RS55471B1 - Inhibitori kinaze i njihova upotreba za lečenje kancera - Google Patents

Description

UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE

[0001]Ova prijava traži priznanje prvenstva iz SAD provizornih prijava br. 61/321,332, podneta 6.

aprila 2010. i 61/321,329, podneta 6. aprila 2010. Ova prijava takođe traži priznanje prvenstva od međunarodne prijave br. PCT/CA2010/000518, je pod neto 6 aprila 2010.

STANJE TEHNIKE

[0002]Protein kinaze su bile predmet studija u istraživanju za nove terapijske agense u različitim

bolestima, na primer, kancera. Protein kinaze su poznate da posreduju u transdukciji intraćelijskog signala koji utiču na prenos fosforila od trifosfata nukleozida na primaoca proteina koji je obuhvaćen u signalnoj putanji. Postoji broj kinaza i putanje i putanje kroz koju vanćelijski i drugi stimulansi prouzrokuju raznovrsne ćelijske odgovore da se pojave unutar ćelija.

[0003]Polo kinaze (PLK) kinaze serina/treonina obuhvataju barem četiri poznata člana: PLK1, PLK2

(takođe poznat kao Snk), PLK3 (takođe poznat kao Fnk ili Prk) i PLK4 (takođe poznat kao Sak). PLK4

se barem razume i najdivergentniji član PLK porodice. N terminalni katalitički domen PLK4 ima različitu specifičnost supstrata od tog PLK1-3. PLK4 tako ima divergentan (odvojen) C terminus koji obuhvata samo jednu sekvencu polo-polja (PB), ne tandem PB sekvence u PLK1-3, koja izgleda deluje kao homodimenzionalni domen pre nego domen lokalizacije {Lowery et al., (2005) Oncogene 24: 248-259).

[0004]Poznato je da je PLK4 uključena u regulaciji mitotskog ulaza i izlaza, i regulator duplikacije

centrozoma (Habedanck et al. Nature Cell Biologv 7: 1140-1146, 2005). PLK4 transkripti se povećavaju od faze S do M faze, i ovaj protein je ubikvitinisan i uništen kompleksom za unapređenje anafaze (APC)

(Hudson et al. Curr. Biol. 11: 441- 446, 2001; Fode et al. Mol. Cell. Biol. 16: 4665-4672, 1996). PLK4 je neophodan za kasnu mitotsku progresiju (Fode et al. PNAS. 91: 6388-6392, 1994; Hudson et al. Curr. Biol. 11: 441-446, 2001), opstanak ćelije i postgastrulacioni razvoj embriona (Hudson et al. Curr. Biol. 11: 441-446, 2001). PLK4 nokaut (knockout) miševi su embrionski letalni (E7.5), sa označenim povećanjem u mitotskim i apoptotskim ćelijama (Hudson et al. Curr. Biol. 11: 441-446, 2001). PLK4 se transkripciono potiskuje putem p53 (Li et al. Neoplasia 7: 312-323, 2005). Ova represija je verovatno posredovana putem regrutovanja deacetilaza histona (HDAC) represori i represija se pojavljuje da doprinosi p53 izazvana apoptoza (Li et al. Neoplasia 7: 312-323, 2005).

[0005]PLK4 je prikazao da je prekomerno ispoljen kod kolorektalnih tumora sa ispoljavanjem

prikazanim kao niskim u sluzokoži susednih normalnih creva (Macmillian et al. Ann. Surg. Oncol. 8: 729-740, 2001). Pored toga, za PLK4 mRNK je registrovano prekomerno ispoljavanje u nekim tumorskim ćelijskim linijama (Hitoshi,er al.,U.S. Patent Application No. US 2003/0027756).

Pored toga, prijavioci su opisali prekomerno ispoljavanje PLK4 kod bazalnih tumora u provizornoj prijavi koja je u fazi ispitivanja SAD br. 61,003,825, podnetoj 20. novembra 2007.

[0006]PLK4 je prikazao da je prekomerno ispoljen kod koiorektalnih tumora sa ispoljavanjem prikazanim kao niskim u sluzokoži susednih normalnih creva (Macmillian et al. Ann. Surg. Oncol. 8: 729-740, 2001). Pored toga, za PLK4 mRNK je registrovano prekomerno ispoljavanje u nekim tumorskim ćelijskim linijama (Hitoshi,et al.,U.S. Patent Application No. US 2003/0027756). Pored toga, prijavioci su opisali prekomerno ispoljavanje PLK4 kod bazalnih tumora u provizornoj prijavi koja je u fazi ispitivanja SAD br. 61,003,825, podneta 20, novembra 2007

[0007]Ljudski papilomavirus (HPV-16) E7 onkoproteini se prekomerno ispoljavaju u HPV povezanih anogenitalnim i orofaringealnim kancerima. Prekomerna duplikacija centrozoma okidača E7 kroz putanju koja obuhvata istovremeno formiranje višestrukih ćerki kod jesnostrukih majki centriola. HPV-16 E7 onkoprotein se koristi kao alat za disekciju nenormalne biogeneze centriole i centalne linije dokaza identifikuju PLK4 kao ključni činilac u ovom postupku (Duensing et al Environ. Mol. Mutagen. 50: 741-747, 2009). Pored toga, povećani nivo PLK4 transkripcije je vezan u HPV-16 E7 koji stabilno ispoljava keratinocite. Sposobnost HPV-16 E7 da pojača PLK4 mRNK je pronađen da zavisi od njegove sposobnosti da degradira retinoblstom (pRb) protein, koji ukazuje na ulogu pomoću E2F posredovanoj transkripciji gena u ispoljavanju PLK4 (Korzeniewski et al, AACR Meeting, VVashington, 2010, Abstr. 5354). Ovi rezultati identifikuju PLK4 kao cilj za inhibiciju malog molekula da se spreče nepravilnosti centriola, i mitotičko 'neverstvo' i progresija malignog tkiva kod kancera povezanih sa HPV.

[0008]Samim tim, agensi koji suzbijaju protein kinazu, posebno PLK4, imaju potencijal2a lečenje kancera. Postoji potreba za dodatnim agensima koji mogu delovati kao inhibitori protein kinaze, posebno PLK4 inhibitori.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0009]Prijavioci su sada otkrili da su izvesna jedinjenja spiro ciklopropil indolinona jaki inhibitori kinaze, kao što su polo kinaze 4 (PLK4) i Aurora kinaze (videti Primer B i F). Prijavioci su sada otkrili da ova jedinjenja spiro ciklopropil indolinona imaju jaku aktivnost protiv kancera (videtiPrimer J)i ispoljavaju anti-angiogensku aktivnost (primer K). Na osnovu ovih otkrića, ovde se opisuju jedinjenja spiro ciklopropil indolina, njihove farmaceutske supstance, i postupci za lečenje kancera sa jedinjenjima spiro ciklopropil indolina.

[0010]Predmet pronalaska za koji se traži zaštita patentom se definiše putem priloženih patentnih zahteva. Jedno izvođenje ovog pronalaska je jedinjenje koje predstavlja strukturna Formula (I) ili (II): Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz strukturne Formule (I) i (II) su takođe obuhvaćene ovim pronalskom. Promenljive u ovim strukturnim formulama su definisane dole u tekstu: RaJe -F. metoksi, metil ili etil;

R4 je -H ili. metil; i

R? je-CH=CH-(opciono supstituisani fenil), pri čemu je fenil u -CH=CH-(fenil) je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata haiogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, (C1-6 aminoalkil), (C-|-g alkilamino) C1-6 alkil, (fenil)C-|_6 alkil, amino, C1-6alkilamino, C-|-6dialkilamino, -(CH2)0-3-A/-piperidinil, -(CH2)o-3-A/-morfolinil, -(CH2)fj-3-A/- pirolidinil, -(CH2)0-3-W piperazinil i -(CH2)0-3-N- oksazepanil, pri čemu je W-piperazinil opciono N' supstituisan sa C-\. q alkil ili C-i-6acil.

[0011]U drugom izvođenju, ovaj pronalazak je bilo koje od jedinjenja opisanih u odeljku Primeri koji zadovoljava kriterijume barem jednog od patentnih zahteva kao neutralno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0012]Kod drugog izvođenja, ovaj pronalazak je farmaceutska supstanca koja obuhvata : i) jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (I), jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (II), jedinjenje prikazano u datim Primerima koje zadovoljava kriterijume barem jednog od patentnih zahteva ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodno navedenog; i ii) farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživać.

[0013]Kod drugog izvođenja, ovaj pronalazak je jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (I), jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (II), jedinjenje prikazano u datim Primerima koje zadovoljava kriterijume barem jednog od patentnih zahteva ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodno navedenog za upotrebu kao lek.

[0014]Još jedno izvođenje ovog pronalaska je jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (I), jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (II), jedinjenje prikazano u datim Primerima koje zadovoljava kriterijume barem jednog od patentnih zahteva ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodno navedenog za upotrebu kao lek.

[0015]Kod drugog izvođenja, ovaj pronalazak je jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (I), jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (II), jedinjenje prikazano u datim Primerima koje zadovoljava kriterijume barem jednog od patentnih zahteva ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodno navedenog za upotrebu za lečenje kancera, pri čemu se kancer bira iz grupe koja obuhvata kancer pluća, kancer dojke, kancer debelog creva, kancer mozga, neuroblastom, kancer prostate, melanom, multiformni glioblastom, kancer jajnika, limfom, leukemiija, melanom, sarkom, paraneoplaziju, osteosarkom, germinom, gliom i mezoteliom.

[0016]Kod drugog izvođenja ovog pronalaska jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (I), jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (II), jedinjenje prikazano u datim Primerima koje zadovoljava ove kriterijume barem jednog iz patentnih zahteva ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodnih za upotrebu u tečenju kancera, pri čemu je kancer bazalni podtip kancera dojke ili B

luminalni podtip kancera dojke.

[0017]Kod drugog izvođenja ovog pronalaska jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (I), jedinjenje predstavljeno strukturnom Formulom (II), jedinjenje prikazano u datim Primerima koje zadovoljava ove kriterijume barem jednog iz patentnih zahteva ili farmaceutski prihvatljve soli za upotrebu za lečenje kancera, pri čemu kancer jeste kancer mekog tkiva, pri čemu je kancer mekog tkiva sarkom preporučljivo se bira iz grupe koja se sastoji od fibrosarkoma, gastrointestinalnog sarkoma, leiomiosarkoma, slabo izdiferenciran pleuralni liposarkom, pleomorfni liposarkom, maligni fibrozni histiocitom, sarkom okrugle ćelije, i sinovijalni sarkom.

KRATAK OPIS NACRTA

[0018]Ova Slika pokazuje dejstvo anti-angiogeneze jedinjenja A23.

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

[0019]Specifični primeri jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju ona koja su data kao primeri u primerima dole u tekstu, njihove stereoizomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0020]U ovde opisanim strukturnim Formulama, gde se atomi vodonika prikazuju na određenim pozicijama aromatskog prsten(ov)a strukturne formule/(a), nikakva supstitucija nije dozvoljena na trn specifičnim pozicijama.

[0021]Tautomerni oblici postoje kada je jedinjenje mešavina dva ili više strukturno distinktivna jedinjenja koja su u brzoj ravnoteži. Izvesna jedinjenja prema ovom pronalasku postoje kao tautomerni oblici. Na primer, sledeće jedinjenje obuhvaćeno je strukturnom Formulom (I) obuhvata barem sledeće tautomerne oblike:

Jasno je da su obuhvaćeni svi tautomerni oblici jedinjenja kada se jedan tautomerni oblik jedinjenja prikaže putem naziva ili strukture.

[0022]Jedinjenja prema ovom pronalasku sadrže barem dva hiralna centra i ciklopropan i, samim tim, postoje kao stereoizomeri, kao Što su izomeri o ciklopropanu( t. j.,cis/trans izomeri), enantiomeri, i/ili diastereomeri. Kada se prikažu jedinjenja prema ovom pronalasku ili kada im se da naziv bez indikacije o stereohemiji, treba razumeti da su obuhvaćeni i stereometrijski čisti oblici (npr., čisti cis ili čisti trans, enantiomerno čist. ili diastereomemo čist) i stereoizomerne mešavine. Na primer. jedinjenja predstavljena strukturnom Formulom (I) imaju" cis "i" trans "izomere prikazane dole u tekstu: Prsten A i Prsten B su cis; i

Prsten A i Prsten B su trans.

[0023]Formulacija termina "Prsten A i Prsten B suc/s"znači Prsten A i Prsten B su oba na istoj strani ciklopropana pri čemu jezik "Prsten A i Prsten B sutrans"znači da su Prsten A i Prsten B na različitim stanama ciklopropana. Stereoizomeri cis/trans klase se takođe pominju kao geometrijski izomeri. Prema tome, jedinjenja prema ovom pronalasku prikazana strukturnom Formulom (I) obuhvataju čistcisizomer, čisttransizomer, i njihove mešavine, uključujućicis/ transmešavine obogaćene u cis geometrijski izomernim i cis/trans mešavinama obogaćenim utransgeometrijskom izomeru. Na primer, strukturna Formula (II) prikazuje cis odnos između Prstena A i B. Treba razumeti da ic/sitransoblici strukturnih Formula(I)u vezi sa Prstenovima A i B su obuhvaćeni ovim pronalaskom.

[0024]Kada se geometrijski izomer prikaže putem naziva ili strukture, treba razumeti da geometrijska izomerna čistoća naziva ili prikazani geometrijski izomer jeste barem 60%, 70%, 80%. 90%, 99% ili 99,9% čistoće prema težini. Geometrijska izomerna čistoća se određuje podelom težine navedenog ili prikazanog geometrijskog izomera u mešavini za ukupnu težinu geometrijskih izomera u ovoj mešavini.

[0025]Racemijska mešavina znači 50% jednog enantiomera i 50% odgovarajućeg enantiomera. Ovaj pronalazak obuhvata sva enantiomerno čiste, enantiomerno obogaćene, diastereomerno čiste, diastereomerno obogaćene, i racemijske mešavine, i diastereomerne mešavine jedinjenja prema ovom pronalasku.

[0026]Enantiomerne i diastereomerne mešavine moguć« je ponovo rasvoriti u enantiomemim ili stereoisomernim komponentama dobro poznatim postupcima, kao što je hiralno-fazna gasna hromatografija, hiralno-fazna tečna hromatografija visoke performanse, kristalizovanje jedinjenja kao kompleksa hiralne soli, ili kristalizovanje jedinjenja u hiralnom rastvaraču Enantiomere i diastereomere moguće je dobiti i iz diastereomernih ili enantiomernih čistih intermedijara, reagenasa, i katalizatora poznatim asimetrijskim sintetičkim postupcima.

[0027]Kada se jedinjenju odredi naziv ili struktura koja ukazuje na jedan enantiomer, osim ako nije drugačije navedeno, ovo jedinjenje je barem 60%, 70%. 80%, 90%, 99% ili 99,9% optički čisto (takođe se pominje kao "enantiomerno čisto"). Optička čistoća je težina u mešavini navedenog ili prikazanog enantiomera podeljenog ukupnom težinom u mešavini oba enantiomera.

[0028]Kada se navodi naziv stereohemije opisanog jedinjenja ili se prikazuje njegova struktura, i naziv ili prikazana struktura obuhvata više od jednog stereoizomera <npr., kao u diastereomernom paru), treba razumeti da su obuhvaćeni jedan od obuhvaćenih stereoizomera ili bilo koja mešavina obuhvaćenih stereoizomera. Treba razumeti i da je stereoizomerna čistoća navedenih ili prikazanih stereoizomera barem 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 99,9% težine. Stereoizomerna čistoća u ovom slučaju se određuje podelom ukupne težine u ovoj mešavini stereoizomera obuhvaćenih nazivom ili strukturom ukupne težine u mešavini svih stereoizomera.

[0029]Obuhvaćene ovim pronalaskom su farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih ovde. Opisana jedinjenja imaju osnovne grupe amina i samim tim mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju soli neorganskih kiselina (kao što je hlorovodonična kiselina, hidrobromna, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina) i organske kiseline (kao što je, sirćetna kiselina, benzensulfonska, benzoična, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izetionična, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, ćilibarna, p-toluensulfonska, i tartarna kiselina). Jedinjenja prema ovom pronalasku sa kiselinskim grupama kao što su karboksilne kiseline mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivima bazama. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne soli obuhvataju soli amonijaka, soli alkalnih metala (kao što je so natrijuma i so kalijuma) i soli zemnoalkalnih metala (kao što je magnezijum so i kalcijum so). Jedinjenja sa grupom četvorovalentnog amonijaka takođe sadrže kontranjon kao što je hlorid, bromid, jodid, acetat, perhlorat i sličan. Drugi primeri takvih soli obuhvataju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate [npr. (+)-tartrate, (-)-tartrate ili njihove mešavine uključujući racemijske mešavine], sukcinate, benzoate i soli sa amino kiselinama kao što je glutaminska kiselina.

[0030]Pojam "halo" kako se ovde koristi znači halogen i obuhvata hloro, fluoro, bromo i jodo.

[0031]Pojam "alifatična grupa" je aciklična, nearomatska, sastoji se isključivo od ugljenika i vodonika i može opciono da sadrži jednu ili dve jedinice nezasićenja, npr. dvostruke i/ili trostruke veze. Alifatična grupa može biti pravog lanca ili razgranata. Alifatična grupa obično sadrži između oko jedan i oko dvadeset atoma ugljenika, najčešće između oko jedan i oko deset atoma ugljenika, uobičajenije između oko jedan i oko šest atoma ugljenika. Pojam "supstituisana alifatična grupa" se supstituiše na jednom ili više "supstitucionih atoma ugljenika". "Supstitucioni atom ugljenika" u alifatičnoj grupi je ugljenik u alifatičnoj grupi koji se vezuje na jedan ili više atoma vodonika. Jedan ili više atoma vodonika moguće je opciono zameniti odgovarajućom grupom supstituentom. Pojam "haloalifatična grupa" je alifatična grupa kako je gore definisana, supstituisana jednim ili više atoma halogena.

[0032]Pojam "alkil" korišćen sam ili kao deo većeg dela, kao što je "alkoksi", "haloalkil", "arilalkil", "alkilamin", "dialkiamin", "alkilamino", "dialkiamino" "alkilkarbonil", "alkoksikarbonil" i slično, znači zasićenu alifatičnu grupu ispravljenog lanca ili razgranatu alifatičnu grupu. Kako se ovde koristi, C1-C6 alkil grupa se odnosi na "niži alkil." Slično tome, pojmovi "niži alkoksi", "niži haloalkil", "niži arilalkil", "niži alkilamin", niži dialkiamin", "niži alkilamino", "niži dialkiamino" "niži alkilkarbonil", "niži alkoksikarbonil" obuhvata prave ili razgranate, zasićene lance koji sadrže jedan do šest atoma ugljenika.

[0033]Pojam "alkenil" znači alifatičnu grupu pravog ili razgranatog lanca koja ima barem jednu dvostruku vezu.

[0034]Pojam "alkinil" znači alifatičnu grupu pravog ili razgranatog lanca koja ima barem jednu trostruku vezu.

[0035]Pojam "alkoksi" znači 0 alkil; "hidroksialkil" zanči alkil supstituisan sa hidroksi; "aralkil" znači alkil supstituisan sa aril grupom; "alkoksialkil" znače alkil supstituisan sa alkoksi grupom; "alkilamin" znači amin supstituisan sa jednom alkil grupom; "cikloalkilalkil" znači alkil supstituisan sa cikloalkil; "dialkilamin" znači amin supstituisan sa dve alkil groupe; "alkilkarbonil" znači -C(0)-R, pri čemu R je alkil; "alkoksikarbonil" znači -C(0)-OR, pri čemu je R alkil; i pri čemu alkil jeste kao što je gore definisano.

[0036]Pojam "haloalkil" i "haloalkoksi" znači alkil ili alkoksi, zavisno od slučaja, supstituisan jednim ili više atoma halogena. Pojam "halogen" znači F, Cl, Br ili I. Preporučljivo taj halogen u haloalkilu ili haloalkoksiju je F.

[0037]Pojam "acil grupa" znači -C(0)R, pri čemu R je opciono supstituisana alkil grupa ili aril grupa (npr., opciono supstituisan fenil). R je preporučljivo nesupstituisana alkil grupa ili fenil.

[0038]Pojam "alkilen grupa" koji je predstavljen putem -[CH2]z-, pri čemu z jeste pozitivni celi broj, preporučljivo od jedan do osam, još preporučljivije od jedan do četiri.

[0039]Pojam "alkenilen" je alkilen grupa u kojoj se jedan metilen zamenjuje jednom dvostrukom vezom.

[0040]Pojam "aril grupa" kada se koristi sam ili kao deo većeg dela je u "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", znači karbociklični aromatski prsten. Pojam "aril" moguće je koristiti izmenjivo sa pojmovima "aril prsten" "karbociklični aromatski prsten", "aril grupa" i "karbociklična aromatska grupa". Aril grupa obično ima šest do četrnaest atoma u prstenu. Primeri obuhvataju fenil, naftil, antracenil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, fluorenil, indanil, indenil i slične. "Supstituisana aril grupa" se supstituiše na jednom ili više pogodnih atoma u prstenu, koji je atom prstena ugljenika vezan na vodonik.

[0041]Pojam "cikloalkil" se odnosi na sistem prstena monocikličnog ili policikličnog zasićenog ugljovodonika. Na primer, C5-7cikloalkil obuhvata, ali se ne ograničava na ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil, od kojih je svaki opciono supstituisan.

[0042]Pojam "heteroaril", "heteroaromatik", "heteroaril prsten", "heteroaril grupa", "heteroaromatični prsten", i "heteroaromatična grupa", kada se koristi sam ili kao deo većeg dela kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", se odnosi na grupe aromatičnog prstena koje imaju pet do četrnaest atoma prstena izabranih iz ugljenika i barem jedan (obično 1 do 4. još uobičajenije 1 ili 2) heteroatoma (npr, kiseonik, azot, ili sumpor). "Heteroaril" obuhvata monociklične prstenove i policiklične prstenove u kojima se monociklični heteroaromatični prsten spoji na jedan ili više drugih karboksilnih aromatičnih ili heteroaromatičnih prstenova. Kao takav, "5-14-ćlani heteroaril" obuhvata sisteme monociklićnog, bicikličnog ili tricikličnog prstena.

[0043]Primeri monocikličnih 5-6-članih heteroaril grupa obuhvataju furanil (npr., 2-furanil, 3-furanil), imidazolil (npr., A/-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), izoksazolil (npr, 3-izoksazolil,A~izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil (npr,, 2-oksadiazolil, 5-oksadiazolil), oksazolil (npr., 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), pirazolil (npr., 3- pirazolil, 4-pirazolil), pirolil (e.g., 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (npr., 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (npr., 3-pirtdazinil), tiazolil (npr., 2-tiazolil, 4- tiazolil, 5-tiazolil), triazolil (npr., 2-tnazolil, 5-triazolil), tetrazolil (npr., tetrazolil), tienil (npr., 2-tienil, 3-tienil), pirimidinil, piridinil i piridazinil. Primeri policikličnih aromatskih heteroaril grupa obuhvataju karbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, hinolinil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, izohinoiinil, indolil, izoindolil, akridinil, ili benzizoksazolil. "Supstituisana heteroaril grupa" se supstituiše na jednom ili više pogodnih atoma u prstenu, koji je prsten ugljenika ili atom prstena ugljenika vezan na vodonik.

[0044]Pojam "heterociklilna grupa" ili "heterociklična grupa" znači monociklični, nearomatski prsten sa 3 do 10-članova koji sadrže od 1-3 prstena heteroatoma ili policiklićni prsten sa prstenom sa 7 do 20-članova i od 1 do 4 prstena heteroatoma, pri čemu policiklićni prsten ima jedan ili više monocikličan nearomatičan heterocikličan prsten spojen sa jednim ili više aromatičnih ili heteroaromatičnih prstenova. U jednom izvođenju, heterociklil grupa je biciklični prsten koji ima monociklični nearomatični heterociklični prsten spojen sa fenil grupom. Primer policiklične heterociklične grupe obuhvata tetrahidroizohinolinil (kao što je 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il i 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il), izoindolinil (kao što je 2-etilizoindolin-5-il, 2-metil- izoindolin-5-il), indolinil, tetrahidrobenzo[f]oksazepinil {kao što je 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-il).

[0045]Pojam "nearomatični heterociklična grupa" znači monociklični, nearomatični prsten sa 3 do 10-članova koji sadrže od 1-3 prstena heteroatoma ili policiklićni nearomatski prsten sa 7 do 20-članova i od 1 do 4 prstena heteroatoma. Svaki heteroatom se nezavisno bira iz azota, četvorovalentnog azota, oksidizovanog azota (npr., NO); kiseonika; i sumpora, uključujući sulfoksid i sulfon. Supstituisana nearomatična heterociklična grupa može biti spojena preko pogodnog heteroatoma ili atoma ugljenika. Predstavnik ne-aromatskih heterocikličnih grupa obuhvata morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinonil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, hidantoinil, valerolaktamil, oksiranif, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidropirindinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, i slično. "Supstituisana nearomatska heterociklična grupa" se supstituiše na jednom ili više "supstitucionih atoma u prstenu", koji je atom prstena ugljenika ili prstena azota spojen na vodonik.

[0046]Osim ako nije drugačije navedeno, pogodni supstituenti za supstituisanu alifatičnu grupu, aril grupu, heteroaril grupu i nearomatične heteroaril grupe obuhvataju:

i) halogen, -C(0)OR<1>, -C(0)R<1>. -C(S)R<1>, -OC(0)R<1->. -C(0)NR<1>R<2>, -C(S)NR1R2,

-0C(0)NR<1>R2, -S(0)R<1>, -S(0)2R<1>, -SO3R1, -S02NR1R2 -ORI, -SR1. -NR1R2, -NR2c(0)R1, -NR2s(0)R1,

-NR<2>C(0)OR1, -NR<2>C(0)ONR<1>R<2>,

-N(R2)C(0)NR1R<2>, -NR<2>S02NR<1>R<2>, -NR<2>S02R<1>: -NO2, -CN, -NCS, ili dvaotiosupstituenta uzeta zajedno formiraju

-0-[CH2]p-0-, -S-[CH2]p-S- or -[CH2]q-; ili

ii) C1-10alifatičnu grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, nitro, cijano, -N(R<21>)2, -C{0)N(R<21>)2. -C(0)N(R21 )2, -NR<21>C(0)R21, -S02R<22>. -S02N(R2<1>)2,NR2<1>S02R22, -Nr21c(0)OR21. -OC(0)N(r21)2,

-NR<21>C(0)N(R<21>)2, -NRC(0)ON(R)2, -NR<21>s02N(r<21>)2, -OR<21>, -SR21,

C1-10haloalkoksi, -C(0)R21, -C(0)OR21 i -OC(0)R21;ili

iii) (Co-10 alkilen)-Ar<1>, (C2-10alkenilen)-Ar<1>, pri čemu Ar<1>je C6-14aril grupa ili 5-14-člana heteroaril grupa, svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, nitro, cijano, C1-10 alkil, C1-10 haloalkil, (C1-10haloalkokst)C-|-10 alkil. (Ci-ioalkoksi)Ci-io alkil, C1-10 hidroksialkil, C1-10 aminoalkil, (C1-10

alkilamino)Ci-io alkil, (C1-10 dialkilamino) Ci-10 alkil, -N(R21)2,-C(0)N{R21)2, -

C(0)N(R<21>)2, -NR21C(0)R21, -S02R22, -S02N(R<21>)2, -NR21SC>2R22. -

NR21C(0)N(R21)2, -NRC{0)ON(R)2, -NR21 SC>2N(R21 )2, -OR21, -SR21, C1-10 haloalkoksi, -

C(0)R<21>, -C(0)OR<21>, -OC(0)R<21>, fenil i 5-6-člani heteroaril, pri čemu pomenuti fenil i pomenuti 5-6-člani heteroaril su svaki nezavisno i opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi i C-|_3haloalkoksi;

svaki R1 je nezavisno;

i) vodonik;

ii) C6-14aril grupa ili 5-14 člana heteroaril grupa, svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, -NO2, -CN, -NCS, C-|.

10alifatik, (Ci-ioalkilen)-Ar10, (C2-10 alkenilen)-Ar10, -C{O)OR<1>0, -C(0)R10, -C(S)R10, -

OC(O)R<10>, -C(0)N(R<11>)2, -C(S)N(R11)2, -OC(0)N(R<11>)2, -S(0)R<12>, -S(0)2R<12>, -SO3RI2, -

S02N(R<11>)2, -OR10, -SR<10>, -N(R<11>)2, -NR<11>C{0)R<10>, -NR11S(0)R12, -NR11C(0)OR12, -

N(R11 )C(0)N(R11 )2, -NR11 S02N(R11 )2 i -NR11SO2R12; ili

iii) C1-10alifatičnu grupu koja je opciono supstituisana jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od haogena, -NO2, -CN, -NCS, Ar<10>, -C(0)OR<1>°, -C(0)R10, -

C(S)R10,-OC(O)R<1>0,-C(0)N(R<11>)2, -C(S)N(R11 )2, -OC(0)N(R11 )2. -S(0)R12 -S(0)2R12

-SO3R<12>, -S02N(R<11>)2, -OR<10>, -SR<10>, -N(R<11>)2, -NR11C(0)R10,-NR11S(0)R12 -

NR<11>C(0)OR<12>, -N(R11)C(0)N(R<11>)2. -NR<11>S02N(R<11>)2i

-NRnS02Rl2,

pod uslovom da R<1>nije vodonik kada je supstituent -S(0)R<1>, -S(0)2R<1>. -SO3R1, -NR<2>S(0)R<1>ili

-NR2S02R1; i

svako R<2>nezavisno je -H ili Ci-Cg alkil, ili, uzeti zajedno sa NR<1>, formiraju ne-aromatsku heterosikličnu grupu opciono supstituisanu jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata =0, =S, halogen, nitro, cijano, hidroksi, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C-|-6hidroksialkil. amino, Ci_6alkilamino, Ci_e dialkilamino, Ci-g aminoalkil, ( C-\. q alkilamino) C1-6alkil, (C1-6dialkilamino) C-i-6alkil, (fenil)C-|-6alkil, (5-6-člani heteroaril) C-|-6alkil, C-|_6alkoksi, Ci_6haloalkoksi, C-j_6alkilkarboniloksi, C-j-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, fenil i 5-6-člani heteroaril;

i) vodonik;

ii) Cg-14arill grupa ili 5-14-člana heteroaril grupa, svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, nitro, cijano, hidroksi, Ci-10alkil, C1-10haloalkil, (C1-10 haloalkoksi)Ci-io alkil, (C1-10alkoksi) C1-10alkil, C1-10

hidroksialkil, C1-10aminoalkil, (C1.10 alkilamino) Ci„io alkil, (C1-10dialkilamino)C^_io alM.

(fenil)Ci-io alkil, (5-6 člani heteroaril) C1-10alkil, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, Ci_io alkoksi, C1-10 haloalkoksi, Ci_ioalkilkarboniloksi, C1.10alkoksikarbonil i Ci_io alkilkarbonil; ili

iii) C1-10alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, nitro, cijano, hidroksi, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, Ci-iq alkilkarboniloksi, C1-10alkoksikarbonil, C1-10alkilkarbonil i fenil, pomenuti fenil se opciono supstituiše jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi i C1-3 haloalkoksi;

svakiR<11>nezavisno jeR1<0>, -CO2R<10>, -SC7R<10>ili -C(0)R10, ili [0050] -N(R<11>)2uzeti zajedno jeste nearomatska heterociklična grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata =0, =S, halogen, nitro, cijano, hidroksi, Ci-g alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, amino, C1-6alkilamino, C1-6dialkilamino, Ci-6aminoalkil, (C1-6alkilamino) Ci -galkil, (C1-6dialkilamino) C-i-ealkil. Ci-g alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkilkarboniloksi, C1-6

alkoksikarbonil i Ci?g alkilkarbonil; i svaki R<12>je nezavisno R<1>^ ukoliko R<12>nije vodonik;

svaki R<21>nezavisno je vodonik, Ci_g alkil, fenil ili 5-6-člani heteroaril, pn čemu je svaka od fenil ili heteroaril grupa predstavljena putem R<21>nezavisno i opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuvhata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, Ci_3alkil. C-j-3haloalkil, C1-3alkoksi i C1-3haloalkoksi, i pri čemu ovu alkil grupu predstavlja R<21>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, C-|_3 alkil, C-|_3haloalkil, C1-3alkoksi i C1.3haloalkoksi; ili

N(R<21>)2formira nearomatsku heterocikličnu grupu opciono supstituisanu jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, -0, C-j-3alki, C-j-3 haloalkil, C-j-3 alkoksi, Ci-3haloalkoksi i amino; i

svaki R<22>nezavisno C-|-6alkil, fenil ili 5-6-člani heteroaril, pri čemu svaka od fenil ili heteroaril grupa predstavljenih putem R<22>jeste nezavisno i opciono supsituisana jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, C-|-3alkil, C1-3haloalkil, Ci_

3alkoksi i C1..3haloalkoksi, i pri čemu je alkil grupa koju predstavlja R<22>opciono supstituisana jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, C1-3alkil, C-|-3haloalkil, C-|_3 ialkoksi i C-j_3 haloalkoksi;

svako R je nezavisno vodonik, C1-10alifatik, fenil ili 5-6-člani heteroaril, pri čemu je alifatična grupa predstavljena putem R opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, fenil, 5-6-člani heteroaril, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, i pri čemu svaka od fenil i heteroaril grupa koju predstavlja R, i fenil i heteroaril supstituenata za alifatičnu grupu koju predstavlja R nezavisno, su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, Ci_6alkil, C-|-6haloalkil, C-|_6alkoksi i C-j-g haloalkoksi,

ili

N(R)2formira nearomatsku heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata =0, =S, halogen, nitro, cijano, hidroksi, C1-6alkil, C-)_6haloalkil, Ci-6 hidroksialkil, amino, C1-6alkilamino, C1-6dialkilamino, Ci-6aminoalkil, (Ct-6alkilamino) Ci-6alkil, (C-|.6dialkilamino)Ci-6 alkil, (fenil)Ci-6alkil, (5-6-člani heteroaril)C-|-6 alkil, C-|-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkilkarboniloksi, Ci-galkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, fenil i 5-6-člani heteroaril;

Ar<1>je C6-14aril grupa ili 5-14-člana heteroaril grupa, svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, nitro, cijano, C1-10alkil, C-|-irj haloalkil, (C-|_io haloalkoksi)Ci_io a"<il, (Cl-10alkoksi) C1-10alkil, C-i.-jo hidroksialkil, C-j--joaminoalkil, (C1-10 alkilamino) Ci--|q alkil, (C1-10 dialkilamino) C1-10 alkil, -N(R21)2, -

C(0)N(R<21>)2, -C(0)N(R21)2, -NR21C(0)R21, -SO2R22, -S02N(R21)2,-NR21SC>2R22 -

NR21C(0)N(R<21>)2, -NRC(0)0N(R)2, -NR21SC>2N(R21)2, -OR21,-SR<21>, C1.10 haloalkoksi, -

C(0)R<21>, -C(0)0R<21>, -0C(0)R<21>, fenil i 5-6-člani heteroaril, pri čemu su pomenuti fenil i pomenuti 5-6-člani heteroaril i nezavisno i opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, nitro, cijano, amino, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi i C1-3haloalkoksi;

svaka Ar<10>nezavisno jeste C6-14aril grupa ili 5-14-člana heteroaril grupa, svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, nitro, cijano. OH, -SH, -0(Ci-io alkil), -S(C-|-io alkil), C1-10alkil, C1-10haloalkil, (C1-10 haloalkoksi)Ci-io alkil, (Ci-io alkoksi)Ci-io alk.il, C1-10hidroksi- alkil, (C1-10aminoalkil, (C1-10alkilamino)Ci_io alkil, (Ci_ 10 dialkilamino)C-|_-)o alkil, (fenil)C-)_iq alkil, (5-6-člani heteroaril)Ci-iQ alkil, amino, C1-10 alkilamino, C1.10dialkilamino, Ci-iohaloalkoksi, C1-10alkilkarboniloksi, C1.10alkoksikarbonil i C1-10alkikarbonil;

svako p je 1, 2 ili 3; i

svako q je 2, 3, 4 ili 5.

[0047]Drugi primeri pogodnih supstituenata za alifatičnu grupu, aril grupu, heteroaril grupu i nearomatske heteroaril grupe obuhvataju halogen, nitro cijano hidroksi, C1-20alkil, C2-20alkenil, C2-20alkinil, amino, C1-20alkilamino, C1-20dialkilamino, C1-20alkoksi, (C1-10alkoksi) C1.20 alkil, C1-20haloalkoksi, (Ci-iohaloalkoksi)Ci_20a'kil i Cl-20haloalkil.

[0048]Jedinjenja spiro ciklopropil indolinona prema ovom pronalasku mogu suzbiti različite kinaze, uključujući PLK4, PLK1, PLK2, Aurora A, Aurora B i FLT-3( videtiPrimere B-G). Dakle, generalno, jedinjenja spiro ciklopropii indolinona prema ovom pronalasku su korisna za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa takvim kinazama. Na primer, veruje se da su PLK4, PLK1, Aurora A i Aurora B uključene u ćelijsku miotičku progresiju. Dakle, inhibitori malih molekula ovih enzima mogu biti potencijalni anti-tumorni agensi.

[0049]U specifičnom izvođenju, jedinjenja prema ovom pronalasku su PLK, Aurora A, Aurora B i/ili FLT-3 inhibitori, i korisna su za lečenje bolesti, kao što je kancer, poveza sa takvim kinazama U drugom specifičnom izvođenju, jedinjenja prema ovom pronalasku su PLK inhibitori i korisana su za lečenje bolesti povezanih sa PLK, kao što je kancer. Najčešće, PLK jeste PLK4, PLK2 i PLK 1. U jednom primeru, PLK je PLK1 i PLK4. U drugom primeru, PLK je PLK4. U drugom specifičnom izvođenju, jedinjenja prema ovom pronalasku su Aurora A i/ili B inhibitori i korisna su za suzbijanje aktivnosti koju proizvodi Aurora A i/ili B za lečenje različitih stanja kao što su kanceri. U jednom drugom specifičnom izvođenju, jedinjenja prema ovom pronalasku su FLT-3 inhibitori i korisna su za suzbijanje aktivnosti koju ima FLT-3 za lečenje različitih stanja kao što su kanceri.

