R,5S,7aS)-1 -[3,5-bis (trifluorometil)fenil]-3-oksotetrahidro-1 /-/-pirolo[1,2-c][1,3]oksazol-5-il}-6-(dimetilamino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoksi-2-metilbifenil-4-karboksilnu kiselinu (10 mg, 0.012 mmol). 1H NMR pokazuje da ovo jedinjenje postoji kao par rotamera sa odnosom 1.6:1.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.94-8.10 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H, manjinski rotamer), 7.30 (d, 1H, spojen sa pikom rastvarača, većinski rotamer), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H, manjinski rotamer),7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H, većinski rotamer), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H, manjinski rotamer), 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, većinski rotamer), 5.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H, manjinski rotamer), 5.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H, većinski rotamer), 4.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H, manjinski rotamer), 3.83 (s, 3H, većinski rotamer), 3.40 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.47 (s, 3H, većinski rotamer), 2.40 (s, 3H, manjinski rotamer), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (m, 1H). MS ESI izračun, za C39H38F6N305[M + H]<+>742.3, nađeno 742.5. RTA (95% H): 182 nM
Primer 80
(1 R,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluoro^
1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-4-(trifluorometil)bifenil-2-il}heksahidro[1,3]oksazolo [3,4-a]piridin-3-on (Shema 3)
Korak 1:U metil a-P'-^IRSS.SaS^I-p.S-bis^rifluorometiOfenill-S-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[3,4-a]piridin-5-il}-6-metoksi-4'-(trifluorometil) bifenil-3-il]propanoat (30 mg, 0.044 mmol) doda se etanol (2 mL), a zatim hidrazin hidrat (21.8 mg, 0.435 mmol). Ova smeša se 1 h zagreva mikrotalasnim zračenjem na 150°C. Sirova reakcija se koncentriše, a 3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksoheksahidro[1,3]oksazolo
[3,4-a]piridin-5-il}-6-metoksi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanhidrazid (27 mg, 0.039 mmol) se koristi u nastavku bez daljeg prečišćavanja. MS ESI izračun, za C32H29F9N3O4[M + H]<+>690.2, nađeno 690.2.
Korak 2:U 3-[2'-{(1f?,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksoheksahidro [1,3]oksazolo[3,4-a]piridin-5-il}-6-metoksi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il] propanhidrazid (10 mg, 0.015 mmol) u DCM(2 mL) ddoaju se DIPEA (5.6 mg, 0.044 mmol) i fozgen (4.30 mg, 0.44 mmol). Reakcija se 30 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se direktno prečisti hromatografijom na koloni, dajući (1R5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil) fenil]-5-{2'-metoksi-5'-[2-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-4-(trifluorometil)bifenil-2-il} heksahidro[1,3]oksazolo[3,4-a]piridin-3-on (5 mg, 6.99 mmol).<1>H NMR pokazuje daovo jedinjenje postoji kao par rotamera sa odnosom 3:1:<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 9.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.79 (s, 1H, manjinski rotamer), 7.65 (s, 2H, većinski rotamer) 7.62 (m, 1H) 7.4 (d,J =7.8 Hz, 1 H, većinski rotamer), 7.25 (d,J= 7.8 Hz, 1H, manjinski rotamer), 7.09 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.58 (m, 1H, manjinski rotamer) 5.42 (m, 1H, većinski rotamer), 4.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H, manjinski rotamer), 3.80 (s, 3H, većinski rotamer), 3.0-2.85 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 4H). MS ESI izračun, za C33H27F9N3O5[M + H]<+>716.2, nađeno 716.3. RTA (95% H): 942 nM
Sledeće jedinjenje, koje je dato u Tabeli 5, dobijeno je u skladu sa opštom Shemom 3, koristeći proceduru opisanu u Primeru 80, iz jedinjenja dobijenih u skladu sa opštom Shemom 1. Primer 82
(1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-2'-metoksi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il}-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]heksahidro[1,3]oksaz piridin-3-on (Shema 3)