[0050]U drugom varijantnom rešenju, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna za lečenje ispitanika sa kancerom. U jednom izvođenju, jedinjenja prema ovom pronalasku suzbijaju rast tumora. Specifično, jedinjenja prema ovom pronalasku suzbijaju rast tumora koji prekomerno ispoljavaju barem jedan PLK, Aurora A, Aurora B, i FLT-3. Spedifičnije, jedinjenja prema ovom pronalasku suzbijaju rast tumora koji prekomerno ispoljava PLK, na primer, PLK1, PLK2 i/ili PLK4. Još spedifičnije, jedinjenja prema ovom pronalasku suzbijaju rast tumora koji prekomerno ispoljava PLK4. U još jednom varijantnom rešenju, jedinjenja prema ovom pronalasku suzbijaju rast tumora izazivanjem apoptoze ćelija tumora ili suzbijanjem prolieferacije ćelija tumora.

[0051]Kanceri koje je moguće lečiti ili sprečiti pomoću jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju kancer pluća;kancer dojke, kancer debelog creva, kancer mozga, neuroblastom. kancer prostate, melanom, multiformni glioblastom, kancer jajnika, limfom, leukemiju, melanom, sarkom, paraneoplaziju, osteosarkom, germinom, gliom i mezoteliom. U jednom specifičnom izvođenju, kancer je kancer pluća, kancer debelog creva, kancer mozga, neuroblastom, kancer prostate, melanom, multiformni glioblastom ili kancer jajnika. U drugom specifičnom izvođenju, kancer je kancer pluća, kancer dojke, kancer debelog creva, kancer mozga, neuroblastom. kancer prostate, melanom, multiformni glioblastom ili kancer jajnika. U još jednom specifičnom izvođenju, kancer je kancer dojke. U jednom drugom specifičnom izvođenju, kancer se bazalni podtip kancera dojke ili luminalni B podtip kancera dojke. U jednom izvođenju, bazalni podtip kancera dojke je ER (receptor estrogena), HER2 i PR (receptor progesterona) negativni kancer dojke. U još jednom specifičnom izvođenju, kancer je kancer mekog tkiva. Pojam "kancer mekog tkiva" je pojam prepoznat u nauci koji obuhvata tumore izvedene iz bilo kog mekog tkiva u organizmu. Takvo meko tkivo povezuje, podržava ili okružuje različite strukture i organe tela, uključujući, ali bez ograničenja na, gladak mišić, mišić skeleta, tetive, vlaknasta tkiva, masna tkiva, krvne i limfne sudove, perivaskularno tkvio, nerve, mezenhimne ćelije i sinovijalna tkiva. Dakle, kanceri mekog tkiva mogu biti masno tkivo, tkivo mišića, tkivo nerva, tkovo zgloba, krvni sudovi, limfni sudovi, i vlaknasta tkvia. Kanceri mekog tkiva mogu biti benigni ili maligni. Generalno, kanceri malignog mekog tkiva se pominju kao sarkomi, ili sarkomi mekog tkiva. Postoje mnoge vrste tumora mekog tkiva, uključujući lipom, lipoblastom, hibernom, liposarkom, leiomiom, leiomiosarkom, rabdomiom. rabdomiosarkom, neurofibrom, švanom (neurilemom), neurom, maligni švanom, neurofibrosarkom, neurogenski sarkom, nodularni (čvorasti) tenosinovitis, sinovijalni sarkom, hemangiom, tumor glomusa. hemangiopericitom, hemangioendoteliom, angiosarkom, Kapošijev sarkom, limfangiom, fibrom, elastofibrom, površinska fibromatoza, fibrouzni histiocitom, fibrosarkom, fibromatoza, ispupčenja dermatofibrosarkoma (DFSP), maligni fibrozni histiocitom (MFH), miksom, tumor granularne ćelije, maligni mezenhiomi, alveolarni sarkom mekog dela, epitelioidni sarkom, sarkom bistre ćelije, i dezmoplastični sitnoćelijski tumor. U specifičnom izvođenju, kancer mekog tkiva je sarkom izabran iz grupe koja obuhvata fibrosarkom, gastrointestinalni sarkom, leiomiosarkom, slabo tzdiferenciran pleuralni liposarkom, pleomorfni liposarkom, maligni fibrozni histiocitom, sarkom okrugle ćelije, i sinovijalni sarkom.

[0052]Ovaj se pronalazak još odnosi na ovde opisano jedinjenje za upotrebu za lečenje subjekta sa ćelijama tumora, pri čemu ovo jedinjenje jeste delotvorno za efektivno smanjenje PLK aktivnosti, kao što je PLK 2 ili PLK4 aktivnost, kod subjekta. U specifičnom izvođenju, PLK je PLK4.

[0053]Pojam "delotvorna količina" znači količina kada se primeni ispitaniku kao lek daje kao rezultat korisne ili poželjne rezultate, uključujući kliničke rezultate, npr., smanjuje verovatnoću razvoja kancera ili suzbija, potiskuje ili smanjuje kancer (npr., kako je određeno kliničkim simptomima ili količinom ćelija kancera) kod ispitanika u poređenju sa kontrolom. Specifično, "lečenje ispitanika sa kancerom" obuhvata postizanje, delimično ili supstancijalno, jednog ili više od sledećeg blokiranje rasta ili širenja kancera, smanjivanje nivoa kancera (npr., smanjenjem veličine tumora ili smanjenjem broja zahvaćenih mesta), suzbijanje brzine rasta kancera, i unapređenje ili poboljšanje kliničkog simptoma ili indikatora povezanog sa kancerom (kao što su komponente tkiva ili seruma). Takođe smanjuje verovatnoću ponovne pojave kancera.

[0054]Generalno, delotvorna količina jedinjenja prema ovom pronalasku razlikuje se zavisno od različitih činilaca, kao što je dati lek ili jedinjenje. farmaceutska formulacija, putanja pnmene leka. tip bolesti ili poremećaja, identitet ispitanika ili domaćina koji se leći. i slično, ali može bez obzira na to da bude rutinski utvrđena od strane stručnjaka u ovoj oblasti, Delotvornu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska prosečan stručnjak u ovoj oblasti može lako da odredi putem rutinskih postupaka poznatih u ovoj oblasti.

[0055]U izvođenju, delotvorna količina jedinjenja prema ovom pronalasu se kreće od oko 0,01 do oko 1000 mg/kg telesne težine, alternativno oko 0.05 do oko 500 mg/kg telesne težine, alternativno oko 0 1 do oko 100 mg/kg telesne težine, alternativno oko 0.1 do oko 15 mg/kg telesne težine, alternativno oko 1 do oko 5 mg/kg telesne težine, u još jednoj alternativi, od oko 2 do oko 3 mg/kg telesne težine Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da izvesni činioci mogu uticati na neophodnu dozu za efikasno lečenje ispitanika koji boluje od kancera i ovih činioci obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ozbiljnost bolesti ili poremećaja, prethodnih terapija, opšte zdravlje i/ili starost ispitanika i druge prisutne bolesti.

[0056]Pored toga, režim "terapije" ispitanika sa delotvornom količinom jedinjenja prema ovom pronalasku može obuhvatiti jednu primenu leka ispitaniku, ili alternativno može obuhvatiti niz pnmena leka ispitaniku. Na primer, jedinjenje prema ovom pronalasku moguće je primeniti barem jednom nedeljno Međutim, u još jednom varijantnom rešenju, ovo jedinjenje moguće je primeniti ispitaniku od oko jednom nedeljno do jednom dnevno za datu terapiju. Dužina perioda terapije zavisi od različitih činilaca, kao što je ozbiljnost bolesti, starost pacijenta, kocentracija i atkivnost jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njihova kombinacija. Jasno je i da delotvorna doza ovog jedinjenja korišćenog za lečenje ili sprečavanje (profilaksu) može povećati ili smanjiti bolest tokom određenog režima terapije ili sprečavanja bolesti. Promene u doziranju mogu kao rezultat dati i postati očigledne pomoću standardnih dijagnostičkih testova poznatih u ovoj oblasti. U nekim primerima, hronična primena može biti neophodna.

[0057]Kako se ovde koristi, "terapija" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili poželjni klinički rezultati mogu obuhvatiti, ali se ne ograničavaju na, ublažavanje ili unapređenje jednog ili više simptoma ili stanja, umanjenje nivoa bolesti, stabilizovano (t.j. ne pogoršavanje) stanja bolesti, smanjenje verovatnoće zastupljenosti bolesti, odlaganja ili usporavanja napredovanja bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti, i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bilo da ju je moguće detektovati ili da je nedetektibilna. "Terapija" može takođe značiti produžavanje opstanka u poređenju sa očekivanim opstankom ako se ne prima terapija. "Terapija" takođe obuhvata smanjenje verovatnoće razvoja bolesti ili smanjenje verovatnoće ponovne pojave bolesti.

[0058]Pojam "ispitanik" je sisar, preporučljivo čovek, ali može takođe biti životinja kojoj je potrebno veterinarsko lečenje, npr., domaće životinje (npr., psi, mačke, i slično), životinje sa farme (npr. krave, ovce, svinje, konji, i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, gvineja prasad, i slično).

[0059]U jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na mono terapiju pri čemu se farmaceutske supstance prema ovom pronalasku primenjuju same. S tim u skladu, u ovom varijantnom rešenju, jedinjenje prema ovom pronalasku je samo farmaceutski aktivan sastojak u farmaceutskim supstancama ili samo farrmaceutski aktivan sastojak koji se primenjuje ispitaniku.

[0060]U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na dopunsku terapiju sa jednim ili više drugih terapijski aktivnih lekova ili terapija poznatih u ovoj oblasti za lečenje željenih bolesti ili indikacija. Na jednom primeru, jedna ili više drugih antiproliferativnih ili antikancernih terapija se kombinuje sa jedinjenjima prema ovom pronalasku. U jednom drugom primeru, ovde opisana jedinjenja se primenjuju zajedno sa jednim ih više drugih antikancernih lekova poznatih u ovoj oblasti. Antikancerne terapije koje je moguće koristiti u kombinaciji sa ovim jedinjenjem prema ovom pronalasku obuhvataju hiruršku operaciju, terapiju zračenjem (uključujući, ali ne ograničavajući se na, gama zračenje, zračenje neutronskim snopom, zračenje snopom elektrona, terapija protona, brahiterapija i sistemski radioaktivni izotopi) i endokrina terapija. Antikancerni agensi koje je moguće koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema ovom pronalasku obuhvataju modifikatore biološkog odgovora (uključujući, ali ne ograničavajući se na, interferone, interleukine, i faktor nekroze tumora (TNF)), hipertermijju i krioterapiju, agense za smanjenje neželjenih dejstava (npr., antiemetike), i druge odobrene hemoterapijske lekove (npr njihove taksole i analoge).

[0061]Kada se jedinjenja prema ovom pronalasku kombinuju sa drugim antikancernim lekovima, moguće ih je primeniti istovremeno. Kako se ovde koristi, "istovremeno primenjen lek" znači da se dve supstance primenjuju ispitaniku tako da su obe biološki aktivne kod ispitanika u isto vreme. Tačne pojedinosti u pogledu primene će zavisiti od farmakokinetike dve supstance u međusobnom prisustvu, i mogu obuvhatiti primenu jedne supstance u vremenskom periodu od druge, npr., 24 sata od primene druge, ako je farmakokinetika odgovarajuća. Planovi odgovarajućih režima doziranja su rutina za stručnjaka u ovoj oblasti. U određenim varijantnim rešenjima, dve supstance će biti primenjene u suštini istovremeno, t.j. u roku od nekoliko minuta jedna od druge, ili u jednoj supstanci koja obuhvata obe supstance. Alternativno, dva agensa mogu biti primenjena odvojeno, tako da samo jedan jeste biološki aktivan u ispitaniku u isto vreme.

[0062]Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je primeniti pacijentu u različitim oblicima zavisno od izabrane putanje primene, kao što će stručnjak u ovoj oblasti razumeti. Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je primeniti, na primer, oralno, parenteralno, bukalno, sublingvalno, nazalno, rektalno, flasterom, pumpanjem ili transdermalnom primenom leka i farmaceutske supstance formulisane prema tome. Parenteralna primena obuhvata režime koji se tiču intravenozne, intraperitonealne, potkožne, intramuskularne. transepitelne, nazalne, intrapulmonarne. intratekalne, rektalne i topikalne primene leka. Parenteralna primena može biti kontinualnom infuzijom tokom izabranog vremenskog perioda.

[0063]Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je pogodno formulisati u farmaceutske supstance za primenu leka subjektu. Farmaceutske supstance prema ovom pronalasku opciono obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili njegovih razblaživača, kao što je laktoza, škrob, celuloza i dekstroza. Drugi ekscipijenti, kao što su agensi za poboljšanje ukusa, zaslađivači, i konzervansi, kao metil, etil, propil i butil parabeni, mogu takođe da budu obuhvaćeni. Potpunije spiskove pogodnih ekscipijenata moguće je naći u priručniku farmaceutskih ekscipijenata Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharma- ceutical Press (2005)). Stručnjak u ovoj oblasti treba da zna kako da pripremi formulacije pogodne za različite tipove putanja primene leka. Uobičajeni postupci i sastojci za izbor i pripremu odgovarajućih formulacija su opisani, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) i u The United States Pharmacopeia: The National Formularv (USP 24 NF19) objavljeno 1999. Nosači, razblaživači i/ili ekscipijenti su "prihvatljivi" u smislu kombatibilnosti sa drugim sastojcima farmaceutske supstance i da nisu štetni za primaoca.

[0064]Uobičajeno, oralna primena leka, jedinjenje prema ovom pronalasku može biti obuhvaćeno sa ekscipijentom i korišćeno u obliku jestivih tableta, bukalnih tableta, troheja, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafera, i sličnog.

[0065]Uobičajeno za parenteralnu primenu leka, rastvori jedinjenja prema ovom pronalasku mogu generalno da budu pripremljeni u vodi na odgovarajući način pomešanoj sa surfraktantom kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije mogu takođe biti pripremljene u glicerolu, tečnim polietilenskim glikolima, DMSO i njihovim mešavinama sa ili bez alkohola, i u uljima. Pri uobičajenim uslovima skladištenje i upotreba, ovih preparata sadrži konzervans da se spreči rast mikroorganizama.

[0066]Najčešće, za upotrebu sa ubrizgavanjem, sterilni vodeni rastvori ili disperzija, i sterilni prahovi, jedinjenja prema ovom pronalasku za improvizovanu pripremu sterilnih rastvora i disperzija koje se mogu ubrizgati.

[0067]Za nazalnu primenu, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da budu formulisana kao aerosoli, kapi, gelovi i prahovi. Aerosolne formulacije najčešće obuhvataju rastvor ili finu suspenziju aktivne supstance u fiziološki prihvatljivom vodenom ili nevodenom rastvaraču i obično se predstavljaju u količinama od jedne ili više doza u sterilnom obliku u zaptivenoj posudi, koja može da poprimi oblik patrone za dopunu za upotrebu sa uređajem za raspršivanje. Alternativno, zaptivena posuda može da bude jedinstven uređaj za pražnjenje kao što je nazalni inhalator za jednu dozu ili aerosolni dozator ugrađen sa mernim ventilom koji je predviđen za odlaganje posle upotrebe. Kada dozni oblik obuhvata aerosolni dozator, on će sadržati potiskivač koji može da potisne gas kao što je komprimovani vazduh ili organski potiskivač kao što je fluorohlorohidrokarbon. Oblici doze aerosola mogu takođe da poprime oblik raspršivača sa pumpicom.

[0068]Za bukalnu ili sublingvalnu primenu leka, jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je formulisati sa nosačem kao što je šećer, akacija, tragakant, ili želatim i glicerin, kao tablete, lozenge ili pastilje.

[0069]Za rektalnu primenu, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da budu formulisana u obliku supozitorija koje sadrže uobičajenu bazu supozitorije kao što je kakao puter.

[0070]Jedinjenja prema ovom pronalasku, moguće je formulisati sama ili za istovremenu upotrebu sa drugim agensima za lečenje kancera. Samim tim, u drugom varijantnom rešenju, farmaceutska supstanca prema ovom pronalasku obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, jedinjenje opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i još jedan antikancerni agens, na primer, ali bez ograničenja na inhibitor metabolizma glukoze ili taksol.

[0071]U skladu sa još jednim varijantnim rešenjem ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je pripremiti postupcima analognim sa već ustaljenim praksom u ovoj oblasti. Ilustracije radi, jedinjenja iz Formule (I), pri čemu su Prstenovi A i B kao što je definisano ovde moguće je pripremiti postupcima prikazanim u Šemi 1. Reakcija prikladno supstituisanih Indazolil metilen indolinona 1 (pri čemu se prsten A kako je definisano ovde i prsten B i C zajedno su indazol) reaguje sa podobnim izvorom metilena, kao što je trimetilsulfonijum jodid, ili trimetilsulfoksonijum jodid u prisustvu baze (kao što je natrijum hidrid, LDA ili NaHMDS), u polarnom rastvaraču (kao što je DMF, THF ili DMSO). Ova reakcija se odgovarajuće odražava na odgovarajuću temperaturu (generalno u opsegu od 20° do 60 °C). Vinil veza, pri čemu Ar je fenil i heteroaril grupa kako se definiše ovde, i P1 predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu indazola (kao što je Boe, acetil ili SEM) i X je halid može da se instalira pod uobičajenim Heck reakcionim uslovima. Alternativno, pri čemu Ar jeste fenil i heteroaril grupa kako je ovde definisano, i P1 predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu indazola (kao što je Boe, acetil ili SEM) i X je halid moguće je instalirati pod uobičajen uslovima za Suzuki reakciju, korišćenjem bilo boronske kiseline ili boronat estra. Reakcija je preporučljivo izložena uslovima mikrotalasnog zračenja, preporučljivo u opsegu, na primer od 100 do 150 °C, ili generalno na oko 120 °C. Uklanjanje zaštitne grupe moguće je izvesti bilo kojim od postupaka poznatih da deluje na takvu transformaciju. Na primer, kada je zaštitna grupa P<1>je SEM, transformacija može biti izvedena tretiranjem sa tetrabutilamonijak fluoridom u polarnom rastvaraču, kao što je THF, pri refluksu, ili stepenovanom terapijom sa boron trifluorid eteratom i 2N HCI u etanolu.

[0072]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska {ŠEMA 2), aril veza pri Čemu R.6 jeste kako je ovde definisano,<p1>je bilo H ili pogodan indazol zaštitnu grupu (kao što je Boe, acetil ili SEM) i X je halid, moguće je instalirati pri uobičajenim uslovima Suzuki reakcije, korišćenjem bilo boronske kiseline ili boronat estra. Reakcija se preporučljivo izvodi u uslovima mikrotalasnog zračenja, kao prednost u ovom opsegu, na primer od 100 do 150 X, ili generalno na oko 120 °C. Uklanje zaštitne grupe može da bude delotvorna bilo kojim od postupaka poznatim da daju kao rezultat takvu transformaciju. Na primer, kada zaštitna grupa P1 jeste SEM, transformacija može biti izvedena tretiranjem sa tetrabutilamonijak fluorida u polarnom rastvaraču, kao što je THF, pri refluksu, ili stepenovanom terapijom sa boron trifluorid eteratom i 2N HCI u etanolu.

ŠEMA 3 (Izostavljeno)

[0073]U drugom varijantnom rešenju pronalaska (ŠEMA 4), ciklopropanacija može biti izvedena na jedinjenjia kao što je (I), pri čemu R5je kao se definiše ovde i Re je kako je definisano ovde, je reagovala sa pogodnim izvorom metilena, kao što je trimetilsulfonijum jodid, ili trimetilsulfoksonijum jodid u prisustvu baze (kao što je natrijum hidrid, LDA ili NaHMDS), u polarnom rastvaraču (kao Što je DMF, THF ili DMSO). Ova reakcija se odgovarajuće odražava na odgovarajuću temperaturu (generalno

u opsegu od 20° do 60 °C),

r ° ' SCHEME 4

[0074]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska, indazolil-spiro-ciklopropan-indolinone 3 moguće je dobiti iz reakcije dianjona generisanih lečenjem supstituisanih oksindola 1 sa jakom bazom kao što je natrijum hidrid u pogodnom rastvaraču kao što je THF, sa bis-electrofilima 2 (Šema 5). Kada se (S) dimesilat koristi, željeni (1R,2S) enantiomer formiraju skoro ekskluzivno, sa malo ili bez ikakvih detektibilnih neželjenih (1S,2S) diastereomera.

[0075]Za indazolil-spiro-ciklopropan-indolinoni 3 koji sadrže Bn ili PMB deo može biti uklonjena korišćenjem odgovarajućih uslova reakcije. Za jedinjenja 3 koja sadrže više od jedne zaštitne grupe moguće je ukloniti zaštitu na obe strane u reakciji jedne posude da obezbedi jedinjenja 4 (Šema 6). Jedinjenje 3 koje sadrži PMB ili Bn grupi može biti uklonjena zaštita lečenjem sa jakom bazom, kao što je KOtBu ili tBuLi, i donor kiseonika kao što je 02. MoOPH ili MoOPD, u pogodan rastvarač kao što je THF, sa DMSO ili DMS da se smanji hidroperoksid intermedijar formiran in situ (A.A. Haddach, A. Kelleman, and M.V. Deaton-Rewolinski, Tetrahedron Leti, 2002, 43, 399-402; R.M. VVilliams and E. Kwast, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 451-454). Za jedinjenja 3 koja sadrže PMB grupu moguće je alternativno ukloniti zaštitu tretiranjem sa kiselinom kao što je TFA, TfOH ili mešavina takvih kiselina, na temperaturama između 50 °C -130 °C da se dobije indazolil-spiro-ciklopropan-indolinoni4. [0076]Indazoli-spiro-ciklopropan-indolinone 4 moguće je jodimzovati da se dobiju jedinjenja 5 (Sema 7) tretiranjem sa jodinujućim agensom kao što je jodin ili N-jođosukcmimid, u prisustvu baze kao što je N32C03, K2CO3, NaOH or KO<t>eu, u pogodnom rastvaraču kao što je aceton, ACN, DMF, DMSO, dioksan, NMP, THF, sa ili u odsustvu vode

[0077]Relativna stereohemija ciklopropan prstena može biti dodeljen kao (1R<*>,2S<*>) poređenjem na manji diastereomer proizveden u sintezi racemijskih referentnih standarda upotrebom HCOSY NMR eksperimentom da se dodele signali za svaki proton u<1>H NMR posle čega sledi NOESY eksperiment da se odredi kroz interakciju prostora između ciklopropan delova i protona na poziciji 4 indolinona posle čega sledi (I. Moldvai, E. Gacs-Baitz, M. Balazs, M. Incze and C. Szantav; Arch. Pharm. Pharm. Med, Chem. 1996, 329, 541-549). Za apsolutnu stereohemiju proizvoda moguće je dodeliti kao (1R, 2S), na osnovu primene Sharpless mnemonic da se predvidi konfiguracija diola kao (S) i podrazumeva Sn2 proces spajanja da se formira ciklopropan koji daje kao rezultat inverziju (S) stereocentra diola sa očuvanjem e.e. (enantiomernog viška).

[0078]Pronalazak se ilustruje sledećim primerima pri čemu njihova namena nije da budu ograničavajući ni na koji način. Napominje se da ovi primeri nisu numerisani u sledu.

PRIMERI

PRIMERI

A. Sinteza jedinjenja prema ovom pronalasku

Opšti eksperimentalni postupci:

[0079]Komercijalno dostupni početni materijali, reagensi, i rastvarači su korišćeni kako je primljeno, sa izuzetkom A/,/V-dimetil-1-{4-vinilfenil)metanamin koji je prečišćen hromatografiju na silicijumskom gelu za upotrebu u Heck reakcijama. Generalno, anhidrovane reakcije su izvedene pod inertnom atmosferom kao što je azot ili argon. Mikrotalasne reakcije su izvedene u mikrotalasnom reaktoru Biotage Initiator. Napredak reakcije je generalno nadgledan pomoću TLC korišćenjem Merck pločama sa silicijumskim gelom sa vizualizacijom putem UV pri 254 nm. analitičkom HPLC ili putem LCMS (Bruker Exquire 4000). Prečišćavanje svetlećom hromatografijom u koloni intermedijara ili finalnih proizvoda je izvedeno korišćenjem 230-400 mreže sa silicijumskim gelom 60 od EMD hemikalija Krajnji proizvodi su ponekad prečišćeni pripremnom reverznom fazom HPLC Prečišćavanje se izvodi na Varian PrepStar, model SD-1 HPLC sistem sa Varian Monochrom 10u C-18 reverznom fazom u koloni korišćenjem gradijenta od oko 5-30% acetonitril/ 0,05% TFA voda do 70-100% acetonitril/0,05% TFA voda preko 20-40-min period pri brzini protoka od 30-50 mL/min Frakcije koje sadrže željeni maerijal su koncentrovane i liofilisane da se dobiju krajnji proizvodi. Proton NMR su snimljeni(registrovani) na Bruker 400 MHz spektrometru, i maseni spektri su dobijeni korišćenjem Bruker Esquire 4000 spektrometra. Optičke rotacije su izmerene pri natrijum D- liniji (589,44 nM) korišćenjem AA-55 Polarimeter, kompanije Optical Activitv Ltd sa 25x100 mm cevi od nerđajućeg čelika bez navlake pri datim koncentracijama uzorka (c, jedinica g/100 mL).

[0080]Nazivi jedinjenja su generisani korišćenjem softvera ugrađenog u ChemBioDravv Ultra verzija

11.0 uz praćenje izuzetka, Racemijska jedinjenja sa poznatom relativnom stereohemijom su dobila nazive korišćenjem R<*>YS<*>sistema kako opisuje North (Principles and Applications of Stereochemistrv, CRC Press, 1998), pri Čemu je atom sa nižim brojem proizvoljno definisan kao R<*>, a atomi sa višim brojem su definisani kao relativni za taj centar. Zato su enantiomeri racemijske mešavine jedinjenja sa dva hiralna centra projektovani kao (1/?<*>, 2S<*>) ili (1R<*>,2R<*>)zavisno od poznate relativne stereohemije. Standardna R i S nomenklatura ili "abs" koji predstavljaju apsolut se koriste da opišu pojedinačne enantiomere ili enantiomerno obogaćena jedinjenja veća od 95% e.e.

Skraćenice:

[0081]

aq. vodeno

BF3.0Et2borontrifluorid eterat

br. Širok

dba dibenzilidenaceton

DCM Dihlorometan

DCM Dihlorometan

(DHQ)2PHAL hidrohinin 1,4-ftalazindiil dietar

(DHQD)2PHAL hidrohinidin 1,4-ftalazindiil dietar

DME 1,2-dimetoksietan

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen

% e.e. % enantiomerni višak

Et20 dietil etar

Et3N trietilamin

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

h sati

Hex heksan

AcOH sirćetna kiselina

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

LC-MS teč.hrom. spojena na masenu spektroskopiju

MeCN acetonitril

MeOH metanol

min minuta

MsCI metansulfonil hlorid

MS ESI maseni spektri, elektrosprej ionizacija

NMR nuklearna magnetna rezonanca

O/N tokom noći

Pd(OAc)2paladijum acetat

PPh3trifenilfosfin

prepHPLC Priprem, skala teč.hrom.pod visokim pritiskom

prepTLC priprema skala tankoslojne hromatografije

RBF laboratorijska posuda okruglog dna

sobna temp. (rt) sobna temperatura

sat. zasićeno

SEM 2-(trimetilsilil)etoksi)metil

tBuOOH tert-butil hidroperoksid

TBAF tetrabutilamonijak fluorid

'BuOK kalijum tert-butoksid

temp temperatura

THF tetrahidrofuran

wt% procenat prema telesnoj težini

Priprema početnih materijala

Sinteza 5- metoksioksindola

[0082]

[0083]Urastvor 5-metoksiizatina (10,62 g, 60 mmol) u DMSO (30 mL) je dodat N2H4-xH20 (hidrazin hidrat, 6 mL, 120 mmol) ukapavanjem tokom 5 min (eksotermno). Posle dodavanja, dobijena mešavina je zagrejana na 140 °C (temperatura ulja) tokom 2 sata i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Posle razblaživanja sa H2O (30 mL), 6 M HCI (12 mL, 72 mmol) je dodato i dobijena mešavina je mešana tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Led (30 mL) je dodat i reakciona mešavina je mešana O/N na sobnoj temperaturi. Formirani precipitat je prikupljen sukcionom filtracijom, ispran sai H2O, zatim je osušen da se dobije 5-metoksioksindol (6,523 g) kao braon čvrsta supstanca. (oko 10% nečistoće je oksim od početnog materijala 5-metoksiisatina)<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6,78 (s, 1H), 6.85 (s,

1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 3.39 (s, 3H); ES1164.0 [M + Hp, izračunato za [C9H9NO2+ H]<+>164.1.

Sinteza ( E i Z)- 3-(( 3- iodo- 1H- indazol- 6- inmetilen)- 5- metoksiindolin- 2- ona

[0084]

[0085]U mešavinu 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehida (1,360 g, 5 mmol) i 5-metoksioksindola (1,06 g, 6,5 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat piperidin (0,1 mL, 1 mmol). Mešavina koja se dobija kao rezultat je refluksovana (temperatura ulja 75 °C) tokom 3 sata, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (rt). Dobijeni precipitati su prikupljeni sukcionom filtracijom i osušeni da bi dali (E/Z)-3-((3-jodo-1H-indazol-6-il)metilen)-5-metoksiindolin-2-on (E/Z = 2:1) kao čvrsta supstanca tamne ciglocrvene-narandžaste boje (1.966 g, 94%). Mešavina je koriišćena kao intermedijar bez prečišćavanja izomera.

[0086]Ovaj intermedijar je takođe pripremljen korišćenjem ovih uslova: Laboratorijska posuda okruglog dna je napunjena sa 5-metoksioksindolom (komercijalni reagens iz Prime Organics, 300 mg, 1,84 mmol), 3-jodo-1 W-indazol-6-karbaldehid (500 mg, 1,84 mmol), piperidin (20 uL, 0,18 mmol) i MeOH (7 mL). Reakcija je zatim zagrejana na 60°C tokom 4 sata, Svetlocrveni talog se formirao a dodatno je nataložen hlađenjem na sobnoj temperaturi. Crveni prah je zatim filtriran i opran sa MeOH što je dalo 658 mg, 86% jedinjenja iz naslova. Dobijena je mešavina (E)- i (Z)-izomera (84,16 putem NMR).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 13.78 (br. s, 1H). 10.50 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H); MS ESI 418.0 [M + H]+, izračunato za [C17H12IN3O2 + H]+ 418.00.

Sinteza ( E)- 3-(( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il) metilen) indolin- 2- ona

[0087]

[0088]U mešavinu 3-jodo-1H-indazol-6-karbaidehida (1,360 g, 5 mmol) i 2-oksindola (732 g, 5,5 mmol) u MeOH (25 mL) je dodat piperidin (0,1 mL, 1 mmol). Mešavina koja se dobija kao rezultat je refluksovana (temperatura ulja 75 °C) za 90 min, zatim je ohlađeno na sobnu temperaturu Dobijeni precipitati su prikupljeni sukcionom filtracijom i osušeni da bi dali (E/Z)-3-((3-jodo-1H-indazol-6-il)metilen)-indolin-2-on kao čvrstu supstancu žute boje (E:Z = 5:1, 1,86 g). Mešavina je korišćena kao intermedijar bez prečišćavnja izomera, ili alternativno čist E izomer bi mogao biti prečišćen rastvaranjem u THF (1,57 g u 46,85 mL) na sobnoj temperaturi. Heksan (146,8 mL) je dodat u bistar rastvor uz mešanje da se dobije žuti talog. Suspenzija čvrste supstance je zagrejana na 70°C tokom 30 min i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Žuta čvrsta supstanca je filtririrana i oprana sa heksanom (3,14 mL) da se dobije jedinjenje prema naslovu (1,22 g, 79 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 13.71 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz); MS ESI 388.0 [M + H]<+>, izračunato za [C16H10IN3O

+ H]<+>387.99.

Sinteza ( E)- 3-(( 3- iodo- 1-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 1 H- indazol)- 1- 6- il) metilen)- indolin- 2- on

[00891

[0090]Oksindol (665 mg, 5 mmol) i 3-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-6-karbaldehid (2 g, 5 mmol) su rastvoreni u etanolu (25 mL). Piperdin (0,1 mL) je dodat i rastvor je zagrejan na 70 °C tokom 2 sata, ohlađen na sobnoj temperaturi (rt) i mešan tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo da se dobije naranžasta čvrsta supstanca koja je triturisana sa etanolom da se dobije jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.75 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H), -0.04 (s, 9H); MS ESI 518.0 [M + H]<+>, izračunato za [C22H24IN3O2SH+H]<+>518.4.

Sinteza HR'. 2S")- 2-( 3- iodo- 1-( f2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 1H- indazol- 6- il) spiro[ ciklo- propan- 1, 3'-

indolin1- 2'- on

[0091]

[0092]U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (1,89 g, 8,6 mmol) u anhidrovanom DMF (40 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzije u ulju) (1,03 g, 25,8 mmol) na 0°C. Ova mešavina je mešana tokom 15 min posle čega (E)-3-((3-jodo-1-((2-(trimetilsilii)etoksi)metil)-1H-indazol-6-il)metilen)indolin-2-on (2,2 g, 4,3 mmol) je dodat. Rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi (rt). Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim NH4CI rastvorom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (4 x 100 mL), osušena iznad MgS04i koncentrovana do suvoće. Jedinjenje prema naslovu je izolovano hromatografijom na silicijumskom gelu (CH2Cl2/Me0H 98:2) kao žuta čvrsta supstanca (1,5 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H J = 8.3 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.90 (d, 1H, 8.0 Hz), 5.70 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.49-3,44 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 2H), -0.05 (s, 9H); MS ESI 532.1 [M + H]+, izračunato za [C23H26'N302Si+ H]<+>532.4.

Sinteza ( E)- 5- fluoro- 3-(( 3- iodo- 1-({ 2-( trimetilsiiil) etokSi) metil)- 1 H- indazol- 6- il) metilen) indolin- 2- ona

[0093]

[0094]Laboratorijska posuda okruglog dna je napunjena sa 5-fluoroindolin-2-onom (100 mg, 0,661 mmol), 3-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-6-karbaldehid (266,18 mg, 0.661 mmol), piperidin (13 uL, 0,013 mmol) i metanol (7,5 mL). Reakcija je zatim zagrejana na 55°C tokom 4 sata pre hlađenja reakcione mase na sobnu temperaturu. Filtracija i pranje metanolom (0,50 mL x 2) su dali jedinjenje prema naslovu kao žutu čvrstu supstancu (273 mg, 77%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.58 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H).

Sinteza ( 1R*, 2S^)- 5'- f1uoro- 2-( 3- iodo- 1- f( 2-( trimetilsilihetoksi) metin- 1 H- indazoi- 6- il) spiro[ ciklopropan-1, 3'- indolin]- 2'- ona

[0095]

[0096]Trimetilsulfoksonijum jodid (164.4 mg, 0,747 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidrida (89,6 mg, 2,24 mmol) (60% disperzija u ulju) u DMF (2,0 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana tokom 15 min a posle tog vremena je dodat rastvor (E)-5-fluoro-3-((3-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-6-il)metilen)indolin-2-ona (200 mg, 0,373 mmol) u DMF (1,25 ml). Rastvor je mešan na 55°C tokom 7,0 sati pre gašenja reakcione mase iznad 25% NH4CI rastvora (10 mL) na sobnoj temperaturi. Ovaj proizvod je ekstrahovan korišćenjem etil acetata (15 mL x 2) i organski sloj je osušen iznad MSO4i isparavanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije u koloni na silicijumskom gelu (heksan : aceton 80:20 kao eluent) da se dobije kao prinos polučvrsta supstanca krem boje , koja je zatim triturisana sa heksanima (2,0 mL) da se dobije jedinjenje kao beličasti prah (94 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz. CDCI3) 6 8.48 (s, 1 H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.78 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 3H), 2.34 (brs, 1H), 2.13 (br s, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

Sinteza 3- iodo- 1 H- indazol- 6- karbaldehida

[0097]

[0098]U rastvor 1H-indazol-6-karbaldehida (2,00 g, 13,7 mmol), K2CO3(3,79 g, 27,4 mmol) u DMF (15 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor I2(5,91 g, 23,3 mmol) u DMF (15 mL) i reakcija je ostavljena uz mešanje da tokom dva sata. Vodeni rastvor koji obuhvata Na2S204(3,30 g) / K2CO3(0.20 g) /

H2O (30 mL) je zatim dodat u rastvor i mešan tokom jedan sat. Proizvod je zatim nataložen sipanjem rastvora preko ledene vode (300 mL) i prikupljen filtracijom u vakumu da bi dao posle sušenja 3,02 g, 81 % bež praha. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)610.11 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.34 Hz, 1H),

7.62 (d,J =8.34 Hz, 1H); MS ESI 272.9 [M + H]<+>, izračunato za [C8H5IN2O + H]<+>272.95.

Sinteza 3- jodo- 1 - ff2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 1 H- indazol- 6- karbaldehid i 3- iodo- 2-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 2H- indazol- 6- karbaldehida

[0099]

[0100]U suspenziju 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehida (3,01 g, 11,1 mmol) u CH2CI2(70 mL) i 50 % akv. KOH (20 mL) dodat je tetrabutilamonijak bromid (36 mg, 0,111 mmol) i rastvor je ohlađen na 0 °C.

(2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilan (2,3 mL, 13,3 mmol) je zatim dodat ukapavanjem i ova reakcija je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Rastvor je zatim prenet na zaseban levak koji sadrži CH2CI2(200 mL) i organski sloj je opran slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušen (MSO4) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u kolon (100 % CH2CI2) da se dobije 2,88 g, 65 % N-1 izomera (viša tačka eluacije) i 757 mg, 17 % N-2 izomera (niža taćka eluacije). N-1 izomer:<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 510.18 (s, 1H), 8.11 (s. 1H), 7 81 (d,J =8 4 Hz, 1H), 7 65 (d,J= 84 Hz.

1H), 5.82 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 0.91 (m, 2H). -0.042 (s, 9H), MS ESI 425.0 [M + Na]+ izračunato za [C14H19IN2O2S1+ Na]+ 425.02.

[0101JN-2 izomer: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 10.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). 7.62 (m. 2H). 5 91 (s, 2H),

3.71 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), -0.039 (s, 9H); MS ESI 425.0 [M + Na]<+>, izračunato za [C14H19IN2O2S1+

Na]<+>425.02

Sinteza 3- formil- 1 H- indazol- 6- karbonitrila

[0102]

[0103]U rastvor NaN02(11,04 g, 160 mmol) u H20 (200 mL) je dodat 6-cijanoindol (5,68 g. 40 mmol) u jednom delu polako. Suspenzija dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. HCI (32 mL, 192 mmol 6N) je dodat ukapavanjem preko levka za spuštanje tokom 30 min i pH je bio oko 1. Dobijena suspenzija je mešana tokom 4,5 sata na sobnoj temperaturi pre nego što je dodat EtOAc (400 mL). Posle dodatnog mešanja u trajanju od 10 min da se rastvori talog, dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2S04. Uklanjanje rastvarača je dalo 6,864 g (100%) jedinjenja prema naslovu kao braon (boja kafe)

čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) t f14.70 ($, 1H, NH), 10.22 (s, 1H, CHO), 8.38 (s, 1

H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), MS ESI 172.0 [M + H)<+>,

izračunato za [C9H5N3O + H]<+>172.0.

Sinteza ( E)- 3-( nH- indazol- 6- il) metilen) indolin- 2- ona

[0104]

[0105]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku opisanom za (E)-3-((1H-indazol-5-il)metil-en)indolin-2-on izuzev oksindola (67 mg, 0,,216 mmol) u reakciji sa 1H-indazol-6-karbaldehidorn (73 mg, 0,238 mmol) da se dobije 32 mg, 51 %. 1h NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MS ESI 262.0 [M + H]+, izračunato za [C16H11N3O +

H]+ 262.10.

Sinteza ( E i 2)- 3-(( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il)- metilen)- 5 metoksiindolin 2 on

2, 2, 2- trifluoroacetata

[0106]

A ( E)- 3-( 4-(( dimetilamino) metH) stirii)- 1-(( 2-( tn^

[0107]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A22A u VVO2010/115279, korišćenjem A/,/V-dimetil-1-(4-vinilfenil)metanamina {42 mg, 0,26 mmol) i 3-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-6-karbaldehida {70 mg, 0,17 mmol) zagrejanim u zaptivenoj cevi na 90°C tokom noći umesto mikrotalasnim zračenjem. Prečišćena pripremna TLC (Si0210 %

MeOH/DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao svetio narandžasta guma (33,4 mg, 44 %).<1>H NMR (400 MHz, CD30D) 5 ppm 10.13 (s, 1 H), 8.27 (m, 2 H), 7.81 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.62 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 2.50 (s, 6 H), 0.87 (t, J=8.03 Hz, 2 H), -0.09 (s, 9 H); MS ESI 436.3 [M + H]<+>, izračunato za [C25H33N302Si+ H]<+>436.6.

B. ( E)- 3-(( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1-(( 2-( M^ it) metilen)- 5-

metoksiindolin- 2on

[0108]Piperidin (0,01 mL, 0,1 mmol) je dodat u rastvor 5-metoksioksindola (52 mg, 0,32 mmol) i (E)-3-(4-((dimetilamino)metil)stiril)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)-metil)-1H-indazol-6-karbaldehid (kontaminiran sa TBAF iz prethodnog pokušaja uklanjanja zaštite, 95,5 mg, 0,22 mmol) u EtOH (5 mL). Reakcija je zatim zagrejana na 75°C tokom 25 sati. Rastvarač je isparavanin vacuo.Hromatografija (5 g silicijumska SPE cev, Silicvcle, 5-10% MeOH u CH2CI2) je dala braon ulje (105 mg, sadržanog proizvoda i TBAFNMR).Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i opran slanim rastvorom (3x15 mL), osušen iznad Na2S04i ovaj rastvarač je isparavanin vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova kao

braon ulje (110 mg, korišćeno bez daljeg prečišćavanja)

C. ( E&Z)- 3-(( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiriiyiH- indazol- 6- it)- me

[0109]Prema postupku iz Primera A22B u VVO2010/115279, 3-((3-(4-((dimetilamino)metil)stiril)- 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-indazol-6-il)metilen)-5-metoksiindoiin-2-on (19 mg, 0,033 mmol) je tretiran boron trifluorid eteratom, posle čega je usletilo tretiranje 2 N HCI (voda / EtOH) treatman, Rastvaraći su uklonjeni in vacuo korišćenjem dodatnog EtOH za azeotropsko uklanjanje vode. Ostatak je rastvoren u MeOH / EtOAc i filtriran da se ukloni čvrsta supstanca, zatim je rastvarač isparavn invacuo.Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova (E izomer, prva frakcija eluacije. 94% putem HPLC) kao narandžaste čvrste supstance (11 mg, 60%,).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 4.34 (s. 2 H) 3.63 (s, 3 H), 2.89 (s, 6 H); MS ESI 451.2 [M + H]+ izračunato za [C28H26N402+ H]<+>451.22. Druga eluaciona frakcija je bila 2 izomer (5 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8.89 (s, 1 H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=9.01,3 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d. J=8.4 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.89 (s. 6 H); MS ESI 451.2 [M + HJ<+>, izračunato za [C28H26N4O2+Hj<+>451.22.

Sinteza 1-( 2- metoksietil) indolin- 2- ona

[0110]

[0111]U rastvor isatina (2,94 g, 20 mmol) u DMF (40 mL) na 0 °C je dodat 60% NaH (1,00 g, 25 mmol) u porcijama. Posle dodavanja, dobijena mešavina je mešana tokom 15 min na 0 °C i 1-bromo-2-metoksietan (2,35 mL, 25 mmol) je dodat ukapavanjem tokom 2 min. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 min na 0 °C, zagrejana na sobnoj temperaturi (rt) i mešana O/N. Reakcija je zatim ohlađena na 0 °C ugašena zasić. NH4CI, ledom, H2O, ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 2), osušena iznad Na2S04i koncentrovana da se dobije tamno narandžasto crvena tečnost koja je ponovo rastvorena u DMSO (10 mL). N2H4-xH20 (2 mL) je dodat ukapavanjem tokom 7 min. Posle dodavanja, reakciona mešavina je mešana tokom 5 min na sobnoj temperaturi, zatim 2 sata na 140 °C (temp. ulja ) pre hlađenja na sobnu temperaturu (rt).. Dodat je led/H20 (20 mL), a posle toga 6 M HCI (7 mL, 42 mmol) i dobijena mešavina je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi (rt). Dodat je dodatni led/H20 (40 mL) i ta mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Sirovi proizvod je prečišćen svetlećom hromatografijom (gradijent: EtOAc/heks 0 do 40%) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao narandžasta tečnost (2,32 g, 61% tokom 2 koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.26-7.20 (m, 2H), 7.03 (d. J = 8.0 Hz. 1H), 6,98 (1. J = 7,4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 3.55 (s. 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz. 2H), 3.22 (s. 3H) MS ESI 191.8 [M + H]+ izračunato za [C11H13NO2+H]<+>192.1

Sinteza 2-( 2- oksoindolin- 1- il) acetamida

[0112]

[0113]U mešavinu isatina (5,0 g, 35 mmol), K2CO3(5,5 g, 40 mmol) i htoroacetamida (3,74 g, 40 mmol) u 100 mL laboratorijske posude je dodato DMF (25 mL). Dobijena mešavina je zagrejana a 90 °C (temp, ulja) tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, sipana je na led/H20 (200 mL) i dobijeni talog je prikupljen sukcionom filtracijom da se dobije 2-(2,3- dioksoindolin-1-il)acetamid (4,32 g) posle sušenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.72 (s, 1H). 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7 2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2H).

[0114]Gornji 2-(2,3-dioksoindolin-1-il)acetamid (4,32 g) je ponovo rastvoren u DMSO (20 mL) i N2H4-xH20 (2,5 mL) je dodat ukapavanjem tokom 10 min. Posle dodavanja, mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 min na sobnoj temperaturi, zatim 2 sata na 140 °C pre hlađenja na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena ledom (20 mL) i 6 M HCI (8 mL), zatim je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Sukciona filtracija je dala sirovo jedinjenje prema naslovu (2,92 g) kao svetložutu čvrstu supstancu Proizvod je držan u suspenziji u EtOAc (120 mL) i H2O (60 mL) je dodat, posle čega je usledio 2 M HCI (30 mL). Mešavina je odvojena i sukciona filtracija vodenog sloja je dala kao prinos jedinjenje prema naslovu kao svetlobež čvrstu supstancu (1,78 g, 27% tokom 2 koraka) posle sušenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- de) 8 7.59 (s, 1H, NH), 7.28-7.08 (m, 4H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d,

J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.56 (s, 2H); MS ESI 191.0 [M + H]<+>, izračunato za [C10H10N2O2<+>H]<+>

191.1; MS ESI 174.0 [M - NH2P, izračunato za [C10H10N2O2-NH2]<+>174.1; MS ESI 146.0 [M -

CONH2]<+>, izračunato za [C10H10N2O2- CONH2]+ 146.1.

Sinteza ( 1R*, 2S*)- 2-( 3- vinil- 1H- indazol- 6- il) spirorciklopropan- 1, 3'- indoltn]- 2'- ona

[0115]

[0116]U mešavinu (1 R*,2S*)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)-spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (802 mg, 2 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (462 mg, 3 mmol) u 20-mL bočicu za mikrotalasno zagrevanje je dodat PhCH3/EtOH (8 mL/4 mL), posle čega je usledio 1 M Na2C03(3 mL, 3 mmol) i Ph(PPh3)4(46 mg, 0,04 mmol, 2 mol%) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je prečišćena argonom, zatim je mikrotalasno zagrevana 3 sata na 120 °C. Posle tretmana vodom, rastvor je ekstrahovan sa EtOAc i prečišćen svetlećom hromatografijom (Hex/EtOAc 1:1) da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta pena (512 mg) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10-6.88 (m, 5H), 6.54 (t. J = 7.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 3.46 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H); MS ESI 302.0 [M + H]<+>, izračunato za [C19H15N3O + H]<+>302.1.

Sinteza ( 1 R*, 2S*)- 5'- metoksi- 2-( 3- vinil- 1 H- indazol- 6- iDspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- ona

[0117]

[0118]U mešavinu (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (1.00 g, 2,32 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (500 mg, 3,25 mmol) u 20 mL bočicu za mikrotalasno zagrevanje je dodat PhCH3/EtOH (7 mL/3.5 mL), posle čega je usledilo 1 M Na2C03(3 mL, 3 mmol). Posle mešanja tokom 1 min na sobnoj temperaturi, Ph(PPh3)4(50 mg, 0,043 mmol, 1,9 mol%) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je prečišćena argonom, i mikrotalasno zagrevana tokom 3 sata na 120 °C. Ova reakcija je ponovljena dvaput na istoj skali i dobijene mešavine su kombinovane. Tretman vodom je dao sirovo jedinjenje prema naslovu kao tamno narandžastu čvrstu supstancu/penu (3,10 g) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Uzorak čistog jedinjenja je moguće dobiti svetlećom hromatografijom (Hekx/EtOAc 1:1).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 18.2 Hz, J = 11.4 Hz, 1H preklapanje sa d, J = 6.8 Hz, 1 H; ukupno 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H, delimično preklapanje sa MeOH ostatkom), 3.26 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 7.8 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 9.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); MS ESI 332.0 [M + H]<+>, izračunato za [C20H17N3O2<+>H]<+>332.1.

Sinteza ( 1R\ 2S*)- 5'- etil- 2-( 3- iodo- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2 - ona

[0119]

[0120]Jedinjenje prema naslovu, kao jedan diastereomer. (710 g, 33% tokom 2 koraka, triturisano iz heks/MeOH) je dobijeno kao svetio narandžasta čvrsta supstanca iz 5-etilindolin-2-ona (885 mg, 5,5 mmol) i 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehida (1,36 g, 5 mmol) korišćenjem postupka za pripremu (1R<*>,2S<*>)-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1.3'-indolin]-2'-ona.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 13.44 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.44 (s. 1H). 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz. 1 H). 6.80 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5 76 (s, 1H), 3.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 8 0 Hz, J = 4 8 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H); MS ESI 430.0 [M+ H]<+>, izračunata za [Ci9Hie!N30 + H]<+>430.0.

Sinteza ( 1 R*, 2S*)- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- in- 5'- metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- ona

[0121]

[0122]Sirovo jedinjenje iz naslova (2,06 g, 99% preko 2 koraka) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca od 5-metilindolin-2- ona (772 mg, 5,25 mmol) i 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehid (1,36 g, 5 mmol) korišćenje postupka za pripremu (1R<*>,2S<*>)-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on. NMR je označio 6:1 mešavinu jedinjenja iz naslova i manji diasteromer.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513.43 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1 H), 3.18 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.30-2.20 (m 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85 (s, 3H); MS ESI 416.1 [M + H]<+>, izračunato za [C18H14IN3O<+>

H]+ 416.0.

Sinteza 2-(( 1 R*. 2S*)- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il)- 2'- oksospiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 1 '- iDacetamid

[0123]

[0124]U mešavinu 2-(2-oksoindolin-1-il)acetamid (380 mg, 2 mmol) i 3-jodo-1 H-indazol-6-karbaldehida (544 mg, 2 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat piperidin (0 04 mL) Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana na 75 "C (temp. ulja) tokom 90 min. Posle hlađenja do sobne temperature, dobijeni talog je prikupljen sukcionom filtracijom da se dobije žuta čvrsta supstanca (850 mg).

[0125]U mešavinu trimetilsulfoksonijum jodida (880 mg, 4 mmol) i 60% NaH (486 mg, 12 mmol) u 100 mL laboratorijske posude je dodato DMF (5 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 min na sobnoj temperaturi, pre nego što je suspenzija gornje žute čvrste supstance (850 mg) u DMF (20 mL) dodata preko pipete. Posle dodavanja, pink mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, i ohlađena na 0 °C. Reakcija je ugašena sa ledom/H20, zasić. NH4CI (15 mL), posle čega je usledio led/H20 u ukupnoj zapremini 100 mL. Posle mešanja tokom 2 minuta na sobnoj temperaturi, dobijeni talog je prikupljen sukcionom filtracijom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova kao pink čvrsta supstanca (805 mg, 88% tokom 2 koraka) posle sušenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.50 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H, NH), 7.49 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.03 ppm), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.06 ppm), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 18.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H); MS ESI 459.1 [M + H]<+>, izračunato za [C19H15IN4O2+ H]<+>459.0.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il)- 1 '-( 2- metoksietil) spiro [ ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- ona

[0126]

[0127]Sirovo jedinjenje iz naslova (750 mg, 82% preko 2 koraka) je dobijeno kao svetio bež čvrsta supstanca iz 1-metoksietil)indolin-2-ona (382 mg, 2mmol) i 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehida (544 mg, 2 mmol) korišćenje postupka za pripremu (1R<*>,2S<*>)-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3-indolin]-2'-ona. NMR je označio 6:1 mešavinu jedinjenja iz naslova i manji diasteromer.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 13.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 6.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H and t, J = 8.6 Hz, 1H preklapanje; ukupno 4H), 2.37 (t. J = 6.1 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 9.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H); MS ESI 460.1 [M + H]<+>, izračunato za [C20H18IN3O2+ H]<+>460.0.

Sinteza ( E)- N, N- dimetil- 1-( 4-( 2-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenil) metanannina

[0128]

[0129]Glacijalna sirćetna kiselina (3 kapi) je dodata u mešavinu 4-etinilbenzaldehid {250,7 mg, 1,93 mmol), dimetilamina (2M u THF, 1,5 mL, 3,0 mmol) i NaBH(OAc)3{617 mg, 2,91 mmol) u DCE (6,5 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenom vodenom NaHC03( -40 mL). Proizvod je ekstrahovan u CH2CI2(100 mL, zatim 2 x 50 mL), i kombinovani organski sloj je opran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen (Na2S04) i isparavanin vacuo.Prečišćavanje na Biotage Isolera (silicijum, 0-3% 2M NH3- metanolu / CH2CI2) je dao 1-{4-etinilfenil)-N,N-dimetilmetanamin (280,1 mg, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) ft 7.46 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.24 (s, 6H).

[0130]4,4,5,5-Tetrameti!-1,3,2-dioksaborolan (1,20 mL, 8,23 mmol) je dodat u argonom prečišćen rastvor 1-(4- etinilfenil)-N,N-dimetilmetanamina (262 mg, 1,65 mmol) i HRuCI(CO)(PPh3)3(104,1 mg, 0,11 mmol) u toluenu (9,0 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana 50 °C tokom 12 sata. Proizvod je ekstrahovan u Et20 (250 mL), i organski sloj je opran sekvencijalno vodom (3x 20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušen (Na2S04) i isparavanin vacuo.Prečišćavanje hromatografijom u koloni (silicijumski gel, 50-100% CH2CI2u Et20) je dalo {E)-N,N-dimetil- 1-(4-(2-{4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamin (402 mg, sadrži 20% pinakol nečistoće putem<1>H NMR, 68% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.46 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.16 (d,

1H), 3.42 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 288.0 [M + H]<+>, izračunato za [C17H26BNO2+

H]<+>288.2.

Sinteza (( E)- 1-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzil) pirolidina

[0131]

[0132]Glacijalna sirćetna kiselina (0,2 mL) je dodata u mešavinu 4-etinilbenzaidehida (1 g, 7,5 mmol), pirolidina (1,2 mL, 15 mmol) i NaBH(OAc)3(2,5 g, 11,5 mmol) u DCE (35 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenom vodenom NaHC03(50 mL). Proizvod je ekstrahovan u CH2CI2(2 x 100 mL, zatim 2 x 100 mL), i kombinovani organski sloj je opran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen (MgS04) i isparavanin vacuoda bi dao 1-(4-etinilfenil)pirolidin u kvantitativnom prinosu.<1>H NMR (CDCI3) 5: 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (s. 1H), 2.51 (bs, 4H), 1.80 (bs, 4H)

[0133]U rastvor 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioksaborolana (1,9 g, 15 mmol) u toluenu {20 mL) je dodat 1-(4- etinilfenil)pirolidin (1 g, 5 mmol) i HRuCI(CO)(PPh3)3(120 mg, 0,11 mmol) pod argonom. Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana 50<C>C tokom 4 sata. Proizvod je ekstrahovan u EtOAc (250 mL), i organski sloj je opran sekvencijalno vodom (3x 20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušen (MgS04) i isparavanin vacuo.Prečišćavanje hromatografijom u koloni (silicijumski gel, 0-20% MeOH/EtOAc) je dalo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 77%)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.15 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (bs, 4H), 1.79 (bs, 4H), 1.32 (s, 12H).

Sinteza ( E')- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzil) morfolina

[0134]

[0135]Jedinjenje prema naslovu (4,35 g, 71%) je dobijeno kao bela do žuta čvrsta supstanca iz 4-(4-bromobenzil)morfolina (4,18 g, 16,3 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (3 mL, 17.7 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51A (PhCH3= 30 mL, 1 mol%

Pd(<pt>Bu3)2, 80 °C, 1 sat).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.47-2.42 (m. 4H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 330.1 [M + H]<+>, izračunato za [C19H28BNO3+ H]<+>330.2.

Sinteza fE)- 4-( 2-( 4. 4. 5. 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzaldehida

[0136]

[0137]Jedinjenje prema naslovu (498 mg, 71%) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz 4-bromobenzaldehida (500 mg, 2,71 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51A (PhCH3= 8 mL, 2 mol%

Pd(P<t>Bu3)2, 80 °C, O/N).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 10.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H); MS ESI 258.9 [M + H]<+>, izračunato za [C15H19BO3<+>H]<+>259.1.

Sinteza ( E')- 4-( 3-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- i0vinil) benzir) morfoiina

[0138]

[0139]U mešavinu 3-etinilbenzaldehida (650 mg, 5 mmol) i morfoiina (0,87 mL, 10 mmol) u DCE (15 mL) je dodato NaBH(OAc)3(1,325 g, 6,25 mmol), posle čega je usledilo AcOH (0,2 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Posle tretmana vodom je usledila ekstrakcija sa EtOAc je dala sirovo 4-(3-etinilbenzil)morfolin (0.98 g) kao svetio braon ulje. Jedinjenje prema naslovu (1,75 g, kvantitativni prinos preko 2 koraka) je dobijen kao svetio braon ulje korišćenjem postupka (PhCH3= 12 mL, 1 mol% HRuCI(CO)(PPh3)3, 50 °C. 2 sata) za preparat iz Primera A42A.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)8 7.47 (s, 1H):7.46-7.37 (m, 2H), 7 35-7.27 (m, 2H), 6.19 (d, J = 18.4 Hz,

1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 330.1 [M + H]<+>. izračunato za [C19H28BNO3+ H]<+>330.2.

Sinteza ( E)- N, N- dimetil- 1-( 3-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenil) metanamina

[0140]

[0141]Jedinjenje iz naslova (1,36 g, kvantitativni prinos tokom 2 koraka) je dobijeno kao žuto ulje iz 3-etinilbenzaldehida (520 mg, 4 mmol) i Me2NH (2 M u THF, 3 mL, 6 mol) korišćenjem postupka (PhCH3= 12 mL, 2 mol% HRu- CI(CO)(PPh3)3, 50 °C, 2 sata) za pripremu (E)-4-(3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil) morfoiina.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.47 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.19 (d, J = 18.4 Hz. 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.53-2.43 (m, 4H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 288.1 [M + H]<+>, izračunato za [C17H26BNO2+ H)<+>288,2.

Sinteza ( E)- 1-( 4-( 2-( 4, 4. 5. 5- tetrametil- 1. 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenil) piperazina

[0142]

[0143]Jedinjenje prema naslovu (267 mg, 68%) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz 4-bromofeniljpiperazina (653 mg, 2,71 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3.2-dioksaborolan (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51A (PhCH-3 = 12 mL, 2 mol%

Pd(P<t>Bu3)2, 80 "C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) S 7 41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 18.8 Hz. 1H), 3.17-3.11 (m. 4H), 2.90-2.84 (m, 4H). 1.22 (s, 12H); MS ESI 315.0 [M + H]<+>, izračunato za [C18H27BN2O2+ H]<+>315.2.

Sinteza Cis- 2. 6- dimetil- 4- f4-( fE)- 2-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzil) morfolina

[0144]

[0145]Jedinjenje prema naslovu (2,52 g, 71 %) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz 4-(4-bromobenzil)-cis-2,6-dimetilmorfolina (2,82 g, 10 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (1,85 mL, 11 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51A (PhCH3= 25 mL, 1

mol% Pd(P<l>Bu3)2, 80 °C, 2 h).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.70 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS ESI 358.2 [M + H]+, izračunato za [C21H32BNO3+ H]<+>358.2.

Sinteza ( E)- 1- metil- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenil) piperazina

[0146]

[0147]Jedinjenje iz naslova (674 mg, 76%) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz 1-(4-bromofenil)-4-metilpiperazina (691 mg, 2,71 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za prirpemu iz Primera A51A (PhCH3= 10 mL, 2

mol% Pd(P<l>Bu3)2, 80 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.99 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 3.26-3.33 (m, 4H), 2.65-2.59 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS ESI 329.1 [M + H]<+>, izračunato za [C19H29BN2O2+ H]<+>329.2.

Sinteza fE)- 1- etil- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1. 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) feniDpiperazina

[0148]

[0149]Jedinjenje iz naslova (601 mg, 65%) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz 1-(4-bromofenil)-4-etilpiperazina (729 mg, 2,71 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za prirpemu iz Primera A51A (PhCH3= 12 mL, 2

mol% Pd(<pt>Bu3)2, 80 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS ESI 343.1 [M + H]<+>, izračunato za [C20H31BN2O2<+>H]<+>343.2.

Sinteza ( E)- 1- izopropil- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) feniDpiperazina

[0150]

[0151]Jedinjenje prema naslovu (504 mg, 52%) je dobijeno kao svetio narandžasta čvrsta supstanca iz 1-{4-jodofeniI)-4-izopropilpiperazina (894 mg, 2,71 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51A (PhCH3= 10 mL, 2 mol% Pd(P<t>Bu3)2, 80 °C, O/N).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.76-2.66 (m, 5H), 1.32 (s, 12 H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS ESI 357.2 [M + H]<+>, izračunato za [C21H33BN2O2 + H]+ 357.3.

Sinteza ( E)- 4-( 2-( 4, 4, 5. 5- tetrametil- 1, 3. 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenoksi) etiPrnorfolina

[0152]

[0153]Jedinjenje prema naslovu (902 g, 72%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz 4-(4-bromofenoksi)etil)morfolina (1 g, 3,50 mmol) i 4.4,5,5-tetrametil-2-vinil-l ,3,2-dioksaborolana (0.6 mL. 3,58 mmol, 1,02 ekv.) korišćenjem za preparat iz Primera A51A (PhCH3- 12 mL. 2 mol% Pd(P<t>Bu3)2, 80 °C, O/N).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.28 (d. J = 8 0 Hz, 2H). 7.22 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H). 3.60-3.50 (m, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.15 (s, 12 H); MS ESI 360.2 [M + H]<+>. izračunato za [C20H30BNO4+ H]<+>360.2.

Sinteza ( E)- 2- fluoro- 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1. 3, 2- diolsaborolan- 2- il) vinil) benzaldehida

[0154]

[0155]Jedinjenje iz naslova (610 mg, 55%) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz 4-bromo-2-fluorobenzaldehida (812 mg, 4 mmol) i 4,4,5,5-tetrametii-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,8 mL, 4,8 mmol, 1,1 ekv.) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51A (PhCH3= 10 mL, 1 mol%

Pd(<pt>Bu3)2, 80 °C, 1,5 sata).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3)610.34 (s, 1H), 7 85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.35 ppm), 7.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.36 ppm), 7.26 (d, J = 11.2 Hz,1H, delimično preklapanje sa CDCI3ostatkom), 6.32 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H).

Sinteza ( E)- 4-( 2- fluoro- 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrarrtetil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- iQvinil) benzi<p>morfolina

[0156]

[0157]U mešavinu (E)-2-fluoro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzaldehida (0,61 g, 2,2 mmol) i morfoiina (0,3 mL) u DCE (20 mL) je dodat NaBH(OAc)3(636 mg, 3 mmol), posle čega je usledio AcOH (0,5 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim NaHC03(10 mL), H2O (10 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Rastvarači su uklonjeni in vacuo da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta supstanca (0,72 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.14 (s, 12H); MS ESI 348.2 [M + H]+, izračunato za [C19H27BFNO3 + H]+ 348.2.

Sinteza Cis- 2, 6- dimetll- 1-( 4-(( E)- 2-( 4, 4, 5,5-telrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)

vinil) benzil) piperidina

[0158]

[0159]Jedinjenje prema naslovu (0,45 g, 55%) je dobijeno kao svetio žuto ulje iz 4-{4-bromobenzil)-cis-2,6-dimetil-piperidina {0,60 g, 2,13 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,44 mL, 2,6 mmol) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51A (PhCH3= 10 mL. 2,5 mo!% Pd(P<t>Bu3)2, 80

°C, 75 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.40 ppm), 7.40 (d, J = 18.8 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.43 ppm i 7.36 ppm), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.40 ppm), 6.14 (d, J = 18.4 Hz. 1H), 3.78 (s, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.40-1.28 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H), MS ESI 356.2 [M + H]<+>, izračunato za [C22H34BNO7+H]<+>356.3.

Sinteza N- benzil- oksindola

[0160]

[0161]Pripremljan prema postupku datom u literaturi (C. Martin and E. M. Carreira,J, Am. Chem. Soc,2005,127, 11505-11515).Mešani rastvor isatina (10,0 g, 68 mmol) u suvom DMF (125 mL) je ohlađen u ledenoj kupki pre dodavanja natrijum hidrida (60 wt% u mineralnom ulju, 2,86 g, 71,5 mmol) u 10 delovima, narandžasti rastvor je brzo pretvoren u ljubičasti. Kada nije primećena nikakva evolucija gasa, benzil bromid (13,4 g, 78,0 mmol) je dodat špricom. Promena boje nazad u narandžastu je primećena u roku od 20 min. Voda (300 mL) je dodata uz mešanje, i dobijeni narandžasto crveni talog je prikupljen filtracijom i opran vodom i sa malo hladnog etanola. Čvrsta supstanca je rekristalizovala iz kipućeg etanola (300 mL) da se dobije N-benzilisatin (13,7 g, 85%) kao duge, crvene iglice.

[0162]N-benzilisatin (13,0 g, 55 mmol) je mešan sa hidrazin hidratom (60 mL) i postavljen u uljnu kupku. Ova mešavina je zagrejana u fazama do 125 °C, postavši prvo zeleni mulj, zatim žuti sa ugrušcima lepljive čvrste supstance. Posle ukupno 5 sati na 125 °C, mešavina je ohlađena i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski delovi su oprani dvaput sa 1,0 M akv. H2SO4, i jednom svaki sa poluzasićenim slanim rastvorom zatim slanim rastvorom, osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan da se dobije svetio žuta čvrsta supstanca. Ponovno taloženje iz etra/pentana je dalo jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (9,6 g, 75%). Podaci spektra odgovaraju vrednostima u literaturi (C. Martin and E. M Carreira,J Am Chem Soc .2005.127.11505-11515).

Sinteza 1 - benzil- 5- fluoroindolin- 2- ona

[0163]

[0164]Na način sličan postupku iz N-benzilisatin, 5-ftuoroisatin (10,0 g, 60,5 mmol) dat je prinos 5-fluoro-N- benzilisatina kao narandžasti crveni prah (14,5g, 93%) Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.33-7.21 (m, 5H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz,

1H), 6.84 (t, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.89 (s, 2H); MS ESI 255.9 [M + H]+ izračunato za [CT5H10FNO2+ H]<+>255.07.

[0165]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan postupku iz N-benzil-oksindola korišćenjem 5-fluoro-N- benzilisatin (14,5 g, 56,8 mmol). Trituracija korišćenjem Et20 : heksana je dala kao prinos jedinjenje iz naslova kao svetio žutu čvrstu supstancu (10,3 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.30-7.26 (m, 5H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.63 (s, 2H); MS ESI 241.9 [M + H]<+>, izračunato za [C15H10FNO2+ H]<+>241.09.

Sinteza 1- benzil- 5- metilindolin- 2- ona

[0166]

[0167]U mešavinu 5-metilisatin (8,05 g, 50 mmol) i K2CO3(8,16 g, 60 mmol) u DMF (100 mL) je dodat BnBr (6,5 mL, 55 mmol) ukapavanjem tokom 2 min. Posle dodavanja, mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana u uljnoj kupki na 75 °C tokom 1,5 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je sipana u led/hladnu vodu (250 mL), isprana sa H2O (50 mL) i mešana taokom 5 min. Taloži dobijeni kao rezultat su prikupljeni sukcionom filtracijom i vazduh je osušen da se dobije 1-benzil-5-metilisatin kao tamno crvena čvrsta supstanca. MS ESI 252.0 [M + H]<+>, izračunato za [C16H13NO2 + HP 252.1.

[0168]1 -benzil-5-metilisatin je suspendovan u DMSO (100 mL) i ohlađen na 0 °C. Hidrazin hidrat (5 mL) je bio dodat ukapavanjem tokom 5 min. Posle dodavanja, dobijeni bistar crveni rastvor je zagrejan na 120 °C tokom 2 sata zatim 140 °C tokom 5 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, sipan je u 1L Erlenmever laboratorijsku bocu, ispran sa H2O (50 mL) i led je dodat sve dok ukupna zapremina nije bila oko 300 mL. 2 M HCI (50 mL) je dodat i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 2, zatim 100 mL), i organski sloj je osušen (Na2S04). Posle uklanjanja rastvarača je usledilo sušenje pod visokim vakuumom tokom 2 dana što je dalo jedinjenje iz naslova kao tamono crvenu čvrstu supstancu (12,53 g, kvantitativan prinos tokom 2 koraka, je sadržao neki DMSO ostatak)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.35-7.29 (m, 5H), 7 09 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7 6 Hz. 1H), 6 61 (d, J = 8 0 Hz 1H). 4 91 (s, 2H),

3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); MS ESI 238.0 [M + H]<+>, izračunato za [C16H15NO + H]<+>238 1

Sinteza 1- benzil- 5- metoksiindolin- 2- ona

[0169]

[0170]Mešani rastvor 5-metoksiisatina (5,0 g, 28 mmol) u suvom DMF (40 mL) je ohlađen u ledenoj kupki pre dodavanja natrijum hidrida (60 wt% u mineralnom ulju, 1,7 g, 42 mmol) lagano, tamno crveni rastvor se brzo pretvorio u crni. Posle mešanja tokom još 20 min, BnBr (3,7 mL, 31 mmol) je dodat u reakcionu mešavinu špricem i dobijena mešavina je mešana tokom 1 sat. Voda (150 mL) je dodata uz mešanje, i dobijeni tamno crveni talog je prikupljen filtracijom i opran vodom da se dobije 1-benzil-5-metoksindolin-2,3-dion kao tamno crvena čvrsta supstanca (6,1 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.39-7.31 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H),

3.79 (s,3H). MS ESI 268.1 [M + H]<+>, izračunato za [C16H13NO3<+>H]<+>268.09.

[0171]Rastvor 1-benzil-5-metoksiindolin-2,3-diona (6,1 g. 23 mmol) i hidrazin hidrata (50-60% stepeni 2,9 mL,oko. 2ekv) u DMSO (15 mL) se zagreva do 140 °C u uljnoj kupki. Posle 3 sata, mešavina je ohlađena, razblažena vodom i EtOAc, slojevi su odvojeni i vodom ekstrahovani sa EtOAc tri puta (30 mL). Kombinovan organski delovi su oprani sa 2M H2SO4, slanim rastvorom, i osušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod kao viskozno braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromtografijom na silicijumskom gelu (20-50% EtOAc u heksanu) da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje (5,0 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.34-7.23 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). MS ESI 254.0 [M + H]<+>, izračunato za [C16Hi5N02+ H]+ 254.1.

Sinteza N1- benzil- 6- vinil- 1 H- indazola

[0172] Postupak 1: Mešavina N1-benzil-6-bromo-1 H-indazola-(10,2 g, 35,5 mmol) i NAoh (4,3 G 107 mmol) u THF/voda (9:1, 350 mL)je isprana azotom). U odvojenoj laboratorijskoj posudi, Pd(OAc)2(0 16 g, 0.7 mmol, 2 mol%) i PPh3(0,37 g, 1,4 mmol, 4 mol%) su mešani zajedno u azotom prečišećnom suvom THF (35 mL) tokom 10 min, formirajući crveni rastvor sa nešto suspendovanih čvrstih supstanci. Pinakol estar vinilboronske kiseline (7,5 mL, 44,4 mmol) i rastvor katalizatora su dodati u reakcionu mešavinu, i dobijeni rastvor je ispran još jednom azotom. Mešavina je zagrejana u uljnoj kupki postavljenoj na 65 °C; TLC je označio potrošnju početnog materijala u roku od 7 sati Mešavina je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se ukoni veći deo THF, zatim je razblažena vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL) i EtOAc (250 mL). Ovi slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski delovi su oprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovam (na 70 °C/20 mbar) da se dobije sirovi proizvod, Ovaj proizvod je hromatografiran na silicijumu korišćenjem 10-20% EtOAc u cikloheksanu da se dobije jedinjenje iz naslova (7,5 g, 90%) kao žuto ulje koje očvrsne dok stoji.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3)67 98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 5H), 7.18 - 7.13 (m, J = 7.0 Hz, , 2H), 6.75 (dd, J = 17 6. 10.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.26 (d, J = 10.9 Hz, 1H). MS (ES+): 235 ([M+H]+); izračunato za [C16H14N2+ H]<+>235.1.

Postupak 2: za korišćenje 4,4,6-trimetil-2-vinil-1,3,2-dioksaborinana: Mešavina N1-benzil-6-bromo-1H-indazola (1,44 g, 5,0 mmol) i NaOH (0,4 g, 10,0 mmol) u THF/vodi (5:1, 15 mL) je oprana azotom. U odvojenoj laboratorijskoj posudi, Pd(OAc)2(11 mg, 0.05 mmol, 1 mol%) i PPh3(26 mg. 0.1 mmol, 2 mol%) su mešani zajedno u azotom prečišćenom THF (2,5 mL) tokom 10 min, formirajući crveni rastvor sa nešto suspendovanih čvrstih supstanci Korišćeni THF je bio HPLC stepeni i bez mhibitora, dejstvo nižih stepeni ili stabilizovanog THF nije poznato. 4,4,6-trimetil-2-vini!-1,3,2- dioksaborinan (1,12 mL, 6,5 mmol) i rastvor katalizatora su dodati u reakcionu mešavinu, i dobijeni rastvor je opran još jednom sa azotom. Mešavina je zagrejana u uljnoj kupki postavljenoj na 65 °C; zagrevanje je nastavljeno tokom 24 sata ali je reakcija verovatno potpuna u manje od 8 sati. Sirova mešavina je zatim kombinovana sa drugom, paralelnom reakcijom iste skale pri čemu se koristi viši rastvor. Mešavina je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se ukloni veći deo THF, zatim je razblažena vodom, slanim rastvorom i cikloheksanom. Slojevi su odvojeni i vodena faza ekstrahovana sa dodatnim cikloheksanom sve dok TLC nije označio da je ekstrahovan željeni proizvod (3-4 ekstrakta). Kombinovani organski delovi su oprani sa slanim rastvorom, i osušeni iznad Na2S04, i zatim su provučeni kroz 1 cm then passed through a 1 cm podloge od silicijuma da se ukloni osnovni materijal. Svaki proizvod preostaje na silicijumu je bio eluiran korišćenjem 10% EtOAc u cikloheksanu (Rf. 0,15 u ovom eluentu). Kombinovani eluat je koncentrovan da se dobije jedinjenje prema naslovu (2,05 g, 88%) kao žuto ulje koje očvrsne pri stajanju i dovoljne je čistoće da se koristi u naknadnim reakcijama.