U 3-[2'-{(1 R,5S,8aS)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oksoheksahidro [1,3]oksazolo [3,4-a]piridin-5-il}-6-metoksi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanhidrazid (10 mg, 0.015 mmol) u dioksanu (1 mL) doda se natrijum-bikarbonat (2.4 mg, 0.029 mmol), a zatim voda (0.2 mL). Sistem se hermetički zatvori, pa se doda cijanogen bromid (5.8 mL, 0.029 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakcija se završi za 5 min, a rastvarač se ukloni, pre nego što se ovaj sirovi materijal prečisti pomoću HPLC, dajući (1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-2'-metoksi-4-(trifluorometil) bifenil-2-il}-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]heksahidro[1,3]oksazolo[3,4-a]piridin-3-on (7 mg, 9.80 mmol).<1>H NMR pokazuje da ovo jedinjenje postoji kao par rotamera u odnosu 1:1.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.45 (br s, 1H), 8.3 (br s,1H), 7.90 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.38 (t,J =8.5 Hz) 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.55 (d,J =8.9 Hz, 1H), 5.40 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.95
(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.2-3.1 (br s, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 4H). MS ESI izračun, za C33H28F9N4O4[M + H]<+>715.2, nađeno 715.3. RTA (95% H): 1319 nM
Sledeće jedinjenje, koje je dato u Tabeli 6, je dobijeno u skladu sa opštom Shemom 3, korišćenjem procedure opisane u Primeru 80, iz jedinjenja dobijenih u skladu sa opštom Shemom 1

Claims (38)

1.Jedinjenje Formule I, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što su R<1>je H, -CrC5 alkil, -OCrC5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil,-C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, -OH, halogen, -CN, -NR<6>R<7>,-C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>,-S02NR<6>R<7>, HET(3) ili C3-6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, pri čemu je svaki od -d-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena, a HET(3) i C3.6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, su opciono supstituisani sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno, halogen, -CrC3 alkil, -OC1-C3alkil, -C2-C3alkenil, -OC2-C3alkenil, -C2-C3alkinil ili -OC2-C3alkinil, gde je svaki od -Ci-C3alkil, -OCi-C3alkil, -C2-C3alkenil, -OC2-C3alkenil, -C2-C3alkinil i -OC2-C3alkinil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena; R<6>i R<7>su, svaki nezavisno, H ili -C1-C5alkil; R8 je H ili -C1.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena; HET(3) je neki 3-6 člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, O, S, S(O) ili S(0)2i koji opciono ima 1-3 dvogube veze; x je 0 ili 1; Isprekidane linije u Formuli I predstavljaju jednu opcionu dvogubu vezu između dva susedna atoma kiseonika; D<1>je N ili CR<2>; D2je N ili CR3; D3je N ili CR4; R<2>,R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, -CrC5alkil, -OCrC5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, -OH, halogen, -CN, -NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR<6>R7, pri čemu je svaki -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-Csalkinil i -OC2-Csalkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; R<5>, svaki nezavisno, je -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, -OH, halogen, -CN, -NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R7ili -S02NR<6>R<7>, pri čemu je svaki -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; A<1>je fenil, HET(1) ili C3-C8cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, pri čemu je A<1>opciono supstituisan sa jednom supstituentskom grupom Z i opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno -CrC5alkil, -OCrC5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-Csalkinil, -OC2-C5alkinil, halogen, -OH ili -CN, gde je svaki -d-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; Svaki HET(1) je neki 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji ima 1-4 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno -N-, -NH-, -S-, -O-, -S(O)- ili -S(0)2-, koji opciono ima jednu grupu -C(=0)- i koji opciono ima 1-3 dvogube veze; Zje A3, -CrC3alkilen-C02R8, -CrC3alkilen-C(0)NR<6>R<7>, -CrC3alkilen-S02NR6R7, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR6R<7>ili -CrC3alkilen-HET(2), gde je -CrC3alkilen u svim slučajevima opciono supstituisan sa 1-7 halogena, a HET(2) je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno -Ci-3alkil opciono supstituisan sa 1-5 halogena, -OCi-3alkil opciono supstituisan sa 1-5 halogena, halogen ili NR<6>R<7>; A3 je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, ili HET(1), pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, halogen, -OH ili -CN, pri čemuje svaki -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena; i A<3>je opciono supstituisan sa jednom grupom HET(2), -Ci_4alkilen-C02R<8>, -Ci-4alkilen-C(0)NR6R<7>, -Ci-C4alkilen-S02NR<6>R7, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R7 ili -S02NR<6>R<7>, pri čemu je -Ci-C4alkilen u svim slučajevima opciono supstituisan sa 1-7 halogena; i gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno halogen, -C-|.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OC-|.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili NR6R7; HET(2) je neki 5-6 člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, O ili S, koji opciono ima jednu grupu -C(=0)- i koji opciono ima 1-3 dvogube veze; A<2>je fenil ili HET(1), gde je A<2>opciono supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno, -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil, -OC2-C5alkinil, halogen, -CN, -OH ili C3-6Cikloalkil, pri čemu je svaki -CrC5 alkil, -Od-Csalkil, -C2-C5alkenil, -OC2-C5alkenil, -C2-C5alkinil i -OC2-C5alkinil opciono supstituisan sa 1-7 halogena, a C3.6cikloalkil je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, -C1-C3alkil ili -OC1-C3alkil, gde je -C1-C3alkil i -OC1-C3alkil, svaki opciono, supstituisan sa 1-7 halogena; i a je 0 ili ceo broj od 1-3.
2. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema Zahtevu 1, naznačeno time što su: R<1>je -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil, halogen, -NR<6>R<7>, HET(3) ili C3-6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, gde je svaki -C1-C5alkil i -OC1-C5alkil opciono supstituisan sa 1-7 halogena, pri čemu su HET(3) i C3-6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, opciono supstituisani sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno halogen, CH3, CF3, OCH3ili OCF3; Najmanje jedan odD1, D2 ili D<3>je CR<2>, CR<3>ili CR<4>; R<2>, R3 i R<4>su, svaki nezavisno, H, -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil ili halogen, gde su -d-C5alkil i -OC1-C5alkil opciono supstituisani sa 1-7 halogena; R<5>, svaki nezavisno, je -C1-C5alkil, -OC1-C5alkil ili halogen, gde su -CrC5alkil i -OC1-C5alkil opciono supstituisani sa 1-7 halogena; A<1>je fenil, HET(1) ili C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, pri čemu je A<1>opciono supstituisan sa jednom supstituentskom grupom Z i opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno, halogen, -OH, -CN, -Ci_5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili -OCi_5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena; A3 je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, ili HET(1), pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno -C1-C5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OC1-C5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OH ili halogen, i opciono supstituisan sa jednom grupom koja je HET(2), -Ci.2alkilen-C02R<8>, -Ci-2alkilen-C(0)NR<6>R<7>, -Ci-C2alkilen-S02NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>ili -S02NR6R<7>, gde je -Ci-C2alkilen opciono supstituisan sa 1-3 halogena; i gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno, halogen, -Ci_5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, -OCi.5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena ili NR<6>R<7>;i A2 je fenil ili HET(1), pri čemu je A<2>opciono supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata od kojih je svaka nezavisno Ci-salkiI, opciono supstituisan sa 1-7 halogena. -OC1-5alkil, opciono supstituisan sa 1-7 halogena, halogen, -OH, -CN ili C3_6cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno, halogen, CF3, CH3, -OCF3ili -OCH3.
3. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so prema Zahtevu 2, naznačeno time, štosu: R<1>je CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen ili -NR<6>R<7>;R<6>i R7 su, svaki nezavisno, H ili -CrC3 alkil;R<2>,R<3>iR<4>su, svaki nezavisno, H, Ci-3alkil, CF3, -OCi-3alkil, -OCF3ili halogen; R<5>, svaki nezavisno, je CH3, CF3, -OCH3, -OCF3ili halogen; A<1>je fenil, HET(1) ili C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, pri čemu je A<1>opciono supstituisan sa jednom supstituentskom grupom Z i opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno, -Ci-3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, -OCi-3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, halogen, -OH ili -CN; HET(1), svaki je neki 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno -N-, -NH-, -S- ili -O-, koji opciono ima jednu grupu -C(=0)- i koji opciono ima 1-3 dvogube veze; Zje A3,-(CH2)1.3-C02R<8>, -(CH2)1.3-C(0)NR6R<7>, -(CH2)1.3-S02NR<6>R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR6R<7>ili -(CH2)1.3-HET(2), gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta koji su nezavisno -Ci-3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, -OC-i_3alkil, opciono supstituisan sa 1-5 halogena, halogen ili NR<6>R<7>; R8 je H ili -Ci_3alkil, opciono supstituisan sa 1-3 halogena; A3 je fenil, C3-C6cikloalkil, koji opciono ima 1-2 dvogube veze, ili HET(1), pri čemu je A<3>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH ili halogen i opciono supstituisan sa jednom grupom koja je HET(2), (CH2)1.2-C02R<8>, -(CH^.rCCOJNRV, -(CH2)1.2-S02NR6R<7>, -C02R<8>, -C(0)NR<6>R7ili -S02NR<6>R<7>i HET(2) je opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno, CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen ili NR<6>R<7>; A2 je fenil ili HET(1), pri čemu je A<2>spstituisan sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogen, -CN, -OH ili C3.4cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno, halogen, CF3, CH3, -OCF3 ili -OCH3; i a je 0, 1 ili 2.
4.Jedinjenje prema Zahtevu 3, koje ima Formulu la, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što isprekidana linija u prstenu Formule la predstavlja opcionu dvogubu vezu.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što su: R<1>je CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, F, Cl ili -NR6R7;D<1>je N ili CR<2>, gde R<2>predstavlja H, -Ci-3alkil, F ili Cl; D<2>je N ili CR<3>, gde R<3>predstavlja H, -Ci-3alkil, F ili Cl; D<3>je N ili CR<4>, gde R<4>predstavlja H, -Ci.3alkil, F ili Cl; Najmanje jedan od D<1>, D2 ili D<3>predstavlja CR<2>, CR3 ili CR<4>; R5je H ili CH3; A<1>je fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, pirolil, tienil, furil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil ili ciklopentenil, pri čemu je A<1>opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno F, Cl, -OCH3, -OCF3, -d-3alkil, -CN ili CF3i opciono sa jednom supstituentskom grupom Z; Z jeA3,-CH2CH2CO2R<8>, -CH2CH2C(0)NR<6>R7,-CH2CH2S02NR<6>R<7>ili -CH2CH2-HET(2), gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3,-OCF3, halogen ili NR<6>R<7>; R8je H ili-CH3; HET(2) je a 5-člani heterociklični prsten, koji ima 1-3 grupe heteroatoma, od kojih je svaka nezavisno N, NH, O ili S, koji opciono ima jednu grupu -C(=0) i koji opciono ima 1-3 dvogube veze; A<3>je fenil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil, ciklopentenil ili HET(1), gde je HET(1) piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, pirolil, tienil, furil ili neki 5-6-člani heterociklični prsten, koji ima 1-2 grupe heteroatoma, koje su nezavisno -N-, -NH- ili -O- i optionallv jednu -C(=0)- grupu, pri čemu je A3 opciono supstituisan sa 1-2 grupe, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH ili halogen i opciono supstituisan sa 1 grupom koja je -C02R<8>, -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>ili HET(2), gde je HET(2) opciono supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CH3, CF3, -OCH3; -OCF3, halogen ili NR<6>R<7>; A2 je fenil ili HET(1), pri čemu je A<2>supstituisan sa 1-3 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CF3, CH3, F, Cl, -CN ili ciklopropil; i a je 0 ili 1.