Postupak 3: N1-benzil-6-bromo-1 H-indazol (polovina sirovog materijala je dobijena u postupku 3 iznad) je prerađen u dve šarže na sledeći način: mešavina sirovog Nl-benzil-6-bromo-1H-indazola (153 g, koja sadrži maksimalno 0,5 mol podrazumeva 100% prinosa za benzilaciju/postizanje ravnoteže) I NaOH (40 g, 1,0 mol) u THF/vodi (5:1, 1,5 L; HPLC stepeni bez inhibitora THF) je prečišćen azotom. U odvojenoj laboratorijskoj posudi, Pd(OAc)2(1.13 g. 5,0 mmol, 1 mol%) i PPh3(2,6 g. 10,0 mmol, 2 mol%) su mešani zajedno u azotom prečiišćenom THF (250 mL) tokom 10 min. formirajući crveni rastvor sa nešto suspendovanih čvrstih supstanci. 4,4.6-trimetil-2-vinil-1,3,2-dioksaborinan (112 mL, 0,65 mol) i rastvor katalizatora su dodati u reakcionu mešavinu, i rastvor dobijen kao rezultat je prečišćen još jednom sa azotom. Mešavina je zagrejana tokom noći u uljnoj kupki postavljenoj na 60 °C.<1>H NMR uzorka uz indikaciju da je nešto početnog materijala preostalo, i da bi se podstakao završetak reakcije dodat je dodatni vinil donator (30 mL). Obe šarže mešavine su kombinovane i mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se ukloni većina THF, zatim je razblažena vodom, slanim rastvorom i cikloheksanom. Slojevi su odvojeni i vodena faza ekstrahovana sa dodatnim cikloheksanom sve dok TLC nije označio da je ekstrahovano sve od željenog proizvoda (ukupno 3,5 L cikloheksana). Kombinovani organski delovi su oprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgS04, i zatim su prošli kroz 2 cm podloge od silicijuma da se ukloni osnovni materijal. Svaki proizvod preostaje na silicijumu je bio eluiran korišćenjem 10% EtOAc u cikloheksanu (Rf. 0,15 u ovom eluentu) Kombinovani eluat je koncentrovan da se dobije 309 g sirovog ulja koje obuhvata jedinjenje iz naslova, malo diola izvedenog iz donatora vinila, i izvestan broj nečistoća koje sadrže benzil.

Postupak 4: Dalja reakcija je izvedena korišćenjem destilovanog N1-benzil-6-bromo-1H-mdazola (64,3 g, 0,144 mola) što je dalo potpunu konverziju bez potrebe za dodatnim delom donora vinila, i dalo je polusirov N1-benzil-6-vinil-1H- indazol (55,5 g, kvantitativno) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja dole.

Sinteza ( S)- 1(- N1- benzil- 1 H- indazol- 6- il)- etan- 1, 2- diola

[0173] Postupak 1: K3Fe(CN)e (16,7 g, 51,0 mmol), K2CO3(7,05 g, 51,0 mmol), (DHQ)2PHAL (0,13 g, 0,17 mmol, 1 mol%) i K2OSO4.2H2O (12,8 mg, 0,034 mmol, 0,2 mol%) su postavljeni u laboratorijsku posudu okruglog dna. Mešavina<*>BuOH i vode (1:1, 160 mL) je dodata, i formirana je bistra, dvofazna mešavina uz mešanje. Ova mešavina je ohlađena u ledenoj kupki, što je kao rezultat dalo delimično taloženje, pre dodavanja praškastog N1-benzil-6-vinil-1H-indazola (4,0 g, 17,1 mmol). Dobijena mešavina je energično mešana u ledenoj kupki tokom 5 sati, u toj tački nikakva druga Čvrsta supstanca nije bila vidljiva i TLC je označio potrošnju početnog materijala. Reakcija je ugašena dodavanjem natrijum metabisulfita (40 g), što je kao rezultat dalo penušanje (šumeće) prouzrokujući prelivanje reakcione mešavine u ledenu kupku. Preostali materijal je dodat u ledenu kupku i dobijena mešavina (koja je sadržala približno 1 L vode i leda) je mešana tokom noći, uz lagano zagrevanje. Celit i CH2CI2

(200 mL) su dodati, mešavina je detaljno mešana i zatim filtrirana. Čvrste supstance su oprane detaljno sa još CH2CI2(2 x 50 mL). Odvojen je dvofazni filtrat, i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI3(4 x 50 mL). Kombinovani organski delovi su oprani slanim rastvorom, i osušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je uzet u EtOAc i filtriran kroz silicijumsku podlogu (1 cm dubine x 8 cm prečnika), eluiran sa još EtOAc, da se ukloni osnovni materijal. Eluat je koncentrovan i skinut sa toluenom da se uklone tragovi<l>BuOH. Najzad, ostatak je rekristalizovan iz vrućeg toluena (10 mL/g) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao bele iglice (3,87 g, 84%, 98,8%ee) sa glavnim (S) enantiomerom eluiranim tokom 16,8 min (Daicel Chiralpak IB (250 x4,6 mm); izokratski 10% EtOH u

n-heptanu; 1 mL/min; na temperaturi okoline (oko. 22 °C); Detekcija: 254, 230, 210 nm); Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (R) enantiomera je bilo 14,8 min korišćenjem ovog postupka i N1-benzil-6-vinil-1 H-indazol je eluiran na 5,4 min.<1>H NMR i podaci masenog spekta su bili identični sa racemijskog 1-(1-benzil-1H-indazol-6-il)-etan-1,2-diola dobijenog gore u tekstu. Optička rotacija: [a]<22>o = 13° (c 1,018, MeOH).

Postupak 2: Polusirov N1-benzil-6-vinil-1 H-indazol (Postupak 4 iznad, 55,5 g) je dehidroksilizovan na sličan način da, posle rekristalizacije omogući dobijanje 2 prinosa u obliku čvrste supstance, čistog (S)-1-(N1-benzil-1H-indazol-6-il)-etan- 1,2-diol (38 g, kvantitativno).

Postu<p>ak 3:_K3Fe(CN)6(0,98 kg, 3 mol), K2CO3(0,55 kg, 3 mol), (DHQ)2PHAL (3,9 g, 5,0 mmol) i K2OSO4.2H2O (0,37 g, 1 mmol) su postavljene u 10 L reakciona posuda sa stegnutim vrhom opremljena gornjim mešačem. Mešavina tBuOH i vode (1:1, 7,5 mL) je dodata, i formirana je bistra, dvofazna mešavina uz mešanje. Mešavina je ohlađena korišćenjem Haake EK90 rashlađivača, što je kao rezultat dalo delimično taloženje, pre dodavanja sirovog N1-benzil-6-vinil-1H-indazola(ca.0,7-0,8 mol). Mešavina dobijena kao rezultat je energično mešana, ali je postavljena čvrsta supstanca kao nedovoljan prostor bila dostupna za propisnu cirkulaciju u kupki za hlađenje i stvarna temparatura je pala na oko -20 °C kada je ostavljena tokom vikenda. Očigledna je bila nedovoljna konverzija. Da bi se ubrzala reakcija, dalji (DHQ)2PHAL (2,5 mmol) i K2OSO4.2H2O (0,5 mmol) su dodati, i mešavina je ostavljena da se zagreva na približno 10 °C; reakcija je zatim prerađena zadovoljavajuće. Ova reakcija je brzo ohlađena dodavanjem natrijum metabisulfita u porcijama (1,5 kg). Mešavina je mešana tokom 1 sat na sobnoj temperaturi, postala je skoro bistra, zatim filtrirana kroz podlogu od celita da se ukloni nataloženi Os02- Filtrat je ekstrahovan sa CH2CI2(4 ekstrakta, krajnja zapremina 7 L), i kombinovani organski delovi osušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz vrućeg toluena (10 mL/g); prikupljeno je u dva prinosa jedinjenje iz naslova 98,7% i 98,0% e.e., što je ukupno bilo 163,7 g (55% od 6-bromo-1H-indazola).

Sinteza ( S)- metanesulfonske kiseline 2-( N1- benzil- 1 H- indazol- 6- il)- 2- metanesulfoniloksi- etil estar

[0174}

Postupak 1: Rastvor (S)-1-(N1-benzil-1H-indazoi-6-il)-etan-1,2-diola (3,75 g, 14,0 mmol. 98.8%ee) i Et3N (4,9 mL, 35,0 mmol) u suvom CH2CI2(350 mL) je ohlađen u ledenoj kupki pre dodavanja ukapavanjem MsCI (2,17 mL, 28,0 mmol) tokom 10 min. Međavina dobijena kao rezultat je ostavljena uz mešanje tokom 30 min. Posle razblaživanja sa još CH2CI2(250 mL), rastvor je opran sa hladnim 1,0 M akv. HCI (2 x 50 mL), zass. vod. NaHC03(50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), i zatim je osušena Na2S04. Ovaj rastvor je sipan na kratku silicijumsku podlgu (1 cm dubine x 8 cm prečnika) pod sukcijom. Početni filtrat nije sadržao nijedan proizvod, naknadno je eluiran sa 1:1 Et20/CH2Cl2Eluat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (5,98 g, -kvant.) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR i podaci masenog sprektra su bili identični gore dobijenoj racemijskoj metanesulfonskoj kiselini 2-{1-benzil-1H-indazol-6-il)-2-metanesulfoniloksi-etil estar dobijen gore. 2a ovu šaržu materijala e.e. nije određen u ovoj fazi već je izveden unapred na sledeći korak. Optička rotacija: [a]<22>D= 58° (c 0,73, CHCI3).

Postupak 2: Rastvor (S)-1-(N1-benzil-1H-indazol-6-il)-etan-1,2-diola (134 g, 0,5 mol, -98% e.e.) i Et3N (174 mL, 1,25 mol) u CH2CI2(2,5 L) je ohlađen u ledenoj kupki pre sporog dodavanja MsCI (81,3 mL, 1,05 mol) tokom približno. 1 sat. Unutrašnja temperatura je povećana na maksimum od 11 "C. Mešavina dobijena kao rezultat je ostavljena uz mešanje 30 min. Reakcija je ugašena sa hladnim 1,0 M vod. HCI (400 mL), faze su odvojene, i organska faza se ispira sa još hladnog 1.0 M akv, HCI, akv. NaHC03 j slanog rastvora, zatim je osušena tokom MgS04. Rastvor je sipan na kratku silicijumsku podlogu pod sukcijom. Nešto proizvoda je eluirano iz silicijuma tokom ove filtracije, i preostali deo je eluiran korišćenjem 1:1 ET.2O/CH2G2(2 L). Eluat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije tvrda bela čvrsta supstanca. Ovaj je triturisan sa Et20 (800 mL) tokom noći. Prikupljen je fini beli prah putem filtracije i opran sa još Et20 (2 x 100 mL) da bi se dobio prinos jedinjenja iz naslova (184,2 g, 87%, 99% e.e.) sa glavnim (S) enantiomerom eluiranim na 13,4 min (Daicel Chiralpak IB (250 x 4,6 mm); izokratski 30% EtOH u n-heptanu; 1 mL/min; temperatura okoline (oko. 22 °C); Detekcija: 254, 230, 210 nm); Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (R) enantiomera je bilo 14,4 min korišćenjem ovog postupka. Filtrat je sadržao samo malu količinu proizvoda niskog e.e.1odbačen je-

Sinteza ( 1R, 2S)- 1'- benzil- 2-( 1- benzil- 1H- indazol- 6- inspirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2 - ona

[0175] Postupak 1: Rastvor N-benzil-oksindol (3,57 g) u suvom THF (120 ml_)je ohlađen u ledeno] kupki pre dodavanja NaH (60 wt% u mineralnom ulju, 1.92 g, 48,0 mmol) u četiri dela; rastvor je brzo postao duboko purpuran. Posle 30 min, rastvor (S)-metanesulfonska kiselina 2-(N1-benzil-1H-indazol-6-il)-2-metanesulfoniloksi-etil estar (6.79 g, 16,0 mmol~98,5%ee, prethodno skinut dva puta sa suvlm THF) u suvom THF (80 mL) je dodat pomoću pumpe za ubrizgavanjem tokom perioda od 1 sat. TLC je označio brzu konverziju u jedno jedinjenje sa Rf 0,45 (25% EtOAc u cikloheksanu, eluirane dvaput; početni materijali Rf 0,5 i Rf 0,2). Posle mešanje tokom 2 sata, mešavina je sipana u zasićenu vod. NH4CI (50 mL), isprano vodom (50 mL), i EtOAc (100 mL). Ovi slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim delovima EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski delovi su oprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod koji je. putem<1>H NMR, izgleda sadržao skoro isključivo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je propušten kratkim silicijumskim slojem podloge (1 cm dubine x 5 cm prečnika), eluiranje sa 1:1 EtOAc u cikloheksanu. Ostatak je triturisan sa n-heptanom (3 x 50 mL) da se ukloni mineralno ulje, i skinut je sa toluenom da se dobije jedinjenje iz naslova (7,0 g, i do 90% prinosa) kao staklenasta čvrsta supstanca koja je sadržala neki rastvarač. HPLC je ukazao na optičku čistoću od 98% e.e. sa glavnim (1R,2S) enantiomerom eluiranjem tokom 13,3 min (Daicel Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; izokratski 10% EtOH u n-heptanu; 1 mL/min; temperatura sredine (oko. 22 X); Detekcija: 254, 230, 210 nm); Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S, 2R) enantiomera je bilo 12,1 min korišćenjem ovog postupka.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 8H), 7 19 (s, 1H), 7.15 - 7.10 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (t, J = 7 4 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J - 9.0,4.5 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H). MS (ES+): 456 ([M+H]<+>), izračunat za [C31H25N30 + H]+ 456.2.

Postupak 2: U odvojenom nizu pojedinačnih eksperimenata izvedenih na sličan način kao Postupak 1 ali bez izvođenja bilo koje hromatografije u koloni, korišćenjem između 20-45 g (S)-metanesuifonske kiseline 2-(N1-benzil-1H-indazol-6-il)- 2-metanesulfoniloksi-etil estar po šarži, ukupno 133,8 g, 315 mmol je izvedeno prema napred. Neke šarže su kombinovane i provučene kroz silicijumski čep da se uklone tragovi osnovnog materijala pre upotrebe, ali ovo nije izgleda dalo nikakvu razliku u naknadnim reakcijama. Sirovi proizvod je izolovan kao penasta čvrsta supstanca (174,1 g, koja je sadržala mineralno ulje iz natrijum hidrira što je sve ukupno Činilo približno 10% svakog sirovog proizvoda, kao i različite količine EtOAc, su procenile prosečan prinos >80% na osnovu procenjenih čistoća pojedinačne Šarže). Ovaj materijal je izveden prema napred bez daljeg prečišćavanja.

Sinetza ( 1R, 2S)- 1'- benzil- 2-( 1- benzil- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- l, 3'- indolin]- 2'- ona

[0176] Postupak 1:_Rastvor N-benzil-oksindol (3,57 g) u suvom THF (120 mL) je ohlađen u ledenoj kupki pre dodavanja NaH (60 wt% u mineralnom ulju, 1,92 g, 48,0 mmol) u četiri dela; rastvor je brzo postao duboko purpuran. Posle 30 min, rastvor (S)-metanesulfonska kiselina 2-(N1-benzil-1H-indazoI-6-il)-2-metanesulfoniloksi-etil estar (6,79 g, 16,0 mmol,~98,5%ee, prethodno skinut dva puta sa suvim THF) u suvom THF (80 mL) je dodat pomoću pumpe za ubrizgavanjem tokom perioda od 1 sat. TLC je označio brzo pretvaranje u jedno jedinjenje sa Rf 0,45 (25% EtOAc u cikloheksanu, eluirane dvaput; početni materijali Rf 0,5 i Rf 0,2). Posle mešanje tokom 2 sata, mešavina je sipana u zasićenu vod. NH4CI (50 mL), isprano vodom (50 mL), i EtOAc (100 mL). Ovi slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim delovima EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski delovi su oprani slanim rastvorom, i osušeni iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod koji, putem "Ih NMR, je izgleda sadržao skoro isključivo jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je propušten kratkim silicijumskim slojem podloge (1 cm dubine x 5 cm prečnika), eluiranje sa 1:1 EtOAc u cikloheksanu. Ostatak je triturisan sa n-heptanom (3x 50 mL) da se ukloni mineralno ulje, i skinut toluenom da se dobije jedinjenje iz naslova (7,0 g, i do 90% prinosa) kao staklasta čvrsta supstanca koja je sadržala nešto rastvarača. HPLC je pokazao optičku čistoću od 98% e.e. sa glavnim (1R.2S) enantiomerom eluiranim tokom 13,3 min (Daicel Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; izokratski 10% EtOH u n-heptanu; 1 mL/min; temperatura okolin (oko. 22 °C); Detekcija: 254, 230, 210 nm); Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1 S, 2R) enantiomera je bilo 12,1 min korišćenjem ovog postupka. ^H NMR (400 MHz, CDCI3) S 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36- 7.20 (m, 8H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 - 7.10 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H). MS (ES+): 456 ([M+H]<+>), izračunat za [C31H25N3O<+>H]<+>456.2.

Sinteza ( 1R. 2S)- 1'- benzil- 2-( 1- benzil- 1H- indazol- 6- il)- 5'- fluorospiro[ cipropan- 1, 3'- indolin]- 2'- ona

[0177]

[0178]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan postupku {1R,2S)-1'-benzil-2-(l-benzil-IH- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2 -on korišćenjem (S)-1-(1-benzil-1H-indazol-6-il)etan-1,2-diil dimetan sulfonata (501,4 mg, 1,181 mmol) i 1-benzil-5-fluoroindolin-2-ona (285,0 mg, 1,181 mmol). Prečišćavanje korišćenjem Biotage Isolera (SNAP 25 g u stubu, 25-100% EtOAc u heksanu) je kao prinos dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (352 mg, 63%; 97%ee) sa glavnim (1 R,2S) enantiomerom eluiranjim tokom 7,03 min (Phenomenex Lux 5p Cellulose-1 (150 x 4,6 mm), 1,0 mL/min izokratski na 80% EtOH u heksanu tokom 1,0 min, zatim gradijent 80-90% EtOH u heksanu tokom 10 min). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomer je 5,95 min korišćenjem ovog postupka.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.04 (s. 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 8H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.67-6.62 (m, 2H), 5.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), MS ESI 474.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H24FN3O+ H]<+>474.2.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 5'- fluoro- 2-( 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- ona

[0179]

[0180]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan postupku hiralne sinteze iz Primera A4 korišćenjem (1R,2S)-1'-benzil-2-(1-benzil-1H-indazol-6-il)-5'-fluorospiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (560 mg, 1,18 mmol). Prečišćavanje korišćenjem hromatografije na koloni sa silicijumskim gelom sa 5-95% EtOAc u heksanu da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca krem boje (179 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) S 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 6.94 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J =4.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz,1H), 2.30-2.71 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H); MS ESI 294.1 [M + H]<+>, izračunato za [C17H12FN3O+ H]<+>294.10.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 5'- fluoro- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- indoiin]- 2'- ona

[0181]

[0182]Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na način sličan hiralnm sintetičkom postupku iz Primera A10 korišćenjem (1 R,2S)-5'-fluoro-2-(1 H-indazol-6-il)spiro[ciklopropana-1,3'-indolin]-2'-ona (240 mg, 0,818 mmol). Prečišćavanje korišćenjem Biotage Isolera (SNAP 25 g u stubu sa 5-90% EtOAc u heksanu) je kao prinos dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (195 mg, 57%; 97%ee) sa glavnim (1R.2S) enantiomerom eluiranjim tokom 3,7 min (Phenomenex Lux 5p Cellulose-2 (150 x 4,6 mm), izokratski 25% EtOH u n-heksanu; 1,5 mL/min; 24 °C; Detekcija: 254 nm). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomera je bilo 3,2 min korišćenjem ovog postupka.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8,8, 4.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.3 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 8.8,4.2 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H); MS ESI 420.0 [M + H]<+>, izračunato za [C1.7H11F1N30+ H]<+>420.0.

Sinteza ( 1R, 2S)- 1'- benzil- 2-( 1- benzil- 1H- indazol- 6- il)- 5'- metilspirorciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- ona

[0183]

[0184]U 250 mL laboratorijsku posudu okruglog dna napunjenu sa 60% NaH (1,20 g, 30 mmol) je dodat anhidr. THF (20 mL) i mešavina dobijena kao rastvor je ohlađena na 0 °C. Rastvor 1-benzil-5-metilindolin-2-ona (2,37 g, 10 mmol) u suvom THF (25 mL) je dodat tokom 2 min, posle čega je usledilo ispiranje sa THF (5 mL). Posle mešanja tokom 20 min na 0 °C, rastvor (S)- 1-(1-benzil-1 H-indazol-6-il)etan-1,2-diil dimetanesulfonata (4,24 g, 10 mmol) u suvom THF (45 mL) je dodat ukapavanjem putem levka za ukapavanje tokom 40 min, posle čega je usledilo ispiranje sa THF (5 mL). Posle dodavanja, dobijena mešavina je mešan tokom 30 min na 0 °C (TLC je pokazao završetak) zatim je ostavljen O/N na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do 0 "C, reakciona mešavina je sipana u Erlenmever laboratorijsku bocu koja sadrži led (100 mL) i so. NH4CI (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 2), osušena (Na2S04). Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prenet na 100 mL RBF korišćenjem 30 mL EtOAc i formirani su kristali. Sukciona filtracija je dala jedinjenje iz naslova kao bež čvrstu supstancu (1,537 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen Biotage Isolera (20-30% EtOAc u heksanu) i triturisan sa EtOAc/heksanom da se dobije 2. prinos kao beličasta čvrsta supstanca (1.560 g). Filtrat je prečišćen korišćenjem gornjeg postupka da se dobjie 3. prinos kao bež čvrsta supstanca (115 mg). Ukupno 3,212 g (68%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) S 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m. 9H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H, delimično preklapanje sa s na 5.59), 5.59 (s, 1H, delimično preklapanje sa d na 5.62), 5.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J =8.4 Hz, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.85 (s, 3H) ; MS ESI 470.3 [M + H]<+>, izračunato za [C32H27N3O+

H]<+>470.2.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 1 H- indazol- 6- ih- 5'- metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0185]

[0186]U 100 mL laboratorijsku bocu napunjenu sa (1R,2S)-1'-benzil-2-(1-benzil-1H-indazol-6-il)-5'-metilspiro[ciklopropan- 1,3'-indolin]-2'-ona (469 mg, 1 mmol) je dodat suvi THF (2 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 0 °C pre KO<*>Bu (1 M u THF, 18 mL, 18 mmol) je dodat tokom 2 min. Posle dodavanja, mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 min na 0 °C i DMSO (1,85 mL) je dodato. Kiseonik je mehurao tokom 1 sat i reakcija je pretvorena iz homogene u heterogenu. LC-MS je pokazao pretvaranje na 50 min. Ohlađena je brzo sa zas. NH4CI.

[0187]Gornja reakcija je ponovljena na većoj skali korišćenjem (1R,2S)-1'-benzil-2-(1-benzil-1H-indazol-6-il)-5'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (1,41 g, 3 mmol). Posle gašenja sa zasićenim NH4CI, dve reakcije su kombinovane, razblažene sa H2O i ekstrahovane sa EtOAc (100 mL x 2). Prečišćavanje pomoću Biotage Isolera (10-95% EtOAc u heksanu) je dalo jedinjenje iz naslova kao svetlu čvrstu supstancu (680 mg, 53%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) S 8.02 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.32 (t, preklapanje sa MeOH ostatkom), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.87 (s, 3H); MS ESI 290.1 [M + H]<+>, izračunato za [C18H15N3O + H]<+>290.1.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- ilV5'- metilspirorciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- ona

[0188]

[0189]U rastvor (1R,2S)-2-(1H-indazol-6-il)-5'-metilspiro[ciklopropana-1.3'-indolin]-2'-ona (680 mg. 2,35 mmol) u DMF (16 mL) je dodat K2CO3(544 mg, 4 mmol), posle čega je usledio jodin (851 mg, 3,2 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi, ohlađena do 0 °C, brzo ohlađena sa zasić. Na2S203, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3)i osušena (Na2S04). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje Biotage Isolera (EtOAc/heksan gradijenta: 10-90%) je dalo jedinjenje iz naslova kao svetio žutu čvrstu supstancu (794 mg, 81%; >98 % e.e.). Glavni (1 R,2S)-enantiomer je eluiran na 9,6 min (Phenomenex Lux 5u Cellulose-2 (150 x 4,6 mm); izokratski 10% EtOH u n-heksanu 1,75 L/min; temperatura okoline; Detekcija: 254, 214 nm). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomera bilo je 7,7 min korišćenjem ovog postupka. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 13.46 (s, 1H). 10.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 6.73 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.16 (t, preklapanje sa tragom MeOH ostatka), 2.32-2.25 (m, 1H). 2.00-1.93 (m, 1H), 1.85 (s,3H);MS ESI 416.0 [M + H]<+>, izračunato za [C18H14IN3O + H]<+>416.0.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2M - benzil- 1 H- indazol- 6- iP- 1 '- metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- ona

[0190]

[0191]Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na način sličan postupku (1R,2S)-1'-benzil-2-(1-benzil-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona korišćenjem (S)-1-(1-benzil-1 H-indazol-6-il)etan-1,2-diil dimetansulfonata (6,70 g, 15,8 mmol) i 1-metilindolin-2-on (2,33 g, 15,8 mmol). Prečišćavanje preko hromatografije u koloni (silicijum gel, 25-50% EtOAc u heksanu) dalo je prinos jedinjenja iz naslova kao svetio narandžaste kristalne čvrste supstance (5.01 g, 84%); "<*>H NMR (400 MHz, CDCl3)S8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63-5.49 (m, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.22-2.18 (m. 1H), 2.00-1.96 (m, 1H); MS ESI 380.2 [M + H]<+>, izračunato za [C25H21N3O + H]<+>380.18.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 1 H- indazol- 6- il)- 1 '- metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- on

[01921

[0193]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan hiralnim sintetičkom postupku iz Primera A4 korišćenjem (1 R,2S)-2'-fluoro1 -(1 -benzil-1 H-indazol-6-il)-1 '-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona {1,16 g, 3,06 mmol). Prečišćavanje preko hromatografije u koloni (silicijum gel, 3-6% MeOH u CH2CI2) dalo je prinos jedinjenja iz naslova kao svetio žutu čvrstu supstancu (656 mg, 74%); ^H NMR (400 MHz, CDCl3)510.06 (br. s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H); MS ESI 290.1 [M + H]<+>, izračunato za [C-|8H-|5N30+ H]<+>290.13.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il)- 1 '- metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- ona

[0194]

[0195]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan hiralnim sintetičkom postupku iz Primera A10 korišćenjem (1R,2S)-2-(1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolinj-2'-ona (930 mg, 3,21 mmol). Talog sa EtOAc posle kog je usledila filtracija i ispiranje sa EtOAc je dao jedinjenje iz naslova (970 mg, 73 %; >98%ee) sa glavnim enantiomerom eluiranim tokom 2,4 min (Phenomenex Lux 5u Amylose-2 150 x 4,6 mm, 2,5 mL/min sa izokratski na 20% EtOH u heksanu tokom 0,5 min, zatim gradijent 20-50% EtOH u heksanu tokom 2,5 min, zatim izokratski na 50% tokom 1 min). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomer je 3,0 min korišćenjem ovog postupka. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.96 (br. s, 1H). 7.43-7.39 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8 4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.30-2.26 {m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H); MS ESI 416.0 [M + H]<+>, izračunato za [C18H14IN3O+ H]+ 416.03.

Optička rotacija: [a]<23>D= -210 0 (c 0,4, MeOH).

Sinteza { 1 R, 2S)- 1 '- benzil- benzil- 1 H- indazol- 6- il)- 5'- metoksi- 1 '- metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- ona

[0196]

[0197]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan postupku (1R,2S)-1'-benzil-2-{1-benzil-1 H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on korišćenjem (S)-1 -(1 -benzil-1 H-indazol-6-il)etan-1,2-diil dimetan sulfonata (1,44 g, 3,39 mmol) i 5-metoksi-1-metilindolin-2-ona (0,601 g, 3,39 mmol). Prečišćavanje korišćenjem Biotage Isolera (1-50% EtOAc u heksanu, SNAP 25 g koloni) dalo je kao prinos jedinjenje iz naslova (svetio braon čvrsta supstanca, 1,05 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.23 (m. 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J =16.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), -OCH3proton je zamračen vrhom metanola. MS ESI 410.2 [M + H]<+>, izračunato za [C26H23N3O2+ H]+ 410.2.

Sinteza nR, 2S)- 2-( 1H- indazol- 6- il)- 5'- metoksi- 1'- metilspirorciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- ona

[0198]

[0199]Rastvor kalijum-t-butoksida (1M, 19,23 mL, 0,19 mol) je dodat u rastvor (1R,2S)-1'-benzil-2-(1-benzil-1H-indazol-6-il)-5'-metoksi-1'-metilspiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (0,875 g, 2,1 mmol) u anhidrovanom THF (2,62 mL) na 0°C i ova mešavina je mešana tokom 15 min na istoj temperaturi. Zatim je anhidrovani DMSO (1,97 mL, 27 mmol) dodat preko šprica u mešavinu na 0°C i mešanje je nastavljeno tokom 5 min. Reakciona mešavina je prečišćena O2gasno tokom 1,5 sat na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom još 15 min, reakciona mešavina je brzo ohlađena sa 25% akv. NH4CI (20 mL). Proizvod je ekstrahovan korišćenjem EtOAc (40 mL x 2), i kombinovani EtOAc sloj je opran vodom (10 mL) i osušen (Na2S04) i koncentrovan pod vakuumom na 40°C/125 mbar. Svetio žuti ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u koloni na silicijumskom gelu korišćenjem 5-10% EtOAc u heksanu da bi dao jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (445 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), -OCH3proton se spaja sa vršnim metanolom. MS ESI 320.1 [M + H]<+>. izračunato za [C19H17N3O2+ H]+ 320.2.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il)- 5'- metoksi- 1 '- metilspiro [ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2 - ona

[0200]

[0201]Na način sličan hiralnom sintetičkom postupku iz Primera A10 korišćenjem (1R,2S)-2-(1H-indazol-6-il)-5-metoksi- 1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (1,34 g, 4,19 mmol), jedinjenje iz naslova je dobijeno kao čvrsta supstanca krem boje (1,71 g, 91%; 98 %ee) sa glavnim (1R,2S) enantiomerom eluiranim tokom 2,6 min (Phenomenex Lux 5p Amylose-2 150 x 4,6 mm, 2,5 mL/min sa izokratskim 20% EtOH u heksanu tokom 0.5 min, zatim gradijent 20-50% EtOH u heksanu tokom 2,5 min, zatim izokratski 50% tokom 1 min). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomera bilo je 3,25 min korišćenjem ovog postupka.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (S, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H); MS ESI 446.1 [M + H]<+>, izračunato za [C19H16IN3O2+Hf 446.0. Optička rotacija: [<x]<22>d= -134° (c 0,238, MeOH).

Sinteza ( 1R, 2S)- 1'- benzil- 2-( 1- benzil- 1 H- indazol- 6- il)- 1'-( 2- metoksietil) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin1-' 2'-

ona

[0202]

[0203]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan postupku (1R,2S)-1'-benzil-2-(1-benzil-1 H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on korišćenjem (S)-1-(1-benzil-1 H-indazol-6-il)etan-1,2-diildimetan-sulfonata (1,22 g, 2,87 mmol) i 1-{2-metoksietil)indolin-2-ona (550,0 mg, 2,87 mmol). Prečišćavanje na Biotage Isolera (0-60% EtOAc u heksanu, SNAP 25 g koloni) dalo je kao prinos jedinjenje iz naslova svetio braon čvrstu supstancu, 774 mg, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6 54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz. 1H). 5 60 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, IH), 3.69 (t, J = 5 6 Hz. 2H), 3 43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (dd. J = 8.4, 5 6 Hz. IH); MS ESI 424.2 [M + H]<+>, izračunato za [C27H25N302<+>H]<+>424.2.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 1 H- indazol- 6- il)- 1 ,-( 2- metoksietil) spiro( cikloprppan-1,3'-indolini-2'-ona

[0204]

[0205]Rastvor KO<*>Bu (1M, 11,97 mL, 11,9 mmol) je dodat u rastvor (1R,2S)-2-(1H-indazol-6-il)-1'-(2-metoksietil)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (390 mg, 0,92 mmol) u anhidrovanom THF (1,95 mL) na 0°C i ova mešavina je mešana tokom 15 min na istoj temperaturi. Zatim je anhidrovani DMSO (1,18 mL, 16,6 mmol) dodat preko šprica u mešavinu u jednoj partiji na 0°C i mešanje je nastavljeno tokom 5 min. Zatim, reakciona mešavina je isprana sa O2gasom tokom 1,5 sat na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom joše 15 min, reakciona mešavina je ugašena sa 25% akv. NH4CI (10 mL). Proizvod je ekstrahovan korišćenjem EtOAc (20 mL x 2), i kombinovani EtOAc sloj je opran vodom (10 mL) i osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom na 40°C/125 mbar. Svetio žućkasti ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen svetlećom hromatografijom na Biotage Isolera (korišćenjem 5-10% EtOAc u heksanu, SNAP 25 g stub) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (205 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H); MS ESI 334.2 [M + H]<+>, izračunato za [C20H19N3O2<+>H]<+>334.2.

Sinteza ( 1 R, 2S)- 2-( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il)- 1 '-( 2- metoksietil) spirofciklopropan- 1, 3'-indolin]-2'-ona

[0206]

[0207]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan hiralnim sintetičkom postupku iz Primera

A10 korišćenjem (1R,2S)-2-(1H-indazol-6-il)-1'-metoksietil)spiro[ciklopropan-1,3 -inrfoiin]-<2->ona (260 mg, 0,779 mmol). Prečišćavanje korišćenjem 0-30% EtOAc u heksanu na Biotage Isolera sa SNAP 25 g stubom je dalo kao prinos jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (235 mg 66%; 98%ee) sa glavnim (1R.2S) enantiomernim ispiranjem na 2,6 min (Phenomenex Lux 5p Amylose-2 150 x 4,6 mm, 2,5 mL/min izokratski pri 20% EtOH u heksanu tokom 0,5 min, zatim gradijent 20-50% EtOH u heksanu tokom 2,5 min, zatim izokratski na 50% tokom 1 min). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomer je 3,2 min korišćenjem ovog postupka.<1>H NMR (400 MHz. CDCII3) 810.39 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7 34 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7 6 Hz, 1H). 7.06-7 01 (m, 2H), 6.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14-3.97 (bm, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3 46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H); MS ESI 460.1 [M + Hj<+>. izračunato za [C20H18'N302<+>H]<+>460.0. Optička rotacija: [ a] 22D = -239° (c 0,243, MeOH)

Priprema jedinjenja

[0208]Samojedinjenja koja spadaju u obim ovih patentnih zahteva su deo ovog pronalaska. Primer

A1. ( 1R*. 2S*)- 2-( 1H- indazol- 5- il) spirofcikiopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- ona

[0209]U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (33 mg, 0,15 mmol) u anhidrovanom OMF (1 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzije u ulju) (16 mg, 0,4 mmol) na 0"C. Ova mešavina je mešana tokom 15 min posle čega je dodat (E)-3-((1H- indazol-5-il)metilen)indolin-2-on (26 mg, 0,1 mmol). Rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je brzo ohlađena sa zas. NH4CI rastvorom (2 mL), ekstrahovana sa EtOAc (50 mL), osušena iznad MgS04i koncentrovana do suvoće. Jedinjenje iz naslova je izolovano pripremnom HPLC) kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) S 13.03 (s, 1H), 10.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.50 (t, 1H. J = 7.3 Hz), 5.94 (d, 1H, 7.5 Hz), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H); MS ESI 276.1 [M + H]<+>, izračunato za [C17H13N3O+ H]<+>276.3.

Primer A2. ( 1 R *. 2S*)- 2-( 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- on

[0210]

[0211]U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (264 mg, 1,2 mmol) u anhidrovanom DMF (40 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzije u ulju) (140 mg, 3,48 mmol) na 0"C Ova mešavina je mešana tokom 15 min posle čega je dodat (E)3-((1H- indazol-6-il)metilen)indolin-2-on (151 mg, 0.58 mmol). Rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim NH4CI rastvor (10 mL), je ekstrahovan sa EtOAc (4 x 50 mL), osušen iznad MgS04i koncentrovan do suvoće. Glavni diastereomer je izolovan korišćenjem hromatografije na silicijumskom gelu (EtOAc/Hex 1:1) kao čvrste supstance bež boje (44 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 13.01 (s, 1H), 10.61 (đ, 1H J = 8.3 Hz), 8 01 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.44 (s, 1H), 6.99 (t, 1H, J = 7.5 Hz). 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.84 (d. 1H, J = 8.0 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.98 (d, 1H, 8 0 Hz), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H); MS ESI 276.1 [M + H]<+>, izračunato za [C17H13N3O+ H]+ 276.3.

Primer A3. ( 1S, 2ff)- 2-( 1H- indazol- 6- il) spiro- fciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- on

[0212]

[0213]Racemijska ( 1R*, 2S*)-2-(1 H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (25 mg, je pripremljen u primeru A2) je odvojen korišćen hiralne HPLC: Chiralpak 1A (3 x 15 cm), (30% metanol (0,1% DEA)/C02, 70 mL/min) da se da bela čvrsta supstanca (11,8 mg).

[0214]Analitička HPLC: Chiralpak 1A (15 x 0,46 cm), (40% metanol (0,1% DEA)/C02, 3 mL/min) 98% e.e., Rt= 2,7 min.

Primer A4.( 1 R ,2S)-( 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0215]

HPLC rezolucija:

[0216]Racemijska (1R\ 2S<*>)-2-(1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-inđolin]-2'-on (25 mg, je pripremljen u primeru A2) je odvojen korišćen hiralne HPLC: Chiralpak 1A (3 x 15 cm), (30% metanol (0,1% DEA)/C02, 70 mL/min) da se da bela čvrsta supstanca (11,5 mg).Analitićka HPLC: Chiralpak 1A (15 x 0,46 cm), (40% metanol (0,1% DEA)/C02, 3 mL/min) 97% e.e., Rt= 5,2 min). Hiralna sinteza:

[0217]Rastvor (1R,2S)-2-(N1-benzil-1H-indazol-6-il)spiro-[N-benzil-ciklopropan-1,3-indolin]-2-ona (6.5 g, i do 14 mmol; sadrži neki rastvarač) u mešavini DMSO (20 mL, 286 mmol) i THF (200 mL) je ohlađen u ledu pre dodavanja KO<*>Bu (10,0 g, 89 mmol). Mešavina je odmah potamnela. Mešavina je prečišćena pažljivo sa kiseonikom iz balona, laganim zagrevanjem na sobnoj temperaturi. NMR uzorka posle 5 sati je pokazao približno 30% konverziju, i tako da je mešavina ostavljena uz mešanje ispod balona kiseonika (bez ispiranja). Nije došlo do druge konverzije, i nikakvi dalji KO<*>Bu (20,0 g, 178 mmol) nije dodat. Preuzimanje kiseonika je odmah očigledno, što nagoveštava da je ovaj veliki višak baze neophodan za delotvorno uklanjanje zaštite. Posle još 5 sati, mešavina je sipana u zasićen vod. NH4CI (100 mL). Veći deo THF je uklonjen pod redukovanim pritiskom, i mešavina dobijena kao rezultat je ekstrahovana sa detovima EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani organski delovi su oprani sa zasićenim vod. natrijum tiosulfatom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovani, Ostatak je umešan u CH2CI2(100 mL) i sipan na kratku silicijumsku podlogu (2 cm dubine x 5 cm prečnika) pod sukcijom. Glavni prateći proizvod (Rf 0,6 u 1.1 EtOAc/cikloheksanu, Rf 0,15 u CH2CI2) je eluiran korišćenjem CH2CI2(oko. 1 L). Proizvod (Rf 0,25 u 1:1 EtOAc/cikloheksanu) je eluiran korišćenjem 2% zatim 5% MeOH/EtOAc. Nečistoća eluirana zajedno sa proizvodom, jer je proizvod nosio loše 'prugaste mrlje'. Koncentrovanjem proizvod koji je sadržao frakvije je dao jedinjenje iz naslova (2,5 g, 64%) kao svetio braon čvrstu supstancu, koja je kontaminirana sa drugim jedinjenjem koje je sadržalo ciklo-propan (<10%; po mogućstvu monobenzilisano jedinjenje). HPLC je nagovestio optičku čistoću od 94% e.e. (iako se smnja na prisustvo sekundarne elucije nečistoće), sa glavnim (1R.2S) enantiomernom elucijom tokom 14,3 min (Daicet Chiralpak AS-H (250 x 4.6 mm); izokratik 40% EtOH u n-heptanu; 1 mL/min; 35 °C; Detekcija: 254, 230, 210 nm). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomer je 9,9 min korišćenjem ovog postupka. Analitički podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A2.

Primer A5. (1/?<*>.2R*)- 2-( 1H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- on

[0218]

[0219]Manji diastereomer iz reakci|e iz Primera A2 je izolovan kao bež čvrsta supstanca {3.5 mg, 2%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) o 12 97 (s. IH), 10.33 (d, 1H J = 8.3 Hz), 7 99 (s, 1H) 7 59 (rj. 1H, J =8.2 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.18-7 12 (m, 2H), 6,99-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, 1H. J = 7 8 Hz). 3 32 (t, 1H. J = 8.3 Hz), 2.27-2.23 (m, 1H), 2 18-2 15 (m, 1H); MS ESI 276.1 [M + H]<+>izračunato za [C17H13N3O+ H]+ 276.3.

Primer A6. ( 1/ T. 2S*)- i ( Iff'^ iR'^- O- iodo- IH- indazol- e- iD- S'- metoksispiro- iciklopropan- I. S1-

indolin1- 2'- on

[0220]

[0221]U rastvor NaH (380 mg, 9,5 mmol) u DMF (8 mL) na 0" Cje dodat trimetilsulfoksonijum jodid (694 mg, 3,15 mmol) Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min posle čega je usledilo dodavanje (£/Z)-3-((3-jodo-1/-/-indazol- 6-il)metilen)-5-metoksindolin-2-ona (658 mg, 1,6 mmol, E/Z odnos 84,16) u DMF (2 mL). Reakciona mešavina je mešana na rt (sobnoj temperaturi) tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena do 0<C>C i ugašena sa zasićenim NH4CI. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgS04i koncentrovani da bi dali žuto viskozno ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (95:5 CH2Cl2/MeOH) da se dobije žuta čvrsta supstanca, koja je zatim triturisana sa 1:1 mešavine heksana i EtOAc da se dobije jeidnjenje iz naslova kao beli prah (471 mg, 69%). Dobijena je mešavina diastereomera (7:1 putem NMR). U ponovljenim prolazima, odnos diastereomera je varirao od 6:1 do 10:1 u korist 1/?<*>, 2S<*>diastereomera. Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja kao intermedijar za naknadne reakcije. Alternativno ovaj materijal je rekristalizovan iz metanola da bi dao kao prinos jedinjenje iz naslova kao mešavinu 12:1 u koristMR<*>, 2S<*>diastereomera. Analitički podaci za glavni izomer:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 13.48 (s, 1 H), 10.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); MS ESI 432.1 [M + H]<+>, izračunato za [C18H14IN3O2+ H]<+>432.0.

Primer A7. ( 1 R, 2S)- 2-( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispirorciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0222]

HPLC Rezolucija:

[0223]Racemijski (l?. 2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro spiro(ciklopropan-1.3 -indolin]-2'-on (15 g, pripremljen u primeru A6) je odvojen korišćenjem hiralne HPLC: Hiralcel Chiralcel OJ-H (3 x 15 cm), (30% metanol (0,1% DEA)/C0275 mL/min) da dobiju belu čvrstu supstancu (6.75 g)

[0224]Anaiitička HPLC: Chiralpak 1A (15 x 0,46 cm), (40% izopropanol (0,1% DEA)/C02. 3 mL/min) 99% e.e., Rt=2,1 min).

Hiralna sinteza:

A. ( 1R, 2S)- 1 '- benzil- 2-( 1- benzil- 1 H- indazol- 6il)- 5'- metoksispiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2 - on

[0225]Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na način sličan postupku (1 R,2S)-1 -benzil-2-(1-benzil-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona korišćenjem (S)-1-(1-benzil-1 H-indazol-6-il)etan-1,2-diiI dimetansulfonata (3,35 g, 7,90 mmol) i 1-benzil-5-metoksiindolin-2-ona (2,00 g, 7,90 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (15-40% EtOAc u heksanu) posle čega je usledila trituracija (EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1,97 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)6 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 10H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 1 H), 5.07 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.51 (t, J =8.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H). MS ESI 486.3 [M + H]<+>, izračunato za [C32H27N3O2<+>H]<+>486.2.

B. ( 1 R, 2S)- 2-( 1H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispiro[ ciklopropan~ 1, 3'- indoiin]- 2'~ on

[0226]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan hiralnim sintetičkom postupku iz Primera A4 korišćenjem (1 R,2S)-1 '-benzil-2-(l -benzil-1 H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (1,0 g, 2,1 mmol). Prečišćavanje hromatografijom u koioni (silicijumski gel, 30-80% EtOAc u heksanu) dalo je kao prinos jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (0,50 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 13.02 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.02 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz. 1 H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.98-1.95 (m 1H). MS ESI 306.1 [M + H]<+>, izračunato za [C18H15N3O2+ H]<+>306.12.

Optička rotacija: [a]<23>D= -225° (c 0,441, MeOH)

C.( 1R, 2S)- 2-( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispiro[ cil<iopropan- 1, 3 '- indolin]- 2'- on

[0227]Jedinjenje iz naslova je pripremljenoga način sličan hiralnim sintetičkom postupku iz Primera A10 korišćenjem (1R,2S)-2-(1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (0.40 g, 1,3 mmol). Sirovi proizvod je triturisan sa EtOAc (5 mL) da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao bela Čvrsta supstanca (0,52 g, 93%, >98 % e.e.) sa glavnim (1 R,2S) enantiomerom eluiranim tokom 8,5 min (Phenomenex Lux 5u Cellulose-2 (150 x 4,6 mm); 1,0 mL/min; izokratski na 10% 'PrOH u n-heksanu tokom 1,0 min, zatim gradijent 10-90% 'PrOH u n-heksanu tokom 10 min, zatim izokratski na 90% 'PrOH u n-heksanu za 2,0 min; 1,0 mL/min; 24 °C; Detekcija: 254 nm). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomer je 6,2 min korišćenjem ovog postupka. ^H NMR (400 MHz, DMSO-de)5 13.48 (brs, 1H), 10.43 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d. J = 8,1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.99-1.96 (m 1H). MS ESI 432.1 [M + H]+, izračunato [C-I8H14IN3O2+ H]<+>432.0. Optička rotacija: [cc]2D = -143° (c 0,399, MeOH)..

Primer A8. ( 1 S, 2R)- 2-( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2 - on

[0228]

[0229]Racemijski (1R<*>. 2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro spiro[ciklopropan-1,3 -indolin]-2'-on (15 g, pripremljen u primeru A6) je odvojen korišćenjem hiralne HPLC: Hiralcel Chiralcel OJ-H (3 x 15 cm), (30% metanol (0,1% DEA)/C0275 mL/min) da dobiju belu čvrstu supstancu (6,6 g).

[0230]Analitička HPLC: Chiralpak 1A (15 x 0.46 cm), (40% izopropanol (0,1 % DEA)/C02, 3 mL/min) 99% e.e., Rt= 3,4 min).

Primer A9. ( 1f?*, 2S*)- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il) spirorciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0231]

A. ( 1FT. 2S*)- i ( 1R*, 2R*)- 2-( 3- jodo- 1H- indazol- 6- il) spi^

[0232]Ovo jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja kao intermedijar. ili čisti diastereomer je dobijen u sledećem postupku. Natnjum hidrid (309. 9 mg, 7,75 mmol) (60% disperzije u ulju) je dodat u anhidrovani DMF (2,5 mL) na sobnoj temperaturi Zatim je dodat trimetilsulfoksonijum jodid (568,4 mg. 2,58 mmol) u suspenziju na istoj temperaturi. Mešavina je mešana tokom 15 min a posle tog vremena je dodat rastvor (E/Z)-3-((3-jodo-1 H~indazol-6-il)metilen)indolin-2-ona (500 mg, 1.29 mmol) u DMF (2.0 ml). Rastvor je mešan na 55°C tokom 5 sati pre gašenja reakcije iznad rastvora metanola (1 mL) na sobnoj temperaturi tokom 15 min pre dodavanja vode (50 mL). Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovan do suvoće. Čvrsta supstanca je suspendovana u toluenu (21 mL) i prikupljena da se dobije jedinjenje iz naslova (331 mg, 64 %). kao 9:1 mešavina u koristR<*>,S<*>diastereomera Ova bela čvrsta supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja kao intermedijar u naknadnm reakcijama.<1>H NMR (400 MHz, de-DMSO) 8 13.47 (s, 0.9H), 13.41 (s, 0.1H), 10.62 (s, 0.9H). 10.35 (s, 0.1H), 7.47 (s, 0.9H), 7.43 (s, 0.1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 0.9H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 0.1 H), 7.23 (m, 0.1 H), 7.15 (m, 0.3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.85 (m. 1H), 6.53 (t, J = 7.6 Hz, 0.9H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 0.9H), 3.33 (m, 0.1 H, delimično zatamnjen vodenim signalom), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 0.9H), 2.31 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 0.9H), 2.26 (m 0.1 H), 2.16 (dd, J = 8 8. 4.0 Hz, 0.1 H), 1.98 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 0.9H).

B.( 1R\ 2S*)- 2-( 3- jodo- 1H- indazoi- 6-! l) spiro[ ciklopropan- t

[0233]Diastereomerna mešavina (100 mg) je dobijena iznad je tretirana sa THF (1 mL) na 55 °C tokom 15 min zatim ohlađena do sobne temperature tokom 30 min. Beličasta čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (32 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) S 13.47 (s, 1H), 10.62 (s. 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7 6 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 7.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); MS ESI 402.0 [M + H]<+>, izračunato za [C17H-12IN3O + H]+ 402.0.

Primer A10. ( 1 R. 2S)- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0234]

HPLC rezolucija:

[0235]Racemijski (1R<*>, 2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (35 mg, pripremljen u primeru A9) je odvojen korišćenjem hiralne HPLC: Lux Cellulose AXIA (150 x 21,2 mm), (Gradijent 10% izopropanol/Heksan na 90% izopropanol/heksan 20 mL/min) da se dobije bela Čvrsta supstanca (8,8 mg).

[0236]Analitička HPLC: Lux Cellulose AXIA (150 x 4,6 mm), (Gradijent 10% izopropanol/Heksane na

90% izopropanol/heksan 1 mL/min) 98% e.e , Rt= 7.8 min).

Hiralna sinteza:

[0237]Mešavina (1 R,2S)-2-(1 H-indazol-6-il)spiro-[ciklopropan-1,3-inđolin]-2'-ona (2,20 g, 8,0 mmol, oko 94%ee) i K2CO3(2,21 g, 16,0 mmol) u suvom DMF (20 mL) je tretirana sa rastvorom I2(3,45 g, 13,6 mmol) dodavanjem suvog DMF (15 mL), pomoću pumpe za ubrizgavanjem tokom 45 min. Mešavina je mešana tokom 1,5 sat i zatim je sipana u mešavinu vode (400 mL) i zasićeni vod. Na2S203. Mešavina dobijena kao rezultat je triturisana u ultrazvučnog kupki tokom 30 min da bi se slomile lepljive grudvice čvrste supstance, zatim je filtrirana. Čvrste supstance su oprane vodom (2 x 50 mL), delimično osušene pod sukcijom, zatim su uklonjene dvaput sa acetonom da se ukloni zaostala voda. HPLC sirove mešavine je označio optičku čistoću od 95% e.e. sa glavnim (1R.2S) enantiomernom elucijomtokom 14,1 min (Daicel Chiralpak AS-H (250 x 4.6 mm); izokratski 40% EtOH u n-heptanu; 1 mL/min; 35 °C; Detekcija: 254, 230, 210 nm). Iz racemijskog referentnog standarda, vreme zadržavanja (1S.2R) enantiomera je bilo 8,4 min korišćenjem ovog postupka, i oba enantiomera manjeg diastereomernog proizvoda su takođe detektovani na 6,0 min i 6,9 min. Osnovni materijal je uklonjen provlačenjem EtOAc rastvora proizvoda kroz kraku silicijumsku podlogu (2 cm dubine x 4 cm prečnika), eluiranjem sa dodatnim EtOAc. Zatim je dalje prečišćavanje pokušano trituracijom. Et20 i toluen su uklonili neke od nečistoća, ali nije bilo primećenog poboljašanja optičke čistoće. Rekristallizacija iz THF/cikloheksana i EtOAc/cikioheksan su takođe bili neuspešni, i tako daje materijal prečišćen hromatografijom u koloni na silicijumu (20 cm dubine x 4 cm prečnika) korišćenjem 1:1 EtOAc/cikloheksana da se dobije jedinjenje iz naslova (1,47 g, 46%) kao beličast prah. Analitički podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A9.

Primer A11. 1S. 2R)- 2-( 1H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0238]

[0239]Racemijski (1R<*>, 2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (35 mg, pripremljen u primeru primer A9) je odvojen korišćenjem hiralne HPLC: Lux Cellulose AXIA (150 x 21,2 mm), (Gradijent 10% izopropanol/Heksan na 90% izopropanol/heksan 20 mL/min) da se da bela čvrsta supstanca (7,7 mg).

[0240]Analitička HPLC: Lux Cellulose AXIA (150 x 4,6 mm), (Gradijent 10% izopropanol/Heksane na 90% izopropanol/heksan 1 mL/min) 98% e.e., Rt= 6,7 min).

Primer A23. ( 1/ ?*, 2S* HE)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3-

indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0241]

A ( E)- 2~( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1-(( 2-( trim^

6il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indoIin]- 2'- on

[0242]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A22, u VVO2010/115279, Postupak 1A, korišćenjem/V,/V-dimetit-1-(4-vinilfenil)metanamina (80 mg, 0,15 mmol). Jedinjenje prema naslovu je izolovano hromatografijom na silicijumskom gelu (3:1 CH2Cl2'MeOH) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (38 mg, 45%). MS ESI 565.4 [M + Hj<+>, izračunato za [C34H40N4O2Si+ H]+ 565.7.

6. ( 1 R*, 2S?)- 2-( 3^ 4-(( dimeitlamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spim[ ciklopropan- 1, 3- indolin]- 2- on

2, 2, 2- trifluoroacetatt

[0243]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A22 u VVO2010/115279, Postupak 1B, korišćenjem (E)-2-(3-(4-((dimetilamino)metil)stiril)-1-((2-(trimetilsilil)-etoksi)metil)-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (38 mg, 0,052 mmol). Sirova reakciona mešavina je koncentrovana pod redukovanm pritiskom do suvoće, i prečišćena reverznom fazom pripremne HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca i kao TFA so (11 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.38 (s, 2H) 3.39-3.33 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H); MS ESI 435.2 [M + H]+ izračunato za [C28H26N40<+>H]<+>435.5.

Primer A24. ( 1 R, 2SHE)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3-

indolinl- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0244]

[0245]U rastvor (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-spiro{ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (20 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,4 mL) i vodi (0,1 mL) je dodat (E)-N,N-dimetil-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vi- nil)fenil) metanamin (25 mg, 0,08 mmol) kalijum fluorid (6 m<g>, 0.1 mmol) i Pd(PPh3)4(3 mg, 0,002 mmol) Mešavina je zagrejana na 120"C tokom 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Etil acetat (50 mL) je dodat i rastvor je opran sa vodom (2 x 5 mL), slani rastvor (5 mL) i osušen iznad MgS04. Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (12 mg, 44%).

Primer A25. ( 1S, 2R)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- indolin]-2- on 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0246]

[0247]U rastvor (1R,2S)-2-(3-jodo-1 H-indazol-spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (20 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,4 mL) i vodi (0,1 mL) je dodat (E)-N,N-dimetil-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vi- nil)fenil) metanamin (25 mg, 0,08 mmol) kalijum fluorid (6 mg, 0,1 mmol) i Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,002 mmol). Mešavina je zagrejana na 120°C tokom 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Etil acetat (50 mL) je dodat i rastvor je opran vodom (2x5 mL), slani rastvor (5 mL) i osušen iznad MgS04. Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dao jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (4 mg, 15%).

Primer A26. ( 1R *. 2R *)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'-

indolinl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0248]

[0249]Tokom pripreme veće količine iz Primera A23 (dobijen kao svetio žuta čvrsta supstanca, 63 mg), što odgovara manjem diastereomeru, t.j. jedinjenje iz naslova, je dobijeno kao bela čvrsta supstanca reverznom fazom pripremne HPLC (4,6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56-7.50 (m, 5H), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16-7.05 (m, 3H) 6.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.33 (s, 2H) 3.44-3.38 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.25-2 23 (m. 1H); MS ESI 435.2 [M + H]<+>, izračunato za [C28H26N4O + H]<+>435.5.

Primer A34. ( 1/ ?*. 2S*)-( EV2- f3- f4-(( dimetilamino^ metinstirin- 1H- indazol- 6- in- 5'-

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0250] A.DMF (3 mL) je dodat u mešavinu NaH (60%, 85,2 mg, 2,1 mmol) i trimetilsulfoksonijum jodid (131,5 mg, 0,60 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min posle čega je usledilo dodavanje (E)-3-((3-(4-((dimetilamino)metil)-stiril)-1H-indazol-6-il)metilen)-5-metoksiindolin-2-ona 2,2,2-trifluoroacetata (163 mg, 0,29 mmol) kao rastvora u DMF (6 mL, je podeljen za prenos i ispiranje bočice). Reakciona mešavina je mešana na rt (sobnoj temperaturi) tokom 24 sata. Ova mešavina je zagrejana na 55°C tokom 1h sat ali nije bila potpuna. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi (rt), NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmol) i trimetilsulfoksonijum jodid (69,5 mg, 0,31 mmol) je dodat i mešavina je zagrejana na 55°C tokom 1 sat pre gašenja dodavanjem vode (25 mL) i slanog rastvora (25 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL) i organski sloj je opran sa slanim rastvorom (2 x 25mL), osušen iznad Na2S04j koncentrovan invacuo.Siroviproizvod je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (5-7.5% 2M NH3-MeOH in DCM) da bi se dobio prinos u vidu jedinjenja iz naslova kao žute čvrste supstance (42,8 mg, 32%). ^H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13.11 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 5.65 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.6Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.99 (m, 1H); MS ESI [M+ H]<+>465.2, izračunato za [C29H28N4O2+ H]<+>465.2. S. Veća razmera, TFA so: NaH (60%, 491 mg, 12,29 mmo!) je dodata u 3 dela u mešavinu ohlađenu ledom od trimetilsulfoksonijum jodida (959,3 mg, 4,36 mmol) u DMF (12 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 0°C tokom 10 min posle čega je usledilo dodavanje (E)-3-((3-(4-((dimetilamino)metil)-stiril)-1H-indazol-6-il)metilen)-5-metoksiindolin-2-on hidrohlorida (984,4 mg, 2,02 mmol) kao suspenzije u DMF (12 mL, podeljeno za prenos i ispiranje bočice). Reakciona mešavina je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 10 min, zatim je zagrejana na 55°C tokom 17 sati pre gašenja dodavanjem vode (25mL) i slanog rastvora (25 mL). Mešavina je ekstrahovana sa~1:1 Et20 / DCM

(250 mL, navedenom emulzijom), posle čega je usledio DCM (2 x 50 mL) i organski sloj je opran slanim rastvorom (25mL), osušen iznad Na2SG\4 i koncentrovantn vacuo.i prečišćen hromatografijom na silicijumskm gelu (2-8% 2M NH3-MeOH u DCM) Dalje prečišćavanje pripremnom HPLC da se da prinos glavnog diastereomera kao TFA soli (žuta čvrsta supstanca, 168.4 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8.04 (d,J=Q. 8Hz, 1 H), 7.78 (d.J=75 Hz, 2 H), 7 37 - 7 65 (m, 5 H), 7 07 (d. J-8.5 Hz, 1 H), 6.84 (d,J=8. 5Hz, 1 H), 6.62 (d. J=8.3 Hz, 1 H), 5.59 (br. s., 1 H), 4.33 (s, 2 H). 3.37 (m. 1 H), 3.27 (s, 3 H), 2.89 (s, 6 H), 2.26 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H); MS ESI [M+ H]<+>465.3, izračunato za [C29H28N402+ H]<+>465.2.

Primer A35. ( 1 R, 2S)-( EV2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metinstiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5- metoksispiro[ ciklo-

propan- 1, 3'- indolinj- 2'- on hidrohlorid

[0251]

[0252]Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na sličan način prema Primeru A51B, korišćenjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1 H-indazol 6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (251,3 mg, 0,58 mmol) i (E)-N,N-dimetil-1 -(4-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina (191,5 mg, 0,67 mmol). Proizvod je ekstrahovan korišćenjem EtOAc (40 mL) sa Varian 3mL ChemElut kartridžom. Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, jedinjenje iz naslova je bilo prečišćeno hromatografijom na Biotage (silicijum, SNAP-25g, 5-20% MeOH u DCM). Trituracija sa 1:1 Et20/DCM dala je kao prinos jedinjenje iz naslova (92,1 mg, 34%). HCI (1M in Et20, 0,25 mL, 0,25 mmol) je dodato ukapavanjem u ledom ohlađeni rastvor slobodne baze (92 mg, 0,20 mmol) u THF (10 mL), i mešavina dobijena kao rezultat je ostavljena da se meša u ledu tokom 40 minuta, zatim je u mešavinu dodat Et20 (10 mL). Filtracija pod vakumom je dala kao prinos jedinjenje iz naslova kao so hidrohlorida (narandžasta crvena čvrsta supstanca, 79 mg, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.63 (m, 5 H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.35 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 2.89 (s, 6 H), 2.26 (dd, J=7.7. 5.1 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1 H); MS ESI [M+ H]<+>465.3, izračunato za [C29H28N4O2<+>H]<+>465.2.

Optička rotacija: [a]<24>o = -70° (c 0,445, MeOH).

Primer A36. ( 1S, 2RHE)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispirofciklo-

propan- 1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0253]

[0254]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, (1S,2R)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3 -indolin]-2 -on (40 mg, 0,092mmol) i (E)-N.N-dimetil-1{4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa borolan-2-il)vinil)benzil)metanamina (33,3 mg, 0,115 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je daio jedinjenje iz naslova kao kremastu čvrstu supstancu (22 mg, 39%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 1H); MS ESI 465.3 [M + H]\ izračunato za [C29H28N402+ H]<+>465.2. Optička rotacija: [a]<23>Q= 85° (c 0,542, Metanol)

Primer A40. 1 f?*, 2S*)- 5'- fluoro- 2-( 3- iodo- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0255]

[0256]Trimetilsulfoksonijum jodid (173,8 mg, 0,789 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidrida (94,76 mg, 4,12 mmol) (60% disperzija u ulju) u THF (4,0 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana tokom 15 min a posle tog vremena je dodat rastvor (Z)-5-fluoro-3-((3-jodo-1 H-indazol-6-il)metilen)indolin-2-ona (160 mg, 0,394 mmol) u THF (2,4 mL). Rastvor je mešan na 50 °C tokom 7 sati pre gašenja reakcione mase iznad 10% NH4CI rastvora (15 mL) na sobnoj temperaturi. Proizvod je ekstrahovan korišćenjem etil acetata (15 mL x 2), i organski sloj je osušen iznad Na2S04i isparavanin vacuo.Trituracija sa heksanom (5 mL) je dala jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (89 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 13.50 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.22 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (m, 1H); MS ESI 420.0 [M + H]+, izračunato za [C17H11FIN3O+HP 420.0.

Primer A41 .( 1 R*, 2S*)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( morf^ . 3 -

indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0257]

[0258]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A45, u VVO2010/115279, izuzev supstitucije (1 R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona {30 mg, 0,070 mmol) i (E)-4-{4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (30 mg, 0,091 mmol). Prečišćavanje hromatografijom u koloni (silicijumski gel, CH2Cl2/MeOH, 95,5 do 94,6) je dalo sirovi materijal koji je bio 85% Čist putem LC-MS. Ovaj materijal je dalje prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobila bela čvrsta supstanca (18 mg, 51 %); Podaci spektra su bili identični dobijenim u Primeru A42B.

Primer A42. ( 1 R, 2SHE)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan-1, 3'- indolin1- 2'- on hidrohlorid

[0259]

A. ( E)- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2il) vinil) benzil) morfolin0260

[0261]Laboratorijska posuda okruglog dna osušena u peći je ohlađena ispod N2(g) i zatim je napunjena sa 4-(4-etinilbenzil)morfolina (120 mg, 0,596 mmol), toluen (2,5 mL), i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0,43 mL, 2,98 mmol). Ova mešavina je mešana tokom 15 min za vreme ispiranja rastvora sa N2(g). HRuCI(CO)(PPh3)3(29 mg, 0,030 mmol) je bio zatim dodat> ovareakcija je zagrejana na 50 °C tokom 18 sati. Reakcija je ugašena sa NaHC03(zas.) (10 mL) ekstrahovana sa EtOAc, i organski sloj je opran sa slanim rastvorom (2X) 1 zatim je osušen iznad MgS04Rastvarač je uklonjen i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u koloni (silicijum gel, Hexanes/EtOAc, 2:3 do 1:2) da se dobije bela čvrsta supstanca (155 mg, 79 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 7.30 <m, 2H). 6 15 (d. 1H, J = 18 5 Hz), 3.72 (bs, 4H), 3.49 (bs, 2H), 2.45 (bs, 4H), 1.31 (s, 12H); MS ESI 330.1 [M + H]<+>. Izračunato za [C19H28BNO3 + H]+ 330.22.

6. ( 1R, 2S)- 5 '- metoksi- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1H- indazo!- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'-

indolin]- 2'- on hidrohlorid

[0262]

[0263]Laboratorijska boca okruglog dna je napunjena sa (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5-metoksispiro[ciklopropan-1,3'- indolin]-2'-ona (255 mg, 0,592 mmol), (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (260 mg, 0,710 mmol), LiCI (75 mg, 1,78 mmol), dioksan (6,0 mL), i Na2C03(3,0 mL 1M vodenog rastvora). Ova mešavina je isprana sa balonom Ar (g) tokom 15 min i zatim je Pd(PPh3)4(21 mg, 0,0178 mmol) dodat i reakcija je zagrejana na 100 °C tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena, EtOAc i NaHC03(sat.) su dodati, i ova mešavina je preneta na separatorni levak. Organski sloj je opran sa NaHC03(zas.), slanim rastvorom i zatim je osušen iznad MgS04. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni(silicijumski gel, CH2Cl2/MeOH,

9:1) da se dobije čvrsta supstanca koja je sonikovana sa Et20 i filtrirana da bi dala 183 mg, 61 % bele čvrste supstance. HCI so je pripremljena rastvaranjem slobodne baze (183 mg, 0,361 mmol) u THF (2 mL) i zatim HCI (0,72 mL 1M rastvora u Et20) je bilo dodato. Talog koji se odmah formirao je dodatno taložen sa Et20 (10 mL). Čvrsta supstanca je brzo filtrirana i oprana sa Et20 da bi dala, posle sušenja,

beličastu čvrstu supstancu (153 mg, 78 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57-7.50 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.61 (dd, 1H, J1= 8.5 Hz, J2= 2.2 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.39 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 5H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H); MS ESI 507.3 [M + H]<+>, izračunato za [C3iH30NaO3+ H]<+>507.24.

Primer A51. Sinteza ( 1R, 2S)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( 2- morfolinoetil) stiril)- 1H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetata

[0264]

A. ( E)- 4-( 4'( 2-( 4J, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- iI) vinil) fenet^

[0265]U mešavinu 4-(4-bromofenetil)morfolina (731 mg, 2,71 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) i toluena (10 mL) u 20 mL mikrotalasnoj bočici je dodat Et3N (0.76 mL, 5,4 mmol, 2 ekv.), posle čega je usledilo Pd(P<f>Bu3)2(14 mg, 0,027 mmol, 1 mol%). Dobijena mešavina je prečišćena, zatim zatim je raspoređena po površini i zagrejana na 80 °C (temp. ulja) tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, ugašena je zas. NaHC03(10 mL), H2O (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2) i osušena (Na2S04). Posle isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen korišćenjem Biotage sistema kolone (EtOAc/heks gradijent: 0-100%) da se dobije (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)vinil)fenetil)morfoIin kao bela čvrsta supstanca (714 mg, 77%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)5 7.42 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7 19 (d. J = 7.8 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.53 (br, pseudos, 4H), 1.32 (s, 12H).

B. Sinteza ( 1R, 2S)- 5"- metoksi- 2-( 3-( 4-( 2- mofrolinoetil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'-

indolin]- 2 - ona

[0266]U mešavini (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (172 mg, 0,4 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenetil)morfolin (138 mg, 0,4 mmol) u PhCH3/EtOH (8 mL/4 mL) u 20 mL mikrotalasnu bočicu je dodat 1 M Na2C03(0,8 mL, 0,8 mmol), posle čega je usledilo Pd(PPh3)4(23 mg, 0,02 mmol, 5 mo!%). Mešavina dobijena kao rezultat je isprana argonom, zatim je zagrejana mikrotalasno tokom 2 sata na 125 °C. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi (rt), ova mešavina je razblažena sa H2O (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2) i osušena (Na2S04). Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je ponovo rastvoren u DMF (4 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (TFA so, 115 mg, 45%) kao bleda žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7 43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz. 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27-3.12 (m, 5H), 3.07 (t, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS ESI 521.4 [M + H]<+>, izračunato za [C32H32N4O3+ H]<+>521.2.

Primer A54. 4-(( E)-2-(6-(( 1/?', 2S*)- 2 - oksospiro fciklopropan- 1, 3 - indoi>n1-2- il>- 1H- indaz ol- 3-

il) vinil) benzonitril

[0267]

A. 6- formil- 1 H- indazol- 3- karbonitril

[0268]U rastvor 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehida (3 g, 10,8 mmol) u DMF (25 mL) je dodat bakar cijanid (1,9 g, 21 mmol). Rastvor je zagrejan mikrotalasnim zračenjem na 185"C tokom 10 min. Dodata je voda (100 mL) i prikupljen je beli talog. Talog je rastvoren u EtOAc (250 mL), opran vodom (2 x 25 mL), osušen iznad MgS04i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1,1 g, 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) S 14.92 (bs, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

fi. ( E)- 6-(( 2- oksoindolin- 3- iliden) metil)- 1H- indazol- 3- karbonitril

[0269]U mešavinu 6-formil-1H-indazol-3-karbonitrila (1,10 g, 6,4 mmol) i 2-oksindola (871 mg, 6,5 mmol) u EtOH (25 mL) je dodat piperidin (0,1 mL, 1 mmol). Mešavina koja se dobija kao rezultat je refluksovana (temperatura ulja 75 °C) za 90 min, zatim je ohlađeno na sobnu temperaturu Precipitat dobijen kao rezulat je prikupljen sukcionom filtracijom i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (1.5 g, 82%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 514.6 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H).

C.6-(( 1R*, 2S*)- 2 '- oksospiro[ ciklopropan- 1, 3 '- indolin}- 2- il)- 1 H- indazol- 3- karbonitril

[0270]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A1, korišćenjem (E)-6-((2-oksoindolin-3- iliden)metil)-1H-indazol-3-karbonitrila (1,5 g, 5,2 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1,3 g, 83%). 1h NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.08-7.04 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 2.27-2.18 (m, 1H).

D. 6-(( 1R*, 2S*)- 2 '- oksospiro[ ciklopropan- 1, 3 '- indolinJ- 2- il)- 1 H- indazol- 3- karbaldehid

[0271]U rastvor 6-{(1R<*>,2S<*>)-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2-il)-1H-indazol-3-karbonitriia (1g, 3,3 mmol) u piridinu (30 mL) sirćetnoj kiselini (8 mL) i vodi (8 mL) i Raney niklu (sunđerasti) (1 g). Natrijum hipofosfit (1.8 g, 21 mmol) je rastvoren u vodi (10 mL) i dodat ukapavanjem i reakcija je mešana tokom noći. Ovaj proizvod je ekstrahovan u etil acetat (300 mL). opran slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad MgS04i koncentrovan doo suvoće. Pojam ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (95:5 CH2Cl2/Me0H) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (300 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 10.17 (s, 1H), 8.10 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7 55 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 5 Hz, 1H) 7.08-7.04 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 5.93 (d. J = 7.5 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H).

E. 4-(( E)- 2-( 6-(( 1R\ 2S*)- 2'- oksospiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2- it)- 1H- indazol- 3-

il) vinil) benzonitril

[0272]Dietil 4-cijanobenzilfosfonat (600 mg, 2,4 mmol) je rastvoren u DMF (5 mL) na 0 C Kalijum tert butoksid (540 mg, 4,8 mmol) je dodat i mešavina je mešana tokom 5 min. Jedinjenje A54D (200 mg, 0,66 mmol) je rastvoreno u DMF (5 mL) i dodato ukapavanjem u rastvor i mešavina je mešana tokom 90 min. Reakcija je ugašena sa HCI (0,1 N) i prikupljen je talog dobijen kao rezultat. Talog je rastvoren u EtOAc (100 mL) i opran sa H2O (2 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen iznad MgS04i koncentrovan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijumskom gelu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 38%).<1>H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66-7 53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 3.38-3.34 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H); MS ESI 403.1 [M + H]<+>, izračunato za [C26H18N4O + H]<+>403.1.

Primer A55. ( 1 R\ 2S* HE)- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropane- 1, 3-

indolin|- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0273]

A. 4-(( E)- 2-( 6-(( 1R\ 2S*)- 2'- oksospiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]^

ii) vinil) benzaldehid

[0274]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A54D, izuzev supstituisanja 4-((E)-2K6^(1ff*,2S*)-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2-il)-1H-indazol-3-il)vinil)benzonitrila (100 mg, 0,25 mmol). Prečišćavanje hromatografijom na silicijumskom gelu (99:1 CH2Cl2MeOH) je dalo jedinjenje iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu (95 mg, 94%) MS ESI 406.2 [M + H]<+>, izračunato za [C26H19N3°2<+>H]<+>406.2.

B. ( 1R*, 2S*)- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1H- in^

2, 2, 2- trifluoroacetat

[0275]U rastvor iz primera A55A (40 mg, 0,1 mmol) u THF (3 mL) je dodat morfolin (43 mg, 0,5 mmol) i titanijum izopropoksid (57 mg, 0,2 mmol) i reakcija je mešana 30 min. Natrijum borohidrid (13 mg, 0,2 mmol) je dodat i ova mešavina je zagrejana na 50°C tokom noći. Reakciona mešavina je brzo ohlađena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL) osušena iznad MgSC-4 i koncentrovana do suvoće. Ostatak je prečišćen reverznom fazom pripremne HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao TFA so (5 mg, 9%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75-7.48 (m, 5H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 4.39 (s, 2H) 4.12-4.04 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H) 3.44-3.34 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H) 2.28-2.16 (m, 2H); MS ESI 477.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H28N4O2<+>H]<+>477.2.

Primer A56. ( 1 R, 2SHE)- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan- 1, 3'-

indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0276]

[0277]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstitucionog (1R.2S)- 2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (150 mg, 0,37 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (160 mg, 0,48 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dao jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (122 mg, 58%).

[a]<2>3,8°<D>= 79° (c 0,33, metanol). Spektral (podaci za spektar) je bio u pogledu podataka identičan sa dobijenim u Primeru A55.

Primer A57. ( 1 R*, 2S*)-( E)- 2-( 3-( 4-( piperidin- 1- ilmetil) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan- 1, 3'-

indolinT- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0278]

[0279JJedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A55, postupak B, izuzev supstitucije piperidina (43 mg, 0,5 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so krem boje (8 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75-7.48 (m, 5H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 4.31 (s, 2H) 3.53-3.45 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H) 2.27-2.17 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H); MS ESI 475.3 [M+H]+ izračunato za [C31H30N4O + H]<+>475.2.

Primer A58. ( 1R, 2SHE)- 2-( 3-( 4-( piperidin- 1- ilmetil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan- 1, 3'-

indolin1- 2'- on- 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0280]

[0281]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) [ciklopropane-1,3'-indolinj-2'-ona (50 mg, 0,12 mmol) i (E)-4-(4-{2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperidina (59 mg, 0,18 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao TFA so krem boje (13 mg, 20%).[a]23-6°D = -109°

(c 0,35, metanol). Podaci zasnovani na spektru su bili identični dobijenim u Primeru A57.

Primer A59. ( 1 R, 2SHEV5'- metoksi- 2~( 3-( 4-( piperidin- 1 - ilmeti0stirih- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan-1. 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat so

[0282]

[0283]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (E)- 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil) piperidina (59 mg, 0,18 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (17 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (d, J = 8.3 Hz,

1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 4.30 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H); MS ESI 505.3 [M + H]<+>, izračunato za [C32H32N4O2<+>H]<+>

505.3.[a]22.b°D=.6<g>° (c o,29, Metanol).