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: Isprekidana linija u prstenu Formule la predstavlja opcionu dvogubu vezu, kada je x jednako 0; R<1>je CF3, F ili -N(CH3)2; D<1>je N ili CR2, gde R<2>predstavlja H ili Ci_3alkil; D2 je N ili CR<3>, gdeR<3>prtedstavlja H ili CH3; D3 je N ili CR<4>, gde R<4>predstavlja H ili CH3; A<1>je fenil, piridil, tienil, furil, cikloheksenil ili ciklopentenil, pri čemu je A1 opciono supstituisan sa 1-3 grupe, od kojih je svaka nezavisno F, Cl, -OCH3, izopropil, -CN, -CH3ili CF3i opciono jedna supstituentska grupa Z; Zje A3, -CH2CH2C02R<8>, -CH2CH2-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il) ili -CH2CH2-(5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il); R8je H ili -CH3; A<3>je fenil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili HET(1), gde je HET(1) piridinil, 6-oksopiperidinil, 2-okso-1,3-oksazolidinil, 2-okso-1,3-oksazinanil ili 5-oksopirolidinil, pričemu je A3 opciono supstituisan sa 1-2 grupe -CH3, -OCH3ili -OH i opciono supstituisan sa 1 grupom -(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il), -(5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il) ili -C02R<8>; A<2>je fenil, koji je supstituisan sa 1-2 grupe supstituenata, od kojih je svaka nezavisno CF3, CH3, F ili Cl; i a je 0.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje ima niže datu strukturu:
8.Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima niže datu strukturu: ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
10.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
11.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
12.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
13.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
14.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
15.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
16.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
17.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
18.Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
19.Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima strukturu prikazanu niže :
20.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
21.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu
22.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
23.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
24.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
25.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
26.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
27.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
28.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
29.Jedinjenje prema Zahtevu 19 koje ima strukturu:
30.Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od prethodnih Zahteva, neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
31. Upotreba u terapiji jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
32. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u tretiranju ateroskleroze.
33. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u povišavanju HDL-C.
34. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u snižavanju LDL-C.
35. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u tretiranju dislipidemije.
36. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u tretiranju ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemije, hipoalfalipoproteinemije, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, familijarne-hiperholesterolemije, kardiovaskularnih poremećaja, angine, ishemije, srčane ishemije, moždanog udara, infarkta miokarda, povreda krvarenja, angioplastne restenoze, hipertenzije, vaskularne komplikacije od dijabetesa, gojaznosti, endotoksemije ili metaboličkog sindroma; ili u prevenciji ili odlaganju napredovanja Alzheimer-ove bolesti ili drugih neurodegenerativnih bolesti.
37. Kombinacija koja sadrži Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 29, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i druge lekove.
38. Upotreba kombinacije koja sadrži Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 to 29, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i druge lekove u tretiranju ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemije, hipoalfalipoproteinemije, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, familijarne-hiperholesterolemije, kardiovaskularnih poremećaja, angine, ishemije, srčane ishemije, moždanog udara, infarkta miokarda, povreda krvarenja, angioplastne restenoze, hipertenzije, vaskularne komplikacije od dijabetesa, gojaznosti, endotoksemije ili metaboličkog sindroma; prevencije ili odlaganja napredovanja Alzheimer-ove bolesti ili drugih neurodegenerativnih boleti; ili povišavanju HDL-C ili snižavanju LDL-C.
RS20161003A 2011-10-28 2012-10-25 Fuzionisani biciklični oksazoliidinon kao inhibitor cetp RS55420B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161552592P 2011-10-28 2011-10-28
PCT/US2012/061842 WO2013063217A1 (en) 2011-10-28 2012-10-25 Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor
EP12781551.2A EP2771345B1 (en) 2011-10-28 2012-10-25 Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55420B1 true RS55420B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=47143312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161003A RS55420B1 (sr) 2011-10-28 2012-10-25 Fuzionisani biciklični oksazoliidinon kao inhibitor cetp

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8871738B2 (sr)
EP (1) EP2771345B1 (sr)
JP (1) JP5658427B2 (sr)
KR (1) KR101686308B1 (sr)
CN (1) CN103958524B (sr)
AR (1) AR088565A1 (sr)
AU (1) AU2012328759B2 (sr)
BR (1) BR112014010204A2 (sr)
CA (1) CA2852743C (sr)
CL (1) CL2014001090A1 (sr)
CO (1) CO6940419A2 (sr)
CR (1) CR20140256A (sr)
CY (1) CY1118464T1 (sr)
DK (1) DK2771345T3 (sr)
DO (1) DOP2014000086A (sr)
EA (1) EA026123B1 (sr)
EC (1) ECSP14002458A (sr)
ES (1) ES2604953T3 (sr)
GE (1) GEP20166434B (sr)
HR (1) HRP20161541T1 (sr)
HU (1) HUE030568T2 (sr)
IL (1) IL232130A (sr)
IN (1) IN2014CN03073A (sr)
JO (1) JO3210B1 (sr)
LT (1) LT2771345T (sr)
MA (1) MA35643B1 (sr)
ME (1) ME02557B (sr)
MX (1) MX345222B (sr)
NI (1) NI201400034A (sr)
PE (1) PE20141230A1 (sr)
PH (1) PH12014500890A1 (sr)
PL (1) PL2771345T3 (sr)
PT (1) PT2771345T (sr)
RS (1) RS55420B1 (sr)
SG (1) SG11201401884PA (sr)
SI (1) SI2771345T1 (sr)
TN (1) TN2014000158A1 (sr)
TW (1) TWI601731B (sr)
UA (1) UA114612C2 (sr)
WO (1) WO2013063217A1 (sr)
ZA (2) ZA201403091B (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103269592B (zh) 2010-10-29 2016-05-11 默沙东公司 环胺取代的噁唑烷酮cetp抑制剂
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
WO2014099834A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
ES2642172T3 (es) * 2013-01-31 2017-11-15 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilo o biarilo heterocíclico como inhibidores de CETP
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2015017302A2 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1,1-dioxides as cetp inhibitors
US9937153B2 (en) * 2013-08-30 2018-04-10 Merck Sharp & Dohme Ltd. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
WO2015054088A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CN105814064A (zh) * 2013-12-17 2016-07-27 默沙东公司 作为胆固醇酯转运蛋白的抑制剂的稠合双环异噁唑啉类
MX369471B (es) 2014-02-05 2019-11-08 Dezima Pharma B V Inhibidor de proteina de transferencia del ester de colesterilo (cetp) y composiciones farmaceuticas que comprenden el inhibidor para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades cardiovasculares.
RU2715236C2 (ru) 2014-03-26 2020-02-26 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации
HRP20210319T1 (hr) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije inhibitora fgfr i inhibitora igf1r
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP3174537B1 (en) 2014-07-29 2021-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2016067194A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof
JPWO2016084949A1 (ja) * 2014-11-28 2017-09-07 興和株式会社 医薬
TWI719960B (zh) 2015-02-10 2021-03-01 英商阿斯迪克治療公司 新穎組成物
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN109996757A (zh) * 2015-06-12 2019-07-09 罗地亚经营管理公司 含枝状体的混合纳米粒子、生产此类混合纳米粒子的方法以及它们的用途
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3353164B1 (en) 2015-09-23 2021-11-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
CN106432053A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法
CN106432058A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种Niraparib中间体4‑（3S‑哌啶‑3‑基）苯胺的制备方法
CN111285894B (zh) * 2018-12-10 2021-03-05 北京天一绿甫医药科技有限公司 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法
CN110639018B (zh) * 2019-11-14 2020-06-26 牡丹江医学院 一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
AU7705601A (en) 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