Primer A60. ( 1R*. 2S*)-( E)- 2- f3-( 4-( pirolidin- 1- ilmetinstiril)- 1H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan- 1. 3'-

indolinl- 2 - on 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0284]

[0285]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A55, izuzev piperidina (71 mg, 0,86 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so krem boje (34 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 4.40 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H); MS ESI 461.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H28N4O + H]<+>461.2.

Primer A61. ( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-( pirolidin- 1- il- metinstiril)- 1H- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan- 1. 3'-

indolin]- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0286]

[0287]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R,2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3'-indolm]-2'-ona (175 mg, 0,43 mmol) i (E)-4-{4-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)pirolidina (225 mg, 0,64 mmol) Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje Iz naslova kao žutu TFA so(123mg, 51%). Spekralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A60.

P rimer A64. ( 1R, 2S)- 5,- metoksi- 2-( 3-(.( E)- 2-( 2- metil- 1, 2, 3. 4- tetrahidroizohinolin- 7- il) vinil)- 1H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2. 2- tnfluoroacetatna so

[0288]

A. 7- bromo~ 2- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidroisohinolin

[0289]U rastvor 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (1g, 4,7 mmol) u mravljoj kiselini (20 mL) je dodat formalin (1,2 mL, 15 mmol). Mešavina je zagrejana na 150°C tokom 5 min pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je rastvoren u etil acetat (100 mL), opran zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL) i osušen iznad MgSO/j.

Uklanjanje rastvarača je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (800 mg, 78%),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H) 2.95 (s, 3H): MS ESI 225.9, 227.9 [M + H]<+>, izračunato za [C-|oHi2BrN

+ H]<+>226.0, 228.0.

B. ( E)- 2- metil- 7-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil)- 1,2, 3, 4- tetrahidroizohinolin

[0290]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51A, izuzev supstitucionog 7-bromo- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (720 mg, 3,2 mmol). (1R.2S). Jedinjenje prema naslovu je izolovano kao narandžasto ulje (700 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3)87.37 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 3.57(s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 300.2 [M + H]<+>, izračunato za [C18H26BNO2<+>HJ<+>300.2.

C.( 1R, 2S)- 5'- metoksi- 2-( 3-(( E)- 2-( 2- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinofa^

il) spiro[ ciklopro- pan- 1, 3'- indolin]- 2'- on

[0291]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (E)-2-metil-7-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)-1,2.3,4-tetrahidroizohinolina (80 mg. 0,3 mmol) Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (32 mg, 38%).<1>H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 8.01 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.49-7.45 (m. 4H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7 05 (d. J = 8 5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, IH), 5.99-5.98 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H) 4,42-4.34 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H). 3.39-3.33 (rn, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.24-3.17 (m. 2H), 3.09 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H); MS ESI 477 3 [M + H]+ izračunato za [C30H28N4O2<+>H]<+>477 2 [«]242° = -85° (c 0.40, metanol).

Primer A65. ( 1R, 2S)- 2-( 3-(( E)- 2-( 2- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 7- il) vinin- 1H- indazol- 6-

iDspirofciklopro- pan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetate so

[0292]

[0293]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (150 mg, 0,37 mmol) i (E)-2-metif-7-(2-(4,4,5,5-tetrametil- -1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolona (150 mg, 0,55 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao kremastu žutu TFA so (35 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (bs, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m., 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.30-3.20 <m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H); MS ESI 447.3 [M + H]<+>, izračunato za [C29H26N4O

+ H]<+>447.2. [ a] 23<4°D = -124° (c0,25. metanol).

Primer A66. ( 1R, 2S)- 5'- metoksi- 2-( 3-(( E)- 2-( 1, 2, 3. 4- tetrahidroizohinolin- 7- invinil)- 1 H- indazol- 6-

il) spirofciklopropan~ 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetatna so

[0294]

A. ( E)- 2, 2, 2- trifluoro- 1-( 7-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1. 3/ 2<) ioksaborolan^

2( 1H)- il) etanon

[0295]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51 A, izuzev supstituenta 1-{7-bromo- 3,4-dihidroizohinolin-2(1 HHI)-2,2,2-trifluoroetanon (415 mg, 1,32 mmol). Jedinjenje iz naslova je prečišćeno hromatografijom na silicijumskom gelu (3:2 heksani/EtOAC) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (300 mg, 58%). MS ESI 382.2 [M + H]<+>.

izračunato za [C19H23BF3NO3+ H]<+>382 2

B.( 1R, 2S)- 5'~ metoksi- 2-( 3-(( E)- 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 7- il) vinil)- 1 H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- in- dolin]- 2'- on

[0296]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstitucije.

(E)-2,2,2- trifluoro-1-(7-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etanon (80 mg, 0,21 mmol) Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz

naslova kao žutu TFA so (26 mg, 31 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (bs, 4H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H); MS ESI 463.3 [M + H]<+>, izračunato za [C29H26N4O2 +

H]<+>463.2.

Primer A70. ( 1 R, 2S)- 5'- metoksi-2-( 3-( 2- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrotzohinolin- 7- il)- 1 H- indazol- 6-

ihs<p>irorciklo<p>ro- pan- 1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetatna so

[0297]

A. 2- metil- 7-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro izohinolin

[0298]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A69, u VVO2010/115279 postupak A, izuzev supstituenta 7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (450 mg, 2 mmol). Trituracija sa heksanom je dala jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu braon boje (300 mg, 55%).

MS ESI 274.1.1 [M + H]<+>, izračunato za (CieH26BN03+ H]<+>274.2

B. ( 1R, 2S)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 2- metil- 1 2 3. 4- tetrahidroizohinolin- 7- il)- 1H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopropan- 1. 3 '- indolinJ- 2 '- on

[0299]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta 2-metil- 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1.2,3,4-tetrahidroizohinolina (80 mg, 0.29 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (32 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.94 (t. J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (S, 1H), 7.44 (d, J = 8 0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 3 Hz, 1H), 6 62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H). 4 73-4.63 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3 52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H); MS ESI 451.3 [M + H]+ izračunato za [C28H26N4O2+ H]<+>451.2.

Primer A71. ( 1R, 2S)- 5'- metoksi- 2- f3-[ 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 7- il)- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'- in dolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat so

[0300]

A. 2, 2, 2- trifluoro- 1-( 7-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1. 3, 2- dioksaborolan- 2- il)- 3, 4- dihidro izohinolin- 2( 1H)-il) etanon

[0301]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A69 u postupku A VVO2010/115279, izuzev supstituenta 1-(7-bromo- -3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona (450 mg, 2 mmol). Hromatografija na silicijumskom gelu (3:2 heksan/EtOAc) je dala jedinjenje iz naslova kao belo (320 mg, 90%). MS ESI 356.1 [M + H]<+>, izračunato za [C17H21BF3NO3+ H]<+>356.2.

B. ( 1R, 2S)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 7- il)- 1 H- indazol- 6- il) spiro

( ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- on

[0302]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta, 2,2,2-trifluoro-1-(7-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etanona (100 mg, 0,2 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (18 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H); MS ESI 437.1 [M + H]<+>, izračunato za [C27H24N4O2<+>H]<+>437.2.

Primer A72 ( 1 R, 2S.)-( E)- 2- 3-( 4-(( 1, 4-oka 2epan- 4- il) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[cikl opropa n-l, 3'- indoliril- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetal so

A 4-( 4- bromobenzil)- 1, 4- oksazepan

[0303]U rastvor 4-bromobenzaldehida (616 mg, 3,3 mmoi) in dihloroetan (50 mL) je dodat homomorfolin hidrohlorid (548 mg, 4 mmol) i sirćetna kiselina (0,1 mL). Natrijum triacetoksiborohidrid (3,4 g, 16 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom noći Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim NH4CI (30 mL). Etil acetat (250 mL) je dodat i rastvor je opran sa zasić. NaHC03(2 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad MgSC>4 i koncentrovan do suvoće Ostatak je gurnut kroz silicijumski čep sa (5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije bela čvrsta supstanca (850 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.28 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.10 (d,J =7.3 Hz, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H).

B. ( E)- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- ii) vinii) benzii)- 1, 4- oksazepan

[0304]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51A, izuzev supstituenta 4-(4-bromobenzil)-1,4-oksazepana (500 mg, 1,86 mmol). Jedinjenje prema naslovu je izolovano kao narandžasto ulje (560 mg, 88%). MS ESI 344.2 [M + H]<+>, izračunato za [C20H30BNO3+ H]<+>344.2.

C.( 1R, 2S)- 2-( 3-( 4-(( 1, 4- oksazepan- 4- il) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro ( ciklopropan- 1, 3'-

indolin]- 2'- on

[0305]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3-indolin]-2'-ona (100 mg, 0,25 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)-1,4-oksazepana (103 mg, 0,30 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (38 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02-3.80 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 4H), 2.29-2.12 (m, 4H); MS ESI 491.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H30N4O2<+>H]<+>490.2. [a]23-4°D =-146° (c 0.39, Metanol).

Primer A73. ( 1 R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-(( 1, 4- oksazepan- 4- il) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- i0- 5'- metoksi-

spirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat so

[0306]

[0307]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)-l.4-oksazepana (103 mg, 0,30 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (48 mg, 31%). ^ H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.02 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.05 (d,J =8.28 Hz, 1H), 6.84(d, J =8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.3Hz, 1H) 5.58 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.99-3.75 (m, 4H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H) 2.28-2 11 (m, 4H); MS ESI 521.3 [M + H]+ izračunato za [C32H32N4O3+ H]<+>520,2. [a]22 8°d = -76° (c 0.33. Metanol).

Primer A74. ( 1R. 2S)- 2-( 3-(( E)- 2-( 2- metil- 1. 2, 3. 4- tetrahidroizohinolin- 6- il) vinil)- 1H- indazol- 6- il) spirorciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetatna so

[0308]

A 6- bromo- 2- metili$ ohinolinijum trifluorometanesulfonat

[0309]Rastvor 6-bromoizohinolina (618 mg, 3 mmol) u CH2CI2(35 mL) je ohlađen do 0°C pod argonom. Metil triflat (0,38 mL, 3,3 mmol) je dodat ukapavanjem i mešavina je zagrejana do sobne temperature (rt). Talog je filtriran, triturisan sa etrom i osušen da bi dao jedinjenjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (1,03g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.83 (s, 1H), 8.64-8.56 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.03 Hz. 1H), 4.53 (s, 3H).

B. 6- bromo- 2- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin

[0310]U rastvor 6-bromo-2-metilizohinolinijum trifluorometanesulfonata (371 mg, 1 mmol) u metanolu (10 mL) je dodat indikator bromokrezol zeleno. Natrijum borohidrid (93 mg, 2,5 mmol) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi (rt). HCI u sirćetnoj kiselini (1M) je dodat periodično da zadrži žutu boju. Posle 1 sat, voda (50 mL) je dodata i rastvor je bazifikovan sa NaOH (1M), ekstrahovan u CH2CI2(100 mL), osušen iznad MgS04i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.29-7,17 (m, 2H), 6.88 (d,J =8.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.65 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).

C.( E)- 2- metil- 6-( 2-( 4A, 5, 5- tetrametil- 1, 3. 2- dioksaborolan^

[0311]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51A. izuzev supstitucionog 6-bromo- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (720 mg, 3,2 mmol). Jedinjenje prema naslovu je izolovano kao branon ulje (720 mg, 75%) MS ESI 300.2 [M + H]<+>, izračunato za [CisH26BN02 + H]+ 300.2.

D. ( 1R, 2S)- 2-( 3-(( E)- 2-( 2- metil- 1, 2, 3. 4- tetrahidroizohinolin- 6- ii) vinii)- 1 H- indazol- 6-H) spiro[ ciklopropan~ 1, 3 '- indolin]- 2 '- on

[0312]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3-indolin]-2'-ona (122 mg, 0,3 mmol) i (E)-2-metil-6-(2-(4,4,5,5-tetram- etil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (110 mg, 0,37 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (38 mg,

14%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.51-3.33 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H); MS ESI 447.3 [M + H]<+>, izračunato za [C29H26N4O + H]<+>447.2. [a]23.6°D = -147° (c 0.30, metanol)

Primer A75. ( 1R, 2SV5'- metoksi- 2-( 3-(( E)- 2-( 2- metil- 1. 2. 3. 4- tetrahidroizohinolin- 6- il) vinil)- 1H- indazol- 6-

il) spirofciklopropan- 1. 3'- indolin1- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetatna so

[0313]

[0314]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (E)-2-metil-6-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (134 mg, 0,45 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (42 mg, 25%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (bs, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.51-3.33 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H); MS ESI 477.3 [M + Hf, izračunato za [C29H26N4O + H]<+>477.2.

Primer A76. ( 1 R. 2S)- 2- f3-( 2- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahodroizohinolin- 6- il)- 1H- indazol- 6- ol) spirofciklopropan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat so

(0315]

A 2- metil- 6-( 4, 4,5, 5- tetrametH- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro izohinolin

[0316]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A69, postupak AVVO2010/115279, izuzev supstituenta 6-bromo- -2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (450 mg, 2 mmol). Trituracija sa heksanom je dala jedinjenje iz naslova kao branon čvrstu supstancu (265 mg, 49%). MS ESI 274.1 [M + H]<+>, izračunato za [C16H26BNO3+ H]<+>274.2.

B. ( 1R. 2S)- 2-( 3-( 2- metil- 1, 2, 3A- tetrahidroizohinolin- 6- il)- 1W

indolin]- 2'- on

[0317]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazo!-6-il) [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (64 mg, 0,15 mmol) i 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (80 mg, 0,29 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (24 mg, 31 %). ?H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.95-7.81 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d,J =8.3 Hz. 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.94 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.57 (t,J =7.5 Hz, 1H), 6.00 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 2H); MS ESI 421.3 [M +■ H]<+>, izračunato za [C27H24N4O + H]<+>421.2.

Primer A78. t1R, 2SHE)- 2-( 3-( 4-( 1- metilpiperidin- 4- iloksltetiril)- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3'-

indolinl- 2'- on 2. 2. 2- trifluoroacetat so

[0318]

A. 4-( 4- bromofenoksi)- 1- metilpiperidin

[0319]Prepremljeno prema postupku iz Primera A64 u VVO2010/115279 postupku A, izuzev supstituenta 4-(4- bromofenoksi)piperidin (256 mg, 1 mmol), Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstancan (270 mg, 99%).<1>H NMR (CDCI3)6:7.36 (đ. J = 8 3 Hz, 2H), 6 79 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 4.28 (bs, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.25 (m. 2H). 2 05-1 95 (m, 2H). 1.86-1.80 (m. 2H).

B. ( E)- 1- metil- 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- diok$ aborolan~ 2- il) vinil) fenoksi) piperidin

[0320]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51A, izuzev supstituenta 4-(4- bromofenoksi)-1-metilpiperidina (270 mg, 1 mmol). jedinjenje prema naslovu je izolovano kao narandžasto ulje (340 mg, 99%). MS ESI 344.2 [M + H]<+>, izračunato za [C20H30BNO3<+>H]<+>344.2.

C.( 1R, 2S)- 2-( 3-( 4-( 1 - metilpiperidin- 4- iloksi) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro [ ciktopropan- 1, 3 '- indoiin]- 2 '- on

[0323]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1 R,2S)- 2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il) {ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (100 mg, 0,25 mmol) i

(E)-1-metil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenoksi)piperidina (105 mg, 0,3 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so

(35 mg, 25%).<1>H NMR (CD3OD) S: 7.99-7.97 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7 50-7.42 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.10-7.01 (m,4H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84-4.79 <m, 0.5H), 4.65-4.60 (m, 0.5H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.32-2.01 (m,5H),1.96-1.81 (m, 1H); MS ESI 491.2 [M + H]+, izračunato za[C3iH30NaO2<+>H]<+>491.3. [a]<22>D=-154 ° (c 0,43, MeOH).

Primer A79. ( 1R, 2S)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( 1- metilpiperidin- 4- iloksi) stiril)- 1H- indazol- 6-

iDspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2. 2. 2- trifluoroacetat so

[0322]

[0323]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev

supstituenta (E)-1-metil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenoksi) piperidina (105 mg, 0,3 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (36 mg, 25%). 1H NMR (CD30D)o: 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.45-7.40 (m,

2H), 7.30-7.26 (rn. 1H). 7.04-6.98 (m. 4H), 6.83 (d. J = 8 3 Hz, 1H). 6.60 (d. J = 8 3 Hz. 1H). 5.58 (s, 1H)" 4.81-4 54 (m. 1H) 3.65-3.33 (m, 4H), 3.24 {s, 3H), 3.23-3.13 (m. 1H) 2.92 (s, 3H), 2 44-2.37 (m,1H), 2.32-2.01 (m, 5H), 1.96-1.81 (m, 1H); MS ESI 521 3 [M + H]<+>. izračunato za [C32H32N4O3+

H]<+>521.2

Primer A80 ( 1R 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-( 2- morfolinopropan- 2- il) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan-1.3 -indolin)-? - on 2, 2. 2- trifluoroacetat so

[0324]

[0325]Aceton cijanohidrin (4,3 g, 50 mmol) je rastvoren u acetonu (5 mL). Morfolin (4,3 g, 50 mmol) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi (rt) tokom 24 sata. Isparljivi rastvarači su uklonjeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistra tečnost u kvantitativnom prinosu. MS ESI 155.0 [M<+>Hf, izračunato za [C8H14N2O<+>H]<+>155.1.

B. 4-( 2-( 4- bromofenil) propan- 2- il) morfolin

[0326]Strugotine magnezijuma (190 mg, 7,4 mmol) je dodate u suvi THF (15 mL) pod argonom. 1,4-dibromobenzen (2,43 g, 10,3 mmol) je dodat i rastvor je zagrejan do refluksa tokom 30 min. 2-metil-2-morfolinopropannitrila (1 g, 6,6 mmol) je rastvoreno u THF (30 mL) i dodato ukapavanjem u rastvor pri refluksu. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata i ohlađena do sobne temperature (rt). Reakcija je brzo ohlađena sa zasićenim K2CO3rastvor i ekstrahovana sa CH2CI2(200 mL), osušena iznad MgS04i koncentrovana u narandžasto ulje. Sirova mešavina je prečišćena na Biotage silicijumskom stubu (2-15% MeOH u CH2CI2) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (204 mg, 10%). MS ESI 284.0, 286.0 [M + H]<+>, izračunato za [C-|3Hi8BrNO + H]<+>284.1, 286.1.

C. ( E)- 4-( 2-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenil) propan- 2- il) mođolin

[0327]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51A, izuzev supstituenta 4-(2-(4- bromofenil)propan-2-il)morfolina (200 mg, 0,7 mmol). Jedinjenje prema naslovu je izolovano kao narandžasto ulje (140 mg, 40%). MS ESI 358.1 [M + H]<+>, izračunato za [C21H32BNO3<+>

H]<+>358.2.

D. ( 1R, 2S)- 2-( 3-( 4-( 2- morfolinopropan- 2- il) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan- 1, 3 '- indolin}- 2 -

on

[0328]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R,2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (100 mg, 0,25 mmol) i

(E)-1-metil-4-(4-(2-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenoksi)piperidina (140 mg, 0,4 mmol). Prečišćavanje reverznom fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so

(51 mg, 34%)<1>H NMR (CD3OD) S: 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7 46 (m, 3H). 7.08-6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 6.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.90 (s, 6H); MS ESI 418.2 [M - C4H8NO]<+>, izračunato za [C32H32N4O2- C4HsNO]<+>418.2.

[a]22.8°D= .109=' (c 0 32, Metanol).

Primer A81. ( 1 R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-(( 1- metilpiperidin- 4- il) metil) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spiro[ ciklo- propan-1, 3'- indolin|- 2 - on 2, 2, 2- trifluoroacetatna so

[0329]

A. tert- butil 4-( 4- bromobenzil) piperidin- 1- karboksilat

[0330]U rastvor tert-butil 4-metilenpiperidin-1-karboksilata (1 g, 5,1 mmol) je dodat 9-BBN rastvor (10,2 mL 0,5 M rastvor, 5,1 mmol) i ova mešavina je zagrejana do refluksa tokom 1 sat pod argonom. Ovaj rastvor je zatim ohlađen do sobne temperature (rt) i 1,4-jodobromobenzen (1,3 g, 4,7 mmol) je dodat, posle čega je usledilo K2CO3(843 mg, 6,1 mmol), DMF (10 mL), voda (1 mL) i Pd(dppf)Cl2(114 mg, 0,15 mmol). Rastvor je zagrejan do 60°C pod argonom tokom 3 sata i ohlađen do sobne temp. (rt). Etil acetat (250 mL) je dodat i rastvor je opran vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL) i osušen iznad MgS04 i koncentrovan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Biotage kolone sa silicijumskim gelom (50:50 Heksan/Etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1,2 g, 72%).

B. 4-( 4- bromobenzil) piperidin

[0331]U rastvor tert-butila 4-{4-bromobenzil)piperidin-1-karboksilata (780 mg, 2,2 mmol) u CH2CI2(15 mmol), je dodat TFA (0,5 mL) i ta mešavina je mešana na sobnoj temperaturi (rt) tokom 1 sat. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u CH2CI2(50 mL), opran sa NaOH (0,1 M, 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen iznad MgS04i koncentrovan do suvoće da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (520 mg, 93%).

C 4-( 4- bromobenztl)- l- metitpiperidin

[0332] Pripremljeno prema postupku iz Primera A69 postupak A u WO2010/115279, izuzev supstituenta 4-(4-bromobenzil)piperidin (520 mg, 2 mmol) Jedinjenje iz naslova je izolovano kao braon čvrsta supstanca (490 mg 89%)<1>H NMR (CDCI3) 8 7.39 (d, J = 7.5 Hz. 2H), 7.01 (d. J = 7.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.50 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1 65-1.62 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 3H)

D. ( E)- 1 - metil- 4-( 4-( 2-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1,3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzil) piperidin

[0333]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51A, izuzev supstituenta 4-(4- bromobenzil)-1-metilpiperidina (267 mg, 1 mmol). Jedinjenje prema naslovu je izolovano kao narandžasto ulje (340 mg, 99%). MS ESI 342.2 [M + H]<+>. izračunato za [C21H32BNO2+ H]<+>342.2

E. (1R, 2S)-2-(3-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)stiril)-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3 -indolin]-2,-on

[0333]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (1R,2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) [ciklopropan-1,3'-indol in]-2'-ona (100 mg, 0,25 mmol) i (E)-1-metil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperidina (105 mg, 0,3 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (39 mg, 27%). ?H NMR (CD3OD) 5: 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.56-1.41 (m, 2H); MS ESI 489.4 [M + H]+, izračunato za [C32H32N4O +

H]<+>489.3. la} 22 ^ o ="96° (c 0-26, Metanol).

Primer A82. ( 1R, 2S)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-(( 1- metilpiperidin- 4- il) metil) stiril)- 1H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopropan- 1. 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetatna so

[0335]

[0336]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (E)-1-metil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperidina (105 mg, 0,3 mmol). Prečišćavanje pomoću reverznqrn fazom pripremne HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (24 mg, 17%).<1>H NMR (CD30D)i>: 7,97 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 7.54 (cl. J = 7 8 Hz, 2H), 7.51-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7 01 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.83 (d. J =8.8 Hz. 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s,1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H). 2 97-2 92 (m. 2H), 2.83 (s, 3H), 2.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 2.26-2.14 (m, 2H), 1.96-1.81 (m. 3H), 1.53-1.44 (m, 2H); MS ESI 519.3 [M + H]<+>, izračunato za [C33H34N4O2<+>Hj<+>519.3. [a]22-8°D=-100" (cO 29. metanol)

Primer A83. f1R, 2S)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( pirolidin- 1- ilmetil) stiril)- 1H- indazol- 6- ilispiro[ ciklo- propan-1, 3'- indolin|- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0337]

[0338]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, izuzev supstituenta (E)- 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil) pirolidina (50 mg, 0,16 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu TFA so (19 mg, 21%).<1>H NMR (CD3OD) 5: 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d. J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.52 (bs., 2H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2,27-2.14 (m, 4H), 2.03 (bs., 2H); MS ESI 491.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H30N4O2<+>H]<+>491.2. [a]24,2°D = -117° (c 0,52, metanol).

Primer A84. ( 1 R*. 2R* HE)- 2-( 3- f4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- in- 5-

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on

[0339]

[0340]Manji diastereomer iz reakcije iz Primera A34B je izolovan kao žuto-narandžasti čvrsti film (36 mg, 3%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD)6ppm 7.99 (d, J=8.5Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.0 Hz. 2 H). 7.56-7.46 (m, 5 H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6 87 (d, J=8.3 Hz. 1 H), 6.82-6.72 (m, 2 H) 4 31 (s, 2 H) 3 81 (s. 3 H). 3 39 (t, J=8.8 Hz. 1 H). 2.87 (s. 6 H), 2.41 (dd, J=8.4, 4.9 Hz. 1 H), 2.23 (dd, J=8.8. 4.8 Hz 1 H): MS ESI [M+ H]<+>465.2. izračunato za [C29H28N4O2+ H]<+>465.2.

Primer A87. ( 1R'. 2S*)-( E)- 1- metil- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1H- indazol- 6- inspiro[ ciklopropan- 1, 3 -

indolin]- 2 - on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0341]

A. ( E)- 3-(( 3- jodo- 1 H- indazol- 6- il) metilen)- 1 - metilindolin- 2- on

[0342]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku opisanom za (E)-3-((1H-indazol-5-il)metil- en)indolin-2-on, izuzev supstitucije 3-jodo-1H-indazol-6-karbaldehida (462 mg, 1,70 mmol) i 1-metilindolin-2-ona (250 mg, 1,70 mmol), jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuto-narandžasta čvrsta supstanca (545 mg, 80 %); MS ESI 402.2 [M + H]<+>, izračunata za [C17H12IN3O+H]<+>402.01.

B. ( 1R*, 2S*)- 2-( 3- jodc^ 1H- indazol- 6- il)- 1'- metilspiro[ ciklopropan- 1. 3'- in^

[0343]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A6, izuzev supstituenta (E)-3-((3-jodo-1H-indazol-6-il)metilen)-1-metilindolin-2-ona (545 mg, 1,36 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao 9:1 mešavina diastereomera (405 mg, 72 %); MS ESI 416.0 [M + H]<+>, izračunato za [Ci8Hi4lN30 + H]+ 416.03.

C.( 1R*, 2S*)-( E)- 1'- metil- 2-( 3-( 4-( morfolinometit) stiril)- 1M

2'- on2,2, 2- trifluoroacetat

[0344]Jedinjenje iz primera je sintetisano prema postupku iz primera A45 u VVO2010/115279, izuzev supstituenta (1 R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)-1 '-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (30 mg, 0,072 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (31 mg, 0,094 mmol). Posle reakcije Suzuki spajanja, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen putem pripremne HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu (16 mg, 45%);<1>H NMR (400 MHz. CD3OD) 58.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7 77 (d. J = 8 2 Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 5H), 7 14 (t, J = 7.8 Hz. 1H), 7 02 (d. J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6 02 (d. J = 7.2 Hz, 1H) 4 38 (s, 2H), 4.08-4.04 (m. 2H). 3 75-3.69 (m, 2H), 3.43-3.34 (m. 6H), 3.27-3.19 (m. 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H); MS ESI [M + H]+ 491.3, izračunato za [C31H30N4O2<+>H]+ 491.24.

Primer A89. ( 1 R*, 2S* HE)- 1 '- metil- 2- f3-( 4-( piperazin- 1 - il) stirii)- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1, 3-

indolinl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0345]

A tert- butil 4-( 4- etinilfenil) piperazine- 1- karboksilat

[0346]Bočica za mikrotalasnu upotrebu je napunjena tert-butil 4-(4-jodofenil)piperazin-1-karboksilatom (300 mg, 0,773 mmol), trimetilsililacetilenom (0,22 mL, 1,54 mmol), NEt3(3,0 mL), DMF (1,5 mL), Cul (15 mg, 0,080 mmol), i PdCl2(PPh3)2(27 mg, 0,039 mmol). Bočica je zatvorena poklopcem i zagrejana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 sat. Posle uklanjanja NEt3in vacuo,ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (15 mL). Organski sloj je zatim opran sa NaHC03(zas.) (5 mL), H2O (5 mL), slanim rastvorom (5 mL) i zatim je osušen iznad MgS04. Rastvarač je uklonjen i zatim je materijal rastvoren u MeOH (4 mL) i THF (2 mL). K2CO3(1,0 mL 1M rastvora) je dodato i reakcija je mešana tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (15 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom (5 mL) i zatim je osušen iznad MgS04. Rastvarač je uklonjen i proizvod je osušen pod visokim vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (212 mg, 96 %); MS ESI 287.0 [M + H]<+>, izračunato za [Ci7H22N202+ H]<+>287.18.

B. ( E)- tert- butil 4-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) fenil) piperazin- 1 -

karboksilat

[0347]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A42A, izuzev supstituenta tert-butil 4-(4-etinilfenil)piperazin-1-karboksilata (212 mg, 0,740 mmol) da se dobije, posle hromatografije u koloni (silicijumski gel, Heksani/EtOAc, 6:1 do 5:1), jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (137 mg, 45 %); MS ESI 415.3 [M + H]<+>, izračunato za [C23H35BN2O4+ H]<+>415.28.

C.( 1R\ 2S*)-( E)- 1 '- metil- 2-( 3-( 4-( piperazin- 1- il) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- i 3-

indotin)- 2'- on2. 2, 2- trifiuoroaceta!

[0348]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A45, u VVO2010/115279. izuzev supstituenta (1R*,2S*)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolinj-2 -ona (37 mg, 0,090 mmol) i (E)-tert-butii 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-ii)vinil)fenil)piperazin-1-karboksilata (45 mg, 0,109 mmol). Rastvarač je uklonjen i Boc-zaštićen amin prečišćen hromatografijom na koloni (silicijumski gel, CH2Cl2/MeOH, 95:5) da se dobije nečist proizvod koji je rastvoren u CH2CI2(2,0 mL) i TFA (200 uL) je dodat. Reakcija je mešana tokom 2 sata, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličast prah (2,0 mg, 4,0 %);<1>h NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.97 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.46-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 6.65 (t. J = 8.0 Hz. 1H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 8H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m. 1H); MS ESI [M + H]<+>476.2, izračunato za [C30H29N5O + H]<+>476.25.

Primer A90. ( 1R, 2S)-( E)- r- meti- 2- 3-( 4-( piperazin- 1- il) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan- 1. 3'-

indolin]- 2'- on hidrohlorid

[0349]

[0350]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2,-on (218 mg, 0.526 mmol) i (E)-tert-butil 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)piperazin-1 -karboksilat (261 mg, 0,631 mmol). Boc-zaštitni intermedijar je prečišćen hhromatografijom u koloni (silicijumski gel,

CH2Cl2/MeOH, 97:3 do 96:4) da se dobije 218 mg, 72 %. Ovaj materijal je rastvoren u CH2CI2(6,0 mL) i TFA (1,0 mL) i mešan je tokom 2 sata, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC koja je dala TFA so. Ovom materijalu je baza uklonjena pranjem sa NaHC03(zas.) (10 mL) i ekstrahovanje sa EtOAc (2 x 50 mL). HCI so je pripremljena prema postupku A42B koji je dao, posle sušenja, proizvod iz naslova (48 mg, 15 %); Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A89. Optička rotacija: [ a] 22D = -100° (c 0,43, MeOH).

Primer A91.( 1 R, l2S')-(E)-2-( 3-( 4-( piperazin-1- il) siiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan- 1, 3'-

indolinl- 2' on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0351]

[0352]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A45, u VVO2010/115279, izuzev supstituenta (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona {72 mg, 0,180 mmol) i (E)-tert-butil 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)piperazin-1-karboksilata (90 mg, 0,217 mmol). Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silicijumski gel, heksani/EtOAc, 2:1) da se dobije 38 mg Boe zaštitnog amina koji je rastvoren u CH2CI2(2,0 mL) i TFA (0,1 mL) je dodat. Reakcija je mešana tokom 3 sata, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (6,5 mg, 6,0 %);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 5H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H); MS ESI [M + H]<+>462.2, izračunato za [C29H27N5O+H]<+>462.23.

Primer A92. 1R. 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-( plperazin- 1- il) stiril)- lH- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan- 1, 3'- indolinl-2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0353]

[0354]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A91, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on {40 mg, 0,1 mmol). Jedinjenje prema naslovu je izolovano kao žuta čvrsta supstanca (23 mg, 40%). Podaci spektara su bili identični sa dobijenim u Primeru A91.

Primer A94. ( 1R. 2S)-{ E)- 1'- metil- 2-( 3-{ 4-{ piperidin- 1- ilmetil) stirih- 1H- indazol- 6- il) spirorciklopropan-1. 3'- indolin1- 2'- on hidrohlorid

[0355]

[0356]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (594 mg. 1,43 mmol) i

(E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperidina (563 mg, 1.72 mmol). Prečišćavanje hromatografijom u koloni (silicijumski gel, CH2Cl2/MeOH/7N NH3u MeOH, 91:8:1) je

dalo 443 mg, 63 % slobodne baze kao svetio narandžastu čvrstu supstancu. HCI so je pripremljena prema ovom postupku za A42B, što je dalo, posle sušenja, proizvod iz naslova (378 mg, 50%); 1h NMR (400 MHz, CD3OD)8 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54-7.47 (m, 5H), 7 15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.39 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H). 3.01-2.95 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 1H). 2.22-2 19 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 5H), 1.57-1.50 (m, 1H); MS ESI [M + H]<+>489.3, izračunato za [C32H32N4O+

H]<+>489.27.

Optička rotacija: [<x]<22>d= -122° (c0,49, MeOH).

Primer A95. ( 1 R*, 2S* HE)- 1'- metil- 2-( 3-( 4-( piperidin- 1- ilmetil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklo-

propan- 1, 3'- in- dolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0357]

[0358]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A43 u VVO2010/115279, izuzev supstituenta (1 R*,2S*)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (44 mg, 0,106 mmol) i (E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperidina (45 mg, 0,138 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova (6,5 mg, 10 %); Spektralni podaci su bili identični sa podacima dobijen u Primeru A94.

Primer A102. ( 1 R, 2S)-( E)- 5'- metoksi- 1'- metil- 2-( 3-( 4-( morfolinometinstiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2- on hidr ohlorid

[0359]

[0360]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklo propan-1,3'-indolin]-2'-ona (512 mg, 1,15 mmol) i

(E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzii)morfolina (454 mg, 1,38 mmol). Prečišćavanje hromatografijom u koloni (silicijumski gel. CH2Cl2/MeOH, 95:5 do 92:8) je dalo slobodnu

bazu kao žutu čvrstu supstancu. HCI so je pripremljena prema postupku iz A42B. koji je dao posle sušenja, proizvod iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu (346 mg, 54 %); 1h NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,56-7.49 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 11H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H); MS ESI [M + H]<+>521.3, izračunato za [C32H32N4O3<+>H]<+>521,26.

Optička rotacija: [aj<22>D= -85° (c 0,59, MeOH).

Primer A106. ( 1R. 2S)- fE)- 2-( 3-( 4- f(( R)- 3- fluoropirolidin- 1- il) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6-

il) spirofciklopropan- 1. 3'- indolin1- 2'- on 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0361]

A. ( R)- 1-( 4- bromobenzil)- 3- fluoropirolidin

[0362]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A105B u VVO2010/115279, izuzev supstituenta (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (576 mg, 4,59 mmol) i 4-bromobenzaldehida (849 mg, 4,59 mmol) što je dalo 1,09 g, 91 % bistrog, bezbojnog ulja; MS ESI [M + Hj<+>258.0, izračunato za [CnHi3BrFN+ H]+ 258.03.

B ( 3R)~ 3- fluoro- 1 -( 4-(( E)- 2-( 4, 4, 6- trimetil- 1, 3, 2- dioksaborinan- 2- il) vinil) benzil) pirolidin

[0363]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51A, izuzev supstituenta (R)-1-{4- bromobenzil)-3-fluoropirolidina (1,07 g, 4,15 mmol) i 4,4,6-trimetil-2-vinil-1,3,2-dioksaborinana (0,77 mL, 4,57 mmol) što je dalo 1,40 g, 91 % blede narandžaste čvrste supstance; MS ESI [M + H]<+>332 3. izračunato za [C19H27BFNO2+ H]<+>332.22.

C.( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-((( R)- 3 fluoropirolidin- 1- il) metil) stiril)- 1H- indazo

1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0364]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (630 mg, 1,57 mmol) i (3R)-3-fluoro-1-(4-((E)- 2-(4,4,6-trimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)vinil)benzil)pirolidina (622 mg, 1,88 mmol) Proizvod prema naslovu je dobijen kao svetio žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pripremnom HPLC (338 mg, 48 %);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.80 Hz), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 52.4 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.73-3.31 (m, 5H), 2.65-2.44 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H); MS ESI [M + H]<+>479.3. izračunato za [C30H27FN4O+ H]<+>479.22. Optička rotacija: [a]<22>D= - 125° (cO,44, MeOH).

Primer A109. ( 1 R, 2SHE)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiriQ- 1 H- indazol- 6- il- 1 '-

metilspirofciklopropan- 1, 3'- indolinj- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0365]

[0366]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (134 mg, 0,322 mmol) i

(E)-N,N-dimetil-1-(4-(2-(4l4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina (111 mg, 0,386 mmol). Prečišćavanje pomoću pripremne HPLC je kao rezultat dalo svetio žutu čvrstu supstancu

koja je sonikovana sa Et20 i filtrirana da se dobije jedinjenje prema naslovu (42 mg, 23 %);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD)8 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.54-7.47 (m, 5H), 7.15 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.33 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H); MS ESI [M + H]<+>449.2, izračunato za [C29H28N4O+ H]<+>449.23. Optičke rotacije: [a]<22>D= -152° (c 0.42, MeOH).

Primer A112.( 1R, 2S)-( E)- 2- f3-( 4-( f( R)- 3- fluoropirolidin- 1- inmetinstiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispirofciklo- propan- 1, 3- indolin1- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0367]

[0368]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-{3-jodo-1H-indazol-6-il) -5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (125 mg, 0,290 mmol) i (3R)-3-fluoro-1-(4-((E)-2-(4,4,6-trimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)vinil)benzil)pirolidina (115 mg, 0,348 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo 64 mg, 35 % jedinjenja prema naslovu kao bež čvrste supstance;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) S8.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.58 (s, 1 H), 5.46 (d, 1 H, J = 53.2 Hz), 4.46 (bs, 2H), 3.80-3.48 (m, 4H), 3.36 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.26 (s, 3H), 2.54-2.33 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H); MS ESI [M+H]<+>509.3, izračunato za [C31H29FN4O2

+ H]<+>509.24. Optička rotacija; [a]<22>D= -91 ° (c 0,58, MeOH).

Primer A113. ( 1R, 2S)- 2-( 3-(( E)- 2-( 2, 3, 4, 5- tetrahidrobenzofflf1, 41oksazepin- 7- il) vinil)- 1 H- indazol- 6-

il) spirofcipro- pan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0369]

[0370]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (105 mg, 0,27 mmol) i (E)-tert-butil 7-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (130 mg, 0,32 mmol). Ostatak iz reakcije je rastvoren u CH2CI2(5 mL) i TFA (0,2 mL) je dodat i mešavina je mešana tokom 1 sat i koncentrovana do suvoće. Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (40 mg, 30%). <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br. s, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H) 2.25-2.16 (m, 2H); MS ESI 449.3 [M + H]<+>, izračunato za [C28H24N4O2+ H]<+>449.2.

Primer- A115. f1R. 2SWE)- 1 '- metiJ- 2- f3-( 4-( pirol»dm- 1- ilmeti) stiril)- 1 H- indazol- 6- il>spirofciklo-

propan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0371]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A42B, izuzev supstituenta (1R.2S)- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (147 mg, 0,353 mmol) i

(E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)pirolidin (133 mg, 0,424 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje prema naslovu kao svetio žutu čvrstu supstancu (46

mg, 22 %);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.14 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.63 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.01 (d, 1H. J = 7.6 Hz), 4.38 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H). 3.34 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H); MS ESI [M + H]<+>475.4, izračunato za [C31H30N4O + H]<+>475.25.

Optidke rotacije: [a]<22>D= -148° (c 0,40, MeOH).

Primer A116. ( 1R, 2S)-( E)- 2- 3-( 3, 5- difluoro- 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spirorciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on- 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0372]

[0373] Jedinjenjeprema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, upotrebom izuzev supstituenta (1R.2S)- -2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il) spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (125 mg, 0,311 mmol) i (E)-4-(2,6~difluoro-4-(2-(4,4,5,5-te-trametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (130,9 mg, 0,358 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (88 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7 6 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08-3.84 (bm, 4H). 3.49-3.35 <bm, 5H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H); MS ESI 513.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H26F2N4O2<+>H]<+>513.21.

Optička rotacija [u]<23>d= -121° (c 0.34, MeOH).

Primer A131. 1R. 2S1-( E)- 2-{ 3-( 4- gdimetilamino) metil) stiril)- 1H- indazoi- 6- il)- 1 -( 2-

metoksietilspirofciklopro- pan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0374]

[0376]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-1'-metoksietil)spiro[cikiopropan-1,3'-indolin]-2'-on (490 mg, 1,07 mmol) i (E)-N,N-dimetil-1(4-(2-(4,4,5,5-tetramettl-1,3T2-dioksaborolan-2Hi)vinil)benzil)metanamin (321,7 mg, 1,12 mmol). Prečišćavanje putem pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (297 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H); MS ESI 493.4 [M + H]<+>, izračunato za [C31H32N4O2<+>H]<+>493.26 [a]<23>Q= -169° (c 0,36, MeOH)..

Primer A132. ( 1 R, 2S)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 3-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklopropan-1. 3'- indolin1- 2'- on 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0376]

[0377]Jedinjenje prema naslovu (163 mg, 67%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (172 mg, 0,4 mmol) i

(E)-4-(3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (184 mg, 0,56 mmol)

korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 8 mL/9 mL, 5 mol% Pd(PPh3)4,

125 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7 72 (s, 1H). 7 67 (d. J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd. J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3 82-3.71 (m. 2H) 3 45-3.35 (m, 2H), 3.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 5H; s, 3H na 3.20 ppm i m, 2H preklapanja), 2.20-2.10 (m, 2H); MS ESI 507.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H30N4O3<+>Hj<+>507 2

Optička rotacija [a]<22>Q= -89° (c 0,34, MeOH).

Primer A133. 1R*. 2S*)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 3-( morfolinometil) stiril)- 1H- ipdazoJj:6ril) spiro| cikl^

indo- lin11- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0378]

[0379]Umešavinu (1R<*>,2S<*>)-5'-metoksi-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (66 mg, 0,2 mmol), 4-(3-bromobenzii)morfo!in (56 mg, 0,22 mmol), Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol) u DMF (2 mL) je dodato JPr2NEt (0,07 mL, 0,4 mmol). Dobijena mešavina je isprana azotom, zatim grejano mikrotalasno 30 min na 150 °C. Sirova mešavina je provučena kroz mikrofilter zatim je prečišćena pripremnom HPLC da se dobije sirovo jedinjenje (50 mg, 40%) kao svetio žuta pena. NMR je označio 13% razgranati izomer. Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A132.

Primer A134. ( 1R 2SV2-( 3-( 3-(( dtmetilamino) metihstiril)- 1 H- indazol- 6- il)- 5 -

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0380]

[0381]Jedinjenje iz naslova (89 mg, 38%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (172 mg, 0,4 mmol) i

(E)-N,N-dimetil-1-(3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)feni!)metanamin (161 mg, 0,56 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 8 mL/4 mL, 5 mol%

Pd(PPh3)4. 125 "C. 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) <S 7 93 (d, J = 8 4 Hz, 1H). 7 73 (s. 1H delimično preklapanje sa vršnim na 7.70 ppm), 7,70 (d. J = 8.0 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.73 ppm), 7.52-7.45 (m, 4H), 7 40 (d, J = 7 6 Hz. 1H). 7 96 (d, J = 8 4 Hz 1H), 6 82 (d. J = 8 4 Hz 1H), 6,58 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2 4 Hz, 1H). 4.34 (s, 2H), 3.33 (t. J = 8.8 Hz, delimično preklapanje sa MeOH ostatkom, 1H). 3.23 (s, 3H). 2.89 (s, 6H), 2.22-2.12 (m, 2H); MS ESI 465.3 [M + H]<+>, izračunato za [C29H28N4O2+ H]<+>465 2

Optička rotacija[ a] 22D= -82° (c 0,38, MeOH)

Primer A135. ( 1 R*. 2S*)- 2-( 3-( 3-(( dimetilamino) metiQstiril)- 1 H- indazol- 6- ii)- 5'- meotksipirofciklo- propan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0382]

[0383] Umešavinu sirovog (1R*,2S*)-5'-metoksi-2-(3-vinil-1 H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin}-2-ona (100 mg, 0,2 mmol), 1-(3-bromofenil)-N,N-dimetilmetanarnina (43 mg, 0,2 mmol), Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol) u DMF (2 mL) je dodat<<>Pr2NEt (0,07 mL, 0,4 mmol). Dobijena mešavina je prečišćena argonom, zatim je mikrotalasno grejana 30 min na 125 °C. Provučeno je kroz mikrofilter zatim je prečišćena pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca. NMR je označio 7% razgranati izomer (43 mg, 37%). Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A134.

Primer A146. ( 1ft. 2S)-( E)- 2- f3-( 4- ffdietilamino) metil)- 3, 5- difluorostiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0384]

[0385]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (125 mg, 0,289 mmol) i (E)-N-(2,6-difluoro- 4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)-N-etiletanamina (122,2 mg, 0,347 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (59 mg, 31,6%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.99 (d, J = 8.0 Hz 1H). 7 59 (d. J = 16.8 Hz1H). 7.50-7.45 (m, 4H), 7.03 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 6.59 (d J = 8.8 Hz, 1H). 5 57 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.37-3.28 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.25-2.22 (m,1H). 2 19-2 17 (m 1H). 1.26 (t. J = 11.2 Hz, 6H); MS ESI 529.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H30F2N4O2<+>H]<+>529.2

Optička rotacija: [u]<23>d= -80° (c 0,65, Metanol).

Primer A147. (1R*,2S*)-(E)-2-(3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)stiril)-1 H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3 - indolin]-2'-on bis-2,2,2-trifluoroacetat

[0386]

[0387]Umešavinu (1R<*>,2S<*>)-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (60,2 mg, 0,2 mmol) i 1-{4-bromobenzil)metilpiperazin (53,8 mg, 0,2 mmol), u DMF (2 mL) je dodato 'Pr2NEt (0,07 mL), posle čega je usledio Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je isprana argonom i zatim grejana u mikrotalasnoj tokom 2 sata na 100 °C. LC-MS je pokazao slabu konverziju. Dodatni Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol) su dodati i reakciona mešavina je prečišćena argonom i grejana mikrotalasno tokom 2 sata na 125 °C. Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (23 mg, 16%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7 71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.04 ppm), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.05 ppm), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60-3.30 (m, 9H), 2.95 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 9.0 Hz, J = 4.6 Hz, 1H); MS ESI 490.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H31N5O +

H]<+>490.3.

Primer A151. ( 1 R, 2S)-( EV2- f3-( 3- morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan- 1, 3'-

indoli nl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0388]

[0389]Jedinjenje iz naslova (158 mg, 67% TFA so} je dobijeno u obliku bele čvrste supstance (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-mdazol- 6-il)-spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2-ona (160 mg, 0.4 mmol) i (E)-4-(3~

(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboro- lan-2-il)vinil)benzil) morfoiina (184 mg, 0,56 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 8 ml/4 mL. 5 mol% Pd(PPh3)4, 125 C, 2

sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.73 (s, 1H). 7,67 (d. J - 8.0 Hz, 1H), 7,50-7.38 (m. 5H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz. 2H). 6.48 (t J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H). 4.36 (s, 2H), 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.45-3.14 (m, 5H), 2.17-2.08 (m, 2H); MS ESI 477.3 (M + Hj<+>, izračunato za [C30H28N4O2+ H]<+>477.2

Optička rotacija [a]23D=-144° (c 0,34, MeOH).

Primer A152. ( IR^^ Sn- tE^- tS- O- fmorfolinometinstirilj- IH- indazol- e- iDspiro [ ciklopropan- 1, 3'-

indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0390]

[0391JUmešavinu (1 R*,2S*)-2-(3-vinil-1 H-indazoi-6-il)spiro [ciklopropan-1,3-indolin]-2'-ona (60,2 mg, 0,2 mmol) i 4-(3-bromobenzil)morfolina (51,2 mg, 0,2 mmol), u DMF (1,5 mL) je dodato 'P^NEt (0,07 mL), posle čega je usledio Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je oprana argonom, i zatim je grejana mikrotalasno 2 sata na 125 °C. Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (22 mg, 19%). NMR je označio 3% razgranati izomer. Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A151.

Primer A160. 2-(( 1R*, 2S* MEV2- 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il)- 2'-

oksospirofciklopropan- 1, 3'- indoline)- 1- ihacetamid 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0392]

[0393]Jedinjenje prema naslovu (79 mg, 33%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz 2-((1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo- 1H-indazol-6-il)-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1'-il)acetamida (183 mg, 0,4 mmol) i (E)-N,N-dimetil- 1-(4-{2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina

(161 mg, 0,56 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH ■ 8 mL/4 mL, 5

mol% Pd(PPh3)4, 125 °C, 2 h).1H NMR (400 MHz, CD3OD) <S 7 92 (d. J = 8 4 Hz. 1H). 7 68 (d J = 8 0 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 5H), 7.07 (t, J - 8.2 Hz. 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7 04 ppm), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, delimično preklapanje sa vršnim na 7.07 ppm), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.60 (t, J = 7 6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m 2H), 4.30 (s, 2H). 3.39 (t. J = 8 4 Hz, 1 Hi 2 86 (s. 6H), 2.27-2.18 (m, 2H); MS ESI 492.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H29N5O2<+>H]<+>492.2

Primer A162. ( 1 R*, 2S*)-( E)- 2-( 3( 3- f( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spirofciklo- propan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0394]

[0395]U mešavinu (1R<*>,2S<*>)-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3 -indolin]-2 -ona (60,2 mg, 0,2 mmol) i 1-(3-bromofenil)-N,N-dimetilmetanamina (42,8 mg, 0,2 mmol), u DMF (2 mL) je dodato<ip>r2NEt (0,07 mL), posle čega je usledio Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3 (6,7 mg, 0,022 mmol). Dobijena mešavina je isprana sa argonom, i zatim je mikrotalasno grejana tokom 2 sata na 125 "C. Prečišćavanje putem pripremne HPLC je dalo jedinjenje prema naslovu (24 mg, 22%, TFA so) kao belu čvrstu supstancu. NMR je označio 5% razgranatog izomera. ^H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4 36 (s, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H, delimično preklapanje sa MeOH ostatkom), 2.90 (s, 6H). 2.23 (dd J = 8.0 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 9,2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); MS ESI 435.2 [M + H]+ izračunato za [C28H26N4O + H]<+>435.2.

Primer A164. 2 -(( 1 R*. 2S* H E)- 2- f 3-( 3- f ( dimetilamino) metil) stirilH H- indazol- 6- il)- 2'-

oksospirorciklopropan- 1, 3'- indolinM '- iOacetamid 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0396]

[0397]Jedinjenje prema naslovu (6,9 mg, 23%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz 2-((1 R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo- 1 H-indazol-6-il)-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1 '-il)acetamida (22,9 mg, 0,05 mmol) i (E)-N.N-dimetil- 1-(3-{2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina

{21,6 mg, 0,075 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 2 mL/1 mL, 4 mol% Pd(PPh3)4, 120 °C. 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.01 (d, J = 8 4 Hz. IH), 7 80 (s, 1 H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.79 ppm), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.80 ppm), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H). 7 15-7.08 (m, 2H). 6 93 (d, J = 8 0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d J = 16.4 Hz, 1 H). 4.55 {d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.44 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.91 {s, 6H), 2.33-2.24 (m. 2H): MS ESI 492 3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H29N5O2+ H]<+>492.2.

Primer A165. 2-(( 1 R', 2S*)-( E)- 2'- okso- 2-( 3-{ 4-( piperidin- 1- ilmetil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklo-

propan- 1, 3'- indolin1- 1'- il) acetamid 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0398]

[0399]Jedinjenje prema naslovu (12 mg, 37%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz 2-((1 R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo- 1 H-indazol-6-il)-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indoiin]-1 '-il)acetamida (22,9 mg, 0,05 mmol) i (E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperidina (24,6 mg, 0,075 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 2 mL/1 mL, 4 mol%

Pd(PPh3)4, 120 X, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H). 3.52-3.40 (m, 3H), 2.98 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 5H), 1.60-1.46 (m, 1H); MS ESI 532.4 [M + H]<+>. izračunato za [C33H33N5O2+ H]<+>532.3.

Primer A167. ( 1R*. 2S*)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5'- etilspiroicikloropan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0400]

[0401]Jedinjenje prema naslovu (19,5 mg, 34%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1<*>R,2S<*>)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-etilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (42,9 mg. 0.1 mmol) i (42,9 mg, 0,1 mmol) i (E)-N,N-dimetil-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina (29 mg, 0,1 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B

(PhCH3/EtOH = 2 mL/1 mL, 2,5 mol% Pd(PPh3)4, 120 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 8 01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.44 (s. IH), 7 04 (ci. J = 8 4 Hz 1H). 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, IH), 4.33 (s. 2H) 3 34 (t. J = 8.0 Hz. 1H. delimično preklapanje sa MeOH ostatkom), 2.88 (s, 6H), 2.25-2.10 (m, 4H). 0.65 (t. J = 7 6 Hz, 3H): MS ESI 463.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H30N4O + H]<+>463.2.

Primer A169. ( 1R*. 2S* HE)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1H- indazol- 6- ii)- 5 metilspiro

[ ciklopropan- 1. 3'- indolinl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0402]

[0403]Jedinjenje iz naslova (27 mg, 48%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1*R,2S*)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2"-on (41,5 mg, 0,1 mmol) i

(E)-N,N-dimetil-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina (43 mg, 0,15 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 2 mL/1 mL, 2,5 mol%

Pd(PPh3)4, 120 °C, 2 sata). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.52 ppm), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.53 ppm), 7.46 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 5.83 (s, 1 H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, delimično preklapanje sa MeOH ostatkom), 2.88 (s, 6H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.88 (s, 3H); MS ESI 449.2 [M + H]<+>, izračunato za [C29H28N4O + H]<+>449.2.

Primer A174. ( 1R*, 2S,)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) stiril)- 1H- indazol- 6-

iOspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0404]

[0405]U mešavinu sirovog (1 R*,2S*)-5'-metoksi-2-(3-vinil-1 H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2-ona (97 mg. 0.2 mmol), i 1-(4-bromofenil)-4-metilpiperazina (51 mg. 0.2 mmol), u DMF (2 mL) je dodat lPr2NEt (0.07 mL), posle čega je usledilo Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3 (6,7 mg, 0,022 mmol). Dobijena mešavina je isprana sa argonom, i zatim je mikrotalasno grejana tokom 2 sata na 125 °C. Prečišćavanje putem pripremne HPLC posle kog je sledila tnturacija iz MeOH je dalo jedinjenje prema naslovu (4 mg, 3%, TFA so) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.57 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.44 ppm), 7.44 (d, J = 16.4 Hz. 1 H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.46 ppm), 7.31 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H). 4.01-3 00 (m, 12H), 2.99 (s, 3H), 2.30-2.15 (m. 2H), MS ESI 506.3 [M + H]+, izračunato za [C31H31N5O2<+>H]<+>506.2.

Primer A175. ( 1R 2SHE)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( 4- metilpiperazin- 1- instiril)- 1H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopro- pan- 1, 3 - indolinl- 2 - on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0406]

[0407]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način prema Primeru A51B korišćenjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1 H-indazol- 6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2-ona (36,0 mg, 0,083 mmol) i (E)-1-metil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetram- etil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)piperazina (31,9 mg, 0,097 mmol). Reakciona mešavina je razblažena sa Me- OH (3 mL) i sipana na 20 cc PoraPak Rxn Cx uložak. Posle ispiranja sa MeOH (20 mL), jedinjenje iz naslova je eluirano korišćenjem 2M NH3:MeOH (20 mL). Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, jedinjenje iz naslova je prečišćeno pripremnom HPLC da se da prinos jedinjenja iz naslova kao TFA so (žuta čvrsta supstanca, 23,3 mg, 45%). ^H NMR je bio identičan sa Primerom A174; MS ESI 506.3 [M + H]<+>, izračunato za (C31H31N5O2<+>H]<+>506.3.

Primer A177. ( 1R. 2SWE)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( 2- morfolinoetil) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spirofciklopropan-1, 3'- indolinl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0408]

[0409]U mešavinu 4-(4-bromofenetil)morfo!ina (731 mg, 2,71 mmof) i 4,4,5,5-tetrame!il-2-vmil-l .3.2-dioksaborolana (0,5 mL, 2,95 mmol, 1,1 ekv.) u 20 mL mikrotalasnu bočicu je dodat Et3N (0.76 mL, 5,4 mmol, 2 ekv.), posle čega je usledilo Pd(P%U3)2(14 mg, 0,027 mmol, 1 mol%) Mešavina dobijena kao rezultat je isprana argonom, zatim raspoređena po površini i zagrejana na 80 X (temp ulja) tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, ugašena je zas. NaHC03(10 mL). H2O (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2) i osušena iznad Na2S04. Posle isparavanja rastvarača. ostatak je prečišćen sistemom Biotage stuba (EtOAc/heks gradijent: 0-100%) da se dobije (E)-4-(4-(2-(4.4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)vinil)fenetil)morfolin kao bela čvrsta supstanca (714 mg, 77%)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.42 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7 19 (d, J = 7 8 Hz 2H), 6.13 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H) 2.53 (br, pseudos, 4H), 1.32 (s, 12H).

[0410]U mešavini (1 R,2S)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro [ciklopropan-1,3-inđolin]-2'-ona (172 mg, 0,4 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenetil)morfolina (138 mg, 0,4 mmol) u PhCH3/EtOH (8 mL/4 mL) u 20 mL bočicu za mikrotalasnu je dodat 1 M Na2C03(0.8 mL, 0,8 mmol), a posle toga Pd(PPh3)4(23 mg, 0,02 mmol, 5 mol%). Mešavina dobijena kao rezultat je isprana argonom i zatim grejana u mikrotalasnoj tokom 2 sata na 125<X>. Posle hlađenja do sobne temperature, ova mešavina je razblažena sa H2O (20 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2) i osušena iznad Na2S04. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je ponovo rastvoren u DMF (4 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (115 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27-3.12 (m, 5H), 3.09-3.05 (m, 2H)" 2.20-2.10 (m, 2H); MS ESI 521.4 [M + H]<+>, izračunato za [C32H32N4O3+H]<+>521.2.

Optička rotacija [a]2^) -=90° (c 0,67, MeOH).

Primer A178. ( 1R* 2S* HE)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( 2- morfolinoetil) stiril)- 1H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklopropan- 1, 3'- in- dolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0411]

[0412]U mešavinu sirovog (1R',2S<*>)-5'-rnetoksi-2-(3-vinil-1H-mdazol-6-il)spiro (ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (100 mg, 0,2 mmol) i 4-(4-bromofenil)morfolina (54 mg, 0,2 mmol), u DMF (2 mL) je dodato 'Pr2NEt (0,07 mL), posle čega je usledio Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol). Dobijena mešavina je isprana argonom, i zatim je grejana mikrotalasno 2 sata na 125 "C Prečišćavanje mešavine pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu 36 mg, 28%, TFA so, Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A177.

Primer A179. ( 1 R*, 2S*)-( E)- 5'- metoksi- 2-( 3-{ 4-( 4- metilpiperazin- 1- karbonil) stiri0- 1 H- indazol- 6-

il) spiro[ ciklo- propan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0413]

[0414]U mešavinu sirovog (1R<*>,2S<*>)-5'-metoksi-2-(3-vinil-1H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (100 mg, 0,2 mmol) i (4-bromofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (56,6 mg, 0,2 mmol) u DMF (2 mL) je dodat<j>Pr2NEt (0,07 mL), a posle toga Pd(OAc)2(2,2 mg, 0,01 mmol) i P(o-tol)3(6,7 mg, 0,022 mmol). Rezulirajuća mešavina je prečišćena argonom, i zatim grejana mikrotalasno tokom 2 sata na 125 °C. LC-MS je pokazala nepotpunost i mikrotalasno je grejana još 90 min na 130<*>C. Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova (32 mg, 25%) kao bledo žutu čvrstu supstancu. 1h NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.65-3.10 (m, 12H), 2.96 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H); MS ESI 534.4 [M + H]<+>, izračunat za [C32H31N503 + H]+ 534.3.

Primer A180. ( 1R*. 2S' HE)- 2- f3-( 4- f( dimetilamirK)) metinstiril)- 1H- inda2ol- 6- il>- 1'- f2-

metoksietiDspirofciklo- propan- 1, 3'- indolin1- 2'- one 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0415]

[0416]Jedinjenje prema naslovu (30 mg, 25%, TFA so) je dobijeno kao bezbojno lepljivo ulje iz (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-1'-(2-metoksietil)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (92 mg, 0,2 mmol) i (E)-N,N-dimetil1-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)metanamina (86 mg, 0,1 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 3 mL/1.5 mL, 2.5 mol%

Pd(PPh3)4. 120 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.99 (d. J = 8.4 Hz. IH). 7 75 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dc, J = 8 0 Hz, 1H), 6 01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41-3.35 <m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.28-2.18 (m, 2H); MS ESI 493.4 [M + H]<+>, izračunata za EC31H32N4O2+H]<+>493 3

Primer A182. 1R*, 2S*)- 5'- metoksi- 2-( 3-( 4-( perazin- 1- il) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spirorciklopropan- 1, 3-

indolinl- 2 - on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0417]

[0418]Jedinjenje prema naslovu (42 mg. 35%, TFA so) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz (1R*,2S*)-2-(3-iodo-1 H-indazol- 6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (86,2 mg, 0,2 mmol) i ((E)-1-(2-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)piperazina (62,8 mg, 0,2 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 3 mL/1,5 mL, 2,5 mol%

Pd(PPh3)4,125 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.89 (d, J = 8.8 Hz. 1H), 7 50 (d. J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H); MS ESI 492.3 [M + H]<+>, izračunata za [C30H29N5O2+ H]<+>492.2.

Primer A185. ( 1 R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4- trans- 2, 6- dimetilmorfolino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il)- 5-

metoksispirorciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0419]

[0420]Jedinjenje iz naslova (445 mg, 57%, TFA so) je dobijeno kao bleda žućkasta-bela čvrsta supstanca iz ovih identičnih šarži (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3-indolin]-2'-ona (172 mg, 0,4 mmol) i cis-2,6-dimetil-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (150 mg, 0,42 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 9 mL/4,5 mL, 2,5 mol% Pd(PPh3>4, 110 °C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) §7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 6.80 ppm), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, delimično preklapanje sa vršnim na 6.82 ppm), 6.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.27(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.70 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS ES! 535.3 [M + H]<+>, izračunato za [C33H34N4O3+ H]<+>535.3.

Optička rotacija [a]23D= -91° (c 0,31, MeOH).

Primer A186. ( 1R*, 2S*)-( E)- 2-( 3-( 4- trans- 2, 6- dimetilmorfolinojmetil) stirih- 1H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispirofciklopropan- 1. 3'- indolin1- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0421]

[0422]U mešavinu (1 R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (431 mg, 1 mmol), (E)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzaldehida (284 mg, 1,1 mmol) u PhCH3/EtOH (8 mL/4 mL) je dodat 1 M Na2C03(2 mL, 2 mmol), posle čega je usledilo Ph(PPh3)4(29 mg, 0,025 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je isprana argonom i zatim grejana u mikrotalasnoj tokom 2 sata na 125 °C. Posle tretmana vodom (ekstrakcija sa EtOAc) i uklanjanjem rastvarača, ostatak je ponovo rastvoren u DCE/THF (45 mL/15 mL). Cis-2,6-dimetilmorfolinu (115 mg, 1 mmol) i NaBH(OAc)3(254 mg, 1,2 mmol) su dodati, posle čega je usledilo AcOH (0,2 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi i brzo ohlađena zasić. NaHC03(20 mL), H2O (20 mL), zas. slanim rastvorom (20 mL). Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (60 mL x 2) i osušen iznad Na2S04. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (132 mg, 20% tokom 2 koraka). Podaci spektrala su bili identični sa dobijenim u Primeru A185.

Primer A187. ( 1R. 2SHE)- 2-( 3-( 4-( 4- etipiperazin- 1- il) stirih- 1H- indazoi- 6- in- 5'- metoksispirofciklo- propan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0423]

[0424]Jedinjenje iz naslova (414 mg, 55%. TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (pripremna HPLC, posle čega je usledila trituracija iz MeOH) iz tri identične šarže (1 R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[cikiopropan-1,3'-indolin]-2-ona (172 mg, 0,4 mmol) i (E)-1-etil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil) fenil)piperazina (nečisti, 205 mg, 0,6 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/Et0H = 6 mL/6mL, 2,5 mol% Pd(PPh3)4, 110 °C, 2

sat). 1H NMR (400 MHz, CD30D)5 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7,41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H, delimično preklapanje sa MeOH ostatkom). 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H, delimično preklapanje sa vršnim na 3.25 ppm), 3.25 (s, 3H, delimično preklapanje sa vršnim na 3.29 ppm i 3.20 ppm), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 2H, delimično preklapanje sa vršnim na 3.25 ppm), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS ESI 520.4 [M + H]<+>, izračunato za [C32H33N5O2 +

H]<+>520.3.

Optička rotacija [ot]23D=_i08° (c 0,37, MeOH)

Primer A188. ( 1R*. 2S*)-( E)- 2-( 3- f4-( 4- etipiperazin- 1- il) stiril)- 1H- indazol- 6- il1- 5'- metoksispiro[ ciklopropan- 1, 3 - indolinl- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0425]

[0426]Jedinjenje prema naslovu (53 mg, 42%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (86,2 mg, 0,2 mmol) i (E)-1-etil-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)piperazin (75 mg, 0,22 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 3 mL/1 mL, 5 mol% Pd(PPh3)4, 125 °C, 2 sata). Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru. A187.

Primer A189. ( 1 R*, 2S*)-( E)- 2-( 3-( 4-( 4- izopropilpiperazin- 1- il) stiri0- 1H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetata

[0427]

[0428]Jedinjenje prema naslovu (85 mg, 66%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (86,2 mg, 0.2 mmol) i (42,9 mg, 0,22 mmol) i (E)-1-izopropil4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)piperazina (78,3 mg, 0,1 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 3 mL/1 mL, 5 mol% Pd(PPh3)4, 125 "C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.44 ppm), 7.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.46 ppm), 7.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 6H), 3.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.43 (d, J = 5.6 Hz, 6H); MS ESI 534.4 [M + H]<+>, izračunato za [C33H35N5O2+H]<+>534.3.

Primer A190. ( 1R^ 2S*)- 2-( 3-(( EV2-( 2- etilizoindolin- 5- il) vinin- 1H- indazol- 6- in- 5,-

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0429]

[0430]Jedinjenje prema naslovu (54 mg, 46%, TFA so) je dobijeno kao bledo žuta polučvrsta supstanca iz (1 R*,2S*)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (86,2 mg, 0,2 mmol) i (42,9 mg, 0,24 mmol) i sirovi (E)-2-metil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)izoindolin (73,0 mg, 0,1 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH

= 3 mL/1 mL, 5 mol% Pd(PPh3)4, 125<*>C, 2 sata). 1h NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H,delimično preklapanje sa vršnim na 7.60 ppm), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.61 ppm), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J =8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t, 1H, preklapanje sa MeOH ostatkom), 3.24 (s, 3H), 2.23-2.13 (m. 2H),

1.44 (t. J = 7.2 Hz. 1H); MS ESI 477 3 [M + H]<+>. izračunato za [C30H28N4O2+ H]<+>477.2..

Primer A194 ( 1R. 2S)-( E)- 5'- metoksi- 2-- f3- K- f2- rnorfolinoetoksi) stiril)- 1H- inclazol- 6-

il) spirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0431]Jedinjenje prema naslovu (431 mg, 66%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-iodo-1 H-indazol- 6-il)-5-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (431 mg, 1 mmol) i ((E)-4-(2-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) vinil)fenoksi)etil)morfolina (359 mg, 1 mmol) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 4,5 mL/9ml_, 2 mol% Pd(PPh3)4,

125 °C, 2 sata). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.22 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 6.78 ppm), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, delimično preklapanje sa vršnim na 6.80 ppm), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4,05-3.97 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 3H; t, J = 8.2 Hz, 1H preklapanje sa m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H); MS ESI 537.4 [M + H]<+>, izračunato za [C32H32N4O4<+>H]<+>537.2.

Optička rotacija [«]23d= -85° (c 0,24, MeOH).

Primer A195. ( 1 R, 2S)-( E)- 5'- metil- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril)- 1H- indazol- 6- il) spirorciklopropan-1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0432]

[0433]Jedinjenje prema naslovu (470 mg, 78%, TFA so) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol6-il)-5'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (415 mg, 1 mmol) i

(42,9 mg, 1 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1I3,2-dioksaborolan-2-fl)vinil)benzil)morfolin (329 mg. 0,1 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 4 5 mL/9 mL. 2 mol%

Pd(PPh3)4, 110 °C, 2 sata). 1H NMR (400 MHz, CD30D)8 7.73 (d. J = 8.4 Hz. 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 16.8 Hz, 1 H). 7.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8 0 Hz. 1H). 5 78 (s 1H), 4 29 (s. 2H), 3 99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H). 3.21 (t. J = 8.4 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.72 (s, 3H); MS ESI 491.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H30N4O2+H]<+>491.2.

Optička rotacija 89° [a]23D= -89° (c 0,28, MeOH).

Primer A196. ( IR^^ S^- tE^ S'- metil^- fS^- fmorfolinometiDstiriD- IH- indazol- e- ipspirofciklopropan-1, 3'- in- dolin1- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0434]

[0435]Jedinjenje prema naslovu (27 mg, 22%, TFA so) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H- indazol6-il)-5'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (83 mg, 0,2 mmol) i i

(E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolin (66 mg, 0,1 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B. Podaci spektrala su bili identični sa dobijenim u

Primeru A195.

Primer A198. ( 1R, 2SHE)- 2-( 3-( 4- cis- 2 6- dimetilmorfolino) metil) stiril)- l H- indazol- 6- inspiro[ ciklopro- pan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0436]

[0437]Jedinjenje prema naslovu (284 mg, 57%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz dve šarže (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-l,3'-indolin]-2'-ona (160 mg, 0,4 mmol) i cis-2,6-dimetil-4-(4-((E)- 2-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil) benzil)morfolin (157 mg, 0,42 mmol) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 9 mL/4.5mL, 2,5 mol%

Pd(PPh3)4,110 °C, 2,5 sata). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0

Hz, 2H), 7.47 <d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.96-6.99 (m, 2H). 6 82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 7.4 Hz. 1H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 4.28 (s, 2H), 3.93-3.80 (m. 2H) 3 34 (d, J = 13.6 Hz, 2H, preklapanje sa MeOH ostatkom), 3.24 (t, J = 7 6 Hz, 1H), 2 70 (t. J = 7 4 Hz. 2H), 2.08 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS ESI 505.3 [M + H]<+>, izračunato za [C32H32N4O2+ H]<+>505.3.

Optička rotacija [a]<23>p= -134° <c 0,27, MeOH)

Primer A199. ( 1 R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 3- fluoro- 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispiro| ciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0438]

[0439]Jedinjenje prema naslovu (154 mg, 60%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-i!)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2-ona (172 mg, 0,4 mmol) i

(E)-4-(2-fluoro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,-1,3-dioksaborolan-2-il)vinil) benzil)morfolina (145 mg, 0,42 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 6 mL/6mL, 2,5 mol%

Pd(PPh3)4,110 °C, 2 sata). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.50-3 20 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H); MS ESI 525.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H29FN4O3+ H]<+>525.2.

Optička rotacija [cc]<23>D= 88° (c 0,27, MeOH).

Primer A200. ( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 3- fluoro- 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro[ ciklo- propan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2. 2, 2- trifluoroacetat

[0440]

[0441]Jedinjenje prema naslovu (228 mg, 75%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (200 mg, 0,5 mmol) i (E)-4-(2-f1uoro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil) benzil)morfolina (190 mg, 0,55 mmol) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 7 mL/7mL, 2 mol% Pd(PPh3)4,110

"C, 2 sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.30

(m, 4H), 7.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 3H). 6.42 (t, J = 7 4 Hz. 1H), 5 90 (ci. J = 7 6 Hz. 1H). 4.36 (s, 2H), 4.10-3.70 (m, 4H), 3.50-3 15 (m. 5H). 2 12-2 03 (m. 2H): MS ESI 495.3 [M + Hj<+>izračunato za [C30H27FN4O2+ H]<+>495.2.

Optička rotacija [a]23 D= -130° (c 0,40, MeOH)

Primer A201. ( 1 R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-(( cis- 2, 6- dimetilpiperidin- 1 - il) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6-

iOspirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0442]

[0443]Jedinjenje prema naslovu (91 mg, 74%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (80,2 mg, 0,2 mmol) i cis-2,6-dimetiI-1-(4-((E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)piperazina (78,5 mg, 0,22 mmol) korišćenjem postupka za pripremu iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 1,5 mL/3 mL, 2 moi%

Pd(PPh3)4, 110 °C, 2 sata). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.60 (s, 1H at 7.51 ppm i d, J = 16.8 Hz, 1H at 7.50 ppm preklapanje, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, delimično preklapanje sa vršnim na 7.66 ppm), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H); 6.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1.2H), 4.26 (s, 0.8H), 3.60-3.50 (m, 0.7 H), 3.28 (t, J = 8.0, 1 H, delimično preklapanje sa MeOH ostatkom), 3.20-3.10 (m, 1.2 H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.96-1.35 (m, 12H); MS ESI 503.3 [M + H]<+>, izračunato za [C33H34N4O<+>H]<+>503.3,

Optička rotacija [a]<23>D= -133° (c 0,22, MeOH).

Primer A203. ( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-(( cis- 2, 6- dimetilpiperidin- 1- inmetil) stiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispirofci- klopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0444]

[0445]Jedinjenje iz naslova (78 mg, 60%, TFA so) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz (1 R,2S)-2-

(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indoljnJ-2'-on (86,2 mg, 0,2 mmol) i cis-2,6-dimetil-1-(4-((E)-2-{4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benziI)piperidin (78,5 mg, 0,22 mmol) korišćenjem postupka za pripremu preparat iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 1,5 mL/3ml_, 2

mol% Pd(PPh3)4, 110 °C, 2 sata). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (s, 1H na 7.66 ppm i d, J = 16.4 Hz, 1H na 7.66 ppm preklapanje; 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.56 (s, 1.2 H), 4.28 (s, 0.8H), 3.60-3.50 (m, 0.7H), 3.31 (t, 1H, preklapanje sa MeOH ostatkom), 3.23-3.13 (m, 4.3H; OMe i 1.3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.00-1.35 (m, 12H); MS ESI 533.4 (M + H]<+>, izračunato za [C34H36N4O2<+>H]<+>533.3.

Optička rotacija [a]<23>D= -93° (c 0,27, MeOH).

Primer A204 ( 1 R, 2S)-( EV2-( 3-( 4-( 2- morfolinoetoksi) stiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan- 1, 3'-

indolin1- 2'- on- 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0446]

[0447]Jedinjenje poma naslovu (94 mg, 74%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (80 mg, 0,2 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) vinil)fenoksi)etil)morfolina (72 mg, 0,2 mmol) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 1,5 ml_/3mL, 2 mol% Pd(PPh3)4, 110 °C, 2

sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 6.89 ppm), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H, delimično preklapanje sa vršnim na 6.91 ppm), 6.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10-3.76 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H); MS ESI 507.3 [M + H]<+>, izračunato za [C31H30N4O3+ H]<+>507.2.

Optička rotacija [a]<23>D= -139° (c 0,29, MeOH).

Primer A205. ( 1R. 2SVfE)- 2-( 3-( 4- f2- morfolinoetinstirin- 1H- indazol- 6- inspiro fciklopropan- 1, 3-

indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0448]

[0449]Jedinjenje prema naslovu (89 mg, 74%, TFA so) je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca iz (1R,2S)-2-(3-jodo-1H- indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (80 mg. 0.2 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenetil) morfoiina (69 mg, 0.2 mmol) korišćenjem postupka za preparat iz Primera A51B (PhCH3/EtOH = 1,5 mL/3mL, 2 mol% Pd(PPh3)4, 110 SC, 2

sata).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7,86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz. 2H), 6.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.80 (t J = 11.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.0 Hz. 2H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H); MS ESI 491.3 [M + H]+, izračunato za [C31H30N4O2 + H]+ 491.2.

Optička rotacija [a]23D=-141° (c 0,22, MeOH).

Primer A206. ( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dietilamino) metil) stiril)- 1H- indazol- 6- il)- 5'- metoksi spirofciklopropan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0450]

[0451]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1 R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (700 mg, 1,62 mmol) i (E)-N-etil-N-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-iI)vinil)benzil)etanamin (588,5 mg, 1,86 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (448 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 5H), 7.04 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31-3.18 (bm, 7H), 2.26-2.23 (rn, 1H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ESI 493.4 [M + H]<+>, izračunato za [C31H32N4O2+ H]<+>493.26.

Optička rotacija: [a]<22>D= -80° (c 0,286, Metanol).

Primer A208. ( 1 R', 2S*)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metil) stiril)- 1 H- indazol- 6- ii>5 -

flurorospirofciklopropan- 1 . 3- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0452]

[0453]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B:korišćenjem (1R<*>,2S<*>)-5'-fIuoro- 2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (75 mg, 0,178 mmol) i (E)-N,N-dimetil-1 (4-(-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)metanamina (63,9 mg, 0,222 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (42 mg, 41,4%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD)5 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.42-3.38 (m, IH), 2.88 (s, 6H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H); MS ESI 453.2 [M + H]<+>, izačunato za [C28<H>25FN4O + H]<+>453.2.

Primer A211. ( 1 R*. 2S*)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dietilamino) metil) stirin- 1 H- indazol- 6- il) spiro- fciklopropan- 1, 3'-

indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0454]

A. N- etil- N-( 4- etinilbenzil) etanamin

[0455]Natrijum triacetoksiborohidrid (1,22 g, 5,76 mmol) je dodat u rastvor 4-etinilbenzaldehida (0,50 g, 3,84 mmol) u 1,2-dihloroetanu (18,75 mL) na sobnoj temperaturi (rt). Dietilamin (0,61 mL, 5,76 mmol) i sirćetna kiselina (0,12 mL, 1,92 mmol) su zatim dodati pod N2atmosferom u mešavinu na sobnoj tempertauri i reakcija je mešana tokom 18 sati. Reakcija je ugašena sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom (10 mL) i ova mešavina je mešana tokom 15 min. Dihlorometan (18,75 mL) je zatim dodat i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan korišćenjem dihlorometana (10 mL). i kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, i osušeni iznad natrijum sulfata, Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom na 4CC/200 mbar. Uljasti ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u koloni na silicijumskom gelu korišćenjem dihlorometana: metanola (100 do 90:10) gradijenta da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuto gusto ulje (0.455 g, 63.2%). ?H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.72-2.66

(m, 4H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ESI 187.9 [M + H]<+>, izračunato za [C13H17N + H]<+>187.14.

B. ( E)- N- etil- N-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1\ 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzil) etananamin

[0456]Prema postupku za sintezu iz primera A42A, upotrebom N-etil-N-(4-etinilbenzil)etanamina (0,70 g, 3,73 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,62 mL, 11,21 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žućkasto narandžasto ulje (1,02 g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.12 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H), 1.32 (s, 12H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ESI 316,1 [M + H]<+>, izačunato za [C29H30BNC7+ H]<+>316.24. Ovaj intermedijar moguće je pripremiti i sledećim postupkom:

[0457]Prema postupku za sintezu iz Primera A211A, korišćenjem (E)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil- -1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzaldehida (1,93 g, 7,48 mmol), natrijum triacetoksiborohidrida (2,38 g, 11,22 mmol) i dimetilamina (1.16 mL, 11.22 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova posle prečišćavanja korišćenjem Biotage na SNAP 25 g koloni sa heksan:etilacetatom (100 do 72:25) gradijenta kao bledo žuto gusto ulje (1,55 g, 66 %).

D. ( lR*, 2S*)- 2-( 3-( 4-(( dietilamino) mettt) stiril)- 1H- m^

2, 2, 2- trif- luoroacetat

[0458]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (70,0 mg, 0,174 mmol) i <E)-N-etil-N-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)etanamin (68,76 mg, 0,218 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (29 mg, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.29-3.17 (m, 5H), 2.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ESI 463.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H30N4O + H]<+>463.25.

Primer A212. ( IR^ SVfE^- O^- ffdietilaminojmetiDstiriD- IH- indazol- e- iOspiro- fciklopropan- I. S1-

indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0459]

[0460]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, upotrebom

<1R,2S)- -2-{3-jodo-1 H-indazol-6-il) spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (600 mg, 1,50 mmol) i (E)-N-etil-N-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborotan-2-il) vinil)benzil)etanamina (589,3 mg, 1,87 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao kremastu čvrstu supstancu (360 mg, 42%). Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A211D, Optička rotacija: [a]<23>D= -194°

(c 0,577, Metanol).

Primer A215. ( 1/ ?*, 2S* HE)- 2-( 3-( 4- adimetilamino) metiU- 3. 5- difluorostiril)- 1 H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoro acetat

[0461]

[0462]Mešavina (1 R<*>,2S<*>)-5'-metoksi-2-(3-vinil-1 H-indazol-6-il)spiro [ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (50,0 mg, 0,15 mmol), 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-N,N-dimetilmetanamin (41,51 mg, 0,165 mmol), Pd(OAc)2(1,69 mg, 0,0075 mmol), P(oTol)3(5,0 mg, 0,016 mmol) i DIPEA (39,0 mg, 0,30 mmol) u DMF (1,0 mL) je nepropusno zaptiven i zagrejan uz mešanje pod mikrotalasnim zračenjem na125°C tokom 2 sata. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom (20 mL) i vodom (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan korišćenjem etil acetata (10 mL), i kombinovani sloj etil acetata je opran sa slanim rastvorom (4,0 mL) i osušen je iznad natrijum sulfata i zatim je koncentrovan vakuumski na 40°C/100 mbar da se dobije žućkasti ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen priprečnom HPLC da bi dao jedinjenje iz naslova kao svetio žutu čvrstu supstancu (9,5 mg, 10%). ''H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.28 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.18-21.2 (m,2H); MS ESI 501.3 [M + H]<+>, izračunato za [C29H26F2N4O2+ H]<+>501.21.

Primer A216. ( 1R2SVfE)- 2- 3- f4- ffdimetilamino) metil)- 3. 5- difluorostirin- 1H- indazol- 6- in- 5'-

metoksispirofciklo- propan- 1, 3'- indolinl- 2'- on 2. 2. 2- trifluoroacetat

[0463]

A. ( E)- 1-( 2. 6- difluoro- 4-( 2-( 4. 4,5 5- tetrametil- 1. 3. 2- dioksaorolan- 2- i!) vinil) fentl)- N. N-dimetiimetanamin

[0464]0vajintermedijar je pripremljen preko 2 različitia sintetička postupka. Postupak 1:

a. 1-( 4- bromo- 2, 6- difluorofenil)- N. N dimetilmetanamin

[0465]Prema postupku za sintezu iz primera A211A. korišćenjem 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehida (500 mg, 2,26 mmol), natrijum triacetoksiborohidrid (959 mg, 4,52 mmol) i 2M dimetilamin rastvora (2,626 mL, 4,52 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (452 mg, 79%)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.26 (s, 6H); MS ESI 249.9 [M + H]<+>,

izračunato za [CgHioBrF2N + H]<+>249 0.

b. 1 ~( 4- etilnil- 2, 6- difluorofenil)- N, N- dimetilmetanamin

[0466]Mešavina 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-N,N-dimetilmetanamina (0,45g, 1.79 mmol), trimetilsililacetilena (0,356 mL, 2,24 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(50,49 mg, 0,071 mmol), Cul (3,42 mg, 0,017 mmol) i DIPEA (0,46 mL, 2,69 mmol) u DMF (3,0 mL) je nepropusno zaptivena pod atmosferom argona i zagrejana uz mešanje pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena sa metanolom (9 mL) i talog dobijen kao rezultat je isfiltriran. Roditeljski (majka-likvor) likvor je koncentrovan pod vakuumom na 45°C/75 mbar da se dobije braon, gusto ulje. Ostatak je prečišćen na Biotage uređaju korišćenjem SNAP 25 g kolone sa heksanom, etil acetatom (100 do 80:20) gradijenta da se dobije žuto ulje kao trimetilsilil etar (0,250 g, 52%); MS ESI 268.0 [M + H]<+>,izračunato za [Ci4HigF2NSi + Hf 268.13.

[0467]Uklanjanje zaštite gornjeg trimetilsilil etra je izvedeno u metanolu (10 mL) i 10% K2CO3rastvora (1,67 mL) na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu ispod 40°C i zatim je voda (5 mL) dodata na sobnoj temperaturi. Proizvod je ekstrahovan korišćenjem dihlorometana (2x15 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom i osušeni iznad natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom na 40°C/200 mbar da se dobije braonkasto ulje, koje je prečišeno na Biotage uređaju korišćenjem SNAP 25 g kolone sa heksanom, etil acetatom (100 do 75,75) gradijenta da se dobije žuto ulje (98 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7 04 (d, J = 6.8

Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.35 (s, 6H); MS ESI 195.8 [M + H]+, izračunato za [C11H11F2N +

H]<+>195.09.

( E)- 1-( 2, 6- difluoro- 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaorolan- 2- il) vinii) fenil)- N, N- dimetilmetanamin

[0468]Prema postupku za sintezu iz primera A42A, korišćenje 1-(4-etinil-2,6-difluorofenil)-N.N~dimetilmetanamina (97 mg, 0,496 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,21 mL, 1.488 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova posle prečišćavanja na Biotage uređaju korišćenjem KPNH SNAP 25 gm kolone sa heksan : etil acetat (100 do 50:50) gradijentom kao braon polu čvrstu supstancu (67 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)5 7.24 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6 13 (d,

J = 18.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 324.2 [M + H]<+>, izračunato za [Ci7H24BrF2N02+ H]<+>323.19.

Postupak 2

a.( E)- 2, 6- difluoro- 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametii- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzaldehid

[0469]Prema postupku za sintezu iz primera A51A, upotrebom 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehida (1,10 g, 4,98 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0,97 mL. 5,72 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (1,10 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.31 (s. 1H), 7 05 (d, J=9.6 Hz,2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H); MS ESI 295.1 [M + H]<+>, izračunato za [C15H17BF2O3+ H]<+>295.13.

b. ( E)- 1-( 2, 6- difluoro- 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametH- 1, 3, 2- dioksaorolan- 2- il) vini!) fenil)- N, N-dimetilmetanamin

[0470]Prema postupku za sintezu iz primera A211A, korišćenjem (E)-2,6-difluoro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzaldehida (1,10 g, 3,74 mmol), natrijum triacetoksiborohidrida (1,19 g, 5,61 mmol) i 2M rastvora dimetilamina (3.74 mL, 7.48 mmol) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bezbojno gusto ulje (0,571 g, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.24 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 324.2 [M + H]<+>, izračunato za [Ci7H24BrF2NC>2 + H]<+>323.19.

B. ( 1R, 2S)- 2-( 3-( 4-(( dimetilamino) metit)- 3, 5- difluorostiril)- 1 H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispiro[ ciklopropan- 1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0471]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1 R,2S)-2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il-)-5'-metoksispioro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (500 mg, 1,15 mmol) i (E)-1-(2,6-difluoro- 4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (393,4 mg, 1,21 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao kremastu čvrstu supstancu (400 mg, 56,1%). Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A215.

Optička rotacija: [a]<22>D= -88° (c 0,354, metanol).

Primer A217. ( 1 / ?*. 2S* HE)- 2-( 3- f3. 5- difluoro- 4-( morfolinometinstiril- 1 H- indazol- 6- il)- 5'-

metoksispirofciklopropan- 1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0472]

A. 1-( 4- bromo- 2, 6- difluorofenii)- morfoiin

[0473]Prema postupku za sintezu iz Primera A211A upotrebom 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehida (1,0 g, 4,52 mmol), natrijumtriacetoksiborohidrida (1,438 g, 6,78 mmol) i morfoiina (0,59 mL, 6,78 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje (1,30 g, 98,4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.49 (bm, 4H); MS ESI 292.1 [M + H]<+>, izračunato za [Ci iHi2BrF2NO+ H]<+>293.0.

B . 1-( 4- etilnii- 2, 6- difluorofenil) morfolin

[0474]Prema postupku za sintezu iz Primera A216A postupak 1b. korišćenjem 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-morfolina (1,32 g, 4,51 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetio braon ulje (0,65 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7 02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.67 (m. 6H). 3.16 (s, 1H), 2 50

(bm, 4H); MS ESI 238.0 [M + H]<+>, izračunato za [C13H13F2NO + H]<+>238.10.

C.( E)- 4-( 2, 6- difluoro- 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) vinil) benzil) morfolin

[0475]Prema postupku za sintezu iz primera A42A, korišćenjem 1-(4-etilnil-2,6-difluorofenil)morfolina (0,97 g, 4,08 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa borolana (1,78 mL, 12,24 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca krem boje (1,21 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.23 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 6H), 2.51 (bm, 4H), 1.32 (s, 12H); MS ESI 366.1 [M + H]<+>, izračunato za [C19H26BF2NO3+ H]<+>366.2.

D. ( 1 R*, 2S*)- 2-( 3-( 3, 5- difluoro- 4-( mođolinometil) stiril- 1H- indazol- 6- il)- 5'- metoksispiro[ ciklo-- propan-1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0476]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R<*>,2S<*>)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2,-on (60 mg, 0,139 mmol) i (E)-4-(2,6-difluoro- 4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (58,44 mg, 0,16 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (29 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.06 (s, J =8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8

Hz, 1H), 5.57 (s. 1H), 4.51 (s, 2H). 4.10-3.72 (bm, 4H), 3.47-3 42 (bm, 5H), 3.26 (s, 3H) 2.26-2 23 <rn. 1H), 2.21-2.17 (m, 1H); MS ESI 543 3 |M + H]<+>. izračunato za [C31H28F2N4O3+ H)<+>543.22

Primer A218, ( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 3, 5- difluoro- 4-( morfolinometil) stiril)- 1 H- inda2ol- 6- il)- 5'- metoksi-

spirofciklopropan- 1, 3'- indolinl- 2- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0477]

[0478]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, supstituisanjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-5'-metoksispiro(ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (600 mg, 1,50 mmol) i

(E)-4-(2,6-difluoro- 4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (579,6 mg, 1,06 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem

boje (345 mg, 40%). Spektralni podaci su bili identični sa dobijenim u Primeru A217.

Optička rotacija: [cc]22d = -74° (c 0,34, metanol).

Primer A219. ( 1f?*, 2S*)-( E)- 5'- fluoro- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan-1. 3'- indolin]- 2'- on 2, 2. 2- trifluoroacetat

[0479]

[0480]Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, upotrebom (1 R*,2S*)-5'-fluoro-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il) spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (60,0 mg, 0,139 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)morfolina (54,83 mg, 0,173 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (31,0 mg, 37%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 3 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59-7.52

(m, 5H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6 91-6 88 (m, 1H). 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 5 74(d. J = 8 8 Hz 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08-4.05 (bm, 2H), 3.76-3 70 (bt, 2H),3 42-3.35 (m, 3H), 3.26-3.23 (bm. 2H), 2.30 (t. J = 5.6 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H); MS ESI 495.3 [M + H]<+>, izračunato za [C30H27FN4O2<+>H]<+>495.22

Primer A220. ( 1R2SV( E)- 5'- fluoro- 2-( 3-( 4-( morfolinometil) stiril- 1 H- indazol- 6- il) spiro fciklopropan-1, 3'- indolin]- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0481]

[0482]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R,2S)-5'-fluoro- 2-(3-jodo-1 H-indazol-6-il)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (240 mg, 0,571 mmol) i (E)-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) vinil) benzil) morfoiina (216,7 mg, 0,658 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao kremastu čvrstu supstancu (230 mg,

66%). Podaci spektrala su bili identični sa dobijenim u Primeru A219.

Optička rotacija: [aJ<12>Q= -136° (c 0,404, Metanol).

Primer A221. ( 1R, 2S)-( E)- 2-( 3-( 4-(( dietilamino) metil)- 3, 5- difluorostiril)- 1H- indazol- 6- inspirofciklo- propan-1, 3'- indolin1- 2'- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0483]

A. N ( 4- bromo- 2, 6- difluorobenzil) N- etiletanamin

[0484]Prema postupku za sintezu iz Primera A211A upotrebom 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehida (610 mg, 2,76mmol), natrijum triacetoksiborohidrida (883,35 mg, 4,15 mmol) i dietilamina (425,21 mL, 4,15 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (660 mg, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 6H); MS ESI

279.9 [M + H]<+>, izračunato za [Ci iHi4BrF2N + H]<+>278.03.

B. N- etil- N-( 4- etinil- 2, 6- difluorobenzil) etanamin

[0485]Prerna postupku za sintezu iz Primera A216A postupak 1b, korišćenjem N-(4-bromo-2,6-difluorobenzil-)N-etiletanamina (660 mg, 2,37 mmoi) da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetio braon ulje (252 mg, 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6,99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s. 2H), 3.13 (s, 1H),

2.57-2.51 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ESI 224.0 [M + H]<+>, izračunato za [C13H15F2N + H]<+>224.12.

C: ( E)- N-( 2, 6- difluoro-( 4-( 2-( 4, 4, 5, 5- te trametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- iI) vinil) benzil) N- etiletanamin

[0486]Prema postupku za sintezu iz primera A42A, upotrebom N-etiI-N-(4-etinil-2,6-difluorobenzil)etanamina (252 mg, 1,12 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,493 mL, 3,36 mmol) da se dobije jedinjenje iz naslova kao polučvrsta supstanca krem boje (410 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.24 (d, J = 13.2 Hz. 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.67

(s, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 1.32 (s, 12H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 6H); MS ESI 352.2 [M + H]<+>, izračunato za [C27H26N6O2<+>H]<+>351.22. Ovaj intermedijar moguće je pripreiti i sledećim postupkom:

[0487]Prema postupku za sintezu iz primera A211A, korišćenjem (E)-2,6-difluoro-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzaldehida (1,10 g, 3,74 mmol), natrijum triacetoksiborohidrida (1,19 g, 5,61 mmol) i dietilamin (0,58 mL, 5,61 mmol) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao kremasto obojena čvrsta supstanca (0.54 g, 41%).

C.( 1R, 2S)- 2-( 3-( 4-(( dietilamino) metil)- 3, 5- difluorostiril)- 1 H- indazol- 6- il) spiro [ ciklopropan- 1, 3'-

indolin)- 2 '- on 2, 2, 2- trifluoroacetat

[0488]Jedinjenje prema naslovu je sintetisano prema postupku iz Primera A51B, korišćenjem (1R,2S)-2-(3-jodo-1H-indazol-6-il)-spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (125 mg, 0,311 mmol) i (E)-N-(2,6-difluoro- 4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzil)-N-etiletanamina (131,4 mg, 0,373 mmol). Prečišćavanje pripremnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu krem boje (54 mg, 28,4%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 5H), 2.24-2.21 (m,1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 6H); MS ESI 499.4 [M + H]<+>, izračunato za [C30H28F2NO4+ H]<+>499.23.

Optička rotacija: [a]<22>Q= -126° (c 0,46, Metanol).

Primer B: PLK4 test inhibicije

[0489]Aktivni PLK4 je prečišćen izE. colisistema ekspresije kao amino terminalna GST fuzija ostataka 1-391 ljudskog PLK4. Ovaj protein je prečišćen iz izbistrenih ekstrakata ćelije posle indukcije na 15 °C tokom noći korišćenjem glutation sefaroza, gel propusne hromatografije, i izmene jona (Resource Q). Dobijeni protein je defosforilizovan sa lambda fosfatazom (NEB kat# P0753), i ponovo je rastvoren iz fosfataze korišćenjem glution sefaroze. Defosforilizovan GST-PLK4 je skladišten u

alikvotima na -80"C sve do upotrebe.

[0490]PLK4 aktivnost je izmerena korišćenjem indirektnog ELISA sistema detekcije. Defosfonzovan GST-PLK4 (4 nM) je inkubiran u prisustvu 15 uM ATP (Sigma cat# A7699), 50 mM HEPES-Na<2+>pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0,01% Brij 35 (Sigma cat# 03-3170), na mikrotitar ploči od 96 pregrada prethodno obloženoj sa MBP (Millipore kat# 30-011). Reakcija je ostavljena da teče tokom 30 minuta, posle čega je usledilo 5 pranja ploče sa VVash Buffer (50 mM TRIS-CI pH 7.4 i 0,2% Tween 20), i inkubacija tokom 30 minuta sa 1:3000 razblaženje primarnog antitela (Cell Signaling kat# 9381). Ploča je oprana 5 puta sa VVash Buffer, inkubiranim tokom 30 minuta u prisustvu sekundarnog antitela spojenog na peroksidazu rena (BioRad cat# 1721019, 1:3000 koncentracija), opran još 5 puta puferskim sredstvom VVash Buffer, i inkubiran u prisustvu TMB supstrata (Sigma kat# T0440). Kolorimetrijska reakcija je ostavljena da se odbija tokom 5 minuta, posle čega je usledilo dodavanje rastvora za blokadu (0,5 N sumporne kiseline), i kvantifikovan detekcijom na 450 nm sa bilo monohromatskim ili na filteru baziranom čitaču ploče (Molecular Devices M5 ili Beckman DTX880, prema opisanom redosledu).

[0491]Inhibicija jedinjenja je određena bilo pri fiksnoj koncentraciji (10 uM) ili pri promenljivoj koncentraciji inhibitora (obično 50 uM do 0,1 uM u odzivnoj titraciji doze od 10 tacaka. Jedinjenja su bila prethodno inkubirana u prisustvu enzima tokom 15 minuta pre dodavanja ATP i aktivnost je ostala kvantifikovana korišćenjem gore opisanog ogleda za aktivnost. % inhibicije jedinjenja je određen putem sledeće formule; % Inhibicija = 100 x (1 - (eksperimentalna vrednost - pozadinska vrednost )/(regulacija visoke aktivnosti pozadinska vrednost)). IC50vrednost je određena korišćenjem nelinearne fitovanja logističke krivulje od 4 tačke (XLfit4, IDBS) sa formulom: (A+(B/(1 +((x/C)AD)))), pri čemu A - vrednost pozadine, B = opseg,

C = tačka infekcije, D = parametar fitovanja krivulje.

Primeri C-E izostavljeni:

Primer F: Aurora A test inhibicije

[0492]Aurora A inhibicija je određena korišćenjem Z-Lyte pribora za test iz kompanije Invitrogen. Ovaj test je izveden korišćenjem preporučenih uputstava proizvođača sa 20 pM ATP i 12 nM Aurora A (Invitrogen kat # PV3612). Vrednosti inhibicije u % su određene u skladu sa uputstvima proizvođača i IC50vrednosti su dobijene korišćenjem nelinearnog fitovanja logističke krivulje od 4 tačke (XLfit4,

IDBS)

Primer G: Aurora B test inhibicije

[0493]Aurora B inhibicija je određena korišćenjem Z-Lyte pribora za test iz kompanije Invitrogen. Ovaj test je izveden korišćenjem preporučenih uputstava proizvođača sa 128 uM ATP i 28 nM Aurora B (Invitrogen kat # PV3970). Vrednosti inhibicije u % su određene u skladu sa uputstvima proizvođača i IC50vrednosti su dobijene korišćenjem nelinearnog fitovanja logističke krivulje od 4 tačke (XLfit4,

IDBS)

[0494]U Tabeli 1, IC50vrednosti za PLK4,Aurora A i Aurora B Kinaze su označene kao "A," "B," i "C,"

za one manje ili jednake sa 0,1 uM; one veće od 0,1 uM i manje ili jednake sa 1 uM; i one veće od 1 uM, respektivno. Procenti relativne inhibicije pri dozi od 1 pM su navedeni kao "X" i "Y" za one koji su jednaki sa ili veći od 50% inhibicije i one koji su manji od 50% inhibicije, prema opisanom redosledu. Kako je prikazano u Tabeli 1, brojna jedinjenja prema ovom pronalasku su delotvorni PLK4 inhibitori. U vezi sa PLK1, PLK2 i PLK3, Primeri A22 i A23 nisu pokazali više od 50% inhibicije pri 10 uM. Pored toga, izvestan broj jedinjenja prema ovom pronalasku je takođe inhibiralo Aurora kinaze, a posebno Aurora B kinaze.

PrimerH:FLT3testinhibicije

[0495]Enzimska aktivnost FLT3 je bila određena korišćenjem Z-Lyte pribora za test iz kompanije Invitrogen (Invitrogen kat # PV3191). Ovaj test je izveden korišćenjem preporučenih uputstava proizvođača sa 117,5 uM ATP i 1 nM FLT3 (Invitrogen kat# PV3182). Vrednosti inhibicije u % su određene u skladu sa uputstvima proizvođača i IC50vrednosti su dobijene korišćenjem nelinearnog fitovanja logističke krivulje od 4 tačke (XLfit4, IDBS) U Tabeli 2, IC50 vrednosti za FLT3 inhibiciju su označene kao "A," "B," i "C," za one koje su manje od ili jednake sa 0,1 uM; one koje su veće od 0,1 uM i manje od ili jednake sa 1 uM; i one koje su veće od 1 pM, prema opisanom redosledu, za izabrana jedinjenja iz ovog pronalaska.

Primer I: Testovi za selektivnost kinaze

[0496]Inhibitorna aktivnost izabranih jedinjenja iz ovog pronalaska je procenjena protiv panela od 45 različitih enzima kinaze pomoću CEREP, France. Testovi su izvedeni korišćenjem standardnih postupaka HTRF ogleda kako je dokumentovano pomoću CEREP protiv ljudskih ortologa Abl kinaze, Akt1/PKBa, AMPKa, BMX kinaze (Etk), Brk, CaMK2a, CaMK4, CDC2/CDK1 (cycB), CHK1, CHK2, c-Met kinaza, CSK, EphB4 kinaza, ERK1, ERK2 (P42mapk), FGFR2 kinaza, FGFR4 kinaza, FLT-1 kinaza (VEGFR1), FLT-3 kinaza, Fyn kinaza, IGF1R kinaza, IRK (InsR), JNK 2, KDR kinaza (VEGFR2), Lek kinaza, Lyn kinaza, MAPKAPK2, MEK1/MAP2K1, p38a kinaza, p38d kinaza, p38g kinaza, PDGFRb kinaze, PDK1, PKA, PKCa, PKCbl, PKCb2, PKCg, Ret kinaza, ROCK2, RSK2, Src kinaza, Syk, i TRKA (Tabela 3). Ovaj % inhibicije je određen putem formule; % Inhibicija = 100 x (1 - (eksperimentalna vrednost - pozadinska vrednost)/(regulacija visoke aktivnosti pozadinska vrednost)).

[0497}Tabel 3 gore pokazuje vrednosti inhibicije u procentima dobijenim za Primere A2 i A24 pri 10 u.M koncentraciji. Iz ovih podataka o inhibiciji očigledno je da se izvesne kinaze, npr. Abl, CSK, FLT-3, Lek, Lyn, Ret i TRKA kinaze inhibiraju pomoću jedinjenja iz ovog pronalaska. Ove aktivnosti mogu da pružiti dodatnu terapijsku korist za ova jedinjenja.

[0498]Inhibitorna aktivnost izabranih jedinjenja iz ovog pronalaska je procenjena protiv panela od 284 različitih enzima kinaze pomoću Millipore Corporation. Ovaj % inhibicije je određen putem formule; % Inhibicije = 100 x (1 - (eksperimentalna vrednost - pozadinska vrednost)/(visoka regulacija aktivnosti - pozadinska vrednost).

[0499]Tabel 4 gore pokazuje vrednosti inhibicije u procentima dobijenim za Primer A42 pri 0,1 uM koncentraciji. Iz panela 284 kinaza, samo su primeri koji su pokazali više od 50% inhibicije pri 0,1 uM prikazane u Tabeli 4. Iz ovih podataka o inhibiciji očigledno je da se izvesne kianze, npr. Abl, Arg, AurA, AurB, FGFR3, TrkA i TRKB kinaze inhibiraju putem jedinjenja iz ovog pronalaska. Ove aktivnosti mogu da pružiti dodatnu terapijsku korist za ova jedinjenja.

Primer J: Podaci o liniji ćelije kancera iz jedinjenja prema ovom pronalasku

[0500]Ćelije kancera dojke (MCF-7, MDA-MB-468, HCC1954), kancera debelog creva (SW620) i ćelije kancera pluća (A549), zajedno sa ljudskim primarnim ćelijama epitela dojke (HMEC), su zasejane (1000 do

4000 po 80 ul po pregradi zavisno od brzine rasta ćelije) u ploče od 96 pregrada, 24 sata pre pregleda jedinjenja. Jedinjenja su pripremljena kao 10 mM zalihe rastvora u 100% DMSO koji su razblaženi sa DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medtum) podlozi za rast ćelije (Invitrogen, Burlington, ON, Canada) koja je sadržala 10% FBS (seruma goveđeg fetusa) do koncentracija u opsegu od 50 nM do 250 uM. Alikvoti (20 ul) iz svake koncentracije su pregledani prema 80 pl ćelija pre zasejavanja u ploče od 96 pregrada da se naprave finalne koncentracije od 10 nM do 50 uM. Ćelije su kultivisane tokom 5 dana pre nego što je Sulforodamin B ogled (SRB) izveden da se odredi aktivnost inhibicije rasta ćelije u slučaju primene ovog jedi<n>jenja.

[0501]Sulforodamin B (je kupljen od kompanije Sigma, Oakville, ON, Canada) je u vodirastvorljiva boja koja se vezuje na osnovne amino kiseline ćelijskih proteina. Dakle, kolorimetrijsko merenje vezane boje obezbeđuje procenu ukupne mase proteina koja se povezuje na broj ćelije. Ove ćelije se fiksiraju in situ pažljivim usisavanjem podloge kulture i dodavanjem 50 ul ledeno hladne 10% trihlorosirćetne kiseline (TCA) po pregradi i inkubiraju na 4°C tokom 30-60 min, Ove ploče su oprane vodom pet puta i ostavljene da se osuše na vazduhu tokom 5 min. Dodavanje 50 ul 0,4%{w/v) SRB rastvora u 1% (v/v) sirćetne kiseline u svaku pregradu i inkubacija tokom 30 min na sobnoj temperaturi (RT) završava bojenje reakcije. Posle bojenja, ploče su oprane četiri puta sa 1% sirćetnom kiselinom da se ukloni nevezana boja i zatim su ostavljene da se osuše na vazduhu tokom 5 min. Boja je rastvorena sa 100 ul 10 mM Tris pH 10,5 po pregradi. Apsorpcija je očitana na 570 nm.

[0502]Procenat {%) relativne inhibicije rasta je izračunat upoređivanje sa DMSO tretiranim sa samo ćelijama (100%). GI50su određeni za jedinjenja sa citotoksičnom aktivnošću. GI50je izračunat korišćenjem GraphPad PRISM softvera (GraphPad Softvvare, Inc., San Diego, CA, USA). GI50(inhibicija rasta) je koncentracija jedinjenja koja prouzrokuje 50% inhibiticije rasta ćelije.

[0503]U Tabeli 5 dole, GI50opsezi vrednosti za nekoliko jedinjenja uzetih za primere protiv linije ćelija luminalnog kancera dojke (MCF-7), dve bazalne linije ćelija kancera dojke (MDA-MB-468, HCC 1954), liniju ćelija kancera pluća (A549), liniju ćelija kancera debelog creva (SVV-620) i primarne ćelije dojke (HMEC) su date. Primeri jedinjenja su pokazali različitu inhibiciju rasta/aktivnost ubijanja ćelije protiv ćelija kancera luminalnog kancera dojke i ćelije bazalnog kancera dojke, kancera pluća i kancera debelog creva. Generalno, ova jedinjenja su pokazala manju ili nikakvu aktivnost protiv normalnih ćelija kako je dato u primerima HMEC. Opsezi GI50 su označeni kao "A," "B," "C," i "D" za vrednostiza manje ili jednake sa 0,1 uM; prema onima koje su veće od 0,1 uM i manje od ili jednake sa 1 uM; one veće od 1 uM i manje od ili jednake sa 10 uM; i one koje su veće od 10 uM, prema opisanom redosledu.

[0504]Pored testiranih linija ćlije kako je opisano gore, izabrana jedinjenja su testirana naspram proširenog panela. Ovi obuhvataju: ćelijske linije kancera dojke (T47 D, MDA-MB-231, HS578T, BT474, SKBR3, HCC1954), ćelijske linije kancera pluća (H358), ćelijske linije kancera mozga (A172, Hs683, SK-N-SH), ćelijske linije kancera debelog creva (Colo 205, CT-15, HCT116+/-, HCT116+/+), ćelijske linije kancera jajnika (OVCAR-3, SK-OV-3, SW 626), i liniju ćelije melanoma (518A2), linija ćelije kancera prostate (PC-3) i imortalizovana linija ćelije dojke (184A1). Sulforodamin B test (SRB) koji je opisan gore je bio u upotrebi za testiranje jedinjenja za ispitivanje naspram proširenog panela (Tabela 6). GI50opsezi se označavaju kao "A," "B," "C," i "D," za vrednosti manje od ili jednake sa 0,1 uM; one koje su veće od 0,1 uM i manje od ili jednake sa 1 uM; one koje su veće od 1 uM i manje od ili jednake sa 50 uM; i one koje su veće od 50 uM, prema opisanom redosledu.

Primer K: In vitro test angiogeneze.

[0505]Izvesna jedinjenja iz ovog pronalaska su ispoljila mikromolarnu i podmikromolarnu aktivnost naspram receptora tirozin kinaze (RTKs) kao što je FGFR2, VEGFR1, VEGFR2 i PDGFDbeta. Aktivnost protiv ovih RTKs može kao rezultat da da antiangiogensku aktivnost koja se povezuje sa usporenim rastom tumora i/ili regresijom tumora. Da bi se izmerila antiangiogenska dejstva jedinjenja prema ovom pronalasku, izabrani primeri su ispitani u ogeledu angiogeneze kako je opisano dole. Imajte u vidu da jedinjenje iz Primera A23 jeste pokazalo antiagiogenska dejstva pri submikromolarnim koncentracijama (Slika).

[0506]HUV-EC-C ćelije su dobijene iz američke zbirke tipova kulture 'American Type Culture Collection'

(ATCC, CRL-1730), i korišćene su u ranom prolazu za test. Komplet za testin vitroangiogeneze (Chemicon) je korišćen u skladu sa preporukom proizvođača. Ledeno hladna mešavina ECMatrix je preneta u prethodno ohlađenu ploću od 96 pregrada. Pošto je jedinjenje matrice očvrslo (>1 sat inkubacije na 37 °C), 8.000 ćelija je umešano sa odgovarajućom koncentracijom inhibitora (u 100 mikrolitara EGM-2) i raspoređeno u svaku pregradu na pločama. Klinički antiangiogenski, Sutent

je korišćen kao pozitivna kontrola u poređenju sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, A13. Posle inkubacije na 37 °C tokom 4 sata, pregledano je formiranje cevi. Dva postupka, prepoznavanje obrasca i prebrojavanje tačke granjanja, su korišćeni za kvantifikovanje napredovanja angiogeneze i ispoljeni kao procenat kontrolnog broja cevi (Slika).

[0507]lako je ovaj pronalazak posebno prikazan i opsan sa pozivom na primere izvođenja, jasno je da će stručnjak u ovoj oblasti razumeti da je različite promene u obliku i detaljima moguće napaviti tu bez udaljavanja od obima pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.

Claims (13)

1.Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<a>jeste -F, metoksi, metil ili etil; R4 je -H ili metil; i r<6>j<e>-CH=CH-(opciono supstituisani fenil), pri čemu je fenil u -CH=CH-(fenil) opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, (C-|-6aminoalkil), (C1-6alkilamino) C-|-6 alkil, {fenil)Ci-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C-j-e dialkilamino, -<CH2)0-3-/V-piperidinil, -(CH2)0-3_'v-rnorfolinil, -(CH2)0-3-A/-pirolidinil,-{ Ch2) 0- 3- N-piperazinil i -(CH2)o-3-/V-oksazepanil, pri čemu je A/-piperazinil opciono N'-supstituisan sa C-|.6a|ki| ili C1-6acil.

2. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom: ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

3.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri Čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4.Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

5.Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 -5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.

7. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za lečenje kancera.

8. Jedinjenje ili njegova so za upotrebu iz patentnog zahteva 7 pri čemu se kancer bira iz grupe koja obuhvata kancer pluća, kancer dojke, kancer debelog creva, kancer mozga, neuroblastom, kancer prostate, melanom, multiformni glioblastom, kancer jajnika, limfom, leukemiju, melanom, sarkom, paraneoplaziju, osteosarkom, germinom, gliom i mezoteliom.

9. Jedinjenje ili njegova so za upotrebu iz patentnog zahteva 8, pri čemu se kancer bira iz grupe koja obuhvata kancer pluća, kancer dojke, ili kancer debelog creva.

10.Jedinjenje ili njegova so za upotrebu iz patentnog zahteva 9, pri čemu je kancer bazalni podtip kancera dojke ili luminalni podtip B kancera dojke

11.Jedinjenje ili njegova so za upotrebu iz patentnog zahteva 10, pri čemu je kancer bazalni podtip kancera dojke koji prekomerno ispoljava PLK4.

12.Jedinjenje ili njegova so za upotrebu iz patentnog zahteva 9, pri čemu je kancer bazalni podtip kancera dojke koji je ER, HER2 i PR negativni kancer dojke.

13.Jedinjenje ili njegova so za upotrebu iz patentnog zahteva 7, pri čemu kancer mekog tkiva jeste sarkom preporučljivo se bira iz grupe koja obuhvata fibrosarkom, gastrointestinalni sarkom, leiomiosarkom, slabo izdiferenciran pleuralni liposarkom, pleomorfni liposarkom, maligni fibrozni histiocitom, sarkom okrugle ćelije, i sinovijalni sarkom.