EP1357908A4 (en) 2001-01-30 2009-07-15 Merck & Co Inc "ACYLSULFAMIDES FOR THE TREATMENT OF FATIBILITY, DIABETES AND LIPID DISORDERS"
WO2003011824A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CN100457730C (zh) 2002-08-29 2009-02-04 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
AU2004207444B2 (en) 2003-01-17 2008-07-31 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
AU2004249138B2 (en) * 2003-06-12 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
WO2005018638A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CN1938320A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 伊莱利利公司 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法
JP2007530550A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
CA2562082C (en) * 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2007075809A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Schering Corporation Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonists
EP1973889B1 (en) * 2005-12-30 2016-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
EP1971595B1 (en) 2005-12-30 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
NZ568904A (en) 2005-12-30 2011-05-27 Merck Sharp & Dohme 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
US8354454B2 (en) * 2008-10-01 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors
WO2011028395A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl oxazolidinone cetp inhibitor
CN103269592B (zh) 2010-10-29 2016-05-11 默沙东公司 环胺取代的噁唑烷酮cetp抑制剂
WO2013165854A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted heterocyclic cetp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TN2014000158A1 (en) 2015-09-30
BR112014010204A2 (pt) 2017-05-09
DK2771345T3 (en) 2017-01-09
JP5658427B2 (ja) 2015-01-28
US20140378493A1 (en) 2014-12-25
CA2852743A1 (en) 2013-05-02
CL2014001090A1 (es) 2014-08-01
CR20140256A (es) 2014-07-15
CO6940419A2 (es) 2014-05-09
TWI601731B (zh) 2017-10-11
AR088565A1 (es) 2014-06-18
EP2771345A1 (en) 2014-09-03
SG11201401884PA (en) 2014-09-26
EA201490889A1 (ru) 2015-05-29
AU2012328759A1 (en) 2014-05-01
TW201321388A (zh) 2013-06-01
HRP20161541T1 (hr) 2016-12-30
LT2771345T (lt) 2016-11-25
US20130109649A1 (en) 2013-05-02
CA2852743C (en) 2016-08-02
PT2771345T (pt) 2016-11-30
SI2771345T1 (sl) 2016-12-30
MA35643B1 (fr) 2014-11-01
NZ625435A (en) 2015-12-24
KR101686308B1 (ko) 2016-12-13
PE20141230A1 (es) 2014-09-28
IL232130A0 (en) 2014-05-28
NI201400034A (es) 2014-10-10
ZA201403091B (en) 2015-04-29
ME02557B (me) 2017-02-20
WO2013063217A1 (en) 2013-05-02
EA026123B1 (ru) 2017-03-31
US9346825B2 (en) 2016-05-24
ES2604953T3 (es) 2017-03-10
JO3210B1 (ar) 2018-03-08
JP2014532652A (ja) 2014-12-08
HUE030568T2 (en) 2017-05-29
UA114612C2 (uk) 2017-07-10
DOP2014000086A (es) 2014-07-15
IL232130A (en) 2017-07-31
IN2014CN03073A (sr) 2015-07-31
AU2012328759B2 (en) 2015-09-10
US8871738B2 (en) 2014-10-28
ZA201406833B (en) 2016-02-24
EP2771345B1 (en) 2016-09-21
MX2014005074A (es) 2014-08-01
KR20140094571A (ko) 2014-07-30
CY1118464T1 (el) 2017-07-12
GEP20166434B (en) 2016-02-10
PL2771345T3 (pl) 2017-04-28
MX345222B (es) 2017-01-20
CN103958524B (zh) 2016-04-06
ECSP14002458A (es) 2015-11-30
CN103958524A (zh) 2014-07-30
HK1195558A1 (zh) 2014-11-14
PH12014500890A1 (en) 2014-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2771345T3 (en) Fused bicyclic OXAZOLIDINONE CETP INHIBITOR
EP3027619B1 (en) Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1,1-dioxides as cetp inhibitors
EP3322420B1 (en) Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3174537B1 (en) Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP2934519B1 (en) Therapeutic thiazolidinone compounds
EP2934518B1 (en) Spirocyclic cetp inhibitors
EP3083642B1 (en) Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3054945B1 (en) 3,3&#39;-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
HK1195558B (en) Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor
NZ625435B2 (en) Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor